Uso Clínico Clozapina

uso CLÍNICO

DE CLOZAPINA PROGRAMA NACIONAL DE ANTIPSIC~TICOS AT~PICOS

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NORMIA.TECNICA PARA EL USO' CLINIC0 DE CLOZAPI'NA PROGRAMA NACIONAL DE ANTIPSICÓTICOS AT1PICOS

DIVISIÓN DE SALUD DE LAS PERSONW Depto:Programas de las PerSOnaS Unidad de Salud Mental

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EFERENCIASDEL AUTOR (OLEO DE PORTADA) o h 8 0 Znpnu Osm Tiene 30 anos de edad Es una pmna con diagn6roco de Erquirofrrnia Enconirandore cswbdmda su enlemedad graoas al uso dc Clorapina. hr alcamdo un buen nivel de rocialiraci6n que It p m i c pamcipar aclivamenle en N procm de mhabiliiaoon en el horpid diurno del Instiium Priouidinco Dr lose HOME B Radngo porn gran danio anlroco y pamcipa en los iallcres dc carpinicm y de ptniura. en los cuales ha canalmda sus interests y habilidad pljsuca Trabaja en acdica y en 61eo. logrando obrar de gran calidad las males ran apuesias y comcrnaluadas

Norma Técnica para el uso Clinic0 de Clozapina Fublican6n de la D1~16n de Salud de las P e ~ n a s Unidad de Salud Menial del Ministen0de Salud

lea Edici6n. Mam de 2000 1.000Ejemplm en Ediciones iicm Mia Lida F/Fax:51863 16

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NORMATECNICA

íNDlCE

Autores

Presentación Introducción Capltulo I:

Indicaciones

Capitulo 11:

Contraindicaciones

Capitulo 111:

Interaccionesfarmacológicas

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Capftulo 1v:

Efectos secundarios

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Capltulo V:

Modo de uso

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Escala de evaluación cllnica (C.G.I.)

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Bibliografla

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USO CLINIC0 DE CLOZAPINA

AUTORES

Elaboraron la presente Norma Técnica:

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Dr. Walter Brokering Alacid. Médico - Psiquiatra. Unidad de Salud Mental. MinUterio de Salud; Servicio "A".Instituto Psiquiátnco "Dr.José Horwitz Barak".

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Dr. Albeno Minoletti Scaramelli, Médico - Psiquiatra, Jefe Unidad de Salud Mental, Ministerio de Salud.

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DI. Rodrigo Paz Henríquez, Medico - Psiquiatra. Senricio "B". Instituto Psiquiátrico "Dr. J o e Honvitz Barak".

Colaboraron en la redacción y revisión de esta Norma Técnica: Dr. Eduardo Duran Lara. Médico - Psiquiatra, Universidad de Chile. Dr. Luis Hormadbal Henera. Médico - Psiquiatra, Jefe Servicio "8".Instituto Psiquiátrico "Dr. José Honvitz Barak". Dr. Rodrigo Labarca B a a . Médico - Psiquiatra. Director Centro Neuropsiquiátrico de Santiago. Dra. Verónica Larach Walters, Médico - Psiquiatra, Universidad de Chile; Chica Las Condes. Dra. Vilma Onlz Torres, Médico - Psiquiatra, Unidad de Psiquiatría Forense. Instituto Psiquiátrico "Dr. José Horwitz Barak". Dra. Ximena Petiailillo San Manln. Médico - Psiquiatra, Hospital Sanatorio "El Peral". Dr. Hernán Silva Ibam, Médico. Psiquiatra, Director de la Cllnica Psiquiatrica de la Universidad de Chile. Dra. Sonia Tardito Schiele, Médico - Psiquiatra, Servicio "B", Instituto Psiquiatrico "Dr. José Honvitz Barak".

USO CLINIC0 DE CLOZAPINA

P R E 5 E NTAC I O N

A la luz de los cambios demográficos y epidemiol6gicos ocumdos en el pals durante los últimos treinta anos. caracterizadospor el aumento en la esperanza de vida al nacer, la disminucidn de la monalidad general, el envejecimiento progresivo de la población. la reducci6n de la morbimonalidad del binomio madre-niao. el mejor control de las enfermedades infectocontagiosasy el aumento sostenido en la prevalencia de las patolo$as crónicas. la salud mental de las personas emerge como una preocupacidn creciente en el sector salud. Reflejode esa preocupación lo constituyen. entre otros, los diversosestudios epidemiol6gicos realizados en Chile, especialmente en la década de los anos noventa, que arrojan altas tasas de prevalencia de los trastornospsiquiátricos. colocando al pals, y a algunas ciudades. dentro de aquellos con mayores problemas de salud mental en el mundo. El desaflo de hacer frente a las necesidades en salud mental y de brindar oponuna y completa atención psiquiátrica a las personas. ha impulsado a profesionales.te?cnicos.autoridades. usuariosy familiares, respondiendo a una iniciativa del Ministerio de Salud, a concordar en UM mirada CD mún. que recoge la naturaleza biosicosocial del hombre y que ha quedado plasmada en el Plan Nacional de Salud Mental y Psiquiatrla. En ese esfuerzo. que abarca desde la promoción de la salud mental. hasta la recuperaci6n y rehabilitación, se insena la aprobación de financiamiento publico para permitir el acceso de los usuarios a medicamentos modernos. de la mayor efectividad en el tratamiento de las psicosis cr6Ncas. los denominados Antipsicóticos Atlpicos. Dentro de ellos está la Clozapina, fármaco con un perfil de costo-efectividadmucho más favorableque los tradicionales, panicularmentesi se considera la significativa mejoría cllnica que experimentan los pacientes. la disminución en las tasas de recaldas y la menor utilización de serviciosclinicos de psiquiatria. como asf mismo. si se evalúa su impacto sobre la calidad de vida en general, tanto del paciente. como de su familia. las mejores posibilidades de rehabilitación y de reinserión socio-laboral. lo que se traduce en una apreciable reduccih de los costos directos e indirectos de la enfermedad. El Ministerio de Salud, cumpliendo con su rol normativo y regulador, pone a disposici6n de los profesionales del equipo de salud mental y psiquiatria del sector público de salud. la prwnte Norma Técnica para el uso cl[nico de Clozapina. Esta norma es fmto del esfuerro generoso de numerosos médicos chilenos y refleja el inter& de esta Secretaria de Estado por dotar a los servicios de Salud con las más modernas y eficaces herramientas terapéuticas y por mejorar la calidad de la atención que se brinda en ellos a los discapacitadospslquicos.

