Trend Dan Issue Terapi Penyakit Kardiovaskuler

BAB I PENDAHULUAN A. Latar belakang Penyakit Jantung Bawaan (PJB) adalah penyakit jantung yang dibawa

sejak lahir, karena sudah terjadi ketika bayi masih dalam kandungan. Pada akhir  kehamilan

7

minggu,

pembentukan

jantung

sudah

lengkap;

jadi

kelainan

  pembentukan jantung terjadi pada awal kehamilan. Penyebab Penyebab PJB seringkali tidak    bisa diterangkan, meskipun beberapa faktor dianggap berpotensi sebagai penyebab. Faktor-faktor ini adalah: infeksi virus pada ibu hamil (misalnya campak Jerman atau rubella), obat-obatan atau jamu-jamuan, alkohol. Faktor keturunan atau kelainan genetik dapat juga menjadi penyebab meskipun jarang, dan belum banyak diketahui. Misalnya sindroma Down (Mongolism) yang acapkali disertai dengan berbagai macam kelainan, dimana PJB merupakan salah satunya. Merokok berbahaya bagi kehamilan, karena berpengaruh terhadap pertumbuhan bayi dalam kandungan sehingga berakibat bayi lahir prematur  atau meninggal dalam kandungan. PJB terjadi pada 8-10 bayi diantara 1000 bayi bayi lahir  hidup. Penyakit ini merupakan merupakan kelainan bawaan yang paling sering terjadi kirakira 30% dari seluruh seluruh kelainan bawaan), dan paling sering menimbulkan kematian kematian khususnya pada neonatus. Setengah dari kasus PJB semestinya sudah dapat dideteksi  pada bulan pertama kehidupan, kehidupan, karena memperlihatkan tanda-tanda yang me merlukan  pertolongan segera. B. Rumusan Rumusan mas alah 1. Pengertian Penyakit Jantung Bawaan 2. Etiologi Penyakit Jantung Bawaan 3. Klasifikasi Penyakit Jantung Bawaan 4. Manifestasi Klinis Penyakit Jantung Bawaan 5. Terapi Gen Untuk Penyakit Jantung Bawaan C.

Tuju ujuan an 1. Pengertian Penyakit Jantung Bawaan 2. Etiologi Penyakit Jantung Bawaan 3. Klasifikasi Penyakit Jantung Bawaan 4. Manifestasi Klinis Penyakit Jantung Bawaan 5. Terapi Gen Untuk Penyakit Jantung Bawaan

1

BAB II PEMBAHASAN

A. Pengertian Penyakit  jant  jantu ung bawaan ini, dalam ilmu kedokteran disebut LQTS

(Long QT Syndrome) karena mengalami perlambatan pacu jantung yang diserta dengan pemanjangan jarak QT interval pada Elektrokardigrafi Jantung. Penyakit ini,   juga mempunyai ciri-cirinya berupa sinkop (keadaan dimana terdapat kelemahan menyeluruh pada otot-otot tubuh sehingga tidak mampu mempertahankan sikap tegak    yang disertai dengan hilangnnya kesadaran). kesadaran). Pada jantung normal, iramanya harus teratur, berdiri sendiri, dan otonom. Pengatur Jantung berdenyut secara otomatis ini dinamakan pacu jantung (Pace macker). macker). Pacu jantung utama adalah di nodus sinus. Bradikardia atau perlambatan denyut jantung dapat terjadi oleh kerusakan dipusat   pacu jantung utama yang di sebab oleh gangguan fungsi sinus atau gangguan rangsang jantung. Penyakit Jantung bawaan merupakan jenis penyakit yang cukup banyak  diderita. Menurut hasil penelitian, 10 dari 1000 bayi yang dilahirkan kemungkinan memiliki penyakit jantung bawaan. Adapun jenis kelainan pada penyakit jantung bawaan sangat bervariasi, ada yang hanya menyebabkan gangguan ringan pada fungsi jantung tetapi ada juga kelainan yang cukup fatal hingga mengganggu fungsi kerja jantung dalam mendistribusikan darah ke seluruh tubuh. Pada umumnya kelainan jantung bawaan dapat dideteksi sejak lahir, namun tak jarang gejalanya baru muncul setelah bayi berumur beberapa minggu atau   beberapa bulan. Gejala umum dari penyakit jantung bawaan adalah sesak nafas dan  bibir terlihat kebiru-biruan. Kelaianan yang termasuk dalam penyakit jantung bawaan banyak sekali   jenis nya, mencakup gangguan pada bilik dan atau serambi jantung serta gangguan  pada pembuluh darah jantung. Apapun jenis kelaian pada penyakit jantung bawaan, semuanya mengakibatkan ketidaklancaran ketida klancaran sirkulasi darah, karena Ja ntung ntung sebagai salah satu organ vital dalam tubuh memiliki tugas memompa dan mengalirkan darah keseluruh bagian tubuh.

