Tratamiento en Gastroenterologia Hepatologia y Nutricion Pediatrica Rinconmedico.net

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2ª edición

Tratamiento en gastroenterología, hepatología y nutrición pediátrica

cubierta 2008

Tratamiento en gastroenterología, hepatología y nutrición pediátrica 2ª edición

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Tratamiento en Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica 2ª edición

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Tratamiento en Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica 2ª edición

Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica

Junta Directiva Presidente: Secretario: Tesorera: Vocales:

Federico Argüelles Martín Gustavo Silva García Pilar Pavón Belinchón Mª Dolores García Novo Enriqueta Román Riechmann Amaia Sojo Aguirre

Coordinador Gustavo Silva García

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Reservados todos lo derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida en medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo fotocopias, grabaciones o cualquier sistema de recuperación de almacenaje de información sin la autorización por escrito del editor. © 2008 Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica Edita: ERGON C/ Arboleda, 1. 28221 Majadahonda (Madrid) ISBN: 978-84-8473-680-6 Depósito Legal: M-29361-2008

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Si ser médico es: Entregar la vida a la misión elegida No cansarse nunca de estudiar Y tener todos los días la humildad de aprender la nueva lección de cada día Si ser médico es Hacer de la ambición nobleza, Del interés generosidad, del tiempo destiempo y de la ciencia servicio al hombre que es hijo de Dios Si ser médico es Amor, infinito amor a nuestro semejante y acogerlo sea quien sea, con el corazón y el alma abiertos de par en par. Entonces ser médico es la divina ilusión de que el dolor sea goce, la enfermedad salud y la muerte vida

Gregorio Marañón

Agradecimientos Agradecemos a Nestlé España, S.A. la ayuda prestada para la edición de este libro

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Prólogo a la 1ª edición

Es para mí un motivo de gran satisfacción presentar este libro sobre Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica, disciplina que ha experimentado un gran progreso en los últimos años. Por mis años de profesión he tenido el privilegio de vivir el apasionante camino que ha convertido estas áreas de la Pediatría en disciplinas complejas, con numerosos procedimientos diagnósticos y terapéuticos, tanto médicos como quirúrgicos. La complejidad y la amplitud de la preparación que necesita el pediatra que atiende a pacientes con enfermedades digestivas, hepáticas y de alteración del estado nutricional, determinan que su aprendizaje precise de una dedicación intensa y prolongada. Existen múltiples textos excelentes sobre esta especialidad de la Pediatría, pero en muchos de ellos las secciones dedicadas a la terapéutica adolecen de poca precisión y no incluyen instrucciones concretas ni recomendaciones específicas, de modo que el lector no descubre la manera concreta de afrontar una situación determinada. Este libro, editado por la Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica, pretende aportar la información que necesita el pediatra para resolver los problemas que le plantean sus pacientes. Todos los capítulos se han estructurado de manera que el lector pueda hallar con facilidad aspectos concretos, relacionados con las pautas más recomendables en cada situación clínica. Al final del libro se ha incluido un apéndice para facilitar la prescripción de los fármacos. Es necesario destacar que el libro ha sido escrito por un número considerable de gastroenterólogos y hepatólogos pediatras que, en base a su experiencia, exponen de modo claro y rotundo el estado de sus conocimientos. Otro aspecto a resaltar es la inestimable colaboración del Dr. Héctor Escobar que ha revisado minuciosamente todos los capítulos y ha aportado consejos importantes para hacer más homogéneo este tratado. El libro está dirigido a residentes, gastroenterólogos, hepatológos y nutriólogos pediátricos y a los pediatras generales. La Junta Directiva de la Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica agradece a todos los autores su generosa aportación. Paloma Jara Vega Presidenta de la SEGHNP (2000-2004)

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Prólogo a la 1ª edición

¡Por fin la Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica tiene su libro! Me considero una persona afortunada porque he podido asistir a la creación de la Sociedad de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica hace ya más de tres décadas. Éramos un reducido grupo de pediatras dedicados a la gastroenterología, que infundidos por el entusiasmo de Carlos Vázquez González, nos dedicamos con ardor a conseguir consolidar nuestra especialidad. Hoy somos más de doscientos profesionales, entre miembros numerarios y agregados, todos con un alto nivel científico, capaces de afrontar los retos diagnósticos y terapéuticos actuales. La Junta directiva de nuestra Sociedad ha tenido la magnífica idea de solicitar la colaboración de la mayoría de los especialistas, todos con muchos años de trabajo serio y gran experiencia clínica, para escribir los principales temas de gastroenterología, hepatología y nutrición que se presentan con más frecuencia en la edad pediátrica. A pesar de vivir un momento apasionante por el avance del conocimiento científico y la comunicación en el mundo, hoy más que nunca sabemos que muchos de los problemas médicos no están aún bien definidos y la rápida y constante evolución de la ciencia y la tecnología tiene repercusiones inmediatas en las orientaciones diagnósticas y en los tratamientos de las enfermedades, volviendo cambiante el pensamiento y el conocimiento de la medicina. En este libro, cada tema se ha redactado con claridad, sencillez y sentido práctico, con el objetivo de poner a disposición de las personas que lo consulten una información científica veraz, actualizada y seleccionada, con un estilo directo y conciso. Además, se ha propuesto una edición de pequeño formato para facilitar su consulta cotidiana. Para mí ha sido un placer y un privilegio coordinar la redacción de este libro y espero que el resultado final ayude a los profesionales en el difícil trabajo de cada día, esperando que el texto sea útil tanto para pediatras generales como para especialistas. Héctor Escobar Castro Coordinador 1ª edición

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Prólogo a la 2ª edición

Supone para la actual Junta Directiva de la SEGHNP un placer y un honor presentar la segunda edición de Tratamiento en Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica, que fue desarrollado en su primera edición con gran acierto por nuestros predecesores. La magnifica acogida que tuvo la edición inicial y la extraordinaria difusión motivada por ser material de consulta frecuente para muchos médicos de nuestro país y de fuera de nuestras fronteras llenó de satisfacción y orgullo sano a todos los miembros de esta Sociedad, que supimos reconocer la utilidad de esta obra, el acierto de sus promotores y el esfuerzo que supuso su edición. El éxito obtenido ha motivado que se agotara en un corto espacio de tiempo. La medicina avanza con celeridad, a un ritmo vertiginoso. La Pediatría y sus especialidades no son ajenas a este rápido desarrollo, y ello hace que sea necesario revisar a corto plazo la bibliografía de la que nos servimos, con el fin de actualizar nuestros conocimientos para resolver adecuadamente las dudas que el desempeño de nuestra tarea nos presenta. Conscientes de esta necesidad, y de acuerdo con las directrices marcadas al publicar la edición original, nos pusimos la tarea de elaborar una nueva edición en la que se ha pretendido revisar aquellos capítulos que lo han requerido y se ha añadido alguno de gran interés actual. Se mantiene el enfoque práctico de los diferentes temas tratados, se ha incorporado algún autor nuevo y también se ha conservado el formato que tan útil ha resultado por la comodidad de manejo que conlleva. Esperamos que esta nueva edición tenga tan buena aceptación como la primera, y daremos por bien empleado el esfuerzo que para todos los que hemos colaborado en la realización de esta obra ha supuesto su revisión y puesta al día si contribuye de alguna manera a facilitar nuestra labor y ello redunda en el beneficio de nuestros pacientes. Es tarea primordial del médico mejorar la calidad de vida de quien requiere su atención, lo cual resulta muy gratificante, y el libro que presentamos se ha realizado para facilitar la consecución de este fin. La SEGHNP cumple con la presentación de esta obra uno de los fines para los que fue creada: fomentar el conocimiento de la especialidad y su desarrollo. Es justo expresar nuestro reconocimiento a todos los autores que han respondido incondicionalmente y sin demora a la invitación que les hicimos para colaborar en las tareas de revisión y actualización.

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Deseo finalizar con un recuerdo muy cariñoso para quien fuera miembro destacado y eminente de nuestra sociedad, el Dr. Juan Ferrer Calvete, hombre de bien, amigo, colaborador eficiente y entusiasta, que participó en la primera edición como autor y que nos dejó para siempre. El tiempo no lo ha borrado de nuestra memoria.

Federico Argüelles Martín Presidente de la SEGHNP

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Autores

M.D. Acuña Quirós Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid

M. Alonso Franch Hospital Clínico Universitario. Valladolid

J. Álvarez-Coca González Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid

F. Argüelles Arias Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla

F. Argüelles Martín Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla

H. Armas Ramos Hospital Universitario de Canarias. Tenerife

E. Aznal Sáinz Hospital Virgen del Camino. Pamplona

E. Balmaseda Serrano Complejo Hospitalario Universitario de Albacete

A. Barrio Merino Hospital Fundación de Alcorcón. Madrid

R. Batista Hospital Infantil Universitario La Paz. Madrid

A. Bautista Casasnovas Hospital Clínico Universitario de Santiago. Santiago de Compostela

P. Bedate Calderón Hospital Universitario Río Hortega. Valladolid

O. Berbel Hospital Universiario La Fe. Valencia

J. Blasco Alonso Hospital Materno-Infantil. Málaga

C. Bousoño García Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo

J. Brines Solanes Hospital Clínico Universitario. Valencia

M. Calabuig Sánchez Hospital General Universitario. Valencia

C. Calvo Romero Hospital Universitario de Valladolid. Valladolid

M.C. Camarena Grande Hospital Universitario La Paz. Madrid

C. Camarero Salces Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid

J. Carnicer de la Pardina Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

M.L. Cilleruelo Pascual Hospital Universitario Severo Ochoa. Madrid

R. Codoceo Alquinta Hospital Universitario La Paz. Madrid

P. Codoñer Franch Hospital Universitario Doctor Pesset. Valencia

J. Dalmau Serra Hospital Infantil Universitario La Fe. Valencia

A. de la Vega Bueno Hospital Universitario La Paz. Madrid

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J. de Manueles Jiménez Hospital Clínico Universitario. Salamanca

C. Díaz Fernández Hospital Universitario La Paz. Madrid

E. Donat Aliaga Hospital Infantil Universitario La Fe. Valencia

H. Escobar Castro Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid

B. Espín Jaime Hospital Infantil Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

J. Ferrer Calvete † Hospital Infantil Universitario La Fe. Valencia

P. Ferrer González Hospital Infantil Universitario La Fe. Valencia

B. Ferrer Lorente Centro de Atención Primaria Alacuas. Valencia

E. Frauca Remacha Hospital Universitario La Paz. Madrid

D. Fuentes Lugo Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid

J.I. García Burriel Complexo Hospitalario Xeral-Cies. Vigo

M. García Martín Hospital Universitario Virgen de la Macarena. Sevilla

E. García Menor Hospital Materno Infantil Reina Sofía. Córdoba

M.D. García Novo Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid

L. Gómez López Hospital Sant Joan de Déu. Barcelona

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A. González de Zárate Hospital Infantil Universitario La Paz. Madrid

J. Guibert Valencia Hospital Virgen del Camino. Pamplona

C. Gutiérrez Junquera Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. Albacete

F. Hernández Oliveros Hospital Universitario La Paz. Madrid

L. Hierro Llanillo Hospital Universitario La Paz. Madrid

D. Infante Pina Hospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona

P. Jara Vega Hospital Universitario La Paz. Madrid

J. Jiménez Gómez Hospital Infantil Reina Sofía. Córdoba

M. Juste Ruiz Hospital Universitario San Juan. Alicante

R.A. Lama More Hospital Universitario La Paz. Madrid

N. Lambruschini Ferri Hospital Sant Joan de Déu. Barcelona

A. Lázaro Almarza Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza

R. Leis Trabazo Hospital Clínico Universitario de Santiago. Santiago de Compostela

M.J. López Rodríguez Hospital San Pedro de Alcántara. Cáceres

M. López Santamaría Hospital Universitario La Paz. Madrid

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D. Madruga Acerete Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid

C. Maluenda Carrillo Hospital Clínico San Carlos. Madrid

J. Manzanares López-Manzanares Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

M. Marcos Hernández Hospital Central de la Defensa Gómez Ulla. Madrid

J. Martín de Carpi Hospital Sant Joan de Déu. Barcelona

B. Martín Martínez Hospital de Terrassa. Terrassa

B. Martín-Sacristán Martín Hospital Virgen de la Salud. Toledo

C. Martínez Costa Hospital Clínico Universitario. Valencia

M.J. Martínez Gómez Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid

M. Martínez-Pardo Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid

J.M. Marugán de Miguelsanz Hospital General. León

E. Medina Benítez Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

A. Millán Jiménez Hospital Universitario de Valme. Sevilla

C. Miranda Cid Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid

L. Monasterio Corral Hospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela

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L.A. Moreno Aznar Escuela Universitaria Ciencias de la Salud. Zaragoza

J.M. Moreno Villares Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

G. Muñoz Bartolo Hospital Universitario La Paz. Madrid

J. Muñoz Conde Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

J.M. Nadal Ortega Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia

V. Navas López Hospital Materno-Infantil. Málaga

M. Oltra Benavent Hospital de Gandía. Valencia

L. Ortigosa del Castillo Hospital Universitario Virgen de la Candelaria. Santa Cruz de Tenerife

I. Ortiz Septien Hospital Universitario San Juan. Alicante

P. Pavón Belinchón Hospital Clínico Universitario de Santiago. Santiago de Compostela

C. Pedrón Giner Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid

L. Peña Quintana Hospital Materno-Infantil. Las Palmas de Gran Canaria

M. Perdomo Giraldi Área 4 de Atención Primaria. Madrid

A. Pereda Pérez Hospital Universitario La Fe. Valencia

I. Polanco Allué Hospital Infantil Universitario La Paz. Madrid

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B. Polo Miquel Hospital Infantil Universitario La Fe. Valencia

G. Prieto Bozano Hospital Universitario La Paz. Madrid

F. Ramírez Gurruchaga Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla

J.M. Ramos Espada Complexo Hospitalario Universitario Xeral-Cies. Vigo

E. Ramos Polo Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo

M.P. Redondo del Río Profesora de Nutrición. Facultad de Medicina de Valladolid

C. Ribes-Koninckx Hospital Infantil Universitario La Fe. Valencia

M.F. Rodríguez Reynoso Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba

E. Román Riechmann Hospital de Fuenlabrada. Madrid

L. Ros Mar Hospital Infantil Universitario Miguel Servet. Zaragoza

M. Ruiz Moreno Fundación Jiménez Díaz. Madrid

F. Sánchez Ruiz Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba

F. Sánchez-Valverde Visus Hospital Virgen del Camino. Pamplona

J.M. Sarriá Osés Hospital Universitario La Paz. Madrid

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O. Segarra Cantón Hospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona

C. Sierra Salinas Hospital Materno-Infantil. Málaga

G. Silva García Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

A. Sojo Aguirre Hospital de Cruces. Bilbao

R. Solaguren Alberdi Hospital Virgen de la Salud. Toledo

A. Solar Boga Hospital Juan Canalejo. La Coruña

L. Suárez Cortina Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid

R. Tormo Carnicer Hospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona

J.A. Tovar Larrucea Hospital Universitario La Paz. Madrid

P. Urruzuno Tellería Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

V. Varea Calderón Hospital Sant Joan de Déu. Barcelona

P. Vilar Escrigas Hospital Sant Joan de Déu. Barcelona

I. Vitoria Miñana Hospital de Gandía. Valencia

A. Zurita Molina Hospital Universitario Virgen de la Candelaria. Santa Cruz de Tenerife

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Sumario

1.

Enterocolitis necrotizante E. Aznal Sáinz, J. Guibert Valencia, F. Sánchez-Valverde Visus

1

2.

Reflujo gastroesofágico y esofagitis en niños H. Armas Ramos, L. Ortigosa del Castillo

9

3.

Reacciones adversas a alimentos. Alergia alimentaria. Alergia a proteínas de leche de vaca A. Sojo Aguirre , G. Silva García

25

4.

Dolor abdominal crónico y recurrente en el niño y adolescente A. Pereda Pérez, O. Berbel, C. Maluenda Carrillo

41

5.

Helicobacter pylori. Gastritis y úlcera péptica M.J. Martínez Gómez, V. Varea Calderón

51

6.

Hemorragia digestiva en Pediatría J.M. Ramos Espada, M. Calabuig Sánchez

63

7.

Diarrea aguda C. Calvo Romero, J.M. Marugán de Miguelsanz

79

8.

Diarrea crónica inespecífica. Síndrome de colon irritable J.I. García Burriel, J. de Manueles Jiménez

91

9.

Enfermedad celíaca E. Donat Aliaga, C. Ribes-Koninckx, I. Polanco Allué

99

10. Síndrome de sobredesarrollo bacteriano E. Román Riechmann, M.L. Cilleruelo Pascual

111

11. Trastornos motores esofágicos y gástricos A. Bautista Casasnovas

119

12. Alteraciones de la motilidad intestinal J.M. Sarriá Osés, J.A. Tovar Larrucea

131

13. Diarrea grave rebelde G. Prieto Bozano

143

14. Síndrome de intestino corto C. Sierra Salinas, V. Navas López, J. Blasco Alonso

151

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15. Defectos selectivos de absorción intestinal. Hidratos de carbono, proteínas y grasas F. Argüelles Martín, F. Argüelles Arias, M. García Martín, F. Ramírez Gurruchaga

159

16. Defectos selectivos de absorción intestinal: minerales, elementos traza y vitaminas A. Solar Boga

167

17. Intolerancia a hidratos de carbono F. Sánchez Ruiz, E. García Menor, M.F. Rodríguez Reynoso

181

18. Enteropatía pierdeproteínas C. Camarero Salces, C. Miranda Cid

189

19. Enfermedad inflamatoria intestinal L. Suárez Cortina, D. Fuentes Lugo

195

20. Estreñimiento y encopresis P. Bedate Calderón, M.J. López Rodríguez, B. Espín Jaime

209

21. Enfermedades del páncreas exocrino P. Ferrer González, J.M. Nadal Ortega, J. Ferrer Calvete

219

22. Fibrosis quística H. Escobar Castro, D. Fuentes Lugo

231

23. Síndrome de los vómitos cíclicos E. Ramos Polo, C. Bousoño García, M. Marcos Hernández

243

24. Trastornos gastrointestinales eosinofílicos primarios J. Martín de Carpi, P. Vilar Escrigas

251

25. Interpretación del laboratorio en gastroenterología R. Codoceo Alquinta, M. Perdomo Giraldi

265

26. Hepatitis víricas agudas P. Codoñer Franch, J. Brines Solanes

281

27. Hepatitis crónica por el virus de la hepatitis B L. Hierro Llanillo, A. González de Zárate

297

28. Hepatitis crónica C P. Jara Vega, R. Batista

309

29. Hepatitis autoinmune M.C. Camarena Grande

325

30. Hepatitis medicamentosa y tóxica A. Zurita Molina

339

31. Ascitis E. Medina Benítez, A. Barrio Merino

353

32. Hipertensión portal en la infancia D. Infante Pina, O. Segarra Cantón, J. Muñoz Conde

363

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33. Hemocromatosis hereditaria J. Carnicer de la Pardina

373

34. Enfermedad de Wilson A. de la Vega Bueno

391

35. Déficit de α1-antitripsina C. Gutiérrez Junquera, E. Balmaseda Serrano

401

36. Enfermedad por depósito graso A. Millán Jiménez, M. Ruiz Moreno

411

37. Fructosemia. Galactosemia M. Juste Ruiz, I. Ortiz Septien

429

38. Glucogenosis M. Martínez-Pardo

439

39. Colangitis esclerosante primaria P. Urruzuno Tellería

455

40. Tumores hepáticos en la infancia R. Solaguren Alberdi, B. Martín-Sacristán Martín

465

41. Litiasis biliar M.D. Acuña Quirós, J. Álvarez-Coca, M.D. García Novo

477

42. Colestasis en el lactante E. Frauca Remacha, G. Muñoz Bartolo

485

43. Fallo hepático agudo J. Manzanares López-Manzanares, J. Jiménez Gómez

501

44. Indicaciones del trasplante hepático pediátrico B. Polo Miquel, E. Donat Aliaga, C. Ribes-Koninckx

525

45. Complicaciones del trasplante hepático C. Díaz Fernández

537

46. Trasplante intestinal. Indicaciones, técnica y complicaciones F. Hernández Oliveros, M. López Santamaría

557

47. Nutrición en el neonato prematuro extremo L. Peña Quintana, L. Gómez López, N. Lambruschini Ferri

571

48. Nutrición en el primer año de la vida R. Tormo Carnicer, B. Martín Martínez

587

49. Nutrición en el niño preescolar y escolar C. Martínez Costa, L. Ros Mar

603

50. Nutrición en el adolescente A. Lázaro Almarza, L.A. Moreno Aznar

615

51. Nutrición en el niño con enfermedades crónicas R.A. Lama More

625

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52. Obesidad infantil D. Madruga Acerete

639

53. Anorexia y bulimia M. Alonso Franch, M.P. Redondo del Río

659

54. Fallo de medro B. Ferrer Lorente, J. Dalmau Serra

671

55. Nutrición enteral C. Pedrón Giner, C. Martínez Costa

679

56. Nutrición parenteral J.M. Moreno Villares

695

57. Alimentos funcionales P. Pavón Belinchón, R. Leis Trabazo, L. Monasterio Corral

711

58. Guía farmacológica I. Vitoria Miñana, M. Oltra Benavent

727

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1. Enterocolitis necrotizante E. Aznal Sáinz, J. Guibert Valencia, F. Sánchez-Valverde Visus

FUNDAMENTOS La enterocolitis necrotizante (ECN) es la urgencia gastrointestinal más frecuente en el neonato. Afecta fundamentalmente al recién nacido pretérmino (< 35 semanas de gestación y < 1.500 g), durante las dos primeras semanas de vida. El resultado de los avances en el cuidado perinatal y neonatal implica una mayor supervivencia en el recién nacido pretérmino, lo que conlleva a un riesgo mayor de desarrollar una ECN. Su incidencia es variable (1-2,4‰ recién nacidos vivos; 1-5% de los ingresos en cuidado intensivos neonatales, aumentando hasta un 2-28% en recién nacidos prematuros < 1.500 g) y su tasa de morbimortalidad muy elevada, especialmente en los de menor peso y edad gestacional y en los que requieren cirugía. De ahí la importancia de realizar una prevención, diagnóstico y tratamiento precoces. ETIOLOGÍA Y PATOGENIA (Fig. 1) La etiología es desconocida y la patogenia multifactorial. Muchos autores consideran la ECN como una patología difícil de prevenir, debido al escaso conocimiento de su fisiopatología y por las dificultades en la prevención de la prematuridad, considerada como el factor de riesgo individual más importante. Excluyendo la prematuridad, únicamente la alimentación enteral se ha asociado firmemente con la ECN. De hecho, solo un 10% de los casos ocurre en neonatos que no han recibido previamente alimentación. Datos epidemiológicos han relacionado las prácticas en la alimentación del recién nacido con un componente iatrogénico causante de la ECN. Diversos factores, como las infecciones, la inmadurez intestinal, la inestabilidad hemodinámica y la propia alimentación enteral, pueden jugar un papel iniciador de la lesión en la mucosa intestinal. Factores de protección intestinal (corticoides, acetilhidrolasa del factor activador plaquetario) pueden limitar esta agresión y evitar su progresión. Los mediadores inflamatorios juegan un papel fundamental, tanto en la fase inicial como en la propagación de la lesión. Los fenómenos de isquemia-reperfusión, microorganismos, disminución de la motilidad intestinal y mediadores inflamatorios específicos dentro del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica son cofactores en la patogenia de la ECN. La producción intestinal de óxido nítrico inducida por citocinas acelera la apoptosis de los enterocitos y la hipoxia, las endotoxinas, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la alimentación enteral aumentan el factor activador de plaquetas (PAF), responsable de la alta susceptibilidad del intestino inmaduro a la necrosis. Las

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E. Aznal Sáinz y cols.

Factores desencadenantes – Prematuridad (EG: < 35 s) – Isquemia mesentérica – Infección – Alimentación enteral – Inmadurez inmunitaria

Estasis

Malabsorción

Daño mucosa

Mediadores inflamatorios (TNF, PAF, LTc4) Sobrecrecimiento

Protección gastrointestinal – Reparación mucosa – Defensa inmune específica – Defensa inmune inespecífica

Compromiso vascular

Distensión abdominal

Endotoxinas, ác. grasos cadena corta y producción de gas

Figura 1. Patogenia de la ECN.

citocinas IL-8, IL 1 e IL-10 pueden ser útiles para la identificación precoz de la gravedad en la fase inicial (Fig. 1). En el examen histopatológico de los tejidos el íleon terminal y el colon ascendente son las áreas afectadas más frecuentemente. PRESENTACIÓN CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO El diagnóstico precoz de la enfermedad es el factor pronóstico más importante. A él se llega mediante una observación clínica cuidadosa en un neonato de riesgo. En 1978, Bell y cols. elaboraron un sistema clínico de estadiaje útil para comparar casos más que para orientar el tratamiento: • Etapa 1: sospecha. • Etapa II: enfermedad definida (signos radiológicos positivos). • Etapa III: enfermedad avanzada: shock séptico y neumoperitoneo. Posteriormente, Walsh y Kliegman modificaron estos criterios en un intento de realizar una clasificación que tuviera valor terapéutico en base al estadio clínico (Tabla II). Existe un amplio espectro de manifestaciones de la enfermedad. Signos sistémicos Distrés respiratorio, apnea o bradicardia (o ambas), letargia, decaimiento, termolabilidad, palidez, irritabilidad, rechazo de la alimentación, hipotensión (shock), disminución de la perfusión periférica, acidosis, oliguria o diátesis hemorrágica. Signos abdominales Distensión y dolor abdominal, asas intestinales palpables, aspirado gástrico (residuos de la alimentación), vómitos (biliosos, hemáticos o ambos), íleo, eritema o induración de la pared abdominal, masas abdominales localizadas persistentes, ascitis o heces sanguinolentas.

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Enterocolitis necrotizante

TABLA I. Clasificación según los criterios de Bell/Kliegman Estadio I. Sospechoso A

Signos sistémicos

Signos intestinales

Signos radiológicos

Temperatura inestable, Gran cantidad de restos Negativa apnea, bradicardia, en la sonda, distensión letargia abdominal, vómitos

B

Lo mismo que en IA

Lo mismo que en IA, sangre en heces

Negativa

II. Establecido A. Enf. Leve

Lo mismo que en IB

Íleo, hipersensibilidad

Íleo, neumatosis intestinal, dilatación

Lo mismo que en IIA, más acidosis metabólica leve, trombocitopenia leve

Hipersensibilidad, masa

Lo mismo que en IIA más gas en vena porta, con o sin ascitis

Apnea, hipotensión, bradicardia, acidosis, CID, neutropenia

Peritonitis, distensión, eritema

Lo mismo que en IIB más ascitis

B. Enf. muy Lo mismo que en IIIA grave, intestino intacto intestino perforado

Lo mismo que en IIIA

Lo mismo que en IIIA más neumoperitoneo

B. Enf. moderada

III. Avanzado A. Enf. grave

La diarrea constituye una presentación poco frecuente en ausencia de heces sanguinolentas. Curso clínico de la enfermedad El curso de la enfermedad varía en los neonatos. Suele presentar dos variantes bien definidas. La de curso fulminante, en prematuros o recién nacidos a término, se caracteriza por un deterioro clínico brusco, con distensión abdominal aguda, dificultad respiratoria o apnea, acidosis metabólica, hipotensión-shock y sangre en heces. Es indistinguible de un cuadro séptico, a menudo con hemocultivo positivo. La de curso lento y progresivo es más frecuente en prematuros de muy bajo peso y evoluciona en 1-2 días. Iniciada la alimentación enteral, aparecen al inicio del proceso signos de disfunción digestiva con cambios en el tránsito intestinal, intolerancia progresiva a la alimentación, retención gástrica biliosa y distensión abdominal intermitente. Características de laboratorio No se dispone de pruebas de laboratorio específicas para la ECN.

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TABLA II. Diagnóstico de la ECN Factores predisponentes

Signos digestivos

Signos sistémicos

Signos radiológicos

Prematuridad Alimentación enteral Infección-inflamación Inmadurez intestinal Inmadurez inmunitaria Isquemia mesentérica

Distensión abdominal Sangre en heces Dolor abdominal Masa abdominal Edema e induración de pared abdominal Retención gástrica biliosa

Distrés respiratorio Apnea Letargia Termolabilidad Acidosis metabólica Hipotensión (shock)

Neumatosis intestinal Neumoperitoneo Distensión de asas intestinales Edema de pared Ascitis Gas portal Asa intestinal fija

Estudios radiológicos Frecuentemente ponen de manifiesto un patrón aéreo anómalo compatible con un íleo. Es preciso incluir tanto una proyección anteroposterior como una lateral o un decúbito lateral izquierdo. Estas radiografías pueden mostrar un edema de la pared intestinal (característica radiológica utilizada para confirmar el diagnóstico), aire venoso portal o hepático o una neumobilia o neumoperitoneo. En fases muy iniciales, una simple distensión de las asas intestinales o un edema de la pared intestinal y ascitis, pueden ser signos radiológicos de la enfermedad. Existen estudios que utilizan la ecografía-Doppler intestinal como guía para el tratamiento de la ECN. Estudios hematológicos La trombocitopenia, la acidosis metabólica persistente y la hiponatremia refractaria grave constituyen la tríada más frecuente. Análisis de las heces Se deben analizar sangre e hidratos de carbono. A pesar de que unas heces teñidas de sangre macroscópica pueden ser una indicación de ECN, la hematoquecia oculta no se correlaciona bien con la ECN. La malabsorción de los hidratos de carbono puede ser un indicador frecuente y precoz de ECN. Criterios de estadiaje de Bell (Tabla II) Los criterios de estadiaje de Bell permiten homogeneizar el diagnóstico y el tratamiento en función de la gravedad de la enfermedad. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 1. Neumonía y sepsis. Distensión y dolor abdominal ausentes. 2. Catástrofes abdominales quirúrgicas. En ocasiones el diagnóstico se establece solo mediante laparotomía exploradora.

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3. Enterocolitis infecciosa. Excepcional en esta población. Únicamente se presenta como diarrea sanguinolenta, faltando el resto de signos sistémicos y entéricos de una ECN. Pueden presentarse en brotes (Clostridium difficile). 4. Enfermedad metabólica. Puede provocar vómitos, acidosis y shock. 5. Intolerancia a la alimentación. Es frecuente en niños prematuros con residuos gástricos y distensión abdominal. Difícil de distinguir de la ECN. Habitualmente se interrumpe la alimentación enteral y se inicia la antibioterapia durante 72 horas hasta la resolución de esta alteración. 6. Perforación intestinal espontánea. PREVENCIÓN Entre las medidas usadas comúnmente para evitar la aparición de brotes de NEC están las precauciones epidémicas meticulosas. Aunque los agentes antimicrobianos orales se han usado como profilaxis, la posibilidad de aparición de resistencias limita su uso rutinario. El aporte de leche humana a los prematuros ha demostrado disminuir la incidencia de NEC. Los factores inmunoprotectores, la composición de ácidos grasos y oligosacáridos en la leche materna, juega un importante papel antiinflamatorio y antimicrobiano, respectivamente. La práctica agresiva de alimentación enteral es un factor de riesgo que se asocia a NEC. Esto ha llevado a los neonatólogos a, en ocasiones, dejar al bebé únicamente con alimentación parenteral, conociendo que esta estrategia causa atrofia de la mucosa intestinal y retardo global de la maduración de sus funciones. La nutrición enteral mínima es un método seguro en estos casos. En la actualidad, en cuanto a la profilaxis de la NEC, las intervenciones nutritivas con lípidos antiinflamatorios, aminoácidos, como glutamina y/o arginina, oligosacáridos o prebióticos son más efectivas y económicas que las terapias anticitoquina dirigidas a mediadores antiinflamatorios. Las proteínas recombinantes como lactoferrina, PAF-acetilhidrolasa y los factores de crecimiento, también pueden ser prometedores. MANEJO Y TRATAMIENTO Las medidas terapéuticas son las siguientes: 1. Supresión de la alimentación y medicación enteral. Nutrición parenteral (en un intento de mejorar la función gastrointestinal y evitar el riesgo de la alimentación parenteral, muchos neonatólogos utilizan protocolos de estimulación del intestino, también denominado alimentación enteral mínima o trófica, con dietas elementales y/o hidrolizados de alto grado). 2. Descompresión abdominal con sonda orogástrica. 3. Asistencia respiratoria temprana ante la aparición de episodios de apneas o patrón respiratorio acidótico. 4. Tratamiento con antibióticos de amplio espectro (basándose en la flora predominante en la unidad de cuidados intensivos y sus patrones de resistencia), previa obtención de muestras de sangre, orina, LCR y heces. Habi-

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tualmente la ampicilina y gentamicina constituyen un tratamiento adecuado, debiendo asociar clindamicina o metronidazol ante la sospecha de gérmenes anaerobios. Soporte hemodinámico mediante drogas vasoactivas y administración adecuada de líquidos. Análisis de sangre rutinario, transfusión de plaquetas en trombopenias graves, transfusión de concentrado de hematíes para mantener un hematocrito en valores superiores al 35%. La neutropenia puede ser grave y en estos casos se trata con exanguniotransfusión de sangre total. En caso de coagulación intravascular diseminada se utiliza plasma fresco congelado. Se administra vitamina K, puesto que estos neonatos no son alimentados enteralmente durante mucho tiempo. Corrección de los trastornos electrolíticos y la acidosis. Evaluación de la diuresis. Radiografías seriadas cada 6-8 horas durante los tres primeros días. Cirugía (resección del segmento necrótico), en un 40% de los casos. En los recién nacidos de muy bajo peso, en las formas fulminantes y en las de afectación intestinal extensa, con situación hemodinámica precaria, los resultados son desfavorables. La colocación precoz de un drenaje peritoneal previo a la cirugía puede resultar beneficioso en caso de deterioro clínico progresivo con importante distensión abdominal o tras la aparición de neumoperitoneo, especialmente en los más pequeños y en aquellos con grave compromiso hemodinámico. Su finalidad es la descompresión abdominal, favoreciendo la irrigación mesentérica y la posible recuperación intestinal, así como la eliminación de detritus celulares. Con esta técnica, no excluyente de cirugía, sí parecen evitarse grandes resecciones intestinales al permitir una recuperación de la mucosa intestinal pasada la fase aguda de la ECN.

RESUMEN 1. Proceso agudo más frecuente en el recién nacido pretérmino, caracterizado por síntomas gastrointestinales (intolerancia a los alimentos, vaciamiento gástrico tardío, hipersensibilidad y distensión abdominal, sangre oculta o microscópica en heces) acompañados de otros síntomas sistémicos, como letargia, apnea, dificultad respiratoria y perfusión inadecuada. En casos avanzados se encuentra acidosis, shock, bacteriemia y coagulación intravascular diseminada. 2. Diagnóstico precoz mediante sospecha y observación cuidadosa de signos abdominales inespecíficos. Es preciso confirmar este diagnóstico mediante estudio radiológico, intervención quirúrgica y, en algunos casos, mediante anatomía patológica. 3. Tratamiento médico inmediato basado en medidas intensivas. 4. Tratamiento quirúrgico en aproximadamente el 40% de los casos con el objetivo de resecar el intestino necrótico. Previo a la cirugía, el drenaje peritoneal, puede evitar grandes resecciones intestinales.

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2. Reflujo gastroesofágico y esofagitis en niños H. Armas Ramos, L. Ortigosa del Castillo

Desde tiempo inmemorial se reconoce como reflujo gastroesofágico (RGE) el paso retrógrado sin esfuerzo del contenido gástrico hacia el esófago, que ocurre normalmente en cualquier individuo sano de forma esporádica y sobre todo en el período postprandial, secundario a la incontinencia del esfínter esofágico inferior (EEI) y/o a la dismotilidad gastrointestinal superior, siendo motivo de inquietud familiar y de frecuentes consultas pediátricas (8-40%). Cuando este fenómeno se produce con una frecuencia e intensidad suficientes como para superar la capacidad defensiva de la mucosa esofágica y provocar un cuadro con sintomatología variable con repercusiones clínicas (esofagitis: 0,5% o estenosis esofágicas: 0,1%) que requieren tratamiento médico, hablamos de enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). La eficacia del complicado sistema antirreflujo para evitar el paso retrógrado gastroesofágico está limitada en el recién nacido y lactante pequeño, ya que la barrera anatómica antirreflujo, la peristalsis esofágica, la competencia del esfínter esofágico inferior y la anatomía del esófago intraabdominal, entre otras, maduran con la edad postnatal. Hay que diferenciar dos situaciones diferentes: los niños que regurgitan con frecuencia, pero que llevan una adecuada ganancia ponderal y no tienen síntomas de complicaciones y los niños con regurgitaciones o vómitos que, además, tienen una curva de peso estacionaria o descendente y otros síntomas sugestivos de complicaciones de RGE. En el primer caso se trataría probablemente de regurgitaciones del lactante, trastorno funcional clasificado en el Grupo G según los recientes criterios de Roma III, por inmadurez fisiológica cardiohiatal, sin repercusión patológica y sin necesidad de pruebas diagnósticas, sino vigilancia clínica mantenida para comprobar la eficacia de las recomendaciones dietéticas y posturales comunicadas a los padres. Por el contrario, los niños que tienen vómitos copiosos o regurgitaciones constantes con repercusión en su desarrollo pondo-estatural con síntomas digestivos y/o extradigestivos, que precisan de un estudio minucioso y de un tratamiento adecuado, constituyen el grupo de Enfermedad por reflujo gastroesofágico. En definitiva, las diferencias entre RGE funcional y la enfermedad por RGE quedan definidas por la frecuencia, duración, contenido y gravedad de los episodios de reflujo. El grupo de trabajo de la ESPHGAN distingue entre los síntomas específicos, como las regurgitaciones, náuseas y vómitos y las manifestaciones secundarias a los vómitos en sí mismos y a las complicaciones del reflujo, como la anemia, la hematemesis o melena, la disfagia, los cólicos, la irritabilidad y el llanto, el retra-

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so pondoestatural, el dolor retroesternal o torácico, la pirosis, la sensación de plenitud postprandial, según su edad. De forma menos habitual se relacionan con el RGE procesos respiratorios crónicos (tos, disfonía matutina, apneas, otitis, sinusitis, laringitis, neumonía, asma, fibrosis quística, displasia broncopulmonar...), neurológicos (PCI), digestivas (alteraciones del esmalte dentario, síndrome pierde-proteinas), neuroconductuales (rumiación, síndrome de Sandifer o contractura, rotación, hiperextensión y tortícolis). Según la edad y las circunstancias específicas de cada paciente es preciso descartar una serie de cuadros que cursan con vómitos de repetición, como son en el recién nacido y lactante pequeño, la hernia hiatal, la estenosis hipertrófica de píloro o las malformaciones anatómicas congénitas o adquiridas (estenosis, atresias, malrotaciones, anillos, etc.), las enfermedades metabólicas o errores innatos del metabolismo, las infecciones urinarias, los tumores del SNC, las alergias alimentarias en general y a proteínas de leche de vaca en particular, la esofagogastroenteropatía alérgica o eosinofílica, etc. Se sospecha la existencia de esofagitis cuando el niño refiere irritabilidad, fallo de medro, pirosis, dolor torácico o en epigastrio, o se evidencia contenido hemático en el vómito o en heces con anemia consecuente, aunque no existe una relación evidente en la literatura consultada entre síntomas y esofagitis. Debe hacerse diagnóstico diferencial con la dispepsia, gastritis o ulcus. También, cuando el paciente refiere disfagia u odinofagia, en cuyo caso obliga a descartar procesos como la estenosis esofágica o la acalasia. Los síntomas respiratorios ya mencionados, que pueden aparecer como consecuencia del RGE, obedecen a aspiraciones directas al árbol respiratorio o más comúnmente a respuestas respiratorias reflejas originadas por la presencia de contenido gástrico que refluye al interior del esófago, lo que obliga al diagnóstico diferencial con la patología respiratoria recurrente. PRUEBAS COMPLEMENTARIAS Radiología El tránsito digestivo superior con papilla de bario ha sido considerado como técnica de elección en el pasado para el estudio del RGE, en base a su accesibilidad; sin embargo, ha demostrado tener escaso rendimiento diagnóstico en esta patología. Todos los autores han mostrado su acuerdo en el influjo de la subjetividad del radiólogo que interpreta las imágenes y en la falta de criterios a la hora de emplear maniobras productoras de reflujo, para determinar su baja sensibilidad, ya que la irradiación no permite prolongar mucho tiempo la prueba, y una especificidad inversamente proporcional a la insistencia o habilidad del radiólogo. La sensibilidad, especificidad y el valor predictivo positivo, se encuentran según distintos autores próximos al 31-86%, 21-83% y 80-82%, respectivamente. La fluoroscopia con bario, presenta mayor utilidad para identificar cuadros causantes de vómitos “estructurales”, congénitos o adquiridos, como membranas, estenosis, o malrotaciones gastrointestinales, hernia hiatal, etc.

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Ecografía Es un procedimiento inocuo y fiable con una sensibilidad que supera en manos expertas el 65%, con ecografistas pacientes que permitan alargar el tiempo de exploración. Durante el episodio de RGE, el paso retrógrado del contenido gástrico a esófago produce un patrón de ecos brillantemente abigarrados de microburbujas, llenando el esófago inferior. Una ventaja de esta técnica es que el paciente no recibe radiación y nos puede descartar obstrucciones distales (estenosis hipertrófica de píloro, membranas antrales o duodenales, etc.), pero entre sus inconvenientes hay que destacar que no nos informa sobre otros datos anatómicos y no cuantifica el RGE, aparte del tiempo, generalmente elevado que se necesita para un buen estudio. pH-metría esofágica La pH-metría esofágica como método referencial en el diagnóstico del RGE requiere una serie de cuidados preliminares al objeto de poder minimizar los problemas metodológicos, por lo que ha sido motivo de distintos estudios-protocolos. Se han de utilizar microelectrodos de pH de cristal o de antimonio monocristalinos, previamente calibrados con el de referencia externa que requiere pasta conductora para unirlo a la piel, y que irán conectados a una unidad de almacenamiento de datos de memoria estática tipo Holter con programas para identificar distintas situaciones y/o eventos, consiguiendo así una mejor reproducibilidad de los resultados. La monitorización del pH también puede variar dependiendo de varias situaciones, entre otras: la frecuencia de la alimentación, la acidez gástrica, las características y consistencia de los alimentos (principalmente la acidez), la posición del paciente, la duración total de la monitorización y el tiempo dormido. Se debe realizar ante un paciente con sospecha de RGE en el momento en que no incida otra patología intercurrente, que en los días previos no reciba alimentos ricos en grasa, chocolate, menta, alcohol, etc.; ni medicación tipo adrenérgicos, teofilina, dopamina, etc., al cual, excepto en determinadas situaciones se le aconseja retirar la medicación antirreflujo al menos 48 horas antes, y los antiácidos (ranitidina, omeprazol) 72-96 horas antes del inicio de la monitorización. La pH-metría intraesofágica de 24 horas es una prueba con una alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico del RGE. Sin embargo, tiene inconvenientes: no es fisiológica, no mide reflujos con pH >4, no correlaciona el grado de intensidad de la ERGE o de la esofagitis, no valora el volumen refluido al esófago, no detecta las complicaciones… Indicaciones Las indicaciones para la realización del registro pH-métrico fueron establecidas recientemente por la NASPGAN y la ESPGHAN, aunque estas indicaciones deben ser individualizadas según la situación de cada paciente en concreto. En general, la pH-metría estará indicada en tres tipos de situaciones:

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a. Cuando existen síntomas sugestivos de RGE y la evolución no es favorable a pesar de instaurar el tratamiento correcto. b. Cuando quiera establecerse la relación entre RGE y síntomas extradigestivos. c. Como control de la eficacia del tratamiento, ya sea médico o quirúrgico. Desde un punto de vista práctico pueden diferenciarse las situaciones en las que puede ser de utilidad la realización de una pH-metría: 1.1 Lactantes con pausas de apnea. Los episodios de apnea de origen periférico, producidos durante el sueño y de larga evolución son los que con más probabilidad pueden ser debidos a RGE y en los que más útil puede ser la pH-metría. No es suficiente con demostrar la existencia de reflujo, sino que debe establecerse la relación entre éste y la apnea mediante la realización de un registro pneumocardiográfico múltiple simultáneo. 1.2 Episodios aparentemente amenazadores para la vida. Al igual que en el grupo anterior, la pH-metría deberá formar parte de un registro múltiple de frecuencia cardiaca, respiratoria y pulsioximetría para establecer la relación del reflujo con estos episodios. 1.3 Asma refractaria al tratamiento. Más de la mitad de los asmáticos presentan RGE concomitante. Sin embargo, el reflujo puede ser tanto causa como consecuencia de la patología respiratoria, por lo que lo ideal es que la pH-metría pueda demostrar una relación temporal entre los episodios de reflujo y la aparición de las sibilancias. En los casos en que esto no sea posible, puede ser útil detectar un patrón de RGE consistente en episodios prolongados durante el periodo nocturno. 1.4 Otros síntomas respiratorios. Puede utilizarse para el diagnóstico del RGE oculto en pacientes con tos crónica, neumonía recurrente o aspiraciones pulmonares, buscando la presencia de reflujos largos durante el sueño 1.5 Patología ORL. El RGE puede ser la causa de diversa sintomatología ORL, como estridor, laringitis e, incluso, sinusitis refractarias al tratamiento convencional. Es menos probable que otras patologías, como la otitis recurrente, la disfonía o la papilomatosis laríngea, sean debidas a reflujo. 1.6 Control del tratamiento médico. Indicada para valorar la eficacia del tratamiento en niños con RGE moderado-grave previamente diagnosticado mediante pH-metría. En los casos con mala evolución podrá realizarse tras 4-8 semanas de tratamiento. Si la evolución es favorable, la pH-metría de control puede diferirse 6-12 meses en niños menores de 2 años y 12-24 meses en niños más mayores. 1.7 Control pre y postquirúrgico. Aunque la pH-metría no es el único criterio para indicar la cirugía, sí que puede mostrar datos que la aconsejen, como la persistencia de un reflujo importante tras el tratamiento, la existencia de reflujos nocturnos prolongados, etc. Parámetros: rangos e interpretación-valoración Entre los parámetros determinados desde un inicio y llamados, por ello, “clásicos” se consideran: número de episodios de reflujo (NR), número de episodios

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de reflujo superior a 5 minutos (NR>5), Episodio de reflujo más largo (DR+L), Fracción de tiempo inferior a pH 4 o índice de reflujo (IR). Posteriormente se han propuesto otros parámetros: duración media de los episodios de reflujo (DMR), duración media de reflujo durante el sueño (DMRS), Número de reflujos por hora (NR/h), tiempo medio de recuperación del pH o aclaramiento esofágico (Acl.E), reflujo alcalino (RA), área bajo la curva de pH5´, R >largos), al cabo de cuatro semanas de iniciado el tratamiento. En base a la revisión Cochrane de Huang y cols., en el momento actual no hay pruebas a partir de ensayos controlados aleatorios para apoyar o rechazar la eficacia de los espesantes de alimentos en recién nacidos, pero en niños menores de dos años, en la revisión realizada por Craig y cols, se demuestra la utilidad de los mismos para reducir significativamente las regurgitaciones y vómitos pero no el índice de reflujos ácidos. 2. Tratamiento postural A partir de la aparición de trabajos que demostraban una correlación directa entre la muerte súbita del lactante (MSL) y la posición prona con inclinación de 30 grados anti-Trendelenburg, se desaconseja colocar a los lactantes en esta postura, que al igual que en los adultos, había sido preconizada hasta entonces por la evidencia de su máxima acción anti-RGE demostrada mediante estudios monitorizados de pH-metría esofágica. Excepcionalmente, en lactantes mayores sin riesgo aparente de MSL y niños con difícil control de su ERGE, podrían beneficiarse de esta posición sobre un colchón plano y duro en los períodos postprandiales diurnos mientras sean vigilados. En caso contrario, es preferible recomendar la postura en decúbito lateral izquierdo sin necesidad de elevar la cabecera de la cuna, tanto en recién nacidos como en lactantes. 3. Tratamiento farmacológico En el momento actual, los frenadores de ácido deben ser recomendados como medicación de primera línea en la ERGE, antes que los procinéticos, con el objeto de reducir la acidez gástrica y, por ende, del material refluido a esófago-boca y tracto respiratorio.

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Antiácidos Actúan neutralizando la acidez gástrica, mejorando la presión del esfínter esofágico inferior y depurando la acidez esofágica, con lo que reducen los síntomas de pirosis y dolor, alivian la esofagitis y previenen los síntomas respiratorios desencadenados por el ácido. El tratamiento con altas dosis de hidróxido de aluminio y magnesio ha demostrado ser tan efectivo como la cimetidina para el tratamiento de la esofagitis péptica en niños de 2-42 meses; sin embargo, estos tratamientos pueden elevar los niveles de aluminio y magnesio en plasma provocando osteopenia, anemia microcítica, neurotoxicidad o estreñimiento, por lo que únicamente deben recomendarse en tratamientos a corto plazo. Se ha utilizado con más éxito la combinación de antiácido y ácido algínico formando una cubierta espesa en la superficie del contenido gástrico protegiendo al esófago del material ácido refluido, pero preocupa su alto contenido en sodio y su tendencia a la anemia microcítica, al estreñimiento, a aglutinar a modo de bezoar y sus implicaciones neurotóxicas o sobre el metabolismo óseo. La efectividad de los alginatos antiácidos frente al RGE en monoterapia o en combinación con procinéticos no es convincente. Según Vandenplas, a pesar de los escasos estudios en niños y dada la “experiencia clínica sugestiva”, pueden utilizarse en cortos períodos en niños con regurgitaciones y ERGE moderados, administrados 30 minutos antes de las comidas, a dosis recomendadas que oscilan entre 0,5-10 cc/kg/dosis. Supresores de ácido • Bloqueantes de los receptores H2 de la histamina Han desplazado a los anteriores en el tratamiento de la ERGE, pero resultan menos eficaces que los inhibidores de la bomba de protones (IBP). Los bloqueantes H2 actúan disminuyendo la secreción ácida, inhibiendo los receptores para la histamina de las células parietales gástricas. No logran disminuir el número de episodios de RGE, ni su duración, pero neutralizan la acidez del material refluido. Cimetidina, ranitidina, nizatidina y famotidina han demostrado su efecto beneficioso disminuyendo la sintomatología por RGE y la curación en esofagitis. En nuestro medio la ranitidina es muy usada en la ERGE, pero debe hacerse con precaución, pues además de los efectos secundarios habituales, se ha descrito un incremento de infecciones respiratorias por desequilibrio de la flora saprofita, disminución del ritmo y la contractilidad cardíaca, posibilidad de acelerar la muerte neuronal en niños que han padecido un fenómeno hipóxico-isquémico y, además, presenta mayor rapidez a la taquifilaxia o tolerancia durante el uso clínico prolongado. • Inhibidores de la bomba de protones (IBP) Disminuyen la secreción de ácido por medio de la inhibición de la bomba Na+- K+ ATPasa, situada en la membrana apical de la célula parietal gástrica. Asimismo, inhibe –de forma secundaria– la acción de la gastrina, de la histamina y

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de los agentes muscarínicos. Para su actividad se requiere de un pH ácido con mayor efectividad al estímulo de la llegada del alimento al estómago, por lo que se recomienda administrar media hora antes de las comidas, para hacer coincidir sus niveles plasmáticos máximos. Estudios de metaanálisis en adultos y niños han demostrado la mayor eficacia en el tratamiento de la esofagitis por RGE de los IBP a las dos semanas de tratamiento frente a los bloqueantes H2 al cabo de las 12 semanas, y la mayor acción del omeprazol sobre otros IBP que es duradera en el tiempo sin riesgo de taquifilaxia. El omeprazol ha demostrado ser en tratamientos a largo plazo y en dosis que varían entre 0,7 y 2 mg/kg/día en 1-2 dosis, por su eficacia y seguridad, el mejor fármaco en estos momentos para la resolución de la esofagitis por RGE, superior a la ranitidina. Existe ya una amplia experiencia en niños con el tratamiento con omeprazol, y con lansoprazol (a dosis de 0,6-1,2 mg/kg/día). Hay escasa experiencia en edad pediátrica con otros IBP, como pantoprazol, rabeprazol o esomeprazol. Procinéticos El tratamiento procinético del RGE se basa en la evidencia de su capacidad de aumentar la peristalsis esofágica y acelerar el vaciamiento gástrico. Han sido relegados a un segundo plano, desde que su máximo representante, la cisaprida, ha sido limitado en uso por sus efectos secundarios. • Cisaprida Es un agente serotoninérgico mixto que facilita la liberación de acetilcolina en las sinapsis del plexo mientérico. Aumenta el tono y la presión del EEI, la amplitud de las ondas peristálticas del esófago y la aceleración del ritmo de vaciado gástrico. Su uso actual queda restringido al ámbito hospitalario reservado para pacientes con ERGE sin riesgo que no responden al resto de medidas del tratamiento médico y antes de indicar el tratamiento quirúrgico, especialmente en malnutridos, episodios aparentemente letales, asma, PCI, etc. Pautada a 0,2-0,3 mg/kg/día en 3-4 dosis, administrada 15-20 minutos antes de las tomas, es habitualmente bien toleradao, excepto en algunos lactantes prematuros y/o cardiópatas, que pueden presentar trastornos de la repolarización cardíaca. No sería necesaria la realización de un ECG e ionograma previos a la administración del fármaco en pacientes sin riesgo, ya que la normalidad de sus resultados no disminuye la posibilidad de que se presenten arritmias cardíacas durante el tratamiento, que se puede iniciar a dosis bajas. La cisaprida ha demostrado ser el procinético más eficaz en el tratamiento del RGE en niños, superior a domperidona o metoclopramida. No obstante, las evidencias anteriores que apoyaban abiertamente el uso de la cisaprida, quedan cuestionadas con la revisión Cochrane de Augood y cols. de 2003, que seleccionó siete estudios con 236 niños mayores de 28

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días, tratados durante más de 7 días, en la que no existen diferencias de efecto estadísticamente significativas atribuidas a la cisaprida sobre la mejoría de síntomas. • Domperidona Este benzimidazol, antagonista de receptores de dopamina, aumenta el tono del EEI y mejora el vaciamiento gástrico, pero su eficacia en el tratamiento del RGE es limitada y no existen suficientes estudios controlados con placebo que lo avalen, aunque sí parece ser más efectiva comparada con la metoclopramida. A dosis de 0,2 mg/kg de peso tres veces al día, reduce los RGE postprandiales, pero puede presentar efectos secundarios extrapiramidales en menores de un año o alteraciones del intervalo QTc. • Metoclopramida Agente colinérgico que estimula a los receptores antagonistas de la dopamina y libera acetilcolina de las neuronas colinérgicas, aumentando la contractilidad del cuerpo esofágico y del antro gástrico y el tono del EEI, y relajando el píloro y el bulbo duodenal. Su eficacia en la lucha contra el RGE es contradictoria y más evidente en su administración por vía intravenosa. Por vía oral no disminuye la frecuencia o duración de los reflujos en niños. La medicina basada en la evidencia, amparada en la revisión Cochrane de 2004 sobre 771 niños y 20 trabajos, 7 de los cuales comparaban la eficacia de la metoclopramida frente a placebo, parece constatar la reducción de los síntomas diarios y el índice de reflujos, pero no el resto de parámetros pH-métricos, incrementando los efectos secundarios. Precisamente, son los efectos secundarios (hasta un 20%) los que desaconsejan su uso indiscriminado en menores de un año: signos extrapiramidales o disquinesias tardías, astenia, irritabilidad, trastornos del sueño y ocasionalmente metahemoglobinemia. • Betanecol El betanecol, agonista de los receptores tipo B del ácido gamma-aminobutírico, parece aumentar la acción colinérgica muscarínica, con aumento del tono del EEI y la amplitud y velocidad de las ondas peristálticas del esófago. Al tratarse, sin embargo, de un agonista del receptor de la muscarina, aumenta las secreciones salivales y bronquiales, y puede contribuir a la aparición de broncoespasmo, por lo que no es tolerado por recién nacidos o lactantes pequeños con riesgo respiratorio. La eficacia de este fármaco, experimentada en población adulta, se ha comprobado recientemente en niños con trastornos neurológicos y ERGE, tratados a 0,7 mg/kg/día, dividido en tres dosis, 30 minutos antes de las comidas, y controlados mediante pH-metría pre y postratamiento, obteniéndose una disminución significativa de los vómitos y todos los parámetros de la pH-metría.

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TABLA III. Algoritmo para el manejo de la ERGE. Consenso del tratamiento ERGE XIV Congreso SEGHNP. Sevilla, 2006 H. Armas, J. Elias, P. Urruzuno

RGE habitual Niño feliz

ERGE típico RGE, pirosis Irritabilidad Trastorno sueño Desmedro ...

ERGE complicado Esofagitis Ulcus Atresia Barret ... IBP* ??

NO

pH-metría Impedancia

Tratamiento Consejos generales y dietéticos Fórmulas A.R.?

Tratamiento IBP**

Endoscopia

Tratameinto IBP** Cirugía

ERGE atípico Respiratorio ORL Apnea. ALTE Encefalopatía IBP* ??? pH-metría Impedancia y/o Endoscopia

Tratamiento IBP** Cirugía

IBP: *1-2 mg/kg/día: dosis x 2-3 semanas **1-2 mg/kg/día x 2-3 meses mínimo (TGI: Tránsito gastrointestinal)

• Eritromicina Macrólido que actúa a nivel de los receptores de la motilina. Acelera la motilidad antral coordinando la antropilórica y facilitando el vaciado gástrico, y la presión basal del EEI, pero no afecta a la peristalsis esofágica. Su uso en niños con RGE a 3-5 mg/kg/dosis en 3 dosis es limitado y no existen estudios convincentes. Otros procinéticos, como trimebutina, cleboprida o cinitrapida, tienen poca utilidad en la edad pediátrica y no están exentos de efectos secundarios. Agentes de barrera: sucralfato Complejo formado por octasulfato de sacarosa e hidroxido de polialuminio, que estimula la formación de prostaglandinas en la mucosa gástrica creando una acción citoprotectora, al poder adherirse a superficies inflamadas o erosionadas. Resulta de utilidad en el reflujo alcalino duodenogástrico a 0,7-3 mg/dosis/día. Hay que considerar su tendencia a causar bezoar y su posible toxicidad por aluminio en pacientes con insuficiencia renal. Una racional actuación diagnóstico-terapéutica en el RGE se expone en el algoritmo de la tabla III del Grupo de Trabajo de la Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica.

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B. Tratamiento quirúrgico Las indicaciones más frecuentes de tratamiento quirúrgico son: insuficiente control de los síntomas con el tratamiento médico, necesidad de tomar medicación permanentemente, manifestaciones respiratorias graves claramente relacionadas con el RGE, en el esófago de Barret, y en los pacientes con ERGE y retraso mental grave. Los objetivos del tratamiento quirúrgico son: mejoría sintomática, curación de las lesiones hísticas, evitar las complicaciones y reducir el uso de recursos sanitarios. Se ha propuesto que la cirugía (abierta o laparoscópica) mediante la técnica más empleada (funduplicatura de Nissen) podría ser una buena alternativa al tratamiento médico, pero no es claramente más eficaz, y no está exenta de morbilidad si no se realiza en centros especializados. Recientemente, se están desarrollando en adultos técnicas antirreflujo mediante nuevos métodos endoscópicos de tratamiento endoluminal: técnicas quirúrgicas de gastroplastia endoluminal (EndoCinch®, Plicator®); radiofrecuencia (Stretta®); inyección de polímeros (Enterix®, Plexiglás®) y prótesis expandible de hidrogel (Gatekeeper reflux repair system). C. Recomendaciones terapéuticas según diagnóstico Las regurgitaciones del lactante “feliz” sin otra sintomatología no requieren tratamiento. El pediatra debe convencer a los padres de que el niño no precisa exploraciones complementarias y que lo más probable es que disminuyan o desaparezcan hacia los 12-18 meses de edad. Los lactantes hasta los 18-24 meses con vómitos recurrentes y/o escasa ganancia de peso sin otra sintomatología, pueden beneficiarse de fórmulas hidrolizadas de proteínas lácteas (en casos de alergia a proteinas de leche de vaca) o de fórmulas AR espesadas con almidón de maíz hidrolizado. Cuando el paciente, además, asocia pérdida de peso y/o irritabilidad y/o llanto intenso y/o trastornos del sueño y/o problemas respiratorios durante la comida, tras comprobar si el aporte calórico es el adecuado y otras posibles causas del vómito, podemos añadir como terapia de prueba supresores de ácido (alginatos, ranitidina u omeprazol). Si no obtenemos respuesta en 2-3 semanas, se deberán realizar pruebas complementarias (pH-metría esofágica y/o impedancia y/o endoscopia). Los niños mayores de 2 años con regurgitaciones/vómitos recurrentes sin otro síntoma o proceso acompañante, o acompañados de episodios EAL y/o pirosis y/o disfagia y/o con trastornos respiratorios u ORL pueden ser sometidos a terapia de prueba con supresores de ácido, antes de realizar pruebas complementarias confirmatorias, que se harán de obligado cumplimiento si no existe respuesta al tratamiento antiácido instaurado en 2-3 semanas. Los casos del punto anterior que no se acompañan de regurgitaciones y/o vómitos evidentes, pero que no mejoran con su tratamiento específico (del asma, de la laringitis recurrente, del ulcus…), deben ser evaluados mediante pH-metría y/o impedancia y/o endoscopia, ante la sospecha de ERGE concomitante, para

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posteriormente instaurar un tratamiento supresor de ácido y otras medidas antirreflujo según los casos. RESUMEN Las diferencias entre reflujo gastroesofágico fisiológico y enfermedad por RGE quedan definidas por la frecuencia, duración contenido y gravedad de los episodios de reflujo. Las manifestaciones clínicas de la ERGE en niños incluyen: vómitos, pobre ganancia de peso, disfagia, dolor abdominal o subesternal, esofagitis y trastornos respiratorios. La práctica clínica de la historia y la exploración física suelen ser suficientes para establecer el diagnóstico de RGE, reconocer sus complicaciones e iniciar el tratamiento. La evaluación y manejo de los niños con ERGE depende de la presencia de signos y síntomas y de las pruebas complementarias (estudio radiológico con contraste, monitorización de pH-metría esofágica, endoscopia y biopsia. Un ensayo terapéutico limitado en el tiempo puede permitir relacionar síntomas y RGE: vómitos recurrentes y/o pobre ganancia de peso y/o irritabilidad y/o trastornos del sueño y/o asma y/u otros síntomas respiratorios y/o pirosis en el niño. Sin embargo, en casos de disfagia u odinofagia con rechazo del alimento, apnea o ALPE, asma persistente con mala respuesta terapéutica, etc.) deben ser sometidos a diferentes regímenes terapéuticos: cambios dietéticos y fórmulas espesadas, postural, cambios del estilo de vida, supresores de ácido (antagonista H2 e IBP), procinéticos y cirugía. BIBLIOGRAFÍA –

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3. Reacciones adversas a alimentos. Alergia alimentaria. Alergia a proteínas de leche de vaca A. Sojo Aguirre, G. Silva García

INTRODUCCIÓN La situación clínica resultante de una respuesta anómala en determinados individuos tras la ingestión de alimentos es un hecho ampliamente conocido y frecuente. Se pueden producir diferentes tipos de reacciones, siendo esta patología tributaria, entre otros, de alergólogos y gastroenterólogos, y esta circunstancia va a explicar, al menos en parte, la falta de unanimidad que ha existido sobre la terminología a utilizar. El concepto de reacciones adversas alimentarias no es de fácil definición, dado que concierne a toda respuesta anormal a los alimentos, y a lo largo del tiempo se han ido realizando diferentes clasificaciones, estando vigente en el momento actual la clasificación y nomenclatura propuestas por la Academia Europea de Alergología e Inmunología Clínica y la World Allergy Organization. Terminología – Reacción adversa a alimentos es un término genérico que indica una relación causa-efecto entre la ingestión de un alimento y una respuesta anormal. Si esta reacción es reproducible, puede deberse a fenómenos tóxicos, farmacológicos, trastornos metabólicos o a una respuesta inmune específica. – Alergia a alimentos es un término que se emplea para describir una reacción adversa condicionada por una respuesta inmune, tipo IgE o mediada por células, frente a antígenos alimentarios. Cuando no existe evidencia de respuesta inmune, pero sí una relación casual se habla de intolerancia. – Sensibilización a alimentos indica una respuesta IgE demostrable frente a un alimento que no corresponde necesariamente a manifestaciones clínicas de alergia. Cada alimento tiene un considerable número de proteínas que potencialmente pueden ser alergénicas, y la capacidad sensibilizante de una proteína está en relación con su peso molecular. La parte del alérgeno que es reconocida por la IgE específica se denomina epitopo. Numerosas proteínas alimentarias pueden provocar estas reacciones anómalas, y en los niños se van desarrollando a medida que se van introduciendo los alimentos en su dieta y, dado que con la leche de vaca se introducen las primeras proteínas exógenas (las más significativas son la fracción caseínica y las proteínas séricas), no es de extrañar que sea ésta el alimento que produce mayor número de reacciones en la primera infancia, constituyendo además uno de los mejores modelos para el estudio de otros tipos de respuestas anómalas.

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EPIDEMIOLOGÍA En la actualidad las enfermedades alérgicas son un fenómeno en notable crecimiento y evidentemente dentro de esta patología se encuentra la alergia alimentaria, pero es difícil estimar la prevalencia real de estas reacciones anómalas ya que, al no existir uniformidad de la terminología aplicada a la hora de definir los diversos cuadros, se encuentran importantes diferencias que están en relación con factores, como son los hábitos alimenticios, el tipo de población estudiada, la metodología empleada o los criterios diagnósticos. En la población general alrededor de un 20% de los individuos pueden presentar en algún momento de su vida una reacción adversa por alimentos, pero sin embargo la alergia propiamente dicha se calcula que afecta a un porcentaje más bajo. En el niño la alergia alimentaria es más frecuente que en el adulto y se considera que existe un pico máximo en los menores de tres años de edad, estimándose en Europa una prevalencia media de entre el 6 y el 8% en niños y del 2% en adultos. Respecto a la alergia a proteínas de leche de vaca (APLV), aunque en la literatura se maneja una gran variabilidad de cifras, en general se estima que la alergia mediada por IgE afecta a un 2-5% de la población infantil y respecto a la no mediada por IgE se estima que podría ser en torno al 4% en el primer año, descendiendo notablemente en años posteriores. En un estudio realizado en nuestro país, Bousoño encuentra en una consulta de gastroenterología una frecuencia del 5,5% de reacciones adversas a alimentos, de las que el 3,5% se correspondían con reacciones no mediadas por IgE. El alérgeno más frecuentemente implicado es la leche de vaca, ya que es el primer alimento que el niño recibe con capacidad para provocar una reacción adversa, pero debemos recordar que la frecuencia relativa de los diferentes alimentos incriminados refleja los hábitos alimentarios y culturales de cada país. En general, tras la leche los alimentos más frecuentes son: huevo, pescado, cereales, legumbres, frutos secos y frutas. Aunque la alergia a uno o dos alimentos (aproximadamente 60%) es la situación más frecuente, en los últimos años la alergia alimentaria múltiple está aumentando considerablemente. Además, hemos de recordar que los niños atópicos tienden a presentar mayor frecuencia de alergia alimentaria y así, por ejemplo, aproximadamente el 35% de los que tienen dermatitis atópica asocian alergia a alimentos mediada por IgE y del 6 al 8% de los asmáticos tienen broncoespasmo inducido por alimentos. En general, es un fenómeno transitorio en la infancia, aunque en ocasiones pueden persistir síntomas. La tendencia natural es resolverse en el tiempo y las diferencias en la adquisición de tolerancia dependen del alimento implicado y de factores inherentes a cada individuo. La evolución de las reacciones no mediadas por IgE es la obtención de tolerancia más precoz que en los cuadros mediados por IgE. En el caso de la leche, se estima que en el 2550% de los casos se desarrolla la tolerancia antes del año de evolución, en el 50-75% antes de los dos años y hasta aproximadamente el 85% antes de los tres.

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TABLA I. Manifestaciones clínicas. Afectación

Mecanismo IgE

Mecanismo mixto

Mecanismo celular (no IgE)

Cutánea

Urticaria Angioedema

Dermatitis atópica

Dermatitis herpetiforme

Respiratoria

Rinitis Broncoespasmo

Asma

Hemosiderosis pulmonar

Digestiva

Reacción GI inmediata S. alérgico oral

Esofagitis y gastroenteropatías eosinofílicas

Síndromes inducidos por proteínas alimentarias: Enterocolitis Proctocolitis Enteropatía Enf. celíaca

Sistémica

Anafilaxia

No clasificadas Estreñimiento Reflujo gastroesofágico Cólico del lactante Otras

ETIOPATOGENIA Las enfermedades alérgicas emergen a partir de complejas interacciones entre diversos factores, como son la predisposición genética, factores inmunológicos e influencias ambientales, que serían responsables de desviar el sistema inmunológico. La alergia alimentaria ocurre en sujetos genéticamente predispuestos en los que la tolerancia oral (fenómeno fisiológico definido como un estado de no-respuesta inmunitaria de antígenos administrados por vía oral, pero que sí provocan una reacción inmunitaria si son introducidos por otra vía) no se desarrolla correctamente o se altera una vez establecida y entre los factores que pueden contribuir a su desarrollo, y que podrían actuar conjunta o separadamente, estarían una historia de atopia familiar, la propia capacidad alergénica del alimento, la frecuencia de su consumo y la edad de la introducción, en relación con la inmadurez en las funciones digestivas e inmunológicas del tracto gastrointestinal (aumento de la permeabilidad intestinal, barrera mucosa incompleta, etc.), la microflora intestinal, la disminución de la frecuencia de enfermedades infecciosas o cambios higiénico-ambientales y en la alimentación. CLÍNICA El tracto gastrointestinal no solo es un órgano diana para las reacciones alérgicas, sino que es también el vehículo para liberar antígenos a otros órganos, como la piel, el aparato respiratorio o el aparato cardiocirculatorio, circunstancia que puede al menos explicar en parte que la sintomatología sea tan variada y extensa (Tabla I). En la mayoría de las ocasiones los síntomas son relativamente

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leves, pero en otras se puede llegar a situaciones de gravedad, como el choque anafiláctico con implicación de varios órganos. El comienzo puede ser agudo o crónico, desarrollándose el proceso, tras un tiempo de latencia variable, después de la introducción del alimento. A. La piel es el órgano diana en la hipersensibilidad a alimentos y las reacciones por mecanismos IgE, celular o mixto pueden inducir una variedad de desórdenes. Las manifestaciones cutáneas son las más frecuentes en la patología alérgica alimentaria, junto a la clínica digestiva, y entre las más comunes están la urticaria y el angioedema. La urticaria se presenta desde el 30 hasta el 60% en los pacientes alérgicos, siendo en alrededor del 44% manifestación aislada sin acompañarse de afectación de otros órganos, apareciendo en forma de habones tras la ingesta del alimento. El angioedema puede presentarse aislado o asociado a urticaria, coexistiendo ambos en alrededor del 50% de los casos. Debe considerarse la misma manifestación clínica que la urticaria, pero con distinta localización anatomopatológica, ya que afecta a la dermis profunda y tejido celular subcutáneo. La urticaria aguda secundaria al contacto de la piel con el alimento también es frecuente y se presenta, en general, como edema y eritema local. La dermatitis atópica, primera manifestación de enfermedad atópica que se define como un trastorno inflamatorio de la piel de curso crónico intermitente que cursa en brotes, es otra de las entidades que está aumentando notablemente en frecuencia, considerándose que cerca del 35% de los niños con este cuadro tienen alergia alimentaria mediada por IgE, siendo los alimentos más frecuentemente implicados la leche y el huevo. La dermatitis herpetiforme está asociada a la enteropatía por sensibilidad al gluten. B. También estas reacciones pueden provocar manifestaciones respiratorias, que en la mayoría de las ocasiones van asociadas a otros síntomas de alergia alimentaria, como ocurre frecuentemente con la rinitis. El asma bronquial no suele ser frecuente como síntoma aislado tampoco, pero el broncoespasmo sí se ve con mayor frecuencia. Según algunos estudios presentar previamente un asma constituye un factor de riesgo para la exacerbación de esta sintomatología como respuesta a una hipersensibilidad alimentaria y esta asociación es más frecuente en los niños pequeños. El síndrome de Heiner es una forma de hemosiderosis pulmonar inducida por alimentos y causada por leche de vaca, en la que la aspiración a la vía aérea juega un papel desencadenante. C. Las manifestaciones gastrointestinales son muy frecuentes presentando una afectación clínica variada. La clasificación según el tipo de reacción inmune y el órgano diana más afectado es la siguiente: 1. Mediadas por IgE: cuadros con aparición de síntomas, en general, inmediatos entre minutos y pocas horas tras la ingesta, de relativo fácil diagnóstico a través del Prick-test o medición del nivel sérico de la IgE específica. Aquí estarían la hipersensibilidad gastrointestinal inmediata que aparece de forma aguda en forma de náuseas, vómitos, dolor abdomi-

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nal y diarrea o anafilaxia y se relaciona sobre todo con la leche, huevo, trigo, soja y maní y el síndrome de alergia oral que podría considerarse el equivalente de la urticaria aguda de contacto a nivel orofaríngeo y se manifiesta como prurito orofaríngeo acompañado de eritema y angioedema perilabial. Se trata de una de las expresiones clínicas más frecuentes de la alergia alimentaria mediada por IgE, causada por anticuerpos inducidos originalmente por sensibilidad al polen que reaccionan con proteínas homólogas de ciertas frutas y vegetales no cocidos. 2. No mediadas por IgE, sino por células T, con sintomatología más crónica, de inicio entre varias horas y días tras la ingestión y de diagnóstico más difícil ya que los tests cutáneos y los estudios inmunológicos suelen ser negativos, precisando frecuentemente test de supresión-provocación o realización de Patch-test. Además, en algún caso puede ser preciso realizar una endoscopia y biopsia gastrointestinal. Son las más frecuentes y ocurren sobre todo en lactantes y el alimento fundamentalmente implicado es la leche de vaca, habiéndose también descrito por otros alimentos, como el huevo, pescado, cereales y soja. Responden bien a la dieta de eliminación y a lo largo del tiempo (1-3 años) la mayoría de los pacientes alcanzan la tolerancia a los alergenos. Entre ellas se incluyen: a. Enteropatía alérgica o sensible a alimentos: la más frecuentemente y mejor descrita es la APLV, cursando con la forma aguda clásica de diarrea y vómitos o la subaguda como diarrea crónica con síndrome malabsortivo y fallo de crecimiento, aunque pueden aparecer también otros síntomas. El diagnóstico se basa en los hallazgos combinados de la biopsia intestinal, respuesta a la eliminación del alimento y prueba de provocación. b. Enterocolitis inducida por proteínas alimentarias: cuadro especialmente grave que suele aparecer en niños muy pequeños y que cursa fundamentalmente con diarrea, vómitos intensos más tardíos, y pérdida de peso, pudiendo conducir a deshidratación y shock. De forma menos aguda se manifiesta como diarrea mucosanguinolenta, distensión abdominal y fallo de crecimiento. El diagnóstico suele basarse en la respuesta a la eliminación del alimento y prueba de provocación. c. Proctocolitis alérgica: aparece en las primeras épocas de la vida y se manifiesta con sangrado rectal (heces con manchas o estrías visibles de sangre mezcladas con moco) en niños sin afectación del estado general y con buena ganancia ponderal. Su causa más frecuente es la hipersensibilidad a proteínas vacunas y en un número importante de casos se produce en niños alimentados al pecho y los síntomas son el resultado de la respuesta a las proteínas ingeridas por la madre y excretadas en la leche. El diagnóstico, en general, suele ser clínico evidenciando la respuesta a la dieta de eliminación. 3. Probable mecanismo mixto, mediado por IgE y mecanismo celular. Se incluyen la esofagitis, gastritis, gastroenteritis y colitis eosinofílica, entidades que han adquirido especial relevancia en los últimos años y que

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constituyen un grupo muy heterogéneo, pero con una característica común: la presencia de un denso infiltrado eosinofílico que afecta a una o varias partes del tracto digestivo. La clínica aparece de forma tardía tras la introducción de la proteína alimentaria implicada y varía en función del tramo digestivo afectado con síntomas de reflujo o disfagia con impactación alimentaria en la esofagitis, cuadro de diarrea, dolor abdominal y malabsorción en la gastroenteritis y deposiciones sanguinolentas en la colitis, como hechos más comunes. Se relacionan con un trasfondo atópico en un porcentaje importante de casos y responden a las dietas de exclusión En el tratamiento, además de la retirada de los alimentos implicados, que suelen múltiples, en muchas ocasiones se precisa administrar algunas medicaciones (corticoides, etc.). 4. No clasificadas: son otras manifestaciones gastrointestinales menos definidas que han sido relacionadas en ocasiones con la alergia alimentaria, fundamentalmente con las proteínas de leche de vaca y entre ellas se encuentran: a. Estreñimiento: estudiando niños con estreñimiento crónico idiopático y sometiéndolos a una dieta exenta de proteínas de leche de vaca se observó que un alto porcentaje mejoraba con ello, con recaída tras su reintroducción. Actualmente se admite un tratamiento de prueba con una fórmula especial en lactantes estreñidos que no responden a las medidas habituales. b. Reflujo gastroesofágico: se asocia con frecuencia a APLV, admitiéndose que más del 30% de los casos de RGE del niño (16-42%), sobre todo en caso de enfermedad por reflujo, sea debido a ella. Ambas entidades comparten algunos síntomas y la edad de presentación, lo que sugiere una interrelación entre ellas. c. Cólicos del lactante: en estudios realizados se han seleccionado niños con cólicos graves sin causa orgánica y que eran alimentados con fórmula, siendo sometidos a una dieta exenta de proteínas vacunas con respuesta favorable y empeoramiento de nuevo tras la prueba de provocación, estimándose que aproximadamente un 15-25% de pacientes mejoran tras la eliminación de dichas proteínas. Los lactantes que presentan APLV tienen una elevada incidencia de cólicos y las fórmulas hipoalergénicas resultan eficaces. d. Otros síntomas, como la hemorragia digestiva, la anemia inducida por leche de vaca que se produce como consecuencia de las pérdidas ocultas de sangre, o las aftas recurrentes se han relacionado con la alergia alimentaria y aún cuando estos cuadros sean reversibles tras las dietas de eliminación es difícil demostrar que el mecanismo subyacente sea una reacción inmune a un alimento. D. Además de estas expresiones variables de síntomas gastrointestinales, cutáneos y respiratorios los pacientes pueden presentar en ocasiones manifestaciones sistémicas graves con riesgo vital como la anafilaxia que cursa

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con urticaria y angioedema acompañada de colapso, shock, broncoespasmo o síntomas gastrointestinales graves. Otros procesos que se han descrito, sobre todo en el lactante y en relación con hipersensibilidad a las proteínas de leche de vaca, son cuadros de irritabilidad y fatiga, metahemoglobinemia (existencia de producción aumentada y subsiguiente absorción intestinal de nitritos, que se ocasiona por el daño celular de la mucosa colónica por la inflamación y por las alteraciones de la flora intestinal, además de la inmadurez de los mecanismos reductores), hiperlactiacidemia (cuyo origen posiblemente esté en relación, entre otros factores, con el sufrimiento tisular de la mucosa intestinal y la inmadurez de la misma) e incluso alteraciones del sueño (algunos estudios refieren que con la dieta de exclusión mejoraba el registro polisomnográfico, además de presentar una mayor duración del sueño). DIAGNÓSTICO Clásicamente se ha basado en la historia clínica y en las pruebas de provocación con la ayuda de los diferentes exámenes complementarios y las condiciones mínimas para establecerlo son la mejoría clínica tras la retirada de los alimentos implicados y la recaída tras la reintroducción de los mismos. Es evidente que en ocasiones habrá que realizar un diagnóstico diferencial de los distintos cuadros clínicos que se pueden presentar y que se basará en la relación entre los síntomas y la introducción-retirada del alimento implicado en la dieta. Los pilares fundamentales son: A. La historia clínica, realizada de forma exhaustiva y detallada, continúa siendo una herramienta fundamental de este proceso diagnóstico, intentando establecer con ella si ha ocurrido una reacción alérgica (tiempo de aparición de los síntomas, gravedad, frecuencia, etc.) y que alimento ha participado (identificación, cantidad ingerida, tolerancia previa o posterior, etc.). Además, son importantes los antecedentes tanto personales como familiares de atopia y los posibles factores de riesgo. El examen físico va dirigido, entre otros hechos, a detectar estigmas de enfermedad atópica y a evaluación de su desarrollo ponderoestatural y situación nutricional. B. Exámenes complementarios a. Pruebas de laboratorio 1. Hemograma e IgE sérica total, altamente inespecíficos. La presencia de eosinofilia e IgE muy elevada son de utilidad para distinguir entre individuos atópicos o no. 2. La IgE específica circulante, detecta anticuerpos IgE específicos contra un alérgeno determinado y se puede realizar mediante diferentes métodos serológicos (RAST, CAP, ELISA, etc.). Guarda correlación con los resultados de las pruebas cutáneas y permite una valoración cuantitativa. Es muy útil cuando las pruebas cutáneas estén contraindicadas (riesgo de anafilaxias) o sean difíciles de valorar (alteración por enfermedad de la piel), además de poder servir de valiosa ayuda para

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establecer la indicación de la prueba de provocación. Tiene alto valor predictivo positivo y bajo negativo y así en el caso concreto de la APLV se ha podido comprobar que un resultado de IgE específica para leche de vaca igual o superior a 3 kU/L tiene un valor predictivo positivo en relación con la prueba de provocación del 91%. También puede ser un parámetro útil para el seguimiento de los pacientes, ya que su descenso se ha asociado con el desarrollo de tolerancia. b. Pruebas cutáneas 1. De lectura rápida (Prick-Test): técnica simple, rápida y muy específica de gran valor predictivo negativo, consistente en el depósito de una gota conteniendo alérgenos estandarizados de la proteína que se va a probar, tras realizar una ligera punción en la piel del antebrazo y observar la aparición de una zona de maculopápula, efectuando la lectura en 10-15 minutos. Mide la reacción inmediata mediada por IgE. 2. Epicutáneos (Patch-Test): con el inconveniente de ser un método todavía no estandarizado, que se realizan colocando el alérgeno en un parche sobre la piel en espalda, con lectura a las 48 horas y que miden la reacción celular retardada mediada por linfocitos T. C. Pruebas de provocación controlada: constituyen el procedimiento definitivo para verificar una relación casual entre la ingestión del alimento y los síntomas clínicos y evidentemente se realizarán tras haber trascurrido un tiempo de normalización con la dieta de eliminación. Las realizadas a doble ciego controladas con placebo se han considerado el “gold standard” para el diagnóstico de la alergia alimentaria. Estas pruebas, con tomas crecientes y sucesivas del alimento implicado deben realizarse bajo vigilancia, en previsión de una posible aparición de sintomatología que como es conocido puede ser grave, tras un período de exclusión y en ausencia de circunstancias como son el antecedente de una anafilaxia o que el estudio alergológico resulte positivo. Cuando sea posible, es recomendable realizarlas de forma regular y programada (cada 6-12 meses aproximadamente) para comprobar la adquisición de tolerancia y evitar así sobretratamientos y dietas restrictivas innecesarias. D. Pruebas específicas: La endoscopia digestiva con toma de biopsias, esofágica y/o gastrointestinal, está indicada y es necesaria en determinados cuadros clínicos para el diagnóstico de confirmación. Rara vez están indicadas en casos con reacciones inmediatas a un alimento, pero sí está justificado este estudio en los casos de manifestaciones digestivas de la alergia no mediada por IgE. Van a mostrar alteraciones digestivas en algunas situaciones específicas, así por ejemplo en la esofagitis eosinofílica (anillos concéntricos o placas blanquecinas en la endoscopia e infiltrado eosinofílico en la mucosa biopsiada). Por otro lado, señalar que también se ha descrito en relación con la alergia alimentaria, el hallazgo de hiperplasia nodular linfoide de intestino. E. Existen otros métodos que son aplicables para el diagnóstico, pero en el momento actual se utilizan preferentemente en investigación. Así, la determinación de anticuerpos de clase IgM e IgG (IgG4), determinación de inmu-

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nocomplejos, transformación linfoblástica, inhibición de la migración leucocitaria, patrones de citoquinas, marcadores de activación eosinofílica o la técnica de análisis en micromatrices de los alergenos. TRATAMIENTO El tratamiento básicamente consiste en eliminar de la dieta el alimento responsable. Los pacientes con una historia previa de reacciones graves deberán tener epinefrina autoinyectable, además de un plan de urgencia en caso de ingestión accidental. A. Desde el punto de vista farmacológico varios medicamentos han sido utilizados a lo largo del tiempo en el intento de proteger a los pacientes con hipersensibilidad a los alimentos. Los antihistamínicos orales pueden aliviar parcialmente algunos síntomas, como los cutáneos. Los corticoides sistémicos pueden ser necesarios en algunos casos de pacientes con manifestaciones gastrointestinales graves y refractarias a las dietas de exclusión o en desórdenes crónicos mediados por IgE como la dermatitis atópica. Recientemente, en algunos cuadros como la esofagitis eosinofílica, se ha tratado con éxito a los pacientes con fluticasona deglutida de inhaladores. Los estabilizadores de membrana de los mastocitos, los inhibidores de leucotrienos, etc. también se han utilizado. El cromoglicato de sodio oral ha sido estudiado en algunos procesos, así como el ketotifeno y el montelukast, sin obtener resultados altamente satisfactorios. Se han explorado también nuevas formas de inmunoterapia con alérgenos recombinantes y secuencias inmunoestimuladoras, y se ha propuesto la utilización de anti-IgE. Además, en los últimos años se ha trabajado en el uso de procedimientos de inducción de tolerancia o hiposensibilización, y se ha propuesto utilizar probióticos e intervenciones nutricionales (ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga, antioxidantes) en vistas a favorecer mecanismos antiinflamatorios. B. La eliminación del alérgeno responsable es la acción más importante, pero no se puede olvidar un aspecto fundamental como es un correcto manejo nutricional para evitar una posible malnutrición secundaria. La exclusión del alérgeno debe ser absoluta e incluir cualquier preparado alimenticio que pueda contenerlo, aunque sea en mínimas cantidades. Esta dieta debe ser estricta, existiendo el peligro de las transgresiones y teniendo en cuenta el umbral de tolerancia, y además debe cumplir las normas habituales de la alimentación en todo niño y adaptarse a las condiciones funcionales gastrointestinales. Es preciso garantizar que la dieta sea adecuada para asegurar un crecimiento y desarrollo apropiados. C. En los lactantes, como la APLV es el cuadro más frecuente, la dieta de exclusión al recomendarse cambiar el origen de las proteínas conlleva sustituir la fórmula adaptada por una “fórmula especial alternativa” y cuando la dieta sea ya diversificada, la exclusión afecta a todos aquellos alimentos que pueden contener dichas proteínas. Los niños alimentados al pecho pueden seguir siendo amamantados, siempre que la madre realice una dieta de eliminación

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de leche de vaca y derivados y de otros alimentos que pudieran estar implicados. No es aceptable la utilización como alternativa de la leche de otros mamíferos, como la cabra y oveja, por la existencia de reactividad cruzada al provenir de animales de la misma línea filogenética que la vaca. Estas fórmulas alternativas (Tabla II) que se obtienen sustituyendo las proteínas de leche de vaca (PLV) por otras fuentes proteicas, bien de origen vegetal o bien modificando las propiedades de la proteína láctea original, han de reunir las siguientes características: a) no presentar reactividad cruzada con las proteínas de leche de vaca; b) ausencia completa de proteínas de leche de vaca intactas; c) no alergenicidad; d) antigenicidad normal; y e) ser nutricionalmente adecuadas. Se dispone de varios tipos según las posibilidades de sustitución: 1) fuente proteica alternativa: fórmula de soja; 2) fuente proteica modificada: fórmulas hidrolizadas; y 3) dietas elementales (aminoácidos). 1. Fórmulas con proteínas de soja: la materia prima es el aislado proteico de soja tratado con calor y adicionado con L-metionina, L-carnitina y taurina; la grasa proviene de aceites vegetales y el aporte hidrocarbonado es a base de polímeros de glucosa y almidón, no conteniendo lactosa. Aunque no se ha demostrado reactividad cruzada con las PLV, sí se conoce que un número importante de niños con APLV no tolera la soja. Pueden utilizarse en el tratamiento de la APLV en todas sus manifestaciones, excepto las gastrointestinales del lactante. Es prudente no utilizarlas en los 6-12 primeros meses, dado que los mecanismos de defensa de la barrera intestinal dependen, entre otros factores, de la edad y pasado este tiempo si los síntomas digestivos han desaparecido pudieran ser una alternativa a las fórmulas hidrolizadas. No obstante, existen discrepancias a la hora de su indicación debido, por un lado, a su capacidad sensibilizante, ya que es una proteína heteróloga y, por otro, a que nutricionalmente presentan una serie de inconvenientes. Así, el contenido en fitatos y otros compuestos disminuye la biodisponibilidad de algunos elementos, como el zinc, calcio, magnesio, hierro, yodo y cobre; además, son fórmulas ricas en aluminio (puede disminuir la mineralización ósea) y contienen manganeso (posibilidad de toxicidad para el sistema nervioso central) y fitoestrógenos que pudieran relacionarse con efectos adversos a largo plazo. 2. Fórmulas hidrolizadas: se obtienen mediante diferentes técnicas (calor, hidrólisis enzimática, ultrafiltración) que buscan disminuir su alergenicidad y antigenicidad, y mejorar su digestión y absorción. La fuente proteica puede proceder de la caseína, de las proteínas séricas, de ambas o de otra fuente proteica, y en función del grado de hidrólisis pueden ser: dietas semielementales (DSE), fórmulas de alto grado hidrólisis o extensivamente hidrolizadas (AAGH o FEH) y fórmulas de bajo grado de hidrólisis o parcialmente hidrolizadas (FBGH o FPH). Las DSE y las FEH contienen proteínas muy hidrolizadas de manera que entre el 85 y el 100% de los péptidos tienen pesos moleculares inferiores a 5.000 daltons, aunque conservan algunos epitopos que justifican algunas reacciones de hiper-

+++

+++

+

FEH

FPH

Lactosa/DxM

Lactosa/DxM

DxM

H de C

No MCT

No MCT

MCT

Lípidos

Fracaso de las anteriores fórmulas Alergia alimentaria múltiple Malnutrición grave Tras nutrición parenteral

Nunca como tratamiento ¿¿Prevención primaria??