U USO CLINIC0 DE CLOZAPINA

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as nuevas Politicas de Salud Mental, desarrolladas por el Gobierno de Chile a traves del Ministerio de Salud, han ampliado la mirada de los problemas de salud mental y psiquiatría, abarcando desde la promoci6n hasta el tratamientoy la rehabilitaci6n de quienes han sufrido una patologla psiquiátrica. En este marco, se ha dispuesto. a traves de FONASA. el financiamiento de modernos psicofármacos.para ponerlos al alcance de la mayoria de los beneficiarios del sistema público de salud. Estos medicamentos, llamados antipsicóticos atlpicos. aparecen como especialmente necesarios en una psiquiatría moderna, dada su notable eficacia terapeutica. En efecto. se trata de antipsic6ticosque, a diferenciade los convencionales. presentan exasos sintomasexirapiramidales. una minima elevaci6n de prolactina. un efecto maS incisivo sobre slntomas positivos en pacientes esquizofrenicosrefractarios y una imporiante acción sobre sintomasnegativos. Adicionalmente. en el ámbito de la Esquhofrenia. se ha estudiado extemamente su impacto positivo en las funciones cognitivas. existiendo consenso que ese efecto terapeutico es una de las acciones mas especlficas de los antipsic6ticosatipicos y fundamental en la mejoría de la capacidad social y laboral de io5 pacientes tratados con ellos. Por otra pane, se ha demostrado que los pacientes con psicosis refractarias a tratamiento. cuando son tratados con estos fármacos presentan tasas de rehospitalización significativamente menores. As1 mismo, las tasas de suicidio y de abuso de sustancias también disminuyen. De igual forma, se dispone de evidencia respecto de las propiedades timolepticas de io5 antipstc6ticosatlpicos. lo que ha determinado su inclusi6n entre los psicofármacos de elección para pacientes con mastomos del ánimo refractarios a tratamiento. La suma de todos estos efectos determina que un gnipo importante de io5 pacientes, que reciben tratamiento con estos medicamentos,experimentenmejorías signúkativas en su calidad de vida y en su capacidad laboral. En virtud de su alto costo econ6mico directo, de algunos escasos pen, riesgosos efectos secundanos. as1 como la compleja monitorizaciónde éstos y lo circunscrito de sus indicaciones, es que su administraci6n debe estar reservada 5610 a medicos especialistas en psiquiatría. Considerando las significativas mejorías observadas en pacientes. psicóticos crónicos, con anos de vida inactiva y aislamiento social. es fundamentalimplementarel uso de estos medicamentos en el contexto de estrategias de tratamiento integral que proporcionen soporte y rehabilitación psicosocial para que el paciente y su familia se adecuen a las nuevas condiciones generadas por la psicofármacoterapia.

USO CLINIC0

DE CLOZAPINA

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El poner estos medicamentos a disposicidnde pacientes de escasos recunosdebe ser comprendido como pane de las mformaaones que nuestro sistema de atencidn en salud mental requiere para enfrentar adecuadamente el d d o de ofrecer una atencidn de mejor calidad a las personas que suben uastomos psiquiatrim sevems. posibilitandosu real inlegracidna la comunidad. El mas eFicaz de los antipsicótims atípicos disponibles es la Clozapina. Se trata de un farmaco de esmctum triclclica perteneciente a la familia de las dibenzodiacepinas. El ano 1971 se publican en Europa los primeros reportes del uso de este psicofarmaco en el tratamiento de pacientes esquizoírknicos. El ado 1975. se repona en Finlandia el caso de 18 pacientes que presentan agranulocilosls asociada al uso de Clozapina. Ocho de estos pacientes mueren por infecciones intercurrentes. El fármaco es discontinuado en EE.UU.. mientras que en Europa se sigue usando pero sometido a estricta mom10ñZa~iónhematol6gica. en una gama amplia de patoioglas neumpsiquialricas allá de los límites de la esquizofrenia. En 1988se publica un estudiomulti&ntnco en el que se demuestra que un 30 % de pacientes esqukoolrtnicos. rigurosamente seleccionadospor su falta de respuesta a múltiples antipsicóticos, obtienen mejorias sigruficatim en comparacidn con 5610 un 3 % de los pacientes tratados con Clorpromarina. Este influyente estudio. unido a la disminución de la morbimomlidad reponada por los europeos gracias al sistema de moniiorizacidn hematol6gica.determind que el ado 1990 la Food and Dmg Administration ( F D A ) de los Estados Unidos. aprobara el uso de Clozapina en pacientes ~ ~ ~ U I Z O ~ T ~ reíractanos ICOS o intolerantes a los antipsicdricos convencionales. El 28 de agosto de 1991, mediante rew>iuci6n No 10.015, el Instituto de Salud Pública autoriza en Chile, el uso de C l o ~ a p (Leponex) i~ en pacientes esquirofrénicos. En la actualidad. enste amplio comnso respecto a la utilidad de usar Clozapina como una terapia de Ultima línea en el tratamiento de paiologlasneuropsiquiairicas caracterizadas por slntomas psicóucos. hetero y autoagresividad e inestabilidad del ánimo. cuando estas condiciones resulten rensrenres al tratamiento habitual. Pese a estos beneficios, es precim destacar que 5610 el 30 a 60% de los pacientes resistentes a anupsicOticos convencionales responde a Clozapm y que la magnitud de la respuesta es variable. con pacientes que presentan mejorlas casicomplew y otros que 5610 obtienen modestas remisiones paraales. Por oua pane, la Clozapm es un fármaco de elevado costo. lo que la hace muchas veces inaccesible para panentes de bajos recursos o que no pueden generar ingresos propios. Pero lo que más ha dificultado el uso masivo del firmaco. es su capacidad de inducir agranulocitosis. lo que ocurre en el 0.35 a 2 % de los pacientes mtados. Por e s a razones. la presente norma ha sido diseliada por un grupo de expenos nacionales con amplia q e n e n n a clinica en el uso de Clozapina. para regular la adecuada prescripcidn y correcto empleo del fármaco.de manera que resulte eficazy segura para los pacientes beneficiarios de la red de Servicios de Salud Mental y Psiquiatrb del Sistema Publico de Salud.