2

Beberapa kelainan pada jantung yang paling banyak diderita yang termasuk dalam kategori penyakit jantung bawaan adalah kelainan pada katup balik, kelainan pada katup serambi dan kebocoran pada pembuluh darah balik paru-paru B. Etiologi

Penyebab terjadinya penyakit jantung bawaan belum dapat diketahui secara pasti, tetapi ada beberapa faktor yang diduga mempunyai pengaruh pada peningkatan angka kejadian penyakit jantung bawaan : a)

Faktor Prenatal 1) Ibu menderita penyakit infeksi : Rubella. 2) Ibu alkoholisme. 3) Umur ibu lebih dari 40 tahun. 4) Ibu menderita penyakit Diabetes Mellitus (DM) yang memerlukan insulin. 5) Ibu meminum obat-obatan penenang atau jamu.

 b) Faktor Genetik : 1) Anak yang lahir la hir sebelumnya sebelumnya menderita penyakit penyakit jantung jant ung bawaan. 2) Ayah / Ibu menderita menderita penyakit jantung bawaan. 3) Kelainan kromosom kr omosom seperti Sindrom Down. 4) Lahir dengan kelainan bawaan yang lain. (Buku Ajar Keperawatan Kardiovaskuler, Pusat Kesehatan Jantung dan Pembuluh Darah Nasional Harapan Kita, 2001 ; 109) c) Faktor lingkungan Jelas terlihat bahwa sebagian besar PJB disebabkan oleh interaksi faktor genetik  dan faktor lingkungan. lingkungan. Untuk terjadinya PJB diperlukan syarat-syarat syarat-syarat berikut : 1)

Embrio mempunyai mempunyai predisposisi untuk kelainan bawaan.

2)

Embrio menunjukkan reaksi abnormal terhadap rangsangan lingkungan tertentu.

3)

Kontak dengan faktor lingkungan tersebut terjadi pada masa berbahaya dalam pembentukan sistem kardiovaskuler (antara 18--60 hari masa kehamilan ibu).

Beberapa faktor lingkungan (obat dan virus) yang dapat menye-babkan PJB sebagai berikut :

3



Obat - obatan Teratogen,

Talidomid,

Antagonis

Asam

Folat,Dekstroamfetamin,

Antikonvulsan, Antikonvulsan, Litium Kloride, Alkohol A lkohol,, Progesteron/Estrogen. Progesteron/Estrogen. 

V irus irus Virus Rubella, Herpes Virus Hominis B, Coxsackie B.

Mungkin sebenarnya masih banyak faktor-faktor lingkungan yang bersifat teratogenik, tetapi belum dibuktikan. Karenanya pada ibu-ibu yang hamil muda sebaiknya tidak diberikan obat- obatan bila tidak mutlak diperlukan. Hipoksia  pada waktu kelahiran dapat mengakibatkan tetap terbukanya duktus arteriosus. arteriosus.

lasifikas ifikasi C. K las

Berdasarkan penampilan fisik, PJB secara garis besar dibagi atas 2 kelompok, yakni PJB tidak biru (asianosis) dan PJB biru (sianosis). Berdasarkan kelainan anatomis, PJB secara garis besar dibagi atas 3 kelompok, yakni: 1.

Adanya penyem penye mpitan (s (stenos tenosis) atau atau bahkan pem pe mbuntu ntuan pada bagian tertentu tertentu  jant  jantu ung,

yakni: katup atau salah satu bagian pembuluh darah diluar jantung. Penyempitan ini menimbulkan gangguan aliran darah dan membebani otot  jantung. Pada kasus-kasus dengan penyempitan yang berat, aliran darah ke bagian tubuh setelah area penyempitan akan sangat menurun, bahkan terhenti sama sekali pada pembuntuan total. a)

Stenosis (Penyempitan) Katup Pulmonal Terjadi pembebanan pada jantung kanan, yang pada akhirnya  berakibat kegagalan jantung kanan. Makna istilah ini bukanlah jantung gagal   berdenyut, melainkan jantung tak mampu memompakan darah sesuai kebutuhan tubuh dan sesuai jumlah darah yang kembali ke jantung. Tanda gagal jantung kanan adalah: pembengkakan kelopak mata, tungkai, hati dan   penimbunan cairan di rongga perut. Penanganan medis yang dapat dilakukan: pelebaran katup dengan balon (Balloon Pulmonal Valvotomy = BPV BPV).

 b) Stenosis (Penyempitan) Katup Aorta Terjadi pembebanan pada jantung kiri, yang pada akhirnya berakibat kegagalan jantung kiri, yang ditandai oleh: sesak, batuk kadang-kadang dahak berdarah (akibat pecahnya pembuluh darah halus yang bertekanan 4

tinggi di paru). Penanganan yang dapat dilakukan: pelebaran katup dengan balon (Balloon Aortic Valvotomy = BAV BA V). c) Atresia (Pembuntuan) Katup Pulmonal Pada kasus ini katup pulmonal sama sekali buntu, sehingga tak ada aliran darah dari jantung ke paru. Pasien hanya dapat bertahan hidup bila   pembuluh darah duktus arteriosus tetap terbuka (yang mengalirkan darah dari pembuluh aorta ke pembuluh darah paru). Biasanya pembuluh ini akan menutup pada minggu pertama kehidupan bayi, dan bila itu terjadi akan berakibat fatal. Untuk  mempertahankan

duktus

arteriosus

tetap

terbuka,

diperlukan

obat:

Prostaglandin E-1. E-1. Namun obat ini ini sifatnya sifatnya hanya sementara, dan dan harus segera diikuti dengan ttindakan indakan bedah. d) Coarctatio Aorta Pada kasus ini area lengkungan pembuluh darah aorta mengalami   penyempitan. Bila penyempitannya parah, maka sirkulasi darah ke organ tubuh di rongga perut (ginjal, usus dll), serta tungkai bawah sangat   berkurang, dan kondisi pasien memburuk. Seperti halnya pada atresia katup pulmonal, pada Coarctatio Aorta yang berat Prostaglandin E-1  perlu diberikan untuk mempertahankan pembukaan duktus arteriosus. Untuk  selanjutnya, tindakan pelebaran dengan balon atau pembedahan perlu dilakukan. lubang pada sekat pem pe mbatas batas antar ru ruang j ang  jant antu ung (s (sept eptum) um) , 6. Adanya lu

sehingga terjadi aliran pirau (shunt) dari satu sisi ruang jantung ke ruang sisi lainnya. Karena tekanan darah di rua ng jantung sisi kiri kiri lebih tinggi dibanding sisi kanan, maka aliran pirau yang terjadi adalah dari kiri ke kanan. Akibatnya, aliran darah paru berlebihan/banjir (contoh: ASD = Atrial Septal Defect/ lubang di sekat serambi , VSD = Ventricular Septal Defect/ lubang di sekat bilik). Aliran   pirau ini juga bisa terjadi bila pembuluh darah yang menghubungkan aorta dan  pembuluh pulmonal pulmonal tetap terbuka terbu ka (PDA = Patent Ductus Arteriosus). Karena darah yang mengalir dari sirkulasi darah bersih ke sirkulasi darah

kotor,

maka

penampilan

pasien

tidak

biru

(asianosis).

Namun,

  beban yang berlebihan pada jantung akibat aliran pirau yang besar dapat menimbulkan gagal jantung kiri maupun kanan. Tanda-tanda aliran darah   paru yang berlebih adalah: debaran jantung kencang, cepat lelah, sesak  5

nafas, pada bayi sulit menyusu, pertumbuhan terganggu, sering batuk   panas (infeksi saluran nafas bagian bawah). Dalam kondisi seperti tersebut diatas, perlu diberikan obat-obatan yang  

bermanfaat

untuk

mengurangi

beban

jantung,

yakni

obat

diuretik 

(memperlancar kencing) dan da n obat vasodilator (pelebar pembuluh darah). a)

Atrial Septal Defect (Asd) = Lubang Di Sekat Serambi Lubang ASD kini dapat ditutup dengan tindakan non bedah : Amplatzer Septal Occluder (ASO), yakni memasang alat penyumbat yang dimasukkan melalui pembuluh darah di lipatan paha. Namun sebagian kasus tak dapat ditangani dengan metode ini, dan memerlukan pembedahan.

 b) Ventricular Septal Defect (V (Vsd) = Lubang Di Sekat Bilik  Pada VSD tertentu dapat ditutup dengan tindakan non bedah menggunakan

penyumbat

Amplatzer,

namun

sebagian

besar

kasus

memerlukan pembedahan. c) Patent Ductus Arteriosus (Pda) = Pembuluh Penghubung Aorta Dan Pembuluh Darah Paru Terbuka PDA juga dapat ditutup dengan tindakan non bedah menggunakan  penyumbat Amplatzer, namun bila PDA sangat besar tindakan bedah masih merupakn pilihan utama. PDA pada bayi baru lahir yang premature dapat dirangsang penutupannya penutupannya dengan menggunakan menggunakan obat Indomethacine. 7. Pem Pembuluh darah utam tama  jant  jantu ung kelu kel uar dari ru ruang  jant  jantu ung dalam dalam pos posisi tertu tert ukar (pem (pe mbuluh darah aorta kelu keluar dari bilik kanan sedangkan pem pembuluh darah pu pul monal/paru onal/par u kelu keluar dari bilik kiri) kiri).

Kelainan ini disebut transposisi arteri besar (TGA = Transposition of the Great Arteries). Akibatnya darah kotor yang kembali ke jantung dialirkan lagi ke seluruh tubuh, sehingga terjadi sianosis/biru di bibir, mukosa mulut dan kuku. Bayi dapat bertahan hidup bila darah kotor yang mengalir ke seluruh tubuh mendapat pencampuran darah bersih melalui PDA atau lubang di salah satu sekat jantung (ASD/V (ASD/ VSD). Seringkali TGA tak disertai lubang sekat dan pasien sangat biru (darah yang mengalir ke seluruh tubuh sebagian besar adalah darah kotor). Dalam keadaan demikian, dapat dibuat lubang di sekat serambi melalui metode non bedah yang disebut Balloon Atrial Septostomy (BAS). Sementara menunggu persiapan untuk melakukan prosedur ini, PDA yang bermanfaat 6

untuk menjamin pencampuran darah bersih perlu dipertahankan, yakni dengan memberikan Prostaglandin E-1. E-1.   Namun semua ini hanya bersifat sementara, bila kondisi pasien membaik, operasi untuk menukar posisi pembuluh darah yang terbalik ini perlu dilakukan. Disamping kelainan pada anatomi jantung, PJB juga dapat menyangkut kelainan

pada

  jantung  

jantung,

yang

pusat lemah

berakibat

listrik atau

jantung

beserta

adanya

denyut

blok

jantung/nadi

sistim pada

hantarannya.

