UPP DESY

LAPORAN AKHIR UJIAN PENELUSURAN PUSTAKA FORMULASI SEMESTER GANJIL TAHUN AKADEMIK 2015/2016 4-7 JANUARI 2016

SOAL UJIAN 5000 BOTOL SUSPENSI SUKRALFAT

Disusun Oleh NAMA : ANISA DESY ARYANTI NPM : 260112150127 NOMOR UNDIAN : 102

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS PADJADJARAN JATINANGOR 2016

DAFTAR ISI

DAFTAR ISI ........................................................ .............................................................................. ............................................. ............................ ..... i BAB I TINJAUAN FARMAKOLOGI .......................................... ................................................................. ....................... 1 1. 1.

Golongan Obat Berdasarkan Farmakologi Terapi.................................. .................................. 1

1. 2.

Indikasi .......................................... ................................................................. ............................................. .................................. ............ 1

1. 3.

Mekanisme Kerja ......................................... ............................................................... .......................................... .................... 1

1. 4.

Farmakokinetik .......................................... ................................................................ ............................................ ........................ 2

1. 5.

Dosis dan Cara Pemakaian .......................................... ................................................................. ........................... .... 2

1. 6.

Kontra Indikasi Indikasi .......................................... ................................................................ ............................................ ........................ 3

1. 7.

Efek Samping Samping dan Toksisitas Toksisitas .......................................... ................................................................. ....................... 3

1. 8.

Interaksi Obat ............................................ .................................................................. ............................................ ........................ 4

BAB II ASPEK KIMIA K IMIA DAN PREFORMULASI ........................................... ............................................... .... 5 2.1.

Tinjauan Umum Zat Aktif dan Aspek Kimia ......................................... ......................................... 5

2.2.

Analisis Bahan Baku ............................................ ................................................................... .................................. ........... 6

2.3.

Validasi Metode Analisis Bahan Baku dan Sediaan ............................ ............................ 11

2.4.

Metode Analisis Sediaan ......................................... ............................................................... ............................. ....... 14

BAB III PENGEMBANGAN FORMULA .......................................... ........................................................ .............. 15 3.1.

Contoh Sediaan yang yang Beredar di di Pasaran........................................... ............................................. .. 15

3.2.

Praformulasi dan Alasan Pemilihan Eksipien ...................................... ...................................... 15

3.3.

Formulasi, Metode, dan Alasan Pemilihan Bentuk Sediaan ................ 19

3.4.

Pengujian Stabilitas .......................................... ................................................................. .................................... ............. 21

3.5.

Up Scaling ......................................... ............................................................... ............................................ ............................. ....... 23

BAB IV MANUFAKTUR DAN QC ............................................. .................................................................. ..................... 26 4.1.

Aspek-Aspek CPOB yang Terkait Proses Produksi ............................. ............................. 26

4.2.

Desain IPC ......................................... ............................................................... ............................................ ............................. ....... 36

4.3.

Pemilihan Mesin Produksi........................................... .................................................................. ......................... .. 41

4.4.

Validasi Proses Produksi ......................................... ............................................................... ............................. ....... 44

4.5.

Pengemasan ........................................... ................................................................. ............................................ ......................... ... 45

4.6.

Penyimpanan ............................................. ................................................................... ........................................... ..................... 47

BAB V REGULASI DAN PERUNDANGAN............................................ ................................................... ....... 48

i

5.1.

Registrasi ........................................... ................................................................. ............................................ ............................. ....... 48

5.2.

Penandaan Sesuai Undang-Undang............................................ ...................................................... .......... 49

BAB VI INFORMASI OBAT .............................................................. ............................................................................ .............. 51 6.1.

Pelayanan Informasi Obat ........................................... .................................................................. ......................... .. 51

6.2.

Brosur Obat ........................................... ................................................................. ............................................ ......................... ... 51

DAFTAR PUSTAKA .......................................... ................................................................ ............................................ ......................... ... 53

ii

BAB I TINJAUAN FARMAKOLOGI 1. 1.

Golongan Obat Berdasarkan Farmakologi Terapi

Sukralfat termasuk dalam golongan obat gastrointestinal (GI) yang  berperan sebagai pelindung mukosa mukosa (Laurence, et al., 2011).

1. 2.

Indikasi

Gastro-Esophageal Reflux Disease (GERD), tukak lambung, gastritis kronis, dan tukak duodenum (Sweetman, 2009). 1. 3.

Mekanisme Kerja

Pada kerusakan yang disebabkan oleh asam, hidrolisis yang dimediasi oleh  pepsin pada protein-protein mukosa menyebabkan erosi dan ulserasi mukosal. Proses ini dapat dihambat oleh polisakarida tersulfat. Sukralfat terdiri dari oktasulfat sukrosa di mana di dalamnya terdapat Al(OH) 3. Dalam suasana asam (pH90%) sukrosa sulfat dalam waktu 48 jam. (Mc Evoy, et al., 2011).

1. 5.

Dosis dan Cara Pemakaian

Sukralfat diberikan secara oral dan harus dikonsumsi pada waktu perut kosong sebelum makan dan sebelum tidur. Dosis lazim sukralfat adalah 1 g yang dikonsumsi 4 kali sehari atau 2 g dikonsumsi 2 kali sehari selama 4 sampai 8 minggu. Jika perlu, dosis dapat ditingkatkan sampai 8 g sehari. Jika terapi jangka  panjang diperlukan, sukralfat mungkin diberikan sampai 12 minggu. Jika J ika cocok, dosis pemeliharaan 1 g dikonsumsi 2 kali sehari untuk mencegah keterulangan tukak duodenum. Untuk profilaksis perdarahan saluran cerna karena tukak yang  parah, dosis lazim sukralfat adalah 1 g dikonsumsi 6 kali sehari (maksimal 8 gram sehari) (Sweetman, 2009).

2

1. 6.

Kontra Indikasi

Kontraindikasi sukralfat pada pasien yang hipersensitif terhadap zat aktif atau pada salah satu eksipien (medscape.com). 1. 7. 1.7.1

Efek Samping dan Toksisitas Efek Samping

Efek samping yang paling umum dari sukralfat adalah sembelit (± 2%). Beberapa aluminium dari sukralfat dapat diserap, sukralfat harus dihindari pada  pasien gagal ginjal yang berisiko mengalami kelebihan aluminium. Demikian  juga, antasida yang mengandung aluminium tidak harus dikombinasikan dengan sukralfat pada pasien ini. Selain itu, efek samping dari sukralfat yaitu, diare,  pusing, sakit kepala, vertigo, insomnia, dan mual. Reaksi pada pasien yang hipersensitif terhadap sukralfat seperti, timbulnya ruam, gatal-gatal, udema, dan rinitis (Laurence, et al., 2011).

1.7.2

Toksisitas

1. Toksisitas Akut Tidak ada toksisitas terkait obat atau kematian yang diamati dalam  penelitian

toksisitas akut yang sudah diujikan dalam berbagai spesies

hewan. Pada pemberian sukralfat dosis sukralfat yang digunakan hingga 5 g/kg sementara pada tikus digunakan 12 g/kg dan secara intraperitoneal diberikan dosis sebesar 8 g/kg. 2. Toksisitas Subakut Penelitian dilakukan terhadap kelinci percobaan untuk mengetahui  pengaruh sukralfat pada cecum dan usus besar. Dosis yang diberikan hingga 1000 mg/kg/hari selama 30 hari. Hasil penelitian menunjukkan  bahwa pemberian sukralfat tidak memiliki efek buruk pada setiap daerah saluran pencernaan atau organ lainnya. Dilakukan pula penelitian terhadap tikus dengan 2 dosis pemberian yaitu 4 dan 8 g/kg/hari. Pada tikus yang diberikan dosis tinggi dalam pemeriksaan histologi jaringan, terdapat

3

infiltrasi neutrofil dalam submukosa dan propria tunika mukosa lambung. Temuan lainnya tidak ada efek pada pemberian dosis 2 g/kg/hari. 3. Toksisitas Kronik –  Karsinogenik Dalam penelitian kronik dilakukan terhadap tikus selama 6 bulan yang diberikan dengan dosis 0,5; 1; 2; dan 4 g/kg/hari secara oral. Tidak ada  bukti toksisitas pada uji hematologi, darah atau bobot organ. Pada perut hewan yang diberikan dengan dosis 2 dan 4 g/kg/hari dan ditemukan infiltrasi neutofil dari submukosa. Selain itu, terdapat perubahan degeneratif yang terlihat di sel epitel tubulus ginjal pada pemberian 4 g/kg/hari. Studi toksisitas kronis/karsinogenisitas hasil yang diperoleh di antara semua kelompok menunjukkan fungsi ginjal normal sehingga temuan ginjal tidak dipertimbangkan secara klinis. (Aptalis Pharma Canada, 2013) 1. 8.

Interaksi Obat

1. Kemungkinan dapat mengikat sejumlah obat yang berada dalam saluran  pencernaan

sehingga

dapat

mengurangi

tingkat

absopsi.

Pasien

diintruksikan untuk mengonsumsi obat lain setidaknya 2 jam sebelum  pemberian sukralfat dan memantau pasien jika terdapat perubahan dalam  bioavailibilitas obat lain. 2. Antasida yang mengandung alumunium: penggunaan bersamaan dapat meningkatkan beban tubuh dan dapat memungkinkan peningkatan toksisitas yaitu penurunan fungsi ginjal. Digunakan secara hati-hati pada  pasien dengan gagal ginjal kronis atas bagi yang sedang menjalankan dialisis. Pada penggunaannya antasida dapat diberikan 30 menit sebelum atau sesudah pemberian sukralfat. 3. Simetidine,

digoxin,

antibiotik

fluoroquinolone,

ketoconazole,

levotiroksin, fenitoin, kuinidine, ranitidin, tetracyclin, theophylline, warfarin: Terjadi penurunan absorpsi pada obat-obat tersebut dan dapat digunakan 2 jam sebelum pemberian sukralfat. (Mc Evoy, et al., 2011)

4

BAB II ASPEK KIMIA DAN PREFORMULASI 2.1. Tinjauan Umum Zat Aktif dan Aspek Kimia 2.1.1

Deskipsi Umum Sukralfat

 Nama Obat Rumus Molekul Berat Molekul Pemerian

:

Sucralfate/Sukralfat Al8(OH)16(C12H14O35S8) [Al(OH)3]x[H2O]y; dimana x= 8-10 dan y= 22-31. 1448.682 Monoisotopik: 1447.588619666

: : :

Putih sedikit putih kekuningan; serbuk amorf.

(The USP Convention, 2015 ; Aptalis Pharma Canada Inc, 2013) 2.1.2

Sifat Fisikokimia Sukralfat

Struktur

:

Gambar 2.1 Struktur Kimia Sukralfat Kelarutan

:

Larut dalam asam hidroklorik dan natrium hidroksida, namun praktis tidak larut dalam air, air mendidih, etanol atau kloroform.

logP

:

0.98

 pH

:

4,5

Inkompatibilitas

:

Penggunaan magnesium trisilikat sebagai anticacking , menyebabkan bioavailabilitas sukralfat menurun karena terbentuk kelat

Penyimpanan

:

Disimpan dalam wadah tertutup rapat dan bebas udara

Wadah dan Penyimpanan

:

Simpan dalam wadah yang tertutup rapat, sejuk, dan kering.

(The USP Convention, 2015; Aptalis Pharma Canada Inc, 2013; Tetko et.al., 2005)

5

2.2. Analisis Bahan Baku 2.2.1 Analisis Zat Aktif a. Uji Identifikasi (BP Comission, 2013) 

Metode A Spektrofotometri Infra Merah Sucralfat memiliki beberapa gugus fungsi berbeda yang akan membentuk  puncak gelombang pada bilangan gelombang tertentu.