NORMA T E C N l í A

Dados sus efectos colaterales potenctalmente letales. el elevado costo econ6mico de N adquisici6n y la compleja monltomci6n hematológica que requiere. Clozapina 5610 debera 5er usada u1 los siguientes cuadros clínicos

1. Psicosis refractarias a tratamiento (*) Pacientes con sintomatologla psicótica. cllnicamente significativa en el contexto de vanadas patologías neumpsiquiatncas.que no hayan respondido adecuadamente a multiples anupsic6ucos convencionales 1.1- GquKofrenia m i e n t e a tratamiento neurokptico c k c o

Panentes mn el diagn6wico de esquizofreniade acuerdo a criterios C.1.E.-IO. que no obtengan una respuesla adecuada luego de, al menos. dos intents terapeuucos.con dos antipsic6ncospertenecientesa familiar diferentes.porunperiodode.almenos.uissemanas.endo~equivalentesa600mgde Uorpromaru>a.

1.2- Desorden Esquizoafectivo resistente a anupsicóticos convencionales: Pacientes con el diag. nóstico de enfermedadesquizoafectivade acuerdo a cntenos C.1.E.- 10. que no obtengan UM respuesta adecuada luego de, al menos. dos intentos terapeuticos con dos antipsic6ticos pertenecientes a familias diferentes por un periodo de, al menos. seis semanas. en dosis equivalentes a 600 mg de Clorpromazina. asociado con el uso de. al menos. dos estabilizadoresdel ánimo (Acido Valproico y Carbamazepina) y10 antidepresivos.dependiendo de la fase de la enfermedady que incluya un e m y o ierapeutico con terapia elecrnxonvulsiva. 1.3- Formas psicóticas de enfermedad Bipolar rrfraclaria a terapias convencionales: Se trata de pacientes con el diagnóstico de Enfermedad Bipolar. de acuerdo a nitenos C1.E.- 10. que no han respondido adecuadamente a Carbonato de Lirio. dosanticonvulnvantes-enibiliradores del animo. usados secuencialmente y en combinacidn (Acido Valproico y Carbamarepina).

asociadosa antipsic6ticos convencionalesy. al menos. un intento con terapia electmconvukiva.

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1.4- Psicosis en el contexto de daao organic0 cerebral que no responde a múltiples esquemas

famacol6gicos: Entre =tos traramientos. se debe incluir, al menos. dos anticonvulsivantes (Carbamazepina y Acido Vdproico) y. al menos. dos antipsicóticos. 1.5- DepresiCin psic6tica refractaria a tratamiento: Pacientes que cursando con un episodio depresivo mayor con sintomas psicóticos de acuerdo a cntenos C.1.E-10 no respondan a múltiples combinaciones de antidepresivos y antipsicóticos y que tampoco respondan a terapia electroconvulsiva.

2. Auto y hetero agresividad refractaria a tratamiento Pacientes con agresividad cllnicamente significativa. en el contexto de variadas patologras neuropsiquiátricas. que no responden adecuadamente a múltiples tratamientos farmacológicos y conductuales. 2.1- Esquizafrenia asociada a conductas suicidas ylo violencia hacia tercezos que no responde a mtiluples esquemas teraptuticos: Independientemente de la produciividad psicótica. la presencia de auto y hetern agresividad refractaria a. al menos, dos antipsicóticos. as1 como, a dos fánnacos anliagresivos (Serotonintrgicos. Betabloqueadores.Anticonvulsivantes), debe ser considerada como una manifestaciónde resistencia y por lo tanto está indicado el uso de Clozapina. 2.2- Desorden Esquuoafectivo con auto y hetero agresividad refractaria a tratamiento: Se incluyen

aqui pacientes con agresividad resisiente a Litto y, al menos, a dos anticonvulsivantes (Carbamazepina y Acido Valproico) usados en combinación con antipsicóticos convencionales y terapia elecrroconvulsiva. 2.3- Trastornos Bipolares con auto y hetero agresividad resistente a tratamiento. 2.4- Dado orgánico cerebral que presente hetero y auto agresividad refractaria a tratamiento

3.

intolerancia a otros

antipsicóticos

Panenies con sintomatologla neurológica secundana al uso de antipsicóticos. en el contexto de vanadas parologas neuropsiquiátncas.