sistim

yang

Pusat

hantaran

pelan,

listrik 

sehingga

tak 

mencukupi kebutuhan sirkulasi tubuh. Untuk itu perlu pemasangan alat   pacu jantung (pacemaker). Pada anak yang sudah cukup besar pemasangan   pacu

jantung

dapat

dilakukan

tanpa

bedah,

namun

pada

bayi

masih

diperlukan pembedahan.

D. Manifes Manifestas tasi K linis linis

1) Hipoksemia sistemik menimbulkan gejala sianosis sentral 2) Sianosis sentral akibat PJB tidak timbu ti mbull segera setelah lahir  3) Sianosis sentral tidak tampak selama saturasi oksigen arteri masih diatas 85% 4) Sianosis sentral dengan frekuensi pernafasan yang cepat (hiperventilasi) tanpa disertai pernafasan cuping hidung dan retraksi ruang iga serta kadar CO2 yang rendah. 5) Sianosis sentral dengan tes hiperoksia positip. 6) Harus dicari apakah aliran darah sistemik berasal dari ventrikel kanan atau kiri, adanya duktus yang masih terbuka mengakibatkan aliran darah aorta aorta asenden da n disenden berasal dari ventrikel yang tidak sama. Pada kondisi ini diperlukan  pemasangan pulse  pemasangan pulse oxymetri pada oxymetri  pada tangan kanan dan kaki.

7

BAB III Terapi Gen Untu Unt uk Penyakit Jantu Jant ung Bawaan

Sebuah penelitian baru membuktikan bahwa KCNQ1 adalah gen utama yang menyandi fungsi jantung. Mutasi yang terjadi pada gen tersebut akan menyebabkan  penyakit jantung bawaan pada ratusan ribu anak dan akan menimbulkan gangguan rhytm atau irama jantung dengan penderitaan seumur hidup. Kondisi ini pada akhirnya bisa menyebabkan gagal jantung atau C ardiac ardiac suddent  dan kematian. Kami bersama Tim   peneliti lainnya di Cardiac Research Center, Niigata University Hospital, Jepang telah melakukan uji gene uji  gene screening pada screening  pada lebih dari seratus keluarga dengan penderita penyakit  jantung bawaan. Penemuan ini dipublikasikan di journal international of  BBRC   BBRC  Sciences 

  Journal

2009

Jan

16;378(3):589-94

dan

J  C ardiovasc ardiovasc

Electrophysiol

2008

 May;19(5):541-9. Dalam penelitan tersebut, pasien yang menderita kelainan jantung bawaan, ditemukan adanya mutasi genetik pada semua penderita. Tepatnya pada gen KCNQ1 dengan lokasi mutant-nya pada residue 313, dan ternyata residue I313K ini merupakan   pusat dari kanal Potassium yang tentunya merupakan molekul utama yang sangat dibutuhkan untuk kontraksi otot-otot jantung. Jadi dengan terjadinya mutasi tersebut   penderita penyakit ini akan mengalami gangguan kontraksi otot jantung.Pengujian selanjutnya, pada sel-sel otot jantung secara invitro dengan menggunakan metode  Patch C lamping lamping Electrophysiology, Electrophysiology, C onfocal onfocal imaging , dan analisa sequencing analisa sequencing DNA pada pasien pasien penderita penyakit herediter ini, membuktikan bahwa terdapat perbedaan bermakna  penurunan fungsi sel-sel mutant KCNQ1-I313K bila dibandingkan dengan sel-sel normal.

A. Pengertian Terapi gen

Terapi gen (G (Gene therapy) therapy ) adalah suatu proses terapi untuk mengobati   penyakit tententu dengan cara menginsersikan gen yang telah diperbaiki atau gen tertentu kedalam genom sel-sel atau jaringan jaringan individu untuk menggantikan menggantikan gen yang abnormal yang menyebabkan terjadinya pe nyakit tersebut.

B. Prins Prinsip Terapi Gen

Ada beberapa prinsip yang digunakan untuk menggantikan atau memperbaiki gen yang rusak 

8

1.

Insersi gen yang normal pada lokasi yang tidak spesifik di dalam genom untuk  menggantikan gen yang tidak berfungsi. Prinsip ini merupakan pendekatan umum yang paling sering digunakan.

2.

Gen yang tidak normal dihilangkan dari genom genom individu dan digantikan oleh gen yang normal menggunakan cara homologous homologous recombination. recombination .

C.

3.

Gen yang tidak normal dapat diperbaiki melalui cara selective cara  selective reverse mutation. mutation.