APLV sin síntomas digestivos o ya resueltos Prevención primaria en niños de riesgo

APLV Prevención primaria en niños de riesgo

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Constituidas por L-aminoácidos, DxM y aceite de maíz que aporta AGE y MCT

Gº hidrólisis proteínas

APLV-IgE (> 6-12 meses)

Indicaciones

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Dietas elementales

Composición

Proteína vegetal modificada con adición de algunos aminoácidos H de C como dextrinomaltosa o polímeros de glucosa Grasa vegetal sin MCT

DSE

Fórmulas hidrolizadas:

Fórmulas de soja

TABLA II. Fórmulas alternativas especiales.

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sensibilidad que se pueden producir. Se consideran fórmulas adecuadas en el tratamiento de los niños con APLV en todas sus manifestaciones. La diferencia entre ambas estriba en que las FEH contienen lactosa (se considera un nutriente de gran importancia y su falta, entre otras acciones, podría comprometer el desarrollo de una microflora colónica adecuada y la absorción de calcio), por lo que los pacientes que no presenten problemas de digestión y absorción pueden ingerirla, pero teniendo presente que teóricamente pudiera estar contaminada por proteínas de leche de vaca, lo que conlleva riesgo de sensibilización y producción posterior de reacciones adversas, y respecto al componente graso que tienen aceite MCT (triglicéridos de cadena media) añadido, más fácilmente absorbible que los triglicéridos de cadena larga al no precisar de las secreciones biliares y pancreáticas. Las FPH han sufrido un grado de hidrólisis menor por lo que quedan péptidos de peso molecular elevado, y contienen lactosa y grasas vegetales. Están contraindicadas como tratamiento y su eficacia en la prevención primaria es muy controvertida. 3. Dietas elementales: fórmulas a base de L-aminoácidos, polímeros de glucosa, MCT y aceites vegetales, cuya capacidad sensibilizante es teóricamente nula y que está indicadas fundamentalmente en los pacientes en los que hayan fracasado las anteriores fórmulas o en aquellos altamente sensibilizados y/o que presenten una malnutrición grave. 4. Finalmente, recordar brevemente a las “fórmulas caseras”, a base de carne de pollo o cordero con harina de arroz y aceite, que se preparaban y utilizaban hace años, adecuadas en algunos nutrientes, pero deficitarias en otros. Hoy en día no tienen cabida en nuestro medio, dado el amplio arsenal terapéutico con el que contamos, pero sí podrían tener su utilidad en determinados ambientes socioeconómicos muy desfavorecidos y en países en vías de desarrollo, dado el alto coste o la dificultad de adquisición de las fórmulas especiales. D. La alimentación complementaria en el lactante alérgico debe ser controlada de manera estricta, introduciéndola preferiblemente a partir de los 6 meses de edad y con las siguientes recomendaciones generales: 1) Hasta los 6 meses: lactancia materna exclusiva o hidrolizado amplio si no fuera posible; 2) introducción de nuevos alimentos: a partir de los 6 meses de edad, por separado, sucesivamente y con un intervalo entre ellos de aproximadamente 2 semanas, siendo además recomendable el ofrecer diariamente cada nuevo alimento y nunca administrarlos esporádicamente; y 3) más retrasados, los alimentos potencialmente más alergénicos. Además, habrá que valorar si hay que realizar en algún caso estudio alergológico previo. PREVENCIÓN 1. Cuando se habla de prevención, básicamente, se refiere a la primaria, que es la que trata de evitar la sensibilización a los alimentos y esta prevención se ha planteado en dos grandes niveles: a) sobre la dieta materna: aunque

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la restricción dietética durante el embarazo y la lactancia esté encaminada a reducir la exposición alergénica, no se ha podido demostrar un efecto beneficioso sobre la prevalencia de enfermedades alérgicas y por otro lado las restricciones podrían ocasionar algún déficit nutricional. Así pues, la dieta de exclusión de alimentos potencialmente alergénicos no es una medida que se deba recomendar sistemáticamente. Y b) sobre la dieta del niño: se deberá producir esta intervención en el período perinatal y durante el primer año de vida del niño y se aplicará en niños con predisposición para el desarrollo de enfermedades atópicas, ya que son ellos los que presentan una mayor probabilidad de sensibilización al contacto con los alérgenos alimentarios. Se definen como niños de riesgo elevado a aquellos con un aumento bien definido del riesgo de desarrollar enfermedad alérgica, es decir, niños con al menos un pariente de primer grado (padres o hermanos) con enfermedad alérgica documentada. La lactancia materna puede disminuir la incidencia de estas reacciones adversas y es indudablemente la mejor prevención por las siguientes razones, entre otras: 1) reduce la exposición a proteínas extrañas como las que están presentes en las fórmulas; 2) mejora la maduración de la barrera intestinal y por tanto reduce la absorción de macromoléculas; 3) reduce la frecuencia de infecciones que pueden actuar como adyuvantes; y 4) por la presencia de factores antiinflamatorios en ella. Las medidas de protección general que se aconsejan son: a) lactancia materna exclusiva durante los 6 primeros meses de vida; b) de no ser posible la leche materna optar por fórmulas hidrolizadas; c) alimentación complementaria de inicio tardío, comenzando con los alimentos menos alergénicos en intervalos semanales y evitando el pescado, huevo y leche de vaca al menos hasta el año de vida; d) evitar el consumo de alimentos manufacturados con aditivos alimentarios; e) disminuir la exposición a factores coadyuvantes (por ejemplo, evitar el tabaquismo, etc.). 2. La prevención secundaria se basa en la evitación del alérgeno y esto va a obligar a modificar los hábitos alimentarios del niño con implicación en las costumbres familiares y sociales. Las dietas son uno de los tratamientos que resultan más fáciles de prescribir, pero más difíciles de cumplir. La educación del paciente y de su entorno es fundamental para saber como evitar el alimento alergénico, teniendo en cuenta además que los alérgenos se pueden encontrar ocultos en alimentos no sospechados, por lo que hay que controlar el etiquetado de los mismos y la contaminación cruzada. Por todo ello, la alergia a alimentos debe abordarse como un problema clínico y terapéutico, pero también un hecho social en el que están involucrados los médicos, los padres, los cuidadores, la escuela, la industria alimentaria, las autoridades sanitarias y los poderes legislativos. 3. En los últimos años, además, se están realizando diversos estudios con probióticos basados en el conocimiento de que la microflora intestinal puede influir en el desarrollo de la sensibilización alérgica. Parece que la mayor efec-

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tividad ocurre en la dermatitis atópica, por lo que en lo referente al papel que juegan en la prevención de la alergia alimentaria se debe continuar investigando. RESUMEN La alergia a alimentos supone en el momento actual un problema cada vez más frecuente, y emerge a partir de complejas interacciones entre diversos factores, como son la predisposición genética, factores inmunológicos e influencias ambientales. Ocurre fundamentalmente en la infancia y se manifiesta con una gran variedad de síntomas clínicos, pudiendo ser resultado de uno o más mecanismos inmunes, que a menudo son reacciones inmediatas mediadas por IgE, o bien puede estar mediada por un mecanismo no inmunológico, siendo el alimento más frecuentemente implicado la leche de vaca. El diagnóstico debe basarse en la sintomatología clínica, en la respuesta a la exclusión del alimento sospechoso y en las pruebas de provocación con el mismo, con la ayuda de los exámenes complementarios (IgE específica circulante, pruebas cutáneas, endoscopia/biopsia, etc.). El tratamiento básico es la eliminación total y absoluta del alimento causal y en los casos precisos, sobre todo en los pacientes más pequeños, la utilización de fórmulas alternativas de alergenicidad muy reducida, sin olvidarnos de los aspectos nutricionales. En general, se alcanza la tolerancia a lo largo del tiempo. BIBLIOGRAFÍA –

Ballabriga A, Moya M, Martín Esteban M et al. Recomendaciones sobre el uso de fórmulas para el tratamiento y prevención de las reacciones adversas a proteínas de leche de vaca. An Esp Pediatr 2001; 54: 372-9. Documento del Comité de Nutrición de la Asociación Española de Pediatría en el que se revisan las características y composición de las diferentes “fórmulas especiales” que son utilizadas en las reacciones adversas a proteínas de leche de vaca, así como las indicaciones de su uso, los aspectos nutricionales y los problemas de manejo. Finaliza el artículo con unas recomendaciones sobre cuándo y cómo hay que utilizar tanto las fórmulas hidrolizadas (semielementales y extensivamente hidrolizadas) como las de soja y las dietas elementales.

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Bischoff S, Crowe SE. Gastrointestinal food allergy: new insights into pathophysiology and clinical perspectives. Gastroenterology 2005; 128: 1089-113.

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Murch SH. Clinical manifestations of food allergy: the old and the new. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; 17: 1287-91.

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Nowak-Wegrzyn A. Future approaches to food allergy. Pediatrics 2003; 111: 1672-80

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Sampson HA, Anderson JA. Summary and recommendations: Classification of gastrointestinal manifestations due to immunologic reactions to foods in infants and young children. JPGN 2000; (Suppl. 30): S87-94. Interesante y extenso trabajo realizado por un panel de expertos en gastroenterología, alergia e inmunología sobre la situación actual de los conocimientos de las enfermedades gastrointestinales inducidas por alimentos. Revisan diferentes aspectos de estas reacciones

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adversas alimentarias, como los inmunológicos (desarrollo, tolerancia, evolución, etc.) o los clínicos (descripción de los cuadros diferentes clínicos). Además, establecen un consenso para su clasificación diagnóstica, finalizando con un sumario y recomendaciones. –

Sampson HA. Update on food allergy. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 805-20.

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Sicherer SH. Clinical aspects of gastrointestinal food allergy in childhood. Pediatrics 2003; 111: 1609-16.

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Sicherer SH, Teuber S and the Adverse Reactions to Food Committee. Current approach to the diagnosis and management of adverse reactions to foods. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 1146-50.

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Vandenplas Y, Brueton M, Dupont C et al. Guidelines for the diagnosis and management of cow’s milk protein allergy. Arch Dis Child 2007; 92 (10): 902-8. Los autores desarrollan una guía para pediatras para el diagnóstico y tratamiento de la APLV en los lactantes y las recomendaciones se desarrollan a partir de directrices y estándares existentes, de la experiencia clínica y cuando era posible, de evidencias extraídas de la literatura.

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4. Dolor abdominal crónico y recurrente en el niño y adolescente A. Pereda Pérez, O. Berbel, C. Maluenda Carrillo INTRODUCCIÓN La prevalencia del dolor abdominal de larga duración en niños es desconocida. Supone el 2-4% de las consultas pediátricas. Entre un 13-17% de los escolares experimentan dolor abdominal semanalmente. En un estudio reciente longitudinal prospectivo sobre una población de entre 2 y 6 años, la prevalencia a los 2, 3 y 6 años fue del 3,8%, 6,9% y 11,8% respectivamente. DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN Se considera que un dolor cuya duración supere un mes se denomina dolor abdominal crónico (DAC). Cuando este DAC supera los tres meses se denomina dolor abdominal recurrente, definido según los clásicos criterios de John Apley y Nora Naish desde 1957, establecidos en un estudio sobre 1.000 niños en edad escolar que incluía a aquellos que presentaban al menos tres episodios de dolor suficientemente grave como para afectar su actividad, en un periodo de no menos de tres meses. En los menores de 4 años el DAC se establece como un “diagnóstico”, debiéndose descartar siempre organicidad, así como un trastorno somatomorfo (Tabla I). En los mayores de 4 años el DAC no es un diagnóstico sino un “síntoma”, pudiéndose establecer el diagnóstico de funcional siguiendo los criterios del comité Roma III. Se debe descartar organicidad y tener en cuenta la posibilidad de un trastorno somatomorfo. Los diferentes subtipos figuran en la tabla I. El dolor abdominal funcional es la causa más frecuente de dolor abdominal crónico; es un diagnóstico específico y por tanto, el término dolor abdominal recurrente, tal y como se utiliza clínicamente y en la bibliografía, como diagnóstico, debe abandonarse en este grupo de edad. FISIOPATOLOGÍA Los estudios actuales muestran que más que un trastorno basal de la motilidad es una reactividad intestinal anormal frente a estímulos fisiológicos (alimentos, distensión del intestino, cambios hormonales), nociceptivos (procesos inflamatorios) o psicológicos estresantes (separación de los padres, ansiedad). Es decir, se asocia con una hiperalgesia visceral y una disminución del umbral álgico en respuesta a cambios de presión intraluminales. Se reconocen dos tipos de hiperalgesia, primaria y secundaria. La hiperalgesia primaria, ocasionada por estímulos dolorosos precoces o múltiples, originaría una sensibilización de las neuronas de los ganglios de la cadena dorsal, produciéndose dolor ante estímulos habitualmente por debajo del umbral de dolor, hiperalgesia, o incluso por estímulos que normalmente no producen dolor, alodinia. La hiperalgesia secundaria, por el incremento de la percepción consciente del dolor, estaría ocasionada por cambios bioquímicos en la vía sensitiva aferente, que envía los estímulos dolorosos de la médula espinal a la corteza cerebral.

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TABLA I. Clasificación del dolor abdominal crónico. Menores de 4 años 1. 2. 3.

DAC orgánico DAC por somatización DAC (“DIAGNÓSTICO”)

Mayores de 4 años 1. 2. 3.

DAC orgánico DAC por somatización DAC funcional (“SÍNTOMAS”) (criterios de Roma III): a. Dispepsia funcional b. Síndrome de intestino irritable c. Migraña abdominal d. Dolor abdominal funcional - Síndrome de dolor abdominal funcional

DAC: dolor abdominal crónico.

Los procesos inflamatorios de la mucosa causados por infecciones, alergias o enfermedades inflamatorias primarias pueden provocar una sensibilización de los nervios aferentes, iniciándose la hiperalgesia visceral. Algunos pacientes inician el cuadro de dolor a partir de una gastroenterocolitis aguda, más frecuentemente por Campylobacter o Salmonella. Se piensa que probablemente tras la inflamación aguda de la mucosa intestinal se producen cambios a nivel del aparato neuromuscular del intestino. El hecho de que las vías sensitivas de la piel y de los músculos abdominales establezcan sinapsis en las mismas interneuronas que los nervios aferentes viscerales, produce una dispersión en la localización del dolor, dificultando la diferenciación del dolor musculoesquelético y visceral, lo que se conoce como convergencia viscerosomática. DIAGNÓSTICO Un interrogatorio y un examen físico completos son los componentes de mayor importancia en la valoración de cualquier enfermo con DAC. Conviene establecer la mejor relación de confianza posible con el niño y sus padres, compartiendo su preocupación y entendiendo el dolor como real, ya que la simulación es infrecuente en la edad pediátrica. Es importante valorar la actitud del niño, de sus padres y la relación entre ambos. Al realizar la historia psicosocial hay que investigar la presencia de trastornos orgánicos digestivos en los padres, trastornos psiquiátricos familiares y valorar la presencia de factores o eventos estresantes de la vida, síntomas emocionales-conductuales y situación del funcionamiento familiar, aunque la presencia de estos tres aspectos no sirve para diferenciar entre un trastorno orgánico o funcional. Tras la historia clínica y una exploración completa, podremos hacer una primera valoración del cuadro, que nos oriente sobre las pruebas complementarias iniciales. En ocasiones puede estar indicada la colaboración del paidopsiquiatra, o incluso iniciar un tratamiento de forma empírica. Todo ello debe ser explicado de

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TABLA II. Signos de alarma en la historia clínica y examen físico. Signos de alarma en la historia clínica -

Localización del dolor lejos de la zona periumbilical o su irradiación a miembros y espalda Dolor persistente en los cuadrantes superior o inferior derechos Cambios en el ritmo o características de las deposiciones Presencia de sangre en heces Estado nauseoso y los vómitos Disfagia Artritis Diarrea nocturna Dolor nocturno que despierta al niño (no así el que dificulte conciliar el sueño) Presencia de fiebre Síndrome miccional Pérdida de peso no voluntaria o la detención de la talla Antecedentes familiares de enfermedad inflamatoria intestinal, celíaca o úlcera péptica Signos de alarma en el examen físico -

Evidencia de pérdida de peso Dolor a la presión localizado en los cuadrantes superior o inferior derechos Distensión o un efecto masa localizados Hepatomegalia y esplenomegalia Dolor a la presión en el ángulo costovertebral o en la columna vertebral Anomalías perianales (úlceras perirrectales y/o fisuras anales)

forma sencilla a los padres, desde nuestra primera impresión diagnóstica, así como qué es lo que esperamos de los exámenes complementarios. Es habitual la persistencia de los síntomás y es aquí donde la confianza en el pediatra ayuda al paciente a superarlos, para que no supongan un impedimento para su vida ordinaria. A. Dolor abdominal crónico orgánico La causa orgánica debe considerarse siempre en primer lugar, principalmente en menores de 7 años y sobre todo menores de 3-4 años. La prevalencia de organicidad depende de la definición, edad del niño, población estudiada y exploraciones complementarias utilizadas (y su interpretación) situándose entre el 5-40%. La presencia de síntomas o signos de alarma, o los hallazgos anormales o inexplicables en la exploración física, constituye generalmente una indicación para practicar pruebas diagnósticas. En ausencia de síntomas o signos de alarma, no es probable que los estudios diagnósticos sirvan para revelar procesos orgánicos. Los signos de alarma quedan reflejados en la tabla II. Los estudios de laboratorios basales deben ser solicitados de forma escalonada, aunque actualmente no hay evidencia de su papel para distinguir entre trastorno orgánico y funcional, incluso con signos de alarma. El estudio basal incluye: hemograma, bioquímica sanguínea, velocidad de sedimentación globular, sedimento y parásitos en heces. Con los datos actuales no puede incluirse la serología para la enfermedad celíaca y el antígeno en heces para el Helicobacter pylori en el estudio inicial.

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TABLA III. Principales enfermedades orgánicas relacionadas con el DAC. -

Intolerancia a carbohidratos: lactosa, fructosa, sorbitol, deficiencia de sacarosa-isomaltasa Estreñimiento (funcional) Helicobacter pylori Enfermedad celiaca Parásitos (Giardia y Criptosporidium) Infección urinaria Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa Enfermedad por reflujo gastroesofágico, gastritis, duodenitis-esofagitis, gastritis y colitis eosinófila Anomalías anatómicas: malrotación, membrana, estrechez, duplicaciones intestinales, invaginación recurrente Anomalías genitourinarias: hidronefrosis, estenosis unión pieloureteral, nefrolitiasis, quiste ovárico, embarazo Enfermedad hepatobiliar/pancreática: hepatitis, colecistitis, quiste de colédoco, pancreatitis Fiebre mediterránea familiar Metabólicos: diabetes mellitus, intoxicación por plomo, aminoacidopatías

Al igual que las exploraciones analíticas, las radiológicas deben ser solicitadas de forma escalonada. Ninguna debe realizarse de forma rutinaria en la primera evaluación, salvo que exista una sospecha clínica evidente de patología orgánica o para que el paciente, sus padres y el pediatra se tranquilicen sobre la ausencia de procesos orgánicos, sobre todo si el dolor empeora significativamente la calidad de vida del paciente. La técnica de elección es la ecografía abdominal y pélvica, cuya realización en ausencia de signos de alarma no tiene un rendimiento óptimo. No está justificada la realización de una radiografía simple de abdomen, siendo su indicación excepcional. En un segundo o tercer nivel asistencial, y según la sospecha clínica, podrían realizarse estudios complementarios específicos, entre los que destacan: serología para la enfermedad celíaca, biopsia intestinal, detección de antígeno en heces para el Helicobacter pylori, endoscopia, C13 urea en el aire espirado para la determinación del Helicobacter pylori, test de lactosa ± proteína de vaca, ph-metría de 24 horas, tránsito intestinal superior, enema opaco, manometría anorrectal, colonoscopia, tomografía axial computarizada y otras exploraciones. Las enfermedades orgánicas más frecuentes asociadas al dolor abdominal crónico figuran en la tabla III. B. Dolor abdominal crónico por somatización En el transcurso del estudio mientras se descarta causa orgánica, o desde el inicio si existe una gran sospecha de trastorno somatomorfo, debe solicitarse la valoración del paidopsiquiatra a quien corresponde el diagnóstico y tratamiento. No obstante, es preciso un alto índice de sospecha por el pediatra, debiéndose establecer el diagnóstico siempre en base a criterios positivos y no ser un diagnóstico de exclusión. Los factores de riesgo se comentan a continuación.

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En la mayor parte de los trastornos psicosomáticos existen unos factores favorecedores o predisponentes que pueden desencadenar una patología en una personalidad vulnerable, así como la presencia de unos factores precipitantes y otros factores mantenedores que pueden cronificar el proceso. 1. Factores favorecedores o predisponentes - Individuales: la dificultad para la expresión del lenguaje o alexitimia propia de estas edades conlleva a una dificultad en la vía de descarga de las tensiones internas, las características temperamentales del niño (perfeccionistas, responsables, “buenos en todo”, tendentes a negar los conflictos, tímidos, ansiosos), el fenómeno de “amplificación somatosensorial” propio de la edad (tendencia a amplificar las sensaciones somáticas y percibirlas como dolorosas), el factor edad (algunos trastornos aparecen a una edad y desaparecen posteriormente cuando la personalidad puede expresarse por otros medios), son factores que deben alertarnos en la valoración de un niño o adolescente con dolor abdominal crónico para sospechar su posible origen psicosomático. La ansiedad de separación de la figura materna es un factor altamente relacionado con el dolor abdominal de origen psicosomático; muchos niños presentan dolor en determinados procesos de separación de la madre (ir al colegio o ir a dormir) por miedo a que durante esta separación pueda ocurrirle algo a sus progenitores. - Familiares: la alteración en el proceso del vínculo en la primera infancia es un factor importante en el desarrollo de patología psicosomática en periodos más tardíos (los problemas en la esfera alimentaria y del sueño en la primera infancia suponen un factor de riesgo de padecer patología psicosomática en épocas más tardías), la inadecuación de los aportes afectivos (madres hiperprotectoras, dominantes, posesivas rechazadoras, rígidas o perfeccionistas), familias con dificultad en la resolución de conflictos que sobredimensionan los problemas de sus hijos con rasgos de teatralidad en ocasiones y con tendencia a negar los problemas. 2. Factores precipitantes Acontecimientos vitales estresantes o “life events”: las situaciones de pérdida o duelo de un ser querido, el nacimiento de un hermano, los fracasos escolares, la frustración amorosa, las situaciones de acoso o violencia escolar o las situaciones de maltrato o abusos, entre otras muchas, pueden suponer el origen y/o el mantenimiento de un inicio de episodios de dolor abdominal. Mecanismo de “identificación proyectiva”: la existencia de dolor abdominal en algún familiar cercano (ulcus, neoplasia gástrica) puede precipitar la aparición de un síntoma similar en el niño. 3. Factores mantenedores La presencia de una ganancia de beneficios por el hecho de padecer una enfermedad, la antigüedad del cuadro, así como los contactos médicos previos

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negativos pueden provocar el mantenimiento del síntoma y una evolución tórpida del mismo, por lo que es fundamental que desde los primeros contactos se oriente el diagnóstico. C. Dolor abdominal crónico funcional Una vez descartada enfermedad orgánica o trastorno por somatización, podemos establecer el diagnóstico de dolor abdominal recurrente o dolor abdominal funcional (tabla I), en dependencia de la edad, es decir, menores o mayores de 4 años respectivamente, como hemos comentado. En el segundo grupo debemos aplicar los criterios de Roma III para tipificar las diferentes categorías. Los trastornos funcionales se definen como una combinación variable de síntomas gastrointestinales crónicos o recurrentes, no explicados por alteraciones bioquímicas y estructurales. Los trastornos funcionales pediátricos relacionados con dolor abdominal y sus características, siguiendo los criterios de Roma III, se citan a continuación. Dispepsia funcional Criterios de diagnóstico: deben cumplirse al menos una vez por semana, al menos dos meses antes del diagnóstico y deben incluir todos los criterios siguientes: – Dolor persistente o recurrente o molestias centradas en el abdomen superior (sobre el ombligo). – Sin evidencia de que la dispepsia sea aliviada exclusivamente con la defecación o asociada con el comienzo de un cambio en la frecuencia de las heces o en su forma. – Sin evidencia de enfermedad orgánica (inflamatoria, anatómica, metabólica o neoplásica) que pudiera explicar los síntomas (Tabla III). Síndrome del intestino irritable (SII) Criterios de diagnóstico: deben cumplirse al menos una vez por semana, al menos dos meses antes del diagnóstico y deben incluir todos los criterios siguientes: – Molestia o dolor abdominal asociado a dos o más de las siguientes características, al menos el 25% del tiempo: mejora con la defecación, comienza asociado con un cambio en la frecuencia de las deposiciones, comienza asociado con un cambio en la forma de las heces. – Ausencia de enfermedad orgánica (inflamatoria, anatómica, metabólica o neoplásica) que expliquen los síntomas (tabla III). Hay una serie de síntomas que apoyan acumulativamente el diagnóstico de SII: – Frecuencia anormal de las deposiciones: 4 o más deposiciones por día y 2 o menos deposiciones por semana. – Consistencia anormal de las heces: si son grumosas o duras, blandas o líquidas.

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Anomalías en la defecación: si existe un esfuerzo excesivo, urgencia defecatoria o sensación de evacuación incompleta. Sensación de plenitud o distensión abdominal.

Migraña abdominal Criterios de diagnóstico: deben cumplirse dos o más veces en los doce meses precedentes y deben de incluir todos los criterios siguientes: – Intensos episodios paroxísticos de dolor abdominal agudo, de una hora o más de duración. – Intervalos libres de semanas a meses. – El dolor interfiere con la actividad habitual. – El dolor se asocia con dos o más de los siguientes síntomas: anorexia, nauseas, vómitos, cefalea, fotofobia y palidez. – Ausencia de enfermedad orgánica (inflamatoria, anatómica, metabólica o neoplásica) que expliquen los síntomas (Tabla III). Criterios de apoyo son la historia familiar de migraña y una historia de cinetosis. Dolor abdominal funcional Criterios de diagnóstico: deben cumplirse al menos una vez por semana, al menos dos meses antes del diagnóstico y deben incluir todos los criterios siguientes: - Dolor abdominal continuo o episódico. - Criterios insuficientes para encuadrarlo en otros trastornos gastrointestinales que puedan explicar el dolor abdominal. - Ausencia de enfermedad orgánica (inflamatoria, anatómica, metabólica o neoplásica) que expliquen los síntomas (Tabla III). • Síndrome de dolor abdominal funcional: los criterios deben cumplirse al menos una vez por semana, al menos dos meses antes del diagnóstico y deben incluir niños con dolor abdominal funcional en al menos el 25% del tiempo o más, de lo siguiente: - Interfiere con la actividad normal diaria. - Síntomas somáticos adicionales, como cefalea, dolor miembros o dificultades para dormir. TRATAMIENTO El tratamiento del DAC orgánico va dirigido a la causa desencadenante, no siendo objeto de esta actualización. Así mismo, una vez establecido el trastorno somatomorfo por parte del paidopsiquiatra corresponde a él su tratamiento. En cualquier caso, trastorno orgánico, psicosomático o funcional se implican en un número no despreciable de pacientes, y debería ser tenido en cuenta desde el punto de vista terapéutico. El niño con dolor abdominal se puede evaluar y tratar de un modo más idóneo en el contexto de un modelo asistencial biopsicosocial. Aunque los facto-

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res psicológicos no ayudan al clínico a diferenciar entre el dolor orgánico y el funcional, es importante tener en cuenta dichos factores en la valoración diagnóstica y el tratamiento de estos niños pues si hay evidencia que la terapia cognitiva-conductual puede ser usada en mejorar el dolor y adaptabilidad en corto tiempo. La educación de la familia es una parte importante del tratamiento. Resulta útil resumir los síntomas del niño y explicar con términos sencillos que, aunque el dolor es real, lo más probable es que no haya ninguna enfermedad subyacente grave o crónica. Puede ser útil explicar que constituye un síntoma frecuente, y que pocos de ellos sufren una enfermedad. Puede compararse con la cefalea, un trastorno funcional que experimenta tarde o temprano la mayoría de los adultos, y que muy raras veces se asocia con una enfermedad grave. Es importante aportar ejemplos, claros y apropiados para la edad, de los procesos que se asocian con la hiperalgesia, como las cicatrices en fase de curación y las interacciones del cerebro y el intestino, como la diarrea y los vómitos que pueden experimentar los niños en situaciones estresantes (p.ej., antes de un examen o de una competición deportiva importante). Se recomienda establecer unos objetivos de tratamiento razonables, dirigidos sobre todo a la recuperación de un funcionalismo normal, más que a la desaparición completa del dolor. Tratamiento de la dispepsia funcional Al igual que con otros trastornos gastrointestinales funcionales, la tasa de respuesta al placebo es alta. Puede ser útil la retirada de AINEs y alimentos que agravan los síntomas (cafeína, picantes, comidas grasas). Puede realizarse un tratamiento empírico con antagonistas de los receptores de histamina 2, inhibidores de la bomba de protones y sucralfato, aunque no hay evidencia científica del beneficio de estos fármacos. En ocasiones un procinético, antiemético o antidepresivo tricíclico a dosis bajas puede mostrar una discreta eficacia. Tratamiento del síndrome de intestino irritable El tratamiento suele empezar con cambios en la dieta. Pueden limitarse los alimentos con alto contenido en grasa, y en los niños con SII con predominio de estreñimiento puede administrarse una dieta rica en fibra, aunque no hay evidencia de que los suplementos de fibra disminuyan la frecuencia de ataques de dolor. No debe restringirse la lactosa, a menos que las pruebas de laboratorio documenten la malabsorción de la misma, pues no hay evidencia que su supresión disminuya los síntomas. Estudios en adultos han demostrado una tasa alta de respuesta al placebo; no obstante, cuando los síntomas persisten a pesar de cambios de la dieta, pueden utilizarse diversos fármacos. Hay evidencia que el tratamiento durante 2 semanas con aceite de peppermint (no disponible en España) puede ser beneficioso para niños con SII. El tratamiento anticolinérgico debe utilizarse en el SII con predominio de diarrea o con deposiciones variables. Los antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina constituyen la siguiente línea de tratamiento.

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Tratamiento de la migraña abdominal En la actualidad se enfoca en la prevención de los episodios. Se deben evitar los desencadenantes alimentarios, luminosos y emocionales. Los fármacos más utilizados son el propranolol, la ciproheptadina, sumatriptán y pizotifeno con resultados variables. Tratamiento del dolor abdominal funcional Al igual que con los otros trastornos funcionales, la terapéutica empieza con el restablecimiento de la confianza de los padres y el niño. Puede emplearse una modificación en la dieta, pero en general la mejoría es mínima. La intervención sobre los factores psicosociales es lo más importante, asociado o no a antidepresivos tricíclicos. Un estudio reciente ha obtenido resultados favorables con la utilización de citalopram. Para finalizar, y a la vista de la escasez de trabajos publicados acerca de los enfoques terapéuticos, es urgente realizar ensayos clínicos de todas las intervenciones que se emplean actualmente. Es necesario crear fármacos para modular las anomalías presentes en la función sensitivomotora del sistema nervioso entérico, con el fin de aliviar los síntomas específicos y valorar el papel de los antidepresivos tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina en el tratamiento de los trastornos gastrointestinales funcionales asociados con el dolor abdominal. RESUMEN El manejo diagnóstico-terapéutico de pacientes con DAC constituye un ejercicio de autoconfianza, por el que con datos de la anamnesis y de la exploración clínica se identifican signos predictivos de organicidad, que serán confirmados por pruebas de laboratorio y/o de imagen, no debiendo realizarse exploraciones para descartar otros procesos que por signos clínicos parezcan muy poco probables. Primero debe descartarse lo orgánico. El modelo biopsicosocial, superado el modelo biomédico clásico causa-efecto, se basa en el conocimiento más integral del paciente y de su entorno. Integra los hallazgos de la esfera biológica, psicológica y social. La escucha empática y humana, complementaria de la semiológica, y un alto índice de sospecha son necesarios para identificar los DAC por trastorno somatomorfo. En algunos pacientes puede ser útil hacer el estudio de DAC orgánico y de DAC somatomorfo simultáneamente cuando existan datos positivos del entorno social y personal que así lo indiquen. BIBLIOGRAFÍA –

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AAP Subcommittee and NASPGHAN Commitee on chronic abdominal pain.Chronic abdominal pain in children: a technical report of the American Academy of Pediatrics and the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. JPGN 2005;40:249-61. American Academy of Pediatrics Subcommittee on Chronic Abdominal Pain; NorthAmerican Society for Pediatric Gastroenterology Hepatology, and Nutrition. Chronic abdominal pain in children. Pediatrics 2005;115:812-5.

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Estas dos citas bibliográficas son artículos recientes de consenso de la Academia Americana de Pediatría y de la Sociedad Norteamericana de Gastroenterología Pediátrica en los que se hace una revisión actualizada sobre el dolor abdominal crónico o recurrente en el niño estableciéndose unas guías para el clínico de asistencia pediátrica. Apley J, Naish N. Recurrent abdominal pains: a field survey of 1000 school children. Arch Dis Child 1958;33:165-70. Artículo inicial de John Apley y Nora Naish, de lectura recomendada, porque constituye la base de los siguientes estudios e investigaciones referentes al niño con dolor abdominal recurrente. Berbel O, Ortuño J, Pereda A. Dolor abdominal crónico y dolor abdominal recurrente. An Pediatr Contin 2006;4:205-12. Berbel O, Ochando O, Ortuño J, Pereda A. Dolor abdominal funcional: “criterios para un cambio”. Pediatrika 2007;27:5-8. Berbel O, Ochando O, Ortuño J, Pereda A. Orientación al diagnóstico y tratamiento del dolor abdominal crónico y dolor abdominal recurrente en el niño y adolescente. Pediatrika 2007;27:9-17. Ochando G, Millán MC, Pereda A. Dolor abdominal de origen psicosomático. An Peditr Contin 2006;4:213-8. Ramchandani PG, Hotopf M, Sandhu B, Stein A, ALSPAC Study Team. The epidemiology of recurrent abdominal pain from 2 to 6 years of age: results of a large, populationbased study. Pediatrics 2005;116:46-50. Rasquin-Weber A, Imán PE, Cucchiara S, Fleisher DR, Hyams JS, Milla PJ et al. Childhood functional gastrointestinal disorders. Gut 1999;45:60-8. Rasquin A, di Lorenzo C, Forbes D, Guiraldes E, Hyams JS, Staiano A et al. Childhood functional gastrointestinal disorders: child/adolescent. Gastroenterology 2006;130:1527-37. Una parte importante del dolor abdominal recurrente la constituyen los trastornos funcionales recogidos en los criterios de Roma. El artículo recoge la última actualización de los criterios de Roma y las modificaciones más destacables realizadas, del Roma II de 1999 al Roma III del 2006.

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5. Helicobacter pylori. Gastritis y úlcera péptica M.J. Martínez Gómez, V. Varea Calderón

INTRODUCCIÓN El descubrimiento en 1982, del papel que Helicobacter pylori juega en la patología gastroduodenal ha supuesto una verdadera revolución en el campo de la gastroenterología. Hasta ese momento todos los estudios sobre patogénesis de las enfermedades gastroduodenales se centraban en la influencia de la secreción ácida sobre la misma. En la actualidad sabemos que el H. pylori es la principal causa de gastritis crónica, un factor necesario para la producción de úlcera gástrica y duodenal y que está claramente relacionado con el cáncer gástrico, tanto de tipo adenocarcinoma como linfoma tipo MALT. Se ha estimado que la enfermedad ulcerosa péptica ha afectado durante la última década, anualmente a más de 4 millones de personas en Estados Unidos. Aproximadamente el 95% de las úlceras duodenales y el 70% de las gástricas se asocian en adultos a infección por H. pylori. Las únicas variables que se relacionan en distintos estudios con úlceras H. pylori negativas son la ingestión de AINEs y algunos antibióticos. H. pylori es una de las causas más frecuentes de infección bacteriana crónica en el ser humano. Afecta a toda la población mundial y a todas las edades, aumentando su prevalencia con la edad en todas las poblaciones estudiadas. En países desarrollados la infección es excepcional en el primer año de vida, baja en la infancia y aumenta posteriormente con la edad. En países en vías de desarrollo la prevalencia ya es alta al final del primer año de vida y puede afectar a la mayor parte de la población al final de la adolescencia. La existencia de agregación intrafamiliar, con una mayor frecuencia de infección en los niños cuyo padre o madre están infectados (50% frente al 5%) sugiere la existencia de transmisión persona a persona como forma de contagio. Los modelos sociales y geográficos de la infección apoyan un modelo de transmisión fecal-oral y dado que el H. pylori se ha recuperado de la saliva y de la placa dental, también es posible que la cavidad bucal sea un reservorio natural de la bacteria, lo que sugiere la posibilidad de transmisión oral-oral. En España la prevalencia en niños en población escolar sana está en torno al 22%, con tasas similares al resto de los países de nuestro entorno y muy distintos de poblaciones como EE.UU. o Canadá. Los datos epidemiológicos de la Comunidad de Madrid para el último año reflejan una prevalencia de infección cercana al 30% en la tercera década de la vida.

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GASTRITIS La gastritis es una de las entidades inflamatorias crónicas más frecuentes en el ser humano. El término gastritis es usado de forma incorrecta frecuentemente, tanto para referirse a la sintomatología dispéptica como a los cambios inespecíficos radiológicos. El diagnóstico de gastritis es histológico para lo que se requiere la toma de biopsias endoscópicas. Aplicando la clasificación del sistema de Sydney se describen dos tipos de gastritis: tipo A que es la gastritis crónica predominante en cuerpo y fundus gástrico y generalmente de etiología autoinmune y tipo B que es la gastritis de antro gástrico, generalmente asociada al H. pylori. La existencia de gastritis se asocia en un pequeño número de casos a erosiones y úlceras en el estómago o en el duodeno. La erosión es una lesión de discontinuidad de la mucosa que no afecta a la muscularis mucosae, cuando esta se afecta hablamos de úlcera. El término enfermedad ulcerosa péptica se utiliza tanto para referirse a las úlceras como a las erosiones de estómago o duodeno. Conceptualmente se puede clasificar la enfermedad ulcerosa péptica en primaria y secundaria. Si excluimos la úlcera por gastroerosivos o la producida por estrés, tanto en niños como en adultos más del 90% de las mismas se relacionan con infección por H. pylori. Aunque la relación entre el H. pylori y la enfermedad gastroduodenal ha dejado de ser objeto de controversia, es evidente que no todos los individuos infectados desarrollan ulcera y todavía menos evolucionan a cáncer gástrico. Hasta un 15% de los infectados padecerán un proceso ulceroso y entre un 0,5 a 1% un proceso neoplásico. Se considera que la inflamación de la mucosa gástrica ocurre cuando existe un desequilibrio entre los factores citotóxicos y citoprotectores en el tracto gastrointestinal superior. Los mecanismos tóxicos incluyen ácido, pepsina, ácidos biliares y H. pylori. Existen una serie de factores protectores, entre ellos los más importantes son el moco gástrico y la secreción local de bicarbonato. La aparición de las anomalías propias de la gastritis está ligada a factores de patogenicidad del H. pylori asociados a las distintas estirpes bacterianas que colonizan la mucosa gástrica, adhiriéndose a ella y lesionando la mucosa del estómago. La adhesión del H. pylori a la mucosa gástrica se debe a distintos tipos de adhesinas para las que existen receptores específicos en la mucosa. Se pensaba que estos receptores solo existían en el estómago y no en el intestino ni en el esófago. Sin embargo, el hallazgo de que en aproximadamente la mitad de los niños infectados se encuentra la bacteria en el duodeno contradice esta hipótesis. El H. pylori afecta a la integridad de la mucosa gástrica mediante la producción de proteasas y lipasas, pero el mayor factor de virulencia es la producción de citotoxinas, entre las que se han identificado una toxina vacuolizante (VacA) y otra proteína (CagA) con efecto citotóxico. Esta última se encuentra en adultos con mayor frecuencia en los aislamientos de pacientes con úlcera duodenal y cáncer gástrico. En términos generales, en niños la prevalencia de VacA y CagA es significativamente menor, aumentando la misma proporcionalmente con la edad lo que expli-

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ca la menor incidencia de úlcera en población pediátrica. La realidad de nuestro país es que en gastritis crónica activa, la prevalencia para cepas Cag A y Vac A se mantenía en el 33 y 44%, respectivamente y en los pacientes infectados sin gastritis crónica en el 23 y 39%, cifras muy superiores a otras bibliografías anglosajonas. La infección por H. pylori en los niños presenta características propias, particularmente en lo que se refiere a la apariencia macroscópica del estómago con presencia de mayor nodularidad antral, a la respuesta histológica con menor componente de respuesta activa de neutrófilos y a la asociación de la infección con úlcera péptica, menor que en el adulto. El desarrollo de la endoscopia pediátrica con la obtención de biopsias gástricas e identificación del microorganismo H. pylori ha cambiado nuestra perspectiva de la gastritis en los niños. ULCUS PÉPTICO El diagnóstico de ulcus es relativamente fácil desde el uso de la fibroendoscopia en Pediatría y cada vez son más las series que presentan datos sobre este tipo de lesiones en los niños. La sintomatología clínica está presidida por el dolor, los vómitos y la hematemesis. Se distinguen dos situaciones: las úlceras agudas y las crónicas. Úlceras agudas Toda úlcera crónica ha sido en principio una úlcera aguda, y la diferencia histológica está basada en que éstas profundizan más allá de la muscularis mucosae, a diferencia de las erosiones gástricas. Se relacionan también con las mismas situaciones de estrés que reconocíamos en las erosiones y pueden apreciarse en todas las edades. En esta serie destaca que el 28% de los niños con úlcera péptica aguda tenían menos de un año de edad. La úlcera aguda de estrés casi siempre se presenta en el adulto, en forma de pequeñas ulceraciones superficiales y múltiples. En el niño no suele ser así y en la mayoría de los casos son únicas, a menudo grandes (0,5-2 cm de diámetro) y son vistas tanto en estómago como en duodeno. Las alteraciones histológicas están caracterizadas por la inflamación, congestión, hemorragia y necrosis alrededor de la úlcera. La mucosa restante del estómago puede o no presentar fenómenos de gastritis aguda con congestión y edema. Úlceras crónicas También llamadas primarias corresponden a la misma enfermedad ácidopéptica que es tan frecuente entre los adultos. En la descripción de la lesión hay que dejar constancia clara y precisa de su localización y morfología, así como de su tamaño y de si la lesión es única o múltiple. Se ha de constatar la existencia de lesiones asociadas y signos predictivos de riesgo hemorrágico.

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Protocolo de diagnóstico y seguimiento de la Infección por Helicobacter pylori en niños

Sintomas sugerentes de infección por Helicobacter pylori TAU - C13 Endoscopia con tomas de biopsia Úlcera gástrica o duodenal Hp-

Gastritis

Hp+

Hp+

Otras pruebas diagnósticas

HpOtras pruebas diagnósticas

Tratamiento

Control de tratamiento con TAU-C13 (4-8 semanas después de fin del tratamiento) TAU-C13 –

TAU-C13 +

Síntomas

No síntomas

Ulcus previo

Endoscopia con cultivo y estudio de resistencias

Síntomas

No síntomas

Otras investigaciones

Alta

No ulcus previo

No tratamiento

2º tratamiento según antibiograma Control clínico Algoritmo 1. Protocolo de diagnóstico y seguimiento de la Infección por Helicobacter pylori en niños.

Con respecto a las úlceras gástricas, más del 60% se localizan alrededor de la banda transversal centrada por la incisura angularis, pues a ese nivel la distribución irregular de las fibras musculares crea una zona similar a lo que en geología representaría una falla. El 25% se sitúa en el antro pilórico y el 15% restante se distribuye por el cuerpo y fundus. Cuando están situadas en el duodeno, el 84% lo hace en el centro del bulbo duodenal, correspondiendo 2/3 partes a la cara anterior y el resto a la cara posterior. Por lo general tienen forma regular en el 60%, de los casos pero pueden también tomar otras formas entre las que se encuentra la úlcera en salami (10%), lineales (8%) e irregulares (12%).

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Las paredes son perpendiculares de forma nítida y la mucosa circundante se detiene en el borde de forma brusca, sobrepasando ligeramente el perímetro del ulcus y mostrando un rodete blando, congestivo y edematoso, ligeramente sobreelevado. La base es lisa, de color nacarado pardo y rodeada por un fino tejido fibroso. La mucosa perilesional suele disponer los pliegues en forma radial alrededor de la úlcera gástrica. El tamaño es variable, pero en el ulcus gástrico el 90% es superior a 3 cm, mientras que en el duodeno el 72% es inferior a 1 cm. En muchas ocasiones nuestra descripción de la lesión viene condicionada por el estado evolutivo de la misma. En cuanto a la existencia de lesiones asociadas hay que hacer referencia obligada a la estrecha relación que existe entre la infección por H. pylori y la úlcera gastroduodenal. Las alteraciones histológicas que denominaríamos patognomónicas de úlcera péptica, sobre todo las cuatro primeras zonas que no se dan en las úlceras agudas son: 1) zona de leucocitos polimorfonucleares; 2) zona de necrosis coagulativa; 3) zona de tejido de granulación; 4) zona de fibrosis; y 5) endarteritis obliterante de los vasos de la base de la úlcera. Otro extremo que es importante recordar con respecto a posibles asociaciones, es la posibilidad de hemorragia activa en el ulcus péptico. En los grados Ia y IIa de la clasificación de Forrest hay que intentar la esclerosis de la lesión. Hay varias técnicas en cuanto a las sustancias a utilizar, aunque las más frecuentes son la adrenalina, el alcohol y el polidocanol. Como conclusión recordaremos que es a la endoscopia a la que corresponde la descripción macroscópica de las lesiones y a la histología la descripción de las alteraciones microscópicas. La coincidencia de ambas no deja lugar a dudas. Sin embargo, hay que tener en cuenta que el estudio microscópico se inicia con las muestras biópsicas suministradas por el endoscopista y estas están sometidas a un factor de aleatoriedad en su obtención, por lo que un estudio endoscópico bien documentado no se invalida por una histología discordante. El conocimiento de los aspectos evolutivos de las lesiones, así como las alteraciones en la normal motilidad gastroduodenal son imprescindibles a la hora de efectuar unas recomendaciones nutricionales y dietéticas, ya que en el caso del ulcus la existencia de dolor, vómitos y hemorragia va a condicionar nuestra actitud en ese aspecto. En el aspecto terapéutico la administración de inhibidores de la bomba de protones ha mejorado sensiblemente el pronóstico de la úlcera péptica y la erradicación de la infección por H. pylori ha disminuido su frecuencia en pediatría hasta convertirla en una entidad infrecuente. CLÍNICA El dolor abdominal, ya sea de localización epigástrica o periumbilical, constituye el motivo de consulta habitual, acompañado en aproximadamente la tercera parte de los niños de vómitos y en menor proporción de anorexia con pérdida de peso, pirosis y sensación de plenitud postprandial. No existen sínto-

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mas específicos de patología ulcerosa, siendo el dolor abdominal la mayoría de las veces indistinguible del de los pacientes no ulcerosos. La gastritis antral se asocia en menor medida que en adultos a úlcera duodenal y gástrica. La mayoría de los estudios pediátricos aportan solo un pequeño número de casos de ulcus duodenal. Ocasionalmente la infección por H. pylori en niños es la causa de aparición de enteropatía pierde-proteínas, y en otras ocasiones puede conducir a retraso ponderoestatural y diarrea crónica en un cuadro clínicamente compatible con un síndrome de malabsorción. La infección se ha relacionado también con talla baja y retraso puberal en niñas preadolescentes. La infección debe ser investigada en caso de anemia ferropénica de causa no explicada. Otras asociaciones descritas, pero menos frecuentes son con púrpura trombopénica idiopática y urticaria crónica. MÉTODOS DIAGNÓSTICOS El diagnóstico de la infección por H. pylori en niños puede realizarse por métodos que no precisan de endoscopia, como el test del aliento con urea marcada, distintos métodos serológicos (suero, saliva, orina) y la determinación del antígeno de H. pylori en heces, pero la endoscopia digestiva alta es siempre necesaria para determinar el tipo de enfermedad gastroduodenal producida por la bacteria y además permite tomas de biopsia para examen histológico, cultivo microbiológico con estudio de sensibilidad a antibióticos usados en el tratamiento y optativamente test de ureasa rápida. Endoscopia El aspecto endoscópico del estómago del niño es muy variable existiendo desde leve eritema a nodularidad intensa, hallazgo este muy sugestivo de infección por H. pylori y que es mucho más frecuente en niños que en adultos. El examen histológico de las muestras obtenidas demuestra en la mayoría de los casos la existencia de gastritis antral superficial, siendo la respuesta de neutrófilos como marcador de actividad menos intensa que en los adultos. En niños, además, existe un mayor porcentaje que en adultos de gastritis linfocítica. La tinción con Giemsa permite la identificación de bacilos. Además, en la endoscopia se obtienen muestras para cultivo microbiológico y la posibilidad de realizar el estudio de resistencias microbianas y determinación de determinados factores de petogenicidad como cagA y vacA. Optativamente se puede realizar el test de ureasa rápida que permite el diagnóstico de la infección en la misma sala de endoscopia en los minutos posteriores a la misma. Test del aliento con urea marcada Este test se basa en la capacidad de la bacteria para producir ureasa. Esta ureasa extremadamente potente hidroliza la urea administrada liberándose CO2 marcado que se excreta con la respiración.

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Preferimos la utilización de C13 por ser este un isótopo natural no radiactivo que puede emplearse en niños sin efectos secundarios. Tanto en niños como en adultos la realización es muy sencilla: después de al menos 6 horas de ayuno se obtiene una muestra basal de aire espirado, administrando a continuación la urea marcada con C13. La segunda muestra de aire espirado se obtiene entre 20-30 minutos después de la primera. La prueba puede realizarse a todas las edades, dada la enorme seguridad del substrato administrado, existiendo como única limitación la falta de colaboración por parte del paciente. Aun en este caso, que ocurre fundamentalmente en lactantes, se puede obtener la muestra con la utilización de mascarilla. La dosis de urea-C13 en adultos se ha establecido en 75-100 mg. No existe dosis estándar en niños, dada la enorme variabilidad en el peso entre unos pacientes y otros. En general se admite que el test se muestra eficaz para el diagnóstico a dosis de 1,5-2 mg de urea-C13 por kg de peso. Para facilitar la realización de la prueba en niños, en la actualidad y basándose en los numerosos estudios pediátricos de que disponemos, se recomienda la utilización de 45-50 mg de urea-C13 en niños que pesen menos de 30-35 kg y de 75-100 mg en aquellos con peso superior a este. Se consideran positivos los resultados superiores a 4 por mil de exceso de C13 en el aire espirado. La prueba tiene una sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de infección por H. pylori cercanas al 100%. Es el método más fiable de seguimiento y control de la infección después de finalizar el tratamiento erradicador. Serología La respuesta inmunológica sistémica generada por H. pylori es la base de utilización de diferentes métodos serológicos. Los más empleados en clínica son los que utilizan técnicas ELISA-EIA, aunque otras técnicas como el inmunoblot, permiten la identificación de anticuerpos circulantes frente a proteínas CagA y VacA como marcadores de virulencia de las cepas de H. pylori. Aunque en adultos la serología tiene una sensibilidad superior al 90%, en niños menores de 6 años esta no supera el 60%, lo que limita su utilización en niños como método diagnóstico. Además, la disminución del título de anticuerpos tras la erradicación es lento y variable de unos individuos a otros lo que limita su uso como método de control postratamiento. Sin embargo, su utilidad es innegable en estudios epidemiológicos de amplios grupos de población. La detección de anticuerpos en otras muestras de obtención más simple, como saliva y orina, todavía está pendiente de demostrar su utilidad. Detección de antígeno en heces Los primeros test en heces empleados utilizaban antígenos policlonales como método de detección. En estudios preliminares en adultos parecían mostrar una sensibilidad y especificidad cercanas al 80% como método diagnóstico, que no se demostró posteriormente en niños, mostrando en algunos trabajos una sen-

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sibilidad y especificidad por debajo del 70%, que era todavía menor en el seguimiento postratamiento de la infección. El desarrollo de técnicas que emplean antígenos monoclonales ha aumentado de forma significativa la sensibilidad y especificidad de la detección de antígeno fecal. TRATAMIENTO Aunque se reportan tanto erradicaciones como recurrencias espontáneas en la infancia, una vez diagnosticada la infección por H. pylori en todos aquellos pacientes que presenten síntomas gastroduodenales, aun en ausencia de enfermedad ulcerosa, la infección debe ser tratada. Uno de los temas más debatidos en nuestro país es si los pacientes pediátricos deben ser investigados, además de aquellos en los que sus síntomas son sugestivos de enfermedad orgánica y lo suficientemente graves que justifiquen el riesgo de la terapia. En no poca bibliografía anglosajona se justifica la no necesidad de investigación de esta infección, dado que su baja prevalencia, inferior al 5,8%, no implica un riesgo significativo para desarrollar un proceso neoplásico y, por lo tanto, no exigiría un tratamiento erradicador. Pues bien, en nuestro país la realidad es muy otra. Una prevalencia de un 5,8% en la población pediátrica de Canadá que es de 6.101.800 entre 5 y 19 años, supondría un riesgo de cáncer gástrico de unos 1.617 casos/año. En España las prevalencias son de un 13,9% para pacientes entre 5-9 años, del 24% para los de 9 a 14 y de un 26% para los de 14 a 19. Con esas cifras el número total de procesos neoplásicos sería de unos 6.998 casos/año. Se da la circunstancia de que una comunidad como Cataluña, con tan sólo 975.875 adolescentes tendría un riesgo esperable de 1.039 casos, similar al de todo Canadá. Dado que el argumento principal para estudiar la posible infección por Helicobacter pylori y su posterior erradicación se basa en la prevalencia, nuestra realidad es bien distinta por lo que nuestra actitud también debe ser diferente. Una vez que Helicobacter pylori ha sido identificado en la endoscopia, el tratamiento debe ser ofrecido al paciente. Se aconseja erradicar el H. pylori previamente a la instauración de tratamiento prolongado con inhibidores de la bomba de protones (IBP). La presencia de patología extradigestiva asociada es indicación de tratamiento erradicador, aunque solamente en el caso de la anemia ferropénica se ha demostrado que la desaparición de la bacteria se sigue de una mejoría en todos los parámetros sanguíneos. El tratamiento de los familiares infectados asintomáticos en el caso de no erradicación de la bacteria en el niño o como prevención de posibles reinfecciones ha sido recomendado por algunos autores sin que exista evidencia de su beneficio. Un tratamiento eficaz es aquel que consigue unas tasas de erradicación superiores al 80%, de duración lo más corta posible y fácil de tomar por los pacientes, para asegurar así su cumplimiento.

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Habitualmente la pauta más preconizada de primera intención es la triple terapia que combina un inhibidor de la bomba de protones o sales de bismuto (o ranitidina-bismuto) con amoxicilina (50 mg/kg/día) y otro antibiótico que suele ser claritromicina (20 mg/kg/día) o metronidazol (20 mg/kg/día) durante 15 días. Últimamente se está comprobando en Europa un progresivo aumento de las resistencias a la claritromicina que puede deberse al aumento en las prescripciones de este antibiótico, por lo que en pediatría, su uso debería ceñirse a indicaciones muy concretas. En este sentido, estudios tanto en niños como en adultos corroboran la relación directa entre sensibilidad a claritromicina y tasa de erradicación, influyendo también las resistencias bacterianas al metronidazol, aunque de manera menos concluyente. La respuesta a la terapia se ve influida por la duración de la misma. En general los mejores resultados en niños, se han obtenido con pautas de dos semanas, aunque existen discrepancias en este sentido habiéndose comunicado resultados aceptables con pautas de una semana de duración. En los casos de existencia de úlcera gástrica o duodenal puede estar indicado el tratamiento de rescate con inhibidores de la bomba de protones o antagonistas H2, una vez finalizado el tratamiento antibacteriano. En el caso de fracaso del tratamiento con persistencia de la sintomatología o en caso de enfermedad ulcerosa previa, es obligado repetir el tratamiento. De forma empírica se puede utilizar la combinación antibiótica no utilizada previamente, pero es preferible en esta situación realizar endoscopia con toma de biopsia para cultivo de H. pylori y estudio de resistencias antibióticas. El tratamiento orientado de esta forma garantiza un mayor porcentaje de éxito terapéutico. La respuesta al tratamiento debe ser monitorizada con el test del aliento con urea-C13 realizado entre cuatro y ocho semanas de la finalización del mismo. En caso de fracaso terapéutico existen otros antibióticos efectivos frente al H. pylori como: tetraciclina, quinolonas, rifampicina y rifaximina. La tetraciclina es de uso limitado en niños por su efecto sobre el esmalte dentario, por lo que no se utiliza por debajo de los 10-12 años de edad. Determinadas quinolonas como el ciprofloxacino pueden tener indicación en las pautas de rescate, aunque desconocemos la dosificación adecuada en niños. La rifaximina es un nuevo antibiótico semisintético derivado de la rifampicina, que ha demostrado buena actividad, tanto in vivo como in vitro, frente a esta bacteria, sin efectos secundarios en tratamientos cortos y que puede ser utilizado en tratamientos de rescate. Se ha propuesto el uso de probióticos de cara a conseguir un aumento de la tasa de erradicación del H. pylori y en los últimos años se han multiplicado los estudios en este campo (Tabla I). RESUMEN El reconocimiento de la existencia de patología gastroduodenal en niños y la implicación en la misma del Helicobacter pylori es relativamente reciente. Aun-

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TABLA I. Combinación y dosis de los distintos fármacos más frecuentemente utilizados en el tratamiento. Omeprazol (O)

Subcitrato de bismuto (B)

Amoxicilina Metronidazol (A) (M)

Claritromicina (C)

1-2 mg/kg/día en 1-2 dosis

8 mg/kg/día en 2 dosis (separado 30' del alimento)

50 mg/kg/día 20 mg/kg/día en dos dosis en dos dosis

15-20 mg/kg/día en dos dosis

1ª línea de tratamiento BAM/OAM/OMC durante 10-14 días.

que la úlcera tanto gástrica como duodenal es infrecuente en niños se asocia al igual que en adultos a infección por H. pylori en la mayoría de los casos. El dolor abdominal epigástrico es el síntoma más frecuente de la patología gastroduodenal. La infección por H. pylori es la infección bacteriana crónica más frecuente en el ser humano, alcanzando en la población de nuestro entorno hasta un 30% al terminar la segunda década de la vida. En la actualidad el método más sensible y específico para el diagnóstico de infección es el test del aliento con urea-C13, pero la existencia de sintomatología obliga a la práctica de endoscopia, única prueba diagnóstica de la existencia de patología gastroduodenal. El aumento de resistencias a antibióticos en los últimos años condiciona tanto la pauta terapéutica como la duración del tratamiento. BIBLIOGRAFÍA –

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INTRODUCCIÓN La hemorragia gastrointestinal en el paciente pediátrico es una entidad que generalmente provoca una alarma importante en el paciente, en sus familiares y en el propio personal sanitario, aunque la mayoría de las veces no suele tener consecuencias graves, siendo más frecuente la hemorragia digestiva baja. La presencia de sangre en las heces o acompañando al vómito, aun siendo de pequeña cantidad, ocasiona preocupación y generalmente la consulta del paciente en un hospital. Los mecanismos de compensación en el niño, sobre todo en el lactante y preescolar, son menos eficaces que en el niño mayor y el adulto, lo que hace al paciente pediátrico en estas edades más vulnerable ante una hemorragia digestiva importante. La incidencia de la hemorragia digestiva en niños es desconocida, referida a la observada en adultos en países como Estados Unidos y Gran Bretaña, donde es de 100: 10.000 personas y año para la hemorragia alta y 20 por 100.000 personas año, no cabe duda que, en los niños, es muy inferior. En las unidades de cuidados intensivos pediátricos y debido a la idiosincrasia del los pacientes ingresados en estas unidades, el riesgo de lesiones de la mucosa gastrointestinal es más elevado, entre el 6 y el 20% de los mismos. El médico deberá hacer una evaluación rápida del paciente con una adecuada exploración clínica, requiriendo muy pocas veces tratamiento, salvo que la pérdida de una importante cantidad de sangre, pusiera en peligro la estabilidad del mismo, en cuyo caso necesitaría un tratamiento de urgencia. FORMAS DE PRESENTACIÓN La hemorragia digestiva alta es la que se origina en los segmentos del tracto digestivo por encima del ángulo de Treitz, y la hemorragia digestiva baja cuando se producen pérdidas valorables de sangre más allá de dicho ángulo. La hemorragia digestiva, tanto alta como baja, va a expresarse clínicamente por pérdidas mayores o menores de sangre, cuyas características pueden variar dependiendo del lugar de origen, de la rapidez de aparición o del volumen de la misma, denominándose, entonces, según las distintas formas de presentación: - Hematemesis: sangre expulsada por la boca, generalmente con el vómito, de color variable, desde rojo rutilante, que indicaría un sangrado proximal, hasta un color negro, a veces en posos de café, sospechando entonces que su origen pueda provenir desde esófago a duodeno. - Melena: sangre expulsada por el recto, de color oscuro y aspecto alquitranado, untuosa y maloliente, que suele originarse en tramos altos del apara-

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to digestivo. Excepcionalmente esa sangre cuando es de color roja, indicaría la presencia de una hemorragia importante asociada a un tránsito intestinal acelerado. Rectorragia: es la emisión de sangre por vía rectal, cualquiera que sea su origen digestivo. Sangre oculta: es aquella que no pudiendo observarla macroscópicamente, se detecta a través de test de laboratorio (Guayaco) o análisis microscópicos del material fecal. Pueden provenir de cualquier parte del aparato digestivo. Hematoquecia: son deposiciones que contienen sangre rutilante, roja, fresca y brillante, que pueden o no ir mezclada con ellas. Su origen suele obedecer a lesiones localizadas por debajo del ángulo de Treitz y excepcionalmente de sangrados altos abundantes que provocarían aceleración del tránsito intestinal, apareciendo por el recto como sangre no modificada. Hemorragia de origen oscuro: es la hemorragia de origen desconocido que persiste o recurre, después de realizada endoscopia alta y baja. Puede presentarse como hemorragia oscura, manifestándose entonces con anemia ferropénica y/o pruebas positivas para sangre en heces y como hemorragia de origen desconocido pero visible.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 1. Hemorragia digestiva alta (Tabla I) Es importante la valoración correcta de la presencia de sangre, tanto en el vómito como en las deposiciones, y si es de origen digestivo o extradigestivo, teniendo en cuenta que la hemorragia verdadera de causa extradigestiva, puede provenir de la cavidad oral, otorrinolaringológica (epixtasis), ginecológica o por alteraciones de la coagulación, la falsa hemorragia puede aparecer con determinados alimentos, (espinacas, remolacha, regaliz, morcilla, chocolate negro, algunos dulces), aditivos y colorantes alimentarios, algunos refrescos ingeridos, fármacos (rifampicina, carbón activado, bismuto, compuestos de hierro), excipientes contenidos en medicamentos o algún alimento. La falsa hemorragia del recién nacido tiene unas características especiales, pudiendo presentarse como hematemesis o melena y rectorragia, puede haber sido deglutida del pezón de la madre, o haber sido aspirada en el canal del parto. La sencilla prueba del test de Apt-Downey indica si la sangre pertenece al niño o a la madre. Esta prueba debe hacerse siempre con sangre fresca y nunca con sangre degradada, para que su resultado sea válido. Siempre deberemos realizar un tacto rectal, que pondrá o no en evidencia posibles restos de sangre en el recto que aún no hubiera sido expulsada, procedente del aparato digestivo superior. Hay que considerar la detección de posibles hemorragias ocultas, disponiendo actualmente de una técnica que detecta de forma exclusiva hemoglobina humana, pudiendo realizarse la prueba en la cabecera del enfermo, evitando con ello otras engorrosas y largas pruebas que puedan dar incluso falsos positivos y negativos.

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TABLA I. Diagnóstico diferencial de las causas de hemorragia gastrointestinal alta. RECIÉN NACIDOS Frecuente

Tipo de sangrado

Diagnóstico

Menos frecuente

Hematemesis Melena. Hematoquecia

Test de Apt

Ulcera de estrés

E. hemorrágica RN (déficit de Vitamina K)

Hematemesis y/o melena

Estudio de coagulación

Quiste por duplicación

Gastritis hemorrágica

Hematemesis y/o melenas

Endoscopia alta Sonda N-G

PTI materna Malformaciones vasculares

Esofagitis

Hematemesis y/o

Deglución sangre o leche materna

LACTANTES

Gastritis Deglución sangre O leche materna

Endoscopia alta

melena

Biopsia

Hematemesis Melena. Hematoquecia

Test de Apt

Ulcera gástrica

NIÑO MAYOR Esofagitis - Reflujo ácido - S. Mallory-Weiss

Hematemesis y/o melena

Endoscopia alta Biopsia

Esofagitis viral Ingestión cáustico Varices, C. extraños

Gastritis - AINEs, aspirina - Úlcera péptica

Hematemesis y/o melena

Sonda N-S Endoscopia alta Biopsia

E. de Crohn, varices Hipertensión portal, Malform. vasculares

Duodenitis - E. de Crohn

Hematemesis y/o melena

Endoscopia alta Biopsia

Ulcus (H. pylori) Varices, C. extraño Hiperplasia linfoide Quiste, duplicación

Deglución sangre - Cavidad oral/ nasofaríngea

Hematemesis y/o melena

Inspección Sonda N-G

Hemorragia pulmonar

Cuando sospechemos la posibilidad de que haya sangre en el estómago, tendremos que recurrir al aspirado gástrico utilizando una sonda nasogástrica, procurando evitar aspiraciones vigorosas que puedan provocar lesiones en la mucosa. También podemos, a través de dicha sonda, realizar lavados como preparación de una endoscopia exploradora, que suele establecer el diagnóstico de certeza del origen del sangrado en el 90-95% de los casos. Deben omitirse estas maniobras en lactantes y sobre todo utilizar soluciones frías, por las posibles consecuencias de las hipotermias. Otra prueba discriminatoria del origen del sangrado es la relación nitrógeno ureico en sangre (BUN)/creatinina, que es mayor de 30 en la hemorragia de procedencia alta y menor de 30 en la hemorragia digestiva baja.

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TABLA II. Criterios de Forrest. Tipo Forrest I a Forrest I b Forrest II a, b, c Forrest III

Características

Pronóstico

Sangrado a chorro Sangrado babeante Vaso visible, coágulo base negra Sin estigmas

Recidiva 80-90% Recidiva 60% Recidiva variable 4-44% No recidiva

La exploración diagnóstica de mayor rentabilidad será la endoscopia digestiva superior que en el 95% de los casos establecerá el origen de la hemorragia, se realizará dentro de las primeras 12-24 horas, con el paciente estabilizado hemodinámicamente, y siempre que no exista una perforación que contraindicaría esta técnica. Establecido el diagnóstico e identificado el origen de la hemorragia, la posibilidad de una recidiva vendrá definida por los criterios de Forrest (Tabla II). Si no hay diagnóstico y persiste el sangrado, utilizaremos técnicas como la arteriografía selectiva, gammagrafía con pernectato de tecnecio 99 o con hematíes marcados si la hemorragia es activa pero intermitente y con sulfuro coloidal si la misma es de bajo flujo. La laparotomía exploradora con a sin enteroscopia rígida será la última exploración en caso de que sigamos sin identificar el origen del sangrado con todas las exploraciones anteriores 2. Hemorragia digestiva baja (Tabla III) Cuando la hemorragia digestiva se presenta, tendremos en cuenta no solo la edad del paciente, si no también la frecuencia y el innumerable número de causas que puedan producirla. Para facilitar el estudio etiológico se han establecido cuatro grupos de edades, que se dividen en los períodos de recién nacido, lactante hasta los 18 meses, preescolar hasta los 6-7 años y escolar-adolescente, con lo que podremos realizar un enfoque diagnóstico más racional y sobre todo seleccionar de una manera más adecuada los métodos diagnósticos disponibles actualmente. En la entrevista realizada a los padres descartaremos poliposis colónicas familiares, enfermedades hemorrágicas, úlceras, hepatopatías etc. y en el niño procesos bronquiales u otorrinolaringológicos tan frecuentes en lactantes y preescolares, que con frecuencia ocasionan epixtasis y posteriormente hemorragia gastrointestinal. Valorar los episodios de rectorragia y la recurrencia de los mismos, relacionándolos con la edad y las características de las heces, descartando siempre la ingesta de medicamentos o alimentos que puedan alterar el color de las heces, que serían rojizas ante la ingesta de remolacha algunos laxantes y rifampicina y más negruzcas al ingerir morcilla, regaliz, espinacas, carbón activado, hierro etc. Utilizaremos preferentemente, para detectar sangre oculta en las heces, las nuevas técnicas que detectan exclusivamente hemoglobina de origen humano, sobre otras menos fiables, como el guayaco.

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TABLA III. Diagnóstico diferencial de las causas de hemorragia gastrointestinal baja Recién nacidos Frecuente

Diagnóstico

Menos frecuente

Sangre materna deglutida Melenas

Test de Apt

Gastritis hemorrágica

Enfermedad hemorrágica del recién nacido Déficit de vitamina K

Hematoquecia Melenas

Estudio de coagulación

Diarrea infecciosa

Melenas Hematoquecia

Radiología

Malformación vascular

Enterocolitis necrotizante

Tipo de sangrado

Úlcera de estrés

Hematoquecia-melenas

Endoscopia alta

Colitis por IPLV

Hematoquecia-moco

Colonoscopia y biopsia

Vólvulo intestinal

Melenas

Radiografía-ecografía Lactantes

Fisura anal

Rectorragia

Inspección anal

Divertículo de Meckel

IPLV

Hematoquecia

Provocación PLV

Invaginación intestinal

Invaginación intestinal

Melena frambuesa

Ecografía, enema baritado Hiperplasia folicular linfoide

Deglución sangre materna Melenas

Test de Apt

Duplicación intestinal

Diarreas infecciosas

Coprocultivo

Lesiones vasculares Enfermedad de Hirschsprung

Rectorragia escasa

Escolares Fisura anal

Rectorragia postdeposición Inspección. Anuscopia

EII (< 4 años)

Colitis infecciosa

Rectorragia escasa

Coprocultivo

Angiodisplasias Hiperplasia folicular linfoide

Pólipo juvenil

Rectorragia recurrente

Colonoscopia

Invaginación intestinal

Melena frambuesa

Ecografía, enema baritado Duplicación intestinal

Púrpura de Schönlein-Henoch

Melena/rectorragia

Exploración física

Divertículo de Meckel

Rectorragia/hematoquecia Gammagrafía, laparotomía Abuso sexual

EII (> 4-5 años)

Rectorragia variable

Esofagitis, gastritis, ulcus

Oculta/melena/abundante Endoscopia alta

Varices esofágicas

Diarrea/colitis infecciosa

Rectorragia escasa

Coprocultivo

Úlceras medicamentosas

EII

Rectorragia variable

Colonoscopia, biosia, radiografía

Fisuras anales

Colonoscopia

Síndrome de Mallory-Weiss

Colonoscopia, biopsia, radiografía

Hemorroides

Traumatismos. Varices en recto

Escolares-adolescentes

Pólipos

Rectorragia recurrente

IPLV: intolerancia a las proteínas de leche de vaca. PLV: proteínas de leche de vaca. EII: enfermedad inflamatoria intestinal.

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También preguntaremos si al cuadro de rectorragia se asocian otros síntomas generales como vómitos, dolor abdominal, fiebre, tenesmo (enfermedad inflamatoria), dolor al defecar (fisura rectal) o hallazgos dermatológicos con presencia de petequias, púrpuras, angiomas, manchas o pigmentaciones en la piel etc., al objeto de tratar de aclarar el origen, la cantidad y la duración del sangrado. La exploración del paciente con hemorragia rectal comprenderá la valoración del estado general, hemodinámico (frecuencia cardiaca, presión arterial, perfusión capilar), del color de la piel que si es pálida y coincidente con anemia podría ir a favor de pérdidas importantes de sangre y de la posible ictericia y pigmentaciones. Revisar los órganos ORL, ante sangrados procedentes de la nariz o amígdalas por su frecuencia. Es obligado siempre la exploración de la zona perianal y ano rectal, no solo inspeccionándolas, sino realizando cuidadosos tactos rectales que puedan poner en evidencia fisuras, fístulas o pólipos, no olvidando la posible aparición de hemorragia vaginal en las niñas. Con la palpación y percusión abdominal descartaremos la presencia de organomegalias, masas, dolor a la palpación en los diferentes órganos y distensión. Es importante el examen de las heces, ya que ante la presencia de un sangrado agudo, se presentarán en forma de melena o hematoquecia, si sospechamos sangre oculta pensaremos que pueda proceder de esófago o por la posibilidad de padecer una enfermedad inflamatoria intestinal. Un episodio de sangrado masivo iría a favor de un ulcus, o de varices esofágicas, si fuera escaso o intermitente iría a favor de pólipos o poliposis intestinal. Ante sangrados indoloros pensar en un divertículo de Meckel, si se asocia moco, en una invaginación intestinal y si las heces son rojas y brillantes y hay dolor, en una fisura anal. Si el paciente presenta un sangrado activo, debemos cuanto antes identificar el origen del mismo, colocando una sonda nasogástrica, administrando suero fisiológico (nunca helado para evitar la posible hipotermia sobre todo en los lactantes), que nos aclarará si es de origen superior o de origen cólico. La presencia de bilis sin sangre en el aspirado gástrico, descarta una hemorragia anterior al ligamento de Treitz, si no hay presencia de bilis ni de sangre, no puede excluirse una hemorragia de origen duodenal y si el sangrado es abundante tendremos que realizar una endoscopia. Será necesario realizar una colonoscopia cuando la endoscopia alta no aclare el origen de la hemorragia y en aquellos casos en los que continuamos sin confirmar el diagnóstico, realizaremos una escintigrafía con hematíes marcados o con Tc-99, que nos puede detectar pequeños sangrados, excepto cuando sean intermitentes o se localicen en zonas de proyección hepática o esplénica. Si estos estudios son negativos, la colaboración de un radiólogo experto es imprescindible para realizar una arteriografía angiografía selectiva, que permitirá la localización de una hemorragia activa en curso, siempre que su ritmo no sea inferior a 0,5 ml/minuto. Ante la presencia de sangrados intermitentes deberemos tener en cuenta los datos obtenidos en la historia clínica y en la exploración, valorando si se trata de

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una rectorragia o de una melena. Para orientar el diagnóstico, con la radiografía simple de abdomen podemos identificar procesos como neumoperitoneo, dilataciones intestinales, neumatosis intestinal o megacolon tóxico. El estudio con contraste asociado a hemorragia intestinal puede aclarar diagnósticos ante la presencia de una enfermedad de Crohn, tumores o estenosis. Las exploraciones sucesivas que se necesitan para el estudio de una melena de origen oscuro, deben comenzar con una endoscopia alta, seguida de tránsito baritado digestivo completo, gammagrafía intestinal con Tc 99 que nos detectará aproximadamente en el 90% de los casos un divertículo de Meckel o una duplicación intestinal. La ecografía abdominal nos ayudará a identificar edemas de asas o signos de invaginación intestinal, aunque a veces se necesite para la identificación definitiva de la misma el enema con aire o con bario. La tomografía computarizada y la resonancia magnética deben ser reservadas para aquellos casos en que se sospechen lesiones ocupantes de espacio en relación con hemorragias o complejas malformaciones vasculares. Si a pesar de estas exploraciones no conseguimos hacer el diagnóstico y persisten las melenas con frecuencia, sería necesario realizar una laparotomía exploradora con enteroscopia. Si la hemorragia baja es una rectorragia, descartada la presencia de fisura anal secundaria a estreñimiento o hemorroides, deberemos realizar una rectosigmoidoscopia, si no aporta datos diagnósticos continuar con la realización de una colonoscopia con ileoscopia. Recientemente se han propuesto otras técnicas diagnósticas exploratorias como la utilización de la cápsula endoscópica, en su versión pediátrica útil en niños mayores de 5 años, que permite la exploración integral de todo el tubo digestivo, estando indicado su utilización en la identificación de la hemorragia de origen desconocido y en el estudio de la enfermedad de Crohn yeyunoileal, con el inconveniente, por el momento, de que no recoge muestras de biopsia, en caso de lesiones visibles de posible hemorragia. La enteroscopia por pulsión de doble balón que avanza hinchando y deshinchando ambos balones, es un complemento de estudio de la cápsula, cuando esta no aclara el diagnóstico. Indicada en hemorragias de origen desconocido en otras lesiones yeyuno-ileales, en poliposis y en el estudio del dolor abdominal recidivante. Utilizada en el adulto. TRATAMIENTO A. De la hemorragia digestiva alta Tendremos que enfocar el tratamiento en primer lugar según la intensidad de la hemorragia, si esta es de origen varicoso o por el contrario de otra procedencia. En el caso de que nos encontremos ante una situación de shock, realizaremos un tratamiento de mantenimiento hemodinámico. La variedad de causas que pueden producirla, la edad del paciente y el volumen del sangrado, hacen que el tratamiento sea individualizado.

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1. Hemorragia intestinal alta no varicosa - Hemorragia leve: Ante una hemorragia hemodinamicamente no significativa, como podría ser en el caso de niños con pequeñas hematemesis de sangre roja o en posos de café en los que se presupone una erosión de la mucosa, (ingestión medicamentos, AINES, aspirina etc.) colocaríamos una sonda nasogástrica, si no hay sangrado activo no realizar endoscopia, proponer tolerancia oral, vigilar durante 48 horas, pudiendo indicar tratamiento con protectores de mucosa como el sucralfato, antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones - Hemorragia moderada: Cuando persiste de forma comprobada a través de la sonda nasogástrica, puede acompañarse de anemia y de algunos signos pequeños de afectación hemodinámica, debiendo perfundir a través de una vía endovenosa suero fisiológico y en algún caso sangre isogrupo, hasta la estabilización hemodinámica. También administraremos neutralizadores/inhibidores de la secreción gástrica con ranitidina u omeprazol y sucralfato en dosis siguientes: - Sucralfato: 40-80 mg/kg/día cada 6 h (lactantes); 4 g/día máximo, cada 6 h (niños). - Ranitidina: 5-10 mg/kg/día, cada 12 h (lactantes); 2-6 mg/kg/día cada 12 h (niños). - Omeprazol: 0,5-1 mg/kg/día (lactantes y niños); 20-40 mg/día (adolescentes). - Omeprazol: Administración IV en la hemorragia: carga 60-80 mg/1,73 m2 seguido de 40 mg/1,73 m2 cada 12 h en perfusión lenta (15 minutos). Existen administraciones orales de omeprazol en suspensión para niños, correspondientes a una solución de omeprazol en bicarbonato en dosis de 5 mg/ml, con distintos sabores. También hay una presentación especial denominada MUPS (multiple unit pellet systi.) que son tabletas de 10 y 20 mg que contienen 1.000 micropellets con protección ácida que se dispersan rápidamente en el estómago pasando al duodeno, donde se disuelve la cubierta protectora, liberándose la prodroga. Una vez que el paciente esté estabilizado haremos una endoscopia que en el 95% de los casos nos aclarará el origen del sangrado. - Hemorragia grave: Situación que suele desembocar en el shok, aunque por fortuna es mínimamente frecuente. Ingresaremos al niño en UCI y superado y recuperado posteriormente del shok, tratar como en el caso de hemorragia moderada, con vigilancia posterior por si hubiera recidivas. Tratamiento endoscópico El tratamiento endoscópico es de elección en toda úlcera gastroduodenal que presente hemorragia en los grados I y II de Forrest. Cuando se aprecie un vaso visible no sangrante, o coágulo que no se desprende con el lavado.

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Indicaciones optativas son: la úlcera esofágica, esofagitis, vaso aberrante (Dieulafoy) y angiodisplasia. Modalidades de la endoscopia terapeútica - Tópicas: tejidos en textura gomosa, factores de coagulación, taponamiento ferromagnético y colágeno. - Mecánicas: hemoclips y balones - De inyección: la hemostasia se consigue mediante el efecto vasoconstrictor de los fármacos y compresión del vaso por edema local secundario. Las sustancias que se utilizan son: etanol 98%, polidocanol, adrenalina, morruato sódico, trombina y solución glucosada hipertónica. Térmicas: electrocoagulación mono y bipolar, sondas térmicas y métodos sin contacto argón (gas y láser) y ND:YAG (Neodinium: Yttrium Aluminium Garnet). Este último ha demostrado ser más eficaz que el láser argón, ya que un 10% de su energía calórica llega a 4 mm de profundidad. La mayoria de los autores sostienen que el tratamiento de elección sería la inyección de adrenalina y polidocanol, aunque no se ha demostrado diferencias de eficacia con la electrocoagulación bipolar y sonda térmica. En el 10-20% de los casos de las hemorragias graves, la endoscopia terapéutica no logra la hemostasia permanente, siendo la causa más frecuente de fracaso terapéutico el acceso inadecuado a la lesión. Otras técnicas • Angioterapia La arteriografía como método terapéutico se convierte en un procedimiento importante para el manejo del paciente con HD cuando el tratamiento médico y endoscópico resulta ineficaz. La realización de una arteriografía de urgencia en el caso de una hemorragia grave, cuando han fallado el resto de las medidas terapéuticas, puede tener dos variantes: el tratamiento a través de catéter de una lesión identificada previamente o bien el diagnóstico y tratamiento de una lesión no identificada previamente. A través del catéter, podemos realizar el tratamiento, bien mediante la infusión de vasopresina intraarterial o bien mediante embolización. • Tratamiento quirúrgico El tratamiento quirúrgico está indicado para aquellos pacientes cuya hemorragia no se controla con métodos endoscópicos o arteriográficos o existe una hemorragia masiva que no puede ser controlada con medidas médicas. 2. Hemorragia secundaria a hipertensión portal (hemorragia varicosa) Al igual al que las hemorragias graves de otro origen, poco frecuentes en la edad pediátrica, aunque potencialmente muy peligrosas, pudiendo comprometer seriamente al niño.