Metode B Ke dalam 2 g zat ditambahkan 10 mL HCl 0,1 M dan didihkan. Didinginkan dan dinetralkan dengan NaOH 0,1 M. Ke dalam 5 mL larutan ditambahkan 0,15 mL larutan tembaga sulfat yang dibuat baru dan 2 mL larutan NaOH encer yang dibuat baru. Larutannya berwarna biru dan jernih dan tetap setelah dididihkan. Ke dalam larutan panas ditambahkan 4 mL HCl encer dan dididihkan selama 1 menit. Ditambahkan 4 mL larutan NaOH encer, segera terbentuk endapan jingga.



Metode C Dilarutkan sekitar 15 mg zat dalam campuran 0,5 mL HCl encer dan 2 ml air. Larutannya memberi reaksi terhadap aluminium.

b. Uji Kemurnian (BP Comission, 2013)

Metode : Kromatografi cair Preparasi sampel: Dilarutkan 450,0 mg zat untuk diuji ke dalam campuran yang setara dengan 88 g/L larutan NaOH dan 196,2 g/L larutan asam sulfat dan diencerkan dalam 10,0 mL campuran pelarut yang sama. Sambil dikocok dengan kecepatan sedang, ditambahkan sejumlah volum yang terukur akurat dalam mL, 4 g/L larutan NaOH sampai larutan mencapai pH 2,3. Encerkan larutan dg (15 — V) mL air. Kocok selama 1 menit. Bila pH tidak dalam rentang 2,3-3,5, ulangi ujinya menggunakan volume larutan NaOH 4g/L yang  berbeda. Larutan standar(a)

: larutkan 40 mg Kalium sukrosa oktasulfat CRS

dalam fase gerak dan encerkan hingga 5 mL dengan fase gerak.

6

Larutan standar (b)

: encerkan 1 mL larutan standar (a) hingga 10 mL

dengan fase gerak Kolom

: Ukuran

: 0,25 m, diameter

Fase diam

: 4.0 mm

: aminopropilsilil silika gel untuk kromatografi R (5

µm) Fase gerak

: 70g/L larutan ammonium sulfat, ditambahkan dengan asam fosfor terkonsentrasi sampai pH 3,5.

Laju alir

: 1 ml/ menit

Injeksi Retensi relatif

: 50 µl larutan uji dan larutan pembanding : Dengan pembanding sukrosa oktasulfat (waktu retensi =

sekitar 6 menit), A= sekitar 0,6

c. Penetapan Kadar (BP Comission, 2013)

Aluminium Dispersikan 1 g dalam 10 mL HCL R 6 M. panaskan sambil diaduk dalam water bath 70 oC selama 5 menit. Dinginkan dalam suhu ruang, pindahkan ke dalam labu ukur, encerkan hingga 250 mL dengan air dan kocok. Saring larutan, buang filtrat pertama. Ke dalam 10 mL larutan ditambahkan 10 mL natrium edetat 0,1 M dan 30 mL dari campuran larutan amonium asetat R dan asam asetat encer R sama banyak. Panaskan dalam waterbath pada suhu 70oC selama 5 menit, lalu dinginkan. Tambahkan 25 mL etanol 96% dan 1 mL larutan 0,25 g/Lditiozon R dalam etanol 96% yang dibuat segar. Titrasi natrium edetat sisa dengan 0,1 mL zink sulfat sampai warna berubah menjadi  pink. 1 mL 0,1 M natrium edetat sebanding dengan 2,698 mg Al. Sukrosa Oktasulfat Metode

:

Kromatografi Cair seperti yang dijelaskan pada Uji

Kemurnian, dengan beberapa modifikasi, yaitu: Fase gerak

: 132g/L larutan amonium sulfat, ditambahkan dengan asam fosfor terkonsentrasi sampai pH 3,5.

Injeksi

: larutan uji dan larutan pembanding

7

Dihitung persentase kandungan C 12H14O35S8 dari isi yang dinyatakan Kalium sukrosa oktasulfat dan dengan mengalikan kandungan Kalium sukrosa sulfat dengan 0,757.

2.2.2

Analisis Eksipien

a. Sorbitol (Rowe, et al., 2009)

Pemerian : Serbuk hablur putih, manis, dan bersifat higroskopis. Identifikasi

: Dengan spektrofotometri IR

Gambar 2.1 Spektrum IR Sorbitol Densitas

: 1,293 g/cm3 (pada suhu 25 oC)

Viskositas

: 110 mPas (pada suhu 25 oC)

 pH

: 3,5 –  7,0

b. Metil Paraben

Identifikasi : Dengan spektrofotometer IR (Rowe, et al., 2009).

Gambar 2.2 Spektrum IR Metil Paraben Penetapan kadar : timbang seksama lebih kurang 2 g zat masukkan ke dalam labu, tambahkan 40,0 ml NaOH 1N dan bilas dinding labu, tambahkan 5 tetes biru bromotimol LP. Titrasi kelebihan NaOH dengan asam sulfat 1 N LV samapi pH 6.6 yang mengandung perbandingan indikator yang sama.

8

Lakukan penetapan blanko. Tiap ml natrium hidroksida 1 N setara dengan 152,2 mg C 8H8O3 (Depkes RI, 2015) c. Propil Paraben

Identifikasi : Dengan spektrofotometer IR (Rowe, et al., 2009).

Gambar 2.3 Spektrum IR Propil Paraben Penetapan kadar : mengacu pada penetapan kadar metil paraben. Tiap ml natrium hidroksida 1 N setara dengan 180,2 mg C 10H12O3 (Depkes RI, 2015) d. Hidroksietil selulosa (Rowe, et al., 2009)

Pemerian : Serbuk putih, putih kekuningan, putih keabu-abuan, tidak berbau dan tidak berasa. Identifikasi

: Dengan spektrofotometer IR

Gambar 2.4 Spektrum IR Hidroksietil Selulosa Kelarutan : Larut dalam air panas atau dingin membentuk larutan bening, lembut, dan merata. Praktis tidak larut dalam aseton, etanol (95%), eter, toluen, dan pelarut organik lain. Dalam beberapa pelarut organik polar seperti glikol, hidroksietilselulosa mengembang atau larut sebagian  pH: 5,5 - 8,5 Viskositas : 2-20.000 mPa untuk konsentrasi 2% dalam air.

9

e. Natrium Sakarin (Rowe, et al., 2009)

Pemerian : Serbuk atau hablur berwarna putih, tidak berbau atau berbau aromatik lemah. Kelarutan : mudah larut dalam air (1:1,2), praktis tidak larut dalam propanol, larut dalam propilen glikol (1:3,5). Identifikasi

: Dengan spektrofotometer IR

Gambar 2.5 Spektrum IR Natrium Sakarin f.

Vanilin (Rowe, et al., 2009)

Pemerian : Hablur halur berbentuk jarum, putih hingga agak kuning, berasa dan berbau khas. Kelarutan : Larut dalam metanol, eter, aseton, kloroform, dan larutan alkali hidroksida. Identifikasi

: Dengan spektrofotometer IR

Gambar 2.6 Spektrum IR Natrium Sakarin Penetapan kadar : Larutan uji timbang seksama lebih kurang 100 mg, masukkan ke dalan labu tentukur 250 mL, tambahkan metanol P sampai tanda, campur. Pipet 2 mL larutan ke dalam labu tentukur 100 mL, tambahkan metanol P sampai tanda. Larutan baku, ti mbang seksama sejumlah vanilin BPFI, larutkan dan encerkan secara bertahap dan kuantitatif dengan

10

metanol P hingga kadar lebih kurang 8 µg/mL. ukur serapan larutan Uji dan larutan Baku pada panjang gelombang maksimum 308 nm, terhadap blanko metanol P. hitung jumlah mg C8H8O3, dengan rumus:

12,5  (  ) C adalah kadar vanilin BPFI dalam µg/mL larutan baku; Au dan As beturutturut adalah serapan larutan uji dan larutan baku. g. Air (Depkes RI, 2015)

Pemerian : Cairan jernih, tidak berwarna, dan tidak berbau.  pH

: 5 –  7

Zat padat total

: Tidak lebih dari 0,001% (cara: uapkan 100 ml air di atas

water bath hingga kering, keringkan residu pada suhu 105 oC selama 1 jam). Viskositas : 0,89 mPas (0,89 cP) pada suhu 25 oC. 2.3. Validasi Metode Analisis Bahan Baku dan Sediaan

Validasi metode adalah suatu proses yang menunjukan bahwa prosedur analitik telah sesuai dengan penggunaan yang dikehendaki. Proses validasi metode untuk prosedur analitik dimulai dengan pengumpulan data validasi oleh  pelaksana guna mendukung prosedur analitiknya. Menurut USP (United States  Pharmacopeia), ada 8 parameter uji yang digunakan dalam validasi metode, yakni akurasi/kecermatan, presisi/keseksamaan, spesifitas, batas deteksi (LOD), batas kuantitasi (LOQ), linieritas, rentang dan ketahanan. Parameter Uji Validasi Parameter Spesifitas Linearitas LOD & LOQ

Indikator Resolusi R Konsentrasi (PPM)

Kriteria Penerimaan > 1,5 > 0,99 - 1 Konsentrasi kerja lebih  besar dari LOD dan LOQ

Presisi : a. Ripitabilitas  b. Presisi Antara Akurasi (Ketetapan)  Range  Robustness

RSD RSD  Recovery Rentang Kadar RSD

≤ 2,0 % ≤ 2,0 % 98.0 % - 102.0 % 80 –  120 % ≤ 2.0 %

11

Metode analisa suspensi sukralfat menggunakan HPLC. Pelaksanaan validasi metode analisis dilakukan seperti pada prosedur analisis zat dengan menggunakan HPLC. a. Spesifitas/Selektifitas Pengujian dilakukan untuk membuktikan bahwa metode analisa yang digunakan dapat mengukur analisa secara selektif disamping komponen lain yang ada dalam komponen sampel. Prosedur : Lakukan pengujian sampel dengan HPLC, kemudian lihat kromatogram dari dua puncak yang berdekatan. Hitung R dengan rumus

=

−, dimana t adalah waktu retensi masing-masing puncak dan W adalah + lebar puncak. Nilai R harus tidak kurang dari 1,5 atau terlihat adanya puncak yang terpisah.  b. Linearitas Pengujian dilakukan untuk menunjukkan respon instrumen (sumbu y) secara

langsung/matematis berbanding lurus terhadap konsentrasi analis dalam contoh (sumbu x) pada rentang tertentu. Dinyatakan dengan koefisien korelasi (r) yang menunjukkan ada hubungan linear antara x dan y. Prosedur : Buat larutan baku dan larutan sampel suspensi sukralfat dengan 5 variasi konsentrasi. Ukur larutan baku dan larutan sampel dengan instrumen. Catat nilai respon instrumen dari tiap konsentrasi. Hitung nilai linearitas (r).  Nilai r harus >0,99 –  1. c. Akurasi Merupakan kemampuan suatu metode analisa untuk memperoleh nilai yang sebenarnya (ketepatan pengukuran). Prosedur : Pengujian dilakukan dengan minimum 3 konsentrasi analit/baku kerja dalam rentang 80  –   120%, masing-masing 3 replikasi. Tentukan kadar sampel dengan HPLC. Hitung nilai %recovery dengan rumus:

Kadar yang diperoleh dari pengukuran  100% Kadar mula  mula  Nilai % Recovery harus 98% –  102%

12

d. Presisi Merupakan kemampuan suatu metode analisis untuk menunjukkan kedekatan dari suatu seri pengukuran yang diperoleh dari sampel yang homogen. Prosedur : 1. Ripitabilitas : Lakukan pengukuran sampel dengan minimal 3 variasi konsentrasi sebanyak 3 replikasi (9 nilai). 2. Presisi antara : Dilakukan oleh orang/analis yang berbeda pada hari yang  berbeda dan reagen yang berbeda. Hasil pengukuran kemudian ditentukan nilai RSD . Nilai RSD harus < 2%. e.  Limit of Detection (LOD) Merupakan jumlah analit terkecil yang masih bisa dideteksi namun tidak perlu dapat terukur. Prosedur : Buat larutan sampel dengan variasi konsentrasi. Ukur dengan menggunakan instrumen kemudian buat kurva kalibrasi. Hitung nilai LOD dengan rumus:

3,3  dengan   adalah simpangan baku respon dan S adalah 

slope dari kurva kalibrasi. f.  Limit of Quantity (LOQ) Merupakan jumlah analit terkecil yang yang masih bisa diukur dengan akurat (tepat) dan presisi (teliti)/reprodusibel. Prosedur : Buat larutan sampel dengan variasi konsentrasi. Ukur dengan menggunakan instrumen kemudian buat kurva kalibrasi. Hitung nilai LOQ dengan rumus

 dengan  adalah simpangan baku respon 

dan S adalah slope dari kurva kalibrasi. g. Ketegaran ( Robustness) Pengujian dilakukan untuk menentukan ketegaran dari suatu metode ( Robustness) dengan penyuntikan berulang setiap 60 menit selama 6 jam dari contoh homogen untuk menunjukkan stabilitas dari larutan. Ketegaran ( Robustness) dengan penyuntikan pada konsentrasi pengujian 100% pada sampel. Nilai RSD yang didapat dari pengukuran adalah < 2%.

