Tungtt-COURS Chimie Therapeutique 3eme SNC_2008-2009-Tungtt copy

Cours de CHIMIE THERAPEUTIQUE

2008-2009

Sandrine ONGERI

I. Généralités Les médicaments agissant sur le SNC peuvent de manière sélective : soulager la douleur, atténuer la fièvre, supprimer les mouvements anormaux, induire le sommeil ou l’éveil, diminuer l’appétit ou faire disparaître les nausées. Ils peuvent être utilisés pour traiter un état anxieux ou un état maniaque, une dépression ou une schizophrénie sans altérer la conscience. Ils interviennent dans l’anesthésie générale sans laquelle la chirurgie moderne n’existerait pas.

II. Les cibles du SNC Au niveau des neurones (la transmission neuronale) : - canaux ioniques - récepteurs membranaires des neurotransmetteurs

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$

%&' ( & # $ )& Canaux Ca2+ : composés de 6 sous-unités 2α α1 α2 β δ γ, les sous-unités α1 étant composées chacune de quatre motifs répétitifs de 6 domaines transmembranaires.

# $ Canaux dont l’ouverture dépend de la fixation (allostérique) d’un neurotransmetteur : récepteur cholinergique de type nicotinique pour l’acétylcholine (K+, Ca2+) ; récepteurs GABAa pour l’acide γ-aminobutyrique (Cl-) etc... Structure très complexe : plusieurs sous-unités formant le canal ionique.

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*

Protéines formées de 7 domaines transmembranaires (hélices), couplées aux protéines G . Les neurotransmetteurs aminergiques : catécholamines : dopamine, noradrénaline, adrénaline sérotonine histamine. Homologie de ces différents récepteurs. Homologie structurale des neurotransmetteurs aminergiques.

NH2

HO

Dopamine

HO OH HO

H N Adrénaline

NH2

N

Histamine N H

OH NH2 Noradrénaline HO

Sérotonine N H

HO

HO

NH2

HO

III. Ce qu’on recherchera

Suivant les pathologies, on recherchera par exemple : A. Des agonistes ou des antagonistes des récepteurs cibles. B. Des molécules qui potentialisent l’action d’un neurotransmetteur : exemple des BZD pour les récepteurs GABAa. C. Des inhibiteurs de recapture de neurotransmetteurs, ou des inhibiteurs de voies métaboliques de neurotransmetteurs.

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I. introduction Molécules décrites surtout utilisées dans les états anxieux et les troubles émotionnels apparentés, ainsi que dans les troubles du sommeil. Base neurologique des états anxieux : pas connue avec certitude. Pays industrialisés, 1/3 de la population souffre des troubles du sommeil chroniques ou transitoires. En 1903, le barbital, premier barbiturique. Jusqu’au milieu du 20ème siècle les barbituriques (plusieurs douzaines) = les sédatifs-hypnotiques les plus utilisés. Milieu des années 50 : le méprobamate. En 1960 : première benzodiazépine (chlordiazépoxide), trois ans plus tard c’est le diazépam, puis en 1965, l’oxazépam et le nitrazépam. Vers 1970, les benzodiazépines sont les médicaments les plus prescrits. Raisons de cette suprématie sur les barbituriques : plus grande marge thérapeutique. Problèmes de pharmaco-dépendance si leur administration porte sur de longues durées.

II. Les benzodiazépines !! " Découverte des benzodiazépines : Sternbach (Hoffmann-La Roche) prépare le chlordiazépoxide (Librium®, plus commercialisé depuis 1994). Randall : cette substance a des propriétés relaxantes musculaires, sédatives et anticonvulsivantes, mais elle ne peut conduire à une narcose complète. NHCH3

N

Chlordiazépoxide

N

Cl

O

Ph

Structure de base : la benzo-1,4-diazépine dont un représentant est le diazépam. H3C

Benzo : cycle benzénique (A) Diazépine : hétérocycle (B) à 7 sommets, 2 sommets occupés par un azote

N

9

1

8

Cl

A

O 2

B

7

5

6

3

Diazépam

N

4

C

Nombreuses variations structurales : Substitution en 7, substitution en 1, 2, 3 et 5 du noyau diazépine B, remplacement du noyau A par un hétérocycle aromatique, modification au niveau du cycle C

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3

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3

%

Anxiolytiques

5

8

Diazépam, VALIUM®, Cp 2-10 mg

O

N

66 # 7

N

Cl Ph

Prazépam, LYSANXIA®, Cp 10-40 mg, sol buv O

N N

Cl Ph

Nordazépam, NORDAZ®, Cp 7,5-71 mg

O

H N N

Cl Ph

O

H N N

Br N

Bromazépam, LEXOMIL®, Cp 6 mg

Myorelaxant

N

Tétrazépam, MYOLASTAN®, Cp 50 mg

O

Clonazépam, RIVOTRIL®, Cp 2mg, sol inj, sol buv

N

Cl

Anti-épileptiques

O

H N N

O2N

Cl

Hypnotiques

O

N

Flunitrazépam, ROHYPNOL®, Cp 1 mg, NARCOZEP®

N

O2N

F

O

H N N

O2N Ph

Nitrazépam, MOGADON®, Cp 5 mg.