4.

Mengubah regulasi (pengaturan) gen tertentu.

Jenis Jenis Terapi Gen

Terapi gen dibedakan atas 2 jenis yaitu : 1)

Terapi

gen sel somatik (somatic-cell gene gene therapy) atau gene therapy non non

hereditable. Pada terapi gen sel somatik, gen yang normal atau telah dimodifikasi ditransfer ke dalam sel-sel somatik pasien. Terapi gen ini hanya dapat mengatasi  penyakit atau kelainan pada pasien yang bersangkutan. Gen yang telah diperbaiki atau dimodifikasi ini tidak dapat diturunkan kepada generasi selanjutnya, karena gen yang telah diperbaiki ini hanya ada pada sel-sel somatik saja dan tidak ada  pada sel-sel germinal. Terapi gen somatik (somatic cell gene therapy) mirp dengan transplantasi sel, jaringan atau organ. Pada transplantasi organ ketubuh resipien, organ yang ditransplantasikan itu mengandung gen-gen yang berbeda dengan   pasien. Pada terapi gen ini beberapa sel pasien diambil, diperbaiki diperbaiki gennya dan kemudian dikembalikan dikembalikan ke pasiennya. Hal ini menyebabkan menyebabkan terapi gen sel somatik tidak serumit dan tidak t idak seberbahaya transplantasi transplantasi organ.

2)

Terapi gen sel germinal ( Germ line /hereditable gene therapy) Pada terapi tera pi gen sel germinal, gen yang menga lami defek defe k pada sel-sel sel-sel germinal akan diperbaiki dengan cara menginsersikan dan mengintegrasikan gen yang normal atau gen yang telah dimodifikasi kedalam genom sel-sel sel-sel germinal. Gen yang telah diinsersikan ini kemudian akan diturunkan ke generasi berikutnya. Terapi gen sel germinal sangat bermanfaat untuk mengatasi penyakit-penyakit genetik dan penyakit-penyakit yang bersifat herediter. Akan tetapi terapi gen sel germinal hingga hingga kini masih sulit sulit dilakukan karena alasan tehnis dan etik. etik. Bila gen yang mengalami defek pada pada sel-sel sel-sel germinal ini diperbaiki dan diturunkan diturunkan berarti 9

kita telah mengubah genetik seseorang. Hal inilah yang menjadi kendala untuk  melakukan terapi gen sel germinal

D. Metoda Terapi Gen

Metoda terapi gen dapat dikelompokkan menjadi 2 kelompok besar yaitu a) transfer gen yang telah dimodifikasi atau gen normal kedalam sel-sel sasaran pada  pasien dengan menggunakan vektor biologi yaitu virus.  b) transfer gen yang telah dimodifikasi atau ata u gen yang normal kedalam sel-sel sasaran   pada pasien dengan menggunakan cara non virus. Beberapa cara non virus yang dapat digunakan adalah Naked DNA, Oligonucleotides, lipoplexes dan polyplexes, hibrid methods, dendrimers.

E. Trans Transfer gen menggu enggunakan vektor biologi biologiss

Vektor biologi yang digunakan untuk membawa gen yang telah diperbaiki adalah virus yang susunan genetiknya telah diubah sehingga dapat membawa gen manusia yang normal. Virus-virus ini akan membawa gen yang telah diperbaiki kedalam sel-sel sel-sel sasaran pada tubuh tubuh manusia manusia dengan dengan cara tertentu tertentu genom tertentu.

4

dan kemudian kemudian berintegrasi berintegrasi pada

Untuk mencapai tujuan ini gen-gen pada virus yang dapat

menyebabkan penyakit harus dihilangkan dan diganti dengan gen-gen yang telah diperbaiki. Sebagai contoh virus A diketahui da pat berreplikasi berreplikasi atau memperbanyak diri dengan cara menginsersikan gen-gen nya kedalam genom sel-sel host.

Virus ini

mempunyai 2 jenis gene yaitu gen A dan gene B. Gen A adalah gen yang mengkode protein yang berguna untuk menginsersikan gengen nya kedalam genom sel host (inang). Sebaliknya gen B adalah gen yang menyebabkan menyebabkan timbulnya penyakit penyakit pada host. Gen C adalah gen yang telah diperbaiki dan akan menggantikan gen B. Dengan dilakukannya reengineering sedemikian rupa sehingga gen C dapat menggantiksn gen B. Dengan demikian gen A tetap dipertahankan untuk menjalankan fungsinya. fungsinya. Adenovirus merupakan virus generasi pertama yang digunakan dala m terapi gen dan sangat efektif sebagai vektor pembawa transgen. Virus lain yang dapat digunakan dalam terapi gen adalah retrovirus, adeno-associated viruses, virus herpes simplex dan lain-lainnya termasuk virus penyebab HI V. 2 jenis virus yang banyak digunakan sebagai vektor adalah :

10

a)

R etrovirus etrovirus..

