Tratamiento Psicofarmacológico: Kaplan & Sadock Manual de Bolsillo DE

November 24, 2023 | Author: Anonymous | Category: N/A

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KAPLAN & SADOCK MANUAL DE BOLSILLO DE

TRATAMIENTO PSICOFARMACOLÓGICO 5.ª edición

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Consulting editor

Samoon Ahmad, M.D. Associate Professor and Attending Physician, Department of Psychiatry, NYU School of Medicine, New York, New York

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KAPLAN & SADOCK MANUAL DE BOLSILLO DE

TRATAMIENTO PSICOFARMACOLÓGICO 5.ª edición

Benjamin J. Sadock, M.D. Menas S. Gregory Professor of Psychiatry and Vice Chairman, Department of Psychiatry, New York University School of Medicine; Attending Psychiatrist, Tisch Hospital; Attending Psychiatrist, Bellevue Hospital Center; Honorary Consultant Psychiatrist, Lenox Hill Hospital, New York, New York

Virginia A. Sadock, M.D. Professor of Psychiatry, Department of Psychiatry, New York University School of Medicine; Attending Psychiatrist, Tisch Hospital; Attending Psychiatrist, Bellevue Hospital Center, New York, New York

Norman Sussman, M.D. Professor of Psychiatry, Department of Psychiatry; Associate Dean of Postgraduate Programs, New York University School of Medicine, New York, New York

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Av. Carrilet, 3, 9.ª planta – Edificio D Ciutat de la Justícia 08902 L’Hospitalet de Llobregat Barcelona (España) Tel.: 93 344 47 18 Fax: 93 344 47 16 e-mail: [email protected]

Traducción M. Gonzalo Claros Díaz para MedicLingua Cristina García López para MedicLingua Revisión científica Julio Pascual Neurólogo; Director del área de Neurociencias, Hospital Central de Asturias Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada y describir la práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son responsables de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que incluye, y no dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del contenido de la publicación. Esta publicación contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse recomendaciones absolutas y universales. El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Algunos fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta publicación sólo tienen la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para un uso limitado al ámbito experimental. Compete al profesional sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo que aconsejamos la consulta con las autoridades sanitarias competentes. Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270) Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica, o su transformación, interpretación o ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios. Reservados todos los derechos. Copyright de la edición en español © 2012 Wolters Kluwer Health, S.A., Lippincott Williams & Wilkins ISBN edición en español: 978-84-15419-59-4 Depósito legal: M-15863-2012 Edición en español de la obra original en lengua inglesa Kaplan & Sadock’s Pocket Handbook of Psychiatric Drug Treatment, fifth edition, de Benjamin J. Sadock, Virginia A. Sadock y Norman Sussman, publicada por Lippincott Williams & Wilkins Copyright © 2012 Lippincott Williams & Wilkins 530 Walnut Street Philadelphia, PA 19106351 West Camden Street Baltimore, MD 21201 ISBN edición original: 978-1-60913-968-1 Composición: alimon estudio, s.l. Impresión: Data Reproductions Corp. Impreso en USA

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Dedicado a todos los que cuidan de aquellas personas con una enfermedad mental

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Agradecimientos

Queremos dar las gracias especialmente a nuestras dos asistentes editoriales que trabajaron en éste y otros libros nuestros: Nitza Jones-Sepulveda y Sara Cain. Sara Cain nos fue de gran ayuda para la preparación de esta edición de Kaplan & Sadock. Manual de bolsillo de tratamiento psicofarmacológico. Ambas afrontaron la complejidad de sus tareas con dedicación, destreza y entusiasmo. También queremos agradecer a Victoria Gregg, M.D., y a James Sadock, M.D., ambos médicos de urgencias, por su ayuda. Finalmente, expresar nuestro agradecimiento a Charles Marmar, M.D., profesor de psiquiatría y jefe del departamento en el Centro Médico de Langone en el New York University Langone Medical Center, por sus ánimos y liderazgo. Benjamin J. Sadock, M.D. Virginia A. Sadock, M.D. Norman Sussman, M.D.

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Prefacio

Nos encontramos ante la 5.ª edición de Kaplan & Sadock. Manual de bolsillo de tratamiento psicofarmacológico, que cubre todo el espectro del tratamiento farmacológico tal y como se utiliza en la práctica de la psiquiatría. Al igual que con cada nueva edición, se han actualizado y revisado todos los apartados, se han añadido otros nuevos y se han incluido los fármacos más recientes. Queremos expresar nuestro especial agradecimiento al Dr. Samoon Ahmad, que ejerció como consulting editor de esta edición. El Dr. Ahmad es un notable experto en psicofarmacología que nos brindó su ayuda en cada aspecto del libro. Este manual de fármacos está destinado a psiquiatras, residentes de psiquiatría y estudiantes de medicina que necesitan una información actualizada sobre el uso de los fármacos con los que se tratan los trastornos psiquiátricos en personas adultas y en la edad infantil. A los profesionales de la medicina que no sean psiquiatras, en especial los especialistas de la atención primaria que recetan psicótropos, este libro también les resultará valioso. Otros profesionales de salud mental que trabajan en el ámbito de la enfermería, la psicología y la asistencia social también encontrarán en el libro información sobre los psicofármacos que recetan a sus pacientes o clientes.

CÓMO UTILIZAR ESTE LIBRO Los fármacos se recogen alfabéticamente y cada apartado proporciona una enorme cantidad de datos que incluyen: 1) nombre del fármaco; 2) preparación y dosis; 3) acciones farmacológicas, con la farmacocinética y la farmacodinámica; 4) indicaciones para su uso y aplicaciones clínicas; 5) uso en la edad infantil, la tercera edad y en mujeres embarazadas y lactantes; 6) efectos secundarios y reacciones adversas y alérgicas, e 7) interacciones farmacológicas. Al comienzo del libro, el lector encontrará una tabla con los fármacos y el capítulo donde se explica cada uno.

CLASIFICACIÓN Hemos clasificado los fármacos según su actividad farmacológica y el mecanismo de acción. Hemos introducido este enfoque para reemplazar las categorías de antidepresivos, antimaníacos, antipsicóticos, ansiolíticos y timorreguladores, que son términos amplios que no reflejan con exactitud el uso clínico de los psicótropos. Por ejemplo, muchos de los denominados antidepresivos se utilizan para tratar los trastornos de ansiedad; algunos ansiolíticos se utilizan para tratar la psicosis, la depresión y los trastornos bipolares; y fármacos de todas las categorías se utilizan para tratar otros trastornos clínicos, como los trastornos de la alimentación, los trastornos de angustia y los trastornos del control de los impulsos. Finalmente, fármacos como la clonidina, el propranolol y el verapamilo sirven para tratar con eficacia una amplia gama de trastornos psiquiátricos, pero no encajan en ninguna de las anteriores categorías de fármacos. ix

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x PREFACIO

Esta clasificación sigue la utilizada en los principales manuales de texto de farmacología y es igualmente aplicable a la psicofarmacología.

COMPLEMENTOS NUTRICIONALES Hemos incluido un capítulo que cubre los complementos nutricionales, así como los productos fitoterapéuticos con propiedades psicoactivas que utilizan muchas personas que se automedican con estos compuestos. Si bien algunos podrían resultar beneficiosos, no se han desarrollado estándares de uso, aunque muchos se encuentran en evaluación clínica auspiciados por el National Center for Complementary and Alternative Medicine. Los clínicos deben estar atentos a la posible aparición de efectos adversos con estos fármacos, además de si aparecen interacciones farmacológicas con los psicótropos recetados.

REFERENCIAS Cada capítulo termina con una referencia a la 9.ª edición de Kaplan and Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry, por si algún lector necesitara más información sobre un determinado fármaco. Este manual no puede sustituir a un tratado completo de psiquiatría como el que se acaba de mencionar ni a su compañero, Kaplan & Sadock. Sinopsis de psiquiatría. El propósito del Kaplan & Sadock. Manual de bolsillo de tratamiento psicofarmacológico es ser una referencia de fácil acceso para los profesionales ocupados con la formación o la práctica clínica.

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Índice de capítulos

Agradecimientos.....................................................................................vii Prefacio...................................................................................................ix 1. Principios generales de psicofarmacología.............................................1 2. Agonistas del receptor adrenérgico α2, antagonistas del receptor adrenérgico α1: clonidina, guanfacina, prazosina y yohimbina.............25 3. Antagonistas de los receptores adrenérgicos β.......................................35 4. Anticolinérgicos y amantadina...............................................................39 5. Antiepilépticos........................................................................................45 6. Antihistamínicos.....................................................................................56 7. Barbitúricos y fármacos de acción similar.............................................61 8. Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los receptores de las benzodiazepinas....................................................68 9. Bupropión................................................................................................80 10. Buspirona................................................................................................ 85 11. Bloqueadores de los canales de calcio....................................................89 12. Carbamazepina y oxcarbazepina............................................................93 13. Inhibidores de la colinesterasa y memantina..........................................101 14. Disulfiram y acamprosato.......................................................................108 15. Precursores de la dopamina y agonistas de los receptores dopaminérgicos.......................................................................................113 16. Antagonistas del receptor de la dopamina (antipsicóticos de primera generación)...........................................................................118 17. Lamotrigina............................................................................................137 18. Litio.........................................................................................................141 19. Agonistas de la melatonina: ramelteón y melatonina.............................157 20. Mirtazapina.............................................................................................161 21. Inhibidores de la monoaminooxidasa.....................................................164 22. Nefazodona.............................................................................................171 23. Agonistas del receptor de opioides: metadona y buprenorfina...............174 24. Antagonistas del receptor de opioides: naltrexona, nalmefeno y naloxona.............................................................................181 25. Inhibidores de la fosfodiesterasa 5.........................................................188 26. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina ......................................................................................193 27. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina...........................200 xi

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xii Índice de capítulos

28. Antagonistas de serotonina y dopamina, y fármacos de acción similar (antipsicóticos atípicos o de segunda generación)......................217 29. Simpaticomiméticos y fármacos relacionados.......................................238 30. Hormonas tiroideas.................................................................................248 31. Trazodona...............................................................................................251 32. Tricíclicos y tetracíclicos........................................................................255 33. Valproato.................................................................................................266 34. Complementos nutricionales...................................................................274 35. Intoxicación y sobredosis........................................................................288 Índice alfabético de materias..................................................................299 Sobre los autores.....................................................................................314

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TABLA A xiii

Tabla A

Índice del libro por nombre genérico del fármaco (cont.) Número de capítulo

Nombre genérico

Título del capítulo

Acamprosato

Disulfiram y acamprosato

Acebutolol

Antagonistas de los receptores adrenérgicos β

Acetofenazinaa

Antagonistas del receptor de la dopamina

Alprazolam

Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los receptores de las benzodiazepinas

Amantadina

Anticolinérgicos y amantadina

Amitriptilina

Tricíclicos y tetracíclicos

32

Amlodipino

Bloqueadores de los canales de calcio

11

Amobarbital

Barbitúricos y fármacos que actúan de forma similar

Amoxapina

Tricíclicos y tetracíclicos

32

Anfetamina

Simpaticomiméticos y fármacos relacionados

29

Apomorfina

Precursores de la dopamina y agonistas de los receptores dopaminérgicos

15

Aprobarbital

Barbitúricos y fármacos de acción similar

Aripiprazol

Antagonistas de serotonina y dopamina, y fármacos de acción similar

28

Armodafinilo

Simpaticomiméticos y fármacos relacionados

29

Atenolol

Antagonistas de los receptores adrenérgicos β

3

Atomoxetina

Simpaticomiméticos y fármacos relacionados

29

Benzatropina

Anticolinérgicos y amantadina

Benzfetamina

Simpaticomiméticos y fármacos relacionados

Biperideno

Anticolinérgicos y amantadina

Bromocriptina

Precursores de la dopamina y agonistas de los receptores dopaminérgicos

15

Buprenorfina

Agonistas del receptor de opioides: metadona y bupremorfina

23

Bupropión

Bupropión

9

Buspirona

Buspirona

10

Butabarbital

Barbitúricos y fármacos de acción similar

Butalbital

Barbitúricos y fármacos de acción similar

Carbamazepina

Carbamazepina y oxcarbazepina

12

Carbidopa

Precursores de la dopamina y agonistas de los receptores dopaminérgicos

15

Certirizina

Antihistamínicos

Ciproheptadina

Antihistamínicos

Clorpromazina

Antagonistas del receptor de la dopamina

16

14 3 16 8 4

7

7

4 29 4

7 7

6 6

Clorprotixenoa

Antagonistas del receptor de la dopamina

16

Citalopram

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

27

Clomipramina

Tricíclicos y tetracíclicos

32

Clonazepam

Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los receptores de las benzodiazepinas

8

Clonidina

Agonistas del receptor adrenérgico α2, antagonistas del receptor adrenérgico α1: clonidina, guanfacina, prazosina y yohimbina

2

Clorazepato

Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los receptores de las benzodiazepinas

8 Continúa

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xiv TABLA A

Tabla A

Índice del libro por nombre genérico del fármaco (cont.) Número de capítulo

Nombre genérico

Título del capítulo

Clozapina

Antagonistas de serotonina y dopamina, y fármacos de acción similar

28

Dantroleno

Antagonistas del receptor de la dopamina

16

Desipramina

Tricíclicos y tetracíclicos

32

Dextroanfetamina

Simpaticomiméticos y fármacos relacionados

29

Diazepam

Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los receptores de las benzodiazepinas

Dietilpropión

Simpaticomiméticos y fármacos relacionados

Difenhidramina

Antihistamínicos

Disulfiram

Disulfiram y acamprosato

14

Donepezilo

Inhibidores de la colinesterasa y memantina

13

Doxepina

Tricíclicos y tetracíclicos

32

Droperidol

Antagonistas del receptor de la dopamina

16

Duloxetina

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y de la noradrenalina

26

Escitalopram

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

27

Estazolam

Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los receptores de las benzodiazepinas

Etclorvinol

Barbitúricos y fármacos de acción similar

Fendimetrazina

Simpaticomiméticos y fármacos relacionados

29

Fenelzina

Inhibidores de la monoaminooxidasa

21

Fenmetrazina

Simpaticomiméticos y fármacos relacionados

29

Fenobarbital

Barbitúricos y fármacos de acción similar

Fentermina

Simpaticomiméticos y fármacos relacionados

Fexofenadina

Antihistamínicos

Flufenazina

Antagonistas del receptor de la dopamina

Flumazenil

Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los receptores de las benzodiazepinas

Fluoxetina

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

Flurazepam

Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los receptores de las benzodiazepinas

Fluvoxamina

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

Gabapentina

Antiepilépticos

Galantamina

Inhibidores de la colinesterasa y memantina

Glutetimida

Barbitúricos y fármacos de acción similar

7

Guanfacina

Agonistas del receptor adrenérgico α2, antagonistas del receptor adrenérgico α1: clonidina, guanfacina, prazosina y yohimbina

2

Halazepam

Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los receptores de las benzodiazepinas

8

Haloperidol

Antagonistas del receptor de la dopamina

Hidrato de cloral

Barbitúricos y fármacos de acción similar

Hidrocloruro de lurasidona

Antagonistas de serotonina y dopamina, y fármacos de acción similar

Hidroxizina

Antihistamínicos

Iloperidona

Antagonistas de serotonina y dopamina, y fármacos de acción similar

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8 29 6

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7 29 6 16 8 27 8 27 5 13

16 7 28 6 28

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TABLA A xv

Tabla A

Índice del libro por nombre genérico del fármaco (cont.) Número de capítulo

Nombre genérico

Título del capítulo

Imipramina

Tricíclicos y tetracíclicos

32

Isocarboxazida

Inhibidores de la monoaminooxidasa

21

Isradipino

Bloqueadore de los canales de calcio

11

Labetalol

Antagonistas de los receptores adrenérgicos β

Lamotrigina

Lamotrigina

17

Levacetilmetadol

Agonistas del receptor de opioides: metadona y buprenorfina

23

Levetiracetam

Antiepilépticos

Levodopa

Precursores de la dopamina y agonistas de los receptores dopaminérgicos

15

Levotiroxina

Hormonas tiroideas

30

Liotironina

Hormonas tiroideas

30

Litio

Litio

18

Loratadina

Antihistamínicos

6

Lorazepam

Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los receptores de las benzodiazepinas

8

Loxapina

Antagonistas del receptor de la dopamina

16

Maprotilina

Tricíclicos y tetracíclicos

32

Mazindol

Simpaticomiméticos y fármacos relacionados

29

Memantina

Inhibidores de la colinesterasa y memantina

13

Meprobamato

Barbitúricos y fármacos de acción similar

7

Mesoridazina

Antagonistas del receptor de la dopamina

16

Metadona

Antagonistas del receptor de opioides: naltrexona, nalmefeno y naloxona

24

Metanfetamina

Simpaticomiméticos y fármacos relacionados

29

Metilfenidato

Simpaticomiméticos y fármacos relacionados

29

Metilfenobarbital

Barbitúricos y fármacos de acción similar

7

Metohexital

Barbitúricos y fármacos de acción similar

7

Metoprolol

Antagonistas de los receptores adrenérgicos β

Mianserina

Tricíclicos y tetracíclicos

Midazolam

Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los receptores de las benzodiazepinas

Mirtazapina

Mirtazapina

20

Moclobemida

Inhibidores de la monoaminooxidasa

21

Modafinilo

Simpaticomiméticos y fármacos relacionados

29

Molindona

Antagonistas del receptor de la dopamina

16

Nadolol

Antagonistas de los receptores adrenérgicos β

Nalmefeno

Antagonistas del receptor de opioides: naltrexona, nalmefeno y naloxona

24

Naloxona

Antagonistas del receptor de opioides: naltrexona, nalmefeno y naloxona

24

Naltrexona

Antagonistas del receptor de opioides: naltrexona, nalmefeno y naloxona

24

Nefazodona

Nefazodona

22

Nifedipino

Bloqueadores de los canales de calcio

11

Nimodipino

Bloqueadores de los canales de calcio

11

3

5

3 32 8

3

Continúa

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xvi TABLA A

Tabla A

Índice del libro por nombre genérico del fármaco (cont.) Número de capítulo

Nombre genérico

Título del capítulo

Nortriptilina

Tricíclicos y tetracíclicos

32

Olanzapina

Antagonistas de serotonina y dopamina, y fármacos de acción similar

28

Orfenadrina

Anticolinérgicos y amantadina

4

Oxazepam

Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los receptores de las benzodiazepinas

8

Oxcarbazepina

Carbamazepina y oxcarbazepina

Paraldehído

Barbitúricos y fármacos de acción similar

Paroxetina

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

27

Pemolina

Simpaticomiméticos y fármacos relacionados

29

Perfenazina

Antagonistas del receptor de la dopamina

16

Pergolida

Precursores de la dopamina y agonistas de los receptores dopaminérgicos

15

Profenamina

Anticolinérgicos y amantadina

Pimozida

Antagonistas del receptor de la dopamina

Pindolol

Antagonistas de los receptores adrenérgicos β

Piperacetazina

Antagonistas del receptor de la dopamina

16

Pramipexol

Precursores de la dopamina y agonistas de los receptores dopaminérgicos

15

Prazepam

Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los receptores de las benzodiazepinas

8

Prazosina

Agonistas del receptor adrenérgico α2, antagonistas del receptor adrenérgico α1: clonidina, guanfacina, prazosina y yohimbina

2

Pregabalina

Antiepilépticos

5

Prociclidina

Anticolinérgicos y amantadina

Proclorperazina

Antagonistas del receptor de la dopamina

16

Promazina

Antagonistas del receptor de la dopamina

16

Prometazina

Antihistamínicos

Propranolol

Antagonistas de los receptores adrenérgicos β

Protriptilina

Tricíclicos y tetracíclicos

Quazepam

Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los receptores de las benzodiazepinas

Quetiapina

Antagonistas de serotonina y dopamina, y fármacos de acción similar

28

Reserpina

Antagonistas del receptor de la dopamina

16

Risperidona

Antagonistas de serotonina y dopamina, y fármacos de acción similar

28

Rivastigmina

Inhibidores de la colinesterasa y memantina

13

Ropinirol

Disulfiram y acamprosato

14

Secobarbital

Barbitúricos y fármacos de acción similar

Selegilina

Inhibidores de la monoaminooxidasa

21

Sertralina

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

27

Sildenafilo

Inhibidores de la fosfodiesterasa 5

25

Tacrina

Inhibidores de la colinesterasa y memantina

13

Tadalafilo

Inhibidores de la fosfodiesterasa 5

25

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12 7

4 16 3

4

6 3 32 8

7

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TABLA A xvii

Tabla A

Índice del libro por nombre genérico del fármaco (cont.) Número de capítulo

Nombre genérico

Título del capítulo

Temazepam

Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los receptores de las benzodiazepinas

8

Tiagabina

Antiepilépticos

5

Tiopental

Barbitúricos y fármacos de acción similar

7

Tioridazina

Antagonistas del receptor de la dopamina

16

Tiotixeno

Antagonistas del receptor de la dopamina

16

Topiramato

Antiepilépticos

Tranilcipromina

Inhibidores de la monoaminooxidasa

21

Trazodona

Trazodona

31

Triazolam

Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los receptores de las benzodiazepinas

Trihexifenidilo

Anticolinérgicos y amantadina

Trifluoperazina

Antagonistas del receptor de la dopamina

16

Triflupromazina Trimipramina

Antagonistas del receptor de la dopamina Tricíclicos y tetracíclicos

16 32

Valproato

Valproato

33

Valproico, ácido

Valproato

33

Vardenafilo

Inhibidores de la fosfodiesterasa 5

25

Venlafaxina

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina

26

Verapamilo

Bloqueadores de los canales de calcio

11

Vilazodona

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

27

Yohimbina

Agonistas del receptor adrenérgico α2, antagonistas del receptor adrenérgico α1: clonidina, guanfacina, prazosina y yohimbina

2

Zaleplón

Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los receptores de las benzodiazepinas

8

Ziprasidona

Antagonistas de serotonina y dopamina, y fármacos de acción similar

Zolpidem

Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los receptores de las benzodiazepinas

8

Zonisamida

Antiepilépticos

5

5

8 4

28

a Ya

no se fabrica. - No se comercializa en España (noviembre de 2011).

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Principios generales de psicofarmacología

INTRODUCCIÓN Desde su aparición a mediados de la década de 1950, los fármacos utilizados para tratar los trastornos psiquiátricos se han convertido en una de las clases de medicamentos más prescritas. Además de los que la Food and Drug Administration (FDA) ha autorizado usar en la intervención primaria de los trastornos mentales, se utilizan otros muchos fármacos para indicaciones no autorizadas. De hecho, en muchos de los capítulos que siguen se explican los compuestos diseñados para tratar afecciones generales neurológicas o médicas. Tres términos generales describen de forma intercambiable los fármacos para tratar los trastornos psiquiátricos: los psicótropos, los psicofármacos y los fármacos psicoterapéuticos. Tradicionalmente se han dividido en cuatro categorías: 1) antipsicóticos o neurolépticos, para tratar la psicosis; 2) antidepresivos, para tratar la depresión; 3) antimaníacos o timorreguladores, para tratar el trastorno bipolar, y 4) fármacos contra la ansiedad o ansiolíticos, para tratar los estados de ansiedad (y que, en dosis altas, también son eficaces como hipnóticos). Sin embargo, tales distinciones categóricas resultan cada día menos válidas por las razones siguientes: 1. Muchos fármacos de una clase se utilizan para tratar trastornos asignados previamente a otra clase. Por ejemplo, la mayoría de los antidepresivos se utilizan hoy también para tratar un amplio abanico de trastornos de ansiedad. 2. Los fármacos que se introdujeron para tratar la esquizofrenia, como los antagonistas de serotonina y dopamina (ASD), también están indicados para el tratamiento del trastorno bipolar y presentan cierta actividad antidepresiva. 3. Los fármacos de las cuatro categorías se utilizan para tratar síntomas y trastornos como el insomnio, los trastornos de la conducta alimentaria, alteraciones del comportamiento asociadas a la demencia y trastornos del control de los impulsos. 4. Fármacos como la clonidina, el propranolol, el verapamilo, el modafinilo y la gabapentina sirven para tratar con eficacia numerosos trastornos psiquiátricos y no resulta fácil encajarlos en la clasificación tradicional. 5. Algunos términos psicofarmacológicos descriptivos son arbitrarios y su significado se solapa con el de con otros. Por ejemplo, los ansiolíticos disminuyen la ansiedad, los sedantes producen un efecto tranquilizante o relajante y los hipnóticos producen sueño. Sin embargo, la mayoría de los ansiolíticos funcionan como sedantes y se pueden utilizar como hipnóticos a altas dosis, y todos los hipnóticos a dosis bajas se pueden utilizar para una sedación diurna.

CLASIFICACIÓN En este libro se utiliza una clasificación en la que cada fármaco se explica según su categoría farmacológica. Cada uno se describe en términos de sus ac1

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ciones farmacológicas, que incluyen la farmacodinamia y la farmacocinética. También se comentan las indicaciones, las contraindicaciones, las interacciones entre los fármacos y los efectos secundarios adversos. La tabla A (v. pág. xiii) recoge cada fármaco psicoterapéutico según su nombre genérico y el título y número del capítulo en el cual se explica.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS Los principales determinantes de los efectos clínicos de un fármaco sobre un paciente se determinan por sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas. En términos claros, la farmacocinética describe lo que el cuerpo le hace al fármaco, y la farmacodinamia describe lo que el fármaco le hace al cuerpo. Los datos farmacocinéticos permiten seguir la absorción, distribución, metabolismo y excreción del fármaco en el cuerpo, mientras que los datos farmacodinámicos miden los efectos del fármaco sobre las células del cerebro y de otros tejidos del organismo.

Farmacocinética Absorción. Los fármacos llegan al cerebro a través del torrente circulatorio. Los que se administran por vía oral se disuelven en el líquido del tubo digestivo –según su liposolubilidad y el pH local del tubo digestivo, la movilidad y el área de la superficie– y luego se absorben en la sangre. La acidez en el estómago se puede reducir mediante inhibidores de la bomba de protones, como el omeprazol, el esomeprazol y el lansoprazol; mediante los bloqueadores del receptor H2 de la histamina, tales como la cimetidina, la famotidina, la nizatidina y la ranitidina; o mediante antiácidos. La motilidad intestinal y gástrica se puede enlentecer mediante los anticolinérgicos, o se puede aumentar mediante los antagonistas del receptor de la dopamina (ARD), tales como la metoclopramida. La comida también puede aumentar o disminuir la velocidad y el grado de absorción del fármaco. Como norma, la administración parenteral puede alcanzar una concentración terapéutica en el plasma con más rapidez que la oral. No obstante, algunos fármacos se emulsionan deliberadamente en una matriz transportadora insoluble para la administración intramuscular, que da lugar a la liberación paulatina del fármaco durante varias semanas. Estas formulaciones se denominan preparaciones de liberación prolongada. La administración intravenosa es la vía más rápida para alcanzar la concentración terapéutica en la sangre, pero también comporta el mayor riesgo de efectos adversos potencialmente mortales y súbitos. Distribución y biodisponibilidad. Los fármacos que circulan unidos a las proteínas plasmáticas se denominan fijados a las proteínas, y los que circulan sin fijar se denominan libres. Sólo la fracción libre puede atravesar la barrera hematoencefálica. La distribución de un fármaco al cerebro está gobernada por el torrente circulatorio regional del cerebro, la barrera hematoencefálica y la afinidad del fármaco por sus receptores en el cerebro. Las acciones terapéuticas del fármaco se ven favorecidas por un torrente circulatorio encefálico elevado, una alta liposolubilidad y una elevada afinidad por el receptor. Un volumen de distribución del fármaco es una medida del espacio aparente en el cuerpo disponible para contener el fármaco, que puede variar con la edad,

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el sexo, el contenido del tejido adiposo y el estado de la enfermedad. Un fármaco muy liposoluble, como el diazepam, y que, por lo tanto, se distribuye con mucha facilidad por el tejido adiposo, puede tener una actividad clínica breve a pesar de que la semivida de eliminación sea muy larga. La biodisponibilidad se refiere a la fracción de la cantidad total del fármaco administrado que se puede recuperar posteriormente del torrente circulatorio. Se trata de una variable importante, porque la normativa de la FDA especifica que la biodisponibilidad de una formulación genérica no puede diferir de la de una marca registrada en más del 30 %.

Metabolismo y excreción Vías metabólicas. Las cuatro vías metabólicas principales para los fármacos son la oxidación, la reducción, la hidrólisis y la conjugación. El metabolismo normalmente produce metabolitos inactivos que se excretan con facilidad, pero también transforma muchos profármacos inactivos en metabolitos activos desde el punto de vista terapéutico. El metabolismo se produce principalmente en el hígado, y la bilis, las heces y la orina son las vías principales de excreción. Los fármacos psicoterapéuticos también se excretan en el sudor, en la saliva, en las lágrimas y en la leche materna. Cuantificación del metabolismo y excreción. Los cuatro parámetros importantes referentes al metabolismo y a la excreción son el tiempo para conseguir la concentración máxima en el plasma, la semivida, el efecto de primer paso y la eliminación. El tiempo entre la administración de un fármaco y la aparición de la concentración máxima en el plasma cambia según la vía de administración y la velocidad de absorción. La semivida de un fármaco es la cantidad de tiempo que se necesita para, mediante el metabolismo y la excreción, reducir a la mitad una concentración plasmática determinada. Un fármaco administrado uniformemente a intervalos más cortos que su semivida alcanzará el 97 % de su concentración plasmática en equilibrio estacionario después de cinco semividas. El efecto de primer paso se refiere al metabolismo inicial de los fármacos administrados por vía oral dentro de la circulación portal del hígado. Se describe como la fracción de fármaco absorbido que, sin ser metabolizado, alcanza la circulación sistémica. La eliminación es una medida de la cantidad de fármaco excretado por el cuerpo en un tiempo dado. Enzimas del citocromo P450. El sistema enzimático del citocromo P450 (CYP) es responsable de la inactivación de la mayoría de los fármacos psicoterapéuticos. Se ha denominado así porque las enzimas contienen un grupo hemo que absorbe una gran cantidad de luz a una longitud de onda de 450 nm. Aunque están presentes por todo el cuerpo, estas enzimas actúan principalmente en el retículo endoplasmático de los hepatocitos y de las células del intestino. Así pues, la fisiopatología celular, como la ocasionada por la hepatitis vírica o la cirrosis, podría hacer que las enzimas CYP no sean tan eficaces a la hora de metabolizar el fármaco. Las enzimas CYP humanas comprenden varias familias y subfamilias bien definidas. En la nomenclatura de las CYP, la familia está designada por un número, la subfamilia por una letra mayúscula y el miembro particular de la

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subfamilia por un segundo número (p. ej., 2D6). Las personas con polimorfismos genéticos en los genes de las CYP que codifican versiones ineficientes se consideran metabolizadores lentos. El sistema CYP está sujeto tanto a la inhibición como a la inducción (tabla 1-1): Inducción. La expresión de los genes del CYP podría inducirse por el alcohol, por determinados fármacos (barbitúricos, antiepilépticos) o por el tabaco. Por ejemplo, un inductor del CYP 3A4, como la cimetidina, aumentaría el metabolismo y disminuiría la concentración plasmática de un sustrato de 3A4, como el alprazolam. Inhibición. Algunos fármacos no son sustratos de una determinada enzima, pero podrían inhibirla indirectamente y enlentecer el metabolismo de otros que sí son sustratos. Por ejemplo, la administración simultánea de un inhibidor del CYP 2D6, como la fluoxetina, inhibiría el metabolismo y, por lo tanto, elevaría la concentración plasmática de los sustratos del CYP 2D6, incluida la amitriptilina. Si se inhibe una enzima CYP, entonces se acumula su sustrato hasta que se metaboliza por un CYP alternativo. La tabla 1-2 recoge los psicótropos representativos que son sustrato de los citocromos P450 humanos junto con los inhibidores representativos.

Farmacodinamia Las principales consideraciones farmacodinámicas son la molécula sobre la que se actúa, la curva de respuesta a la dosis, el índice terapéutico y la aparición de tolerancia, dependencia y síntomas de abstinencia. Molécula sobre la que se actúa. Los psicótropos pueden actuar sobre muchas de las moléculas de las células del cerebro. Algunos activan (agonistas) o inactivan (antagonistas) los receptores de un neurotransmisor específico. Otros, en particular los antidepresivos, se fijan a los transportadores que normalmente captan la serotonina o la noradrenalina desde la hendidura sináptica al interior de la terminación nerviosa presináptica (inhibidores de recaptación), y de esta forma los bloquean. Algunos fármacos bloquean el paso de los cationes o de los aniones a través de los canales iónicos que atraviesan las membranas celulares (inhibidores o bloqueadores de los canales). Otros se fijan a las enzimas catabólicas que se suelen encargar de inactivar a los neurotransmisores, con lo que las inhiben y prolongan la vida útil de los neurotransmisores activos (p. ej., inhibidores de la monoamiTabla 1-1

Comparación de la inhibición y de la inducción metabólicas

Mecanismo

Inhibición

Inducción

Efecto químico directo sobre la enzima existente Sí

Incremento de la síntesis de la enzima metabolizadora No

Se necesita exposición inmediata Se necesita exposición previa

No

Sí

Velocidad de inicio

Rápida

Lenta

Velocidad de compensación

Rápida

Lenta

Estudio in vitro

Sencillo (homogeneizados celulares)

Difícil (requiere células intactas en el cultivo)

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Tabla 1-2

Fármacos psicótropos representativos que son sustrato de los CYP humanos junto con los inhibidores representativos CYP 3A

CYP 2D6

CYP 2C19

Sustratos Triazolam Alprazolam Midazolam Quetiapina Nefazodona Buspirona Trazodona Ramelteón Zolpidem a Amitriptilina a Imipramina a Haloperidol a Citalopram a Clozapina a Diazepam a Inhibidores Ritonavir Ketoconazol Itraconazol Nefazodona Fluvoxamina Eritromicina Claritromicina

Sustratos Desipramina Nortriptilina Paroxetina Venlafaxina Tramadol Fluoxetina a Citalopram a Inhibidores Quinidina Fluoxetina Paroxetina Bupropión Terbinafina Difenhidramina

Sustratos Diazepam a Amitriptilina a Citalopram a Inhibidores Fluvoxamina Omeprazol

CYP, citocromo P450. a Sustrato parcial

nooxidasa). Finalmente, varios fármacos actúan sobre muchas moléculas, aunque puedan desconocerse los sitios relevantes desde el punto de vista terapéutico. Curvas de respuesta a la dosis. En la curva de respuesta a la dosis se representa la respuesta clínica al fármaco en función de su concentración (fig. 1-1). La potencia se refiere a la comparación de las dosis de diferentes fármacos que se necesitan para conseguir un efecto determinado. Por ejemplo, el haloperidol es más potente que la clorpromazina porque se necesitan unos 2 mg de haloperidol para conseguir el mismo efecto terapéutico que 100 mg de clorpromazina. Sin embargo, el haloperidol y la clorpromazina tienen la misma eficacia clínica (es decir, se alcanza la misma respuesta clínica máxima). Índice terapéutico. El índice terapéutico es una medida relativa de la toxicidad o inocuidad de un fármaco. Se define como la proporción de la mediana de la dosis tóxica (DT50) –la dosis a la cual el 50 % de las personas experimentan efectos tóxicos– por la mediana de la dosis eficaz (DE50) –la dosis a la cual el 50 % de las personas experimentan los efectos terapéuticos–. Por ejemplo, el haloperidol tiene un índice terapéutico elevado, como se pone de manifiesto por el amplio margen de dosis a las que se prescribe sin tener que vigilar su concentración en el plasma. Por el contrario, el litio tiene un índice terapéutico bajo, por lo que conviene vigilar de cerca la concentración en el plasma para impedir que resulte tóxico. Las variaciones a la respuesta a un determinado fármaco se producen entre las personas e incluso dentro de la misma persona. Una persona podría ser hi-

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6 Manual de bolsillo de TRATAMIENTO PSICOFARMACOLÓGICO Ejemplos de curvas dosis-respuesta A

Efecto terapéutico

C

B

D Dosis

Figura 1-1. En las curvas de dosis-respuesta se representa el efecto terapéutico en función del aumento de la dosis, a menudo en forma de logaritmo de la dosis. El fármaco A tiene una respuesta lineal a la dosis, los fármacos B y C producen curvas sigmoideas y el fármaco D tiene una respuesta curvilínea. Aunque dosis más pequeñas del fármaco B son más potentes que las dosis iguales del fármaco C, este último tiene una eficacia máxima mayor que el B. El fármaco D presenta un margen terapéutico de tal forma que tanto las dosis bajas como las altas resultan menos eficaces que las intermedias.

porreactiva, de reactividad normal o hiperreactiva a un determinado fármaco. Por ejemplo, mientras que algunas personas necesitan 50 mg/día de sertralina, otras requieren 200 mg/día para controlar los síntomas. Una respuesta al fármaco que no esté relacionada con la dosis y que resulte impredecible se denomina idiosincrásica. Por ejemplo, el diazepam administrado como sedante provoca, paradójicamente, agitación en algunas personas. Tolerancia, dependencia y síntomas de abstinencia. Una persona que con el tiempo acaba respondiendo menos a un determinado fármaco se dice que desarrolla tolerancia a los efectos del mismo. La aparición de la tolerancia se asocia a la de la dependencia física, que es la necesidad de continuar con la administración del fármaco para prevenir la aparición de síntomas de abstinencia.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Las interacciones farmacológicas pueden ser farmacocinéticas o farmacodinámicas, y su capacidad para ocasionar problemas graves varía enormemente. Las interacciones farmacológicas farmacocinéticas hacen referencia a los efectos de los fármacos en función sus respectivas concentraciones plasmáticas. Las interacciones farmacológicas farmacodinámicas se refieren a los efectos de los fármacos sobre la actividad de sus receptores correspondientes. Las interacciones farmacodinámicas entre fármacos que provoquen cambios bioquímicos aditivos podrían favorecer los efectos adversos tóxicos. Por ejemplo, cuando los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) se administran a la vez que los antidepresivos tricíclicos o que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), pueden desencadenar el síndrome serotoninérgico, en el cual la serotonina se metaboliza lentamente y, por lo tanto, se acumula en exceso. La interacción del disulfiram y el alcohol constituye otro ejemplo de toxicidad ocasionada por las interacciones farmacológicas farmacodinámicas. Se han estudiado bien algunas interacciones farmacológicas importantes desde el punto de vista clínico y se ha demostrado su existencia; otras interacciones

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están bien documentadas, pero tienen sólo un efecto modesto; y todavía quedan interacciones reales que no se han demostrado, aunque son razonablemente plausibles. Los médicos deben recordar que 1) los datos farmacocinéticos con animales no siempre se pueden extrapolar directamente a los humanos; 2) los datos in vitro no reproducen necesariamente los resultados obtenidos en las condiciones in vivo; 3) los informes de un caso aislado pueden contener información engañosa, y 4) hay que ser críticos con los estudios de las afecciones agudas, puesto que no siempre son relevantes para las afecciones estacionarias crónicas. Otra consideración está relacionada con las interacciones farmacológicas imaginarias. La persona puede estar tomando sólo el fármaco A y más adelante recibir el fármaco A y el B. El médico podría observar entonces cierto efecto y atribuirlo a la inducción del metabolismo. De hecho, lo que podría haber ocurrido es que la persona cumplía mejor el tratamiento en un momento de observación que en otro, o podría darse otro efecto del cual el médico no fuera consciente. En la bibliografía clínica se podrían encontrar informes de interacciones farmacológicas imaginarias que son raras o inexistentes. Los médicos bien informados deben tener en cuenta estas consideraciones y centrarse en las interacciones importantes para la práctica clínica, y no en las que sean leves, sin probar o totalmente imaginarias. Al mismo tiempo, deben mantener una actitud abierta y receptiva hacia la posibilidad de que se produzcan interacciones farmacológicas farmacocinéticas y farmacodinámicas.

SELECCIÓN DEL FÁRMACO No hay ningún psicótropo que sea eficaz en todos los pacientes con un diagnóstico determinado. La posible eficacia de un fármaco sólo se puede predecir en parte y depende de sus propiedades y de la biología del paciente. Las decisiones en cuanto a la elección del fármaco y su uso se hacen caso por caso, basándose en el juicio de cada médico. En la selección del fármaco intervienen tres factores que afectan a la probabilidad de éxito: 1) el fármaco, 2) el paciente y 3) la experiencia y el juicio del médico que lo prescribe. La tabla 1-3 destaca algunos factores que influyen en la selección de los antipsicóticos.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS Una indicación terapéutica es un diagnóstico psiquiátrico, tal y como se define en la décima revisión de la Clasificación internacional estadística de enfermedades y otros problemas de salud (CIE-10) o en el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, cuarta edición, texto revisado (DSM‑IV-TR, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition, Text Revision), para los cuales un fármaco específico mejora los síntomas. Los fármacos se aprueban basándose en estudios clínicos a gran escala con un diseño cuidadoso que demuestran que el fármaco es seguro y que la mejoría clínica es atribuible al fármaco y no al placebo. A continuación, la FDA concede a un fabricante el derecho oficial de publicitar el fármaco como seguro y eficaz para dicha indicación terapéutica. Los médicos deben distinguir entre las indicaciones terapéuticas oficiales y las extraoficiales, porque cada fármaco es de hecho seguro y eficaz para tratar no sólo las indicaciones probadas en estudios a la escala de la FDA, sino también un abanico mucho más amplio de indicaciones descritas en estudios más pequeños.

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Tabla 1-3

Factores que influyen en la elección de los antipsicóticos Factor

A considerar

Respuesta subjetiva

Una reacción disfórica a un fármaco determinado predice que no se cumplirá con el tratamiento Antipsicóticos inyectables de larga duración (haloperidol, flufenazina, risperidona, olanzapina)

Escaso cumplimiento de la medicación o alto riesgo de recidiva Embarazo Síntomas cognitivos Síntomas negativos Resistente al tratamiento Efectos secundarios Sensibilidad al SEP Discinesia tardía Aumento de peso Aumento de la prolactina Sedación Complicaciones metabólicas Diabetes Dislipidemia

Probablemente inyecciones de flufenazina, paliperidona (la mayoría de datos apoyan su seguridad) ASD ASD Clozapina Clozapina, quetiapina, iloperidona Clozapina, quetiapina y otros ASD Ziprasidona, aripiprazol, haloperidol, flufenazina, asenapina ASD diferente a la risperidona, antipsicóticos convencionales de poca potencia Antipsicóticos convencionales de gran potencia, aripiprazol Ziprasidona, aripiprazol, haloperidol, flufenazina, asenapina, iloperidona Antipsicóticos de gran potencia, ziprasidona, aripiprazol, asenapina, iloperidona

ASD, antagonista de serotonina y dopamina; SEP, efecto secundario extrapiramidal.

Proceso de autorización de un fármaco en Estados Unidos Según la Food, Drug, and Cosmetic Act de Estados Unidos, que se aprobó en 1938 y se enmendó en su mayor parte más adelante, la FDA tiene autoridad para 1) controlar la disponibilidad inicial de un fármaco al autorizar sólo los nuevos fármacos para los que se demuestra su inocuidad y eficacia, y 2) asegurar que la ficha técnica propuesta para el fármaco es verdadera y contiene toda la información pertinente para su uso eficaz y seguro. La Drug Enforcement Administration (DEA) ha dirigido un paquete adicional de normas estatales que clasifican los fármacos según su potencial de abuso (tabla 1-4). Se aconseja a los médicos que extremen su atención cuando prescriban medicamentos regulados. En general, la FDA no sólo garantiza que un nuevo fármaco es seguro y eficaz, sino que también es mejor que los ya existentes que se utilizan para las mismas indicaciones. El nuevo fármaco no se suele autorizar a menos que la seguridad y la eficacia sean al menos equivalentes a las de los fármacos existentes, cuando no superior. La tabla 1-5 resume las fases de investigación que conducen a la autorización de un nuevo fármaco.

Usos para indicaciones no autorizadas Después de que se haya aprobado un fármaco para el uso comercial, el médico puede, sin notificar a la FDA ni requerir su autorización, y como parte del ejercicio de la medicina, recetar conforme a la ley una dosis diferente para una persona, o bien variar las condiciones de uso para las que se autorizó en la ficha

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técnica. Es decir, la Food, Drug, and Cosmetic Act no restringe la manera en la que un médico puede utiliza un fármaco autorizado. No obstante, aunque los médicos puedan tratar a las personas con un fármaco autorizado para indicaciones no autorizadas –es decir, para indicaciones que no están incluidas en la ficha técnica oficial del fármaco– sin violar la Food, Drug, and Cosmetic Act, hacerlo aumenta el riesgo de incurrir en responsabilidad por malas prácticas. Se trata de un problema importante porque, si no se sigue la ficha técnica autorizada por la FDA, podrían pensar que el médico se está apartando del tratamiento de referencia prevalente. Sin embargo, los médicos pueden recetar la medicación siempre que crean que está indicada desde el punto de vista médico para el bienestar de la persona. Esta aclaración no es baladí en vista de la escalada de reglamentos para médicos que están emitiendo las agencias nacionales, federales, estatales y locales. Tabla 1-4

Características de los fármacos de cada nivel según la DEA Programa (nivel del control) I

II

III

IV

V

Características del fármaco en cada programa

Ejemplos de fármacos para cada programa

Potencial de abuso elevado En la actualidad no se acepta su uso en los tratamientos médicos en Estados Unidos, por lo que no se puede recetar Se puede utilizar para investigación Potencial de abuso elevado Riesgo de dependencia física grave Riesgo de dependencia psicológica grave No hay posibilidad de obtener la receta en la farmacia sin nueva prescripción; no se receta por teléfono Potencial de abuso menor que en los niveles I y II Riesgo de dependencia física bajo o moderado Riesgo de dependencia psicológica elevado Hay que volver a expender las recetas después de 6 meses o cinco prescripciones Potencial de abuso bajo Escaso riesgo de dependencia física Escaso riesgo de dependencia psicológica Hay que volver a expender las recetas después de 6 meses o cinco prescripciones El potencial de abuso más bajo de todos los medicamentos regulados

LSD, heroína, marihuana, peyote, fenciclidina, mescalina, psilocibina, nicocodeína, nicomorfina

Anfetamina, opio, morfina, codeína, hidromorfina, fenmetrazina, amobarbital, secobarbital, pentobarbital, ketamina, metilfenidato

Glutetimida; metiprilón; nalorfina, sulfonmetano; benzfetamina; fendimetrazina; clorfentermina; compuestos que contienen codeína, morfina, opio, hidrocodona, dihidrocodeína; dietilpropión; dronabinol Fenobarbital, benzodiazepinasa, cloral hidrato, etclorvinol, etinamato, meprobamato, paraldehído

Preparaciones opioides que contienen poca cantidad de ingredientes medicinales activos no opioides

DEA, Drug Enforcement Administration; LSD, dietilamida del ácido lisérgico. a En el Estado de Nueva York, las benzodiazepinas se tratan como sustancias de programa II, que requieren una receta por triplicado para suministrarlas durante 3 meses como máximo.

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Tabla 1-5

Fases del desarrollo del fármaco Estudios experimentales (preclínicos). Los estudios experimentales para establecer una dosis tolerable y para identificar los órganos diana de la toxicidad de un nuevo fármaco se deben realizar antes del primer uso de una nueva entidad química en los humanos. Se necesita una batería convencional de estudios con animales y de estudios in vitro. Fase I. En los estudios de fase I se introduce por primera vez el nuevo fármaco en los humanos. Estos estudios, que se suelen realizar con voluntarios sanos y en estrecha vigilancia (a menudo con el paciente hospitalizado), sirven para caracterizar la absorción, distribución, metabolismo y excreción del compuesto, para identificar las toxicidades evidentes asociadas a la administración del fármaco, y para establecer una dosis tolerable de uso para otros estudios. Fase II. La fase II comprende los primeros estudios comparativos de la eficacia clínica, que suelen incluir una esmerada selección de pacientes con la enfermedad o afección en estudio. Normalmente se utilizan los controles adecuados, se vigilan estrechamente y se optimizan para la recogida de datos de eficacia. En esta fase se lleva a cabo un trabajo exploratorio para ayudar a determinar las dosis óptimas del fármaco. Fase III. Después de que se hayan establecido las primeras pruebas de la eficacia del fármaco en los estudios de fase II, se necesita más información sobre la eficacia y la inocuidad para evaluar la relación global de riesgos y beneficios del fármaco, y para proporcionar una base adecuada para la ficha técnica. Esta información la proporcionan los estudios de fase III, ensayos ampliados con controles y sin controles. Fase IV. Después de la autorización del fármaco, se deben llevar a cabo las consiguientes actividades de poscomercialización en la fase IV. En esta fase tienen lugar los estudios para elucidar las nuevas indicaciones o los efectos secundarios y los riesgos.

Cuando utiliza un fármaco para una indicación no autorizada o en una dosis fuera del intervalo usual, el médico debe documentar el motivo de esta decisión de tratamiento en la historia clínica de la persona. Si un médico duda sobre un plan de tratamiento, debe consultar a un colega o sugerir que la persona en tratamiento busque una segunda opinión.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS En conjunto, los psicótropos son notablemente seguros, en especial si se usan poco tiempo. Sólo unos pocos fármacos, como el litio, la clozapina, el ácido valproico y la carbamazepina, requieren una estrecha vigilancia con análisis bio químicos. También se ha hecho evidente que es necesario realizar análisis de sangre periódicos para vigilar los cambios de la glucemia y de las concentraciones de lípidos cuando se utilizan los antipsicóticos más nuevos.

Precauciones Antes de usar un fármaco, es importante estar preparado para solventar sin percances cualquier efecto secundario esperado. Los médicos deben estar perfectamente informados de cualquier medida de seguridad o precaución de la bibliografía sobre el producto, y deben prever la respuesta al menos para los efectos secundarios que se describan con más frecuencia.

Reacciones adversas Los efectos secundarios constituyen un riesgo inevitable del tratamiento medicamentoso. Aunque es imposible poseer un conocimiento enciclopédico de todos los posibles efectos adversos de todos los fármacos, los médicos que los

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receten deben estar familiarizados con los más habituales, así como los que conllevan consecuencias médicas graves. A pesar de que la FDA obliga a que la ficha técnica contenga los resultados de los ensayos clínicos, muchos de los efectos adversos recogidos no presentan realmente una relación causal con el uso del fármaco, y con frecuencia se pasan por alto los efectos secundarios durante los estudios clínicos. Por este motivo, es importante que los médicos sigan los informes de los acontecimientos adversos asociados al tratamiento tras la comercialización. Ningún texto ni documento únicos, ni siquiera la ficha técnica, contiene una lista completa de los posibles acontecimientos emergentes del tratamiento. Siempre es mejor anticiparse a los efectos adversos esperados, así como a los efectos secundarios raros pero potencialmente problemáticos, y tener en cuenta que estos efectos podrían resultar inaceptables para el paciente. Por ejemplo, la disfunción sexual, el aumento de peso, la sedación diurna, la sudoración excesiva, las náuseas y el estreñimiento seguro que harán que algunos pacientes interrumpan el tratamiento. Así pues, resulta esencial explicar los posibles efectos adversos al paciente y determinar si sería probable que algún problema que surja impediría el correcto cumplimiento. Los efectos adversos suelen plantear menos problemas a las personas si se les ha advertido que pueden tenerlos. Los efectos secundarios de los fármacos se pueden explicar en buena parte por sus interacciones con varios sistemas neurotransmisores, tanto en el encéfalo como en la periferia. Los fármacos psicoterapéuticos más antiguos, por ejemplo, suelen provocar efectos anticolinérgicos (tabla 1-6) o se unen a los receptores dopaminérgicos, histaminérgicos y adrenérgicos, dando lugar a los efectos adversos recogidos en la tabla 1-7. Los fármacos más recientes tienden a tener más actividad neurotransmisora específica o combinaciones de efectos que los hacen más tolerables que los más antiguos. Sin embargo, algunos de los efectos secundarios de los fármacos más recientes siguen siendo problemáticos (tabla 1-8), y en algunos casos –como las náuseas, el aumento de peso y la disfunción sexual, todos resultantes de la actividad serotoninérgica– estos efectos son más frecuentes que con los fármacos más antiguos. No suele ser posible predecir qué personas no tolerarán un fármaco serotoninérgico.