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3

" '4

3

%

9 Oxazépam, SÉRESTA®, Cp 10-50 mg

O

H N

Anxiolytiques

OH N

Cl Ph

O

H N

OH

Lorazépam, TÉMESTA®, Cp 1-2,5 mg

N

Cl

Cl

Clorazépate, TRANXÈNE®, Cp 50 mg, gél, sol inj

O

H N

COOH N

Cl Ph

O

H N

Loflazépate, VICTAN®, Cp 2 mg COOEt

Cl

N F

Hypnotiques Témazépam, NORMISON®, Caps 12-20 mg.

O

N

OH N

Cl Ph

Lormétazépam, NOCTAMIDE®, Cp 1-2 mg.

O

N

OH Cl

N Cl

!! " 9 2

3

" '4

3

" '%'4

Anxiolytique

3

5

66 # 7

8

Alprazolam, XANAX®, Cp 0,25-1 mg

N N

N N

Cl Ph

Hypnotiques

Estazolam, NUCTALON®, Cp 2mg.

N N

N N

Cl Ph

N N

N Cl

N Cl

Triazolam, HALCION®, Cp 0,125 mg.

!! " 4 .

Loprazolam, HAVLANE® Cp 1 mg

N N

Hypnotiques Benzo-1,4-diazépine imidazo

O N

N N

O2N o-Cl-Ph

Midazolam, HYPNOVEL®, sol inj

N

H3C N

N

Cl o-F-Ph

Antagoniste des benzodiazépines

N COOEt

N

Flumazénil, Anexate®, sol inj N

F O

CH3

Anti-épileptique

5

66 #

73

8

O

N

Benzo-1,5-diazépine Cl

N

O

Ph

Anxiolytique Thiénodiazépine-1,4

S

Clobazam, URBANYL®, Cp 10-20 mg, gél

O

N N

o-Cl-Ph

Clotiazépam, VÉRATRAN®, Cp 510 mg

!! %

:

; NH2

NH2

1) C6H5MgBr

A Cl

N

NH2

NH C NH2

EtOOC COOEt

+ Cl

Cl

2) H2O,NH4Cl

H2N

NH

Cl

N

1) NH4Cl 2) AcOH

O

H N B Cl

O

H N Cl

N

Clorazépate

N

2KOH

COO

COOEt

H3 O

+

O

H N

_ Cl

N

Nordazépam

COOEt COOEt

O

H N Cl

N

Nordazépam

SO4(CH3)2

P4S10 RCO3H

H3 C

O

N Cl

O

H N

N

Cl

S

H N Cl

N

N

O

(CH3CO)2O

Diazépam

NH2NH2

O

H N Cl

N

H2 N

+

O CH3

Cl

N

O

H N

HC(OEt)3

OCOCH3 Cl

N

N

OH

N

O

H N

N OH

Cl

NH

N

H O

N

Oxazépam

Cl

Estazolam

N

!! 9

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1 0 ! < 1 ! !=

+

* Produits inscrits à la pharmacopée européenne: Diazépam, nitrazépam, chlordiazépoxide, flunitrazépam, bromazépam, clonazépam, clorazépate dipotassique, témazépam, oxazépam. * Poudres cristallines, blanches à jaunâtres, inodores, de saveur amère. * En général très peu solubles dans l’eau, ± solubles dans l’éthanol et les SO. * Bases faibles. Ceci pose le problème de leur administration. Exceptions à cette règle : le chlordiazépoxide peut former un chlorhydrate ; le clorazépate dipotassique ; le midazolam peut former un sel grâce à la présence d’imidazole à pH 4. * F et CCM caractéristiques. * UV : maximum d’absorption à environ 250 nm, caractéristique du noyau benzodiazépine. * Sensibles à la lumière. Chlordiazépoxide subit une isomérisation rapide en oxaziridine. Réaction réversible à température élevée. Impose une conservation à l’abri de la H H N CH lumière. 3 N CH3

N

Cl

N

lumière ∆

N O

Cl

N O

* BZD non alkylées sur l’azote en 1 sont hydrolysables en milieu acide à 100°C. Exemple du nitrazépam. L’amine obtenue est diazotable pour donner le sel de diazonium, qui en présence d’une amine donne une coloration rouge. O

H N O 2N

NH2

HCl

N

100°C

O 2N

* Nitrazépam : Réduction de NO2 en NH2 et diazotation

O

Diazocopulation Réaction de Bratton-Marshall

!! 4

-< ( ( + +

1.