13

h. Range (batasan)  Nilai rentang pengujian diperoleh pada saat melakukan uji linearitas, uji akurasi, dan presisinya telah memenuhi syarat

2.4. Metode Analisis Sediaan

Dalam analisis penetapan kadar sediaan suspensi sukralfat digunakan metode HPLC (Parimala, 2013). Sistem Kromatografi : Hypersil BDS column C18, 250 X 4.6mm, 5μ Column

Kolom

Temperature 30oC Flow rate

: 1mL/min

Injection Volume

: 10 μL

Detektor

: UV 282nm

Run time

: 20min.

Analisis dengan HPLC Larutan A

: Larutkan sebanyak 17,418 g dipotassium hidrogen fosfat dalam 1000 mL air (pH 8,9), lalu disaring dengan membran filter ukuran 0.45μ.

Larutan B

: Ambil Asetonitril di 1000 mL gelas ukur dan didegas  untuk menghilangkan gelembung udara.

Fase gerak

: Siapkan campuran degassed   larutan A dan larutan B dengan  perbandingan 70:30 v/v

Diluent

: Siapkan campuran degassed  air dan methanol (70:30) v/v

Larutan baku

: Ditimbang seksama sejumlah 500 mg sukralfat, dilarutkan dalam fase gerak dalam labu tentukur 100 mL. Jika perlu lakukan sonikasi.

Prosedur

: Suntikkan 10 µL larutan baku dan larutan uji terpisah ke dalam kromatograf dan diukur respons puncak utamanya. Setelah itu, % Assay sucralfat dalam sediaan suspensi dapat dihitung dengan rumus:

14

BAB III PENGEMBANGAN FORMULA 3.1. Contoh Sediaan yang Beredar di Pasaran Nama Dagang

No.

1. 2.

Episan® Gitafat®

3.

Inpepsa®

4.

Pabrik

Kekuatan

Volume

Caprifarmindo Tempo Scan Pacific Tbk. Fahrenheit

500 mg/ 5 ml 500 mg/ 5 ml

200 ml 100 ml

500 mg/ 5 ml

Kalpepsa®

Kalbe Farma

500 mg/ 5 ml

5. 6.

Mucogard® Musin® 

500 mg/ 5 ml 500 mg/ 5 ml

7. 8. 9.

Neciblok ® Peptifat® Peptovell® 

500 mg/ 5 ml 500 mg/ 5 ml 500 mg/ 5 ml

200 ml 200 ml 200 ml

10. 11.

Profat® Propepsa®

Soho Otto Pharmaceuticals Dankos Farma Etercon Pharma Novell Pharmaceutical Lab. Promed Rahardjo Gracia Pharmindo

100 ml, 200 ml 100 ml, 200 ml 100 ml 120 ml

500 mg/ 5 ml 500 mg/ 5 ml

12. 13. 14. 15.

Sucralfate Taxilan® Ulsafate® Ulsicral® 

Soho Pharos Indonesia Combiphar Ikapharmindo Putramas

500 mg/ 5 ml 500 mg/ 5 ml 500 mg/ 5 ml 500 mg/ 5 ml

100 ml 100 ml, 200 ml 100 ml 180 ml 100 ml 100 ml, 200 ml

3.2. Praformulasi dan Alasan Pemilihan Eksipien

a. Deskripsi Zat Aktif (Sukralfat) 1. Pemerian

: Serbuk amorf, berwarna putih dan hampir putih

2. Kelarutan

: praktis tidak larut dalam air, etanol 95%, dan metilen

klorida. Larut dalam larutan asam mineral dan alkali hidroksi encer (BP Commission, 2013) 3. Stabilitas

: Stabil pada penyimpanan dalam wadah yang tertutup rapat

(Sweetman, 2009).

15

 b. Deskripsi Eksipien (Rowe, et al ., 2009) 1. Sorbitol 

Pemerian

: Tidak berbau, putih atau hampir tidak berwarna, kristal

dan higroskopik. 

Kelarutan

: Praktis tidak larut dalam kloroform, eter,, larut dalam

etanol (95%), sedikit larut dalam metanol, larut 1:0,5 di dalam air. 

Fungsi



Inkompatibilitas

: Sebagai wetting agent dan stabilizing agent :

Penambahan

polietilenglikol

cair

dengan

 pengocokan akan membentuk lilin, gel yang larut air dengan titik leleh 35-40oC.

larutan

sorbitol

bereaksi

dengan

besi

oksida

yang

mengakibatkan warna memudar. Membentuk chelat yang larut air dengan adanya ion logam divalent dan trivalent pada suasana asam kuat atau  basa kuat. Sorbitol dapat meningkatkan degradasi penisilin dalam larutan air yang netral. 

Penyimpanan: Disimpan pada wadah yang tertutup rapat ditempat yang dingin dan kering.

2. Metil Paraben 

Pemerian

: Kristal putih atau hampir tidak berwarna, tidak berasa, dan

terasa terbakar di lidah. 

Kelarutan

: Mudah larut dalam etanol 95 %, larut dalam air (1:50)

 pada suhu 50oC, dan larut dalam air (1:30) pada suhu 80oC. 

Fungsi

: Sebagai antimikroba (0.015-0.2%)



Inkompatibilitas

: Terjadi penurunan aktivitas antimikroba dengan

adanya surfaktan non ionik. 

Penyimpanan: Disimpan pada wadah yang tertutup rapat.

3. Propil Paraben 

Pemerian

: Serbukputih, hablur, dan tidak berasa.



Kelarutan

: Mudah larut dalam etanol 95% dan sukar larut dalam air.



Fungsi

: Sebagai antimikroba (0.01-0.02%)



Inkompatibilitas

: Terjadi penurunan aktivitas antimikroba dengan

adanya surfaktan non ionik.

16



Penyimpanan: Simpan pada wadah tertutup rapat.

4. Hidroksietilselulosa 

Pemerian

: Serbuk putih, putih kekuningan, putih keabu-abuan, tidak

 berbau dan tidak berasa. 

Kelarutan : Larut dalam air panas atau dingin membentuk larutan  bening, lembut, dan merata. Praktis tidak larut dalam aseton, etanol (95%), eter, toluen, dan pelarut organik lain. Dalam beberapa pelarut organik polar seperti glikol, hidroksietilselulosa mengembang atau larut sebagian



Fungsi



Inkompatibilitas

: Sebagai suspending agent. :

Hidroksietil

 pewarna fluorescent tertentu atau

selulosa

inkompatible

dengan

optic brighteners  dan desinfektan

kuertener dapat meningkatkan viskositas larutan. 

Penyimpanan: Simpan pada wadah tertutup rapat, di tempat yang dingin dan kering.

5.  Natrium Sakarin 

Pemerian

: Putih, tidak berbau, serbuk kristal.



Kelarutan

: Praktis tidak larut dalam propan-2-ol, larut dalam air

(1:1,2), larut dalam propilen glikol (1:3.5). 

Fungsi



Penyimpanan: Simpan di wadah yang tertutup dan kering.

: Sebagai sweetening agent (0.04-0.25%).

6. Vanilin 

Pemerian

: Kristal putih atau sedikit kekuningan, dengan karakteristik

rasa manis dan berbau vanila. 

Kelarutan

:

larut dalam asetao, kloroform. Larut dalam 1:2 etanol

95%. 

Fungsi



Inkompatibilitas

: Sebagai flavoring agent (0.01-0.02%). : Tidak stabil dengan aseton, akan membentuk

senyawa berwarna terang. Membentu senyawa yang praktis tidak larut dalam etanol ketika vanilin ditambahkan dengan gliserin.

17



Penyimpanan: Disimpan pada wadah yang tertutup rapat, terlindung dari cahaya, pada tempat yang dingin dan kering.

7. Air 

Pemerian

: Cairan jernih, tidak berwarna, tidak berbau, dan tidak

 berasa. 

Fungsi

: Sebagai pelarut.



Stabilitas

: Stabil



Penyimpanan: Simpan dalam wadah yang tertutup rapat. Jika disimpan dalam jumlah besar, kondisi penyimpanan harus dirancang untuk membatasi pertumbuhan mikroorganisme.

c. Analisa Preformulasi (Rowe, et al., 2009) - Sukralfat merupakan senyawa yang tidak larut dalam air, berarti bersifat hidrofob, maka sangat sukar terbasahi, sehingga diperlukan zat pembasah dalam formula. Pembasah yang digunakan adalah sorbitol, karena selain  berfungsi sebagai pembasah, sorbitol juga berfungsi sebagai  stabilizing agent . Sorbitol secara kimia relatif inert dan kompatibel dengan kebanyakan eksipien. - Pada pembuatan suspensi, pembawa yang digunakan adalah air yang rentan ditumbuhi oleh mikroba, sehingga diperlukan pengawet. Pengawet yang digunakan adalah metil paraben dan propil paraben. Parabeni efektif melawan kapang, ragi, dan bakteri walaupun aktivitasnya terhadap bakteri lebih kecil daripada kapang dan ragi. Propil parabel dan metil paraben dikombinasikan karena dapat meningkatkan aktivitas antimikroba yang luas (broad spectrum) pada rentang pH yang lebar. - Suspending agent yang digunakan yaitu hidroksietil selulosa karena dapat digunakan dengan berbagai pengawet. Selain itu hidroksietilselulosa juga mempunyai toleransi yang baik terhadap larutan elektrolit. Hidroksietil selulosa memiliki stabilitas yang baik pada rentang pH yang luas yakni 2-12 tanpa mengalami perubahan viskositas.. - Pemanis yang digunakan yaitu Natrium Sakarin dan perasa yang digunakan yaitu Vanilin.