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El enfoque del tratamiento se hará bajo cuatro aspectos: Medidas generales: la reposición de la volemia requiere de la inserción de un catéter para medir la presión venosa central y la colocación de una cánula intravenosa de grueso calibre que permita la reposición rápida de volumen. El objetivo es conseguir una volemia adecuada. Prevención del primer sangrado, mediante medidas farmacológicas y tratamiento endoscópico. Abordaje terapéutico del episodio hemorrágico agudo: las mismas medidas anteriores y taponamiento. Profilaxis de la recidiva: lo anterior más medidas extraordinarias como colocación de TIPS, cirugía o trasplante. Tratamiento farmacológico: - Propanolol: reduce el riesgo de hemorragia en un 50%. Dosificación individualizada y creciente hasta conseguir reducir la FC en un 25%. La dosis estimada está en 1-2 mg/kg/día, en dos administraciones. En niños valorar su administración en función de las colaterales que desarrolle, el aumento de la FC ante la hipovolemia y la duración indefinida del mismo. - Somatostatina: produce vasoconstricción esplácnica con disminución de la presión portal. Pocos efectos secundarios. Se administra en bolos sucesivos la 1ª hora, y en la recidiva. Si cede la hemorragia, mantenerla 2-5 días. Su administración durante cinco días puede ser tan eficaz como la esclerosis endoscópica en la prevención del sangrado recidivante. - Octreótido: Fármaco que ha demostrado buenos resultados y que puede ser una alternativa a la somatostatina. Dosis: 1-2 pg/kg y posteriormente 1 pg/kg/h. - Gliplesina (terlipresina, triglicilvasopresina): derivado sintético de la vasopresina que posee respecto a esta una vida biológica más prolongada (lo que permite su uso en bolos y no en administración continua) y una menor incidencia de efectos secundarios. Otras medidas terapéuticas: - Taponamiento esofágico: en aquellos pacientes en los cuales no se logra el control de la hemorragia con el tratamiento farmacológico y/o endoscópico es posible la utilización del taponamiento mediante el uso de sondas con balones esofágicos y gástricos que realizan una presión directa en la variz sangrante y disminuyen el flujo a través de las colaterales portosistémicas. Existen dos tipos básicos de balón: los que poseen solo un gran balón gástrico (Linton-Nachlas) y los que poseen tanto balón gástrico como esofágico (Sengstaken-Blakemore). Se trata de una técnica efectiva en el control de la hemorragia, pero sujeta a frecuentes complicaciones y una importante tasa de resangrado cuando se retira. Por ello, debe conside-

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rarse esta técnica como medida temporal, mientras se buscan soluciones más duraderas. - Colocación de bandas elásticas vía endoscópica: procedimiento cada ves más en uso, tanto en la prevención del primer sangrado como en la profilaxis de la recidiva. - Derivacion portosistémica percutánea intrahepática con dos modalidades: . Desconexión ácigos-portal simple y . Transección esofágica - Trasplante hepático: como última medida terapéutica. En el siguiente algoritmo diagnóstico-terapéutico, se hace un resumen de lo expuesto en esta parte del capítulo (Algoritmo 1). B. De la hemorragia digestiva baja Ante la presencia de una hemorragia baja (Algoritmo 2) con sangrado importante, que aunque poco frecuente, si se presenta en un número mayor de ocasiones que la procedente del aparato digestivo superior, tendremos que comenzar con la estabilización del paciente con medicación adecuada para tratar la posible hipovolemia y shock aportando líquidos endovenosos, derivados hemáticos y la medicación adecuada para la reanimación. Por la etiología múltiple del sangrado rectal, la mayoría de las veces el tratamiento será médico, aunque en ocasiones y dependiendo de la evolución del proceso, será quirúrgico, por ello deberemos tener una íntima colaboración no solo con el radiólogo, sino también con el cirujano infantil para llegar al diagnóstico y el tratamiento más adecuado. El tratamiento médico ante una gastroenteritis aguda consistirá en la rehidratación, una fase siguiente de realimentación y en ocasiones la administración de antibióticos, sobre todo en las colitis bacterianas de origen enteroinvasivo. Ante un lactante alimentado al pecho o con fórmula, que presente moco sanguinolento en heces, descartaremos la presencia de patógenos comunes, realizando un coprocultivo. Indicaremos entonces un tratamiento de prueba con un hidrolizado de caseína, por la sospecha de colitis por proteínas de leche de vaca, esperando una respuesta favorable dentro de los 10-15 días siguientes. Si persiste, valorar la exploración sigmoidocolonoscópica. En el caso de lactancia materna, la exclusión de proteínas de leche de vaca deberá realizarse en la madre. En el niño mayor sano con proctorragia leve sin anemia, debe descartarse por frecuencia la enfermedad anal, fisuras, diarreas infecciosas, oxiuros y constipación. En todos estos casos el tratamiento específico y a veces local con pomadas y baños de asiento mejoran dichos cuadros. Valorar, así mismo, una fibrosigmoidoscopia si persiste o recurre la hemorragia. Los cuadros de colitis de tipo eosinofílica responden bien a la supresión de los diversos antígenos agresores. El tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal no solo se hará según su etiología, sino del grado y nivel de afecta-

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Hemorragia digestiva alta

Anamnesis y exploración clínica Sonda nasogástrica Sangre oculta (anticuerpos monoclonales) Test de Apt-Downey (RN)

HDA Valoración y estabilización hemodinámica Colocar vía venosa Analítica (reacción de fijación, hematocrito, hemoglobina, urea, creatinina, BUN, glucosa, hemostasis)

Paciente estabilizado

No filiada

Endoscopia

Filiada

No activa

Activa

No varicosa

Varicosa

Tratamiento farmacológico

Arteriografía isótopos

Tratamiento farmacológico

Tratamiento farmacológico

Expectante

No filiada y grave

Tratamiento endoscópico

Tratamiento endoscópico

Cirugía

Taponamiento Cirugía

Cirugía/Radiología intervencionista

Algoritmo 1. Diagnóstico-terapéutico de la hemorragia digestiva alta.

ción digestiva, será fundamentalmente de tipo médico. Cuando surgen complicaciones acompañadas de cuadros con grave afectación del tubo digestivo hay que valorar el tratamiento quirúrgico. El tratamiento por vía colonoscópica fundamental es la polipectomía de los pólipos solitarios juveniles y de los malignos extremadamente raros en los niños, realizando su extracción mediante polipectomía con electrocauterio a través del endoscopio, analizándolos posteriormente bajo el punto de vista histológico para determinar su origen. Si persistiera la hemorragia, descartada la presencia de pólipos, practicaremos centellograma con tecnecio 99m, aplicando el tratamiento con sonda de calor o rayo láser ante malformaciones vasculares. Si se localiza la fuente de la hemorragia mediante angiografía selectiva, la infusión directa de un agente vaso-

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Hemorragia digestiva baja Anamnesis Descartar sangrado alto Exploración Inspección anal: fisuras, hemorroides Valoración: Grupo de edad Pérdida de sangre

Volumen escaso

Coprocultivo estudio heces

Volumen elevado

Rx. abdomen Valorar obstrucción +

Etiología infecciosa

Valorar transfusión

-

Ecografía

Colonoscopia diagnóstica

Invaginación Expectante

Gammagrafía Angiografía Laparoscopia TAC Colonoscopia Endoscopia alta

Tratamiento específico Algoritmo 2. Diagnóstico-terapéutico de la hemorragia digestiva baja.

constrictor puede detener la hemorragia. En el síndrome Blue Rubber-Blend Nevus (rara asociación cutánea gastrointestinal y malformaciones venosas con frecuente sangrado que ocasionan anemia) se ha empleado el octreótido que consigue disminuir el flujo sanguíneo gastrointestinal y por consiguiente de las malformaciones vasculares con mejores resultados que el tratamiento quirúrgico de las mismas. El tratamiento quirúrgico estará indicado en las invaginaciones intestinales no reducibles, algunas malformaciones vasculares y en las graves complicaciones de la enfermedad inflamatoria intestinal. Para algunos pacientes en los que se necesite examinar la mucosa de intestino delgado, puede estar indicada una laparotomía exploradora, realizando una enterostomía, pasando el endoscopio a través del intestino.

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RESUMEN La hemorragia que se produce como consecuencia de la aparición de un sangrado de la vía digestiva, tanto por boca como por recto, es un síntoma muy frecuente en el paciente pediátrico, que ocasiona una gran preocupación en los padres, que no suele tener consecuencias graves y que necesita pocas veces tratamiento, aunque sí es necesario el seguimiento del paciente muchas veces a nivel hospitalario, ya que con gran frecuencia lo demandan los propios enfermos. Es importante el reconocimiento de cada una de las distintas formas de presentación de la hemorragia, debiendo diferenciar claramente la que se produce antes y después del ligamento de Treitz, llamándose entonces hemorragia digestiva de procedencia alta o de procedencia baja, respectivamente. Se analizan las causas de los sangrados, que son de múltiples orígenes, destacando por su frecuencia la hematemesis o melena del recién nacido tras la toma de leche materna de un pezón fisurado o sangrante, o la rectorragia que se observa por la presencia de una fisura anal generalmente secundaria a estreñimiento, valorando el diagnóstico diferencial por la frecuencia de presentación de la hemorragia, por el tipo de sangrado y por las causas más comunes según el grupo de edad en el que se presente. Como en otras patologías se exponen los criterios semiológicos a tener en cuenta al realizar la historia y la exploración clínica, junto a las demás exploraciones específicas dependiendo del origen de la hemorragia, así como el tratamiento actualizado. Por último, adjuntamos los algoritmos de diagnóstico y tratamiento, para una mejor comprensión de esta patología de frecuente presentación. BIBLIOGRAFÍA –

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de Ridder L, van Lingen AV, Taminiau JA, Benninga MA. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2007 Apr;19(4):317-20. Rectal bleeding in children: endoscopic evaluation revisited. El autor expone, tras un estudio en pacientes con hemorragia prolongada rectal los resultados de las colonoscopias practicadas (147 en total), de ellas realizaron 137 en niños, que diagnosticaron como patología más frecuente la enfermedad inflamatoria intestinal y el pólipo rectal. En el 72% de los pacientes diagnosticados con enfermedad de Crohn, se asoció gastritis crónica activa en la histología. En el 22% de los casos se diagnosticaron de pólipos. Concluye pronunciándose a favor de la colonoscopia como exploración principal en niños que presenten sangrado rectal prolongado, si ésta además se acompaña de dolor abdominal o diarrea aconseja ileoscopia combinada con una fibroesófago-gastro-duodenoscopia.

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Los pólipos son una causa frecuente de sangrado rectal en niños. Los adolescentes y adultos se encuentran con un riesgo significativo de cáncer intestinal, siendo un importante desafío para los gastroenterólogos tanto pediátricos, como de adultos. El autor refiere la importancia del conocimiento de los patrones de herencia de los síndromes de poliposis para la selección y estrategias a realizar en los pacientes, así como a sus familiares, describiendo los pólipos adenomatosos familiares atenuados (AFAP) que pueden producirse por diversos mecanismos de mutaciones. –

Hua MC, Kong MS, Lai MW, Luo CC. Perforated peptic ulcer in children: a 20-year experience.: J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007;45(1):71-4. Experiencia en 52 niños entre 2 y 18 años afectos de úlcera péptica perforada. Todos ellos manifestaron dolor abdominal agudo, 49 pacientes (94,2%) tenían signos peritoneales. La radiología mostró aire libre subdiafragmático en 43 pacientes (82,7%), siendo esta exploración la herramienta más importante para establecer el diagnóstico, 9 pacientes tuvieron complicaciones postoperatorias (17,3%). Dos pacientes fallecieron (3,8%). Concluye que la úlcera péptica perforada (UPP) debe sospecharse en adolescentes que manifiesten dolor abdominal agudo, con signos peritoneales, siendo más favorable la evolución en los niños que en los adultos.

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ManabeN, Tanaka S, Fucomoto A, Nakao M, Kamino D, Chayama K. Double-balloon enteroscopy in patients with GI bleeding of obscure origin. Gastrointest Endosc. 2006; 64(1):135-40

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Definimos a la diarrea aguda (DA) como “Proceso habitualmente autolimitado, que se caracteriza por el aumento en el volumen y número de las deposiciones, junto a una disminución de su consistencia habitual”. Suele ir acompañado de una pérdida más o menos importante de peso y una pérdida anormal de agua y electrolitos por las heces. Es más frecuente en los dos primeros años de vida por la coexistencia de una serie de factores: inmadurez de las funciones digestivas, inmadurez inmunológica local y general, inmadurez metabólica: hepática, renal..., elevadas necesidades nutricionales, precaria adaptación al ambiente y labilidad hidroelectrolítica. DIAGNÓSTICO Debería de seguir la siguiente sistemática: 1. Síndrome diarreico. 2. Clínico. 3. Etiológico. 1. Síndrome diarreico Hay que tener en cuenta las siguientes consideraciones: - El peso normal de las deposiciones de un lactante es de 5-10 g/kg/día. Se considera diarrea cuando las heces sobrepasan los 10-15 g/kg/día. - La diarrea aguda es un proceso autolimitado a 3-6 días. Si se prolonga >2 semanas → diarrea prolongada y generalmente se habla de diarrea crónica si se prolonga más de 6-8 semanas. 2. Diagnóstico clínico Se basa en tres pilares: - Historia clínica detallada. - Exploración física. - Exploraciones complementarias. Historia clínica detallada Tiempo evolutivo de la diarrea, características de las deposiciones, sintomatología asociada (vómitos, hipertermia, lesiones dérmicas, participación articular…), ambiente familiar o en el centro escolar de diarrea, diuresis, sintomatología respiratoria... Mediante la historia clínica podemos aproximarnos a la etiología del proceso diarreico: diarrea enteral, parenteral, vírica o bacteriana: la DA por virus, por

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TABLA I. Aspectos diferenciales entre las diarreas invasivas y secretoras. Características diarrea Comienzo Dep. líquidas Nº deposiciones Moco, sangre y/o pus Leucocitos en heces pH heces Respuesta hidrat. oral Tras reposo digestivo Clínica asociada Peligro de sepsis Intolerancia H de C Sensib. proteica

Invasivas

Secretoras

Pródromos, vómitos, abdominalgia ++ ++ ++++ ++++ Ácido Aceptable Cesa Fiebre, borborigmos, tenesmo Posible Posible Posible

Brusco ++++ ++++ Normal Buena Persiste Deshidratación, fiebre Escaso Escasa Escasa

lo general lesiona las porciones proximales del intestino delgado, dando lugar a deposiciones acuosas acompañadas frecuentemente de vómitos, mientras que las DA bacterianas suelen afectar más al colon, siendo en ellas más frecuentes la presencia de dolores cólicos, heces sanguinolentas y con moco, pero en no pocas ocasiones determinadas bacterias producen toxinas que originan deposiciones acuosas como única manifestación clínica y, por otra parte, algunos virus como el rotavirus es capaz de invadir la mucosa del colon y producir deposiciones sanguinolentas. En la consulta diaria podemos encontrar que las deposiciones son blandas o líquidas, con moco y sangre, ácidas y que se acompañan de sintomatología general: fiebre, abdominalgia, vómitos…, lo que nos va a hacer pensar que el agente patógeno está produciendo una diarrea por invasión-destrucción de la mucosa intestinal con mayor o menor grado de malabsorción. Esta forma de actuar es la de algunos virus (fundamentalmente el rotavirus), y ciertas bacterias como Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter Jejuni y E. coli. Otras veces trataremos a niños en los que de forma brusca han aparecido deposiciones muy líquidas y numerosas, no ácidas y que conllevan gran pérdida hidroelectrolítica, dando lugar a distintos grados de deshidratación. En estos casos podemos pensar en una infección por E. coli enterotoxigénico, Staphylococcus aureus, Salmonella, Rotavirus. Todo ello queda resumido en la tabla I. Otro dato orientativo para el diagnóstico es la época del año, ya que en invierno es más frecuente la diarrea vírica, mientras que en verano es la diarrea bacteriana la predominante. Exploración física La podemos realizar siguiendo las “Guías prácticas para el manejo de la gastroenteritis en niños”, publicadas por la Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (ESPGHAN) en 2001 (Tabla II).

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Diarrea aguda

TABLA II. Valoración del grado de deshidratación (España 2001). No signos de deshidratación

Deshidratación leve/ moderada

Deshidratación grave

Buen estado general

Irritable, inquieto

Apagado, poco consciente

Ojos en situación normal

Ojos hundidos

Ojos muy hundidos y secos

Presencia de lágrimas

Ausencia de lágrimas

Ausencia de lágrimas

Mucosas bien humectadas

Mucosas secas

Mucosas muy secas

No sediento

Sediento, avidez por el agua

No bebe, e incluso rechaza el agua

Piel bien hidratada

Piel con signo del pliegue

Piel con signo del pliegue muy positivo

Estimación de disminución de peso menor del 5%

Estimación de disminución de peso del 5 al 10%

Estimación de disminución de peso mayor del 10%

Estimación de pérdida de líquidos menor a 50

Estimación de pérdida de líquidos de 50-100

Estimación de pérdida de líquidos mayor a 100

Exploraciones complementarias La mayor parte de las veces ante un niño con diarrea no va a ser necesario realizar ningún tipo de exploraciones complementarias, bastando con la historia clínica y la exploración física detallada por aparatos. En cualquier caso, prácticamente en todos los tipos de diarrea el comportamiento terapéutico no va a estar condicionado al conocimiento de su etiología. En caso de necesitar pruebas complementarias habría que pensar en las siguientes: 1. En la propia consulta se puede realizar: • pH en heces. • Detección de cuerpos reductores. 2. En el laboratorio: • Analítica sanguínea, valorando fundamentalmente los electrolitos séricos. • Detección de leucocitos en heces. • Cultivo de heces, que sin duda es la mejor exploración para realizar un diagnóstico etiológico de causa infecciosa. Los principales agentes causantes de diarrea aguda en el lactante se recogen el la tabla III. Por último, solamente señalar al rotavirus, a nivel mundial, como el agente causal más frecuente en el lactante y en el niño, llegando a ser el origen de hasta el 70% de las gastroenteritis agudas en lactantes que precisan ingreso hospitalario. Tiene una incidencia estacional. Se conocen distintos serotipos de este virus e incluso hay trabajos que confirman cómo existen cambios de ellos en las mismas áreas geográficas. Hoy día ya existe una vacuna que previene la aparición de formas graves de la diarrea.

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TABLA III. Principales agentes infecciosos implicados en la diarrea aguda del lactante. Virus

Bacterias

Rotavirus Adenovirus Norwalk Astrovirus Coronavirus

Salmonella Shigella Campylobacter jejuni E. coli Yersinia enterocolitica

3. Diagnóstico etiológico Aunque la diarrea aguda más frecuente en el niño es la causada por infección a nivel intestinal, es obligado tener en cuenta otros orígenes: - Infecciones parenterales (área ORL, urinarias…). - Intolerancias/alergias alimentarias. - Errores dietéticos (dieta hiperosmolar, trasgresiones…). - Iatrogenia (antibioterapia oral, laxantes…). TRATAMIENTO Los progresos en el conocimiento de la fisiopatología de la gastroenteritis infecciosa han modificado considerablemente su abordaje terapéutico. En general no existe tratamiento específico, y el manejo de la diarrea aguda en el niño tendrá dos objetivos fundamentales: 1) reponer la pérdida de líquidos y mantener una correcta hidratación, mediante la terapia de rehidratación oral; 2) mantener el estado nutricional con un adecuado aporte calórico e introducción precoz de una alimentación normal. Rehidratación oral La terapia de rehidratación oral (TRO) ha demostrado ser la forma más segura, efectiva y barata de prevenir y tratar las alteraciones hidroelectrolíticas en la diarrea aguda, y es el tratamiento de elección de la misma. Tiene como objetivo reponer la pérdida de agua y electrolitos, y prevenir la deshidratación posterior. Diseñada por la OMS en 1975 para el tratamiento de la diarrea coleriforme en países subdesarrollados, ha permitido una reducción espectacular en la mortalidad mundial. Es tan efectiva como la vía intravenosa en la deshidratación leve y moderada, con una tasa de fracasos inferior al 5%. Se basa en que los mecanismos de absorción activa de sodio suelen permanecer conservados en la diarrea aguda. La presencia simultánea de sodio y glucosa en la luz intestinal favorece la absorción de ambos por su cotransportador, con la consiguiente absorción pasiva de agua acompañando al sodio. La composición de la solución de rehidratación oral (SRO) recomendada por la OMS para el tratamiento inicial de la diarrea aguda se muestra en la tabla IV. En 1992, la Sociedad Europea de Gastroenterología y Nutrición Infantil (ESPGHAN) recomienda una SRO con menor contenido en sodio como fórmula única

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Diarrea aguda

TABLA IV. Composición de soluciones de rehidratación oral. mMol/L

OMS/UNICEF 1975

OMS/UNICEF 2004

España 1992

Na K Cl Alcali Glucosa Osmolaridad (mOsm/L)

90 20 80 30 (bicarbonato) 111 331

75 20 65 10 (citrato) 75 245

60 20 60 10 (citrato) 90 240

para toda la TRO, dado que las diarreas en países occidentales presentan menores pérdidas del mismo. Asimismo, es hipoosmolar y se sustituye el bicarbonato por citrato para aumentar su estabilidad. La fórmula de la ESPGHAN ha demostrado mayor eficacia que la clásica, previniendo la hipernatremia, y sin riesgo adicional de hiponatremia, en nuestro medio, y también en diarreas no coleriformes en países en vías de desarrollo. En pacientes con cólera se observan los mismos beneficios, pero con mayor incidencia de hiponatremia asintomática. Sin embargo, la OMS y UNICEF recientemente han recomendado ya el uso universal de una nueva fórmula de SRO, de osmolaridad reducida, con menor concentración de sodio y glucosa que la previa (Tabla IV), pero aún con cifras de sodio superiores a la SRO recomendada por la ESPGHAN. Debemos evitar las bebidas llamadas isotónicas para deportistas, colas, refrescos o jugos de frutas, que contienen poco sodio y tienen una elevada osmolaridad, así como las soluciones de rehidratación de preparación casera (limonada alcalina), por los frecuentes errores en su preparación. Técnica de la rehidratación oral Inicialmente valoraremos la situación clínica y el grado de deshidratación del niño. El tratamiento es el mismo en la deshidratación hipo, iso o hipernatrémica, aunque si existe constancia de esta última, la rehidratación debe prolongase durante más tiempo. 1. Fase de rehidratación inicial Durante las primeras 3-4 horas. El volumen aproximado a administrar estará entre 50 ml/kg en la deshidratación leve (3-5%) y 100 ml/kg en la moderada (5-10%), en tomas pequeñas y frecuentes por vía oral sin forzar, aumentando y espaciando según la tolerancia. En caso de vómitos incoercibles puede ser necesario recurrir a administrar la SRO por sonda nasogástrica a débito continuo (tan efectiva como la rehidratación intravenosa, y con menos complicaciones), y revaluar al paciente posteriormente.

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TABLA V. Indicación de manejo hospitalario y rehidratación i.v. -

Incapacidad o negativa a ingerir la SRO, o vómitos persistentes. (Valorar administrar primero SRO a débito continuo por sonda nasogástrica). Deshidratación igual o superior al 5%. Padres incapaces de realizar correctamente la rehidratación oral en casa. Fracaso de la TRO: vómitos cuantiosos, excesivo volumen de heces. Contraindicaciones de la TRO.

Contraindicaciones de la rehidratación oral -

Deshidratación grave (igual o superior al 10%). Repercusión hemodinámica. Shock. Estado séptico. Disminución del nivel de conciencia. Ileo paralítico. Diagnóstico incierto, con potencial necesidad de cirugía urgente.

Las indicaciones para la observación hospitalaria durante este periodo, valorando la rehidratación intravenosa, se muestran en la tabla V, así como las escasas contraindicaciones para iniciar la TRO. 2. Fase de mantenimiento A partir de las 4 horas, coincidiendo con el inicio de la alimentación, y siempre que la primera fase de rehidratación (oral o intravenosa) haya sido satisfactoria. En caso de continuar con pérdidas hidroelectrolíticas importantes por heces y/o vómitos, se repondrán las mismas administrando entre las comidas 10 ml/kg por cada deposición líquida, y 2-5 ml/kg por vómito, sin sobrepasar los 150 ml/kg/día, pudiéndose ofrecer además agua libre en caso de necesidad. Si en la primera valoración no existieran signos ni síntomas de deshidratación, se pasaría directamente a la fase de mantenimiento, omitiendo la fase de rehidratación inicial. Nuevos componentes en las SRO Aunque la SRO es muy efectiva en reponer las pérdidas hidroelectrolíticas, no tiene ningún efecto sobre el volumen de pérdida de líquidos o duración de la diarrea. Para aumentar su eficacia se han ensayado diversas modificaciones en la fórmula clásica: - Polímeros de glucosa procedentes sobre todo del arroz, con menor osmolaridad que la glucosa. Han demostrado acortar la duración y reducir las pérdidas de fluidos, tanto en la diarrea no coleriforme como en enfermos con cólera, y podrían ser una alternativa aceptable a las SRO basadas en glucosa. - Hidratos de carbono complejos no digeribles (almidones resistentes a amilasa), con efecto fibra y capaces de liberar en colon ácidos grasos de cadena corta. Promueven el aumento de la absorción de agua y electrolitos, y constituyen además una fuente de energía para el colonocito, favoreciendo la

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integridad epitelial. Han mostrado eficacia clínica en reducción de pérdidas fecales y menor duración de la diarrea. - Aminoácidos. Para aumentar la absorción de sodio aprovechando su cotransporte con el mismo, y en el caso de la L-glutamina, uno de los sustratos metabólicos del enterocito, por participar en la reparación de la mucosa. No han evidenciado ventajas terapéuticas sobre las SRO basadas en glucosa. - Smectite. Arcilla no absorbible con efecto protector de la barrera mucosa intestinal y adsorbente de toxinas y gérmenes, redujo la duración e intensidad de la diarrea en los pocos estudios publicados, sin poder extraer conclusiones definitivas. - Cinc. Su suplementación ha demostrado ser efectiva en la prevención y tratamiento de la diarrea aguda solamente en países en vías de desarrollo, especialmente en niños malnutridos y con diarrea recurrente. Como se comentará más adelante, la OMS recomienda su administración precoz en todos los episodios de diarrea aguda, durante 10-14 días. Sin embargo, existen ensayos en países en desarrollo de administración con la TRO, con buenos resultados, y se ha propuesto su inclusión como un componente más de la SRO. - Probióticos. Diversas cepas de probióticos añadidos a la SRO, especialmente el Lactobacillus rhamnosus GG, han mostrado ser seguros y efectivos en reducir la gravedad y duración de la diarrea. Ninguno de estos compuestos entra todavía en la formulación recomendada de una SRO universal. Es necesario establecer aún en muchos casos la verdadera utilidad y relación coste-beneficio de su inclusión sistemática. Alimentación Existe consenso general sobre la necesidad de reinicio precoz de una alimentación normal, tras una breve fase de rehidratación cuando ésta sea necesaria, que permita una adecuada recuperación nutricional. El ayuno prolongado y la malnutrición conducen a atrofia vellositaria, disminución de la actividad enzimática y aumento de permeabilidad de la mucosa, prolongando la enfermedad. Por el contrario, la presencia de nutrientes realiza un efecto trófico sobre el enterocito, y la realimentación precoz conduce a una mayor ganancia de peso, no empeora ni prolonga la diarrea, ni produce mayor incidencia de vómitos o intolerancia a la lactosa. Además, existe suficiente capacidad digestiva y absortiva de nutrientes en la mayor parte de las diarreas. La lactancia materna debe mantenerse sin restricciones, incluso a veces durante la fase de rehidratación rápida, por su buena tolerancia y contenido en enzimas, hormonas y factores antimicrobianos. Los niños que toman fórmula adaptada deben reanudarla normalmente, evitando diluciones de la misma, que son ineficaces e hipocalóricas. En los niños que realizan ya una alimentación variada, debe mantenerse una dieta normal. Solo se deben evitar alimentos con alto contenido en azúcares simples, de elevada osmolaridad, que pueden empeorar la diarrea por su efecto

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osmótico, siendo mejor tolerados los alimentos que contienen hidratos de carbono complejos, como el arroz, las patatas y los cereales. Se evitarán también los alimentos ricos en grasa, mal tolerados por su tendencia a retrasar el vaciamiento gástrico. Pocas veces será necesario realizar modificaciones en la ingesta de lácteos. La posible reducción de disacaridasas no tiene repercusión clínica en más del 80% de los niños con diarrea aguda, debiendo continuar con leche normal. Se reservarán las fórmulas sin lactosa para los casos de intolerancia demostrada, con diarrea prolongada que empeora al reintroducir la leche, heces con pH inferior a 5,5 y/o presencia de más de un 0,5% de sustancias reductoras. El uso de hidrolizados de proteínas vacunas o fórmulas de soja solo estará justificado ante una sospecha clínica razonada de intolerancia a las mismas. Fármacos En general, y con la excepción del cinc, no son recomendados para su uso clínico rutinario e incluso en su mayoría deben ser evitados por su ineficacia y posible toxicidad. Haremos un breve comentario a las distintas opciones, agrupadas por su mecanismo de acción. Cinc Es un mineral esencial para la integridad de la mucosa intestinal, transporte de sodio y agua, y función inmunológica, y su deficiencia puede provocar diarrea. La suplementación con cinc durante un episodio de diarrea aguda ha demostrado disminuir la duración y gravedad de la misma en países en vías de desarrollo. Asimismo, continuando con dicho aporte durante 10-14 días se redujo la incidencia de diarrea en los siguientes 2-3 meses especialmente en niños malnutridos. Por estas razones, tanto la OMS como UNICEF han recomendado recientemente dicha suplementación universal desde el inicio de toda diarrea en la infancia (10 mg/día para menores de 6 meses, o 20 mg/día en los mayores de esa edad, durante 10-14 días). Posteriormente existen ensayos que no muestran los efectos descritos ni siquiera en países en vías de desarrollo, a pesar de significativos incrementos en el cinc plasmático. Probablemente el beneficio máximo de la terapia sea obtenido en niños malnutridos. Antibióticos En general no están indicados de entrada, ya que la mayoría de las diarreas son de origen vírico, y las bacterianas suelen ser también autolimitadas en niños previamente sanos. Los antibióticos no suelen acortar el curso clínico, sino a veces alargarlo, existe riesgo de resistencias y reacciones adversas, e incluso pueden prolongar el periodo de portador de determinados gérmenes, como la Salmonella. La infección por E. coli enterohemorrágico (EHEC) es la más comúnmente asociada con el síndrome urémico hemolítico. Se ha comunicado recientemente que los pacientes tratados con antibióticos presentan un mayor riesgo de desarrollarlo.

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TABLA VI. Antibióticos en la diarrea aguda infecciosa en niños. Infección

Antibiótico de elección

Indicaciones

Shigella

Ampicilina (no amoxicilina) o TMP/SMX

Siempre

Vibrio cholerae

Furazolidona, TMP/SMX, eritromicina (azitro), o tetraciclinas

Siempre

Entamoeba hystolitica

Metronidazol

Siempre

Giardia lamblia

Metronidazol

Siempre

Escherichia coli

TMP/SMX

- EPEC/ETEC: en curso prolongado/grave. - No en EHEC (0157:H7) ¿mayor riesgo SUH?

Campylobacter

Eritromicina

- Inmunocomprometido. - Infección grave o sistémica. - Alto riesgo de contagio (guarderías).

Yersinia

Cefalosporinas 3ª y/o Aminoglucósidos

- Inmunocomprometido - Infección grave o sistémica. - Infección y clínica persistentes.

Salmonella

Cefalosporinas 3ª, Ampicilina (según sensibilidad)

- Trat. parenteral en niño < 3 meses febril. - Bacteriemia.

Clostridium difficile

Vancomina oral o Metronidazol

- Evolución desfavorable a pesar de la retirada del antibiótico desencadenante. - En recaídas/casos graves: asociar probióticos.

Aeromonas

TMP/SMX

Formas crónicas (raras)

Plesiomonas

TMP/SMX

Formas graves

TMP/SMX: trimetoprim/sulfametoxazol. EPEC: E. coli enteropatógeno. ETEC: E. coli enterotoxigénico. EHEC: E. coli enterohemorrágico. SUH: síndrome urémico-hemolítico.

El tratamiento antibiótico debería ser restringido a patógenos específicos y solo en ciertas situaciones clínicas (Tabla VI). En unos casos, como shigellosis, cólera, amebiasis y giardiasis, estará siempre indicado, pero en la mayoría se utilizarán solo en casos graves de curso desfavorable, en infección extraintestinal o sistémica, o ante la presencia de enfermedades graves subyacentes (inmunodeficiencia, hemoglobinopatías, neoplasias o malnutrición grave). En zonas donde la shigellosis es endémica, puede estar indicado el tratamiento antibiótico empírico en toda diarrea invasiva.

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Inhibidores de la motilidad intestinal Los opiáceos y análogos (loperamida, difenoxilato) y los anticolinérgicos, inhiben la motilidad, pero no alteran la pérdida de fluidos. Han sido asociados con íleo paralítico, obnubilación y depresión respiratoria. Al retrasar la eliminación bacteriana anulan un importante mecanismo de defensa intestinal, aumentando el riesgo de penetración del germen y de septicemia. Están contraindicados en niños. Alteración de la secrección - Subsalicilato de bismuto. Ha mostrado una modesta reducción en la duración de la diarrea, producción de heces y necesidad de SRO, pero encarece el tratamiento, existe la posibilidad de efectos adversos, adsorción de nutrientes, enzimas y antibióticos. No es, por lo tanto, recomendable. - Racecadotrilo. Inhibidor de la encefalinasa intestinal: redujo la secrección y aumentó la absorción en los pocos estudios existentes, conduciendo a una disminución en la producción de heces. Hay que establecer aún su seguridad, indicaciones y la verdadera relación coste-beneficio en nuestro medio. Absorción de agua y toxinas Ciertas sustancias adsorbentes (caolín, pectina, tanato de gelatina) aumentan la consistencia de las heces, pero no reducen su contenido en agua. Son seguras, pero solo dan impresión de falsa mejoría. Alteración de la flora intestinal: probióticos Hay evidencia de un beneficio leve, pero clínicamente significativo del uso de diversos probióticos en el tratamiento de la diarrea aguda infecciosa en lactantes y niños, reduciendo su duración y el volumen de las deposiciones, especialmente Lactobacillus rhamnosus GG y Saccharomyces boulardii, en la gastroenteritis por rotavirus, pero no en la prevención de la misma. También los dos prebióticos mencionados han demostrado ser útiles en la infección por Clostridium difficile y en prevenir la diarrea asociada al uso de antibióticos. En todos los casos se han mostrado seguros, sin efectos secundarios comunicados. Sin embargo, está aún por establecer su indicación formal, tipo de probiótico, dosis óptima, vehículo de administración (SRO, alimento, fármaco), y su cuestionable trascendencia clínica. RESUMEN Existe consenso europeo en que el manejo óptimo de niños con deshidratación leve a moderada en países desarrollados debería basarse en los “Seis pilares de la buena práctica”, publicada por el grupo de trabajo sobre diarrea aguda de la ESPGHAN en forma de guía práctica en el año 2001, y que resumen todo lo expuesto (Tabla VII). Estas recomendaciones concuerdan con las de la OMS/UNICEF, excepto en la composición de la SRO, y las nuevas recomendaciones sobre la suplementación con cinc.

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TABLA VII. Tratamiento de la gastroenteritis aguda en niños. “Seis pilares de la buena práctica” -

Uso de una solución de rehidratación oral para corregir la deshidratación estimada, en 3-4 horas (rehidratación rápida). Uso de una solución hipoosmolar (60 mmol/L de sodio, 74-111 mmol/L de glucosa). Continuación de la lactancia materna en todo caso. Realimentación precoz, con una dieta normal (sin restricción en la ingesta de lactosa) tras 4 horas de rehidratación. Prevención de deshidratación posterior con suplementación de fluidos de mantenimiento con SRO (10 cc/kg/deposición líquida). No medicación innecesaria.

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Huebner ES, Surawicz CM. Probiotics in the prevention and treatment of gastrointestinal infections. Gastroenterol Clin North Am 2006; 35: 355-65. Existen ensayos clínicos controlados que apoyan el uso de Lactobacillus GG y Saccharomyces boulardii para la prevención de la diarrea asociada a antibióticos. Asimismo, distintos ensayos controlados con placebo con Lactobacillus GG han mostrado una reducción en la gravedad y duración de la diarrea aguda en niños, sobe todo en la infección por rotavirus.

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Sandhu BK, para el ESPGHAN Working Group on Acute Diarrhoea. Rationale for early feeding in childhood gastroenteritis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001; 33 Suppl 2: S13-S16. Estudio multicéntrico europeo promovido por la ESPGHAN, para comparar la evolución de niños con diarrea tratados con la misma SRO, en función de una reintroducción precoz o tardía de la alimentación. La realimentación precoz con una dieta normal conteniendo lac-

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tosa, tras 4 horas de rehidratación oral, produjo un mayor aumento de peso en los niños, sin modificar el curso ni duración de la diarrea, ni observar mayor incidencia de vómitos o intolerancia a la lactosa. –

Szajewska H, Skórka A, Dylag M. Meta-analysis: Saccharomyces boulardii for treating acute diarrhoea in children. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 257-64.

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Walker CL, Bhutta ZA, Bhandari N, Teka T, Shahid F, Taneja S, et al. Zinc during and in convalescence from diarrhea has no demonstrable effect on subsequent morbidity and anthropometric status among infants 90%– con las ventajas metodológicas de los AAG (ELISA). Recientemente se han desarrollado métodos rápidos inmunocromatogáficos que permiten la determinación de marcadores serológicos, bien en suero, bien en sangre, de una forma sencilla e inmediata que permite la aproximación diagnóstica a la cabecera del enfermo. Tanto los anticuerpos tisulares AAE y TGt como los AAG, disminuyen hasta niveles por debajo del valor de referencia al excluir el gluten de la dieta. Sin embargo, ocasionalmente, pueden persistir AAE positivos a títulos bajos, siendo los AAG negativos, lo que podría ser indicativo de un proceso inflamatorio persistente en el intestino delgado. Los TGt tienen un comportamiento similar a los AAE. Por ello, estos marcadores son de utilidad en la monitorización del tratamiento dietético, ya que transgresiones mínimas pueden, aunque no en todos los casos, ser detectadas mediante una elevación de los AAG y, en menor medida, a través de los AAE y de los TGt. En aquellos pacientes sometidos a provocación con gluten, en ausencia de manifestaciones clínicas y/o de otras alteraciones biológicas, la elevación de uno o varios de estos marcadores va asociada con una recaída histológica, permitiendo establecer la indicación de la biopsia postprovocación. La determinación de otros marcadores, como los anticuerpos antirreticulina o antiyeyunales, no tiene ningún interés práctico adicional.

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Si bien, en general, los marcadores serológicos son de gran utilidad como indicadores de EC, en aquellos pacientes con formas subclínicas de la enfermedad no pueden ser utilizados como único criterio diagnóstico. En el momento actual los anticuerpos IgA TGt son los que muestran mejor capacidad diagnóstica, ya que reflejan con mayor exactitud el estado de la mucosa intestinal. La escasa experiencia con los TGt de clase IgG no permite establecer conclusiones sobre su eficacia. El hallazgo histológico específico, aunque no patognomónico, es una atrofia vellositaria grave (atrofia subtotal) con hiperplasia de las criptas y aumento de linfocitos intraepiteliales. La nueva clasificación propuesta por Marsh propone los siguientes patrones de cambio en la mucosa intestinal: • Tipo 0. Preinfiltrativa: no se diferencia histológicamente de una mucosa normal, si bien presenta altos títulos de anticuerpos antigliadina clase IgA e IgG en las secreciones intestinales (lesión propia de pacientes con EC latente o dermatitis herpetiforme). • Tipo 1. Infiltrativa: aumento de linfocitos intraepiteliales (LIE) con arquitectura vellositaria conservada. • Tipo 2. Hiperplásica: hiperplasia críptica y aumento de LIE. • Tipo 3. Destructiva: atrofia vellositaria con hiperplasia críptica. Existe una subdivisión, establecida por Oberhuber, en función del grado de atrofia vellositaria: 3a) atrofia vellositaria parcial, 3b) atrofia vellositaria subtotal y 3c) atrofia vellositaria total. • Tipo 4. Hipoplásica: lesión atrófica irreversible de la mucosa, que no responde a la dieta exenta de gluten, tras el establecimiento de un clon de células T maligno en el tracto intestinal. Los criterios diagnósticos establecidos por la Sociedad Europea de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica (ESPGAN 1970) incluyen la realización de al menos tres biopsias intestinales. Con el hallazgo de una atrofia intestinal grave en la 1ª biopsia intestinal (siendo obligatorio el estar con una dieta con gluten), en una 2ª biopsia intestinal normalización histológica probada, tras un período de dos años de dieta exenta de gluten y reaparición de la lesión vellositaria comprobada mediante una 3ª biopsia intestinal tras reintroducción del gluten en la dieta (prueba de provocación). Estas normas han sido revisadas posteriormente (año 1989), puntualizando que la segunda y la tercera biopsias solo serían necesarias en niños pequeños, cuando no se ha realizado la 1ª biopsia o los hallazgos histológicos de la misma son dudosos o no específicos, o cuando la respuesta clínica a la exclusión del gluten no es concluyente, en general, siempre que existan dudas diagnósticas independientemente de la edad de debut. La presencia de marcadores serológicos (AAG, AAE y/o TGt) elevados en la fase activa de la enfermedad (cuando el paciente esté consumiendo gluten) y su desaparición tras suprimir el gluten de la dieta es un dato biológico que apoya el diagnóstico, pero no es un criterio suficiente per se. Nunca debe excluirse el gluten de la dieta sin biopsia previa.

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En la actualidad un grupo de trabajo de expertos ESPGHAN están revaluando estos criterios diagnósticos. PRONÓSTICO La malignización es la complicación potencial más grave y viene determinada por la presencia mantenida de gluten en la dieta, incluso en pequeñas cantidades. Especialmente enfermedades neoplásicas del tracto digestivo, como carcinomas esofágicos y faríngeos, adenocarcinomas del intestino delgado y linfomas no Hodgkin. Se ha observado que uno de cada veinte pacientes diagnosticados en la edad adulta, desarrollan un linfoma de células T en los cuatro años siguientes al diagnóstico. Sin embargo, un estudio reciente de ámbito europeo no ha encontrado una menor asociación de la espera entre enfermedad celíaca y linfoma no Hodgkin. Enfermedades no neoplásicas, pero de gran morbilidad y elevado coste sociosanitario, están también en relación con la EC no tratada. Así, junto a enfermedades de tipo autoinmune, pueden observarse alteraciones del metabolismo óseo, con osteopenia/osteoporosis, infertilidad, abortos de repetición y alteraciones neurológicas y psiquiátricas. Si bien la mayoría de estas complicaciones aparecerán en la edad adulta y responden a una dieta exenta de gluten, en otras situaciones como la ataxia ligada al gluten, la exclusión dietética no es capaz de revertir el cuadro clínico en todos los casos. Esto podría estar relacionado con el largo período de evolución, un diagnóstico tardío, enfatizando una vez más la importancia del diagnóstico precoz. Si el cumplimiento dietético es estricto, se ha comprobado que a los diez años de la dieta el riesgo de enfermedades neoplásicas y probablemente también de enfermedades autoinmunes es similar al de la población general. GRUPOS DE RIESGO Se consideran como tal aquellos pacientes con riesgo mayor de desarrollar una EC al de la población general, dándose la peculiaridad de que la mayoría debuta con formas clínicamente poco expresivas de la enfermedad, i.e., formas latentes. • Los familiares en primer grado tienen un 10% de riesgo de llegar a desarrollar la enfermedad, siendo el riego hasta del 50% en los que comparten el mismo fenotipo HLA que el caso control. • En las enfermedades asociadas con EC, como el síndrome de Down y la diabetes mellitus tipo I, el riesgo teórico es de por vida. En estos dos últimos casos un resultado negativo no descarta de forma definitiva la EC, por lo que el despistaje por medio de marcadores serológicos debe realizarse de forma periódica, aunque es difícil establecer cuál es la frecuencia o periodicidad idónea. Se han descrito falsos negativos tanto para los AAG como para los AAE y TGt, por lo que con objeto de obtener una mayor eficacia diagnóstica es recomendable la utilización de AAG y TGt en paralelo (de forma simultánea). Otra forma de abordar el problema, pero con un alto coste económico y no disponible de forma generalizada, sería hacer el despistaje solo en aquellos

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TABLA III. Alimentos prohibidos y permitidos para los enfermos celíacos. Alimentos con gluten prohibidos 1. Harinas de trigo, centeno, avena, cebada. 2. Pan, bollos, pasteles, tartas, galletas, bizcochos y demás productos de pastelería, elaborados con cualquiera de estas harinas. 3. Pastas alimentarias, italianas o similares, fideos, macarrones, tallarines, etc. y sémola de trigo. 4. Leches malteadas y alimentos malteados. Chocolates (excepto los autorizados) 5. Infusiones y bebidas preparadas con cereales, cerveza, malta, agua de cebada, etc. 6. Productos manufacturados en los que entren en su composición cualquiera de las harinas citadas, por ejemplo: sopas de sobre, flanes y natillas preparadas, helados, caramelos.

Alimentos que pueden contener gluten

1.

2.

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En general, cualquier alimento preparado o manufacturado puede contener gluten; evitar los productos a granel. Fiambres: salchichas, mortadelas, otros embutidos, pasteles de jamón o de carne, otros preparados de charcutería. Patés diversos. Queso fundido, queso en láminas, queso de bola, queso rallado en general quesos sin marcas de garantía. Conservas. Turrón, mazapán. Cafés y té de preparación inmediata. Colorantes: algunos colorantes alimenticios. Pipas con sal, caramelos, golosinas. Medicamentos (especificado en el prospecto).

Alimentos sin gluten permitidos 1. Leche de vaca y derivados (queso, requesón, mantequilla, nata). 2. Leche de otras especies animales como cabra u oveja, así como sus derivados. 3. Carne, pescado, mariscos y huevos. 4. Verduras, frutas, hortalizas, tubérculos (patata). 5. Arroz, maíz, en forma de harinas y grano, palomitas. 6. Tapioca, soja y harina de soja. 7. Legumbres: lentejas, garbanzos, alubias, etc. 8. Frutos secos. 9. Azúcar y miel. 10. Aceites, margarina (sin aditivos). 11. Sal, vinagre, levadura sin gluten, pimienta, especias en general y hierbas aromáticas

individuos portadores de marcadores genéticos compatibles con EC (HLA de clase II, DQ8 o DQ2). Sin embargo, puede darse la enfermedad en familiares que no comparten el mismo haplotipo. TRATAMIENTO No hay tratamiento farmacológico. La única actitud terapéutica es la supresión de la dieta de todos los productos que contienen gluten, concretamente todos los productos que incluyen harinas de cebada, centeno, avena y trigo. Aunque recientemente se ha puesto en entredicho la toxicidad de la avena no se dispone de estudios concluyentes. En la tabla III se detallan los alimentos prohibidos y permitidos para enfermos celíacos. El Codex Alimentario establece como límites máximos de contenido en gluten para que un producto sea considera-

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do sin gluten 20 ppm para los alimentos naturalmente exentos de gluten y 200 ppm para los alimentos elaborados con almidón de trigo. Esta normativa está actualmente en revisión, motivada por el hecho de que se desconoce qué cantidad máxima de gluten puede consumir un paciente celíaco sin perjuicio para su salud, así como por la evidencia de que determinados sujetos presentan manifestaciones clínicas graves tras la ingesta de mínimas cantidades de esta proteína. Por ello, el objetivo ideal sería la elaboración de productos completamente exentos de gluten. El principal escollo para alcanzar este objetivo lo constituye la complejidad para detectar el gluten de forma rutinaria, especialmente en alimentos muy elaborados, junto con el encarecimiento de los productos que ello conllevaría. Desde hace varios años diversos equipos de investigadores europeos, agrupados en el Prolamin Group, están trabajando en el desarrollo de nuevos sistemas que permitan cuantificar con exactitud la cantidad de gluten en los alimentos. Actualmente se dispone de diversos métodos, inmunológicos y no inmunológicos (espectrometría de masas), de detección de gluten de alta sensibilidad, permitiendo detectar gliadina a partir de 2 ppm. Tras la exclusión del gluten de la dieta la recuperación histológica completa no se produce de forma inmediata; en los adultos puede incluso tardar más de 2 años y en los niños no se produce antes del año de tratamiento dietético, siendo preciso en ocasiones eliminar de la dieta o moderar temporalmente el consumo de alimentos ricos en fibra, lactosa o proteínas de la leche de vaca. Al instaurar una dieta de exclusión hay que tener en cuenta que la misma deberá ser equilibrada, proporcionando al enfermo celíaco una nutrición adecuada que cubra sus necesidades específicas en energía, agua, principios inmediatos, vitaminas, sales minerales y oligoelementos, individualizando según la situación clínica y estado nutricional de cada paciente. Los suplementos de hierro y/o otros minerales solo suelen ser necesarios en situaciones de deterioro nutricional importante. Nuevas expectativas 1. Recientemente se habla de la posibilidad de una “píldora” tras la publicación en la revista Science por Shan et al. de un artículo en el que se explica cómo, tras someter a una α-gliadina recombinante a procesos de digestión enzimática, utilizando diferentes enzimas gástricas y pancreáticas, y analizar los productos de digestión por distintos métodos, encontraron un péptido de 33 aminoácidos, el péptido 33-mer, resistente a todas las enzimas, mientras que otros fragmentos de la gliadina sí eran hidrolizados. Igualmente, demostraron que este péptido no se modificaba tras incubación con fragmentos de mucosa intestinal de ratón o humana (mucosa de enfermos no celíacos y enfermos celíacos en remisión), mientras que otros péptidos sí eran sensibles a la acción proteolítica de las mucosas. Sin embargo, el péptido 33mer sí podía ser digerido por peptidasas extraídas de ciertas bacterias o plantas, concretamente de la especie Flavobacterium meningosepticum.

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Al comprobar que este péptido incluye en su estructura tres epitopos que en ensayos previos se han demostrado inductores de una respuesta de células T específica en pacientes celíacos, los autores pensaron que este péptido 33-mer podía ser el elemento tóxico de la gliadina responsable de iniciar la respuesta inflamatoria y la lesión intestinal en los celíacos. Para confirmar esta hipótesis estudiaron la capacidad del mismo para estimular los linfocitos T. Encontraron que él provocaba una respuesta de estas células muy superior a la de otros epitopos inmunogénicos ya conocidos e incluidos en su estructura. Este hallazgo indujo a pensar a los investigadores que si se incuba el péptido 33-mer con una peptidasa específica capaz de digerirlo, al ser fragmentado, este perdería su capacidad patogénica. En otras palabras, que la administración junto con el gluten de una cierta cantidad de una peptidasa podría evitar su efecto tóxico en los celíacos. La consecuencia inmediata de esta observación es la idea de utilizar una peptidasa como suplemento (cápsula, pastilla, etc.) por los celíacos en lugar de la dieta exenta de gluten, único tratamiento eficaz en la actualidad. Sin embargo, el comprobar si funciona este tratamiento enzimático en el ser humano in vivo requerirá años de investigaciones de laboratorio, de estudios en animales y, posteriormente, de ensayos clínicos con pacientes. Los resultados de los trabajos de este grupo de investigadores suponen un paso importante que puede llevar o no a nuevas formas de tratamiento. Una píldora de peptidasa antes o con las comidas como único tratamiento de la enfermedad celíaca, sin necesidad de restricciones en la dieta, es una hipótesis esperanzadora, pero queda todavía un largo camino por recorrer hasta que se confirme como un tratamiento seguro y eficaz. 2. En la actualidad hay diferentes estudios dirigidos a la regulación de la respuesta inmune frente al gluten; entre ellos se está desarrollando una posible vacuna, así como otras líneas de actuación, como la utilización de anticuerpos monoclonales para neutralizar la IL-15 o la administración de gliadina por vía nasal con el fin de crear tolerancia inmunológica. 3. Conseguir un trigo transgénico, sin la toxicidad del gluten, pero adecuado para la panificación y manteniendo las propiedades organolépticas, es otra de las ambiciosas líneas de investigación en desarrollo. 4. En un estudio multicentrico (PREVENT CD) se postula la prevención del desarrollo de EC en aquellos familiares de primer grado genéticamente susceptibles (HLA de riesgo) mediante la introducción de pequeñas cantidades de gluten de forma precoz (entre los 4-6 meses de vida), mientras el sujeto está siendo alimentado con lactancia materna. RESUMEN La EC se define como una intolerancia permanente al gluten y, más concretamente, a su fracción proteica, la gliadina, así como a las proteínas análogas del centeno, de la avena y de la cebada. La toxicidad de la avena está en los últimos años en revisión. El consumo de estas proteínas conduce, en individuos con

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una cierta predisposición genética (HLA DQ2, HLA DQ8 entre otros marcadores), a una atrofia de las vellosidades intestinales y a una hiperplasia de las criptas del yeyuno. La prevalencia de la EC en los países europeos está entre 1:2.500 y 1:1.000 sujetos. Estudios de despistaje en población sana establecen, sin embargo, prevalencias mucho más elevadas: de 1:300 hasta 1:100. Las formas clínicas sintomáticas representan tan solo la punta del iceberg, cuya base incluiría no solo las formas silentes, sino también las situaciones denominadas EC latente y EC potencial. Todo este espectro clínico quedaría englobado en el término acuñado en los últimos años como condición celíaca. Por ello, el número de casos diagnosticados de EC es con frecuencia muy inferior al real. Actualmente, la evidencia de formas de presentación clínica oligosintomáticas y la morbilidad tanto neoplásica como no neoplásica asociada a la enfermedad celíaca no tratada, y cuyo riesgo disminuiría sensiblemente con dieta estricta sin gluten, ha motivado un interés creciente por el despistaje precoz de la enfermedad, centrándose fundamentalmente en los grupos de riesgo. BIBLIOGRAFÍA -

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10. Síndrome de sobredesarrollo bacteriano E. Román Riechmann, M.L. Cilleruelo Pascual

INTRODUCCIÓN El tracto gastrointestinal humano, estéril al nacimiento, es colonizado desde los primeros días de vida por múltiples especies microbianas. Esta colonización no es uniforme, en el estómago e intestino proximal el número de organismos es inferior a 105 UFC/ml (unidades formadoras de colonia), con un predominio de bacterias aerobias, mientras que el colon presenta una carga microbiana de 1012 UFC/ml, con un predominio de bacterias anaerobias y anaerobias facultativas. El síndrome de sobredesarrollo bacteriano (SSB) es una alteración de la ecología intestinal caracterizada por una proliferación bacteriana anómala en el intestino delgado, con la presencia en esta zona de una flora característica del colon compuesta predominantemente por anaerobios estrictos (bacteroides) y coliformes. Esta proliferación es secundaria a una alteración en los mecanismos que naturalmente limitan el crecimiento bacteriano en este tramo, como son principalmente la secreción ácida gástrica y la motilidad intestinal. También intervienen en la inhibición del crecimiento bacteriano la digestión enzimática, la producción epitelial de moco y la integridad funcional de la válvula ileocecal. El desarrollo de este síndrome suele estar asociado a la estasis del contenido intestinal producido por una anomalía estructural o de la motilidad del intestino o por una alteración en los mecanismos antibacterianos citados previamente. En la tabla I se exponen las principales entidades consideradas como factores predisponentes. CLÍNICA Y PATOGENIA La expresión clínica de la colonización bacteriana patológica del intestino delgado abarca, desde síntomas gastrointestinales inespecíficos leves, como abdominalgia y flatulencia, a un cuadro grave de malabsorción con diarrea, esteatorrea, anemia y pérdida de peso. Pueden observarse raramente signos carenciales de vitaminas liposolubles y, algo más frecuentemente, signos de déficit de vitamina B12 (cobalamina), como son la anemia macrocítica o síntomas neurológicos. En la actualidad este síndrome es raramente considerado en nuestro medio como posibilidad diagnóstica ante una diarrea crónica sin una enfermedad predisponente de base. Se ha descrito como causa de síntomas digestivos crónicos como diarrea y/o dolor abdominal leve, sobre todo en niños menores de dos años, y también como motivo de diarrea prolongada después de una gastroenteritis aguda. Se ha observado una alta incidencia de SSB en adultos con un cuadro clínico de intestino irritable y en pacientes celíacos con persistencia de los

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TABLA I. Principales entidades asociadas al síndrome de sobredesarrollo bacteriano • Lesiones anatómicas intestinales – Síndrome del intestino corto – Divertículos – Duplicaciones – Fístulas enterocólicas – Síndrome del asa ciega • Alteraciones de la motilidad intestinal – Pseudoobstrucción intestinal – Neuropatías (diabetes mellitus, amiloidosis) – Esclerodermia • Alteración de los mecanismos de defensa – Inmunes: inmunodeficiencias, malnutrición – No inmunes: hipoclorhidria, insuficiencia pancreática exocrina

síntomas tras la retirada del gluten de la dieta. En ambos casos los síntomas mejoran al disminuir la contaminación intestinal con tratamiento antibiótico y se considera como posible factor etiológico una alteración en la motilidad intestinal. En la mayoría de los pacientes sin factores predisponentes no están definidas las causas de la aparición de la colonización bacteriana anómala. El cuadro de malabsorción asociado es secundario a los efectos de la proliferación bacteriana sobre los nutrientes y la mucosa intestinal. En esta se ha observado una lesión parcheada con edema y atrofia de vellosidades, daño del enterocito e infiltrado inflamatorio en la lámina propia. Este daño posiblemente esté en relación con productos metabólicos bacterianos y se acompaña de una alteración en las enzimas de la pared intestinal (lactasa, maltasa, sacarasa y enterocinasa), que puede dar lugar a una malabsorción de carbohidratos. Se ha descrito también una enteropatía pierdeproteínas que remite con el tratamiento antibiótico. El cuadro clínico descrito de dolor abdominal, diarrea y malabsorción sería la consecuencia final de los efectos de las bacterias en la luz del intestino delgado proximal. Esta presencia daría lugar a: • Deconjugación de las sales biliares y aumento de su reabsorción en el yeyuno, lo que conduce a una disminución de la digestión y absorción de grasas y vitaminas liposolubles. • Fermentación de carbohidratos no absorbidos. • Deaminación de proteínas alimentarias, lo que interrumpe la absorción normal de péptidos y aminoácidos. • Competencia con el huésped por la absorción de nutrientes, como la vitamina B12. Esta vitamina, unida al factor intrínseco gástrico, es absorbida específicamente en el íleon. Las bacterias intraluminales, especialmente las especies anaerobias gramnegativas, asimilan la vitamina de la dieta en detrimento del huésped. Asimismo, sintetizan y liberan folatos, con lo que es raro que en este síndrome se observe un déficit de ácido fólico.

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DIAGNÓSTICO La historia clínica y la exploración física deben orientar la posibilidad de que los síntomas del paciente sean debidos a un síndrome de sobrecrecimiento bacteriano. Asimismo, es importante tener en cuenta las diversas patologías en la estructura y función del tracto gastrointestinal que contribuyen a su desarrollo. Dentro de las exploraciones complementarias estaría indicada la realización de un estudio rutinario preliminar de malabsorción. Incluiría hemograma, niveles séricos de vitamina B12 y vitaminas liposolubles, ácido fólico, proteínas totales, albúmina, calcio, magnesio, hierro, inmunoglobulinas, serología de enfermedad celíaca, tiempo de protrombina y estudio de parásitos y grasas en heces. En algunos casos deben realizarse estudios de imagen del intestino delgado y colon para descartar anomalías anatómicas. Cultivo del aspirado del fluido intraluminal duodeno-yeyunal Es el estándar diagnóstico del síndrome de sobrecrecimiento bacteriano. Se considera positivo el crecimiento de una cantidad igual o superior a 105 UFC/ml de bacterias anaeróbicas y anaeróbicas facultativas que no sean características de la cavidad oral. Las bacterias encontradas por orden de frecuencia son: Sreptococcus, E. coli, Staphylococcus, Micrococos y Klebsiella. Los problemas inherentes a este test son: • Falta de estandarización del método de recogida de la muestra. • Dificultades técnicas y coste elevado. • Posible contaminación con la flora bacteriana de la cavidad oral. • Necesidad de intubación del tracto gastrointestinal superior mediante endoscopio o sonda colocada fluoroscópicamente. • Posibilidad de que el sobrecrecimiento sea local y, por tanto, no se detecte al cultivar solo muestras procedentes de un único lugar. • Dificultad para obtener la muestra, dado que la mayoría de los sobrecrecimientos bacterianos resultan de la migración proximal de la flora colónica, y los niveles más elevados de bacterias se encuentren en el intestino delgado distal. Debido a los problemas anteriormente mencionados se ha desarrollado una serie de pruebas que aprovechan la acción metabólica de las bacterias y la consiguiente aparición en el aire espirado de ciertos metabolitos volátiles. Estos tests del aliento miden el anhídrido carbónico tras la administración oral de un sustrato marcado con C13 o el hidrógeno tras la administración de un carbohidrato. Todos ellos precisan una adherencia estricta a los protocolos y el uso de equipos especializados. Test del hidrógeno espirado Los niños con sobrecrecimiento bacteriano presentan valores basales de H2 más elevados e incrementos de H2 más precoces que los pacientes con malabsorción de azúcares. La distinción clara entre el pico precoz y el tardío puede afec-

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tarse por el ritmo del vaciamiento gástrico y el tiempo de tránsito intestinal. Hay que tener en cuenta que aproximadamente en el 15-27% de los pacientes, la flora intestinal no produce H2, sino metano, dando lugar a resultados falsamente negativos. Asimismo, el uso de antibióticos afecta a la fermentación bacteriana de los azúcares utilizados en los tests y baja los niveles de hidrógeno. Los azúcares utilizados en esta prueba son la lactulosa y la glucosa. Tras una noche de ayuno y con una dieta sin lactosa y baja en fibra el día anterior, se recogen las muestras antes y cada 15 minutos durante dos horas tras la ingesta de 1 g/kg de glucosa o 0,2 g/kg hasta una máximo de 10 g de lactulosa. En condiciones normales en un paciente productor de H2 se produce un ascenso superior a 10 ppm entre los 60 y 180 minutos de la prueba; este ascenso se produce cuando el azúcar es metabolizado por las bacterias del colon. Cuando existe un sobrecrecimiento bacteriano, el nivel de H2 espirado se eleva más de 10 partes por millón por encima de la basal en dos muestras consecutivas durante la primera hora de la prueba, o es superior a 20 partes por millón en la determinación realizada en ayunas. Existe escasa experiencia en pacientes pediátricos con otras pruebas como el test del aliento con xylosa-C13. Prueba terapéutica El problema del diagnóstico del sobrecrecimiento bacteriano radica en la dificultad de las exploraciones a realizar, la falta de estandarización de las mismas y la escasa experiencia en pacientes pediátricos. Mientras no haya evidencia para un consenso sobre los métodos de diagnóstico de este síndrome, a nivel práctico y a pesar de las desventajas potenciales de tal decisión, el diagnóstico se podría realizar ante un cuadro clínico compatible que responde al tratamiento empírico con los antibióticos orales apropiados. TRATAMIENTO El abordaje terapéutico incluye el tratamiento específico de la enfermedad de base si existe, el soporte nutricional y la terapia antibiótica oral. El soporte nutricional es una parte importante del tratamiento y contempla la instauración de dieta pobre en lactosa, si existen síntomas sugestivos de malabsorción de carbohidratos, así como la corrección del déficit de micronutrientes, principalmente de la vitamina B12, aunque este déficit es raro en la infancia, ya que se requieren períodos carenciales prolongados para que se agoten los depósitos corporales. Respecto al tratamiento antibiótico, aceptado como el más efectivo, se han utilizado una gran diversidad de antibióticos de amplio espectro vía oral para disminuir la replicación bacteriana, pero no hay suficientes estudios controlados que aporten evidencia científica sobre la eficacia real del tratamiento y sobre cuál es la pauta más idónea. El objetivo no es tanto erradicar la flora bacteriana anómala del tracto digestivo superior, sino modificarla para que haya una mejoría en los síntomas.

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A pesar de la diversidad de las poblaciones bacterianas implicadas, los agentes antimicrobianos deberían ser seleccionados según la sensibilidad específica, aunque habitualmente la elección del tratamiento ha sido empírica. Las pautas más eficaces han sido las que incluían uno o más antibióticos orientados a gérmenes anaerobios estrictos y anaerobios facultativos. Frente a los primeros el más utilizado en la edad pediátrica ha sido el metronidazol, y frente a los anaerobios facultativos el trimetoprim-sulfametoxazol, aminoglucósidos como la gentamicina oral, penicilinas de amplio espectro y cefalosporinas. En adultos es muy utilizada la tetraciclina por su eficacia frente a especies como bacteroides, bacterias anaerobias que parecen jugar un importante papel en este síndrome, pues la mejoría clínica va asociada al uso de antibióticos eficaces frente a este organismo. Ante el aumento de la resistencia a las tetraciclinas entre las bacterias intestinales se han utilizado frecuentemente en adultos otros antibióticos de amplio espectro como la amoxicilina-clavulánico, las cefalosporinas o el cloranfenicol y antibióticos de espectro algo más reducido como las fluoroquinolonas. Las recomendaciones actuales en adultos incluyen amoxicilina-clavulánico, norfloxacino o ciprofloxacino, o una combinación de cefalexina o trimetoprim-sulfametoxazol con metronidazol. En los últimos años se ha incorporado a estas pautas la rifaximina, derivado no absorbible de la rifampicina y muy efectivo frente a bacterias anaerobias. En pacientes pediátricos no hay recomendaciones claramente establecidas. Las indicaciones iniciales, basadas en las recomendaciones de expertos, serían metronidazol o amoxicilina-clavulánico. La duración de los ciclos de tratamiento varía entre una semana, casos más leves, a 3-4 semanas. En los casos más graves, como es la situación de fallo intestinal con sobrecrecimiento bacteriano, se plantea el mantenimiento de ciclos de distintos antibióticos para evitar la aparición de resistencias, o una pauta de una semana de tratamiento al mes con el mismo antibiótico. Este tratamiento se realiza de forma empírica, basándose principalmente en la respuesta clínica de mejoría de los síntomas, considerada muchas veces esta mejoría como una prueba diagnóstica. En algunos casos, la falta de respuesta al tratamiento antibiótico y la emergencia con el tratamiento mantenido de cepas resistentes ha hecho que se inicien otros abordajes terapéuticos. Uno de los más prometedores es la sustitución de la flora bacteriana existente por flora probiótica, bacterias apatógenas con capacidad para inhibir el crecimiento microbiano. Un estudio en pacientes pediátricos ha descrito la eficacia del tratamiento probiótico con Lactobacillus plantarum y Lactobacillus GG en casos de sobredesarrollo bacteriano secundario a intestino corto que no respondieron al tratamiento antibiótico. Las propiedades de los probióticos, principalmente Lactobacillus y Bifidobacterium, respecto a disminuir la inflamación intestinal, interferir con la adhesión bacteriana, neutralizar sus toxinas y aumentar la función barrera de la mucosa intestinal, hacen que puedan ser considerados como una importante arma terapéutica en el caso del SSB, pero son necesarios estudios controlados con cepas de probióticos claramente definidas para establecer su eficacia real, así como las indicaciones y las condiciones de su administración.

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RESUMEN El síndrome de sobredesarrollo bacteriano es una proliferación bacteriana anómala en el intestino delgado que se da sobre todo en sujetos con alteraciones estructurales o de la motilidad intestinal. Se manifiesta clínicamente por síntomas gastrointestinales inespecíficos, principalmente abdominalgia y diarrea. El diagnóstico de sospecha se basa en la clínica. La confirmación se realiza mediante el cultivo del jugo duodenal que es el estándar diagnóstico. Dado lo problemático de esta prueba se utiliza como alternativa el test del H2 espirado con sustrato de lactulosa o glucosa. Sin embargo, debido a la falta de estandarización de estas pruebas, el método más utilizado en la práctica clínica es la desaparición del cuadro clínico tras la realización de un ciclo de tratamiento antibiótico empírico. El abordaje terapéutico incluye el tratamiento de la enfermedad predisponente si existe, el soporte nutricional necesario y la terapia antibiótica. No hay evidencia científica suficiente sobre la pauta de tratamiento antibiótico a seguir, sobre todo en la edad infantil. Las recomendaciones más aceptadas consideran ciclos de amoxicilina-clavulánico o de metronidazol. BIBLIOGRAFÍA -

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11. Trastornos motores esofágicos y gástricos A. Bautista Casasnovas

I. TRASTORNOS MOTORES ESOFÁGICOS Introducción Las alteraciones de la motilidad esofágica se conocen actualmente como trastornos motores esofágicos (TME), y se definen como anormalidades de la función motora, causados por una alteración en los mecanismos de control neurohormonal o muscular del cuerpo esofágico y/o de sus esfínteres. Los TME se clasifican en tres grupos: A. TME Primarios entre los que se encuentran la acalasia o el espasmo difuso esofágico. B. TME secundarios a patología orgánica esofágica: esofagitis por reflujo, causticación esofágica o atresia esofágica. C. TME secundarios a enfermedades generalizadas: esclerodermia, miopatías, o pseudoobstrucción intestinal crónica. A. TRASTORNOS MOTORES PRIMARIOS 1. Acalasia Introducción Acalasia o achalasia (termino más utilizado en la literatura británica) significa falta de relajación y se aplica a una rara enfermedad, de etiología desconocida caracterizada por una falta de relajación del esfínter esofágico inferior en respuesta a la deglución. Suele acompañarse, además, de un peristaltismo esofágico defectuoso, con ondas peristálticas terciarias no propulsivas y ocasionalmente espasmo esofágico difuso. La acalasia esofágica es un trastorno motor que afecta virtualmente a toda la longitud esofágica. El primer caso fue descrito por Thomas Willis en 1674. En 1913, Sir Cooper Perry, le sugiere el termino a Arthur Frederick Herzt que utiliza por primera vez el término acalasia y describe la entidad tal como hoy la conocemos. Años más tarde AF Herzt, cambió su apellido a Hurst, y la enfermedad también se conoce como acalasia de Hurst. Su etiología es desconocida, e histológicamente se observa degeneración de las células ganglionares en los plexos mioentéricos y cambios inflamatorios crónicos. La sintomatología consiste en disfagia y clínica respiratoria, predominando en los niños más pequeños la sintomatología respiratoria sobre la digestiva.

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En diagnóstico se realiza en base a estudios manométricos y radiológicos. El tratamiento es fundamentalmente quirúrgico: dilatación y operación de Heller. Se han probado distintos tratamientos médicos (nifedipino, botox) con distinto éxito. La dilatación esofágica tiene mejor repuesta en adultos que en niños. El tratamiento quirúrgico está basado en la técnica de Heller modificada (cardiomiotomía anterior), asociada a un procedimiento antirreflujo que puede realizarse tanto por vía abdominal como torácica. La mejoría clínica y sintomática se produce en el 90% de los pacientes tratados quirúrgicamente. Estos pacientes presentan un mayor riesgo de desarrollar cáncer de esófago y deben ser vigilados en la etapa adulta. Epidemiología Es una enfermedad poco común y menos frecuente aun en pediatría, ya que solamente el 4% de los pacientes se presentan antes de los 15 años de edad. Se estima una incidencia en Estados Unidos de 0,5-1 caso cada 100.000 personas por año. Presenta mayor preponderancia en varones, dos tercios de los pacientes publicados son varones, frente a un tercio de mujeres. Aparece como componente de algunas enfermedades genéticas con el síndrome de Sjögren, el síndrome triple A o síndrome de Allgrove, caracterizado por acalasia, insuficiencia adrenal y alacrimación, y también como parte del síndrome de Alport y del síndrome de Down en algunos pacientes. Etiología La etiología de la acalasia permanece sin aclarar. Se han propuesto distintos mecanismos: genéticos, agentes infecciosos, destrucción autoinmune y degeneración neural primaria. En un estudio sobre la base genética de más de 1.000 familiares de 159 pacientes con acalasia, se demostró que la acalasia carece de transmisión hereditaria autosómica recesiva y que los factores ambientales no son relevantes en la etiología de la enfermedad. La etiología infecciosa es posible, ya que entre el 4 y el 8% de los pacientes con enfermedad de Chagas desarrollan un megaesófago y una pobre relajación del EEI, que se comporta como una acalasia. Es posible que el Trypanosoma cruzi invada directamente o produzca toxinas u origine factores antigénicos que destruyan las neuronas esofágicas, lo más aceptado actualmente es la destrucción por mecanismos inmunológicos. También se han implicado los virus de la varicela y del sarampión. Como consecuencia de todo ello, el principal dato identificado en la acalasia es una inhibición defectuosa del tono del EEI, pero su origen permanece oscuro. Patología Los datos anatómicos son siempre claros: el esófago se encuentra muy dilatado proximalmente y muy estrechado a nivel distal, con pliegues mucosos y planos musculares hipertrofiados.

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Los primeros cambios patológicos que aparecen son los relacionados con la inflamación de los nervios mioentéricos, que después conduce por necrosis o degeneración a todos los demás hallazgos observados. Estos cambios inflamatorios son los más consistentes, se encuentran en los nervios mioentéricos y alrededor de los mismos, produciendo fibrosis neural. Los datos microscópicos son variables, desde la degeneración a la ausencia completa de las células ganglionares en los plexos mioentéricos. Secundariamente a la obstrucción se producen diversos grados de hipertrofia muscular, preferentemente de la musculatura circular, así como a nivel de la mucosa, hiperplasia escamosa y cambios similares a los observados en la esofagitis por reflujo. Fisiopatología Toda la inervación del esófago distal y el EEI proviene del núcleo motor dorsal del vago y termina en los ganglios de los plexos mioentéricos. En este plexo se encuentran dos tipos de neuronas: A) neuronas excitadoras que provocan la contracción de las capas musculares a través de receptores colinérgicos; y B) neuronas inhibidoras que actúan sobre las capas musculares a través del péptido intestinal vasoactivo (VIP). En reposo el EEI se encuentra contraído, las terminaciones colinérgicas producen este tono de reposo, mientras que las terminaciones inhibitorias vagales producen la relajación del mismo, En los sujetos sanos, el núcleo motor dorsal del vago, modula los impulsos inhibitorios y excitatorios al EEI, dependiendo de los estímulos que recibe de los nervios sensitivos de la faringe, esófago y estómago. El péptido intestinal vasoactivo y el óxido nítrico (NO) juegan un papel muy importante sobre la motilidad del EEI. In vitro, el VIP es un potente inhibidor de la de la contracción del EEI. En los pacientes con acalasia se ha observado una disminución o ausencia de neuronas que contienen VIP a nivel del EEI. El papel del NO a nivel esfinteriano parece ser de hiperpolarización y consecuentemente relajación, mientras que en los pacientes con acalasia se observa un déficit parcial o completo de NO a nivel esfinteriano. Funcionalmente se acepta que la liberación de NO origina relajación esfinteriana, pero el mecanismo íntimo no se conoce plenamente. Sintomatología La sintomatología inicial consiste en disfagia y síntomas respiratorios. En los niños muy pequeños predomina la sintomatología respiratoria: tos crónica, sibilancias recurrentes y neumonías de repetición o bronquitis crónica, con lo cual y ante la ausencia de disfagia, suele retrasar el diagnóstico correcto. En niños mayores, los síntomas digestivos son más obvios: disfagia, regurgitación de contenido alimenticio no digerido y pérdida de peso, pudiendo acompañarse de dolor retroesternal y pirosis.

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La disfagia es progresiva, primero a sólidos y más tarde también a líquidos, hasta que se hace completa. La regurgitación es siempre de contenido no bilioso, ni ácido, con restos alimentos fermentados. Los niños pueden aliviar su disfagia, con la ingesta de grandes cantidades de agua, o maniobras deglutorias exageradas. Su sintomatología es similar a la del reflujo gastroesofágico, pudiendo incluso existir sangre, debido a la presencia de esofagitis. Algunos niños mayores pueden presentarse con patología pulmonar crónica, tos persistente, de predominio nocturno, o tos de decúbito, con neumonías de repetición o hiperreactividad bronquial y asma grave. En la exploración física podemos encontrar datos variables de desnutrición, de moderada a grave, halitosis y alteraciones en la auscultación pulmonar derivadas de la patología pulmonar crónica. Métodos diagnósticos Radiología La radiología torácica y el tránsito intestinal, son estudios necesarios en el diagnóstico de la acalasia. La Rx simple de tórax puede mostrar datos de patología pulmonar crónica, mediastino ensanchado y un nivel hidroaéreo por encima del diafragma, originado por los alimentos retenidos en el esófago. A nivel abdominal es característico observar la ausencia de la burbuja gástrica, hallazgos no definitivos pero siímuy orientativos de acalasia, El tránsito esofagogástrico mostrará un esófago proximal dilatado, sin contracciones y un estrechamiento a modo de pico de pájaro en la unión esofagogástrica, con mínimo o nulo paso de contraste al estómago, las llamadas comúnmente terminación en “punta de lápiz” o “cola de rata” . Estos datos radiológicos son característicos de acalasia, y en el niño no son necesarios los estudios manométricos para confirmar el diagnóstico, aunque si recomendables. No son útiles para el diagnóstico los estudios mediante TAC, aunque si lo pueden ser los estudios de RNM. Los estudios gammagráficos en los trastornos motores esofágicos, juegan un papel menos relevante de lo esperado, siendo útiles en los casos iniciales y dudosos, para la evaluación del tiempo de tránsito esofágico y tiempo de vaciado. Manometría La manometría esofágica es la técnica de elección para la confirmación del diagnóstico de acalasia. La relajación anormal del EEI (incompleta o incluso ausente) tras la deglución será el hallazgo más consistente con el diagnóstico de acalasia. Puede observarse también peristaltismo esofágico pobre o nulo y presiones elevadas a nivel del EEI. La exploración debe ser cuidadosa, situando la sonda de manometría en la posición correcta y evaluando repetidas veces la función del EEI mediante la admi-

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nistración de pequeñas cantidades de líquido, ya que la relajación del EEI suele ocurrir solo en 1 de cada 5 degluciones. La manometría esofágica es diagnóstica en alrededor del 90% de los pacientes. La monitorización del pH esofágico, no esta indicada en el estudio de la acalasia. Endoscopia La exploración endoscópica se reserva para diferenciar la acalasia de estenosis orgánicas secundarias, detectar la existencia de divertículos o hernia hiatal que pudiera complicar el tratamiento o identificar la presencia de alteraciones a nivel de la mucosa, como esofagitis. El cuerpo esofágico suele estar dilatado, aunque en niños pequeños puede ser difícil de identificar esta dilatación, el EEI se observa como fruncido y no se abre con la insuflación, pero se atraviesa fácilmente con una mínima presión del endoscopio, lo que suele ser malinterpretado, informando la exploración como normal. La mucosa puede estar friable y mostrar ulceraciones. Tratamiento El tratamiento de la acalasia debe estar encaminado al alivio de los síntomas, desaparición de la obstrucción y mejoría de la disfagia. Los tratamientos médicos se basan en conseguir la relajación del EEI, mientras que los tratamientos quirúrgicos buscan destruir el EEI o disminuir su resistencia. Se considera que el tratamiento es fundamentalmente quirúrgico. Las dos formas básicas de tratamiento son la dilatación y la operación de Heller. Tratamiento médico Se han realizado numerosas pruebas con distintos tratamientos médicos: anticolinérgicos, bloqueantes del los canales del calcio y nitratos. Todos estos tratamientos buscan la disminución de la presión en el EEI, pero su efecto es transitorio. Entre los bloqueantes de los canales del calcio, el nifedipino es el más utilizado y el que mejores resultados ha obtenido, con dosis de 10-30 mg antes de cada comida, pero presenta frecuentes efectos colaterales durante el tratamiento y la sintomatología persiste, aunque con menor intensidad. La utilización de nitratos antes de las comidas producen una disminución de la presión a nivel del EEI, incluso mayor que la observada con nifedipino, pero sus efectos colaterales en niños desaconsejan su uso prolongado. El tratamiento medico solo está indicado mientras los niños se encuentran a la espera del tratamiento quirúrgico definitivo, o en aquellos casos que no son susceptibles de tratamiento quirúrgico por la gravedad del paciente o la patología acompañante. Además, el tratamiento médico es claramente inferior en resultados a la dilatación neumática con balón, que se presenta como el método quirúrgico más básico.

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Tratamiento quirúrgico • Inyección endoscópica de toxina botulínica La toxina botulínica, (BOtulinum TOXin o BOTOX) ha sido ampliamente utilizada, como relajante de la musculatura estriada, basados en que el Botox es un potente inhibidor de la liberación presináptica de acetilcolina. Se utiliza inyectándolo endoscópicamente en el EEI. Múltiples estudios han demostrado que el Botox es efectivo a corto plazo en el tratamiento de la acalasia, solo de 3 a 7 meses, reduciendo la presión del EEI, mejorando el aclaramiento esofágico y mejorando la sintomatología en el 70% de los pacientes, su eficacia a largo plazo disminuye al 30%, siendo necesario la utilización de múltiples inyecciones e incluso cirugía en la mayoría de los casos. El Botox debería reservarse a pacientes que rechazan la cirugía o con alto riesgo quirúrgico, niños mayores y en pacientes que continúan con sintomatología tras dilatación esofágica o cardiomiotomía. • Dilatación esofágica La dilatación esofágica con balón, produce una notable mejoría clínica, pero se acompaña de una tasas de perforación de hasta el 12%. Es un método más beneficioso en adultos que en niños, y hoy sabemos que la tasa de recidiva es mayor en los pacientes más jóvenes. Después de una o dos sesiones de dilatación mejora el 20-40% de los pacientes. Como complicaciones se encuentran: aparición de reflujo gastroesofágico, hemorragia y neumonitis. Actualmente se acepta que la dilatación esofágica es menos efectiva que lo que previamente se había publicado. En pacientes jóvenes y en los que no responden a una sesión de dilatación, debe indicarse la cardiomiotomía. • Cardiomiotomía El tratamiento quirúrgico está basado en la técnica descrita por Heller hace 90 años. La intervención original de Heller requiere una incisión en el área espástica del cardias en las caras anterior y posterior. La técnica actual o de Heller modificada, consiste en una cardiomiotomía solamente anterior, que debe prolongarse hacia la vertiente gástrica 1 cm, dividiendo la musculatura lisa sin lesionar la mucosa. Para evitar el desarrollo de reflujo gastroesofágico, se indica rutinariamente la realización de un procedimiento antirreflujo parcial (técnica de Thal, Dor-Thal, Toupet o Boix-Ochoa) , mejor que una funduplicatura completa, tipo Nissen, ya que la pobre motilidad esofágica podría hacer que apareciese disfagia de nuevo. La cardiomiotomía puede realizarse tanto por vía abdominal como torácica, aunque los resultados parecen ser mejores cuando se realiza por vía abdominal. Las reintervenciones se hacen siempre por vía abdominal. En los últimos años, el abordaje laparoscópico o toracoscópico se ha extendido, obteniendo los mismos resultados que con la cirugía abierta. Las complicaciones incluyen perforación intra o postoperatoria y recurrencia de los síntomas, bien por miotomía incompleta, bien por antireflujo excesivamente apretado.

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La mejoría clínica y sintomatológica aparece en el 90-95% de los pacientes tratados quirúrgicamente, con un índice de reintervenciones del 3% y una mortalidad menor del 1%. Las series más amplias corresponden a la experiencia en pacientes adultos. Los pacientes con acalasia presentan un mayor riesgo de desarrollar cáncer de esófago, por esa razón deberían ser vigilados en la etapa adulta. 2. Espasmo esofágico difuso Este TME se caracteriza por contracciones de alta presión, simultáneas y difusas, que ocasionan dolor esofágico o torácico, con disfagia y ocasionalmente episodios de impactación. El EEI no se encuentra afectado y se relaja normalmente. Es un trastorno excepcional en la infancia y solo se ha descrito que el reflujo gastroesofágico precipita las crisis de espasmo esofágico difuso. En los casos aislados, no asociados a reflujo, el tratamiento es médico a base de nifedipino. En los pacientes adolescentes puede simular patología coronaria. 3. Acalasia cricofaríngea Aunque clásicamente la acalasia afecta al esófago distal, se han descrito casos de acalasia cricofaríngea primaria. En esta forma existe una zona de alta presión a nivel del músculo cricofaríngeo y raramente alteraciones de la motilidad en el cuerpo esofágico. Los niños presentan síntomas intermitentes de dificultad para deglutir a nivel cervical, que se manifiestan por tos y atragantamiento cuando intentan tragar. Pueden también presentar dolor cervical durante estas crisis. El diagnóstico definitivo suele ser difícil, ya que los estudios manométricos a este nivel son difíciles de realizar. El tránsito con bario muestra en las proyecciones laterales un engrosamiento del músculo cricofaringeo a nivel posterior. La mayoría de los pacientes responden a la dilatación forzada del esfínter esofágico superior bajo anestesia general. Si este tratamiento fracasa, una miotomía cricofaríngea origina un alivio total de la sintomatología con excelente resultado a largo plazo. B. TRASTORNOS MOTORES ESOFÁGICOS SECUNDARIOS A PATOLOGÍA ORGÁNICA 1. Alteraciones motoras en el reflujo gastroesofágico El dato fundamental en el reflujo gastroesofágico es la alteración funcional en la unión esofagogástrica, que se caracteriza primordialmente por una falta de contracción del esfínter esofágico inferior ante los aumentos de presión en la cavidad gástrica. Además, presentan relajaciones espontáneas y prolongadas del EEI que se traducen en largos episodios de reflujo ácido. A medida que aparece esofagitis, se suman alteraciones motoras en el cuerpo esofágico, incluyendo ondas espasmódicas. En el niño estas alteraciones son transitorias y reversibles, mientras que las encontradas en el RGE del adulto son casi siempre irreversibles.

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2. Alteraciones motores en la atresia esofágica Los niños intervenidos de atresia esofágica presentan un una actividad peristáltica esofágica anómala, que es secundaria al defecto anatómico en sí mismo y quizás a la cirugía necesaria para la reparación de su malformación. Esta anomalía motora es importante, ya que es la responsable de muchos de los síntomas crónicos a largo plazo tras la reparación de la atresia, como son la disfagia y los problemas respiratorios recurrentes. Aunque estos síntomas pueden mejorar con el tiempo, cuando se presentan tempranamente con intolerancia o atragantamiento, pueden interferir en el adecuado progreso ponderoestaural del paciente. 3. Alteraciones motoras en los pacientes causticados Durante las fases subaguda y crónica de las esofagitis secundarias a la ingestión de cáusticos, habitualmente el paciente desarrolla estenosis y zonas aperistálticas y rígidas con la aparición subsiguiente de disfagia. En muchos casos la disfagia de estos pacientes está más relacionada con la alteración de la motilidad, que con la estenosis. Estas alteraciones se observan si monitorizamos el pH esofágico durante 24 horas, ya que observaremos un mayor número de reflujos y más largos de duración con un escaso o nulo aclaramiento esofágico. Manométricamente se presentan con un mayor número de ondas no propulsivas por hora, con menores presiones, en resumen, un menor rendimiento de la función motora esofágica. Estos resultados indican que los trastornos de la motilidad y el reflujo son secuelas muy importantes tras la causticación esofágica y deben tenerse en cuenta a la hora de evaluar la sintomatología y de decidir las estrategias terapéuticas, incluida la dieta. Alteraciones similares son observadas en niños sometidos a sesiones de escleroterapia por varices esofágicas y en muchas ocasiones preceden o cursan con estenosis esofágica secundaria. C. TRASTORNOS MOTORES ESOFÁGICOS SECUNDARIOS A ENFERMEDADES GENERALIZADAS 1. Esclerodermia La esclerodermia es una enfermedad sistémica de causa desconocida, caracterizada por una disposición anómala del colágeno y otros tejidos conectivos en la piel y en otros órganos diana. La esclerodermia es la enfermedad del colágeno más característica que afecta al tracto digestivo en el 90% de los pacientes, y su manifestación más común es a nivel esofágico. Los efectos sistémicos se deben a la obliteración de los pequeños vasos, vasculitis y fibrosis secundaria. Los datos manométricos característicos incluyen la disminución de la presión en el EEI, contracciones de baja amplitud en el cuerpo esofágico y cuando la enfermedad avanza más, peristaltismo anormal en la porción esofágica con músculo estriado, el tercio superior. Estos trastornos esofágicos han sido también relacionados con otras enfermedades del colágeno como la polimiositis, dermatomiositis y lupus eritematoso sistémico.