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+

Plupart des BZD complètement absorbées à partir du tractus gastrointestinal (80-90 % en 2 - 4h). Voie IM : + lente que per os Voie IV : passage rapide et massif dans le SNC Voie rectale : bonne absorption

-

Molécules lipophiles. Bonne distribution dans tissus Passage de la BHE Forte liaison aux protéines plasmatiques Hépatique : déméthylation en 1, hydroxylation en 3 → Métabolites actifs Glucuroconjugaison des composés hydroxylés → Métabolites inactifs Autres : réduction NO2 en NH2 puis acétylation ; hydroxylation triazole, imidazole

+#

Essentiellement urines

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GABA (acide γ-aminobutyrique) = un des principaux neurotransmetteurs inhibiteurs du SNC. Les récepteurs GABAa (R.GABAa) : récepteurs membranaires, composés de 5 sous-unités formant le canal Cl¯ . Site de liaison des BZD au niveau des récepteurs post-synaptiques GABAergique de type A Activation des récepteurs au GABAa → Ouverture du canal, flux entrant d’ions Cl¯ → hyperpolarisation de la membrane → inhibition de la transmission neuronale. Activation des récepteurs centraux aux BZD : modification allostérique du récepteur GABAa → Les BZD potentialisent l’effet du GABA sur ses récepteurs. Ils augmentent la fréquence d’ouverture du canal Cl¯ . Les récepteurs aux BZD centraux qui sont associés aux R.GABAa sont à l’origine des effets ANXIOLYTIQUES, ANTICONVULSIVANTS, SÉDATIFS ET MYORELAXANTS. NB : antagonistes des récepteurs aux BZD (ex : Flumazénil) : ↓ temps de sédation d’une BZD, antidote

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1.

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Les BZD forment un groupe homogène. Quatre actions majeures : • action anxiolytique • action sédative et hypnotique • action anticonvulsivante • action myorelaxante.

+

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#

$

Retrouvée plus généralement chez les molécules chlorées en position 7. BZD peu lipophiles, lentement absorbées, donnant métabolites actifs A doses élevées les BZD manifestent un effet anti-névrotique marqué Un effet « désinhibiteur », anti-conflit, anti-frustration Indication thérapeutique : L’anxiété constitue une des indications majeures des BZD ;états pathologiques d’anxiété de tension psychique, dépression anxieuse, névroses phobiques et obsessionnelles, affections psychosomatiques, alcoolisme, cures de désintoxication, en psychiatrie en complément des neuroleptiques, en anesthésiologie Si anxiété durable : ½ vie longue > 24 h (Loflazépate,77 h ; Prazépam, 65 h) Si anxiété variable : ½ vie courte < 8 h (Oxazépam, 8 h ; Clotiazépam, 4 h) ou intermédiare (Bromazépam, 20 h ; Alprazolam, 12 h)

!! @ % $ Toutes les BZD ont des propriétés sédatives. Indication thérapeutique : Emotivité exagérée,agitation, nervosité extrême Quelques BZD sont de bons hypnotiques. les 7-nitro-1,4-BZD ex :nitrazépam et flunitrazépam les triazolo-1,4-BZD ex : estazolam l’imidazo-1,4-BZD loprazolam RSA – NO2 en position 7, favorable à l’activité hypnotique. La substitution par un F ou un Cl en ortho sur le benzène de la position 5 semble particulièrement favorable, (ex : flunitrazépam). BZD très liposolubles, rapidement absorbées et sans métabolites actifs Indication thérapeutique : insomnies, anesthésies, prémédication avant exploration fonctionnelle

!! @ 9 . Toutes les BZD possèdent une composante anti-convulsivante. Indication thérapeutique : Certaines sont utilisées dans le traitement de l’épilepsie et dans intoxication aux convulsivants Diazépam, clobazam et surtout le clonazépam. RSA – NO2 en position 7, favorable à l’activité anti-convulsivante. !! @ 4 .

#

Nitrazépam, diazépam et surtout le tétrazépam RSA : l’activité myorelaxante semble renforcée par la saturation partielle du cycle benzénique de la position 5 Indication thérapeutique : spasmes et contractures musculaires, Tetanos, explorations endoscopiques, anesthésies. La myasthénie = CI absolue des BZD. !! @ > .

66

Effet amnésiant : effet antérograde apparaissant à posologies élevées Effet orexigène

!! A

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+/ +

+/

Contre indications absolues : Insuffisance respiratoire sévère Syndrome d’apnée du sommeil Insuffisance hépatique sévère Hypersensibilité aux BZD Myasthénie Contre indications relatives : Insuffisance hépatique Insuffisance rénale Association avec l’alcool Grossesse, allaitement Toxicomanie Effets indésirables : Tolérance Dépendance physique et psychique, sevrage Sensations ébrieuses Asthénie, baisse de la vigilance, somnolence Hypotonie musculaire. Amnésie antérograde Précautions d’emploi : Grossesse, enfants, vieillards Conducteurs de machine Arrêt progressif

!( -, ! . 2 +

!! B !( /+ . /!< (

+ -! .