18

3.3. Formulasi, Metode, dan Alasan Pemilihan Bentuk Sediaan

- Sukralfat tidak larut dalam air, etanol, dan kloroform, larut dalam asam klorida dan larutan sodium klorida, oleh karena itu sukralfat akan dibuat dalam bentuk sediaan suspensi, dimana yang dimaksud suspensi adalah sediaan cair yang mengandung partikel padat tidak larut yang terdispersi dalam fase cair (Kemenkes RI, 2015). - Pemilihan formulasi (pemilihan eksipien) mengacu pada formula suspensi sukralfat yang terdapat pada  Handbook of Pharmaceutical Manufacturing  Formulations Liquid Products (Niazi and Sarfaraz, 2009). Tabel 3.1 Komposisi Suspensi Sukralfat Bahan

Sucralfate Hidroksietil selulosa Sorbitol 70%  Na. Sakarin Metil Paraben Propil Paraben Vanila Air

Fungsi

Bahan aktif Suspending agent Stabilizing agent; wetting agent Pemanis Pengawet Pengawet Perasa Pelarut

Konsentrasi per Sediaan (%) 100 mg/ml

1,5 % 10 % 0,1 % 0,18 % 0,02 % 0,01 % Ad 100 %

- Pehitungan jumlah sediaan yang akan dibuat Jumlah sediaan yang akan dibuat : 5.000 botol Jumlah dilebihkan 1% untuk keperluan IPC Total jumlah sediaan yang dibuat = 5.000 + 1% =5.050 Tabel 3.2 Sampel untuk Pengujian No

1 2 3 4

Jenis Pengujian Mutu

Homogenitas Distribusi ukuran partikel Penentuan bobot jenis Penetapan pH

19

Jumlah Diperlukan (Botol)

1

5 6 7 8 9 10 11 Total

Volume sedimentasi Kemampuan redispersi Penetapan viskositas dan rheologi (viskometer Brookfield) (min 250 ml) Volume terpindahkan ( nondestruktif) Identifikasi Penetapan kadar Uji efektifitas pengawet

1 1 3 30 3 3 5 47

Tabel 3.3 Penimbangan

Bahan

Sucralfate Hidroksietilselulosa Sorbitol 70%  Na. Sakarin Metil Paraben Propil Paraben Vanila Purified water

Kandungan per Sediaan (g) 10 1,5 10 0,1 0,18 0,02 0,01 Ad 100 mL

Per batch (5.050 botol)

50,500 kg 7,5275 kg 50,500 kg 0,505 kg 0,909 kg 0,101 kg 0,0505 kg Ad 505 L

Metode Pembuatan:

1. Tangki pencampuran disiapkan, dicuci, dan dikeringkan. 2.  Premixing tank  -

Masukkan air dan hidroksietil selulosa pada suhu 60-70 oC, aduk selama 30 menit.

-

Masukkan ke dalam final mixing tank 

 Premixing tank -

Campurkan zat aktif (sukralfat) dengan sorbitol 70%.

-

Masukkan ke dalam final mixing tank 

 Premixing tank  -

Masukkan sejumlah air (40%) ke dalam tangki dan panaskan hingga 90-95oC.

-

Tambahkan metil paraben dan propil paraben, aduk hingga larut, lalu dinginkan hingga 40 oC.

20

-

Masukkan ke dalam final mixing tank 

 Premixing tank -

 Natrium sakarin dan air, aduk hingga semua natrium sakarin larut.

-

Masukkan ke dalam final mixing tank 

3. Campuran dalam final mixing tank  dihomogenkan selama 15 menit. 4.  Premixing tank -

Zat perasa (vanilin) dilarutkan dalam sejumlah air dan ditambahkan ke dalam  final mixing tank   dan volume sediaan dicukupkan dengan air, lalu dihomogenkan selama 30 menit.

5. Hasil pencampuran dipindahkan ke holding tank . 6. Dilakukan sampling untuk keperluan pengawasan mutu ( produk ruahan). 7. Lakukan pengisian suspensi dengan liquid filling automatic machine yang sudah terhubung dengan mesin labelling dan mesin kemas sekunder. 8. Kedalam kemasan sekunder dimasukkan sendok dan brosur.

3.4. Pengujian Stabilitas

Uji stabilitas dilakukan terhadap sediaan kapsul dengan tujuan untuk menentukan  shelf-life, menilai karakteristik stabilitas sediaan, menentukan kondisi penyimpanan yang sesuai dimana produk masih memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan dan menentukan tanggal kadaluwarsa produk. Karena  produk diproduksi di Indonesia dan pemasarannya akan dilakukan di Indonesia, maka pengujian stabilitas juga dilakukan dengan merujuk kepada zona iklim, yaitu zona IVb. 

Prosedur Uji Stabilitas 1. Pemilihan Batch Pengujian menggunakan paling sedikit tiga batch utama produk dengan formula yang sama dan dikemas dalam kemasan yang sama pada saat akan dipasarkan. Pengujian dilakukan pada produk yang dikemas dalam sistem  pengemasan yang dimaksudkan untuk pemasaran (mencakup kemasan sekunder, label kemasan) (International Conference Of Harmonization, 2006).

21

2. Spesifikasi Pengujian stabilitas harus mencakup karakteristik dari produk obat yang rentan terhadap perubahan selama penyimpanan dan cenderung mempengaruhi kualitas, keamanan, dan/ atau khasiat. Pengujian sebaiknya mencakup sifat fisika, kimia, biologi, dan mikrobiologi, kandungan bahan  pengawet (antioksidan, antimikroba), dan pengujian penggunaan (dosis). Kriteria penerimaan umur simpan sebaiknya ditentukan dari seluruh informasi

stabilitas

yang

didapat

(International

Conference

Of

Harmonization, 2006). 3. Frekuensi Pengujian Pada pengujian jangka panjang, frekuensi pengujian harus cukup untuk menetapkan profil stabilitas dari produk obat. Untuk produk yang umur simpannya diusulkan paling tidak 12 bulan, maka frekuensi  pengujiannya pada kondisi penyimpanan jangka panjang biasanya selama 3  bulan pada tahun pertama, setiap 6 bulan pada tahun kedua, dan setiap tahun sesudahnya melalui umur simpan yang diusulkan (International Conference Of Harmonization, 2006). Pada kondisi penyimpanan dipercepat, minimal 3 titik waktu, mencakup titik waktu awal dan akhir (misalnya 0, 3, dan 6 bulan) dari 6  bulan pengujian yang dianjurkan. Jika hasil dari pengujian dipercepat cenderung mendekati kriteria perubahan yang signifikan, pengujian tambahan harus dilakukan baik dengan menambahkan sampel pada waktu akhir

atau dengan

memasukkan titik keempat dalam

titik desain

 pengujian (International Conference Of Harmonization, 2006). 4. Kondisi Penyimpanan Secara umum, produk obat sebaiknya dievaluasi di bawah kondisi  penyimpanan di mana pengujian memiliki stabilitas termal dan jika memungkinkan sensitivitas terhadap kelembaban. Kondisi penyimpanan dan lamanya pengujian yang dipilih harus mencakup penyimpanan, pengiriman, dan penggunaan selanjutnya (International Conference Of Harmonization, 2006).

22

Pengujian jangka panjang harus mencakup minimal 12 bulan pada setidaknya 3 batch  utama pada saat proses registrasi dan dilanjutkan untuk  jangka waktu yang cukup mencakup umur simpan yang diusulkan. Indonesia berada pada zona IVB

menurut ICH zones, maka pengujian

stabilitas sediaan suspensi Sukralfat adalah sebagai berikut: a.  Real Time Stability Test  (Uji Jangka Panjang) Kondisi : 30 ̊ ± 2 ̊ C dengan kelembaban 75% ± 5% Waktu penyimpanan minimum : 12 bulan sampai masa edar yang diharapkan dengan rentang waktu pengujian pada bulan 0, 3, 9, 12, 18, 24, 36, 48, dan 60. Biasanya pengujian dilakukan sampai bulan ke-36, tetapi apabila masih memenuhi syarat pengujian harus diteruskan sampai bulan ke-60.  b.  Accelerated Stability Test  (Uji dipercepat) Kondisi : 40 ̊ ± 2 ̊ C dengan kelembaban 75% ± 5% Waktu penyimpanan minimum : 6 bulan dengan rentang waktu pengujian untuk uji stabilitas dipercepat dilakukan pada bulan 0, 1, 2, 3, dan 6. Biasanya  pengujian pada bulan ke-6 hanya untuk senyawa obat baru. Untuk sediaan larutan oral, hal yang diuji ialah penampilan (termasuk  pembentukan endapan, kejernihan), warna, bau, produk degradasi, pH, viskositas, kandungan pengawet dan kadar mikroba. Tambahan untuk s uspensi ialaha redispersibilitas, sifat reologi (Asean Guideline on Stability Study of Drugs Product, 2013)

3.5. Up Scaling

Tabel 2.4 Penimbangan Up Scaling

No.

1. 2. 3. 4. 5. 6.

Nama Bahan

Skala Pilot

Skala Produksi

Massa/ 5.050 botol

Massa/ 50.500 botol

50,500 kg 7,5275 kg 50,500 kg 0,505 kg 0,909 kg 0,101 kg

505 kg 75,275 kg 505 kg 5,05 kg 9,09 kg 1,01 kg

Sucralfate Hidroksietilselulosa Sorbitol 70% Na. Sakarin Metil Paraben Propil Paraben

23

7. 8.

Vanila 0,0505 kg 0,505 kg Purified water Ad 505 L Ad 5050 L Upscaling   merupakan kegiatan yang bertujuan untuk meningkatkan

kapasitas produksi dengan kata lain merupakan suatu proses untuk meningkatkan ukuran batch dengan suatu proses yang sama untuk volume output yang berbeda. Di mana peningkatan kapasitas produksi berhubungan dengan peralatan yang secara fisik lebih besar dari peralatan produksi yang digunakan sebelumnya. Proses upscaling   dimulai dari pembuatan skala terkecil, yaitu skala lab. Sediaan 5.000 botol suspensi sukralfat merupakan pembuatan skala pilot, yang  berarti, pada skala labnya, sediaan dibuat 1/10 x dari jumlah skala pilot, yaitu 500  botol. Untuk peningkatan kapasitas produksi menjadi skala produksi, berarti  jumlah produk yang dibuat akan lebih dari 5.000 botol. Untuk uji stabilitas, 3  batch pertama dari skala produksi hendakklah disiapkan. Scale up penting untuk mengetahui pengaruh skala pada kualitas produk. Tujuan dari scale up sebagai berikut : 

 Formulation related Mengidentifikasi dan mengontrol komponen penting dan variabel l ainnya



 Equipment related Identifikasi dan kontrol parameter penting and rentang pengoperasian



 Documentation



 Production and process related Evaluasi, validasi, dan kontrol akhir



 Product related Pengembangan dan validasi prosedur pengolahan  Namun, sebelum dilakukan  scale up  dari skala pilot menjadi skala

 produksi, ada poin-poin dalam  scale up pharmaceutical   yang harus diperhatikan, ialah mengevaluasi hasil pilot plant (produk dan proses) termasuk proses ekonomi untuk membuat koreksi dan keputusan tentang melanjutkan pembangunan menjadi skala pabrik. Ketika  scale up dapat menurunkan biaya produksi per unit apabila dibandingkan dengan keuntungan ekonomi yang tinggi, maka industri akan melakukan scale up pada produk tersebut (Wilig, 2001).

24

Permasalahan yang dihadapi oleh industri dalam proses  scale up  adalah didasari oleh proses trial and error , oleh sebab itu untuk mengatasi masalah tersebut, parameter kritis dari proses produksi seperti mixing harus sangat diperhatikan. Semua hal yang berkaitan dengan proses mixing seperti alat dan mesin (diameter dan kecepatan impeller, diameter dan tinggi tank, mixer), laju alir, transfer panas, viskositas harus diperhatikan. Prinsip  scale up adalah prinsip ‘ similiarity’ atau kesamaan, sehingga dari skala lab atau pilot apabila ingin di  scale up  menjadi skala produksi, proses produksi harus dibuat semirip mungkin namun disesuaikan dengan kapasitas produksi (Wilig, 2001). Khusus dalam  scale up obat cairan oral seperti suspensi, pengaruh waktu  pengolahan yang lebih lama pada suhu optimal harus dipertimbangkan dari segi dampaknya terhadap stabilitas fisik atau kimia dari bahan-bahan serta produk. Selain itu luas area permukaan pada saat mixing juga perlu diperhatikan (Wilig, 2001).