Materi genetik pada virus ini adalah dalam bentuk RNA, sebaliknya materi genetik pada sel-sel tubuh sasaran adalah dalam bentuk DNA. Ketika retrovirus menginfeksi sel sasaran (host), selai n memasukkan RNA-nya, RNA-nya, ia juga akan memasukkan ensim reverse transcriptase dan integrase kedalam sel sasaran tersebut. RNA ini kemudian akan diubah menjadi DNA melalui proses reverse transcription menggunakan ensim reverse transcriptase. DNA kemudian akan ditransfer kedalam inti sel sel sasaran dan kemudian akan berintegrasi berintegrasi pada tempat tertentu di genom sel sasaran dengan bantuan ensim integrase. Setelah DNA yang telah diperbaiki ini terintegrasi pada tempat tertentu di genom sel ssasaran maka dikatakan bahwa genom sel-sel sasaran (host) ini telah dimodifikasi (Gb-1) Salah satu masalah yang dapat terjadi pada terapi gen menggunakan retrovirus adalah ensim integrase dapat menginsersikan materi genetik virus pada tempat yang ya ng kurang sesuai sesua i misalnya pada bagian bagia n tengah gen-gen endogen pada host, sehingga gen endogen ini tidak dapat berfungsi, dikenal sebagai insertional mutagenesis. Bila gen-gen virus ini berinsersi pada gen pengatur fungsi gen lainnya, maka proses pembelahan sel dapat tidak terkendali dan berubah menjadi sel kanker. Hal ini sekarang dapat diatasi dengan menggunakan ensim Zinc finger  5

nucleases. Keuntungan menggunakan retrovirus adalah transgen yang dimasukkan   bisa di transmisikan kesemua sel yang terinfeksi dan turunanannya, tetapi kerugiannya dapat menyebabkan terjadinya mutasi genetik yang berbahaya selama tahap pengintegrasian. b)

Adenovirus Adenovir us

Ketika virus adenovirus meninginfeksi sebuah sebuah sel inang, molekul DNA virus tersebut akan dimasukkan kedalam sel inang tersebut. Materi genetik  adenovirus tidak bersatu dengan materi genetik sel inang. Molekul DNA virus terletak bebas dalam inti sel dan proses transkripsinya berlangsung secara sendiri. Molekul DNA virus tidak ikut berreplikasi ketika sel mengalami pembelahan sehingga sel-sel inang hasil pembelahan tidak mengandung mengandung DNA virus. Akibatnya pada terapi gen menggunakan vektor adenovirus membutuhkan  pemasukkan kembali gen-gen yang sudah dimodifikasi ke dalam populasi sel yang  baru. Sebaliknya keadaan ini akan mencegah terjadinya kanker. Gendicine adalah adenovirus yang telah mengandung gen p53 yang digunakan pada terapi gen untuk  mengobati penyakit kanker pada kepala dan leher. Gendicine sudah diizinkan oleh 11

FDA China untuk digunakan pada manusia pada tahun 2003, sementara itu FDA Amerika Serikat telah menyetujui advexin, suatu vektor yang serupa dengan Gendicine untuk digunakan di Amerika serikat pada tahun 2008. F.

Trans Transfer gen menggu enggunakan cara non virus virus

Disamping menggunakan cara tranfer gen yang diperantarai oleh virus (virusmediated gene-delivery systems, ada beberapa metoda lain tanpa menggunakan virus. Metoda non virus ini mempunyai keuntungan yaitu dapat diproduksi dalam jumlah  besar dan immunogenisitas pada sl inang yang r endah. Beberapa metoda non virus yang dapat digunakan adalah 1.  Naked DNA Metoda ini merupakan metoda transfeksi non virus yang sangat sederhana. Penelitian klinik dengan cara menyuntikan naked DNA secara intramuskular  menunjukkan sebagian hasil yang sukses dan sebagian lagi mengalami kegagalan. Ekspresi gen pada metoda metoda transfeksi ini sangat rendah dibandingkan dengan dengan cara transfeksi lainnya. 2.

Oligonukleotida Oligonukleotida sintetik digunakan untuk menginaktifkan gen-gen yang terlibat dalam proses penyakit. Beberapa metoda yang dapat digunakan antara lain adalah a.

Menggunakan antisense yang spesifik untuk gen sasasaran yang akan mengganggu proses transkripsi gen sasaran yang rusak.

 b.

Menggunakan oligonukleotida rantai ganda (double strand oligonucleotide) yang akan mengikat faktor-faktor transkripsi yang diperlukan untuk regulasi  promoter gen sasaran.

3.

Lipoplexes and polyplexes Untuk meningkatkan kwalitas pengangkutan DNA yang baru ke dalam sel, DNA tersebut harus dilindungi dari kerusakan dan pemasukkannya kedalam sel harus difasilitasi. Untuk memfasilitasi pemasukan gen ke dalam sel dapat digunakan molekul lipid yang dikenal sebagai lipoplexes dan polyplexes yang dirancang untuk melindungi DNA dari proses degradasi selama proses transfeksi. Molekul lipid ini digunakan untuk membungkus plasmid yang mengandung DNA dalam bentuk seperti micelle atau ata u liposome.