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+

$ - Potentialisation des effets sédatifs des BZD avec : hypnotiques,

neuroleptiques,

antidépresseurs tricycliques, anti-H1, morphiniques, alcool, anti-hypertenseurs - Potentialisation de l’activité myorelaxante avec dépresseurs neuromusculaires (curarisants, myorelaxants)

!

$ - Modifications du métabolisme hépatique des BZD par * induction enzymatique : accélération du métabolisme (alcool, tabac, barbituriques, rifampicine…) * inhibition enzymatique : ↑ ½ vie BZD , risque de surdosage (cimétidine) - Modification de la résorption : pansements gastriques

!! " C

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Cf. Cours pharmacie clinique

!! " "

2D -

2D Zopiclone, IMOVANE® Cp 7.5 mg, 3,75 mg

O N N

Cl N

N O

N CH3

N O

N H3C

CH3

N

Zolpidem, STILNOX® Cp 10 mg

N O

Se fixent sur le site de liaison des BZD. Sont des HYPNOTIQUES Indications : Insomnie occasionnelle, insomnie transitoire et insomnie chronique.

III. Les autres molécules

H2NOC

H3C O

O C3H7

CONH2

Méprobamate, EQUANIL®, Cp 250-400 mg, sol inj IM, NOVALM®, MÉPROBAMATE RICHARD®

• Peu puissant (ne peut pas être utilisé pour une narcose complète) • Dépendance psychologique et physique, syndrome de sevrage, induction hépatique enzymatique • Surdosage : troubles du rythme, collapsus cardiovasculaire • Les intoxications par le méprobamate sont difficiles à traiter. • très peu utilisé • Indication : aide au sevrage chez sujet alcooldépendant lorsque rapport bénéfice/risque des BZD pas favorable

III. Les autres molécules

O

N N

N

N

Buspirone, BUSPAR®, Cp 10 mg.

N O

Classe chimique : azaspirones. Pas l’activité anxiolytique caractéristique des BZD en expérience aiguë. Effet anxiolytique dénué d’effet sédatif, myorelaxant et anticonvulsivant. Bien tolérée

.

E

1 # 3 ' . /. . F ® : anxiété mineure + 6 # / + . ® : manifestations psychosomatiques de anxiété (cardiovasculaire)

somatiques

0 ! . ® : trouble anxieux généralisé < G. /!( + ® : anxiété et ses manifestations

IV. Conclusion Les BZD sont parmi les médicaments les mieux tolérés. Elles suppriment ou améliorent rapidement les troubles variés et fréquents . Il en résulte fatalement un danger de prescription facile et de consommation abusive. Le problème essentiel pour le clinicien consiste à éviter deux attitudes extrêmes : prescrire les BZD de façon erronée et trop fréquente, ou bien priver les patients d ‘un médicament dont ils pourraient tirer un avantage certain. Questions du praticien :

- BZD nécessaires? - Quelle BZD? - Sédation souhaitée? - Durée du traitement?

(

$ ! "

.

. . -!+

$

I. introduction

Appelée autrefois « démence précoce » puis « schizophrénie » par Bleuler au début du siècle. Elle peut évoluer vers une désorganisation plus ou moins sévère de la personnalité. Symptômes positifs (productifs) : comportements inattendus, extravagants, attitudes bizarres (stéréotypes), phases d’hyperactivité et d’hypervolubilité, agressivité verbale vis-à-vis de l’entourage immédiat, troubles de la pensée. Symptômes négatifs (déficitaires) : rupture avec le monde extérieur et repliement physique et psychique sur soi, c’est « l’autisme ». Les schizophrénies sont des psychoses chroniques. Problème majeur de santé publique en raison de la gravité de la pathologie. 500000 : nombre de schizophrènes dans notre pays 350000 patients traités.

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+ / . !/+

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Historique Au cours des siècles : asiles d’aliénés, et tentatives thérapeutiques très coercitives, puis moins coercitives. 1946. apparition des neuroleptiques avec la prométhazine (phénergan®). Les pharmacochimistes de Rhône-Poulenc effectuèrent des pharmacomodulations chlorpromazine (largactyl®). Anti-histaminique H1

N

N

N

N

S

S

Prométhazine PHÉNERGAN®

Cl

Chlorpromazine LARGACTYL®

DELAY, DENIKER ET HARL : utilisation chez les schizophrènes pour neutraliser les agitations psychiques et les réinsérer dans leur milieu familial et professionnel. La psychopharmacologie était née en même temps que les neuroleptiques. A partir de 1955 : Nombre d’internés ↓ Recherche → découverte d’autres molécules de la famille de la chlorpromazine et découverte d’autres familles

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1.