25

BAB IV MANUFAKTUR DAN QC 4.1. Aspek-Aspek CPOB yang Terkait Proses Produksi

Aspek-aspek CPOB yang harus diperhatikan terkait proses produksi sediaan suspensi Sukralfat yang akan dibuat meliputi : 4.1.1. Manajemen Mutu

Unsur manajemen mutu menurut CPOB 2012 melingkupi aspek infrastruktur atau sistem mutu yang tepat mencakup struktur organisasi, prosedur,  proses dan sumber daya. Aspek manajemen mutu pada proses produksi non-steril suspensi sukralfat berkaitan erat dengan pemastian mutu serta manajemen risiko. Prosedur pelaksanaan pemastian mutu, pengawasan mutu (terlampir pada poin  berikutnya), serta manajemen risiko suatu industri dilakukan sesuai dengan  persyaratan yang tertera pada CPOB (BPOM, 2012). 4.1.2. Personalia (BPOM, 2012) - Manager produksi adalah seorang apoteker sesuai dengan yang dianjurkan

 berdasarkan anjuran CPOB dalam melakukan dan mengawasi proses produksi - Personil harus terkualifikasi, berpengalaman praktis dan dalam jumlah yang memadai untuk melaksanakan semua tugas - Personil harus memahami prinsip CPOB serta memperoleh pelatihan awal dan berkesinambungan, termasuk instruksi hygiene yang berkaitan dengan  pekerjaannya - Personil Kunci mencakup 1. kepala bagian Produksi, 2. kepala bagian Pengawasan Mutu 3. kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu). Kepala bagian Produksi dan kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) / kepala bagian Pengawasan Mutu harus independen satu terhadap yang lain. 4.1.3. Bangunan dan Fasilitas Desain fasilitas produksi sebagian besar tergantung pada produk yang

diproduksi

dan

potensi

terjadinya

kontaminasi 26

silang

dan

kontaminasi

mikrobiologi. Zat aktif dan beberapa eksipien yang digunakan berbentuk serbuk yang dapat menghasilkan debu, oleh karena itu, desain sistem dan efisiensi sistem  pembersihan debu harus dipertimbangkan. Efisiensi filtrasi sistem HVAC harus diperhatikan, dimana data efisiensi harus ada melalui sampling udara (Niazi and Sarfaraz, 2009). Rekemondasi sistem tata udara untuk ruang pengolahan dan pengemasan  primer obat non steril adalah ruang kelas E, suhu 20  –  27oC, kelembaban maksimum 70%, efisiensi penyaringan 90% bila menggunakan sistem  single pass (100% fresh air ) atau 99,95% bila menggunakan menggunakan sistem resirkulasi ditambah make up air (10 –   20 % fresh air ), kecepatan pertukaran udara tiap jam 5 –  20 kali/jam (BPOM, 2012). a. Area Penimbangan Area yang didesain khusus untuk kegiatan penimbangan di mana area ini dapat menjadi bagian dari area penyimpanan atau area produksi (BPOM, 2012).  b. Area Produksi Area produksi diatur untuk menghindari terjadinya cross-infection (apabila ada berbagai jenis produk yang di produksi bersamaan dengan suspensi sukralfat. Tata letak ruang produksi, luas area kerja, dan area penyimpanan disesuaikan dengan alur kegiatan kerja. Kriteria ruangan, ventilasi, saluran  pembuangan, pencahayaan, dan seluruh hal yang berkaitan dengan konstruksi  bangunan dibuat sesuai dengan ketentuan yang ada pada CPOB 2012 (BPOM, 2012). c. Klasifikasi Kebersihan Ruangan Produksi suspensi sukralfat dibuat di kelas E (untuk produksi non-steril) dengan kriteria cemaran pada tabel 4.1. Tabel 4.1 Jenis-Jenis Kelas di Industri Farmasi dan Kriteria Cemarannya Non Operasional Operasional Jumlah partikel/m3 yang diperbolehkan Ukuran ≥0,5µm ≥5µm ≥0,5µm ≥5µm Partikel Ruang 3250000 29000 Tidak Tidak  produksi ditentukan ditentukan

27

(Kelas E) Ruang Pengemasan (Kelas F) Gudang (Kelas G)

Tidak ditentukan

Tidak ditentukan

Tidak ditentukan

Tidak ditentukan

Tidak ditentukan

Tidak ditentukan

Tidak ditentukan

Tidak ditentukan (BPOM, 2012).

d. Area Penyimpanan Area penyimpanan didesain atau disesuaikan untuk menjamin kondisi  penyimpanan yang baik dengan kapasitas yang memadai untuk menyimpan dengan protokol teratur berbagai macam bahan dan produk seperti bahan awal dan bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan produk jadi, produk dalam status karantina, produk yang telah diluluskan, produk yang ditolak,  produk yang dikembalikan atau produk yang ditarik dari peredaran. Kondisi dan alur ruangan disesuaikan dengan kebutuhan sesuai dengan CPOB 2012 (BPOM, 2012). e. Area Pengawasan Mutu Area ini didesain sesuai dengan kegiatan yang dilakukan dengan luas ruangan yang memadai untuk mencegah adanya kontaminasi dan pencemaran silang (BPOM, 2012).

Gambar 4.1 Desain dan Tata Letak Ruang Pengawasan Mutu

28

f. Sarana Pendukung Area ini didesain sesuai dengan kebutuhan mengacu pada CPOB 2012 (BPOM, 2012). 4.1.4. Peralatan Peralatan yang digunakan harus dengan desain yang dapat dibersihkan dan

harus termasuk pompa pembersih, katup, meteran aliran, dan peralatan lain yang mudah untuk disanitasi. Sanitasi dan pembersihan fasilitas, manufaktur dan  pengisian harus diidentifikasi dan secara detail digambarkan dalam standar  prosedur operasional (BPOM, 2012) 4.1.5. Sanitasi dan Higiene(BPOM, 2012)

Tingkat sanitasi dan higiene yang tinggi harus diterapkan pada setiap aspek pembuatan obat. Sumber pencemaran potensial harus dihilangkan melalui suatu program sanitasi dan higiene yang menyeluruh dan terpadu. a. Higiene Perorangan - Tiap personil yang masuk ke area pembuatan mengenakan pakaian pelindung

termasuk penutup rambut yang bersih

yang sesuai dengan kegiatan yang

dilaksanakannya. - Personil diinstruksikan supaya menggunakan sarana mencuci tangan dan mencuci tangannya sebelum memasuki area produksi. Untuk tujuan itu perlu dipasang poster yang sesuai. - Merokok, makan, minum, mengunyah, memelihara tanaman, menyimpan makanan, minuman, bahan untuk merokok atau obat pribadi hanya diperbolehkan

di

area

tertentu

dan

dilarang

dalam

area

produksi,

laboratorium, area gudang dan area lain yang mungkin berdampak terhadap mutu produk. b. Sanitasi Bangunan dan Fasilitas

- Bangunan yang digunakan untuk pembuatan obat didesain dan dikonstruksi dengan tepat untuk memudahkan sanitasi yang baik. - Toilet tersedia dalam jumlah yang cukup dengan ventilasi yang baik dan tempat cuci bagi personil yang letaknya mudah diakses dari area pembuatan.

29

- Disediakan sarana yang memadai untuk penyimpanan pakaian personil dan milik pribadinya di tempat yang tepat. - Rodentisida, insektisida, agens fumigasi dan bahan sanitasi tidak boleh mencemari peralatan, bahan awal, bahan pengemas, bahan yang sedang diproses atau produk jadi. c. Pembersihan dan Sanitasi Peralatan

- Prosedur tertulis yang cukup rinci untuk pembersihan dan sanitasi peralatan serta wadah yang digunakan dalam pembuatan obat dibuat, divalidasi dan ditaati. - Disinfektan dan deterjen dipantau terhadap pencemaran mikroba; enceran disinfektan dan deterjen

disimpan dalam wadah yang sebelumnya telah

dibersihkan dan hendaklah disimpan untuk jangka waktu tertentu kecuali bila disterilkan d. Validasi Pembersihan dan Sanitasi

Prosedur pembersihan, sanitasi dan higiene hendaklah divalidasi dan dievaluasi secara berkala untuk memastikan efektivitas (BPOM, 2012). 4.1.6. Produksi (BPOM, 2012; BPOM, 2013)

Produksi Suspensi Sukralfat Produk cair suspensi sukralfat mudah terkena kontaminasi terutama terhadap mikroba atau cemaran lain selama proses pembuatan. Oleh karena itu, tindakan khusus harus diambil untuk mencegah kontaminasi. Karena sifat alamiah produk, maka untuk melindungi produk terhadap pencemaran mikroba dianjurkan agar semua alat yang berhubungan langsung dengan produk didisinfeksi lebih dahulu sebelum dipakai, misal dengan etanol 70%, isopropanol atau hidrogen peroksida 3%. Penggunaan sistem tertutup untuk produksi dan transfer sangat dianjurkan; area produksi di mana produk atau wadah bersih tanpa tutup terpapar ke lingkungan hendaklah diberi ventilasi yang efektif dengan udara yang disaring. Sistem tertutup adalah suatu sistem di mana produk hampir tidak terpapar ke lingkungan selama proses dan sedikit sekali melibatkan operator. Produk cair disaring dan ditransfer ke holding tank melalui pipa sebelum produk tersebut

30

diisikan ke dalam wadah akhirnya (misal botol dan tube) dan ditutup.Untuk melindungi produk terhadap kontaminasi disarankan memakai sistem tertutup untuk pengolahan dan transfer. Tangki, wadah, pipa dan pompa yang digunakan hendaklah didesain dan dipasang sedemikian rupa sehingga memudahkan pembersihan dan bila perlu disanitasi. Dalam mendesain peralatan hendaklah diperhatikan agar sesedikit mungkin adanya sambungan mati (dead-legs) atau ceruk di mana residu dapat terkumpul dan menyebabkan perkembangbiakan mikroba. Untuk mencegah ada “sambungan mati” (deadlegs), sambungan hendaklah tidak lebih panjang dari 1,5 kali diameter pipa sampai katup. Hendaklah menggunakan jenis katup diafragma atau katup kupu-kupu dan bukan katup bola. Penggunaan peralatan dari kaca sedapat mungkin dihindarkan. Baja tahan karat bermutu tinggi merupakan bahan pilihan untuk bagian peralatan yang  bersentuhan dengan produk. Kualitas kimia dan mikrobiologi air yang digunakan hendaklah ditetapkan dan selalu dipantau. Perawatan sistem air hendaklah diperhatikan untuk menghindarkan perkembangbiakan mikroba. Sanitasi secara kimiawi pada sistem air hendaklah diikuti pembilasan yang prosedurnya telah divalidasi agar sisa  bahan sanitasi dapat dihilangkan secara efektif. Air yang digunakan untuk  produksi hendaklah memenuhi persyaratan minimal kualitas Air Murni ( Purified Water ). Parameter kimia dan mikrobiologi hendaklah dipantau secara teratur, minimal seminggu sekali, sedangkan pH dan konduktivitas hendaklah dipantau tiap hari. Terhadap data hasil pemantauan hendaklah dilakukan analisis kecenderungan (trend analysis). Sanitasi Sistem Pengolahan Air dapat dilakukan dengan carapemanasan, atau kimiawi. Mutu bahan yang diterima dalam tangki dari pemasok hendaklah diperiksa sebelum dipindahkan ke dalam tangki penyimpanan. Pemeriksaan mutu bahan yang diterima sebelum dipindahkan ke dalam tangki penyimpanan adalah untuk mencegah agar bahan yang masih tersisa di dalam tangki penyimpanan (yang sudah memenuhi persyaratan mutu) tidak tercampur dengan bahan yang sama dari tangki pemasok yang belum diketahui mutunya.