Tratamiento de las reacciones adversas habituales Los fármacos psicoterapéuticos pueden provocar un amplio abanico de efectos adversos. El tratamiento de cada efecto adverso es similar, independientemente del fármaco psicoterapéutico que esté tomando la persona. Si es posible, se debe utilizar en su lugar otro fármaco con unos beneficios similares pero con menos efectos adversos. En cada apartado farmacológico se describen con detalle los efectos adversos habituales y su tratamiento. Disfunción sexual. Se puede producir algo de disfunción sexual con el uso de muchos psicótropos. Esto es con diferencia el efecto adverso más frecuente asociado al uso de los ISRS. Cerca del 50 % al 80 % de las personas que toman un ISRS describen alguna disfunción sexual, como disminución de la libido, eyaculación y erección deficientes, o inhibición del orgasmo femenino. Como norma, el mejor enfoque para el tratamiento farmacológico de la disfunción sexual implica cambiar del ISRS a la mirtazapina o el bupropión, fármacos que es poco probable que ocasionen disfunción sexual. Si se cree que lo

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Tabla 1-6

Posibles reacciones adversas por el bloqueo de los receptores muscarínicos de la acetilcolina Visión borrosa Estreñimiento Disminución de la salivación Disminución de la sudoración Retraso o retroceso de la eyaculación Delirios Exacerbación del asma (por la disminución de las secreciones bronquiales) Hipertermia (por la disminución del sudor) Problemas de memoria Glaucoma de ángulo estrecho Fotofobia Taquicardia sinusal Iscuria

Tabla 1-7

Posibles reacciones adversas de los fármacos psicoterapéuticos y los sistemas neurotransmisores asociados Antidopaminérgicos Disfunción endocrina Hiperprolactinemia Disfunción menstrual Disfunción sexual Trastornos del movimiento Acatisia Distonía Parkinsonismo Discinesia tardía Antiadrenérgicos (principalmente a) Mareos Hipotensión postural Taquicardia refleja

Antihistaminérgicos Hipotensión Sedación Aumento de peso Varios sistemas neurotransmisores Agranulocitosis (y otras discrasias de la sangre) Reacciones alérgicas Anorexia Anomalías de la conducción cardíaca Náuseas y vómitos Convulsiones

indicado es un ISRS, añadir un fármaco prosexual como el bupropión puede ser suficiente para revertir la inhibición sexual debida al ISRS. Los fármacos prosexuales más potentes y mejor tolerados de los que se dispone en la actualidad son los inhibidores de las fosfodiesterasas, como el sildenafilo. Ansiedad, acatisia, agitación e insomnio. Muchas personas que inician un tratamiento con antidepresivos serotoninérgicos (p. ej., fluoxetina) experimentan un aumento de la activación psicomotora en las primeras 2 a 3 semanas. La agitación debida a los ISRS aumentan modestamente el riesgo de exteriorizar impulsos suicidas en las personas en riesgo de suicidio. Durante el período inicial del tratamiento con ISRS, las personas con riesgo de autolesionarse deben permanecer en estrecho contacto con el médico o hay que hospitalizarlas, según la evaluación del riesgo de suicidio que haga el médico. El insomnio y la ansiedad asociados al uso de los serotoninérgicos se pueden contrarrestar con la administración de una benzodiazepina o trazodona durante las primeras semanas. Si la agitación es extrema o persiste más allá del período inicial de 3 semanas, se debe considerar otro tipo de antidepresivo, como la mirtazapina o un fármaco tricíclico. Tanto la medicación antipsicótica típica como la atípica se asocian a los trastornos del movimiento que se comentarán

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1 · PRINCIPIOS GENERALES DE PSICOFARMACOLOGÍA 13

Tabla 1-8

Efectos secundarios habituales asociados a los nuevos psicótropos Trastornos del movimiento Los antipsicóticos de primera generación (ARD) son la causa más frecuente de trastornos del movimiento inducidos por la medicación. La introducción de los ASD ha reducido enormemente la incidencia de estos efectos secundarios, pero todavía se producen diferentes grados de parkinsonismo, acatisia y distonía relacionados con la dosis. La risperidona es la que más se parece a los fármacos más antiguos en relación con estos efectos secundarios. La olanzapina también provoca más SEP de los que sugieren los ensayos clínicos. Se han descrito pocos trastornos del movimiento inducidos por los ISRS, que oscilan desde la acatisia a la discinesia tardía. Disfunción sexual El uso de fármacos psiquiátricos puede estar relacionado con la disfunción sexual –disminución de la libido, eyaculación y erección deficientes, e inhibición del orgasmo femenino–. En los ensayos clínicos con los ISRS, el alcance de los efectos secundarios sexuales se infraestimó demasiado porque los datos se basaban en informaciones espontáneas de los pacientes. La tasa de disfunción sexual en la ficha técnica original de la fluoxetina, por ejemplo, fue 68 kg) Después de 1 semana con 1 parche, no poner más parches PA, presión arterial. De «American Society of Addiction Medicine. Detoxification: Principle and Protocols». En: The Principles Update Series: Topics in Addiction Medicine, apartado 11. American Society of Addiction, 1997, con autorización.

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2 · Agonistas del receptor adrenérgico α 2… 27

Otros trastornos con tics. La clonidina y la guanfacina reducen la frecuencia y la gravedad de los tics de las personas que sufren estos trastornos con o sin TDAH concomitante. Hiperactividad y agresividad en los niños. La clonidina y la guanfacina pueden ser alternativas útiles para el tratamiento del TDAH, sustituyendo a los simpaticomiméticos y a los antidepresivos, que pueden producir un empeoramiento paradójico de la hiperactividad en algunos niños con retraso mental, agresividad o características en el espectro del autismo. La clonidina y la guanfacina pueden mejorar el estado de ánimo, reducir el nivel de actividad y mejorar la adaptación social. Algunos niños afectados pueden responder favorablemente a la clonidina, pero otros simplemente quedan sedados. La dosis inicial es de 0,05 mg/día; puede aumentarse a 0,3 mg/día en varias dosis. La eficacia de la clonidina y de la guanfacina a la hora de controlar la hiperactividad y la agresividad suele disminuir tras varios meses de uso. La clonidina y la guanfacina se pueden usar en politerapia con el metilfenidato o la dextroanfetamina para tratar la hiperactividad y la falta de atención, respectivamente. Se han descrito unos pocos casos de muerte súbita de niños que tomen clonidina y metilfenidato a la vez; sin embargo, no se ha demostrado de modo concluyente que estos fármacos hayan contribuido a estas muertes. El médico debe explicar a la familia que la eficacia y la seguridad de esta politerapia no se ha investigado en estudios comparativos. Si se utiliza esta politerapia, resulta imprescindible una evaluación cardiovascular periódica que incluya los signos vitales y electrocardiogramas. Trastorno por estrés postraumático. Las exacerbaciones agudas del TEPT podrían estar asociadas a síntomas hiperadrenérgicos, tales como hiperexcitación, respuesta de sobresalto exagerada, insomnio, pesadillas vívidas, taquicardia, agitación, hipertensión y sudor. Estos síntomas podrían remitir con clonidina o, para lograr un mayor beneficio durante la noche, con el uso de la guanfacina. Otros trastornos. La clonidina también puede estar indicada para otros trastornos de ansiedad (trastorno de angustia, fobias, trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno de ansiedad generalizada) y manías, los cuales pueden ser sinérgicos con el litio o la carbamazepina. En informes puntuales se ha señalado la eficacia de la clonidina para la esquizofrenia y para la discinesia tardía. Un parche de clonidina reduce la hipersalivación y la disfagia ocasionadas por la clozapina. Se ha descrito que el uso a dosis bajas resulta eficaz contra los trastornos perceptivos persistentes por alucinógenos.

Precauciones y reacciones adversas Los efectos adversos más frecuentes asociados a la clonidina son xerostomía, xeroftalmía, cansancio, sedación, mareos, náuseas, hipotensión y estreñimiento, que dan lugar a que el 10 % de los pacientes que la toman dejen de hacerlo. Algunas personas también sufren disfunción sexual. Se puede desarrollar tolerancia a estos efectos adversos. Un perfil adverso similar, pero más leve, se observa con la guanfacina, en especial con dosis de 3 mg o más al día. Los adultos con la presión arterial (PA) por debajo de 90/60 mm Hg o con arritmias cardíacas, en especial con bradicardia, no deben tomar clonidina ni guanfacina. La aparición de la bradicardia obliga a una suspensión definitiva escalonada

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y gradual del fármaco. La clonidina en particular está asociada a la sedación, algo a lo que no se suele desarrollar tolerancia. La clonidina puede inducir efectos adversos poco frecuentes del sistema nervioso central (SNC) entre los que se encuentran el insomnio, la ansiedad y la depresión; los efectos adversos raros del SNC incluyen sueños demasiado intensos, pesadillas y alucinaciones. La retención de líquidos debida al tratamiento con clonidina se puede tratar con diuréticos. La formulación del parche transdérmico de clonidina puede ocasionar irritación local de la piel, que se puede disminuir al mínimo con la rotación de los sitios donde se aplica. Sobredosis. Las personas que ingieran una sobredosis de clonidina pueden quedar en coma y con las pupilas contraídas, síntomas que se parecen a los de una sobredosis de opioides. Otros síntomas de la sobredosis consisten en la disminución de la PA, del pulso y de la frecuencia respiratoria. La sobredosis de la guanfacina produce una versión más suave de estos síntomas. Hay que evitar la administración de clonidina y guanfacina durante el embarazo y en las madres lactantes. Los ancianos son más sensibles al fármaco que los adultos más jóvenes, y los niños son vulnerables a los mismos efectos adversos que los adultos. Retirada. La suspensión definitiva repentina de la clonidina puede provocar ansiedad, inquietud, sudores, temblor, dolor abdominal, palpitaciones, cefalea y un aumento drástico de la PA. Estos síntomas aparecerían unas 20 h después de la última dosis de clonidina y también se observarían si se saltaran una o dos dosis. De vez en cuando aparece un conjunto similar de síntomas entre 2 y 4 días después de la suspensión definitiva de la guanfacina, pero la evolución habitual es que la PA vuelva poco a poco a la de referencia al cabo este tiempo. Dado que podrían aparecer síntomas de abstinencia, las dosis de clonidina y guanfacina se deben escalonar lentamente.

Interacciones farmacológicas La clonidina y la guanfacina provocan sedación inmediata durante el tratamiento. Cuando se administran con otros depresores activos del SNC, como los barbitúricos, el alcohol y las benzodiazepinas, hay que tener en cuenta que podrían aparecer efectos sedantes aditivos. Los pacientes que toman fármacos que interfieren con la conducción del nódulo auriculoventricular y del nódulo sinoauricular, como los bloqueadores β, los inhibidores del canal de calcio y los digitálicos, podrían necesitar que se les reduzca la dosis. Esta politerapia aumenta el riesgo de bloqueo auriculoventricular y de bradicardia. No se debe dar la clonidina con antidepresivos tricíclicos, porque estos pueden inhibir los efectos hipotensores de aquella.

Interferencias de laboratorio No se conoce ninguna interferencia asociada a la utilización de la clonidina ni de la guanfacina.

Dosificación y directrices clínicas

La clonidina está disponible en comprimidos de 0,1, 0,2 y 0,3 mg. Suele comenzarse con una dosis de 0,1 mg por vía oral dos veces al día; se puede aumentar

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2 · Agonistas del receptor adrenérgico α 2… 29

la dosis 0,1 mg/día hasta la cantidad adecuada (hasta 1,2 mg/día). La clonidina siempre se debe retirar escalonadamente para evitar la hipertensión de rebote, que podría aparecer unas 20 h después de la última dosis. Existe una formulación transdérmica semanal de clonidina con dosis de 0,1, 0,2 y 0,3 mg/día. Suele comenzarse con un parche de 0,1 mg/día, que se cambiará cada semana en los adultos y cada 5 días en los niños. Cabe aumentar la dosis, si fuera necesario, cada 1 a 2 semanas. La transición de la formulación oral a la transdérmica se debe llevar a cabo poco a poco, solapándolas durante 3 a 4 días. La guanfacina está disponible en comprimidos de 1-2 mg. Suele comenzarse con una dosis de 1 mg antes de dormir, que puede aumentarse hasta 2 mg después de 3 a 4 semanas, si fuera necesario. Independientemente de la indicación para la que se utilicen la clonidina o la guanfacina, no deben emplearse si una persona se vuelve hipotensa (PA por debajo de 90/60 mm Hg). Recientemente, la FDA ha autorizado una preparación de liberación prolongada de la guanfacina.

YOHIMBINA La yohimbina es un antagonista del receptor adrenérgico α2 que se utiliza como tratamiento de la disfunción eréctil inducida por la medicación y por causas desconocidas. En la actualidad, el sildenafilo, sus congéneres (v. cap. 25) y el alprostadil se consideran más eficaces para esta indicación que la yohimbina, que procede de un alcaloide hallado en las Rubaceae y otros árboles relacionados, y en la planta Rauwolfia serpentina.

Acciones farmacológicas La yohimbina se absorbe erráticamente después de la administración oral, y la biodisponibilidad oscila del 7 % al 87 %. Presenta un considerable metabolismo hepático de primer paso. Afecta el sistema nervioso autónomo simpaticomimético al aumentar la concentración de noradrenalina en el plasma. La semivida de la yohimbina es de 0,5 h a 2 h. Desde el punto de vista clínico, la yohimbina incrementa el tono parasimpático (colinérgico).

Indicaciones terapéuticas La yohimbina se ha utilizado para tratar la disfunción eréctil. La erección del pene se ha relacionado con la actividad colinérgica y el bloqueo adrenérgico α2, que teóricamente incrementa la entrada de sangre en el pene, disminuye su salida, o bien ambas cosas. Se ha descrito que este fármaco ayuda a contrarrestar la pérdida de deseo sexual y la inhibición del orgasmo provocada por algunos antidepresivos serotoninérgicos (p. ej., inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina). No resulta útil para estas indicaciones en las mujeres.

Precauciones Los efectos secundarios de la yohimbina son ansiedad, subida de la PA y de la frecuencia cardíaca, incremento de la actividad psicomotora, irritabilidad, temblores, cefaleas, irritación cutánea, mareos, polaquiuria, náuseas, vómitos y sudoración. Los pacientes con trastorno de angustia muestran una sensibili-

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dad elevada a la yohimbina y sufren un incremento de la ansiedad, de la PA y de la concentración del 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG) en el plasma. La yohimbina se debe utilizar con precaución en las pacientes y no se debe utilizar en quienes padezcan insuficiencia renal, cardiopatías, glaucoma o tengan antecedentes de úlcera gástrica o duodenal.

Interacciones farmacológicas La yohimbina bloquea los efectos de la clonidina, de la guanfacina y de otros agonistas del receptor α2.

Interferencias de laboratorio No se conoce ninguna asociada al uso de la yohimbina.

Dosificación y directrices clínicas

La yohimbina está disponible en comprimidos de 5,4 mg y su dosificación para el tratamiento del disfunción eréctil es de unos 18 mg/día en dosis entre 2,7 mg y 5,4 mg tres veces al día. Si aparecieran efectos adversos importantes, primero se debe reducir la dosis y luego se incrementará de nuevo poco a poco. La yohimbina se debe utilizar con buen criterio en los pacientes psiquiátricos, ya que puede tener un efecto adverso sobre su estado mental. Dado que no tiene ningún efecto repetitivo sobre la disfunción eréctil, su uso sigue generando controversias, por lo que los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE-5) constituyen la medicación preferida para este trastorno.

PRAZOSINA La prazosina es un derivado de la quinazolina y forma parte de una nueva clase química de hipotensores. A diferencia de los fármacos mencionados anteriormente, que son bloqueadores α2, se trata de un antagonista del receptor adrenérgico α1.

Acciones farmacológicas Se desconoce el mecanismo exacto de la acción hipotensora de la prazosina, en particular sobre cómo consigue eliminar las pesadillas. Se sabe que provoca una disminución de la resistencia periférica total que está relacionada con su acción como un antagonista del receptor adrenérgico α1. La PA disminuye tanto en la posición supina como en bipedestación, y se nota con más claridad en la PA diastólica. Después de la administración oral, su concentración en el plasma humano alcanza el máximo a unas 3 h, con una semivida plasmática de 2 h a 3 h; la mayor parte está fijada a las proteínas plasmáticas. No se ha observado ningún tipo de tolerancia con el tratamiento a largo plazo.

Acción terapéutica La prazosina se utiliza en psiquiatría para eliminar las pesadillas, en particular las asociadas al TEPT.

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0,1, 0,2, 0,3 mg/día

Comprimidos de 1 y 2 mg

Sistema transdérmico de clonidina

Guanfacina

1 mg/día al acostarse

0,05 mg/día

0,05 mg/día

Dosis inicial usual en los niños

dosis varían en función las indicaciones médicas, como la hipertensión.

0,1, 0,2, 0,3 mg

Comprimidos de clonidina

a Las

Preparaciones

Fármaco

Agonistas del receptor adrenérgico α2 utilizados en psiquiatríaa

Tabla 2-2

Comprimidos de hasta 0,3 mg/día en varias dosis Parche de hasta 0,3 mg/día cada 5 días (dosis máxima: 0,5 mg/día cada 5 días) 1-2 mg/día al acostarse (dosis máxima: 3 mg/día)

Intervalo de dosis usual en los niños

1 mg/día al acostarse

0,1-0,2 mg dos a cuatro veces al día (0,2-0,8 mg/día) 0,1 mg/día cada 7 días

Dosis inicial usual en los adultos

1-2 mg al acostarse (dosis máxima: 3 mg/día)

0,3-1,2 mg/día dos o tres veces al día (dosis máxima: 1,2 mg/día) Parche semanal de 0,1 mg/día 0,6 mg/día cada 7 días

Dosis usual en los adultos

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Precauciones y reacciones adversas Durante los ensayos clínicos y el seguimiento tras la comercialización, las reacciones más frecuentes fueron mareos (10,3 %), cefaleas (7,8 %), somnolencia (7,6 %), falta de energía (6,9 %), debilidad (6,5 %), palpitaciones (5,3 %) y náuseas (4,9 %). En la mayoría de los casos, los efectos secundarios desaparecieron con el tratamiento continuo o se toleraron sin llegar a disminuir la dosis del fármaco. No se debe utilizar la prazosina en madres lactantes ni durante el embarazo.

Interacciones farmacológicas No se han descrito.

Interferencias de laboratorio No se han descrito.

Dosificación y directrices clínicas

El fármaco se suministra en cápsulas de 1, 2 y 5 mg y un pulverizador nasal. Las dosis terapéuticas utilizadas con más frecuencia suelen oscilar de 6 mg/día a 15 mg/día administrados en varias dosis, ya que las dosis de más de 20 mg no incrementan la eficacia. Al añadir un diurético u otro hipotensor, la dosis se debe reducir a 1 mg o 2 mg tres veces al día para después volver a titularla. El uso concomitante de un inhibidor de la PDE-5 puede provocar la reducción aditiva de la PA e hipotensión sintomática; por consiguiente, el tratamiento con el inhibidor de la PDE-5 debe comenzar en la dosis más baja cuando los pacientes ya están tomando prazosina. La tabla 2-2 proporciona un resumen de los agonistas del receptor adrenérgico α2 utilizados en psiquiatría. Para una explicación más detallada de este tema, véase «α2-Adrenergic Receptor Agonists», apartado 31-4, pág. 3004, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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Antagonistas de los receptores adrenérgicos β

Debido a las inervaciones de muchos, cuando no la mayoría, de los órganos y vasculatura periféricos por la división simpática del sistema nervioso autó nomo, sus funciones acaban siendo controladas, en parte, por una de las dos principales clases de receptores adrenérgicos: los receptores α (tratados en el capítulo 2 sobre agonistas de los receptores adrenérgicos α) y los receptores β. Estos receptores se subdividen a su vez según su acción y localización, y se lo calizan tanto periféricamente como en el sistema nervioso central (SNC). Poco después de que se usaran para indicaciones cardíacas, se describió que el pro pranolol resultaba útil contra la agitación, y su uso en psiquiatría se extendió rápidamente. Los cinco antagonistas de receptores β que se utilizan con más frecuencia en psiquiatría son el propranolol, el nadolol, el metoprolol, el pindo lol y el atenolol.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS Los antagonistas de los receptores β se diferencian entre sí según su lipofilia, vías metabólicas, selectividad por los receptores β y semividas (tabla 3-1). Los antagonistas de los receptores β del tubo digestivo se absorben con distinta efi cacia. Los fármacos que son más liposolubles (es decir, son lipófilos) es más probable que atraviesen la barrera hematoencefálica y que entren en el cerebro; los menos lipófilos es menos probable que lleguen al cerebro. Cuando se desee actuar sobre el SNC, sería preferible un fármaco lipófilo, pero cuando sólo se desean efectos periféricos estaría indicado uno menos lipófilo. Mientras que el propranolol, el nadolol, el pindolol y el labetalol tienen esen cialmente la misma potencia sobre los receptores tanto β1 como β2, el metopro lol y el atenolol presentan mayor afinidad por el receptor β1 que por el β2. La selectividad relativa por el β1 les confiere pocos efectos pulmonares y vascula res, aunque se deben utilizar con cautela en las personas con asma, porque estos fármacos conservan alguna actividad sobre los receptores β2. El pindolol tiene efectos simpaticomiméticos además de ser un antagonis ta β, lo que ha permitido que se use para el aumento de los antidepresivos. El pindolol, el propranolol y el nadolol poseen cierta actividad antagonista sobre los receptores 5-HT1A de la serotonina.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS Trastornos de ansiedad El propranolol resulta útil para el tratamiento de la fobia social, principalmente de tipo desempeño (p. ej., ansiedad incapacitante antes de la ejecución musical). Los datos disponibles también indican que se usa en el tratamiento del trastor no de angustia, del trastorno por estrés postraumático y del trastorno de ansie 33

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D

C

C

C

B

Atenolol

Metoprolol

Nadolol

Propranolol

Pindolol

40

> 90

30

5-10

6-16

Fijación a proteínas (%)

ASI, actividad simpaticomimética intrínseca.

Categoría de embarazo

Fármaco

Sí

Sí

No

Sí

No

Lipófilo

Mínima

ASI

Fármacos adrenérgicos β utilizados en psiquiatría

Tabla 3-1

Hepático

Hepático

Renal

Hepático

Renal

Metabolismo

Semivida (h) 6-9 3-4 14-24 3-6 3-4

Selectividad del receptor β1 > β2 β1 > β2 β1 = β2 β1 = β2 β1 > β2

10-20 dos/tres veces al día 5 tres/cuatro veces al día

40 una vez al día

50 dos veces al día

50 una vez al día

Dosis inicial usual (mg)

50-100 una vez al día 75-150 dos veces al día 80-240 una vez al día 80-140 tres veces al día 60 dos/tres veces al día

Dosis máxima usual (mg)

3 · Antagonistas de los receptores adrenérgicos β 35

dad generalizado. En la fobia social, el criterio habitual de tratamiento consiste en tomar de 10 mg a 40 mg de propranolol 20-30 min antes de la situación que provoca la ansiedad. Se pueden realizar comprobaciones del antagonista de los receptores β antes de usarlo ante una situación que provoque ansiedad para ase gurarse de que el paciente no sufre ningún efecto adverso debido al fármaco o a la dosis. Los antagonistas de los receptores β pueden embotar la cognición en algunas personas y resultan menos eficaces para el tratamiento del trastorno de angustia que las benzodiazepinas o que los inhibidores selectivos de la recap tación de serotonina (ISRS).

Temblor postural provocado por el litio Los antagonistas de los receptores β resultan beneficiosos para el temblor pos tural inducido por el litio y para otros temblores posturales provocados por la medicación –por ejemplo, los provocados por los antidepresivos tricíclicos (ADT) y el valproato–. El tratamiento inicial para este trastorno del movimien to incluye disminuir la dosis de litio, eliminar los factores agravantes, como la cafeína, y administrar el litio al acostarse. Sin embargo, si estas intervenciones no resultan adecuadas, hay que tratar con 20-160 mg/día de propranolol de dos o tres veces al día, porque suele resultar eficaz para el tratamiento del temblor postural provocado por el litio.

Acatisia aguda provocada por los neurolépticos Muchos estudios han demostrado que los antagonistas de los receptores β pue den resultar eficaces para el tratamiento de la acatisia aguda provocada por los neurolépticos. La mayoría de los médicos creen que, para esta indicación, los antagonistas de los receptores β son más eficaces que los anticolinérgicos y que las benzodiazepinas. Los antagonistas de los receptores β no resultan efi caces para el tratamiento de dichos trastornos del movimiento provocados por los neurolépticos, como la distonía aguda o el parkinsonismo.

Agresividad y comportamiento violento Los antagonistas de los receptores β pueden ser útiles a la hora de reducir el número de arrebatos agresivos y violentos de las personas con trastornos im pulsivos, esquizofrenia y agresividad asociada a lesiones del cerebro, tales co mo traumatismo, tumores, lesión anóxica, encefalitis, alcoholismo y trastornos degenerativos (p. ej., enfermedad de Huntington).

Abstinencia alcohólica Se ha descrito que el propranolol resulta útil como un adyuvante de las benzo diazepinas, pero no como monoterapia para tratar la abstinencia alcohólica. Se ha propuesto la pauta posológica siguiente: nada de propranolol para un pulso por debajo de 50 lat/min; 50 mg de propranolol para un pulso entre 50 lat/min y 79 lat/min; y 100 mg de propranolol para un pulso de 80 lat/min o más.

Tratamiento adyuvante para los antidepresivos Se ha utilizado el pindolol para potenciar y acelerar los efectos antidepresivos de los ISRS, de los fármacos tricíclicos y del tratamiento electroconvulsivo.

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Con estudios pequeños se ha demostrado que el pindolol administrado al co mienzo del tratamiento antidepresivo puede acortar en varios días la latencia de la respuesta, que dura usualmente entre 2 y 4 semanas. Dado que los anta gonistas de los receptores β posiblemente inducirán una depresión en algunas personas, las estrategias de potenciación con estos fármacos conviene dejarlas claras mediante estudios controlados.

Otros trastornos Una serie de casos clínicos y estudios controlados han aportado datos que indi can que los antagonistas de los receptores β podrían proporcionar un pequeño beneficio a las personas con esquizofrenia y síntomas maníacos. También se han utilizado en algunos casos de tartamudeo (tabla 3-2).

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS Los antagonistas de los receptores β están contraindicados en las personas con asma, con diabetes insulinodependiente, con insuficiencia cardíaca congestiva, con vasculopatías significativas, con angina persistente y con hipertiroidismo. La contraindicación en las personas diabéticas se debe a que los fármacos anta gonizan con la respuesta fisiológica normal a la hipoglucemia. Los antagonistas de los receptores β pueden empeorar las deficiencias de conducción auriculo ventricular y conducir a un bloqueo auriculoventricular completo y a la muerte. Si el médico decide que la proporción entre riesgo y beneficio justifica que se ensaye un antagonista de receptores β en una persona que además padezca una de estas afecciones médicas, la primera elección debe ser un fármaco selecti vo de los β1. Todos los antagonistas de receptores β disponibles hoy en día se excretan en la leche materna y hay que administrarlos con cautela a las madres lactantes. Los efectos adversos más frecuentes de los antagonistas de los receptores β son la hipotensión y la bradicardia. Las personas con riesgo de estos efectos ad versos deben recibir una dosis de ensayo de 20 mg/día de propranolol para va lorar la reacción al fármaco. Aunque probablemente infrecuente, la depresión se ha relacionado con los antagonistas lipófilos de los receptores β, como el propranolol. Las náuseas, los vómitos, la diarrea y el estreñimiento también se

Tabla 3-2

Usos psiquiátricos para los antagonistas de los receptores adrenérgicos β Definitivamente eficaz Ansiedad por desempeño Temblor provocado por el litio Acatisia provocada por los neurolépticos Probablemente eficaz Tratamiento complementario para la abstinencia alcohólica y otros trastornos relacionados con fármacos Tratamiento complementario para la agresividad o el comportamiento violento Posiblemente eficaz Tratamiento adyuvante de los antipsicóticos Tratamiento adyuvante de los antidepresivos

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3 · Antagonistas de los receptores adrenérgicos β 37

Tabla 3-3

Efectos adversos y toxicidad de los antagonistas de los receptores adrenérgicos β Cardiovasculares Hipotensión Bradicardia Insuficiencia cardíaca congestiva (en los pacientes con el funcionamiento del miocardio amenazado) Respiratorios Asma (menos riesgo con los fármacos selectivos de los β1) Metabólicos Empeoramiento de la hipoglucemia en los pacientes diabéticos tratados con insulina o fármacos orales Digestivos Náuseas Diarrea Dolor abdominal Función sexual Impotencia Neuropsiquiátricos Apatía Cansancio Disforia Insomnio Pesadillas demasiado intensas Depresión (raro) Psicosis (raro) Otros (raro) Fenómeno de Raynaud Enfermedad de Peyronie Síndrome de abstinencia Empeoramiento de rebote de la angina de pecho ya existente cuando se dejan de tomar los antagonistas de los receptores adrenérgicos β

pueden deber al tratamiento con estos fármacos. Los efectos adversos graves en el SNC (p. ej., agitación, confusión y alucinaciones) resultan raros. La tabla 3-3 recoge los posibles efectos adversos de los antagonistas de los receptores β.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS La administración simultánea del propranolol incrementa la concentración plasmática de antipsicóticos, antiepilépticos, teofilina y levotiroxina. Otros an tagonistas de los receptores β posiblemente tendrán efectos parecidos. Los an tagonistas de los receptores β que se eliminan por los riñones pueden tener efectos parecidos sobre fármacos que también se eliminan por la vía renal. Los barbitúricos, la fenitoína y el tabaquismo incrementan la eliminación de los antagonistas de los receptores β que se metabolizan en el hígado. Varias notificaciones han asociado las crisis hipertensas y la bradicardia con la coad ministración de estos fármacos y los inhibidores de la monoaminooxidasa. La administración simultánea de un antagonista de los receptores β e inhibidores del canal de calcio podría provocar una supresión de la contractilidad del mio cardio y de la conducción nodal auriculoventricular.

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INTERFERENCIAS DE LABORATORIO Los antagonistas de los receptores β no interfieren con las pruebas analíticas habituales.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS El propranolol está disponible en comprimidos de 10, 20, 40, 60, 80 y 90 mg; en disoluciones de 4, 8 y 80 mg/ml; y en cápsulas de liberación prolongada de 60, 80, 120 y 160 mg. El nadolol está disponible en comprimidos de 20, 40, 80, 120 y 160 mg. El pindolol está disponible en comprimidos de 5 y 10 mg. El metoprolol está disponible en comprimidos de 50 y 100 mg, y en comprimidos de liberación prolongada de 50, 100 y 200 mg. El atenolol está disponible en comprimidos de 25, 50 y 100 mg. El acebutolol está disponible en cápsulas de 200 y 400 mg. Para el tratamiento de los trastornos crónicos, la administración de propra nolol suele iniciarse a 10 mg por vía oral tres veces al día o a 20 mg por vía oral dos veces al día. Se puede elevar la dosis en 20-30 mg/día hasta que comience a aparecer un efecto terapéutico. La dosis se debe estabilizar en el intervalo adecuado para el trastorno en tratamiento. El tratamiento del comportamiento agresivo a veces requiere dosis de hasta 80 mg/día y los efectos terapéuticos sólo se observarían cuando la persona ha estado tomando la dosis máxima du rante 4 a 8 semanas. Para el tratamiento de la fobia social, principalmente la de desempeño, el paciente debe tomar de 10 mg a 40 mg de propranolol 20-30 min antes del desempeño. Se debe vigilar con regularidad el pulso y la presión arterial (PA), y se debe retirar el fármaco si el pulso cae por debajo de 50 lat/min o si la PA sistólica está por debajo de 90 mm Hg. Se debe suspender temporalmente si produce mareos graves, ataxia o sibilancias. El tratamiento con los antagonistas de los receptores β nunca debe suspenderse de golpe, por lo que el propranolol debe retirarse a razón de 60 mg/día hasta que se alcanza una dosis de 60 mg/día, tras lo cual se debe seguir disminuyendo a razón de 10-20 mg/día cada 3 o 4 días. Para una explicación más detallada de este tema, véase «β-Adrenergic Receptor Antagonists», apartado 31-5-2, pág. 3011, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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Anticolinérgicos y amantadina

Los anticolinérgicos bloquean la acción de la atropina. En la práctica clínica de la psiquiatría, estos fármacos se utilizan principalmente para tratar los trastornos motores provocados por la medicación, en particular el parkinsonismo y la distonía aguda provocados por los neurolépticos, y el temblor postural ocasionado por la medicación. La amantadina se utiliza principalmente para el tratamiento de los trastornos motores producido por la medicación, como el parkinsonismo provocado por los neurolépticos. También se utiliza como antivírico para prevenir y tratar la infección por el virus de la gripe A.

ANTICOLINÉRGICOS Acciones farmacológicas Todos los fármacos anticolinérgicos se absorben bien en el tubo digestivo después de la administración oral y son lo suficientemente lipófilos para alcanzar el sistema nervioso central (SNC). El trihexifenidilo y la benzatropina alcanzan una concentración máxima en el plasma a las 2-3 h de la administración oral y su acción dura de 1 h a 12 h. La benzatropina se absorbe igual de rápido por administración intramuscular (i.m.) e intravenosa (i.v.); se prefiere la administración i.m. porque tiene un menor riesgo de efectos adversos. Los seis fármacos anticolinérgicos recogidos (tabla 4-1) en este apartado bloquean los receptores muscarínicos de la acetilcolina, y la benzatropina también tiene algunos efectos antihistaminérgicos. Ninguno de los anticolinérgicos disponibles actúa sobre los receptores nicotínicos de la acetilcolina. De estos fármacos, el trihexifenidilo es el más estimulante, quizás porque actúa a través de las neuronas dopaminérgicas, y la benzatropina es el menos estimulante y, por lo tanto, está menos asociado al potencial adictivo.

Indicaciones terapéuticas La indicación principal para el uso de los anticolinérgicos en la práctica psiquiátrica consiste en el tratamiento del parkinsonismo provocado por los neurolépticos, que se caracteriza por temblor, rigidez, rigidez en rueda dentada, bradicinesia, sialorrea, postura encorvada y festinación. Todos los anticolinérgicos disponibles resultan igual de eficaces para el tratamiento de los síntomas parkinsonianos. El parkinsonismo provocado por los neurolépticos suele aparecer con más frecuencia en los ancianos y se observa más habitualmente con los antagonistas del receptor de la dopamina (ARD) de gran potencia, por ejemplo, el haloperidol. El comienzo de los síntomas suele producirse al cabo de 2 o 3 semanas de tratamiento. La incidencia del parkinsonismo provocado por los neurolépticos es menor con los nuevos antipsicóticos de la clase de los antagonistas de serotonina y dopamina (ASD). Estos fármacos también están indicados para el tratamiento de la distonía aguda provocada por los neurolépticos, que es más frecuente entre los jóvenes 39

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Tabla 4-1

Fármacos anticolinérgicos Nombre genérico

Contenido del comprimido

Inyectable

Benzatropina

0,5, 1,2 mg

1 mg/ml

Biperideno

2 mg

5 mg/ml

Profenamina

10, 50 mg

—

Orfenadrina

100 mg

30 mg/ml

Prociclidina

5 mg

—

Trihexifenidilo

Elixir de 2,5 mg, 2 mg/5 ml

—

Dosis oral diaria usual

Dosis i.v. o i.m. a corto plazo

1-4 mg una a tres veces 2 mg una a tres veces 50-100 mg una a tres veces 50 a 100 mg tres veces 2,5-5 mg tres veces 2-5 mg dos a cuatro veces

1-2 mg 2 mg — 60 mg i.v. durante 5 min — —

i.m., intramuscular; i.v., intravenosa.

varones. El síndrome a menudo aparece pronto en el transcurso del tratamiento, suele estar asociado a los ARD muy potentes (p. ej., haloperidol) y suele afectar con mucha frecuencia a los músculos del cuello, la lengua, la cara y la espalda. Los anticolinérgicos resultan eficaces para el tratamiento a corto plazo de las distonías y para la prevención de las distonías agudas provocadas por los neurolépticos. La acatisia se caracteriza por un sentido subjetivo y objetivo de inquietud, ansiedad y agitación. Aunque resulte razonable ensayar los anticolinérgicos para el tratamiento de la acatisia aguda provocada por los neurolépticos, no se suelen considerar eficaces como antagonistas de los receptores adrenérgicos β, las benzodiazepinas y la clonidina.

Precauciones y reacciones adversas Los efectos adversos de los anticolinérgicos se deben al bloqueo de los receptores muscarínicos de la acetilcolina. Hay que utilizar los anticolinérgicos con cautela, o mejor no utilizarlos, en las personas con hipertrofia prostática, iscuria y glaucoma de ángulo estrecho. Los anticolinérgicos se utilizan de vez en cuando como droga por su leve capacidad para elevar el estado de ánimo, en especial el trihexifenidilo. El efecto adverso más grave asociado a la toxicidad anticolinérgica es la intoxicación anticolinérgica, que se puede caracterizar por delirios, coma, convulsiones, agitación, alucinaciones, hipotensión grave, taquicardia supraventricular y manifestaciones periféricas (irritación cutánea, midriasis, xerodermia, hipertermia y disminución de los sonidos intestinales). El tratamiento debe comenzar con la retirada definitiva inmediata de todos los anticolinérgicos. Una vez diagnosticado el síndrome de la intoxicación anticolinérgica, se puede tratar con fisostigmina, un inhibidor de la acetilcolinesterasa, 1-2 mg i.v. (1 mg cada 2 min) o i.m. cada 30 min o 60 min. El tratamiento con fisostigmina se debe utilizar sólo en casos graves y sólo cuando están disponibles los servicios de auxilio vital y de vigilancia cardíaca de urgencias, ya que la fisostigmina puede desencadenar hipotensión grave y estenosis bronquial.

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Interacciones farmacológicas Las interacciones farmacológicas más frecuentes con los anticolinérgicos se producen cuando se coadministran con psicótropos que también tienen actividad anticolinérgica, tales como los ARD, los fármacos tricíclicos y tetracíclicos, y los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Muchos otros fármacos de venta con receta y preparados fríos no sujetos a prescripción también inducen una actividad anticolinérgica significativa. La coadministración de estos fármacos puede dar lugar a un síndrome de intoxicación anticolinérgica potencialmente mortal. Los anticolinérgicos también pueden retrasar el vaciado gástrico, lo que disminuye la absorción de los fármacos que se degradan en el estómago y que normalmente se absorben en el duodeno (p. ej., la levodopa y los ARD).

Interferencias de laboratorio No se conoce ninguna que se pueda asociar a los anticolinérgicos.

Dosificación y directrices clínicas Los seis fármacos anticolinérgicos tratados en este capítulo están disponibles en distintos tipos de preparaciones (v. tabla 4-1). Parkinsonismo provocado por neurolépticos. Para el tratamiento del parkinsonismo provocado por los neurolépticos, se debe dar el equivalente de 1 mg a 3 mg de benzatropina una o dos veces al día. El anticolinérgico se debe administrar durante 4 a 8 semanas y después suprimirlo para evaluar si la persona todavía lo necesita. Los anticolinérgicos se deben retirar poco a poco a lo largo de 1 a 2 semanas. No suele estar indicado el tratamiento con anticolinérgicos como prevención contra el desarrollo del parkinsonismo provocado por neurolépticos porque los síntomas al comienzo son suficientemente leves y graduales como para permitir que el médico inicie el tratamiento sólo después de que esté claramente indicado. Sin embargo, la prevención puede estar indicada en los varones jóvenes si se va a utilizar un ARD muy potente. El médico debe intentar retirar definitivamente el fármaco contra el parkinsonismo en 4 a 6 semanas para evaluar si hay que continuar administrándolo. Distonía aguda provocada por neurolépticos. Para el tratamiento a corto plazo y la prevención de la distonía aguda provocada por neurolépticos, se deben administrar por vía i.m. de 1 mg a 2 mg de benzatropina o un fármaco equivalente. Se puede repetir la dosis a los 20 min o 30 min, si fuera necesario. Si la persona sigue sin mejorar otros 20-30 min, se debe administrar una benzodiazepina (p. ej., 1 mg de lorazepam i.m. o i.v.). La distonía laríngea es una urgencia médica que hay que tratar con benzatropina, hasta 4 mg en un plazo de 10 min, y después 1-2 mg de lorazepam, administrados lentamente por vía i.v. La prevención de las distonías está indicada para las personas que hayan tenido un episodio o para las de alto riesgo (varones jóvenes que toman ARD muy potentes). El tratamiento preventivo se administra durante 4 a 8 semanas y después se va suprimiendo poco a poco durante 1 a 2 semanas para que se pueda evaluar si se sigue necesitando. El uso preventivo de los anticolinérgicos en las personas que necesitan antipsicóticos constituye un tema muy controver-

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tido, dada la existencia de los ASD, que están relativamente libres de efectos parkinsonianos. Acatisia. Como ya se mencionó, los anticolinérgicos no son los fármacos de elección para este síndrome. Es mejor probar en primer lugar los antagonistas de los receptores adrenérgicos β (cap. 3) y quizás las benzodiazepinas (cap. 8) y la clonidina (cap. 2).

AMANTADINA La amantadina es un antivírico utilizado para la prevención y el tratamiento de la gripe. Se ha descubierto que tiene propiedades antiparkinsonianas y en la actualidad se utiliza para tratar dicho trastorno, así como las acinesias y otros signos extrapiramidales, que incluyen los temblores peribucales focales (síndrome del conejo).

Acciones farmacológicas La amantadina se absorbe bien desde el tubo digestivo después de la administración oral, alcanza una concentración máxima en el plasma al cabo de unas 2-3 h, tiene una semivida de unas 12-18 h y alcanza la concentración en equilibrio estacionario después de unos 4 a 5 días de tratamiento. La amantadina se excreta, sin metabolizar, por la orina y su concentración plasmática puede ser el doble en los ancianos respecto a los adultos más jóvenes. La amantadina se acumula en el organismo cuando los pacientes padecen una insuficiencia renal. La amantadina aumenta la neurotransmisión dopaminérgica en el SNC; no obstante, se desconoce el mecanismo exacto del efecto, que podría implicar la liberación de la dopamina desde las vesículas presinápticas, el bloqueo la recaptación de la dopamina en las terminaciones nerviosas presinápticas, o un efecto agonista sobre los receptores postsinápticos de la dopamina.

Indicaciones terapéuticas La indicación principal para el uso de la amantadina en psiquiatría consiste en tratar los signos y los síntomas extrapiramidales, como el parkinsonismo, la acinesia y el denominado síndrome del conejo (temblor peribucal focal de tipo coreoatetoideo) provocados por la administración de fármacos ARD o ASD. La amantadina resulta tan eficaz como los anticolinérgicos (p. ej., benzatropina) para estas indicaciones y da lugar a la mejora de aproximadamente la mitad de las personas que la toman. Sin embargo, la amantadina no se suele considerar tan eficaz como los anticolinérgicos a la hora de tratar las reacciones distónicas agudas y no es tan eficaz para tratar la discinesia ni la acatisia tardías. La amantadina es un compromiso razonable para las personas con síntomas extrapiramidales que serían sensibles a otros efectos anticolinérgicos, en particular quienes toman un ARD poco potente o los ancianos, los cuales son propensos a los efectos adversos anticolinérgicos, tanto en el SNC (p. ej., delirio anticolinérgico) como en el sistema nervioso periférico (p. ej., la iscuria). La amantadina está asociada a una menor pérdida de la memoria que los anticolinérgicos. Se ha descrito que la amantadina resulta beneficiosa para tratar algunos efectos secundarios debidos a los inhibidores selectivos de la recaptación de

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serotonina, como el aletargamiento, el cansancio, la anorgasmia y la inhibición de la eyaculación. La amantadina se utiliza en la práctica médica general para el tratamiento del parkinsonismo de cualquier causa, incluida la enfermedad de Parkinson idiopática.

Precauciones y efectos adversos Los efectos más habituales de la amantadina sobre el SNC son mareos leves, insomnio y déficit de concentración (relacionados con la dosis), que aparecen en el 5-10 % de las personas. La irritabilidad, la depresión, la ansiedad, la disartria y la ataxia aparecen en el 1-5 % de las personas. Se han descrito efectos adversos más graves en el SNC, entre ellos las convulsiones y los síntomas psicóticos. Las náuseas constituyen el efecto adverso periférico más habitual de la amantadina, aunque también se han descrito cefaleas, inapetencia y manchas moteadas en la piel. Se ha descrito livedo reticularis de las piernas (discromía púrpura de la piel debida a la dilatación de los vasos sanguíneos) en hasta el 5 % de las personas que toman el fármaco durante más de 1 mes. Suele disminuir con la elevación de las piernas y se resuelve en casi todos los casos cuando se termina el tratamiento con el fármaco. La amantadina está relativamente contraindicada en las personas con insuficiencia renal o con un trastorno convulsivo. Se debe utilizar con cautela en las personas con edema o con una cardiovasculopatía. Existen indicios de que es teratógena y, por lo tanto, no se debe recetar a las mujeres embarazadas, y las lactantes tampoco la deben tomar, ya que se excreta en la leche materna. Los intentos de suicidio por sobredosis de amantadina son potencialmente mortales. Entre los síntomas pueden encontrarse las psicosis tóxicas (confusión, alucinaciones, agresividad) y la parada cardiorrespiratoria. Está indicado que el tratamiento de urgencias comience con el lavado gástrico.

Interacciones farmacológicas La coadministración de la amantadina con fenelzina u otros IMAO puede dar lugar a un incremento significativo de la presión arterial en reposo. Si se coadministra con estimulantes del SNC, puede producir insomnio, irritabilidad, nerviosismo y posibles convulsiones o frecuencia cardíaca irregular. La amantadina no se debe coadministrar con los anticolinérgicos, porque podría empeorar los efectos secundarios indeseables (como confusión, alucinaciones, pesadillas, xerostomía y visión borrosa).

Dosificación y directrices clínicas La amantadina está disponible en cápsulas de 100 mg y como jarabe de 50 mg/5 ml. Su dosis inicial suele ser de 100 mg por vía oral dos veces al día, aunque se puede aumentar con cautela hasta 200 mg por vía oral dos veces al día, si se considera necesario. Debe recetarse a las personas con insuficiencia renal sólo tras consultarlo con el médico que trata la afección renal. Si la amantadina consigue aliviar los síntomas extrapiramidales provocados por el fármaco, hay que seguir administrándola durante 4 a 6 semanas y luego suspenderla

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definitivamente para determinar si la persona se ha hecho tolerante a los efectos adversos neurológicos de la medicación antipsicótica. La retirada de la amantadina debe ser paulatina durante 1 a 2 semanas después de que se haya decidido suspender definitivamente el fármaco. Las personas que estén tomando amantadina no deben ingerir bebidas alcohólicas. Para una explicación más detallada de este tema, véase «Anticholinergics and Amantadine», apartado 31-6, pág. 3014, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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Antiepilépticos

Los antiepilépticos más recientes descritos en este apartado se desarrollaron para el tratamiento de la epilepsia, pero se encontró que tenían efectos beneficiosos en los trastornos psiquiátricos. También se utilizan como miorrelajantes y para el dolor neurógeno. Estos fármacos actúan de muchas formas, entre ellas incrementando la función del ácido γ-aminobutírico (GABA), los gabaérgicos, o disminuyendo la función glutamatérgica. Este capítulo incluye seis nuevos antiepilépticos: la gabapentina, el levetiracetam, la pregabalina, la tiagabina, el topiramato y la zonisamida, así como uno de los primeros antiepilépticos utilizados, la fenitoína. La carbamazepina, el valproato, la lamotrigina y la oxcarbazepina se tratan en otros apartados. En 2008, la Food and Drug Administration (FDA) advirtió de que estos fármacos incrementan en ocasiones el riesgo de ideas o actos suicidas en algunas personas en comparación con el placebo; no obstante, el riesgo relativo de suicidio era mayor para los pacientes con epilepsia que con otros trastornos psiquiátricos. Sin embargo, algunos datos publicados contradicen la advertencia de la FDA referente al uso de los antiepilépticos y el riesgo de pensamientos suicidas. Estos estudios sugieren que los antiepilépticos a veces protegen contra los pensamientos suicidas en el trastorno bipolar. Teniendo en cuenta el incremento inherente de riesgo de suicidio en las personas con trastorno bipolar, los médicos deben tener muy presentes estas advertencias.

GABAPENTINA La gabapentina se introdujo inicialmente como medicación antiepiléptica y se encontró que tenía efectos sedantes útiles para algunos trastornos psiquiátricos, en especial el insomnio. También se encontró que era beneficiosa para reducir el dolor neuropático, incluida la neuralgia posherpética. Se utiliza para los trastornos de ansiedad (fobia social y trastorno de angustia), pero no como una intervención principal para los trastornos del estado de ánimo resistentes al tratamiento o las manías.

Acciones farmacológicas En los humanos, la mayor parte de la gabapentina circula en la sangre sin fijarse a proteínas y no se metaboliza de forma apreciable. Se elimina inalterada por excreción renal y se extrae en las hemodiálisis. La comida sólo afecta de forma moderada a la velocidad y el grado de absorción. En los ancianos disminuye su eliminación, lo que requiere un ajuste de la dosis. La gabapentina hace aumentar el GABA en el cerebro y también podría inhibir la síntesis del glutamato. Incrementa la serotonina en sangre y modula los canales de calcio para reducir la liberación de la monoamina. Tiene actividad antiepiléptica así como miorrelajante y analgésica. 45

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Indicaciones terapéuticas En neurología, la gabapentina se utiliza para el tratamiento de las crisis epilépticas generalizadas y parciales. Resulta eficaz para reducir el dolor de la neuralgia posherpética y otros síndromes de dolor relacionados con la neuropatía diabética, con el dolor neuropático del cáncer, con la fibromialgia, con la meralgia parestésica, con las amputaciones y con las cefaleas. Se ha visto que resulta eficaz en algunos casos de prurito crónico. En psiquiatría, la gabapentina se utiliza como hipnótico debido a sus efectos sedantes. Tiene propiedades ansiolíticas y ayuda a los pacientes con ansiedad social y trastorno de angustia. Podría disminuir el deseo compulsivo de alcohol en algunos pacientes y mejorar también el estado de ánimo; por lo tanto, se podría utilizar en los pacientes deprimidos. Algunos pacientes bipolares han mejorado cuando se utiliza la gabapentina como complemento de los timorreguladores.

Precauciones y reacciones adversas Los efectos adversos son leves, y los más frecuentes son la somnolencia diurna, la ataxia y el cansancio, que normalmente son proporcionales a la dosis. La sobredosis (más de 45 g) conlleva diplopía, habla titubeante, aletargamiento y diarrea, pero todos los pacientes se recuperan. El fármaco se clasifica como de categoría C en el embarazo y aparece en la leche materna, por lo que es mejor evitarlo en las embarazadas y en las madres lactantes.

Interacciones farmacológicas La biodisponibilidad de la gabapentina puede disminuir a tan sólo el 20 % cuando se administra con antiácidos. En general, no hay interacciones farmacológicas. El uso continuo no interfiere con la administración de litio.

Interferencias de laboratorio La gabapentina no interfiere con ninguna prueba analítica, aunque se han descrito informes ocasionales de positivos verdaderos y falsos en la detección toxicológica de fármacos o drogas, como las anfetaminas, los barbitúricos, las benzodiazepinas y la marihuana.

Dosificación y directrices clínicas La gabapentina se tolera bien y se puede incrementar la dosis hasta el intervalo de mantenimiento en pocos días. Una estrategia general consiste en comenzar con 300 mg el día 1, incrementar a 600 mg el día 2, a 900 mg el día 3 y, posteriormente, incrementar hasta 1 800 mg/día en varias dosis a medida que se necesite para aliviar los síntomas. La dosis diaria total final tiende a estar entre 1 200 mg/día y 2 400 mg/día, pero de vez en cuando se llegan a alcanzar los resultados con dosis de tan sólo 200-300 mg/día, en especial en los ancianos. La sedación suele constituir el factor limitante a la hora de determinar la dosis, aunque algunos pacientes han llegado a tomar hasta 4 800 mg/día.

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La gabapentina está disponible como cápsulas de 100, 300 y 400 mg y como comprimidos de 600 mg y 800 mg. También se encuentra disponible una disolución oral de 250 mg/5 ml. Aunque la retirada repentina de la gabapentina no provoque efectos de abstinencia, todos los antiepilépticos se tienen que ir retirando de forma escalonada.

TOPIRAMATO El topiramato se desarrolló como antiepiléptico y se encontró que resultaba útil para muchas afecciones psiquiátricas y neurológicas, entre ellas la prevención de la migraña, el tratamiento de la obesidad, la bulimia, los atracones de comida y el alcoholismo.

Acciones farmacológicas El topiramato tiene efectos gabaérgicos y hace incrementar el GABA en el cerebro de los humanos. La biodisponibilidad oral es del 80 % y no se altera significativamente con la comida. El 15 % se encuentra fijado a las proteínas y un 70 % se elimina por excreción renal. Si existiera una insuficiencia renal, se eliminará tan sólo un 50 %, por lo que hay que disminuir la dosis. La semivida ronda las 24 h.