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+

• Hypothèse physiopathologique de la maladie : émise sur la base de l’action des neuroleptiques. 1963 - Carlsson et Lindquist observent une augmentation de 3-O-méthyldopamine, dans le cerveau de souris, suite à l’administration de chlorpromazine ou d’halopéridol. HO

NH2

HO

OMe

NH2

HO Dopamine

3-O-méthyldopamine

• Hypothèse : action antagoniste des neuroleptiques sur les récepteurs à la dopamine • Hypothèse : schizophrénie liée à hyperactivité des systèmes dopaminergiques mésolimbiques et mésocorticaux • Plusieurs récepteurs impliqués : D1 D2 D3 et D4. •Affinité des neuroleptiques pour les différents récepteurs est différente et effet peut être différent en fonction de la posologie.

• Le système dopaminergique est sous le contrôle de multiples systèmes de neuromédiateurs. Importance majeure du système sérotoninergique mis en avant par l’apparition des neuroleptiques « atypiques » : antagonistes 5-HT2 pourraient améliorer les symptômes négatifs. HO

NH2 Sérotonine N H

Rappel : les récepteurs dopaminergiques sont des récepteurs à 7 hélices transmembranaires de la famille des récepteurs liés aux protéines G.

LES NEUROLEPTIQUES : 6 FAMILLES CHIMIQUES

II. Les phénothiazines !! "

+

/

/

+

La chlorpromazine : premier neuroleptique utilisé. Phénothiazines neuroleptiques : composés tricycliques PHENOTHIAZINES (PT) : Famille structurale très homogène. Substitution en position 2 par un groupement attracteur importante pour l’activité neuroleptique. Ils possèdent tous sur l’azote 10, une chaîne alkylamino. Généralement trois C séparent l’azote 10 de la fonction amine de la chaîne. L’amine de la chaîne est toujours tertiaire.

R 8 7

N

1

10

6 5

S 9

X 2 3

4

R=

N

Cl

Chlorpromazine, HCl LARGACTYL® Cp, gttes, amp (IM, IV) Ph. Eur.

CN

Cyamémazine TERCIAN® Cp, gtte, amp (IM, IV)

OMe

Lévomépromazine HCl ou maléate NOZINAN® Cp, gtte, amp (IM, IV)

N N S

N N S

N N S OH N N

CN

Propériciazine NEULEPTIL® gélules, cp, gtte

S

OH N N S

SO2N(CH3)2

Pipotiazine PIPORTIL® cp, gtte, amp (IM)

N

OH

N N

CF3

S

OH

N N N

Fluphénazine di HCl MODITEN® cp, sol buv Ph Eur

Perphénazine (énantate), TRILIFAN ® RETARD

Cl

S N N N

CF3

Trifluopérazine HCl TERFLUZINE® cp, gtte Ph Eur

S

N

N

SCH3

Thioridazine HCl MELLERIL® drag, susp orale, sol buv Ph Eur

S

N N N S

SO2N(CH3)2

Thiopropérazine MAJEPTIL® cp, gtte

!! %

< -+

-:.

H

Synthèse du noyau phénothiazine 2 H N

Voie A : thionation d' une diphénylamine

H N

X

180-230°C

+

S

S (traces d' I)

R

S

1

Voie B : cyclisation de sulfures de diphényle

1

O

R

NO2

NH

X

50°-80° EtONa

S

H N

X

2 R

O N

X

N

S

S

Produit normal

Produit de réarrangement de Smiles

O NO2

N

X S

R

O N

X S

O

R

NO2

O

+

Mécanismes R

X

N S

X NO2

X

Synthèse de la Fluphénazine : ex où réaction de Smiles est prépondérante O R

N- NO2

H N

Smiles S

CF3

S

CF3

Fixation de la chaîne

N H N S

Cl

+

N

N Cl

NaNH2

S

Cl

!! 9

<

!,/,

10 ! <

1 ! !=

+

- amines tertiaires, peu solubles dans l’eau et solubles dans les solvants organiques.

- sels : chlorhydrates, fumarates, maléates, tartrates...: constituent le plus souvent leur forme d’emploi. sels sous forme de poudres cristallines blanches, inodores, de saveur amère et solubles dans l’eau. - Exposés à l’air et à la lumière, les PT se colorent en rose puis violet. Cette altération est plus rapide en solution aqueuse et est due à la structure tricyclique. - Spectre UV caractéristique avec plusieurs maximum d’absorption vers 230-270 nm.

- Réactions des bases tertiaires : précipitation en présence d’acide picrique ou d’acide silico-tungstique et en général avec les réactifs des alcaloïdes. - Réactions d’oxydation du cycle phénothiazine : peuvent conduire à des réactions colorées. Oxydation également dans l’organisme : produits d’élimination colorent les urines

H N S

Ox

H N

H N

Ox

OH

S

HO

OH

N

N S

S

O

Phénothiazone verte

HO

S Thionol rouge

O

!! 4

.

1.