31

Perhatian hendaklah diberikan pada transfer bahan melalui pipa untuk memastikan bahan tersebut ditransfer ke tujuan yang benar. Tiap pipa transfer hendaklah diberi penandaan yang jelas dengan mencantumkan identitas produk. Bahan yang mungkin melepaskan serat atau cemaran lain seperti kardus atau  palet kayu hendaklah tidak dimasukkan ke dalam area di mana produk atau wadah  bersih terpapar ke lingkungan. Palet terbuat dari kayu, selain melepaskan serat,  juga mengundang kutu kayu bersarang. Oleh sebab itu, pemakaian palet plastik sangat dianjurkan. Apabila jaringan pipa digunakan untuk mengalirkan bahan awal atau produk ruahan, hendaklah diperhatikan agar sistem tersebut mudah dibersihkan. Jaringan  pipa hendaklah didesain dan dipasang sedemikian rupa sehingga mudah dibongkar dan dibersihkan. Perhatian

hendaklah

diberikan

untuk

mempertahankan

homogenitas

campuran, suspensi dan produk lain selama pengisian. Proses pencampuran dan  pengisian hendaklah divalidasi. Perhatian khusus hendaklah diberikan pada awal  pengisian, sesudah penghentian dan pada akhir proses pengisian untuk memastikan produk selalu dalam keadaan homogen. Homogenitas hendaklah dipertahankan selama pengisian dengan pengadukan terus-menerus sejak awal sampai akhir proses pengisian. Apabila produk ruahan tidak langsung dikemas hendaklah dibuat ketetapan mengenai waktu paling lama produk ruahan boleh disimpan serta kondisi  penyimpanannya dan ketetapan ini hendaklah dipatuhi. 4.1.7. Pengawasan Mutu

Pengawasan mutu bertujuan untuk memastikan produk secara konsisten mempunyai mutu sesuai tujuan pemakaiannya. Cakupan pengawasan mutu yaitu  pengambilan sampel, spesifikasi, pengujian (pengaturan, dokumentasi dan  prosedur pelulusan) yang membuktikan mutu telah memenuhi persyaratan. Pengawasan mutu tidak terbatas pada kegiatan laboratorium namun segala keputusan yang terkait dengan mutu produk (BPOM, 2012). Instalasi Pengawasan Mutu bertugas melakukan pengawasan mutu terhadap obat hasil produksi meliputi semua fungsi analisis termasuk ;

32

a.  pengambilan contoh,  b.  pemeriksaan dan pengujian bahan awal, produk antara, produk ruahan, dan  produk jadi. c. Pemeriksaan kualitas bahan pengemas Instalasi Pengawasan Mutu juga melakukan pengujian ; a. stabilitas dipercepat dan penetapan tanggal kadaluwarsa,  b. validasi metode analisa, c. dokumentasi dari suatu bets, d.  penyimpanan contoh pertinggal, penyusunan, dan penyimpanan spesifikasi yang berlaku bagi tiap bahan dan produk termasuk metode pengujiannya. Selain itu, Pengawasan mutu juga bertanggung jawab terhadap kualitas lingkungan kerja menyangkut pengawasan bangunan, ruangan, dan peralatan serta fasilitas penunjang lain seperti kualitas udara, pengendalian mutu air, dan  pemeriksaan limbah (BPOM, 2012). 4.1.8. Inspeksi Diri, Audit Mutu, dan Audit Serta Persetujuan Pemasok

a. Inspeksi Diri Tujuan inspeksi diri adalah untuk mengevaluasi apakah semua aspek  produksi dan pengawasan mutu industri farmasi memenuhi ketentuan CPOB. Program

inspeksi

diri

dirancang

untuk

mendeteksi

kelemahan

dalam

 pelaksanaan CPOB dan untuk menetapkan tindakan perbaikan yang diperlukan. Inspeksi diri dilakukan secara independen dan rinci oleh petugas yang kompeten dari perusahaan yang dapat mengevaluasi penerapan CPOB secara obyektif, dilakukan secara rutin dan pada situasi khusus, misalnya dalam hal terjadi  penarikan kembali obat jadi atau terjadi penolakan yang berulang. Inspeksi diri secara menyeluruh dilakukan minimal satu kali dalam satu tahun dengan tim inspeksi diri dapat berasal dari internal atau eksternal sesuai dengan ketetapan  perusahaan. Prosedur dan catatan inspeksi diri didokumentasikan dan dibuat  program tindak lanjut yang efektif (BPOM, 2012).  b. Audit Mutu Audit mutu meliputi pemeriksaan dan penilaian semua atau sebagian dari sistem manajemen mutu dengan tujuan spesifik untuk meningkatkannya.

33

Audit mutu umumnya dilaksanakan oleh spesialis dari luar atau independen atau suatu tim yang dibentuk khusus untuk hal ini oleh manajemen perusahaan. Audit mutu juga dapat diperluas terhadap pemasok dan penerima kontrak (BPOM, 2012). c. Audit dan Persetujuan Pemasok Setelah daftar pemasok disetujui untuk bahan awal dan bahan pengemas, daftar pemasok kemudian disiapkan dan ditinjau ulang. Evaluasi dilakukan sebelum pemasok disetujui dan dimasukkan ke dalam daftar pemasok atau spesifikasi dengan mempertimbangkan riwayat pemasok dan sifat bahan yang dipasok. Jika audit diperlukan, audit tersebut dilakukan untuk melihat kemampuan pemasok dalam pemenuhan standar CPOB (BPOM, 2012). 4.1.9. Dokumentasi

Sistem informasi manajemen dan dokumentasi yang baik adalah bagian dari pemastian mutu. Dokumentasi yang jelas bertujuan memastikan tiap personil menerima uraian tugas yang relevan secara jelas dan rinci sehingga memperkecil risiko salah tafsir dan kekeliruan yang mungkin terjadi jika berkomunikasi lisan. Spesifikasi, Dokumen Produksi Induk/Formula Pembuatan, prosedur, metode dan instruksi, laporan dan catatan harus bebas dari kekeliruan dan tersedia secara tertulis sehingga keterbacaan dokumen menjadi sangat penting (BPOM, 2012). Dokumen yang diperlukan dalam industri farmasi antara lain: a.

Spesifikasi Hendaklah tersedia spesifikasi bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan ruahan serta produk jadi.

 b.

Dokumen produksi yang esensial yaitu: - Dokumen produksi induk yang berisi formula produksi dari suatu produk dalam bentuk sediaan (suspensi) dan kekuatan tertentu (500 mg/5mL), tidak tergantung dari ukuran batch. - Prosedur produksi induk yang terdiri dari prosedur pengolahan dan  pengemasan induk. - Catatan produksi batch  yang terdiri dari catatan pengolahan batch  yang merupakan reproduksi dari masing-masing prosedur pengolahan induk

34

dan prosedur pengemasan induk serta berisi semua data dan informasi yang berkaitan dengan pelaksanaan produksi dari suatu batch  produk (suspensi sukralfat) (BPOM, 2012). Sistem dokumentasi yang diterapkan seperti proses manufaktur, prosedur  pengujian produk, operasional, hal-hal yang berhubungan dengan organisasi seperti pemasaran, distribusi dan registrasi atau hal-hal yang berhubungan dengan kebijakan, disimpan dan dicatat dalam SOP (Standar Operasional Prosedur). Semua SOP akan ditinjau ulang secara rutin setiap tiga tahun. Jika terdapat kesalahan, maka SOP akan direvisi. Setelah SOP direvisi, SOP lama harus diberikan status tidak berlaku. Dokumen SOP (dalam bentuk hardcopy) yang telah diganti dengan yang baru akan disimpan selama 10 tahun sejak berstatus. Setelah 10 tahun, dokumen akan dihancurkan oleh pihak ketiga. Selain dalam  bentuk hardcopy pengelolaan dokumen dilakukan juga secara online. 4.1.10. Kualifikasi dan Validasi

Industri

farmasi

harus

mengidentifikasi

validasi

sebagai

bukti

 pengendalian terhadap aspek kritis dari kegiatan yang dilakukan. Perubahan signifikan terhadap fasilitas, peralatan dan proses yang dapat memengaruhi mutu  produk hendaklah divalidasi. Pendekatan dengan kajian risiko digunakan untuk menentukan ruang lingkup dan cakupan validasi (BPOM, 2012). a. Kualifikasi Kegiatan kualifikasi terdiri dari 4 (empat) tingkatan, yaitu kualifikasi Desain/  Design

Qualification

(DQ)

tujuannya

untuk

menjamin

dan

mendokumentasikan bahwa fasilitas atau sistem atau bangunan yang akan dipasang atau dibangun (rancang bangun) sesuai dengan ketentuan atau spesifikasi yang diatur dalam ketentuan CPOB yang berlaku yang dicantumkan  pada desain. Kedua, kualifikasi Instalasi/  Instalation Qualification (IQ) dilakukan terhadap fasilitas, sistem, dan peralatan baru atau yang dimodifikasi. Kualifikasi instalasi dilakukan dengan menyesuaikan alat dan sarana penunjang lainnya dengan manual book   dari masing alat tersebut. Ketiga, Kualifikasi Operasional/ Operational Qualification (OQ) dilakukan setelah kualifikasi instalasi selesai dilaksanakan, dikaji dan disetujui. Kualifikasi operasional

35

hendaklah mencakup kalibrasi, prosedur pengoperasian dan pembersihan,  pelatihan operator dan ketentuan perawatan preventif. Keempat, Kualifikasi Kinerja/  Performance Qualification (PQ) dilakukan untuk menjamin dan mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang telah diinstalasi  beroperasi sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan. Sasaran/ target PQ adalah memastikan sistem dan peralatan bekerja sesuai yang diharapkan dan dengan spesifikasi yang diinginkan. Pada umumnya dilakukan dengan placebo lalu dilanjutkan dengan produk obat pada kondisi normal, dan dilakukan 3 kali  berurutan.  b. Validasi Tahapan dalam validasi dilakukan sekitar empat tahun sekali. Jadi selama marker tidak berubah maka tidak diperlukan validasi. Masing-masing mesin memp

unyai jadwal validasi. Validasi dilakukan tiga run  dengan

 batch yang berbeda. Sebelum melakukan sampling, dibuatlah suatu deskripsi  protocol. Lalu, dilakukan  point sampling   terhadap peralatan yang akan di validasi. Setelah itu, dibuat laporan mengenai  sampling   yang telah dilakukan. Validasi yang dilakukan meliputi validasi proses, metode analisis, dan  pembersihan.

4.2. Desain IPC

Prosedur umum pembuatan suspensi adalah sebagai berikut: Penimbangan

Pencampuran  bahan

IPC (Organoleptis, homogenitas, kadar zat aktif, BJ, pH, Viskositas)

Pengisian dan  penutupan botol

IPC (Penampilan, kebocoran, volume terpindahkan, penetapan kadar, mikrobiologi) IPC (Penampilan, kelengkapan  penandaan)

Pelabelan

36

IPC (Penampilan, kelengkapan  penandaan)

Pengemasan sekunder

Obat Jadi a. Organoleptik (Lachman, 1994). Tujuan : penerimaan oleh konsumen Pemeriksaan organoleptik meliputi warna, bau dan rasa. Penafsiran hasil: warna homogen, tidak ada bintik-bintik atau noda, bau sesuai spesifikasi (bau khas bahan, tidak ada bau yang tidak sesuai), rasa sesuai spesifikasi.  b. Uji homogenitas (Depkes RI, 1995) Tujuan: memastikan bahwa zat aktif terdistribusi merata didalam campuran dilihat secara visual, jika larutan berwarna, campuran dinyatakan homogen  jika warna terdistribusi merata dalam campuran. Menetapkan kadar zat aktif dengan cara sampling pada beberapa titik (atas, tengah, dan bawah) wadah  pencampuran Prinsip : Jika dioleskan pada sekeping kaca atau bahan transparan lain yang cocok harus menunjukkan susunan yang homogen Penafsiran hasil : Distribusi bahan aktif pada lapisan sediaan di permukaan kaca terlihat merata c. Penentuan Bobot Jenis Tujuan : Menjamin sediaan memiliki bobot jenis untuk spesifikasi produk yang akan dibuat Prinsip : Membandingkan bobot zat uji di udara terhadap bobot air dengan volume dan suhu yang sama Penafsiran Hasil : Hitung bobot jenis cairan dengan rumus :

 = 3  

Keterangan : dt = bobot jenis pada suhu t w1 = bobot piknometer kosong w2 = bobot piknometer + air suling

37

w3 = bobot piknometer + cairan d. Viskositas dan Rheology (Lachman, 1994) -

Tujuan : Menentukan viskositas dan rheologi cairan

-

Prinsip : Pengukuran dilakukan menggunakan viskosimeter Brookfield  pada beberapa harga kecepatan geser.