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2. Pseudoobstrucción intestinal crónica Se trata de un síndrome clínico caracterizado por episodios recurrentes o continuos, de signos y síntomas de obstrucción intestinal, incluyendo la radiología con dilatación de asas intestinales, sin evidencia de causa mecánica que lo provoque. Se encuentra asociada a una amplia variedad de patologías, algunas intrínsecas al intestino y en otros casos alteraciones multisistémicas que afectan al intestino o al medio intestinal. Hasta el 85% de los pacientes muestran afectación esofágica, con claras alteraciones en la motilidad, lo que hace que la manometría esofágica sea el primer estudio a realizar cuando sospechamos esta patología, y en ella observaremos una baja presión del EEI, ondas peristálticas de baja amplitud, sin propagación de las mismas, así como ondas terciarias en el cuerpo esofágico. El tratamiento es complejo, sintomático y de soporte, ya que es esencial el mantenimiento de un adecuado estado nutricional. Otra enfermedad en la que podemos encontrar anomalías de la motilidad esofágica de características similares es la enfermedad de injerto contra huésped. II. TRASTORNOS MOTORES GÁSTRICOS Los trastornos motores gástricos no son excepcionales en la etapa pediátrica, según muchos autores el 50% de los pacientes con reflujo gastroesofágico tienen trastornos motores con enlentecimiento en el vaciado gástrico. Formas leves de estas alteraciones podemos encontrarlas en pacientes que han sufrido una intervención quirúrgica, gastroenteritis aguda o una lesión espinal. Existe cierta confusión sobre si se trata un trastorno funcional, pero los trastornos funcionales gastrointestinales son un grupo de enfermedades en las cuales existe una combinación variable de síntomas crónicos o recurrentes (dolor abdominal, distensión gástrica, atragantamiento, disfagia, estreñimiento, encopresis o cualquier combinación de estos síntomas), pero sin evidencia de daño o anormalidad en el tracto gastrointestinal. A nivel gástrico se incluirían el síndrome de vómitos cíclicos, la rumiación, la dispepsia funcional y la aerofagia, que no son motivo de este capítulo. El término de trastornos motores gástricos, no incluidos en los trastornos funcionales, debe reservarse para aquellos niños con síntomas sugestivos y con alteraciones del vaciamiento o de la motilidad gástrica que podamos demostrar mediante exploraciones complementarias. Básicamente nos referimos a la gastroparesia. GASTROPARESIA La gastroparesia constituye un síndrome definido por un retraso en el vaciamiento gástrico esencialmente de sólidos, sin evidencia de obstrucción mecánica y caracterizado por nauseas crónicas, disconfort epigástrico y vómitos recurrentes. Algunos autores consideran la gastroparesia como una forma de pseudoobstrucción intestinal crónica, con afectación gástrica exclusiva, ya que comparten mucha de su sintomatología.

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Su expresividad es muy variable, desde leves síntomas dispépticos como nauseas, saciedad y plenitud precoz tras el inicio de la ingesta, hasta formas graves con vómitos graves por retención gástrica crónica que puede desarrollar importantes las secuelas nutricionales. La gastroparesia puede aparecer como complicación de otros procesos o puede ser idiopática. Las causas fundamentales son: postquirúrgica, lesiones nerviosas o musculares intrínsecas y extrínsecas, infecciones, alteraciones endocrino-metabólicas y secundarias a medicamentos. En más del 50% de los casos su causa es desconocida y se considera idiopática. Las gastroparesias que se observan más comúnmente son resultado de alteraciones hidroelectrolíticas graves, hipopotasemia o acidosis. También secundarias a gastroenteritis por rotavirus o bacterias; en los primeros días del cuadro los niños presentan dilatación gástrica y vómitos, además de diarrea. En estos casos son transitorias y se recuperan completamente tras el restablecimiento de la enfermedad. El diagnóstico es fundamentalmente clínico, y solo en aquellos casos que no respondan al tratamiento inicial, estarían indicadas las exploraciones complementarias para demostrar la alteración en la función motora que conduce a esa parálisis o enlentecimiento del vaciado gástrico. Básicamente existen: A) métodos de diagnóstico directo, que estudian la motilidad intestinal: manometria gástrica y electrogastrografía; y B) métodos de diagnóstico indirecto, que valoran el vaciado gástrico: gammagrafía de vaciado isotópico, tránsito intestinal con bario o partículas radioopacas y los estudios con carbono 13 en aire espirado expresando los resultados como porcentaje de C13 expirado por hora y acumulado en 3 horas. La endoscopia no resulta útil y solo podemos observar las consecuencias de la falta de vaciado: residuo gástrico abundante, gastritis por retención, etc. El tratamiento se basa en: 1) mantener un estado nutricional adecuado; 2) aliviar la sintomatología clínica, básicamente náuseas, vómitos y dolor; y 3) tratamiento médico para mejorar la motilidad gástrica. Al diagnóstico la mayoría de los niños presentan desnutrición, así que el soporte nutricional es crucial. La nutrición enteral debe suministrarse a través de sonda nasoyeyunal para bypasear el estómago y cuando se recupere la motilidad gástrica, se volverá a la alimentación oral, que debe ser hipograsa y rica en hidratos de carbono, con cantidades pequeñas de fibra que eviten la formación de bezoar. Para el alivio de las náuseas, síntoma molesto y frecuente, se utiliza ondansetrón, antidepresivos tricíclicos a bajas dosis, prometazina y dronabinol (derivado cannabioide). Los procinéticos como la domperidona, metoclopramida y eritromicina pueden mejorar el vaciado gástrico. También puede ser útil el tegaserod, un agonista parcialmente selectivo de los receptores 5-HT4 que mejora el vaciado. Recientes publicaciones describen que los pacientes con gastroparesia presentan altas presiones en el esfínter pilórico, por ello se ha utilizado inyección de toxina botulínica en el músculo pilórico y dilatación pilórica para tratar de reducir la resistencia al vaciado, pero académicamente en la gastroparesia no debe

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existir síntomas de obstrucción mecánica, así que son de discutible utilidad para la generalidad de los casos. Las medidas quirúrgicas pueden ser necesarias para practicar gastrostomías descompresivas, piloroplastias, piloromiotomías o yeyunostomías para alimentación. RESUMEN 1. TM esofágicos: son provocados por alteración en los mecanismos de control neurohormonal o muscular. Se clasifican en: A. TME primarios: La acalasia esofágica afecta a toda la longitud esofágica. Solo en el 4% de los niños aparece antes de los 15 años. Los datos patológicos son degeneración de las células ganglionares en los plexos mioentéricos y cambios inflamatorios crónicos. La manometría muestra ondas de alta presión en cuerpo esofágico, con elevación de la presión del EEI. La sintomatología consiste en disfagia y síntomas respiratorios. En los niños pequeños predomina la sintomatología respiratoria. Rs de tórax y el tránsito son de gran ayuda diagnóstica con un esófago proximal dilatado y un estrechamiento en pico de pájaro en la unión esofagogástrica. Tratamiento fundamentalmente quirúrgico: dilatación y la operación de Heller. La dilatación esofágica es menos beneficiosa y más peligrosa en niños que en adultos. La cardiomiotomía anterior asociada a un procedimiento antirreflujo, que puede realizarse por vía abdominal o torácica, tanto por vía laparotoracoscópica como abierta. El 90% de los tratados quirúrgicamente mejora su sintomatología. B. TME secundarios a patología orgánica (reflujo gastroesofágico, atresia esofágica, esofagitis cáustica). C. TME secundarios a enfermedades generalizadas (esclerodermia, pseudoobstrucción intestinal crónica). 2. TM gástricos: la gastroparesia es un TM definido por un retraso en el vaciamiento esencialmente de sólidos, sin evidencia de obstrucción mecánica y se caracteriza por nauseas crónicas, disconfort epigástrico y vómitos recurrentes. El 50% de los casos son idiopáticos. Puede aparecer como complicación de: cirugía, lesiones nerviosas o musculares intrínsecas y extrínsecas, infecciones, alteraciones endocrinometabólicas, medicamentos. Las infecciosas, gastroenteritis por rotavirus o bacterias, son transitorias y se recuperan completamente. Al inicio del cuadro los niños presentan dilatación gástrica y vómitos, además de diarrea. El diagnóstico es clínico, rara vez, están indicadas las exploraciones complementarias. Métodos de diagnóstico: manometría gástrica, electrogastrografía, gammagrafía, tránsito intestinal y estudios con carbono. El tratamiento es nutricional, sintomatológico y médico para mejorar la motilidad gástrica.

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12. Alteraciones de la motilidad intestinal J.M. Sarriá Osés, J.A. Tovar Larrucea

PSEUDOOBSTRUCCIÓN INTESTINAL CRÓNICA La pseudoobstrucción intestinal crónica es un síndrome caracterizado por episodios continuos o intermitentes de obstrucción intestinal en ausencia de lesión que obstruya la luz. Se denomina crónica si tiene una duración de al menos dos meses con signos y síntomas que debutan al nacimiento (congénita), o una duración de al menos seis meses si el debut es posterior. Supone la existencia de un trastorno motor secundario a una alteración neuromuscular del aparato digestivo. El cuadro es grave y suele requerir soporte nutricional agresivo de forma continuada o en algún momento de la evolución. Es una enfermedad rara de la que se diagnostican aproximadamente 100 nuevos casos anuales en una población como la de EE.UU. A diferencia de los adultos la mayoría tiene una presentación esporádica, no familiar, y son primarios. Se denominan primarios cuando la enfermedad se limita a una afectación de las vísceras huecas y secundarios cuando forma parte de un trastorno sistémico. Se han propuesto múltiples clasificaciones en función del carácter hereditario, congénito o adquirido, la existencia de asociaciones de signos y síntomas, etc., pero la de mayor utilidad clínica se establece según la patogenia muscular o neurógena en función de los hallazgos de los estudios de motilidad (manometría y electrogastrografía) y de la histopatología (Tabla I). El diagnóstico es clínico y se apoya en la radiología, los estudios gammagráficos y en el despistaje analítico de procesos inflamatorios, malabsortivos, etc. Solo se realizarán estudios histológicos si es precisa la cirugía por otros motivos. Cuando no se objetive una causa subyacente, no se pueda encuadrar en un patrón genético determinado y no se disponga de material para el estudio histológico utilizaremos el término idiopático. El tratamiento es complejo y está orientado a aliviar los síntomas, mejorar la motilidad y permitir un adecuado desarrollo con aporte nutricional preciso. En última instancia se debe indicar el trasplante. Diagnóstico La secuencia diagnóstica se fundamenta en la sospecha clínica y en la exclusión de causa mecánica (estudio radiológico). Posteriormente se realizarán estudios analíticos para descartar una causa subyacente. Si todo es normal el cuadro será compatible con pseudoobstrucción primaria idiopática. Los estudios de medicina nuclear, manometría e histopatología ayudarán (a lo largo de la evolución del paciente y cuando este lo requiera) a confirmar el diagnóstico, determinar la extensión de la enfermedad y precisar el pronóstico.

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J.M. Sarriá Osés, J.A. Tovar Larrucea

TABLA I. Causas de pseudoobstrucción intestinal. Pseudoobstrucción primaria

Pseudoobstrucción secundaria

I. Miopatía visceral primaria A. Miopatía visceral esporádica Miopatía visceral infantil Síndrome de microcolon-megacistishipo-peristalsis B. Miopatías viscerales familiares II. Neuropatía visceral primaria A. Neuropatías esporádicas Hipoganglionismo Hiperganglionismo Anomalías cualitativas de células ganglionares B. Neuropatías viscerales familiares

I. Miopatía visceral secundaria Distrofia muscular Miopatía autoinmune Conectivopatías II. Neuropatía visceral secundaria/otras Inflamatorias Infecciosas Endocrinopatías Metabolopatías Tóxico-medicamentosas Postirradiación Neuropatía autonómica

Sospecha clínica. Anamnesis y exploración Episodios continuos o intermitentes de pseudoobstrucción durante 2 meses si el debut es neonatal y 6 meses si es posterior. Excluir otros procesos funcionales que puedan inducir un error diagnóstico, como por ejemplo los vómitos cíclicos (excluir aquellas patologías correspondientes a distintas entidades que cumplan los criterios de Roma II), así como los aganglionismos que caracterizan la enfermedad de Hirschsprung. Investigar si el paciente recibe fármacos que alteren la motilidad. Los antecedentes familiares nos alertarán sobre la existencia de visceropatías de carácter hereditario. En los antecedentes personales indagaremos sobre la existencia de polihidramnios, megacistis y dilatación de la vía urinaria superior. Los signos y síntomas variaran en función de la extensión, del segmento visceral afecto, así como la edad de inicio de los síntomas. En los cuadros congénitos son frecuentes el dolor abdominal (70%), vómitos (55%), distensión abdominal e intolerancia para la alimentación (39%), problemas para defecar (50%) y signos y síntomas urinarios (11%). En el conjunto de los cuadros de presentación aguda (característico en el debut congénito y primer año de vida) el 98% presenta distensión abdominal, el 91% vómitos, el 77% estreñimiento, fallo de medro en un 62%, abdominalgia el 58%, septicemia el 34%, diarrea el 31%. La disfagia no es un síntoma frecuente. Los pacientes con presentación de síntomas progresivos refieren estreñimiento, vómitos y distensión abdominal asociándose en aproximadamente dos tercios de los casos fracaso en el desarrollo. Otros síntomas y signos nos orientaran a la existencia de una enfermedad sistémica de base o a un cuadro sindrómico o familiar.

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Radiología La inmensa mayoría presentan en algún momento dilatación o niveles hidroaéreos característicos de obstrucción. Pueden estar ausentes en fases precoces, sobre todo en recién nacidos. En los estudios superiores con contraste se observa dilatación en más de la mitad de los pacientes. La malrotación es un hallazgo relativamente frecuente sobre todo en los cuadros congénitos (hasta diez veces más frecuente que en la población general y hasta en un 28% de los casos) y en general no discrimina entre cuadros neuropáticos y miopáticos. Si se asocia además estenosis hipertrófica de píloro puede definir un cuadro de carácter familiar. El enema opaco puede mostrar dilatación o microcolon y la ecografía y los estudios cistográficos descartarán la existencia de megacistis y dilatación pieloureteral. Estudios analíticos Se utilizarán fundamentalmente para la búsqueda de procesos subyacentes: hemograma completo, velocidad de sedimentación, PCR, ionograma, bioquímica que incluya glucosa, calcio, magnesio, fósforo, BUN, creatinina, enzimas musculares, hormonas tiroideas y estudios para el virus de Epstein-Barr, citomegalovirus y herpes. Si la clínica lo sugiere, y en función de la edad de inicio, marcadores de enfermedad celíaca (AGA, ATGt), inmunoglobulinas, ionotest, marcadores de autoinmunidad y de enfermedad del tejido conectivo, cribaje de catecolaminas, medicaciones y tóxicos. La determinación de pH, láctico y pirúvico nos pueden sugerir la necesidad de un estudio para metabolopatías más completo (ácidos orgánicos, aminoácidos, estudios enzimáticos, mitocondriales y de la cadena respiratoria). Conviene recordar que la mayoría de los casos serán primarios. Estudios de medicina nuclear En casos seleccionados se realizarán estudios isotópicos para cuantificar el vaciamiento gástrico y el tiempo de tránsito. Estudios manométricos La manometría rectoanal se utilizará básicamente en el despistaje de la enfermedad de Hirschsprung. La manometría esofágica, tanto estacionaria como ambulatoria, informará de la participación o no de este segmento en el trastorno motor y del carácter neuropático o miopático. La manometría antroduodenal es la de mayor utilidad para afianzar el diagnóstico, descartar una obstrucción mecánica y clasificar el síndrome en neurógeno, miógeno o indeterminado. La existencia de una dilatación visceral importante puede hacer inviable su realización. A grandes rasgos podemos definir tres patrones: 1. Neuropático, con ondas incoordinadas, no peristálticas y de amplitud normal.

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TABLA II. Fenotipos histológicos en la pseudoobstrucción. Genéticas

Adquiridas

A. Alteraciones nerviosas A. Alteraciones nerviosas Hipoganglionosis Ganglionitis autoinmune Hiperganglionosis Inmunomodulación de los aferentes Inmadurez neuronal de la mucosa Degeneración neuronal B. Alteraciones musculares Ganglioneuromatosis Miositis autoinmune B. Alteraciones musculares Anomalías adquiridas de las Miopatía con actividad autofágica proteínas contráctiles Miopatía rosada con agrupamiento nuclear Capa muscular anormal difusa familiar Capa muscular circular segmentaria adicional Ausencia segmentaria de capas musculares

2. Miopático, con ondas coordinadas de baja amplitud. 3. Mixto, con ondas desorganizadas de baja amplitud. Si la manometría antroduodenal es normal hay que pensar en un trastorno funcional benigno y descartar un síndrome de Münchausen. La presencia de fase 3 en el complejo migratorio motor durante el período de ayuno supone una respuesta más favorable a la alimentación enteral y a la administración de cisaprida. Las ondas prolongadas no propagadas postprandiales orientan a una obstrucción mecánica. Estudios histológicos Cuando el paciente lo requiera por otros motivos, durante la realización de una laparotomía se obtendrán biopsias de pared total. Además de las tinciones rutinarias se deben procesar muestras para microscopía electrónica y tinciones histoquímicas incluyendo inmunohistoquímica. Los fenotipos más frecuentes se resumen en la tabla II. Tratamiento Los objetivos finales del tratamiento de la pseudoobstrucción serán: 1. Mantener adecuada nutrición e hidratación. 2. Restaurar la motilidad intestinal. 3. Tratar las complicaciones, como el sobredesarrollo bacteriano y el dolor intratable. Para cumplir estos objetivos se requiere de la combinación de un tratamiento médico, quirúrgico y soporte nutricional. Siempre que sea posible se aplicará el tratamiento específico de la causa subyacente. Tratamiento médico En la fase aguda se indicarán medidas para descompresión (sondaje nasogástrico o nasoduodenal, nursing). Reposición hidroelectrolítica con atención

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especial al tercer espacio. Analgesia, evitando fármacos que interfieran la motilidad. Protectores de la mucosa (antisecretores). En episodios prolongados se valorarán fármacos procinéticos vía parenteral como la eritromicina a baja dosis y el octreótido. A largo plazo se pautará: 1. Dieta, en función de la edad y la gravedad del cuadro. En lactantes se favorecerá el uso de la lactancia materna, mientras que en edades posteriores se indica dieta pobre en fibra y rica en lípidos. Los líquidos y los sólidos homogenizados mejoran el vaciamiento gástrico frente a los sólidos. En casos de mala tolerancia se probará el tratamiento con dietas pobres en lactosa, polipéptidos e hidrolizados y, si es preciso, dieta elemental. Se valorarán los suplementos vitamínicos y minerales, fundamentalmente vitaminas D, K y B12, folato, hierro y calcio. 2. Estimulación de la motilidad mediante medidas mecánicas (sondaje, lavados, musculación) y drogas procinéticas (cisaprida, análogos de la colecistoquinina y eritromicina). 3. Antisépticos intestinales para la prevención del sobredesarrollo bacteriano y la posible traslocación bien vía oral, por sonda o gastro/yeyunostomía. Tratamiento quirúrgico Siempre que sea posible debe evitarse la laparotomía. Si el diagnóstico de una causa obstructiva mecánica no se ha podido descartar por otros medios, debe valorarse la posibilidad de laparoscopia. Las indicaciones quirúrgicas más frecuentes en el manejo de estos pacientes son la instauración de ostomías para alimentación (gastro-duodenostomías, yeyunostomías) y las enterostomías para descompresión cuando fracasa el tratamiento médico. El sitio de su realización se valorará individualmente, buscando el punto más distal posible. En general se recurre a una ileostomía distal. Otras intervenciones menos frecuentes son las resecciones de segmentos muy dilatados en afectaciones segmentarias, la realización de un by-pass y en casos muy seleccionados enterectomía subtotal o total. Si la pseudoobstrucción evoluciona a fallo intestinal y la nutrición parenteral agota sus posibilidades terapéuticas (complicaciones infecciosas graves, desarrollo de hepatopatía, pérdida de accesos vasculares) o existe un deterioro irreversible de la calidad de vida se planteará la realización de un trasplante. Soporte nutricional La gravedad de esta enfermedad obliga, en la mayoría de los pacientes pediátricos, a la instauración de nutrición parenteral total o parcial, tanto en los episodios de reagudización como a largo plazo. Inicialmente se favorecerá la alimentación vía oral con dietas como las descritas previamente y con suplementos en general líquidos e hipercalóricos pobres en fibra y sin lactosa. Estas medidas no suelen ser suficientes y suele precisarse alimentación enteral vía sonda nasogástrica, nasoduodenal, gastrostomía, gastroduodenostomía o yeyunostomía. Según la edad, altura de administración y de los aportes requeridos (valorando los requerimientos calculados o estimados

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mediante balances y calorimetría y los aportes que reciba vía oral o parenteral) se seleccionará el tipo de alimento, aporte continuo, intermitente o en bolos y el volumen. La nutrición parenteral prolongada se realizará siempre que sea posible de forma domiciliaria, ciclada y manteniendo el máximo aporte nutricional tolerado por vía oral o enteral. ENFERMEDAD DE HIRSCHSPRUNG La enfermedad de Hirschsprung (EH) es un defecto congénito de la motilidad del colon terminal relacionada con defectos en la inervación de este segmento intestinal que origina obstrucción o subobstrucción intestinal en el recién nacido y estreñimiento pertinaz más adelante. Se llama también aganglionismo cólico, porque la lesión fundamental es la ausencia de neuronas en los ganglios intrínsecos de los plexos intramurales del recto, de la región distal del sigma y, en más raras ocasiones, de segmentos más extensos del intestino. Dichas neuronas derivan de los neuroblastos de la cresta neural embrionaria que emigran desde su origen a ambos lados del tubo neural cefálico para colonizar las paredes de las vísceras constituyendo los plexos intramurales de Meissner y de Auerbach. Estas neuronas, que se agrupan en ganglios, representan la segunda conexión de los circuitos parasimpáticos que promueven el peristaltismo cólico, así como las interconexiones entre plexos y el sistema que relaja la fibra lisa. Junto a la ausencia de células ganglionares, existe una profusa red hipertrofiada de fibras amielínicas en el lugar de los mismos. El resultado funcional de estas anomalías es que el recto, o los demás segmentos afectos, permanecen contraídos y vacíos originando una obstrucción que conduce a la dilatación del colon suprayacente, motivo por el que la enfermedad se llamó originalmente megacolon. Esta porción distendida tiene las paredes hipertróficas y gruesas. El aganglionismo se limita en más del 80% de los casos al recto y parte del sigma y solamente en unos pocos enfermos llega a afectar a la totalidad del colon. Excepcionalmente puede extenderse a gran parte del intestino delgado y hasta hay formas totales en las que todo el tubo digestivo carece de neuronas. Se ve más frecuentemente en hombres que en mujeres, afecta particularmente a niños con trisomía 21 y hay casos en los que otros miembros de ambos sexos de la familia sufren la enfermedad, lo que sugiere un origen genético. Hoy sabemos que en una parte de los casos, sobre todo en los casos familiares o las formas largas, hay mutaciones del protooncogén RET o de sus ligandos GDNF y NTN, de los genes EDN3 (endotelina 3), EDNRB (receptor de la endotelina B) o de otros como ECE-1 o el factor de trascripción SOX10, pero el patrón de herencia no ha sido establecido con exactitud, pues hay formas autosómicas dominantes y recesivas. El diagnóstico de la enfermedad es clínico pero necesita, dado que su tratamiento requiere intervenciones quirúrgicas, confirmación radiológica de la extensión de la zona agangliónica, demostración manométrica de la disfunción anorrectal y comprobación histológica de la inervación anormal.

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Diagnóstico Sospecha clínica. Anamnesis y exploración La enfermedad se manifiesta en el recién nacido por un retraso en la evacuación meconial de más de 24 horas, que es casi constante, seguido por un cuadro más o menos marcado de obstrucción intestinal con distensión abdominal y vómitos biliosos. En ocasiones este cuadro es invencible, particularmente cuando el tramo agangliónico es largo y conduce a una operación neonatal, pero en la mayoría de los casos la obstrucción suele ceder con sondajes o tactos rectales, estableciéndose entonces un estreñimiento pertinaz que se continúa a lo largo de las semanas o meses siguientes y que requiere continuas maniobras de vaciamiento rectal. Durante estas puede apreciarse que el recto está siempre vacío y que hay intestino dilatado por encima de esta porción (salvo en las formas más largas en las que el dedo no alcanza a la zona inervada). Si no se pone el tratamiento adecuado, el paciente se desnutre y el abdomen distendido contrasta con los miembros delgados, originando el cuadro clínico clásico descrito por Hirschsprung a finales del siglo XIX, que fue habitual hasta mediados del XX y que hoy prácticamente no se ve. En raras ocasiones el cuadro de obstrucción neonatal se acompaña de una enterocolitis que es típica de esta enfermedad en la que hay una endotoxemia grave y sepsis por permeabilización de la barrera intestinal en un contexto de obstrucción funcional. El tacto rectal provoca la emisión de heces grisáceas y fétidas, a veces hemorrágicas y hay un cuadro de shock grave que amenaza la vida del paciente. También puede haber enterocolitis, aunque con características menos graves, en una proporción considerable de los pacientes a lo largo de su vida, incluso tras un tratamiento adecuado, como consecuencia de la inervación anormal y de anomalías en la producción de mucinas por las células caliciformes de la mucosa. Radiología En la placa simple del abdomen suele verse el colon dilatado y a veces también distensión del intestino delgado. El contraste aéreo a veces permite sospechar la extensión del aganglionismo, pues si está dilatado el sigma solamente puede tratarse de una afectación rectal, mientras que si lo que se ve dilatado es el delgado puede evocarse una forma más extensa. El enema con contraste, que debe realizarse con radioscopia y con un medio hidrosoluble para evitar la impactación ulterior, no persigue rellenar el colon, sino opacificar el recto no distendido hasta llegar a la zona dilatada. Esta exploración es crucial para precisar la extensión de la enfermedad y debe hacerse siempre por un radiólogo experto para evitar un relleno masivo que impida la visualización de la zona afecta. Manometría El recto y el ano están sincronizados, de modo que la distensión del primero provoca la relajación del esfínter interno, que es la porción más distal de la mus-

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culatura circular del colon. Este reflejo inhibidor anorrectal (RIA) hace posible la defecación en el individuo sano. Cuando no desean evacuar, las personas sanas pueden contrarrestar este reflejo con la contracción voluntaria del esfínter externo y del elevador del ano. La ausencia de inervación en la EH hace imposible la sincronización anorrectal eliminando dicho reflejo. La comprobación manométrica de su ausencia es prácticamente patognomónica de la EH, lo que le da un interés diagnóstico extremo. La manometría puede ser difícil en niños pequeños pero usando sondas de tamaño adecuado puede ponerse de manifiesto, incluso en ellos, la ausencia del RIA al distender el recto cuando hay aganglionismo. Histología La demostración de la ausencia de células ganglionares y de hiperproliferación de fibras colinérgicas requiere una biopsia que incluya la submucosa y las capas musculares, lo que implica una verdadera operación transanal, aunque sea de pequeña envergadura. Cuando el diagnóstico se requiere durante una operación por obstrucción intestinal el problema es menor, pues se biopsian las capas musculares desde fuera de la luz. Para hacer menos invasiva la biopsia se ha desarrollado una técnica histoquímica que permite demostrar, aun en biopsias mucosas con solamente una pequeña cantidad de submucosa, la hiperproliferación de fibras, que se ponen de manifiesto con una tinción histoquímica, la acetilcolinesterasa, que es el enzima que degrada la acetilcolina, mediador de las fibras colinérgicas. Este procedimiento es posible realizarlo usando pinzas de biopsia por succión, que hacen posible obtener muestras adecuadas a cualquier edad sin anestesia ni preparación previa. Tratamiento El tratamiento de la EH es siempre quirúrgico y persigue la extirpación del colon agangliónico (siempre el recto y una longitud adicional variable de intestino por encima de él) y la anastomosis de colon gangliónico suprayacente con el recto terminal lo más cerca posible del ano, preservando la continencia. Antes de la operación pueden ser precisas medidas transanales de evacuación intestinal como sondajes, enemas, tactos rectales o supositorios que pongan en contacto la cámara de alta presión correspondiente al colon inervado dilatado con el exterior. Mediante estas medidas, conocidas como nursing, suele resolverse la obstrucción neonatal o episodios oclusivos ulteriores. Solamente en raras ocasiones la obstrucción no se resuelve con nursing y puede ser necesaria una intervención quirúrgica que suele conducir a una colostomía o a una ileostomía, dependiendo de la longitud del segmento agangliónico. También puede ser precisa una enterostomía cuando se produce una enterocolitis grave en el recién nacido o lactante joven con EH, ya que en tales casos el riesgo de muerte es elevado, por lo que la prioridad terapéutica es la descompresión del intestino obstruido y permeabilizado a gérmenes y toxinas. En todos los demás casos, es decir, en la gran mayoría, pues no olvidemos que del 80 al 85% de los pacientes sufren aganglionismos rectales o rectosig-

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moideos cortos, la descompresión del colon es posible por vía transrectal, lo que permite abordar el tratamiento definitivo sin urgencia. Hasta hace algunos años se difería la rectosigmoidectomía definitiva hasta el final del primer año, frecuentemente con una colostomía más precoz para facilitar el vaciamiento. Sin embargo, hoy en día es una práctica común tratar a estos pacientes desde el momento del diagnóstico, muchas veces en las primeras semanas o meses de la vida, pues no hay evidencia de que los riesgos sean mayores, la operación es técnicamente más sencilla y los resultados tan buenos o mejores que cuando se opera más tarde. Hay varias operaciones posibles, como la resección transabdominal del colon dilatado y de la mayor parte del recto que pueda extirparse por esta vía. Esta técnica fue descrita por Rehbein en Alemania y tiene partidarios en Europa. Otra técnica también muy popular es la propuesta por Duhamel en Francia, en la que se realiza un descenso retrorrectal del colon inervado con anastomosis laterolateral al recto enfermo seccionado a nivel de la reflexión peritoneal. Nosotros preferimos la rectosigmoidectomía abdominoperineal con anastomosis colorrectal, propuesta por Swenson en los EE.UU., o la rectosigmoidectomía abdominoperineal con disección submucosa del recto y anastomosis coloanal, propuesta por Soave en Italia. Tanto la operación de Swenson como la de Soave o la de Duhamel pueden ser realizadas en parte con ayuda laparoscópica en algunos casos, lo que reduce el trauma quirúrgico. En los últimos tiempos, y a propuesta de De la Torre Mondragón, de Méjico, se está popularizando rápidamente una variación puramente transanal de la operación de Soave, en la que se hace la disección entre la mucosa y la capa muscular circular del recto abriendo el peritoneo desde dentro del mismo y ligando cuantos vasos sigmoideos sean necesarios para realizar un descenso del colon sano y una anastomosis dentro del cilindro muscular rectal entre el colon y el ano. En nuestra opinión, intervenciones menos radicales para la EH clásica, como la sección o extirpación de parte del esfínter interno del ano (esfinteromiotomía), no son adecuadas, pues el beneficio temporal obtenido por el debilitamiento de la barrera anorrectal es transitorio y no suelen obtenerse curaciones a largo plazo. Las formas más largas, como el aganglionismo cólico total, se tratan hoy día con intervenciones semejantes anastomosando directamente el íleon sano al ano generalmente sin interposición de reservorios. Los raros casos de aganglionismo intestinal total o muy extenso requieren enterostomía, reposición de las pérdidas y alimentación parenteral y/o enteral continuas, lo que conduce a largo plazo a lesiones hepáticas que pueden hacer inevitable el trasplante intestinal o hepatointestinal. Los resultados de la rectosigmoidectomía, cualquiera que sea su modalidad, son buenos en una gran mayoría de los casos (prácticamente el 90%). En el 10% restante de los casos puede persistir el estreñimiento o, lo que es peor, producirse incontinencia. El régimen defecatorio de la gran mayoría de los niños operados con éxito de la EH rectosigmoidea clásica es prácticamente normal. Cuan-

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do la resección colónica ha de ser más extensa no es raro que el número de deposiciones al día sea mayor de lo normal. En todo caso, no hay que olvidar que el esfínter interno, que se respeta durante la intervención, es disfuncional, pues no se relaja al distender el recto, que además ha sido extirpado en parte, lo que puede dar lugar a períodos de estreñimiento que suelen coincidir con cambios de escuela, nacimientos de hermanos y otras circunstancias que el niño vive como desfavorables. El pediatra debe comprender la necesidad de conseguir la evacuación en estos casos para que no se distienda el colon descendido, lo que puede llevar a un círculo vicioso semejante al que sufren los niños con encopresis. RESUMEN • La pseudoobstrucción intestinal crónica es un síndrome raro caracterizado por síntomas de obstrucción intestinal en ausencia de una lesión mecánica que obstruya la luz. Habitualmente los niños tienen una presentación congénita o durante el primer año de vida y es de carácter primario. El diagnóstico se basa en la clínica y en estudios radiológicos. Otros estudios se orientan a descartar procesos malabsortivos, enfermedades de la mucosa intestinal, pancreáticas, hepáticas y metabólicas. Los estudios de motilidad afianzan el diagnóstico y orientan el pronóstico. Una manometría normal descarta la enfermedad. Si es imprescindible la laparotomía, se puede investigar histopatológica y histoquímicamente la pared total. El tratamiento busca aliviar la obstrucción, mejorar la motilidad, asegurar un adecuado soporte nutricional y tratar el dolor y el sobredesarrollo bacteriano. Precisa de actuaciones médicas (descompresión mediante sondaje; procinéticos como cisaprida, eritromicina, análogos de colecistoquinina y octreótido; analgesia; antisépticos intestinales), quirúrgicas (ostomías para alimentación enteral y descompresión, resecciones segmentarias o amplias o trasplante intestinal) y soporte nutricional (en la mayoría con necesidad de nutrición parenteral total o parcial). • La EH es una disfunción obstructiva del colon distal de origen genético en la que faltan las neuronas de los plexos intrínsecos imposibilitando la relajación del segmento afecto del colon que está funcionalmente paralizado. Se manifiesta por obstrucción neonatal y/o estreñimiento pertinaz que se alivia vaciando el colon a través del ano. En ocasiones la obstrucción funcional es completa y solamente se alivia con una enterostomía. Puede asociarse una enterocolitis grave. El diagnóstico se hace mediante enema opaco para apreciar la extensión del aganglionismo, manometría anorrectal para evidenciar la ausencia de reflejo anorrectal inhibidor y biopsia histológica e histoquímica. El tratamiento consiste en la extirpación del segmento enfermo y el restablecimiento de la continuidad con anastomosis cerca del ano preservando la continencia. Hoy día se tiende a hacer estas operaciones en el período neonatal o poco después y se usa cada vez más la vía transanal pura. Los resultados son excelentes en la mayoría de los casos en lo referente a evacuación y continencia.

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13. Diarrea grave rebelde G. Prieto Bozano

El síndrome de diarrea grave rebelde ha evolucionado en su definición y pronóstico con relación a las mejoras del tratamiento nutricional y de los estudios histológicos. Fue descrito por primera vez en 1968 bajo el término de diarrea intratable de la primera infancia, como una diarrea de más de dos semanas de evolución en un lactante menor de tres meses y con tres cultivos de heces negativos. La mortalidad era elevada con relación a la malnutrición grave y las infecciones. En 1978 se introduce el término diarrea grave rebelde del lactante y se modifican las características clínicas del síndrome: diarrea de más de cuatro semanas de duración en lactante menor de tres meses, ausencia de lactancia materna y desarrollo de una malnutrición grave. En unos casos el cuadro tenía una causa identificable (insuficiencia pancreática, malabsorción específica, anomalía anatómica, etc.) y en otros la etiología era desconocida. Actualmente el síndrome incluye dos situaciones clínicas diferentes: la diarrea grave prolongada y la diarrea grave rebelde. DIARREA GRAVE PROLONGADA Comprende una gran variedad de situaciones clínicas con las características comunes de su duración prolongada y de la gravedad de la afectación nutricional. Los pacientes precisan nutrición parenteral durante más de un mes y se establece un círculo vicioso de diarrea-malabsorción-malnutrición que puede poner en riesgo la vida. El episodio diarreico inicial es inespecífico. El factor desencadenante, generalmente infeccioso o alérgico, produce una alteración de las funciones digestivas (lesión mucosa, sobredesarrollo bacteriano, desconjugación de sales biliares, trastorno de motilidad, hipoquilia pancreática, etc.) con malabsorción y malnutrición que, frecuentemente, se complica con infecciones (ótica, urinaria o sistémica). La lesión de la mucosa intestinal permite el paso de proteínas insuficientemente hidrolizadas y el desarrollo de intolerancias secundarias a proteínas, generalmente de leche de vaca. El cuadro clásico de carácter postinfeccioso o idiopático es actualmente infrecuente en los países desarrollados. En la tabla I se muestra una aproximación al diagnóstico y tratamiento de esta entidad. Diagnóstico Clínico Diarrea prolongada en lactante menor de tres meses, particularmente durante el primer mes de vida, que precisa nutrición parenteral durante más de un mes. La diarrea es de naturaleza malabsortiva y exudativa con importante com-

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TABLA I. Esquema diagnóstico-terapéutico de la diarrea grave rebelde.

Edad comienzo

Diarrea grave prolongada

Enteropatía autoinmune

Atrofia microvellositaria

Displasia epitelial

Primer trimestre

Después 2º-4º mes

Neonatal

Neonatal

Tipo diarrea

Malabsortiva Secretora. A veces Secretora con y exudativa exudativa moco

Causa

Idiopática o malabsorción específica

Autoinmune

Lesión mucosa

Lesión mucosa

No. Posible en causa específica

No

Sí

Sí

Familiaridad Histología

Otros

Inespecífica

Investigar causa específica

Secretora

Atrofia grave Atrofia con lesión con infiltración borde en cepillo mononuclear

Atrofia. Lesión epitelial en penacho

Anticuerpos Tinción de PAS antienterocito autoanticuerpos

Lesión críptica con pseudoquistes

Respuesta al ayuno

Sí

No

No

No

Tratamiento

Nutrición parenteral y realimentación

Nutrición parenteral e inmunomodulador

Nutrición parenteral y trasplante intestinal

Nutrición parenteral y trasplante intestinal

ponente secretor y se acompaña frecuentemente de anorexia y vómitos. Se establece rápidamente un estado de malnutrición grave y son habituales las infecciones intercurrentes. Laboratorio Las alteraciones analíticas son inespecíficas y están relacionadas con la malabsorción, enteropatía exudativa y malnutrición (anemia, hipoproteinemia con hipoalbuminemia, hipocalcemia, hipocolesterolemia, hipoprotrombinemia, acidosis metabólica, hipokaliemia, etc.). Biopsia yeyunal No siempre es posible realizarla por el bajo peso y gravedad clínica. Pueden observarse lesiones inespecíficas de intensidad variable: atrofia vellositaria parcial o subtotal, infiltrado inflamatorio inespecífico de la lámina propia. Etiológico Es obligado investigar causas específicas de malabsorción como desencadenantes del cuadro: insuficiencia pancreática (fibrosis quística, síndrome de

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Shwachman, Johanson-Blizzard, Pearson-Lobel, déficit de tripsinógeno, déficit de enteroquinasa), malabsorción de sales biliares, malabsorción de hidratos de carbono (déficit congénito de lactasa, malabsorción de glucosa-galactosa), diarrea clorada, defecto del transporte de sodio, apudoma y alteraciones anatómicas (estenosis cólica, enfermedad de Hirschsprung). Tratamiento • Corrección de los trastornos hidroelectrolíticos. • Antibioterapia sistémica o enteral en caso de infección documentada. • Tratamiento etiológico en caso de malabsorción específica (enzimas pancreáticos, dieta de exclusión, aportes electrolíticos, cirugía, etc.). • Alimentación oral o enteral a débito continuo con hidrolizados extensos o dietas elementales. • Evitar los intentos repetidos de realimentación porque agravan la malnutrición. • En la mayor parte de los casos, reposo digestivo con nutrición parenteral exclusiva durante al menos 2-3 semanas para mejorar las funciones digestivas y corregir la malnutrición. • Realimentación progresiva y prudente con dietas elementales o hidrolizados extensos. • Tras la curación de la diarrea, retrasar varios meses la instauración de una alimentación normal con proteínas alergénicas (leche de vaca, soja, pescado, huevo). • El tratamiento farmacológico (octreótido, loperamida, resincolestiramina, etc.) solo está indicado en casos seleccionados. DIARREA GRAVE REBELDE Actualmente se reserva la denominación de diarrea grave rebelde para aquellos cuadros diarreicos graves resistentes al tratamiento habitual y dependientes de nutrición parenteral de forma prolongada o definitiva. Esta situación incluye la enteropatía autoinmune, la atrofia microvellositaria, la displasia epitelial intestinal y una serie de trastornos inclasificados (diarrea sindrómica, enterocolitis ulcerativa intratable, citopatías mitocondriales, déficit de heparán sulfato enterocitario, defectos de glucosilación, anendocrinosis entérica, etc.). Enteropatía autoinmune Se define como una diarrea grave rebelde asociada a un síndrome disinmunitario, sin déficit inmunológico grave, caracterizado por la presencia de autoanticuerpos circulantes y/o enfermedades autoinmunes. Se describió en 1978 en un adolescente portador de un déficit de IgA y posteriormente se observó su carácter familiar. Diagnóstico Clínico Comienzo tardío, generalmente del 2º al 4º mes, afecta fundamentalmente a varones (80%), con frecuencia tiene carácter familiar y se manifiesta como una

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diarrea secretora profusa (50-100 ml/kg/día) con elevado contenido en sodio (80130 mEq/L), a veces con componente hemorrágico (anemia) o exudativo (hipoalbuminemia). Con frecuencia la diarrea se precede, asocia o se continúa de manifestaciones autoinmunes (diabetes, nefropatía, hipotiroidismo, anemia hemolítica). Histológico Atrofia vellositaria grave con hiperplasia críptica e infiltrado mononuclear de linfocitos y macrófagos en la lámina propria. Puede afectar al estómago, intestino delgado y colon. Inmunológico Anticuerpos antienterocito, sobre todo IgG, pero también pueden ser IgA e IgM. Pueden detectarse también autoanticuerpos (antimúsculo liso, antitúbulo renal, antitiroideos, antiislotes pancreáticos). Tratamiento • La diarrea secretora no responde a medidas dietéticas. • Nutrición parenteral exclusiva prolongada. • Corticoterapia, sola o asociada a inmunomoduladores: azatioprina, micofenolato, ciclofosfamida, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, infliximab. • Respuesta variable y recaída frecuente al suspender los inmunosupresores. • Habitualmente no hay indicación de trasplante intestinal. • Se ha propuesto la posibilidad de trasplante de médula ósea. Atrofia microvellositaria/enfermedad de inclusiones microvellositarias Este trastorno hereditario de probable carácter autosómico recesivo se manifiesta, en su forma típica, en los primeros días de vida en forma de diarrea acuosa y mucosa que no responde a ningún tipo de tratamiento. Existen formas de presentación más tardía y evolución menos grave con menor anomalía histológica. Diagnóstico Clínico Diarrea secretora profusa (sodio fecal > 100 mEq/L) de comienzo neonatal, con contenido mucoso abundante que persiste pese al reposo intestinal. Habitualmente no hay antecedente de polihidramnios. Posible antecedente familiar de cuadro similar. Histológico El microscopio óptico permite apreciar una imagen de atrofia vellositaria en grado variable, sin hiperplasia críptica llamativa con acumulación de material PAS positivo en la zona cercana al borde en cepillo y sin infiltrado inflamatorio. No obstante, las alteraciones vellositarias no son constantes, pudiendo presentar una mucosa de aspecto normal. Utilizando anticuerpos antiantígeno carci-

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noembrionario (CEA) o anti-CD10 puede visualizarse lo que en el microscopio electrónico corresponde a los cuerpos de inclusión. La imagen histológica característica hace referencia a tres hallazgos ultraestructurales fundamentales: las alteraciones o ausencia total de microvilli, la presencia de vesículas o gránulos secretores y la existencia de inclusiones intracitoplásmicas. Hay que tener en cuenta que la ausencia de alteraciones en una muestra no descarta la enfermedad, ya que las lesiones pueden ser parcheadas. Por este motivo se aconseja la toma múltiple de muestras. Los cambios ultraestructurales son visibles, tanto en mucosa duodenal o yeyunal como en el colon, aunque en este los hallazgos son menos evidentes. Las lesiones son más intensas en las zonas apicales y medias de la vellosidad, siendo frecuente que el epitelio de las criptas sea normal. Tratamiento • Esta diarrea es absolutamente intratable. • No responde al reposo intestinal ni a ningún fármaco. • Nutrición parenteral con carácter definitivo. • Trasplante intestinal. Displasia epitelial intestinal Se manifiesta por un cuadro de diarrea profusa de comienzo neonatal precoz con nula respuesta terapéutica y dietética. Es más frecuente en pacientes de origen árabe, Oriente medio y norteafricanos. El cuadro es secundario a una alteración en el epitelio de la mucosa intestinal que afecta tanto al intestino delgado como al colon. Se han descrito alteraciones asociadas como atresia de coanas, atresia anorrectal o esofágica y queratitis puntiforme. La agrupación racial y la existencia de casos familiares hacen pensar en una herencia autosómica recesiva, pero las bases moleculares del trastorno no se conocen. Diagnóstico Clínico Diarrea secretora de comienzo neonatal que no responde al reposo intestinal. Posible antecedente de consanguinidad o fallecimientos familiares por diarrea inexplicada. Histológico Atrofia vellositaria constante, a menudo moderada, con lesión epitelial. El epitelio de superficie es hiperplásico con apilamiento de enterocitos o extrusión enterocitaria hacia la luz intestinal, dando una imagen en penacho (tufting enteropathy). Las criptas tienen un aspecto anormal con dilataciones pseudoquísticas y criptas ramificadas. Disminución del número de linfocitos intraepiteliales. Anomalías de la laminina y el proteoglicano a nivel de la membrana basal del epitelio intestinal.

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Tratamiento • Diarrea intratable que no responde al reposo intestinal. • Nutrición parenteral definitiva. • Trasplante intestinal. OTROS TRASTORNOS Déficit congénito de heparán sulfato enterocitario Cuadro muy raro caracterizado por una diarrea secretora de comienzo neonatal con enteropatía pierde proteínas y edemas hipoproteinémicos generalizados, que empeora con infecciones víricas y que produce un grave fracaso de desarrollo. Puede asociarse a trastornos congénitos de glucosilación. La mucosa intestinal puede ser histológicamente normal, pero tinciones específicas ponen de manifiesto una deficiencia de heparán sulfato enterocitario. Los pacientes afectos pueden necesitar nutrición parenteral prolongada. Síndrome IPEX El síndrome IPEX (inmunidad, poliendocrinopatía, enteropatía y ligado al cromosoma X) es un trastorno específico de enteropatía autoinmune, de carácter familiar, producido por mutaciones del gen FOXP3, caracterizado por diarrea secretora (150 ml/kg/día; Na >100 mEq/L) de comienzo precoz ( 600 UI y GOT > 250 UI, descenso inicial del hematocrito de más del 10%, hipocalcemia < 8 mg/dl, nitrógeno ureico en sangre > 50 mg/dl, hipoxia y pérdidas voluminosas en terceros espacios. Pancreatitis crónica La pancreatitis crónica recidivante o recurrente en los niños suele ser producida por anomalías congénitas de las vías biliares y del páncreas (páncreas divisum) o ser hereditaria (Tabla I). Los síntomas suelen iniciarse en los primeros diez años, inicialmente de forma leve y el dolor suele desaparecer en 2-6 días, pero los episodios de dolor son cada vez más intensos. En los periodos asintomáticos no se aprecian anomalías hasta que aparecen calcificaciones, pseudoquistes y la insuficiencia pancreática. En ocasiones se asocia con hiperlipemias (tipo I, IV y V), ascaridiasis y fibrosis quística. En los pacientes que sufran varios episodios de pancreatitis también hay que valorar los niveles de lípidos séricos, calcio y fósforo, áscaris en el examen de las heces y un test del sudor, así como el estudio genético de las mutaciones en el gen catiónico del tripsinógeno (R117H y N 211) o en el de su inhibidor intracelular específico (SPINK-1). La radiografía simple de abdomen puede revelar la existencia de calcificaciones y la ecografía o la TAC abdominal la presencia de un pseudoquiste o deformaciones del conducto de Wirsung y descartar litiasis en las vías biliares. La CPRE permite visualizar las alteraciones anatómicas o colocar prótesis en las vías pancreáticas. La evolución de la pancreatitis crónica recurrente es hacia una destruc-

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ción gradual del parénquima pancreático, incluyendo las estructuras de las células acinares exocrinas y ductales, así como de los islotes de células endocrinas, conduciendo a una insuficiencia pancreática exocrina y a diabetes mellitus. En las recidivas se maneja como una pancreatitis aguda, con rehidratación y alimentación parenteral, siguiendo con alimentación enteral, tratando la insuficiencia pancreática crónica con enzimas pancreáticos y tratamiento quirúrgico con procedimientos de drenaje y derivación (pancreaticoyeyunostomía en asa en Y de Roux). SÍNDROME DE SHWACHMAN-DIAMOND El síndrome de Shwachman-Diamond (SSD) es un trastorno genético autosómico recesivo poco frecuente, calculándose su incidencia entre uno por cada 100.000 a 200.000 recién nacidos vivos, si bien para otros autores, debido a la variedad de fenotipos, la frecuencia podría alcanzar hasta uno por cada 10.000 recién nacidos vivos y puede atribuírsele ser la causa del 3% de las insuficiencias pancreáticas exocrinas congénitas en la edad pediátrica. Aparte de otros disturbios menos frecuentes, viene caracterizado por la existencia de hipofunción pancreática exocrina, disfunción de la médula ósea, talla baja y anomalías esqueléticas. Fue descrito en 1964 por Shwachman, Diamond y Oski y, simultáneamente, por Bodian, Sheldon y Lightwood. Pese a su escasa prevalencia (no llegan a 300 los casos descritos en todo el mundo) constituye la segunda causa congénita de insuficiencia pancreática exocrina tras la fibrosis quística. Etiología La enfermedad está causada por una mutación en el gen SBDS en el cromosoma 7q11. El SDBS codifica una proteina de 250 aminoácidos. Una copia del pseudogén con un 97% de los nucleótidos exactos reside en un segmento genómico localmente duplicado de 305 kilobases. De forma interesante, un 89% de mutaciones recurrentes resultan de la conversión del gen con, por lo menos, uno de dos cambios en la secuencia del pseudogén que resulta en proteínas truncadas. La proteína se cree que está envuelta en el metabolismo del ARN. Padre y madre actúan como portadores del síndrome sin padecerlo. En cada embarazo existirá el 25% de probabilidades de un recién nacido vivo afecto del síndrome, un 50% de ser portador y un 25% de no ser afecto ni portador. No existen diferencias raciales y la relación varón/mujer es de 1,7/1. Diagnóstico Estará basado en la sospecha clínica y, en la mayoría de los casos, en los exámenes complementarios confirmatorios. Los primeros signos y síntomas suelen aparecer en el primer año de la vida y afectan a varios órganos, tejidos y sistemas. Insuficiencia pancreática Suele aparecer entre los 6-7 meses de edad e incluso antes. Ya en el útero las células acinares del páncreas exocrino están sustituidas en mayor o menor grado

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por tejido graso, lo que ocasionará posteriormente una insuficiencia secretora que puede llegar a afectar al 98% de su función. La consecuencia es un déficit digestivo frecuentemente grave, aunque muy variable, que puede ponerse de manifiesto desde los primeros días de vida, si bien la actividad lipasa puede mejorar en el transcurso de los años. Por sondaje duodenal el volumen del flujo pancreático puede ser normal, pero la concentración enzimática está disminuida en al menos el 95% de los pacientes. Los pacientes presentan diarrea crónica con creatorrea y esteatorrea, cuya intensidad puede evaluarse en el laboratorio con la determinación del esteatocrito, con el test de Van de Kamer y más modernamente por medio de infrarrojo próximo que permite determinar, de forma simultánea y con menor muestra, la excreción de almidón, azúcares, grasa, agua y nitrógeno en las heces. En las heces se encuentran disminuidas la quimotripsina y elastasa fecales. La determinación de esta última puede hacerse con gran exactitud, aun cuando el paciente esté siendo tratado con enzimas pancreáticos orales, ya que estos no interfieren con dicha determinación. El tripsinógeno está descendido en el suero, así como los niveles de isoamilasa y lipasa. Por ecografía puede apreciarse la imagen pancreática disminuida de tamaño y con cambios en la ecogenicidad, lo que sugiere lipomatosis. Este síndrome de mala digestión va configurando lentamente al paciente, que muestra frecuentemente un hábito celiaquiforme con escasez de panículo adiposo y de masa muscular y un abdomen prominente, siendo en parte responsable de la baja talla final que presentan más del 50% de los pacientes. No existe, al menos inicialmente, afectación del páncreas endocrino. Sangre periférica Casi la mitad de los pacientes presentan anemia normocroma y normocítica, aunque en ocasiones puede ser macrocítica, neutropenia persistente o cíclica en más del 95% de los pacientes y trombocitopenia en alrededor del 23% de los pacientes. En algunas ocasiones pueden presentar pancitopenia. En aproximadamente el 75% de los pacientes está elevada la hemoglobina fetal (HbF) con niveles superiores al 10%. El grupo de trabajo del Hospital for Sick Children de Toronto, ha realizado un estudio de una cohorte internacional de 88 pacientes, encontrando neutropenia en el 98%, anemia en el 44%, trombocitopenia en el 34% y pancitopenia en el 19%. En la morfología de la médula ósea estudiada en 40 de estos pacientes (45% del total) se encontró que 6 eran normales, 24 presentaron una médula hipocelular, 4 hipoplasia granulocítica, 1 hipoplasia megacariocítica, 3 hiperplasia granulocítica y 2 hiperplasia eritroide. Doce de los pacientes presentaron retraso madurativo de la serie mieloide. Cipolli y cols., en su cohorte de 13 pacientes, encuentran alteraciones muy similares a las del grupo de Toronto y en la mitad de sus pacientes constatan alteración de la quimiotaxis de los neutrófilos. Con todo, el defecto más frecuentemente constatado es la neutropenia, que puede observarse persistentemente en más del 30% e intermitente en más del 60% de ellos.

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Todas estas alteraciones van a facilitar la aparición de procesos neoplásicos hematológicos y, más comúnmente, de infecciones recurrentes. Sin embargo, hay controversia entre la frecuencia y naturaleza de la infección y el grado de neutropenia, y se aceptan como responsables de la misma otros defectos que involucran a células T, B y Killer, a inmunoglobulinas y a alteraciones de la fagocitosis, del complemento y de la quimiotaxis de los neutrófilos. Médula ósea Es hipocelular y frecuentemente con disminución de la maduración de la serie mieloide. Como en otros disturbios medulares parecidos, los pacientes con SSD tienen una tendencia especial a presentar transformaciones malignas y así, si inicialmente se estimaba que un 5% de ellos la padecían, los últimos datos de Londres y Toronto estiman que esta complicación se ha subestimado, y que en la actualidad entre el 12 y el 25% de los pacientes puede presentar una transformación mieloide maligna. Esto sitúa al SSD en la segunda entidad congénita, tras la anemia de Fanconi, con posibilidad de degeneración maligna. Esta posibilidad de malignización es más frecuente en los varones que presentan pancitopenia progresiva. Las transformaciones más observadas son leucemia mieloide aguda, linfoide aguda y mieloide crónica juvenil. Estas posibilidades de malignización hacen que, además del estudio estandarizado de sangre periférica, sea conveniente monitorizar el estudio de médula ósea por aspiración, especialmente en aquellos pacientes de mayor riesgo. Todas estas alteraciones hematológicas justifican parte de los signos y síntomas presentes en los pacientes con SSD ya que, con independencia de las degeneraciones malignas, suelen tener petequias, hematomas por contusiones leves, epistaxis, rectorragia y/o melena, hematuria, infecciones bacterianas recurrentes de vías respiratorias altas y bajas, de oído medio, de senos, infecciones cutáneas, estomatitis aftosa, micosis cutáneas y ungueales y, con menos frecuencia, osteomielitis y sepsis. Puede jugar en ello un papel importante la neutropenia y, más aún, la alteración de la quimiotaxis neutrófila. La vida media es de 24 años para aquellos que padecen anemia aplásica y de 10 años para los que presentan algún tipo de leucemia. Esqueleto Entre el 50 y el 75% de los pacientes con SSD presentan anomalías esqueléticas variadas a partir de los seis meses de edad. La más frecuente es la condrodisplasia metafisaria de caderas con tendencia a coxa vara. En rodillas (genu valgo), tobillos, hombros y muñecas también se observa este defecto o disostosis metafisaria. La caja torácica puede ser estrecha y larga. Otros defectos menos frecuentes descritos son clinodactilia, sindactilia, osteopenia, colapso vertebral y duplicación de la falange distal del pulgar. La ecografía y sobre todo la radiología convencional, serán los medios utilizados para confirmar o descartar la existencia de estos defectos y valorar su evolución.

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Otras alteraciones en el SSD Independientemente de las alteraciones más frecuentes, antes mencionadas, y que caracterizan al síndrome, la asociación de este con otros defectos, y la variedad de fenotipos existentes hace que los pacientes puedan presentar otras alteraciones. Hígado Hepatomegalia en alrededor del 15% de los pacientes y elevación de las transaminasas en el 60%. Ambas tienden a mejorar con la edad. En los pocos pacientes en que se ha realizado biopsia hepática se ha observado, con frecuencia variable, infiltración grasa, inflamación crónica portal y periductal y tractos fibrosos periportales. Desarrollo psicomotor En general suele ser normal y sólo un pequeño porcentaje de los pacientes presenta un retraso psicomotor que mejora poco con el tiempo. Un 3% presenta déficit de atención y un 16% retraso escolar, aunque no está bien establecido si la causa se debe al propio síndrome en sí o al absentismo escolar frecuente en estos pacientes. Piel Pueden presentar piel seca, eccema, ictiosis moderada e hiperpigmentación. La causa es desconocida, aunque parece poder ponerse en relación con la malnutrición debida a la mala digestión. Ojos Se ha encontrado con diversa incidencia ptosis, estrabismo, coloboma y queratitis punctata. Riñón La urolitiasis (por oxalato) es muy poco frecuente al igual que la acidosis tubular renal. Dientes Con frecuencia presentan un pobre desarrollo dentario que a veces se diagnostica como displasia dental. Su causa es desconocida, aunque puede ser en parte ligada a los defectos esqueléticos y en parte debida a periodontitis frecuentes. Corazón Solo ocho pacientes (todos en Finlandia) han presentado necrosis miocárdica extensa. En todos ellos el diagnóstico fue realizado en la autopsia. Es frecuente, sin embargo, encontrar hipertrofia de ventrículo derecho como resultado de las frecuentes bronconeumopatías agudas y crónicas de estos pacientes.

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Alteraciones hormonales Es frecuente la asociación con diabetes tipo 1, así como retraso puberal. Sin embargo, la asociación con el déficit de hormona de crecimiento es inusual, aunque ya se han comunicado al menos cuatro casos. Diagnósticos diferenciales más relevantes Fibrosis quística Presenta electrolitos elevados en el sudor, el flujo pancreático es menor y más espeso. La alteración genética es diferente, aunque también reside en el cromosoma 7. Síndrome de Johanson-Brizzard Este síndrome presenta insuficiencia pancreática exocrina, bajo peso al nacimiento, enanismo, sordera, microcefalia, hipotiroidismo, retraso mental, carencia de la dentición permanente e hipoplasia de las alas nasales. Déficit congénito aislado de enzimas Déficit de lipasa y/o colipasa, de amilasa y de tripsinógeno. En estas entidades el resto de las enzimas no afectadas son normales tras estimulación con pancreocimina-secretina. No se acompañan de anomalías esqueléticas ni hematológicas. Déficit congénito de enteroquinasa El déficit de esta enzima intestinal ocasiona falta de actividad proteolítica en el intestino delgado, pero el resto de las actividades enzimáticas son normales. Disfunción exocrina pancreática con anemia sideroblástica refractaria Los pacientes de esta afección no presentan alteraciones óseas. En el páncreas hay atrofia de células acinares acompañadas de fibrosis y en médula ósea vacuolización de los precursores eritroides y presencia de sideroblastos anulares. Aplasia e hipoplasia del páncreas Las manifestaciones clínicas iniciales pueden parecerse al SSD, pero el cuadro inicial es frecuentemente el de una diabetes mellitus, pero sin cetosis. Déficit transitorio del páncreas exocrino • En recién nacidos. Es frecuente en neonatos, más aún en los de bajo peso y prematuros, encontrar un retraso de maduración en la secreción pancreática, pero no presentan otras alteraciones asociadas y se va corrigiendo con el tiempo. • Déficit pancreático exocrino en la malnutrición proteico-calórica grave. En estos pacientes la función pancreática exocrina se puede encontrar significativamente trastornada y la secreción enzimática puede ser extraordinariamente baja, pero la secreción de agua y bicarbonato es normal. Desapa-

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rece con la renutrición del paciente y no presenta anomalías esqueléticas (salvo las dependientes de la malnutrición) ni anomalías hematológicas. Síndrome de Pearson (síndrome de médula ósea-páncreas) Clínicamente puede ser en algunos casos muy superponible al SSD, ya que presenta insuficiencia pancreática exocrina y grados variables de neutropenia y trombocitopenia. Presenta anemia sideroblástica refractaria y vacuolización de los precursores de la médula ósea. Su base patogénica reside en un defecto molecular con disfunción mitocondrial amplia que afecta también al músculo e intestino. Al igual que SSD existe una elevación de la HbF, pero la anemia es siempre microcítica, la hipofunción medular suele detectarse más tempranamente (frecuentemente en el periodo neonatal) y la histología pancreática viene caracterizada por fibrosis. Lipomatosis pancreática aislada Descrita por Nezeloff y Watch, presenta, al igual que el SSD, infiltración grasa de los acinis pero sin afectar los islotes de Langerhans. No presenta alteraciones óseas ni hematológicas. Hipoplasia cartílago-pilosa También es un desorden autosómico recesivo, pero es más frecuente en la comunidad de Amish y en la población finlandesa. Tienen cabello fino, ralo e hipopigmentado, disostosis metafisaria, miembros cortos y talla baja por desarrollo anómalo del cartílago de los huesos largos e inmunodeficiencia celular o combinada. Solo ocasionalmente presentan neutropenia. No están claras las bases fisiopatológicas de la inmunodeficiencia ni de la linfopenia, pero hay un aumento de apoptosis de células T y su alteración genética radica en el cromosoma 9. Anemia de Fanconi Aunque tiene muchos aspectos comunes con el SSD en piel, talla baja, pubertad, aumento de HbF, trastornos esqueléticos (entre los cuales la hipoplasia o ausencia de pulgares caracteriza más a la anemia de Fanconi), etc., esta entidad presenta otras alteraciones frecuentes, como son microcefalia, hiperreflexia, retraso mental, microftalmía, etc. Por otra parte, su primer signo hematológico es la pancitopenia y no la neutropenia y la médula ósea es aplásica, en tanto que en el SSD es más característica la hipocelularidad y/o la detención de la maduración mieloide. No presenta déficit pancreático exocrino. Enfermedad de Kostmann o neutropenia congénita grave Se caracteriza por la detención de la maduración mieloide en la fase promielocítica de la médula ósea. Es transmitida de forma autosómica recesiva, si bien puede aparecer espontáneamente. En sangre periférica suele caracterizarse por eosinofilia y monocitosis. Al igual que en el SSD se presentan infecciones recurrentes,

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tanto leves como graves y algunos pacientes desarrollan leucemia mieloide aguda o mielodisplasia y se asocia, como otras, a monosomía del cromosoma 7. Tratamiento Tratamientos en la disfunción medular y sangre periférica Como en otros procesos genéticos que afectan a la médula ósea, el SSD puede manifestarse inicialmente por citopenia de una única línea celular y evolucionar posteriormente a una pancitopenia y en buen porcentaje a una degeneración maligna. Por ello, y según el tipo de paciente y su momento evolutivo, la terapéutica es muy variada. Según el defecto a corregir se utilizarán trasfusiones de sangre total o de concentrados de hematíes o de plaquetas. En el caso de aplasia o hipoplasia grave es frecuente la intervención terapéutica con ciclosporina A asociada a litio. Las neutropenias graves pueden beneficiarse del factor estimulador de colonias granulocíticas. El único tratamiento realmente curativo es el trasplante de médula ósea, con el inconveniente de que los procesos de preparación para el trasplante pueden favorecer la predisposición hacia la malignización que ya tienen los pacientes afectos de pancitopenias congénitas. Tratamiento de las alteraciones esqueléticas Será ortopédico y, si es preciso, quirúrgico. En algunos pacientes será conveniente la práctica de una densitometría ósea por si precisan aporte suplementario de vitamina D y/o calcio. Tratamiento de la insuficiencia pancreática Se realiza mediante terapia sustitutiva con enzimas pancreáticos. Su dosificación debe ser siempre individualizada, comenzando por dosis pequeñas que se irán aumentando según la respuesta. Dicha respuesta debe de valorarse clínicamente por la evolución de la diarrea y monitorizarse analíticamente por la determinación de la creatorrea y, sobre todo, de la esteatorrea. Frecuentemente la dosis para cada paciente viene dada por la secuencia ensayo-error-corrección, porque si bien se podría partir de la base de administración según las necesidades de lipasa y aconsejar de forma genérica 1.500 UI/kg/toma, lo cierto es que no todos los tipos de comida son iguales en su densidad ni en su distribución calórica y además hay diferente tolerancia de los enzimas entre unos pacientes y otros. En ocasiones puede ser conveniente administrar, para neutralizar el pH gástrico, antiácidos o antagonistas de los receptores H2. Ocasionalmente también se utilizan inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, lansoprazol, etc.). Vitaminoterapia La mala digestión/malabsorción de grasas trae como consecuencia una absorción deficiente de vitaminas liposolubles, por lo que es aconsejable su adminis-

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tración en todo paciente con insuficiencia pancreática. Deben administrarse junto a alimentos con grasa y enzimas pancreáticos. Dieta La gran variación en la expresividad del SSD en todos sus aspectos hace que en cada paciente se deba de realizar una intervención nutricional personalizada. Es por ello que en este apartado, como en otros, solo se pueda hablar de consideraciones generales. Proteínas En el lactante con SSD se debe intentar que sea lo más parecida posible a la del resto de lactantes, pero con suplementación enzimática si la precisa. A veces está indicada la utilización de hidrolizados proteicos que al estar predigeridos permiten disminuir la cantidad de enzimas a administrar. Se recomienda que la proteína ingerida sea de alto valor biológico, al menos las dos terceras partes del total de la ingesta, dejando el tercio restante a la contenida en los vegetales. Deben de aportar entre el 11 y el 15% de las calorías totales. Grasas Se estima, en general, que las grasas deben aportar el 40% de las calorías y que el ácido linoleico comporte el 1-2% del aporte calórico como preventivo de su déficit y del 7% o más para la recuperación de un déficit si este se ha instaurado. Hidratos de carbono Deben constituir entre el 45 y el 48% de las calorías ingeridas y preferiblemente en forma de carbohidratos complejos y con fibra, en lugar de azúcares simples, cuyo uso se debe restringir para evitar adicción. La ingesta de hidratos de carbono deberá modificarse en ciertos casos, como cuando se presente con diabetes mellitus. RESUMEN • La pancreatitis se considera una causa poco frecuente dentro del diagnóstico del dolor abdominal en la infancia. Pero en todo paciente con dolor abdominal que acude a un servicio urgencia hospitalario se deben realizar pruebas de laboratorio, niveles de amilasa y lipasa sérica, así como pruebas de imagen con una ecografía abdominal, que permitirán un diagnóstico clínico precoz y con ello mejorar las posibilidades de tratamiento. • El síndrome de SSD, descrito hace casi 40 años, es una entidad clínica poco frecuente que se hereda con carácter autosómico recesivo. Se caracteriza, principalmente, por disfunción medular ósea con neutropenia cíclica o permanente, insuficiencia pancreática exocrina, talla corta y alteraciones óseas. Pese a su baja incidencia, ante todo paciente pediátrico que presente alguna de estas alteraciones, debe de descartarse o confirmarse la posibilidad de esta afección para iniciar su tratamiento lo más precozmente posible.

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Choi BH, Lim YJ, Yoon CH, Kim EA, Park YS, Kim KM.. Acute pancreatitis associated with biliary disease in children. J Gastroenterol Hepatol 2003; 18: 915-21. En el presente estudio se incluyen 56 niños con pancreatitis aguda, de los cuales 16 (29%) fueron asociados con enfermedad biliar, 4 niños y 12 niñas con rango de edad de 2 a 13 años. Entre las causas de enfermedad biliar, fueron siete quistes de colédoco, barro biliar en seis, litiasis biliar en dos y anomalías pancreatobiliar en uno. Los autores sugieren que la enfermedad biliar puede ser una de las causas de pancreatitis aguda en los niños y que las características clínicas que manifiestan son ictericia y/o anormalidades en los test de función hepática.

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Cipolli M, D’Orazio C, Delmarco A, Marchesini C, Miano A, Mastella G. Shwachman’s sindrome: pathomorphosis and long term follow-up. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 29: 265-72.

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DeBanto JR, Goday PS, Pedroso MR, Iftikhar R, Fazel A, Nayyar S, et al. Acute pancreatitis in children. Am J Gastroenterol 2002; 97: 1726-31. En la práctica no existía score predictivo de la gravedad de la pancreatitis aguda en los niños. En este estudio multicéntrico, en seis centros, valoraron los scores de Ranson y Glasgow al ingreso, incorporando nuevos parámetros clínicos en la valoración de los pacientes. Los parámetros fueron: edad (< 7 años), peso (< 23 kg), leucocitos al ingreso (> 18.500 céls/mm3), LDH al ingreso (> 2.000 U/L), Ca++ (< 8,3 mg/dl, a las 48 h), albúmina a las 48 h (< 2,6 g/dl), secuestro de fluidos a las 48 h (> 75 ml/kg/48 h) y un aumento del BUN (> 5 mg/dl). El nuevo sistema mostró mejor sensibilidad versus el score de Ranson y de Glasgow (70% vs 30% y 35%, respectivamente) y mejor valor predictivo negativo (91% vs 85% y 85%). La especificidad (79% vs 94% y 94%) y un valor predictivo positivo (45% vs 57% y 61%) En conclusión, el nuevo sistema de valoración resultó ser mejor en este grupo que los sistemas existentes.

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Jackson WD. Pancreatitis: etiology, diagnosis, and management. Curr Opin Pediatr 2001; 13: 447-51. Los autores revisan 484 pacientes, adultos y niños, durante un periodo de 20 años, sometidos a cirugía por pancreatitis crónica. Las indicaciones de intervención quirúrgica fueron dolor abdominal (95% de los casos) y pseudoquistes complicados (27%). La pancreatectomía total presentó una mortalidad del 5% a los 30 días y morbilidad del 47%. La pancreaticoduodenectomía presentó una mortalidad del 3%, y morbilidad del 32%. La morbilidad se asoció a la insuficiencia pancreática, úlcera péptica y ulceras anastomóticas. Sin embargo, el 79% de los pacientes presentó una función normal después de la cirugía.

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Kornfeld SJ, Kratz J, Diamond F, Day NK, Good RA. Shwachman-Diamond syndrome associated with hypogammaglobulinemia and growth hormone deficiency. J Allergy Clin Immunol 1995; 96: 247-50.

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Repo H, Savilahti E, Leirisalo-Repo M. Aberrant phagocyte function in Shwachman syndrome. Clin Exp Immunol 1987; 69: 204-12.

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Shwachman H, Diamond LK, Oski FA, Khaw KT. The syndrome of pancreatic insufficiency and bone marrow dysfunction. J Pediatr 1964; 65: 645-63.

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Smith OP. Shwachman-Diamond syndrome. Semin Hematol 2002; 39: 95-102. Este artículo es un excelente recopilatorio del síndrome de Shwachman-Diamond, tanto por su metodología de exposición como por su recogida bibliográfica. Es muy minucioso en lo referente a los aspectos inmunológicos, hematológicos (médula ósea y periférica) y algo escaso en los aspectos óseo y pancreático, lo cual es perfectamente excusable en una publicación dedicada a hematología.

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Boocock GR. Mutations in SBDS are associated with Shwachman-Diamond síndrome. Nat Genet 2003; 33(1):97-101.

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La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad autosómica recesiva más prevalente en todo el mundo. Una de cada 25 personas en la raza caucásica es portadora heterocigota sana. Su incidencia en nuestro medio se estima en aproximadamente uno por cada 4.500 recién nacidos vivos. La FQ está causada por mutaciones de un solo gen localizado en el brazo largo del cromosoma 7, que codifica una proteína de 1.480 aminoácidos, llamada proteína reguladora de la conducción de iones en las membranas (CFTR). Esta proteína se comporta como un canal de cloruro, controlado por el adenosín monofosfato cíclico, que regula directamente los movimientos de las partículas de cloro e indirectamente los movimientos del sodio, bicarbonato y agua, dando lugar a la producción de un moco anómalo y espeso en todos los órganos, especialmente en los pulmones, páncreas, intestino, hígado, glándulas sudoríparas y conductos deferentes en los varones. Hasta el momento actual se han identificado 1.556 mutaciones diferentes, aunque hay una más prevalente, presente aproximadamente en el 65% de todos los pacientes en todo el mundo, la F508del, que se expresa con la pérdida del aminoácido fenilalanina en la posición 508. Esta mutación, como las otras, impide a la CFTR ejercer su función de transportadora de cloruro; este resultado final es el mismo con todas las mutaciones. La imposibilidad de transportar cloruro conlleva una secreción insuficiente de líquido con una inadecuada hidratación de macromoléculas y la alteración de las propiedades físico-químicas de las secreciones de los órganos afectados. Las macromoléculas se precipitan y se espesan en el interior de los conductos, su eliminación dificultosa termina con la distensión y obstrucción de los mismos. HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD La enfermedad suele manifestarse por problemas respiratorios asociados con manifestaciones digestivas, diarrea crónica y retraso del crecimiento. Esta suele ser la forma de presentación más frecuente. Sin embargo, a lo lago de la vida pueden aparecer signos y síntomas que configuran la historia natural de la enfermedad. En el periodo neonatal se observan retraso en la evacuación del meconio, comienza a partir de las 48 horas, ictericia prolongada o anemia, con hipoproteinemia y edemas. No es infrecuente que se manifieste con íleo meconial y/o peritonitis meconial, en el 7 al 10% de los casos. En la etapa de lactante, las alteraciones respiratorias pueden ser la primera manifestación (75%) con tos de tipo coqueluchoide, broncoespasmo o cua-

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dros de bronquiolitis de repetición. Algunos lactantes pueden tener atrapamiento de aire con aumento del diámetro anteroposterior del tórax. No es raro etiquetar a estos niños como asmáticos o alérgicos. Suelen aparecer en este periodo los primeros síntomas de insuficiencia pancreática con presencia de heces voluminosas, brillantes, adherentes y de olor fétido. Los niños con estos síntomas dejan de ganar peso adecuadamente, a pesar de tener un apetito aumentado, crecen más lentamente y tienen una moderada distensión abdominal. Durante la edad preescolar y escolar, el cuadro clínico es más florido, las manifestaciones digestivas y respiratorias están presentes en el 85% de los casos. Predominan las bronconeumonías de repetición, los cuadros de atelectasias por tapones de moco. Aparecen las crisis de dolor abdominal, que constituyen el síndrome de obstrucción distal o equivalente del íleo meconial. No son raros los prolapsos de recto (15%), la infección sinopulmonar recurrente y la esteatorrea con desnutrición que se encuentra en el 85-90% de los pacientes. En los adolescentes y adultos, aparecen las complicaciones: dedos en palillo de tambor, aspergillosis broncopulmonar alérgica (10%), alergia (50-75%), asma (20%), neumotórax (15%), hemoptisis masiva (7%) o moderadas repetitivas a partir de los 15 años de vida (60%), y en las fases más avanzadas, bronquiectasias, hipertensión pulmonar y cor pulmonale, poliposis nasal (15%), diabetes mellitus(5%), úlcera duodenal, cirrosis biliar focal (10-12%) y azoospermia en varones (99%). Los fibróticos quísticos eliminan cuatro veces más sodio por el sudor que los sujetos normales, por lo que un exceso de sudoración puede producir deshidratación. El aumento de la temperatura ambiental, la fiebre, el ejercicio, los factores de estrés, vómitos o diarrea, pueden llevar al cuadro de deshidratación, alcalosis metabólica por hipocloremia e hipokaliemia. Esta complicación es muy frecuente durante la época estival. Ante cualquiera de estas situaciones debe remitirse al paciente a una unidad especializada, donde realizarán el test del sudor, una radiografía de tórax, un cultivo de esputo y un análisis de heces, para valorar el grado de insuficiencia pancreática mediante la determinación de elastasa-1-fecal, una bioquímica sanguínea basal y el estudio genético, antes de informar a los padres que su hijo padece FQ. DIAGNÓSTICO Los criterios diagnósticos vigentes se basan en la presencia de características fenotípicas compatibles con FQ o antecedentes familiares de enfermedad en hermanos o primos o un cribado neonatal positivo, junto con una prueba de laboratorio que evidencie disfunción de la proteína CFTR: concentración de cloro en sudor superior a 60 mmol/L, detección de dos mutaciones reconocidas de FQ o demostración de alteraciones en el transporte iónico a través del epitelio nasal (DPN). Las manifestaciones clínicas más sobresalientes que sugieren el diagnóstico de la enfermedad se mencionan en la tabla I. En la actualidad, en la mayoría de los casos en países desarrollados, el diagnóstico se realiza en recién nacidos con una prueba de cribaje positiva.

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TABLA I. Características clínicas de la fibrosis quística en la infancia. Enfermedad sinopulmonar crónica manifestada por: • • • • • •

Colonización/infección bronquial persistente por gérmenes típicos: Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa o Burkholderia cepacia. Tos y expectoración crónica. Anormalidades persistentes en la radiografía de tórax: bronquiectasias, infiltrados, atelectasias, hiperinsuflación. Obstrucción de las vías aéreas con sibilancias y atrapamiento aéreo. Pólipos nasales; anormalidades radiológicas de los senos paranasales. Acropaquias.

Alteraciones gastrointestinales y nutricionales: • • • •

Intestinales: íleo meconial, prolapso rectal, síndrome de obstrucción intestinal. Pancreáticas: insuficiencia pancreática, pancreatitis recurrente. Hepáticas: cirrosis biliar focal o cirrosis multilobular. Nutricionales: malnutrición, hipoproteinemia y edema, complicaciones secundarias a deficiencias vitamínicas.

Síndromes por pérdida de sal: • •

Alcalosis metabólica crónica. Pérdida aguda de sal.

Test del sudor El test del sudor es una excelente herramienta diagnóstica y siempre debe realizarse por un método validado. Mide la concentración de cloro en el sudor. Concentraciones de cloro en el sudor iguales o superiores a 60 mmol/L confirman el diagnóstico de FQ. Sin embargo, los resultados deben ser interpretados siempre en el contexto de cada paciente por médicos expertos en FQ. Así, niños con FQ menores de 3 meses de edad pueden tener cifras entre 40 y 60 mmol/L de cloro y en algunos pacientes adultos se han descrito valores entre 40-60 mmol/L o incluso menores de 60 mmol/L. Para confirmar el diagnóstico por este método se precisan dos determinaciones positivas. Las indicaciones para realizar el test del sudor se pueden ver en la tabla II. Existen, además, algunas otras enfermedades que pueden dar falsos positivos: enfermedades metabólicas (glucogenosis tipo I, mucopolisacaridosis, hipotiroidismo, insuficiencia adrenal), alteraciones de la piel o las glándulas sudoríparas (displasia ectodérmica y dermatitis atópica) y desnutrición, entre otras. Diferencia de potencial nasal Una prueba diagnóstica alternativa o complementaria es la medición de la diferencia de potencial nasal (DPN) transepitelial. Sin embargo, esta técnica es poco práctica, ya que requiere personal experto, consume tiempo y además deben realizarse controles de calidad frecuentes, incluida la determinación de un control normal el mismo día en que se vaya a hacer la prueba. Además, es necesario que cada laboratorio establezca sus valores de referencia.

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TABLA II. Situaciones en las que se debe realizar un test del sudor. -

Manifestaciones clínicas típicas Historia familiar (hermanos o primos) Íleo o peritonitis meconial Ictericia en el recién nacido de etiología no clara Alcalosis hipoclorémica o golpe de calor Fracaso del desarrollo Prolapso rectal Pansinusitis Pancreatitis recidivante Cirrosis inexplicable Colelitiasis Neumonía estafilocócica Presencia de Pseudomonas morfotipo mucoide en los pulmones Bronquiectasias

Estudio genético Para el diagnóstico se requiere la demostración de la existencia de dos mutaciones responsables de la alteración de la proteína CFTR. Es importante considerar que el barrido completo del gen se realiza únicamente en contados laboratorios especializados. La FQ diagnosticada en la edad adulta difiere considerablemente de la forma de presentación en la infancia. Así, el 90% de los pacientes presentan clínica respiratoria con una alteración de la función pulmonar leve-moderada o incluso normal, y tan solo un 15% tiene insuficiencia pancreática. Aunque la mayoría de los pacientes presentan bronquiectasias difusas, la colonización bronquial crónica por Pseudomonas aeruginosa es menos frecuente, predominando otros gérmenes como el Haemophilus influenzae y el Staphylococcus aureus. En algunos pacientes se llega a diagnosticar FQ por pancreatitis crónica o recurrente o en un estudio por infertilidad al detectarse una azoospermia con ausencia bilateral de conductos deferentes (Tabla III). TRATAMIENTO En los Estados Unidos en 2007, la mediana de la edad de supervivencia de pacientes con FQ se estimó entre 37 y 40 años. Este gran avance en la edad de supervivencia en las últimas dos décadas se ha debido en gran parte a un mejor entendimiento de la enfermedad desde un punto de vista integral, donde los aspectos pulmonares, gastrointestinales, nutricionales y metabólicos son atendidos de forma más eficaz. Por otra parte, este aumento en la edad de supervivencia y en la calidad de vida ha originado nuevos retos terapéuticos, que en el pasado no eran motivo de preocupación, tal es el caso de los pacientes con FQ que desean tener hijos. La fertilidad suele ser un problema más común en los varones, a diferencia de las mujeres que suelen ser fértiles, pero que es necesario considerar factores importantes para evitar problemas durante el embarazo, como la diabetes gestacional.