. < !( + /!=

+

généralement : Per os (bien résorbés) Voie IM Voie IV

-

Molécules lipophiles. Bonne distribution dans tissus Passage de la BHE Forte liaison aux protéines plasmatiques Essentiellement hépatique Hydroxylation et sulfoxydation → Métabolites actifs Déalkylation → Métabolites inactifs Glucuroconjugaison : voie métabolique principale conduisant à l’élimination

+#

Voies urinaire et fécale

III. Les thioxanthènes. !!! "

/

/

+

Les thioxanthènes sont des molécules tricycliques. Double liaison en 9, à laquelle est attachée le groupe N4-hydroxyéthyl-N1-éthylpipérazine. 8

9

1

7

2

6 5

N

3

S

4

10

OH

N

Zuclopenthixol di HCl CLOPIXOL® drag, gtte, amp (IM) Analogue de perphénazine (PT)

Cl S N N CF3 S

OH

Flupenthixol FLUANXOL® Gtte Ph Eur Analogue de fluphénazine (PT)

!!! %

< -+

-:. CF3

COOH + Br HS

N Cl

H EtONa

Chauffage

N

H2SO4

CF3

CF3 S

S

N

HO

O

O

COOH

N

CF3

Mg

1. H2, Pd

O

2. HCl

S

N

N CF3

OH

Flupenthixol S

!!! 9

<

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1 0 ! < 1 ! !=

+

+/ 1 .

Comparables avec celles des phénothiazines

. < !( + /!=

+

IV. Les dibenzépines Molécules plus récentes que les PT. Constituent un autre groupe d’antipsychotiques tricycliques. Clozapine N

Noyau central à sept atomes

LEPONEX® Cp Ph Eur (Atypique)

N N

Cl

Dibenzodiazépine

N H

Loxapine LOXAPAC® Cp, sol buv, amp (IM)

N N N

Dibenzoxazépine

Cl O

Olanzapine ZYPREXA® Cp (Atypique)

N N N

Analogue de dibenzodiazépine

N H

S

N CONH2 N

Dibenzoazépine

N

Carpipramine PRAZINIL® Cp

!G %

< -+

-:.

H N

NC

NO2

NO2

LiOH

SnCl2

+ F

H2N

DMSO

S

S

EtOH

N

N

N

N

N H

N

Toluène/DMSO

N H

N H

S

Olanzapine

NH2

NH2

N N H

S

N H

S

!G 9

<

!+ /+

1 0 ! < 1 ! !=

+

+/

10%) : somnolence, prise de poids, ¨ Fréquents (1-10%) : vertige, augmentation de l’appétit, oedèmes, hypotension orthostatique.

RISPERDAL® Indications Psychoses schizophréniques aigues et chroniques. Posologies Comp. Adaptation sur une période de quatre jours, pour parvenir à la dose de 4-8 mg / j. Audessus les posologies ne sont pas plus efficaces avec apparition des symptômes extrapyramidaux. Précautions d’emploi ¨ Hypotension orthostatique, surtout pendant la période d’installation de la posologie, ¨ Tachycardie ¨ Allongement de l’intervalle QT.

Aripiprazole ABILIFY® Indication Schizophrénie Posologies Posologie initiale 10 à 15 mg / j et posologie d’entretien 15 mg / j Effets indésirables Psychiques et SN (tremblement, sédation, céphalée) Tachycardie et hypotention orthostatique peu fréquents

X. Conclusion

Les neuroleptiques ont la propriété de réduire certains troubles psychotiques sans compromettre l’ensemble des fonctions psychiques. Leur emploi a modifié l’évolution des psychoses. L’introduction des neuroleptiques à action prolongée a permis une action thérapeutique plus régulière. Les formes à libération prolongée d’antipsychotiques atypiques sont attendues.

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I. introduction ! " - 6 La dépression : maladie mentale caractérisée par une modification de l’humeur, accompagnée d’une souffrance morale et d’un ralentissement psychomoteur. Relativement caractéristique chez l’adulte. Chez l’adolescent peut se confondre avec la « crise de l’adolescence ». Concerne tous les ans 4,7 % de la population.

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Forme typique : ¨ tristesse pathologique, ¨ ralentissement ¨ anxiété avec la peur d’un danger vital, ¨ troubles du sommeil, ¨ divers troubles organiques ¨ propension au suicide.

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Premiers traitements empiriques : effet calmant et euphorisant de l’opium, (Laudanum de Sydenham) ; effet stimulant de l’amphétamine. 1957 : deux découvertes décisives à l’origine de tous les antidépresseurs ¨ Observation du pouvoir antidépresseur de l’iproniazide (Kline, USA), dérivé de l’isoniazide. H N

O

NH2

N

Isoniazide (Antituberculeux)

H N

O

N H

N

Iproniazide (antidepresseur)

¨ Découverte de l’effet antidépresseur puissant de l’imipramine (Kuhn, Suisse), chef de file des tricycliques.

N N

Imipramine HCl, TOFRANIL®, Nouvelles classes d’antidépresseurs ont été découvertes : inhibiteurs réversibles de la MAO ; inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et/ou de la noradrénaline, dont le plus célèbre est la fluoxétine (PROZAC®).