Indicaciones terapéuticas El topiramato se utiliza principalmente como antiepiléptico y se ha encontrado que, en monoterapia, es mejor que el placebo para los pacientes con trastornos convulsivos. También se ha utilizado para prevenir las migrañas, para dejar de fumar, para los síndromes dolorosos (p. ej., lumbalgia), para el trastorno por estrés postraumático (TEPT) y para el temblor esencial. Su uso conlleva adelgazamiento, lo que se ha aprovechado para contrarrestar el aumento de peso provocado por muchos psicótropos. También se ha utilizado para la obesidad general y para el tratamiento de la bulimia y del trastorno del atracón. El comportamiento automutilante podría disminuir en el trastorno de personalidad limítrofe. Proporciona poco o ningún beneficio para el tratamiento de los trastornos psicóticos. En un estudio, la politerapia de topiramato con bupropión mostró cierta eficacia contra la depresión bipolar, pero los estudios de doble ciego controlados con placebo no han logrado demostrar que la monoterapia de topiramato resulte eficaz para la manía aguda en los adultos.

Precauciones y reacciones adversas Los efectos adversos más frecuentes del topiramato son las parestesias, el adelgazamiento, la somnolencia, la anorexia, los mareos y los problemas de memoria. Algunas veces se producen alteraciones del sentido del gusto. En muchos casos, los efectos adversos oscilan entre leves y moderados, y se atenúan cuando se disminuye la dosis. No se han descrito muertes por sobredosis. El fármaco altera el equilibrio ácido-base (poco bicarbonato en el plasma), lo que conduce a arritmias cardíacas y a la formación de cálculos renales en aproximadamente el 1,5 % de los casos. A los pacientes que lo tomen se les debe insis-

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tir en que beban mucho líquido. Se desconoce si el fármaco atraviesa la placenta o si aparece en la leche materna, pero es mejor evitarlo en las embarazadas y en las madres lactantes.

Interacciones farmacológicas El topiramato presenta pocas interacciones farmacológicas con otros antiepilépticos. Podría aumentar la concentración de la fenitoína hasta un 25 % y la del ácido valproico hasta un 11 %, y no afecta a la concentración de la carbamazepina, ni del fenobarbital ni de la primidona. La concentración del topiramato disminuye entre el 40 % y el 48 % si a la vez se administra carbamazepina o fenitoína. No se debe combinar con otros inhibidores de la anhidrasa carbónica, como la acetazolamida o la diclofenamida, porque podría hacer aumentar el riesgo de nefrolitiasis o los problemas relacionados con el calor (oligohidrosis e hipertermia).

Interferencias de laboratorio El topiramato no interfiere con ninguna prueba analítica.

Dosificación y directrices clínicas

El topiramato está disponible como comprimidos sin ranurar de 25, 50, 100 y 200 mg. Para reducir el riesgo de efectos cognitivos y sedantes adversos, su dosis se ajusta poco a poco durante 8 semanas hasta un máximo de 200 mg dos veces al día. Para indicaciones no autorizadas expresamente se suele utilizar como complemento, comenzando con 25 mg al acostarse, dosis que se incrementará semanalmente otros 25 mg cuando sea necesario, si es que se tolera. La dosis final cuando se pretende conseguir el adelgazamiento a menudo está entre 75 mg/día y 150 mg/día al acostarse. Las dosis de más de 400 mg no van acompañadas de un incremento de la eficacia. Se puede dar toda la dosis al acostarse para aprovechar los efectos sedantes. Quienes sufran una insuficiencia renal deben tomar la mitad de la dosis.

TIAGABINA La tiagabina se introdujo como tratamiento de la epilepsia en 1997 y se encontró que resultaba eficaz para algunas afecciones psiquiátricas, como la manía aguda. Sin embargo, los problemas de efectos secundarios (v. a continuación) junto con la falta de datos comparativos han limitado su uso en otros trastornos distintos a la epilepsia.

Acciones farmacológicas La tiagabina se absorbe bien y tiene una biodisponibilidad de aproximadamente el 90 %, a pesar de que la mayor parte (96 %) se fija a las proteínas plasmáticas. Es sustrato del CYP3A, que lo transforma con eficacia en los metabolitos inactivos 5-oxo-tiagabina y derivados glucuronidados, y sólo el 2 % se excreta intacto por la orina. El resto se excreta metabolizado en las heces (65 %) y por la orina (25 %). La tiagabina bloquea la captación del GABA (un neurotrans-

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misor inhibidor de naturaleza aminoacídica) en las neuronas y en los neurogliocitos, lo que potencia la acción inhibidora del GABA sobre los receptores GABAA y GABAB, lo que a su vez probablemente acabe produciendo efectos antiepilépticos y analgésicos, respectivamente. Bloquea levemente los receptores de la histamina 1 (H1), de la serotonina de tipo 1B (5-HT1B), de las benzodiazepinas y del canal del cloro.

Indicaciones terapéuticas La tiagabina se utiliza raramente para los trastornos psiquiátricos y en tal caso sólo se utiliza para el trastorno de ansiedad generalizada y el insomnio. Está indicada principalmente para la epilepsia generalizada.

Precauciones y reacciones adversas La tiagabina a veces provoca convulsiones de abstinencia, problemas neuro psiquiátricos o cognitivos (falta de concentración, problemas de lenguaje o del habla, somnolencia y cansancio), estado epiléptico y muerte repentina inesperada en la epilepsia. La sobredosis oral repentina de la tiagabina se acompaña de convulsiones, estado epiléptico, coma, ataxia, confusión, somnolencia, adormecimiento, problemas del habla, agitación, aletargamiento, mioclonía, estupor, temblores, desorientación, vómitos, hostilidad, parálisis temporal y depresión respiratoria. Se han descrito muertes por sobredosis polifarmacológica en tratamientos que incluyen tiagabina. Se pueden producir casos graves de exantema, incluido el síndrome de Stevens-Johnson. La tiagabina se clasifica como de categoría C para el embarazo debido a que en los animales se ha demostrado que provoca pérdida del feto y teratogenia. Se desconoce si aparece en la leche materna. No hay que dárselo ni a las embarazadas ni a las madres lactantes.

Pruebas analíticas

La tiagabina no interfiere con ninguna prueba analítica.

Dosis y administración La administración de tiagabina no se debe iniciar con dosis de carga altas ni rápidamente, dado el riesgo de efectos adversos graves. En los adultos y en los adolescentes de 12 años o mayores con epilepsia que están tomando también inductores enzimáticos, la tiagabina se debe iniciar a 4 mg/día e incrementarla cada semana 4 mg más al día durante el primer mes y, luego, incrementarla cada semana de 4 mg/día a 8 mg/día durante las semanas 5 y 6, que acaban siendo de 24 mg/día a 32 mg/día administrados en dos a cuatro dosis en la semana 6. En los adultos (pero no en los adolescentes) se debe incrementar adicionalmente la dosis de tiagabina cada semana de 4 mg/día a 8 mg/día hasta una dosis de 56 mg/día como máximo. La concentración plasmática en los pacientes con epilepsia suele oscilar entre 20 ng/ml y 100 ng/ml (50 nM/l a 250 nM/l), pero no está relacionada sistemáticamente con los efectos antiepilépticos y, por lo tanto, no se vigila por norma.

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LEVETIRACETAM Este fármaco se desarrolló inicialmente como un noótropo (que mejora la memoria) y acabó siendo un potente antiepiléptico, por lo que se comercializó como medicamento para la crisis epiléptica parcial. Se ha utilizado para tratar la manía aguda y la ansiedad, y como coadyuvante en el tratamiento con antidepresivos.

Acciones farmacológicas Los efectos sobre el sistema nervioso central (SNC) no se conocen bien, pero el levetiracetam parece mejorar indirectamente la inhibición del GABA. Se absorbe rápida y completamente, y la concentración máxima se alcanza al cabo de 1 h. La comida retrasa la velocidad de absorción y disminuye la cantidad absorbida. No se fija significativamente a las proteínas plasmáticas y no se metaboliza por el sistema de CYP hepáticos. Su metabolismo implica la hidrólisis del grupo acetamida. La concentración en el plasma no se correlaciona con los efectos terapéuticos.

Indicaciones terapéuticas Este fármaco está principalmente indicado para el tratamiento de los trastornos convulsivos, como las crisis epilépticas parciales, las convulsiones mioclónicas y la epilepsia generalizada idiopática. En psiquiatría se ha utilizado para la indicación no autorizada de la manía aguda, como un tratamiento complementario para la depresión grave, y como ansiolítico.

Precauciones y reacciones adversas Los efectos secundarios más frecuentes del levetiracetam son somnolencia, mareos, ataxia, diplopía, trastorno amnésico, apatía y parestesias. Algunos pacientes sufren alteraciones del comportamiento durante el tratamiento y podrían tener alucinaciones. Algunos pacientes suicidas entran en estados de agitación. No se debe utilizar en las embarazadas ni en las mujeres lactantes.

Interacciones farmacológicas Hay pocas interacciones, cuando no ninguna, con otros fármacos, incluidos otros antiepilépticos. No interacciona con el litio.

Interferencias de laboratorio No se ha descrito ninguna.

Dosificación y directrices clínicas

El fármaco está disponible en comprimidos de 250, 500, 750 y 1 000 mg, comprimidos de liberación prolongada de 500 mg; solución oral de 100 mg/ml; y una solución intravenosa de 100 mg/ml. En la epilepsia, la dosis diaria de adulto típica es de 1 000 mg.

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En vista de su eliminación renal, se debe reducir la dosis en los pacientes con trastornos renales.

ZONISAMIDA Originalmente se utilizó como antiepiléptico para el tratamiento de los trastornos epilépticos, y luego se descubrió que también era útil para el trastorno bipolar, la obesidad y el trastorno del atracón.

Acciones farmacológicas La zonisamida bloquea los canales de sodio, podría potenciar ligeramente la actividad de la dopamina y de la serotonina, y también inhibe la anhidrasa carbónica. Algunos datos sugieren que quizá bloquee los canales de calcio. Se metaboliza por el sistema CYP 3A hepático, por lo que las sustancias inductoras de las enzimas, como la carbamazepina, el alcohol y el fenobarbital, incrementan la eliminación del fármaco y reducen su disponibilidad. La zonisamida no altera el metabolismo de otros fármacos. Tiene una semivida larga, de 60 h, por lo que se dosifica con facilidad una vez al día, preferentemente al acostarse.

Indicaciones terapéuticas Se usa principalmente para tratar los trastornos convulsivos generalizados y las crisis epilépticas parciales resistentes al tratamiento. En estudios controlados de psiquiatría se encontró que era útil para la obesidad y el trastorno del atracón. Los estudios sin controles indican que sería útil para el trastorno bipolar, en particular la manía; sin embargo, lo razonable es que se realicen más estudios que confirmen esta indicación.

Precauciones y reacciones adversas La zonisamida es una sulfamida y, por lo tanto, a veces provoca exantema mortal y discrasias sanguíneas, aunque sean acontecimientos raros. En aproximadamente el 4 % de los pacientes aparecen cálculos renales. Los efectos secundarios más frecuentes son somnolencia, trastorno cognitivo, insomnio, ataxia, nistagmo, parestesia, anomalías del habla, estreñimiento, diarrea, náuseas y xerostomía. El adelgazamiento constituye también un efecto secundario habitual, lo que se ha explotado para tratar a los pacientes que han ganado peso durante el tratamiento con los psicótropos o, como se mencionó más arriba, les cuesta trabajo controlarse con la comida. La zonisamida no se debe utilizar en las embarazadas ni en las madres lactantes.

Interacciones farmacológicas La zonisamida no inhibe las isoenzimas del CYP y no provoca interacciones farmacológicas. Es importante no administrar una politerapia de inhibidores de la anhidrasa carbónica con la zonisamida, debido al incremento del riesgo de nefrolitiasis relacionado con el incremento de la uremia.

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Interferencias de laboratorio La zonisamida a veces eleva la fosfatasa alcalina hepática e incrementa el nitrógeno en forma de urea y la creatinina en la sangre.

Dosificación y directrices clínicas

La zonisamida está disponible en cápsulas de 25, 50 y 100 mg. Para la epilepsia, el intervalo de dosis es de 100 mg/día a 400 mg/día, y los efectos secundarios se hacen más pronunciados con dosis por encima de 300 mg. Debido a que su semivida es larga, se administrarán una vez al día.

PREGABALINA La pregabalina es similar a la gabapentina desde el punto de vista farmacológico. Se cree que inhibe la liberación del exceso de neurotransmisores de excitación. Aumenta la cantidad de GABA en las neuronas, su afinidad de unión es seis veces mayor que la de la gabapentina y tiene una semivida más larga.

Acciones farmacológicas La pregabalina muestra una farmacocinética lineal, y se absorbe prácticamente en su totalidad en poco tiempo en proporción a la dosis. La concentración máxima plasmática se alcanza en aproximadamente 1 h, y el equilibrio estacionario en 24-48 h. La biodisponibilidad es muy alta, con una semivida de eliminación media de unas 6,5 h. La comida no altera su absorción. La pregabalina no se fija a las proteínas plasmáticas y se excreta prácticamente intacta (metabolismo < 2 %) por los riñones. No está sujeta al metabolismo hepático y ni induce ni inhibe las enzimas hepáticas, como el sistema del CYP. Podría tener que reducirse la dosis en los pacientes con una eliminación de la creatinina inferior a 60 ml/min. Además, hay que reducir las dosis diarias aproximadamente otro 50 % por cada disminución del 50 % adicional de la eliminación de la creatinina. La mayor parte de la pregabalina se elimina en las hemodiálisis, por lo que después de cada tratamiento dialítico tal vez sea necesario administrar una dosis adicional al paciente.

Indicaciones terapéuticas Se ha autorizado el uso de pregabalina para el tratamiento de la neuropatía periférica diabética y para la neuralgia posherpética, así como para el tratamiento complementario al comienzo de las crisis epilépticas parciales. Se ha encontrado que resulta beneficiosa para algunos pacientes con trastorno de ansiedad generalizado. En los estudios no se ha podido encontrar una relación repetitiva entre dosis y respuesta, aunque se encontró que 300 mg de pregabalina al día eran más eficaces que 150 mg o 450 mg. A algunos pacientes con trastornos de angustia o de ansiedad social podría resultarles beneficiosa la pregabalina, pero hay pocos datos que apoyen su uso sistemático para tratar a las personas con estos trastornos. Muy recientemente se autorizó su uso para el tratamiento de la fibromialgia.

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Precauciones y reacciones adversas Los efectos adversos más frecuentes que conlleva la pregabalina son mareos, somnolencia, vista borrosa, edema periférico, amnesia o pérdida de memoria, y temblores. Este fármaco potencia los efectos sedantes del alcohol, de los antihistamínicos, de las benzodiazepinas y de otros depresores del SNC. Aún queda por ver si la pregabalina acarrea síntomas de abstinencia de las moléculas de tipo benzodiazepina. Hay pocos datos sobre su uso en las embarazadas o en las madres lactantes, pero es mejor no administrársela.

Interacciones farmacológicas En vista de que no se metaboliza en el hígado, la pregabalina carece de interacciones farmacológicas metabólicas.

Interferencias de laboratorio No hay.

Dosificación y directrices clínicas

La dosis recomendada para la neuralgia posherpética es de 50 mg o 100 mg por vía oral tres veces al día. La dosis recomendada para la neuropatía periférica diabética es de 100 mg a 200 mg por vía oral tres veces al día. Los pacientes con fibromialgia requerirán hasta 450-600 mg/día repartidos en varias dosis. La pregabalina se encuentra en forma de cápsulas de 25, 50, 75, 100, 150, 200, 225 y 300 mg.

FENITOÍNA La fenitoína es un antiepiléptico relacionado con los barbitúricos desde el punto de vista de su estructura química. Está indicado para el control de las convulsiones tonicoclónicas generalizadas (epilepsia mayor) y de las crisis epilépticas parciales complejas (lóbulo temporal, psicomotor), y para la prevención y el tratamiento de las convulsiones que se producen durante una neurocirugía o después de ella. Los estudios han demostrado que la fenitoína presenta una eficacia comparable a la de otros antiepilépticos para el trastorno bipolar, pero los médicos deben tener en cuenta que existe peligro de hiperplasia gingival, leucopenia o anemia, y peligro de toxicidad debido a que la farmacocinética no es lineal.

Acción farmacológica Al igual que otros antiepilépticos, la fenitoína provoca un bloqueo de los canales de sodio activados por voltaje y, por lo tanto, resulta eficaz como antimaníaco. El promedio de la semivida en el plasma después de la administración oral es de 22 h, con un intervalo de 7 h a 42 h. La concentración terapéutica en equilibrio estacionario se alcanza tras 7 a 10 días (5 a 7 semividas) de iniciar el tratamiento con la dosis recomendada de 300 mg/día. La concentración en el plasma se debe alcanzar al menos a las 5 a 7 semividas del inicio del tratamien-

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to. La fenitoína se excreta por la bilis y luego se reabsorbe en el intestino para acabar excretándose por la orina. La excreción de la fenitoína por la orina se produce parcialmente con la filtración glomerular y por la secreción tubular. Los pequeños incrementos de la dosis de fenitoína podrían elevar su semivida y producir un incremento muy notable de la concentración en el plasma. Los pacientes deben seguir estrictamente la dosis prescrita y se recomienda la vigilancia regular de su concentración.

Indicaciones terapéuticas Además de estar indicada para las convulsiones tonicoclónicas generalizadas (epilepsia mayor) y las crisis epilépticas parciales complejas (lóbulo temporal, psicomotoras), la fenitoína se utiliza también para el tratamiento de la manía aguda en el trastorno bipolar.

Precauciones y reacciones adversas Las reacciones adversas que se describen con más frecuencia con el tratamiento con fenitoína suelen estar relacionadas con la dosis y entre ellas se encuentran el nistagmo, la ataxia, el habla titubeante, la disminución de la coordinación y la confusión mental. Otros efectos secundarios son mareos, insomnio, nerviosismo transitorio, espasmos motores y cefaleas. En algunas notificaciones aparecen discinesias provocadas por la fenitoína, similares a las provocadas por las fenotiazinas y otros neurolépticos. Los efectos secundarios más graves son trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis y pancitopenia con o sin supresión de la médula ósea. En una serie de notificaciones se sugiere que aparece una linfadenopatía (local o generalizada), que incluye hiperplasia benigna del ganglio linfático, seudolinfoma, linfoma y enfermedad de Hodgkin. La exposición prenatal (en el útero) a la fenitoína hace aumentar el riesgo de anomalías congénitas y a veces provoca la aparición de un trastorno hemorrágico potencialmente mortal relacionado con la disminución de la concentración de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K. Se ha descrito la aparición de hiperglucemia y también en ocasiones el incremento de la glucemia en los pacientes diabéticos.

Interacciones farmacológicas La ingesta intensa y repentina de alcohol, los fármacos amiodarona, clordiazepóxido, cimetidina, diazepam, disulfiram, estrógenos, fluoxetina, antagonistas de H2, isoniazida, metilfenidato, fenotiazinas, salicilatos y trazodona a veces incrementan la concentración de fenitoína en el plasma. Los fármacos carbamazepina y reserpina, así como el alcoholismo crónico, a veces consiguen disminuir la concentración de fenitoína.

Interferencias de laboratorio La fenitoína a veces disminuye la concentración de la tiroxina en el plasma, y podría incrementar la concentración en el plasma de la glucosa, de la fosfatasa alcalina y de la γ-glutamiltranspeptidasa.

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Dosificación y directrices clínicas Los pacientes comenzarán con una cápsula oral de liberación prolongada de 100 mg tres veces al día y luego se ajustará la dosis para adaptarse a los requisitos de cada persona. Entonces se les podrá cambiar a una dosis diaria única, que es más cómodo, para lo que se deben utilizar cápsulas de liberación prolongada. Se recomienda la vigilancia regular de la concentración de fenitoína, cuyo intervalo normal suele ser de 10-20 μg/ml. Para una explicación más detallada de este tema, véase «Anticonvulsants: Gabapentin, Levetiracetam, Pregabalin, Tiagabine, Topiramate, Zonisamide», apartado 31-7, pág. 3021, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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Antihistamínicos La actividad anticolinérgica y sedante de los antihistamínicos explica por qué se usan con frecuencia para muchos trastornos psiquiátricos. Algunos antihistamínicos (antagonistas de los receptores H1 de la histamina) se utilizan para tratar el parkinsonismo y la distonía aguda provocados por los neurolépticos, y como hipnóticos y ansiolíticos. La difenhidramina se utiliza para tratar el parkinsonismo y la distonía aguda causados por los neurolépticos, y a veces como hipnótico. El dihidrocloruro de hidroxizina y el embonato de hidroxizina se utilizan como ansiolíticos. La prometazina se emplea por sus efectos sedantes y ansiolíticos. Con la ciproheptadina se ha tratado la anorexia nerviosa y la inhibición del orgasmo masculino y femenino provocada por los fármacos serotonérgicos. Los antihistamínicos que se emplean con más frecuencia en psiquiatría se recogen en la tabla 6-1. La fexofenadina, la loratadina y la cetirizina se utilizan con menos frecuencia en la práctica psiquiátrica. La tabla 6-2 recoge los antihistamínicos que no se utilizan en psiquiatría, pero que a veces provocan efectos adversos psiquiátricos o interacciones farmacológicas.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS Los antagonistas del H1 utilizados en psiquiatría se absorben bien en el tubo digestivo. Los efectos antiparkinsonianos de la difenhidramina intramuscular (i.m.) comienzan a los 15-30 min y los efectos sedantes de la concentración máxima, al cabo de 1-3 h. Los efectos sedantes de la hidroxizina y de la prometazina empiezan a los 20-60 min y duran de 4 h a 6 h. Como los tres fármacos se metabolizan en el hígado, las personas con una hepatopatía, por ejemplo cirrosis, alcanzarán la concentración plasmática elevada con la administración a largo plazo. La ciproheptadina se absorbe bien por vía oral y sus metabolitos se excretan por la orina. La activación de los receptores H1 estimula la vigilia, por lo que el antagonismo del receptor causará sedación. Los cuatro fármacos poseen cierta actividad colinérgica antimuscarínica. La ciproheptadina es única entre los fármacos por la potencia de sus propiedades antihistamínicas y antagonistas del receptor 5-HT2 de la serotonina.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS Los antihistamínicos resultan útiles para tratar el parkinsonismo, la distonía aguda y la acatisia cuando están provocados por algún neuroléptico. Constituyen una alternativa a los anticolinérgicos y a la amantadina para estos propósitos. Los antihistamínicos son hipnóticos relativamente inocuos, pero no son mejores que las benzodiazepinas, que se han estudiado mucho mejor en términos de eficacia y efectos secundarios. No se ha demostrado que los antihistamínicos sean eficaces para el tratamiento ansiolítico a largo plazo, por lo que 56

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6 · ANTIHISTAMÍNICOS 57

Tabla 6-1

Antagonistas de la histamina utilizados habitualmente en psiquiatría Nombre genérico Difenhidramina Hidroxizina Prometazina Ciproheptadina

Duración de la acción (h) 4-6 6-24 4-6 4-6

debería tratarse preferentemente con benzodiazepinas, buspirona o inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS). La ciproheptadina se utiliza a veces para tratar las alteraciones del orgasmo, en especial su retraso, como resultado del tratamiento con fármacos serotonérgicos. Dado que hace aumentar de peso, la ciproheptadina puede resultar relativamente útil para el tratamiento de trastornos de alimentación, como la anorexia nerviosa. También reduce las pesadillas recurrentes de temas postraumáticos. Su actividad antiserotoninérgica podría contrarrestar el síndrome de la serotonina provocado por el uso simultáneo de varios fármacos activadores de la serotonina, como los ISRS y los inhibidores de la monoaminooxidasa.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS Las antihistamínicos conllevan frecuentemente sedación, mareos e hipotensión, que serán intensos en los ancianos, los cuales también son propensos a padecer los efectos anticolinérgicos de estos fármacos. La excitación y la agitación paradójicas constituyen un efecto adverso observado en un número pequeño de personas. La descoordinación motora puede dar lugar a accidentes, por lo que hay que advertir a los pacientes sobre la conducción y el manejo de maquinaria peligrosa. Otros efectos adversos habituales son epigastralgia, náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento. Debido a su leve actividad colinérgica, algunas personas sufren xerostomía, iscuria, vista borrosa y estreñimiento. Por este motivo también, los antihistamínicos se deben utilizar sólo a dosis muy bajas, cuando sea necesario, en las personas con glaucoma de ángulo estrecho o afecciones obstructivas digestivas, de la próstata o de la vejiga. La ciproheptadina o la difenhidramina a veces inducen un síndrome anticolinérgico central con psicosis. Cuando toman ciproheptadina, algunas personas aumentan de peso, lo que contribuiría a la eficacia que se ha descrito en algunas personas con anorexia nerviosa. Además de los efectos adversos anteriores, los antihistamínicos tienen cierto potencial adictivo. La administración simultánea de los antihistamínicos con opioides aumenta la euforia que experimentan las personas con farmacodependencia. Las sobredosis de antihistamínicos son mortales. Aparecen en la leche materna, por lo que no hay que administrarlos a las madres lactantes. Debido a cierto potencial teratógeno, se debe evitar también el uso de los antihistamínicos en las mujeres embarazadas.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS La capacidad sedante de los antihistamínicos es aditiva a la de otros depresivos del sistema nervioso central, como el alcohol, otros fármacos hipnóticos sedan-

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tes y muchos psicótropos, incluidos los fármacos tricíclicos y los antagonistas del receptor de la dopamina (ARD). La actividad anticolinérgica también se añadirá a la de otros anticolinérgicos y a veces da lugar a síntomas anticolinérgicos intensos o intoxicación. La ciproheptadina antagoniza con los efectos beneficiosos de los ISRS.

INTERFERENCIAS DE LABORATORIO Los antagonistas del H1 suelen eliminar el habón y la induración que provocan las pruebas cutáneas de la alergia. La prometazina a veces interfiere con las pruebas del embarazo y en ocasiones aumenta la glucemia. La difenhidramina puede producir un resultado positivo falso en la prueba de orina para la fenciclidina. La hidroxizina eleva falsamente los resultados de algunas pruebas para los 17-hidroxicorticoesteroides en la orina.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS Los antihistamínicos están disponibles en numerosas preparaciones (tabla 6-3). Las inyecciones intramusculares deben ser profundas, porque la administración superficial provoca una irritación local. La administración intravenosa (i.v.) de 25 mg a 50 mg de difenhidramina constituye un tratamiento eficaz para la distonía aguda provocada por los neurolépticos, que suele desaparecer inmediatamente. El tratamiento con 25 mg tres veces al día, hasta 50 mg cuatro veces al día si fuera necesario, se utiliza para tratar el parkinsonismo provocado por los neurolépticos, la acinesia y los movimientos orales. La difenhidramina se puede emplear como hipnótico a una dosis de 50 mg para el insomnio transitorio leve. No se ha demostrado que las dosis de 100 mg sean mejores que las de 50 mg, pero producen más efectos anticolinérgicos. La hidroxizina se utiliza con más frecuencia como ansiolítico a corto plazo. No se debe administrar por vía i.v. porque resulta irritante para los vasos sanguíneos. Suelen resultar eficaces las dosis de 50 mg a 100 mg por vía oral cuatro veces al día para un tratamiento a largo plazo o de 50 mg a 100 mg por vía i.m. cada 4-6 h para el tratamiento a corto plazo. La anorgasmia provocada por los ISRS a veces se revierte con 4-16 mg/día de ciproheptadina oral 1 h o 2 h antes de la actividad sexual. Tabla 6-2

Otros antagonistas de la histamina que se recetan con frecuencia Clase

Nombre genérico

Antagonistas de segunda generación del receptor H1 de la histamina

Cetirizina Loratadina Fexofenadina Nizatidina Famotidina Ranitidina Cimetidina

Antagonistas del receptor H2 de la histamina

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Solución: 25 o 50 mg/ml Suspensión: 25 mg/ml Cápsulas: 25, 50 y 100 mg Comprimidos: 15,2, 25,0 y 50,0 mg

i.m. Oral

Oral

Rectal i.m. Oral

Embonato de hidroxizina

Prometazina

Ciproheptadina

i.m., intramuscular; i.v., intravenosa.

Solución: 10 o 50 mg/ml Comprimidos: 10, 25, 50 y 100 mg Jarabe: 10 mg/5 ml

i.m. profunda o i.v. Oral

Dihidrocloruro de hidroxizina

Jarabe: 3,25 mg/5 ml Supositorios: 12,5, 25,0 y 50,0 mg Solución: 25 y 50 mg/ml Comprimidos: 4 mg Jarabe: 2 mg/5 ml

Cápsulas y comprimidos: 25 mg, 50 mg Líquido: 12,5 mg/5,0 ml

Preparación

Vía

Oral

Medicación

Difenhidramina

Dosis y administración de los antagonistas habituales de la histamina

Tabla 6-3

Dosis común

Adultos: 4-20 mg/día Niños de 2-7 años: 2 mg dos o tres veces al día (máximo: 12 mg/día) Niños de 7-14 años: 4 mg dos o tres veces al día (máximo: 16 mg/día)

Adultos: 50-100 mg tres a cuatro veces al día para la sedación. Niños: 12,5-25,0 mg por la noche por la sedación

Adultos: 25-50 mg tres a cuatro veces al día Niños: 5 mg/kg tres a cuatro veces al día, sin superar los 300 mg/día Lo mismo que la oral Adultos: 50-100 mg tres a cuatro veces al día Niños de menos de 6 años: 2 (mg/kg)/día en varias dosis Niños de más 6 años: 12,5‑25,0 mg tres a cuatro veces al día Lo mismo que la oral Las mismas dosis que para el dihidrocloruro

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Una serie de casos clínicos publicados y estudios pequeños también han indicado que la ciproheptadina podría utilizarse en ocasiones para el tratamiento de los trastornos de alimentación, como la anorexia nerviosa. La ciproheptadina está disponible en comprimidos de 4 mg y en solución de 2 mg/5 ml. Los niños y los ancianos son más sensibles a los efectos de los antihistamínicos que los adultos más jóvenes. Para una explicación más detallada de este tema, véase «Antihistamines», apartado 31-8, pág. 3033, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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Barbitúricos y fármacos de acción similar

El primer barbitúrico que se utilizó en medicina fue el barbital, que se introdujo el 1903, y luego vi´nieron el fenobarbital, el amobarbital, el pentobarbital, el secobarbital y el tiopental. Se han sintetizado muchos más, pero muy pocos han acabado teniendo aplicación clínica (tabla 7-1). Estos fármacos llevan asociados muchos problemas, entre los que se encuentran su elevado potencial adictivo, un intervalo terapéutico estrecho con un índice terapéutico bajo y efectos secundarios desfavorables. Se ha conseguido eliminar prácticamente el uso de los barbitúricos y de los compuestos similares, como el meprobamato, gracias a las benzodiazepinas y los hipnóticos, como el zolpidem, la eszopiclona y el zaleplón, que tienen un potencial adictivo menor y un índice terapéutico mayor que los barbitúricos. Sin embargo, los barbitúricos todavía se utilizan mucho para el tratamiento de determinados trastornos convulsivos y mentales.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS Los barbitúricos se absorben bien por vía oral. La mayor parte se fija a las proteínas plasmáticas, aunque varía su liposolubilidad. Se metabolizan en el hígado y se excretan por los riñones. Su semivida específica oscila entre 1 h y 120 h. También son capaces de inducir las enzimas hepáticas (citocromo P450), con lo que reducen su propia concentración y la de cualquier otro fármaco que se administre a la vez que se metabolice en el hígado. En el mecanismo de acción de los barbitúricos interviene el complejo receptor del ácido γ-aminobutírico (GABA)-receptor de las benzodiazepinas-canal de iones de cloro.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS Tratamiento electroconvulsivo El metohexital se utiliza habitualmente como un anestésico para el tratamiento electroconvulsivo (TEC). Presenta menos riesgos cardíacos que los otros anestésicos barbitúricos. Utilizado por vía intravenosa (i.v.), el metohexital produce rápidamente inconsciencia y, debido a que se redistribuye con rapidez, su acción dura poco tiempo (5-7 min). La dosificación típica para el TEC es de 0,7-1,2 mg/kg. El metohexital se puede utilizar para interrumpir las convulsiones prolongadas del TEC o para limitar la agitación posconvulsiva.

Convulsiones El fenobarbital es el barbitúrico utilizado con más frecuencia para el tratamiento de las convulsiones. Está indicado para el tratamiento de las convulsiones tonicoclónicas generalizadas y las crisis epilépticas parciales simples. Los barbitúricos por vía parenteral se utilizan como tratamiento de urgencia de las 61

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convulsiones, independientemente de la causa. El fenobarbital por vía i.v. se debe administrar lentamente, a razón de 10-20 mg/kg para el estado epiléptico.

Narcoanálisis El amobarbital se ha utilizado históricamente como una ayuda diagnóstica en una serie de afecciones clínicas, entre ellas, reacciones de conversión, catatonía, estupor histérico y mutismo inexplicado, y para diferenciar el estupor de depresión, esquizofrenia y lesiones encefálicas estructurales. La anamnesis con amobarbital se realiza colocando al paciente en una posición de decúbito supino y administrándole amobarbital i.v. a 50 mg por minuto. Se continúa la infusión hasta que el nistagmo lateral es constante o se observa adormecimiento, normalmente de 75 a 150 mg. A continuación se pueden administrar de 25 a 50 mg cada 5 min para mantener la narcosis. Después de la anamnesis, el paciente tendrá que permanecer en reposo de 15 min a 30 min antes de intentar caminar. Debido a la posible aparición del laringoespasmo, cuando se administra amobarbital i.v., el fármaco de elección para el narcoanálisis es el diazepam.

Sueño Los barbitúricos reducen la latencia del sueño y el número de despertares, aunque al cabo de dos semanas ya suele aparecer tolerancia a estos efectos. La retirada definitiva de los barbitúricos a menudo conduce a incrementos de reboTabla 7-1

Dosis de barbitúricos (adultos)

Fármaco Amobarbital Aprobarbital Butabarbital

Fenobarbital

Metilfenobarbital Metohexital

Pentobarbital

Secobarbital

Preparaciones disponibles

Intervalo de dosis hipnótica

Intervalo de dosis antiepiléptica

200 mg Elixir de 40 mg/5 ml Comprimidos de 15, 30 y 50 mg, elixir de 30 mg/5 ml Comprimidos entre 15 y 100 mg Elixir de 20 mg/5 ml Inyección de 30 a 130 mg/ml Comprimidos de 32, 50 y 100 mg 500 mg/50 cm3

50-300 mg 40-120 mg 45-120 mg

65-500 mg i.v. Sin establecer Sin establecer

30-150 mg

100-300 mg i.v., hasta 600 mg/día

100-200 mg

200-600 mg

1 mg/kg para tratamiento electroconvulsivo 100-200 mg

Sin establecer

100 mg

5,5 mg/kg i.v.

Cápsulas de 50 y 100 mg Elixir o inyección de 50 mg/ml Supositorio de 30, 60, 120 y 200 mg Cápsula de 100 mg, inyección de 50 mg/ml

100 mg i.v. cada minuto hasta 500 mg

i.v., intravenosa.

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te de las medidas electroencefalográficas del sueño y a un empeoramiento del insomnio.

ABSTINENCIA DE HIPNÓTICOS SEDANTES A veces se utilizan los barbitúricos para determinar el alcance de la tolerancia a estos o a otros hipnóticos para guiar la desintoxicación. Una vez conseguida, se administra por vía oral una dosis de prueba de pentobarbital (200 mg) y se examina al paciente 1 h después. Se determinan los requisitos de tolerancia y dosis según el grado de afectación del paciente. Si no queda sedado, se le pueden administrar otros 100 mg de pentobarbital cada 2 h, hasta tres veces (máximo, 500 mg durante 6 h). La cantidad necesaria para la intoxicación leve corresponde aproximadamente a la dosis diaria del barbitúrico utilizado. A continuación, el fenobarbital (30 mg) puede sustituir a cada 100 mg de pentobarbital. Este requisito de dosis diaria se puede administrar en varias dosis y reducirse gradualmente un 10 % al día, haciendo los ajustes según los signos de abstinencia.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS Algunos efectos adversos de los barbitúricos son similares a los de las benzodiazepinas, entre ellos, la disforia paradójica y la desorganización cognitiva. Los efectos adversos infrecuentes relacionados con el uso de los barbitúricos son el desarrollo del síndrome de Stevens-Johnson, la anemia megaloblástica y la neutropenia. Una diferencia importante entre los barbitúricos y las benzodiazepinas reside en el bajo índice terapéutico de los primeros. Su sobredosis resulta mortal con facilidad. Además de tener un índice terapéutico estrecho, los barbitúricos conllevan un riesgo significativo de potencial adictivo y de desarrollo de tolerancia y dependencia. La intoxicación con barbitúricos se manifiesta mediante confusión, somnolencia, irritabilidad, hiporreflexia o arreflexia, ataxia y nistagmo. Los síntomas de la abstinencia de barbitúricos son similares a los de la abstinencia de benzodiazepinas, aunque más marcados. Debido a que existen indicios de teratogenia, no hay que utilizar los barbitúricos en las embarazadas ni en las mujeres lactantes. Los pacientes con antecedentes de toxicomanía, depresión, diabetes, insuficiencia hepática, nefropatía, anemia grave, dolor, hipertiroidismo o insuficiencia suprarrenal deben tomarlos con precaución. Los barbitúricos también están contraindicados en los pacientes con porfiria aguda intermitente, déficit del impulso respiratorio o reserva respiratoria limitada.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS La principal preocupación sobre las interacciones farmacológicas reside en los efectos potencialmente aditivos sobre la depresión respiratoria. Los barbitúricos se deben utilizar con mucho cuidado cuando se han recetado otros fármacos para el sistema nervioso central (SNC) (incluidos los antipsicóticos y los antidepresivos) y agentes del SNC que no se han recetado (p. ej., alcohol). También hay que ser cuidadoso al recetar barbitúricos a los pacientes que están

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tomando otros fármacos que se metabolizan en el hígado, en especial los fármacos para el corazón y los antiepilépticos. Dado que cada paciente tiene una sensibilidad muy diferente de cara a la inducción enzimática provocada por los barbitúricos, no es posible predecir el grado de afectación del metabolismo de los fármacos administrados simultáneamente. Entre los que tal vez vean incrementado su metabolismo por la administración de barbitúricos se encuentran opioides, antiarrítmicos, antibióticos, anticoagulantes, antiepilépticos, antidepresivos, antagonistas del receptor adrenérgico β, antagonistas del receptor de la dopamina, anticonceptivos e inmunodepresores.

INTERFERENCIAS DE LABORATORIO No se conoce ninguna debida a la administración de los barbitúricos.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS Los barbitúricos y otros fármacos descritos más adelante comienzan a actuar al cabo de 1-2 h de su administración. Cada barbitúrico necesita una dosis diferente, y el tratamiento debe comenzar con dosis bajas que se incrementan hasta conseguir el efecto clínico. Los niños y las personas mayores son más sensibles a sus efectos que los adultos. Los barbitúricos que más se utilizan están disponibles en muchas formas farmacéuticas. Se prefieren los que tienen una semivida en el intervalo de 15 h a 40 h porque los fármacos de acción prolongada tienden a acumularse en el cuerpo. Los médicos deben instruir a los pacientes con claridad sobre los efectos adversos y el potencial adictivo que conllevan los barbitúricos. Aunque en psiquiatría no suele requerirse la determinación de la concentración de barbitúricos en la sangre, vigilar la concentración del fenobarbital es una práctica estándar cuando se utiliza como antiepiléptico. La concentración terapéutica en la sangre para el fenobarbital en esta indicación oscila entre 15 mg/l y 40 mg/l, aunque algunos pacientes pueden sufrir efectos adversos importantes en dicho intervalo. Los barbitúricos forman parte de productos politerápicos con los cuales el médico debe estar familiarizado.

OTROS FÁRMACOS DE ACCIÓN PARECIDA Existen una serie de fármacos que actúan de un modo similar a los barbitúricos y que se utilizan para tratar la ansiedad y el insomnio. Tres de ellos son el paraldehído, el meprobamato y el hidrato de cloral. Estos fármacos se utilizan muy poco, por su potencial adictivo y sus posibles efectos tóxicos.

Paraldehído Se trata de un éter cíclico y se utilizó por primera vez en 1882 como hipnótico. También se ha empleado para tratar la epilepsia, los síntomas de abstinencia del alcohol y el delirium tremens. A causa de su bajo índice terapéutico, se ha sustituido por las benzodiazepinas y por otros antiepilépticos.

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Acciones farmacológicas. El paraldehído se absorbe rápidamente en el tubo digestivo y mediante inyecciones intramusculares (i.m.). En el hígado se metaboliza principalmente a acetaldehído, y el fármaco intacto se espira por los pulmones. Se han descrito semividas que oscilan entre 3,4 h y 9,8 h. Comienza a actuar entre los 15 min y 30 min. Indicaciones terapéuticas. El paraldehído no está indicado como ansiolítico ni como hipnótico y no se usa mucho en la psicofarmacología actual. Precauciones y reacciones adversas. El paraldehído provoca con frecuencia un aliento fétido debido a que se espira sin metabolizar. Inflama los capilares pulmonares y provoca tos. También ocasiona tromboflebitis local cuando se administra por vía i.v. Algunos pacientes experimentan náuseas y vómitos con el uso oral. La sobredosis conduce a acidosis metabólica y disminución del filtrado renal. Existe riesgo de adicción entre los farmacodependientes. Interacciones farmacológicas. El disulfiram inhibe la acetaldehído deshidrogenasa y reduce el metabolismo del paraldehído, lo que conduce a una posible concentración tóxica de paraldehído. El paraldehído tiene efectos sedantes adictivos en politerapia con otros depresores del SNC, como el alcohol o las benzodiazepinas. Interferencias de laboratorio. El paraldehído puede interferir con la metirapona, la fentolamina y los análisis de orina del 17-hidroxicorticoesteroide. Dosificación y directrices clínicas. El paraldehído está disponible en viales de 30 ml para uso oral, i.v. o rectal. Para las convulsiones en los adultos se pueden administrar hasta 12 ml (diluidos en una solución del 10 %) por el tubo digestivo cada 4 h. Para los niños, la dosis oral es de 0,3 mg/kg.

Meprobamato El meprobamato, un carbamato, se introdujo poco antes que las benzodiazepinas para tratar específicamente la ansiedad. También se utiliza por sus efectos miorrelajantes. Acciones farmacológicas. El meprobamato se absorbe rápidamente desde el tubo digestivo y desde las inyecciones i.m. Se metaboliza principalmente en el hígado y una pequeña porción se excreta intacta por la orina. La semivida en el plasma es de unas 10 h. Indicaciones terapéuticas. El meprobamato está indicado para el tratamiento a corto plazo de los trastornos de ansiedad. También se ha utilizado como hipnótico y se receta como miorrelajante. Precauciones y reacciones adversas. El meprobamato provoca la depresión del SNC y la muerte por sobredosis, y conlleva riesgo de adicción en los pacientes con farmacodependencia o alcoholismo. La interrupción definitiva repentina después del uso a largo plazo puede provocar un síndrome de abstinencia, con convulsiones y alucinaciones. También hace empeorar la porfiria intermitente aguda. Otros efectos secundarios infrecuentes son las reacciones de hipersensibilidad, las sibilancias, la urticaria, la excitación paradójica y la leucopenia. No se debe utilizar en los pacientes con afectación hepática. Interacciones farmacológicas. El meprobamato tiene efectos sedantes aditivos en politerapia con otros depresores del SNC, como el alcohol, los barbitúricos o las benzodiazepinas.

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Interferencias de laboratorio. El meprobamato interfiere con la metirapona, la fentolamina y los análisis del 17-hidroxicorticoesteroide en la orina. Dosificación y directrices clínicas. El meprobamato está disponible en comprimidos de 200, 400 y 600 mg; cápsulas de liberación prolongada de 200 y 400 mg; y distintas politerapias, por ejemplo, 325 mg de ácido acetilsalicílico y 200 mg de meprobamato para uso oral. Para los adultos, la dosis usual es de 400-800 mg dos veces al día. Los ancianos y los niños de 6 a 12 años sólo requieren la mitad de la dosis.

Hidrato de cloral El hidrato de cloral es un hipnótico que se utiliza muy poco en psiquiatría debido a que hay muchas otras opciones más inocuas, como las benzodiazepinas. Acciones farmacológicas. El hidrato de cloral se absorbe bien en el tubo digestivo. El compuesto original se metaboliza en cuestión de minutos en el hígado para producir el metabolito activo tricloroetanol, que tiene una semivida de 8-11 h. Una dosis de hidrato de cloral induce el sueño al cabo de 30-60 min y lo mantiene durante 4-8 h. Probablemente potencie la neurotransmisión gabaérgica, que deprime la excitabilidad neuronal. Indicaciones terapéuticas. La indicación principal del hidrato de cloral reside en la inducción del sueño. Se debe utilizar durante no más de 2 o 3 días porque el tratamiento a más largo plazo acarrea un incremento de la incidencia y de la gravedad de los efectos adversos. Se desarrolla tolerancia a los efectos hipnóticos del hidrato de cloral a las 2 semanas de tratamiento. Las benzodiazepinas superan al hidrato de cloral en todos los usos psiquiátricos. Precauciones y reacciones adversas. El hidrato de cloral tiene efectos adversos sobre el SNC, el aparato digestivo y la piel. Las dosis elevadas (> 4 g) pueden producir estupor, confusión, ataxia, caídas o coma. Los efectos digestivos son irritación inespecífica, náuseas, vómitos, flatulencia y un sabor desagradable. Si se usa durante mucho tiempo y hay sobredosis, se producirá gastritis y úlcera gástrica. Además de la tolerancia, puede llegarse a producir dependencia del hidrato de cloral, con síntomas similares a los del alcoholismo. La dosis mortal está entre 5 000 y 10 000 mg, lo que lo convierte en una elección particularmente mala para las personas con tendencias suicidas. Interacciones farmacológicas. Debido a la interferencia metabólica, está estrictamente desaconsejado mezclar el hidrato de cloral con alcohol, un cóctel de mala fama conocido como Mickey Finn. El hidrato de cloral podría desplazar a la warfarina de las proteínas plasmáticas y potenciar la actividad anticoagulante; debe evitarse esta combinación. Interferencias de laboratorio. La administración del hidrato de cloral puede conducir a unos resultados positivos falsos en la determinación de la glucosuria cuando se utiliza sulfato cúprico, pero no en los análisis que utilizan la glucosa oxidasa. El hidrato de cloral también interfiere con la determinación de las catecolaminas y de los 17-hidroxicorticoesteroides en la orina. Dosificación y directrices clínicas. El hidrato de cloral está disponible en cápsulas de 500 mg solución de 500 mg/5 ml y supositorios rectales de 324, 500 y 648 mg. Su dosis estándar es de 500-2 000 mg al acostarse. Dado que se trata de un irritante digestivo, se debe administrar con abundante agua, leche, otros líquidos, o antiácidos, para disminuir la irritación del estómago.

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Propofol El propofol es un agonista del GABAA. También induce la liberación presináptica de GABA y de dopamina (esto último al actuar sobre los receptores GABAB) y es un agonista parcial en los receptores D2 de la dopamina y del N-metil-d-aspartato (NMDA). Como es muy liposoluble, atraviesa la barrera hematoencefálica con facilidad e induce la anestesia en menos de 1 min. La redistribución rápida fuera del SNC da lugar a que su acción se compense entre 3 min y 8 min después de suspender la infusión. Se tolera bien cuando se utiliza para sedación consciente, pero conlleva la posibilidad de efectos adversos agudos, como depresión respiratoria, apnea y bradiarritmias, y la infusión prolongada provoca acidosis y miopatías mitocondriales. El excipiente utilizado para la infusión es una emulsión de soja que también sirve de caldo de cultivo para diferentes microorganismos. El excipiente también puede alterar el funcionamiento de los macrófagos y provocar anomalías hemáticas y lipídicas, además de reacciones anafilácticas.