12

Lipoplexes atau polyplexes yang telah mengandung DNA dikenal sebagai lipoplex. Lipoplex akan berinteraksi dengan dengan membran sel sel dan masuk masuk kedalam secara endositosis. Endosome yang mengandung lipoplex ini kemudian akan lisis dan transgen yang ada di dalamnya akan dikeluarkan ke dalam sitoplasma sel untu kemudian akan masuk ke dalam inti sel 4.

Metoda Hibrid (Hybrid method) Untuk meningkatkan efisiensi trnasfer transgen dikembangkan metoda hibrid (campuran) yaitu kombinasi liposome dengan virus influenza ata u HI V yang diinaktifkan.

G. HAMBATAN DALAM TER  TE R API API GEN

Ada beberapa faktor yang menghambat efektivitas penggunaan terapi gen dalam mengatasi penyakit-penyakit genetik yaitu 1. Masa hidup alami terapi gen yang pendek (Short-lived nature of gene therapy). Agar terapi gen menjadi efektif , gen yang ya ng dimasukkan kedalam sel-sel sel-sel target harus dapat berfungsi dan sel-sel yang mengandung gen terapi ini harus dapat hidup lama dan stabil. 2. Respons Imunologik. Adanya stimulus tertentu yang merangsang timbulnya respons imunologik yang dapat menurunkan efektivitas terapi gen tentu sangat merugikan. Lebih jauh adanya respon imunologik ini juga akan menyulitkan  pengulangan  pengulangan terapi gen pada pa da pasien. 3. Masalah dengan virus yang berfungsi sebagai vektor. Beberapa masalah yang harus dipertimbangkan pada penggunaan virus sebagai kendaraan pembawa gen yang telah diperbaiki adalah toksisitas, reaksi imunologik dan inflamasi, kontrol gen dan   jaringan sasaran. Ketakutan lainnya adalah kemungkinan pulihnya kembali kemampuan virus untuk menyebabkan penyakit pada manusia 4. Kelainan gen yang multipel. multipel.

Terapi gen sulit digunakan untuk untuk mengobati mengobati

  penyakit-penyakit yang disebabkan oleh adanya kombinasi gen-gen yang mengalami kerusakan, misalnya pada penyakit jantung, tekanan darah tinggi, Alzheimer, artritis dan diabetes. 5. Potensi untuk timbulnya tumor. Bila DNA diintergrasikan pada tempat yang salah di dalam genom, misalnya pada daerah tumor suppressor gene, hal ini dapat menyebabkan menyebabkan timbulnya tumor. Hal ini  pernah terjadi pada percobaan klinis pada pasien dengan dengan X-linked severe combined 13

immunodeficiency immunodeficiency (X-SCID) yang diterapi dengan sel punca darah (Hematopoietic stem cells yang diinfeksi oleh retrovirus yang mengandung transgen. Tiga dari 20  pasien yang diterapi dengan cara ini kemudian me nderita leukemia. leukemia.

H. PR ASYAR  ASYAR AT AT TER  TER API API GEN

Untuk melakukan terapi gen ada persyaratan yang harus dipenuhi yang dikembangkan dikembangkan oleh National Institute of Health (NIH). Beberapa prasyarat yang harus harus dipenuhi agar prosedur terapi gen dapat di izinkan adalah 1.

Gen harus di klon dan diketahui karakteristiknya karakt eristiknya,, sehingga harus tersedia dalam  bentuk murni.

2.

Harus ada metoda efektif yang digunakan untuk memasukkan trasngen ke dalam  jaringan atau sel ya ng dituju. dituju.

3.

Resiko terapi gen harus dievaluasi secara berhati-hati dan dibuat seminimal mungkin.

4.

Penyakit tidak dapat diobati dengan cara la innya. innya.

5.

Harus ada data penelitian pendahuluan dengan hewan model atau sel manusia dan hasilnya menunjukkan bahwa usulan terapi gen tersebut adalah efektif.

14

BAB IV PENUTUP

A.

K esimpulan

Hingga kini kira-kira ada 5000 penyakit bawaan pada manusia yang telah diketahui. Akan tetapi dari semua penyakit bawaan tersebut hanya sedikit sekali yang dapat diobati. Di antara berbagai kelainan bawaan (congenital (congenital anomaly) anomaly ) yang ada,   penyakit jantung bawaan (PJB) merupakan kelainan yang paling sering ditemukan Pada penyakit bawaan ini didapatkan adanya defisiensi produk gen tertentu. Kekurangan produk gen tertentu tersebut umumnya tidak dapat digantikan dengan material yang sama yang berasal dari luar tubuh. Hanya sedikit yang dapat digantikan dengan material dari luar tubuh.

B. Saran

1.

Mempermudah Persetujuan prosedur terapi gen karena sampai saat ini masih sangat sulit dan berliku serta kontroversial.

2.

Aspek biologi terapi gen pada manusia sangat kompleks dan masih membutuhkan banyak teknik yang hingga kini masih terus dikembangkan.