! 4 Hypothèses. Les mécanismes d’actions complets des antidépresseurs restent ignorés. Toutes les dépressions ont en commun des perturbations biochimiques des neuromédiateurs : sérotonine et noradrénaline, et dans une mesure moindre de la dopamine. OH

NH2

HO

HO

N H

Sétotonine

HO

NH2 Noradrénaline

Dépression liée à un déficit des centres nerveux en sérotonine et / ou en noradrénaline. Les antidépresseurs : corriger ces déficits en augmentant la concentration de ces monoamines dans la fente synaptique.

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6

Dans le Vidal, sont classés en tenant compte à la fois de leur structure et de leur mécanisme d’action : ¨ les tricycliques, ¨ les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ISRS, ¨ les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline ISRSNa, ¨ les inhibiteurs de la monoamine oxydase IMAO, ¨ et les antidépresseurs noradrénergiques et sérotoninergiques sélectifs NaSS.

II. Les tricycliques Dibenz[az]épine Amine secondaire ou tertiaire

N

Chaine carbonée

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+

/

/

N

+

Chef de file est l’imipramine, TOFRANIL® (1957). Ce qui a été modifié : ¨ la structure tricyclique, ¨ la chaîne latérale, ¨ le centre basique.

N

Cl

N

N

Imipramine TOFRANIL®, Cp

N

Clomipramine, HCl ANAFRANIL®, Cp, sol inj IM et IV p) perf

N N

Trimipramine SURMONTIL®, Cp 25-100 mg, sol buv

N

Amitriptyline ELAVIL® LAROXYL®, Cp 2550 mg, sol buv, sol inj IM, IV

S

O

N

N

Doxépine QUITAXON®, Cp, sol buv, sol inj IM, IV p perf

Dosulépine PROTHIADEN®, Cp, gél

Bien que généralement classées dans cette famille, les deux molécules suivantes ont une structure plus complexe. H N N N Cl O

Amoxapine DEFANYL®, Cp, sol buv

N H

Maprotiline LUDIOMIL®, Cp, sol inj p perf IV

N N

Miansérine ATHYMIL®, Cp

O

O S

Tianeptine, STABLON®, Cp

CH3

N

HN

COOH

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;

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Synthèse du noyau tricyclique des dibenzazépines. NO2

NO2

Cl2

2

2 CH3

NO2 O2N

KOH

CH2Cl

Alcool

réduction

H N

NH2 H2N

H N

réduction

Synthèse du noyau tricyclique des dibenzocycloheptanes. O O

O

O

-CO2

Base

O

O

PhCH2COOH

O HOOC

Ph P, HI

O

O AlCl3

Cl

SOCl2

COOH

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<

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1 0 ! < 1 ! !=

+

Amines : formation de sels chlorhydrates sauf la trimipramine sous forme de maléate Chlorhydrates : Poudres blanches ou légèrement jaunâtres assez solubles dans l’eau et l’alcool, ± solubles dans les SO. Le maléate de trimipramine est peu soluble dans l’eau et l’alcool et insoluble dans l’éther.

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+

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Inhibition de la recapture des amines biogènes au niveau de la fente synaptique. Les médiateurs concernés: ¨ -la sérotonine : tricycliques possédant une amine tertiaire ¨

-la noradrénaline : tricycliques possédant une amine secondaire.

Pas spécifiques de la sérotonine et de la noradrénaline. Effets anticholinergiques : sécheresse de la bouche, constipation, troubles de l’accomodation, tachycardie, sueurs, trouble de la miction, et éventuellement rétention urinaire Effets adrénolytiques : hypotention orthostatique, impuissance également un effet antalgique à des doses inférieures aux doses anti-dépressives.

III. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine 1ère classe d’antidépresseurs nouveaux depuis les premiers agents de la fin des années cinquante. Leurs effets anticholinergiques et cardiaques sont virtuellement négligeables.

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+

/

/

+

Faible analogie de structure des molécules de cette famille. O

H

H N

CF3

Fluoxétine HCl PROZAC®, Cp, sol buv, gél Ph Eur

NC O

OMe N

N

O

NH2

CF3 F

Citalopram SEROPRAM®, Cp, sol buv, sol p perf IV Enantiomère (S) : escitalopram SEROPLEX®, Cp

Fluvoxamine FLOXYFRAL®, Cp

H N

H HN

O

H

O

Cl Cl

Sertraline ZOLOFT®, gél

O

F

Paroxétine DEROXAT®, Cp, susp buv.

- Amines I (fluvoxamine), II (fluoxétine, sertraline, paroxétine), III (citalopram) - L’amine est reliée au reste de la structure par une séquence d’au moins 2 carbones. - Possèdent tous un ou plusieurs atomes d’halogène

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O

H

I

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OH

N

OH NH2

Réduction

Benzoylacétonitrile

NHBoc Protection 1) base

Aminoalcool

2)

CF3 Cl

CF3

CF3 O N H

Fluoxétine

Réduction

O

O N H

O

Boc

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Chlorhydrate de Fluoxétine à la Ph Eur Poudre cristalline blanche ou sensiblement blanche, assez soluble dans l’eau, facilement soluble dans l’alcool, assez soluble dans le DCM. Possède un C asymétrique mais seul le racémique est utilisé.