Etomidato El etomidato es un imidazol carboxilado que actúa sobre las subunidades β2 y β3 del receptor GABAA. Su acción comienza rápidamente (1 min) y dura poco (menos de 5 min). El excipiente de propilenglicol se ha relacionado con la acidosis metabólica hiperosmolar. Tiene propiedades tanto proconvulsivas como antiepilépticas, e inhibe la liberación del cortisol, con posibles consecuencias adversas después de tomarlo durante mucho tiempo. Para una explicación más detallada de este tema, véase «Barbiturates and Similary Acting Substances», apartado 31-9, pág. 3038, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los receptores de las benzodiazepinas La primera benzodiazepina que se introdujo fue el clordiazepóxido, en 1959. En 1963 se comercializó el diazepam. Durante las tres décadas siguientes, el ser más inocuas y tolerables ayudó a las benzodiazepinas a reemplazar a los antiguos hipnóticos y ansiolíticos, como los barbitúricos y el meprobamato. En el mundo se han sintetizado y comercializado docenas de benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los receptores de las benzodiazepinas. Muchos de ellos no se venden en Estados Unidos y algunas han dejado de fabricarse porque se usan poco. La tabla 8-1 recoge los fármacos disponibles hoy en día en Estados Unidos. El nombre de las benzodiazepinas procede de su estructura molecular. Comparten un efecto común sobre unos receptores que se han denominado receptores de las benzodiazepinas, que se encargan de modular la actividad del ácido γ-aminobutírico (GABA). Los agonistas no benzodiazepínicos, como el zolpidem, el zaleplón y la eszopiclona –los llamados «fármacos Z»– se tratan en este capítulo porque su efecto clínico se debe a los dominios de unión localizados cerca de los receptores de benzodiazepinas. También se tratará aquí el flumazenil, un antagonista del receptor de las benzodiazepinas que se utiliza para revertir la sedación producida por las estas y que también se usa en urgencias para las sobredosis de benzodiazepinas. Como las benzodiazepinas tienen un efecto sedante ansiolítico rápido, se utilizan con más frecuencia para el tratamiento agudo del insomnio, la ansiedad, la agitación o la ansiedad asociados a un trastorno psiquiátrico. Además, las benzodiazepinas se utilizan como anestésicos, antiepilépticos y miorrelajantes, y como el tratamiento preferente para la catatonia. Debido al riesgo de dependencia física y psicológica que acompaña su uso prolongado, se debe valorar constantemente para comprobar si los pacientes en tratamiento siguen necesitándolas. En la mayoría de los pacientes, dada la naturaleza de sus trastornos, a menudo es mejor utilizar las benzodiazepinas junto con psicoterapia, y en casos en que los fármacos alternativos que se han probado resultaron ineficaces o se toleraron mal. Para muchas formas de trastornos de ansiedad crónica se utilizan hoy en día como tratamiento primario los antidepresivos, por ejemplo los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), y las benzodiazepinas se emplean como tratamiento complementario. La adicción a las benzodiazepinas es poco frecuente y suele aparecer en los pacientes con distintas farmacodependencias y drogodependencias.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS Todas las benzodiazepinas excepto el clorazepato se absorben completamente después de la administración oral y alcanzan una concentración máxima en el 68

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Tabla 8-1

Preparaciones y dosis de fármacos que actúan sobre el receptor de las benzodiazepinas disponibles en Estados Unidos

Fármaco

Equivalente de dosis

Dosis usual en los adultos (mg)

Diazepam

5

2,5-40,0

Clonazepam Alprazolam

0,25 0,5

0,5-4,0 0,5-6,0

Lorazepam

1

0,5-6,0

Oxazepam

15

15-120

Clordiazepóxido

25

10-100

Clorazepato

7,5

15-60

Midazolam

0,25

1-50

Flurazepam Temazepam Triazolam

15 15 0,125

15-30 7,5-30,0 0,125-0,250

Estazolam Quazepam Zolpidem Zaleplón Eszopiclona Flumazenil

1 5 10 5 10 1 0,05

1-2 7,5-15,0 5-10 6,25-12,5 5-20 1-3 0,2-0,5 por min

Cómo se suministra Comprimidos de 2, 5 y 10 mg, comprimidos de liberación lenta de 15 mg Comprimidos de 0,5, 1,0 y 2,0 mg Comprimidos de 0,25, 0,5, 1,0 y 2,0 mg Comprimidos de liberación prolongada de 1,5 mg Comprimidos de 0,5, 1,0 y 2,0 mg Por vía parenteral, 4 mg/ml Cápsulas de 7,5, 10,0, 15,0 y 30,0 mg Comprimidos de 15 mg Cápsulas y comprimidos de 5, 10 y 25 mg Comprimidos de 3,75, 7,50 y 15,00 mg Comprimidos de liberación prolongada de 11,25 y 22,50 mg Por vía parenteral, 5 mg/ml Viales de 1, 2, 5 y 10 ml Cápsulas de 15 y 30 mg Cápsulas de 7,5, 15,0 y 30,0 mg Comprimidos de 0,125 y 0,250 mg Comprimidos de 1 y 2 mg Comprimidos de 7,5 y 15,0 mg Comprimidos de 5 y 10 mg Comprimidos de 6,25 y 12,5 mg Cápsulas de 5 y 10 mg Comprimidos de 1, 2 y 3 mg 0,1 mg/ml Viales de 5 y 10 ml

plasma al cabo de 30 min a 2 h. Este se metaboliza en el estómago, donde se convierte en desmetildiazepam, que luego se absorbe completamente. El diazepam, el lorazepam, el alprazolam, el triazolam y el estazolam logran más rápidamente su absorción, su concentración máxima y el comienzo de la acción. Resulta imprescindible que los efectos comiencen rápidamente en las personas que toman una dosis única de benzodiazepina para calmar un estallido episódico de ansiedad o para dormirse rápidamente. Varias benzodiazepinas son eficaces después de la inyección intravenosa (i.v.) pero sólo el lorazepam y el midazolam se absorben rápida y fiablemente después de la administración intramuscular (i.m.). El diazepam, el clordiazepóxido, el clonazepam, el clorazepato, el flurazepam y el quazepam tienen una semivida en el plasma de 30 h a más de 100 h, y se describen técnicamente como benzodiazepinas de acción prolongada. La semivida en el plasma de estos compuestos puede llegar a las 200 h en los metabolizadores lentos por determinación genética. Dado que alcanzar la concentración plasmática en equilibrio estacionario de los fármacos tardará hasta

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2 semanas, podrían aparecer síntomas y signos de toxicidad después de tan sólo 7 a 10 días de tratamiento con una dosis que inicialmente parecía estar en el intervalo terapéutico. Desde el punto de vista clínico, la semivida por sí sola no determina necesariamente la duración de la acción terapéutica de la mayoría de las benzodiazepinas. El hecho de que todas tengan distintos grados de liposolubilidad significa que estas y sus metabolitos activos se fijan a las proteínas plasmáticas, y que la cantidad fijada es proporcional a la liposolubilidad. La fijación a las proteínas varía entre el 70 % y el 99 %. Así pues, la distribución, el comienzo y la terminación de la acción después de una dosis única vienen determinados en buena parte por la liposolubilidad de las benzodiazepinas, no por la semivida de eliminación. Las preparaciones con una solubilidad lipídica elevada, tales como el diazepam y el alprazolam, se absorben rápidamente en el tubo digestivo y se distribuyen con rapidez al cerebro mediante difusión pasiva a favor del gradiente de concentración, lo que hace que su acción comience casi inmediatamente. No obstante, a medida que la concentración del fármaco se incrementa en el encéfalo y disminuye en el torrente circulatorio, el gradiente de concentración se invierte por sí solo, y estos fármacos comienzan a abandonar el cerebro con rapidez, por lo que el efecto del fármaco se termina muy deprisa. Los fármacos con una semivida de eliminación más larga, como el diazepam, permanecerían en el torrente circulatorio durante bastante más tiempo que su acción farmacológica real sobre los receptores de las benzodiazepinas, ya que la concentración en el cerebro disminuye rápidamente por debajo de la necesaria para que se perciba su efecto. En cambio, el lorazepam, que tiene una semivida de eliminación más corta que el diazepam pero es menos liposoluble, tarda más en comenzar su acción tras una dosis única, ya que el fármaco se absorbe y entra en el cerebro con más lentitud. Sin embargo, dura más la acción después de una dosis única porque el lorazepam tarda más en abandonar el cerebro y porque la concentración encefálica tarda más en disminuir por debajo de la necesaria para que se noten los efectos. Cuando la dosificación es constante, no se perciben algunas de estas diferencias porque la concentración encefálica está en equilibrio con una mayor y constante concentración en equilibrio estacionario en la sangre, si bien las dosis adicionales seguirán produciendo una acción más rápida y breve con el diazepam que con el lorazepam. Las benzodiazepinas se distribuyen por todo el tejido adiposo, por lo que pueden persistir en el cuerpo, después de la suspensión definitiva, más tiempo de lo que sería predecible según la semivida de eliminación. Además, la semivida dinámica (es decir, la duración de acción sobre el receptor) puede ser más larga que la semivida de eliminación. Las ventajas de los fármacos con una semivida larga frente a los que la tienen corta consisten en que hay que administrarlos con menos frecuencia, que su concentración plasmática varía en menor medida y que los episodios de abstinencia resultan menos graves. Las desventajas son su acumulación, el aumento del riesgo de deficiencias psicomotoras diurnas y el incremento de la sedación diurna. Las semividas del lorazepam, el oxazepam, el temazepam y el estazolam están entre las 8 h y las 30 h. El alprazolam tiene una semivida de 10-15 h y el triazolam, la más corta (2-3 h) de todas las benzodiazepinas administradas por vía oral. Las ventajas de los fármacos con semivida corta frente a los que la tienen larga son su menor sedación diurna y que no se acumulan. Las desventajas son sus dosis más frecuentes y síndromes de abstinencia más graves y preco-

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ces. El insomnio de rebote y la amnesia anterógrada se cree que constituyen un problema más relacionado con los fármacos de semivida corta que con los de semivida larga. Dado que la medicación acaba acumulándose si se administra con más frecuencia que su semivida de eliminación, los fármacos como el diazepam y el flurazepam se acumulan con la dosis diaria, lo que a la postre dará lugar a un incremento de la sedación diurna. Algunas benzodiazepinas (p. ej., oxazepam) se conjugan directamente mediante glucuronidación y luego se excretan. La mayoría se oxidan primero por la acción del citocromo P450 (CYP) 3A4 y del CYP 2C19, y a menudo producen metabolitos activos que después se hidroxilarán a otro metabolito activo. Por ejemplo, el diazepam se oxida a desmetildiazepam, el cual, su vez, se hidroxila para producir oxazepam. Estos productos sufren una glucuronidación para su inactivación. Una serie de benzodiazepinas (p. ej., el diazepam, el clordiazepóxido) tienen el mismo metabolito activo (desmetildiazepam), que tiene una semivida de eliminación de más de 120 h. El flurazepam, una benzodiazepina liposoluble utilizada como hipnótico con una semivida de eliminación corta, tiene un metabolito activo (desalquilflurazepam) con una semivida de más de 100 h. Se trata, pues, de otra razón más por la que la duración de la acción de una benzodiazepina no se corresponderá con la semivida del fármaco original. El zaleplón, el zolpidem y la eszopiclona son distintos desde el punto de vista estructural y también varía su fijación a las subunidades del receptor de GABA. Las benzodiazepinas activan los tres sitios de unión específicos de GABA-benzodiazepina (GABA-BZ) del receptor GABAA, que abre los canales de cloro y reduce la tasa de consumo energético neuronal y muscular. Estos tres fármacos actúan selectivamente sobre determinadas subunidades del receptor del GABA, lo que explicaría su efecto sedante relativamente carente de efectos anticonvulsivos y miorrelajantes. El zolpidem, el zaleplón y la eszopiclona se absorben bien y rápidamente después de la administración oral, aunque la absorción se puede retrasar incluso 1 h si se toman con comida. El zolpidem alcanza la concentración máxima en el plasma al cabo de 1,6 h y tiene una semivida de 2,6 h. La concentración máxima en el plasma del zaleplón se alcanza en 1 h y su semivida es de 1 h. Si se toma inmediatamente después de una comida rica en grasas o pesada, la concentración máxima se retrasa aproximadamente 1 h, lo que reduce el efecto de la eszopiclona sobre la conciliación del sueño. La semivida de eliminación en la fase terminal es de unas 6 h en los adultos sanos. La eszopiclona se fija poco a las proteínas plasmáticas (52-59 %). El metabolismo rápido y la ausencia de metabolitos activos del zolpidem, del zaleplón y de la eszopiclona impiden que se acumulen en el plasma cuando estas benzodiazepinas se usan a largo plazo.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS Insomnio Dado que el insomnio puede ser un síntoma de un trastorno físico o psiquiátrico, no se deben utilizar los hipnóticos durante más de 7 a 10 días consecutivos sin una investigación exhaustiva de su origen. Sin embargo, de hecho, muchos pa-

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cientes que tienen dificultades para conciliar el sueño desde hace mucho tiempo se benefician enormemente del uso continuo de los hipnóticos. El temazepam, el flurazepam y el triazolam son las benzodiazepinas que están indicadas sólo para el insomnio. El zolpidem, el zaleplón y la eszopiclona también están indicados sólo para el insomnio. Aunque estos «fármacos Z» no suelen provocar un insomnio de rebote después de la suspensión definitiva de su uso durante períodos cortos, a algunos pacientes les cuesta más trabajo conciliar el sueño las primeras noches tras la suspensión definitiva de su uso. La toma de zolpidem, de zaleplón y de eszopiclona durante más de 1 mes no tiene relación con el retraso de la aparición de los efectos adversos. No se ha apreciado tolerancia a ningún parámetro de medición del sueño a lo largo de 6 meses en los ensayos clínicos de la eszopiclona. El flurazepam, el temazepam, el quazepam, el estazolam y el triazolam son las benzodiazepinas autorizadas para su uso como hipnóticos. Se diferencian entre sí principalmente por la semivida: el flurazepam tiene la semivida más larga y el triazolam, la más corta. El flurazepam podría estar relacionado con el deterioro cognitivo menor al día siguiente de su administración, y el triazolam, con la ansiedad leve de rebote y la amnesia anterógrada. El quazepam acarrearía disfunciones diurnas cuando se utiliza durante mucho tiempo. El temazepam o el estazolam pueden constituir un compromiso razonable para la mayoría de los adultos. El estazolam hace conciliar el sueño rápidamente y tiene un efecto hipnótico durante 6 a 8 h. El γ-hidroxibutirato (oxibato sódico o GHB), autorizado para el tratamiento de la narcolepsia y mejora del sueño de onda lenta, también es un agonista del receptor GABAA, donde se une a receptores específicos del GHB, que tiene la capacidad de reducir los deseos compulsivos del fármaco y de inducir dependencia, adicción y crisis de ausencia como resultado de las acciones complejas sobre los sistemas dopaminérgicos del tegmento.

Trastornos de ansiedad Trastorno de ansiedad generalizado. Las benzodiazepinas son muy eficaces para el alivio de la ansiedad asociada al trastorno de ansiedad generalizado. A la mayor parte de las personas hay que tratarlas durante un período relativamente breve, específico y predeterminado. Sin embargo, dado que se trata de un trastorno crónico con una tasa elevada de recurrencia, en algunas personas que lo padecen podría estar justificado el tratamiento de mantenimiento a largo plazo con benzodiazepinas. Trastorno de angustia. El alprazolam y el clonazepam, ambos benzodiazepinas muy potentes, son los fármacos utilizados habitualmente para el trastorno de angustia con o sin agorafobia. Aunque los ISRS también están indicados para el tratamiento de este trastorno, las benzodiazepinas tienen la ventaja de trabajar rápidamente y de no ocasionar una disfunción sexual ni un aumento de peso significativos. No obstante, los ISRS todavía se usan con preferencia porque actúan selectivamente sobre las afecciones que también aparecen con frecuencia, como la depresión o el trastorno obsesivo-compulsivo. Las benzodiazepinas y los ISRS se pueden iniciar en politerapia para tratar síntomas de angustia agudos; la benzodiazepina se retirará gradualmente 3 a 4 semanas después de que hayan aparecido los beneficios terapéuticos de los ISRS.

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Fobia social. Se ha demostrado que el clonazepam es un tratamiento eficaz contra la fobia social. Además, se han utilizado otras benzodiazepinas (p. ej., el diazepam) como medicación complementaria de dicho tratamiento. Otros trastornos de ansiedad. Las benzodiazepinas se utilizan como complemento para el tratamiento del trastorno de ajuste con ansiedad, una ansiedad patológica asociada a los acontecimientos de la vida (p. ej., después de un accidente), al trastorno obsesivo-compulsivo y al trastorno por estrés postraumático. Ansiedad asociada a depresión. Los pacientes deprimidos a menudo padecen una ansiedad importante, y los antidepresivos pueden acarrear un empeoramiento inicial de estos síntomas. Por consiguiente, las benzodiazepinas están indicadas para el tratamiento de la ansiedad asociada a la depresión.

Trastornos bipolares I y II El clonazepam, el lorazepam y al alprazolam son eficaces para el tratamiento de los episodios maníacos agudos y como complemento al tratamiento de mantenimiento en lugar de los antipsicóticos. Como complemento del litio o de la lamotrigina, el clonazepam puede incrementar la separación entre los ciclos y disminuir los episodios depresivos. Las benzodiazepinas a menudo ayudan a conciliar el sueño a los pacientes con trastorno bipolar.

Catatonia El lorazepam, a veces en dosis bajas (menos de 5 mg/día) y a veces en dosis muy altas (12 mg/día o más), se utiliza con regularidad para tratar la catatonia aguda, que está asociada con más frecuencia al trastorno bipolar que a la esquizofrenia. También se ha dicho que podrían resultar útiles otras benzodiazepinas. Sin embargo, no hay ensayos comparativos válidos de las benzodiazepinas en la catatonia. La catatonia crónica no responde tampoco a las benzodiazepinas. El tratamiento definitivo para este trastorno es el tratamiento electroconvulsivo.

Acatisia El fármaco de primera línea para la acatisia es con mucha frecuencia un antagonista del receptor adrenérgico β. Sin embargo, las benzodiazepinas también son eficaces para tratar a algunos pacientes con acatisia.

Enfermedad de Parkinson Unas pocas personas con enfermedad de Parkinson idiopática responden al uso a largo plazo de zolpidem con reducción de la bradicinesia y de la rigidez. La dosis de zolpidem de 10 mg cuatro veces al día se toleraría sin sedación durante varios años.

Otras indicaciones psiquiátricas El clordiazepóxido y el clorazepato se utilizan para tratar los síntomas de abstinencia del alcohol. Las benzodiazepinas (especialmente el lorazepam

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por vía i.m.) se emplean para el tratamiento de la agitación, tanto la inducida por fármacos (excepto la anfetamina) como la psicótica, en la unidad de urgencias. Las benzodiazepinas se han utilizado en lugar del amobarbital para la anamnesis asistida con fármacos. También se han utilizado para el tratamiento de la catatonia.

Flumazenil para sobredosis de benzodiazepinas Se ha utilizado flumazenil para revertir los efectos psicomotores, amnésicos y sedantes de los agonistas del receptor de las benzodiazepinas, entre ellos, las benzodiazepinas, el zolpidem y el zaleplón. El flumazenil se administra por vía i.v. y tiene una semivida de 7-15 min. Los efectos adversos más habituales son náuseas, vómitos, mareos, agitación, inestabilidad afectiva, vasodilatación cutánea, dolor en el sitio de la inyección, cansancio, pérdida de la visión y cefaleas. El efecto adverso grave más frecuente asociado al uso del flumazenil consiste en la precipitación de las crisis epilépticas, que es especialmente probable en las personas con trastornos convulsivos, las que tienen dependencia física de las benzodiazepinas y las que han ingerido grandes cantidades de benzodiazepinas. El flumazenil por sí solo puede afectar a la recuperación de información de la memoria. En la sobredosis polifarmacológica, los efectos tóxicos (p. ej., convulsiones y arritmias cardíacas) de otros fármacos (p. ej., antidepresivos tricíclicos) pueden surgir cuando el flumazenil revierte los efectos de las benzodiazepinas. Por ejemplo, las convulsiones provocadas por una sobredosis de antidepresivos tricíclicos se pueden tratar parcialmente en una persona que también ha tomado una sobredosis de benzodiazepinas. Con el tratamiento con flumazenil pueden aparecer convulsiones provocadas por los tricíclicos o arritmias cardíacas, y dar lugar a un desenlace mortal. El flumazenil no invierte los efectos del etanol, ni de los barbitúricos, ni de los opioides. Para el tratamiento inicial cuando se sospecha o se sabe que hay una sobredosis de benzodiazepinas, la dosis inicial recomendada de flumazenil es de 0,2 mg (2 ml) administrados i.v. durante 30 s. Si no se obtiene la consciencia deseada después de este tiempo, se administrará una dosis más de 0,3 mg (3 ml) durante otros 30 s. Se administrarán más dosis de 0,5 mg (5 ml) durante 30 s a intervalos de 1 min hasta alcanzar una dosis acumulada de 3,0 mg. El médico no debe acelerar la administración del flumazenil. Hay que establecer una vía aérea segura y un acceso i.v. antes de administrar el fármaco. Las personas se tienen que ir despertando poco a poco. La mayoría de las personas con sobredosis de benzodiazepinas responden a una dosis acumulada de 1-3 mg de flumazenil; las dosis por encima de 3 mg no producen otros efectos con fiabilidad. Si una persona no ha respondido 5 min después de recibir una dosis acumulada de 5 mg de este fármaco, la causa principal de la sedación no se deberá probablemente a los agonistas del receptor de benzodiazepina, y es poco probable que el suministro de más flumazenil sirva para algo. La sedación puede regresar en el 1 % al 3 % de las personas tratadas con flumazenil. Se puede prevenir o tratar repitiendo las dosis de este fármaco a intervalos de 20 min. En el tratamiento de repetición no se deben dar más de 1 mg (administrados a 0,5 mg por minuto) de una vez, y no más de 3 mg en 1 h.

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PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS El efecto adverso más frecuente de las benzodiazepinas es la somnolencia, que se produce en aproximadamente el 10 % de las personas. En consecuencia, se debe advertir a los pacientes de que tengan cuidado al conducir o al utilizar maquinaria peligrosa cuando estén tomando estos fármacos. La somnolencia aparecerá en cualquier momento del día después de tomar una benzodiazepina contra el insomnio la noche anterior, lo que se denomina sedación diurna residual. Algunas personas también sufren ataxia (menos del 2 %) y mareos (menos del 1 %). Estos síntomas dan lugar a caídas y fracturas de cadera, en especial en los ancianos. Los efectos adversos más graves de las benzodiazepinas se producen cuando se toman a la vez otros sedantes, como el alcohol. Estas combinaciones pueden ocasionar una somnolencia marcada, desinhibición o incluso depresión respiratoria. Resulta poco frecuente que los agonistas del receptor de las benzodiazepinas provoquen deficiencias cognitivas leves que puedan afectar al desempeño del trabajo. Se debe advertir a las personas que estén tomando agonistas del receptor de las benzodiazepinas que presten una especial atención al conducir o al hacer funcionar maquinaria peligrosa. Las benzodiazepinas de gran potencia, en especial el triazolam, ocasionarán amnesia anterógrada. Se ha descrito un incremento paradójico de la agresividad en las personas con un daño cerebral previo. Las reacciones alérgicas a los fármacos son raras, pero unos pocos estudios describen erupciones maculopapulares e ictericia generalizada. Los síntomas de la intoxicación por benzodiazepinas son confusión, habla titubeante, ataxia, somnolencia, disnea e hiporreflexia. Se ha prestado bastante atención al triazolam en los medios debido a una supuesta relación con manifestaciones de comportamiento agresivo graves. Por lo tanto, el fabricante recomienda utilizar el fármaco durante no más de 10 días para el tratamiento del insomnio y que los médicos evalúen cuidadosamente la aparición de cualquier pensamiento anormal o cambios de conducta en las personas tratadas con el triazolam, prestando la atención adecuada a todas las posibles causas. Este fármaco se prohibió en Gran Bretaña en 1991. El zolpidem se ha asociado a un comportamiento automático y a amnesia. Las personas con hepatopatías y los ancianos, cuando toman benzodiazepinas, son particularmente propensos a sufrir efectos adversos y toxicidad, entre ellos, coma hepático, en especial cuando se administran repetidamente o en dosis elevadas. Las benzodiazepinas producen una deficiencia respiratoria clínicamente significativa en las personas con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y con apnea del sueño. El alprazolam puede estimular el apetito directamente y provocar aumento de peso. Las personas con antecedentes de farmacodependencia, trastornos cognitivos, insuficiencia renal, hepatopatías, porfiria, depresión del sistema nervioso central (SNC) o miastenia grave deben tomar las benzodiazepinas con especial precaución. Algunos datos indican que las benzodiazepinas son teratógenas, por lo que no se recomienda su uso durante el embarazo. Además, el uso de las benzodiazepinas en el tercer trimestre puede precipitar un síndrome de abstinencia en los recién nacidos. Estos fármacos aparecen en la leche materna en concentración suficiente para afectar a los recién nacidos. Las benzodiazepinas podrían provocar disnea, bradicardia y somnolencia en los bebés lactantes.

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El zolpidem y el zaleplón se suelen tolerar bien. Las dosis de zolpidem de 10 mg/día y de zaleplón por encima de 10 mg/día hacen que unas pocas personas sufran mareos, somnolencia, dispepsia o diarrea. Estos fármacos aparecen en la leche materna y, por lo tanto, están contraindicados en las madres lactantes. Se debe reducir la dosis de zolpidem y zaleplón en los ancianos y en las personas con insuficiencia hepática. En muy raras ocasiones, el zolpidem puede provocar alucinaciones y cambios de comportamiento. La administración simultánea de zolpidem y de los ISRS puede prolongar la duración de las alucinaciones en los pacientes propensos. La eszopiclona proporciona una respuesta proporcional a la dosis en los ancianos para los efectos secundarios de dolor, xerostomía y sabor desagradable, efecto, este último, con el que la relación es más clara.

Tolerancia, dependencia y abstinencia Cuando las benzodiazepinas se utilizan durante poco tiempo (1 a 2 semanas) en dosis moderadas, no suelen provocar efectos importantes de tolerancia, ni de dependencia, ni de abstinencia. Las benzodiazepinas de acción inmediata (p. ej., el triazolam) constituirían una excepción a esta regla porque algunas personas han sufrido un incremento de la ansiedad al día siguiente de una dosis única del fármaco y han dejado de tomarlo. Algunas personas han descrito también una tolerancia a los efectos ansiolíticos de las benzodiazepinas y requieren mayores dosis para mantener la remisión clínica de los síntomas. La aparición de un síndrome de abstinencia, también denominado síndrome de retirada definitiva, depende de durante cuánto tiempo se ha estado tomando la benzodiazepina, de la dosis, del ritmo de reducción del fármaco y de la semivida del compuesto. El síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas se compone de ansiedad, nerviosismo, diaforesis, inquietud, irritabilidad, cansancio, aturdimiento, temblores, insomnio y debilidad (tabla 8-2). La suspensión repentina de las benzodiazepinas, en particular de las de semivida corta, conlleva síntomas de abstinencia graves, entre los que se encuentran la depresión, la paranoia, los delirios y las convulsiones. Estos síntomas graves se producirán con más probabilidad si se utiliza el flumazenil para la inversión rápida de los efectos agonistas del receptor de las benzodiazepinas. Hasta el 90 % de las personas tratadas con estos fármacos podrían manifestar algunas características del síndrome. La aparición de un síndrome de abstinencia intenso se observa sólo en las personas que han tomado dosis altas durante mucho tiempo. La aparición del síndrome se puede retrasar durante 1 o 2 semanas en las personas que han tomado benzodiazepinas de semivida larga. El alprazolam parece estar

Tabla 8-2

Signos y síntomas de abstinencia de las benzodiazepinas Ansiedad Irritabilidad Insomnio Hiperacusia Náuseas Dificultad para concentrarse

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Temblor Despersonalización Hiperestesia Mioclonía Delirios Convulsiones

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particularmente asociado con un síndrome de abstinencia inmediato e intenso, y debe retirarse poco a poco. Cuando hay que suspender definitivamente la medicación, debe hacerse lentamente (25 % a la semana) o, de lo contrario, aumentará la probabilidad de recaída o de los síntomas de rebote. La vigilancia de los síntomas de abstinencia (posiblemente con una escala de valoración normalizada) y el apoyo psicológico de la persona resultan útiles para el cumplimiento exitoso de la suspensión definitiva de la benzodiazepina. Se ha descrito que el uso concurrente de carbamazepina durante la suspensión definitiva de la benzodiazepina permite una retirada más rápida y tolerable que sin carbamazepina. El intervalo de dosis que se utiliza para facilitar la retirada es de 400-500 mg/día. Algunos médicos han notificado una dificultad particular durante la retirada gradual del alprazolam, en especial en las personas que han recibido dosis altas durante mucho tiempo. Otras notificaciones indican que la suspensión definitiva del alprazolam resulta satisfactoria si se cambia a clonazepam, que es el que después se retirará poco a poco. El zolpidem y el zaleplón producen un síndrome de abstinencia leve que dura 1 día después usar la dosis terapéutica más alta durante mucho tiempo. Resulta infrecuente que una persona que toma zolpidem decida incrementarse la dosis diaria de 300 mg a 400 mg/día. La retirada repentina de una dosis tan elevada de zolpidem provocaría síntomas de abstinencia durante 4 días o más. No se desarrolla tolerancia a los efectos sedantes del zolpidem ni del zaleplón.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS La interacción más frecuente y potencialmente grave de un agonista del receptor de las benzodiazepinas es la sedación excesiva y la depresión respiratoria que se produce cuando se administran benzodiazepinas, zolpidem o zaleplón a la vez que otros depresores del SNC, como alcohol, barbitúricos, fármacos tricíclicos y tetracíclicos, antagonistas del receptor de la dopamina, opioides y antihistamínicos. Es probable que se produzca ataxia y disartria cuando se administra una politerapia con litio, antipsicóticos y clonazepam. Se ha descrito que la combinación de benzodiazepinas y clozapina provoca delirios, por lo que se debe evitar. La cimetidina, el disulfiram, la isoniazida, los estrógenos y los anticonceptivos orales incrementan la concentración plasmática de diazepam, clordiazepóxido, clorazepato y flurazepam. La cimetidina incrementa la concentración plasmática del zaleplón. Sin embargo, los antiácidos reducirían la absorción digestiva de las benzodiazepinas. La concentración plasmática del triazolam y del alprazolam se incrementa a un nivel potencialmente tóxico con la nefazodona y la fluvoxamina. El fabricante de la nefazodona recomienda disminuir la dosis de triazolam un 75 % y la del alprazolam un 50 % cuando se administran a la vez que la nefazodona. Las preparaciones no sujetas a prescripción de la hierba kava (Piper methysticum), publicitada como un «tranquilizante natural» pueden potenciar la acción de los agonistas del receptor de las benzodiazepinas a través de la hiperactivación sinérgica de los receptores del GABA. La carbamazepina disminuye la concentración plasmática del alprazolam. Los antiácidos y la comida a veces reducen la concentración plasmática de las benzodiazepinas, y el tabaquismo puede incrementar el metabolismo de las benzodiazepinas. La rifampicina, la fenitoína, la carbamazepina y el fenobar-

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bital aumentan significativamente el metabolismo del zaleplón. Las benzodiazepinas pueden incrementar la concentración plasmática de la fenitoína y de la digoxina. Los ISRS prolongarían las alucinaciones provocadas por el zolpidem y empeorarían su gravedad. Se han descrito muertes cuando el lorazepam parenteral se administra con la olanzapina parenteral. Las enzimas CYP 3A4 y CYP 2E1 están implicadas en el metabolismo de la eszopiclona, que no mostró ninguna posible inhibición sobre CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 en los hepatocitos humanos crioconservados. La administración simultánea de 3 mg de eszopiclona a los pacientes que reciben 400 mg de ketoconazol, un potente inhibidor de CYP 3A4, dio lugar a un aumento de 2,2 veces de la exposición a la eszopiclona.

INTERFERENCIAS DE LABORATORIO No se conoce ninguna interferencia de laboratorio asociada al uso de las benzodiazepinas ni del zolpidem ni del zaleplón.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS Se debe considerar cuidadosamente la decisión clínica de tratar con una benzodiazepina a una persona con ansiedad. Se deben descartar las causas médicas de la ansiedad (p. ej., disfunción tiroidea, cafeinismo y psicofármacos). El uso de una benzodiazepina se debe comenzar a una dosis baja, y se debe informar a la persona de las propiedades sedantes y del potencial adictivo del fármaco. Al comenzar el tratamiento hay que decidir su duración estimada, y se debe volver a evaluar si es necesario continuar tratamiento al menos cada mes debido a los problemas asociados al uso a largo plazo. Sin embargo, algunas personas con trastornos de ansiedad no responden a largo plazo a los tratamientos que no sean con benzodiazepinas. Las benzodiazepinas están disponibles en un amplio abanico de formulaciones. El clonazepam se encuentra en una formulación de comprimidos desleíbles que facilita su toma en los pacientes que tienen problemas para ingerir las píldoras. El alprazolam está disponible en una forma de liberación prolongada que reduce la frecuencia de dosificación. Algunas benzodiazepinas son más potentes que otras, por lo que un compuesto requiere una dosis relativamente más pequeña que otro para conseguir el mismo efecto. Por ejemplo, el clonazepam requiere 0,25 mg para conseguir el mismo efecto que 5 mg de diazepam; por lo tanto, el clonazepam se considera una benzodiazepina muy potente. Por el contrario, el oxazepam tiene una equivalencia de dosis aproximada de 15 mg y es un fármaco poco potente. El zaleplón está disponible en cápsulas de 5 y 10 mg. A los adultos se les suele administrar una única dosis de 10 mg, que se puede incrementar a un máximo de 20 mg, según se tolere. Se espera que una única dosis de zaleplón proporcione 4 h de sueño con una alteración residual mínima. Para las personas de más de 65 años o con trastornos hepáticos, se recomienda una dosis inicial de 5 mg. La eszopiclona está disponible en comprimidos de 1, 2 y 3 mg. La dosis inicial no debe superar 1 mg en los pacientes con un trastorno hepático grave o los que toman inhibidores potentes del CYP 3A4. La dosis recomendada para mejorar la conciliación del sueño o su mantenimiento es de 2 mg o 3 mg para los

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adultos (de 18 a 64 años) y de 2 mg para los adultos mayores (65 años o más). La dosis de 1 mg sirve para que concilien el sueño los pacientes adultos mayores cuya queja principal es la dificultad para dormirse.

RAMELTEÓN El ramelteón constituye un tratamiento sin benzodiazepinas para el insomnio, y fue autorizado por la Food and Drug Administration en 2005.

Acciones farmacológicas A diferencia de otros hipnóticos tratados en este apartado, el ramelteón no actúa sobre el sistema de benzodiazepinas o del GABA, sino específicamente sobre los receptores MT1 y MT2 de la melatonina en el núcleo supraquiasmático del cerebro (NSQ). El NSQ regula los ritmos de 24 h, o circadianos, que incluyen el ciclo de dormir y despertar. Se absorbe rápidamente y la concentración máxima aparece entre 30 min y 90 min después de la administración oral en ayunas. La semivida de eliminación del ramelteón es 1-2,6 h, y la de su metabolito activo, de 2 h a 5 h.

Indicaciones terapéuticas El ramelteón está indicado para el tratamiento del insomnio caracterizado por dificultad para conciliar el sueño.

Precauciones y reacciones adversas Los efectos adversos más frecuentes observados con el ramelteón fueron somnolencia, mareos y cansancio. Está asociado a la disminución de la concentración de testosterona y al incremento de prolactina. No hay indicios de una posible adicción o dependencia, y no está sujeto a fiscalización.

Interacciones farmacológicas El CYP1A2 es la principal isoenzima del metabolismo hepático del ramelteón.

Interferencias de laboratorio Se desconoce si el ramelteón interfiere con las pruebas analíticas. Se debe vigilar la concentración de prolactina y de testosterona si los pacientes muestran signos y síntomas que afecten a la lactancia, a las menstruaciones, a la libido o a la fertilidad durante el tratamiento.

Dosificación y directrices clínicas La dosis recomendada para el uso a largo plazo en los adultos es de 8 mg tomados 30 min o menos antes de acostarse. No se debe combinar el ramelteón con la fluvoxamina ni debe utilizarse en los pacientes con un trastorno hepático grave. Para una explicación más detallada de este tema, véase «Benzodiazepine Receptor Agonists and Antagonists», apartado 31-10, pág. 3044, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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Bupropión El bupropión es un antidepresivo que inhibe la recaptación de la noradrenalina y de la dopamina, sin actuar sobre el sistema de la serotonina, como sí hacen los antidepresivos que son inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS). Esto da lugar a un perfil de efectos secundarios caracterizado por poco riesgo de disfunción sexual o de sedación y un modesto adelgazamiento durante el tratamiento intenso y rápido, y el tratamiento a largo plazo. No se ha relacionado ningún síndrome de abstinencia con la suspensión definitiva del bupropión. Aunque cada vez se usa más como monoterapia de primera línea, se sigue utilizando mucho como tratamiento complementario de otros antidepresivos, normalmente los ISRS. También se utiliza para los tratamientos de cese del tabaquismo.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS Existen tres formulaciones de bupropión en Estados Unidos: de liberación inmediata (se toma tres veces al día), de liberación prolongada (se toma dos veces al día) y de liberación extendida (se toma una vez al día). Las diferentes versiones del fármaco contienen el mismo principio activo, pero difieren en su farmacocinética y dosificación. En algunos estudios se ha notificado que no coincide la bioequivalencia entre varias marcas y versiones genéricas del bupropión. En caso de observar cambios con este fármaco relacionados con la tolerancia o la eficacia clínica en un paciente que no presentaba problemas, hay que averiguar si se deben a que ahora estuviera tomando una nueva formulación. El bupropión de liberación inmediata se absorbe bien en el tubo digestivo. La concentraciones máxima en el plasma se suele alcanzar a las 2 h de la administración oral, y la concentración máxima de la versión de liberación prolongada se alcanza a las 3 h. La semivida media del compuesto es de 12 h, con una oscilación de 8 h a 40 h. La concentración máxima del bupropión de liberación extendida se produce 5 h después de la ingestión, lo que proporciona un tiempo mayor para la concentración máxima en el plasma (tmáx), pero unas concentraciones máxima y mínima plasmáticas comparables. La exposición de 24 h que tiene lugar después de la administración de la versión de liberación extendida de 300 mg una vez al día es equivalente a la proporcionada por la liberación prolongada de 150 mg dos veces al día. La utilidad clínica reside en que el fármaco se tomará una vez al día por la mañana. La concentración plasmática también se reduce por la tarde, haciendo que sea menos probable que algunos pacientes experimenten insomnio relacionado con el tratamiento. La inhibición de la recaptación de la dopamina y de la noradrenalina se supone que interviene en el mecanismo de acción responsable de los efectos antidepresivos. El bupropión se fija al transportador de la dopamina en el cerebro. Su utilidad para el cese del tabaquismo quizá esté relacionada con el efecto sobre las vías de recompensa de la dopamina o con la inhibición de los receptores nicotínicos de la acetilcolina. 80

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INDICACIONES TERAPÉUTICAS Depresión Aunque los ISRS están eclipsando al bupropión como tratamiento de primera línea para la depresión mayor, su eficacia terapéutica en la depresión está de sobra demostrada tanto con pacientes ambulatorios como con los hospitalizados. Las tasas de respuesta y de remisión observadas son comparables a las de los ISRS. Se ha encontrado que el bupropión previene los episodios de depresión mayor de invierno en los pacientes con antecedentes de trastorno afectivo de invierno.

Para dejar de fumar El bupropión se puede usar en combinación con programas de modificación del comportamiento para dejar de fumar. Está diseñado para ser utilizado en los pacientes que están muy motivados y que reciben cierta forma de apoyo conductual estructurado. Este fármaco es más eficaz cuando se combina con sustitutos de la nicotina.

Trastornos bipolares La probabilidad de que el bupropión precipite una manía en las personas con el trastorno bipolar I es menor que con los antidepresivos tricíclicos, y el empeoramiento o inducción del trastorno bipolar II de ciclo rápido es menos probable que con otros antidepresivos; sin embargo, hay pocos datos sobre su uso para el tratamiento de los pacientes con trastorno bipolar.

Trastorno por déficit de atención con hiperactividad

El bupropión se utiliza como fármaco de segunda línea, después de los simpaticomiméticos, para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). No se ha comparado con los fármacos específicos del TDAH, como el metilfenidato o la atomoxetina, en el TDAH infantil y adulto. El bupropión es una elección adecuada para las personas que presentan a la vez TDAH y depresión, o para las personas con TDAH, trastorno de la conducta o farmacodependencia a la vez. Se puede considerar también su uso en los pacientes que padecen tics cuando son tratados con psicoestimulantes.

Desintoxicación de cocaína

El bupropión quizá esté relacionado con una sensación de euforia; por consiguiente, estaría contraindicado para las personas con antecedentes de toxicomanía. Sin embargo, debido a sus efectos dopaminérgicos, se ha explorado si sirve para tratar de reducir los deseos convulsivos de cocaína de las personas a las que se ha retirado esta droga. Los resultados no han sido concluyentes: en algunos pacientes se redujo el deseo compulsivo y en otros se vio aumentado.

Trastorno del deseo sexual hipoactivo

El bupropión a menudo se añade a fármacos como los ISRS para contrarrestar los efectos secundarios sexuales, y podría resultar útil como tratamiento pa-

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ra las personas sin depresión con trastorno del deseo sexual hipoactivo. Puede mejorar la excitación sexual, la compleción del orgasmo y la satisfacción sexual.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS Los efectos secundarios más frecuentes son cefaleas, insomnio, xerostomía, temblores y náuseas. También puede producirse inquietud, agitación e irritabilidad. A los pacientes con trastornos de ansiedad o de angustia graves no se les debe recetar el bupropión. Muy probablemente por su efecto potenciador sobre la neurotransmisión dopaminérgica, el bupropión provoca síntomas psicóticos, como alucinaciones, confusión y catatonía, así como ideas delirantes. Lo más notable del bupropión lo constituye la ausencia de hipotensión ortostática significativa provocada por fármacos, de aumento de peso, de somnolencia diurna y de efectos anticolinérgicos. Sin embargo, algunas personas quizá experimenten xerostomía o estreñimiento y adelgazamiento. Podría presentarse hipertensión en algunos pacientes, pero el bupropión no provoca otros cambios analíticos o cardiovasculares significativos. Este fármaco ejerce una actividad simpaticomimética indirecta, lo que produce efectos ionótropos positivos en el miocardio humano, que podrían ser consecuencia de la liberación de catecolaminas. Algunos pacientes sufren trastorno cognitivo, del que lo más notorio es la dificultad para encontrar las palabras. Los problemas de convulsiones han hecho que algunos médicos descarten el bupropión, pues el riesgo depende de la dosis. Los estudios demuestran que dosificado a 300 mg o menos al día, en liberación extendida, la incidencia de convulsiones es del 0,05 %, que no es peor que la de otros antidepresivos. El riesgo de convulsiones aumenta aproximadamente al 0,1 % con dosis de 400 mg/día. Respecto a la forma de las ondas electroencefalográficas específicas, aproximadamente el 20 % de los individuos tratados con bupropión muestran ondas en espiga, ondas agudas y enlentecimiento focal. La probabilidad de que se tengan ondas agudas es mayor en las mujeres que en los hombres. La presencia de estas formas de onda en quienes tomen un fármaco que se sabe que disminuye el umbral de las convulsiones puede constituir un factor de riesgo para sufrirlas. Otros factores de riesgo para las convulsiones son los antecedentes de convulsiones, el alcoholismo, la suspensión reciente de una benzodiazepina, una enfermedad cerebral orgánica, un traumatismo craneoencefálico o descargas epileptiformes en el electroencefalograma. La utilización de bupropión en las mujeres embarazadas no está asociada al riesgo específico de incremento de la tasa de defectos congénitos. Aparece en la leche materna, por lo que su uso en las mujeres lactantes se debe basar en las circunstancias clínicas de la paciente y el criterio del médico. Se han descrito pocas muertes por sobredosis de bupropión. Los desenlaces fatales están asociados a casos de dosis enormes y sobredosis multifarmacológica. Las convulsiones se producen aproximadamente en un tercio de las sobredosis y dependen de la dosis, de manera que quienes las sufren es porque ingirieron una dosis media significativamente mayor. Las muertes se deben a convulsiones incontrolables, bradicardia sinusal y parada cardíaca. Los síntomas de envenenamiento más frecuentes abarcan convulsiones, taquicardia sinusal, hipertensión, síntomas digestivos, alucinaciones y agitación. Las convul-

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siones son típicamente breves y autolimitadas. En general, sin embargo, en los casos de sobredosis, el bupropión resulta más inocuo que otros antidepresivos, excepto quizás los ISRS.

INTERACCIONES FÁRMACOLÓGICAS Dado que el bupropión se administra con frecuencia en politerapia con los ISRS o la venlafaxina, hay que prestar atención a las posibles interacciones. Se ha encontrado que el bupropión altera la farmacocinética de la venlafaxina. En un estudio se observó un aumento significativo de la concentración de venlafaxina y la consecuente disminución de su principal metabolito, la O-desmetilvenlafaxina, durante la politerapia con bupropión de liberación prolongada. La hidroxilación del bupropión apenas se ve inhibida por la venlafaxina. No se han descrito cambios significativos de la concentración plasmática de los ISRS paroxetina y fluoxetina. Sin embargo, unos pocos casos clínicos indican que la politerapia de bupropión y fluoxetina podría estar asociada a angustia, delirios o convulsiones. El bupropión en politerapia con el litio no suele resultar tóxico para el SNC ni provocar convulsiones. Debido a la posibilidad de inducir una crisis hipertensiva, no se debe utilizar el bupropión en politerapia con los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Deben pasar al menos 14 días tras la suspensión definitiva de un IMAO antes de iniciar un tratamiento con bupropión. En algunos casos, la adición del bupropión permitirá que las personas que toman fármacos antiparkinsonianos disminuyan las dosis de los dopaminérgicos. Sin embargo, los delirios, los síntomas psicóticos y los movimientos discinéticos podrían estar asociados a la administración simultánea de bupropión y fármacos dopaminérgicos, como la levodopa, la pergolida, el ropinirol, el pramipexol, la amantadina y la bromocriptina. Puede aparecer bradicardia sinusal cuando se combina el bupropión con el metoprolol. La carbamazepina puede disminuir la concentración plasmática del bupropión, y este puede incrementar la concentración plasmática del ácido valproico. Los estudios de la biotransformación del bupropión in vitro han hallado que la formación de un metabolito activo principal, el hidroxibupropión, se debe al citocromo 2B6 (CYP 2B6). El bupropión inhibe significativamente el CYP 2D6.

INTERFERENCIAS DE LABORATORIO Ha aparecido un informe que indica que el bupropión podría dar un resultado positivo falso en las detecciones de anfetaminas en la orina. No han aparecido más informes de interferencias de laboratorio asociadas con claridad al tratamiento con bupropión. Se han descrito cambios en el electrocardiograma (latidos prematuros y cambios ST-T inespecíficos) sin significado clínico y disminución del número de leucocitos (en torno al 10 %) en muy pocas personas.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS El bupropión de liberación inmediata está disponible en comprimidos de 75, 100 y 150 mg. El bupropión de liberación prolongada se encuentra en compri-

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midos de 100, 150, 200 y 300 mg. El de liberación extendida viene en presentaciones de 150 y 300 mg. El bupropión de liberación inmediata para un adulto medio debe iniciarse a 75 mg por vía oral dos veces al día. Al cuarto día de tratamiento se incrementará la dosis a 100 mg tres veces al día. Dado que 300 mg es la dosis recomendada, la persona se mantendrá en ella varias semanas antes de incrementarla más. La dosis máxima, 450 mg/día, se administrará en tres tomas diarias de 150 mg. Debido al riesgo de convulsiones, el incremento de la dosis nunca debe superar los 100 mg en 3 días; una dosis única de bupropión de liberación inmediata nunca debe superar los 150 mg y la dosis diaria total no debe sobrepasar los 450 mg. Se utilizará el máximo de 400 mg de la versión de liberación prolongada para una posología de dos veces al día, bien de 200 mg dos veces al día o bien de 300 mg por la mañana y 100 mg por la tarde. Una dosis inicial de la versión de liberación prolongada, 100 mg una vez al día, se incrementará a 100 mg dos veces al día después de 4 días; entonces se pasaría a 150 mg dos veces al día. Una dosis única del bupropión de liberación extendida nunca debe superar los 300 mg. La dosis máxima es de 200 mg dos veces al día para formulaciones de liberación inmediata o de liberación extendida. Una ventaja de la preparación de liberación extendida es que, después del ajuste adecuado, se administrarán 450 mg una vez por la mañana. Para acabar con su tabaquismo, el paciente debe comenzar tomando 150 mg de bupropión de liberación prolongada durante 10 a 14 días antes de dejar de fumar. El cuarto día se incrementará la dosis a 150 mg dos veces al día. El tratamiento suele durar de 7 a 12 semanas. Para una explicación más detallada de este tema, véase «Bupropion», apartado 31-11, pág. 3056, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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Buspirona

La buspirona se clasifica como una azapirona y, desde el punto de vista químico, es diferente a los otros psicótropos. Actúa sobre dos tipos de receptores: los de la serotonina (5-HT) y los de la dopamina (D). Tiene gran afinidad por el receptor 5-HT1A de la serotonina, donde actúa como agonista o agonista parcial. La afinidad por el receptor D2 de la dopamina es moderada, sobre el que actúa como agonista y como antagonista. La indicación autorizada de este psicótropo es el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (TAG). En un principio se creyó que era una alternativa mejor al grupo de las benzodiazepinas porque la buspirona no posee efectos miorrelajantes ni antiepilépticos. Sin embargo, a pesar de que hoy se piensa que las azapironas, incluida la buspirona, se toleran mejor que las benzodiazepinas, al cotejar los resultados se observa que no son más eficaces.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS La buspirona se absorbe bien en el tubo digestivo, pero si se ingiere con comida se retrasa la absorción. La concentración máxima en el plasma se consigue al cabo de 40-90 min de la administración oral. A dosis de 10-40 mg se observa una farmacocinética lineal de dosis única. La farmacocinética no lineal aparece después de varias dosis. Debido a su corta semivida (2-11 h), la buspirona se dosifica tres veces al día. Un metabolito activo, la 1-pirimidinilpiperazina (1-PP), es un 20 % menos potente que la buspirona, pero su concentración en el cerebro es hasta un 30 % mayor que la del compuesto original. La semivida de eliminación de la 1-PP es de 6 h. La buspirona actúa como agonista, agonista parcial o antagonista sobre los receptores 5-HT1A de la serotonina. Su acción más pronunciada, como agonista presináptico de estos receptores, consiste en inhibir la liberación de la serotonina, con los lógicos efectos ansiolíticos. Su acción agonista sobre los receptores postsinápticos explica la actividad antidepresiva. La buspirona no altera al canal de iones cloruro asociado al ácido γ-aminobutírico (GABA) en el mecanismo de ese receptor, ni tampoco al transportador de recaptación de la serotonina, diana de otros fármacos que resultan eficaces contra el TAG. La buspirona también actúa sobre los recepto res 5-HT2 y de la dopamina de tipo 2 (D2), aunque se desconoce la importancia de su efecto sobre ellos. Sobre los receptores D2 actúa como agonista y como antagonista. Independientemente de cuáles sean los efectos iniciales, puesto que los efectos terapéuticos tardan de 2 a 3 semanas en aparecer, seguramente se deban a la modulación de varios neurotransmisores y mecanismos intraneuronales.

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INDICACIONES TERAPÉUTICAS Trastorno de ansiedad generalizado La buspirona es un fármaco ansiolítico de espectro limitado cuya eficacia sólo se ha demostrado para el tratamiento del TAG. A diferencia de los ISRS o de la venlafaxina, la buspirona no resulta eficaz para el tratamiento del trastorno de angustia, ni para el trastorno obsesivo-compulsivo o ni para la fobia social. Sin embargo, aventaja a estos fármacos en que no suele provocar disfunción sexual ni ganancia de peso. Algunos datos sugieren que, en comparación con las benzodiazepinas, la buspirona suele ser más eficaz para los síntomas de ira y hostilidad, igual de eficaz para los síntomas psíquicos de la ansiedad, y menos eficaz para los síntomas somáticos de la ansiedad. El beneficio completo de la buspirona resulta evidente sólo a dosis por encima de 30 mg/día. En comparación con las benzodiazepinas, la buspirona tarda más en comenzar su acción y carece de efectos eufóricos. A diferencia de las benzodiazepinas, no tiene efectos inmediatos y se debe decir a los pacientes que la respuesta clínica completa puede tardar de 2 a 4 semanas. Si se necesitara una respuesta inmediata, los pacientes comenzarán con una benzodiazepina que se les retirará una vez que comiencen los efectos de la buspirona. A veces se buscan los efectos sedantes de las benzodiazepinas, ya que la buspirona no los tiene; sin embargo, esta sedación provocaría un deterioro del desempeño motor y trastornos cognitivos.

Otros trastornos Se han descrito otros muchos usos clínicos de la buspirona, pero la mayor parte no se han confirmado en los estudios comparativos. Los datos sobre la eficacia de la buspirona a dosis altas (30-90 mg/día) para los trastornos depresivos son heterogéneos. Este fármaco manifiesta poca actividad antidepresiva, a consecuencia de lo cual se está usando como fármaco adyuvante para los pacientes en los que fracasó el tratamiento antidepresivo estándar. En un estudio grande, el aumento de los ISRS debido a la buspirona funcionó tan bien como otras estrategias de uso corriente. A veces se utiliza como adyuvante de los ISRS en el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo. Hay datos de que la buspirona puede resultar beneficiosa contra el incremento de la excitación y de las reviviscencias relacionadas con el trastorno por estrés postraumático. Dado que la buspirona no actúa sobre el complejo del canal de iones de cloro-GABA, no se recomienda para el tratamiento de la abstinencia de las benzodiazepinas, del alcohol o de los hipnóticos o sedantes, aunque sí para el tratamiento de los síntomas de ansiedad concomitantes. Algunos estudios sueltos sugieren que la buspirona reduce la agresión y la ansiedad de las personas con una enfermedad orgánica del cerebro o una lesión traumática del mismo. También se utiliza contra el bruxismo y la disfunción sexual inducidos por los ISRS, los deseos compulsivos de nicotina y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS La buspirona no provoca aumento de peso, ni disfunción sexual, ni síntomas de abstinencia del fármaco, ni alteración significativa del sueño. Tampoco pro-

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duce sedación ni trastorno cognitivo o psicomotor. Sus efectos adversos más corrientes son cefaleas, náuseas, mareos y (raramente) insomnio. No conlleva sedación. Algunas personas sufrirán una pequeña sensación de inquietud, aunque ese síntoma podría deberse a un trastorno de ansiedad que no se trató completamente. No se han descrito muertes por sobredosis de buspirona, y se estima que la dosis media letal es de 160 a 550 veces la dosis diaria recomendada. Se debe utilizar con precaución en las personas con trastornos hepático y renal, en las embarazadas y en las madres lactantes. Se puede utilizar con tranquilidad en los ancianos.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS La administración simultánea de buspirona y haloperidol incrementa la concentración del segundo en la sangre. La buspirona no se debe utilizar con los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) para evitar episodios de hipertensión, por lo que, para hacer desaparecer los IMAO, deben pasar 2 semanas entre la suspensión definitiva de estos y el inicio del tratamiento con buspirona. Los fármacos o alimentos que inhiben el citocromo P450 (CYP) 3A4, por ejemplo, la eritromicina, el itraconazol, la nefazodona y el zumo de pomelo, incrementan la concentración de buspirona en la sangre.

INTERFERENCIAS DE LABORATORIO Las dosis únicas de buspirona pueden provocar la elevación transitoria de la concentración de la hormona del crecimiento, de la prolactina y del cortisol, aunque los efectos no revisten ninguna importancia clínica.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS La buspirona está disponible en comprimidos monorranurados de 5 y 10 mg y comprimidos trirranurados de 15 y 30 mg. El tratamiento se suele comenzar con 5 mg por vía oral tres veces al día o con 7,5 mg por vía oral dos veces al día. Se elevará la dosis 5 mg cada 2 a 4 días hasta alcanzar el intervalo usual de dosis de 15-60 mg/día.

Cómo cambiar de una benzodiazepina a buspirona La buspirona no se tolera bien junto a las benzodiazepinas, los barbitúricos o el alcohol. Por lo tanto, un problema clínico habitual consiste en iniciar el tratamiento con buspirona en una persona que está tomando benzodiazepinas. Existen dos alternativas: la primera, que el médico comience el tratamiento con buspirona poco a poco mientras que va retirando la benzodiazepina; la segunda, que el médico comience el tratamiento con buspirona, que llegará a la dosis terapéutica al cabo de 2 a 3 semanas, y en este momento se empiece a retirar lentamente la dosis regular de la benzodiazepina que venía tomando el paciente. Los pacientes que han recibido benzodiazepinas con anterioridad, en especial durante los últimos meses, podrían encontrar que la buspirona no les resulta tan eficaz como las benzodiazepinas para tratar su ansiedad. Esto se podría explicar por la ausencia de los efectos sedantes y levemente eufóricos

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inmediatos que sí tienen las benzodiazepinas. La politerapia de buspirona y benzodiazepinas puede resultar eficaz para el tratamiento de personas con trastornos de ansiedad que no han respondido al tratamiento con estos fármacos en monoterapia. Para una explicación más detallada de este tema, véase «Buspirone», apartado 31-12, pág. 3060, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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Bloqueadores de los canales de calcio

El ión de calcio dentro de la célula regula la actividad de varios neurotransmisores, como la serotonina y la dopamina, y dicha acción explicaría por qué se usa para tratar los trastornos del estado de ánimo. Los bloqueadores de los canales de calcio se utilizan en psiquiatría como antimaníacos para las personas que son insensibles o intolerantes al tratamiento con los timorreguladores de primera línea, como el litio, la carbamazepina y el valproato. Entre los bloqueadores de los canales de calcio se encuentran el nifedipino, el nimodipino, el isradipino, el amlodipino, el nicardipino, el nisoldipino, el nitrendipino y el verapamilo. Se utilizan para el control de la manía y para el trastorno bipolar ultradiano (ciclo del estado de ánimo menor de 24 h).