15

BAB V DAFTAR  TAR PUSTA PUSTAK A

1. Gene Therapy diunduh dari "http://en.wikipedia.org/wiki/Gene "http://en.wikipedia.org/wiki/Gene_therapy" _therapy" 2. Scott T., Gene Therapy Breakthrough, diunduh dari www.unitedspinal.org. February 26th, 2008 3. Gene therapy/RNA interferences, diunduh dari www.acceleratingfuture.com 4. What is gene therapy diunduh dari www.ornl.gov/sci/techresources/Human/genetherapy.html 5.

ntoseno Ontos

T. Kelainan jantung bawaan dan etiologinya masa kini. Buletin Toraks

Kardiovaskuler Indonesia. 1996 : IV I V (4) : 30-34. 6. Saenz R B, B, Diane

B, K B,

Laram Laramie

C.

Triplett, M.D. Caring for Infants with Congenital

Heart Disease and Their Families. University of Mississippi Medical Center Jackson, Mississippi Mississippi American academy acade my of Family Physician. 2003 Anderson R H, H, Macartney 7. Anders

FJ,

Shinebou Shinebo urne EA, Tynan M. Fetal circulation and

circulatory changes at birth. In : Anderson RH, Macartney FJ, Shinebourne EA and Tynan M, eds. Paediatric Cardiology. Car diology. Vol.2 Churchill Livingstone, 1987: 109. 8.

Wren C,

R ichm ichmond S, Donalds Donald son L : Presentation of congenital heart disease in

infancy : implications for 

16

KATA P E

Pu ji

AN TAR 

ukur penuli penuli pan ja  jatkan kehadi kehadirat rat Allah llah SWT, yang telah member i rahmat rahmat,

hidayah, ser ta karuni karuniaNya kepada saya sehi seh ingga sayadapat sayadapat menyel menyelesai esaikan makal maka lah yang  ber   judu  judull ³Trend dan Issue Pengoba t an an Penyak it jan it jant  t ungbawaan ungbawaan tepat epat pada wak tunya. ´

Makal akalah ini ditu itulis lis sebagai sebaga i persyarat persyaratan dal da lam memenuhi memenuhi tugas akhi akhir Semest Semester I mat mata kuli kuliah ah KARDIOVASKULER  program st studi udi S1 Keperawat Keperawatan semest semes ter empat empat. Saya menyadar i bahwa makal maka lah ini masi masih bel belum sempurna dan banyak kesa lahan, oleh karena itu itu Saya mengharapkan saran dan kr iti kr itik k yang membangun demi dem i kesempurnaan makal maka lah ini.

Jombang, 15 Julil Ju lil 2010

( Penuli Penu liss )

1ii7

DAFTAR  TAR ISI ISI

Cover

i

Kata pengantar

ii

Daftar Daftar isi ............... ....................... ............... ......... .. ................ ....................... ............... .......... ............... ....................... ............... ......... .. ................ .................. iii BAB I : Pendahu Pendahuluan

A. Latar belakang ........................ ........ ........................... ..... ....................... 1 B. Rumusan Masalah ........................ ........ .......................... ...... ................. 1 C. Tujuan Tujuan ................ ....................... ............... .......... ............... ....................... ............... ......... .. ................ ....................... ............... .......... ... 1 BAB II : Pem Pe mbahas bahasan

A. Pengertian penyakit penyakit jantung bawaan ......................... ....... ..................... 2 B. Etiologi penyakit penyakit jantung jantung bawaan ............................ .... ......................... 3 C. Klasifikasi penyakit penyakit jantung bawaan bawaan ......................... ....... ..................... 4 D. Manifestasi klinis ......................... ....... ........................... ..... .................. 7 BAB III : TER  TE R API API GEN PADA ( PJB )

A. Pengertian Terapi Gen ....................... ......... .......................... ...... .......... 8 B. Prinsip Kerja Terapi Gen ........................ ........ ........................... ..... ...... 8 C. Jenis-Jenis Terapi Gen ....................... ......... .......................... ...... .......... 9 D. Metode Terapi Gen ........................... ..... ......................... ....... ............... 10 E. Transfer Gen menguunakan vektor vektor biologis .......................... ...... .......... 10 F. Transfer Gen menggunakan menggunakan cara non virus........................... virus........................... ..... ............ 12 G. Hambatan dalam Terapi Gen.......................... ...... ....................... ......... . 13 H. Persyaratan Terapi Terapi Gen ........................... ..... ......................... ....... ......... 14 BAB IV : Penu Penutup

A. Kesimpulan Kesimpulan............... ...................... ............... .......... .. ............... ....................... ................ .......... ............... ...................... ............ ..... 15 B. Saran ............... ....................... ................ .......... ................ ........................ ............... ......... ............... ....................... ................ .......... .... 15 ....................... ................ .......... ............... ....................... ............... ......... .. ................ ....................... ....... 16 BAB V : Daftar Pus Pustaka taka ...............

8 1iii

TR ENDS DAN ISSUE TERAPI GEN PADA PENYAKIT JANTUNG BAWAAN

Oleh :

HERU ADIANTORO

 N IM IM : 09.321.104

Prodi S1 Keperawatan Semester IV ( C ) SEKOLAH TINGGI ILMU KESEHATAN

Insan Cendekia Medika

Jombang 2010 1i 9