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TABLA III. Presentación clínica de la fibrosis quística en el adulto. Síntomas y signos gastrointestinales y hepáticos • • • • •

Pancreatitis aguda recurrente Cirrosis Litiasis biliar Hipertensión portal con varices esofágicas Ictericia

Síntomas y signos respiratorios • • • •

Infecciones pulmonares recurrentes Tos crónica Sinusitis Poliposis nasal

Otros síntomas y signos: • • •

Infertilidad Golpe de calor Despistaje genético de familiares

Los pilares del tratamiento de la FQ son la utilización de enzimas pancreáticos, un soporte nutricional adecuado y el tratamiento antibiótico enérgico de las infecciones pulmonares, con la limpieza mecánica de las secreciones purulentas del tracto respiratorio inferior. Todas estas atenciones precisan la colaboración de distintos especialistas y deben centralizarse en unidades multidisciplinarias especializadas. Otros tratamientos adyuvantes son los broncodilatadores, la terapia antiinflamatoria (ibuprofeno, corticoides inhalados, estatinas, azitromicina, heparina..) y la administración de mucolíticos como DNasa, acetilcysteina, suero salino hipertónico al 7%, manitol, surfactante modificado... El trasplante pulmonar es la última opción terapéutica en los pacientes que tienen una enfermedad pulmonar crónica incompatible con su supervivencia a pesar de haber recibido un tratamiento médico intensivo. Otras opciones terapéuticas, como la terapia proteica y la terapia génica están aún en fase de investigación. Antibióticos Los antibióticos conforman uno de los pilares básicos del tratamiento de los pacientes con FQ. Permiten reducir el número de gérmenes patógenos que producen la infección y que desencadenan la respuesta inflamatoria en las vías respiratorias. El tratamiento antimicrobiano rara vez logra erradicar los gérmenes patógenos, por lo que su objetivo terapéutico está dirigido a controlar la infección, más que a curarla. La elección de los antibióticos se determina según el tipo de germen y sus sensibilidades, y la ruta de administración de los fármacos, intravenosa, oral o inhalada, se decide en función de la gravedad del cuadro respiratorio. El tratamiento intravenoso es el más efectivo en las exacerbaciones respiratorias moderadas y graves. Habitualmente se emplean esquemas

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con doble antimicrobiano a altas dosis durante dos a tres semanas, debido a que su efecto sinérgico disminuye el riesgo de aparición de resistencias. Los antibióticos intravenosos también pueden administrarse, aunque no exista una exacerbación, para intentar frenar un deterioro insidioso clínico y de la función respiratoria cuando no han resultado eficaces otras terapias. El régimen antibiótico más habitual en las exacerbaciones infecciosas por Pseudomonas aeruginosa es un aminoglucósido más una cefalosporina de tercera generación como la ceftazidima. Si los gérmenes son resistentes a la ceftazidima deberán utilizarse otros, como los antibióticos β-lactámicos activos contra la P. aeruginosa. El ciprofloxacino suele reservarse para la administración oral, debido a la escasez de fármacos antipseudomonas disponibles por esta vía y al elevado índice de resistencias que ocasiona su utilización continuada. Si el Staphylococcus aureus o el Haemophilus influenzae colonizan las vías respiratorias además de la P. aeruginosa, deben añadirse otros antibióticos con acción contra estos gérmenes o cambiar el esquema inicial. Los antibióticos intravenosos no necesitan administrarse necesariamente en el hospital, por lo que en muchas ocasiones, cuando el estado clínico del paciente y las circunstancias socioculturales lo permiten, el tratamiento puede hacerse en el domicilio. Este tipo de práctica reduce el número de ingresos hospitalarios y mejora notablemente la calidad de vida. En los enfermos que precisan con mucha frecuencia ciclos antibióticos intravenosos es recomendable colocar vías centrales de acceso periférico, que ofrecen comodidad con riesgo mínimo de complicaciones. Tanto el tratamiento oral como el inhalado se utilizan en las exacerbaciones leves o moderadas, entendiendo por ellas las exacerbaciones que cursan con aumento en la tos y volumen de expectoración sin un cambio significativo de la función pulmonar. Son pocos los fármacos disponibles por vía oral frente a la Pseudomonas aeruginosa, los más empleados son las quinolonas (ciprofloxacino) y menos frecuentemente el sulfametoxazol-trimetoprim y el cloranfenicol. El principal problema que presenta el ciprofloxacino es la rápida generación de resistencias a las 3 ó 4 semanas de tratamiento, aunque suelen recuperar las sensibilidades a las semanas o meses de la suspensión del mismo. No se ha demostrado la efectividad del tratamiento de mantenimiento con antibióticos orales para prevenir o retrasar el deterioro de la función respiratoria en los pacientes con FQ, existiendo dudas razonables de que pueda producir cambios en la flora respiratoria normal, favoreciendo la aparición de gérmenes patógenos multirresistentes. La indicación principal de los antibióticos inhalados es la terapia de mantenimiento. Existe evidencia contradictoria en relación al beneficio clínico que podría resultar de añadir antibióticos aerosolizados al tratamiento intravenoso estándar. Broncodilatadores La eficacia de los broncodilatadores inhalados en esta patología continúa siendo tema de debate. No obstante, se recomienda su utilización si con ello se con-

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sigue una mejoría clínica o funcional. Se deben utilizar antes de la fisioterapia y de la administración de antibióticos, DNasa y suero salino hipertónico inhalados, para favorecer la eliminación de las secreciones. Estos fármacos pueden ser especialmente beneficiosos en los pacientes atópicos y en aquellos con síntomas sugestivos de hiperreactividad bronquial. Los anticolinérgicos parecen ser igual de eficaces que los β-agonistas en la producción de broncodilatación en la FQ, aunque en la evidencia disponible es insuficiente para llegar a conclusiones. Mucolíticos y DNasa Las terapias mucolíticas tradicionales, como la N-acetilcisteína, se han demostrado útil en dosis más altas que las empleadas antiguamente. Desde hace varios años esta disponible la DNasa recombinante humana. Este fármaco reduce la viscoelasticidad del esputo al hidrolizar el ADN extracelular liberado por los polimorfonucleares y las bacterias. La mayoría de los estudios publicados a la fecha confirman su utilidad en casos bien seleccionados y con afectación pulmonar moderada. El empleo de suero salino hipertónico al 7% inhalado, para crear un ambiente hiperosmolar y aumentar el líquido pericelular, es un alternativa que se emplea con más frecuencia. Fármacos antiinflamatorios La terapia antiinflamatoria es aparentemente útil en prevenir el deterioro de la función pulmonar, ya que las vías aéreas de estos pacientes presentan una gran inflamación como respuesta a la infección bacteriana persistente. Los glucocorticoides orales, como terapia de mantenimiento, se han demostrado útiles en el tratamiento de esta enfermedad, pero su uso no se contempla en la actualidad, debido a sus efectos secundarios indeseables, especialmente en niños y adolescentes. Para obviar este efecto indeseable, se emplean corticoides por vía inhalada que son más seguros. En los últimos años se ha demostrado la eficacia de la azitromicina como agente antiinflamatorio, y fármacos como las estatinas y el metotrexato, en la reducción del número e intensidad de las exacerbaciones respiratorias. Se requieren más estudios para determinar la dosis y duración óptima del tratamiento con estos agentes farmacológicos. Fisioterapia respiratoria La fisioterapia respiratoria tiene como objetivo limpiar las vías respiratorias de secreciones viscosas y espesas que contienen altas concentraciones de bacterias, elastasas, citocinas y productos bacterianos. La fisioterapia puede realizarse por diferentes métodos como el tradicional de percusión del tórax, el ejercicio físico, la utilización de dispositivos mecánicos como el flutter y técnicas específicas de respiración o de tos. No existen suficientes datos para poder concluir cuál es el sistema más eficaz. Se recomienda que todos los pacientes inicien con fisioterapia respiratoria lo más precozmente posible, independientemente de que la afectación pulmonar sea muy leve. El ejercicio físico desempeña un papel muy relevante, ya que favorece la limpieza de las vías aéreas, mejora los parámetros

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cardiovasculares y proporciona bienestar psicológico. Es fundamental concienciar al paciente y a la familia para que la fisioterapia se convierta en un hábito de vida desde edades muy tempranas. Suplementación enzimática Aquellos pacientes con insuficiencia pancreática requieren apoyo con suplementación enzimática para conseguir las mínimas pérdidas fecales de grasas, vitaminas, proteínas y ácidos biliares, mejorando así la digestión y la absorción de los alimentos y vitaminas liposolubles. El tratamiento incluye la administración de extractos pancreáticos gastroprotegidos que evitan la inactivación de las enzimas por la secreción clorhidropéptica del estómago. Es preciso conseguir la dosificación adecuada, sin olvidar la importancia que tiene tomar los enzimas en el momento y forma adecuados. El Comité de Consenso de la Fundación Americana de Fibrosis Quística indica las siguientes recomendaciones para la administración de enzimas pancreáticos: lactantes: 1.000-2.000 unidades (250-500 unidades/kg de peso y toma) de lipasa por cada 120 ml de fórmula o toma de pecho; niños menores de 4 años: 1.000 unidades de lipasa/kg/toma; niños mayores de 4 años y adultos: 500 unidades de lipasa/kg/toma hasta un máximo de 2.500 unidades de lipasa/kg/toma. Se recomienda que con los aperitivos o snacks se administre la mitad de la dosis calculada para las comidas principales. En cualquier caso, la dosificación de enzimas debe ajustarse siempre de forma individualizada en cada paciente, según el grado de esteatorrea y según la ingesta alimentaria y nunca debe sobrepasarse la dosis de 10.000 unidades de lipasa/kg/día. Una dosificación adecuada permite una dieta sin restricciones, variada y con el aporte energético necesario para cubrir todas las necesidades del paciente. Deben administrarse también vitaminas liposolubles, principalmente A y E, siendo menores las necesidades de vitamina K, salvo en los casos de colostasis y toma frecuente de antibióticos. Tratamiento nutricional Mantener un estado nutricional adecuado es un aspecto preponderante en el tratamiento de la FQ, ya que repercute directamente en la calidad de vida y en la supervivencia. Desde el momento del diagnóstico debe prevenirse la malnutrición no solo clínica, sino subclínica, iniciando con énfasis la educación nutricional de los padres y pacientes mayores y asegurando una ingesta adecuada para lograr un balance positivo de energía en todos los momentos, tanto durante los períodos de remisión como durante las exacerbaciones. La intervención nutricional agresiva no debe demorarse cuando el paciente tiene desnutrición moderada o grave. En los pacientes con FQ existen múltiples causas que favorecen un balance energético negativo: factores genéticos, ingesta energética disminuida, pérdidas aumentadas, aumento del gasto energético, inflamación tisular mantenida e infección crónica con exacerbaciones frecuentes. Muchos pacientes tienen un adecuado estado nutritivo que se va deteriorando lentamente de forma constante, pero poco evidente, ya que es frecuente que durante las sucesivas

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exacerbaciones infecciosas haya períodos cortos, pero repetidos, de ingestas deficitarias que coinciden además con episodios de gasto energético particularmente elevado; por esto resulta fundamental que tanto el médico como los padres y enfermos sean conscientes de esta situación y presten una atención especial a la recuperación nutricional durante y después de las reagudizaciones infecciosas. Lo deseable es que el niño y el adulto puedan satisfacer sus necesidades nutricionales con una dieta normal, equilibrada, variada, agradable y adecuada para su edad. Como las necesidades están aumentadas es importante instruir a los padres, cuidadores y pacientes mayores en el conocimiento del aporte calórico de los distintos alimentos, para que puedan ingerir de forma espontánea alimentos apetecibles y suplementos calóricos, reduciendo la posibilidad de utilizar sondas de alimentación y otros tipos de soporte nutricional artificial. Un grupo de expertos, a petición de la Fundación Americana de FQ, clasificó a los pacientes en cinco categorías según sus necesidades de aporte nutricional, y propuso líneas de actuación concretas para cada grupo. La primera categoría incluye a todos los pacientes desde el momento del diagnóstico, recomendando la educación nutricional, el consejo dietético y la suplementación adecuada de enzimas pancreáticos y vitaminas liposolubles en los pacientes con insuficiencia pancreática. La segunda categoría incluye a pacientes con riesgo de desarrollar balances energéticos negativos, pero que mantienen un índice de peso/talla igual o superior al 90% del peso ideal; para este grupo se recomienda intensificar la educación nutricional para aumentar la ingesta energética, incrementar la densidad calórica de los alimentos y realizar una monitorización dietética precisa. En esta etapa es muy importante hacer énfasis constantemente en todos los aspectos relacionados con la nutrición. La tercera categoría, considerada como intervención de soporte, incluye a pacientes que tienen una ganancia ponderal disminuida y un índice de peso/talla entre el 85-90% del peso ideal. En esta situación se recomiendan todas las medidas previamente indicadas añadiendo además suplementos orales. En esta etapa es fundamental lograr aumentar la densidad calórica de la comidas, aumentar la frecuencia de las tomas, optimizar la administración de enzimas pancreáticos e identificar y tratar las alteraciones sicológicas que puedan existir. Cuando estas medidas no consiguen mejorar el estado nutritivo en tres meses, se considera necesario tomar actitudes más agresivas que se preconizan para la cuarta fase o de rehabilitación nutricional. La cuarta y quinta categorías o fase de rehabilitación nutricional incluyen a pacientes con índice de peso-talla inferior al 85% del peso ideal, que deben ser tratados con nutrición enteral continua y en algunos casos con nutrición parenteral. En todos los casos, el aporte de calorías debe ser elevado, del 120 al 150% de las recomendaciones de ingesta diaria, evitando las restricciones de grasas que hacen la dieta menos calórica y menos agradable. La práctica actual consiste en ofrecer dietas hipercalóricas con aportes elevados en grasas, que mejoran el sabor de los menús, aportan triglicéridos de cadena larga y ácidos grasos esenciales.

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Los dos primeros años de la vida son una etapa de crecimiento rápido y las pérdidas proteicas suelen ser importantes, por lo que los aportes de proteínas deben ser evaluados cuidadosamente. La adolescencia es otro período de crecimiento especialmente rápido, en el que además, con frecuencia algunos pacientes tienen depresiones, se rebelan contra la enfermedad y están particularmente negativos para cumplir los tratamientos. Por todo ello, se requiere un control exhaustivo del estado nutritivo y de los aportes energéticos reales. Conseguir mantener una nutrición correcta precisa de la colaboración de todo el equipo multidisciplinario que atiende a estos enfermos, ya que todos deben ser conscientes permanentemente de la importancia de la nutrición. La participación de especialistas en nutrición y de dietistas resulta fundamental. Suplementos nutricionales Las indicaciones para el empleo de estos suplementos precisan una valoración individual de cada caso. En general, pueden estar indicados cuando sea necesario conseguir mayores aportes calóricos que los que el paciente es capaz de ingerir con la alimentación natural. Los suplementos líquidos suelen aportar entre 1 y 2 kilocalorías por mililitro, lo que permite proporcionar en un pequeño volumen muchas calorías. Existen también presentaciones sólidas en forma de barritas con buen sabor y de gran densidad energética. Los suplementos deben valorarse en el paciente con infecciones frecuentes, cuando hay insuficiencia respiratoria, en los fracasos del desarrollo con percentiles inferiores al p25 y en los casos de nutrición deficiente con disminución de la velocidad de crecimiento o con un índice de peso/talla entre el 85 y el 90% del peso ideal por un IMC inferior al p10. Los suplementos deben indicarse de forma individualizada, administrándolos dos o tres veces al día por boca o en forma de nutrición enteral nocturna, bien con sonda nasogástrica o a través de gastrostomía cuando se prevea que la suplementación va a ser necesaria durante largo tiempo. Una pauta orientativa puede ser: para niños de 1 a 3 años de 200 a 400 calorías al día; de 3 a 8 años de 400 a 800 calorías al día y de 8 años en adelante de 400 a 1.000 calorías al día. La utilización de suplementos es una práctica habitual y existen numerosos preparados comerciales en nuestro medio que pueden usarse tanto en niños como en adolescentes y adultos. Nuevas terapias nutricionales Trabajos recientes han puesto en evidencia que es posible que el patrón anormal de ácidos grasos en sangre y tejidos sea primario. Esta hipótesis se basa en que las alteraciones que se evidencian en las membranas celulares de los ratones a los que se les ha introducido la mutación de la proteína CFTR se corrigen tras administrar una dieta rica en ácido docosahexanoico (DHA), consiguiendo también una reducción de la infiltración de neutrófilos inducida por Pseudomonas en el parénquima pulmonar. Este efecto es específico del DHA y no se observa al administrar otros ácidos grasos, pudiendo incluso, alguno de ellos, empeorar la patología pancreática. Hoy todavía no se dispone de una formulación adecuada de DHA ni tampoco se conoce la dosis específica idónea, aunque se cree que

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debe ser alta. El problema radica en que a dosis altas la absorción no es buena, particularmente en los pacientes con FQ. RESUMEN La FQ es una enfermedad genética, de herencia autosómica recesiva, producida por mutaciones de un solo gen localizado en el brazo largo del cromosoma 7, que codifica una proteína de 1.480 aminoácidos, denominada CFTR, que regula directamente los movimientos de las partículas de cloruro e indirectamente los movimientos del sodio y agua, dando lugar a la producción de un moco espeso en los órganos donde está alterada la proteína: pulmones, páncreas, intestino, hígado, glándulas sudoríparas y conductos deferentes en los varones. El diagnóstico se fundamenta en criterios clínicos, en el análisis de los valores de cloro en el sudor, en el estudio de las mutaciones del gen y en el estudio de la diferencia de los potenciales nasales. El test del sudor es el único test cuantitativo a realizar y una excelente herramienta diagnóstica. Las bases del tratamiento de la FQ son la utilización de enzimas pancreáticos en los pacientes con insuficiencia pancreática, una nutrición adecuada, la limpieza mecánica de las secreciones purulentas del tracto respiratorio inferior y el tratamiento antibiótico enérgico de las exacerbaciones pulmonares. BIBLIOGRAFÍA –

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H. Escobar Castro, D. Fuentes Lugo

reproductores de hombres y mujeres con FQ además de mencionar opciones terapéuticas actuales en torno a la infertilidad masculina y al embarazo, así como consideraciones especiales relacionadas con el período perinatal. –

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23. Síndrome de los vómitos cíclicos E. Ramos Polo, C. Bousoño García, M. Marcos Hernández

CONCEPTO El síndrome de los vómitos cíclicos (SVC) fue descrito por primera vez por Lombaerd en París (1861) y Samuel Gee en Londres (1882). Se trata de un trastorno gastrointestinal funcional, de naturaleza desconocida, frustrante y desconcertante, que se caracteriza por la aparición súbita de episodios recurrentes y estereotipados de náuseas y vómitos intensos, de una duración variable (horas a días), autolimitado y separado por periodos en los cuales el paciente se encuentra totalmente libre de síntomas. Estas características lo distinguen claramente del vómito crónico, en donde el niño tiende a experimentar un patrón diario de vómitos. PREVALENCIA Su incidencia exacta es desconocida, pero se cree que ha aumentado en los últimos 15 años, aunque este supuesto parece más consecuencia de su mejor reconocimiento. Afecta al 2% de los niños en edad escolar sin predominio de sexo, o tal vez con un ligero predominio en el sexo femenino. Se ha descrito también en personas adultas. ETIPATOGENIA Los vómitos cíclicos han sido recientemente reclasificados en la segunda edición de clasificación de las cefaleas como síndromes periódicos, que son precursores comunes de la migraña. La etiología de esta entidad sigue siendo desconocida, o cuando menos obscura, aunque la migraña, la epilepsia y el síndrome del colon irritable se han propuesto como factores causales o precipitantes. Por lo menos un tercio de los casos evolucionan a la migraña, mientras que una historia familiar de migraña se recoge en 80% de las familias y en 50% de los familiares de primer grado. Se han invocado otros factores, entre los que cabe destacar: alteraciones en la motilidad gastrointestinal, inestabilidad del sistema nervioso autónomo, alteraciones del eje hipofiso-hipotalámico-adrenal, enfermedades mitocondriales de la oxidación de los ácidos grasos y alteraciones de los canales iónicos. Por diversos estímulos desencadenantes se liberaría una serie de mediadores, como la vasopresina, la serotonina y la motilina, junto a la corticotropina y el cortisol, que serian responsables del aumento de la secreción gástrica e intestinal, del enlentecimiento del vaciado gástrico y de la activación, por ende, del reflejo emético. Recientemente se han descrito tres generaciones de una familia en las que cuatro miembros padecen de vómitos cíclicos.

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Es un gran simulador, porque sus signos y síntomas remedan otros cuadros. Las enfermedades que pueden imitar al SVC, afectan a diversos órganos como el cerebro, senos, tracto gastrointestinal y urinario y sistemas metabólicos, endocrinos, autonómicos y a la esfera psicológica, aspectos que se deben tener en cuenta a la hora de su valoración. SINTOMATOLOGÍA CLÍNICA El “buque insignia” y hecho notable del cuadro es el patrón cíclico del vómito, que nada tiene que ver con el de los vómitos crónicos. El vómito es grave, recurrente, a veces discreto, estereotipado y episódico. Puede estar precedido por un pródromos de corta duración, aproximadamente de una a una hora y media, sin aura visual, que se manifiesta en forma de nauseas, palidez, letargia y anorexia, seguido a continuación del cuadro de vómitos en toda su expresión. El vómito es típicamente proyectivo (50%) y contiene bilis (76%), moco (72%) y sangre (72%) debida a la herniación retrógrada del cardias o, con menor frecuencia, a un síndrome de Mallory-Weiss. El vómito en sí mismo adopta una sorprendente intensidad, con un pico medio de intensidad de 6 emesis por hora, una vez cada 10 minutos, y un total de 15 emesis por episodio. El niño adopta una actitud que ha sido definida como “coma consciente”: prefiere el ambiente oscuro y tranquilo, se niega a hablar y los ruidos u olores le provocan vómitos. También es frecuente el rechazo a tragar la saliva, expulsándola constantemente a una toalla o recipiente. Por el contrario, otros niños ingieren grandes cantidades de líquidos para aliviar la sensación de pirosis y de dolor retroesternal o se provocan el vómito buscando el alivio momentáneo que sigue a cada emesis. La duración de cada episodio es variable, de 3-4 horas a 3-4 días y es llamativo el hecho de que muchos pacientes perciben la finalización del cuadro, expresándolo, “como ya no vomito más, ya puedo comer”. Los síntomas autonómicos son frecuentes, especialmente la letargia y la palidez. Entre los síntomas digestivos además del vómito (100%), presentan dolor abdominal (80%), arcadas (76%) y náuseas (72%). La presencia de estos síntomas no establece si el órgano diana primario es el cerebro o el aparato digestivo. Los síntomas neurológicos, si están presentes, se manifiestan en menos de la mitad de los pacientes, por lo que no sustentarían plenamente la hipótesis de la relación entre la migraña y el SVC. Tales síntomas están comandados por las cefaleas (40%), fotobia (32%) y fonobia (28%). Dos tercios de los pacientes pueden identificar un desencadenante próximo, como el estrés psicológico, no solo positivo (cumpleaños, fiestas, vacaciones, viajes, etc.), sino negativos (problemas familiares, escolares, etc.), el estrés físico, la ansiedad, las infecciones respiratorias, la sinusitis crónica, los atracones y la ingesta de alimentos específicos (chocolate, quesos, glutamato). En ocasiones se aprecia un perfil de personalidad determinado mostrándose como niños muy inteligentes, perfeccionistas e intolerantes.

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TABLA I. Criterios diagnósticos. Del SVC Recurrencia

Más de 3 episodios intensos o graves (criterio esencial) de comienzo súbito y autolimitados

Estado general

Apariencia sana. Normalidad entre episodios

Duración de los episodios

Horas a días

Síntomas asociados

Malestar, náuseas, dolor abdominal, cefalea

Signos asociados

Fiebre, palidez, deshidratación, diarrea, sialorrea, letargia, pérdida de contacto social

Causalidad

No hay causa aparente (laboratorio, radiología y endoscopia negativos)

Estereotipo

Cada episodio es similar en el individuo, en cuanto tiempo de comienzo, duración, intensidad, frecuencia, síntomas y signos asociados

Del síndrome de vómitos cíclicos asociados a migraña • • • • •

Dolor abdominal recurrente grave que interfiere con las actividades diarias normales Las crisis de dolor duran más de una hora Se asocia a palidez, anorexia, náuseas, vómitos Resolución completa del dolor entre los ataques Historia familiar de migraña craneal o posterior desarrollo de cefalea migrañosa

DIAGNÓSTICO El vómito no es un síntoma específico y el vómito cíclico es un cuadro complejo que puede ser consecuencia de un problema en cualquier órgano importante. Aunque se han hecho intentos para asegurar el diagnóstico mediante una descripción y definición detalladas, no hay ningún test especifico que permita precisar el diagnóstico del SVC, y esta etiqueta puede utilizarse solamente después del paso del tiempo y de la exclusión de otras enfermedades. La aplicación de los criterios diagnósticos, discutidos en el primer simposio internacional sobre el síndrome de los vómitos cíclicos realizado en Londres en 1994, es de gran ayuda (Tabla I). El padecimiento por lo menos de 3 episodios, la ausencia de síntomas entre cada uno y la repetición del cortejo sintomático en cada uno de ellos son muy orientativos. Hay un notable solapamiento entre el SVC, y la migraña abdominal y craneal. Es probable que la mayor parte de los vómitos cíclicos sean una forma de migraña en la infancia y adolescencia, si bien la evidencia es circunstancial. La prevalencia de migraña en niños con el SVC (21%) es el doble que en la población pediátrica general (10,6%); también la prevalencia del SVC en niños con migraña (3,8%) es el doble que en la población general (1,9%). Además, hay hechos

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TABLA II. Exámenes complementarios. Convencional • • •

Sangre: hemograma y bioquímica con perfil hepático, amilasa, lipasa y CPK Orina: elemental y sedimento, urocultivo Imagen: tránsito gastroduodenal

Despistaje metabólico • • •

Sangre: gasometría, coagulación, plomo, amonio, láctico, carnitina total y acil-carnitina Orina: aminoácidos, ácidos orgánicos, acilglicina Pruebas especiales: catecolaminas, porfobilinógeno, ácido delta-aminolevulínico

Test de embarazo Es muy conveniente guardar una muestra de sangre y orina en los episodios agudos, cuando no se disponga inmediatamente de laboratorio metabólico

clínicos comunes entre estas entidades, como son el modo de presentación, desencadenantes, la mejoría de las crisis, el buen estado de salud entre cada episodio, la asociación de síntomas gastrointestinales y sensoriales, las alteraciones vasomotoras durante los episodios y la prevalencia significativamente más alta de migraña entre los familiares de primer grado de los niños con el SVC (Tabla I). No hay ninguna prueba especifica para hacer el diagnóstico del SVC. Por lo tanto, no se debe olvidar nunca la posibilidad de patologías serias como causantes, ya que puede haber una enfermedad subyacente en uno de cada 8 pacientes. Así hay que prestar atención a signos y síntomas de alarma, como cefaleas intensas, hemorragia gastrointestinal, dolor abdominal localizado, pérdida de peso, empeoramiento progresivo, episodios prolongados que requieren hospitalizaciones repetidas, cambios en el patrón de los síntomas o ante el fracaso de cualquier tratamiento. Durante el episodio se debe realizar un hemograma, glucemia, urea, creatinina, ionograma, amilasa, gasometría capilar y pruebas hepáticas, incluyendo despistaje de enfermedades metabólicas ante la mínima sospecha. Los estudios de imagen (gastroduodenal y tránsito intestinal, ecografía abdominal, TAC, RM, endoscopia etc.), se valorarán y pondrán en práctica cuando haya algún signo de alerta (Tabla II). DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Como el vómito es un síntoma inespecífico y el vómito cíclico es un cuadro complejo que puede ser consecuencia de alguna alteración en un sistema orgánico mayor, hay que plantearse el diagnóstico diferencial con diversas entidades: 1. Aparato digestivo: reflujo gastroesofágico, esofagitis, obstrucción intestinal, malformaciones (malrotación), enfermedad inflamatoria intestinal, apendicitis crónicas, trastornos hepatobiliares (discinesia de la vesícula biliar), pancreatitis, disautonomía, etc.

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2. Sistema nervioso: migraña abdominal, aumento de la presión intracraneal (tumores), epilepsia abdominal. 3. Riñón: pielonefritis, hidronefrosis, obstrucción de la unión ureteropiélica. 4. Metabólico o endocrino: enfermedad de Addison, diabetes mellitus, feocromocitoma, acidemias órganicas (acidemia propiónica), alteraciones en la oxidación de los ácidos grasos, enfermedades mitocondriales (MELAS), aminoacidurias, porfiria intermitente aguda, cirugía hipotalámica, alteraciones de la cetogénesis. 5. Otros: síndrome de Münchausen por proximidad, depresión, ganancias secundarias, embarazo. Las patologías referidas, tienen una entidad propia, por lo que una buena y cuidadosa historia clínica es imprescindible para realizar las pruebas pertinentes, que orienten el diagnóstico. En todo caso, a todos los niños se les hará una valoración basal de la morfología gastrointestinal y un despistaje de enfermedades renales y metabólicas. Todas las pruebas se harán durante los episodios. PRONÓSTICO La historia natural del síndrome, en la mayoría de los casos, es hacia la desaparición de los síntomas en la medida que el niño crece, lo que es un hecho, alrededor de la preadolescencia y de la adolescencia precoz. Pero hay muchos niños (50%) en los que ha desaparecido el cuadro de vómitos, pero desarrollan una migraña. TRATAMIENTO Dado que la fisiopatología es desconocida, la falta de ensayos terapéuticos controlados y la existencia de una respuesta placebo alta, el tratamiento del SVC, sigue siendo empírico y tiene diferentes ejes (Tabla III): • Abortar la crisis, si es posible. • Mejorar de forma sintomática los episodios que no puedan ser abortados. • Prevenir los episodios en la fase prodrómica. • Tratamiento profiláctico para reducir la frecuencia de las crisis. El tratamiento de los episodios lleva consigo medidas de soporte que dependen del estado clínico del niño. Debe descansar en una habitación tranquila, a oscuras, para evitar la sobrestimulación que puede actuar como un factor desencadenante. Hay que utilizar una solución hidroelectrolítica con glucosa al 10%, que puede tener una eficacia del 42% en la resolución del cuadro sin otra medicación, ajustada al grado de deshidratación, si existe. Se recomienda la utilización del ondansetrón (bloquea los receptores serotoninérgicos 5HT3), por vía intravenosa, para el tratamiento de las náuseas y de los vómitos, a la dosis de 0,15-0,3 mg/kg/dosis cada 4-6 horas. Si los vómitos persisten, se puede emplear el lorazepam, a la dosis de 0,05-0,2 mg/kg/dosis cada 6 horas. Esta benzodiacepina une a sus propiedades sedantes y ansiolíticas un efecto antiemético notable. Los neurolépticos, como la clorpromazina, parecen menos eficaces, además del riesgo de producir reacciones extrapiramidales, pero se pueden utilizar a dosis

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TABLA III. Tratamiento del síndrome de vómitos cíclicos. Medicación (vía y dosis)

Objetivo (mecanismo) MEDIDAS DE SOPORTE

SSF, SG, KCl i.v.

Tratamiento de la deshidratación, enfermedad de Addison, alteraciones de la oxidación de los ácidos grasos

Difenhidramina i.v.: 1,25 mg/kg/6 h

Sedación, antiemesis

Clorpromazina v.o./i.v.: 0,5-1 mg/kg/dosis cada 6-8 horas

Sedación, antiemesis

Lorazepam i.v.: 0,05-0,2 mg/kg/6 h

Sedación, ansiolisis, antiemesis

TERAPIAS ABORTIVAS (si menos de 1 episodio/mes, administrado al principio del episodio) Ondansetrón i.v.: 0,15-0,3 mg/kg, cada 4-6 h. Antiemesis (antagonista 5HT3) Sumatriptán nasal: 20 mg (si >40 kg)

Antimigrañoso (5HT1D agonista)

TRATAMIENTO PREVENTIVO (si más de 1 episodio/mes, dosis diaria) Amitriptilina: 0,2-3,4 mg/kg

Antimigrañoso

Ciproheptadina: 0,1-0,3 mg/kg/día, cada 6-8 horas

Antimigrañoso

Propranolol: 0,5-1 mg/kg/día

Antimigrañoso

Fenobarbital: 2-3 mg/kg/día

Antimigrañoso, antiepiléptico

Eritromicina: 20 mg/kg/día

Procinético

de 0,5-1 mg/kg/dosis cada 6-8 horas, por vía intravenosa, y según la respuesta clínica. La esofagitis péptica y la disfagia pueden prevenirse con la utilización de ranitidina, a dosis de 4-5 mg/kg/día o de omeprazol, a dosis de 1-3 mg/kg/día. Ambos medicamentos se pueden utilizar por vía intravenosa. Los dolores abdominales responden al tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos por vía oral o intramuscular. Puede haber una secreción inadecuada de hormona antidiurética, que precisa el tratamiento adecuado. Si el paciente reconoce los pródromos, hay una historia familiar de migraña, cumple los criterios diagnósticos del SVC (clásico o asociado a migraña) y son capaces de tomar y retener la medicación oral, pueden intentar abortar la crisis. Para ello se emplea un antiemético, como el ondansetrón o el lorazepan, un protector gástrico, como la ranitidina o el omeprazol, así como ibuprofeno para mitigar los dolores abdominales. También se ha utilizado el sumatriptán, un antagonista 5HT por vía intranasal o subcutánea. La fase de recuperación puede durar de minutos a días y muchos pacientes reconocen el final del episodio y piden comer. Aun así, la tolerancia hay que hacerla de forma cuidadosa y sin prisa para evitar recurrencias.

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Los pacientes con episodios frecuentes, graves y prolongados, o cuando a pesar de que los ataques se presentan menos de una vez al mes o son moderados, haya fracasado el tratamiento abortivo, pueden beneficiarse del tratamiento profiláctico. Los medicamentos utilizados para la profilaxis de los episodios, son la amitriptilina, la ciproheptadina, el propranolol, antiepilépticos, como el fenobarbital, la flunarizina y los procinéticos. En los pacientes con antecedentes de migraña está indicado empezar con un agente antimigrañoso. La amitriptilina es un antidrepresivo tricíclico cuyo mecanismo de acción como antimigrañoso no está muy claro; se da a la dosis de 0,2-3,4 mg/kg/día. El aumento de dosis debe ser progresivo, así como la suspensión. Como efectos secundarios se describen la sedación y la ganancia ponderal por estimulación del apetito. La ciproheptadina tiene diversos efectos mediante sus acciones antihistamínicas y antiserotonina, además tiene acciones sedantes y anticolinérgicas. Como efectos adversos se mencionan la ganancia de peso, por su acción estimulante del apetito. Se administra a dosis de 0,1-0,3 mg/kg/día. El propranolol (un betabloqueante) también se ha mostrado efectivo a dosis de 0,5-1 mg/kg/día. Durante el tratamiento hay que vigilar la tensión arterial. La flunarizina, un calcioantagonista no selectivo con una eficacia reconocida en la profilaxis de la migraña, y dada su relación con el SVC, se ha utilizado con éxito como profiláctico, a dosis de 5 mg/día. Otros medicamentos que se han empleado son el fenobarbital, a dosis de 23 mg/kg/día, y la eritromicina, cuando se sospecha un trastorno de la motilidad gastrointestinal, a dosis de 20 mg/kg/día, vía oral. El tratamiento profiláctico, cualquiera que sea, hay que tomarlo todos los días. RESUMEN El síndrome de los vómitos cíclicos es una patología mal conocida, que está emparentada con la migraña, y cuyo reconocimiento es importante para hacer un diagnóstico correcto, con los exámenes complementarios precisos. El pronóstico es bueno, si bien un cierto número de pacientes evolucionan hacia una migraña. El tratamiento profiláctico debe ensayarse cuando esté indicado, ya que se ha mostrado efectivo. BIBLIOGRAFÍA –

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Fleisher DR, Gornowicz B, Adams K, Burch R, Feldman EJ. Cyclic Vomiting Syndrome in 41 adults: the illness, the patients, and problems of management. BMC Medicine 2005; 3: 20. Se trata de un estudio retrospectivo de adultos con el SVC. El 93% de los pacientes tuvieron un pródromo reconocido. Los episodios eran estereotipados con respecto a sus horas de comienzo, sintomatología y duración. Debido a que la presentación en adultos es poco conocida, hay un retraso en el diagnóstico o diagnósticos erróneos y en ocasiones tratamientos inadecuados Resalta la importancia de su conocimiento en los pacientes adultos.

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Li B UK, Balint JP. Cyclic Vomiting Syndrome: Evolution in our Understanding of a Brain–Gut Disorder. Advances in Pediatrics 2000; 47: 117-160. Revisión exhaustiva de este misterioso cuadro, en donde hace se hincapié en los aspectos históricos, epidemiológicos y demográficos, matiza muy bien los aspectos clínicos, tanto en lo referente a los factores precipitantes, patrón de los vómitos, y la relación del cuadro con la migraña abdominal y craneal. Profundiza en la etiopatogenia y finalmente da las bases para la realización de un tratamiento racional, tanto desde el punto preventivo como del tratamiento de los episodios.

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Li B UK, Misiewiewicz L. Cyclic vomiting syndrome: A brain-gut disorder. Gastroenterol Clin N Am 2003; 32: 997-1019. Los autores profundizan en los aspectos etiopatogénicos, haciendo hincapié en las investigaciones realizadas que han contribuido al mejor conocimiento de este síndrome de gran interés no solamente para el pediatra, sino también para el gastroenterólogo de adultos. Hace referencia a las alteraciones de la motilidad gastrointestinal, a la inestabilidad del sistema nervioso autónomo, a las alteraciones del eje hipofiso-hipotalamico-adrenal, enfermedades mitocondriales de la oxidación de los ácidos grasos, a las alteraciones de los canales iónico, como pilares cuya investigación ayudará al conocimiento de este cuadro.

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24. Trastornos gastrointestinales eosinofílicos primarios J. Martín de Carpi, P. Vilar Escrigas

INTRODUCCIÓN El acúmulo de un cierto número de eosinófilos en el tracto gastrointestinal es un hallazgo frecuente en múltiples patologías gastrointestinales y en determinadas enfermedades de carácter sistémico (Tabla I). Bajo el término trastornos gastrointestinales eosinofílicos primarios (TGIEP) se engloban un grupo de entidades caracterizadas por una inflamación rica en eosinófilos que afecta primariamente a una o varias partes del tracto gastrointestinal, en ausencia de otras causas conocidas de eosinofilia. Dentro de este grupo de patologías se incluyen la esofagitis eosinofílica, la gastroenteritis eosinofílica (gastritis/enteritis) y la colitis o proctocolitis eosinofílica. Debido a su relativamente reciente conocimiento, existen discrepancias en cuanto a considerarlas como entidades independientes o formando parte de una misma enfermedad con diferentes formas de presentación. DATOS EPIDEMIOLÓGICOS No existen datos epidemiológicos claros. Consideradas hasta hace poco tiempo como poco frecuentes, en los últimos años su diagnóstico está experimentando un claro aumento en los países industrializados, especialmente en el caso de la esofagitis eosinofílica, cuya incidencia se estima en la actualidad en torno al 1-2/10.000 niños en algunas regiones de Estados Unidos. Lo que parece evidente, aparte de un aumento real en la incidencia de estas patologías, es el hecho que en la actualidad existe un mayor conocimiento de las mismas por parte del clínico, lo que facilita su mejor y más precoz identificación. Considerados globalmente podrían tener una incidencia superior a las enfermedades inflamatorias intestinales, por lo que actualmente no pueden considerarse como un grupo de enfermedades raras. Pueden presentarse en todas las edades y razas, siendo más frecuente en varones (3/2). La historia natural de la mayoría de estos procesos es desconocida, aunque en muchos casos evoluciona de forma crónica e intermitente. ETIOPATOGENIA El reclutamiento de eosinófilos y su localización en los tejidos inflamados obedecen a mecanismos complejos en los que intervienen diferentes marcadores inflamatorios, como las interleucinas (IL) 3, 4, 5, el factor estimulador de colonias de los granulocitos, RANTES, etc. De entre las diferentes citocinas y quimocinas implicadas en la modulación de la inflamación eosinofílica en los cuadros alérgicos, parece demostrado que únicamente la IL-5 y la eotaxina regulan, de manera selectiva, la migración de eosinófilos. La IL-5 es una citocina producida por células TH2

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TABLA I. Patologías que pueden ir acompañadas de aumento de los eosinófilos en el tracto gastrointestinal. -

Esofagitis por reflujo gastroesofágico Hipersensibilidad medicamentosa Parasitosis Infecciones Síndrome hipereosinofílico primario Alergias alimentarias Leiomiomatosis esofágica Conectivopatías (esclerodermia) Enfermedad inflamatoria intestinal Vasculitis Enfermedad celíaca Linfoma de Hodgkin Enfermedad linfoproliferativa Carcinomatosis Trastornos gastrointestinales eosinofílicos primarios

que induce el crecimiento, diferenciación, activación y supervivencia de los eosinófilos. Su implicación en la expansión y movilización de dichas células desde la médula ósea hasta el tejido pulmonar ya era conocida en los cuadros de alergia respiratoria, habiéndose demostrado en estudios recientes su papel limitante en la eosinofilia esofágica frente a estímulos antigénicos orales y aeroalérgenos. Asimismo, es importante el papel de la eotaxina producida por las células epiteliales en la localización de eosinófilos en la lámina propia del tracto gastrointestinal. Parte de la importancia de la IL-5 en estos procesos se debe al estímulo que esta citocina produce en los eosinófilos para que respondan frente a la eotaxina, si bien se considera que parte de esta migración eosinofílica está mediada por otras quimocinas. Así lo han demostrado estudios experimentales en animales deficitarios en eotaxina que presentaban infiltración eosinofílica, si bien en menor cuantía, tras el estímulo con IL-5. El eosinófilo es una célula pleiotrópica que responde a multitud de estímulos (alergenos, injerto, helmintos, daño tisular, infecciones víricas). Los eosinófilos producen una serie de mediadores inflamatorios contenidos en sus gránulos intracelulares: mediadores lipídicos (leucotrienos, factor activador de plaquetas), quemoquinas (eotaxina, MIP-1α, RANTES), citoquinas (IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, IFN-γ, GM-CSF, TGF-αβ, TNF-α, VEGF), proteínas citotóxicas (ECP, EDN, EPO, MBP), neuromediadores (Sustancia P, VIP)… En respuesta a los diferentes estímulos, se produce la liberación de estos mediadores, que son tóxicos para diferentes tejidos, entre los que se incluye el epitelio intestinal. Dicha toxicidad puede ser directa (a través de las proteínas citotóxicas), o indirecta (a través de la liberación de leucotrienos y la activación de los mastocitos). Pese a la implicación fundamental de la infiltración eosinofílica, la objetivación de eosinofilia periférica no supera al 55% de los pacientes.

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Se desconoce la etiología de estos procesos, si bien parecen ser el resultado de la interacción entre factores genéticos y ambientales. Hasta un 10% de los pacientes afectos de TGIEP tienen otro familiar de primer grado afecto de este tipo de patologías. Diferentes evidencias apoyan una etiología alérgica de estos procesos. Por un lado, se calcula que aproximadamente el 75% de estos pacientes son atópicos. Por otro lado, la realización de CAP y prick test específicos a determinados alimentos pone de manifiesto mecanismos alérgicos mediados por IgE como responsables de esta entidad. La desaparición de la clínica tras la instauración de dietas de exclusión en estos pacientes apoya también esta relación, aunque no siempre se produce la respuesta clínica esperada a la eliminación de los alimentos supuestamente implicados. Por otra parte, algunos autores postulan la búsqueda de otros mecanismos subyacentes diferentes de alergia alimentaria. La realización de test cutáneos con alimentos (patch test) a los pacientes con prick test negativos logra demostrar la implicación de mecanismos de hipersensibilidad tardía mediada por linfocitos T CD4(+), en una reacción de tipo TH1. La realización conjunta de prick test y de patch test en estos pacientes contribuye pues a demostrar tanto las reacciones alérgicas mediadas por IgE como aquellas otras con un mecanismo linfocito T-dependiente. Así pues, se cree que los TGIEP tienen propiedades que los sitúan entre la alergia alimentaria IgE mediada y las alteraciones de hipersensibilidad no mediadas por IgE y las alteraciones de hipersensibilidad no mediadas por IgE. A pesar del hallazgo frecuente de IgE específica a alimentos, las reacciones anafilácticas son escasas. DIAGNÓSTICO DE LOS TGIEP Básicamente, el diagnóstico se basa en la presencia de tres criterios: 1) síntomas gastrointestinales, 2) infiltrado eosinofílico de una o más zonas del tracto gastrointestinal, 3) ausencia de otra causa de eosinofilia tisular. Los TGIEP pueden presentarse con una amplia variedad de síntomas, en dependencia del tramo o los tramos del tracto gastrointestinal afectados: dolor abdominal, vómitos, disfagia, atascamiento de alimentos, diarrea, síndrome malabsortivo, enteropatía pierde proteínas, retraso ponderoestatural, rectorragias… Debe sospecharse un TGIEP en todo paciente con clínica sugestiva, especialmente en aquellos en que se asocien antecedentes alérgicos, eosinofilia periférica, aumento de IgE y/o historia familiar de TGIEP. Pero hay que tener en cuenta que la ausencia de eosinofilia periférica, de IgE elevada o de pruebas específicas frente a alérgenos no excluye el diagnóstico. El diagnóstico definitivo se basa en el examen anatomopatológico de las biopsias del tracto gastrointestinal, prestando especial atención a la cantidad, localización y características de la inflamación eosinofílica. Teniendo en cuenta que el aspecto endoscópico puede ser normal y que la afectación puede ser parcheada, es recomendable la toma de biopsias múltiples ante la sospecha un TGIEP. No existen criterios histológicos comúnmente aceptados Por otro lado, la valoración de los eosinófilos tisulares y su significación patológica depende del tramo estudiado: mientras que el esófago sano no presenta eosinófilos, el resto del trac-

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TABLA II. Esquema diagnóstico ante la sospecha de TGIEP. •

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General - Hemograma - IgE total - IgE específicas (alérgenos alimenntarios y aeroalérgenos) - VSG - Prick y patch tests Descartar parasitosis: heces y serologías Endoscopia alta y baja con biopsias múltiples En presencia de hipereosinofilia (>1.500/mm3) - Aspirado de médula ósea - Triptasa sérica y vitamina B12 (elevadas en SHEI) - Ecocardiograma - Análisis genético para mutaciones específicas (FIP1L1-PDGFRA) - Evaluación y biopsia de otros órganos implicados

to gastrointestinal puede contener un cierto número de los mismos en condiciones de normalidad. De ahí que la cantidad de eosinófilos considerada como normal varía a lo largo del tubo digestivo: 21,5% cPDR (excreción acumulada de 13CO2 en 4 h). Patológico < 11,9% cPDR. Falsos negativos: producción colónica de CO2 y estados febriles por aumento de oxidación y ejercicio.

INTESTINO DELGADO. ESTUDIOS DE MALABSORCIÓN INTESTINAL La absorción en el intestino delgado no se realiza de forma uniforme en toda su longitud. Por lo tanto, la malabsorción puede ser selectiva o global.

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Malabsorción de ácidos biliares Se produce en el sobredesarrollo bacteriano y enfermedad ileal. La determinación de ácidos biliares se puede realizar en suero, orina, heces y contenido duodenal para orientar el diagnóstico ante una esteatorrea o diarrea crónica. En caso de sobrecrecimiento bacteriano se produce deconjugación de las sales biliares y malabsorción, aumentando la excreción de ácido cólico. Valor normal: 0-8 µmol/L. Rango normal en heces = 120-160 mg/24 h. El método de valoración es el enzimático-colorimétrico. Malabsorción de hidratos de carbono Se debe a la digestión parcial y la absorción incompleta de los carbohidratos y se confirma mediante: • Cribado de azúcares: consiste en determinar el pH en las heces (papel pH), cuerpos reductores (Clinitest) y glucosa (tira de glucosa en sangre). Valores normales: pH: 6-8, cuerpos reductores: indicios (3/4%) y glucosa: negativo. Malabsorción de azúcares: pH < 5, cuerpos reductores > 1% y glucosa en heces positiva. • Galactopiranosil-xilosa: la lactasa hidroliza este sustrato liberando xilosa, que se puede cuantificar en sangre u orina. • Test de absorción oral de glucosa, galactosa o fructosa o de disacáridos como lactosa y sacarosa: se administran por vía oral y se determinan los niveles de glucemia en sangre capilar y el H2 en el aliento. Se considera absorbente si el incremento de la glucemia es superior a 25 mg con respecto al basal y la curva de excreción de H2 es plana. • Test del hidrógeno (H2 espirado): la determinación después de una sobrecarga de azúcar se realiza por: – Quintron microlyser (EE.UU.): se basa en una cromatografía gaseosa y un sistema de linealización electrónico que separa H2 de CH4. Para la recolección de la muestra se utilizan bolsas de 500 ml. – Micro H2 (Gran Bretaña): monitor portátil de H2. Para la recolección de la muestra se usan boquillas desechables para los adultos y máscara para los niños. – GMI (Gran Bretaña): célula electroquímica equilibrada al ambiente. La muestra se recoge en jeringas con boquillas desechables para los adultos y máscara para los niños. – Interpretación de resultados: una elevación sobre la línea base de 20 ppm o más es un criterio de respuesta positiva. Una elevación del valor basal > 40 ppm puede indicar estasis gastrointestinal o sobredesarrollo bacteriano. Falsos negativos: bacterias colónicas no productoras de H2. Bacterias colónicas consumidoras de H2. Variaciones marcadas de pH: antibióticos y uso de salicilatos. – Determinación de disacaridasas en biopsia intestinal (lactasa, maltasa y sacarasa): la actividad de la lactasa se determina de forma directa en la biopsia yeyunal. Se considera deficiente si la actividad de la enzima es < 6

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U/g de proteína/minuto. Un método indirecto para su detección consiste en utilizar la lactosa-13C como sustrato, que se hidroliza en el intestino delgado a monosacárido 13C, que luego al metabolizarse liberan 13CO2. El 13CO liberado se elimina por el pulmón en el aire espirado. Se cuantifica 2 por espectrometría de masa o infrarrojo. Test negativo: 13CO2 ≥ 21,5% cPDR. Test positivo: ≤ 11,9% cPDR. Malabsorción de grasas La esteatorrea o exceso de grasas en las heces se produce por alteración de la lipolisis, disminución de la concentración micelar de ácidos biliares, alteración de la absorción por atrofia vellositaria u obstrucción de los vasos linfáticos. Una esteatorrea aislada masiva sugiere una deficiencia de lipasa o colipasa, y se confirma determinando la lipasa en el contenido duodenal. Se sospecha por el aspecto brillante de las heces, olor rancio y aumento de las gotas de grasa al microscopio (> 60 gotas por campo) y se cuantifica por métodos granatarios, Van de Kamer o infrarrojo cercano (NIRA) en muestra de heces de 72 horas (adultos con sobrecarga de grasa 80-100 g). Valor normal: < 6 g/24 h adultos y < 3 g/24 h niños. Los resultados pueden ser expresados como porcentaje de heces secas, porcentaje de heces húmedas, gramos en 24 h, coeficiente de absorción (normal > 95%) o como coeficiente de excreción. La malabsorción de grasa disminuye los niveles de lípidos séricos y de vitaminas liposolubles (A, D, E y K). Lípidos séricos: colesterol (C) y triglicéridos • Colesterol: existen diferentes fracciones de C que se determinan mediante autoanalizador. C-HDL: lipoproteínas de alta densidad que protegen frente a la aterogénesis. C-LDL: lipoproteínas de baja densidad, con capacidad aterogénica. C-VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad, también con efecto aterogénico. El cociente C-HDL/C-LDL + VLDL tiene importancia clínica, ya que se relaciona con posibles complicaciones cardiovasculares. Valor normal: C total: 45-200 mg/dl, variando según sexo y edad. Valor normal cociente C-HDL/C-LDL + VLDL: > 0,34 ± 0,11. Hay hipercolesterolemia en la ictericia obstructiva (colestasis intra o extrahepática), colelitiasis, hipotiroidismo, corticoterapia, consumo de alcohol, síndrome nefrótico, anorexia, hipercolesterolemia familiar, hiperlipemia familiar, hipercolesterolemia poligénica. Se observa hipocolesterolemia en la insuficiencia hepática, hepatitis aguda, hipertiroidismo, anemia ferropénica marcada, abetalipoproteinemia congénita y procesos carenciales. • Triglicéridos: representan casi la totalidad de las grasas neutras. Están formados por tres ácidos grasos y glicerol. Se pueden cuantificar por medio de autoanalizador. Valores normales: varían según la edad entre 30-160 mg/dl. La hipertrigliceridemia primaria se observa en hiperlipemias familiares y la hipertrigliceridemia secundaria en la obesidad, hiperuricemia, diabetes mellitus, síndrome nefrótico, pancreatitis agudas y crónicas, estrés emocional y alcoholismo.

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Maladigestión y malabsorción de proteínas Es propio de enfermedad pancreática y enteropatía exudativa. Se valora con el nitrógeno (N2) fecal y la α-1-antitripsina. • Nitrógeno fecal: el N2 que se excreta diariamente por las heces corresponde a una pequeña porción de N2 no absorbido y a N2 procedente de bacterias, moco, células epiteliales, proteínas séricas exudadas y secreciones digestivas. La estimación de la cantidad total de N2 fecal se realiza por el procedimiento de Kjeldalh, Lowry o NIRA. Valor normal en niños: 0,8-1,2 g/24 h por el método del NIRA (equivalente al procedimiento de Kjeldalh). Un N2 fecal elevado con una α-1-antitripsina fecal aumentada orientan el diagnóstico hacia una enteropatía de tipo exudativo; por el contrario, en la malabsorción proteica solo se incrementa el N2 fecal. • Aclaramiento de α-1-antitripsina: α-1-antitripsina es una proteasa sintetizada por el hígado. En condiciones normales una pequeña cantidad se filtra al lumen intestinal y se elimina por las heces. Es resistente a las proteasas intestinales y se descompone si el pH es < de 3 (jugo gástrico). La determinación se realiza simultáneamente en sangre y en heces de 24 horas por inmunonefelometría o turbidimetría. Valor normal del aclaramiento de α1antitripsina: < 12 ml/24 h. Valor normal de α-1-antitripsina fecal en niños: 0,2-0,72 mg/g de heces secas. Adultos: 0,2-0,98 mg/g de heces secas. Está aumentada en procesos que cursan con exudación proteica. Enfermedad celíaca y marcadores serológicos La gliadina contenida en el gluten en algunos cereales provoca una lesión progresiva de las vellosidades intestinales y malabsorción de nutrientes, dando lugar a la enfermedad celíaca (EC). El diagnóstico se orienta por la determinación serológica de anticuerpos antigliadina (AAG), anticuerpos antiendomisio (AAE), anticuerpos antitransglutaminasa (AAtg) y anticuerpos antirreticulina (AAR), que pueden dar falsos negativos si se asocia un déficit de IgA. • Sorbitol y enfermedad celíaca subclínica y silente: el aumento de la prevalencia de la EC se debe a las formas atípicas y silentes, donde la prevalencia de AAE es baja. El sorbitol es un alcohol hexahidroxilado utilizado como sustituto del azúcar en muchos productos dietéticos y como vehículo de fármacos, que administrado en pequeñas concentraciones aumenta la producción de H2 en pacientes silentes y subclínicos, en relación con los sujetos sanos. Hay una correlación inversa estricta entre la lesión histológica y la elevación del H2. • Citocinas y enfermedad celíaca: las citocinas están aumentadas en la EC no tratada. La interleucina 2 (IL-2) ARNm y el gamma interferón ARNm se determinan in vitro tras la estimulación con gluten de las células T y los macrófagos de la mucosa intestinal. El factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), la IL-1 y la IL-6 están elevados en suero. • Enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y reactantes de fase aguda: en la EII la enteropatía exudativa puede conllevar una gran pérdida de proteí-

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nas a través de la mucosa inflamada y causar hipoalbuminemia aun en ausencia de síntomas de enfermedad gastrointestinal. La mucosa inflamada favorece el aumento sérico de los reactantes de fase aguda como el orosomucoide, PCR y α-1-antitripsina sintetizados por el hígado. Orosomucoide o α-1-glucoproteína ácida: valor normal: 50-150 mg/dl. Se determina por inmunonefelometría o turbidimetria. Proteína C reactiva (PCR): constituye el primer y más sensible reactante de fase aguda estudiado. Valor normal: 0,0-5,8 mg/dl. Se determina por radioinmunodifusión, RIA, ELISA e inmunonefelometría. α-1 antitripsina sérica: valor normal en suero: 80-200 mg/dl; se determina por inmunonefelometría. Citocinas y EII: en la enfermedad de Crohn los niveles circulantes de ICAM 1 (molécula de adhesión intracelular) están significativamente aumentados, mientras que en la colitis ulcerosa predominan los niveles circulantes de VCAM 1 (moléculas de adhesión de las células vasculares). La IL-1 y el TNF-α incrementan la capacidad de las células del epitelio y endotelio de los macrófagos y fibroblastos para secretar citocinas quimiotácticas tan potentes como la IL-8, que intensifican el desplazamiento de macrófagos y granulocitos desde la circulación a la mucosa inflamada. Se determinan en suero o tejido mediante ELISA. La reversibilidad de la inflamación en pacientes tratados con anticuerpos anti-TNF-α indica su relevancia patogénica en la enfermedad inflamatoria intestinal. Valores normales: IL-1: 3,2 ± 0,8; IL-8: 85,9 ± 32; TNF-α < 20 pg/ml. EII y proteínas fecales: en la EII la barrera de la mucosa se altera permitiendo el paso de leucocitos a través de ella. Elevados niveles de neutrófilos se detectan durante el proceso activo. Calprotectina: es un componente importante (60%), del citoplasma de los macrófagos, granulocitos y monocitos. Se libera por ruptura y muerte de estas células. Es estable siete días a temperatura ambiente y solo requiere una muestra de heces. Valores normales: 0-30 µg/g de heces. Lactoferrina: es una glicoproteína expresada en los neutrófilos activados que se libera en los gránulos de proteínas de estas células vivas. Valor normal. Ambas proteínas inhiben la proliferación bacteriana. La calprotectina como componente innato de la respuesta inmune y la lactoferrina por su unión al hierro. Son biomarcadores de enfermedad activa fáciles de medir.

EXPLORACIÓN DE LA FUNCIÓN PANCREÁTICA EXOCRINA La evaluación de la función pancreática en niños se basa en métodos indirectos, que miden la capacidad digestiva (esteatorrea) y la reserva funcional mediante la quimotripsina fecal (QF) y la elastasa-1 fecal (E1), ya que la invasividad de las pruebas directas hacen inviable su aplicación sistemática. En la cuantificación de la esteatorrea (Van de Kamer o NIRA) hay que tener en cuenta que los lactantes alimentados con leche materna presentan esteatorrea fisiológica hasta los 45 días, que la mala recogida de heces en niños que aún no controlan esfínteres se corri-

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ge expresando las grasas fecales como porcentaje y que se requiere la cuantificación de la ingesta para valorar el cociente de absorción de grasas. Métodos indirectos Las enzimas pancreáticas se pueden cuantificar en orina (amilasa), en suero (tripsina inmunorreactiva, polipéptido pancreático, test del PABA, pancreolauril (PL) o test de la fluoresceína dilaurato, amilasa y lipasa sérica) y en heces (examen microscópico, grasas fecales, nitrógeno fecal y enzimas fecales: quimotripsina y elastasa). • Actividad de amilasa sérica: se eleva desde 2-12 horas del inicio de la sintomatología. Permanece elevada 3-5 días. No hay correlación entre el nivel de amilasemia y la gravedad clínica. Valor normal de amilasa total: 35-127 U/L entre 1-19 años. Se determina por autoanalizador. Hay hiperamilasemia en la pancreatitis aguda (la afectación crónica del páncreas no suele elevar la amilasemia), obstrucción del conducto pancreático, obstrucción biliar, tumor pancreático y ulcus gástrico penetrante en páncreas. • Actividad de lipasa sérica: los niveles permanecen elevados durante un período de 2 semanas. Se determina por autoanalizador. Valor normal en niños: 18-140 U/L, según la edad. La lipasa sérica aumenta en pancreatitis aguda, carcinoma de páncreas y cirrosis hepática. Se debe hacer una determinación simultánea de amilasa y lipasa. • Tripsina inmunorreactiva: se determina en suero por RIA. Valor normal: 1057 ng/ml. Aumenta en pancreatitis aguda, coledocolitiasis, etapas tempranas de la fibrosis quística (FQ) (cribaje neonatal) y disminuye en la pancreatitis crónica con insuficiencia exocrina. • Quimotripsina fecal (QF): se puede determinar en heces de 24 horas o en muestras aisladas; requiere la suspensión del tratamiento con enzimas pancreáticas 5 días antes de la recogida. Hay factores que la modifican, como la microflora intestinal, por lo que solo el 0,5% de la actividad duodenal aparece en las heces. Método de estudio: colorimétrico. Rango normal en heces de 24 horas: 23-46 U/g. Valor normal en muestra aislada 6-30 U/g de heces. • Elastasa-1 fecal (E1): es una endopeptidasa con una alta estabilidad intestinal y es resistente a la degradación de la flora intestinal. Es eficaz en los controles evolutivos, ya que su determinación por ELISA no interfiere con el tratamiento enzimático. Actualmente es el test más específico, sensible y práctico. Valor normal: > 200 µg E1/g de heces. Entre 100-200 µg/g de heces: insuficiencia pancreática moderada. Menos de 100 µg/g de heces: insuficiencia grave. Métodos directos Los test directos para el estudio de la función pancreática son altamente sensibles y específicos, pero precisan intubación y aspiración del contenido duodenal bajo la supervisión radiológica. • Test de estimulación hormonal: se realiza con preparados hormonales muy puros de secretina o colecistoquinina (CCK). Dosis de estimulación: 1-2 U/kg

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(y por hora en caso de infusión continua). La ceruleína se puede utilizar en lugar de CCK a 75 ng/kg o por hora. La muestra se extrae con sonda de doble luz. El volumen y la concentración de bicarbonato y la actividad enzimática se determinan por el método colorimétrico en las doce fracciones obtenidas con las secreciones estimuladas. La prueba dura dos horas. Tanto el aumento como la disminución de la secreción puede ser consecuencia de la enfermedad. • Test de Lundh: la estimulación del páncreas se realiza mediante una comida de prueba líquida. El único parámetro que se mide es la tripsina. La muestra se extrae con una sonda cuyos orificios deben alcanzar la zona duodenoyeyunal. La sensibilidad de estos métodos es decreciente: secretina > elastasa fecal > QF > test orales > PL > PABA. Fibrosis quística (FQ): diagnóstico y seguimiento El diagnóstico de FQ se realiza mediante la determinación de cloruros en sudor, despistaje genético y/o diferencia de potencial nasal. La insuficiencia pancreática se valora por la elastasa fecal. La suficiencia pancreática se valora por la lipasa sérica. El tratamiento enzimático se controla con la grasa fecal y quimotripsina fecal. Análisis de cloruro y sodio Puede ser cuantitativo, semicuantitativo o cualitativo. • Análisis cuantitativo del cloro: la titrimetría de Gibson-Cooke es el método de referencia. El test es válido si el peso del sudor ≥ 80 mg. • Análisis semicuantitativo: determinación del cloro por clorhidrómetro, sonda de cloro (Exudose) o electrodo selectivo. Análisis del sodio por fotometría de llama. No aporta mejores resultados. No separa bien a los enfermos de los sanos; se ha sugerido utilizar el cociente Cl/Na. Análisis de NaCl: el Macroduct Wescor mide la conductividad de todos los iones en el sudor: cloruro, K+, Na+, HCO3–, SO4–, PO4= y ácidos orgánicos. El Wescor Vapore Pressure Osmometer mide osmolalidad del sudor. El Sweat Check 3100 utiliza conductancia eléctrica del sudor (Sweat Conductivity Analyzer). El test del sudor requiere personal experimentado y motivado y una vigilancia constante desde el contacto con el paciente hasta la dosificación final. • Análisis cualitativo: la reacción química de precipitación, la huella palmar y los parches de cloruro de plata (AgCl) no se utilizan actualmente. La cristalización del sudor normal es en forma de cubos y la patológica en forma de helechos. Interpretación: todo test positivo o en el límite debe ser comprobado por el método de Gibson-Cooke. Si se confirma la positividad, la investigación genética se impone. Cuando la genética no puede contrastarse está indicada la determinación del potencial nasal e investigación de la esterilidad. Ante un test negativo y clínica sospechosa también se debe realizar estudio genético.

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HÍGADO Marcadores de citolisis • Aminotransferasas séricas: se relacionan con una lesión superficial (GPT/ALAT) o profunda (GOT/ASAT) del hepatocito y se determinan por autoanalizador. Valor normal: 5-45 U/L entre 1-19 años (más elevados en menores de 1 año de edad). Aumentan en hepatitis agudas víricas, tóxicas, alcohólica o medicamentosa (sobre todo ALAT) y hepatitis crónicas (predominio de ASAT). • Gammaglutamiltranspeptidasa (GGT): es una enzima tanto de citolisis como de colestasis. Es más sensible que la ALAT como marcador de colestasis intra y extrahepática prolongada. Se determina por autoanalizador. Valor sérico normal: 5-30 UL según la edad. Los valor normales están más elevados en niños menores de 2 meses debido a un aumento de la actividad de la enzima en las primeras etapas de la vida. Aumenta en las hepatitis víricas agudas, colestasis intra y extrahepática, afectación hepática en infecciones como mononucleosis infecciosa, enfermedad por citomegalovirus, pancreatitis y colecistitis agudas, en la hepatitis alcohólica (donde se alcanzan niveles muy elevados) y con algunos medicamentos anticomiciales, como difenilhidantoína y fenobarbital. Marcadores de colestasis • Fosfatasa alcalina (FA): existen dos isoenzimas; la FA ósea, principal componente y la FA hepática. Se determina en suero por autoanalizador. Valor normal: 145-420 U/L de 1-9 años; 130-560 U/L de 10-15 años, y 50-260 U/L de 16-19 años. Los valores normales son menores en las niñas que en los niños. Aumento normal en períodos de crecimiento y de reparación ósea. Aumento patológico en ictericia obstructiva (cirrosis biliar primaria, neoplasias de vías biliares), granulomas hepáticos (brucelosis, sarcoidosis), vasculitis hepáticas (periarteritis nodosa), litiasis del colédoco, hiperparatiroidismo primario, neoplasias óseas, raquitismo y enfermedad de Paget juvenil. Disminuye en el hipotiroidismo, enfermedad celíaca, escorbuto y acondroplasia. • Gammaglutamiltranspeptidasa (GGT): enzima que puede reflejar tanto colestasis como citolisis. Véase apartado de marcadores de citolisis. • Bilirrubina sérica: existen dos tipos de bilirrubina (Bi): indirecta (Bi I), no conjugada y por tanto insoluble en agua, y directa (Bi D), conjugada con ácido glucurónico y soluble en agua. Valor normal: Bi total: 0,2-1 mg/dl; Bi D: 0-0,2 mg/dl; Bi I: 0,2-0,8 mg/dl. La Bi I aumenta en la hemolisis, en incremento de la producción, menor eliminación hepática y alteraciones del metabolismo de la Bi. La Bi D o conjugada está elevada en enfermedad hepatocelular y disfunción excretora del hígado por obstrucción o inflamación, sepsis, enfermedades endocrinas, enfermedades metabólicas, etc. Hay disminución de la Bi total en la anemia ferropénica intensa y anemia aplásica.

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TABLA I. Examen macroscópico de las heces Si se observan

Interpretación

Consistencia • Líquida • Pastosa (grasa) • Viscosa (moco) • Dura

Diarrea (secreción o exudación) Insuficiencia pancreática Malabsorción o inflamación de mucosa Malabsorción de ácidos biliares

Color • Marrón (estercobilina) • Acólico • Alquitranado (sangre) • Rojo (sangre) • Grisáceo (pus)

Normal Obstrucción biliar, gástrica o intestinal Sangrado intestinal superior Sangrado intestinal terminal Colitis necrotizante, disentería bacilar, absceso o fístula anal

Olor • Sui generis (triptófano) • Ácido (azúcares) • Putrefacto (proteínas) • Rancio (grasa)

Normal. Presencia de indol o escatol Malabsorción o mala digestión Malabsorción proteica Malabsorción de grasas

Moco • Amorfo, sangre, pus • Membranoso

Colitis ulcerosa, disentería bacilar Enterocolitis, mixoma

Alimentos sin digerir • Carne • Féculas

Mala digestión gástrica, insuficiencia pancreática Insuficiencia gástrica

•

Ácidos biliares séricos: son indicadores muy sensibles de enfermedad hepatobiliar. Deben investigarse junto con la Bi D en neonatos con ictericia de más de 15 días de evolución para descartar una colestasis. Método: enzimático-fluorométrico. Valor normal: 0-8 µmoles/L en ayunas y 1,5-18 µmoles/L postprandial. Aumentan en la colestasis extra o intrahepática y en la insuficiencia hepática con o sin ictericia (hepatitis crónica, cirrosis).

COPROLOGÍA El examen de las heces tiene su máxima indicación clínica en las diarreas crónicas y en los procesos que cursan con alteraciones digestivas. Comprende: observación directa de las heces, examen macro y microscópico o digestión de principios inmediatos (Tablas I y II), el análisis químico, determinación de grasas fecales, nitrógeno fecal, cribado de azúcares, iones fecales (Na+, K+, Cl-) y ácidos biliares totales, además del examen bacteriológico y parasitológico. Diarrea crónica El diagnóstico diferencial de la diarrea crónica varía con la edad. Las alteraciones congénitas del transporte de nutrientes (clorhidrorrea), malabsorción

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TABLA II. Examen microscópico de las heces Si se observan

Interpretación

Fibras musculares • Bien digeridas • Mal digeridas • No digeridas

Digestión normal de proteínas Alteración intestinal media Alteración intestinal intensa

Tejido conjuntivo • Unido a fibras musculares

Insuficiencia gástrica

Células amiláceas • Células sin almidón • Células con almidón

Digestión normal de glúcidos Tránsito acelerado Insuficiencia pancreática

Grasa • Grasa neutra • Ácidos grasos • Jabones

Insuficiencia pancreática Insuficiencia biliar, malabsorción Presencia de Ca++ y Mg++ en intestino

Moco

Alteración de la mucosa

Leucocitos • Polimorfonucleares • Linfocitos

Shigella, Escherichia coli, Campylobacter Salmonella

de glucosa y galactosa, deficiencia congénita de sacarasa e isomaltasa y la intolerancia al gluten también pueden causar diarreas. En la diarrea clorada el Cl– se pierde por las heces y el HCO3– se retiene en el líquido o fluido extracelular lo cual origina hipocloremia y alcalosis metabólica. En la diarrea secretora las principales partículas osmóticas son Na+, K+, HCO3– y Cl–, así la medida de la osmolaridad será similar a la osmolaridad calculada: 2 x [(Na+) + (K+)] mmol/L. En la diarrea osmótica las principales partículas osmóticas son no electrolitos y la diferencia entre la osmolaridad calculada y la medida (GAP osmolal) será mayor de 20 mmol/kg. Si el GAP osmótico es > 50 mOsm/kg, determinar el magnesio en las heces (valor normal: < 15 mEq/L en nuestro laboratorio). Cálculo GAP osmótico fecal: 290 – 2 x (Na+ + K+). Los laxantes si contienen fenoftaleínas tiñen de rosa o rojo las heces (sulfatos > 400 mg/L). El Na+ y el K+ se miden por absorción atómica o electrodo selectivo. Valor normal relación Na+/K+: < 0,2 (Tabla III). Características de las heces en alteraciones digestivas • Diarrea por fermentación: heces líquidas verdosas. Micro: grasa, fibras musculares y almidón sin digerir. • Insuficiencia gástrica: heces pastosas o líquidas. Micro: tejido conjuntivo abundante, manojo de fibras musculares, acúmulo de almidón y células amiláceas.

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TABLA III. Características de la diarrea osmótica y secretora Heces

Diarrea osmótica

Diarrea secretora

Electrolitos Osmolaridad 320-370 mOsml/kg pH Cuerpos reductores Volumen Cociente Na/K

Na < 70 mEq/L > (Na + K) x 2 70 mEq/L = (Na + K) x 2 >6 negativos > 200 ml/día > 0,2

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Insuficiencia biliar: heces acólicas arcillosas, blanco-grisáceas en la obstrucción total. Insuficiencia pancreática: heces voluminosas y malolientes y de color amarillo brillante. Micro: creatorrea, esteatorrea y amilorrea. Dispepsia de fermentación: heces pastosas, amarillentas, espumosas, a veces líquidas, olor ácido. Micro: abundante almidón y flora yodófila, pH < 5,5; no hay esteatorrea, excepto si tránsito rápido ni hay una creatorrea significante. Enteropatía alérgica: heces con abundante moco transparente. Micro: cristales de Charcot Leyden. Enteropatía inflamatoria: en el colon irritable la consistencia de las heces varía a lo largo del día; las primeras son de consistencia normal y al final del día son diarreicas. Macro y microscópicamente se observa: moco opaco con sangre o pus, abundantes células epiteliales y gérmenes. En la EII hay aumento del moco, de proteínas, leucocitos y hemorragia oculta positiva (método inmunológico).

VALORACIÓN NUTRICIONAL Para detectar la desnutrición y mantener la vigilancia de médicos y enfermeras se ha sugerido utilizar indicadores de fácil aplicación, sin riesgo y económicos. De los filtros que se han propuesto el Control Nutricional (CONUT) es uno de los de uso más frecuente. Utiliza como indicadores: la albúmina, linfocitos y colesterol total. Las proteínas viscerales se utilizan para el seguimiento de la ingesta de N2, aunque una disfunción renal o hepática, una alteración hormonal o drogas pueden alterar sus valores. Se determinan por inmunonefelometría. La concentración de proteínas séricas depende del hígado, donde se sintetizan, por lo que la insuficiencia hepática afecta su producción. Los estados de deshidratación aumentan las concentraciones séricas de estas proteínas, mientras que la sobrehidratación las disminuye, independientemente del estado nutricional. La administración de hormonas anabólicas o de crecimiento mejora la síntesis. Las proteínas séricas más utilizadas son: • Albúmina sérica: es uno de los principales indicadores del estado nutricional y de la gravedad del daño corporal; se asocia a morbilidad y mortalidad. Valor normal: 3,5-5 g/dl. Su vida media es de 18 a 20 días. La reser-

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va corporal es grande. Es fácil de medir, pero responde lentamente a los cambios nutricionales. Disminuye en enfermedades críticas y en la hiperhidratación. Prealbúmina o transtiretina o proteína ligadora de la tirosina (TTR): es sintetizada en los hepatocitos. Su vida media es de 2 días. Su función es transportar T3 y T4 y vitamina A. Es sensible y de respuesta rápida a cambios agudos en el estado nutricional. Valor normal: 18-40 mg/dl en los niños. Está elevada en la disfunción renal y disminuye rápidamente con las infecciones, estrés, inflamación y cirrosis. Proteína transportadora de retinol (RBP): su función es transportar la vitamina A en el plasma (proporción equimolar). Tiene una vida media de 12 horas. Valor normal: 2,7-7,6 mg/dl. Se han encontrado niveles disminuidos en la deficiencia de vitamina A, zinc, hipertiroidismo y enfermedad hepática y niveles elevados en la disfunción renal. Transferrina: circula en el plasma unida al hierro con una vida media de 8 a 10 días. Valor normal: 200-400 mg/dl. Está elevada en las deficiencias de hierro, pérdidas crónicas de sangre, embarazo, hipoxia, etc., y disminuida en las infecciones crónicas, enteropatías y cirrosis. Los niveles de transferrina deben evaluarse en el contexto de los depósitos de hierro. Ferritina: es la forma en que se deposita el hierro en diversos tejidos. Se determina en suero por RIA o inmunonefelometría. Refleja una carencia de hierro con más fiabilidad que el hematocrito o la sideremia. Valor normal: 13-150 en niñas y 32-350 en varones. Se eleva en la hemocromatosis, artritis reumatoide, enfermedad de Still, hipertiroidismo, anemia crónica infecciosa, inflamatoria y neoplásica, y está disminuida en la anemia ferropénica. Fibronectina: es una glicoproteína con una vida media de 4 a 24 horas sintetizada por varios tipos de células, incluyendo las endoteliales, fibroblastos y hepatocitos. Valor normal: 20-40 mg/dl. Sus niveles se reducen por la acción proteolítica de las proteasas que son liberadas por leucocitos y bacterias. Su concentración plasmática disminuye rápidamente con el ayuno. Se determina en plasma por inmunonefelometría. IGF-1 (Insulin growth factor): disminuye más rápidamente que la albúmina, TTR, RBP y transferrina y su normalización es más precoz. Se ha propuesto como marcador nutricional. Se determina por RIA. Folatos: se determinan en suero y eritrocitos por RIA y turbidimetría. Valor normal: 3-15 µg/L en suero y 30-620 µg/L en eritrocitos. Están disminuidos en la anemia macrocítica nutricional, malabsorción intestinal, hepatopatía alcohólica crónica y resección gástrica. Marcadores de respuesta de fase aguda: al tejido lesionado o inflamado acuden células mononucleadas y granulocitos que, junto con los fibroblastos y células endoteliales locales, liberan citocinas (IL-1, IL-6 y TNFα). Sus efectos metabólicos son: pérdida de proteína muscular, remodelación del tejido conectivo, aumento de la gluconeogénesis y redistribución del zinc, hierro y cobre en los tejidos. Afectan las señales periféricas del centro del ape-

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tito. El TNF se correlaciona inversamente con la síntesis proteica y suprime la actividad de la lipoproteinlipasa (LPL) en el tejido adiposo. Reguladores del peso corporal: las hormonas esteroideas sexuales, GH, insulina y cortisol modulan las concentraciones séricas tanto de las adipocitoquinas como de neuropétidos y péptidos gastrointestinales, al controlar la cantidad y distribución de la grasa corporal y la velocidad de producción de alguno de ellos por el adipocito. Hormona de crecimiento (GH): disminuye la síntesis de lípidos al disminuir la captación de glucosa que es el sustrato más importante y necesario para su síntesis, por lo que el crecimiento del tejido adiposo se reduce dramáticamente. La GH modula además la acción de la insulina. Leptina: es una proteína circulante secretada por el adipocito que bloquea a nivel del hipotálamo la síntesis del neuropéptido Y (NY) y la menalocortina. Es un factor humoral que a través de su acción hipotalámica indica al SNC la cantidad de grasa corporal, y de esta forma regula el balance energético. Las concentraciones de leptina sérica disminuyen en condiciones de ayuno o restricción calórica y aumentan en respuesta a la ingesta. El metabolismo de la glucosa es el principal determinante de la secreción de leptina. En humanos la leptina actúa como inhibidor de la secreción de GH, reduce la hiperfagia y revierte la esterilidad. Los individuos obesos necesitan dosis elevadas de leptina para reducir su adiposidad. La obesidad no es un estado leptino-deficiente sino leptino-resistente. Valor normal: 2-5,6 ng/ml en varones y de 3,7-11 ng/ml en las niñas. Grelina: es una hormona polipeptídica que se sintetiza principalmente en el estómago. La administración periférica de grelina no solo disminuye la GH, sino que mejora la función cardíaca, la ingesta de alimentos, acumulación de grasa, secreción gástrica y la motilidad. Se eleva con el ayuno y se normaliza con la realimentación. Adiponectina: la concentración plasmática de adiponectina es relativamente alta (2-25 µg/ml). En los pacientes obesos su concentración plasmática es menor que en los sujetos normales y es más alta en las mujeres que en los hombres. Sus concentraciones son bajas en la lipodistrofia generalizada, diabetes tipo 2 y dislipemia en la mujer (con elevación de los triglicéridos y disminución de HDL-C), independiente del grado de adiposidad. Es un excelente marcador bioquímico de la disminución de la resistencia a la insulina en obesos y diabéticos. Resistina: es un polipéptido secretado por adipocitos maduros y podría ser el enlace entre la obesidad y el desarrollo de resistencia a la insulina en la diabetes mellitus tipo 2. NPY: es uno de los neuropéptidos más abundantes en el sistema nervioso central. También está localizado en las glándulas suprarrenales, corazón, bazo, pulmón y páncreas endocrino. Se sintetiza en el hipotálamo y participa en la ingesta alimentaria, ritmos circadianos, funciones reproductivas y cardiovasculares y mecanismos endógenos ansiolíticos. Estimula a la LPL favore-

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ciendo la síntesis y depósito de grasa y activa al eje hipotálamo-hipofisiario-adrenal (HHA) elevando los niveles de glucocorticoides plasmáticos. Niveles elevados de NPY disminuyen la actividad termogénica, producen hiperfagia y favorecen la acumulación de grasa. Valor normal: 240-299,4 pg/ml. RESUMEN Los exámenes de laboratorio son decisivos en el estudio de numerosas enfermedades digestivas y tienen una jerarquía como todos los signos de exploración, siendo importante situarlos en el lugar que les corresponde siguiendo un razonamiento diagnóstico. De forma práctica se han expuesto las pruebas de laboratorio de uso más común siguiendo la distribución anatómica del tracto digestivo, haciendo un breve análisis de su fundamento bioquímico o fisiológico, indicando la técnica utilizada y los valores normales y enumerando las patologías en las que pueden estar alteradas. Se incluyen además otras determinaciones de aplicación reciente como son los nuevos marcadores de la enfermedad inflamatoria intestinal (calprotectina), de la función pancreática (elastasa fecal) y del estado nutricional (adipocitocinas). BIBLIOGRAFÍA –

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Codoceo Alquinta R. Gastroenterología: Pruebas básicas de diagnóstico. Madrid: Publicaciones Científicas ELP; 1991. p. 3-236. Manual eminentemente práctico y de gran utilidad circunscrito a las pruebas de laboratorio en el campo de la gastroenterología, que describe determinaciones analíticas basales, pruebas de orientación diagnóstica y pruebas de balance y sobrecarga de los principios inmediatos con posibilidad de realizarse en nuestro medio, además de la interpretación clínica de los valores patológicos obtenidos en los diferentes procedimientos.

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D’Ínca R, Dal Pont E, Leo V, et al. Calprotectin and lactoferrin in the assesment of intestinal inflammation and organic disease. Int J Colorectal Dis 2007; 22: 429-37.

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ciones intestinales y pancreáticas, exploración funcional hepática y diagnóstico de enfermedades parasitarias del tracto intestinal. Contiene una descripción de las técnicas e incluye valores de referencia. Está orientado principalmente a estudios funcionales en el adulto. –

Liddle R. Physiology of gastrin. UpToDate Marzo 2008.

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Walkowiak J. Faecal elastase-1: Clinical value in the assessment of exocrine pancreatic function in children. Eur J Ped 2000; 159: 869-70.

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INTRODUCCIÓN Las hepatitis víricas agudas son enfermedades ocasionadas por virus hepatotropos con diversos modos de transmisión y epidemiología, que producen una inflamación hepática difusa. La mayoría de los casos se resuelven espontáneamente, aunque algunos pueden progresar a hepatitis crónica, y, ocasionalmente, a hepatitis fulminante. Los virus de las hepatitis reconocidos en la actualidad son cinco: A, B, C, D, y E. El virus A produce la clásica hepatitis infecciosa, de contagio fecal-oral, y el virus B la hepatitis sérica, cuyo contagio se realiza por vía parenteral. Los otros virus productores de hepatitis son mucho menos frecuentes como causa de hepatitis aguda en nuestro medio. El virus C, que se transmite por vía parenteral, presenta escasa importancia en la aparición de hepatitis aguda, puesto que ésta pasa frecuentemente desapercibida, siendo por el contrario su papel primordial como productor de hepatitis crónica. El virus D, o delta (δ) es un virus defectivo que requiere la coinfección con el virus B para poder producir patología. El virus E, origina hepatitis aguda en un porcentaje importante de casos a nivel mundial, pero por el momento es muy escasa su incidencia en nuestro medio. Otros virus, como el virus de la hepatitis F (VHF), el virus de la hepatitis G (VHG/GBV-C) y los virus transmitidos por transfusión (TTV), no son importantes en la etiología de la epatitis aguda, por lo que no es necesaria su investigación en estos casos, estando, además, por determinar su papel patógeno en cuanto a la producción de alteración hepática. Las infecciones hepáticas causadas por virus no específicos de las hepatitis, y que originan una enfermedad más generalizada (Epstein-Barr, citomegalovirus, virus de la fiebre amarilla), no se recogen en el término de hepatitis vírica aguda. En un porcentaje pequeño (5-7%) de hepatitis, tanto agudas como crónicas, presumiblemente virales, no se puede identificar ninguno de los virus previamente citados. Podrían corresponder a otros virus todavía no identificados, proponiéndose para estos casos el término de hepatitis no A-G. ETIOLOGÍA Virus de la hepatitis A (VHA) Es un virus-ARN icosaedro, que no posee envoltura y que mide aproximadamente 28 nm de diámetro, miembro de la familia Picornaviridae y perteneciente al género de los hepatovirus, habiéndose diferenciado 7 genotipos. Es un virus muy estable, ya que resiste temperaturas de –60°C, al secado y a la

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acidez (pH 3,0). Se destruye por la ebullición (un minuto a 100°C), la cloración y los rayos UV. Sin embargo, puede permanecer en los alimentos que se consumen crudos o poco cocinados (al vapor). Se aísla en heces durante el período de incubación de la enfermedad; en cambio es muy difícil hallarlo en la sangre porque, tras su ingreso por vía oral, produce una viremia de corta duración. La replicación viral depende de la captación hepática y su síntesis ocurre de forma exclusiva en los hepatocitos. La respuesta inmune humoral consiste en la aparición de IgM específicas (IgM anti-VHA) contra las proteínas de la cápside viral durante el período de incubación, unos 10 días antes del comienzo de las manifestaciones clínicas, persistiendo durante un período de 3 a 6 meses, y teniendo, por lo tanto, valor diagnóstico. Las IgG específicas (IgG anti-VHA), apenas detectables durante el período de estado, se elevan en la convalecencia manteniendo títulos altos indefinidamente, confiriendo inmunidad permanente del sujeto frente a este virus. Virus de la hepatitis B (VHB) El VHB es un virus ADN, perteneciente a la familia de los Hepadnaviridae (virus ADN con tropismo hepático). El virión completo es la denominada partícula de Dane, de forma esférica y de 42 nm de diámetro. Permanece inalterado durante muchos meses a temperatura ambiente, se conserva indefinidamente a –20°C y se destruye mediante ebullición a 100°C durante 10 minutos. Tiene una cubierta externa de 7 nm, compuesta por proteínas, lípidos y carbohidratos que corresponde al antígeno de superficie (AgHBs). La estructura interna o nucleocápside, electrondensa, denominada “core”, de 28 nm de diámetro, se aísla mediante tratamiento de la partícula Dane con detergente no iónico. Contiene un ADN parcialmente bicatenario, con una cadena larga (L-) de longitud fija formada por 3.200 nucleótidos, y otra corta (L+) de longitud variable, y dos enzimas: una ADN-polimerasa, responsable de la síntesis del ADN viral en las células infectadas, y una proteinkinasa encargada de la síntesis de la cadena L-. En los enfermos de hepatitis aguda no complicada se detecta la antigenemia del antígeno de superficie (AgHBs) al comienzo del periodo de incubación, desapareciendo esta al final del período de estado, aunque en algunos casos su positividad es más fugaz. Cuando la hepatitis evoluciona hacia la cronicidad y en los estados de portador, el AgHBs persiste indefinidamente. Este antígeno produce una respuesta inmune humoral: el anticuerpo anti-HBs que es una IgG que aparece tardíamente, en general a los 3 meses de evolución; su concentración, elevada y estable, se mantiene indefinidamente y es signo de curación de la infección. El anticuerpo frente al antígeno de la cápside viral o antígeno del core, el anti-HBc, aparece más tempranamente que el anti-HBs, siendo inicalmente de clase IgM y luego de clase IgG. Su presencia es un indicador cierto de contacto con el virus B, siendo su significación ambivalente, por cuanto se detecta tanto en la hepatopatía aguda como en la evolución crónica.

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El antígeno “e” (AgHBe) se correlaciona con una replicación activa del virus, siendo su presencia en el suero un indicador de contagiosidad. El anticuerpo Anti-HBe aparece muy tardíamente (5-6 meses) en los enfermos curados de hepatitis B. El ADN del virus B (ADN-VHB) determina su especificidad genética. La identificación del ADN-VHB mediante la técnica de hibridación molecular y, más recientemente, por la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), permite valorar directamente el grado de replicación viral. Actualmente se conocen hasta 8 genotipos diferentes del virus B (denominados A, B, C, D, E, F, G y H) basados en una divergencia > al 8% de la secuencia nucleotídica. Algunos de ellos están distribuidos universalmente, mientras que otros se localizan solo en determinadas áreas geográficas. Por ejemplo, en el área mediterránea predominan los genotipos A y D. Pueden tener implicación diversa en cuanto a evolución clínica o respuesta al tratamiento. Variantes del HVB La replicación del virus B da lugar a diversas mutaciones, que pueden originar diferente evolución clínica, respuesta inmunológica o respuesta al tratamiento. Mutaciones del gen C Son las variantes más prevalentes. Alteran la transcripción o la traslación de la proteína precore. Concretamente, la sustitución de guanina por adenina en el nucleótido 1896 de la región precore impide la secreción del AgHBe (por eso se denomina variante “e menos”). Puesto que esta mutación no afecta la replicación viral, el virus se sigue produciendo en grandes cantidades. De este modo, existen niveles elevados de viremia en ausencia del AgHBe, o incluso en presencia del anti-HBe. Mutaciones del gen S Otra mutación, la del gen que codifica el principal determinante antigénico del AgHBs (el epitopo “a”) en la que la glicina se ha cambiado por arginina en la posición 145 de la secuencia, produce un defecto en el principal componente de la antigenicidad del AgHBs, originando un escape inmunitario. Se ha detectado en personas que han desarrollado la hepatitis a pesar de la vacunación y de niveles adecuados de anti-HBs. Mutaciones del gen P Una mutación específica en el sitio catalítico de la transcriptasa reversa (YMDD o tirosina-metionina-aspartato-aspartato), en la que se produce un cambio de la metionina por valina, confiere resistencia a ciertos tratamientos antivirales (lamivudina), produciendo la emergencia de virus resistentes a dicho tratamiento, y representando el principal problema del tratamiento con este fármaco.