ACCIONES FARMACOLÓGICAS Los bloqueadores de los canales de calcio se absorben casi completamente después de la toma oral, con un metabolismo de primer paso hepático significativo. Tras una dosis única, su concentración plasmática varía enormemente entre las personas y dentro de la misma persona. La mayoría alcanza el máximo en 30 min, aunque el amlodipino tarda unas 6 h. La semivida del verapamilo después de la primera dosis es de 2-8 h; la semivida se incrementa de 5 h a 12 h transcurridos los primeros días de tratamiento. La semivida de los otros bloqueadores de los canales de calcio oscilan desde 1-2 h para el nimodipino y el isradipino, a las 30-50 h en el caso del amlodipino (tabla 11-1). Se desconoce el mecanismo principal de acción de los bloqueadores de los canales de calcio en la enfermedad bipolar. Los bloqueadores de los canales de calcio tratados en este apartado inhiben la entrada del ión en las neuronas a través de los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo L (de acción duradera).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS Trastorno bipolar Se ha demostrado que el nimodipino y el verapamilo resultan eficaces como tratamiento de mantenimiento de las personas con enfermedad bipolar. Los pacientes que responden al litio responden también al tratamiento con verapamilo. El nimodipino puede resultar útil para el ciclo ultradiano y la depresión breve recurrente. El médico debe comenzar el tratamiento con un fármaco de acción rápida como el nimodipino o el isradipino, con una dosis inicial baja que irá incrementando cada 4 a 5 días hasta que observe una respuesta clínica o aparezcan los efectos adversos. Cuando los síntomas estén controlados, se sustituirá por un fármaco de acción prolongada, como el amlodipino, para el tratamiento de mantenimiento. No hay que descartar el uso otros fármacos 89

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Tabla 11-1

Semividas, dosis y eficacia de determinados bloqueadores de los canales de calcio en los trastornos psiquiátricos

Verapamilo

Nimodipino

Isradipino

Amlodipino

Semivida Dosis inicial

Corta (5-12 h) 30 mg tres veces al día 480 mg

Corta (1-2 h) 30 mg tres veces al día 240-450 mg

Corta (1-2 h) 2,5 mg dos veces al día 15 mg

Larga (30-50 h) 5 mg, media presentación 10-15 mg

++ ± ±

++ + ++

++ + (++)

a a a

Dosis diaria máxima Antimaníaco Antidepresivo Antiultradiano b

a No hay estudios sistemáticos, sólo casos clínicos. b Trastorno bipolar de ciclo rápido. Adaptado de Robert M. Post, M.D.

cuando no se obtenga una respuesta favorable al verapamilo, el cual se ha demostrado que protege de la manía provocada por los antidepresivos. Los bloqueadores de los canales de calcio se pueden combinar con otros fármacos, como la carbamazepina, en los pacientes que responden de forma parcial a la monoterapia.

Depresión Ninguno de los bloqueadores de los canales de calcio es eficaz como tratamiento contra la depresión; de hecho, pueden ser capaces de impedir la respuesta a los antidepresivos.

Otras indicaciones psiquiátricas El nifedipino se utiliza para tratar las crisis de hipertensión asociadas al uso de los inhibidores de la monoaminooxidasa. El isradipino es capaz de reducir la respuesta subjetiva a la metanfetamina. Los bloqueadores de los canales de calcio pueden resultar beneficiosos para el síndrome de Gilles de la Tourette, para la enfermedad de Huntington, para el trastorno de angustia, para el trastorno explosivo intermitente y para la discinesia tardía.

Otros usos médicos Estos fármacos se han utilizado para tratar afecciones médicas como la angina, la hipertensión, el fenómeno de Raynaud, el espasmo esofágico, el parto prematuro y determinadas cefaleas. El verapamilo tiene actividad antiarrítmica y se ha empleado para tratar las arritmias supraventriculares.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS Los efectos adversos que se asocian con más frecuencia a los bloqueadores de los canales de calcio se atribuyen a la vasodilatación: mareos, cefaleas, taquicardia, náuseas, disestesias y edema periférico. En concreto, el verapamilo y el diltiazem provocan hipotensión, bradicardia y bloqueo auriculoventricular, que necesita una vigilancia estrecha y, a veces, la suspensión definitiva de los

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fármacos. Los fármacos se utilizarán con precaución en todos los pacientes con enfermedad cardiovascular. Otros efectos adversos frecuentes son el estreñimiento, el cansancio, el exantema, la tos y las sibilancias. Los efectos adversos observados con el diltiazem incluyen hiperactividad, acatisia y parkinsonismo; con el verapamilo, delirios, hiperprolactinemia y galactorrea; con el nimodipino, sensación subjetiva de opresión torácica e irritación cutánea; y con el nifedipino, depresión. Como no se ha evaluado la inocuidad de los fármacos en las embarazadas, es mejor evitarlos. Dado que aparecen en la leche materna, las madres lactantes también deben evitarlos.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS El verapamilo eleva la concentración en el plasma de la carbamazepina, de la digoxina y de otros sustratos del citocromo P450 (CYP) 3A4. Se ha descrito que el verapamilo y el diltiazem, pero no el nifedipino, aceleran la neurotoxicidad provocada por la carbamazepina. No se deben utilizar bloqueadores de los canales de calcio en las personas que toman antagonistas del receptor adrenérgico β, hipotensores (p. ej., diuréticos, vasodilatadores e inhibidores de la enzima conversora de angiotensina) o antiarrítmicos (p. ej., quinidina y digoxina) sin consultar con un internista o un cardiólogo. Se ha descrito que la cimetidina incrementa la concentración plasmática del nifedipino y del diltiazem. Algunos pacientes que se tratan simultáneamente con litio e bloqueadores de los canales de calcio podrían ver incrementado el riesgo de signos y síntomas de neurotoxicidad, y se han producido muertes.

INTERFERENCIAS DE LABORATORIO No se conocen interferencias de laboratorio relacionadas con el uso de bloqueadores de los canales de calcio.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS El verapamilo está disponible en comprimidos de 40, 80 y 120 mg; comprimidos de liberación prolongada de 120, 180 y 240 mg; y cápsulas de liberación prolongada de 100, 120, 180, 200, 240, 300 y 360 mg. La dosis inicial es de 40 mg por vía oral tres veces al día y se puede ir incrementando cada 4 a 5 días hasta 80-120 mg tres veces al día. Por norma, se debe vigilar la presión arterial y el pulso del paciente, y hacer un electrocardiograma (en los pacientes mayores de 40 años o con antecedentes de cardiopatías). El nifedipino está disponible en cápsulas de 10 y 20 mg, y en comprimidos de liberación extendida de 30, 60 y 90 mg. La dosis inicial será de 10 mg por vía oral tres o cuatro veces al día, que se incrementará hasta una dosis máxima de 120 mg/día. El nimodipino está disponible en cápsulas de 30 mg. Se ha utilizado a 60 mg cada 4 h para el trastorno bipolar de ciclo ultrarrápido y, a veces, muy poco tiempo a 630 mg/día. El isradipino se encuentra en cápsulas de 2,5 y 5 mg, y en comprimidos de liberación prolongada de 5 o 10 mg. La dosis inicial será de 2,5 mg/día que se incrementará hasta un máximo de 15 mg/día en varias dosis.

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El amlodipino está disponible en comprimidos de 2,5, 5 y 10 mg. La dosis inicial será de 5 mg una vez por la noche y se incrementará hasta una dosis máxima de 10-15 mg/día. El diltiazem se encuentra en comprimidos de 30, 60, 90 y 120 mg; cápsulas de liberación extendida de 60, 90, 120, 180, 240, 300 y 360 mg; y comprimidos de liberación extendida de 60, 90, 120, 180, 240, 300 y 360 mg. La dosis inicial será de 30 mg por vía oral cuatro veces al día y se puede incrementar hasta un máximo de 360 mg/día. Los ancianos son más sensibles a los bloqueadores de los canales de calcio que los adultos más jóvenes. No existe información específica sobre el uso de estos fármacos en los niños. Para una explicación más detallada de este tema, véase «Calcium Channel Inhibitors», apartado 31-13, pág. 3065, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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Carbamazepina y oxcarbazepina

La carbamazepina pertenece a la familia del iminoestilbeno y posee cierta si militud estructural con el antidepresivo tricíclico imipramina. En Estados Uni dos se autorizó su uso para el tratamiento de la neuralgia del trigémino en 1968 y para la epilepsia del lóbulo temporal (crisis epilépticas parciales complejas) en 1974. Es interesante que la carbamazepina se sintetizara primero como un posible antidepresivo, pero debido a su perfil atípico en numerosos modelos animales, se acabó desarrollando contra el dolor y los trastornos convulsivos. En la mayor parte de las directrices se reconoce hoy en día que se trata de un timorregulador útil para el tratamiento y la prevención de ambas fases del tras torno afectivo bipolar. Una formulación de liberación prolongada que actúa a largo plazo fue autorizada por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la manía aguda en 2002. Un análogo de la carbamazepina, la oxcarbazepina, se comercializó como antiepiléptico en Estados Unidos en 2000, después de que se hubiera utilizado como tratamiento para la epilepsia infantil en Europa desde 1990. Debido a su similitud con la carbamazepina, muchos médicos comenzaron a utilizarlo para tratar a los pacientes con trastorno bipolar. A pesar de que en algunas notifica ciones se indique que la oxcarbazepina tiene propiedades timorreguladoras, no se ha confirmado en grandes ensayos controlados con placebo.

CARBAMAZEPINA Acciones farmacológicas La absorción de la carbamazepina es lenta e impredecible. La comida mejora la absorción. La concentración plasmática máxima se alcanza entre 2 h y 8 h des pués de una dosis única, y se logra la concentración en equilibrio estacionario transcurridos 2 a 4 días de una dosis estable. Del 70 % al 80 % se encuentra unida a las proteínas. Su semivida oscila entre 18 h y 54 h, con una media de 26 h, pero con la administración constante disminuye a una media de 12 h. Esto se debe a que la carbamazepina induce las enzimas hepáticas del citocromo 450 (CYP), en concreto a la autoinducción del metabolismo de la carbamazepina. La induc ción máxima de las enzimas hepáticas aparece después de unas 3 a 5 semanas de tratamiento. La farmacocinética de la carbamazepina es diferente para dos preparaciones de acción prolongada disponibles en en Estados Unidos, cada una de las cuales utiliza una tecnología ligeramente diferente. Una formulación requiere comi da para garantizar el tiempo de tránsito digestivo. Otra preparación se basa en una combinación de perlas de liberación muy lenta, de liberación extendida y de liberación inmediata, por lo que resulta idónea para tomarla al acostarse. La carbamazepina se metaboliza en el hígado, y el metabolito 10,11-epoxi dado actúa como antiepiléptico. Se desconoce su actividad para el tratamiento de los trastornos bipolares. Su uso a largo plazo conlleva el incremento de la proporción de epóxido por molécula original. 93

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Se cree que los efectos antiepilépticos de la carbamazepina se ejercen prin cipalmente por la fijación a los canales de sodio dependientes del voltaje en el estado inactivo, con lo que se prolonga su inactivación. Como consecuencia, se reduce la activación de los canales de calcio dependientes de voltaje y, por lo tan to, la transmisión sináptica. Otros efectos son la reducción de la corriente a través de los canales del receptor de N-metil-d-aspartato (NMDA)-glutamato, el anta gonismo competitivo por los receptores A1 de la adenosina, y la potenciación de la neurotransmisión catecolaminérgica del sistema nervioso central. Se descono ce si alguno de estos mecanismos, o todos, también producen timorregulación.

Indicaciones terapéuticas Trastorno bipolar Manía aguda. Los efectos antimaníacos agudos de la carbamazepina sue len resultar evidentes en los primeros días de tratamiento. Entre un 50 % y un 70 % de las personas responden al cabo de las 2 o 3 semanas del inicio. Los es tudios sugieren que la carbamazepina resulta en ocasiones especialmente eficaz para las personas que no responden al litio, como los que padecen manía dis fórica, ciclo rápido o tienen antecedentes familiares negativos de trastornos del estado de ánimo. Los efectos antimaníacos de la carbamazepina pueden ser, y a menudo lo son, aumentados por la administración concomitante de litio, áci do valproico, hormonas tiroideas, antagonistas del receptor de la dopamina o antagonistas de serotonina y dopamina. Algunas personas responden a la car bamazepina, pero no al litio ni al ácido valproico, y viceversa. Prevención. La carbamazepina resulta eficaz para prevenir las recidivas, en particular en los pacientes con trastorno bipolar II y trastorno esquizoafec tivo, y manía disfórica. Depresión aguda. Un subgrupo de pacientes con depresión aguda que no responden al tratamiento sí que responden bien a la carbamazepina. Los pacien tes con depresión episódica más intensa y menos crónica parecen ser los que responderán mejor a este fármaco. No obstante, la carbamazepina sigue siendo un fármaco alternativo para las personas con depresión que no han respondido a los tratamientos convencionales, entre ellos el tratamiento electroconvulsivo. Otros trastornos. La carbamazepina ayuda a controlar los síntomas asocia dos a la abstinencia aguda del alcohol. Aunque carece del potencial adictivo de las benzodiazepinas en esta población, no resulta más ventajosa que las benzo diazepinas contra la abstinencia del alcohol y presenta riesgo de efectos adversos, todo lo cual limita su uso en este contexto. Se ha sugerido que el componente re currente paroxístico del trastorno por estrés postraumático se podría tratar con carbamazepina. Los estudios no comparativos apuntan a que la carbamazepina resulta eficaz para controlar el comportamiento agresivo impulsivo de las perso nas no psicóticas de todas las edades, incluidos niños y ancianos. También resulta eficaz para controlar la agitación no aguda y el comportamiento agresivo de los pacientes con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo. Las personas con sínto mas positivos prominentes (p. ej., alucinaciones) probablemente serán sensibles al tratamiento, ya que muestran arrebatos agresivos impulsivos.

Precauciones y reacciones adversas La carbamazepina se tolera relativamente bien. Los efectos secundarios leves del tubo digestivo (náuseas, vómitos, molestias gástricas, estreñimiento, diarrea

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y anorexia) y del sistema nervioso central (ataxia, somnolencia) son los más habituales. La gravedad de estos efectos adversos se reduce si se incrementa lentamente la dosis de la carbamazepina y se mantiene a la concentración plas mática eficaz mínima. A diferencia del litio y del valproato (otros fármacos para tratar el trastorno bipolar), la carbamazepina no hace aumentar de peso. Debido al fenómeno de la autoinducción, con la consabida reducción de su con centración, la capacidad de tolerancia a los efectos secundarios mejoraría con el tiempo. La mayor parte de los efectos adversos de la carbamazepina están correlacionados con una concentración plasmática por encima de 9 μg/ml. Los efectos adversos más graves e infrecuentes son discrasias sanguíneas, hepatitis y reacciones cutáneas intensas (tabla 12-1). Discrasias sanguíneas. Los efectos hemáticos del fármaco no están re lacionados con la dosis. Las discrasias sanguíneas graves (anemia aplásica, agranulocitosis) se producen en aproximadamente una de cada 125 000 perso nas tratadas con carbamazepina. La aparición de discrasias sanguíneas poten cialmente mortales no parece estar correlacionada con el grado de reducción de los leucocitos (leucopenia) que se observa en el 1 % al 2 % de las personas. Se debe advertir a los interesados de que la aparición de síntomas como fiebre, dolor de garganta, erupciones cutáneas, petequias, cardenales y hemorragia fá cil podrían estar anunciando una discrasia grave, y la persona debe acudir a un médico inmediatamente. Por norma, se recomienda la vigilancia hemática de las personas tratadas con carbamazepina a los 3, 6, 9 y 12 meses. Si por en tonces no hay indicios significativos de depresión de la médula ósea, muchos expertos considerarán la reducción del intervalo de la vigilancia. Sin embargo, incluso la vigilancia asidua podría ser incapaz de detectar las discrasias sanguí neas graves antes de que provoquen síntomas. Hepatitis. Durante las primeras semanas de tratamiento, la carbamazepi na puede provocar hepatitis asociada al incremento de las enzimas hepáticas, en particular de las transaminasas, y colestasis asociada a un aumento de la bi lirrubina y de la fosfatasa alcalina. Las elevaciones leves de las transaminasas justifican sólo la observación, pero la elevación persistente por encima del triple del límite superior de normalidad indica que hay que dejar de administrar el fármaco. La hepatitis reaparece si se reanuda la administración del fármaco, y puede acabar con la muerte del paciente. Efectos cutáneos. De un 10 % a un 15 % de las personas tratadas con carba mazepina sufren una erupción maculopapular leve en el plazo de 3 meses desde el inicio del tratamiento. La retirada de la medicación suele hacer desaparecer la erupción. Algunos pacientes pueden padecer síndromes cutáneos potencialmente Tabla 12-1

Acontecimientos adversos asociados a la carbamazepina Efectos adversos relacionados con la dosis

Efectos adversos idiosincrásicos

Vista borrosa o doble Vértigo Alteraciones digestivas Alteración del desempeño de las tareas Efectos hemáticos

Agranulocitosis Síndrome de Stevens-Johnson Anemia aplásica Insuficiencia hepática Exantema Pancreatitis

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mortales, como dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, síndrome de StevensJohnson y necrólisis epidérmica tóxica. La posible aparición de estos problemas cutáneos graves hace que la mayoría de los médicos suspendan definitivamente el uso de la carbamazepina en las personas que manifiestan algún tipo de exante ma. El riesgo de exantema farmacológico es casi el mismo en el ácido valproico y la carbamazepina durante los primeros 2 meses de uso, pero posteriormente se vuelve mucho mayor para la carbamazepina. Si esta pareciera ser el único fár maco eficaz para una persona que tiene una erupción benigna provocada por el tratamiento con carbamazepina, se puede volver a intentar utilizar el fármaco, pues en muchos pacientes en tal situación no vuelve a aparecer la erupción. El tratamiento previo con prednisona (40 mg/día) en ocasiones suprime la erupción, aunque pueden aparecer otros síntomas de reacción alérgica (p. ej., fiebre y neu monía) aunque haya un tratamiento previo con corticoesteroides. Efectos renales. Excepcionalmente se utiliza la carbamazepina para tratar la diabetes insípida que no se deba al uso del litio. Esta actividad es resultado de los efectos directos o indirectos sobre el receptor de la vasopresina. También pue de conducir a la aparición de hiponatremia y a la intoxicación con agua en algu nos pacientes, en particular los ancianos, o cuando se utilizan en dosis elevadas. Otros efectos adversos. La carbamazepina disminuye la conducción car díaca (aunque menos que los fármacos tricíclicos) y, por consiguiente, hace empeorar una enfermedad cardíaca ya existente. Se debería utilizar con pre caución en las personas con glaucoma, hipertrofia prostática, diabetes o antece dentes de alcoholismo. A veces activa la función del receptor de la vasopresina, lo que da lugar a una afección que se parece al síndrome de secreción inade cuada de la hormona antidiurética, que se caracteriza por hiponatremia y, rara vez, por intoxicación por agua. Esto es lo opuesto a los efectos renales del litio (es decir, diabetes insípida nefrógena). Sin embargo, el aumento del litio con la carbamazepina no revierte el efecto del litio. La aparición de confusión, debi lidad intensa o cefalea en una persona que toma carbamazepina debe instar a medir los electrólitos en el plasma. El uso de la carbamazepina rara vez desencadena una respuesta de hipersen sibilidad inmunitaria que cursa con fiebre, exantema, eosinofilia y posiblemen te miocarditis mortal. En los recién nacidos, podrían presentarse anomalías craneofaciales, hipo plasia de las uñas de las manos y espina bífida si la madre tomó carbamazepina durante el embarazo. Las embarazadas no deben tomarla a menos que sea ab solutamente necesario. Todas las mujeres en edad fértil deben tomar de 1 mg a 4 mg de ácido fólico al día incluso aunque no intenten concebir. La carbamaze pina aparece en la leche materna.

Interacciones farmacológicas La carbamazepina provoca la disminución de la concentración en el plasma de muchos fármacos como resultado de la inducción notable del CYP 3A4 hepá tico (tabla 12-2). Está indicada con frecuencia la vigilancia de cualquier dis minución de los efectos clínicos. La carbamazepina es capaz de disminuir la concentración de los anticonceptivos orales en la sangre, lo que da lugar a me trorragia intercurrente y a que el efecto anticonceptivo sea inseguro. No se de be administrar junto a los inhibidores de la monoaminooxidasa, que se deben suspender definitivamente al menos 2 semanas antes de iniciar el tratamiento

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Tabla 12-2

Interacciones farmacológicas de la carbamazepina Efecto de la carbamazepina sobre la concentración plasmática de los fármacos concomitantes

Fármacos que pueden alterar la concentración plasmática de la carbamazepina

La carbamazepina puede disminuir la concentración plasmática de Alprazolam Amitriptilina Anticonceptivos hormonales Bupropión Ciclosporina Clomipramina Clonazepam Clozapina Desipramina Dicumarol Doxepina Doxiciclina Etosuximida Felbamato Fenitoína Fensuximida Fentanilo Flufenazina Haloperidol Imipramina Lamotrigina Mesuximida Metadona Metilprednisolona Nimodipino Pancuronio Paracetamol Primidona Teofilina Valproato Warfarina La carbamazepina puede incrementar la concentración plasmática de Clomipramina Fenitoína Primidona

Fármacos que pueden incrementar la concentración plasmática de la carbamazepina Alopurinol Cimetidina Claritromicina Danazol Diltiazem Eritromicina Fluoxetina Fluvoxamina Gemfibrozilo Isoniazidaa Itraconazol Ketoconazol Lamotrigina Loratadina Macrólidos Nefazodona Nicotinamida Propoxifeno Terfenadina Troleandomicina Valproato a Verapamilo Viloxazina Fármacos que pueden disminuir la concentración plasmática de carbamazepina Carbamazepina (autoinducción) Cisplatino Doxorubicina HCl Felbamato Fenitoína Fenobarbital Primidona Rifampicina b Teofilina Valproato

a Se incrementa la concentración del 10,11-epóxido activo. b Disminuye la concentración de la carbamazepina y se incrementa la concentración del 10,11-epóxido. De Carlos A Zarate, Jr., M.D., y Mauricio Tohen, M.D.

con la carbamazepina. El zumo de pomelo inhibe el metabolismo hepático de la carbamazepina. Cuando se utilizan en politerapia con el valproato, se debe disminuir la dosis de carbamazepina porque el valproato desplaza la que está fijada a las proteínas, por lo que habrá que incrementar la dosis de valproato.

Interferencias de laboratorio La concentración en circulación de la tiroxina y de la triyodotironina está aso ciada a una disminución de la tirotropina que conllevaría el tratamiento. La car

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bamazepina también incrementa el colesterol total en el plasma, principalmen te al elevar las lipoproteínas de alta densidad. Los efectos sobre el colesterol y la tiroides no son significativos desde el punto de vista clínico. La carbamaze pina a veces interfiere con la prueba de supresión de dexametasona y también podría provocar resultados positivos falsos en las pruebas de embarazo.

Dosis y administración

La dosis idónea para la actividad antimaníaca es de 1 200 mg/día, aunque varía considerablemente. La carbamazepina de liberación inmediata debe tomarse tres o cuatro veces al día, lo que conduce a errores en el cumplimiento. Por consiguiente, se prefieren las formulaciones de liberación extendida porque se tomarán tan solo una o dos veces al día. Una forma de carbamazepina de libe ración extendida contiene cápsulas de 100, 200 y 300 mg. Otra forma, idéntica a la anterior, se comercializa como tratamiento para el trastorno bipolar. Estas cápsulas contienen perlas diminutas con tres tipos diferentes de recubrimien to, por lo que tardan distinto tiempo en disolverse. Las cápsulas no se deben aplastar ni masticar. Sin embargo, el contenido se puede espolvorear sobre la comida, sin afectar a la capacidad de liberación extendida. Esta formulación se puede tomar con o sin comidas. La dosis diaria completa se puede administrar al acostarse. La absorción es más rápida cuando se administra con una comida rica en grasas. Otra forma de liberación extendida de la carbamazepina emplea un sistema de administración del fármaco diferente. Está disponible en compri midos de 100, 200 y 300 mg. Las enfermedades cardíacas, hepáticas y hematológicas ya existentes consti tuyen una contraindicación relativa para el tratamiento con la carbamazepina. Las personas con una hepatopatía requieren solo entre un tercio y la mitad de la dosis usual; el médico debe ser cauteloso a la hora de elevar la dosis de tales personas y, de hacerlo, debe programarlo lenta y gradualmente. En las personas de más de 40 años o con una enfermedad cardíaca previa, las pruebas analíti cas incluirán un hemograma completo con recuento de plaquetas, pruebas de funcionamiento hepático, electrólitos en el plasma y un electrocardiograma. No es obligatorio realizar un electroencefalograma antes de iniciar el tratamiento, pero resultará útil en algunos casos para ilustrar los cambios objetivos corre lacionados con la mejora clínica. En la tabla 12-3 se recoge una breve guía del usuario para la carbamazepina en el trastorno bipolar. Vigilancia analítica por norma. No se ha determinado la concentración plasmática de carbamazepina a la que es eficaz como antimaníaco. El margen de concentración sanguínea como antiepiléptico está entre 4 μg/ml y 12 μg/ml, y hay que alcanzarlo antes de determinar si el fármaco resulta eficaz para el tratamiento de un trastorno del estado de ánimo. Durante el tratamiento con carbamazepina suele disminuir el número de leucocitos de forma insignificante desde el punto de vista clínico. Esta pequeña disminución se revierte con litio, que potencia el factor estimulante de colonias. En aproximadamente uno de ca da 125 000 pacientes aparecerán efectos hemáticos posiblemente graves debi dos a la carbamazepina, como pancitopenia, agranulocitosis y anemia aplásica. Se podrían realizar pruebas analíticas completas cada 2 semanas durante los primeros 2 meses de tratamiento, y después cada trimestre, pero la FDA ha re visado la ficha técnica de la carbamazepina para sugerir que el hemograma se realizará cuando el médico lo vea conveniente. Se informará a los pacientes de

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Tabla 12-3

La carbamazepina en la enfermedad bipolar: una breve guía del usuario 1. Para la depresión o para la eutimia, comenzar con una dosis baja (200 mg) al acostarse; para los pacientes maníacos hospitalizados, dosis más elevadas (600-800 mg/día en varias dosis). 2. Tomar toda la dosis al acostarse resulta razonable cuando se usa la preparación de liberación extendida de la carbamazepina. 3. Ajustar lentamente la respuesta del individuo o el umbral de los efectos secundarios. 4. La inducción de la enzima hepática CYP 3A4 y la autoinducción se producen al cabo de 2 o 3 semanas; podrían necesitarse o tolerarse dosis ligeramente más altas en este momento. 5. Advertir que la erupción benigna se produce en el 5 % al 10 % de los que toman el fármaco; no resulta predecible si progresará al infrecuente exantema intenso, por lo que se debe suspender definitivamente si apareciera alguna erupción. 6. Suelen producirse disminuciones leves del número de leucocitos (normalmente sin consecuencias). 7. Es muy raro que se produzcan agranulocitosis y anemia aplásica (unas pocas por cada millón de exposiciones nuevas); advertir de la posible aparición de fiebre, dolor de garganta, petequias y encías sangrantes, y que consulten al médico para obtener un hemograma completo e inmediato. 8. Uso adecuado de los métodos de control de natalidad, incluidas las formas de dosificación más alta de estrógenos (ya que la carbamazepina disminuye la concentración de los estrógenos). 9. Evitar la carbamazepina en el embarazo (la espina bífida tiene lugar en el 0,5 %; otros desenlaces adversos graves se producen en aproximadamente el 8 %). 10. Algunas personas responderán bien a la carbamazepina y no a otros timorreguladores (litio) o antiepilépticos (ácido valproico). 11. La politerapia a menudo resulta necesaria para mantener la remisión y para no perder el efecto por la aparición de tolerancia. 12. Las interacciones farmacológicas importantes con incremento de la carbamazepina y la posible toxicidad de la inhibición de la enzima 3A4 son: bloqueadores de los canales de calcio (isradipino y verapamilo); eritromicina y antibióticos macrólidos relacionados; y valproato.

que la fiebre, el dolor de garganta, la erupción cutánea, las petequias, los hema tomas o las hemorragias inusuales podrían indicar un problema hemático, por lo que deben notificarlo inmediatamente a un médico. Esta estrategia resulta probablemente más eficaz que los hemogramas continuos durante el tratamien to a largo plazo. También se ha sugerido la realización trimestral de pruebas de funcionamiento renal y hepático, aunque se pone constantemente en duda el beneficio de realizarlas con tanta frecuencia. No obstante, parece razonable evaluar el estado hemático, junto con estas pruebas, siempre que se lleve a ca bo una exploración convencional de la persona. En la tabla 12-4 se recoge un protocolo de vigilancia. Se debe suspender definitivamente el tratamiento con la carbamazepina y se debe concertar una cita con el hematólogo si se descubren los valores analíticos siguientes: número total de leucocitos por debajo de 3 000/mm3, de eritrocitos por debajo de 4,0 × 106/mm3, de neutrófilos por debajo de 1 500/mm3, hema tocrito de menos del 32 %, hemoglobina por debajo de 11 g/100 ml, número de plaquetas por debajo de 100 000/mm3, número de reticulocitos por debajo del 0,3 %, y sideremia por debajo de 150 mg/100 ml.

OXCARBAZEPINA Aunque está relaciona con la carbamazepina desde el punto de vista estructu ral, no se ha establecido su utilidad como tratamiento para la manía en los es tudios comparativos.

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Tabla 12-4

Vigilancia analítica de la carbamazepina para los trastornos psiquiátricos de los adultos Basal Hemograma completo Bilirrubina Alanina aminotransferasa Aspartato aminotransferasa Fosfatasa alcalina Concentración de carbamazepina

+ + + + + +

Semanal para la estabilidad

Mensual durante 6 meses

6-12 meses

+

+ + + + +

+ + + + + +

+

Farmacocinética La absorción es rápida y no se ve afectada por la comida. La concentración máxima se produce a cabo de unos 45 min. La semivida de eliminación del compuesto original es 2 h, que permanece estable durante el tratamiento a largo plazo. El monohidróxido tiene una semivida de 9 h, y se supone que es el deri vado responsable de la mayor parte de la actividad antiepiléptica.

Efectos secundarios Los efectos secundarios más frecuentes son sedación y náuseas, y los menos fre cuentes, trastorno cognitivo, ataxia, diplopía, nistagmo, mareos y temblores. A diferencia de la carbamazepina, la oxcarbazepina no incrementa el riesgo de dis crasias sanguíneas graves, por lo que no se necesitará vigilancia hemática. La fre cuencia de la erupción benigna es menor que la de la carbamazepina, y las erup ciones graves son muy infrecuentes. Sin embargo, un 25-30 % de los pacientes que manifiestan un erupción alérgica mientras toman la carbamazepina también sufren una erupción con la oxcarbazepina. La hiponatremia es más probable con la carbamazepina, y la sufren aproximadamente del 3 % al 5 % de los pacientes que toman oxcarbazepina. Es aconsejable conocer la natremia al comienzo del ciclo de tratamiento porque la hiponatremia podría carecer de manifestaciones clínicas. En los casos graves pueden presentarse confusión y convulsiones.

Dosis y administración No se ha establecido la dosis de la oxcarbazepina para el trastorno bipolar. Está disponible en comprimidos de 150, 300 y 600 mg. El intervalo de dosis puede variar de 150 a 2 400 mg/día administrados en varias dosis dos veces al día. En los estudios clínicos para la manía, las dosis que se suelen utilizar son de 900 a 1 200 mg/día con una dosis inicial de 150 o 300 mg por la noche.

Interacciones farmacológicas Las sustancias como el fenobarbital y el alcohol, que inducen el CYP 3A4, in crementan la eliminación de la oxcarbazepina y reducen su concentración. La oxcarbazepina induce el CYP 3A4/5 e inhibe el CYP 2C19, lo que afectará al metabolismo de los fármacos que usen esa vía. Las mujeres que toman anticon ceptivos orales deben consultar a su ginecólogo, porque la oxcarbazepina puede reducir la concentración del anticonceptivo y, así, disminuir su eficacia. Para una explicación más detallada de este tema, véase «Carbamazepine», apartado 31-14, pág. 3073, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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Inhibidores de la colinesterasa y memantina

El donepezilo, la rivastigmina y la galantamina son inhibidores de la colinesterasa que se utilizan para tratar el trastorno cognitivo de leve a moderado en la demencia del tipo Alzheimer, mientras que la tacrina ya no se utiliza. Estos fármacos reducen la inactivación del neurotransmisor acetilcolina, por lo que potencian la neurotransmisión colinérgica que, a su vez, produce una mejoría modesta de la memoria y del pensamiento orientado por objetivos. La memantina no inhibe la colinesterasa, sino que produce su efecto a través del bloqueo de los receptores del N-metil-d-aspartato (NMDA). A diferencia de los inhibidores de la colinesterasa, que están indicados para las etapas de leves a moderadas de la enfermedad del Alzheimer, la memantina se emplea para las etapas de moderadas a graves. La tacrina, el primer inhibidor de la colinesterasa que se introdujo, ya no se utiliza porque su posología requería varias dosis diarias, por su potencial de hepatotoxicidad y por la consiguiente frecuencia de los necesarios controles analíticos. En la práctica clínica convencional a menudo se administra una politerapia de inhibidor de la colinesterasa con memantina, y en los estudios recientes se ha demostrado realmente que esta politerapia proporciona una respuesta beneficiosa en comparación con una monoterapia de inhibidor de la colinesterasa.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS El donepezilo se absorbe completamente en el tubo digestivo. La concentración máxima plasmática se alcanza unas 3-4 h después de la dosificación oral. Su semivida es de 70 h en los ancianos y se toma sólo una vez al día. La concentración en equilibrio se alcanza en unas 2 semanas. La presencia de cirrosis alcohólica estable reduce un 20 % su eliminación. La rivastigmina se absorbe rápida y completamente en el tubo digestivo y alcanza la concentración máxima en el plasma en 1 h, pero se retrasa hasta 90 min si se toma con comida. Su semivida es 1 h, pero, dado que permanece unida a las colinesterasas, una dosis única se mantiene terapéuticamente activa durante 10 h y se toma dos veces al día. La galantamina es un alcaloide similar a la codeína que se extrae de los narcisos de la planta Galanthus nivialis. Se absorbe con facilidad y la concentración máxima se alcanza al cabo de 30 min a 2 h. La comida disminuye la concentración máxima hasta el 25 %. La semivida de eliminación de la galantamina es de aproximadamente 6 h. La tacrina se absorbe rápidamente en el tubo digestivo. La concentración máxima plasmática se alcanza unos 90 min después de la dosis oral. La semivida es de unas 2 h a 4 h, por lo que hay que dosificarla de cuatro veces al día. El mecanismo de la acción principal de los inhibidores de la colinesterasa es reversible por inhibición sin acilación de la acetilcolinesterasa y de la butirilcolinesterasa, las enzimas responsables del catabolismo de la acetilcolina en el sistema nervioso central (SNC). La inhibición enzimática incrementa la 101

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concentración sináptica de la acetilcolina, sobre todo en el hipocampo y en la corteza cerebral. A diferencia de la tacrina, que actúa sobre todas las formas de acetilcolinesterasa, el donepezilo es activo solamente dentro del SNC y tiene poca actividad en la periferia. El conjunto de efectos secundarios favorables del donepezilo está correlacionado con su falta de inhibición de las colinesterasas del tubo digestivo. La rivastigmina tiene algo más de actividad periférica que el donepezilo y, por lo tanto, es más probable que provoque efectos adversos digestivos que este.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS Los inhibidores de la colinesterasa sirven para tratar con eficacia el trastorno cognitivo de leve a moderado en la demencia del tipo Alzheimer. Si se usan a largo plazo, enlentecen el avance de la pérdida de la memoria y disminuyen la apatía, la depresión, las alucinaciones, la ansiedad, la euforia y los comportamientos motores sin sentido. La autonomía funcional se conserva peor. Algunas personas notan una mejoría inmediata de la memoria, del estado de ánimo, de los síntomas psicóticos y de las habilidades comunicativas. Otros notan pocas mejorías al comienzo, pero son capaces de conservar las facultades cognitivas y adaptativas a un nivel relativamente estable durante muchos meses. Un beneficio práctico del uso de inhibidores de la colinesterasa consiste en que se retrasa o reduce la necesidad de tener en casa una enfermera. El donepezilo y la rivastigmina a veces resultan beneficiosos para los pacientes con enfermedad de Parkinson y enfermedad del cuerpo de Lewy, y para el tratamiento de los trastornos cognitivos ocasionados por una lesión cerebral traumática. Se está estudiando si el donepezilo sirve para el tratamiento del trastorno cognitivo leve, que es menos grave que el ocasionado por la enfermedad de Alzheimer. Algunas personas con demencia vascular responden a los inhibidores de la acetilcolinesterasa. De vez en cuando, estos inhibidores desencadenan una reacción catastrófica idiosincrásica, con signos de aflicción y agitación, que se autolimitan después de retirar definitivamente el fármaco. No se debe alentar su uso para mejorar la cognición de los pacientes sin demencia.

MEDIDAS PREVENTIVAS Y REACCIONES ADVERSAS Donepezilo El donepezilo se suele tolerar bien en las dosis recomendadas. Menos del 3 % de las personas que lo toman experimentan náuseas, diarrea y vómitos. Estos síntomas leves son más frecuentes con una dosis de 10 mg que de 5 mg y, cuando se presentan, tienden a solucionarse después de 3 semanas de uso continuo. A veces hace perder peso y pocas veces tiene alguna relación con bradiarritmias, sobre todo en las personas con una enfermedad cardíaca subyacente. Un número pequeño de personas experimentan síncope.

Rivastigmina La rivastigmina se suele tolerar bien, pero quizá haya que disminuir las dosis recomendadas en el período inicial de tratamiento para limitar los efectos adversos digestivos y sobre el SNC.

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Estos síntomas leves son más habituales con dosis de más de 6 mg/día y, cuando aparecen, tienden a resolverse al disminuir la dosis. Los efectos adversos que suele acarrear con más frecuencia son náuseas, vómitos, mareos, cefaleas, diarrea, dolor abdominal, anorexia, cansancio y somnolencia. También produce adelgazamiento en algunos casos, pero no provoca anomalías hepáticas, ni renales, ni hemáticas, ni de electrólitos.

Galantamina Los efectos secundarios más habituales de la galantamina son mareos, cefaleas, náuseas, vómitos, diarrea y anorexia, que tienden a ser leves y transitorios.

Tacrina La tacrina es el inhibidor de la colinesterasa menos utilizado, pero requiere más explicación que los otros por lo engorroso de su ajuste y uso, y porque plantea el riesgo una elevación posiblemente significativa de la concentración de las transaminasas hepáticas, la cual se produce en el 25-30 % de las personas. Además de la elevación de las transaminasas, los efectos adversos específicos más habituales asociados al tratamiento con tacrina son náuseas, vómitos, mialgia, anorexia y exantema, pero solo las náuseas, los vómitos y la anorexia muestran una relación clara con la dosis. La elevación de las transaminasas aparece de forma característica durante las primeras 6 a 12 semanas de tratamiento, y los acontecimientos por la acción colinérgica están relacionados con la dosis. Hepatotoxicidad. La tacrina conlleva el incremento de la actividad plasmática de la alanina aminotransferasa (ALT) y de la aspartato aminotransferasa (AST). La medición de la ALT es el indicador más sensible de los efectos hepáticos de la tacrina. La elevación de la actividad de la ALT en el plasma de más o menos el 95 % de las personas resulta detectable durante las primeras 18 semanas de tratamiento. El tiempo medio necesario para que la elevación de la ALT regrese a la normalidad después de retirar el tratamiento con la tacrina es de 4 semanas. Para la vigilancia convencional de las enzimas hepáticas hay que medir semanalmente la actividad de la AST y de la ALT durante las primeras 18 sema nas, cada mes durante los 4 siguientes meses, y cada 3 meses a partir de entonces. Si hubiera un incremento de la dosis, la AST y la ALT se evaluarán cada semana durante al menos 6 semanas desde ese momento. Se vigilará cada semana a todo paciente con una actividad levemente elevada de la ALT y no se le volverá a exponer a la tacrina hasta que la actividad de la ALT recupere su margen normal. En cuanto un paciente tenga una actividad elevada de la ALT e ictericia, se debe detener el tratamiento con tacrina, y no hay que volvérsela a administrar nunca más. La tabla 13-1 resume la incidencia de los efectos secundarios adversos principales asociados a cada uno de los inhibidores de la colinesterasa.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Todos los inhibidores de la colinesterasa se deben utilizar con precaución con los fármacos que también poseen actividad colinomimética, como el suxame-

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Tabla 13-1

Incidencia (%) de los principales efectos secundarios adversos con los inhibidores de la colinesterasa Fármaco Donepezilo Donepezilo Rivastigmina Rivastigmina Galantamina Galantamina Galantamina

Dosis (mg/día)

Náuseas

Vómitos

5 10 1-4 6-12 8 16 24

4 17 14 48 5,7 13,3 16,5

3 10 7 27 3,6 6,1 9,9

Diarrea 9 17 10 17 5 12,2 5,5

Mareos

Calambres musculares

Insomnio

15 13 15 24 ND ND ND

9 12 ND ND ND ND ND

7 8 ND ND ND ND ND

ND, no está descrito a partir de datos de estudios clínicos; incidencia de menos del 5,0 %.

tonio y el betanecol. La administración simultánea de los inhibidores de la colinesterasa y de los fármacos que tienen actividad antagonista colinérgica (p. ej., los fármacos tricíclicos) resulte contraproducente con toda probabilidad. La paroxetina tiene los efectos anticolinérgicos más marcados entre los nuevos antidepresivos y ansiolíticos, y se debe evitar por esa razón así como por su efecto inhibidor del metabolismo de algunos de los inhibidores de la colinesterasa. El donepezilo sufre un metabolismo considerable a través de las isoenzimas citocromo 2D6 (CYP 2D6) y 3A4. Dicho metabolismo a veces se ve incrementado por la acción de la fenitoína, la carbamazepina, la dexametasona, la rifampicina y el fenobarbital. Los fármacos de uso frecuente, como la paroxetina, el ketoconazol y la eritromicina, incrementan significativamente la concentración del donepezilo. La mayor parte se encuentra fijado a proteínas, pero no desplaza a otros fármacos que estén unidos a ellas, como la furosemida, la digoxina o la warfarina. La rivastigmina circula principalmente sin fijarse a las proteínas del plasma y no presenta interacciones farmacológicas significativas. Al igual que el donepezilo, la galantamina se metaboliza mediante las isoenzimas CYP 2D6 y 3A4 y, por esta razón, quizá interaccione con los fármacos que inhiben estas vías. La paroxetina y el ketoconazol se utilizarán con mucho cuidado.

INTERFERENCIAS DE LABORATORIO No se han asociado interferencias de laboratorio al uso de los inhibidores de la colinesterasa.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS Antes de iniciar el tratamiento con el inhibidor de la colinesterasa, hay que descartar que la demencia no tiene causas que se puedan tratar y que el diagnóstico de demencia es atribuible al tipo Alzheimer. El donepezilo está disponible en comprimidos de 5 y 10 mg. La dosis inicial de tratamiento serán 5 mg cada noche. Si se tolera bien y se obtiene cierto beneficio claro al cabo de 4 semanas, se debe incrementar a una dosis de mantenimiento de 10 mg cada noche. La absorción del donepezilo no se ve afectada por las comidas.

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La rivastigmina está disponible en cápsulas de 1,5, 3, 4,5 y 6 mg y en parches de administración diaria de 4,6 y 9,5 mg. La dosis inicial recomendada es de 1,5 mg dos veces al día durante un mínimo de 2 semanas, tras lo cual se incrementará 1,5 mg/día a intervalos de al menos 2 semanas hasta alcanzar la dosis deseada de 6 mg/día, tomada en dos dosis iguales. Si se tolera, se podría ajustar más la dosis hasta un máximo de 6 mg dos veces al día por vía oral o 9,5 mg/día en forma de parches cutáneos. El riesgo de acontecimientos adversos digestivos se reducirá al administrar la rivastigmina con la comida. La galantamina está disponible en comprimidos de 4, 8 y 16 mg. El intervalo de dosis sugerido es de 16 mg a 32 mg/día, administrados dos veces al día. La dosis mayor se tolera mejor que la dosis menor. La dosis inicial es de 8 mg/día, y se incrementará la dosis una vez transcurridas 4 semanas como mínimo. Todos los incrementos de dosis posteriores se producirán a intervalos de 4 semanas y dependerán de la capacidad de tolerancia. La tacrina está disponible en cápsulas de 10, 20, 30 y 40 mg. Antes de iniciar el tratamiento con este fármaco, conviene realizar una exploración física y analítica completa, prestando especial atención a las pruebas de funcionamiento hepático y a los índices hemáticos de partida. El tratamiento se iniciará a 10 mg cuatro veces al día y después se elevará la dosis a incrementos de 10 mg cada 6 semanas hasta llegar a 160 mg/día; la tolerancia de la persona a cada dosis está indicada por la ausencia de efectos secundarios inaceptables y de elevación de la actividad de la ALT. La tacrina se debe tomar cuatro veces al día; lo ideal sería 1 h antes de las comidas porque su absorción se reduce aproximadamente un 25 % cuando se toma durante las primeras 2 h después de las comidas. Si se utiliza la tacrina, se deben seguir las directrices específicas para la inducción de la ALT provocada por la este fármaco que se describen anteriormente.

MEMANTINA Acciones farmacológicas La memantina se absorbe bien después de la administración oral, y la concentración máxima se alcanza al cabo de unas 3-7 h, sin que la comida altere de ninguna forma su absorción. La farmacocinética es lineal en el intervalo terapéutico de la dosis y tiene una semivida de eliminación terminal de unas 60‑80 h. El 45 % se encuentra fijado a las proteínas plasmáticas. La memantina se metaboliza poco, y la mayoría (57 % al 82 %) de una dosis administrada se excreta intacta por la orina; el resto se convierte principalmente en tres metabolitos polares: el conjugado a N-gludantano, 6-hidroximemantina y 1-nitroso-desaminomemantina. Estos metabolitos son prácticamente incapaces de antagonizar con el receptor del NMDA, mientras que la memantina es un antagonista de este receptor con una afinidad de baja a moderada. Se cree que la sobreexcitación ejercida por el neurotransmisor glutamato sobre los receptores del NMDA interviene en la enfermedad de Alzheimer, ya que el glutamato desempeña una función integral en las vías neurales asociadas al aprendizaje y a la memoria. El exceso de glutamato sobreestimula los receptores del NMDA y provoca que haya demasiado calcio en las células nerviosas, lo que conduce finalmente a la muerte celular observada en la enfermedad de Alzheimer. La memantina a veces protege las células contra el exceso de glutamato mediante el bloqueo parcial de los receptores del NMDA asociados a la

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transmisión anómala del glutamato, al mismo tiempo que permite la transmisión fisiológica asociada con el funcionamiento celular normal.

Indicaciones terapéuticas La memantina es el único tratamiento autorizado en Estados Unidos para la enfermedad de Alzheimer de moderada a grave.

Precauciones y reacciones adversas La memantina es inocua y se tolera bien. Los efectos adversos más frecuentes son mareos, cefaleas, estreñimiento y confusión. No se recomienda usar este fármaco en los pacientes con insuficiencia renal grave. Se ha descrito un caso de sobredosis con 400 mg de memantina, en el que el paciente experimentó inquietud, psicosis, alucinaciones visuales, somnolencia, estupor y pérdida de conciencia, aunque luego se recuperó sin secuelas permanentes.

Interacciones farmacológicas Los estudios in vitro realizados con sustratos marcadores de las enzimas CYP 450 (CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 y 3A4) mostraron que la memantina las inhibía mínimamente. No se esperan interacciones farmacocinéticas con los fármacos metabolizados por ellas. Dado que la memantina se elimina en parte mediante secreción tubular, la administración simultánea con un fármaco que utilice el mismo sistema catiónico renal, como la hidrocolorotiazida de triamtereno, la cimetidina, la ranitidina, la quinidina y la nicotina, posiblemente altere la concentración plasmática de ambos fármacos. La administración simultánea de memantina y una combinación de hidroclorotiazida y triamtereno no alteró la biodisponibilidad de la memantina ni del triamtereno, y la biodisponibilidad de la hidroclorotiazida disminuyó un 20 %. El pH de la orina se altera con la dieta, los fármacos (p. ej., los inhibidores de la anhidrasa carbónica, el topiramato, el bicarbonato de sodio) y el estado clínico del paciente (p. ej., acidosis tubular renal o infecciones graves de las vías urinarias). La eliminación de la memantina se reduce aproximadamente un 80 % cuando la orina es alcalina, de pH 8. Por lo tanto, cualquier alteración alcalinizante del pH de la orina puede conducir a la acumulación del fármaco con un posible incremento de los efectos adversos. Así pues, la memantina se debe utilizar con precaución en estas circunstancias.

Interferencias de laboratorio No se han encontrado interferencias de laboratorio debidas a la memantina.

Dosificación y directrices clínicas La memantina está disponible en comprimidos de 5, 10 y 20 mg, y la dosis inicial recomendada es de 5 mg/día. La dosis recomendada que hay que alcanzar es de 20 mg/día. El fármaco se administra una o dos veces al día en dosis independientes con incrementos semanales de 5 mg según la tolerabilidad.

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No se ha visto que la cognición ni la función global de los pacientes con una enfermedad de leve a moderada que reciban una politerapia de memantina e inhibidor de la colinesterasa mejoren significativamente más que los que reciben una monoterapia con inhibidor de la colinesterasa. Para una explicación más detallada de este tema, véase «Cholinesterase inhibitors», apartado 31-15, pág. 3089, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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Disulfiram y acamprosato El disulfiram se desarrolló como una preparación para el tratamiento del alcoholismo y ha estado en uso clínico desde entonces. Con los años se ha reconocido que las mismas propiedades que constituyen el principal efecto terapéutico del disulfiram (es decir, la capacidad para producir síntomas desagradables después de la ingesta de alcohol, también conocida como reacción disulfiramalcohol), también pueden tener consecuencias peligrosas. Con frecuencia están relacionadas, aunque hay más, con la deshidratación y el desequilibrio de electrólitos a consecuencia de los vómitos, que es un síntoma de la reacción disulfiram-alcohol. En los casos más intensos, se han descrito afecciones clínicas graves, tales como depresión respiratoria, colapso cardiovascular, insuficiencia cardíaca aguda, convulsiones, pérdida del conocimiento y muerte. Estas posibles complicaciones, así como el desarrollo más reciente de medicamentos antialcohólicos alternativos, han sido los factores limitantes para que el disulfiram se usara más ampliamente. Muchos médicos han dejado de recetarlo por el riesgo de reacciones disulfiram-alcohol graves e incluso mortales. A diferencia de este, el otro fármaco tratado en este capítulo, el acamprosato no genera efectos secundarios repelentes. Otros fármacos que resultan útiles para reducir el consumo de alcohol son la naltrexona, el nalmefeno, el topiramato y la gabapentina, que se tratan en sus correspondientes capítulos.

DISULFIRAM Acciones farmacológicas El disulfiram se absorbe casi completamente en el tubo digestivo después de la administración oral. Se estima que su semivida es de 60-120 h. Por consiguiente, se necesitarían de 1 a 2 semanas para que se considere eliminado por completo del organismo después de haber tomado la última dosis. El metabolismo del etanol transcurre con la oxidación mediante la alcohol deshidrogenasa para formar acetaldehído, que se metaboliza a continuación a acetil-coenzima A (acetil-CoA) mediante la aldehído deshidrogenasa. El disulfiram es un inhibidor de la aldehído deshidrogenasa que interfiere con el metabolismo del alcohol al producir un notable incremento de la concentración sanguínea del acetaldehído. Su acumulación (a una concentración hasta 10 veces mayor que la que se genera en el metabolismo normal del alcohol) produce un amplio abanico de reacciones desagradables, denominado reacción disulfiramalcohol, que se caracteriza por náuseas, cefalea pulsátil, vómitos, hipertensión, irritación cutánea, sudoración, sed, disnea, taquicardia, dolor pectoral, vértigo y vista borrosa. La reacción se produce casi inmediatamente después de ingerir una bebida alcohólica y puede durar de 30 min a 2 h. La concentración en la sangre está relacionada con la acción. La concentración plasmática del disulfiram puede variar entre los individuos 108

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debido a una serie de factores, principalmente la edad y el funcionamiento hepático. En general se ha demostrado que la intensidad de la reacción disulfiram-alcohol es proporcional a la cantidad ingerida de alcohol y de di sulfiram. No obstante, en la práctica clínica rara vez se mide la concentración plasmática del disulfiram. La correlación positiva entre la alcoholemia y la intensidad de la reacción se describe del siguiente modo: en los individuos sensibles, un pequeño incremento de la alcoholemia de 5 mg a 10 mg por 100 ml puede provocar síntomas leves; los síntomas totalmente desarrollados aparecen con una concentración de alcohol de 50 mg por 100 ml; y las concentraciones altas de 125 mg a 150 mg por 100 ml harán perder el conocimiento y entrar en coma.