-

Penafsiran hasil : Dibuat kurva antara kecepatan geser (rpm) dan usaha (dyne cm) yang dibutuhkan untuk memutar spindel. Usaha dihitung dengan mengalikan angka yang terbaca pada skala dengan 7,187 dyne cm (untuk viskometer Brookfield tipe RV )

e. Volume sedimentasi (Lieberman, 1989). -

Tujuan : Melihat kestabilan suspensi yang dihasilkan

-

Prinsip : Perbandingan antara volume akhir (V u) sedimen dengan volume asal (Vo) sebelum terjadi pengendapan Suspensi sukralfat dimasukkan ke dalam gelas ukur 10 mL dan disimpan  pada suhu kamar serta terlindung dari cahaya secara langsung. Volume suspensi sukralfat yang diisikan merupakan volume awal (Vo). Perubahan volume diukur dan dicatat setiap selama 30 hari tanpa pengadukan hingga tinggi sedimentasi konstan. Volume tersebut merupakan volume akhir (Vu). Volume sedimentasi dapat ditentukan dengan menggunakan  persamaan berikut: F=Vu/Vo

-

Penafsiran Hasil : Semakin besar nilai Vu atau nilai F=1 atau mendekati 1, semakin baik suspendibilitasnya

f.

Redispersibilitas (Lieberman, 1989) -

Tujuan : Mengamati kemampuan redispersi dalam memperkirakan  penerimaan pasien terhadap suatu suspensi di mana endapan yang terbentuk harus dengan mudah didispersikan kembali dengan pengocokan sedang agar menghasilkan sistem yang homogen.

-

Prinsip

:

Penentuan

kemampuan

redispersi

dilakukan

dengan

mengendapkan suspensi menggunakan pengocok mekanik dalam kondisi yang terkendali kemudian diredispersikan kembali.

38

-

Prosedur pengujian: Suspensi yang sudah tersedimentasi (ada endapan) ditempatkan ke silinder bertingkat 100 mL. Kemudian dilakukan  pengocokan (diputar) 360˚ dengan kecepatan 20 rpm. Titik akhirnya adalah jika pada dasar tabung sudah tidak terdapat endapan

-

Penafsiran hasil : Kemampuan redispersi baik bila suspensi telah terdispersi sempurna dengan pengocokan tangan maksimum 30 detik

g. Pengukuran pH (Depkes RI, 1995) Tujuan : Mengetahui pH suatu bahan atau sediaan obat dan mengetahui kesesuaiannya dengan persyaratan yang ditentukan. Alat : pH meter. Prinsip : Pengukuran pH cairan uji menggunakan pH meter yang telah dikalibrasi. Penafsiran : Tidak ada lebih dari empat unit yang memiliki perbedaan dengan baku. Prosedur : -

Larutan dapar dibuat untuk pembakuan pH meter 

-

Untuk pembakuan dipilih 2 larutan dapar untuk pembakuan mempunyai  perbedaan pH tidak lebih dari 4 unit dan sedemikian rupa sehingga pH larutan uji diharapkan terletak diantaranya

-

Sel diisi dengan salah satu larutan dapar untuk pembakuan pada suhu yang larutan ujinya akan diukur 

-

Kendali suhu dipasang pada suhu larutan dan kontrol kalibrasi diatur untuk membuat pH identifikasi dengan yang tercantum dalam tabel

-

Elektrode dan sel dibilas beberapa kali dengan larutan dapar untuk  pembakuan yang kedua lalu sel diisi dengan larutan tersebut

-  pH dari larutan dapar kedua ±0,07 unit dapar harga pada tabel -

Pembakuan diulangi hingga kedua larutan dapar memberikan harga pH tidak lebih dari 0,02 unit pH dari tabel

-

Elektrode dan sel dibilas dengan larutan uji lalu pH l arutan uji diukur 

39

h. Volume Terpindahkan (Depkes RI, 1995) Tujuan : sebagai jaminan bahwa larutan oral dan suspensi yg dikemas dalam wadah dosis ganda dengan volume yg tertera di etiket tidak lebih dari 100 ml, jika dipindahkan dari wadah asli akan memberikan volume sediaan seperti tertera di etiket. Alat : gelas ukur kering Prinsip : melihat kesesuaian volume sediaan, jika dipindahkan dari wadah asli, dengan volume yang tertera pada etiket Prosedur : - Dipilih tidak kurang dari 30 wadah/botol - Perlakuan awal : 10 botol dipilih dan dikocok satu per satu - Isi botol dituang perlahan untuk menghindari pembentukan gelembung udara ke dalam gelas ukur berkapasitas tidak lebih dari 2,5 kali volume yg diukur dan telah dikalibrasi. Didiamkan selama 30 menit, jika telah  bebas gelembung udara, volume dapat diukur Penafsiran hasil : a) Volume rata-rata yang diperoleh dari 10 botol tidak kurang dari 100% dan tidak satupun volume botol yg kurang dari 95% dari volume pada etiket  b) Jika A : volume rata-rata yang diperoleh dari 10 botol 95-100% dari yg tertera pada etiket dan jika B : dari 10 wadah tidak lebih dari satu wadah  bervolume antara 90-95% dari yang tertera pada etiket maka dilakukan uji tambahan terhadap 20 wadah tambahan 6. Persyaratan : Volume rata-rata yang diperoleh dari 30 botol tidak kurang dari 100% dari yang tertera di etiket dan tidak lebih dari satu dari 30 wadah  bervolume 90-95% dari yang tertera di etiket. i.

Pengujian efektivitas pengawet antimikroba (Depkes RI, 1995) Inokulasi menggunakan jarum suntik melalui sumbat karet secara aseptik ke dalam 5 wadah asli sediaan. Jika wadah tidak dapat ditembus secara aseptik maka dipindahkan 20 ml sampel masing-masing ke dalam 5 tabung  bakteriologik bertutup steril lalu diinokulasi menggunakan perbandingan 0,10 ml inokula setara dg 20 ml sediaan lalu dicampur, kemudian diinkubasi

40

 pd suhu 20˚C atau 25˚C lalu amati.  Suatu pengawet dinyatakan efektif di dalam contoh yang diuji, jika: a. Jumlah bakteri viabel pada hari ke-14 berkurang hingga tidak lebih dari 0,1% dari jumlah awal.  b. Jumlah kapang dan khamir viabel selama 14 hari pertama adalah tetap atau kurang dari jumlah awal. c. Jumlah tiap mikroba uji selama hari tersisa dari 28 hari pengujian adalah tetap atau kurang dari bilangan yang disebut pada a dan b.

4.3. Pemilihan Mesin Produksi 4.3.1

Mesin Pencampur

Gambar 4.2 Mixing Tank dan Agitator a. Material : stainless steel 304, stainless steel 316L (yang kontak dengan  bahan), duplex stainless 904 L  b. Kapasitas : 5-30.000 L c. Aplikasi : digunakan untuk mencampur produk cair, seperti larutan, tetes mata, sirup, cairan oral. Terdiri dari beberapa agitator : - Agitator magetik bawah dengan impeller tipe propeller, kecepatan 50800 rpm. Dapat digunakan untuk mencampur larutan dengan viskositas rendah, seperti tetes mata, injeksi, dll - Agitator mekanik atas dengan impeller tipe propeller, kecepatan 20200 rpm. Digunakan untuk mencampur sirup, injeksi

41

- Homogenizer emulsification atas dan bawah : kecepatan maksimal 2900 rpm. Digunakan untuk viskositas tinggi seperti suspensi, minyak, lotion, dll. Disertai dengan lapisan pelindung dari panas dan dingin. Disertai dengan pompa vakum untuk mengeluarkan gelembung udara d. Mekanisme Kerja Alat : proses prncampuran berdasarkan pola berulang dari materi yang berputar dari atas sampai bawah sehingga terjadi dispersi (SUPAC : Manufacturing Equipment Addendum, 2014). 4.3.2

Mesin Pengisian Mesin pengisi yang dipilih adalah automatic filling machine for liquid.

Prinsip mesin pengisi adalah setiap putaran atau pergerakan pompa akan di ketahui jumlah volume yang akan di pindahkan. Pompa memindahkan cairan dari tangki dan ke nosel setiap perpindahan akan dicatat melalui encoder yang berada  pada motor servo. Setiap putaran motor dan pompa akan di catat dari encoder ke control computer . Komputer akan menganalisa berapa yang sudah di isi dan jika sudah penuh maka computer akan mengontrol motor. Adapun spesifikasinya adalah sebagai berikut: Filling range

: 250 –  1000 ml

Kapasitas

: 5 –  20 botol/ menit

Sistem

: Piston pump with sensor pneumatic

Penggerak pompa piston

: 1 HP/ 750 watt/ 220 volt

Penggerak Conveyor

: 1 HP/ 750 watt/ 220 volt

Body

: Full Stainless Steel 316L

Gambar 4.3 Filling Machine for Liquid 

42

4.3.3

Mesin Labelling Mesin labeling yang digunakan adalah Automatic Round Bottle Labeling

Machine. Cara kerja mesin dimulai dari peletakkan botol diatas konveyor yang  berjalan, pada saat botol melewati sensor, secara otomatis label stiker akan menempel pada botol sesuai dengan posisi yang diinginkan berdasarkan settingan. Adapun spesifikasinya adalah sebagai berikut: Labelling speed

: 30 –  80 pcs/min

Bottle size

: Diameter 16-90 mm/ tinggi 30-160 mm

Label Width

: 10 –  100 mm

Label Length

: 20-30 mm

Power

: Single phase 10/220VAC, 50/60Hz

Gambar 4.4 Labelling Machine 4.3.4

Mesin Pencucian Botol

Mesin pencucian botol yang digunakan adalah semi automatic Rotary Bottle Washing Machine. Tipe ini dipilih karena pencucian botol lebih efektif dan efisien

menggunakan

udara

bertekanan

(Handbook

of

Pharmaceutical

Manufacturing, 2004). Adapun spesifikasinya adalah sebagai berikut: Output

: Hingga 150 botol per menit

 No. of bottle holder

: 96 jet

Direction of machine : Clockwise Tank Capacity

: 75 liter

43

Gambar 4.5 Semiautomatic Rotary Bottle Washing Machine

4.4. Validasi Proses Produksi

Validasi proses produksi merupakan suatu tindakan yang membuktikan  bahwa proses yang dilakukan dapat memberikan hasil konsisten yang sesuai dengan spesifikasi yang ditentukan. Validasi proses digunakan untuk pembuatan  produk baru, adanya perubahan proses yang dapat mempengaruhi hasil misalnya  perubahan alat, material, dan batch size (BPOM, 2012). Pada umumnya validasi proses dilakukan sebelum produk dipasarkan (validasi prospektif). Namun dalam keadaan tertentu, jika hal tersebut tidak memungkinkan, validasi dapat juga dilakukan selama proses produksi rutin dilakukan (validasi konkuren) ataupun validasi proses yang sudah berjalan (validasi retrospektif) (CPOB, 2012). Dalam hal validasi proses produksi sediaan suspensi sukralfat, sediaan masih dapat memungkinkan untuk dilakukan proses validasi proses secara prospektif. Secara umum, 3 bets berurutan yang memenuhi  parameter yang disetujui dapat diterima telah memenuhi persyaratan validasi  proses. Untuk melakukan validasi proses, sebaiknya tahap kritis pada proses dan  parameter proses diidentifikasi. Untuk suspensi, sebaiknya diketahui lama waktu yang dibutuhkan untuk sediaan mengendap sesudah dilakukan pencampuran atau  pengocokan, uji efektivitas antimikroba, keseragaman kandungan. Adapun titik kritis pada proses pembuatan suspensi sukralfat ini adalah pada saat pencampuran (waktu, kecepatan, volume pencampuran, arah stirrer, lama  pendinginan, serta waktu dan kecepatan homogenisasi), sementara tahap

44

 pembuatan yang kritis adalah pada saat pelarutan, pelelehan, dan homogenisasi. Adapun kriteria yang dapat diterima adalah pH, viskositas, penampilan, dan  penetapan kadar yang sesuai dengan spesifikasi. Untuk proses sampling, sampel  bulk diambil setidaknya 2 dari atas, 2 dari bawah, dan 2 dari tengah bulk (Chairarutsan, 2006)

4.5. Pengemasan

Kemasan Primer Kemasan primer pada sediaan suspensi Medifate®  digunakan kemasan  botol kaca berwarna coklat (Gambar 4.6) dengan label (Gambar 4.7) dengan volume 100 ml, memiliki sifat kuat, keras, kaku, tahan terhadap lembab dan terlindung dari cahaya. Kemasan Sekunder Kemasan sekunder dipilih dalam bentuk dus karton dimana tiap karton dus  berisi 1 botol.