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Virus de la hepatitis C (VHC) Se trata de un virus ARN constituido por una sola hebra de polaridad positiva y 9,6 kb. Mide de 30 a 60 nm y posee una cubierta lipídica. Este agente tiene propiedades similares, aunque no idénticas, a los flavivirus, grupo al que pertenecen el virus del dengue y el de la fiebre amarilla, de conocido tropismo hepático. Es un virus de una enorme diversidad genética, habiéndose descrito diversos genotipos (hasta 6) y numerosos subtipos, produciéndose además quasiespecies (variantes con pequeñas diferencias en la secuencia genómica). El genotipado se ha demostrado útil, ya que influencia la respuesta a la terapéutica y el pronóstico. Los diferentes subtipos varían en distribución geográfica. Esta capacidad para mutar constantemente bajo la presión inmunológica, favorece la persistencia de la infección al evitar la respuesta inmune del huésped. Dentro de los genotipos, el más común en Europa y América es el 1. En fases iniciales de la infección se producen anticuerpos de tipo IgM frente a la región core, superficie y NS3, y más tarde se detectan frente a la regiones NS4 y NS5. Pero la infección por el VHC persiste a pesar de los altos títulos de anticuerpos frente a los diferentes epitopos del genoma, lo que indica que no tienen capacidad neutralizante y que su poder de aclaramiento del virus es mínimo. Hay que remarcar que los anticuerpos aparecen en un plazo de 20 a 150 días (media de 50 días), después de adquirir la infección, por lo que inicialmente pueden ser negativos. La identificación del ARN viral por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) puede ser factible a partir de los 7 días del contagio. Solo de un 15 a un 20% de los pacientes son capaces de eliminar este virus y conseguir así la curación de la infección; por lo tanto, su papel primordial lo tiene como causante de hepatitis crónica. La infección aguda generalmente es asintomática. Virus de la hepatitis D (δ, VHD) El agente delta es defectivo y para su replicación requiere la coinfección con el VHB. El antígeno delta purificado a partir del tejido hepático es una proteína de peso molecular aproximado de 68.000 daltons. Virus de la hepatitis E (VHE) Este virus es raro entre nosotros, si bien es endémico en ciertas zonas del planeta, como África del Norte, América Central, Caribe, India y zona del Pacífico Sur, donde se pueden producir brotes epidémicos. Se han registrado epidemias en el subcontinente indio, Asia Central y Sudoriental, Oriente Medio y México, y en viajeros que regresan de estas regiones. El virus es similar al de la hepatitis A, midiendo unos 27 nm de diámetro. Es un virus ARN, con un genoma de alrededor de 7.500 nucleótidos y se ha clasificado como un calicivirus; sin embargo, el análisis de su secuencia genómica indica que es más similar al virus de la rubéola. Se dispone en la actualidad de una técnica ELISA para la identificación de los anticuerpos de tipo IgM frente a este virus.

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EPIDEMIOLOGÍA Hepatitis A Se distribuye a nivel mundial e infecta a personas de todo sexo y edad, aunque la mayor incidencia pediátrica se sitúa entre los 5 y 15 años; es más frecuente su adquisición en condiciones higiénico-sanitarias deficientes. Al ser eliminado por las heces, la transmisión del VHA se produce por vía fecal-oral. El contagio se produce por contacto directo con el enfermo o sus deyecciones contaminantes, utensilios de comida, o por las bebidas y alimentos contaminados por las heces (verduras, mariscos, etc.). Pueden aparecer brotes familiares o en colectividades infantiles (colegios, guarderías, campamentos de verano, etc. La incidencia real de la enfermedad puede pasar desapercibida, pues las formas clínicas abortivas y asintomáticas son muy comunes. Se conoce también la posibilidad de contagio por vía parenteral y sexual, descrita primordialmente en el colectivo de homosexuales masculinos, pero es una eventualidad remota ya que, al contrario de lo que ocurre en la hepatitis B, la fase de viremia es muy breve y no existen portadores sanos del virus. La transmisión perinatal es muy improbable. La contagiosidad se corresponde con la fase de eliminación de virus por las heces, se inicia alrededor de una semana después del contagio y dura hasta dos semanas desde el comienzo del periodo ictérico. La receptividad es prácticamente universal, aunque en la mayoría de los niños la enfermedad no se diagnostica por cursar de manera subclínica o anictérica. El período de incubación es de 15 a 40 días, con un promedio de 25-30 días, hasta la aparición de la ictericia. La incidencia y prevalencia del virus A están ligadas directamente al grado de desarrollo socioeconómico e higiénico-sanitario del país o región, distinguiéndose tres patrones epidemiológicos. El primer patrón, de endemicidad elevada, se observa en los países menos desarrollados, sobre todo en Africa, Asia y Sud América. La exposición se produce en la infancia, debido a la contaminación y presencia ubicua del virus. La población adulta es inmune, puesto que ya ha desarrollado la infección (generalmente asintomática), y posee anticuerpos de tipo IgG. El segundo patrón, de endemicidad intermedia, ocurre en países que han mejorado sus condiciones higiénico-sanitarias en los últimos años. La exposición se produce en la adolescencia y adultos jóvenes. El tercer patrón, de baja endemicidad, tiene lugar en los países más desarrollados, con un elevado nivel higiénico-sanitario (Europa, América del Norte). Aquí, los adultos son susceptibles y pueden adquirir la enfermedad por viajes a zonas endémicas, o por brotes epidémicos, relacionados, bien con la ingesta de alimentos contaminados o contacto directo con enfermos provenientes de dichos países. En España, su incidencia ha disminuido claramente en los últimos 20 años, pero sigue siendo responsable de más del 50% de hepatitis aguda en nuestro medio, dada la existencia de reservorios.

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Hepatitis B Presenta un alta incidencia y prevalencia a nivel mundial; la OMS estima que más de un millón de personas fallecen al año por esta infección y que más de cuatrocientos millones son portadores. Afecta a niños de todas las edades, aunque la incidencia de enfermedad clínica en la edad infantil es inferior que en la hepatitis A; aumenta a partir de los 12 años de edad, posiblemente por el inicio de las conductas de riesgo a esta edad. Las principales fuentes de contagio son los enfermos de hepatitis aguda y los portadores sanos. Dependiendo de la edad de adquisición de la infección, se encuentra el riesgo de desarrollar enfermedad cónica. Así, este es muy elevado en los niños que la adquieren por transmisión vertical, disminuyendo al porcentaje similar a los adultos a partir de la edad escolar. La vía de transmisión es a través de la exposición a sangre o fluidos corporales (saliva, semen, secreciones vaginales, sangre menstrual, leche, sudor, lágrimas u orina). La vía parenteral mediante transfusiones, representa en el momento actual un riesgo prácticamente nulo en nuestro medio. Existe la posibilidad de contagio mediante el contacto con sangre en ciertas circunstancias que se efectúan en un medio deficientemente esterilizado (tatuaje, piercing, drogadicción), y la transmisión sexual en adolescentes. Es poco probable un contagio por vía oral (deglución de productos infectados o a través de la saliva), y se piensa que lo que ocurre en realidad es una transmisión parenteral encubierta, a través de pequeñas heridas en la mucosa orofaríngea o digestiva. La mayor importancia epidemiológica a nivel mundial la representa la transmisión vertical o madre-hijo que se efectúa por exposición percutánea o de las membranas mucosas al material infectado, en recién nacidos de madres enfermas o portadoras del virus. El riesgo de transmisión es mayor cuando la madre padezca la hepatitis clínica o presente el Ag HBe o el ADNVHB + en el tercer trimestre del embarazo. La vía predominante de la transmisión del virus de la hepatitis B varía según la prevalencia de la infección por este virus. Así, en regiones de endemicidad elevada (> del 8% de portadores) (China, Indonesia, Africa subsahariana, sudeste de Asia y e islas del Pacífico), la transmisión vertical es la principal forma de transmisión, con la consecuente adquisición de infección crónica en alrededor del 95% de los infectados. Además de ella, la infección también se puede adquirir en edades precoces de la vida (en el primer o segundo año), a partir de transmisión horizontal de otros miembros de la familia que también pueden ser portadores. En regiones de endemicidad intermedia (2-7% de portadores), (Europa del Este y del Norte, Japón, Países Mediterráneos, Oriente Medio, América Central y del Sur) la infección se puede producir en cualquier grupo de edad, generalmente a partir de exposición percutánea. Los casos adquiridos en la infancia tienen mayor probabilidad de evolución a cronicidad. En regiones de baja prevalencia (80% de la dosis parenteral, la eliminación es por catabolismo renal. Interferón alfa-2b: INTRON A® viales de 10 y 18 millones de UI (MU), pluma multidosis de 18, 30 ó 60 MU. Interferón alfa-2a: ROFERON A® jeringas precargadas de 3, 4.5, 6 ó 9 MU. • Pauta de tratamiento: administración sc o IM, 3 veces a la semana, de 5-6 MU por m2/dosis, máximo 10 MU, durante 6 meses. • Definición de respuesta: obtención del aclaramiento de HBeAg en los 12 meses siguientes al comienzo del tratamiento. En los respondedores es habitual observar un incremento de ALT precediendo a la seroconversión, como sucede en el proceso natural de inmunoeliminación. La respuesta es estable y va seguida de mejoría histológica y normalidad funcional, en el mismo porcentaje que en la seroconversión espontánea. • Tasa de eficacia: el metaanálisis de estudios en niños muestra que la seroconversión es lograda en un 33%, frente al 10% en niños control, en el plazo de un año. Es igual a la de controles al 3º año de seguimiento, por lo que el efecto se considera de aceleración del proceso y por tanto reducción del tiempo de inflamación en los respondedores. Los más proclives a respuesta son aquellos con mayor elevación de la ALT, niveles de ADN-VHB medios o bajos y/o lesiones histológicas con inflamación periportal. El aclaramiento del HBsAg sucede en 20% de los respondedores a interferón, más alto que en los que seroconvierten espontáneamente. • Efectos adversos: son más frecuentes en el primer mes de tratamiento, la mayoría susceptibles de tratamiento sintomático. Un 80% presenta reacción febril durante unas horas tras la dosis con dolores musculares, articulares o cefalea asociados, por lo que es necesario atenuar las molestias con paracetamol o dipirona y administrar el fármaco al final de la tarde. Son frecuentes las aftas bucales leves o herpes labial. En la mayoría hay pérdida de peso (13)

Knodell

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Mohan P J Pediatr 2007;150: 168-74

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P. Jara Vega, R. Batista

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antígenos propios y las proteínas virales, o por la infección de los linfocitos B. En niños con hepatitis C el rasgo más peculiar es la presencia de anticuerpo antiLKM1, que es detectado hasta en un 10% de casos. Aunque anti-LKM1 es un marcador de la hepatitis autoinmune tipo 2, y el VHC podría ser un factor disparador de una auténtica hepatitis autoinmune, rara vez se detecta infección por VHC en niños con hepatitis autoinmune tipo 2, lo que sugiere que la hepatitis C con anti-LKM1 es una entidad diferente. En 21 pacientes pediátricos, los rasgos clínicos de la hepatitis C asociada a anti-LKM1 fueron en conjunto distintos a los que, en las series reportadas en la literatura, padecen hepatitis autoinmune, siendo más sintomática y grave la hepatitis autoinmune. No obstante, hubo mayor gravedad histológica en niños con LKM1+ que en niños con hepatitis C sin ese autoanticuerpo. Ello sugiere que la autoinmunidad podría contribuir al daño hepático en un subgrupo de pacientes VHC+. PRONÓSTICO La característica principal de la hepatitis crónica C es su mantenimiento en el tiempo y la progresión lenta de la fibrosis. En niños se ha cuantificado la progresión dividiendo la puntuación de fibrosis en la biopsia (empleando la escala METAVIR, de 0 a 4) por los años de duración de la infección y ello dio una media de progresión de 0,227 ± 0,372 puntos/año (mediana 0,142). La fibrosis progresa de forma no lineal y variable entre individuos. Podría estimarse por la progresión media que una cirrosis pueda establecerse como media a los 28 años de la infección. Dado que no hay estudios prospectivos del curso de la infección desde la infancia a la edad adulta son de interés los datos proporcionados por estudios realizados en pacientes adultos. En el estudio de pacientes adultos, las infecciones que comenzaron a una edad menor de 40 años tienen en el plazo de 20 años una tasa de hepatopatía grave de 2-8%, en las infecciones iniciadas a una edad >40 años el 20% de los casos desarrollan cirrosis tras 20 años. La estimación del porcentaje de pacientes que en el curso de la vida tienen enfermedad grave es diferente según los estudios. En un plazo de 20 años desde el comienzo de la infección, entre los atendidos en áreas especializadas el 20% desarrolla cirrosis, pero en los pacientes identificados en cribado de la población general o donantes de sangre un 47% tendrán cirrosis. TRATAMIENTO Hay diferentes acercamientos respecto a la indicación de tratar a niños con hepatitis C. Una actitud justificable es administrar tratamiento, pues permite la curación definitiva en un grupo de pacientes. A lo largo del tiempo, de forma paralela a los resultados obtenidos en adultos, hay experiencia en niños con la aplicación de monoterapia con interferón alfa, del uso combinado de interferón alfa y ribavirina y, en la actualidad, con el empleo de interferón pegilado asociado a ribavirina. El tratamiento carece de autorización en la mayoría de países para su empleo en niños, y por ello debe aplicarse en centros seleccionados y

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recibir autorización individual por las autoridades sanitarias, o dentro de ensayos terapéuticos. Estudio basal del paciente Antes de tratar es necesario analizar los antecedentes familiares y personales de enfermedad autoinmune (diabetes, alteraciones tiroideas), descartar el padecimiento de otras enfermedades graves (renal, cardíaca, neurológica) y evaluar antecedentes de depresión. Es necesario conocer el genotipo viral, para diseñar la duración de la terapia, y disponer de una cuantificación de la carga viral, pues la decisión de mantener el tratamiento dependerá de la evolución a la 12 semana de recibirlo en el caso de genotipos diferentes a 2 y 3. La biopsia antes de comenzar tratamiento es aconsejable. Diseño del tratamiento En la terminología habitual se habla de RVR (respuesta virológica rápida) cuando ocurre una negativización de viremia a la 4ª semana de tratamiento, EVR (respuesta virológica temprana) cuando la viremia es negativa a la 12ª semana, ETR (respuesta al final del tratamiento) cuando hay viremia negativa al final del tratamiento y SVR (respuesta virológica sostenida) cuando la viremia persiste negativa transcurridos 6 meses desde el fin del tratamiento. La SVR es equivalente a curación; menos del 5% de sujetos con SVR tienen reaparición de viremia en el seguimiento prolongado. La terapia está dirigida a la negativización de la viremia por debajo del límite de la técnica de PCR cualitativa (50 UI/ml). Es necesario una vez obtenida la negativización que el tratamiento continúe el tiempo suficiente para erradicar la infección en el hígado. Los diferentes genotipos del VHC tienen diferente sensibilidad al tratamiento. Los genotipos 2 y 3 son más sensibles, la curación se obtiene en el 83-100% de los pacientes tratados durante 24 semanas. En los genotipos 1 y 4 la probabilidad de curación global es del 50% y requieren 48 semanas de tratamiento. La previsible respuesta en caso de genotipo favorable hace que todos los casos sean tratados 24 semanas. En los genotipos no favorables se revalúa a la semana 12, si ha habido un descenso de la carga viral de al menos 2 logaritmos el tratamiento continúa hasta la 48ª semana, si no hubo ese descenso el tratamiento es suspendido, puesto que con certeza no ocurrirá la curación aunque se administre el tratamiento completo. Actualmente en pacientes adultos se investiga la posibilidad de acortar el tiempo de tratamiento (a 16 semanas en genotipo favorable y 24 semanas en genotipo 1) para los pacientes que tienen RVR, y de alargarlo (48 semanas en genotipo 3 y 72 semanas en genotipo 1) para aquellos que logran descender la viremia pero persiste una viremia positiva a la 12ª semana. Eficacia en niños El tratamiento combinado de peginterferón y ribavirina ha proporcionado tasas de respuesta sostenida mejoradas respecto a otros tratamientos, y actual-

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Hepatitis crónica C

Semana 12ª: RNA-VCH Respecto a pretratamiento

Descenso < 2 log 27,5% casos

Descenso > 2 log 72,4% casos

RVS 0%

Tratamiento completado, con RVS en 71,4%

Figura 1. Evolución a respuesta virológica sostenida (RVS) según la evolución de la viremia a la semana 12ª de tratamiento con peginterferon alfa 2b 1 µg/kg/semana + ribavirina 15 mg/kg/día.

mente es la terapia estándar en pacientes adultos. En niños está actualmente en investigación, mediante un estudio multicéntrico de la farmacocinética, eficacia y seguridad del peginterferón alfa2b 60 µg/m2/semana combinado con ribavirina 15 mg/kg/día. Los datos disponibles sobre la eficacia y efectos adversos en niños provienen de dos ensayos. Uno fue realizado en España, en 30 niños que recibieron peginterferón alfa2b 1 µg/kg/semana y ribavirina 15 mg/kg/día. Otro fue realizado en Alemania, en 61 niños tratados con peginterferón alfa2b 1,5 µg/kg/semana y ribavirina 15 mg/kg/día. En ambos ensayos el tratamiento fue aplicado 24 semanas en infecciones por genotipos 2/3 y durante 48 semanas en genotipo 1. Los resultados fueron similares en ambos (Tabla III), e indican que la respuesta es obtenida en un porcentaje igual o ligeramente superior al tratamiento combinado con interferón alfa convencional y ribavirina. En el estudio español, realizado en el Hospital Infantil Universitario La Paz (Madrid) con criterios de inclusión estrictos de infección crónica (más de 3 años desde el inóculo), edad entre 3,5 y 16 años, el 69% de los casos eran debidos a infección madre-hijo, el 86,6% eran genotipo 1 y la viremia fue >105 UI/ml en el 66,6%. La respuesta sostenida fue evidenciada en 50% (46,6% de 26 niños con genotipo 1 y en el 100% de 3 pacientes con genotipo 3). En la semana 4 solamente un paciente obtuvo ARN-VHC negativo. En la semana 12 de tratamiento, el 51,7% había negativizado el ARN-VHC, el 72% tuvo un descenso >2 log respecto a la carga viral basal. Hubo respuesta sostenida en el 87 y 71% de los que presentaron esas características a la semana 12, respectivamente (Figura 1). Ningún caso con descenso < 2 log a la semana 12 obtuvo respuesta. El tratamiento continuado hasta la 48 semana en 6 niños con viremia positiva a la semana 24 no obtuvo respuesta sostenida en ninguno. En el estudio alemán, los niños tenían una edad de 2 a 17 años, el 40,3% eran debidos a infección vertical, el 75,8% genotipo 1. Hubo respuesta sostenida en 47,8% (22/46) de los niños con genotipo 1 y 100% (13/13) en niños

41

61

18/34 (52,9%)

7/7 (100%)

9/16 (56%)

14/21 (66%)

Nº niños

SVR global

SVR Genotipo 1

SVR Genotipo 2 y 3

SVR Parenteral

SVR Vertical 43/75 (57%) 11/43 (26%)

21/25 (84%)

33/92 (36%)

46

12/25 (48%)

19/27 (70,4%)

12/13 (100%)

22/46 (47,8%)

59

61

PegIFN alfa2b 1,5 µg/kg/semana + RBV 15 mg/kg/día

IFN alfa2b 3 µg/m2 3 veces por semana + RBV 15 mg/kg/día 11

Wirth S Hepatology 2005; 41:1013-1018

González Peralta RP Hepatology 2005; 42:1010

9/20 (45%) 6/10 (60%)

8/21 (38%)

7/9 (78%)

3/3 (100%)

12/26 (46%)

50

30

PegIFNalfa2b 1 µg/semana + RBV 15 mg/kg/día

Jara P Pediatr Infect Dis 2008;27:142-148

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SVR Edad < 12 años Edad > 12 años

IFN alfa 2b 3-5 µg/m2 3 veces por semana + RBV 15 mg/kg/día

Esquema de tratamiento

Wirth S Hepatology 2002; 36:1280

TABLA II. Eficacia del tratamiento combinado en niños con hepatitis crónica C.

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con genotipo 2/3 (p=0,0003). En la semana 12ª el 62,3% de los tratados obtuvieron el ARN-VHC negativo. El 91% de los pacientes con genotipo 1 y el 92,3% de los casos con genotipos 2/3 que consiguieron respuesta sostenida tuvieron viremia indetectable en la semana 12 de tratamiento. En estos ensayos no hubo diferencias de respuesta según la edad (menores de 12 años comparado con mayores: 54,8 vs 63.3% en el estudio alemán, 45 vs 60% en el estudio español), ni en la cifra de ALT basal o comparando niños con transaminasas normales con los que presentaban alteración funcional previa al tratamiento. La carga viral basal y el índice de Knodell no influyeron en la respuesta en niños españoles. En ambos estudios, la respuesta de los pacientes con adquisición de la infección por vía transfusional tuvo una tendencia a ser superior a la de niños infectados por vía madre-hijo (niños alemanes: 70,4 vs 48%, p=0,087; niños españoles 78 vs 38%, p=0,1). En el grupo de niños que actualmente constituyen la población más numerosa, consistente en infectados por genotipo 1 por vía madre-hijo, el tratamiento combinado es eficaz en el 37,5 y 35% de los casos (España y Alemania, respectivamente). Efectos adversos Los efectos adversos del interferón pegilado combinado con ribavirina se comparan favorablemente con el empleo de interferón alfa, al disminuir el número de inyecciones y de reacciones inmediatas a la inyección. Otros efectos adversos han sido de igual naturaleza e intensidad. Todos pudieron mantener la asistencia al colegio. El cambio transitorio de carácter o estado de ánimo se ha observado en el 15-30% de los niños, sin casos graves. La cifra de hemoglobina desciende 1,6-1,4 g/dl respecto al valor basal; en el 5-23% de los casos la neutropenia indicó reducción de la dosis de peginterferón. Las alteraciones significativas de función tiroidea fueron observadas en 5/61 niños alemanes, los 5 niños fueron tratados con L-tiroxina y mantuvieron el tratamiento combinado, 2 siguieron precisando hormona tiroidea a los 12 meses de seguimiento. Hubo un caso de diabetes mellitus. En el estudio español, el tratamiento combinado fue suspendido por hipertiroidismo en 2 niños, y las alteraciones se resolvieron en ambos. En conclusión, la eficacia del tratamiento combinado en niños avala su aplicación. Sin embargo, debe ser estudiado más profundamente, y ampliada la investigación de los factores involucrados en el desarrollo de alteraciones tiroideas y diabetes en algunos niños. RESUMEN El diagnóstico de cronicidad debida a infección por virus C se debe basar en la demostración de ARN-VHC positivo al menos 3 años después del contacto de riesgo. Se define respuesta al tratamiento a la negativización del ARN-VHC en el suero, al final del tratamiento que se mantiene negativa 6 meses después de la finalización del mismo.

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El pegIFN es más eficaz que el estándar. La terapia combinada con ribavirina es superior a la monoterapia con interferón pegilado, así que solamente debería emplearse el tratamiento combinado, excepto en las situaciones en que la ribavirina esté contraindicada. La dosis de ribavirina será de 15 mg/kg/día, oral y la de pegIFN alfa 2b recombinante de 1,5 µg/kg/semana subcutáneo. La duración del tratamiento será de 48 semanas para los pacientes con genotipo 1 y de 24 semanas para los pacientes con genotipo 2 y 3. No hay información adecuada para los que tienen genotipo 4, 5 ó 6. A menudo es necesario modificar la dosis de IFN a lo largo del tratamiento. Desde el punto de vista pediátrico la edad más favorable para tratar es a partir de los 3 años de edad.

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Hepatitis crónica C

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La hepatitis autoinmune es una enfermedad de origen desconocido responsable de una destrucción progresiva del parénquima hepático que evoluciona hacia cirrosis e insuficiencia hepática y que sin tratamiento conlleva una elevada mortalidad. Tiene un curso crónico con fluctuaciones y su comienzo está frecuentemente mal definido. Cursa con elevación de aminotransferasas en suero, hipergammaglobulinemia, presencia de autoanticuerpos circulantes, predominio de sexo femenino y asociación con haplotipo de HLA A1/B8/DR3 y DR4. Suelen coexistir otras enfermedades autoinmunes en el paciente o en sus familiares. La hepatitis autoinmune representa una interacción compleja entre factores desencadenantes, autoantígenos, predisposición genética y redes de inmunorregulación. La hepatitis autoinmune se clasifica de acuerdo a su perfil serológico en tipo 1, con positividad para anticuerpos antinucleares (ANA), antimúsculo liso (AML) o ambos y tipo 2, con positividad para anticuerpos antimicrosoma de hígadoriñón (LKM1). Un 20% de pacientes pueden no tener al inicio ANA, AML o anti-LKM1 y tener otros autoanticuerpos relacionados con el hígado: antirreceptor de asialoglicoproteína específico de hepatocito (ASGP-R), antiantígeno soluble hepático (SLA), anticitosol hepático (LC-1), antiantígeno de hígado-páncreas (anti-LP). La incidencia anual en Europa es de 1,9/100.000 habitantes y su prevalencia de 16,9/100.000 habitantes. Es responsable del 2,6% de los trasplantes hepáticos en Europa y del 5,9% en EE.UU. La incidencia es mayor en mujeres que en hombres (3,6:1) y se produce en todas las edades y grupos étnicos. La necesidad de tratamiento quedó demostrada en un estudio prospectivo en 1972 que demostró que un 40% de los pacientes con enfermedad grave morían a los 6 meses del diagnóstico y desarrollaban cirrosis al menos el 40% de los supervivientes. Los pacientes con mortalidad precoz son aquellos que tienen niveles de aminotransferasas en suero sostenidos mayor de 10 veces los valores normales o mayor de 5 veces con gammaglobulinas 2 veces los valores normales. Los pacientes con necrosis en puente o multiacinar progresan en un 82% a cirrosis a los 5 años y su mortalidad es del 45%. Los pacientes con menor actividad histológica y de laboratorio suelen tener un curso más favorable, pero desarrollan cirrosis el 49% a los 5 años y mueren el 10% de insuficiencia hepática. Tres estudios aleatorizados y controlados publicados entre 1971 y 1974 establecieron que la prednisona sola o en combinación con azatioprina mejora los síntomas, las pruebas de laboratorio, la histología y la supervivencia inmediata. El trasplante hepático se asocia a una supervivencia de pacientes

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e injertos mayor del 80% en adultos, pero en niños la recurrencia es más frecuente y difícil de tratar. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE HEPATITIS AUTOINMUNE Requiere hallazgos característicos y exclusión de otras enfermedades que recuerden a la hepatitis autoinmune: enfermedad de Wilson, déficit de alfa-1antitripsina, infección viral (virus de la hepatitis A, B, C) y fármacos (minociclina, nitrofurantoína, isoniazida, propiltiouracilo, alfa-metil-dopa). Clínica Se debe sospechar en un niño con síntomas de agudos o crónicos de hepatitis en ausencia de otras etiologías, sobre todo si en él o en sus familiares coexisten enfermedades autoinmunes. Más de la mitad de los niños presentan al inicio una clínica similar a una hepatitis aguda prolongada y un 10% (sobre todo pacientes LKM1 y menores de 2 años) debutan como fallo hepático, el resto inician una clínica insidiosa de enfermedad hepática y un pequeño porcentaje son diagnosticados de forma casual. Excluidos los niños con fallo hepático, la clínica es similar en la tipo 1 y en la tipo 2. Histología La diana de la lesión es el hepatocito. Por tanto, existirá hepatitis con actividad moderada o grave con necrosis en sacabocados con o sin hepatitis lobular o necrosis en puentes centro-portal, siendo el infiltrado portal predominantemente linfoplasmocitario. No deben existir lesiones biliares, granulomas, depósitos de cobre u otros cambios que sugieran otra etiología. Los hallazgos de ductopenia o colangitis destructiva añadida pueden apoyar el diagnóstico de colangitis esclerosante autoinmune descrito en niños. Es necesario realizar una colangiografía para diagnosticar la enfermedad. La presencia de esteatosis o sobrecarga de hierro sugieren diagnósticos alternativos como hepatitis C, enfermedad de Wilson o toxicidad por drogas. La histología inicial es de cirrosis en la mitad de los niños. Los niños con fallo hepático presentan colapso multi o panacinar. Bioquímica Puede existir cualquier elevación de aminotransferasas, que suele ser importante, sin elevación marcada de la fosfatasa alcalina. Los niveles de aminotransferasas y gammaglobulina no predicen el patrón histológico ni la presencia de cirrosis. Las concentraciones de cobre, ceruloplasmina y alfa-1-antitripsina deben ser normales. La concentración de gammaglobulinas séricas o IgG total debe ser mayor de 1,5 veces su límite superior. Casi la mitad de los niños presenta datos de insuficiencia hepática (INR alargado y disminución de albúmina) al inicio de la enfermedad. Se suelen asociar

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Hepatitis autoinmune

TABLA I. Criterios diagnósticos de hepatitis autoinmune Parámetros

Diagnóstico definitivo

Diagnóstico probable

Histología hepática

Hepatitis de interfase con actividad moderada o grave Sin lesión biliar, granulomas o cambios sugestivos de otra etiología

Igual que para definida

Bioquímica

Cualquier elevación de transaminasas, sobre todo si la fosfatasa alcalina no está marcadamente elevada Concentración normal de cobre, ceruloplasmina y alfa-1-antitripsina

Pacientes con alteraciones en cobre o ceruloplasmina pero en los que se ha excluido enfermedad de Wilson

Inmunoglobulinas

Gammaglobulinas séricas o cifra de IgG mayor de 1,5 veces su valor normal

Cualquier elevación de gammaglobulinas o IgG por encima de la normalidad

Autoanticuerpos

Seropositividad para ANA, AML o anti-LKM1 a un título mayor de 1:20

Pacientes negativos para estos anticuerpos pero seropositivos para otros anticuerpos hepáticos

Virus

Sin marcadores de infección por virus de la hepatitis A, B y C

Igual que para definida

Otros factores etiológicos

Consumo de alcohol menor de 25 g/día. No historia de exposición a fármacos hepatotóxicos

Consumo de alcohol menor de 50 g/día y no exposición a fármacos hepatotóxicos

Basado en las recomendaciones del Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune (J Hepatol 1999; 31: 929-38).

otras alteraciones inmunológicas como déficit de IgA (hasta en el 40% de niños con tipo 2), de C3 y C4. Autoanticuerpos Seropositividad de ANA, AML o LKM1 a título mayor de 1:20 en niños mediante inmunofluorescencia indirecta o en sección de tejido de roedores. Se debe excluir infección por virus de la hepatitis A, B y C y otros virus hepatotropos (citomegalovirus y Epstein-Barr) así como exposición a drogas hepatotóxicas y a alcohol. Los criterios diagnósticos han sido definidos por un grupo de expertos (Tabla I). Las diferencias entre diagnóstico definitivo y probable se deben fundamentalmente al grado de elevación de gammaglobulinas o de inmunoglobulina G, niveles de autoanticuerpos y exposición a medicación o a infecciones que puedan producir daño hepático. No existen requerimientos de tiempo para poder esta-

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TABLA II. Sistema de puntuación para el diagnóstico de hepatitis autoinmune Sexo femenino

+3

Cociente fosfatasa alcalina/ AST (o ALT) >3 1,5-3 < 1,5

-2 0 +2

Valor por encima de normal inmunoglobulinas o IgG 60 g/día

+2 -2

-4 +1

Basado en las recomendaciones del Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune (J Hepatol 1999; 31: 929-938). Interpretación de los puntos del score: hepatitis autoinmune (HAI) definida por más de 15 puntos antes de iniciar tratamiento o más de 17 tras tratamiento; HAI probable 10 a 15 antes de tratamiento y 12 a 17 tras este.

blecer cronicidad y los datos de colestasis clínica, de laboratorio o histológicos excluyen el diagnóstico. La presencia de anticuerpos frente al receptor de la asialoglicoproteína (ASGPR), antiantígeno tipo 1 de citosol específico de hígado (anti-LC1), antiantígeno soluble de hígado/hígado páncreas (anti-SLA/LP) antiactina y/o anticitoplasma de neutrófilo perinucleares apoyan el diagnóstico si están ausentes otros marcadores convencionales. Se ha desarrollado un sistema (score) para usar junto con los criterios descriptivos en los casos difíciles o cuando se necesita una comprobación más objetiva (Tabla II). Sopesando cada componente del síndrome se pueden acomodar hallazgos discrepantes (niveles normales de gammaglobulinas que se observan en el 20% de niños con hepatitis autoinmune).

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La hepatitis autoinmune típica entra en remisión con tratamiento con corticoides y frecuentemente recidiva después de retirar el tratamiento. Estas características de respuesta se han incorporado también al sistema de puntuación, de forma que esta se puede ver aumentada o disminuida. El diagnóstico de hepatitis autoinmune es definitivo con una puntuación mayor de 15 antes de tratamiento o mayor de 17 después de este. La sensibilidad del score es del 97-100% y su especificidad para excluir hepatitis autoinmune en pacientes con hepatitis C del 66-92%. En la mayoría de ocasiones no es necesario el sistema de score para el diagnóstico de hepatitis autoinmune, porque generalmente están bien definidos los componentes clínicos, histológicos y de laboratorio. El mayor valor del score puede estar en el diagnóstico objetivo de síndromes variantes o atípicos que se parecen a la enfermedad clásica. Su mayor debilidad se encuentra en excluir síndromes colestásicos con hallazgos autoinmunes. En estas situaciones la habilidad del score para excluir la hepatitis autoinmune es del 45-65%. Los criterios diagnósticos en niños son diferentes que en adultos, los niveles de autoanticuerpos tienden a ser menores y su presencia a cualquier título en combinación con otro elemento requerido es suficiente para el diagnóstico. Los autoanticuerpos no son patogénicos ni específicos de la enfermedad y su expresión puede variar en el curso de la hepatitis autoinmune. Un título bajo no excluye el diagnóstico ni uno alto lo confirma en ausencia de otros datos. En niños se ha demostrado, en la evolución de la hepatitis autoinmune, correlación entre el grado de actividad de la enfermedad y el nivel de IgG y autoanticuerpos. Los pacientes seronegativos al inicio pueden ser clasificados como hepatitis criptogenética hasta que aparezcan marcadores convencionales en la evolución u otros autoanticuerpos, que no están disponibles convencionalmente. ANTICUERPOS CONVENCIONALES Se deben determinar los ANA, antimúsculo liso y anti-LKM1 en pacientes con hallazgos clínicos, de laboratorio e histológicos que sugieran hepatitis autoinmune. ANA Es el marcador tradicional de hepatitis autoinmune y está presente solo (10%) o con anti-ML (15%) en el 25% de los niños que presentan hepatitis autoinmune en nuestro medio. La reactividad nuclear puede ser comprobada por inmunofluorescencia indirecta, en líneas celulares Hep-2 o por enzimoinmunoensayo usando placas de microtítulo con antígenos recombinantes adsorbidos o altamente purificados. Las dianas de los ANA son inciertas en la hepatitis autoinmune y muchos ANA no son reactivos con los antígenos nucleares recombinantes principales. Así, y hasta que se definan completamente los parámetros de enzimoinmunoensayo, es preferible realizar los ANA mediante inmunofluorescencia indirecta.

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Los ANA en la hepatitis autoinmune reaccionan frente a diversos antígenos nucleares recombinantes incluyendo el centrómero y las ribonucleoproteínas. Ninguna de estas reactividades se ha asociado a un patrón específico de inmunofluorescencia indirecta o de importancia pronóstica. Así, los patrones homogéneo o moteado no tienen significado clínico. Los ANA pueden encontrarse en la cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, la hepatitis viral y por drogas y su patrón puede variar en el mismo paciente. Antimúsculo liso (anti-ML) Se dirige a componentes actina y no actina, incluyendo: tubulina, vimentina, desmina y esqueletina y son también marcadores clásicos de enfermedad autoinmune. Está presente solo (15%) o con ANA (15%) en el 30% de niños con hepatitis autoinmune. Se han descrito tres tipos usando fibroblastos cultivados con vinblastina. Son anticuerpos frente a actina, tubulina y filamentos intermedios. Los anti-ML están presentes en una variedad de enfermedades hepáticas y no hepáticas y su utilidad como marcadores diagnósticos depende del síndrome clínico. Como los ANA, tienen variabilidad de expresión en pacientes individuales. Típicamente se demuestran mediante inmunofluorescencia indirecta en estómago y riñón de rata. Anti-LKM1 Típicamente aparecen en ausencia de ANA o anti-ML. Muestran reactividad frente a túbulos proximales de riñón y hepatocitos de rata por inmunofluorescencia indirecta. Los LKM1 reaccionan con alta especificidad frente a una secuencia corta lineal de antígeno recombinante, citocromo monooxigenasa CYP2D6 (P450 II D6) y también inhiben la actividad in vitro del CYP2D6. Los linfocitos que infiltran el hígado tienen reactividad específica frente a CYP2D6 y así se implica a este citocromo como un autoantígeno en la hepatitis autoinmune, ya que se ha demostrado su exposición en la membrana del hepatocito. Existe homología entre el CYP2D6 y el genoma del virus C y se puede encontrar anti-LKM en esta infección que suele reaccionar frente a epitopos distintos en el CYP2D6 recombinante que los que se asocian a la hepatitis autoinmune. Los niños con infección por el VHC y anti-LKM asociado muestran mayor fibrosis en la histología hepática. Los LKM solo causan el 4% de las hepatitis autoinmunes en EE.UU., pero en Europa son responsables de casi la mitad de casos en niños. pANCA Son comunes en las enfermedades autoinmunes y generalmente están disponibles. Se han usado para reclasificar a pacientes con hepatitis crónica criptogenética en hepatitis autoinmune. No tienen especificidad diagnóstica ni implicaciones terapéuticas. OTROS AUTOANTICUERPOS En los últimos años se han continuado caracterizando nuevos anticuerpos, ya que pueden ser la causa del proceso inmunopatogénico subyacente y ser cla-

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ves en la búsqueda de un antígeno diana. Además, pueden aumentar la precisión diagnóstica y ser útiles como índice pronóstico. Generalmente no están disponibles ni estandarizados. Antiactina Tienen menor sensibilidad que los anti-ML y no parecen que los reemplacen para el diagnóstico. Son más frecuentes en paciente: DR3 con menor edad de inicio y peor respuesta a tratamiento y pueden tener un valor pronóstico. Anti-ASGPR Pueden coexistir con ANA, anti-ML y anti-LKM1 y tener importancia pronóstica. Están presentes en un tercio de los niños. Se dirigen frente a una glicoproteína transmembrana en la superficie del hepatocito que puede capturar internalizar y presentar antígenos potenciales. Su presencia se correlaciona con la actividad histológica y su desaparición con la respuesta al tratamiento. Su persistencia anuncia la recaída tras la retirada de corticoides. Así, los anti-ASGPR pueden ser un marcador genérico de hepatitis autoinmune, una prueba biológica de un importante autoantígeno y un índice de respuesta a tratamiento. Anti-SLA/LP Son marcadores muy específicos de hepatitis autoinmune y están presentes en el 75% de los niños. El antígeno diana es una proteína citosólica de 50 kD, que es probablemente un transportador de ribonucleproteína (T-RNA) involucrado en la incorporación de selenocisteína en las cadenas polipeptídicas o una serina hidroximetil transferasa involucrada en la vía de la selenocisteína. No define un subgrupo de hepatitis autoinmune, pero permite reclasificar pacientes con hepatitis criptogenética como autoinmune. Se asocia a HLA DR3 y propensión de recaída. En Europa existe un test comercial para detectarlo. Se detecta en niños con hepatitis autoinmune tipo 1 y 2, aunque a mayor título en la tipo 2. Es más frecuente en las niñas; los niños que los presentan tienen menor edad al diagnóstico. Anti-LC1 Es específico de hepatitis autoinmune y su diana antigénica es la formiminotransferasa y la argininosuccinato liasa. Es prevalente en menores de 20 años. El 32% de los pacientes anti-LC1 son también anti-LKM1. Es el único marcador en el 10% de pacientes con hepatitis autoinmune, aunque también se ha detectado en pacientes con colangitis esclerosante primaria. El anticuerpo se ha asociado con coexistencia de enfermedad inmunológica, presencia de inflamación hepatocelular marcada, ausencia de infección por el VHC y progresión rápida a cirrosis. No se ha detectado en niños con hepatitis autoinmune fulminante. Los niveles de anti-LC1 fluctúan con la actividad inflamatoria en

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contraste con anti-LKM1 y pueden ser útiles como marcadores de inflamación hepatocelular. SUBCLASIFICACIONES Se han propuesto dos tipos según los marcadores inmunológicos. No tienen distinta etiología ni respuesta a tratamiento en niños mayores. Hepatitis autoinmune tipo 1 Se asocia con ANA/anti-M. Constituye el 60% de casos en niños. Afecta a todas las edades y se asocia con HLA DR3 (DRB1*0301) y DR4 (DRB1*0401) en caucásicos de Europa y norteamericanos. Los DR3 y DR4 influencian la expresión de la enfermedad, su comportamiento y susceptibilidad. Los paciente con DR3 son más jóvenes, presentan mayor falta de respuesta al tratamiento y a las recaídas y necesitan más frecuentemente trasplante que los DR4, que son mayores, responden mejor a tratamiento y suelen tener otras enfermedades autoinmunes asociadas. Los pANCA, que son comunes en la HAI tipo 1, no se detectan en la tipo 2. Hepatitis autoinmune tipo 2 Se caracteriza por la presencia de anti-LKM1, es más frecuente en Europa, donde causa el 40% de casos de hepatitis autoinmune, y Sudamérica que en América del Norte y se asocia a DRB1*0701. Existe una forma distinta de hepatitis autoinmune anti-LKM1 asociada a distrofia ectodérmica-candidiasis y poliendocrinopatía autoinmune (APECED). Se debe a un defecto único en un gen (regulador autoinmune tipo 1: AIRE 1) en el cromosoma 21q22.3 que puede alterar la supresión tímica de las células T autorreactivas. Se caracteriza por distrofia ectodérmica, candidiasis mucocutánea, fallo de múltiples glándulas endocrinas (paratiroides, ovarios, adrenales) producción de autoanticuerpos y hepatitis autoinmune en varias combinaciones sindrómicas. Tiene herencia mendeliana, no se asocia a HLADR y no predomina en mujeres. La enfermedad hepática es especialmente agresiva en estos casos y no responde bien al tratamiento estándar. Síndrome de hepatitis a células gigantes Coombs (+) Se considera una forma peculiar de hepatitis autoinmune y solo se presenta en niños, generalmente menores de dos años. Se asocia a anemia hemolítica y suele tener mala respuesta a tratamiento con recaídas constantes tras el trasplante. Su frecuencia es menor del 5%. INDICACIONES DE TRATAMIENTO Los ensayos controlados han demostrado mejoría clínica e histológica con tratamiento con corticoides en las formas graves. Los pacientes con cirrosis responden igual de bien que los no cirróticos y la esperanza de vida a los 20 años en pacientes tratados es mayor del 80%.

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Definición de respuesta al tratamiento Respuesta completa Es la mejoría marcada de síntomas y vuelta a la normalidad completa de todos los parámetros de función hepática y gammaglobulinas en el primer año y mantenida al menos durante 6 meses de terapia de mantenimiento o, si se ha realizado una biopsia en este período, con actividad mínima. Recaída Es el restablecimiento de la actividad de la enfermedad después de la inducción de remisión bien al suspender el tratamiento o intentar reducirlo. Los pacientes con recaída muestran mayor progresión a cirrosis. Fallo del tratamiento Es el empeoramiento clínico y de laboratorio a pesar del tratamiento. Se produce en menos del 9% de los niños. En un 13% de los pacientes ocurre una respuesta incompleta, caracterizada por mejoría, clínica, de laboratorio e histológica, pero sin lograr la remisión. Tratamiento convencional La pauta inicial de tratamiento consiste en prednisona a dosis de 2 mg/kg/día con dosis tope de 60 mg/día durante 15 días. Si se obtiene una buena respuesta se asocia azatioprina a dosis 1-2 mg/kg y se desciende la dosis de prednisona hasta llegar a 0,1-0,2 mg/kg/día en 6-8 semanas. Posteriormente, si la función hepática es normal se pasa a administración de prednisona en días alternos manteniendo fija la azatioprina. La monoterapia con prednisona está indicada en niños con citopenias graves asociadas o no a hiperesplenismo. Se deben realizar controles rutinarios de función hepática, hemograma y amilasa cada 4 semanas hasta la remisión y luego trimestralmente. Los niños tienen buena respuesta al tratamiento, con normalización de la función hepática en 6-9 meses en el 80%. Son factores pronóstico relacionados con evolución hacia el fallecimiento o necesidad de trasplante: la menor edad al diagnóstico, presencia de LKM1, tiempo de protrombina prolongado, mayor cifra de bilirrubina y mayor índice de actividad histológica. De forma que los niños con hepatopatía grave inicial consiguen la remisión en un 75% y casi el 100% de aquellos con hepatopatía no grave. El objetivo en los niños es mantener transaminasas normales o con mínima alteración con la menor dosis posible de medicación. A largo plazo se suelen conseguir dosis bajas y el tratamiento debe ser individualizado. En niños no existe experiencia con azatioprina sola como mantenimiento. El punto final de tratamiento sería cuando se ha conseguido una función hepática normal mantenida durante 2 años y la biopsia hepática no muestra inflamación. Hay que tener en cuenta que en el 55% de los pacientes con transaminasas normales y gammaglobulina durante el tratamiento se encuentra en la

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biopsia hepatitis de interfase y en ellos no se debe retirar el tratamiento. En nuestra experiencia no se logró la retirada de tratamiento en ningún paciente. En la serie del King’s College se pudo retirar el tratamiento en un 19% de niños con hepatitis autoinmune tipo 1 y en ninguno con tipo 2. En el seguimiento, el 40% de los niños presentan uno o más episodios de recaída que puede condicionar en un cuarto de niños con presentación grave evolución hacia insuficiencia hepática y aparición de complicaciones de cirrosis. El tratamiento de la recaída será volver a la pauta original de inmunosupresión y posterior mantenimiento de forma indefinida. Los efectos secundarios de los corticoides se observan con mayor frecuencia en niños cirróticos al inicio (que constituyen el 50% de pacientes), posiblemente por mayores niveles en suero de prednisona no ligada por hipoalbuminemia. Consisten en efectos cosméticos: Cushing, acné, obesidad troncular, que son sobre todo aparentes en los 6 primeros meses de tratamiento y retraso del crecimiento en la fase de administración de corticoide diario. Otros, más graves, son poco frecuentes en niños y están relacionados con la necesidad de utilizar dosis elevadas de corticoides por falta de remisión o recaídas múltiples: osteoporosis, aplastamiento vertebral, cataratas, hipertensión, diabetes. Se deben realizar exámenes periódicos oftalmológicos para descartar cataratas y medir la presión intraocular. En pacientes que precisan dosis elevadas de corticoides se debe asociar al tratamiento vitamina D y calcio y realizar controles de densitometría ósea. La azatioprina puede producir en menos del 10% de los niños la supresión de médula ósea (leucopenia y trombocitopenia) y también con menor frecuencia, vómitos, hepatitis colestásica, enfermedad venoclusiva, pancreatitis y rash. La eliminación de 6-mercaptopurina la realiza la tiopurina metiltransferasa; los genes que la codifican son muy polimórficos y la actividad del enzima es inducible por azatioprina. Un 0,3% de la población tiene actividad baja de este enzima y es intolerante a la azatioprina; un 11% de la población son heterocigotos para el déficit enzimático y tienen actividad intermedia. En niñas adolescentes y con riesgo teórico de embarazo hay que avisar del posible riesgo (solo probado en ratones) de teratogenicidad de la azatioprina: anomalías del esqueleto, paladar hendido, disminución del tamaño del timo, hidrops fetalis, supresión hematopoyética y mayor riesgo de prematuridad y bajo peso neonatal. Tratamientos alternativos • Budesonida: es un corticoide de segunda generación cuyos metabolitos carecen de actividad glucocorticoide. Se ha usado en Europa en estudios piloto con buenos resultados. • La ciclosporina, que inhibe la calcineurina e impide la transcripción de la interleucina 2, reduce la expresión de citocinas y disminuye la proliferación de linfocitos T. Se ha demostrado su eficacia y falta de efectos adversos importantes en tratamientos cortos. Se debe monitorizar la función renal y tensión arterial. Solo debe usarse en centros con experiencia en el empleo de este fármaco, ya que en tratamientos prolongados puede inducir la aparición

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de síndrome linfoproliferativo relacionado con infección por virus de EpsteinBarr y producir disfunción renal permanente. Se ha usado con éxito en las siguientes situaciones: – Inducción de remisión en monoterapia con ciclosporina A durante 6 meses para evitar los efectos adversos de los corticoides a altas dosis en la fase inicial de tratamiento. Posteriormente se añaden prednisona y azatioprina a dosis bajas y se suspende la ciclosporina a lo largo del séptimo mes. Este estudio se realizó en 84 niños, se obtuvo la remisión en el 94,1% y los efectos secundarios de la ciclosporina fueron bien tolerados y desaparecieron cuando se suspendió esta. Un paciente precisó trasplante por falta de respuesta. – Tratamiento indefinido en monoterapia con ciclosporina en niños con riesgo elevado de complicaciones por esteroides (diabetes, cataratas, obesidad) o que han desarrollado esas complicaciones debido al uso previo de prednisona. El estudio se realizó en 20 niños y todos normalizaron las transaminasas al sexto mes con mínimos efectos secundarios. – Tratamiento de niños sin remisión con tratamiento convencional en los que se emplea asociada a prednisona y azatioprina. – Tratamiento de niños con presentación como fallo hepático agudo en la que se utiliza a dosis de 1 mg/kg/día cada 12 horas por vía intravenosa inicialmente y posterior paso a vía oral, ajustada según niveles, más azatioprina a 1,5 mg/kg/día más prednisona a 2 mg/kg/día. El mofetil micofenolato, antagoniza la síntesis de purinas y depleciona las reservas de nucleótidos de guanina necesarias para la síntesis de ADN y la expansión de clones de células T. Parece más selectivo para linfocitos que la azatioprina, pero no ha sido probado en estudios amplios en niños. En nuestra experiencia se ha mostrado útil para conseguir la remisión de la enfermedad en niños con refractariedad al tratamiento convencional y en casos de intolerancia a azatioprina con ahorro de esteroides.

Tratamiento de la hepatitis autoinmune refractaria En un 15% de los niños se produce fallo del tratamiento, bien por falta de remisión inicial o por desarrollo de complicaciones de cirrosis en la evolución (ascitis, sangrado, etc.). Estos niños deben ser valorados para la realización de un trasplante hepático. En niños con un inicio grave de la enfermedad se puede determinar en las dos primeras semanas la probabilidad de una respuesta significativa al tratamiento con corticoides. La resolución de al menos una anomalía de laboratorio, mejoría de la hiperbilirrubinemia pretratamiento y/o falta de empeoramiento de cualquier test durante el tratamiento indica que este será efectivo pronto. Al revés, la necrosis multiacinar y una hiperbilirrubinemia que no mejora en dos semanas identifica a pacientes que necesitarán trasplante. Un caso especial son los niños que debutan como fallo hepático; un 50-75% son refractarios al tratamiento y precisarán trasplante.

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La recaída de la enfermedad postrasplante es más frecuente que en adultos y más grave, condicionando frecuentemente la pérdida de injertos. Esta se produce en un 40 a 80% de niños y la recaída histológica puede preceder a la bioquímica. Estos niños presentan, así mismo, mayor gravedad de los episodios de rechazo y de complicaciones vasculares tardías. RESUMEN La hepatitis autoinmune es una enfermedad sintomática y grave de la infancia. La clave inicial en su diagnóstico es la detección de autoanticuerpos en un niño con disfunción hepática. Otros criterios diagnósticos son: presencia de hipergammaglobulinemia, disfunción hepática sin elevación importante de fosfatasa alcalina, lesión histológica con necrosis erosiva e infiltrado portal de linfocitos y células plasmáticas y respuesta al tratamiento inmunosupresor. El diagnóstico es difícil a veces, debido a la ausencia de hipergammaglobulinemia al inicio hasta en un 20% de los niños, la variedad de signos y síntomas de presentación, la ausencia de autoanticuerpos en el momento del inicio y, en un grupo reducido de pacientes, por presentar síndrome de sobreposición con colangitis esclerosante primaria. El tratamiento previene el curso natural de la enfermedad a daño grave y fallecimiento. Se basa en el empleo de prednisona generalmente asociada a azatioprina para permitir dosis menores de la primera. La respuesta global al tratamiento es buena y se produce en el 90% de pacientes. La retirada del tratamiento produce recaída de la enfermedad casi de forma constante, por lo que el tratamiento suele ser indefinido. Los niños con hepatopatía grave al inicio precisan trasplante hepático en un 25% por falta de respuesta inicial o evolución hacia cirrosis descompensada en el seguimiento. Un 10% de niños presenta fallo hepático al diagnóstico, tiene mala respuesta al tratamiento y precisa trasplante en el 50-75% de los casos. Los tratamientos con otros inmunosupresores asociados con la ciclosporina deben reservarse para pacientes que debutan con fallo hepático, son refractarios al tratamiento convencional o presentan complicaciones graves secundarias al tratamiento esteroideo. BIBLIOGRAFÍA –

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Gregorio GV, Portmann B, Reid F, Donaldson PT, Doherty DG, McCartney M, et al. Autoimmune hepatitis in childhood: a 20-year experience. Hepatology 1997; 25: 541-7. En este artículo se presenta la experiencia del King’s College Hospital en 52 niños con hepatitis autoinmune: 32 tipo 1 y 20 tipo 2. La forma más frecuente de presentación es como hepatitis aguda en el 56% de los casos y fallo hepático en el 11,5%. Los niños con tipo 1 son menores y presentan cifra de bilirrubina y AST más elevadas. La mitad de los pacientes presentan insuficiencia hepática en la presentación y cirrosis en la histología. Los pacientes que debutan como fallo hepático suelen precisar trasplante, siendo excepcional la mejoría con tratamiento esteroideo. En el resto de pacientes se consigue la remisión en el 93% con tratamiento con prednisona más azatioprina o prednisona sola. Se consigue retirar el tratamiento en el 19% de pacientes con hepatitis autoinmune tipo 1 y en ninguno con tipo 2. Diecinueve niños presentan uno o más episodios de recaída. Los niveles de bilirrubina y el INR prolongado al diagnóstico son factores predictivos de muerte o necesidad de trasplante.

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INTRODUCCIÓN El hígado, denominado gráficamente “laboratorio principal del cuerpo humano”, está configurado por una compleja estructura anatomofuncional que interviene en múltiples procesos metabólicos, tanto del niño como del adulto, y asume, entre sus importantes y numerosas competencias, el papel de filtro y aclaramiento de ciertas sustancias nocivas, exógenas o endógenas, medicamentos o tóxicos, que por cualquier circunstancia afectan al organismo. INCIDENCIA EN EL NIÑO La enfermedad hepática inducida por drogas es más frecuente en el adulto que en el niño. No está claro por qué los adultos son más susceptibles que los niños a sufrir hepatitis tóxicas y medicamentosas, aunque se cree que es porque, a diferencia de los adultos, los niños raramente toman medicamentos con efectos hepatotóxicos, de forma particular los empleados en el tratamiento de afecciones cardiovasculares, antihipertensivos y antidepresivos, entre otros, que son más propios de ese grupo etario. Además, el proceso metabólico de fármacos y drogas a nivel hepático difiere claramente en ambos grupos, de tal manera que a medida que avanza la edad, tal vez por realizarse las reacciones hepatotóxicas más lentamente, la gravedad de las lesiones es mayor. En la actualidad se admiten varios factores epidemiológicos que van a favorecer la toxicidad hepática de ciertos fármacos. Así, un estudio realizado en pacientes pediátricos controlados en régimen hospitalario y ambulatorio, ha determinado su mayor incidencia en niños menores de 5 años, y dentro de este grupo, aquellos que padecen alguna enfermedad neoplásica. También el sexo es un factor que discrimina la hepatotoxicidad de ciertos fármacos: la azatioprina en el varón y la metildopa y nitrofurantoína en la mujer son claros ejemplos. Los cambios metabólicos propios de la pubertad pueden modificar la susceptibilidad al daño hepático, siendo superponibles a los del adulto joven, de forma más intensa en la mujer que en hombre. El estado nutricional y la masa magra corporal (mayor en el niño) es otro factor a considerar en la particularidad de la toxicidad hepática: el halotano en la obesidad y el paracetamol en el ayuno y/o desnutrición lo corroboran. Otro factor epidemiológico a tener en cuenta es el relacionado con el estilo de vida: los niños y la mayor parte de adolescentes no beben alcohol de forma rutinaria ni fuman, lo que les mantiene libres de los hábitos que claramente predisponen a la hepatotoxicidad por drogas en los adultos. La inmunosupresión en pacientes a los que se ha realizado un trasplante de órgano, sea o no el hígado el órgano trasplantado, condiciona otra forma de toxi-

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cidad hepática inducida por fármacos. Las frecuentes infecciones por gérmenes oportunistas precisan del empleo de fármacos cuya toxicidad puede infligir daño hepático (tal el caso de los antifúngicos, antivirales, antibióticos), hecho que ocasionalmente aboca a fallo hepático agudo. Es muy importante valorar esta toxicidad, más, si se tiene en cuenta lo variado y complejo conque se manifiesta clínicamente, permitiendo junto a la biopsia hepática, diagnosticar y tratar precozmente esta no rara complicación. METABOLISMO HEPÁTICO DE FÁRMACOS Para comprender la variedad de mecanismos que intervienen en la lesión hepática debida a fármacos y tóxicos, es necesario recordar esquemáticamente el papel que desempeña este órgano en su metabolismo. El metabolismo hepático de las drogas, o biotransformación, es un importante aspecto de la función hepática. Esta se divide en 2 fases bien diferenciadas: activación (fase I) y detoxificación (fase II), en las que intervienen diversas enzimas. Respecto a la hepatotoxicidad, el balance entre la fase I y la fase II es crítico. Los factores que influyen en este balance son la edad, estado de desarrollo, estado de nutrición (normal, ayuno o malnutrición) y la coadministración de drogas e inmunomoduladores empleados en una infección viral. Los inductores pueden alterar o estimular la fase I o la fase II, pero no por igual. La farmacocinética de la droga, sobre todo si es a partir del tracto gastrointestinal u otro órgano, y el modo de excreción también afecta la biotransformación hepática. Si la droga se toma en una sola dosis, fraccionadamente o de forma prolongada por procesos crónicos, se afecta de diferente modo el metabolismo hepático. Finalmente, el polimorfismo del citocromo P-450 y varias enzimas de la fase II también van a influenciar este balance. La hemoproteína citocromo P-450 es particularmente importante en el hígado, aunque se ha encontrado en más tejidos corporales. Se asocia a la reacción de la fase I. Estas reacciones incluyen hidroxilación, dealquilación y deshalogenización, entre otras. La característica común en todas las reacciones es que un átomo de oxígeno molecular es insertado en el sustrato, siendo por lo tanto monooxigenasas. Por contra, no todas las formas de citocromo P-450 son absolutamente restrictivas a un único sustrato, circunstancia que es conocida como especificidad de sustrato. Otra característica importante del citocromo P-450 es su inducibilidad. Actualmente se han identificado 36 familias diferentes de citocromo P-450 en las bases de las primeras secuencias de aminoácidos e identificado y secuenciado las estructuras genéticas de muchos de estos citocromos P-450, incluidos varios de diversos tejidos humanos. Recientes investigaciones en citocromo P-450 humanos han mostrado que las subfamilias 1ª, 2B, 2C, 2D, 2E y 3ª, son particularmente importantes en el metabolismo y toxicidad de drogas y xenobióticos. El resultado de la mayoría de las reacciones de biotransformación es hacer el sustrato de una futura modificación polar de una reacción fase II. La fase II de detoxificación se realiza por diferentes tipos de enzimas, incluyendo glutatión S

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transferasa, glucuronil transferasa, epóxido hidrolasa, sulfotransferasa, N-acetiltransferasas, y enzimas responsables de la conjugación de glicina. Muchos fármacos son lipofílicos y es necesario que se conviertan en metabolitos hidrosolubles para poder eliminarse por la orina o por la bilis. Este proceso lo lleva a cabo el hígado mediante dos clases de reacciones. El citocromo P450 oxida al fármaco, mientras que las enzimas conjugantes añaden un grupo polar hidrosoluble como ácido glucurónico, sulfato, glutatión o aminoácidos. El citocromo P-450 se reduce primeramente por la NADPH citocromo P-450 reductasa, tras lo cual puede fijar el oxígeno molecular como un sexto ligando de su hierro hem. Al introducir un segundo electrón se forma un complejo hierro-oxo que puede oxidar muchos sustratos. El citocromo P-450 está compuesto por varias isoenzimas con el mismo centro oxidante (hierro hem), pero con diferentes apoproteínas, que le confieren distinta actividad ante diversos sustratos, representando un sistema versátil que puede metabolizar multitud de compuestos tanto endógenos como exógenos (fármacos y tóxicos), aunque no exento de inconvenientes. Mientras que algunos fármacos se transforman en metabolitos estables, otros forman metabolitos reactivos, potencialmente tóxicos a partir del citocromo P450, oxidando al fármaco y formando un electrófilo reactivo, catalizando la deshalogenización reductora de diversos haloalcanos hacia los correspondientes radicales libres, o bien a partir de la NADPH-citocromo P-450 reductasa, reduciendo por sí misma algunos fármacos hacia radicales libres, que a su vez pueden reducir el oxígeno molecular al radical anión superóxido (O2 º) lo que conduce a otra especie de oxígeno reactivo (H2O2, ºOH). Por fortuna, la formación y toxicidad de estos metabolitos reactivos se ve limitada por diversos mecanismos protectores, como pueden ser: 1. Inactivación de citocromo P-450. 2. Transformación en metabolitos estables (a partir de las epóxido-hidrolasas microsomales, citosólicas y nucleares que convierten muchos epóxidos reactivos en dihidrodioles inactivos o conjugándose muchos metabolitos electrofílicos con el glutatión). 3. Limitando la toxicidad del oxígeno reactivo (superóxido-dismutasa y glutatión-peroxidasa) y la peroxidación lipídica (el glutatión, la glutatión-peroxidasa, la glutatión S-transferasa y la glutatión-reductasa). MECANISMOS DE LAS LESIONES HEPÁTICAS INDUCIDAS POR FÁRMACOS Y PATRONES DE HEPATOTOXICIDAD Debido a que el hígado es un órgano complejo anatómica y funcionalmente, la hepatotoxicidad por drogas va a presentar un amplio espectro de alteraciones bioquímicas, histológicas y clínicas. La mayor parte de las drogas que ocasionan enfermedad hepática son citotóxicas, siendo frecuentemente el hepatocito la célula diana. No se conoce el mecanismo exacto de la muerte o lisis del hepatocito y probablemente difiere en función del tipo de tóxico, fármaco o no, que la va a dañar. Este daño hepático puede ser zonal, lo que refleja una selec-

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tividad metabólica en el lóbulo hepático. La necrosis zonal hepatocelular es sugestiva de la producción de metabolitos tóxicos que van a jugar un papel importante en la patogénesis de la hepatotoxicidad. La diversidad celular que configura la estructura hepática, células parenquimatosas y no parenquimatosas, también va a contribuir a la diferente manifestación del daño hepático inducido por drogas. Estas drogas hepatotóxicas pueden implicar a otras células además del hepatocito. Así, la lesión citotóxica puede predominar en el epitelio celular del conducto biliar (por ejemplo, la clorpropamida), en las células estrelladas (hipervitaminosis A) o en las células endoteliales (alcaloides de alguna variedad de té). La lesión del epitelio ductular o de los grandes conductos biliares va a interferir en el flujo biliar, ocasionando colostasis, aunque lesiones hepatocelulares graves, pueden acompañarse de algún grado de ectasia biliar. La citototoxicidad puede tener otros efectos al margen de la muerte celular. Así, se pueden interferir ciertas funciones metabólicas, tales como la síntesis proteica o lipídica, y la producción energética. La disfunción intracelular da lugar a la pérdida de gradientes iónicos, a un descenso de ATP e interrupción de la actina, ruptura de las bombas canaliculares, etc., que van a favorecer el acúmulo de ácidos biliares, cuya toxicidad va a infligir una lesión secundaria en los hepatocitos. Se pueden acumular grasas u otras sustancias en el hepatocito, como ocurre en la hepatotoxicidad de las tetraciclinas. En contraste, la citotoxicidad puede tener otras consecuencias peores. Las lesiones extensas pueden conducir a la fibrosis y cirrosis. Se puede ver alterada la perfusión vascular del hígado, como ocurre en la enfermedad venooclusiva. Finalmente, la hepatotoxicidad puede inducir la transformación neoplásica ocasionalmente, alterando el ADN celular. MANIFESTACIONES CLÍNICAS En ocasiones se manifiesta como una hepatitis con síntomas inespecíficos como pueden ser fatiga, anorexia, náuseas y vómitos. En otras ocasiones es asintomática, apreciando únicamente una elevación de las transaminasas séricas. Algunas drogas inducen hepatotoxicidad a nivel ductular, manifestándose por colostasis. Clínicamente hay ictericia, prurito, elevación importante de la fosfatasa alcalina y elevación discreta de las aminotransferasas. La colestasis asociada a los esteroides contraceptivos es un ejemplo de este tipo de daño hepático. Otras drogas ocasionan cuadros mixtos, colestasis y hepatitis. El algunos casos la ictericia es debida a la lesión de los transportadores moleculares localizados en la membrana canalicular. Un ejemplo de este tipo de lesión llamada hepatocanalicular es la debida a la clorpromazina y eritromicina. A su vez, junto a estos tres tipos de lesión hepática inducida por drogas, se pueden incluir a síndromes sistémicos específicos. El síndrome de hipersensibilidad incluye fiebre, inflamación de otros órganos y sistemas (Stevens-Jhonson, disfunción renal, miocarditis), linfadenopatía, eosinofilia, y linfocitosis atípica. Este cuadro sugiere un mecanismo inmunoalérgico, tal vez debido a un metabolito tóxico. Otras veces se observa una hepatitis crónica activa, asociada en ocasiones a una hepatitis

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autoinmune. Presenta un curso subagudo o crónico, fatiga, anorexia, artralgia, rash, elevación de las inmunoglobulinas y positividad de autoanticuerpos inespecíficos. Se asocia a drogas tipo metil-dopa y nitrofurantoína. La duración de las manifestaciones clínicas del proceso hepatotóxico permite correlacionarla con la lesión histológica del daño hepático y clasificarlas en agudas, aquellas que evolucionan en poco tiempo y no van a producir signos histológicos de cronicidad; subagudas, las que se desarrollan en semanas o meses, encontrando cambios histológicos de fibrosis y posible regeneración, y crónicas con patrón de fibrosis y/o cirrosis, escasez de conductos biliares, lesiones vasculares y neoplásicas. HEPATOTOXICIDAD DE DROGAS ESPECÍFICAS Paracetamol El paracetamol o acetaminofeno es el analgésico-antitérmico más vendido en el mundo, el fármaco más usado en Pediatría y el que con mayor frecuencia está implicado en intoxicaciones pediátricas. El fallo hepático inducido por paracetamol es la segunda causa de trasplante hepático infantil. La dosis terapéutica de paracetamol es 10-15 mg/kg cada 4-6 horas, siendo la dosis máxima 90 mg/kg/día en pediatría y 4 gramos/día en adultos. La dosis tóxica por ingestión única es de 150 mg/kg en niños menores de 12 años y 7,5 gramos en adolescentes y adultos. El 95% de este fármaco sufre metabolismo hepático por conjugación con ácido glucurónico, ácido sulfúrico y cisteína, y un 5% se N-hidroxila por la isoenzima CYP2E1 para formar N-acetil p-benzoquinoneimina (NAPQI) que interacciona con los grupos sulfhidrilos del glutatión. El NAPQI es altamente hepatotóxico, y normalmente es detoxificado por el glutation y la unión a grupos sulfhidrilos. Este metabolito ejerce su toxicidad al unirse de forma covalente a macromoléculas, produciendo radicales libres que provocan una necrosis hepática en tan solo 12 horas. Si se ingieren dosis altas de paracetamol se generan cantidades de NAPQI capaces de agotar las reservas hepáticas de glutatión. La toxicidad es mayor cuando se asocian inductores del citocromo P450, con fármacos que compiten en la conjugación del paracetamol incrementando la formación del metabolito tóxico y cuando están reducidas las reservas de glutation (alcoholismo, malnutrición). Clínicamente la toxicidad por paracetamol (dosis dependiente), se manifiesta con síntomas inespecíficos en las primeras 24 horas: el paciente puede presentar malestar general, náuseas, dolor abdominal, vómitos y sudoración (con aumento de gammaglutamil-transpeptidasa); hasta las 72 horas la sintomatología puede mejorar, pero comienzan a elevarse las transaminasas hepáticas. Alrededor del tercer o cuarto día se produce el máximo daño hepático, pudiendo presentarse diátesis hemorrágica, encefalopatía, convulsiones, hipoglucemia e insuficiencia hepática, que con frecuencia tienen un desenlace fatal. Si el paciente supera los primeros siete días, se produce una recuperación clínica, acompañada de un des-

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censo de los niveles enzimáticos, que pueden tardar unas 3 semanas en normalizarse. El empleo de su antídoto N-acetilcisteína en las primeras 24 horas puede prevenir la lesión hepática, aunque el riesgo de desarrollar una lesión irreversible aumenta a medida que se retrasa su administración. Amiodarona Es un derivado benzofurano yodado que se emplea rara vez en niños para el tratamiento de arritmias cardiacas. Induce hepatotoxicidad, manifestada por elevación de las aminotransferasas y hepatomegalia. Debido a la lentitud de su eliminación, puede inducir cirrosis hepática. Las manifestaciones agudas son extremadamente raras en el niño. Antiinflamatorios no esteroideos En general muestran poca hepatotoxicidad, estimándose un riesgo absoluto de 9/100.000. Su interés viene dado por el elevado número de fármacos que componen este grupo y por el uso limitado en la edad pediátrica. Se ha descrito necrosis hepatocelular con colestasis en la administración de indometacina, diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam y sulindaco. Antineoplásicos En general las drogas antineoplásicas se emplean asociadas. La sintomatología es variada predominando la elevación de las aminotransferasas, destacando por su frecuencia las nitroureas, 6-mercaptopurina, arabinósido de citosina, cisplatino y dacarbazina. La hepatopatía por L-asparraginasa se asocia a esteatosis grave, necrosis hepatocelular y fibrosis (suele revertir al suprimir el fármaco). La tioguanina, arabinósido de citosina, busulfán, DTIC y BCNU, la administración simultánea de ciclosporina y metotrexato, se asocian a la enfermedad venooclusiva hepática (elevación de GOT y GPT, ascitis, ictericia, etc.). Aspirina Su empleo en pediatría se concreta a la artritis reumatoide. La toxicidad es dosis-dependiente, presentando dolor abdominal, anorexia, náuseas, vómitos, hepatomegalia e hipertransaminasemia. Puede desarrollarse excepcionalmente el síndrome de Reye. Azatioprina Formada a partir de la 6-mercaptopurina, es un potente inmunosupresor usado en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria crónica, EIC y en enfermedades autoinmunes en el niño. Su hepatotoxicidad no es frecuente, aunque se ha asociado a trasplantados hepáticos. Carbamazepina Derivado dibenzazepínico con estructura química similar a la imipramina (tricíclica). La hepatotoxicidad es muy poco frecuente en niños, manifestándose

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como un síndrome mononucleósico. No obstante, su asociación con otros antiepilépticos (primidona, fenobarbital), puede ocasionar hepatopatía grave. Cocaína Todavía no se ha reportado en niños o adolescentes. Producen necrosis zonal con esteatosis. El etanol y fenobarbital incrementan su toxicidad. Ciclosporina Potente inmunosupresor, usado ampliamente en el tratamiento del rechazo de órganos. La hepatotoxicidad, mínima, se suele manifestar por colostasis, sin evidenciar daño celular. Éxtasis Anfetamina sintética empleada con fines psicotrópicos y estimulantes. Su toxicidad se manifiesta por hipertermia, arritmia cardiaca, rabdomiolisis y fallo renal agudo. La hepatotoxicidad es muy alta, siendo en ocasiones letal o requiriendo un trasplante hepático urgente. Se ha comunicado su hepatotoxicidad en adolescentes, manifestada por dolor abdominal y fatiga, y en ocasiones, dependiendo de la susceptibilidad, coagulopatía, hipoglucemia y fallo hepático agudo. Eritromicina Todas las formas de eritromicina, más el estolato, son potencialmente hepatotóxicas. Su toxicidad se presenta en forma de anorexia, náuseas, ictericia y dolor en hipocondrio derecho. En el niño puede manifestarse por hepatomegalia y esplenomegalia ocasionalmente. Estrógenos (contraceptivos orales) El efecto tóxico sobre el hígado es muy heterogéneo, pudiendo manifestarse por trombosis de la vena hepática (síndrome de Budd-Chiari) y más frecuentemente por litiasis biliar. Su uso prolongado se asocia con adenoma de células hepáticas que puede degenerar a carcinoma hepatocelular. El diagnóstico precoz es importante, pues la supresión puede revertir el cuadro. Fenobarbital La hepatotoxicidad es muy rara en el niño. Cuando se presenta es debido a un síndrome de hipersensibilidad multisistémico, asociado a la carbamazepina, fenitoína y fenobarbital. Haloperidol Se han comunicado reacciones colestásicas y eosinofilia. Halotano Su hepatotoxicidad se cree que es debida a fenómenos inmunológicos, pudiendo manifestarse por una hepatitis asintomática, con elevación de la AST-

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ALT tras la exposición al fármaco y más raramente como una necrosis hepatocitaria masiva con fallo hepático agudo. La mayoría de los casos descritos se observan después de exposiciones repetidas o prolongadas, favorecidos por cierta predisposición genética, hipoxia hepática o la administración concomitante de fármacos inductores hepáticos. En estos casos se observa una producción elevada de metabolitos hepatotóxicos que se unen de forma covalente a macromoléculas hepáticas, transformándolas en componentes inmunogénicos. Isoniazida Aunque su hepatotoxicidad es más frecuente en adultos que en niños, son numerosas las comunicaciones pediátricas, incluyendo casos fatales de necrosis hepática. La elevación asintomática de las aminotransferasas se puede apreciar en alrededor del 7 al 17,1% dependiendo de las series, en contraposición a la hepatitis necrótica que lo hace entre el 0,1 y el 7,1%. En el 1/1.000 es sintomática. Se ha constatado su relación con la dosis administrada. Ketoconazol En contraste con la anfotericina, el ketoconazol se muestra como hepatotóxico, incluso en niños, con manifestaciones de rash cutáneo, eosinofilia y necrosis hepatocelular, con o sin colostasis en casos graves, y con elevación moderada de las aminotransferasas en las formas asintomáticas. Metotrexato Sus efectos negativos sobre el hígado son la fibrosis con esteatosis, que ocasionalmente evolucionan hacia cirrosis hepática. Se especula sobre el papel que desempeña el 7-hidroximetotrexato, un metabolito poco soluble, en la toxicidad hepática. Minociclina Derivado tetraciclínico indicado en el tratamiento del acné juvenil. La toxicidad puede manifestarse por fenómenos de hepatitis con ictericia y elevación de aminotransferasas, acompañados con positividad de los ANA, y en ocasiones con poliartritis. El mecanismo parece inmunoalérgico. Pemoline Usado en trastornos de déficit de atención, puede desarrollar hepatotoxicidad (desde una simple elevación de aminotransferasas hasta fallo hepático agudo). La reducción o discontinuidad de la dosis administrada se acompaña de mejoría. Penicilinas Sus derivados sintéticos se asocian a toxicidad hepática. La oxacilina, cloxacilina y flucloxacilina pueden inducir colostasis, al igual que el amoxi-clavulánico, aunque no descritas en la edad pediátrica.

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Pirazinamida Antituberculoso muy eficaz en terapia combinada. La dosis pediátrica es de 15-30 mg/kg/24 horas, con un máximo de 2 g/día. Su hepatotoxicidad (dosis dependiente), hace que solo se use en la primera fase de del tratamiento combinado y en meningitis tuberculosa. La hepatotoxicidad se puede manifestar por hipertransaminasemia, colostasis, hepatitis a veces con afectación sistémica, e insuficiencia hepática. No es necesario suspender el tratamiento a no ser que se alcancen transaminasemias por encima de cinco veces el valor normal, siendo lo más frecuente observar un descenso espontáneo, a pesar de mantener el tratamiento. Retinoides Se sabe que la ingesta prolongada de vitamina A es hepatotóxica, con cambios en las células estrelladas del hígado, esteatosis y fibrosis. El etretinato es más tóxico. Valproato (ácido valproico) Aproximadamente un 11% de pacientes tratados con ácido valproico, desarrollan una elevación de las aminotransferasas, pudiendo presentar enfermedad hepática en los 3-4 primeros meses de iniciado el tratamiento. La hepatotoxicidad del valproato es más frecuente en el niño que en el adulto. Los factores de riesgo en el niño incluyen la edad (menores de 2 años), asociación de varios medicamentos anticonvulsivantes, retraso mental, retraso del crecimiento y anomalías congénitas. El riesgo de hepatotoxicidad fatal en esos niños se estima de 1/600. La hiperamoniemia no asociada a fallo hepático se debe a un efecto metabólico adverso del fármaco. El cuadro clínico de la hepatitis tóxica por valproato se presenta con pródromos de hepatitis-like, anorexia, náuseas y/o vómitos. Posteriormente pueden aparecer fiebre, coagulopatía de consumo e ictericia, continuando con signos de insuficiencia hepática progresiva, tales como ascitis e hipoglucemia, ambos de muy mal pronóstico. La muerte sobreviene por fallo renal concomitante e infección. La biopsia hepática puede mostrar necrosis zonal hepatocelular, esteatosis microvesicular y proliferación ductular. El mecanismo del daño hepático se puede deber a la inhibición de la β-oxidación de los ácidos grasos, teniendo su expresión en la depleción de los niveles de carnitina, hecho que debe considerarse tanto para el diagnóstico precoz del fallo hepático como para su tratamiento. HEPATOTOXICIDAD POR INGESTIÓN DE HONGOS SILVESTRES El Observatorio Europeo de Drogas y Toxicomanías de la Unión Europea ha alertado sobre el aumento del consumo de setas alucinógenas entre los adolescentes. La dificultad que supone identificar las diversas variedades de hongos, adquiere tintes dramáticos cuando de ello depende el riesgo de sufrir intoxicaciones, que en ocasiones son letales. Algunos hongos son hepatotóxicos, fundamentalmente los del género Amanita, Amanita phalloides, Amanita verna, Amani-

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ta virosa, Lepiota helveola y Galerina marginata. Por su gravedad la incluimos en esta relación de drogas y tóxicos específicos. Amanita phalloides El consumo de hongos silvestres del género Amanita produce hepatotoxicidad e insuficiencia hepática aguda, siendo la Amanita phalloides la variedad que con mayor frecuencia la produce (90%). La Amanita posee al menos dos potentes toxinas: amatoxinas y phallotoxinas, que son péptidos bicíclicos. Las amatoxinas determinan daño hepatocelular, debido a su capacidad de inhibir la enzima RNA topoisomerasa II, bloqueando la transcripción de genes en el núcleo del hepatocito. La alfa-amanitina es extremadamente tóxica, bastando 5 mg para causar la muerte a un adulto. Un píleo (“sombrero”) promedio contiene 30 a 90 mg de esta sustancia. La alfa-amanitina puede ser detectada por radioinmunoensayo en sangre u orina, aunque su determinación no se realiza rutinariamente. Las toxinas no se inactivan con la cocción. La sintomatología clínica de la intoxicación por Amanita phalloides se inicia en las primeras 24 horas, caracterizándose por dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea, fiebre, deshidratación, hipotensión y alteraciones hidroelectrolíticas. Tras una aparente mejoría de 24-48 horas de duración, aparecen ictericia, insuficiencia hepática aguda y encefalopatía, con una mortalidad del 20 al 30%. Aunque no se dispone de antídoto específico, se han empleado silimarina (interrumpe la circulación enterohepática y estimula la síntesis proteica), penicilina G a altas dosis (inhibiendo la circulación enterohepática), ácido tióctico (activa determinados sistemas enzimáticos), y N-acetilcisteína, todos con efectividad discutida. No hay mucha experiencia de la diálisis hepática de albúmina con el sistema MARS. El trasplante hepático es la única medida que se ha mostrado eficaz en el tratamiento de la insuficiencia hepática aguda. Recientemente se ha llegado al consenso sobre su indicación absoluta, con independencia de que haya o no encefalopatía, cuando el intervalo entre la ingestión de Amanita phalloides y la diarrea sea inferior a 8 horas. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS El no disponer de métodos específicos para el diagnóstico de hepatotoxicidad inducida por fármacos o drogas, la posibilidad de ingestión simultánea de más de uno, diferentes estados de nutrición y coexistencia de enfermedad hepática relacionada o no con el proceso que se estudia, van a ocasionar problemas diagnósticos. Este se basa fundamentalmente en su sospecha, ante determinadas manifestaciones clínicas, cronología de su desarrollo y exclusión de otras causas de hepatopatías. Ciertos fármacos se encuentran involucrados con mayor frecuencia, destacando entre otros los antiinflamatorios no esteroideos, anticonvulsivantes, estrógenos contraceptivos orales, antibióticos e inmunosupresores. El consumo precoz de drogas por adolescentes y niños, obliga a considerar el éxtasis, cocaína y alcohol, como posibles tóxicos a investigar.

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Rara vez hay que realizar la biopsia hepática para el diagnóstico. Se puede recurrir a determinados parámetros de laboratorio que expresan un tipo de daño hepático: hepatocelular (GOT0GPT > 2 los valores normales, o GOT/FA ≥ 5 los valores normales); colestásica (FA > 2 los valores normales, o > FA con GOT/FA < 2), y mixta (>GPT-FA o GOT/FA ≤ 2-5 los valores normales. PRONÓSTICO Factores determinantes del pronóstico van a ser la edad, el estado nutricional del paciente, afectación hepática previa, el tipo de droga o tóxico, la cuantía de la dosis y la forma en que fue recibida (rápida o lentamente). Histológicamente, las lesiones que presentan un patrón de afectación hepatocelular van a tener peor pronóstico. La precocidad en la detección del daño hepático y su correlación con la ingestión de una o más drogas, son de suma importancia a la hora de establecer el tratamiento y emitir un pronóstico. TRATAMIENTO La principal medida terapéutica es la suspensión inmediata del fármaco sospechoso, tras lo cual se suele producir una regresión del daño hepático con posterior resolución espontánea. Una agresión grave y prolongada conduce frecuentemente a una lesión irreversible. Se debe proceder a la hospitalización cuando se sospeche reacción hepatocelular con ictericia, intentando prevenir en lo posible el fallo hepático agudo. Solo en determinados casos se puede utilizar un tratamiento específico. La administración de antídoto se limita a la intoxicación por paracetamol (N-acetilcisteína) y Amanita phalloides. El uso de esteroides es controvertido, a no ser en las formas de hepatitis agudas graves con manifestaciones multisistémicas (fenitoina, fenobarbital o carbamacepina), contribuyendo a reducir la mortalidad. Situaciones concretas van a requerir tratamiento sintomático, caso del prurito en la colestasis, no demostrando eficacia alguna el empleo de ácido ursodeoxicólico. Por el contrario, el hecho de disponer de nuevas armas terapéuticas como la diálisis hepática con el sistema MARS y soporte en una unidad de cuidados intensivos, nos permite controlar el fallo hepático agudo dando tiempo a la posible reversión del proceso tras la supresión del tóxico, a la vez que se ponen en marcha otras medidas terapéuticas más complejas, como puede ser el trasplante hepático. RESUMEN El hígado del niño, a diferencia del adulto, es menos vulnerable a las agresiones de tóxicos y medicamentos, debido a las peculiaridades propias de la edad, como pueden ser la mayor capacidad funcional de aclaramiento del hepatocito del niño, mayor masa magra relativa y menor exposición a alcohol, drogas y medicamentos asociados, que potenciarían los efectos adversos. La hepatotoxicidad de un fármaco o droga es a menudo asintomática, presentándose únicamente con elevación de los niveles de aminotransferasas.

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Factores favorecedores de hepatotoxicidad en la edad pediátrica, son la malnutrición, obesidad, malformaciones congénitas asociadas y retraso mental. Ciertos fármacos y tóxicos muestran una mayor agresividad en el hígado del niño, como son el ácido valproico y otros anticomiciales (carbamazepina, fenitoina), drogas antineoplásicas, antibióticos macrólidos, etc. Recientemente el Observatorio Europeo de Drogas y Toxicomanías de la Unión Europea ha alertado sobre el aumento del consumo de setas alucinógenas entre los adolescentes. El consumo de hongos silvestres del género Amanita produce hepatotoxicidad e insuficiencia hepática aguda, siendo el trasplante hepático la única terapéutica eficaz en casos graves. El diagnóstico de la hepatitis tóxica y medicamentosa se ve limitado, al no existir parámetros específicos de laboratorio, teniendo que recurrir al conocimiento del fármaco prescrito y sus efectos adversos, relacionándolos con las manifestaciones clínicas presentes. La medida terapéutica más eficaz es la supresión del fármaco o tóxico presuntamente responsable. Se dispone de pocos antídotos específicos frente a fármacos y tóxicos, como pueden ser la N-acetilcisteína en la intoxicación por paracetamol. La diálisis hepática con el sistema MARS puede contribuir al mantenimiento del enfermo y reversión del cuadro inducido por fármacos y tóxicos. El trasplante hepático constituye la última alternativa terapéutica eficaz. De vital importancia es valorar la toxicidad de ciertas drogas administradas a niños trasplantados, hecho que ocasionalmente aboca a fallo hepático agudo. El manifestarse clínicamente de forma muy variada obliga a un estrecho seguimiento de estos pacientes, biopsia hepática incluida, permitiendo así diagnosticar y tratar precozmente esta frecuente complicación. BIBLIOGRAFÍA –

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Apéndice. Tratamiento específico de la intoxicación por paracetamol (acetaminofeno) La principal toxicidad es hepática y se produce por saturación de las vías metabólicas acumulándose metabolito tóxico. 1. Dosis tóxica > 150 mg/kg. Niveles plasmáticos tóxicos: > de 200 mg/ml a las 4 horas, o >100 µg a las 12 horas. 2. Clínica: cuatro estadios Estadio I (primeras 24 horas): náuseas, vómitos y sudoración. Estadio II (el 2º día): mejoría clínica, pero aparecen las primeras alteraciones de la función hepática. Estadio III (del 2º al 4º día): clínica de daño hepático con ictericia, hipoglucemia, alteración de la coagulación e incluso encefalopatía hepática y daño renal. Estadio IV (a partir del 7º día): comienza a normalizarse la función hepática, generalmente hasta la recuperación completa. 3. Tratamiento: Si ingestión < de 150 mg/kg: inducción del vómito y posterior administración de carbón activado. No es necesario administrar antídoto. En los que han ingerido > de 150 mg/kg. o con historia dudosa, se induce el vómito pero no se administra carbón activado (ya que absorbería también el antídoto). En estos pacientes se determina el nivel de paracetamol en sangre y se comenzará el tratamiento con N-acetilcisteína a poder ser antes de las primeras 12 horas postingesta y siempre preferiblemente por vía enteral (si es necesaria estaría indicada la administración por sonda nasogástrica). N-acetilcisteína (Flumil®) • v.o.: 1ª dosis de 140 mg/kg, continuando con 70 mg/kg/cada 4 horas hasta completar 17 dosis. La solución comercial se disuelve en proporción 1:4 en agua o zumo. Existe una preparación comercial preparada al 20%. • i.v.: 1ª dosis de 150 mg/kg en 200 ml. de suero glucosado al 5% en 15 minutos. Posteriormente, 50 mg/kg en 500 ml de SG al 5% en 4 horas y después 100 mg/kg en 1.000 ml en 16 horas (en niños pequeños puede reducirse el volumen, si es necesario). Tomado del Manual de Diagnóstico y Terapéutica en Pediatría. Residentes Hospital Infantil La Paz, Madrid. 3ª edición.

mación clínica que se daban eran incompletas, dificultando que los médicos de la salud hicieran estrategias y ejecutasen medidas preventivas basadas en la evidencia. Además, resaltan la necesidad de estudios metodológicos de farmacovigilancia para una promoción eficaz de un uso más seguro de fármacos en los niños. –

Escudié L, Francoz C, Vinel JP, Moucari R, Cournot M, Paradis V, Sauvanet A, Belghiti J, Valla D, Bernuau J, Durand F. .“Amanita phalloides poisoning: reassessment of prognostic factors and indications for emergency liver transplantation.” J Hepatol. 2007 Mar; 46(3):466-473.