3.1- Graves e invalidanies formas de Disquinesia tardia

3.2- Enfermedad de Parkinson asociada a psicosis por L-Dopa. 3.3- Esquuofrenia e intolerancia a antipsicóticos convencionales: Se consideran aquí a aquellos pacientes esquizofrtnicos que presentan grave sintomatologia exirapiramidal, que hace imposible mantener el tratamiento neuroléptico tradicional, o bien, sintomatología que reaparece, incluso al usa1 aniipsicálicos con menor capacidad de provocar estos efectos secundarios. NORMA TECNICA

3.4- Desorden esquuoaíectivo asociado a intolerancia a antipsicdlicos convencionales.

Pacientes con inestabilidad del animo cllnicamente relevante, en el contexto de variadas patologfas neuropsiquiátricas, que no responden adecuadamente a múltiples estabilizadores del ánimo.

4.Inestabilidad del ánimo sin psicosis, refractaria a tratamiento 4.1- Enfermedad Bipolar sin psicosis. que presenta resistencia a tratamiento. Se incluye aqul a

pacientes bipolares que no presentan sintomatologfa psicótica en el momento actual, pero que continúan presentando inestabilidad del ánimo cllnicamente significativa.a pesar del u50 apropiado de Litio, dos anticonnilsivantes (Carbamazepina y Acido Valproico) y antipsic6ticos empleados secuencialmente y en combinación. 4.2- Daño orgánico cerebral que presenta oscilaciones del ánimo clínicamente significativas y que

no responde a las terapias habituales. Se incluye aqui a pacientes portadores de organicidad cerebral asociada a severa inestabilidad del ánimo que no responden a do5 aniiconvulsivantes (Carbamazepina y Acido Valproico) Usad05 secuencialmente y en combinación. Litio y terapia electroconwlsiva.

USO CLINIC0 DII CLOZAPINA

Capítulo II. CONTRA1NDICACIONES Los pacientes que presenten las siguientes condiciones no deberdn recibir tratamiento con Clozapina. a menos que, se realicen procedimientos especiales. Las contraindicaciones han sido divididas en: I

Absolutas Pacientes que han presentado granulocitopenia severa (menos de 1500ganulocitos pormm3) o agranulocitosis (menos de 500 x mm3) asonada al uso de Clozapina Pacientes que cursen actualmente con leucopenia (menos de 3500 x mm3 de sangre) y10 granulocitopenia de otras etiologías

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Pacientes diabéticos descompensados

Relativas a)

Usoaltamenteuiconvenienteypeligrosoparaelpaciente.Encaw>excepioddeindicam a o z a p h , se deberd conrar con la aprobaci6n del Comité de Ética del hospital conespondiente: €7 Pacientes cardiópatas. especialmente con arritmias y defectos en la conduccidn atrioventricular.

O Pacientes con epilepsia no controlada O Pacientes con hepatopatias activas b)

Se desaconseja su uso. pero se reconoce que podría usarse con precauubn. previa uirerconsulta con especialista correspondiente. con el cual debe seguirse el caso en conjunto

O Pacientes que han sufrido en el pasado de leucopenia severa. granulocitopenia o agranulocitosis de diversas etiologias - Alarmas grado dos por Clozapina - Toxicidad por otm drogas USO CLINIC0 DE CLOZAPINA

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Otras etiologías

0 Pacientes con antecedentes de discrasias sangulneas que no alectan la serie leucocitaria. O Pacientes que usan simultaneamente Carbamepina. O Pacientes diabeticos compensados.

U Pacientes portadores de demencia, especialmente de tipo Alzheimer.

O Pacientes con epilepsia controlada. U Pacientes embarazadas y en lactancia. O Pacientes con dislipidemias. O Pacientes con antecedentes de hepatopatla.

O Pacientes en insuficiencia renal actual

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O Pacientes con glaucoma de angulo estrecho O Pacientes con uropatla obstnictiva baja.

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NORMATECNICA

Capítulo 111. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

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Clozapina debe ser usada en monoterapia. En aquellos casos excepcionales. en los que sea necesario combinarla con otros íánnacos. deben tenerse en cuenta las siguientes indicaciones: a)

Uso combinado de Clozapina con otros antipsicóticos: Debe evitarse el uso combinado de Clozapina con antipsicóiicos con potencial anlicolinergico (Ciorpromazina, Tioridazina. Pipotiazina). En caso de hacerlo debe vigilarse:

O Nivel de conciencia (confusión mental. delirium). O Presión ocular (desencadenamiento o exacerbación de glaucoma). O Función cardiovascular (irecuencia cardiaca. presión anerial, amimias). O Función digestiva (sequedad bucal. aseo bucal, constipación, ileo).

O Micción y vaciamiento vesical (retención urinaria). b)

Uso combinado de Clozapina y Litio: Debe evitarse esta combinación por el riesgo mayor de efectos secundarios neurológicos, los que habra que vigilar estrechamente. Cuando, excepcionalmente. sea necesario realizar esta combinación debe hacerse con precaución.

c)

Uso combinado de Clozapina y anticonvulsivantes:

O Carbamazepina: Dado el mayor riesgo de toxicidad hematológica esta combinación esta coniraindicada salvo casos excepcionales. Deben vigilarse los niveles plasaáticos de Clozapina. los que pueden verse alterados.

O Fenitoína: Deben vigilarse los niveles plasmáticos de Clozapina. los que pueden verse alterados.

O Acido Valproico: Deben vigilarse los niveles plasmáticos de Clozapúia. los que pueden verse alterados. d)

Uso combinado de Clozapina con antidepresivos

O Inhibidores selectivosde la recapiura de Semtonina Todos los I S RS salvo el Citalopram interfieren en algun gradQ con la metaboluaci6n hepática de Clozapina La mayor toxIC1USO CLINIC0 DE CLOZAPINA

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dad ha sido dcscrita con Fiuvoxamina,por lo tanto esta combinacidn no debe realizarse. Fluoxetina. Sertralinay Pamxetina pueden ser usados con precauci6n.