Gambar 4.6 Botol Kemasan Primer Medifate

45

Kontra indikasi, efek samping, peringatan, interaksi, dll: lihat brosur Simpan pada suhu kamar (2530oC), terlindung dari cahaya

Isi bersih 100 ml

Medifate

®

Suspensi Sukralfat 500 mg/5 mL

KOCOK DAHULU SEBELUM DIGUNAKAN

Komposisi: Tiap satu sendok takar (5 ml) mengandung: Sukralfat 500 mg Indikasi: Tukak lambung, tukak duodenum, gastritis kronis. Gastro-esophageal reflux disease (GERD) Dosis: 4 kali sehari 2 sendok takar (5mL), sewaktu lambung kosong (1 jam sebelum makan dan sebelum tidur).

No. Reg : DKL 1512000333A1 No. Batch : 01160301 Mfg. Date : 01-2016 Exp. Date : 01-2018 HET : Rp. 60.000

Diproduksi Oleh : PT. DESY MEDICA Bandung - Indonesia

HARUS DENGAN RESEP DOKTER

Gambar 4.7 Label Kemasan Primer Medifate

Gambar 4.8 Kemasan Sekunder Medifate

46

4.6. Penyimpanan

Sediaan suspensi Medifate® disimpan dalam wadah yang tertutup rapat dan terlindung dari cahaya. Suhu yang dianjurkan untuk penyimpanan adalah suhu kamar 25-30oC. Kondisi penyimpanan yang sesuai akan menjaga stabilitas sediaan selama penyimpanan.

47

BAB V REGULASI DAN PERUNDANGAN 5.1. Registrasi

5.1.1

Alur Registrasi Berdasarkan Permenkes Nomor 1010/MENKES/PER/XI/2008 tentang

Registrasi

Obat

dan

Peraturan

Kepala

Badan

POM

Nomor

HK.03.1.23.10.11.08481 tahun 2011 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat, maka suspensi Sukralfat termasuk registrasi baru kategori 2 karena merupakan Obat Copy. Ini menandakan bahwa suklarfat merupakan obat yang registrasinya belum mendapatkan izin edar di Indonesia, dimana obat tersebut mengandung zat aktif dengan komposisi, kekuatan, bentuk sediaan, rute  pemberian, indikai dan posology sama dengan obat yang sudah disetujui Prosedur registrasi obat jadi dibagi menjadi dua tahapan, yaitu: a.

Pra registrasi Permohonan pra-registrasi obat dilakukan untuk penapisan registrasi obat,

 penentuan kategori registrasi, penentuan jalur evaluasi, penentuan biaya evaluasi, dan penentuan dokumen registrasi obat. Pada tahap ini pemohon mengisi formulir, menyerahkan bukti pembayaran biaya pra-registrasi, dan melampirkan dokumen. Paling lama dalam jangka waktu 40 (empat puluh) hari sejak diterimanya  permohonan, Kepala Badan POM memberikan surat Hasil Pra-Registrasi (HPR) kepada pendaftar. HPR berlaku selama 1 (satu) tahun sejak tanggal dikeluarkan.  b.

Registrasi Registrasi obat dilakukan setelah tahap pra-registrasi. Permohonan

registrasi diajukan oleh Pendaftar secara tertulis kepada Kepala Badan POM dilampiri dengan dokumen registrasi. Terhadap permohonan registrasi dikenai  biaya sebagai penerimaan negara bukan pajak sesuai dengan ketentuan peraturan  perundang-undangan. Dokumen registrasi terdiri atas: 1) Bagian I

: Dokumen Administratif, Informasi Produk, dan Penandaan

2) Bagian II

: Dokumen Mutu

48

3) Bagian III : Dokumen Non-klinik 4) Bagian IV : Dokumen Klinik Dokumen registrasi yang telah dinyatakan lengkap akan dilakukan evaluasi sesuai dengan kriteria obat. Jalur evaluasi untuk suspensi Sukralfat adalah 100 hari.

5.1.2

Nomor Registrasi DKL 16 127 003 33 A 1 Keterangan: D

: Obat dengan nama dagang

K

: Golongan obat keras

L

: Produksi dalam negeri (lokal)

16 : Tahun pendaftaran obat jadi (tahun 2016) 127: Nomor urut perusahaan farmasi (produsen) di Indonesia 003: Nomor urut obat jadi yang disetujui oleh industri farmasi 33 : Nomor urut sediaan (33 untuk suspensi)

5.1.3

A

: Kekuatan obat jadi (A artinya kekuatan pertama yang disetujui)

1

: Kemasan utama untuk nama, kekuatan dan bentuk sediaan obat jadi

Nomor Batch Sediaan Suspensi Sukralfat dibuat oleh pabrik atau industri yang telah

memenuhi persyaratan Cara Pembuatan Obat Yang Baik (CPOB). Nomor batch sediaan: 01160301 Keterangan: 0116

: Bulan dan tahun produksi (Januari 2016)

03

: Bentuk sediaan (sediaan cair oral)

01

: Nomor urut pembuatan/pengolahan /batch ke –  8 yang dibuat

5.2. Penandaan Sesuai Undang-Undang

Suspensi Sukralfat 100 mg/mL termasuk ke dalam daftar obat keras (G = Gevaarlijk).

SK

Menteri

Kesehatan

49

Republik

Indonesia

No.

02396/A/SKA/III/1986 tentang Tanda Khusus Obat Keras Daftar G, maka  penandaan khusus obat keras pada wadah leaflet atau brosur untuk sediaan suspensi sukralfat seperti tanda khusus di bawah ini: Background berwarna merah Tebal garis tepi 1 mm berwarna hitam

Ukuran diameter lingkaran terluar minimal 1 cm Disertai dengan kalimat

HARUS DENGAN RESEP DOKTER

Suspensi harus disimpan dalam wadah tertutup rapat. (Depkes RI, 1995) Penyimpanan : Disimpan di tempat sejuk (Depkes RI, 1979). Penandaan : pada etiket harus tertera “Kocok Dahulu” (Depkes RI, 1979). KOCOK DAHULU

50

BAB VI INFORMASI OBAT 6.1. Pelayanan Informasi Obat

Suspensi sukralfat digunakan untuk mengatasi gangguan pada lambung. Gastro-esophageal reflux disease (GERD), tukak mulut, tukak lambung, gastritis kronis, dan tukak duodenum. Obat dikonsumsi sehari 4 kali 2 sendok takar (5 mL)  pada saat lambung kosong (1 jam sebelum makan dan sebelum tidur) serta mengocok sediaan obat sebelum dikonsumsi. Efek samping penggunaan sukralfat adalah sembelit atau susah buang air besar. Bila efek samping timbul dan membuat pasien tidak nyaman, pasien dapat ke apotek untuk membeli pencahar. Bila pasien sedang menggunakan antasida, maka diminum 30 menit sesudah atau sebelum penggunaan sukralfat Bila pasien sedang mongonsumsi obat yang  berinteraksi dengan sukralfat (seperti yang tertera pada Bab 1) maka konsumsi obat dijeda selama 2 jam sebelum atau sesudah konsumsi suspensi sukralfat. Pasien dianjurkan untuk mengikuti seluruh regimen terapi, kecuali dikatakan sudah sembuh melalui hasil pemeriksaan radiografi atau endoskopi.Sediaan disimpan pada suhu kamar 25-30 oC pada wadah tertutup rapat dan terlindung dari cahaya.

6.2. Brosur Obat

51

Medifate Suspensi Sukralfat 500 mg/5mL Komposisi Tiap 5 mL mengandung: Sucralfate……………………………………………………………………………………………… 500

mg

Indikasi Gastro-esophageal reflux disease (GERD), tukak mulut, tukak lambung, gastritis kronis, dan tukak duodenum Kontraindikasi Penderita yang hipersensitif terhadap sucralfate. Peringatan dan Perhatian Pemberian pada wanita hamil, hanya dilakukan pada saat yang benar-benar diperlukan. Hati-hati penggunaan pada wanita menyusui. Keamanan dan efektifitas pemakaian pada anak-anak belum ditetapkan. 

 

Interaksi Obat Dapat menurunkan absorpsi (bioavailibilitas) dari simetidin, ranitidin, digoxin, ketoconazol, fenitoin, teofilin, antibiotika golongan kuinolon dan tetrasikline. Dianjurkan diberikan dengan selang waktu 2 jam. Pemberian antasida diberikan selang waktu 30 menit agar tidak saling mempengaruhi. 



Efek Samping Kemungkinan menimbulkan konstipasi. Efek lain yang jarang terjadi adalah diare, mual, mulut terasa kering , dizziness, kemerahan pada kulit.  

Dosis dan Aturan Pakai 4 kali sehari 2 sendok takar (5mL), sewaktu lambung kosong (1 jam sebelum makan dan sebelum tidur). HARUS DENGAN RESEP DOKTER KOCOK DAHULU

Penyimpanan Simpan pada suhu kamar (25-30 oC) Wadah Medifate suspensi Box, Botol @100 mL No Reg No. Batch Mfg. date Exp. Date HET

: DKL 16 127 003 33 A : 01160301 : 01-2016 : 01-2018 : Rp 60.000

Diproduksi Oleh : PT. DESY MEDICA Sumedang - Indonesia

52

DAFTAR PUSTAKA

Aptalis Pharma Canada Inc. 2013. Product Monograph “Sulcrate” (Sucralfate) 1 g Tablets [Accessed date: 5 Januari 2016]. Tersedia dari: http://www.aptalispharma.com/pdf/Sulcrate-En.pdf . British Pharmacopoeia Comission. 2013.  British Pharmacopoeia 2013. London: The Stationery Office. BPOM. 2011. Keputusan Badan POM No.HK.03.1.23.10.11.08481 tahun 2011 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat. Jakarta: BPOM RI. BPOM RI. 2012. Cara Pembuatan Obat yang Baik . Jakarta: BPOM RI. BPOM RI. 2013.  Petunjuk Operasional Penerapan Pedoman CPOB. Jilid I. Jakarta: BPOM RI. Chairarutsan, W. 2006. Process Validation. Available at: http://drug.fda.moph.go.th/zone_gmp/files/GMP2549_2/Aug2306/P2/1.PV  _LIQUID_FDA.pdf [Accessed date: 6 January 2016] Conference Of Harmonization. 2006. Stability Testing Of New Drug Substances And Products Q1A (R2). Tersedia di http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinform ation/guidances/ucm073369.pdf [Accessed date: 5 Januari 2016]. Departemen Kesehatan RI. 1995.  Farmakope Indonesia Edisi IV . Indonesia: Departemen Kesehatan Republik Indonesia. FDA. 2013. Asean Guideline on Stability Study of Drug Product. Available at http://www.fda.gov.ph/attachments/article/95567/2%20ASEAN%20Guide line%20on%20Stability%20Study%20of%20Drug%20Product%20Versio n%206.0%20-%20Draft%205%20(May%202013).doc. [Accessed date: January 5, 2016]. FDA. 2014. SUPAC : Manufacturing Equipment Addendum . U.S. Department of Health and Human Services. Kemenkes. 1986. SK Menkes RI No. 02396/A/SK/VIII/86 tentang Tanda Khusus Obat Keras Daftar G. Kemenkes. 2008. Peraturan Menteri Kesehatan 1010/MENKES/PER/XI/2008 Tentang Registrasi Obat.

RI

Nomor

Kemenkes RI. 2014.  Farmakope Indonesia Edisi V . Indonesia: Kementerian Kesehatan Republik Indonesia.

53