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Inhibition sélective de la recapture de la sérotonine par les terminaisons nerveuses sans altérer la recapture de la noradrénaline.

IV. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ISRSNa) 3 composés = « anti-dépresseur idéal » N OH

H2N

S

N O

MeO

Milnacipran IXEL® gél 25-50 mg

Venlafaxine EFFEXOR® Cp, gél LP

O H N

Duloxétine, CYMBALTA ® gél 30-60mg commercialisé fin 2007 en France

Pas d’analogie de structure.

: Inhibition sélective de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline au niveau de la fente synaptique des terminaisons nerveuses. Profil d’activité globalement comparable aux tricycliques mais sans les effets anticholinergiques majeurs associés.

V. Les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) G "

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H N

O

H N

O

N H

N

Iproniazide MARSILID®, Cp

N O

Cl

Moclobémide MOCLAMINE ®, Cp

G %

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Rappel : MAO = enzyme la plus importante du catabolisme des amines biogènes. Deux types : chez l’homme la MAOa oxyde préférentiellement la sérotonine et la noradrénaline, et la MAOb oxyde préférentiellement la dopamine. iproniazide inhibe les deux types de MAO, de manière irréversible. Donc sa durée d’action est très longue, car la resynthèse de la MAO est lente (t ½ = 10 j). moclobémide inhibe sélectivement la MAOa de manière réversible. En conséquence, son action ne dure que quelques heures. Inhibition des MAO → inhibition du catabolisme des amines biogènes → augmentation de leur concentration en particulier au niveau des terminaisons nerveuses.

VI. Les antidépresseurs noradrénergiques et sérotoninergiques sélectifs (NaSS) La mirtazapine, dernière venue des anti-dépresseurs sur le marché. Mise sur le marché : 1999. Mirtazapine NORSET®, Cp, sol buv

N N

N

N

Analogie avec la miansérine

N

Miansérine

Mécanisme d’action de la mirtazapine original. Non inhibitrice de la recapture de la sérotonine ni de la noradrénaline. Effet antagoniste sur les récepteurs α2 présynaptiques. La stimulation de ces récepteurs est responsable d’une inhibition de la libération des amines biogènes dans la fente synaptique, l’activité antagoniste de la mirtazapine lève cette inhibition.

VII. Eléments de pharmacocinétique Biodisponibilité satisfaisante, sauf pour la venlafaxine, la miansérine et la doxépine. Mais variabilité interindividuelle souvent due à un effet de premier passage hépatique. Généralement fortement liées aux protéines plasmatiques. Leur demi-vie est généralement inférieure à 48 h, sauf pour la fluoxétine qui est de 2 à 7 j.

VII. Indications Les antidépresseurs sont tous indiqués dans les épisodes dépressifs majeurs. Certains anti-dépresseurs efficaces dans la prévention des attaques de panique, le traitement des troubles obsessionnels compulsifs. Chez l’enfant, efficacité de dérivés imipraminiques dans certains cas d’énurésie grave. Quel antidépresseur choisir ? Ø les imipraminiques : régularité de leur efficacité (70 % des cas environ), dans les épisodes majeurs. Ø les ISRS et autres non-IMAO non-tricycliques : meilleure tolérance. Mais efficacité moins régulière. Ø Les IMAO réversibles : bien meilleure tolérance que les irréversibles, mais efficacité moins régulière.

Délai d’action de tous les antidépresseurs est de l’ordre de 4 à 6 semaines, sauf pour la mirtazapine (NaSSA) et le moclobémide qui serait d’environ 1 semaine. L’arrêt du traitement doit être progressif.

VIII. Effets indésirables Communs à tous les antidépresseurs : Nausées et vomissements. Plus fréquents avec les ISRS et les ISRSNa dus aux effets sur les récepteurs 5-HT3. Dus aux effets anticholinergiques : Plus particuliers aux imipraminiques et IMAO non sélectifs. Ces effets expliquent les CI en cas d’adénome prostatique et de risque de glaucome. Effets neuropsychiques Fatigue en début de traitement. Anxiété. Troubles de la vigilance et du sommeil. Levée de l’inhibition psychomotrice.

IX. Conclusions 40 ans après l’avènement de l’imipramine, aucun des antidépresseurs proposés depuis ne s’est révélé plus puissant. Les progrès réalisés portent sur les effets indésirables.

Remarque : bupropion ZYBAN® initialement utilisé aux USA comme antidépresseur sous le nom de Wellbutrin* et maintenant utilisé comme aide au sevrage tabagique (Structure chimique de type amphétaminique)