Indicaciones terapéuticas La indicación principal para el uso del disulfiram es como tratamiento de condicionamiento repelente contra el alcoholismo. Tanto el temor a tener una reacción disulfiram-alcohol como el recuerdo de haberlo sufrido condicionan a la persona para que no tome alcohol. Normalmente, una descripción gráfica de la gravedad y de lo desagradable que resulta la reacción disulfiramalcohol desanima lo suficiente a la persona para que no consuma alcohol. El tratamiento con disulfiram se debe combinar con otros tratamientos, como psicoterapia personal, psicoterapia de grupo y grupos de apoyo (como Alcohólicos Anónimos [AA]). El tratamiento con disulfiram requiere una vigilancia cuidadosa, porque la persona puede decidir simplemente que no tomará la medicación.

Precauciones y reacciones adversas Con consumo de alcohol. La intensidad de la reacción disulfiram-alcohol varía según las personas. En los casos extremos, está marcada por depresión respiratoria, colapso cardiovascular, infarto de miocardio, convulsiones y muerte. Por consiguiente, el disulfiram está contraindicado para las personas con enfermedad pulmonar o cardiovasculopatía. Además, hay que utilizarlo con cautela, o mejor no usarlo, con las personas con nefritis, daño cerebral, hipotiroidismo, diabetes, hepatopatía, convulsiones, politoxicomanía o un electroencefalograma anormal. La mayor parte de las reacciones mortales suceden en las personas que toman más de 500 mg de disulfiram al día o que consumen más de 90 ml de alcohol. El tratamiento de una reacción intensa de disulfiramalcohol es principalmente complementario para prevenir el shock. Se ha descrito que el oxígeno, la vitamina C intravenosa, la efedrina y los antihistamínicos ayudan a la recuperación. Sin consumo de alcohol. Los efectos adversos del disulfiram en ausencia de consumo de alcohol son cansancio, dermatitis, impotencia, neuritis óptica, numerosos cambios mentales y lesión hepática. Un metabolito del disulfiram inhibe la dopamina β-hidroxilasa, la enzima que metaboliza la dopamina en noradrenalina y adrenalina y, por lo tanto, puede empeorar la psicosis de las personas con trastornos psicóticos. También pueden producirse reacciones catatónicas.

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Interacciones farmacológicas El disulfiram incrementa la concentración sanguínea de diazepam, paraldehído, fenitoína, cafeína, tetrahidrocanabinol (el principio activo en la marihuana), barbitúricos, anticoagulantes, isoniazida y fármacos tricíclicos. No se debe administrar a la vez que el paraldehído porque este se metaboliza a acetaldehído en el hígado.

Interferencias de laboratorio Se ha descrito en muy raras ocasiones que el disulfiram interfiere con la fijación del yodo 131 a las proteínas. Al inhibir la dopamina hidroxilasa, a veces reduce la concentración urinaria del ácido homovainíllico, el principal metabolito de la dopamina.

Dosificación y directrices clínicas

El disulfiram está disponible en comprimidos de 250 mg a 500 mg. La dosis inicial usual es de 500 mg/día por vía oral durante las primeras 1 o 2 semanas, y le sigue una dosis de mantenimiento de 250 mg/día. No deben dosificarse más de 500 mg/día. La dosis de mantenimiento oscila entre 125 mg/día y 500 mg/día. Se debe asesorar a quienes toman disulfiram de que la ingestión de alcohol, por pequeña que sea, acarreará una reacción disulfiram-alcohol, con todos sus efectos desagradables. También hay que advertirles de que no ingieran ninguna preparación que contenga alcohol, como las gotas para la tos, tónicos de cualquier clase, y comidas y salsas que contengan alcohol. Se han descrito reacciones en pacientes que usaban lociones con alcohol, colonias o perfumes, e inhalaban los vapores; por consiguiente, las medidas preventivas tienen que ser muy explícitas e incluirán cualquier preparación de uso tópico que contenga alcohol, como los perfumes. No hay que administrar el disulfiram hasta que la persona lleve al menos 12 h sin ingerir alcohol. Hay que advertirles de que se puede producir una reacción disufiram-alcohol incluso 1 o 2 semanas después de la última dosis de disulfiram. Quienes se estén tratando con disulfiram deben llevar tarjetas identificativas que describan la reacción disulfiram-alcohol y recojan el nombre y el número de teléfono del médico al que llamar.

ACAMPROSATO Acciones farmacológicas El mecanismo de acción del acamprosato no se conoce completamente, pero se piensa que es antagonista de la hiperactividad neuronal relacionada con la acción del glutamato, un neurotransmisor excitador. Esto se deberá en parte a su antagonismo sobre los receptores del N-metil-d-aspartato (NMDA).

Indicaciones El acamprosato se utiliza para tratar a los alcohólicos que quieren seguir alejados del alcohol después de haber dejado de beber. No se ha demostrado su

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eficacia a la hora de favorecer la abstinencia en las personas que no se han sometido a una desintoxicación y que no han alcanzado la abstinencia alcohólica antes de comenzar el tratamiento.

Precauciones y reacciones adversas La mayoría de los efectos secundarios se suelen observar pronto en el tratamiento y suelen ser leves y transitorios. Los más habituales son cefaleas, diarrea, flatulencias, dolor abdominal, parestesias y diversas reacciones cutáneas. No se producen efectos adversos después de la retirada repentina del acamprosato, incluso después del uso prolongado. Tampoco hay pruebas de que resulte adictivo. No se debe administrar acamprosato a quienes padezcan una insuficiencia renal grave (eliminación de creatinina de menos de 30 ml/min).

Interacciones farmacológicas La ingesta simultánea de alcohol y de acamprosato no altera la farmacocinética de ninguno de los dos. La administración de disulfiram o de diazepam tampoco altera la farmacocinética del acamprosato. La politerapia de naltrexona con acamprosato provoca un incremento de la concentración de acamprosato. No se recomienda el ajuste de la dosis en tales pacientes. La farmacocinética de la naltrexona y de su principal metabolito, el 6-β-naltrexol, no se vieron afectados después de administrarla a la vez que el acamprosato. Durante los estudios clínicos, los pacientes que tomaban acamprosato a la vez que antidepresivos describieron tanto aumento como pérdida de peso con más frecuencia que los pacientes que tomaban cualquiera de los dos en monoterapia.

Interferencias de laboratorio No se ha visto que el acamprosato interfiera con las pruebas analíticas más habituales.

Dosificación y directrices clínicas

Es importante recordar que el acamprosato no se debe utilizar para tratar los síntomas de abstinencia del alcohol. Sólo se debe administrar después de que el individuo haya dejado de tomar alcohol con éxito. Los pacientes deben comprometerse a permanecer abstemios, y el tratamiento debe formar parte de un programa de atención integral que incluya psicoterapia o asistencia a grupos de apoyo. Cada comprimido contiene 333 mg de acamprosato de calcio, que es equivalente a 300 mg de acamprosato. La dosis es diferente según los pacientes, si bien la dosis recomendada es de dos comprimidos de 333 mg (cada dosis debe suponer 666 mg en total) tres veces al día. Aunque la dosificación podría realizarse con independencia de las comidas, durante unos ensayos clínicos se compaginaron ambas y se dedujo que puede servir de ayuda para el cumplimiento en los pacientes que suelen ingerir tres comidas al día. En algunas personas resultará eficaz una dosis más baja. Si se olvida una dosis, debe tomarse lo antes posible, salvo que sea casi la hora de la siguiente, y en ese caso no se tomará la

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dosis olvidada y se reanudará la pauta recetada. No se deben duplicar las dosis. En los pacientes con insuficiencia renal moderada (eliminación de creatinina de 30 ml/min a 50 ml/min) se recomienda una dosis de un comprimido de 333 mg tres veces al día. Para una explicación más detallada de este tema, véase «Disulfiram and Acamprosate», apartado 31-16, pág. 3009, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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Precursores de la dopamina y agonistas de los receptores dopaminérgicos

Los agonistas de la dopamina activan los receptores de la dopamina en ausencia de dopamina endógena y han sido ampliamente utilizados para tratar la enfermedad de Parkinson idiopática, la hiperprolactinemia y determinados tumores hipofisarios (prolactinoma). Dado que la dopamina estimula el corazón e incrementa la circulación sanguínea hacia el hígado, los riñones y otros órganos, una concentración baja de dopamina conllevará una presión arterial baja y una entrada cardíaca baja. Los fármacos agonistas de la dopamina también se administran para tratar el shock y la insuficiencia cardíaca congestiva. Su uso en psiquiatría se ha limitado a tratar los efectos adversos de los antipsicóticos, como el parkinsonismo, los síntomas extrapiramidales, la acinesia, las discinesias peribucales focales, la hiperprolactinemia, la galactorrea y el síndrome neuroléptico maligno. De esta clase de fármacos se prescriben con más frecuencia bromocriptina, levodopa (también denominada l-Dopa) y carbidopa-levodopa. Los nuevos agonistas del receptor de la dopamina son el ropinirol, el pramipexol, la apomorfina y la pergolida. En 2007 se retiró la pergolida del mercado debido al riesgo de daño grave en las válvulas cardíacas de los pacientes. Dos estudios publicados en el New England Journal of Medicine confirmaron la asociación de la pergolida con el incremento de la posibilidad de regurgitación (reflujo de sangre) de las válvulas mitral, tricúspide y aórtica del corazón. Hay más estudios en curso para evaluar la eficacia de los agonistas del receptor de la dopamina a la hora de revertir los síntomas de disfunción sexual provocada por los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y la disfunción sexual posterior a los ISRS. Hay pocas notificaciones de la función de la amantadina en el aumento de la medicación antidepresiva en los pacientes con depresión resistente al tratamiento y con síndrome de Cotard, un trastorno neuropsiquiátrico infrecuente en el que la persona mantiene la convicción delirante de que está muerta.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS La l-Dopa se absorbe rápidamente después de la administración oral y alcanza la concentración máxima en el plasma al cabo de 30-120 min. La semivida es de 90 min. Su absorción se reduce significativamente con los cambios del pH gástrico y al ingerirse en las comidas. La bromocriptina y el ropinirol se absorben rápidamente, pero sufren metabolismo de primer paso, de tal forma que sólo del 30 % al 55 % de la dosis queda biodisponible. La concentración máxima se alcanza de 1,5 h a 3 h después de la administración oral. La semivida del ropinirol es de 6 h. El pramipexol se absorbe rápidamente con el metabolismo de primer paso y alcanza la concentración máxima al cabo de 2 h. Su semivida es de 8 h. Se han estudiado las formas orales de la apomorfina, pero no están 113

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disponibles en Estados Unidos. La inyección subcutánea de apomorfina da lugar a la liberación sistémica rápida y controlada, con una farmacocinética lineal durante el margen de dosis entre 2 mg y 8 mg. Después de que la l-Dopa entre en las neuronas dopaminérgicas del sistema nervioso central, se convierte en el neurotransmisor dopamina. La apomorfina, la bromocriptina, el ropinirol y el pramipexol actúan directamente sobre los receptores de la dopamina. La dopamina, el pramipexol y el ropinirol se fijan a los receptores de la dopamina D3 con una selectividad 20 veces mayor que a los D2; la proporción correspondiente para la bromocriptina es de menos de 2:1. La apomorfina se fija selectivamente a los receptores D1 y D2, y tiene poca afinidad por los receptores D3 y D4. La l-Dopa, el pramipexol y el ropinirol no tienen una actividad significativa sobre los receptores que no son dopaminérgicos, pero la bromocriptina se fija a los receptores de la serotonina 5-HT1 y 5-HT2 y a los receptores adrenérgicos a1, a2 y b.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS Trastornos motores provocados por la medicación En la psiquiatría clínica actual, los agonistas del receptor de la dopamina se utilizan para el tratamiento del parkinsonismo provocado por la medicación, los síntomas extrapiramidales, la acinesia y las discinesias peribucales focales. Sin embargo, su uso ha disminuido abruptamente, debido a que la incidencia de los trastornos motores provocados por la medicación es mucho más baja con el uso de los nuevos antipsicóticos atípicos (antagonistas de serotonina y dopamina). Los agonistas del receptor de la dopamina resultan eficaces para tratar el síndrome de piernas inquietas y también pueden resultar útiles cuando se trata de un efecto secundario de la medicación. El ropinirol está indicado para el síndrome de las piernas inquietas. Para el tratamiento de los trastornos del movimiento provocados por la medicación, la mayor parte de los médicos prescriben anticolinérgicos, amantadina y antihistamínicos porque resultan igualmente eficaces y tienen pocos efectos adversos. Se sigue utilizando la bromocriptina para el tratamiento del síndrome neuroléptico maligno; sin embargo, la incidencia de este trastorno disminuye a media que se van usando menos los antagonistas del receptor de la dopamina (ARD). Los agonistas del receptor de la dopamina también se utilizan para contrarrestar los efectos hiperprolactinémicos de los ARD, que conllevan los efectos secundarios de amenorrea y galactorrea.

Trastornos del estado de ánimo La bromocriptina se ha utilizado desde hace mucho para mejorar la respuesta a los antidepresivos en los pacientes que no responden al tratamiento. Se ha descrito que el ropinirol resulta útil como añadido para el tratamiento antidepresivo y como tratamiento para la depresión bipolar II resistente a la medicación. El ropinirol también se utiliza a veces para el tratamiento de la disfunción sexual provocada por los antidepresivos. El pramipexol se utiliza cada vez más para aumentar el efecto de los antidepresivos tricíclicos y para la depresión resistente al tratamiento. Otros estudios han encontrado que el pramipexol es mejor que

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la sertralina para tratar la depresión en la enfermedad de Parkinson y también se describió que reducía la anhedonia de los pacientes con Parkinson.

Disfunción sexual Todos los agonistas del receptor de la dopamina mejoran la disfunción eréctil. No obstante, se utilizan poco porque, en las dosis terapéuticas, provocan con frecuencia efectos adversos. Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 recientemente introducidos se toleran mejor y resultan más eficaces.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS Los efectos adversos son frecuentes con los agonistas del receptor de la dopamina, lo que limita su utilidad. Los efectos adversos dependen de la dosis y son náuseas, vómitos, hipotensión ortostática, cefaleas, mareos y arritmias cardíacas. Para reducir el riesgo de hipotensión ortostática, la dosis inicial de los agonistas del receptor de la dopamina debe ser bastante baja, con incrementos paulatinos de la dosis a intervalos de al menos 1 semana. Estos fármacos se deben utilizar con precaución en las personas con hipertensión, cardiovasculopatía y hepatopatía. Después de tomarlos durante mucho tiempo, todos (en especial los ancianos) pueden acabar sufriendo movimientos coreiformes y distónicos y alteraciones psiquiátricas –como alucinaciones, delirios, confusión, depresión y manía– y otros cambios del comportamiento. El consumo de bromocriptina durante mucho tiempo puede producir fibrosis retroperitoneal y pulmonar, derrames pleurales y engrosamiento pleural. En general, el ropinirol y el pramipexol conllevan efectos adversos similares a los de la l-Dopa y la bromocriptina, pero más leves. Así, pueden provocar ataques de sueño irresistibles que aparecerán de pronto y sin aviso, y que han ocasionado accidentes con vehículos motorizados. Los efectos adversos más frecuentes de la apomorfina son los bostezos, los mareos, las náuseas, los vómitos, la somnolencia, la bradicardia, el síncope y la transpiración. También se han descrito alucinaciones. Los efectos sedantes de la apomorfina empeoran si se toma a la vez alcohol u otros depresores del sistema nervioso central. Los agonistas del receptor de la dopamina están contraindicados durante el embarazo, en especial para madres lactantes, debido a que inhiben la producción de leche.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Los ARD son capaces de revertir los efectos de los agonistas del receptor de la dopamina, pero sin llegar a tener significación clínica. Se ha descrito que el consumo simultáneo de fármacos tricíclicos y de agonistas del receptor de la dopamina ocasionan síntomas de neurotoxicidad, como rigidez, agitación y temblores. También pueden potenciar los efectos hipotensores de los diuréticos y de otros antihipertensores. No se deben utilizar los agonistas del receptor de la dopamina junto con los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), como la selegilina, y se deben suspender definitivamente los IMAO al menos 2 semanas antes de iniciar el tratamiento con el agonista del receptor de la dopamina.

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Las benzodiazepinas, la fenitoína y la piridoxina a veces interfieren con los efectos terapéuticos de los agonistas del receptor de la dopamina. No se deben utilizar los alcaloides del cornezuelo ni la bromocriptina a la vez porque podría provocar la aparición de hipertensión e infarto de miocardio. Los progestágenos, los estrógenos y los anticonceptivos orales quizá interfieran con los efectos de la bromocriptina y a veces elevan la concentración del ropinirol en el plasma. El ciprofloxacino eleva la concentración plasmática del ropinirol, y la cimetidina elevará la del pramipexol.

INTERFERENCIAS DE LABORATORIO La administración de la l-Dopa puede provocar falsas de elevaciones de la uremia y de la uricosuria, de glucosuria, de los resultados de las pruebas de cetonuria y de la concentración de catecolaminas en la orina. No se han observado interferencias de laboratorio con la administración de los otros agonistas del receptor de la dopamina.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS La tabla 15-1 recoge los distintos agonistas del receptor de la dopamina y sus formulaciones. Para el tratamiento del parkinsonimso provocado por los antipsicóticos, el médico debe comenzar con una dosis de 100 mg de levodopa tres veces al día, que se puede incrementar hasta la mejora funcional del paciente. La dosis máxima de l-Dopa es de 2 000 mg/día, pero la mayoría de las personas responden a dosis por debajo de 1 000 mg/día. La dosis del componente carbidopa de la formulación l-Dopa-carbidopa debe ser de al menos 75 mg/día. La dosis de bromocriptina para los trastornos mentales es imprecisa, aunque parece prudente comenzar con dosis bajas (1,25 mg dos veces al día) e incrementarla poco a poco. La bromocriptina se suele tomar con las comidas para ayudar a reducir la probabilidad de náuseas. La dosis inicial del pramipexol es de 0,125 mg tres veces al día, que se incrementará a 0,25 mg tres veces al día en la segunda semana, y se seguirá Tabla 15-1

Preparaciones disponibles de los agonistas del receptor de la dopamina y de la carbidopa Nombre genérico

Preparaciones

Bromocriptina Carbidopa Levodopa (l-Dopa) Levodopa-carbidopa

Comprimidos de 2,5 mg y 5 mg 25 mg a Comprimidos de 100, 250 y 500 mg Comprimidos de 100/10 mg, 100/25 mg y 250/25 mg; comprimidos de liberación prolongada de 100/25 y 200/50 Comprimidos de liberación prolongada de 0,375, 0,75, 1,5, 3 y 4 mg Comprimidos de 0,25, 0,5, 1, 2 y 5 mg Parches de 2, 4, 6 y 8 mg

Pramipexol Ropinirol Rotigotinab a Fármaco b Este

sólo disponible directamente del fabricante. fármaco se prescribe fuera de Estados Unidos.

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i ncrementando 0,25 mg por dosis cada semana hasta que aparezca el beneficio terapéutico o los efectos adversos. Las personas con la enfermedad de Parkinson idiopática suelen mejorar con dosis diarias totales de 1,5 mg, y la dosis máxima diaria es de 4,5 mg. La dosis inicial de ropinirol es de 0,25 mg tres veces al día, y se incrementará 0,25 mg por dosis cada semana hasta una dosis diaria total de 3 mg; luego, se incrementará 0,5 mg por dosis cada semana hasta una dosis diaria total de 9 mg, y entonces otro miligramo por dosis cada semana hasta una dosis máxima de 24 mg/día, hasta que aparezca el beneficio terapéutico o los efectos adversos. La dosis diaria media para las personas con la enfermedad de Parkinson idiopática es de unos 16 mg. En países fuera de Estados Unidos, la dosis de inicio de los parches de rotigotina es de 2 mg, que puede incrementarse a razón de 2 mg a la semana hasta una dosis máxima de 16 mg/día. La dosis habitual en los pacientes con síntomas parkinsonianos es de 8 mg/día. La dosis subcutánea recomendada de la apomorfina para la enfermedad de Parkinson está entre 0,2 ml y 0,6 ml durante los episodios de hipomovilidad aguda, que se administrarán mediante una pluma inyectora calibrada. La apomorfina se puede administrar tres veces al día, con una dosis máxima de 0,6 ml cinco veces al día. Para una explicación más detallada de este tema, véase «Sympathomimetics and Dopamine Receptor Agonists», apartado 31-29, pág. 3241, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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Antagonistas del receptor de la dopamina (antipsicóticos de primera generación) Introducidos a principios de la década de 1950, los antagonistas del receptor de la dopamina (ARD) representan el primer grupo de fármacos eficaces contra la esquizofrenia y otras enfermedades psicóticas. Esta categoría incluye todos los antipsicóticos de los grupos siguientes: fenotiazinas, butirofenonas, tioxantenos, dibenzoxazepinas, dihidroindoles y difenilbutilpiperidinas. Se trata de antipsicóticos que conllevan síndromes extrapiramidales (SEP) con la dosis clínicamente eficaz. El nuevo grupo de antipsicóticos –los antagonistas de serotonina y dopamina (ASD)– se diferencia de los primeros por su capacidad para aliviar la psicosis a la vez que es menos probable que provoquen efectos secundarios extrapiramidales. Aunque los ARD están siendo reemplazados poco a poco por los ASD en Estados Unidos, siguen siendo los antipsicóticos recetados con más frecuencia en muchas partes del mundo. En los grandes ensayos comparativos, el riesgo de aumento de peso, de desregulación de la glucosa y de anomalías lipídicas debido a los ARD es significativamente menor que el de los fármacos nuevos. Los ARD de potencia intermedia, como la perfenazina, se ha visto que son tan eficaces y tolerables como los ASD. La molindona, el ARD que tiene el menor riesgo de aumento de peso y de efectos secundarios metabólicos, ya se dejó de fabricar en Estados Unidos.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS Los ARD se absorben bien por vía oral, aunque las preparaciones líquidas se absorben con más eficacia que los comprimidos o las cápsulas. La concentración máxima plasmática se suele alcanzar entre 1 h y 4 h después de la administración oral y entre 30 min y 60 min después de la parenteral. El tabaco, el café, los antiácidos y la comida interfieren con su absorción. La concentración en equilibrio estacionario se alcanza al cabo de unos 3 a 5 días. La semivida de estos fármacos es de unas 24 h. Se puede administrar todo en una dosis oral diaria, si se tolera, una vez que se haya estabilizado al paciente. La mayoría de los ARD se fijan estrechamente a las proteínas. La formulación parenteral de los ARD da lugar a que su acción comience más rápido y sea más fiable, y la biodisponibilidad es también hasta diez veces más elevada por vía parenteral. La mayoría de los ARD son metabolizados por las isoenzimas 2D6 y 3A del citocromo P450 (CYP). Sin embargo, existen diferencias entre algunos fármacos. En Estados Unidos se venden formulaciones parenterales de liberación prolongada del haloperidol (haloperidol decanoato) y de la flufenazina. Se suelen administrar una vez cada 1 a 4 semanas, según la dosis y la persona. Para llegar a la concentración de equilibrio estacionario en el plasma podrían necesitarse hasta 6 meses de tratamiento con las formulaciones de liberación prolongada, lo que indica que el tratamiento oral se debe continuar durante el primer mes o más del tratamiento antipsicótico con estas formulaciones. 118

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Tabla 16-1

Factores que influyen en la farmacocinética de los antipsicóticos Edad Afección médica Inductores de enzimas Inhibidores de la eliminación Cambios de la fijación a las proteínas

En los ancianos podría disminuir la tasa de eliminación La disminución del torrente circulatorio hepático reduce la eliminación Una hepatopatía disminuye la eliminación Carbamazepina, fenitoína, etambutol, barbitúricos Se incluyen ISRS, ADT, cimetidina, bloqueadores β, isoniazida, metilfenidato, eritromicina, triazolobenzodiazepinas, ciprofloxacino y ketoconazol Puede producirse hipoalbuminemia con desnutrición o insuficiencia hepática

ADT, antidepresivo tricíclico; ISRS, inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina. Adaptado de Ereshefsky L. «Pharmacokinetics and drug interactions: update for new antipsychotics». J Clin Psychiatry 1996, 57 (supl. 1)1: 12-25.

La actividad antipsicótica procede de la inhibición de la neurotransmisión dopaminérgica. Los ARD son eficaces cuando en el cerebro están ocupados aproximadamente el 72 % de los receptores D2. Los ARD también bloquean los receptores noradrenérgicos, colinérgicos e histaminérgicos, pero cada fármaco tiene efectos diferentes sobre estos sistemas receptores. Se pueden realizar algunas generalizaciones sobre los ARD según su potencia. La potencia se refiere a la cantidad de fármaco que se necesita para conseguir los efectos terapéuticos. Los fármacos de potencia baja como la clorpromazina y la tioridazina, administrados en dosis de varios cientos de miligramos al día, suelen hacer aumentar más el peso y causan más sedación que los fármacos de gran potencia como el haloperidol y la flufenazina, que normalmente se administran en dosis de menos de 10 mg/día. Los fármacos de gran potencia también es más probable que provoquen el SEP. En la tabla 16-1 se recogen algunos factores que influyen en las acciones farmacológicas de los ARD.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS Muchos tipos de trastornos psiquiátricos y neurológicos se podrían beneficiar del tratamiento con los ARD. En la tabla 16-2 se muestran algunas de estas indicaciones. Tabla 16-2

Indicaciones para los antagonistas del receptor de la dopamina Episodios psicóticos agudos en la esquizofrenia y en el trastorno esquizoafectivo Tratamiento de mantenimiento para la esquizofrenia y para los trastornos esquizoafectivos Manía Depresión con síntomas psicóticos Trastorno delirante Trastorno de personalidad límite Trastorno psicótico provocado por sustancias psicoactivas Ideas delirantes y demencia Trastornos mentales provocados por una afección médica Esquizofrenia infantil Trastorno generalizado del desarrollo Síndrome de Gilles de la Tourette Enfermedad de Huntington

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Esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo Los ARD son eficaces para el tratamiento a corto y largo plazo de la esquizofrenia y del trastorno esquizoafectivo. Reducen los síntomas agudos y previenen los empeoramientos futuros. Producen sus efectos más espectaculares contra los síntomas positivos de la esquizofrenia (p. ej., alucinaciones, delirios y agitación). Los síntomas negativos (p. ej., abstinencia emocional y ambivalencia afectiva) es menos probable que mejoren significativamente y acaban por empeorar porque estos fármacos producen constricción de la expresión facial y acinesia, efectos secundarios que imitan los síntomas negativos. La esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo se caracterizan por remisión y recidiva. Los ARD disminuyen el riesgo de reaparición de la psicosis en los pacientes que se han recuperado mientras se estaban medicando. Después de un primer episodio de psicosis, hay que seguir medicando a los pacientes durante 1 a 2 años, y si hubo varios episodios, durante 2 a 5 años.

Manía Los ARD resultan eficaces para tratar los síntomas psicóticos de la manía aguda. Dado que los antimaníacos (p. ej., el litio) suelen comenzar a actuar con más lentitud que los antipsicóticos a la hora de tratar los síntomas agudos, lo normal es comenzar con politerapia de un ARD o de un ASD con litio, valproato semisódico, lamotrigina o carbamazepina, y después retirar paulatinamente el antipsicótico.

Depresión con síntomas psicóticos La politerapia con un antipsicótico y un antidepresivo constituye uno de los tratamientos de elección para el trastorno depresivo principal con síntomas psicóticos; el otro es el tratamiento electroconvulsivo.

Trastorno delirante Los pacientes con un trastorno delirante a menudo responden favorablemente al tratamiento con estos fármacos. Algunas personas con el trastorno de personalidad límite que pueden tener pensamientos paranoides durante su trastorno quizá respondan a los antipsicóticos.

Agitación grave y comportamiento violento Con los ARD se podrían tratar los pacientes con agitación y violencia intensas, sin tener en cuenta el diagnóstico. Síntomas como irritabilidad extrema, ausencia de control de los impulsos, hostilidad intensa, hiperactividad patente y agitación responden al tratamiento a largo plazo con estos fármacos. Los niños con discapacidad mental, especialmente con un retraso mental profundo y autismo, a menudo presentan episodios de violencia, agresión y agitación que responden al tratamiento con antipsicóticos; no obstante, resulta polémica la administración constante de antipsicóticos para controlar el mal comportamiento de los niños.

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Síndrome de Gilles de la Tourette Los ARD se utilizan para tratar el síndrome de Gilles de la Tourette, un trastorno neuroconductual marcado por tics motores y vocales. El haloperidol y la pimozida son los fármacos utilizados con más frecuencia, pero los otros ARD también resultan eficaces. Algunos médicos prefieren utilizar la clonidina para este trastorno, debido a su menor riesgo de efectos secundarios neurológicos.

Trastorno de personalidad límite Los pacientes con un trastorno de personalidad límite que experimentan síntomas psicóticos transitorios, como alteraciones perceptivas, desconfianza, ideas de referencia y agresividad, deberían tratarse con un ARD. Este trastorno también acarrea inestabilidad del estado de ánimo, por lo que a los pacientes se les evaluará para saber si hay que tratarlos con timorreguladores.

Demencia e ideas delirantes Aproximadamente dos tercios de los ancianos con agitación que sufren varias formas de demencia mejoran cuando se les administra un ARD. Se recomiendan dosis bajas de los muy potentes (p. ej., 0,5-1 mg/día de haloperidol). Los ARD también se utilizan para tratar los síntomas psicóticos y la agitación asociada al delirio. Hay que establecer la causa del delirio, ya que, a causa de la toxicidad de los anticolinérgicos, los delirios empeoran con los ARD poco potentes, que a menudo tienen una actividad antimuscarínica significativa. En esta población anciana, los efectos secundarios más problemáticos son la ortostasis (mareo), el parkinsonismo y el empeoramiento de la cognición.

Trastorno psicótico provocado por sustancias psicoactivas La intoxicación con cocaína, anfetaminas, alcohol, fenciclidina u otros fármacos puede provocar síntomas psicóticos. Dado que estos síntomas tienden a manifestarse durante un tiempo limitado, es preferible evitar los ARD a menos que el paciente padezca agitación y agresión intensas. Por lo general, las benzodiazepinas pueden emplearse para calmar al paciente, y se deben utilizar en vez de los ARD en los casos de intoxicación con fenciclidina. Cuando un paciente sufre alucinaciones o delirios como resultado de la abstinencia del alcohol, los ARD a veces incrementan el riesgo de convulsiones.

Esquizofrenia en la infancia Los niños con esquizofrenia se benefician del tratamiento con antipsicóticos, aunque se ha investigado considerablemente menos a esta población. Se están realizando estudios para determinar si la intervención con medicación desde los primeros signos de alteración en los niños con un riesgo genético para la esquizofrenia previene la aparición de síntomas más evidentes. Se necesita considerar cuidadosamente los efectos secundarios, en especial los que afectan a la cognición y al estado de alerta.

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Otras indicaciones psiquiátricas y no psiquiátricas Los ARD reducen la corea en las primeras etapas de la enfermedad de Hun tington. Los pacientes con esta enfermedad a veces sufren alucinaciones, delirios, manía o hipomanía. Estos síntomas psiquiátricos, al igual que algunos más, responden a los ARD. Se deben utilizar los de gran potencia. No obstante, los médicos deben ser conscientes de que los pacientes con la forma rígida de este trastorno pueden sufrir el SEP agudo. El uso de los ARD para tratar los trastornos del control de los impulsos se debe reservar para los pacientes en quienes han fracasado otras intervenciones. Los pacientes con un trastorno generalizado del desarrollo podrían volverse hiperactivos, gritar y agitarse con combatividad. Algunos de estos síntomas remiten con los ARD de gran potencia, pero hay pocos resultados experimentales que apoyen los beneficios para estos pacientes. El balismo y el hemibalismo (que afecta sólo a un lado del cuerpo), dos trastornos neurológicos infrecuentes, caracterizados por movimientos impelentes de las extremidades hacia el exterior del cuerpo, también responden al tratamiento con antipsicóticos. Otras indicaciones heterogéneas para el uso de los ARD son el tratamiento de las náuseas, la emesis, el hipo intratable y el prurito. Los trastornos endocrinos y la epilepsia del lóbulo temporal pueden estar asociados a psicosis, que responde al tratamiento antipsicótico. Los efectos secundarios más habituales de los ARD son neurológicos. Como norma, los poco potentes provocan la mayor parte de los efectos adver sos no neurológicos y los de gran potencia causan la mayoría de los efectos adversos neurológicos.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS La tabla 16-3 resume los acontecimientos adversos que con más frecuencia se relacionan con el uso de los ARD.

Síndrome neuroléptico maligno En cualquier momento del tratamiento con los ARD puede manifestarse un efecto secundario potencialmente mortal: el síndrome neuroléptico maligno, cuyos síntomas son hipertermia extrema, rigidez muscular intensa y distonía, acinesia, mutismo, confusión, agitación, e incremento de la presión arterial (PA) y de la frecuencia del pulso. El análisis bioquímico incluye el número de leucocitos, la creatinina cinasa, las enzimas hepáticas, la mioglobinemia y la mioglobinuria, que de vez en cuando se asocian a la insuficiencia renal. Los síntomas suelen evolucionar durante 24-72 h, y el síndrome sin tratar dura de 10 a 14 días. El diagnóstico a menudo se omite en las primeras etapas y se puede considerar equivocadamente que la abstinencia o la agitación se deben al incremento de la psicosis. Los varones se ven afectados con más frecuencia que las mujeres, y los jóvenes más que los ancianos. La tasa de mortalidad puede alcanzar el 20-30 %, o incluso más, cuando intervienen los fármacos de liberación prolongada. Esta tasa también se incrementa cuando se utilizan dosis elevadas de fármacos de gran potencia. Si se sospecha la existencia de un síndrome neuroléptico maligno, se debe interrumpir inmediatamente el ARD y hacer lo siguiente: apoyo médico para enfriar a la persona, vigilar los signos vitales, los electrólitos, el equilibrio hídrico

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y el tratamiento sintomático de la fiebre. Los fármacos antiparkinsonianos a veces reducen un poco la rigidez muscular. El dantroleno, un relajante del músculo esquelético (0,8-2,5 mg/kg cada 6 h, hasta una dosis total de 10 mg/día) podría resultar útil para el tratamiento de este trastorno. Cuando la persona no tiene problemas para ingerir medicación por vía oral, el dantroleno se puede dar en dosis de 100-200 mg/día. Se pueden añadir al tratamiento la bromocriptina (20-30 mg/día divididos en cuatro dosis) o la amantadina, y lo normal es que el tratamiento se continúe durante 5 a 10 días. Cuando se reinicia el tratamiento, el médico debe considerar cambiar a un fármaco de poca potencia o a un ASD, aunque estos fármacos, incluida la clozapina, también provoquen el síndrome neuroléptico maligno.

Umbral de convulsiones Los ARD pueden disminuir el umbral de convulsiones. Se cree que la clorpromazina, la tioridazina y otros fármacos poco potentes son más epileptógenos que los muy potentes. El riesgo de provocar una crisis epiléptica por la administración farmacológica obliga a tener en cuenta si la persona tiene ya un trastorno epiléptico o una lesión cerebral.

Sedación El bloqueo de los receptores H1 de la histamina es la causa habitual de sedación asociada a los ARD. La clorpromazina es el antipsicótico típico más sedante. Las propiedades sedantes relativas de los fármacos se resumen en la tabla 16-3. Si se administra la dosis diaria completa al acostarse, suelen eliminarse los problemas de sedación, y a menudo se desarrolla tolerancia a este efecto adverso.

Efectos anticolinérgicos centrales Los síntomas de la actividad anticolinérgica central son agitación grave; desorientación temporal, espacial y de la persona; alucinaciones; convulsiones; fiebre elevada; y pupilas dilatadas. Pueden seguir el estupor o el coma. El tratamiento de la toxicidad anticolinérgica consiste en la retirada del fármaco o fármacos causales, estrecha supervisión médica y fisostigmina, 2 mg mediante infusión intravenosa (i.v.) lenta, repetido en el plazo de 1 h si fuera necesario. Administrar demasiada fisostigmina resulta peligroso, y los síntomas de su toxicidad son hipersalivación y sudoración. Sus efectos tóxicos se revierten con el sulfato de atropina (0,5 mg).

Efectos cardíacos Los ARD disminuyen la capacidad de contracción cardíaca, alteran la capacidad enzimática de contracción en los cardiocitos, incrementa la cantidad de catecolaminas en circulación y prolonga el tiempo de conducción auricular y ventricular y los períodos refractarios. Los ARD de poca potencia, en particular las fenotiazinas, suelen resultar más cardiotóxicos que los muy potentes. El haloperidol constituye una excepción, que se ha relacionado con ritmo cardíaco anormal, arritmias ventriculares, taquicardias ventriculares polimorfas en entorchado y muerte súbita cuando se inyecta por vía i.v. La pimozida, la sulpirida y el droperidol (una butirofenona) también prolongan el intervalo QTc y están

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Difenilbutilpiperidina Fenotiazina: compuesto de piperazina Butirofenona Tioxanteno Fenotiazina: compuesto de piperazina Fenotiazina: compuesto de piperazina Dihidroindolona Dibenzoxazepina Fenotiazina: compuesto de piperazina Fenotiazina: compuesto de piperazina Fenotiazina: compuesto alifático Fenotiazina: compuesto de piperidina Fenotiazina: compuesto alifático Tioxanteno Fenotiazina: compuesto de piperidina

Pimozidac Flufenazina Haloperidol Tiotixeno Trifluoperazina Perfenazina Molindona Loxapina Proclorperazinacc Acetofenazina Triflupromazina Mesoridazina Clorpromazina Clorprotixeno Tioridazina 1,5 2 2 4 5 8 10 10 15 20 25 50 100 100 100

+ + + + ++ ++ ++ ++ ++ ++ +++ +++ +++ +++ +++

Sedación + + + + + + + +/++ + + ++/+++ ++ +++ +++ +++

Autónomosa

+++ +++ +++ +++ +++ ++/+++ + ++/+++ +++ ++/+++ ++ + ++ +/++ +

Reacciones extrapiramidalesb

Efectos secundarios

c La

b Se

a Efectos

antiadrenérgicos α y anticolinérgicos. excluye la discinesia tardía, que todos los fármacos con dosis antipsicóticas de igual eficacia producen con la misma intensidad y frecuencia. pimozida se utiliza principalmente en el tratamiento del síndrome de Gilles de la Tourette; la proclorperazina se utiliza rara vez, o casi nunca, como antipsicótico. Adaptado de American Medical Association. AMA Drug evaluations: Annual 1992. Chicago: American Medical Association; 1992.

Clasificación química

Nombre genérico

Dosis oral equivalente y terapéutica (mg)

Antagonistas del receptor de la dopamina: potencia y efectos adversos

Tabla 16-3

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claramente asociados a las taquicardias ventriculares polimorfas en entorchado y a la muerte súbita. En un estudio, la tioridazina fue responsable de 28 (61 %) de las 46 muertes súbitas por antipsicóticos. En 15 de estos casos, fue el único fármaco ingerido. La clorpromazina también prolonga los intervalos de QT y PR, aplanando las ondas T y deprimiendo el segmento ST. Así pues, estos fármacos están indicados sólo cuando los otros han resultado ineficaces.

Muerte súbita Las notificaciones ocasionales de muerte cardíaca súbita durante el tratamiento con los ARD pueden tener su origen en las arritmias cardíacas. Otras posibles causas son las convulsiones, la asfixia, la hipertermia maligna, el golpe de calor y el síndrome neuroléptico maligno. Sin embargo, no parece haber un incremento global en la incidencia de muerte súbita relacionada con el uso de los antipsicóticos.

Hipotensión ortostática (postural) La hipotensión ortostática (postural) aparece habitualmente con los fármacos de poca potencia, en particular con la clorpromazina, la tioridazina y el clorprotixeno. Cuando los ARD de poca potencia se inyectan por vía intramuscular (i.m.), el médico debe medir la PA de la persona (tumbada y en bipedestación) antes y después de la primera dosis y durante los primeros días del tratamiento. El bloqueo adrenérgico interviene en la hipotensión ortostática, que se produce con más frecuencia durante los primeros días del tratamiento. A menudo se desarrolla tolerancia a este efecto secundario, que es la razón por la que la dosis inicial de estos fármacos es menor que la dosis terapéutica usual. Los desfallecimientos o las caídas, aunque infrecuentes, pueden conllevar lesiones. Se debe prevenir a los pacientes de este efecto secundario, e indicarles que se levanten lentamente después de sentarse y reclinarse. Los pacientes deben evitar tomar cafeína y alcohol; deben beber al menos 2 l de líquido al día; y si no están en tratamiento contra la hipertensión, deben añadir sal a la dieta con generosidad. A algunas personas les resultarán beneficiosas las medias de compresión elástica. La hipotensión se puede tratar normalmente acostando a los pacientes con los pies más elevados que la cabeza y moviéndolas de arriba abajo como si fueran en bicicleta. Los fármacos vasoconstrictores o de expansión del volumen, como la norepinefrina, pueden estar indicados en los casos graves. Dado que la hipotensión se produce mediante el bloqueo adrenérgico α, los fármacos también bloquean las propiedades estimulantes adrenérgicas α de la adrenalina, sin que se vean alterados los efectos estimulantes adrenérgicos β. Por consiguiente, la administración de la epinefrina da lugar al empeoramiento paradójico de la hipotensión y está contraindicada en los casos de hipotensión provocada por antipsicóticos. Los fármacos vasoconstrictores adrenérgicos α puros, como el metaraminol y la norepinefrina, son los fármacos de elección para el tratamiento del trastorno.

Efectos hemáticos La leucopenia temporal con un número de leucocitos de aproximadamente 3 500 representa un problema habitual, pero no grave. Aparece agranulocitosis,

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un problema hemático potencialmente mortal, en aproximadamente una de cada 10 000 personas tratadas con ARD. La púrpura trombocitopénica o no trombocitopénica, las anemias hemolíticas y la pancitopenia se presentan rara vez en las personas tratadas con ARD. Aunque los hemogramas completos no están indicados, si una persona refiere dolor de garganta y fiebre, se debe realizar inmediatamente un hemograma completo de comprobación. Si los índices hemáticos son bajos, hay que interrumpir la administración de los ARD y la persona se transferirá a una dependencia médica. La tasa de mortalidad para la complicación puede llegar a ser del 30 %.

Efectos anticolinérgicos periféricos Los efectos anticolinérgicos periféricos, que consisten en xerostomía y sequedad nasal, visión borrosa, estreñimiento, iscuria y midriasis, son habituales, en especial con los ARD poco potentes, como por ejemplo, la clorpromazina, la tioridazina y la mesoridazina. Algunas personas también padecerán náuseas y vómitos. El estreñimiento se tratará con las preparaciones laxantes usuales, pero el estreñimiento intenso progresará a íleo paralítico. En tales casos se impone la disminución en la dosis del ARD o un cambio a un fármaco menos anticolinérgico. La pilocarpina podría utilizarse para tratar el íleo paralítico, aunque el alivio será sólo transitorio. El betanecol (20-40 mg/día) resultará útil para algunas personas con iscuria. El aumento de peso conlleva el incremento de la morbimortalidad y el incumplimiento de la medicación. Los ARD de poca potencia pueden causar un aumento de peso significativo, pero no tanto como se observa con los ASD olanzapina y clozapina. La molindona y quizás la loxapina parece menos probable que provoquen un aumento de peso.

Efectos endocrinos El bloqueo de los receptores de la dopamina en el fascículo tuberoinfundibular incrementa la secreción de la prolactina, que agranda las mamas y produce galactorrea, amenorrea e inhibición del orgasmo en las mujeres, e impotencia en los varones. Los ASD, con la excepción de la risperidona, no provocan ningún incremento de la concentración de prolactina y podrían constituir los fármacos de elección para las personas que padecen efectos secundarios molestos debido al incremento de la liberación de prolactina.

Reacciones adversas sexuales Los varones y las mujeres que toman ARD pueden experimentar anorgasmia y disminución de la libido. Hasta el 50 % de los varones que toman antipsicóticos describen alteraciones eyaculatorias y eréctiles. A menudo se utilizan el sildenafilo, el vardenafilo y el tadalafilo para tratar la disfunción orgásmica provocada por los psicótropos, pero no se han estudiado en combinación con los ARD. La tioridazina está relacionada particularmente con la disminución de la libido y la eyaculación retrógrada en los hombres. Se han notificado también priapismo y orgasmos dolorosos, posiblemente debidos a la actividad antagonista adrenérgica α1.

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Efectos cutáneos y oculares Puede producirse dermatitis alérgica y fotosensibilidad, en especial con los fármacos poco potentes. Al comienzo del tratamiento, por lo general en las primeras semanas, quizá aparezcan erupciones de urticaria, maculopapulares, de petequias y edematosas que remiten espontáneamente. También se produce una reacción de fotosensibilidad que se parece a la quemadura solar grave en algunas personas que toman clorpromazina. Se debe advertir al paciente de este efecto secundario e indicarle que no debe estar más de 30-60 min al sol y que debe utilizar cremas protectoras solares. El uso prolongado de la clorpromazina conlleva una discromía azul-grisácea de las zonas de la piel expuestas a la luz solar. Los cambios en la piel a menudo comienzan con un color bronceado o pardo-dorado y progresa a colores como gris pizarra, azul metálico y púrpura. Estas discromías desaparecen cuando el paciente cambia a otra medicación. La pigmentación irreversible de la retina está asociada al uso de la tioridazina en dosis por encima de 1 000 mg/día. Un síntoma precoz del efecto secundario a veces es la confusión nocturna relacionada con la dificultad para ver de noche. La pigmentación puede progresar incluso después de interrumpir la administración de este fármaco, lo que acabará provocando ceguera. Por este motivo, la dosis máxima recomendada de tioridazina es de 800 mg/día. En los pacientes que toman clorpromazina puede aparecer una pigmentación de los ojos relativamente benigna, caracterizada por depósitos granulares pardo-blanquecinos concentrados en el cristalino anterior y la córnea posterior y visibles sólo mediante el examen con lámpara de hendidura. Los depósitos progresan a gránulos amarillo pardusco y blanco opaco, a menudo con forma de estrella. De vez en cuando, se discolora la conjuntiva con un pigmento pardo. No se observa daño de la retina y la vista casi nunca se ve afectada. Esta afección se resuelve poco a poco cuando se suspende definitivamente la clorpromazina.

Ictericia La elevación de las enzimas hepáticas durante el tratamiento con un ARD tiende a ser transitoria y sin significación clínica. Cuando empezó a utilizarse la clorpromazina se describieron casos de ictericia obstructiva o colestásica. Solía aparecer durante el primer mes de tratamiento y venía precedida por síntomas de dolor de la parte superior del abdomen, náuseas y vómitos, a lo que seguían fiebre, exantema, eosinofilia, bilirrubinuria e incremento en la sangre de la fosfatasa alcalina, de las transaminasas hepáticas y de la bilirrubina. Ahora es muy raro que aparezca, pero si se produce ictericia, se debe suspender definitivamente la medicación.

Sobredosis La sobredosis por lo general produce efectos secundarios exagerados de los ARD. Los síntomas y los signos son depresión del sistema nervioso central (SNC), SEP, midriasis, rigidez, inquietud, disminución de los reflejos tendinosos profundos, taquicardia e hipotensión. Los síntomas intensos de la sobredosis son delirio, coma, depresión respiratoria y convulsiones. El haloperidol puede estar entre los antipsicóticos típicos más inocuos por sobredosis. Después de una so-

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bredosis, el electroencefalograma muestra enlentecimiento difuso y voltaje bajo. La sobredosis extrema podría conducir a delirio y coma, con depresión respiratoria e hipotensión. La sobredosis potencialmente mortal suele deberse a la ingestión de otros depresores del SNC, como el alcohol o las benzodiazepinas. Si la sobredosis es reciente, se debe administrar carbón activo, si es posible, y lavado gástrico. Los eméticos no están indicados porque la acción antiemética de los ARD inhibirá su eficacia. Las convulsiones se pueden tratar con fenitoína o diazepam por vía i.v. La hipotensión se puede tratar con norepinefrina o con dopamina, pero no con epinefrina.

Embarazo y lactancia El uso de los antipsicóticos durante el embarazo está poco correlacionado con las anomalías congénitas. Sin embargo, se deben evitar los antipsicóticos durante la gestación, en particular durante el primer trimestre, a menos que el beneficio supere al riesgo. Se preferirán los fármacos de gran potencia a los poco potentes, porque estos últimos están asociados a hipotensión. Los ARD aparecen en la leche materna, aunque a una concentración baja. Debe desaconsejarse la lactancia a las mujeres que toman estos fármacos.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Estos fármacos conllevan muchas interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas (tabla 16-4). El CYP 2D6 es la isoenzima hepática que con más frecuencia interviene en las interacciones farmacocinéticas de los ARD. Otras interacciones farmacológicas habituales afectan a la absorción de los ARD. Los antiácidos, el carbón activo, la colestiramina, el caolín, la pectina y la cimetidina tomados antes de que transcurran 2 h desde la administración de antipsicóticos reducen la absorción de estos fármacos. Los anticolinérgicos disminuyen en algunos casos la absorción de los ARD. La actividad anticolinérgica aditiva de los ARD, de los anticolinérgicos y de los fármacos tricíclicos puede dar lugar a toxicidad anticolinérgica. La digoxina y los esteroides disminuyen la movilidad gástrica e incrementan la absorción de los ARD. Las fenotiazinas, en especial la tioridazina, disminuyen a veces el metabolismo de la fenitoína, por lo que esta alcanzaría una concentración tóxica. Los barbitúricos pueden incrementar el metabolismo de los ARD, que a su vez harían disminuir el umbral de convulsiones. Los fármacos tricíclicos y los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) que inhiben el CYP 2D6 –paroxetina, fluoxetina y fluvoxamina– interaccionan con los ARD y dan lugar a un incremento de la concentración plasmática de ambos fármacos. Los efectos anticolinérgicos, sedantes e hipotensores de los fármacos también son aditivos. Los antipsicóticos típicos pueden inhibir los efectos hipotensores de la metildopa α y, a la inversa, tendrían un efecto aditivo sobre algunos fármacos hipotensores. Los antipsicóticos producen un efecto variable sobre los efectos hipotensores de la clonidina. La administración simultánea de propranolol incrementa la concentración sanguínea de ambos fármacos. Los ARD potencian los efectos depresores del SNC que ejercen los sedantes, los antihistamínicos, los opiáceos, los opioides y el alcohol, en particular en las

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Tabla 16-4

Interacciones farmacológicas con los antipsicóticos Medicamento que interacciona

Mecanismo

Interacciones farmacológicas más intensas Antagonistas Efecto farmacológico sinérgico; del receptor el antipsicótico inhibe el adrenérgico β metabolismo del propranolol; el antipsicótico incrementa la concentración plasmática Anticolinérgicos Efectos farmacodinámicos Efecto anticolinérgico aditivo Barbitúricos El fenobarbital induce el metabolismo del antipsicótico Carbamazepina Induce el metabolismo del antipsicótico Carbón vegetal Reduce la absorción digestiva del antipsicótico y absorbe el fármaco durante la circulación enterohepática Epinefrina, El antipsicótico se opone al norepinefrina efecto vasoconstrictor Etanol Depresión aditiva del SNC Fluvoxamina La fluvoxamina inhibe el metabolismo del haloperidol y de la clozapina Guanetidina El antipsicótico se opone a la recaptación de la guanetidina Litio Desconocido Petidina Tabaquismo

Depresión aditiva del SNC Inducción de las enzimas microsómicas

Efecto clínico Hipotensión intensa

Disminución del efecto antipsicótico Toxicidad anticolinérgica Disminución de la concentración del antipsicótico Reducción de hasta el 50 % de la concentración del antipsicótico Puede reducir el efecto del antipsicótico o intoxicar por sobredosis o por alteraciones digestivas Hipotensión Alteración del estado psicomotor Se incrementa la concentración de haloperidol y de clozapina Alteración del efecto hipotensor Casos infrecuentes de neurotoxicidad Hipotensión y sedación Reducción de la concentración plasmática de los antipsicóticos

Interacciones farmacológicas de intensidad menor o moderada Ácido valproico El antipsicótico inhibe el Se incrementan la semivida y la metabolismo del ácido concentración del ácido valproico valproico AD inespecífico Disminución del metabolismo Incremento de la concentración del AD por inhibición del AD competitiva Anfetaminas Disminución del efecto Disminución del efecto de anorexígenas farmacológico de la adelgazamiento; las anfetaminas anfetamina podrían empeorar la psicosis; los esquizofrénicos que no responden al tratamiento podrían mejorar Antiácidos que Formación de un complejo Posible reducción del efecto contienen aluminio insoluble en el tubo digestivo antipsicótico Bebidas con cafeína Se forman precipitados con Posible disminución del efecto soluciones de antipsicóticos antipsicótico Benzodiazepinas Incremento del efecto Depresión respiratoria, estupor, farmacológico de la hipotensión benzodiazepina Disminución del efecto antipsicótico Cimetidina Reducción de la absorción y eliminación del antipsicótico Disulfiram Alteración del metabolismo del Incremento de la concentración del antipsicótico antipsicótico Continúa

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130 Manual de bolsillo de TRATAMIENTO PSICOFARMACOLÓGICO

Tabla 16-4

Interacciones farmacológicas con los antipsicóticos (cont.) Fenitoína

IECA ISRS

Metildopa

Inducción del metabolismo del antipsicótico; disminución del metabolismo de la fenitoína Crisis hipotensivas aditivas Alteración del metabolismo del antipsicótico; interacción farmacodinámica Desconocidas

Disminución de la concentración del antipsicótico: incremento de las concentración de la fenitoína Hipotensión, intolerancia postural Comienzo repentino de los síntomas extrapiramidales Elevación de la PA

AD, antidepresivo; IECA, inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina; ISRS, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; PA, presión arterial; SNC, sistema nervioso central. De Ereshosky L, Overman GP, Karp JK. «Current psychotropic dosing and monitoring guidelines». Prim Psychiatry 1996, 3:21, con autorización.

personas con insuficiencia respiratoria. Cuando estos fármacos se toman con alcohol, se estaría incrementando el riesgo de golpe de calor. El tabaquismo a veces disminuye la concentración plasmática de los antipsicóticos típicos. La epinefrina tiene un efecto hipotensor paradójico en las personas que los toman. Estos fármacos disminuirían la concentración de la warfarina en la sangre, lo que hace disminuir la duración de las hemorragias. No se deben administrar simultáneamente fenotiazinas, tioridazina y pimozida con otros fármacos que prolongan el intervalo QT. La tioridazina está contraindicada en los pacientes con medicación inhibidora de la isoenzima 2D6 del citocromo P450 (CYP) o en los que tengan poca cantidad de CYP 2D6.