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CONCEPTO Y ETIOLOGÍA La ascitis es la acumulación anormal de líquido en la cavidad peritoneal. Su presentación puede ser congénita o adquirida, siendo en este caso la enfermedad hepática la causa más frecuente, especialmente la cirrosis. La ascitis congénita requiere un estudio extenso para descartar entre otras causas anomalías linfáticas (ascitis quilosa) o hepatopatías debidas a enfermedades metabólicas, especialmente las enfermedades lisosomales. En la ascitis adquirida, la evaluación clínica y analítica suele evidenciar cirrosis u otras causas de hipertensión portal sinusoidal o postsinusoidal, enfermedades renales, cardiopatías con fallo ventricular derecho, pancreatitis, etc. La tuberculosis o los tumores son menos frecuentes que en el adulto. En este capítulo se comentará el enfoque y tratamiento de la ascitis debida a hipertensión portal. La aparición de ascitis en un niño con hepatopatía crónica es un signo de mal pronóstico que establece su indicación como candidato a trasplante hepático. En estudios realizados en adultos con cirrosis a los dos años de la aparición de ascitis la supervivencia es del 50%. Las distintas opciones terapéuticas de la ascitis pueden mejorar la calidad de vida, aunque no mejoran la supervivencia. El trasplante hepático es el único procedimiento curativo en esta situación. EVALUACIÓN DEL NIÑO CON ASCITIS Anamnesis y exploración física La aparición de ascitis en el niño con hepatopatía suele ser un proceso lento y progresivo, manifestado como distensión abdominal y matidez a la exploración, edema, disconfort e intranquilidad, aparición de hernias abdominales, llegando incluso al compromiso respiratorio en la ascitis masiva. La aparición brusca de ascitis debe hacer sospechar un proceso intercurrente o precipitante, como la trombosis portal, la infección, hemorragia digestiva, etc. Aunque en el adulto existe una clasificación en grados de ascitis según el volumen estimado de líquido (grado 3 de aproximadamente 10 litros; grado 2 entre 3 y 6 litros; grado 1, líquido escaso) en el niño se puede hablar de ascitis leve, moderada (distensión abdominal sin repercusión clínica seria) y grave o a tensión. Analítica Tras una valoración clínica completa, debe realizarse una analítica que incluya: hemograma, gasometría, estudio de coagulación, bioquímica hepática (con albúmina), urea, creatinina e iones en sangre, y determinación de sodio, potasio y creatinina en orina (preferentemente de 24 horas), al menos tras cuatro o cinco

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días sin diuréticos en el estudio inicial. Servirá posteriormente para monitorizar el tratamiento y detectar complicaciones. Ecografía Debe realizarse siempre, preferentemente con estudio Doppler, pues detecta la ascitis preclínicamente y permite un tratamiento precoz. Permite valorar: 1) el grado de ascitis; 2) la presencia de líquido ecogénico o tabiques que hagan sospechar infección, fuga biliar o hemorragia; 3) la aparición de complicaciones vasculares; 4) el tamaño hepático en las cirrosis postnecróticas, que se correlaciona con un peor pronóstico; y 5) la morfología renal, para descartar complicaciones renales asociadas y en su caso servir de apoyo al diagnóstico del síndrome hepatorrenal (funcional). Paracentesis Indicaciones La paracentesis diagnóstica es una prueba imprescindible, ya que permite realizar un estudio bioquímico, citológico y microbiológico del líquido ascítico, valorando su composición y la presencia de complicaciones, en especial la infección. En el paciente con hepatopatía crónica sin clínica asociada y ascitis leve o moderada no está indicada de rutina. Sí ante una descompensación brusca, ante una ascitis refractaria o cuando exista clínica sugerente de complicaciones. Técnica La paracentesis es sencilla y segura, se realiza en la línea media del abdomen a unos dos centímetros por debajo del ombligo o en el punto medio de la línea que une el ombligo con la cresta ilíaca, generalmente con sedación superficial. Se suele hacer con un catéter vascular, extrayendo al menos 20 cc de líquido, depositando el contenido en tubos con anticoagulante (para valorar la celularidad), tubo seco para la bioquímica y medios de cultivo, preferentemente botellas de hemocultivo. El cultivo debe realizarse siempre, aunque no exista clínica infecciosa. El control ecográfico puede estar indicado en casos de gran visceromegalia o ascitis tabicada. En general puede hacerse con seguridad aunque exista coagulopatía. Características del líquido ascítico El líquido ascítico en la cirrosis es claro, ambarino o teñido de bilis en caso de colestasis. El líquido turbio suele indicar infección y el aspecto lechoso ascitis quilosa. Su contenido en proteínas puede ser variable, aunque generalmente es menor de 2,5 g/dL (trasudado). La determinación de la diferencia entre la albúmina sérica y la albúmina de la ascitis da un resultado mayor a 1,1 en los pacientes cirróticos con ascitis sin complicaciones o en otros casos de hipertensión portal. El gradiente menor a 1,1 aparece en otras causas de ascitis que cursan sin hipertensión portal como poliserositis, síndrome nefrótico, ascitis biliar, infeccio-

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nes, tumores, etc. La celularidad habitual es de menos de 250 leucocitos/mm3, de predominio linfocítico. Se pueden realizar otras determinaciones como las siguientes: glucosa (característicamente baja en infecciones), LDH (alta en ascitis tumorales o pancreáticas), amilasa, triglicéridos (altos en síndrome nefrótico o ascitis quilosa), bilirrubina o creatinina (para descartar ascitis de origen biliar o urinario). TRATAMIENTO El tratamiento del paciente con hepatopatía crónica y ascitis permite mejorar la calidad de vida del paciente y evitar complicaciones como la peritonitis bacteriana espontánea antes del trasplante hepático. El tratamiento médico se fundamenta en el estado fisiopatológico de retención de sodio, hiperaldosteronismo o hipoalbuminemia que subyace en estos enfermos e incluye la restricción de sodio, los diuréticos (fundamentalmente la espironolactona y furosemida), las infusiones de albúmina o la paracentesis terapéutica. Estos recursos terapéuticos se usan de forma escalonada o conjunta dependiendo de la intensidad de la ascitis o de la respuesta al tratamiento. La determinación periódica del peso, tensión arterial, diuresis y de los iones y creatinina en sangre y orina sirven para monitorizar el tratamiento. Reposo en cama • Fundamento: la posición en decúbito disminuye la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona y, por tanto, la retención de Na. • Inconvenientes: en el niño el reposo prolongado es difícil de llevar cabo. Restricción de sodio • Fundamento: medida básica en el paciente con ascitis, pues la retención renal de Na perpetúa la ascitis. Puede ser suficiente en pacientes con ascitis leve y excreción urinaria de Na > 15 mEq/24 h. La restricción de líquido no es necesaria, salvo que exista hiponatremia dilucional o refractariedad al tratamiento diurético. • Dosis: restringir la ingesta a 1-2 mEq/kg/día. • Efectos secundarios: en el niño las dietas hiposódicas pueden contribuir a la anorexia y desnutrición de los pacientes con hepatopatía, por lo que se debe ser juicioso con la restricción. Diuréticos • Fundamento: se usan la espironolactona o la furosemida con el objetivo de inducir natriuresis y una pérdida asociada de agua. Su empleo puede ser secuencial aumentando la dosis (en monoterapia siempre con espironolactona) o combinado desde el inicio. Se debe evitar el uso agresivo de los diuréticos para evitar la hipovolemia, la insuficiencia renal, los trastornos hidroelectrolíticos y la precipitación de encefalopatía hepática. Debe emplearse la menor dosis posible que logre un buen control clínico. La pérdida de peso

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diaria que se consiga no debe superar el 1% (10 ml/kg con un máximo de 0,5 kg), salvo en casos de edema asociado. Deben monitorizarse periódicamente la natriuresis y los iones en sangre y modificarse según la respuesta clínica y la natriuresis. En la mayoría de los casos en pediatría la ascitis se controla con dosis bajas o moderadas de diuréticos. La espironolactona (Aldactone® y genéricos, comprimidos de 25 y 100 mg) es el diurético que se usa de entrada por su acción antialdosterónica y ahorradora de potasio. Para los lactantes pueden prepararse fórmulas magistrales en solución. La furosemida (Seguril® y genéricos, comprimidos de 40 mg y ampollas de 2 ml = 20 mg) se usa cuando la espironolactona fracasa a dosis máximas, aunque es también una opción razonable utilizarla a bajas dosis de entrada en conjunción con la espironolactona en situaciones de ascitis moderada o intensa. Al contrario que la espironolactona, su acción es rápida, la duración de su efecto de horas, induciendo natriuresis y kaliuresis. No debe utilizarse como monoterapia en la ascitis, sino asociada a la espironolactona, consiguiéndose así un efecto sinérgico y compensador en el balance de potasio. Cuando se requiere su uso de forma prolongada puede utilizarse en su lugar hidroclorotiacida (Hidrosaluretil® comprimidos de 50 mg) a 2-3 mg/kg/día, por vía oral. Dosis: – Espironolactona: inicial 2 a 3 mg/kg/día en dos o tres dosis, pudiendo ser duplicada a los 5 días si no hay respuesta. Hay que tener en cuenta que puede tardar este tiempo en comenzar a producir su efecto. – Furosemida: 0,5 a 1 mg/kg cada 6, 8 ó 12 horas. Por vía oral debe darse en ayunas para aumentar su biodisponibilidad. En casos graves puede usarse en el paciente hospitalizado por vía intravenosa tras infusiones de albúmina de 1 g/kg o bien en perfusión continua con monitorización frecuente del ionograma a 0,01-0,05 mg/kg/h. Efectos secundarios: – Espironolactona: los efectos secundarios pueden ser hiperkaliemia, acidosis metabólica, náuseas, vómitos y ginecomastia. Produce interacciones con los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antiinflamatorios no esteroideos o ciclosporina y tacrolimus (pueden provocar hiperkaliemia). – Furosemida: alcalosis metabólica hipokaliémica, hipocalcemia, ototoxicidad y nefrotoxicidad en asociación con aminoglucósidos.

Albúmina • Fundamento: las infusiones de albúmina se pueden usar para corregir la hipoalbuminemia que pueden presentar los pacientes cirróticos, para inducir diuresis rápida en ascitis moderadas o graves, junto a la furosemida intravenosa y en las ascitis refractarias tras la paracentesis evacuadora. • Dosis: 1-2 g/kg en 2-3 horas al 5-20%.

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Efectos secundarios: aporte extra de Na, 130-160 mEq/L. Producto biológico con el riego de transmisión de enfermedades.

Paracentesis terapéutica • Fundamento: la paracentesis evacuadora es el tratamiento de inicial de elección en el paciente adulto con ascitis grave o a tensión y en la ascitis refractaria. Provoca menos complicaciones que el tratamiento diurético, acortando la estancia hospitalaria, si bien no mejora la supervivencia con respecto a otros tratamientos. En el paciente pediátrico se puede realizar con monitorización hemodinámica y sedación, corrigiendo previamente las alteraciones de la coagulación. En esta indicación debe realizarse con sistemas adecuados de paracentesis (disponibles comercialmente) de mayor diámetro que los catéteres vasculares que tienden a colapsarse con facilidad. • Dosis: lo ideal es la extracción de todo el contenido, aunque se define como paracentesis de gran volumen cuando supera los 50 ml/kg. Deben reponerse 6 a 8 g de albúmina intravenosa como expansor por cada litro de ascitis extraído. • Efectos secundarios: recurrencia de la ascitis, puesto que la paracentesis terapéutica no altera los mecanismos de la formación de ascitis y esta tiende a reaparecer. Como complicación debe tenerse en cuenta la llamada disfunción circulatoria postparacentesis, provocada por el descenso rápido de la presión intraabdominal y caracterizada por disminución del gasto cardiaco y aumento de la actividad de la renina en plasma. Aunque puede ser asintomática, esta situación se asocia a un mayor número de complicaciones como la hemorragia intraperitoneal postparacentesis y a una frecuencia mayor de reacumulación de la ascitis. El uso concomitante de la albúmina como expansor (frente a otros como el dextrano o poligelina) disminuye su frecuencia. Tras la paracentesis el paciente debe continuar con el tratamiento diurético adecuado para el control de su ascitis. Shunt portocava intrahepático transyugular (TIPS) • Fundamento: consiste en la colocación de un stent metálico intrahepático entre ramas de la vena porta y venas hepáticas, reduciendo la presión portal. Se realiza mediante radiología intervencionista por profesionales que han desarrollado experiencia con este procedimiento en niños. Aunque su indicación principal es la hemorragia digestiva, se ha utilizado también en casos de ascitis refractarias, en situaciones que cursan con enfermedad hepática compensada como puente hasta el trasplante hepático. La técnica en el niño se hace con éxito, aunque en mucho menor número que en el adulto y está condicionada por la edad y tamaño del niño así como por el diámetro de los stent. • Efectos secundarios: complicaciones técnicas y riesgo de desencadenar encefalopatía en los pacientes descompensados; a medio plazo es frecuente la oclusión o la estenosis.

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Shunt peritoneo venoso de Le Venn Su indicación es excepcional hoy en día. Trasplante hepático Es el único tratamiento curativo y que mejora la supervivencia en los pacientes con hepatopatía y ascitis. Las tasas de supervivencia alcanzan en la actualidad el 90%. Es importante considerar que un buen manejo médico de la ascitis pretrasplante, sin deterioro de la función renal mejorará el pronóstico postrasplante. Ascitis refractaria Se designa como ascitis refractaria la ausencia de respuesta a máximas dosis de diuréticos o bien a la presencia de complicaciones derivadas de los mismos a las dosis habituales. Es poco frecuente en el paciente pediátrico, debiendo excluirse otras causas de ascitis, favorecedoras o precipitantes, mediante paracentesis, ecografía u otros estudios. Debe excluirse también un mal cumplimiento del tratamiento o la dieta y un uso excesivo de antiinflamatorios no esteroideos, que contrarrestan en el riñón el efecto de los diuréticos. En la ascitis refractaria el tratamiento inicial es la paracentesis evacuadora con infusiones de albúmina. Tanto si existe asociado síndrome hepatorrenal como si la función renal es normal, se están empezando a utilizar los vasoconstrictores sistémicos (terlipresina i.v., midrodina oral) en el paciente adulto para mejorar la función circulatoria en la ascitis refractaria. Si el trasplante no se realiza con prontitud y se requieren frecuentes paracentesis podría indicarse la realización de TIPS. COMPLICACIONES Peritonitis bacteriana espontánea Es la infección del líquido ascítico en pacientes cirróticos sin fuente local de infección. Se presenta en un 20% de los pacientes con cirrosis aproximadamente. Debe sospecharse cuando exista un deterioro clínico inexplicado con o sin clínica infecciosa. Se ha implicado su presencia en la progresión a ascitis refractaria y síndrome hepatorrenal. Debe realizarse por ello siempre una paracentesis diagnóstica con cultivo en la cabecera del enfermo. Aunque los datos bioquímicos pueden ser inespecíficos, la presencia de 250-500 leucocitos/mm3 hace sospechar una peritonitis, sobre todo cuando el predominio es de neutrófilos y existe clínica infecciosa asociada. La peritonitis se confirma cuando la celularidad supera los 500 leucocitos/mm3. En ambos casos debe iniciarse tratamiento antibiótico empírico con cefalosporinas de tercera generación, evitando en lo posible el empleo de antibióticos nefrotóxicos. La tinción de gram tiene escasa rentabilidad en caso de infección (7-10%) por la baja concentración bacteriana (alrededor de 1 bacteria/ml; se necesitarían 10.000 bacterias/ml para su detección por tinción). Estudios recientes con tiras reactivas que detectan esterasas leucocitarias pueden conducir a un diagnóstico más rápido. La peritonitis bacte-

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Leve o moderada (no a tensión)

A tensión

Paracentesis terapéutica

Gradiente albúmina suero-ascitis > 1,1

PBE

No PBE

Cefotaxima i.v. + profilaxis con quinolonas

Dieta baja en sal + diuréticos

Mala respuesta

Buena respuesta

Mal cumplimieto PBE TBC Budd-Chiari HC

Continuar diuréticos y dieta

Ascitis refractaria: resistente o intratable con diuréticos

Monoterapia con espironolactona

TIPS

Paracentesis de gran volumen repetidas

Trasplante hepático

PEB: peritonitis bacteriana espontánea. TIPS: shunt portocava intrahepático transyugular. TBC: tuberculosis. HC: hepatocarcinoma. Figura 1. Algoritmo de manejo de la ascitis.

riana espontánea es casi siempre monobacteriana por gramnegativos (más frecuentes) o gram positivos. La presencia de varios gérmenes o de celularidad muy alta en caso de infección monobacteriana por gramnegativos debe hacer sospechar una perforación o absceso y, tras 48 horas de tratamiento antibiótico, repetir la paracentesis y valorar en su caso la revisión quirúrgica. La peritonitis bac-

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teriana supone un claro empeoramiento del pronóstico acelerando la necesidad de trasplante. Suele recurrir, por lo que está indicada la profilaxis antibiótica con quinolonas (ciprofloxacina o norfloxacina) (5-7 mg/kg una vez al día) o trimetopin-sulfametoxazol, en esta situación o en pacientes con riesgo elevado de padecerla, a saber: baja concentración de proteínas en el líquido ascítico (< 1 g/dl) o hemorragias por varices esofágicas. Síndrome hepatorrenal Se define como una insuficiencia renal funcional en el paciente con hepatopatía crónica o en el fallo hepático agudo, debida a vasoconstricción renal grave con disminución del filtrado glomerular. En el niño es mucho menos frecuente que en adulto, donde suele asociarse a ascitis refractaria o presencia de complicaciones como infección. Se caracteriza por oliguria, fracción de excreción de sodio en orina < 1%, disminución del filtrado glomerular y aumento de creatinina y cociente creatinina urinaria/plasmática < 10, en ausencia de hipovolemia u otras causas de nefropatía (nefrotoxicidad...). Su presencia se asocia a un aumento de la mortalidad. Aunque en adultos se usan vasoconstrictores sistémicos (terlipresina, ornipresina, norepinefrina), no existen estudios en pediatría. Se han sugerido unas dosis de 5-20 µg/kg/dosis cada 4 horas en bolo i.v. de terlipresina o de 0,2 µg/kg/minuto en infusión continua de norepinefrina durante un máximo de 15 días. El síndrome hepatorrenal se previene con el adecuado control del tratamiento diurético, de la hemorragia digestiva o de la peritonitis bacteriana. RESUMEN • La causa más habitual de la ascitis adquirida es la hepatopatía crónica con hipertensión portal sinusoidal y postsinusoidal. • La aparición de ascitis en esta situación es un signo de mal pronóstico que indica la necesidad de considerar el trasplante hepático, único tratamiento que mejora el pronóstico. • La evaluación del niño con ascitis debe incluir estudios analíticos de función hepática y renal, así como de forma obligatoria la paracentesis y ecografía Doppler, sobre todo ante deterioros bruscos o inexplicados, para descartar causas precipitantes o complicaciones. • El tratamiento médico suele controlar la ascitis en la mayoría de los casos, mejora la calidad de vida y disminuye el riesgo de infección del líquido ascítico. • La paracentesis de gran volumen está indicada en la ascitis a tensión y en la ascitis refractaria, junto con infusiones de albúmina. • El uso de TIPS en el paciente pediátrico para el control de la ascitis refractaria como puente hasta el trasplante está limitado por la dificultad técnica y las complicaciones. • Debe descartarse la peritonitis bacteriana en ascitis refractarias o ante empeoramientos clínicos. La profilaxis primaria con quinolonas en pacientes de riesgo mejora la evolución.

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En el plano hemodinámico la hipertensión portal (HP) se define como un aumento de la presión portal por encima de 10 mmHg, con un aumento de la presión a nivel de la cápsula esplénica superior a 16 mmHg. El aumento de la resistencia vascular está motivado por la resistencia mecánica, por el aumento del tono sinusoidal vascular y por la influencia de citoquinas endógenas circulantes, que producen vasodilatación arteriolar. La obstrucción del flujo porto-cava produce una circulación colateral hepatofugal. El aumento de la presión de las colaterales portosistémicas ocasiona los signos y síntomas típicos de la HP, por los cuales se efectúa el diagnóstico clínico. La complicación más grave es el sangrado por varices esofágicas que se produce cuando la presión portal aumenta por encima de 12 mmHg. RECUERDO ANATÓMICO Y FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN PORTAL La vena porta drena el territorio esplácnico: tubo digestivo, subdiafragmático, bazo y páncreas. Las vénulas porta terminales originan los sinusoides hepáticos que drenan en las venas centrolobulillares y convergen progresivamente para formar las tres venas suprahepáticas que desembocan en la cava inferior y posteriormente en la aurícula derecha. El sistema portal es de baja presión, proporciona el 75% del flujo sanguíneo hepático y aporta al hígado oxígeno, hormonas y nutrientes. El control de la perfusión hepática se realiza mediante la regulación del flujo de la arteria hepática, que aporta el 25%. La vena porta se forma por la unión de las venas mesentérica superior y esplénica. La mesentérica superior se forma por las venas que drenan el intestino delgado y el colon derecho. La mesentérica inferior se forma por la reunión de las venas hemorroidales superiores y las del colon izquierdo y suele desembocar en la vena esplénica. Las venas porta, esplénica y mesentérica reciben las venas del drenaje del: esófago, estómago, bloque duodeno-pancreático-biliar, mediante múltiples venas. Al lado de la vena porta principal se localizan venas porta accesorias que drenan el epiplón, el sistema biliar y el diafragma y terminan en una red capilar en la porta hepatis. En el 80% de los casos la vena porta se divide en el hilio hepático en dos ramas: la izquierda que vascularizará los segmentos I, II, III, IV y la derecha que vascularizará los segmentos V, VI, VII y VIII. Los vasos porta presentan pocas anastomosis, y al no tener válvulas, trasmiten las variaciones de presión portal. Cualquiera que sea la etiología de la HP, el flujo sanguíneo venoso esplácnico se deriva al interior del sistema cava por cortacircuitos porto-cava que están presentes en los sujetos normales y que se vuelven permeables al aumentar la presión portal. Las anastomosis gastroesofágicas se desarrollan en el 90% de

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los casos. La sangre portal circula a contracorriente por las venas gástricas para desembocar en los plexos esofágicos y alcanzar así el sistema de la vena ácigos y la cava superior. El peligro de la hemorragia gastrointestinal solo está relacionado con las colaterales de la submucosa del esófago; sin embargo, existen múltiples anastomosis entre estas venas submucosas y las periesofágicas, lo cual conlleva una dilatación de las distintas venas de drenaje del estómago y de los capilares intraepiteliales del fundus gástrico, dando lugar a la gastritis hemorrágica del cirrótico. Las anastomosis rectales son menos frecuentes en la infancia. Suelen presentarse en el 6% de los casos y en ellas se presenta una inversión del flujo portal por las venas mesentérica inferior y hemorroidales para desembocar en las ilíacas internas y después en la cava inferior. Las anastomosis parietoperitoneales se presentan en el 25% de los casos, son más frecuentes en el niño que en el adulto, y se localizan en las zonas de adherencia de los órganos del tracto digestivo con el peritoneo. La vía de derivación son las venas intercostales que van a buscar la ácigos y la cava superior. De forma secundaria a la aparición de shunts portosistémicos, en la enfermedad hepática avanzada se produce aumento del retorno venoso y disminución de la poscarga con aumento del gasto cardíaco. Existe un aumento de los mediadores humorales, que no han sido aclarados por el hígado, y que contribuyen a la dilatación arteriolar. Pueden intervenir las prostaglandinas, la adenosina, el factor relajante derivado del endotelio y el óxido nítrico. La vasodilatación arteriolar produce un aumento de la retención de sodio, hiperaldosteronismo y expansión del volumen vascular. Todo ello conduce a un estado hiperdinámico caracterizado por taquicardia, disminución de las resistencias vasculares sistémicas, un aumento del flujo portal y perpetuación de la HP. Recordemos que el sistema portal es de baja presión y proporciona el 75% del flujo sanguíneo hepático aportando oxígeno, hormonas y nutrientes. La interrupción del drenaje venoso, sea cual sea la etiología, produce disminución de la perfusión y a la larga isquemia hepática e insuficiencia hepatocelular, que conduce a la cirrosis ETIOLOGÍA Y CLÍNICA Etiología Obstrucción portal prehepática La obstrucción completa o parcial del tronco de la vena porta, de sus ramas o de parte de la mesentérica es la causa más frecuente, considerada como entidad aislada, de HP en los niños. Es la causa de hipertensión portal en un tercio de los pacientes. El motivo principal, al menos antiguamente, era la cateterización de la vena umbilical en el recién nacido. El tiempo de mantenimiento del catéter, su localización, así como el uso de soluciones hipertónicas (glucosa, bicarbonato), aumenta el riesgo de trombosis. Enfermedades hematológicas, como el déficit de proteína C, S y del factor antitrombina III, o bien infecciones que

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Hipertensión portal en la infancia

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causen tromboflebitis séptica portal, como la onfalitis, son otra de las causas de la lesión de la vena porta. Las malformaciones verdaderas se deben a una alteración en el desarrollo embrionario y se suelen observar en asociación cambios histológicos displásicos en el parénquima hepático. Pueden existir otras malformaciones venosas asociadas en otras zonas del organismo. Por último, está la causa idiopática cuya etiología no ha sido dilucidada. En la trombosis portal podemos encontrarnos dos tipos de hallazgos vasculares. El cavernoma, ovillo varicoso, que intenta suplir en parte el flujo portal al hígado, y que se forma debido a las venas normales de la región que se desarrollan en torno a la porta obstruida (venas del hilio hepático, de la porta, de las vías biliares, del diafragma y del ligamento suspensorio del hígado). En otras ocasiones la trombosis portal se extiende y afecta a las ramas intrahepáticas de la porta, y distalmente a la mesentérica superior y esplénica, lo cual dificulta posteriormente la realización de un shunt quirúrgico adecuado. En estos casos podemos encontrarnos también anomalías de las ramas venosas intrahepáticas, con división y segmentación anormal. En el examen histológico pueden hallarse anomalías de los espacios porta y dilataciones sinusoidales, lo cual puede explicar el hallazgo de pruebas funcionales alteradas en algunas ocasiones. El alargamiento del tiempo de protrombina que pueden presentar estos pacientes es debido a la hipoperfusión portal. La mayoría de los pacientes presentan sangrado antes de los 8 años de edad y en el 50% episodios de resangrado dentro de los 2 años siguientes (a no ser que se tomen medidas terapéuticas). Hipertensión portal intrahepática Hígado cirrótico En la cirrosis se produce un bloqueo de los sinusoides hepáticos por reducción de su volumen a causa de la fibrosis de la arquitectura portal. Las cirrosis biliares, de las cuales la atresia de vías biliares es la más frecuente, las cirrosis postnecróticas, las secundarias a enfermedades metabólicas y las idiopáticas conducen a HP. La gravedad está condicionada, a su vez, por el grado de insuficiencia hepática. Hígado no cirrótico La causa más frecuente es la fibrosis hepática congénita. Es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva que produce un bloqueo presinusoidal. Cursa con displasia biliar, y fibrosis portal-perilobular. La HP es consecuencia de la fibrosis, que conlleva obstrucciones segmentarias de las ramas intrahepáticas de la vena porta, que son escasas y pequeñas, formando a su vez pequeños minicavernomas intrahepáticos que rodean a dichas zonas obstruidas. La asociación de afectación renal es constante, y suele corresponder a poliquistosis renal de tipo infantil. Otros cuadros que estarían incluidos en este grupo, pero con una frecuencia menor, serían: granulomas, hemangiomas, hiperplasia nodular focal, hiperplasia nodular regenerativa, tumores, y la poliquistosis hepatorrenal.

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Hipertensión portal posthepática También denominada bloqueo postsinusoidal. Es excepcional en la infancia y se refiere a aquella obstrucción que se produce entre las venas centrolobulillares y la aurícula derecha. La causa más frecuente en la infancia es el síndrome de Budd Chiari, que produce una obstrucción de las venas suprahepáticas o de la porción suprahepática de la cava inferior. Con frecuencia no se encuentra la etiología, si bien en algunos pacientes se encuentra una obstrucción membranosa de la cava inferior a nivel transdiafragmático. La mayoría de los pacientes tiene inicialmente hepatomegalia y ascitis y pruebas de función hepática poco alteradas, pero con el tiempo desarrollarán una cirrosis que precisará un trasplante hepático. Clínica El signo más constante de la HP en los niños es la esplenomegalia. La hemorragia digestiva en la fase aguda puede plantear problemas diagnósticos en un paciente no conocido, pero en la mayor parte de los casos es la complicación de una HP previamente diagnosticada. La hemorragia suele presentarse en un 70% aproximadamente, de los pacientes con HP. En la mayoría de los casos se debe a la ruptura de varices submucosas esofágicas, y suelen estar relacionados con situaciones que aumentan la presión portal: ejercicio, deportes violentos, infecciones del tracto respiratorio, estreñimiento, o medicamentos irritantes de la mucosa, como el ácido acetilsalicílico o antiinflamatorios. Inmediatamente después de un episodio hemorrágico el bazo se contrae y puede dejar de palparse o disminuir transitoriamente de tamaño. La presencia de ascitis indicará enfermedad hepática crónica. Algunos pacientes desarrollan hipoxia al presentar shunts arteriovenosos pulmonares que conducirá a una hipertensión arterial pulmonar. DIAGNÓSTICO Anamnesis y exploración física Es importante diferenciar entre una etiología cirrótica o no cirrótica de la HP. Por lo general son niños en los cuales se conoce la existencia de una enfermedad hepática previa, o bien existen antecedentes de canalización umbilical u onfalitis. La presencia de esplenomegalia, hepatomegalia, arañas vasculares, circulación colateral, ascitis, hemorroides, ascitis, hipoxia, serán algunos de los hallazgos típicos, dependiendo de si existe o no una cirrosis y de si está descompensada. Laboratorio El hiperesplenismo suele conllevar una pancitopenia periférica con aumento de la hematopoyesis medular. La trombocitopenia suele ser la primera manifestación, seguida de neutropenia. Los tests de función hepática pueden estar alterados en función de la etiología de la HP. Se debe realizar la determinación de la proteína C, S y antitrombina III en casos de trombosis portal.

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Ecografía En estos momentos la ecografía es la exploración más útil y de primera elección para el estudio de la HP. Se valora la ecogenicidad y tamaño hepático, la presencia de esplenomegalia y ascitis. La ecografía Doppler da información sobre la dirección y velocidad del flujo portal, presencia de circulación colateral y posibles shunts espontáneos a territorio renal. A nivel prehepático nos da idea de la extensión de la oclusión portal y transformación cavernomatosa. Imágenes de alteración renal en la fibrosis hepática congénita. Y a nivel posthepático nos permite la valoración del flujo de las suprahepáticas y vena cava, así como el diagnóstico de estenosis y membranas. Otras exploraciones – Resonancia magnética nuclear: se puede emplear para el estudio del sistema vascular. Estudio de posibles shunts arteriovenosos pulmonares. – Arterioportografía: a partir de la inyección de contraste en la arteria esplénica y mesentérica se obtienen imágenes del sistema portal. Hoy en día es una exploración que se reserva para valorar la cirugía derivativa. – Biopsia hepática: en caso de necesitar profundizar en el diagnóstico de enfermedad hepática no catalogada. – Gradiente de presiones: es una exploración que no suele emplearse habitualmente en la infancia. Nos medirá la diferencia de presión en la vena hepática. Puede ser útil para el estudio de la hipertensión portal intrahepática y valoración de las correcciones quirúrgicas. – Endoscopia: diagnóstico de varices y gastropatía gástrica hipertensiva. Valoración del tamaño de las varices, tensión de la pared, y ulceraciones que orientarán hacia el riesgo de sangrado. TRATAMIENTO Tratamiento de urgencia de un sangrado digestivo. 1. En caso de hematemesis y melenas con afectación hemodinámica debe procederse a la trasfusión de seroalbúmina y concentrado de hematíes. Son indicadores de pérdida sanguínea la taquicardia, palidez, hipotensión y disminución del tamaño de la esplenomegalia. Se asegurará la hemostasia en caso de afectación hepática administrando concentrado de plaquetas, plasma y vitamina K. 2. En aproximadamente un 10% de los casos el sangrado es grave y persiste cerca de 12 horas. Se debe instaurar una aspiración nasogástrica, que servirá para control de la hemorragia y a su vez evitará la llegada de sangre al intestino grueso que en caso de cirrosis puede provocar la aparición de encefalopatía. En estos casos debe añadirse al tratamiento lactulosa o lactitiol. Como protectores gástricos se emplearán la cimetidina a dosis de 20-40 mg/kg/día, en 3 dosis o el omeprazol a dosis de 1-2 mg/kg/día en 2 dosis. Una protección antibiótica endovenosa debe instaurarse para prevenir una bacteriemia intestinal.

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3. Tratamiento vasoconstrictor esplácnico: somatostatina en bolus inicial de 50 mg seguido de 3,5 mg/kg/h durante 48-72 horas. También ha sido empleado un precursor de la vasopresina, la glipresina en bolus de 0,01 mg/kg cada 4-6 horas. 4. Una vez estabilizado hemodinámicamente, se realizará una endoscopia para determinación del punto sangrante y posterior escleroterapia o ligadura con banda. La respuesta a este tipo de terapia suele ser muy eficaz en la mayoría de los casos, pero precisa de unas manos expertas. 5. En caso de no ceder la hemorragia con el tratamiento vasoconstrictor, imposibilidad de intervención mediante endoscopia o fracaso de la misma podemos recurrir a la compresión gástrica (100-160 mmHg) y esofágica (30-40 mmHg) mediante la inserción de un balón de Sengtaken-Blakemore. Debe insertarse bajo anestesia general y no debe usarse más de 48 horas por el peligro de la producción de ulceraciones esofagogástricas. 6. Excepcionalmente son necesarias medidas más drásticas de entrada. En un mínimo porcentaje el sangrado no cede y debe recurrirse a un shunt portosistémico urgente. En caso de HP intrahepática se está empleando con éxito desde hace algún tiempo la colocación de stent intrahepáticos mediante la técnica TIPS (transyugular intrahepatic portosystemic shunt). Es necesario que el paciente tenga más de 2-3 años y tener en cuenta que dicha solución es provisional, dado que es necesaria su elongación o que la oclusión es una complicación frecuente. Será muy adecuada para pacientes que pueden estar esperando el trasplante hepático. En casos de HP prehepática el shunt que se planteará será quirúrgico y definitivo. El algoritmo aconsejado se presenta en la figura 1. Prevención de hemorragias digestivas y prevención de sus recidivas Una vez diagnosticada la HP se debe efectuar una endoscopia para valorar el estado de las varices esofágicas. Ya hemos comentado que el peligro de sangrado va unido a la presencia de venas colaterales de la submucosa del esófago, las cuales se encuentran expuestas a la agresión del posible reflujo gastroesofágico y de erosiones del bolo alimentario. La cadencia de dicha exploración deberá decidirse en cada paciente individualmente. Tomaremos medidas concretas para impedir el aumento de la presión portal: evitar ejercicios violentos, deportes peligrosos, estreñimiento, tos espasmódica. Debe contraindicarse el ácido acetilsalicílico y otros antiinflamatorios. Farmacológico En caso de alto riesgo de sangrado el tratamiento de elección es con betabloqueantes, los cuales disminuyen el gasto cardíaco y producen vasoconstricción esplácnica, lo cual reduce el flujo portal y secundariamente la presión venosa de las varices. Los diferentes trabajos sitúan la prevención del sangrado alrededor de un 50%. Se utilizan el propranolol a dosis de 2-8 mg/kg/24 horas, repartido en tres dosis o bien el atenolol a dosis de 1 mg/kg/24 horas, en dos dosis. Hay

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Sangrado

Esofagoscopia: localización/intensidad Estabilización hemodinámica del paciente.

Endoscopia: Esclerosis-Ligadura

Efectivo Tratamiento con Propranolol Futuras esclerosis

Imposible de realizar o no efectivo

Sonda Sengtaken-Blakemore

HP-Prehepática: Shunt quirúrgico

Enfermedad hepática: TIPS-Trasplante

Figura 1. Tratamiento de la hemorragia por varices en la hipertensión portal.

que ajustar la dosis para lograr una reducción de un 30% de la frecuencia cardíaca. Suele lograrse disminuir el gradiente venoso por debajo de 11 mmHg. Están contraindicados en caso de bloqueo cardíaco y enfermedad pulmonar obstructiva. Se continúan dando también para prevenir las recidivas que suelen presentarse en el 20-30% de los pacientes. En casos de reflujo gastroesofágico debe incluirse el tratamiento farmacológico con cimetidina u omeoprazol. La ascitis se controlará mediante una restricción de sodio a 1-2 mEq/kg/día y administración de espirolactona entre 2-6 mg/kg/día. En caso de descompensaciones se deberá asociar la administración de furosemida a dosis de 1-4 mg/kg/día junto con seroalbúmina. Raramente es necesaria la paracentesis evacuadora, dado que en caso de ascitis graves y no controlables estará indicado el trasplante de hígado. Esclerosis o ligadura de las varices por vía endoscópica No debe indicarse como prevención del primer episodio de sangrado. Circunstancia especial a valorar sería el caso de un paciente con varices con alto riesgo de sangrado, en el cual está contraindicado el tratamiento con betabloqueantes. En caso de recidivas de sangrado la esclerosis o ligadura se efectuará en sesiones mensuales hasta su erradicación. Debe efectuarse por un fibroendoscopista experto. La ligadura de varices se efectúa con bandas elásticas de caucho. El instrumental adecuado de adultos y el peligro de isquemia, perforación y necrosis de la pared esofágica, hace que su empleo en niños de menos de 4 años sea prudente. La esclerosis se lleva a cabo con agujas de 5 mm, inyectando los alcoholes etoxiesclerol o polidoconol, que actúan por deshidratación. La punción

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debe efectuarse en la pared perivaricosa existiendo el riesgo de la extravasación al torrente vascular. El número de sesiones debe ser individualizado, si bien suelen ser suficientes 2-3 tandas con intervalos de 3 a 4 semanas. Coadyuvante en cada sesión debe ser el tratamiento antibiótico profiláctico de amplio espectro y la asociación de sucralfato y antagonistas de los receptores H2 o bien omeprazol. En ocasiones dicha medida terapéutica conlleva un empeoramiento de la gastropatía hipertensiva. Tratamiento definitivo de la enfermedad de base Hipertensión portal intrahepática por cirrosis La práctica de shunt quirúrgicos no mejora la supervivencia de los pacientes con cirrosis y puede dificultar la técnica del trasplante. En caso de complicaciones graves de la HP aún con una función hepática estable se debe adelantar la indicación del trasplante. Una medida provisional será la colocación de un stent intrahepático, pero deberemos tener en cuenta que el 60-80% se ocluyen con el tiempo y que aumenta el riesgo de encefalopatía hepática. Hipertensión portal intrahepática en el hígado no cirrótico La mayoría de los casos suelen ser debidos a la fibrosis hepática congénita. El pronóstico y las medidas a tomar están relacionadas con el grado de lesión renal. El hígado de estos pacientes, aunque conservado, no es totalmente normal. La experiencia ha demostrado que la práctica de un shunt quirúrgico desarrolla en muchos de ellos una evolución a la insuficiencia hepática y la encefalopatía. Actualmente se admite adoptar un tratamiento conservador y en caso de precisar trasplante renal valorar la práctica de un trasplante combinado hepatorrenal. Hipertensión portal suprahepática En el síndrome de Budd-Chiari la elección depende del tratamiento depende del momento del diagnóstico y de la etiología del proceso. Si existe cirrosis acompañante el tratamiento es el trasplante. Si no existe cirrosis, sino solamente anomalías en el drenaje venoso, se puede valorar una cirugía derivativa. En caso de enfermedad hematológica que cursa con déficit congénito de proteína C o S, el pronóstico depende de la intensidad y control de la enfermedad. En casos graves el trasplante es la solución y además cura el déficit. Hipertensión portal prehepática por cavernomatosis La evolución de estos pacientes con el tiempo es favorable, ya que suelen desarrollar shunts espontáneos esplenorenales, por lo cual debe intentarse un tratamiento lo más conservador posible. En caso de sangrados repetidos la escleroterapia aporta muy buenos resultados. En caso de ser necesario un shunt quirúrgico se suele practicar la derivación mesentérico-cava con interposición de injerto yugular en H, si es el caso de trombosis portal con cavernomatosis. Si la trombo-

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sis se extiende a la vena mesentérica se suele realizar la derivación esplenorrenal. Recientemente se ha desarrollado la técnica de derivación mesentérico-porta izquierda intrahepática con injerto yugular, con lo cual se consigue el mantenimiento del flujo hepático. RESUMEN DE LAS CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES DE LAS PUBLICACIONES SOBRE EL TEMA 1. La práctica de una fibroendoscopia en pacientes con hipertensión portal, de cualquier etiología, que aún no han sangrado, no está protocolizada como rutina. 2. La terapia endoscópica ha demostrado ser más eficaz que los análogos de la somatostatina (octreótido) en el tratamiento de urgencia del sangrado digestivo. 3. El empleo de propranolol como profilaxis inicial de sangrado no ha sido suficientemente estudiado en niños. Su uso está extrapolado de la experiencia en los adultos, si bien los recientes estudios, también en adultos, se inclinan más a una acción preventiva inicial de ligadura de varices. Las mismas conclusiones son consideradas para la profilaxis de recidivas. 4. El desarrollo de varices distales gástricas (gastropatía hemorrágica) secundarias a la terapia endoscópica es frecuente. 5. El hallazgo de úlcera péptica es un hallazgo endoscópico frecuente en los pacientes con hipertensión portal. Se debe tener en cuenta el tratamiento con inhibidores de la secreción ácida, en caso de síntomas de úlcera gástrica. RESUMEN En la hipertensión portal el aumento de la presión de las colaterales portosistémicas ocasiona los síntomas típicos de la HP. La obstrucción portal puede ser prehepática, intrahepática con hígado cirrótico o no, posthepática. El signo clínico más constante es la esplenomegalia, y síntomas asociados dependerán de la presencia de cirrosis hepática. La hemorragia suele presentarse en el 70% de los casos y es debida a la sangría de las varices de la capa submucosa del esófago. La ecografía Doppler es la exploración de elección para el diagnóstico y seguimiento de estos pacientes. En caso de sangrado y una vez normalizado hemodinámicamente el paciente se procederá a la esclerosis o ligadura en banda de las varices. Posteriormente, con tratamiento farmacológico de propranolol se intentará el control de futuras hemorragias. El tratamiento definitivo dependerá de la causa de la HP. En caso de hipertensión portal prehepática se deberá recurrir a un shunt quirúrgico. En las HP de origen intra-posthepático se deberá recurrir al trasplante hepático. BIBLIOGRAFÍA –

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Este tratado de hepatología sigue siendo un texto clásico para el estudio de la hepatología en la infancia. Describe la anatomía y fisiopatología de todos los hallazgos relacionados con la hipertensión portal. Efectúa una clasificación magistral, desmenuzando todos los pormenores clínicos dependiendo de la localización de la hipertensión. Presenta a su vez toda la casuística acumulada durante muchos años de experiencia en el Hospital de Bicetre (Paris). –

Molleston JP. Variceal Bleeding in Children.. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2003;37:538545. Se trata de un trabajo de Revisón de las recientes series publicadas en pediatría sobre: tratamiento de la hemorragia aguda, la necesidad de la endoscopia como screening pronóstico, y la profilaxis primaria y secundaria.

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33. Hemocromatosis hereditaria J. Carnicer de la Pardina

INTRODUCCIÓN En la última década se ha profundizado considerablemente en el conocimiento del metabolismo del hierro y de los mecanismos reguladores de su absorción, transporte y almacenamiento en el organismo, tanto en condiciones normales como patológicas. El término hemocromatosis se refiere a diversos trastornos en los que existe acúmulo de hierro en el organismo. Las hemocromatosis pueden ser hereditarias o adquiridas. Las hemocromatosis hereditarias están relacionadas con mutaciones genéticas de las distintas proteínas que intervienen en el metabolismo del hierro y que regulan su absorción y distribución en el organismo. En las hemocromatosis adquiridas el acúmulo de hierro es secundario a otras enfermedades de base y situaciones en las que puede producirse sobrecarga férrica. Los avances en la comprensión de los mecanismos etiopatogénicos relacionados con la homeostasis del hierro han permitido una mejor clasificación de los distintos tipos de hemocromatosis, facilitando el diagnóstico más preciso y tratamiento precoz de estos trastornos. La mayor parte de las hemocromatosis hereditarias que se manifiestan clínicamente en la edad adulta se deben a mutaciones del gen HFE, descubierto en 1996. Posteriormente se han identificado otros defectos genéticos no-HFE, relacionados con varias proteínas que intervienen en la regulación del metabolismo del hierro, entre las que destacan la hepcidina, la hemojuvelina y la ferroportina. Las mutaciones de los genes que codifican la hepcidina y la hemojuvelina, así como algunas de la ferroportina, son responsables de formas de hemocromatosis con manifestaciones clínicas más precoces y graves que las de la hemocromatosis hereditaria clásica. El reconocimiento de los diversos tipos de hemocromatosis hereditaria tiene interés para los pediatras por varios motivos. La hemocromatosis HFE es un trastorno genético prevalente y aunque sus manifestaciones clínicas no suelen aparecer hasta la edad adulta, el screening genético contribuye a su detección en individuos con factores de riesgo, cuando se puede evitar la grave disfunción orgánica que ocasiona. Por otra parte, aunque las hemacromatosis no-HFE son infrecuentes, algunas de ellas se expresan clínicamente entre la primera y la tercera década de la vida, como es el caso de la hemocromatosis juvenil. En los últimos años se han identificado otras raras alteraciones hereditarias del metabolismo del hierro cuyas manifestaciones clínicas también aparecen durante la edad pediátrica o en pacientes jóvenes, como la aceruloplasminemia, la atransferrinemia y el síndrome de hipertransferrinemia asociado a cataratas, si bien este último no cursa con sobrecarga férrica. La hemocromatosis neonatal es otra forma rara de hemocromatosis, de etiopatogenia no bien definida, que se inicia intraútero y se manifiesta en

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el periodo neonatal con un cuadro de insuficiencia hepática grave. Por último, el niño puede presentar hemocromatosis secundarias a determinadas enfermedades de base y situaciones de sobrecarga férrica, como ocurre en algunas anemias crónicas graves y en pacientes que requieren transfusiones repetidas. PROTEÍNAS QUE INTERVIENEN EN LA HOMEOSTASIS DEL HIERRO El hierro es un elemento esencial para la vida que tiene un importante papel en el funcionamiento de todas las células del organismo, formando parte de proteínas intracelulares que intervienen en el transporte de oxígeno y en los procesos de respiración celular. La cantidad de hierro del organismo se mantiene con escasas variaciones mediante la regulación de su absorción intestinal y distribución corporal. El hierro es absorbido en el duodeno a través de los enterocitos y transferido al plasma unido a la transferrina, quedando disponible para su captación en los distintos tejidos corporales mediante receptores de la transferrina. Los macrófagos reticuloendoteliales también juegan un papel importante en la liberación de hierro a la transferrina plasmática, al participar en la fagocitosis de los hematíes envejecidos, el catabolismo del hemo y el reciclaje del hierro. El almacenamiento de hierro en los macrófagos y en los hepatocitos mantiene una reserva que puede ser movilizada para proporcionar hierro a los eritrocitos y a las células parenquimatosas. En condiciones normales el balance entre la ingesta y las pérdidas se mantiene estable, con escaso acúmulo de hierro en los hepatocitos y casi nulo en las células parenquimatosas. Pero en determinadas condiciones patológicas, como la sobrecarga postransfusional o hereditaria de hierro, se produce depósito del mismo en los hepatocitos y otros tejidos, al no existir un mecanismo fisiológico de excreción de este elemento. El exceso de hierro no unido a moléculas protectoras como la transferrina o la ferritina puede catalizar reacciones que generan radicales libres (O2, OH–), que terminan por lesionar los tejidos en los que se produce el acúmulo. La homeostasis del hierro se basa en el estrecho control, tanto de su absorción intestinal como del eficiente reciclaje en los macrófagos del hierro procedente de los hematíes envejecidos, así como del almacenamiento del mismo en los hepatocitos. El metabolismo del hierro en los mamíferos requiere una compleja regulación, cuyo conocimiento se ha ampliado en los últimos años tras el descubrimiento de algunas proteínas que intervienen de forma fundamental en distintas fases de dicha regulación, fundamentalmente la hepcidina, la hemojuvelina y la ferroportina. Para la absorción intestinal de hierro por los enterocitos maduros del duodeno se requiere la intervención de la enzima Dcytb que favorece la reducción del Fe3+ a Fe 2+, así como del transportador de metales divalentes DMT1 que posibilita el transporte de Fe 2+ a través del borde en cepillo. Posteriormente, el hierro se transfiere a la membrana basolateral de los enterocitos y se produce su entrada en la circulación sistémica, proceso en el que intervienen la ferroportina-1 y la hefestina. La ferroportina-1 es una proteína transportadora y exportadora del hierro fuera de las células que lo almacenan (enterocitos, macrófagos y hepatocitos) y la hefestina es una enzima que favorece la oxida-

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ción del Fe 2+ a Fe3+ antes de unirse a la transferrina plasmática. Una vez transferido a la circulación sistémica, el transporte plasmático del hierro se efectúa fundamentalmente mediante la transferrina, quedando disponible para su captación por los distintos tejidos. Para que se produzca la entrada del hierro desde el plasma a las células del organismo y a los hepatocitos se requiere la presencia de receptores de la transferrina (TfR1 y TfR2), así como la proteína HFE, proteína transmembranosa que modula la unión entre la transferrina y su receptor, contribuyendo a regular la captación y absorción del hierro. El hígado realiza varias funciones principales en la homeostasis del hierro, siendo el lugar fundamental de almacenamiento en forma de ferritina. Otra función hepática es la síntesis de algunas proteínas que intervienen en el metabolismo del hierro, como la transferrina y la ceruloplasmina. Los hepatocitos pueden liberar hierro a través de la membrana plasmática mediante la ferroportina-1, proceso que también requiere ceruloplasmina. Por último, el hígado contribuye a la homeostasis y tráfico del hierro en el organismo mediante la producción de la hepcidina. Tras el descubrimiento del gen que codifica la proteína HFE, se descubrió la hepcidina y posteriormente la hemojuvelina. La hepcidina es un péptido hormonal sintetizado en el hígado, distribuido en el plasma y excretado por la orina. La hepcidina es el principal regulador de la homeostasis de este metal en los mamíferos, mientras que la hemojuvelina es una proteína de membrana que actúa como regulador positivo de la síntesis de hepcidina. El mecanismo de actuación de la hepcidina es a través de su interacción con la ferroportina, el único exportador celular conocido de hierro, que se expresa en los enterocitos, macrófagos y hepatocitos. La hepcidina se une a la ferroportina e induce su degradación, inhibiendo de esta forma la liberación del hierro celular y disminuyendo su transferencia al plasma. En consecuencia, la hepcidina actúa como un regulador negativo de la absorción intestinal de hierro, inhibiendo también el reciclaje de este elemento en los macrófagos, así como su movilización de los depósitos hepáticos. Al establecer la interconexión entre los enterocitos duodenales y los macrófagos por una parte y los depósitos de hierro en el hígado por otra, la hepcidina controla la concentración plasmática y distribución tisular de este elemento. La síntesis de hepcidina aumenta durante los procesos inflamatorios e infecciosos, causando atrapamiento de hierro en macrófagos, enterocitos y hepatocitos. El resultado es una disminución en los niveles séricos de hierro que contribuye al desarrollo de la anemia de los procesos infecciosos e inflamatorios crónicos. Por el contrario, la anemia y la hipoxia son estímulos negativos para la síntesis de hepcidina, con aumento consecuente de la transferencia de hierro al plasma. En los últimos años se ha constatado que los distintos tipos de hemocromatosis hereditaria que cursan con sobrecarga férrica (como la malfunción de la proteína HFE, de los TfR2 y de la hemojuvelina) tienen en común una disminución de la producción de hepcidina, lo que sugiere que la regulación de los niveles basales de hepcidina requiere la presencia de HFE, TfR2 y hemojuvelina. También se han reportado mutaciones del gen de la hepcidina y del de la ferroportina,

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TABLA I. Clasificación de los trastornos de la homeostasis del Fe. Hemocromatosis hereditarias Tipo 1.

Tipo 2.

Tipo 3. Tipo 4.

Hemocromatosis hereditaria por mutaciones del gen HFE (cromosoma 6p21.3) Homozigosis C282Y Heterozigosis compuesta C282Y/H63D Otras mutaciones Hemocromatosis juvenil (cromosoma 1q) Mutaciones del gen HJV (hemojuvelina) Mutaciones del gen HAMP (hepcidina) Mutaciones del gen TfR2 (receptor transferrina) (cromosoma 7q22) Mutaciones del gen ferroportina (cromosoma 2q32) Tipo A: pérdida función exportadora de Fe (depósito de Fe en macrófagos) Tipo B: ferroportina que no responde a la hepcidina (similar a HHJ)

Otros trastornos hereditarios de la homeostasis del Fe -

Aceruloplasminemia Hipotransferrinemia/atransferrinemia Síndrome de hipertransferrinemia asociada a cataratas *

Hemocromatosis neonatal (causa no bien determinada) Hemocromatosis secundarias o adquiridas -

Sobrecarga férrica transfusional Anemias graves de origen genético Anemias sideroblásticas y diseritropoyéticas Intoxicación aguda o crónica por hierro Algunas hepatopatías crónicas (hepatitis B y C, esteatosis, hepatitis alcohólica, porfíria cutánea tarda ...) Insuficiencia renal crónica/Trasplante renal

* El síndrome hiperferritinemia-cataratas cursa sin sobrecarga férrica, por lo que no puede considerarse una forma de hemocromatosis (ver texto).

de forma que no responde a la hepcidina. En consecuencia, la patogénesis de casi todas las formas de hemocromatosis hereditaria implica una disminución de la expresión o de la función de la hepcidina, lo que conlleva un incremento de la absorción intestinal del hierro y de su liberación por las células reticuloendoteliales, aumentando el hierro circulante y el depósito del mismo en los tejidos vulnerables. El hecho de que la hepcidina sea un factor patogénico común en varios tipos de hemocromatosis hereditaria ha abierto expectativas para mejorar el diagnóstico y tratamiento de los trastornos de la homeostasis del Fe. CLASIFICACIÓN DE LAS HEMOCROMATOSIS En la tabla I se expone la clasificación de los principales tipos de hemocromatosis y otros trastornos de la homeostasis del hierro. Existen tres formas de hemocromatosis: hereditaria, neonatal y secundaria. Se distinguen actualmente cuatro subtipos de hemocromatosis hereditarias, en función de la localización

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del defecto genético y de su expresión fenotípica. A partir del descubrimiento del gen HFE se identificaron mutaciones en este gen que producen alteraciones estructurales de la proteína HFE y son responsables de la hemocromatosis hereditaria tipo 1, la más prevalente de las hemocromatosis primarias (85-90%). Otros defectos genéticos relacionados con las distintas proteínas que regulan el metabolismo del hierro son responsables de distintos tipos de hemocromatosis noHFE. Entre ellos destacan las mutaciones de la hepcidina y la hemojuvelina, relacionadas con la hemocromatosis hereditaria tipo 2 o hemocromatosis juvenil, de expresión clínica más precoz y grave que la hemocromatosis HFE. La hemocromatosis hereditaria tipo 3 es otro tipo de sobrecarga primaria de hierro clínicamente similar a la hemocromatosis tipo 1, pero que se debe a mutaciones del gen del receptor de la transferrina TfR2. Por último, la hemocromatosis hereditaria tipo 4 se refiere a las sobrecargas férricas producidas por mutaciones del gen de la ferroportina, entre las que se han descrito dos subgrupos: Tipo A y Tipo B. El primero, más prevalente, es de trasmisión autosómica dominante y conlleva la pérdida de la función exportadora de la ferroportina. Se caracteriza por el predominio de la sobrecarga férrica en las células reticuloendoteliales, con escasa afectación orgánica, elevación de la ferritina y disminución del IST. El tipo B incluye mutaciones de la ferroportina que producen resistencia o falta de respuesta a la hepcidina, ocasionando sobrecarga férrica precoz y grave en los hepatocitos, clínicamente similar a la hemocromatosis juvenil. Otros trastornos genéticos relacionados con proteínas que intervienen en el metabolismo del hierro incluyen: la aceruloplasminemia, la atransferrinemia (o hipotransferrinemia) y el síndrome de hipertransferrinemia asociado a cataratas, aunque este último no cursa con sobrecarga férrica y no puede considerarse una forma de hemocromatosis. La hemocromatosis hereditaria debe diferenciarse de la hemocromatosis neonatal, una rara enfermedad caracterizada por hepatopatía de comienzo intrauterino que se manifesta por insuficiencia hepática grave en los primeras días de vida, asociada a depósitos extrahepáticos de hierro. El mecanismo etiopatogénico que conduce a la sobrecarga férrica todavía no se conoce con precisión. Las hemocromatosis adquiridas son secundarias a enfermedades de base o situaciones en las que se produce sobrecarga férrica. Entre ellas se incluyen la sobrecarga de hierro en pacientes que requieren transfusiones repetidas, la intoxicación o el aporte excesivo de hierro, algunas anemias graves de origen genético (talasemia mayor y otras), anemias sideroblásticas y diseritropoyéticas, síndromes mielodisplásicos y también algunas hepatopatías crónicas. HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA (TIPO 1) La hemocromatosis hereditaria tipo 1 es una enfermedad genética de transmisión autosómica recesiva, caracterizada por un trastorno del metabolismo del hierro, con incremento de su absorción intestinal. En consecuencia, se produce sobrecarga férrica y acúmulo progresivo de este elemento en las células parenquimatosas del hígado, páncreas, corazón, hipófisis y otros órganos, que acaban presentando

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alteraciones anatómicas y funcionales. El acumulo de hierro se produce desde el nacimiento, pero la sobrecarga férrica no suele alcanzar cuantía suficiente para desarrollar síntomas hasta la edad adulta (cuarta década en los varones y quinta en mujeres), siendo las manifestaciones clínicas más habituales: hepatopatía, diabetes mellitus, artritis, miocardiopatía e hipogonadismo hipogonadotrófico. La hemocromatosis hereditaria tipo 1 es una de las enfermedades hereditarias más comunes en la población blanca occidental, afectando aproximadamente a 1/400 individuos. La prevalencia reportada en España es de 1/1.000. En la mayor parte de pacientes, la hemocromatosis hereditaria clásica es causada por mutaciones en el gen HFE, localizado en el brazo corto del cromosoma 6. El descubrimiento del gen HFE y la posibilidad de identificar las mutaciones del mismo han facilitado la detección de los portadores de defectos genéticos responsables de esta enfermedad. Aunque no se incluye habitualmente entre los trastornos hepáticos que se manifiestan en la edad pediátrica, si se considera su prevalencia relativamente alta y la grave disfunción multiorgánica que puede ocasionar, es importante la detección precoz e instauración de medidas preventivas y terapéuticas antes de que la acumulación excesiva de hierro ocasione las primeras manifestaciones clínicas de la enfermedad. Etiopatogenia En 1996 se identificó el gen HFE, localizado en el brazo corto del cromosoma 6 próximo al locus HLA-A. Inicialmente se describieron dos mutaciones del gen HFE en pacientes con hemocromatosis hereditaria: la C282Y (sustitución del aminoácido cisteína por tirosina en la posición del aminoácido 282) y la H63D (sustitución de histidina por aspartato en la posición del aminoácido 63). En población blanca occidental, la frecuencia alélica para la mutación C282Y es de 6.8% y para la mutación H63D 1,6%. En España, la frecuencia alélica para la mutación C282Y es de 5.5% y para la mutación H63D 35%, la más alta publicada. Aproximadamente 85-90% de los pacientes son homocigotos para la mutación C282Y (C282Y/C282Y) y 3-5% presentan ambas mutaciones en estado heterocigoto (doble heterocigoto C282Y/H63D). Se han reportado más mutaciones (S65C y otras), aunque su frecuencia y repercusión clínica son menores. Tras su absorción intestinal, el hierro transferido al plasma es vehiculizado por la transferrina hasta alcanzar el hígado, médula ósea y demás tejidos. El hierro transportado en la sangre por la transferrina se acopla a los receptores de la la transferrina TfR situados en la membrana plasmática de las células. La función del gen HFE es codificar la síntesis de la proteína transmembranosa HFE, que contribuye a regular la absorción y la captación del hierro circulante. La proteína HFE se une en la membrana plasmática a los receptores TfR1, inhibiendo el acoplamiento de la transferrina a los TfR1 e impidendo la captación del hierro circulante mediada por estos receptores. Si bien el mecanismo exacto del fallo de la regulación de la absorción de hierro aún no se conoce con precisión, la hipótesis actual es que como consecuencia de la mutación C282Y se produciría una alteración de la estructura terciaria de la proteína HFE y/o una ausencia de su expresión en la superficie de las

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TABLA II. Diagnóstico analítico de la hemocromatosis hereditaria (Tipo 1).

Sideremia (mg/100 ml) IST (%) Ferritina (ng/ml) Fe en tejido hepático (µg/100 mg)

Valores normales

Enfermedad latente

Enfermedad manifiesta

75-150 25-50 300 1-25

75-150 50-90 300-1.000 250

200 90 > 1.000 450

células, que dificultaría su ensamblaje a los receptores TfR1 de la transferrina. En consecuencia, no se inhibiría la unión de la transferrina a los receptores TfR1. Por un mecanismo no bien conocido, aunque probablemente a través de la vía de hemojuvelina, se produciría finalmente una supresión de la síntesis de la hepcidina, a pesar del acúmulo de hierro. A su vez, la disminución de la síntesis de hepcidina en los hepatocitos y de su liberación a la corriente sanguínea, causa el aumento de la absorción intestinal de hierro, propio de la hemocromatosis hereditaria. El hierro absorbido en exceso no puede ser utilizado para la síntesis de hemoglobina y es atrapado en forma de complejos de ferritina en los macrófagos, siendo esta finalmente liberada a la corriente sanguínea y captada por los hepatocitos. La liberación del exceso de moléculas de hierro provoca finalmente lesión celular. Así, el resultado final de la alteración de la síntesis de proteína HFE es la absorción excesiva de hierro por la mucosa intestinal y un acúmulo progresivo de este metal en las células parenquimatosas del hígado, páncreas, músculo cardíaco e hipófisis, provocando la alteración anatómica y funcional de dichos órganos. Después del nacimiento se inicia la acumulación patológica de hierro en los tejidos en forma ferritina, a un ritmo aproximado de 0,5 g/año, pudiendo llegar a existir en estadios avanzados sobrecargas de hierro superiores a los 20 g (20-60 g) al no poder ser eliminado. La sobrecarga férrica no suele alcanzar suficiente cuantía para expresarse fenotípicamente hasta la adolescencia. Inicialmente se traduce por un aumento del índice de saturación de transferrina (IST) y de la concentración de ferritina sérica. Posteriormente la sobrecarga férrica se asocia a daño tisular y desarrollo de síntomas, de modo que la aparición de las primeras manifestaciones clínicas puede retrasarse hasta la edad adulta. La expresión fenotípica de la hemocromatosis genética es variable y depende en parte de la capacidad de utilización del hierro unido a la transferrina para la síntesis de hemoglobina. También depende del defecto genético, de forma que un elevado porcentaje de pacientes homocigotos presenta la enfermedad completa mientras que de los heterocigotos muy pocos desarrollan algunas de sus características. Diagnóstico En la figura 1 se expone el algoritmo diagnóstico de la hemocromatosis hereditaria y en la tabla II las principales alteraciones analíticas. La hemocromatosis hereditaria tipo 1 debe sospecharse cuando existen síntomas o hallazgos suges-

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Sospecha de hemacromatosis hereditaria a. Síntomas o hallazgos físicos sugestivos de HH b. Alteración de enzimas hepáticos (causa no establecida) en análisis de screening c. Alteración de los estudios del metabolismo de hierro en análisis rutinarios d. Historia familiar conocida de HH

IST en ayunas repetidamente elevado (>45%) (y/o valores elevados de ferritina sérica)

Estudio genético para identificar las mutaciones C282Y y H63D en el gen HFE

Homozigosis C282Y o heterozigosis compuesta C282Y/H63D

Ferritina sérica < 1.000 ng/ml Aminotransferasas normales ↓ No es necesario efectuar biopsia hepática

Ferritina normal Reevaluar al año

Ferritina > 300 ng/ml ↓ Flebotomías

Ferritina > 1.000 ng/ml Elevación ALT/AST ↓ RM, biopsia hepática

Valoración de los depósitos de hierro y lesión histológica ↓ Flebotomías Tratº cirrosis

Ausencia mutaciones HFE: Screening otras mutaciones no-HFE (HJV, HAMP, FP-1, TfR2...)

Ferritina > 300 ng/ml y/o PFH alteradas ↓ Considerar RM y/o biopsia hepática ↓ Valorar depósitos de Fe y lesión histológica ↓ Flebotomía, etc.

HH: hemocromatosis hereditaria; PHF: pruebas de función hepática; IST: índice saturación transferrina; RM: resonancia magnética; HJV: hemojuvelina; HAMP: hepcidina; FP-1: ferroportina-1; TfR2: receptor transferrina-2. Figura 1. Algoritmo diagnóstico-terapéutico.

tivos de hemocromatosis, elevación de enzimas hepáticos de causa no establecida, alteración del metabolismo del Fe en análisis rutinarios (aumento de IST y ferritina) o historia familiar de hemocromatosis hereditaria. Aunque la prevalencia de las enfermedades por sobrecarga de hierro en población europea oscila entre 1 y 10 por 1.000, el número de casos de hemocromatosis hereditaria identificados clínicamente es menor (alrededor de 1 por 10.000). Esta discrepancia puede explicarse por factores que modifican la expresión fenotípica de la enfermedad (edad, sexo, hábitos dietéticos). También por baja penetrancia genética

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(algunos homocigotos no llegan a desarrollar la enfermedad) o por escasa sospecha clínica. En la actualidad cada vez se diagnostica un mayor número de pacientes de forma precoz, antes de que la sobrecarga férrica haya producido manifestaciones clínicas, bien sea al descubrir alteraciones analíticas en determinaciones realizadas por otro motivo (alteraciones del metabolismo del hierro, elevación de las aminotransferasas de causa no conocida), o bien en el curso de programas de detección familiar de la hemocromatosis hereditaria. El diagnóstico se basa en: a. Manifestaciones clínicas Deben diferenciarse dos fases de la enfermedad: la fase latente (precirrótica) y la fase cirrótica (fibrosis de intensidad variable por el depósito progresivo del hierro). Los síntomas rara vez se presentan antes de los 20 años. La clínica clásica suele aparecer hacia la cuarta década en varones y quinta o sexta década en mujeres. La expresión clínica de la enfermedad es entre 5 y 10 veces más frecuente y precoz en el varón que en la mujer, ya que las pérdidas menstruales reducen el acúmulo de hierro. Cuando la enfermedad progresa las manifestaciones más comunes son: hepatopatía, diabetes mellitus, miocardiopatía, hipogonadismo hipogonadotrófico, artritis e hiperpigmentación cutánea. El hígado es el órgano que primero y más constantemente se afecta. Inicialmente, la afectación hepática puede manifestarse por hepatomegalia y moderada elevación de las aminotransferasas, pero las alteraciones analíticas son escasas. La función hepática puede mantenerse hasta fases avanzadas de la enfermedad, cuando se ha instaurado la cirrosis, con alto riesgo de desarrollo de hepatocarcinoma. La diabetes mellitus aparece hasta en un 40% de los pacientes cirróticos y suele requerir tratamiento con insulina. La disfunción de la hipófisis anterior ocasiona una disminución de las hormonas LH y FSH, con descenso de testosterona en los varones (hipogonadismo hipogonadotrófico). La hiperpigmentación cutánea se detecta en fases avanzadas. La artropatía y la cardiopatía (insuficiencia cardíaca, arritmia ventricular o supraventricular) también suelen presentarse en fases avanzadas, pero pueden ser la primera manifestación de la enfermedad. En los últimos años la incidencia de todas estas complicaciones se ha reducido considerablemente gracias al diagnóstico y tratamiento precoces. b. Pruebas serológicas La concentración plasmática de hierro está elevada, asociada al aumento de la saturación de transferrina. La elevación del índice de saturación de transferrina (IST) es la manifestación fenotípica más temprana de la hemocromatosis hereditaria tipo 1 y la mejor técnica para un diagnóstico temprano, siendo más sensible que la elevación de la ferritina. Un IST superior al 50% en los varones (45% en las mujeres) identifica virtualmente a todos los homocigotos, debiendo realizarse el estudio genético para descartar la enfermedad. No obstante, el IST también aumenta en enfermos con sobrecarga secundaria de hierro. La determinación de la ferritina sérica es también muy útil y constituye un buen reflejo de

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los depósitos de hierro del organismo, pero es menos sensible y específica. No se eleva hasta que hay un aumento neto de los depósitos de hierro, y esto no ocurre hasta que han transcurrido las primeras décadas de la vida (habiéndose ya elevado previamente el IST). Valores superiores a 300 ng/ml en varones (250 ng/ml en mujeres) pueden sugerir el diagnóstico de hemocromatosis hereditaria. Si los valores de ferritina son superiores a 1.000 ng/ml debe efectuarse biopsia hepática para detectar si hay fibrosis ya establecida. La probabilidad de cirrosis en un paciente con hemocromatosis hereditaria y ferritina inferior a 1.000 ng/ml es prácticamente nula, pero es del 50% en aquellos con ferritina superior a 1.000 ng/ml, especialmente si presentan hepatomegalia o aumento de la AST. Debe considerarse que el aumento de la ferritina no es específico de esta enfermedad, ya que también se observa en sobrecargas secundarias de hierro y en situaciones de inflamación y/o necrosis hepatocelular. c.

Estudio genético El estudio genético supera algunas limitaciones que pueden presentar el IST o los otros parámetros del hierro influidos por el estado nutricional, pérdidas de sangre u otros factores. Puede efectuarse para confirmar la sospecha diagnóstica de la enfermedad, de modo que el hallazgo de homozigosis C282Y o de doble heterozigosis C282Y/H63D corroboran el diagnóstico de hemocromatosis HFE. También puede utilizarse para el cribado familiar, ya que facilita la detección de pacientes asintomáticos entre los familiares de primer grado (padres, hermanos, hijos) de los pacientes con mutaciones del gen HFE. Cuando un paciente es homocigoto C282Y y su cónyuge es portador heterocigoto C282Y, debe efectuarse el análisis en todos los hijos. Si el paciente es homocigoto C282Y y el cónyuge no es portador, todos los hijos serán portadores heterocigotos y ninguno homocigoto. d. Biopsia hepática El descubrimiento de las mutaciones del gen HFE ha modificado los criterios diagnósticos e indicaciones de la biopsia hepática en la hemocromatosis HFE. La biopsia hepática se puede evitar en los homocigotos C282Y y en los heterocigotos dobles C282Y/H63D en ausencia de hiperferritinemia marcada (300-1.000 ng/ml) y de elevación de aminotransferasas, ya que en estos casos se puede predecir la ausencia de cirrosis, aunque puede estar justificado iniciar el tratamiento con flebotomías. La biopsia hepática está indicada para descartar cirrosis en los pacientes que presentan ferritina superior a 1.000 ng/ml, especialmente con hepatomegalia o aumento de la AST. Permite determinar la localización y cuantía de los depósitos de hierro, calcular el índice hepático de hierro (IHH) y valorar el grado de lesión histológica (presencia de cirrosis). En las hemocromatosis hereditarias el IHH es más elevado que en las hemocromatosis adquiridas y el acumulo de hierro se produce en los hepatocitos, mientras que en los estados de sobrecarga secundaria de hierro el depósito ocurre primero en las células de Kupffer y posteriormente también en los hepatocitos.

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e.

Estudios de imagen La sensibilidad de la TC es baja, en especial cuando los depósitos del metal son todavía escasos. La RMN es un método no invasivo, sensible y específico, que permite detectar depósitos de hierro clínicamente significativos y cuantificar la sobrecarga hepática. También facilita la detección de hepatocarcinoma. Actualmente hay cada vez más experiencia en su uso, que se va extendiendo progresivamente. Otra técnica no invasiva que permite cuantificar el hierro corporal es la susceptometría magnética (SQUID). Es fiable y precisa, habiendo demostrado su utilidad en el diagnóstico de pacientes con hemocromatosis primaria y secundaria. El elevado coste limita su disponibilidad, por lo que es todavía un método restringido a la investigación. Detección de pacientes asintomáticos La detección de pacientes asintomáticos debe efectuarse entre los familiares de primer grado de los pacientes diagnósticados de hemocromatosis hereditaria tipo 1. El momento idóneo para iniciar el despistaje no está bien determinado, ya que las alteraciones bioquímicas del metabolismo del hierro rara vez se detectan antes de los 10-15 años de edad. La enfermedad debe sospecharse cuando se detecta sobrecarga férrica y/o elevación de aminotransferasas de causa no determinada, aun en ausencia de síntomas. En los casos en los que el examen genético demuestre homozigosis C282Y o doble heterozigosis C282Y/H63D se debe realizar estudio del metabolismo férrico e investigar la presencia de manifestaciones de la enfermedad. Si la ferritina sérica no está elevada, se repite anualmente su determinación. Cuando está aumentada (300-1.000 ng/ml), la RMN puede ser útil para valorar la sobrecarga férrica hepática y puede estar indicado el inicio de flebotomías. Si es superior a 1.000 ng/ml es conveniente realizar biopsia hepática para descartar una cirrosis. Cribado poblacional El cribado poblacional de la hemocromatosis hereditaria tipo 1 se ha considerado de interés al ser una enfermedad relativamente frecuente, potencialmente grave, con un largo período asintomático, que tiene tratamiento efectivo y para la que existen pruebas sencillas de cribado. Dos métodos podrían ser utilizados en poblaciones juveniles como screening: bioquímico (IST, ferritina) y genético (detección de la mutación). El screening mejora significativamente con la realización de ambos, ya que los dos tienen ventajas y desventajas. La forma más común de detección de la hemocromatosis hereditaria HFE es la determinación del IST y de la ferritina sérica, pese al gran número de falsos positivos en el contexto de otras enfermedades (reactante de fase aguda), así como de falsos negativos (pacientes jóvenes con sobrecarga férrica todavía escasa, en especial mujeres). Las ventajas de estos tests son el coste reducido y que los valores ya están aumentados antes de que la sobrecarga férrica produzca sintomatología. El cribado poblacional mediante estudio genético podría tener interés si se considera la prevalencia relativamente alta de la enfermedad, pero debe tenerse en cuen-

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ta la relación coste/beneficio. Considerando que en la población española sería previsible detectar hasta 1 por 1.000 homocigotos C282Y/C282Y y hasta 4 por 100 heterocigotos C282Y/H63D, no se recomienda actualmente el cribado poblacional, aunque sí es recomendable en los individuos con factores de riesgo. Se debe considerar la posibilidad de hemocromatosis hereditaria sin las mutaciones HFE habituales o con mutaciones no-HFE. Tratamiento a. Depleción de hierro La depleción del exceso de hierro mediante flebotomías es la base del tratamiento. Si se inician precozmente, antes de que el depósito haya causado cirrosis o diabetes, la expectativa de vida del paciente es similar a la de la población general. Inicialmente, se efectúan flebotomías semanales (500 ml de sangre en el paciente adulto). Por cada unidad de sangre extraída se eliminan 250 mg de hierro. La eliminación de los depósitos de hierro excesivos es un proceso lento y prolongado. A medida que el organismo se depleciona de hierro, disminuye la ferritina sérica, pero el IST, la sideremia y la hemoglobina, no descienden hasta que no se ha removido la mayor parte del hierro acumulado. Deben conseguirse valores de IST < 50% y ferritina < 50 ng/ml. En la fase de mantenimiento el paciente suele requerir una flebotomía cada 3 ó 4 meses. Los quelantes de hierro, como la desferrioxamina tienen una capacidad limitada para movilizar hierro (10-20 mg diarios), pero los nuevos quelantes orales (diferiprona, deferasirox) pueden constituir un tratamiento alternativo cuando las flebotomías no son toleradas o están contraindicadas. La dieta pobre en hierro puede tener un efecto protector en la expresión de la enfermedad, contribuyendo a reducir el acúmulo de hierro. b. Tratamiento de las complicaciones hepáticas Incluye el tratamiento de las complicaciones (hipertensión portal), así como trasplante hepático en casos de insuficiencia hepática avanzada. En los pacientes con cirrosis debe efectuarse despistaje del carcinoma hepatocelular. c.

Tratamiento de las complicaciones extrahepáticas La depleción de hierro mediante flebotomías mejora el control de la diabetes y de la insuficiencia cardíaca. El tratamiento de la diabetes o de la insuficiencia cardíaca es el habitual de estas entidades. El hipogonadismo y la artropatía no mejoran con las flebotomías. El hipogonadismo hipogonadotrófico en los varones precisa de tratamiento hormonal sustitutivo. El tratamiento de la artropatía consiste en la administración de salicilatos o antiinflamatorios no esteroideos. HEMOCROMATOSIS JUVENIL Las mutaciones de los genes que codifican la hepcidina y la hemojuvelina, son responsables de la hemocromatosis juvenil (tipo 2), que tiene un debut clínico más precoz y grave que la hemacromatosis HFE. También algunas de las mutaciones de

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la ferroportina (tipo B) pueden dar lugar a formas de hemocromatosis de debut precoz y grave. Los casos documentados de hemocromatosis juvenil son mucho menos frecuentes que la hemocromatosis hereditaria HFE, siendo su distribución geográfica amplia, sin predominio en ninguna etnia. La hemocromatosis juvenil es fenotipicamente similar a la hemocromatosis hereditaria HFE, pero el acumulo de hierro empieza mucho antes y los síntomas aparecen antes de los 30 años, entre la primera y tercera década de la vida, afectando por igual a ambos sexos. Las manifestaciones iniciales son poco específicas (inapetencia, astenia, artralgias, amenorrea). A medida que la sobrecarga férrica aumenta, los síntomas son más característicos, incluyendo: fibrosis o cirrosis hepática, diabetes, hipogonadismo hipogonadotrópico (alteración del desarrollo sexual, impotencia, amenorrea e infertilidad), cardiomiopatía (arritmia, fallo cardiaco) y artropatía. Sin tratamiento el curso es fatal, en la tercera o cuarta década de la vida. La principal causa de muerte es la afectación cardíaca. Pero si la enfermedad se detecta precozmente, las flebotomías reducen considerablemente la morbilidad y mortalidad. El diagnóstico se basa en la detección de concentraciones elevadas de ferritina sérica. El índice de saturación de transferrina es muy elevado. La RMN es útil como método no invasivo para cuantificar la sobrecarga hepática de hierro. Un índice hepático de hierro (IHH) superior a 1,9 en la biopsia hepática es sugestivo de sobrecarga férrica. El estudio genético mediante análisis molecular puede evidenciar: - Mutaciones del gen HJV que codifica la hemojuvelina (más de 90% de los casos). - Mutaciones del gen HAMP que codifica la hepcidina (menos de 10% de los casos). - Algunas mutaciones de la ferroportina (tipo B) que la hacen insensible a la hepcidina, provocando hemocromatosis de inicio precoz y grave, similar a la hemocromatosis juvenil. El tratamiento de la hemocromatosis juvenil es similar al de la hemocromatosis HFE y consiste en realizar flebotomías y prevenir las complicaciones de la enfermedad. Es recomendable efectuar screening bioquímico o molecular en los familiares, así como un asesoramiento genético (herencia autosómica recesiva). OTROS TRASTORNOS HEREDITARIOS DE LA HOMEOSTASIS DEL HIERRO La aceruloplasminemia es una enfermedad poco frecuente que se transmite por herencia autosomica recesiva. Se debe a mutaciones del gen de la ceruloplasmina (ubicado en el cromosoma 3q), que producen un importante acúumulo de hierro, preferentemente en hígado, páncreas y cerebro. La sobrecarga es menor en otros órganos. Los pacientes presentan afectación hepática, diabetes mellitus y también degeneración progresiva de los ganglios basales y de la retina. La afectación del sistema nervioso central diferencia esta enfermedad de otras hemocromatosis hereditarias. Los niveles de ceruloplasmina son indetectables y los de cobre y hierro sérico bajos. La detección precoz es importante para evitar la progresión de los síntomas neurológicos, que puede conseguirse mediante quelantes de hierro.

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La atransferrinemia es una rara enfermedad que se transmite por patrón autosómico recesivo, habiéndose reportado muy pocos casos en todo el mundo. El trastorno se caracteriza por la ausencia de transferrina, por lo que el hierro no puede ser librado a las células precursoras de los hematíes, lo que produce un aumento compensatorio de la absorción intestinal de hierro. Los individuos afectos presentan una anemia microcítica grave desde el nacimiento, a la vez que sobrecarga férrica. El síndrome de hipertransferrinemia asociado a cataratas es un trastorno raro identificado en 1995. Se han descrito varias familias afectas. Se transmite por un patrón autonómico dominante, y es debido a mutaciones del gen que codifica la cadena ligera de la ferritina (ferritina L). Consecuentemente, se altera la capacidad normal para regular la síntesis de dichas cadenas, que se sintetizan en exceso, formando complejos que se acumulan en el cristalino, dando lugar a la formación de cataratas. Se caracteriza por la asociación de hiperferritinemia y cataratas, frecuentemente congénitas y bilaterales, de morfología característica. La sospecha clínica debe surgir en individuos con cataratas precoces, especialmente si son de tipo familiar. Las cifras de ferritina están elevadas, sin otras causas detectables y sin que exista sobrecarga de hierro, por lo que este trastorno no puede considerarse una forma de hemocromatosis, aunque se incluya en su diagnóstico diferencial. Puede ser de utilidad la cuantificación del hierro hepático mediante RMN, que es normal a pesar de la hiperferritinemia. No se deben efectuar sangrías, pues se originaría una anemia ferropénica sin modificar los valores de ferritina. El trastorno no parece tener otras consecuencias que las cataratas y su identificación permite un pronóstico favorable. HEMOCROMATOSIS NEONATAL Es un trastorno raro, descrito en 1957, del que se han reportado aproximadamente un centenar de casos. Se caracteriza por alteración de la homeostasis del hierro de comienzo intrauterino, que da lugar al acúmulo de hierro en los tejidos fetales con una distribución similar a la de la hemocromatosis hereditaria. Se manifiesta por hepatopatía y afectación multiorgánica, debida a los depósitos hepáticos y extrahepáticos de hierro (exceptuando bazo, médula ósea y ganglios linfáticos). La etiología y mecanismos etiopatogénicos que conducen a la siderosis hemocromatósica en esta enfermedad no son bien conocidos, habiéndose implicado factores genéticos y no genéticos. Las tasas de recurrencia familiar son elevadas, habiéndose postulado un patrón de herencia autosómica recesiva, si bien no se han identificado locus ni defectos genéticos específicos. Se ha planteado también la posibilidad de que se trate de un trastorno mitocondrial o bien causado por la transmisión transplacentaria de algún agente viral. Otros trabajos sugieren que se trata de una respuesta anómala (de tipo aloinmune) del sistema inmunitario materno contra proteínas fetales, que produciría daño hepático y tisular como consecuencia del depósito de hierro en el hígado y otros tejidos fetales.

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La enfermedad se manifiesta por hepatopatía grave que ocasiona insuficiencia hepática aguda en las primeras horas o días de vida extrauterina. El hígado es el órgano más afectado por los depósitos de hierro, pero el páncreas, corazón y glándulas endocrinas y exocrinas pueden también verse afectados. Los hallazgos clínicos fundamentales consisten en fallo hepático perinatal, hiperbilirrubinemia, hipoglucemia, coagulopatía, hipoalbuminemia y edemas. Los pacientes son con frecuencia prematuros o pequeños para la edad gestacional. Los estudios familiares muestras tasas de recurrencia del 80%. Generalmente la ferritina está muy elevada, la transferrina es baja y el IST alto. La RMN puede contribuir a establecer el diagnóstico, evidenciando depósitos de hierro en hígado, páncreas y glándulas salivales. El diagnóstico puede confirmarse por examen histológico. El pronóstico es con frecuencia fatal y la mortalidad elevada. El tratamiento depende de la rápida identificación del trastorno y de la intervención precoz (tratamiento de soporte de la insuficiencia hepática, quelantes y antioxidantes). El trasplante hepático puede ser curativo si se consigue la supervivencia de los pacientes hasta que el trasplante sea posible. Recientemente se han propuesto terapias dirigidas a controlar la respuesta inmunitaria y la producción de inmnoglobulinas maternas contra el feto, como la administración de gammaglobulina i.v., con resultados esperanzadores. HEMOCROMATOSIS SECUNDARIA O ADQUIRIDA La hemocromatosis secundaria es el resultado de enfermedades de base o circunstancias que pueden causar sobrecarga férrica. Los pacientes que reciben transfusiones de hematíes o productos hemáticos de forma regular, pueden desarrollar una sobrecarga férrica como resultado del excesivo aporte de hierro. El motivo de dichas transfusiones suele ser una anemia crónica grave, lo que incluye algunas anemias de origen genético (como la talasemia mayor), anemias sideroblásticas, anemias diseritropoyéticas y síndromes mielodosplásicos. La sobrecarga férrica de las hemocromatosis secundarias no siempre es de origen postransfusional. Los trastornos que conllevan destrucción de los eritrocitos sin llegar a requerir transfusiones, como ocurre en algunas talasemias, anemias sideroblásticas y diseritropoyéticas, también pueden presentar hemocromatosis secundaria. En estos casos la sobrecarga férrica es consecuencia de la activación de las señales que conducen al incremento compensatorio de la absorción intestinal de hierro. Otras situaciones en las que puede producirse sobrecarga férrica en ausencia de transfusiones son la intoxicación o aporte excesivo de hierro, algunas hepatopatías crónicas (hepatitis C, esteatosis hepática, hepatopatía alcohólica, porfiria cutánea tarda, shunt porto-cava) y la insuficiencia renal crónica que requiere diálisis. No es posible tratar con sangrías los casos de hemocromatosis secundaria causada por transfusiones repetidas en pacientes que presentan una anemia crónica grave. En estos casos debe recurrirse al uso de quelantes de hierro, como la desferrioxamina o los nuevos quelantes orales, más efectivos (diferiprona, deferasirox).