O Antidepresiws Tricicliws: Dado el potencial anticolintrgico de la mayorla de ellos, esta combinaci6n debe evitam y en caso de ser necesaria, debe efectuarse con precauci6n.

O Mapmuiina: Puede íavorecer el desencadenamiento de crisis convulsivas. No se debe wmbmar con tiorapina.

O Bupropion: la wmbinaci6n de ambos farmacos deber6 realizarse con precaucibn. dado el riesgo mayor de convulsiones. O Venldaxina: Debe evitarse esta asociaci6n hasta no tener más inlormaci6n. y en los casos en que sea estrictamente necesaria, debe vigilarse la aparici6n de electos secundanos de Clozapina y Venlalaxina (somnolencia).

O Miansenna: En rams casos puede producir granulocitopenia. por lo tanto no se debe combinar con Clozapina.

O hí)ltazapina: Pueden combinarse con precauci6n. dado el nesgo mayor de sedación y somnolencia.

O Trazodona: Pueden combinarse con precauci6n. dado el riesgo mayor de sedaa6n y somnolencia. e)

Usc combinado de Clozapina con üenzodiazepinas: Debe e\m.m esta combinaci6n. especialmente en las pnmem etapas del tratamiento. En caso de ser muy necesario debe usarse con cautela por el peligro de depresi6n respiratona

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Urn comhuiado de Cl~zapinay Terapia Electroconwlsiva: En pacientes que no responden o responden parcialmente a Cl~~apina, asi como en aquellos pacientes que presentan sindromes de agitation psicomoiora o hetem o autoagresindad hiperaguda. se puede usar la combmañ6n de Clozapina y ierapia electroconvulsiva. No deben usarse dosis mayores a 400 mg dianos de Clozapina y debe efectuarseun monitoreo cardiovascular antes y durante la T.E.C.

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Uso combinado de Clozapina con anubibucos:

O Rifampicina.Este antihi6ticoaumenta la metabolizacibn hepatica de Clozapina. disminuyendo sigmficativamenie sus niwles plasmaticos. Debe emtarse esta combinacidn.

O Eritmminna: Este anubi6tico disminuye significativamente la metabolizacidn hepatica de Clozapina. elevando sus niveles plasmaticos. Esta combinacifin esta contraindicada.

0 Azitromicina: Tendría un menor electo sobre la metabolizaci6n hepática de Clozapina. Pueden combinarsecon precaucibn. NORMATECNICA

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O Otros Macr6lidos: Podrían tener electos similares a la Erit~~rnidna.Debe M m m esia combinacidn.

O Cloranlenicol: Por su potencial depresor sobre medula 6x3, no debe combinarx con Clozapina.

O Vancomicina: Por su potencial depresor sobre médula 6x3. no debe combinarw con Clozapina.

0 Ampicilina: Debe evitarse esta combinaci6n h)

Uso combinado de Clozapina con aniinrales:

O Ritornanr: Inhibe la metabolizaodn hepatica de Clozapina. No debe realiarse esta combinaci6n. i)

Uso combinado de Clo~apinacon antiparkinsonimos:

O Benzotropina: Puede potenciar la toxiodad anticolinérgica.Debe evitarse esta combinación.

O Trihexifenidilo: Puede potenciar toxicidad anticolinérgica. Debe evitarse esta combinación. j)

Uso combinado de Clozapina con ansioliiicosno benzdiaceplnicos:

O Buspirona: Puede provocar aumenio en los niveles plasmdticos de Ciozapina. Debe evitarse esia combinacidn.

k)

Uso combinado de Clowpina con antihipenensivos:

O Opiopnl: Por su potencial depresor sobre medula &ea. no deben combinarw O Enalapnl: La combinacidn con Clozapina puede potenciar et efecto hiputensor. Debe combinarse con precaución.

O Otros antihipenensivos: La combinacidn con Clozapina puede potenciar el elecio hipotensor. Deben combinarse con precaucidn.

I)

Uso Combinado de C l ~ ~ a p i ncon a anrilúngicos:

O Ketoconazol: lnhibe la meiabolizacidn hepática de Clozapina. Pueden combinarw con precaucidn.

USO CLINIC0 DE CLOZAPINA

Capítulo IV. EFECTOS SECUlr-DARIOS Dada la gran variedad de electos secundarios que presentan los pacientes en tratamiento con Clozapina. debe monitorizarse e investiga= activamente su presencia en cada paciente, para ast mejorar la adherencia a tratamiento y disminuir la morbimonalidad.

Hematológicos Agranulocitosis: Los pacientes en tratamiento con Clozapina deben realizar% un hemogram semanal durante las primeras dieciocho semanas de tratamiento y un hemograma mensual duanie todo el tiempo que dure este. Siguiendo las normas de fármacongilancia recomendadas por el Laboratorio NoLartis. se definen tres niveles de alarma de acuerdo con el recuento leucocitario: Alarma grado uno:

Leuccdtos entre 3000 y 3499 por mm3 o Neutrofilos entre 1500 y 2000 por mm3

Alarma grado dos:

Leucocitos entre 2000 y 2999 por mm3 o Neutrofilos entre 1000 y 1499 por mm3

Alarma grado tres:

Leucociros por debajo de 2000 por mm3 o NeuirCiíiios por debajo de 1000 por mm3

En caso de presentar alarma uno. es neceurio rolver a controlar hemogram dentro de los cuatro dias siguientes al último examen y continuar con exámenes de sangre. dos vecespor semana, hasta que la situaci6n se normalice. En a s o de alarma dos. el tratamiento con Clozapina debe ser intenurnpido de inmediato. Se deberán realizar hemogramas dianos hasta asegurarse de la evolución positiva del cuadro. En caso de alarma tres. el traiamienio con Clozapina debe ser interrumpido dc inmediato y el paciente debe ser hospiializado con monitorizaci6n c h i c a estrecha y a cargo de un equipo multidisciplinario compuesto, al menos, por su psiquiatra tratante. un hematdlogo y/o un infeclólogo. Por la gravedad del cuadro hemaiológico. estii indicado el uso de fiirmacos estimulantes de la medula osea. El paciente que presente alanna tres no puede v o h r a recibir Clozapuia en el him. El paciente que presente alarma dos puede volver a usar Clozapinabajo condiciones de mrrma vigilancia. esto es, hemogramas ires veces por semana. USO CLINIC0 DE CLOZAPINA

U paciente que prrsente alarma uno puede continuar usando Clozapina con maxlma precaunbn y monitonzando una eventual evoluubn hana la toxicidad hematolbgica. con heinograma dos veces pur semana

Sistema

Nervioso Central

Sedanbn En cay)de presentarse. se debe evaluar si el paciente esta usando alguna otra susmcia sedante En caso conirano. recomendamos redisinbuir la dosis en un 75 % en la noche y un 25 % al medio día En caso de persistir, debe dininuirse la dosis y si esto no es posible debido a reapancibn de sintomatologla. asmar con olros anlipsic6ticos Conwkiones En aquellos pacientes en que se presenten convulsiones debe disminuirse la dosis en un 50 % y asocm anuconvulsiw.ntes De pnmera línea. debe usarse Acido Vaiproico i ~ cams excepcionalespodría volver a intentarse Delinum Debe suspenderse la C l o ~ a p En tratamiento con micmdosis de Clozapina Síndrome neurokptim maligno En caso de presentarse un cuadro caractenzado por fiebre. inestabilidad auion6mica. compromw de conciencia y ngidez muscular en un pauente en tratamento con Clo~apinadebe sospecharse esta condici6n Debe suspenderse el lirmaco y solicitarse examenes generales y niveles de atatuuna fosfaio kinasa (C PK 1 Akausta Debe esperarse remaidn espontanea En casos excepcionales podría ser necwno uy1 de dons bajas de Benzodiacepinas Pncosis pormiempa6n abrupta de UOSPIM En aquellos pacientesen que se tenga programado la derontinuaa6n del [aimaco. esta debe rea1m.m de manera paulaiina. en un plazo de cuatro a seis semanas por lo menos Paralelamente debe ir instabdose un anupncdtico de reemplazo De pnmera linea debe usarse UM cornbinacidn de un potente anti D-2. por ejemplo Halopendol. con un annmlinr?rgco pur ejemploE o n h o aorpromauia (10 mgde Halopendol y 200 mgde Xondazuia) Síniomas Obsesivo - wmpulsitos Debe esperarse la rernisibn esponianea En los casos maS severos debe intentarse disminuir la dosis de Clozapina En casos aun mas graves deben coadministrarse seroioninérgicos(con exclusidn de la Fiuvoxamina)

5 is t e m a Nervioso Autónomo Hipoiensibn Postural: Debe disminuirse la dons o redisinbuirse en el día. de igual modo que Irenie a la sedaci6n. Hipersalivau6n: En casos severos se deben w r dosis bajas de anricohnergicos.por ejemplo 12.5 mg de Amitriprilina. Se debe ser especialmentecuidadosos con la ioundad anucolinérgica. En casos rehacianos se debe mientar uso de Clonidma.

Sistema

Cardiovascular

Taquicardta: Todo pacienie que inicie uatamienio debe 5er monitorizado. Aquellos pacientes que presenten taquicardias severas y sostenidas deben ser rraiados con dosis bajas de betabloqueadores. NORMA TECNICA

Sistema

Gastrointestinal

Constipación: Debe instruirsea los pacientes para que realicen madiricadones en N diem. t ñ casos sevems se recomienda uso de laxantes y enemas. Nauseas: Debe inteniarse disminuir la dosis o redistribuirla en el día. Aquellos pacientes que no respondan a estas medidas deben ser tratados con Ranitidim (nodebe usarse la Cimeiidina).

Sistema Génitourinario Enuresis: Debe redisinbuirse la dosis y hacer modificacionesen la ingesta de agua

Misceláneos Hipertermia Benigna: En caso de presentar fiebre de ongen desconocido el paciente debe ser sometido a exámenes para descartar una agranulocitosis.un stndrome neuroltpticomaligno o UM hipertermia benigna. Esta ultima condiodn es pasajera. En estos casos se puede usar Paracetamolo Dipirona como antipirttico. Hiperglicemia: Todo paciente con factores de nesgo debe ser evaluado penddicamente con glicemias. En aquellos casos sintomAiicos se wan los Qrmacos hipglicemianies habituales. En casos mas sevems debe usarse Insulina. Hipertiiglicendemia: Todo paciente con factores de nesgo debe ser evaluado peri6dicamente con perfil Iipidico. En aquellos casos que as1 lo requieran se uidican modificanones en la dieta y10 hipolipemianies. Aha de Peso: Recomendarnosmodificacionesen la dieta. En casos muy severos podrian usarse farmacossemtoninérgicos (no debe usa^ la F ~ U V O ~ I M ) .