INTERFERENCIAS DE LABORATORIO La clorpromazina y la perfenazina pueden provocar resultados positivos falsos y negativos falsos en las pruebas inmunitarias de embarazo y dar valores falsamente elevados de la bilirrubina (con tiras reactivas) y del urobilinógeno (con la prueba del reactivo de Ehrlich). Estos fármacos también están asociados a un cambio anormal de los resultados de la prueba de tolerancia a la glucosa, aunque el cambio podría reflejar los efectos de los fármacos sobre el sistema regulador de la glucosa. Se ha descrito que las fenotiazinas interfieren con la medición de los 17-cetoesteroides y los 17-hidroxicorticoesteroides, y que pueden producir resultados positivos falsos en las pruebas de la fenilcetonuria.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS Las contraindicaciones para el uso de los ARD son: 1) antecedentes de respuesta alérgica grave; 2) posible ingestión de una sustancia que interaccionará con el antipsicótico para inducir la depresión del SNC (p. ej., alcohol, opioides, barbitúricos y benzodiazepinas) o delirio anticolinérgico (p. ej., escopolamina y posiblemente fenciclidina; 3) presencia de una anomalía cardíaca grave; 4) alto riesgo de crisis epiléptica; 5) presencia de un glaucoma de ángulo estrecho o hipertrofia prostática si se utiliza un fármaco con actividad anticolinérgica elevada, y 6) presencia o antecedentes de discinesia tardía. Los antipsicóticos se deben administrar con cautela a las personas con hepatopatías debido a que la alteración del

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metabolismo hepático puede dar lugar a una concentración plasmática elevada. La valoración habitual debe incluir un hemograma completo con el número de leucocitos, pruebas de funcionamiento hepático y electrocardiograma, en especial en las mujeres mayores de 40 años y en los varones mayores de 30 años. Los ancianos y los niños son más sensibles a los efectos secundarios que los adultos jóvenes, por lo que se debe ajustar la dosis del fármaco en concordancia. Muchos pacientes responden a una amplia gama de dosis de antipsicóticos; por lo tanto, no hay una dosis establecida para ningún antipsicótico. Como se desarrolla tolerancia a muchos efectos secundarios, constituye una práctica clínica razonable comenzar con una dosis baja e incrementarla según vaya siendo necesario. Es importante recordar que el máximo efecto máximo de una dosis determinada podría permanecer oculto durante 4 a 6 semanas. Las preparaciones disponibles y las dosis de los ARD se recogen en la tabla 16-5.

Tratamiento a corto plazo El equivalente de 5-20 mg de haloperidol es una dosis razonable para un adulto en un estado agudo. Un anciano puede obtener mejorías con tan sólo 1 mg de haloperidol. La administración de más de 25 mg de clorpromazina en una inyección podría provocar una hipotensión grave. La administración i.m. del antipsicótico da lugar a una concentración máxima en el plasma al cabo de unos 30 min, frente a los 90 min que tarda por vía oral. La dosis de los fármacos por vía i.m. es aproximadamente la mitad de la empleada por vía oral. En un cuadro de tratamiento a corto plazo se debe mantener en observación a la persona durante 1 h después de la primera dosis de la medicación, tras lo cual la mayor parte de los médicos administran una segunda dosis o un sedante (p. ej., benzodiazepina) para controlar con eficacia el comportamiento. Los posibles sedantes son el lorazepam (2 mg i.m.) y el amobarbital (50-250 mg i. m.).

Neuroleptización rápida La neuroleptización rápida (también denominada psicotólisis) consiste en administrar dosis i.m. de antipsicóticos cada hora hasta que se consigue sedar notablemente a la persona. Sin embargo, varios estudios de investigación han demostrado que la simple espera de algunas horas más después de una dosis produce la misma mejoría clínica que se observa con la repetición de las dosis. No obstante, los médicos deben tener cuidado y evitar que las personas se vuelvan violentas mientras son psicóticas. Los médicos clínicos previenen los episodios violentos con la ayuda de sedantes complementarios o utilizando temporalmente coerción física hasta que las personas puedan controlar su comportamiento.

Tratamiento precoz Pueden necesitarse 6 semanas enteras para evaluar el alcance de la mejoría de los síntomas psicóticos. Sin embargo, la agitación y la excitación suelen mejorar con rapidez con el tratamiento antipsicótico. Aproximadamente el 75 % de las personas con pocos antecedentes de enfermedad muestran una mejoría significativa de la psicosis. Los síntomas psicóticos, positivos y negativos, suelen seguir disminuyendo después de 3 a 12 meses de haber iniciado el tratamiento.

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—

2,5 mg/ml

25 mg/5 ml, 100 mg/5 ml, — 30 mg/ml, 100 mg/ml 25 mg/ml 25 mg/ml

— —

—

—

—

—

— —

—

1, 2, 5, 10, 20

5, 10, 25, 50 — —

Trifluoperazina Flufenazina

Flufenazina decanoato Flufenazina enantato Tioridazina

Mesoridazina

Haloperidol Haloperidol decanoato Clorprotixeno

Tiotixeno

Loxapina Molindona Pimozida

i.m., intramuscular.

—

2,5 mg/ml

2 mg/ml 2,5 mg/ml (i.m. sólo)

5 mg/ml

25 mg/5 ml 20 mg/ml —

5 mg/ml

5 mg/ml (i.m. sólo), 20 mg/ml (i.m. sólo) 50 mg/ml — —

5 mg/ml (i.m. sólo) 50 mg/ml, 100 mg/ml (i.m. sólo) 100 mg/5 ml (suspensión) 12,5 mg/ml

2 mg/5 ml —

10 mg/ml 2,5 mg/5 ml, 5 mg/ml

16 mg/5 ml

—

5 mg/ml

25 mg/ml

Parenteral

Perfenazina

10 mg/5 ml, 30 mg/ml, 100 mg/ml 5 mg/5 ml

Solución

Proclorperazina

Clorpromazina

30, 75, 150, 200, 300 10, 15, 30

Nombre genérico Cápsulas o químico (mg)

Antagonistas del receptor de la dopamina

Tabla 16-5

— — —

—

—

— —

—

—

—

—

— —

—

2,5, 5, 25

25, 100

Supositorios rectales (mg)

75-600 oral, 75-200 i.m. 6-100 oral, 8-30 oral 20-250, 20-75 i.m. 50-225 0,5-20

100-400 oral, 25-200 i.m. 5-20 oral 12,5-25 i.m.

200-800 oral

—

—

100-1 600 oral 25-400 i.m. 15-200 oral, 40-80 i.m. 12-64 oral, 15-30 i.m. 4-40 oral, 4-10 i.m. 2,5-40,0 oral, 5-20 i.m.

Aguda

20-100 5-150 0,5-5,0

6-30

50-400

1-10 oral 25-200 i.m. (decanoato, mensual)

30-150 oral

100-300 oral

—

5-20 oral 1,0-15,0 oral, 12,5-50,0 i.m. (decanoato o enantato, semanal o cada dos semanas) —

8-24 oral

15-60 oral

50-400 oral

Mantenimiento

Intervalo de dosis en los adultos (mg/día)

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La dosis diaria eficaz habitual es de aproximadamente 5 mg de haloperidol o 300 mg de clorpromazina. En el pasado se utilizaban dosis mucho más elevadas, pero los datos sugieren que ocasionaban más efectos secundarios sin beneficios adicionales. Normalmente se da una dosis diaria única al acostarse para ayudar a conciliar el sueño y reducir la incidencia de los efectos adversos, aunque en los ancianos podría incrementar el riesgo de caídas si se levantan de la cama durante la noche. Los efectos sedantes de los antipsicóticos típicos duran tan sólo unas pocas horas, a diferencia de los efectos antipsicó ticos, que duran de 1 a 3 días.

Medicaciones intermitentes Es una práctica clínica común recetar una medicación de administración intermitente según se necesite. Aunque esta práctica puede resultar razonable durante los primeros días de hospitalización de una persona, la duración de la toma de antipsicóticos, y no el incremento de la dosis, es lo que produce la mejoría terapéutica. Los médicos hospitalarios podrían sentirse presionados por el personal y acabar recetando antipsicóticos a demanda, caso en que se especificarán los síntomas específicos, la frecuencia de administración de los fármacos y las dosis que se pueden dar cada día. Los médicos deben elegir escoger cantidades pequeñas para las dosis a demanda (p. ej., 2 mg de haloperidol) o utilizar una benzodiazepina en su lugar (p. ej., 2 mg de lorazepam i.m.). Si se necesitan dosis a demanda de un antipsicótico después de la primera semana del tratamiento, puede que el médico considere el incremento de la dosis diaria en curso del fármaco.

Tratamiento de mantenimiento Se suele considerar que los primeros 3 a 6 meses después de que se haya producido un episodio psicótico constituyen un período de estabilización. A partir de entonces se puede disminuir la dosis del antipsicótico un 20 % cada 6 meses hasta llegar a la dosis eficaz mínima. Una persona se suele mantener con antipsicóticos durante 1 a 2 años después del primer episodio psicótico. El tratamiento a menudo continúa durante 5 años después de un segundo episodio psicótico, y se considerará el mantenimiento de por vida después del tercero, aunque se debe intentar reducir la dosis diaria cada 6 a 12 meses. Los antipsicóticos son eficaces para controlar los síntomas psicóticos, pero las personas probablemente digan que prefieren dejar de tomar los fármacos porque se sienten mejor sin ellos. El médico debe explicar a los pacientes que hay que mantener la medicación y tendrá en cuenta sus deseos, la gravedad de la enfermedad y la calidad de los sistemas de apoyo. Resulta esencial que el médico conozca a fondo la vida del paciente para intentar predecir los próximos factores estresantes que podrían requerir un incremento de la dosis o la estrecha vigilancia del cumplimiento.

Fármacos de liberación prolongada Se pueden necesitar preparaciones de liberación prolongada para solventar los problemas del cumplimiento. Lo típico es que las preparaciones i.m. se administren una vez cada 1 a 4 semanas.

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En Estados Unidos están disponibles dos preparaciones de liberación prolongada de flufenazina, un decanoato y un enantato, y una preparación de haloperidol decanoato. Las preparaciones se inyectan por vía i.m. en una área de tejido muscular grande, desde la cual se absorbe lentamente hacia la sangre. Las preparaciones de decanoato se pueden dar con menos frecuencia que los enantatos porque se absorben más lentamente. Aunque antes de iniciar la administración de liberación prolongada no es necesario estabilizar a la persona con la preparación oral de los fármacos específicos, se considera una buena práctica dar al menos una dosis oral del fármaco para evaluar la posibilidad de un efecto adverso, como el SEP, o una reacción alérgica. Resulta razonable comenzar con 12,5 mg (0,5 ml) de la preparación de flufenazina o 25 mg (0,5 ml) de haloperidol decanoato. Si los síntomas aparecen en las siguientes 2 a 4 semanas, la persona se tratará temporalmente con otros fármacos orales o con otras pequeñas inyecciones de liberación prolongada. Transcurridas de 3 a 4 semanas, se puede incrementar la inyección de liberación prolongada en una dosis única igual al total de dosis administradas durante el período inicial. Una buena razón para iniciar el tratamiento de liberación prolongada con dosis bajas es que la absorción de las preparaciones resultaría más rápida de lo normal en el comienzo del tratamiento, lo que daría lugar a episodios alarmantes de distonía que finalmente quitarán las ganas de cumplir la pauta de la medicación. Algunos médicos mantienen a los pacientes sin medicación durante 3 a 7 días antes de iniciar el tratamiento de liberación prolongada y dan pequeñas dosis de estas preparaciones (3,125 mg de flufenazina o 6,25 mg de haloperidol) cada pocos días para evitar los problemas iniciales.

Concentración en el plasma Las diferencias genéticas entre las personas y las interacciones farmacocinéticas con otros fármacos influyen en el metabolismo de los antipsicóticos. Si una persona no ha mejorado después de 4 a 6 semanas de tratamiento, se debe determinar la concentración plasmática del fármaco, siempre que resulte factible. Después de que un paciente ha estado recibiendo una dosis determinada durante al menos cinco veces la semivida del fármaco y, por consiguiente, se acerca a la concentración en equilibrio estacionario, su concentración en la sangre podría resultar útil. Una práctica estándar consiste en obtener muestras plasmáticas en el momento en que habrá un mínimo –justo antes de administrar la dosis diaria, normalmente al menos 12 h, con más frecuencia de 20 h a 24 h, después de la dosis previa–. De hecho, no se ha definido bien la curva de respuesta a la dosis en la mayoría de los antipsicóticos. El fármaco mejor estudiado es el haloperidol, cuyo margen terapéutico oscila entre 2 ng/ml y 15 ng/ml. Otros intervalos terapéuticos que se han documentado razonablemente bien son 30-100 ng/ml para la clorpromazina y 0,8-2,4 ng/ml para la perfenazina.

Personas resistentes al tratamiento Lamentablemente, del 10 % al 35 % de las personas con esquizofrenia no mejoran significativamente con los antipsicóticos. La resistencia al tratamiento muestra el fracaso en al menos dos ensayos adecuados de antipsicóticos de dos

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clases farmacológicas. Resulta útil determinar la concentración plasmática en tales personas porque es posible que sean metabolizadores lentos o rápidos, o que no estén tomando la medicación. Se ha demostrado sin lugar a dudas que la clozapina resulta eficaz cuando se administra a los pacientes en los que han fracasado varios ensayos con ARD.

Fármacos complementarios La politerapia de los ARD junto con otros psicótropos constituye una práctica habitual para tratar los efectos secundarios o para mejorar más los síntomas. Con mucha frecuencia, esto implica la utilización de litio u otros fármacos timorreguladores, ISRS o benzodiazepinas. Antes se creía que los antidepresivos empeoraban la psicosis de los pacientes esquizofrénicos. Con toda probabilidad, esta observación se basaba en pacientes con trastorno bipolar que estaban mal diagnosticados como esquizofrénicos. Abundan los indicios que sugieren que los antidepresivos, de hecho, mejoran los síntomas de depresión en los esquizofrénicos. En algunos casos se pueden añadir anfetaminas a los ARD si los pacientes permanecen retraídos y apáticos.

ELECCIÓN DEL FÁRMACO Dada su eficacia probada para el tratamiento de los síntomas psicóticos agudos y el hecho de que la administración profiláctica de los fármacos antiparkinsonianos previene o disminuye al mínimo las anomalías motoras agudas, los ARD aún resultan valiosos, en especial para el tratamiento a corto plazo. El coste de un tratamiento antiparkinsoniano a base de ARD es considerablemente menor que la monoterapia con un antipsicótico más nuevo. La preocupación sobre el desarrollo de la discinesia tardía provocada por los ARD constituye el principal factor disuasivo para el uso a largo plazo de estos fármacos, aunque no esté claro si los ASD están completamente libres de esta complicación. Los efectos secundarios, como el aumento extremo de peso y la diabetes mellitus, que aparecen con más frecuencia con los ASD pueden suponer un mayor riesgo que la discinesia tardía para la salud de muchos pacientes. Así pues, los ARD todavía ocupan un lugar importante en el tratamiento psiquiátrico. Los ARD no son intercambiables, como cabría esperar. Por motivos que todavía resultan inexplicables, algunos pacientes responden mejor a un fármaco que a otro. La elección de un ARD concreto se debe basar en el conjunto de efectos adversos conocidos de los fármacos. Además de por las ventajas del coste de la medicación, la elección actual sería un ASD. Si se cree que sería preferible un ARD, sería mejor un antipsicótico de gran potencia incluso aunque conlleve más efectos adversos neurológicos, principalmente porque hay una mayor incidencia de otros efectos adversos (p. ej., cardíacos, hipotensores, epileptógenos, sexuales y alérgicos) con los fármacos de poca potencia. Si se pretende alcanzar la sedación, se puede dar un antipsicótico de poca potencia en varias dosis o bien se puede administrar a la vez una benzodiazepina. Una reacción desagradable o disfórica (un sentido subjetivo de inquietud, hipersedación y distonía aguda) a la primera dosis de un antipsicótico predecirá una mala respuesta y el incumplimiento, lo que podría prevenirse con el

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uso preventivo de los fármacos antiparkinsonianos. Por lo general, los médicos deben estar muy atentos a los efectos secundarios graves y a los acontecimientos adversos (descritos anteriormente) independientemente del fármaco utilizado. Para una explicación más detallada de este tema, véase «First-Generation Antipsychotics», apartado 31-17, pág. 3105, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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Lamotrigina

La lamotrigina se desarrolló mediante la selección de antagonistas del folato que fueran antiepilépticos. Se vio que era eficaz en varios modelos animales de epilepsia, se desarrolló como antiepiléptico y se comercializó para el tratamiento adyuvante de las crisis epilépticas parciales en Estados Unidos en 1995. Los estudios clínicos iniciales abiertos y de farmacovigilancia indicaban que resultaba eficaz para muchas afecciones neurológicas y psiquiátricas, y que se toleraba bien (si no se tiene en cuenta el riesgo de exantema). Más tarde, los estudios de doble ocultación controlados con placebo revelaron que la lamotrigina resultaba útil para algunas afecciones neurológicas y psiquiátricas descritas en los estudios abiertos, pero no para todas. Así pues, como se mostró eficaz para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar, en 2003 se autorizó su uso para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar I. La lamotrigina también resultó útil para la depresión bipolar aguda, pero la magnitud del efecto fue demasiado modesta para considerar que realmente mejoraba con respecto al placebo, por lo que no se autorizó para tratar esta enfermedad. De igual forma, los pocos datos disponibles sugerían que la lamotrigina podría resultar útil para el trastorno bipolar de ciclo rápido. En cambio, no era eficaz como intervención principal para la manía aguda. Por lo tanto, la lamotrigina ha aflorado como fármaco capaz de «estabilizar el estado de ánimo desde abajo» en el sentido de que puede afectar al máximo el componente depresivo de los trastornos bipolares.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS La lamotrigina se absorbe completamente, el 98 % está biodisponible y tiene una semivida de 25 h en el plasma en equilibrio estacionario. No obstante, su índice metabólico varía a lo largo de un intervalo de seis veces, según qué otros fármacos se administran a la vez. El fármaco se escala lentamente hasta una dosis de mantenimiento de dos veces al día. La comida no afecta su absorción y el 55 % se fija a las proteínas del plasma. El 94 % de la lamotrigina y de sus metabolitos inactivos se excretan por la orina. Entre sus acciones bioquímicas mejor definidas se encuentran el bloqueo de los canales de sodio sensibles al voltaje que, a su vez, modulan la liberación del glutamato y del aspartato, y un pequeño efecto sobre los canales de calcio. También incrementa ligeramente la concentración de serotonina en el plasma, posiblemente por la inhibición de su recaptación, y es un inhibidor débil de los receptores 5-HT3 de la serotonina.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS Trastorno bipolar La lamotrigina está indicada para el tratamiento del trastorno bipolar y a veces prolonga la separación entre los episodios de depresión y manía. Es más eficaz 137

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a la hora de alargar los intervalos entre los episodios depresivos que entre los episodios maníacos. También se muestra útil como tratamiento para el trastorno bipolar de ciclo rápido.

Otras indicaciones Existen resultados que indican que produce un beneficio terapéutico para el tratamiento del trastorno de personalidad límite y para el tratamiento de diferentes síndromes dolorosos.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS La lamotrigina se tolera muy bien. La ausencia de sedación, de aumento de peso y de otros efectos metabólicos resulta notoria. Los efectos adversos más habituales –mareos, ataxia, somnolencia, cefaleas, diplopía, vista borrosa y náuseas– suelen ser leves. Son frecuentes las notificaciones puntuales de deficiencia cognitiva y dolor articular o lumbalgia. La aparición de un exantema, lo que es frecuente y a veces muy intenso, es una fuente de preocupaciones. Cerca del 8 % de los pacientes que comenzaron con lamotrigina sufrieron un exantema maculopapular benigno durante los primeros 4 meses de tratamiento. Se debe suspender definitivamente el fármaco si aparece un exantema. Aunque estas erupciones sean benignas, preocupa que en algunos casos sean manifestaciones tempranas del síndrome de Stevens-Johnson o de necrólisis epidérmica tóxica. Sin embargo, incluso si la lamotrigina se retira en cuanto aparece el exantema u otros signos de reacción de hipersensibilidad, tales como fiebre y linfadenopatía, eso no impide la aparición posterior de un exantema potencialmente mortal o una desfiguración permanente. La estimación de la tasa de erupción grave varía según la fuente de los datos. En algunos estudios, la incidencia de los exantemas graves fue del 0,08 % en los pacientes adultos que recibían lamotrigina como monoterapia inicial, y del 0,13 % en los que la recibían como tratamiento complementario. Los datos del registro alemán según la práctica clínica sugieren que el riesgo de exantema puede ser de tan sólo uno cada 5 000 pacientes. La aparición de algún tipo de erupción conlleva la suspensión definitiva e inmediata de la administración del fármaco. Se sabe que la probabilidad de una erupción se incrementa si la dosis inicial y la velocidad del incremento de la dosis superan lo que está recomendado. La administración simultánea del ácido valproico también incrementa el riesgo y se debe evitar en la medida de lo posible. Si se utiliza el valproato, hay que seguir una pauta posológica más conservadora. Los niños y los adolescentes menores de 16 años son más propensos a los exantemas con lamotrigina. Si un paciente se salta más de 4 días consecutivos el tratamiento con lamotrigina, tiene que reiniciarlo con la dosis inicial e ir ajustándola de forma ascendente como si no la hubiera tomado antes. Los datos de investigación sugieren que la lamotrigina no está asociada a las anomalías congénitas en los humanos. Existen muchos datos durante el embarazo que lo apoyan.

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17 · LAMOTRIGINA 139

PRUEBAS ANALÍTICAS No se ha demostrado que exista una correlación entre la concentración de lamotrigina en la sangre y los efectos antiepilépticos ni con la eficacia para los trastornos bipolares. Las pruebas analíticas no sirven para predecir la aparición de acontecimientos adversos.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS La lamotrigina tiene interacciones farmacológicas bien caracterizadas y significativas con otros antiepilépticos. Su interacción farmacológica más potencialmente grave implica el uso simultáneo del ácido valproico, lo que a su vez duplica la concentración de la lamotrigina en el plasma. La lamotrigina disminuye la concentración plasmática del ácido valproico un 25 %. La sertralina también incrementa la concentración plasmática de la lamotrigina, pero en menor grado de lo que consigue el ácido valproico. La concentración de lamotrigina se reduce de un 40 % al 50 % con la administración simultánea de carbamazepina, fenitoína o fenobarbital. Las politerapias de lamotrigina y otros antiepilépticos tienen efectos complejos sobre la semivida plasmática de la lamotrigina y sobre la aparición de su concentración máxima en el plasma.

INTERFERENCIAS DE LABORATORIO La lamotrigina no interfiere con ninguna prueba analítica.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN En los estudios clínicos que condujeron a la autorización de la lamotrigina como tratamiento para el trastorno bipolar no se asoció con claridad ningún incremento de la eficacia con dosis por encima de 200 mg/día. La mayoría de los pacientes deben tomar entre 100 mg/día y 200 mg/día. Para la epilepsia, el fármaco se administra dos veces al día, pero para el trastorno bipolar la dosis total se tomará una vez al día, por la mañana o por la noche, dependiendo de si el fármaco activa o seda al paciente. La lamotrigina está disponible como comprimidos sin ranura de 25, 100, 150 y 200 mg. El principal determinante de la dosis de lamotrigina es la disminución al mínimo del riesgo de exantema. No debe tomarla nadie de menos de 16 años. Dado que el ácido valproico ralentiza notablemente la eliminación de la lamotrigina, la administración simultánea de estos dos fármacos necesita un ajuste mucho más lento (tabla 17-1). Las personas con insuficiencia renal deberían intentar que la dosis de mantenimiento sea la más baja. En caso Tabla 17-1

Dosis de la lamotrigina (mg/día) Tratamiento Monoterapia con lamotrigina Lamotrigina + carbamazepina Lamotrigina + valproato

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Semanas 1-2

Semanas 3-4

Semanas 4-5

25 50 25 en días alternos

50 100 25

100-200 (500 máximo) 200-500 (700 máximo) 50-200 (200 máximo)

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de aparecer algún tipo de exantema, hay que retirarla inmediatamente. Se debe retirar poco a poco durante 2 semanas, a menos que aparezca un exantema, y en ese caso debe tardarse en retirarla definitivamente tan sólo de 1 a 2 días. Los comprimidos de lamotrigina disgregables en la boca están disponibles para los pacientes que tienen problemas al tragar. Se trata del único tratamiento antiepiléptico disponible en una formulación disgregable por vía oral. Está disponible en presentaciones de 25, 50, 100 y 200 mg y coincide con la dosis de los comprimidos de lamotrigina. También están disponibles comprimidos dispersables masticables de 2, 5 y 25 mg. Para una explicación más detallada de este tema, véase «Lamotrigine», apartado 31-18, pág. 3127, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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Litio

A principios de la década de 1950 se puso de manifiesto la eficacia del litio para tratar la manía y para el tratamiento preventivo del trastorno maníaco-depresivo, en gran parte como resultado de la investigación efectuada por John F. J. Cade, un psiquiatra australiano. Los problemas de toxicidad limitaron la aceptación inicial de los tratamientos con litio en Estados Unidos, pero fue subiendo poco a poco a finales de la siguiente década. La Food and Drug Administration (FDA) no autorizó su ficha técnica para el tratamiento de la manía hasta 1970. En 1974 se aprobó la otra indicación autorizada por la FDA como tratamiento de mantenimiento en los pacientes con antecedentes de manía. Durante varias décadas, el litio constituyó el único fármaco autorizado para el tratamiento de mantenimiento y para el tratamiento intenso y rápido. También se utiliza como medicación complementaria para el tratamiento del trastorno depresivo mayor. El litio (Li), un ión monovalente, forma parte del grupo IA de metales alcalinos de la tabla periódica, al que también pertenecen el sodio, el potasio, el rubidio, el cesio y el francio. El litio se encuentra en la naturaleza como 6Li (7,42 %) y 7Li (92,58 %). Este último isótopo permite las técnicas de imagen con litio mediante espectroscopia de resonancia magnética. En 1 597 mg de carbonato de litio (Li2CO3) hay cerca de 300 mg de litio. La mayor parte del litio utilizado en Estados Unidos se obtiene de una mina de un lago seco en Chile y Argentina.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS El litio se absorbe rápida y completamente después de la administración oral, y la concentración máxima en el plasma aparece al cabo de 1-1,5 h con las preparaciones estándares, y al cabo de 4-4,5 h con las preparaciones de liberación prolongada. El litio no se fija a las proteínas plasmáticas, no se metaboliza, y es de excreción renal. La semivida en el plasma es inicialmente de 1,3 días, pero de 2,4 días cuando se administra durante más de 1 año. El litio atraviesa lentamente la barrera hematoencefálica, razón por la que una única sobredosis no resulta necesariamente tóxica, y por la que la intoxicación con litio a largo plazo se resuelve lentamente. La semivida de eliminación es de 18-24 h en los adultos jóvenes, más corta en los niños y más larga en los ancianos. La eliminación del litio por los riñones disminuye cuando hay insuficiencia renal. Alcanza el equilibrio después de 5 a 7 días de ingesta regular. La obesidad conlleva una elevación de la tasa de eliminación. Su excreción resulta compleja durante el embarazo: se incrementa durante el embarazo, pero disminuye después del parto. Aparece en la leche materna y también en las heces y el sudor, aunque en una cantidad insignificante. La concentración en la glándula tiroidea y en los riñones es mayor que en el plasma. Sigue siendo difícil encontrar una explicación para los efectos timorreguladores del litio. Las teorías incluyen alteraciones del transporte iónico y efectos sobre los neurotransmisores y los neuropéptidos, sobre las vías de transducción de señales y sobre los sistemas de segundos mensajeros. 141

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INDICACIONES TERAPÉUTICAS Trastorno bipolar I Episodios maníacos. El litio controla la manía aguda y protege de la recidiva en casi el 80 % de las personas con trastorno bipolar I y en un porcentaje algo más pequeño de personas con episodios mixtos (manía y depresión), trastorno bipolar de ciclo rápido o cambios del estado de ánimo debidos a encefalopatías. Cuando se administra, su acción comienza relativamente despacio y ejerce sus efectos antimaníacos pasadas 1 a 3 semanas. Así pues, durante las primeras semanas se suele administrar una benzodiazepina, un antagonista del receptor de la dopamina (ARD), un antagonista de serotonina y dopamina (ASD) o ácido valproico. Los pacientes con manía mixta o disfórica, ciclo rápido, farmacodependencia asociada u organicidad responden peor al litio que quienes sufren una manía clásica. Depresión bipolar. Se ha demostrado que el litio resulta eficaz para el tratamiento de la depresión asociada al trastorno bipolar I, y también como tratamiento complementario para los pacientes con un trastorno depresivo mayor intenso. El tratamiento con aumento del litio inducido por el valproato o la carbamazepina se suele tolerar bien, y resulta poco probable que precipite la manía. Cuando tiene lugar un episodio depresivo en una persona que se mantiene con litio, el diagnóstico diferencial debe incluir hipotiroidismo provocado por el litio, farmacodependencia e incumplimiento del tratamiento con litio. Las posibles estrategias terapéuticas son el incremento de las concentración de litio (hasta 1-1,2 mEq/l), la adición de un complemento de hormona tiroidea (p. ej., 25 μg/día de liotironina) incluso en presencia de resultados normales en las pruebas funcionales de la tiroides, aumento con valproato o carbamazepina, el uso prudente de antidepresivos o el tratamiento electroconvulsivo (TEC). Una vez que se resuelve el episodio depresivo agudo, se disminuirán escalonadamente otros tratamientos en favor de la monoterapia con litio, si se tolera desde el punto de vista clínico. Mantenimiento. El tratamiento de mantenimiento con litio disminuye notablemente la frecuencia, la intensidad y la duración de los episodios maníacos y depresivos de las personas con el trastorno bipolar I. El litio previene la manía con una eficacia relativamente mayor que la depresión, y podrían acabar siendo necesarias las estrategias complementarias con antidepresivos de modo intermitente o continuo. El mantenimiento con litio casi siempre está indicado después del primer episodio de depresión o manía del trastorno bipolar I y se debe considerar después del primer episodio en los adolescentes o en las personas que tienen antecedentes familiares de trastorno bipolar I. Otros que se benefician del mantenimiento con litio son quienes tienen psicoterapias de apoyo deficientes, no tuvieron factores que precipitaran el primer episodio, tienen un riesgo elevado de suicidio, experimentaron un comienzo súbito del primer episodio o tuvieron un primer episodio de manía. Los estudios clínicos han demostrado que el litio reduce la incidencia de suicidio en los pacientes con el trastorno bipolar I del orden de seis o siete veces. El litio también constituye un tratamiento eficaz para las personas con trastorno ciclotímico intenso. Se considera sensato iniciar el tratamiento de mantenimiento después del primer episodio maníaco sobre la base de las observaciones que siguen. Prime

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ra, cada episodio de manía incrementa el riesgo de episodios posteriores. Segunda, entre las personas que responden al litio, las recidivas son 28 veces más probables después de suspender definitivamente el uso del litio. Tercera, los casos clínicos publicados describen personas que, aunque inicialmente respondían al litio, dejaron de tomarlo y entonces recayeron sin volver a responder al litio en los episodios posteriores. El tratamiento de mantenimiento continuo con el litio a menudo conlleva el incremento de la eficacia y la reducción de la mortalidad. Por consiguiente, un episodio de depresión o manía que ocurra después de un tiempo relativamente corto de mantenimiento con litio no representa necesariamente un fracaso del tratamiento. Sin embargo, la monoterapia con litio puede comenzar a perder su eficacia después de varios años de un uso satisfactorio. En caso de que ocurra, entonces puede resultar útil el tratamiento complementario con carbamazepina o valproato. Las dosis de mantenimiento con litio hay que ajustarlas a menudo para conseguir una concentración plasmática algo más baja que la necesaria para el tratamiento de la manía aguda. Si hubiera que suspender definitivamente el uso del litio, entonces se debe suspender la dosis escalonada y lentamente. La suspensión repentina del tratamiento acarrea un incremento del riesgo de recidiva de los episodios maníacos y depresivos.

Trastorno depresivo mayor El litio resulta eficaz para el tratamiento a largo plazo de la depresión mayor, pero no es más eficaz que los antidepresivos. En el trastorno depresivo mayor suele hacer de complemento de los antidepresivos para las personas que no han respondido a la monoterapia con antidepresivos. Cerca del 50-60 % de los pacientes que no responden a los antidepresivos lo hacen cuando se añade el litio, 300 mg tres veces al día, al tratamiento antidepresivo. En algunos casos se observa una respuesta al cabo de días, pero lo más frecuente es que se necesiten varias semanas para ver la eficacia de la posología. La monoterapia con litio podría servir de tratamiento eficaz para las personas deprimidas que tienen el trastorno bipolar I, pero que todavía no han sufrido el primer episodio maníaco. Se ha descrito que el litio resulta eficaz en las personas con el trastorno depresivo mayor cuando presenta un ritmo cíclico particularmente marcado.

Trastorno esquizoafectivo y esquizofrenia Las personas con síntomas del estado de ánimo prominentes –de tipo bipolar o de tipo depresivo– con un trastorno esquizoafectivo tienen más probabilidades de responder al litio que quienes presentan síntomas predominantemente psicóticos. Aunque los ASD y los ARD constituyen los tratamientos de elección para las personas con un trastorno esquizoafectivo, el litio resulta útil como fármaco adyuvante. Esto se manifiesta con más claridad en las personas cuyos síntomas son resistentes al tratamiento con ASD y con ARD. El litio como tratamiento adyuvante de un ASD o un ARD puede resultar eficaz para las personas con un trastorno esquizoafectivo incluso en ausencia de un componente prominente de trastorno del estado de ánimo. Algunas personas con esquizofrenia que no pueden tomar antipsicóticos se pueden beneficiar de la monoterapia con litio.

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Otras indicaciones Con los años han aparecido artículos sobre la utilización del litio para tratar una amplia gama de afecciones psiquiátricas y no psiquiátricas adicionales (tablas 18-1 y 18-2), en la mayoría de las cuales no se ha confirmado la eficacia ni la inocuidad del litio, que tiene una actividad contra la agresividad que es independiente de su efecto sobre el estado de ánimo. A veces se consiguen controlar con litio los accesos agresivos de las personas con esquizofrenia, de los reclusos violentos, y de los niños con trastornos de conducta y agresión, o la automutilación de las personas con retraso mental.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS Más del 80 % de los pacientes que toman litio experimentan efectos secundarios. Hay que disminuir al mínimo el riesgo de acontecimientos adversos con la vigilancia de la litemia y el uso de intervenciones farmacológicas adecuadas para contrarrestar los efectos indeseados que se produzcan. Los efectos adversos más corrientes se resumen en la tabla 18-3. La educación del paciente desempeña una función importante a la hora de reducir la incidencia y la gravedad de los efectos secundarios. A los pacientes que toman litio se les debe advertir de que los cambios del contenido de agua y de sal del organismo pueden alterar la cantidad de litio que se excreta, lo que da lugar a incrementos o disminuciones de su concentración. La ingesta excesiva de sodio (p. ej., un cambio drástico en la dieta) disminuye la concentración de litio. Y a la inversa, muy poco sodio (p. ej., dietas de moda pasajeras) puede conducir a una concentración potencialmente tóxica de litio. La disminución del líquido corporal (p. ej., exceso de transpiración) conduce a la deshidratación e intoxicación por litio. Los pacientes deben describir cualquier medicación que haya recetado otro médico porque muchos fármacos habituales alteran la concentración del litio.

Efectos digestivos Los síntomas digestivos –náuseas, disminución del apetito, vómitos y diarrea– se reducen dividiendo la dosis, administrando el litio con la comida o cambiando a otra preparación de litio. La preparación con menos probabilidad de provocar diarrea es el citrato de litio. Algunas preparaciones contienen lactosa, lo que provoca diarrea a los intolerantes a la lactosa. Quienes toman formulaciones de litio de liberación prolongada y padecen diarrea porque la medicación no se absorbe en la parte final del tubo digestivo pueden padecer menos diarreas que con las preparaciones de liberación estándar. La diarrea también podría responder a las preparaciones antidiarreicas, como la loperamida, el subsalicilato de bismuto o el difenoxilato con atropina.

Aumento de peso El aumento de peso se debe a un efecto poco conocido del litio sobre el metabolismo de los glúcidos. También es consecuencia del hipotiroidismo y el edema provocados por el litio, o de un consumo excesivo de refrescos y zumos para sofocar la sed que este fármaco provoca.

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Tabla 18-1

Usos psiquiátricos del litio Históricos Manía gotosa Bien fundamentados (autorizados por la FDA) Episodio maníaco Tratamiento de mantenimiento Fundamentados razonablemente bien Trastorno bipolar I Episodio depresivo Trastorno bipolar II Trastorno bipolar I de ciclo rápido Trastorno ciclotímico Trastorno depresivo mayor Depresión aguda (como fármaco de aumento) Tratamiento de mantenimiento Trastorno esquizoafectivo Indicios de beneficio en determinados grupos Esquizofrenia Agresión (episódica), comportamiento explosivo y automutilación Trastorno de conducta en niños y adolescentes Retraso mental Trastornos cognitivos Reclusos Puntuales, controvertidos, sin resolver o dudosos Alcohol y trastornos relacionados con otras sustancias psicoactivas Cocainomanía Trastorno del estado de ánimo, provocado por sustancias psicoactivas, con características maníacas Trastornos de ansiedad Trastorno obsesivo-compulsivo Fobias Trastorno por estrés postraumático Trastorno por déficit de atención con hiperactividad Trastornos de alimentación Anorexia nerviosa Bulimia nerviosa Trastornos del control de los impulsos Síndrome de Kleine-Levin Trastornos mentales ocasionados por una afección médica general (p. ej., trastorno del estado del ánimo provocado por una afección médica general con síntomas maníacos) Catatonía periódica Hipersomnia periódica Trastornos de la personalidad (p. ej., antisocial, límite, de inestabilidad emocional, esquizotípica) Trastorno disfórico premenstrual Trastornos sexuales Fetichismo de travestismo Exhibicionismo Hipersexualidad patológica FDA, Food and Drug Administration.

Efectos neurológicos Temblores. El litio puede provocar un temblor postural que tiene normalmente de 8 Hz a 12 Hz y que es más notable con las manos extendidas, especialmente en los dedos, y durante las tareas que implican manipulaciones de

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Tabla 18-2

Usos no psiquiátricos del litio a Históricos Gota y otras diátesis del ácido úrico Bromuro de litio a modo de antiepiléptico Neurológicos Epilepsia Cefalea (crónica en racimos, hípnica, migrañosa, particularmente cíclica) Enfermedad de Ménière (los estudios controlados no lo apoyan) Trastornos del movimiento Enfermedad de Huntington Hipercinesias provocadas por l-Dopa Oscilaciones al azar de la enfermedad de Parkinson (en un estudio controlado se encontró una disminución de la acinesia, pero desarrollo de discinesia en unos pocos casos) Tortícolis espasmódica Discinesia tardía (sin apoyo en estudios comparativos, y se ha descrito seudoparkinsonismo) Síndrome de Gilles de la Tourette Dolor (síndrome de dolor facial, síndrome del hombro doloroso, fibromialgia) Parálisis periódica (hipopotasémica e hipermagnesémica, pero no hiperpotasémica) Hemáticos Anemia aplásica Cáncer, provocado por la quimioterapia, provocado por la radioterapia Neutropenia (un estudio encontró un incremento del riesgo de muerte súbita en los pacientes que ya tenían un trastorno cardiovascular) Neutropenia provocada por fármacos (p. ej., por carbamazepina, antipsicóticos, inmunodepresores y zidovudina) Síndrome de Felty Leucemia Endocrinos Cáncer de tiroides asociado al yodo radioactivo Tirotoxicosis Síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética Cardiovasculares Antiarrítmico (sólo datos con animales) Cutáneos Herpes genital (los estudios controlados apoyan el uso tópico y oral) Dermatitis eccematoide Dermatitis seborreica (apoyado por estudios comparativos) Gastrointestinales Vómitos cíclicos Úlceras gástricas Cólera pancreático Colitis ulcerosa Respiratorios Asma (los estudios comparativos no lo apoyan) Fibrosis quística Otros Parálisis ligera espástica en los bóvidos l-Dopa, levodopa. a Todos los usos recogidos

aquí son experimentales y no poseen la correspondiente autorización de la Food and Drug Administration (FDA). Existen informes conflictivos sobre muchos de estos usos: algunos tienen resultados negativos en los estudios comparativos, y unos pocos se basan en datos de posibles efectos adversos.

precisión. El temblor se reduce dividiendo la dosis diaria, utilizando una formulación de liberación prolongada, reduciendo la ingesta de cafeína, reajustando la administración concomitante de otra medicación y tratando la ansiedad asociada. Los antagonistas del receptor adrenérgico β, como el propranolol en-

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Tabla 18-3

Efectos adversos del litio Neurológicos Benignos, no tóxicos: disforia, falta de espontaneidad, enlentecimiento del tiempo de reacción, dificultades de memoria Temblores: posturales, de vez en cuando extrapiramidales Tóxicos: temblor tosco, disartria, ataxia, irritabilidad neuromuscular, convulsiones, coma, muerte Variados: neuropatía periférica, hipertensión intracraneal benigna, síndrome de tipo miastenia grave, alteración de la creatividad, disminución del umbral de convulsiones Endocrinos Tiroides: bocio, hipotiroidismo, exoftalmía, hipertiroidismo (infrecuente) Paratiroides: hiperparatiroidismo, adenoma Cardiovasculares Cambios benignos de las ondas T, disfunción del nódulo sinusal Renales Concentración deficiente, cambios morfológicos, poliuria (diabetes insípida nefrógena), reducción de la TFG, síndrome nefrótico, acidosis tubular renal Cutáneos Acné, alopecia, psoriasis, exantema Gastrointestinales Pérdida del apetito, náuseas, vómitos, diarrea Variados Alteración del metabolismo de los glúcidos, aumento de peso, retención de líquidos TFG, tasa de filtración glomerular.

tre 30 mg/día y 120 mg/día al día en varias dosis, y como la primidona entre 50 mg y 250 mg/día, suelen reducir el temblor. En las personas con hipopotasemia, el complemento de potasio puede reducir el temblor. Cuando una persona que toma litio tiene un temblor intenso, conviene sospechar y evaluar la posibilidad de una intoxicación con litio. Efectos cognitivos. El uso del litio conlleva disforia, falta de espontaneidad, enlentecimiento de los tiempos de reacción y trastornos de la memoria. Se debe observar cuidadosamente la presencia de estos síntomas porque son una causa frecuente de incumplimiento terapéutico. El diagnóstico diferencial de tales síntomas debe incluir trastornos depresivos, hipotiroidismo, hipercalcemia, otras enfermedades y otros fármacos. Algunas personas, aunque no todas, han descrito que el cansancio y el trastorno cognitivo leve disminuyen con el tiempo. Otros efectos neurológicos. Los efectos adversos neurológicos poco comunes son parkinsonismo leve, ataxia y disartria, aunque los dos últimos también se pueden atribuir a la intoxicación por litio. Muy rara vez se asocia a neuropatía periférica, hipertensión intracraneal benigna (seudotumor cerebral), síntomas similares a los de la miastenia grave o a incremento del riesgo de convulsiones.

Efectos renales El efecto adverso renal más frecuente del litio es la poliuria con posterior polidipsia. El síntoma supone un especial problema para el 25 % al 35 % de las personas que toman litio y que orinan más de 3 l/día (intervalo de referencia: 1-2 l/ día). La poliuria es el resultado principal del antagonismo del litio frente a los efectos de la hormona antidiurética, lo que acaba provocando diuresis. Cuando

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la poliuria se vuelve un problema significativo, se debe evaluar la función renal de la persona y seguidamente recoger la orina de 24 h para las determinaciones de aclaramiento de creatinina. El tratamiento consiste en reposición hídrica, el uso de la dosis de litio eficaz más baja y una dosis de litio diaria única. El tratamiento también puede implicar el uso de una tiazida o de un diurético que retenga potasio –por ejemplo, amilorida, espironolactona, triamtereno o amilorida e hidroclorotiazida–. Si se inicia el tratamiento con un diurético, se debe partir en dos la dosis de litio, y no se debe comenzar con el diurético durante 5 días porque es probable que incremente la retención del litio. Los efectos adversos renales más graves, que son raros y están asociados a la administración continua de litio durante 10 años o más, implican la aparición de fibrosis intersticial inespecífica, asociada a disminuciones graduales en la tasa de filtración glomerular e incrementos de la concentración de creatinina en el plasma y, con poca frecuencia, insuficiencia renal. El litio ocasionalmente se ha asociado al síndrome nefrótico y datos de acidosis tubular distal del riñón. No está de más que a las personas que toman litio se les determine la concentración de creatinina en el plasma, se les hagan análisis de orina y se les mida el volumen de la orina de 24 h a intervalos de 6 meses.

Efectos sobre la glándula tiroidea El litio provoca una disminución benigna y a menudo transitoria de la concentración de las hormonas tiroideas en circulación. Al tratamiento con litio se le atribuye en los artículos el bocio (5 % de personas), la exoftalmía reversible benigna, el hipertiroidismo y el hipotiroidismo (7-10 % de las personas). El hipotiroidismo provocado por el litio es más frecuente en las mujeres (14 %) que en los varones (4,5 %). Las mujeres corren más riesgos durante los primeros 2 años de tratamiento. Quienes toman litio para tratar el trastorno bipolar tienen el doble de probabilidades de padecer hipotiroidismo si presentan un ciclo rápido. Aproximadamente el 50 % de las personas que reciben el tratamiento con litio a largo plazo tienen anomalías de laboratorio, como una respuesta anormal de la tiroliberina (TRH), y aproximadamente el 30 % tienen una concentración elevada de la tirotropina (TSH). Si se manifiestan los síntomas de hipotiroidismo, está indicado el reemplazo con levotiroxina. Incluso en ausencia de los síntomas de hipotiroidismo, algunos médicos tratan a las personas con una concentración significativamente elevada de TSH con levotiroxina. En las personas tratadas con litio se medirá la concentración de TSH cada 6 a 12 meses. Se debe tener en mente el hipotiroidismo provocado por el litio al evaluar los episodios depresivos que afloran durante el tratamiento.

Efectos cardíacos Los efectos cardíacos del litio se parecen a los de la hipopotasemia en el electrocardiograma (ECG). Se deben a que el ión litio desplaza al potasio intracelular. Los cambios más habituales en el ECG son el aplanamiento o la inversión de las ondas T. Los cambios son benignos y desaparecen en cuanto el litio se excreta del cuerpo. El litio reduce la actividad marcadora de la frecuencia cardíaca que realiza el nódulo sinusal, lo que a veces da lugar a arritmias sinusales, bloqueo auriculoventricular y episodios de síncope. Por lo tanto, el tratamiento con litio está

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contraindicado en las personas con el síndrome de disfunción sinusal. En casos infrecuentes se han relacionado las arritmias ventriculares y la insuficiencia cardíaca congestiva con el tratamiento con litio. Su cardiotoxicidad es más prevalente en las personas con una dieta baja en sal, en las que toman determinados diuréticos o inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) y en las que tienen desequilibrios electrolíticos e hídricos, o alguna insuficiencia renal.

Efectos cutáneos Los efectos sobre la piel son dependientes de la dosis y entre ellos se encuentran las erupciones acneiformes, foliculares y maculopapulares; las úlceras pretibiales; y el empeoramiento de la psoriasis. De vez en cuando, el agravamiento de la psoriasis o de las erupciones acneiformes fuerza la suspensión definitiva del tratamiento con litio. También se ha descrito alopecia. Las personas con muchas de estas afecciones responden favorablemente al cambiar a otra preparación de litio y a las medidas dermatológicas usuales. Se tiene que vigilar la concentración de litio si se utiliza la tetraciclina para el tratamiento del acné, porque incrementa la retención de litio.

Intoxicación y sobredosis con litio Los primeros signos y síntomas de intoxicación con litio son síntomas neurológicos, como temblores groseros, disartria y ataxia; síntomas digestivos; cambios cardiovasculares; y disfunción renal. Los últimos signos y síntomas son trastorno del conocimiento, fasciculaciones, mioclonías, convulsiones y coma. Los signos y síntomas de la intoxicación con litio se recogen en la tabla 18‑4. Los factores de riesgo son la superación de la dosis recomendada, la insuficiencia renal, una dieta baja en sodio, la interacción farmacológica y la deshidratación. Los ancianos son más vulnerables a los efectos de la hiperlitemia. Cuanto mayor es el grado y la duración de la alta concentración de litio, peores son los síntomas de la intoxicación. La intoxicación con litio es una urgencia médica, ya que tiene la capacidad de ocasionar un daño neuronal permanente y la muerte. En los casos de intoxicación (tabla 18-5) se debe retirar el litio y tratar la deshidratación. El litio sin absorber se puede retirar del tubo digestivo mediante la ingestión de sulfonato de poliestireno o una disolución de polietilenglicol, pero no de carbón activo. La ingestión de una única dosis grande puede crear agregados de medicación en el estómago, que se pueden retirar mediante lavado gástrico con un tubo de gran calibre. Todavía se discute la utilidad de la diuresis forzada. En los casos graves, la hemodiálisis retira rápidamente el exceso de litio en el plasma. La litemia después de la diálisis se incrementaría a medida que el litio se redistribuye desde los tejidos a la sangre, por lo que puede ser necesario repetir la diálisis. La mejoría neurológica puede aparecer varios días después de la eliminación del litio del plasma porque este atraviesa lentamente la barrera hematoencefálica.

Adolescentes La concentración de litio en el plasma de los adolescentes y de los adultos es similar. El aumento de peso y el acné asociados al uso de litio podrían volverse particularmente molestos para los adolescentes.