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USO CLINIC0 DE CLOZAPINA

Capítulo V. MODO DE USO In s t a Iaci ón d e I Trata m ¡en to: Para iniciar Clozapina a un pacienie que esta recibiendo antipsicóiicos convennonales. debe suspenderse gradualmente e l otro antipsic6tico. mieniras se va alcanzando la dosis ierapéuiica de Clozapina. Se deberá adminisirar la última dosis de un neurolépiico de depbsiio e l mismo día que se mina tratamiento con Clozapina Aliernaiivamente. se debe ir dminuyendo la dons del neuroléptico oral en un 25 % Semanal. de manera que. al cabo de un mes de iniciado e l iratamiento con Clozapina. el paciente llegue a estar en monoterapia. Debe usarse una mica dosis nocturna En aquellos casos en que sea neceuno redismibuir la dosis se debed irniladar un 25 % de esla para el medio día Debe U ~ Mun esquema de titulación semiflexible que permita monirowr clinicamenre la respuesta del pacienie. según se \aascendiendo en la dons del lhnaco Deben conseguirre 300 mg diarios al cabo de la tercera sem31w de iratamiento. con U M velocidad de a x e m de 100 mg por semana, subiendo la dosis 25 mg cada dos dlas. Almmda esta dosis se debe. en 13 medida que la condici6n del paciente l o permita. rnonitoñar la respuesta c h i c a duranie ires semanas para así evaluar la respuesia maxima con eu dosis. Si al Tina1 de este periodo de obsenaci6n persisten sintomas. se debe ascender a 350 mg y nuevamenie esperar tres semanas. Si al cabo de este período persisten síntomas se vuelve a aumentar la dmis en 50 mg y a esperar las ires semanas correspondienies. Esta mechica debera repetirse las veces que sea necesrio hasta que se observe respuesia completa o el paciente no tolere mayores incrementos de dosis o se alcance la dosis mAi1m3establecida de 900 mg al día. Si se obsenm respuestas clinicamenre si~ifimtivas.con dosis inferiores 300 mg. en pacienque están iniciando iratamiento, debe mardarse 13 \elocidad de insialaci6n del famiaco y comenzar e l esquema de observacibn de tres semanas precomenie. para así identificar a pacientes respondedores a dosis bajas de Clozapina En pacientes no esquizolrénicos, deben ser uiilizadas dosis infenores ya que estos pacientes son mis sensibles a los electos secundanos de Clozapina y responden. en general. a dosis mucho más bajas Esto debe ser considerado. especulmenie en pacientes con dano orgAnico cerebral. en quienes E debe iniciar tratamiento con microdosis de 6.25 mg dianos para observar respuesta y tolerancia tes

USO CLINIC0 DE CLOZAPINA

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en aqueiios paoentes en ios que no a ootenga puesta con dosis maxima de ctorapina (900 mg diarios) se recomienda medir niveles plasmaticos. Si el paciente presenta niveles plasmáticos por debajo de 450 nanogrsmospor ml de plasma, debe ascenderse la dosis por sobre 900 mg harta conseguir niveles plasmaticos adecuados. =io

Mantención d e t r a t a m i e n t o : Una vez alcanrada la dosis de Clozapina con la cual se observa la mejor iespuesta. se debed mantener esta dosis por un perfodo no inferior a un ado. Si durante este l a p el paciente evoluciona eaablemenie se deberá considerar la posibilidad de intentar dismuiuirla dosis al minim0 posible para aminorar efectos secundarios.mejorar la adherencia a tratamientoy disminuir costos. la decisibn de intentar esta maniobra m a d sujeta a la e\aluacibn cllnica de los potenciales nesgos y benefiaos.

Suspensión d e t r a t a m i e n t o : 1.

En aquellos pacientes en los cuales se tenga programado suspender la Clozapina. eSta debe ser suspendida gradualmente en un plazo de, a lo menos. cuatro a seis semanas. para así ewar la psicosis por privacibn brusca de Clozapina. Paralelamente. debe irse instalando una combinacibn de anripnc6iicoscon efeao anudopaminergicoy anticolinergico D-2 (Haloperidol y Tiondazuia).

2.

En pacientes que hayan abandonado tratamiento y se haya decidido reinstalar Clozapina. eSta debe inioarse con UM dosis de prueba de 25mg el pnmer dla y. st es bien tolerada. rapidamente puede buscarse la dosis original. Aquellos pacienies en que hayan pasado m& de cuatro semanas de suspendido el medicamento. deben reiniciarse controles hematolbgicos semanales durante dienocho semanas.

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Enaquelloscasos e n l o s q u e s e d e b a ~ d c r b ~ m e niaaozapuiaporraronesdeurgencia te hernatol6gica (alarmas grado dos y tres) debed monitonzarse estrechamente la evoiucibn pncopawl6gica por el nesgo de apanci6n de una p n c m por pnvaadn de Clo~apinaDebe wtalarse una wmbinan6n de anopncducosD-2 y a n u w h ~ c o(Halopendol s y riondarina)

Evaluación del p a c i e n t e a n t e s d e iniciar t r a t a m i e n t o con Clozapina. Antes de comenzar el tratamiento Y debe revisar:

1.

Q u e el paciente haya estado expuesto a, por lo menos.2 aniipsicbticos penenecienies a famiIus difereniesde neurolépiicos

2.

Que las dosis de aniipsicbticos usados, correspondan a, por lo menos, 600 mg diarios de Clorpromaiina o sus equivalentes.

NORMATECNICA

3.

Que el iiempo de exposici6n a los antipsic6ticos. haya sido de, por lo menos. 6 xumm por cada fármaco ensayado.

4.

En caso de tratarse de un paciente no esquizofenico, que se hayan usado todas las opciones terapeuticas habituales (Litio. dos Anticonvulsivantesusados secuencialmentey en combinaci6n. en el caso de enfermedad bipolar, por ejemplo).

5.

Que el paciente y un familiar resporsable o. en SU ausencia. un cuidador, conociendo los riesgos y beneficios. alternativasterapcuticasyracionalidad de laindicaci6n. esten de acuerdo en consentir el uso de Clozapina.

6.

Que se haya informado al paciente y a los familiares. al menos. de los tres efectos secundarios mAs relevantes: convulsiones, agranulocitosisy psicosis por privaci6n b w .

7.

Que exista un documento exrito. en el que se estipule. expllcitamenie. la apmban6n del paciente y SUS familiares o cuidadores, para el uy) del fannaco. declarando haber sido iníormados de los riesgos antes mencionados.

8.

Que misian condiciones que aseguren el adecuado cumplimiento de las normas de vigilancia hematol6gica.

9.

Que se hayan descanado antecedentes de:

0 Aganulociiosis o ganulocitopenia O 0

O

O L

O 0

O L

severa por Ciozapina. (Alarma grado ill). Enfermedad de la medula 6sea o discrasia sanguínea actual o pasada. De presentarse este problema. 5e interconsultará a l hemat6logo. quien deberá cedicar por escrito. en caso de auionzar el uso de Clozapina. Cardiopaila o amtmia cardlaca actual o pasada. De presentarse este problema, se interconniltad a l cardi6logoquien debed certificarpor escrito. en caso de autorizar el uso de Clozapina. Epilepsia no adecuadamente controlada. De presentarse este problema. se interconsultará a l neur6logo quien deberá certificar por exrito. en caso de autonzar el uso de Clozapina. Enfermedad Hepática En caso de presentarse este problema, se interconsultará a l medico internista o gastroenrer6logo. quien deberá certificar por escrito. en caso de autorizar el uy> de Clozapina. Farmacoterapia actual con Carbamazepina. El caso debed ser presentado a 2 psiquiatras o neuirilogos. s e a n conesponda. p” decidir: - Si es posible cambiar la Carbamazepinapor o m aniiconvulswanieque no afecte a la medula 6sea. en caso de no poder realizar este cambio, reevaluar si d e alguna otra opci6n mcnos riesgasa a la Clozapina.

-

USO CLINIC0 DE CLOZAPINA

En casa de decidir coadministrsr Carbamepina y Clozapina. los riesgos potenciales deben ser discutidos a n el paciente y el familiar responsable. En caso de que &tos estén de acuerdo, se proceded con el uso de Clozapina. ia opinión favorable de los médicos interconsultadosdeber;i quedar por exrito.

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O Antecedentesgeneticos de Diabetes Mellitus. El paciente y NS familiaresdebesn ser instruidosacerca del riesgo de que se desencadene UM Diabetes Mellitus y de los sintomasque pueden alertar sobre su aparici6n. - Baja de peso con apetito conservado. - Polidipsia. - Poliuria. - Deshidrataci6n. - Conhisibn mental. - Infeccionessobreagregadas.

O Diabetes Mellitus en tratamiento actual. L

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El paciente y sus lamiliares deberán ser instruidos acera del riesgo potencial de que se descompense el control de la glicemta. lo que podría significar aumentar las dosis de hipoglicemianies o tener que usar insulina. Tanto el paciente como los familiares y10 cuidadores deberán ser instruidos sobre los slntomas de una eventual dewompensaci6n melabólica. Ai menm un medico internista deberá estar a cargo del tratamiento del paciente y en cononmiento del riesgo.

O Antecedentes de cnsis conwlsivas en el pasado. El panente, sus familiares>'io cuidadores deberán ser instruidos acerca del riesgo de que reaparezcan las crisis convulsivas. Un médico neurdiogo deberá ser interconsultadoen el caso de que recurran las cnsis convulsivas.

O Nelropaüa anual en Insuficiencia R e d . L En este caso se deberá dscuur con el nefr6logo a cargo para establecer la dosis de Clozapina y el esquema de tituiacibn que melor se adapte a la capacidad de depuracibn plasmatica que tenga el paciente.

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O Embarazo y lactancia. El caso deberá ser dimtido con médico obsietra tratante para decidir conducias.

O Dislipidemia.

*

En este caso, se debera interconsultar a un medico iniemista para seguimiento conjunto del paciente

O Hipenrofia prostdtica benigna. * En este caso. se debed interconsultar a un medico urólogo para seguimiento conjunto del paciente. O Glaucoma de angulo estrecho. NORMATECNICA

*

En este caso, se deberá interconsultar a un medico oíIaim6iogo para seguimiento conjunto del paciente.

10. Que se hayan realizado los siguientes eXamenes de laboratorio:

O Transaminasasoxalacéticay oxalpinivica (SGOT. SGW. O Creatininemia. O Glicemia en Ayunas (~610en personas de riesgo). O Electmcardiograma (5610 en personas de riesgo). O Electmencéfalograma(sdo en personas de riesgo). O Hemograma. O Perfil lipfdico. 11. Que se haya aplicado la escala de evaluaci6n chica global (C.G.I.). la que deberá volver a aplicarse al 1". 2O. 3". 6"y 12" mes de tratamiento.

USO CLINIC0 DE CLOZAPlNA

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Escala CGI Impresiones Clínicas Globales Nom& del paoaite

hdu dlnica

Fccha de naluaodn

Marque la casilla adecuada 1.- Severidad de la enfermedad:

- 0Normal.uno - 1 zEnfcnno? - 2 be men^ enfcnno - 3 Moderadamentecnfcrmo

- 4hiarcadamm1edermo - 5 Scrrramenretnímno

- 6 E u m d a m c n i e cnfcnno 2.- Mejoras globales: Clasifique en su opimhn. n dcbido al uso del fámuco en anidio. d prdentc lu qxnmcntado dc manen gencrnl. una

- O Mejoríamuy imprunic - 1 Mqom u n p n a n r c - 2 Mejoría mlnim

- 3 Sinumt -4

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5 Damcjo

- 6DamcJo NORMATECNICA

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