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Tabla 18-4

Signos y síntomas de la intoxicación por litio Intoxicación de leve a moderada (concentración del litio: 1,5-2,0 mEq/l) Digestivos Vómitos Dolor abdominal Xerostomía Neurológicos Ataxia Mareos Habla titubeante Nistagmo Aletargamiento o excitación Debilidad muscular Intoxicación de moderada a intensa (concentración del litio: 2,0-2,5 mEq/l) Digestivos Anorexia Náuseas y vómitos persistentes Neurológicos Visión borrosa Fasciculaciones Movimientos clónicos de las extremidades Reflejos hiperactivos del tendón profundo Movimientos coreoatetoides Convulsiones Delirios Síncope Cambios electroencefalográficos Estupor Coma Insuficiencia circulatoria (disminución de la PA, arritmias cardíacas y anomalías de la conducción) Intoxicación intensa (concentración de litio > 2,5 mEq/l) Convulsiones generalizadas Oliguria e insuficiencia renal Muerte PA, presión arterial. De Marangell LB, Silver JM, Yudofsky SC. «Pychopharmacology and electroconvulsive therapy». En: The American Psychiatric Press Textbook of Psychiatry, tercera edición. Washington, DC: American Psychiatric Press, 1999, con autorización.

Ancianos El litio es un fármaco inocuo y eficaz para los ancianos. Sin embargo, su tratamiento se puede complicar por la presencia de otras enfermedades médicas, disminución de la función renal, dietas especiales que afectan a la eliminación del litio y, generalmente, incremento de la sensibilidad al litio. Con los ancianos se debe comenzar con dosis bajas, que se cambiarán con menos frecuencia que en los más jóvenes, y se debe dejar más tiempo para que la excreción renal se equilibre con la absorción antes de que se pueda suponer que el litio ha alcanzado su concentración en equilibrio estacionario.

Embarazadas El litio no se debe administrar a las embarazadas durante el primer trimestre debido al riesgo de anomalías congénitas. Las anomalías más habituales afectan al sistema cardiovascular, y la más frecuente es la anomalía de Ebstein de las válvulas tricúspides. El riesgo de anomalía de Ebstein en los fetos expuestos al litio es de uno por cada 1 000, que es 20 veces mayor al de la población

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Tabla 18-5

Tratamiento de la toxicidad del litio 1. El paciente debe ponerse en contacto inmediatamente con su médico personal o acudir a las urgencias hospitalarias. 2. Suspender definitivamente el litio e instruir al paciente para que ingiera líquidos, si es posible. 3. Llevar a cabo una exploración física que incluya los signos vitales y una exploración neurológica con evaluación completa del estado mental. 4. Obtener lo antes posible la concentración de litio, los electrólitos del plasma, las pruebas de funcionamiento renal y un ECG. 5. Para la ingestión aguda significativa, se debe retirar el contenido gástrico residual mediante inducción de emesis, lavado gástrico y absorción con carbón activo. 6. Resultan esenciales la hidratación potente y el mantenimiento del equilibrio de los electrólitos. 7. Iniciar la hemodiálisis de cualquier paciente con una litemia por encima de 4,0 mEq/l con manifestaciones graves de intoxicación con litio. 8. Podría ser necesario repetir la diálisis cada 6-10 h hasta que la concentración de litio se encuentre fuera del intervalo tóxico y el paciente no presente signos ni síntomas de intoxicación con litio. ECG, electrocardiograma. De Marangell LB, Silver JM, Yudofsky SC. «Psychopharmacology and electroconvulsive therapy». En: The American Psychiatric Press Textbook of Psychiatry, tercera edición. Washington, DC: American Psychiatric Press, 1999, con autorización.

general. La posibilidad de anomalías cardíacas fetales se puede evaluar con una ecocardiografía fetal. El riesgo teratógeno del litio (4-12 %) es más elevado que el de la población general (2-3 %), pero parece ser menor que el asociado al uso del valproato o de la carbamazepina. Una mujer que continúe tomando litio durante el embarazo debe utilizar la dosis eficaz más baja. La concentración de litio en la madre se debe vigilar muy de cerca durante el embarazo y en especial después de la concepción debido a la disminución significativa de la excreción renal del fármaco cuando la función renal recupera la normalidad en los primeros días después del parto. La hidratación adecuada puede reducir el riesgo de intoxicación con litio durante el parto. Se recomienda la prevención con litio en todas las mujeres con trastorno bipolar en cuanto entren en el período puerperal. El litio aparece en la leche materna y una madre lactante sólo lo tomará después de la evaluación cuidadosa de los posibles riesgos y beneficios. Los signos de toxicidad del litio en los bebés son aletargamiento, cianosis, reflejos anormales y, a veces, hepatomegalia.

Efectos variados El litio se debe utilizar con precaución en las personas diabéticas, quienes deben vigilar su glucemia cuidadosamente para evitar una cetoacidosis. La leucocitosis reversible benigna suele deberse al tratamiento con litio. Las personas deshidratadas, debilitadas y con enfermedades somáticas son más propensas a los efectos adversos y a la toxicidad.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Las interacciones farmacológicas del litio se resumen en la tabla 18-6. El litio se utiliza a menudo junto con los ARD. Esta politerapia suele resultar eficaz e inocua. Sin embargo, la administración simultánea de dosis más

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Tabla 18-6

Interacciones farmacológicas con el litio Clase de fármaco

Reacción

Antipsicóticos

Casos clínicos de encefalopatía, empeoramiento de los efectos adversos extrapiramidales y síndrome neuroléptico maligno; informes incoherentes de alteración de los eritrocitos y de la litemia, de antipsicótico, o de ambos Informes ocasionales de un síndrome de tipo serotoninérgico con inhibidores de la recaptación de serotonina de gran potencia Ninguna interacción farmacocinética significativa con la carbamazepina ni con el valproato; informes de neurotoxicidad con la carbamazepina; politerapias útiles contra la resistencia al tratamiento Pueden reducir la eliminación del litio por el riñón e incrementar su concentración en el plasma; se ha descrito toxicidad (la excepción es el ácido acetilsalicílico)

Antidepresivos Antiepilépticos

AINE

Diuréticos Tiazidas

Preservadores de potasio Del asa Osmóticos (manitol, urea) Xantina (aminofilina, cafeína, teofilina) Inhibidores de la anhidrasa carbónica (acetazolamida) IECA Inhibidores de los canales de calcio Otros Succinilcolina, pancuronio Metronidazol Metildopa Bicarbonato de sodio Yoduros Propranolol

Están bien fundamentadas la reducción de la eliminación del litio por el riñón y el incremento de la concentración en el plasma; se ha descrito toxicidad Pocos datos; incrementarían la concentración del litio No cambia la eliminación del litio (en algunos casos clínicos se incrementa la concentración del litio) Incremento de la eliminación del litio por el riñón y disminución de la concentración del litio Incremento de la eliminación del litio por el riñón y disminución de la concentración del litio Incremento de la eliminación del litio por el riñón

Datos de reducción de la eliminación del litio por el riñón, incremento de la concentración, y toxicidad Casos clínicos de neurotoxicidad; sin interacciones farmacocinéticas reproducibles Notificaciones de bloqueo neuromuscular prolongado Incremento de la concentración del litio Pocos casos de neurotoxicidad Incremento de la eliminación del litio por el riñón Efectos antitiroideos aditivos Utilizado para el temblor provocado por el litio; posible incremento ligero de la concentración del litio

AINE, antiinflamatorio no esteroideo; IECA, inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina.

elevadas de un ARD y de litio pueden dar lugar a un incremento sinérgico de los síntomas de los efectos secundarios neurológicos y de los síntomas extrapiramidales neurolépticos provocados por el litio. En muy pocas ocasiones se ha descrito una encefalopatía con esta politerapia. La administración simultánea de litio y de carbamazepina, lamotrigina, valproato y clonazepam podría incrementar la concentración de litio y agravar los efectos adversos neurológicos provocados por este mineral. El tratamiento con la politerapia se debe iniciar con dosis ligeramente más bajas de lo habitual, y se irán incrementando poco a poco. Los cambios de uno a otro tratamiento para la manía se deben realizar con cuidado, con el menor solapamiento temporal entre los fármacos que sea posible.

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La mayoría de los diuréticos (p. ej., tiazida y preservador de potasio) incrementan la concentración de litio; cuando se suspende el tratamiento con un diurético, puede necesitarse incrementar la dosis de litio diaria de esta persona. Los diuréticos osmóticos y del asa, los inhibidores de la anhidrasa carbónica y las xantinas (entre ellas, la cafeína) a veces reducen la concentración de litio por debajo de la concentración terapéutica. Mientras que los IECA pueden aumentar la concentración del litio, no la alteran los inhibidores del receptor AT1 de la angiotensina II losartán e irbesartán. Un amplio abanico de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) hacen disminuir la eliminación del litio, por lo que su concentración acaba incrementándose. Entre estos fármacos se encuentran la indometacina, la fenilbutazona, el diclofenaco, el ketoprofeno, la oxifenbutazona, el ibuprofeno, el piroxicam y el naproxeno. El ácido acetilsalicílico y el sulindaco no alteran la concentración de litio. La administración simultánea de litio y de quetiapina puede ocasionar somnolencia, pero, por lo demás, se tolera bien. La administración simultánea de litio y de ziprasidona es capaz de incrementar modestamente la incidencia de los temblores. Hay que evitar la administración simultánea de litio y de bloqueadores de los canales de calcio debido a su neurotoxicidad, posiblemente mortal. Una persona que tome litio y que está a punto de someterse a un TEC debe dejar de tomarlo 2 días antes del TEC para reducir el riesgo de delirios.

INTERFERENCIAS DE LABORATORIO El litio no interfiere con ninguna prueba analítica, pero provoca un incremento del número de leucocitos, disminución de la tiroxina e incremento del calcio plasmáticos. La sangre recogida en un tubo con anticoagulante heparina-litio producirá concentraciones de litio falsamente altas.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS Pruebas diagnósticas médicas al inicio A todos los pacientes se les debe realizar pruebas diagnósticas de laboratorio regladas y una exploración física antes de comenzar con el litio. Las pruebas analíticas deben incluir la concentración de creatinina en el plasma (o la creatinina en la orina de 24 h si el médico tiene motivos para preocuparse por el funcionamiento de los riñones), electrólitos, funcionamiento de la tiroides (TSH, T3 [triyodotironina] y T4 [tiroxina]), un hemograma completo, ECG y una prueba del embarazo en las mujeres en edad fértil.

Recomendaciones de la dosis Es posible encontrar las siguientes formulaciones con litio: cápsulas de carbonato de litio de liberación inmediata de 150, 300 y 600 mg (genéricos), comprimidos de carbonato de litio de 300 mg, cápsulas de carbonato de litio de liberación prolongada de 450 mg y jarabe de citrato de litio a 8 mEq/l (en España el litio sólo está disponible en pastillas de 400 mg). La dosis inicial para la mayoría de los adultos es de 300 mg de la formulación de liberación normal tres veces al día. La dosis inicial para los ancianos o para las personas con insuficiencia renal debe ser de 300 mg una vez o dos veces al

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día. Tras la estabilización, las dosis entre 900 mg/día y 1 200 mg/día suelen producir una concentración plasmática terapéutica de 0,6 mEq/l a 1 mEq/l, y una dosis diaria de 1 200 mg a 1 800 mg suele producir una concentración terapéutica de 0,8 mEq/l a 1,2 mEq/l. La dosis de mantenimiento se puede administrar en dos o tres tomas de la formulación de liberación normal o en una toma única de la formulación de liberación prolongada equivalente a la dosis diaria combinada de la formulación de liberación regular. El uso de varias dosis reduce las molestias gástricas y evita los picos de concentración del litio. La suspensión definitiva debe ser gradual para minimizar el riesgo de recidiva precoz de la manía y para permitir el reconocimiento de los primeros signos de la recidiva.

Vigilancia de laboratorio La medición periódica de la litemia es un aspecto esencial para el cuidado al paciente, pero siempre debe estar combinada con un buen criterio clínico. Un análisis de laboratorio que recoja que el intervalo terapéutico está entre 0,5 mEq/l y 1,5 mEq/l puede hacer que el médico se confíe y no preste atención a los primeros signos de intoxicación por litio en los pacientes cuya concentración esté por debajo de 1,5 mEq/l. Se ha comprobado que existe toxicidad clínica, en especial en los ancianos, dentro de este denominado intervalo terapéutico. Resulta esencial vigilar con regularidad la litemia cada 2 a 6 meses, excepto cuando hay signos de toxicidad, durante los ajustes de la dosis, y en quienes se sospecha que no cumplen con las dosis prescritas. El ECG de referencia es clave y se debe repetir cada año. Al obtener sangre para determinar la concentración de litio, los pacientes deben tomar dosis que proporcionen un equilibrio estacionario de este (normalmente después de 5 días de una dosis constante), con preferencia en una posología de dos o tres dosis al día, y se debe extraer la muestra de sangre 12 h (± 30 min) después de administrar una dosis. La concentración de litio 12 h después de la dosis suele ser un 30 % más elevada en las personas tratadas con preparaciones de liberación prolongada que en quienes toman las de liberación normal. Dado que los datos disponibles se basan en una población de muestra que sigue una posología de varias dosis, se deben administrar las formulaciones de liberación normal al menos dos veces al día para determinar inicialmente la dosis apropiada. Los factores que harían fluctuar las mediciones de litio son la ingesta de sodio con la dieta, el estado de ánimo, el nivel de actividad, la posición del cuerpo y el uso de un tubo inadecuado para la muestra de sangre. Los valores de laboratorio que no parezcan corresponder al estado clínico pueden deberse a la recogida de sangre en un tubo con un anticoagulante litioheparina (que eleva artefactualmente el resultado hasta 1 mEq/l) o al envejecimiento del electrodo selectivo del ión de litio (que puede provocar inexactitudes de hasta 0,5 mEq/l). Después de haber ajustado la dosis diaria, lo razonable sería cambiar a una formulación de liberación prolongada una vez al día. La concentración eficaz en el plasma para la manía está entre 1,0 mEq/l y 1,5 mEq/l, una concentración asociada a 1 800 mg/día. El intervalo recomendado para el tratamiento de mantenimiento es de 0,4 mEq/l a 0,8 mEq/l, que se suele conseguir con una dosis diaria de 900 mg a 1 200 mg. Un pequeño número de personas no conseguirá beneficiarse del tratamiento con una concentra-

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ción de litio de 1,5 mEq/l aunque no tenga signos de toxicidad. En tales casos está justificado el ajuste de la dosis de litio para conseguir una concentración por encima de 1,5 mEq/l. Algunos pacientes se pueden mantener con una concentración por debajo de 0,4 mEq/l. La respuesta varía considerablemente entre los pacientes, por lo que es mejor seguir la máxima de «trate al paciente, no a los resultados de laboratorio». A veces, el único modo de establecer una dosis óptima para un paciente acaba siendo mediante ensayo y error. Los prospectos para los productos con litio en Estados Unidos recogen que la concentración eficaz en el plasma para la manía está entre 1,0 mEq/l y 1,5 mEq/l (se suele conseguir con 1 800 mg de carbonato de litio al día) y para el mantenimiento a largo plazo está entre 0,6 mEq/l y 1,2 mEq/l (se suele conseguir con 900-1 200 mg de carbonato de litio al día). La relación entre la dosis y la concentración en la sangre puede variar considerablemente de un paciente a otro. A la probabilidad de conseguir una respuesta con concentraciones de Tabla 18-7

Instrucciones para los pacientes que toman litio El litio puede tratar su trastorno con enorme eficacia. Si no lo utiliza adecuadamente y no lo vigila estrechamente, acabará resultando ineficaz y quizá dañino. Es importante que tenga en cuenta las instrucciones que siguen. Dosificación Tome el litio exactamente como le dijo el médico –nunca tome más o menos de lo que le han prescrito. No deje de tomarlo sin decírselo al médico. Si olvida una dosis, tómela lo antes posible. Si es a 4 h de la siguiente (unas 6 h en el caso de las preparaciones de liberación prolongada), sáltesela definitivamente. Nunca duplique una dosis. Análisis de sangre Sométase a los análisis de sangre programados. A pesar de que le supondrán incomodidad y molestias, mientras tome el litio tiene que mantener bajo control la concentración de litio en la sangre, el funcionamiento tiroideo y el estado de los riñones. Cuando le vayan a comprobar la concentración de litio, la última dosis tiene que haberla tomado 12 h antes. Uso de otro medicamento No tome ningún fármaco con o sin receta sin habérselo consultado antes a su médico. Incluso los fármacos como el ibuprofeno y el naproxeno pueden incrementar significativamente la concentración del litio. Dieta e ingestión de líquidos Evite los cambios repentinos en la dieta o de la ingestión de líquidos. Si está a dieta, el médico podría tener que incrementar la frecuencia de los análisis de sangre. La cafeína y el alcohol actúan como diuréticos y disminuyen la concentración de litio. Durante el tratamiento con litio se recomienda beber unos 2-3 l de líquido al día y utilizar la cantidad normal de sal. Informe al médico si empieza o termina una dieta baja en sal. Cómo reconocer los posibles problemas Si realiza ejercicio intenso o tiene una enfermedad que le hace sudar, vomitar o tener diarrea, se le podría alterar la concentración de litio; consúlteselo al médico. Debe informar al médico si aparecen náuseas, estreñimiento, temblores, incremento de la sed, si orina con demasiada frecuencia, o si aumenta de peso o se le hinchan las extremidades. La aparición de visión borrosa, confusión, pérdida del apetito, diarrea, vómitos, debilidad muscular, aletargamiento, temblores, habla titubeante, mareos, pérdida del equilibrio, dificultad para ori nar o convulsiones podrían ser indicios de una intoxicación intensa, y deben instar la atención médica inmediata.

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más de 1,5 mEq/l normalmente se contrapone el incremento del riesgo de toxicidad, aunque en muy pocas ocasiones un paciente requerirá una concentración sanguínea más alta de lo usual, que además ha de tolerar. Sigue sin existir acuerdo sobre el extremo inferior del intervalo terapéutico. Un estudio prospectivo de 3 años encontró que los pacientes que se mantenían entre 0,4 mEq/l y 0,6 mEq/l (media: 0,54) tenían una probabilidad 2,6 veces mayor de recaer que los mantenidos entre 0,8 mEq/l y 1,0 mEq/l (media, 0,83). Sin embargo, la concentración más elevada en la sangre produjo más efectos adversos y se toleró peor. Si no hay respuesta después de 2 semanas a una concentración que está comenzando a provocar efectos adversos, entonces hay que ir disminuyendo el uso del litio durante 1 a 2 semanas para intentar otro timorregulador.

Instrucción del paciente El litio tiene un índice terapéutico estrecho y muchos factores alteran el equilibrio entre las concentraciones que se toleran bien y producen un beneficio terapéutico, y las que producen efectos secundarios o toxicidad. Por consiguiente, es obligatorio enseñar a las personas que toman litio los signos y síntomas de toxicidad, los factores que alteran su concentración, cómo y cuándo obtener pruebas analíticas, y la importancia de consultar con regularidad al médico que se lo está recetando. La concentración de litio se puede ver gravemente afectada por factores corrientes, como la sudoración excesiva debida al calor ambiental o al ejercicio, o por el uso de los fármacos ampliamente recetados, como los IECA o los AINE. Algunos pacientes dejarán de tomarse el litio porque se sienten bien o porque experimentan efectos secundarios. Se les debe advertir contra la retirada o la modificación de la posología del litio. La tabla 18-7 recoge algunas instrucciones importantes para los pacientes. Para una explicación más detallada de este tema, véase «Lithium», apartado 31-19, pág. 3132, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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Agonistas de la melatonina: ramelteón y melatonina

Existen dos agonistas del receptor de la melatonina a la venta en Estados Unidos: 1) la melatonina, un complemento alimenticio disponible en distintas preparaciones en las tiendas de alimentos naturales que no están sujeto a la normativa de la Food and Drug Administration (FDA), y 2) el ramelteón, un fármaco autorizado por la FDA para el tratamiento del insomnio en el que resulta difícil conciliar el sueño. Se cree que la melatonina exógena y el ramelteón ejercen su efecto al interaccionar con los receptores de la melatonina en el sistema nervioso central.

RAMELTEÓN Se trata de un agonista del receptor de la melatonina que se utiliza para tratar el insomnio de conciliación del sueño. A diferencia de las benzodiazepinas, no tiene una afinidad apreciable por el complejo del receptor del ácido γ-aminobutírico.

Acciones farmacológicas El ramelteón imita esencialmente las propiedades de la melatonina que favorecen el sueño y tiene gran afinidad por los receptores MT1 y MT2 de la melatonina en el cerebro. Se cree que estos receptores son esenciales para la regulación del ciclo de sueño y vigilia del cuerpo. Se absorbe y elimina rápidamente en un intervalo de dosis de 4 mg a 64 mg. Alcanza la concentración máxima en el plasma (Cmáx) al cabo de unos 45 min después la administración, y la semivida de eliminación es de 1-2,6 h. La absorción total es al menos del 84 %, pero el elevado metabolismo de primer paso da lugar a que la biodisponibilidad sea de un 2 %. Se metaboliza principalmente por la vía del CYP 1A2 y se elimina fundamentalmente por la orina. La repetición de las dosis diarias únicas no parece provocar su acumulación, quizá porque la semivida del compuesto es corta.

Indicaciones terapéuticas El ramelteón fue autorizado por la FDA para el tratamiento del insomnio caracterizado por la dificultad de conciliar el sueño. El posible uso para indicaciones no autorizadas se centra en los trastornos del ritmo circadiano, predominantemente la inadaptación al desfase horario, el síndrome de retraso de la fase del sueño y el trastorno del sueño debido al turno de trabajo. Los estudios clínicos y los estudios con animales no detectaron ningún insomnio de rebote por efecto de su retirada. 157

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Precauciones y reacciones adversas Las cefaleas son el efecto secundario más frecuente del ramelteón, pero también puede producirse somnolencia, cansancio, mareos, empeoramiento del insomnio, depresión, náuseas y diarrea. No se debe utilizar el fármaco en los pacientes con un insuficiencia hepática grave, ni tampoco con apnea del sueño intensa ni con enfermedad pulmonar obstructiva crónica intensa. Podría aumentar la concentración de prolactina en las mujeres. Se debe utilizar el fármaco con cautela, y mejor no usarlo, en las madres lactantes y en las embarazadas. Se ha encontrado que el ramelteón en ocasiones disminuye el cortisol y la testosterona en la sangre e incrementa la prolactina. Se debe estar atento a si las pacientes dejaran de tener la menstruación y se presentara galactorrea, disminuyera la libido y surgieran problemas de fertilidad. No se ha establecido la inocuidad ni la eficacia del ramelteón en los niños.

Interacciones farmacológicas El citocromo P450 (CYP) 1A2 es la isoenzima principal implicada en el metabolismo hepático del ramelteón. Por consiguiente, la fluvoxamina y otros inhibidores del CYP 1A2 podrían incrementar los efectos secundarios del fármaco. Se debe administrar con cautela en los pacientes que toman inhibidores del CYP 1A2, inhibidores fuertes del CYP 3A4, como el ketoconazol, e inhibidores fuertes del CYP 2C, como el fluconazol. No se encontraron interacciones significativas desde el punto de vista clínico cuando el ramelteón se administró a la vez que el omeprazol, la teofilina, el dextrometorfano, el midazolam, la digoxina y la warfarina.

Dosificación y directrices clínicas La dosis usual del ramelteón es de 8 mg 30 min antes de acostarse. No se debe tomar con comidas ricas en grasas ni inmediatamente después de las mismas.

MELATONINA La melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) es una hormona que se sintetiza principalmente por la noche en la epífisis. Se ha demostrado que la ingestión de melatonina es capaz de llegar a los sitios de unión a la melatonina en el cerebro de los mamíferos y unirse a ellos, produciendo somnolencia cuando se utiliza en dosis elevadas. Está disponible como complemento alimenticio y no es un fármaco. Se han realizado pocos estudios clínicos bien controlados para determinar su eficacia a la hora de tratar afecciones como el insomnio, la inadaptación al desfase horario y las alteraciones del sueño relacionadas con el turno de trabajo.

Acciones farmacológicas La secreción de la melatonina se ve estimulada por la oscuridad y se inhibe con la luz. La melatonina se sintetiza de forma natural a partir del aminoácido triptófano, el cual se convierte en serotonina y, finalmente, en melatonina. El

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núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo tiene receptores de melatonina, y esta puede tener una acción directa sobre el NSQ e influir en los ritmos circadianos, que incluyen el desfase horario y las alteraciones del sueño. Además de sintetizarse en la epífisis, la melatonina también se sintetiza en la retina y en el tubo digestivo. Su semivida es muy corta, de 0,5-6 min. La concentración plasmática está en función de la dosis administrada y del ritmo endógeno. Aproximadamente el 90 % de la melatonina se elimina en el metabolismo de primer paso por las vías del CYP 1A1 y del CYP 1A2. La eliminación se produce principalmente por la orina. La melatonina exógena interacciona con los receptores de la melatonina que suprimen el encendido neuronal y favorecen el sueño. La administración de melatonina exógena y su efecto sobre el sueño no están relacionados con la concentración de la dosis.

Indicaciones terapéuticas La melatonina no está regulada por la FDA. Su administración exógena se ha utilizado para tratar la dificultad de conciliar el sueño (insomnio, trastornos del ritmo circadiano), el cáncer (de mama, de próstata, colorrectal), las convulsiones, la depresión, la ansiedad y el trastorno afectivo de invierno. Algunos estudios sugieren que la melatonina exógena tendría algunos efectos antioxidantes y propiedades contra el envejecimiento.

Precauciones y reacciones adversas Los acontecimientos adversos asociados a la melatonina son cansancio, mareos, cefaleas, irritabilidad y somnolencia. También se ha observado desorientación, confusión, sonambulismo, sueños vívidos y pesadillas, que a menudo se resuelven después de haber retirado definitivamente la administración de melatonina. La melatonina puede reducir la fertilidad de hombres y mujeres. En los hombres disminuye la movilidad del esperma y se ha demostrado que la administración a largo plazo disminuye la cantidad de aromatasa testicular. En las mujeres puede inhibir el funcionamiento de los ovarios y, por este motivo, se ha evaluado como anticonceptivo, pero los resultados no son concluyentes.

Interacciones farmacológicas Al tratarse de una preparación para complemento alimenticio, la melatonina exógena no está regulada por la FDA y no se ha sometido al mismo tipo de estudios de interacciones farmacológicas que se realizaron para el ramelteón. La melatonina debe tomarse con precaución si también se administran anticoagulantes (p. ej., warfarina, ácido acetilsalicílico y heparina), medicación antiepiléptica y fármacos que disminuyen la presión arterial.

Interferencias de laboratorio No se sabe si la melatonina interfiere con alguna de las pruebas analíticas clínicas corrientes.

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Dosis y administración La melatonina no está sujeta a prescripción médica y se puede adquirir en las formulaciones siguientes: cápsulas de 1, 2,5, 3 y 5 mg; líquido a 1 mg/4 ml; pastillas de 0,5 y 3 mg; comprimidos sublinguales de 2,5 mg; y comprimidos de liberación prolongada de 1, 2 y 3 mg. Las recomendaciones estándares consisten en tomar la dosis deseada de melatonina al acostarse, pero en algunos estudios clínicos parece que tomarla hasta 2 h antes de la hora habitual de acostarse puede mejorar aún más la conciliación del sueño.

Agomelatina La agomelatina está relacionada desde el punto de vista estructural con la melatonina y se utiliza en Europa para el tratamiento del trastorno depresivo mayor. Actúa como agonista de los receptores de la melatonina (MT1 y MT2). También actúa como antagonista de la serotonina. Se ha propuesto que es muy probable que la actividad parecida a la de los antidepresivos que presenta la agomelatina se deba a una combinación de las propiedades agonistas de la melatonina y antagonistas del receptor 5-HT. La dosis eficaz en los estudios clínicos es de 25 mg/día. Para una explicación más detallada de este tema, véase «Melatonin Receptor Agonists: Ramelton and Melatonin», apartado 31-20, pág. 3145, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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Mirtazapina

La característica exclusiva de la mirtazapina para tratar la depresión mayor es que incrementa la noradrenalina y la serotonina mediante un mecanismo diferente al bloqueo de la recaptación (como en el caso de los fármacos tricíclicos o de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS]) o a la inhibición de la monoaminooxidasa (como en el caso de la fenelzina o de la tranilcipromina). Como consecuencia del efecto sobre los receptores 5-HT3 de la serotonina, resulta más probable que la mirtazapina reduzca las náuseas y la diarrea en vez de causarlas. Los efectos secundarios característicos son el incremento del apetito y la sedación.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS La mirtazapina se administra por vía oral y se absorbe rápida y completamente. Tiene una semivida de unas 30 h. La concentración máxima se alcanza en el plazo de 2 h desde la ingestión, y el equilibrio estacionario se consigue a los 6 días. Su eliminación del plasma se puede ralentizar hasta el 30 % en la personas con afectación de la función hepática, hasta el 50 % en quienes tienen afectada la función renal, hasta el 40 % en los ancianos varones y hasta el 10 % en las ancianas. El mecanismo de acción de la mirtazapina se basa en el antagonismo de los receptores adrenérgicos α2 presinápticos del sistema nervioso central y el bloqueo de los receptores postsinápticos 5-HT2 y 5-HT3 de la serotonina. El antagonismo de los receptores adrenérgicos α2 incrementa el tono de las neuronas por la noradrenalina y por la serotonina. El antagonismo potente de los receptores 5-HT2 y 5-HT3 de la serotonina sirve para disminuir la ansiedad, aliviar el insomnio y estimular el apetito. La mirtazapina es un potente antagonista de los receptores H1 de la histamina y es un antagonista moderadamente potente de los receptores colinérgicos muscarínicos y adrenérgicos α1.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS La mirtazapina constituye un tratamiento eficaz contra la depresión. Es muy sedante, lo que la convierte en una elección razonable para los pacientes deprimidos con insomnio intenso de larga evolución. Algunos pacientes indican que la sedación residual durante el día asociada al inicio del tratamiento resulta demasiado acusada. Sin embargo, las propiedades sedantes más extremas del fármaco suelen ir reduciéndose durante la primera semana de tratamiento. Combinada con la tendencia a provocar un apetito a veces feroz, la mirtazapina se adapta particularmente bien a los pacientes deprimidos con rasgos melancólicos, como insomnio, adelgazamiento y agitación. En particular, los ancianos con depresión no son buenos candidatos para este fármaco; también es probable que los adultos jóvenes pongan objeciones a este perfil de efectos secundarios. 161

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La mirtazapina bloquea los receptores 5-HT3, un mecanismo asociado a los fármacos utilizados para combatir los efectos secundarios digestivos intensos de la quimioterapia contra el cáncer, y por eso también se usa de un modo similar. En esta población, la sedación y la estimulación del apetito se podrían ver claramente como efectos secundarios beneficiosos en lugar de molestos. La mirtazapina a menudo se combina con los ISRS o la venlafaxina para aumentar la respuesta antidepresiva o para contrarrestar los efectos secundarios serotoninérgicos de estos fármacos, en particular las náuseas, la agitación y el insomnio. No presenta interacciones farmacocinéticas significativas con otros antidepresivos.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS La somnolencia, el efecto adverso más corriente de la mirtazapina, se manifiesta en más del 50 % de las personas (tabla 20-1). Quienes empiezan a tomarla deben, por lo tanto, prestar mucha atención al conducir o al manejar maquinaria peligrosa, e incluso al levantarse de la cama por la noche. Este efecto adverso es la razón por la que casi siempre se administra antes de dormir. Como la mirtazapina potencia los efectos sedantes de otros depresores del sistema nervioso central, hay que evitar que se tomen simultáneamente alcohol así como fármacos que puedan ser sedantes, tanto con receta como no sujetos a prescripción. La mirtazapina también provoca mareos en el 7 % de las personas y no incrementa el riesgo de convulsiones. En los estudios clínicos aparecieron manía o hipomanía a una tasa similar a la de otros antidepresivos. La mirtazapina estimula el apetito en aproximadamente un tercio de los pacientes. También podría incrementar la colesterolemia un 20 % o más por encima del límite superior de lo normal en el 15 % de las personas, e incrementar los triglicéridos a 500 mg/dl o más en el 6 %. Se observaron elevaciones de la concentración de la alanina transaminasa por encima del triple del límite superior de lo normal en el 2 % de los pacientes tratados con mirtazapina, en oposición al 0,3 % del control con placebo. En unos pocos ensayos antes de la comercialización, el número absoluto de neutrófilos descendió a 500/mm3 o menos en el 0,3 % de las personas en el plazo de 2 meses desde que se comenzó a utilizar; algunas de estas personas sufrieron infecciones sintomáticas. Esta afección hemática era reversible en todos los casos y era más probable que se manifestara cuando estaban presentes otros factores de riesgo para la neutropenia. Sin embargo, no se ha descrito ningún Tabla 20-1

Reacciones adversas descritas para la mirtazapina Acontecimiento Somnolencia Xerostomía Estimulación del apetito Estreñimiento Aumento de peso Mareos Mialgias Sueños perturbadores

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Porcentaje (%) 54 25 17 13 12 7 5 4

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incremento de la frecuencia de neutropenia durante el largo período de farmacovigilancia. No obstante, hay que evaluar médicamente a las personas que padecen fiebre, escalofríos, dolor de garganta, úlceras en las membranas mucosas u otros signos de infección. Si se descubre que el número de leucocitos es bajo, se debe retirar inmediatamente la mirtazapina y se debe seguir muy de cerca la evolución de la enfermedad infecciosa. Un número pequeño de personas experimentan hipotensión ortostática mientras toman la mirtazapina. Aunque no existen datos referentes a los efectos sobre el desarrollo fetal, se debe utilizar el fármaco con cautela durante el embarazo. No se ha estudiado el uso de la mirtazapina en las embarazadas; dado que el fármaco podría aparecer en la leche materna, no lo deben tomar las madres lactantes. Debido al riesgo de agranulocitosis asociada al uso de la mirtazapina, las personas deben adaptarse a los signos de infección. Como provoca sedación, las personas deben determinar su propio nivel de afectación antes de conducir o realizar otras actividades potencialmente peligrosas.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS La mirtazapina potencia la sedación del alcohol y de las benzodiazepinas. No hay que utilizarla hasta los 14 días de haber usado un inhibidor de la mono amino oxidasa.

INTERFERENCIAS DE LABORATORIO Aún no se han descrito para la mirtazapina.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN La mirtazapina está disponible en comprimidos ranurados de 15, 30 y 45 mg. También lo está en comprimidos disgregables en la boca de 15, 30 y 45 mg para las personas que tienen dificultades para ingerir píldoras. Si el paciente no responde a la dosis inicial de 15 mg de mirtazapina antes de dormir, se incrementará de 15 mg en 15 mg cada 5 días hasta un máximo de 45 mg antes de dormir. Pueden ser necesarias dosis más bajas en los ancianos o en quienes padezcan una insuficiencia hepática o renal. Para una explicación más detallada de este tema, véase «Mirtazapine», apartado 31-21, pág. 3152, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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Inhibidores de la monoaminooxidasa Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) se introdujeron a finales de la década de 1950 y fueron la primera clase de antidepresivos que se autorizó. El primero de estos fármacos, la isoniazida, se desarrolló como tratamiento para la tuberculosis; sus propiedades antidepresivas se descubrieron por casualidad cuando se observó que algunos de los pacientes mejoraban su estado de ánimo durante el tratamiento. A pesar de su eficacia, la prescripción de los IMAO como fármacos de primera línea siempre ha estado limitada por los problemas relacionados con la aparición de hipertensión potencialmente mortal y la consiguiente necesidad de una dieta restrictiva. El uso de los IMAO descendió además después de la introducción de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y de otros nuevos fármacos. Hoy en día se ha relegado su uso principalmente para los casos de resistencia al tratamiento. Así pues, dado que se han convertido en tratamiento de segunda línea, su uso tiene menos que ver con la eficacia que con la seguridad. Los IMAO disponibles en la actualidad son la fenelzina, la isocarboxazida, la tranilcipromina, la rasagilina, la moclobemida y la selegilina. Dos avances posteriores en el campo de los antidepresivos IMAO están relacionados con la introducción de un inhibidor reversible selectivo de la monoaminooxidasa (MAO) A (IRMA), la moclobemida, a principios de la década de 1990 en la mayoría de los países, excepto en Estados Unidos y, en 2005, la introducción de una forma de administración transdérmica de selegilina en Estados Unidos que se utiliza para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Otros fármacos IRMA, como la brofaromina y la befloxatona, no se han enviado al registro a pesar de que los estudios clínicos arrojan desenlaces favorables.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS Los fármacos fenelzina, tranilcipromina e isocarboxazida se absorben fácilmente por administración oral y alcanzan la concentración máxima en el plasma antes de las 2 h. Mientras que su semivida en el plasma está en el intervalo de 2 h a 3 h, en los tejidos es considerablemente mayor. Dado que inactivan irreversiblemente las MAO, el efecto terapéutico de una dosis única de IMAO irreversibles llegaría a durar hasta 2 semanas. El IRMA moclobemida se absorbe rápidamente y tiene una semivida de 0,5 h a 3,5 h. Además, tiene un efecto clínico mucho más breve tras una única dosis que los IMAO irreversibles, puesto que se trata de un inhibidor reversible. Las enzimas MAO se encuentran en la membrana externa de la mitocondria, donde degradan los neurotransmisores extraneuronales y citoplasmáticos del grupo de los monoaminos, como la noradrenalina, la serotonina, la dopamina, la epinefrina y la tiramina. Los IMAO actúan sobre el sistema nervioso central, sobre el sistema nervioso simpático, sobre el hígado y sobre el tubo digestivo. Existen dos tipos de MAO: MAOA y MAOB. La MAOA metaboliza principal164

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mente la noradrenalina, la serotonina y la epinefrina; la dopamina y la tiramina son metabolizadas por ambas MAO. La estructura de la fenelzina y de la tranilcipromina se parece mucho a la de las anfetaminas y tiene un efecto farmacológico similar, pues ambas incrementan la liberación de la dopamina y de la noradrenalina, y se acompañan de efectos estimuladores sobre el cerebro.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS Los IMAO se utilizan para el tratamiento de la depresión. Algunas investigaciones indican que la fenelzina resulta más eficaz que los antidepresivos tricíclicos (ADT) para los pacientes deprimidos con reactividad del estado de ánimo, sensibilidad extrema a la pérdida o rechazo interpersonal, anergia notable, hiperfagia e hipersomnia, una colección de síntomas que se interpretan como depresión atípica. Los datos también sugieren que los IMAO resultan más eficaces que los ADT como tratamiento para la depresión bipolar. Los pacientes con trastorno de angustia y sociofobia responden bien a los IMAO, que también se han utilizado para tratar la bulimia nerviosa, el trastorno por estrés postraumático, el dolor de angina, el dolor facial atípico, las migrañas, el trastorno por déficit de atención, la hipotensión ortostática idiopática y la depresión asociada a lesión traumática encefálica. La tranilcipromina se incluye en el algoritmo de STAR*D para el tratamiento de los trastornos depresivos como una opción eficaz para el tratamiento de la depresión resistente (v. apéndice 1).

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS Los efectos adversos más frecuentes de los IMAO son hipotensión ortostática, insomnio, aumento de peso, edema y disfunción sexual. La hipotensión ortostática conduce a mareos y caídas. Por consiguiente, se debe actuar con cautela e incrementar la dosis escalonadamente para determinar la dosis máxima tolerable. El tratamiento para la hipotensión ortostática incluye evitar la cafeína; beber 2 l de líquido al día; añadir sal a la dieta o ajustar los hipotensores (si hubiera que aplicarlos); medias de descanso; y en los casos graves, tratamiento con 0,1-0,2 mg/día de fludrocortisona, un mineralocorticoide. La hipotensión ortostática asociada al uso de la tranilcipromina se puede aliviar normalmente con la división de la dosis diaria. El insomnio se puede tratar con la división de la dosis, sin administrar la medicación después de la cena, y utilizando trazodona o un hipnótico benzodiazepínico si fuera necesario. El aumento de peso, el edema y la disfunción sexual no responden a menudo a ningún tratamiento ni justifican que se cambie a otro fármaco. Al cambiar de un IMAO a otro, el médico debe disminuir escalonadamente el primer fármaco y dejar de utilizarlo durante 10 a 14 días antes de comenzar a administrar el segundo fármaco. De vez en cuando se observan parestesias, mioclonías y dolores musculares en las personas tratadas con los IMAO. Las parestesias podrían deberse a la deficiencia de piridoxina provocada por estos fármacos, que quizá responda al complemento con piridoxina, 50-150 mg por vía oral cada día. De vez en cuando, los pacientes se quejan de que se sienten embriagados o confusos, lo que

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indica, quizás, que se debe reducir la dosis y luego incrementarla poco a poco. Las notificaciones de que los IMAO de hidrazina están asociados a efectos nocivos para el hígado son relativamente poco habituales. Los IMAO son menos cardiotóxicos y menos epileptógenos que los fármacos tricíclicos y tetracíclicos. Los efectos adversos más corrientes del IRMA moclobemida son mareos, náuseas, e insomnio o alteración del sueño. Los IRMA provocan menos efectos adversos digestivos que los ISRS. La moclobemida no tiene efectos anticolinérgicos ni cardiovasculares, y no se ha descrito que interfiera con la función sexual. Hay que utilizar los IMAO con cautela cuando las personas padecen insuficiencia renal, enfermedades cardiovasculares o hipertiroidismo. A veces alteran la dosis del fármaco hipoglucémico que necesitan los diabéticos. Los IMAO están particularmente asociados a la inducción de manía en las personas que están en la fase de depresión del trastorno bipolar I y desencadenan una descompensación psicótica en las personas con esquizofrenia. Están contraindicados durante el embarazo, aunque hay muy pocos datos sobre su riesgo teratógeno. Las mujeres lactantes no deben tomarlos, porque aparecen en la leche materna.

Crisis hipertensiva provocada por la tiramina El efecto secundario más preocupante de los IMAO es la crisis hipertensiva provocada por la tiramina. Este aminoácido se suele transformar mediante el metabolismo del tubo digestivo. Sin embargo, los IMAO inactivan el metabolismo digestivo de la tiramina de la dieta, lo que permite que entre intacta en la circulación. Posteriormente se puede producir una crisis hipertensiva como resultado del poderoso efecto vasoconstrictor que tiene este aminoácido. Para permitir que se vuelvan a sintetizar las MAO a las concentraciones adecuadas, se evitarán los alimentos que contienen tiramina hasta 2 semanas después de la última dosis de un IMAO irreversible. Por consiguiente, las personas que están tomando los IMAO irreversibles deben evitar las comidas ricas en tiramina (tabla 21-1) o en otras aminas simpaticomiméticas, tales como la efedrina, la seudoefedrina o el dextrometorfano. Se debe advertir a los pacientes que continúen las restricciones dietéticas durante 2 semanas después de que hayan interrumpido el tratamiento de los IMAO para permitir que el cuerpo vuelva a sintetizar la enzima. Las picaduras de abeja pueden causar una crisis hipertensiva. Además de la hipertensión intensa, también podrían aparecer otros síntomas, como cefaleas, tortícolis, diaforesis, náuseas y vómitos. Un paciente con estos síntomas debe solicitar un tratamiento médico inmediato. Una crisis hipertensiva provocada por IMAO debe tratarse con antagonistas adrenérgicos α, como por ejemplo la fentolamina o la clorpromazina, fármacos que disminuyen la presión arterial a los 5 min. Se puede utilizar furosemida por vía intravenosa para reducir la carga de líquido y un antagonista del receptor adrenérgico β para controlar la taquicardia. Se administrará una dosis sublingual de 10 mg de nifedipino y se repetirá después de 20 min. No hay que recetar los IMAO a las personas con tirotoxicosis o un feocromocitoma. El riesgo de crisis hipertensivas provocadas por la tiramina es relativamente bajo para las personas que toman un IRMA, como moclobemida y befloxatona.

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Tabla 21-1

Alimentos ricos en tiramina que deben evitarse en la dieta cuando se toman IMAO Contenido elevado de tiramina a (una porción culinaria tiene ³ 2 mg de tiramina) Queso: stilton inglés, queso azul, blanco (de 3 años), extra curado, cheddar curado, danés azul, mozzarella, queso para untar Pescado, carnes curadas, embutidos, patés y casquería; salami; mortadela; embutidos curados al aire Bebidas alcohólicas b: licores y bebidas concentradas de sobremesa Marmite® (extracto de levadura concentrado) Chucrut Contenido moderado de tiramina a (una porción culinaria tiene de 0,5 mg a 1,99 mg de tiramina) Quesos: gruyère suizo, muenster, feta, parmesano, gorgonzola, aderezo de queso azul, Black Diamond® Pescado, carnes curadas, patés y casquería; higaditos de pollo (de 5 días); mortadela bolonia (típica de EE.UU.); carne ahumada curada en embutidos; mousse de salmón Bebidas alcohólicas: cerveza pilsen e inglesa (botella de un tercio [Amstel®, Draft®, Blue Light®, Guiness Extra Stout®, Old Vienna®, Canadian®, Miller Light®, Export®, Heineken®]), vinos azules (vaso de 120 ml [Rioja tinto) Contenido bajo de tiraminaa (una porción culinaria tiene de 0,01 mg a > 0,49 mg de tiramina) Queso: brie, camembert, cambozola con o sin corteza Pescado, carne curada, embutidos, casquería y patés; arenque en conserva; pescado ahumado; salchichón polaco; higaditos de pollo; embutido de hígado ( 4 g; dosis letal > 2,5 g

Clozapina

Hipertensión (seguida de hipotensión), bradicardia, arritmia, conducción cardíaca deficiente, depresión respiratoria, apnea, hiporreflexia o arreflexia, convulsiones, miosis, debilidad, irritabilidad, sedación, coma, hipotermia

Supervivencia con 100 mg; 0,1 mg es una dosis tóxica en los niños; ninguna muerte sólo con clonidina; dos muertes por sobredosis mixtas

Clonidina

Continúa

Lavado y carbón activo (no se recomienda la emesis); asistencia sintomática y de apoyo; mantener las vías respiratorias permeables y la respiración; vigilar el ECG y los signos vitales; diazepam i.v. para las convulsiones que sobrevengan

Lavado y carbón activo (no se recomienda la emesis); mantener las vías respiratorias permeables, la oxigenación y la respiración; vigilar los signos vitales y el ritmo cardíaco

Lavado, carbón activo y un purgante salino (no se recomienda la emesis); tratamiento de apoyo, mantener las vías respiratorias permeables y la respiración; furosemida i.v., antagonistas del receptor adrenérgico β, o diazóxido para la hipertensión; líquido i.v., vasoconstrictores y posición de Trendelenburg para la hipotensión; atropina i.v. para la bradicardia sintomática; naloxona para la depresión respiratoria, hipotensión y coma; benzodiazepinas i.v. para las convulsiones Carbón activo con sorbitol (puede ser tan eficaz o más que el lavado o la emesis); tratamiento de apoyo y sintomático, mantener las vías respiratorias permeables y la respiración; vigilar los signos vitales y cardíacos; se deben evitar la epinefrina, la quinidina y la procainamida; se debe observar a los pacientes durante varios días para detectar los efectos diferidos Lavado, asistencia sintomática; mantener las vías respiratorias permeables y la respiración, observación atenta del paciente; vigilancia con ECG; grandes cantidades de líquido i.v. para prevenir la cristaluria Lavado; asistencia sintomática; restaurar la PA y tratar el shock; vigilar la potasemia; mantener las vías respiratorias permeables y la respiración; pueden proporcionar beneficio los antihistamínicos i.v., la vitamina C y el sulfato de efedrina

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Supervivencia con 10 g; dos muertes con dosis desconocidas causadas exclusivamente por la fluvoxamina Supervivencia con 49 g; dosis letal desconocida Supervivencia con 30 g; se ha descrito una dosis letal de 10 g

0,3 g/kg de tiroides desecada: intoxicación seria

Intoxicación grave a 600 mg; dosis únicas de 1,75-7 g son mortales

Hormonas tiroideas

IMAO

Hidrato de cloral

Gabapentina

Dosis tóxica o mortal

Fluvoxamina

Tirotoxicosis: nerviosismo, sudoración, palpitaciones, calambres abdominales, diarrea, taquicardia, hipertensión, cefaleas, arritmias, temblores, insuficiencia cardíaca, angina de pecho, insomnio, incremento del apetito, adelgazamiento, intolerancia al calor, fiebre, irregularidad menstrual Mareos, somnolencia, irritabilidad, insomnio, cefaleas, confusión, hiperactividad, agitación, ansiedad, alucinaciones, trismo, opistótonos, rigidez, convulsiones, coma, crisis hipertensivas (principalmente junto con tiramina), taquicardia, hipotensión, arritmia, diaforesis, dolor abdominal, shock, hipertensión, depresión respiratoria, desmayo, hiperpirexia

Vista doble, habla titubeante, somnolencia, aletargamiento, diarrea Coma, confusión, somnolencia, miosis, depresión respiratoria, hipotensión, hipotermia, vómitos, necrosis y perforación gástricas, estenosis esofágica, lesión hepática y renal

Somnolencia, vómitos, diarrea, mareos, coma, taquicardia, bradicardia, hipotensión, anomalías del ECG, anomalías del funcionamiento hepático, convulsiones

Signos y síntomas

Intoxicación y sobredosis con los fármacos psicoterapéuticos (cont.)

Fármaco

Tabla 35-1 Tratamiento

Asistencia sintomática; hemodiálisis para la insuficiencia renal significativa Lavado; asistencia sintomática; mantener las vías respiratorias permeables, el funcionamiento cardiorrespiratorio y la temperatura corporal; se puede usar hemodiálisis o diálisis peritoneal; enema salino si el fármaco se administró por vía rectal Emesis o lavado, carbón vegetal y colestiramina para interferir con la absorción de la tiroxina; asistencia sintomática; pérdida del control de líquidos, fiebre, hipoglucemia; mantener las vías respiratorias permeables y la respiración; se pueden usar antagonistas del receptor adrenérgico β como el propranolol (1-3 mg i.v. durante 10 min) para contrarrestar el incremento de la actividad simpática Emesis o lavado y carbón activo; asistencia sintomática y de apoyo; mantener las vías respiratorias permeables y la respiración; vigilar los signos vitales; mantener el equilibrio de líquidos y electrólitos; tratar la hipotensión y el shock con líquido i.v. y vasoconstrictores (los adrenérgicos pueden producir un incremento notable de la respuesta constrictora, por lo que se administrarán con precaución); diazepam i.v. para las convulsiones; se deben evitar los derivados de la fenotiazina y los estimulantes del SNC; tratar la hiperpirexia intensivamente con enfriamiento externo; crisis hipertensivas; suspender definitivamente los IMAO y tratar con 5 mg de fentolamina i.v. mediante inyección lenta; se pueden retrasar los efectos tóxicos, por lo que hay que observar al paciente durante al menos 1 semana; nunca usar petidina

Lavado y carbón activo; asistencia sintomática; mantener las vías respiratorias permeables y la respiración; vigilar el ECG y los signos vitales

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Supervivencia a 10,8 g de diltiazem y 0,9 g de nifedipino; muerte con 9,6 g de verapamilo

Supervivencia con 15 g, con algunas muertes

Supervivencia a 6 g/día

Toxicidad a ³ 8 g/día

La dosis letal produce una concentración plasmática > 3,5 mEq/l a las 12 h de la ingestión

Supervivencia a 40 g, a 12 g es mortal

Inhibidores de los canales de calcio

Lamotrigina

Levetiracetam

Levodopa

Litio

Meprobamato

Estupor, somnolencia, aletargamiento, ataxia, coma, depresión respiratoria, hipotensión, shock

Diarrea, náuseas, vómitos, somnolencia, temblores, debilidad muscular, vértigo, ataxia, nistagmo vertical, acúfenos, diabetes insípida, toxicidad multiorgánica

Ataxia, nistagmo, incremento de las convulsiones, disminución del nivel de consciencia, coma, retraso de la conducción intraventricular Adormecimiento, somnolencia, agitación, agresión, disminución del nivel de consciencia, depresión respiratoria, coma Palpitaciones, arritmias, espasmo o cierre de ojos, psicosis

Confusión, cefaleas, náuseas, vómitos, convulsiones, irritación cutánea, estreñimiento, hiperglucemia, acidosis metabólica, hipotensión, bradicardia, bloqueo auriculoventricular, insuficiencia cardíaca, arritmias, edema pulmonar no cardiógeno con verapamilo

Continúa

Emesis o lavado; asistencia sintomática; mantener las vías respiratorias permeables; vigilar los signos vitales y observar el cuadro clínico; hemodiálisis Lavado; tratamiento de apoyo y sintomático; mantener las vías respiratorias permeables; ECG de vigilancia; líquido i.v.; tratar las arritmias cuando sea necesario Emesis o lavado; infundir el 0,9 % de cloruro de sodio i.v. si la toxicidad se debe al agotamiento del sodio; hemodiálisis durante 8-12 h si el desequilibrio de líquidos y de electrólitos no responde a la asistencia sintomática; repetir los ciclos de diálisis si la concentración es > 3 mEq/l y el paciente está empeorando o si no ha disminuido el 20 % en 6 h; el objetivo es alcanzar

Tratamiento Psicofarmacológico: Kaplan & Sadock Manual de Bolsillo DE

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