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RESUMEN En la última década se han producido importantes avances en el conocimiento de la homeostasis del hierro y de los mecanismos reguladores de su absorción, transporte y almacenamiento en el organismo, tanto en condiciones normales como patológicas. También se han perfeccionado las técnicas de valoración de la sobrecarga férrica y el contenido de hierro en hígado mediante técnicas de RMN y SQUID. Además, el estudio genético mediante análisis molecular ha facilitado la detección de varias mutaciones que se relacionan con diversas formas de hemocromatosis hereditaria. El reconocimiento de las diversas formas de hemocromatosis hereditaria tiene interés para los pediatras por varios motivos. Algunos casos de hemocromatosis hereditaria tipo 1 (mutaciones del gen HFE) pueden sospecharse en la adolescencia. Por otra parte, el estudio genético ha facilitado la detección de esta enfermedad en fase presintomática en individuos con factores de riesgo, como cuando existen antecedentes en familiares de primer grado. La hemocromatosis juvenil (mutaciones de la hemojuvelina, hepcidina y algunas de la ferroportina) cursa con manifestaciones clínicas más precoces y graves que las de la hemocromatosis HFE, iniciándose entre la primera y tercera década de la vida, por lo que debería diagnosticarse precozmente. La posibilidad de hemocromatosis juvenil debería considerarse en pacientes que presentan determinadas alteraciones hormonales (hipogonadismo hipogonadotrofico, diabetes), así como alteraciones del ritmo cardiaco y/o de las pruebas funcionales hepáticas de causa no determinada. En estos casos es recomendable el estudio del metabolismo del hierro y cabe considerar la valoración del contenido de hierro en hígado mediante RMN cuando el metabolismo del hierro está alterado. El tratamiento de la hemocromatosis hereditaria HFE y da la hemocromatosis juvenil son las flebotomías. Actualmente se dispone de agentes quelantes orales eficaces, pero que solo deben utilizarse cuando no es posible o está contraindicado el tratamiento mediante flebotomías. BIBLIOGRAFÍA –

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Hemocromatosis hereditaria

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INTRODUCCIÓN La enfermedad de Wilson (EW) es una enfermedad autosómica recesiva, producida por un acúmulo anómalo de cobre en el hígado, cerebro, riñón y otros órganos, en los que produce un efecto tóxico y una alteración de intensidad variable. La prevalencia de la enfermedad se estima en 30 por millón de habitantes. La incidencia de portadores heterozigotos es de aproximadamente 1 por cada 100 individuos. La primera descripción data de 1912, ampliándose el conocimiento sobre esta enfermedad en los años siguientes, siendo en 1990 cuando se localiza el gen que se relaciona con la enfermedad en el cromosoma 13 y posteriormente es identificado designándole como ATP7B. Este gen codifica un transportador que se expresa fundamentalmente en los hepatocitos y cuya función principal es la de transporte transmembrana del cobre y su excreción hacia el canalículo biliar. Su ausencia produce el acúmulo de cobre en el hígado y el consiguiente daño celular. La proteína ATP7B también interviene en la incorporación del cobre a la ceruloplasmina para su secreción a la sangre y, por tanto, también estará disminuida produciéndose aún mayor acúmulo del cobre hepatocitario. Algunas veces el cobre puede pasar al torrente sanguíneo y depositarse en otros órganos, sobre todo cerebro, riñón y córnea CLÍNICA La edad de presentación de esta enfermedad suele ser en niños mayores de cinco años o adultos jóvenes. La expresión clínica varía desde afectación hepática aislada (forma de presentación habitual en niños) como disfunción asintomática, hepatitis crónica, cirrosis y menos frecuentemente insuficiencia hepática aguda grave. En niños mayores y adultos predomina (sobre la disfunción hepática) la afectación neurológica, con síntomas extrapiramidales que afectan sobre todo a la escritura, habla (disartria), temblor, sialorrea, ataxia y manifestaciones psiquiátricas (depresión, alucinaciones, etc.). En esta forma de presentación suele acompañarse de depósito de cobre en la membrana corneal de Descemet: anillo de Kayser-Fleischer, visible con lámpara de hendidura por oftalmólogos experimentados. Aunque es muy típico no es específico de esta patología y puede presentarse en otras, sobre todo en enfermedades crónicas colestáticas. Los enfermos con EW pueden presentar otras manifestaciones como la afectación renal derivada de la tubulopatía acompañante con aminoaciduria y fosfaturia. A veces presentan nefrolitiasis. Otro dato acompañante ocasional son las alteraciones esqueléticas en forma de osteoporosis y artritis, pancreatitis, cardiomiopatía y, sobre todo, anemia hemolítica aguda o crónica, Coombs negativa, que puede preceder en ocasiones a la

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clínica hepática y muy frecuentemente acompañar a la presentación en forma de insuficiencia hepática fulminante. PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Test bioquímicos hepáticos Aminotransferasas Habitualmente están elevadas de forma moderada y no siempre expresan la gravedad de la afectación hepática. Generalmente están invertidas, siendo más elevada la AST que la ALT (más de 4 veces), como expresión de un daño profundo mitocondrial. Fosfatasa alcalina Puede estar normal o descendida. La relación entre la cifra de fosfatasa alcalina y la bilirrubina tiene valor pronóstico en las formas fulminantes, siendo peor si esta relación es inferior a dos. Esto tiene valor en pacientes adultos, no así en niños en los que se artefacta por el crecimiento. Ácido úrico y fósforo Suelen estar disminuidos, tanto en la presentación hepática como en la neurológica, como expresión de la disfunción tubular renal. Ceruloplasmina Es un reactante de fase aguda de síntesis hepática, secretada a la circulación desde los hepatocitos. Es un transportador de cobre (6 átomos de cobre por molécula): holoceruloplasmina. También puede cuantificarse la forma no unida a cobre: apoceruloplasmina. En individuos sanos transporta el 90% del cobre circulante. En la mayoría de los laboratorios se considera normal una cifra de ceruloplasmina superior a 20 mg/dl. Los niveles pueden medirse enzimáticamente por actividad oxidativa cobredependiente, por métodos de radioinmunoensayo o inmunodifusión, o los más avanzados mediante anticuerpos monoclonales que diferencian las dos formas de ceruloplasmina (apo y holoceruloplasmina), que son las técnicas más exactas pero más complejas de realizar, haciendo falta mayor experiencia en su aplicación clínica. Los niveles de ceruloplasmina son fisiológicamente bajos en los primeros seis meses de vida; posteriormente se elevan hasta normalizarse al final del primer año. En la EW es típico encontrar niveles bajos de ceruloplasmina, aunque también puede verse en pacientes con pérdida renal o entérica de proteínas, fase final de otras hepatopatías, hipo y aceruloplasminemia. Aproximadamente entre un 5 y un 10% de los pacientes con EW presentan cifras normales. Los heterocigotos suelen presentar cifras ligeramente inferiores al rango de normalidad.

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Cobre sérico total Es usualmente bajo en estos enfermos, pero en pacientes con insuficiencia hepática aguda puede estar elevado por liberación desde los hepatocitos necrosados. Incluso en fallo hepático agudo de otra causa y colestasis crónicas, el cobre total puede presentar valores por encima de la normalidad. Excreción urinaria de cobre El aumento de la excreción urinaria de cobre en un período de 24 horas es uno de los datos fundamentales, tanto para el diagnóstico como para el control del tratamiento. Una determinación urinaria de cobre de 100 µg/día, o incluso menor en pacientes sintomáticos, aportará una elevada sospecha diagnóstica. En algunos enfermos presintomáticos puede no detectarse cobre en orina, y en estos puede resultar de gran ayuda la administración en las 12 ó 24 horas previas de penicilamina (250-500 mg). La recogida de orina se lleva a cabo el día siguiente; si la excreción de cobre, tras esta sobrecarga, se eleva de forma significativa (cinco veces o más el valor basal) la prueba es positiva y será probable que el paciente presente EW. Concentración de cobre en tejido hepático Si la cuantificación de cobre en tejido hepático es superior a 250 µg/g de tejido seco por cualquiera de las técnicas de medición (espectrometría de masas, absorción atómica, etc.), se confirma la presencia de EW. Cuando el diagnóstico está claro con la clínica y las pruebas analíticas previas, la cuantificación no es imprescindible y la biopsia solo nos aportará información sobre el grado de lesión hepática, que puede variar desde esteatosis, hepatitis crónica, fibrosis o cirrosis micro o macronodular. La tinción específica de cobre (rodamina) es positiva en escaso número de pacientes con EW (menos del 10%) y no sustituye a la determinación cuantitativa. La determinación de cobre no siempre es posible, sobre todo en casos de insuficiencia hepática o cirrosis descompensada, por la dificultad técnica que conlleva la realización de una biopsia hepática en estos pacientes con graves alteraciones de la coagulación. Estudios genéticos La utilidad de los análisis de las mutaciones del gen ATP 7B, del que se han descrito más de 100, queda limitada a las situaciones que obliguen a distinguir entre heterozigotos frente a pacientes presintomáticos. Si conocemos la mutación que presenta el enfermo, podemos buscar entre sus familiares dicha mutación, de tal modo que si se presenta en ambos alelos será un enfermo pero en fase asintomática. Y si presenta mutación en un único alelo será heterozigoto para la enfermedad. La mutación más frecuente descrita en Europa Central y del Este es H1069Q, que está presente entre el 50 y el 80% de los pacientes.

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1. Cuantificación de ceruloplasmina 2. Pruebas de función hepática

Una o las dos alteradas Biopsia hepática y cuantificación de cobre en tejido hepático

> 250 μg/g de tejido hepático

< 250 μg/g de tejido hepático

Enfermedad de Wilson

No enfermedad de Wilson

Normales

Enfermedad de Wilson poco probable

Figura 1. Diagnóstico de enfermedad de Wilson en pacientes asintomáticos.

Otros exámenes • En pacientes con clínica neurológica marcada es de gran ayuda la resonancia magnética, que mostrará las lesiones fundamentalmente en ganglios basales. • El anillo de Kaiser-Fleischer se encuentra en más del 90% de los pacientes con clínica neurológica, no así en pacientes con afectación exclusivamente hepática cuya presencia es menos probable. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS En el paciente pediátrico con disfunción hepática, y a veces ante el único hallazgo de una hiperbilirrubinemia indirecta (como expresión de una hemolisis subclínica), habrá que sospechar la existencia de una EW y las pruebas que obtendremos irán desde una disminución de la cifra de ceruloplasmina en sangre, con excreción urinaria de cobre (espontánea o tras sobrecarga), y en menos del 50% anillo de Kayser-Fleischer. En el paciente de más edad y con predominio de síntomas neurológicos, la sospecha será ante dicho cuadro extrapiramidal acompañado de disfunción hepática, que muchas veces es asintomática. Las pruebas serán similares y el porcentaje de pacientes con anillo de Kayser-Fleischer se eleva al 90%. En ambos tipos de pacientes sintomáticos el diagnóstico no plantea problemas y la cuantificación de cobre en tejido no es imprescindible. Pero esto no siempre es así, y en algunos enfermos con alto índice de sospecha clínica no se demuestra descenso de ceruloplasmina, disminución del cobre en sangre, ni excreción de cobre urinario; en estos casos resulta obligado la demostración de una elevación de cobre en tejido hepático. Tampoco resulta sencillo el diagnóstico cuando se realiza el estudio de pacientes asintomáticos o familiares de enfermos, en los que las pruebas diagnósticas

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TABLA I. Diagnóstico y clasificación fenotípica de la enfermedad de Wilson. Un sistema de evaluación para el diagnóstico de la enfermedad de Wilson. Síntomas

Escala

Anillo de Kayser-Fleischer (examen con lámpara de hendidura) Presente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ausente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neuropsiquiátricos sugerentes de EW (o imagen típica cerebral en resonancia) Presente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ausente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Anemia hemolítica con Coombs negativo (cobre sérico más alto) Presente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ausente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2 0 2 0 1 0

Exámenes de laboratorio Cobre urinario (en ausencia de hepatitis aguda) Normal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1-2 x VN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . > 2 x VN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . > 5 x VN (tras sobrecarga de penicilamina) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tinción con rodamina positiva (solo si no se puede cuantificar el cobre) Ausente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Presente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ceruloplasmina sérica (VN > 20 mg/dl) Normal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 a 20 mg/dl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . < 10 mg/dl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Análisis de mutaciones Mutación en ambos cromosomas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mutación en un cromosoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . No detección de mutaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0 1 2 2 0 1 0 1 2 4 1 0

Puntuación total 4 o más: altamente sugerente de enfermedad de Wilson 2 a 3: diagnóstico probable (se requieren más estudios) 0 a 1: diagnóstico de Wilson improbable Fuente: Liver International 2003; 23: 139-42.

no siempre están alteradas en el momento del examen y puede resultar complejo la diferencia entre homozigoto presintomático y heterozigoto. En esta situación es útil el diagnóstico genético y la cuantificación de cobre en tejido (Fig. 1). En abril del 2003 se publicó un estudio desarrollado por los grupos europeos y americanos estableciendo una serie de parámetros diagnósticos, clínicos y analíticos a los que se asigna una puntuación de 0 a 4 puntos. Si el resultado obtenido es superior a 4 puntos el diagnóstico es altamente probable, si es menor y la sospecha clínica es elevada pueden ser necesarias otras pruebas para descartar la EW. El resultado no tiene valor pronóstico y es necesario hacer evaluaciones prospectivas para comprobar su eficacia diagnóstica (Tabla I).

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TABLA II. Tratamiento farmacológico de la enfermedad de Wilson. Droga

Mecanismo de acción

Efectos secundarios

D-penicilamina

Quelante. Induce cupruria

Precoces: fiebre, exantema, Reducir dosis linfadenopatías, neutropenia tras cirugía Tardíos: renales, cutáneos, y embarazo hematológicos, oculares, etc.

Triemtine

Quelante. Induce cupruria

Gastritis Anemia aplásica (rara)

Reducir dosis tras cirugía y embarazo

Sales de cinc

Bloquea absorción Gastritis y pancreatitis intestinalde cobre química

No reducir dosis en cirugía ni embarazo

Tetratiomolibdato Quelante. Induce Anemia y neutropenia pérdida intestinal y urinaria de cobre

Observaciones

Experimental en EE.UU. y Canadá

TRATAMIENTO Medicaciones Los primeros tratamientos de la EW datan de aproximadamente 50 años, cuando se comienzan utilizar quelantes intravenosos (BAL); unos años después se inicia el uso de quelantes orales que producen una eliminación urinaria del cobre. El primero y principal es la D-penicilamina (Tabla II). D-penicilamina Se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal y su excreción es en el 80% renal, con una vida media de 1,7 a 7 horas. La dosis en niños es de 20 mg/kg/día, comenzando a la mitad de la dosis. La dosis máxima es de 1 g al día. Su administración se divide en 2-3 dosis y la absorción mejora si se administra separada de las comidas y de otras medicaciones. Inicialmente se indicó en pacientes sintomáticos, observándose un mejoría de los síntomas hepáticos entre el segundo y sexto mes. Los síntomas neurológicos pueden empeorar hasta en la mitad de los pacientes al inicio del tratamiento. Tiene numerosos efectos secundarios, que en el 20 al 30% son graves y obligan a suspender el tratamiento. Las reacciones de hipersensibilidad tempranas (una a tres semanas desde el inicio) son sobre todo dermatológicas con erupciones cutáneas, así como linfadenopatías y neutropenia. Actualmente, dada la disponibilidad de otras medicaciones alternativas, no está justificado el ensayo de tratamiento con menor dosis y corticoides como se hacía anteriormente. Las reacciones tardías incluyen nefrotoxicidad (proteinuria, hematuria), alteraciones dermatológicas (lupus-like, pénfigo, liquen), toxicidad medular, incluso aplasia, miastenia, retinitis. Todas ellas son indicación para cambiar la pauta de tratamiento, lo que permite que en la mayoría de los casos desaparezcan dichas complicaciones.

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La monitorización y eficacia del tratamiento se realiza cuantificando la excreción urinaria de cobre. Trientina Introducido en el año 1989 como quelante de cobre, es un tratamiento alternativo a la D-penicilamina. Tiene una absorción intestinal peor que la anterior y también promueve la excreción urinaria de cobre. No está claro si la eficacia es mayor o no, pero sí se ha comprobado que tiene menos efectos secundarios y que el empeoramiento de los síntomas neurológicos es mucho menor con esta medicación. La dosis es de 20 mg/kg/día administrado en dos o tres dosis y también mejora la absorción separado de las comidas. Debe indicarse en los casos de intolerancia a la D-penicilamina y, dado que aún no está comercializado en España, debe obtenerse a través de medicamentos extranjeros. Su eficacia se monitoriza cuantificando la excreción urinaria de cobre. Su inconveniente es que no es estable a altas temperaturas durante mucho tiempo. Sales de cinc Las sales de cinc no son quelantes del cobre como las anteriores, sino que su mecanismo de acción es induciendo la síntesis de metalotioneína del enterocito, interfiriendo la absorción intestinal de cobre. La metalotioneína liga al cobre presente en el enterocito e impide su paso a la circulación portal. La dosis de cinc elemental en niños hasta 50 kilos es de 50 mg a 75 mg al día dividido en tres dosis; a partir de este peso y en adultos la dosis es de 150 mg repartido igualmente en tres dosis. Tiene pocos efectos secundarios, salvo irritación gástrica y a veces pancreatitis química asintomática. Reduce la quimiotaxis leucocitaria. No empeora el cuadro neurológico al inicio del tratamiento. Su indicación es generalmente como tratamiento de mantenimiento o se puede utilizar como primera línea de tratamiento para pacientes asintomáticos. Se ha publicado el tratamiento combinado de quelantes con sales de cinc (separando su administración en el tiempo), pero aún no hay estudios concluyentes para demostrar la mejoría en los resultados sobre las terapéuticas convencionales. Las formas con mejor tolerancia digestiva son el acetato y el gluconato, frente al sulfato de cinc. La monitorización se realiza mediante comprobación de mejoría clínica y bioquímica, así como excreción urinaria de cobre. Tetratiomolibdato Es un agente quelante aún no comercializado, cuyo uso actualmente está restringido al tratamiento de pacientes con síntomas neurológicos graves y bajo ensayo clínico. Agentes antioxidantes Se ha descrito la mejoría clínica de los enfermos con la utilización de algunos agentes antioxidantes como tratamiento adyuvante, como la vitamina E.

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TABLA III. Nuevo índice de Wilson para predicción de mortalidad (King’s College). Puntuación

Bilirrubina (µmol/L)

INR

AST (IU/L)

Leucocitos

Albúmina (g/L)

0 1 2 3 4

0-100 101-150 151-200 201-300 > 300

0-1,29 1,3-1,6 1,7-1,9 2,0-2,4 > 2,5

0-100 101-150 151-300 301-400 > 401

0-6,7 6,8-8,3 8,4-10,3 10,4-15,3 > 15,4

>45 34-44 25-33 21-24 < 20

*Si la puntuación es igual o mayor de 11: elevado riesgo de mortalidad sin trasplante.

Dieta Es recomendable evitar los alimentos con alto contenido en cobre, como chocolate, nueces, setas, mariscos, vísceras. No sirve como tratamiento único, sino que debe ir siempre acompañada de medicación. RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO 1. El tratamiento inicial en un paciente sintomático debe realizarse con un agente quelante (penicilamina o triemtine), solo o asociado a sales de cinc. 2. El tratamiento de mantenimiento o el tratamiento de pacientes presintomáticos puede realizarse con fármaco quelante, si la tolerancia es buena, o con sales de cinc. 3. En las formas con hepatopatía avanzada y descompensada solo el 50% responden al tratamiento médico y en el resto es necesario el trasplante ortotópico de hígado. 4. Cuando la enfermedad de Wilson se presenta como un fallo hepático agudo grave, es importante establecer unos parámetros que nos indiquen la posibilidad de respuesta a tratamiento médico. En este sentido, se han descrito por Nacer (1996) una serie de parámetros clásicos para evaluar en el momento del diagnóstico: la cifra de bilirrubina, la aspartatoaminotransferasa y la prolongación del tiempo de protrombina. Se les asigna una puntuación de 0 a 4 y según el resultado de esta se establece un pronóstico evolutivo. Si la suma de estos valores es superior a 6-7 puntos y, sobre todo, cercana a 12 puntos, dicho pronóstico se ensombrece, siendo fatal cuando no se realiza el trasplante hepático. En el año 2005, se ha publicado por el grupo del King’s College, tras revisar los anteriores, un nuevo índice valorando 5 factores: AST, bilirrubina, INR, albúmina y recuento de leucocitos. Se les asigna una puntuación de 0 a 4 y si el resultado es de 11 o superior, la posibilidad de recuperación con tratamiento médico es escasa, siendo necesario incluir al paciente en lista de espera para trasplante hepático (Tabla III). La presentación como insuficiencia hepática grave suele ocurrir en pacientes jóvenes y excepcionalmente puede presentarse en adultos de mayor edad como consecuencia de la suspensión del tratamiento médico. No existe experiencia en cuanto a la eficacia del trasplante hepático cuando predominan los

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síntomas neurológicos o estos son la única manifestación de la enfermedad; existen escasas publicaciones sobre la mejoría del cuadro neurológico tras el trasplante realizado como consecuencia de una enfermedad hepática grave, pero también se han descrito casos de empeoramiento de la enfermedad neurológica basal en dichos pacientes trasplantados por la hepatopatía de base. En un estudio multicéntrico se planteó la posibilidad de realizar el trasplante hepático como tratamiento de los pacientes con síntomas neurológicos graves y escasas expectativas vitales, pero los autores recomiendan ensayos prospectivos que evidencien buenos resultados antes de realizar este tipo de tratamiento, y no se acepta actualmente el trasplante hepático como alternativa terapéutica en las formas con alteración neurológica importante. 5. Los heterozigotos no precisan tratamiento, ya que no desarrollan la enfermedad. CONTROLES DE TRATAMIENTO Inicialmente se recomiendan revisiones frecuentes hasta completar la dosis y para vigilar la presencia de efectos secundarios precoces que obliguen a la suspensión de dicho tratamiento. En estas revisiones se realizará un examen físico con analítica completa de sangre y orina, metabolismo del cobre y determinación de cobre en orina. Posteriormente se irán espaciando las revisiones hasta un mínimo de dos veces al año. Si aparecen efectos tardíos es obligado plantearse una terapia alternativa. PRONÓSTICO En las formas de presentación con afectación hepática leve o moderada que responden al tratamiento medicamentoso el pronóstico vital es excelente siempre que este se mantenga indefinidamente y la función hepática se normaliza en el 1º o 2º año de tratamiento. En las formas de insuficiencia hepática grave y cirrosis hepática descompensada que precisan trasplante hepático el pronóstico es similar al resto de patologías que requieren trasplante (supone según las series entre el 1 y el 5% de las indicaciones) . Los pacientes no precisan tratamiento específico posterior dado que el trasplante corrige el defecto. RESUMEN La EW es una enfermedad autosómica recesiva cuyo defecto se debe a una mutación en del gen ATP-7B localizado en el brazo largo del cromosoma 13. Esta mutación induce una alteración que favorece el acúmulo anómalo de cobre en hígado, cerebro, riñón y otros órganos, produciendo un efecto tóxico y alteraciones en grado variable. La edad de presentación suele ser en niños mayores de cinco años o adultos jóvenes; la clínica puede ser desde una afectación hepática aislada en forma de disfunción asintomática, hepatitis crónica, cirrosis y con menos frecuencia insuficiencia hepática grave. Asimismo, en niños mayores y adultos además de la afectación hepática, que puede pasar inadvertida, se encuentra afectación neurológica de grado variable.

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Las pruebas diagnósticas consisten en pruebas bioquímicas de función hepática, ceruloplasmina, cobre sérico total, excreción urinaria de cobre, concentración de cobre en tejido hepático y presencia o no de anillo de Kaiser-Fleischer. Se debe realizar el estudio genético cuando sea posible, para una mayor certeza diagnóstica. Confirmado el diagnóstico es necesario hacer el estudio familiar para descartar pacientes asintomáticos. El tratamiento puede ser farmacológico con agentes quelantes como la Dpenicilamina o la trientina u otros agentes que impiden la absorción intestinal como el cinc. El trasplante hepático se recomienda en los casos asociados a insuficiencia hepática grave y a cirrosis descompensada que no responden al tratamiento médico. Los portadores heterozigotos no precisan tratamiento, ya que no desarrollan la enfermedad. BIBLIOGRAFÍA – – – –

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INTRODUCCIÓN La deficiencia homocigota de α1-antitripsina PiZZ es una entidad autosómica codominante presente en aproximadamente 1:1.600 a 1:2.000 individuos, asociada a una reducción en un 85-90% de la concentración sérica de α1-antitripsina. La sustitución de un aminoácido resulta en una proteína anormal, que no puede ser secretada al plasma y a los fluidos corporales, siendo retenida en el retículo endoplásmico del hepatocito. La α1-antitripsina es una glucoproteína cuya función fundamental es inhibir las proteasas destructoras de los neutrófilos (especialmente la elastasa leucocitaria). Es sintetizada primordialmente en el hígado y sus niveles plasmáticos se elevan de tres a cinco veces en situaciones de inflamación o daño tisular, comportándose como un reactante de fase aguda. Estudios epidemiológicos han demostrado que sólo el 10 a 15% de los individuos con deficiencia de α1-antitripsina (PiZZ) desarrollará enfermedad hepática significativa en los primeros 20 años de la vida. Sin embargo, esta deficiencia constituye la causa metabólica más frecuente de enfermedad hepática e indicación de trasplante hepático en niños. También es la causa genética más frecuente de enfisema pulmonar en adultos. La enfermedad hepática parece resultar de la retención en el retículo endoplásmico de los hepatocitos de una α1-antitripsina anormalmente polimerizada hepatotóxica; la susceptibilidad del subgrupo de pacientes con deficiencia que desarrollan enfermedad hepática podría explicarse por algún factor adicional que reduzca la degradación de la proteína acumulada. El daño pulmonar es consecuencia de la destrucción alveolar producida por la actividad proteolítica de la elastasa de los neutrófilos sobre el tejido conectivo, no inhibida por la presencia insuficiente de α1-antitripsina en suero y líquido pulmonar. VARIANTES Y FENOTIPOS DE α1-ANTITRIPSINA La α1-antitripsina es un inhibidor de proteasas (Pi) y su producción está controlada por un par de genes situados en el locus proteasa inhibidor (14q31-32.3). Cerca de 100 variantes de esta proteína han sido identificadas, todas ellas heredadas como alelos codominantes ya que en heterocigotos se produce la expresión de ambos alelos. Las variantes de Pi se nombran en función de su movilidad electroforética, siendo las más importantes: 1. Variante PiM: se asocia a concentraciones séricas normales y actividad funcional normal, estando presente en el 90% de los individuos. 2. Variantes deficientes: se asocian a niveles bajos de α1-antitripsina. El más frecuente es el alelo Z que también se asocia a deficiente función de la proteína y depósito en el retículo endoplásmico con desarrollo de enfermedad hepática y pulmonar. La variante PiS conlleva niveles bajos de la α1-antitrip-

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TABLA I. Fenotipos de α1-AT, concentraciones séricas de α1-AT y riesgo de enfisema.

Fenotipo

Nivel plasmático según test estándar comercial (mg/dl)

Nivel plasmático verdadero (µM/L)**

MM MZ SS SZ* ZZ Null-Null

150-350 90-120 100-140 75-120 20-45 0

20-53 12-35 15-33 8-19 2,5-7 0

Riesgo de enfisema Población general Población general Población general Riesgo leve (20-50%) Alto riesgo (80-100%) Alto riesgo (100% a la edad de 30 años)

*Los heterocigotos SZ raramente presentan enfermedad pulmonar. **El umbral para el desarrollo de enfisema 11 mM/L corresponde aproximadamente a un nivel estándar de 80 mg/dl.

sina pero superiores al umbral de enfisema y no se asocia a acúmulo intrahepatocitario. 3. Variantes nulas Pi- o Pi null: no se detecta α1-antitripsina en suero debido a errores en la transcripción o en la traslación con interrupción de la síntesis y se asocian a enfermedad pulmonar. La aparición de enfisema se relaciona con la disminución de la actividad antielastolítica presente en las variantes nulas y deficientes. Se ha sugerido un umbral sérico mínimo de 11 mmol/L (80 mg/dl) por debajo del cual no hay suficiente α1-antitripsina para proteger el pulmón (Tabla I). El daño hepático se produce solo en aquellas mutaciones con polimerización anormal y acúmulo intrahepatocitario. El fenotipo MM se corresponde con la normalidad. El fenotipo homocigoto ZZ es el responsable del 95% de los casos de enfermedad hepática y pulmonar. Algunos pacientes con fenotipo heterocigoto SZ pueden presentar también afectación hepática y pulmonar, aunque el riesgo parece ser menor. No hay evidencia actual de que los fenotipos heterocigotos MS y MZ produzcan enfermedad hepática en los niños. Se ha comunicado una mayor frecuencia de fenotipo MS y MZ en adultos con cirrosis aunque no está demostrado que el déficit heterocigoto constituya en estos casos la única causa de enfermedad hepática. Algunas mutaciones raras del gen de Pi (Mmalton y Mduarte) producen proteínas anormales con fenotipo M en la electroforesis que cuando están presentes en estado heterocigoto con el alelo Z pueden producir daño hepático. Estos pacientes pueden ser reconocidos por la presencia de niveles muy bajos de α1-antitripsina sin correlación con el fenotipo MZ. CLÍNICA (Tabla II) Enfermedad hepática Durante las dos primeras décadas la disfunción hepática es la mayor amenaza para la salud de las personas afectas. Se produce fundamentalmente en indi-

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TABLA II. Presentación clínica e indicaciones para determinar fenotipo de α1-antitripsina. Lactante

Ictericia colestásica Hepatitis neonatal Enfermedad hemorrágica tardía

Niño

Fallo de medro inexplicado

Cualquier edad

Hepatomegalia asintomática Elevación de transaminasas Enfermedad hepática crónica Cirrosis Carcinoma hepatocelular

Adulto

Asma grave Enfisema < 45 años en fumadores Enfisema a cualquier edad en no fumadores Enfisema con afectación predominante en bases pulmonares Panicultis necrotizante Granulomatosis de Wegener (vasculitis ANCA+)

viduos homocigotos para la variante Z, habiéndose descrito también en algunos individuos SZ y en portadores de las variantes Mduarte y Mmalton. El seguimiento de los individuos ZZ identificados por despistaje neonatal en Suecia indica que el riesgo global de enfermedad hepática grave en los primeros 20 años de vida es del 3 al 5%, aunque el riesgo de grados variables de disfunción hepática puede variar desde el 15 al 60%. La enfermedad hepática se puede manifestar como: 1. Colestasis del lactante o síndrome de hepatitis neonatal. Suponiendo el 5 a 10% de los diagnósticos en los pacientes evaluados por esta causa. Es frecuente el antecedente de bajo peso al nacer, desarrollando al mes o 2 meses de edad ictericia con hipocolia e incluso acolia. En la analítica se aprecia hiperbilirrubinemia conjugada, elevación leve o moderada de transaminasas, fosfatasa alcalina y GGT e hipercolesterolemia. El cuadro puede ser indistinguible clínicamente de la atresia biliar, incluso con ausencia de detección intestinal del radioisótopo en la gammagrafía hepática de excreción (DISIDA). El curso de la enfermedad hepática del lactante es muy variable. La ictericia puede desaparecer en 2-4 semanas, con resolución completa o evolución a cirrosis, insuficiencia hepática progresiva e hipertensión portal. No se dispone de datos clínicos o analíticos fiables que nos permitan predecir claramente el pronóstico. Aunque la presencia de ictericia de duración mayor a 6 semanas y los hallazgos histológicos más graves (puentes fibrosos, cirrosis, proliferación ductal marcada) se han asociado a peor pronóstico, algunos de estos niños pueden permanecer estables sin trasplante durante periodos prolongados de tiempo. 2. Enfermedad hemorrágica tardía del lactante. El déficit de α1-antitripsina (como otras formas de colestasis, fundamentalmente atresia biliar) se ha asociado

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a enfermedad hemorrágica tardía del neonato, especialmente en niños con lactancia materna y profilaxis con vitamina K oral. En estos casos, la primera manifestación puede ser una hemorragia gastrointestinal, por muñón umbilical y/o púrpura equimótica. A pesar de la posible alteración hepática, la coagulopatía mejora rápidamente tras la administración de vitamina K parenteral. Los siguientes hermanos de un caso de déficit de α1-antitripsina deben recibir siempre profilaxis neonatal con vitamina K intramuscular. 3. Disfunción hepática leve en el niño. El riesgo de alteraciones leves en las pruebas de función hepática en individuos PiZZ sin colestasis neonatal, declina en el tiempo desde un 60% a los 6 meses hasta el 15% a los 18 años y el 10% a los 26 años. Estas alteraciones pueden ser transitorias. 4. Fallo hepático o hipertensión portal. En el niño o adolescente la enfermedad hepática asociada a déficit de α1-antitripsina también puede detectarse por primera vez en la infancia tardía o adolescencia por distensión abdominal por hepatosplenomegalia y/o ascitis o hemorragia digestiva alta por varices esofágicas. Algunos niños presentan antecedentes de ictericia prolongada en la lactancia, pero en otros casos no se encuentra ningún indicio de enfermedad hepática previa. 5. El déficit de α1-antitripsina debe ser también considerada en el diagnóstico diferencial del adulto con hepatitis crónica, cirrosis, hipertensión portal y carcinoma hepatocelular sin otra causa subyacente. Enfermedad pulmonar La prevalencia de enfermedad pulmonar obstructiva en sujetos con deficiencia grave de α1-antitripsina (PiZZ) se ha estimado en 75 a 85%, apareciendo en la edad adulta. Los niños con fenotipo ZZ no desarrollan sintomatología clínica de enfisema ni presentan alteraciones significativas de la función pulmonar, aunque pueden tener un riesgo incrementado de asma. El hallazgo de dicha deficiencia en un niño estudiado por patología pulmonar crónica no indica que esta sea la causa subyacente, aunque puede representar un factor de exacerbación de la enfermedad de base. Los niños con fenotipo ZZ que no han presentado ningún síntoma respiratorio deben ser referidos al neumólogo de adultos para estudio y seguimiento a los 18 años de edad. El tabaquismo acelera la aparición de enfisema aumentando su gravedad. Generalmente los síntomas se desarrollan en la tercera a cuarta década de la vida en los fumadores. Los no fumadores pueden no desarrollar enfisema o alteraciones en la función pulmonar hasta los 60 a 70 años de edad. Los efectos del humo del tabaco son particularmente importantes en individuos que comienzan a fumar en la adolescencia. El enfisema muestra un patrón radiológico característico con afectación predominante de las bases y es más frecuente en los varones. Otras manifestaciones Otras manifestaciones descritas infrecuentemente en el adulto son: paniculitis necrotizante y granulomatosis de Wegener (vasculitis ANCA+).

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TABLA III. Diagnóstico de la deficiencia de α1-antitripsina. Método

Observaciones

Disminución de la fracción α1 globulina en proteinograma

La α1-antitripsina constituye el 90% de la fracción α1-globulina

Limitaciones

Niveles séricos de α1-antitripsina

Valores normales: 80 a 180 mg/dl (p5 y p95 a los 6 meses de edad) Fenotipo ZZ: niveles séricos generalmente < 60 mg/dl

Diferencia de niveles entre distintas técnicas Inflamación hepática o infección puede elevar los niveles Niveles más bajos en lactantes pequeños Requiere siempre fenotipo

Fenotipo Pi (proteasa inhibidor)

Mediante electroforesis en gel de acrilamida/ bisacrilamida Constituye la mejor herramienta para el diagnóstico

La infección por CMV puede crear una banda Z espúrea. En niños con enfermedad hepática el fenotipo ZZ puede aparecer falsamente como SZ

Genotipo

Mediante PCR Primers para alelos M, Z y S.

Solo en laboratorios especializados

Histología e inmunohistoquímica hepática

Gránulos PAS positivos, diastasa resistentes en el hepatocito

Solo obvios a partir de los 3 meses de edad. Sensibilidad y especificidad para fenotipo ZZ < 100%

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS (Tabla III) 1. Fracción α1-globulina Dado que la α1-antitripsina constituye el 90% de la fracción α1-globulina circulante, se puede sospechar la deficiencia cuando existen niveles muy bajos de dicha fracción en el proteinograma obtenido en pacientes con enfermedad hepática. 2. Cuantificación de α1-antitripsina Puede realizarse mediante inmunodifusión radial, electroinmunodifusión, ELISA o nefelometría. Los valores normales dependen de cada laboratorio, aunque generalmente se sitúan entre 80 a 180 mg/dl (p5 y p95 a los 6 meses de edad). En el fenotipo ZZ los niveles séricos son generalmente menores a 60 mg/dl. La cuantificación de la α1-antitripsina proporciona solo un diagnóstico de sospecha por los siguientes motivos: 1) algunos de los estándares comerciales sobreestiman las concentraciones hasta en un 30 a 40%, recomendándose la utilización de patrones puros y la expresión de los niveles en micromoles (µM); 2) los niveles pueden estar más bajos en lactantes pequeños o en situaciones de insuficiencia hepática por otra causa o

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enteropatía pierdeproteínas; 3) los niveles pueden elevarse en situaciones de inflamación hepática, infección o enfermedades inflamatorias incluso hasta niveles normales en individuos ZZ. Es útil como test complementario para comparar el resultado del fenotipo con la concentración sérica (Tabla I). Ello permite estimar el riesgo de enfermedad pulmonar y clarificar la presencia de alelos inusuales M-like (Mmalton y Mduarte entre otros) cuyos productos proteicos expresan fenotipo M, pero en los que los niveles séricos de α1-antitripsina son desproporcionadamente bajos. 3. Determinación de fenotipo sérico de la α1-antitripsina Constituye el método diagnóstico más adecuado. Se realiza mediante separación electroforética de las proteínas, de acuerdo con su punto isoeléctrico, en un gel de acrilamida/bisacrilamida y en un gradiente de pH de 4,2-4,5. Si solo se encuentra la banda de la proteína Z en el gel se infiere que el paciente presenta dos copias del alelo mutante Z del gen de la α1-antitripsina. Un individuo heterocigoto presenta una combinación de la banda de la proteína M y la mutante Z. La infección por citomegalovirus puede crear una banda Z espúrea. En niños con enfermedad hepática el fenotipo ZZ puede aparecer falsamente como SZ; en estos casos es útil la determinación del fenotipo a los padres o la realización de genotipo, lo que permite la diferenciación. 4. Determinación de genotipo de α1-antitripsina Recientemente se han desarrollado algunos test comerciales basados en la reacción en cadena de la polimerasa del ADN obtenido de los leucocitos o de la mucosa bucal, estando disponibles los primers para los alelos S, Z y M. Es útil como test complementario en aquellas situaciones en que se sospecha la presencia de alelos inusuales, al no existir relación entre el fenotipo y la concentración de α1-antitripsina. 5. Biopsia hepática La biopsia hepática no es imprescindible para establecer el diagnóstico ya que se considera el fenotipo de α1-antitripsina como la prueba determinante. Sin embargo, proporciona información acerca de la gravedad del daño hepático. El hallazgo histológico característico de la deficiencia de α1-antitripsina PiZZ es la presencia de glóbulos en los hepatocitos: eosinofílicos en la tinción de hematoxilina-eosina y PAS positivos (PAS+), diastasa resistentes en las tinciones específicas. Son más frecuentes en los hepatocitos periportales, pudiendo también estar presentes en las células de Kupffer y ductales. Por imunofluorescencia e inmunohistoquímica se puede comprobar que dichos glóbulos corresponden a α1antitripsina almacenada. En la microscopía electrónica se ven depósitos amorfos de glicoproteína en el retículo endoplásmico rugoso. Los góbulos PAS+ pueden ser difíciles de detectar en las biopsias realizadas en lactantes menores de tres meses, no estando presentes en todos los hepatocitos. En otras ocasiones los acúmulos PAS+ pueden presentar aspecto difuso como polvo intrahepatocitario. Pueden estar presentes aunque de manera menos abundante en los individuos hete-

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rocigotos MZ y SZ y en los homocigotos MM con hepatopatía crónica de otro origen (alcohólica o vírica) cuando la actividad biosintética de α1-antitripsina es superior a la capacidad secretora del hepatocito. También están presentes en las variantes infrecuentes M-like (Mduarte, Mmalton). En conclusión, las inclusiones PAS + diastasa resistentes no muestran una sensibilidad ni especificidad del 100% como marcadores del alelo Z y no pueden reemplazar a la determinación del fenotipo. Cuando se encuentran en la biopsia hepática deben alertar a la presencia de una variación genética del alelo Pi, sospechando en primer lugar el alelo PiZ y si este es excluido variantes infrecuentes M-like, PiS o PiMM en este orden. La cantidad o el tamaño de las inclusiones hepáticas no se correlacionan con la gravedad de la hepatopatía. En los lactantes con hepatitis neonatal, los hallazgos anatomopatológicos incluyen colestasis intrahepática, varios grados de daño hepatocelular y fibrosis moderada con inflamación portal. Es frecuente la presencia de células gigantes multinucleadas. Las biopsias iniciales pueden mostrar ocasionalmente proliferación ductular marcada con tapones biliares sugerentes de atresia biliar. Puede existir también evidencia de destrucción de epitelio ductal con escasez de ductos biliares. Los hallazgos histológicos en la hepatopatía crónica incluyen grados variables de necrosis hepatocelular, infiltración inflamatoria, fibrosis periportal y cirrosis. TRATAMIENTO Enfermedad hepática El manejo de los individuos con hepatopatía por deficiencia de α1-antitripsina debe incluir la monitorización periódica clínica y de la función hepática (perfil hepático y ecografía hepática). Se recomienda la vacunación frente a los virus A y B de la hepatitis. Debe realizarse el tratamiento médico y nutricional de la colestasis, así como la monitorización y prevención de las complicaciones como sangrado, ascitis, prurito, malnutrición, deficiencia de vitaminas liposolubles, infección y retraso de crecimiento. La mayoría de los niños con síntomas hepáticos precoces se recuperan espontáneamente y no desarrollan insuficiencia hepática. Algunos pacientes con daño hepático en grado significativo e incluso con cirrosis pueden permanecer estables por muchos años. La enfermedad hepática progresiva con fallo hepático es subsidiaria de trasplante, con las mismas indicaciones que para otras enfermedades hepáticas. Tras el trasplante el fenotipo de α1-antitripsina que se expresa es el del donante y el receptor no presenta mayor riesgo de enfisema. No existe un tratamiento específico para la enfermedad hepática. Debido a que la hepatopatía no está producida por una falta de protección antielastasa, la infusión de α1-antitripsina exógena no mejora la enfermedad. Enfermedad pulmonar El principio más importante del manejo de la afectación pulmonar asociada a deficiencia de α1-antitripsina es desaconsejar el consumo de tabaco, puesto que

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acelera la progresión de la enfermedad destructiva pulmonar reduciendo la mediana de supervivencia en 20 años en las personas deficientes. También se debe desaconsejar el tabaquismo pasivo y la exposición a tóxicos pulmonares ambientales. En adultos una vez que se ha establecido la enfermedad pulmonar, el tratamiento de reemplazo de α1-antitripsina extraída de donantes y purificada (terapia aumentativa) administrada por vía intravenosa puede enlentecer la progresión del daño alveolar. En los registros realizados tanto en Europa como en Estados Unidos se ha observado que la eficacia de este tratamiento es mayor en sujetos con obstrucción establecida del flujo en la vía aérea (FEV1 entre 35 a 60% del previsto), no recomendándose en individuos con afectación grave grave (FEV1 < 35% del predicho) o leve (FEV1 > 60% del predicho). La administración semanal de 60 mg/kg aumenta los niveles de α1-antitripsina y mejora la capacidad antielastasa en los lavados broncoalveolares de los individuos deficientes. No está indicada en pediatría, porque el niño con déficit de α1-antitripsina raramente va a desarrollar una enfermedad pulmonar significativa en la infancia y no está demostrado un efecto preventivo. Actualmente se está investigando la eficacia de la α1-antitripsina recombinante producida por cepas de Escherichia coli. La administración en aerosol, tanto de la α1-antitripsina recombinante como purificada, está siendo también investigada. En adultos con insuficiencia pulmonar se ha realizado el trasplante pulmonar con buenos resultados. La administración intravenosa de α1-antitripsina purificada en receptores de trasplante pulmonar no está indicada, aunque puede ser recomendable en situaciones de proliferación de la carga de neutrófilos en el pulmón como en la neumonía o en las situaciones de rechazo. Se conoce que la α1-antitripsina es inhibida por la oxidación, por lo que la administración de vitamina E a dosis que cubran las necesidades diarias puede ayudar a proteger del daño pulmonar. Opciones terapéuticas futuras El objetivo terapéutico más lógico sería encontrar una vía de liberar la α1antitripsina del retículo endoplásmico del hepatocito, donde causa daño hepático, al plasma, donde podría ejercer su actividad antiproteasa y evitar el enfisema. En ese sentido se han usado moléculas que actúan como chaperones tales como el fenilbutirato sódico que ha mostrado buenos resultados en modelos animales, consiguiéndose una elevación del 20 al 50% de los niveles séricos de α1antitripsina. La eficacia de la terapia génica y trasplante de hepatocitos en esta entidad se encuentra en investigación sin haberse demostrado aún beneficios clínicos evidentes ESTUDIO FAMILIAR Y DIAGNÓSTICO PRENATAL Se debe realizar un estudio mediante determinación de fenotipo o genotipo en los hermanos de individuos con deficiencia de α1-antitripsina PiZZ. Ello permite ofrecerles educación sanitaria para evitar el daño pulmonar y descartar la afectación hepática.

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El diagnóstico prenatal puede realizarse mediante estudio de la mutación por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en ADN fetal obtenido de biopsia corial o amniocitos. Sin embargo, no está claro qué consecuencias se derivan del mismo ni qué consejo o recomendaciones ofrecer a los padres. Los estudios avalan que el 85% de los homocigotos con deficiencia PiZZ no presentarán enfermedad hepática significativa al menos hasta los 20 años y los no fumadores pueden no desarrollar enfisema o no presentar síntomas hasta los 60 ó 70 años de edad. En parejas con fenotipo MZ y sin antecedentes de hijos previos afectos de hepatopatía, el riesgo de enfermedad hepática grave en hijos subsiguientes es similar al de la población general. En familias en las que un hijo PiZZ ha presentado enfermedad hepática, el riesgo de enfermedad hepática grave en hijos subsiguientes se relaciona con el curso presentado en los hijos previos: desde un 13% si la afección hepática se resolvió hasta un 40% en casos de hepatopatía grave. CRIBADO NEONATAL Los beneficios potenciales del cribado neonatal de la deficiencia homocigota de α1-antitripsina (PiZZ) son controvertidos aunque la experiencia en Suecia sugiere que permite reducir el tabaquismo y por tanto la enfermedad pulmonar en la edad adulta. Sin embargo, determinados aspectos como los referentes al empleo, acceso a sistema sanitario y consecuencias psicosociales en pacientes asintomáticos han limitado su aceptación en muchos países. No se recomienda en el momento actual el despistaje neonatal universal. RESUMEN La deficiencia homocigota de α1-antitripsina (PiZZ) es una entidad autosómica codominante frecuente, aunque solo el 10 a 15% de los individuos desarrolla enfermedad hepática significativa. Esta puede manifestarse como colestasis o enfermedad hemorrágica tardía del lactante, hepatitis crónica, cirrosis o hipertensión portal en el lactante, niño o adulto. También puede conducir a carcinoma hepatocelular en el adulto. La enfermedad pulmonar característica se desarrolla en la edad adulta como enfisema, siendo más frecuente y más precoz en fumadores. Se puede sospechar esta entidad por la disminución de niveles de α1-antitripsina en suero, pero el diagnóstico se basa en la migración alterada de la molécula de α1-antitripsina anormal en el suero por electroforesis. Los fenotipos claramente relacionados con enfermedad hepática y pulmonar son PiZZ y PiSZ. El tratamiento de la enfermedad hepática es fundamentalmente de soporte, estando indicado el trasplante hepático en los casos de insuficiencia hepática terminal. Los adultos con enfisema pueden beneficiarse de la administración de α1-antitripsina intravenosa y del trasplante pulmonar en casos de insuficiencia pulmonar. BIBLIOGRAFÍA –

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Teckman JH. Alpha-1-antitrypsin deficiency in childhood. Semin Liver Dis 2007; 27:27481. Revisión actualizada de la deficiencia de α1-antitripsina en niños, con especial atención a la epidemiología, genética, clínica y métodos diagnósticos. Revisa los datos disponibles sobre el pronóstico de enfermedad hepática, tanto en los niños que presentaron colestasis neonatal como en los que no lo presentan. Actualiza los conocimientos sobre la fisiopatología de la enfermedad hepática y sobre dicha base apunta las nuevas estrategias de tratamiento, dirigidas primordialmente a evitar el acúmulo de α1-antitripsina en el retículo endoplásmico.

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INTRODUCCIÓN El acúmulo de lípidos en el tejido puede producirse en diversas circunstancias, siendo las más destacadas las que derivan de alteraciones del metabolismo intermediario, por deficiencia enzimática causada por una alteración genética o por causa multifactorial, menos conocida. En las debidas a causa genética, el depósito lipídico deriva de errores concretos innatos del metabolismo, mediante deficiencia de alguna actividad enzimática. Las enfermedades más destacadas son, por una parte, las dependientes del depósito lisosomal de lípidos simples, triglicéridos (TG) o ácidos grasos (AG) libres y, por otra, las derivadas del acúmulo de lípidos conjugados (lipidosis), que no afectan exclusivamente al hígado, sino también a otros sistemas u órganos corporales a los que alteran sus funciones (Tabla I). El depósito se produce en las vacuolas y tiene dos formas histológicas de presentación, la macro y la microvesicular. Las células más proclives a la degeneración grasa son las cardíacas y hepatocitos y el depósito lipídico puede verse en el citoplasma y en las organelas, fundamentalmente en los lisosomas. La patología de causa multifactorial es un amplio apartado en el que la esteatosis se asocia con diversas enfermedades, quizá desencadenantes del depósito graso a nivel hepático. Sin embargo, con gran frecuencia, no es evidente la causa de dicha acumulación lipídica. ESTEATOSIS DE LÍPIDOS SIMPLES DE CAUSA GENÉTICA Se corresponde con el acúmulo de TG o AG libres en el citoplasma de las células parenquimatosas. Aparece en un grupo de enfermedades de reciente descubrimiento, de presentación neonatal o muy precoz, que afectan con mayor frecuencia al hígado, músculo esquelético, cardíaco y, en menor proporción, a los túbulos renales. Su denominador común consiste en tener base genética, herencia autonómica recesiva y manifestarse por deficiencia de la actividad de una de las múltiples enzimas que intervienen en la oxidación intracelular de los AG, fundamentalmente en la β-oxidación mitocondrial, en menor proporción peroxisomal, y también en el sistema de la carnitina. Aunque más frecuentemente las entidades patológicas que pueden cursar con acúmulo de lípidos simples derivan de la oxidación de AG de cadena larga (C14-C20) también pueden depender de AG de cadena media (C4-C12) o corta (C4-C6). Sin embargo, estas dos últimas causas solo se asocian con trastornos de la β oxidación, ya que estos AG no precisan del sistema de la carnitina para penetrar en la matriz de la mitocondria.

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TABLA I. Enfermedades por depósito de lípidos. •

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Acúmulo de lípidos simples: triglicéridos o ácidos grasos simples Generalizado Hepático Esteatosis hepática Esteatohepatitis no alcohólica Acúmulo de lípidos complejos: lipidosis Herencia autosómica recesiva Enfermedad de Gaucher Enfermedad de Niemman-Pick Síndrome de Krabbe Enfermedad de Farber Leucodistrofia metacromática Herencia ligada al cromosoma X Enfermedad de Fabry

Recordando el proceso de oxidación de los AG, su finalidad consiste en producir acetil-CoA y, con ello, energía, y sintetizar los cuerpos cetónicos. El primer paso consiste en la entrada en la célula, donde se produce su activación, saliendo a la circulación al requerir el organismo su aporte energético. Posteriormente, en el caso de AG de cadena larga (AGCL), es el ciclo de la carnitina el que influye en su entrada en la matriz mitocondrial, proceso para el que se precisa la actividad de cuatro pasos fundamentales: transporte de la carnitina al interior celular facilitado por una proteína, actividad de la enzima carnitina palmitoiltransferasa-I de la membrana mitocondrial externa, que logra pasar los sustratos acil-CoA a las acilcarnitinas correspondientes, actuación de la enzima acilcarnitina traslocasa de la membrana mitocondrial interna para conseguir el transporte de estas acilcarnitinas y, finalmente, nueva reesterificación de las acilcarnitinas de cadena larga en sus específicas acil-CoA. Los AG de cadena corta o media no precisan de este proceso metabólico por pasar directamente al interior mitocondrial. Una vez dentro de la mitocondria se produce la espiral de la oxidación, en la que se forman moléculas de acetil-CoA y acil-CoA, progresivamente con menor número de átomos de C hasta que, finalmente, se produce exclusivamente acetil-CoA. En este proceso, que se desarrolla también en 4 etapas, intervienen diversas enzimas específicas según la longitud de la cadena de los AG iniciales y de su número de enlaces y de cuya actividad íntegra depende la consecución normal del proceso metabólico. En casos de disminución o ausencia enzimática, por falta de codificación génica de la proteína correspondiente, surge una patología concreta, con falta de producción energética y depósito de los lípidos en el interior celular. Cada vez es mayor el número de enfermedades que se han podido identificar al detectar la deficiencia o ausencia de actividad de cada enzima que, específicamente, intervienen en este largo proceso.

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Patogenia La grasa tiene función de almacenamiento y aporte de energía y, en ocasiones de ayuno, primario o secundario a otra patología, cuando no existe posibilidad de recurrir a la glucolisis, los AG se movilizan desde los adipocitos para aportar la energía necesaria. Si el sistema metabólico intracelular no es eficaz, por deficiencia de cualquier actividad de las múltiples enzimas específicas, se produce hipoglucemia hipocetósica y fallo metabólico con ausencia de producción energética. Clínica De los mecanismos patogénicos expuestos y de los órganos preferentemente afectados es frecuente asociar clínicamente las siguientes manifestaciones: a) afectación hepática, con esteatosis variable; b) daño de los músculos esqueléticos, con rabdomiolisis, miopatía y mioglobinuria; c) cardiopatía, progresivamente hipertrófica, arritmias e insuficiencia funcional, que suele ser causa de muerte, bien en fase aguda –muerte súbita– o por insuficiencia cardíaca; d) afectación neurológica, menos frecuente y que ocasionalmente puede ser grave y derivar en coma y, a veces, con lesión neuropática periférica; y e) retinitis pigmentaria, quizá vinculada a deficiencia del ácido docosahexanoico (DHA). En alguno de estos errores congénitos metabólicos hay asociación con vómitos cíclicos, anorexia y afectación del desarrollo ponderal. En las formas infantiles sin tratamiento, la muerte sobreviene entre el período neonatal y los 4-5 años. Diagnóstico Inicialmente es de sospecha, al detectar los síntomas y signos expuestos. El estudio se amplía con el análisis bioquímico, encontrando en la fase aguda una situación que deriva de la patogenia descrita: hiperamoniemia, incremento de aminotransferasas y de creatinfosfoquinasa y, ocasionalmente, acidosis metabólica. Por ello, para completar esta fase, hay que determinar ácidos orgánicos y acilglicinas en orina, carnitina total y libre y acilcarnitinas en sangre, así como AG libres y 3-hidroxilados. Sólo en casos excepcionales, y siempre bajo monitorización del paciente y controlado por un experto, se puede realizar este estudio bioquímico después de provocación de la patología mediante ayuno o tras la sobrecarga de TG de cadena larga o media. La biopsia hepática expresará esteatosis, macro o microvesicular, susceptible de desaparecer con tratamiento eficaz, aumento del tamaño de las mitocondrias con desestructuración de sus crestas e inclusiones cristaloides en la matriz mitocondrial. Ocasionalmente hay esteatohepatitis, con necrosis e infiltración celular, sin que hasta el momento se conozca completamente bien el desencadenante y mecanismo de tal complicación. La incidencia de ambas patologías es aproximadamente del 20% en la población general. El diagnóstico de certeza lo aportará el estudio dirigido a detectar la deficiente actividad enzimática en tejido, fibroblastos o linfocitos. Como en la mayoría de estas entidades es posible el diagnóstico prenatal y de portadores. En esta

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situación, y también para investigación clínica, se recomienda completar el diagnóstico con estudio génico y así poder llevar a cabo el consejo genético familiar. Tratamiento Es importante no permitir un período de ayuno superior a 5-8 horas, por lo que debe administrarse alimento continuado ante situaciones de fracaso metabólico para evitar la hipoglucemia. También se recomienda una dieta cuantitativamente hipograsa, con enriquecimiento de triglicéridos de cadena media (TCM) y aporte preciso de AG esenciales. Estas recomendaciones pueden observarse también en lactantes al disponer, en su caso, de alimentos especiales comercializados. Ocasionalmente puede precisarse una pequeña cantidad de insulina con objeto de metabolizar la glucosa precisa. El aporte de detoxificadores es útil en casos agudos, dando glicina y/o carnitina y se debe recomendar la ingesta de riboflavina, ya que es importante como coenzima. En caso de presentar deficiencia de carnitina, o si está inactivada, es imprescindible aumentar su aporte. ESTEATOSIS HEPÁTICA Existe otro grupo de enfermedades de depósito graso, exclusivamente hepático, más frecuentemente estudiado en el adulto, aunque también puede aparecer en la infancia, que está asociado a ciertas enfermedades o factores de riesgo y suele ser asintomático, inespecífico y reversible. Este acúmulo lipídico o esteatosis es fundamentalmente de lípidos simples. El diagnóstico se realiza cuando el contenido de lípidos hepático excede del 5-10% del peso. Aunque no se conoce con certeza, la esteatosis hepática puede ocurrir por alteración de cualquiera de los siguientes pasos metabólicos: a) incorporación de los AG exógenos o endógenos (tejido adiposo) al interior del hepatocito; b) síntesis intracelular de los AG desde el acetato; c) capacidad de oxidación de los AG a cuerpos cetónicos; d) esterificación, vía α-glicerolfosfato, necesaria para conseguir el paso desde AG a TG; e) salida de los TG al exterior celular, por defecto de síntesis de apoproteínas y de transporte hemático de lipoproteínas. En niños, las causas facilitadoras de las alteraciones de estos pasos metabólicos no se conocen bien, aunque hay asociaciones patológicas que pueden desencadenarlas. Así, por ejemplo, la falta crónica de oxigenación disminuye la oxidación de los AG, el ayuno prolongado provoca la producción de energía desde los AG de los adipocitos, la malnutrición proteico-calórica (kwashiorkor) disminuye la disponibilidad de apoproteínas y algunas toxinas o medicamentos alteran la función metabólica mitocondrial. En adultos, la causa más frecuente y mejor estudiada es la intoxicación crónica etílica. Otras circunstancias nosológicas asociadas son obesidad mórbida, diabetes mellitus, fundamentalmente tipo II, resistencia a la insulina, nutrición parenteral total, síndrome de Reye, reducción rápida de peso, postcirugía por by-pass yeyunoileal, enfermedad inflamatoria intestinal, salicilatos, ácido valproico, antivirales y hepatitis por virus C, entre las más destacadas. El 50% de las personas con diabetes y el 75% de las personas obesas presentan esteatosis hepática. Finalmente, hay pacientes que

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tienen exclusivamente esteatosis hepática sin otras alteraciones aparentes o factores de riesgo, que quizá dependa de algún trastorno metabólico genético, aún no conocido. Patología Existe hepatomegalia difusa. Macroscópicamente el hígado tiene un color amarillo pálido, por los β carotenos, y es de consistencia blanda. Para detectar la presencia de grasa tisular se requieren tinciones especiales. Las vacuolas, repletas de TG, aparecen en el citoplasma inicialmente rodeando al núcleo, pero poco a poco se van uniendo hasta desplazarlo a la periferia. Existen dos patrones morfológicos diferenciados, el macro y el microvesicular, pudiendo coexistir ambos. La forma macrovesicular, más frecuente, consiste en una gran vesícula lipídica que desplaza al núcleo excéntricamente, no asocia daño necrótico y es reversible. La microvesicular, sin embargo, consta de pequeñas gotas de grasa distribuidas difusamente por el citoplasma, suele asociarse con alteración de la β oxidación de lípidos y tiene peor pronóstico. Aunque en la esteatosis hepática simple no suele existir infiltración celular, en el caso de rotura de la envoltura vesicular la grasa puede actuar como un cuerpo extraño y provocar una reacción inflamatoria celular de eosinófilos, macrófagos, linfocitos y células gigantes, con eventual formación de granulomas o lipogranulomas. Esta complicación, conocida como esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), tiene peor pronóstico, ya que puede evolucionar a fibrosis y acabar en un proceso cirrótico. ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHÓLICA Es una patología de reconocimiento emergente cuya frecuencia se desconoce, aunque parece subestimada, ya que se encuentra en un alto porcentaje de autopsias, sobre todo de jóvenes muy obesos. Surge aparentemente como una complicación evolutiva de la esteatosis simple hepática, aunque se desconoce con certeza el mecanismo de la transformación. Aunque se asocia con diversas enfermedades y factores de riesgo, casi en el 45% de las historias clínicas no se encuentra ninguna causa que lo justifique. Patogenia Hipotéticamente, ocurre una inhibición de la β oxidación mitocondrial de los AG, resultado de un disbalance entre la oferta de AG desde la lipogénesis del tejido adiposo y la salida a la circulación sanguínea de las VLDL de la célula hepática. Este disbalance puede desencadenarse por exceso en la oferta de los AG (obesidad, diabetes, resistencia a insulina, pérdida rápida de peso, alimentación artificial mal equilibrada, sobre todo parenteral en prematuros), acción de tóxicos y endotoxinas (enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulosis, intestino contaminado, Bacillus cereus, cirugía intestinal con asa excluida, alteración en el ciclo de la urea, enfermedad de Wolman con depósito de colesterol esterificado), medicamentos (antivirales, valproato, salicilatos, esteroides, antidepresivos), virus (VHC) y criptogenética, posiblemente genética. El disbalance lipídi-

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co genera el depósito de TG en la célula, falta energética, estrés oxidativo y la acción de los radicales libres, posiblemente generados por la oxidación peroxisomal de los AG, que inician la peroxidación de los FL de membrana, ocasionando daño celular (apoptisis), respuesta inflamatoria diversa y fibrogénesis evolutiva. En este mecanismo es importante la función de las células estrelladas o de Ito, que residen en los espacios de Disse y que, al proteger a los hepatocitos, secretan citocinas y factores de crecimiento y tienen, además, gran capacidad fibroblástica. La fibrosis comprime el sistema vascular intrahepático, perpetuándose así la inflamación y la fibrogénesis, que suele ser progresiva y acabar en cirrosis. La progresión de cirrosis a carcinoma hepatocelular es inevitable y su incidencia es desconocida. Pero si tenemos en cuenta que la cirrosis criptogenética tiene una frecuencia de 5-30% y esta suele ser el estadio final del depósito graso de causa no alcohólica urge la realización de estudios prospectivos que permitan conocer el curso natural de esta patología. Patología Hepatomegalia, inicialmente de consistencia blanda, con endurecimiento progresivo por la cirrosis. Aparecen los dos tipos morfológicos de vesículas, macro y microvesículas y hay infiltración celular, fundamentalmente de neutrófilos y linfocitos, necrosis periportal y fibrosis en puentes. En los hepatocitos puede encontrarse, al igual que en la hepatitis alcohólica, degeneración balónica y cuerpos de Mallory, que colaboran en la fibrogénesis. Ultraestructuralmente se ve un aumento de tamaño de las mitocondrias y edema de las crestas mitocondriales. Clínica La mayoría son asintomáticos. Es típica la hepatomegalia y el incremento progresivo de ALAT, de 2-3 por encima de sus valores normales. Existe aumento de la ferritina, con saturación normal de la transferrina. Progresivamente aparecen signos de insuficiencia hepática e hipertensión portal, con sus respectivas complicaciones. Diagnóstico El de esteatosis suele ser casual, ecográfico. En casos de esteatosis focal, debajo de la cápsula de Glisson, son útiles las técnicas de imagen. Los resultados bioquímicos referidos, en ausencia de otras causas de hepatitis, aconsejan la práctica de la biopsia hepática, que permite el diagnóstico. Tratamiento Es el de la patología de base, cuando existe, recomendándose no someterse a pérdidas acusadas de peso en poco tiempo y evitando el consumo de alcohol. En caso de EHNA criptogenética no existe tratamiento eficaz. El ácido ursodeoxicólico está utilizándose con aparentes buenos resultados y hasta ahora no se ha comprobado la eficacia con el uso de antioxidantes. Una terapia de futuro parece ser la de S adenil-L-metionina y, quizá, los anti-TNF.

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TABLA II. Lipidosis. Enfermedad Gaucher Niemman-Pick Krabbe Farber Leucodistrofia metacromática Fabry

Herencia

Locus

Enzima afectada

Tratamiento

AR AR AR AR

1q21 11p15.4-p15.1 14q31 8p22-p21.3

β-glucosidasa ácida Esfingomielinasa ácida Galactosilceramidasa Ceramidasa ácida

TRE; TAPH TAPH TAPH TAPH

AR X

22q13.31 Xq22.1

Arilsulfatasa A Alfa galactosidasa A

TAPH TRE

AR: autosómica recesiva; X: ligada al cromosoma X; TRE: terapia de reemplazo enzimático; TAPH: trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos.

LIPIDOSIS Es la esteatosis que resulta del acúmulo de lípidos complejos. Su base es genética y la herencia autosómica recesiva, excepto en la enfermedad de Fabry que se hereda ligada al cromosoma X. El diagnóstico se basa en la detección de los síntomas o signos de alarma, análisis bioquímico que comprueba la deficiencia enzimática y estudio anatomopatológico del tejido donde se acumulan los lípidos. Con objeto de poder detectar portadores de la enfermedad, diagnosticarla prenatalmente, o con objetivos de investigación, es imprescindible completar el estudio con determinación del ADN, aplicando técnicas de ingeniería genética. La patología se desarrolla en el feto, aunque puede no expresarse hasta los primeros años de vida y es siempre progresiva y degenerativa. Su expresión fenotípica es variable y no siempre tiene concordancia con el genotipo. Es una patología poco frecuente y, en la mayoría de los casos, no existe tratamiento eficaz, aunque recientemente la terapia de sustitución enzimática está dando unos resultados excelentes en alguna de estas enfermedades de depósito. El diagnóstico histológico puede realizarse incluso retrospectivamente, en muestras almacenadas, pudiendo facilitar así a la familia el consejo genético. Entre las enfermedades con depósito de lípidos complejos las más destacadas son las de Gaucher, Niemann-Pick, Krabbe, Farber, leucodistrofia metacromática y Fabry, todas ellas de aparición en los primeros años de la vida (Tabla II). Dislipemias genéticas Estas enfermedades en las que por afectación de las vías exógena, endógena o reversa, existe depósito graso, predominantemente de TG y/o colesterol, serán tratadas más ampliamente en otro capítulo. Las dislipemias también pueden ser secundarias a otros trastornos, como hipotiroidismo, nefrosis, diabetes, insulinorresistencia, obesidad, etc. El depósito lipídico varía según la causa desencadenante, siendo más acusado en arterias (aterosclerosis), sistema reticuloendotelial, tejido subcutáneo y tendones. El diagnóstico se basa, fundamentalmente, en la determinación bioquímica en suero de TG, colesterol total y fraccionado

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y apoproteínas. Su tratamiento, en general, consiste en medidas generales con adquisición desde la infancia de hábitos saludables, dieta específica y, según el caso, resinas quelantes de ácidos biliares y estatinas. Enfermedad de Gaucher Consiste en la deficiencia de la actividad de una enzima glucocerebrosidasa, concretamente de β-glucosidasa ácida y ocurre por defecto del gen situado en el cromosoma 1 (1q21), por lo que en el lisosoma de las células, fundamentalmente del sistema reticuloendotelial, hay acúmulo de glucocerebrósidos. Se hereda de forma autosómica recesiva y cursa de tres formas clínicas. La del tipo I se manifiesta en el adulto y no es neuropática. La del tipo II es aguda, grave, infantil y cursa con afectación grave del SNC, bazo, hígado y médula ósea, con manifestaciones clínicas hematológicas y lesiones óseas. Los pacientes fallecen antes de los 2 años de vida. El tipo III o juvenil es parecido al II, pero menos acusado. Diagnóstico La clínica alerta hacia el diagnóstico de una tesaurismosis, al detectar hepatoesplenomegalia, afectación multiorgánica y lesión grave del sistema nervioso central (SNC). El estudio histoquímico demuestra células del sistema reticuloendotelial con acúmulo de glucocerebrósidos en gran cantidad, formando las llamadas células de Gaucher. También los estudios de imagen son expresivos, pero el diagnóstico de sospecha se basa en la demostración de la disminución o ausencia de la actividad de la enzima β-glucocerebrosidasa en fibroblastos u otras células del sistema reticuloendotelial. Esta constatación no permite el diagnóstico diferencial entre los 3 tipos genético-clínicos de la enfermedad ni tampoco la detección de portadores. Tratamiento En el tipo I la terapia consiste en reemplazamiento enzimático de la proteína, recombinante, obtenida por técnicas de ingeniería genética. Este tratamiento ha demostrado gran eficacia y pocas complicaciones. Así, a los 6 meses de tratamiento, se obtiene incremento de los niveles de hemoglobina de 1,5 mg/dl y disminución del 25% de la hepatoesplenomegalia evitando la esplenectomía. Sin embargo hasta un 10-15% de los pacientes generan anticuerpos de tipo IgG que pueden ocasionar reacciones alérgicas. En ellos estaría indicada la utilización de inhibidores de la enzima gluosilceramida sintasa. Su mecanismo de acción consiste en disminuir la producción de gluocerebrósidos hasta un nivel que pueda ser metabolizado por la actividad residual de glucocerebrosidasa. Aunque en el tipo II de la enfermedad de Gaucher es dudoso el resultado terapéutico del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, sí se ha constatado su eficacia en el tipo III de dicha enfermedad. Enfermedad de Niemann-Pick Se caracteriza por la acumulación de esfingomielina y otros lípidos en los distintos órganos. Existen cinco tipos diferentes: el A y el B se producen por defi-

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ciencia de actividad de la enzima lisosomal esfingomielinasa ácida. El tipo C, también denominado no esfingomielinasa deficiente, es consecuencia de un defecto en la transformación del colesterol. Los tipos D, E y F son formas menores de la enfermedad. La herencia es autosómica recesiva con distribución panétnica y el gen está en el cromosoma 11 (11p15,4-p15,1). Patogenia Se produce un depósito de distintos lípidos en los órganos, que varían según el tipo clínico. En el tipo A la esfingomielina se acumula masivamente en el hígado y bazo y, en menor cantidad, en cerebro. En el tipo B la diferencia es la ausencia de depósito en el sistema nervioso. En el resto de las formas clínicas tampoco existe acúmulo cerebral y es muy leve en el resto de los órganos. En el tipo C el colesterol se deposita en la sustancia gris y, en menor cantidad, en la sustancia blanca en los tipos A y B. En el resto de las formas clínicas la elevación es moderada. Patología Los órganos más afectados son el bazo, ganglios linfáticos y médula ósea. En hígado existe afectación de los hepatocitos y depósito lisosomal de esfingolípidos y colesterol. En el SNC hay un menor tamaño cerebral por desmielinización difusa y en el tipo A se puede observar un depósito neuronal. Otros órganos que pueden afectarse son el riñón, tiroides, páncreas y pulmón. Ultraestructuralmente se observan las denominadas células espumosas, con un núcleo pequeño excéntrico y el citoplasma está lleno de vacuolas de esfingomielina. Clínica El tipo A se denomina forma clásica infantil. Representa el 75% de los casos y la actividad enzimática es menor del 5%. La clínica se inicia en los primeros meses de vida con hepatoesplenomegalia masiva. La patología neurológica se manifiesta por hipotonía, rigidez, retraso psicomotor y convulsiones; pueden afectarse los pares craneales y existir patología bulbar. Entre los síntomas digestivos predominan, anorexia, vómitos, diarrea e ictericia. Puede objetivarse una mancha rojo-cereza en la retina y afectación macular. La muerte ocurre hacia los tres años de edad. El tipo B, forma visceral o crónica, no es neuropática. La actividad enzimática es menor del 10%. La clínica también se inicia en los primeros meses y la esplenomegalia suele ser el hallazgo inicial, con hiperesplenismo asociado. La afectación hepática puede derivar en cirrosis. Neurológicamente no se observa alteración o es leve e inespecífica. Posteriormente aparece hepatomegalia, retraso ponderoestatural y afectación pulmonar, la cual es grave y, a los 15-20 años de edad, suele ocasionar hipoxemia, al alterarse la difusión de gases en la membrana alveolo-capilar. También es característica la hiperlipidemia, a expensas fundamentalmente de triglicéridos y disminución del colesterol HDL con aumento del LDL, lo cual puede asociar enfermedad aterosclerótica. El tipo C es la forma subaguda o juvenil. Tienen ictericia neonatal prolongada y, posteriormente, los pacientes se mantienen asintomáticos hasta el pri-

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mer o segundo año de vida, momento en el que aparece degeneración nerviosa, ataxia, convulsiones y alteración del lenguaje. Progresivamente se evidencia retraso mental, incoordinación e hipertonía. Hay colestasis en un tercio de los enfermos. La muerte ocurre entre los cinco y veinte años. Diagnóstico El de sospecha es clínico. La radiografía de tórax muestra infiltrados retículo-nodulares difusos. En el estudio histológico, tanto en hígado como en otros órganos, aparecen las típicas células espumosas, con depósito lipídico. El diagnóstico de certeza se hace al comprobar la disminución de la actividad de la enzima en fibroblastos o leucocitos periféricos. En el tipo C el colesterol esterificado está disminuido. También es posible el análisis mediante ingeniería genética del ADN, con lo que se facilita el diagnóstico del estado de portador y la detección prenatal por estudio enzimático en amniocitos o células del corion. Tratamiento No es específico. Se ha intentado el trasplante hepático con malos resultados. El de médula ósea parece disminuir la afectación neurológica y mejorar la clínica, aunque no se dispone de experiencia a largo plazo para poder asegurarlo. El implante subcutáneo de membranas amnióticas humanas cursa con mejoría transitoria. La terapia génica es la esperanza del futuro. Enfermedad de Krabbe También conocida como leucodistrofia de células globoides, es un trastorno hereditario causado por deficiencia de la actividad de galactosilceramidasa, una enzima lisosomal que cataliza el primer paso de la degradación de la galactosilceramida. La patología se localiza principalmente en el sistema nervioso, aunque se puede encontrar también en hígado, bazo, leucocitos, suero, fibroblastos y vellosidades coriales. La incidencia se estima de 1:100.000 a 1:200.000 recién nacidos vivos y afecta por igual ambos sexos. Es de herencia autosómica recesiva y el gen y sus mutaciones están en el cromosoma 14 (14q31). Patología Afecta al sistema nervioso, con disminución del tamaño cerebral y reducción de la sustancia blanca, por desmielinización difusa. Microscópicamente se visualizan células globoides de un núcleo y también cuerpos globoides multinucleados, cuyo origen parece residir en los macrófagos. En el sistema nervioso periférico existe degeneración axonal y de las vainas de mielina, con acúmulo de histiocitos. Clínica Hay descritas dos formas de presentación de la enfermedad. La infantil o del lactante aparece entre tres y seis meses de edad y progresa rápidamente. Se manifiesta preferentemente con irritabilidad, convulsiones, vómitos, anorexia e hiper-

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tonía. Pueden aparecer manchas rojo cereza en retina y atrofia óptica en el primer año de vida. El desarrollo mental se deteriora progresivamente y la muerte ocurre antes de los tres años. La forma de inicio tardío aparece entre seis meses y ocho años. Destaca por una gran variabilidad clínica y ausencia de neuropatía periférica. Los pacientes en los que la clínica se manifiesta en los tres primeros años presentan pérdida de visión, irritabilidad, ataxia, disminución de la capacidad psicomotriz e hipertonía. En los que la enfermedad aparece más tarde existe afectación de la vía piramidal, dificultad progresiva para la deambulación, retraso psicomotor, ataxia progresiva y pérdida de agudeza visual. Diagnóstico El de sospecha se basa en la clínica. En líquido cefalorraquídeo hay elevación de proteínas, albúmina y α2-globulina. Las pruebas de imagen demuestran desmielinización y el electromiograma incremento de los potenciales polifásicos, con denervación, fibrilaciones y disminución de la velocidad de conducción. Éste último hallazgo se correlaciona con la gravedad de la enfermedad y está presente desde el primer día de vida. El diagnóstico histológico se basa en las células globoides del tejido nervioso, pero el de confirmación se realiza al objetivar la menor actividad de galactosilceramidasa en suero, fibroblastos cultivados o leucocitos. El diagnóstico diferencial se realiza con enfermedades neurológicas congénitas o perinatales, así como con otras esfingolipidosis. Actualmente es posible realizar el diagnóstico prenatal mediante la medición de la actividad de la enzima en las vellosidades coriales o en las células del líquido amniótico. Tratamiento Sintomático. El trasplante de células madre procedentes de cordón umbilical de donantes no emparentados ha resultado eficaz en la forma infantil de la enfermedad, sobre todo cuando se realiza antes de que aparezcan los primeros síntomas. En este grupo de pacientes se produjo una mielinización progresiva del sistema nervioso central. Se encuentra en investigación la terapia génica. Enfermedad de Farber También es conocida como lipogranulomatosis de Farber, deficiencia de ceramidasa o ceramidosis. Es una enfermedad hereditaria del metabolismo de los lípidos debido a la deficiencia de ceramidasa ácida lisosomal. Esta enzima cataliza la síntesis y degradación de la ceramida y secundariamente el acúmulo de la misma, así como de gangliósidos y otros glicolípidos, en diversos tejidos como hígado, pulmón, sustancia blanca cerebral, riñón y ganglios. Es poco frecuente y se hereda con carácter autosómico recesivo. El gen responsable se ha localizado en el cromosoma 8 (8p22-p21.3). Patología Están afectados múltiples órganos, como hígado, sistema nervioso, pulmones, piel, articulaciones, laringe y ganglios linfáticos. Histológicamente se obser-

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van células espumosas, histiocitos y macrófagos, que constituyen granulomas y, en el citoplasma de las células, se identifica una sustancia PAS positiva. Ultraestructuralmente destaca la presencia de los cuerpos de Farber, que corresponden a depósito de ceramida con ácidos grasos no hidroxilados, y los llamados cuerpos en cebra, que corresponden a gangliósidos. Clínica La sintomatología no se presenta de modo uniforme en todos los pacientes, dando lugar a cinco formas clínicas que varían en el tipo y en el inicio de las manifestaciones. El tipo I o forma clásica debuta en las primeras semanas de vida, con una tríada característica: llanto ronco, afectación articular y nódulos subcutáneos. Tanto la degeneración neurológica como la afectación del aparato respiratorio son constantes. Los tipos II y III no suelen tener afectación neurológica y, si la presentan, es leve. No obstante, la gravedad clínica viene determinada por la afectación grave articular, pulmonar y, en la mayor parte de los enfermos, malnutrición grave y fallo del crecimiento. Los pacientes con el tipo IV se caracterizan por afectación neurológica grave y progresiva y gran hepatoesplenomegalia, aparente desde el periodo neonatal. El tipo V debuta entre el año y dos años y medio de vida, con degeneración progresiva y grave del sistema nervioso central, lo que ocasiona tetraplejia, mioclonías y retraso mental. Respecto al aparato digestivo, todos pueden presentar anorexia, vómitos, disfagia y macroglosia. Existen otras alteraciones, como son afectación cardiaca valvular, mancha rojo cereza macular y adenopatías. Los pacientes con afectación neurológica grave suelen fallecer en los primeros años y, los demás, en la tercera o cuarta década de la vida, siempre por insuficiencia respiratoria. Diagnóstico El de presunción es clínico. La certeza viene determinada por la demostración de la deficiencia enzimática en los fibroblastos, leucocitos o hígado, o mediante técnicas de ingeniería genética. En tejidos se observa el depósito de ceramida y su presencia se detecta en orina. Es posible el diagnóstico prenatal midiendo la ceramidasa ácida en las vellosidades coriales y en los amniocitos y su determinación en tejidos permite identificar a los portadores. Tratamiento Hasta hace pocos años solo era sintomático, con terapia esteroidea o antiinflamatoria para la afectación articular y otras medidas paliativas que incluían cirugía. Se había intentado, sin éxito, el trasplante de médula ósea en pacientes con enfermedad neurológica avanzada. Sin embargo, cuando se realiza en pacientes sin este tipo de afectación, se obtienen buenos resultados. Actualmente, se encuentra en fase de investigación la terapia génica. Leucodistrofia metacromática También llamada lipidosis por sulfátidos. Es un trastorno autosómico recesivo del metabolismo de los esfingolípidos, que se produce en la mayoría de los

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casos por deficiencia, o falta de actividad, de la enzima lisosomal arilsulfatasa A, aunque existe otra forma producida por la ausencia de la proteína activadora de los esfingolípidos. El gen que codifica la arilsulfatasa A se ha localizado en el cromosoma 22 (22q13.31). La frecuencia estimada de la enfermedad es de 1/40.000. Existe correlación entre el genotipo y el fenotipo y los homocigotos muestran una disminución marcada en la capacidad de degradación de sulfátidos y actividad enzimática muy disminuida. Solo estos pacientes presentan la clínica de la enfermedad, incluyendo síntomas neuropsiquiátricos. Patogenia La arilsulfatasa A es un enzima lisosomal que interviene en el metabolismo de diversos sulfolípidos, junto a la proteína activadora de esfingolípidos. La consecuencia es la acumulación de glucoesfingolípidos sulfatados en diversos tejidos: sulfato de galactosilceramida en el SNC y periférico y sulfato de lactosilceramida, además, en otros órganos como hígado, vesícula y riñón. Patología En el sistema nervioso central existe desmielinización difusa, con disminución de mielina y oligodendrocitos y gliosis reactiva. Las neuronas corticales se encuentran intactas. Existe depósito de material metacromático, en forma de esferas, que se acumula tanto en el sistema nervioso como en otros órganos. En el riñón se detecta en los túbulos y asa de Henle y se elimina por la orina. La vesícula biliar se fibrosa y aumenta de tamaño por los macrófagos cargados de lípidos. También se deposita en hígado, con afectación de las células de Kupffer, hepatocitos y células epiteliales de los conductos intrahepáticos. Clínica Es una enfermedad típicamente infantil, siendo poco frecuente en adultos. Se han descrito diversas formas clínicas en función tanto de la edad de aparición como del defecto bioquímico. La congénita cursa con crisis clónicas y pausas de apnea. La infantil tardía se manifiesta en los dos primeros años de vida con hipotonía, reflejos osteotendinosos débiles o ausentes e incapacidad para la marcha. Posteriormente, los pacientes sufren degeneración macular, progresiva disminución de la agudeza visual y nistagmus. Puede aparecer una mancha rojo cereza en la mácula, con degeneración de la misma. Otros síntomas son hipertonía, espasticidad o tetraplejia, retraso mental, desconexión con el medio y síntomas de afectación bulbar. La muerte ocurre en los cinco primeros años de vida. La forma juvenil aparece entre los cuatro y doce años como fracaso escolar y alteraciones del sueño, lenguaje y conducta. Los pacientes muestran signos extrapiramidales con hipertonía y ataxia, que incapacita progresivamente la deambulación. Finalmente, pueden sufrir crisis clónicas y contracturas musculares. La visualización, mediante ecografía, de la vesícula biliar, evidencia paredes engrosadas, barro biliar y/o formaciones polipoideas en su interior y ello permite el diagnóstico diferencial con otras patologías desmielinizantes.

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Diagnóstico Se sospecha por la clínica neurológica progresiva. En el estudio del líquido cefalorraquídeo, inicialmente normal, se observa un aumento de proteínas. Con técnicas de imagen se objetiva una desmielinización difusa y en el electroencefalograma aparecen ritmos lentos. La velocidad de conducción de los nervios periféricos está muy disminuida y los potenciales evocados auditivos y visuales suelen estar prolongados. El diagnóstico definitivo se realiza mediante la confirmación de la ausencia de actividad de la arilsulfatasa A en leucocitos periféricos o cultivo de fibroblastos y al observar histológicamente el depósito de material metacromático. En orina se detectan sulfátidos. Es posible el estudio genético prenatal y de portadores, al confirmar la disminución de la actividad enzimática en el líquido amniótico o en las vellosidades coriales. Tratamiento No existe uno específico. Solo rehabilitación, nutrición y mantenimiento de higiene adecuada. El trasplante de médula ósea puede disminuir la progresión de la enfermedad, sobre todo en los afectados por la forma juvenil y en aquellos con curso asintomático de la forma familiar infantil tardía. En éstos, se estabilizan las funciones cognitivas superiores, aunque la pérdida de funciones motoras suele seguir su progreso. Recientes estudios en ratones knockout para déficit de arilsulfatasa A han puesto de manifiesto la posibilidad de éxito terapéutico con reemplazo enzimático, así como de trasplante de células madre modificadas genéticamente. Enfermedad de Fabry Constituye una alteración hereditaria del metabolismo de los glucoesfingolípidos (esfingolipidosis) de carácter recesivo y ligada al cromosoma X (Xq22.1), que se caracteriza por la deficiencia de actividad, total o parcial, de la alfa galactosidasa A. Su prevalencia se estima entre 1/40.000 y 1/117.000 recién nacidos varones, con distribución mundial, aunque es más frecuente en la raza caucásica. Aparecen síntomas de esta deficiencia en ambos sexos, pero es en los varones homocigotos en los que alcanza la máxima intensidad. Las mujeres heterocigotas muestran una sintomatología leve o están asintomáticas, excepto cuando se produce el fenómeno de inactivación del cromosoma X, lionización, en cuyo caso la gravedad puede ser similar a la de los varones. Patología La deficiencia de la enzima produce acumulación de glucoesfingolípidos en el organismo, principalmente de globotriaosilcerámido (Gb3), con especial predilección por el endotelio vascular y las fibras de músculo liso, aunque también afecta a células renales, miocárdicas, válvulas cardiacas, y neuronas de ganglios dorsales o del sistema nervioso autónomo Se observan vasos dilatados en la dermis, con algún trombo intraluminal y células vacuoladas en las paredes de los vasos. También en el parénquima renal existe vacuolización espu-

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mosa, tanto en el glomérulo como en túbulos y vasos, pudiendo evolucionar a fibrosis renal. Clínica Es muy heterogénea. Las primeras manifestaciones suelen ser diarrea, dolor abdominal y crisis de dolor. Estas, llamadas crisis de Fabry, constituyen el síntoma más debilitante de la enfermedad y se caracterizan por sensación de quemazón u hormigueo y dolor muy agudo en manos y pies, que se irradia a las regiones proximales. Las alteraciones de la sudoración, con hipohidrosis o anhidrosis, son también hallazgos frecuentes en los primeros estadios de la enfermedad Los angioqueratomas constituyen un rasgo característico y varían en cuanto a la edad de presentación, número y tamaño. Son lesiones papuloeritematosas, de distribución simétrica y de localización preferente en el hemicuerpo inferior. La piel suele ser muy seca y presentar hiperqueratosis o ictiosis, asociadas a hipo o anhidrosis. También existe afectación ocular, de córnea, cristalino, conjuntiva y retina, por la alteración vascular. Las lesiones oculares características son la cornea verticillata y la catarata subcapsular posterior. La sordera y tinnitus son manifestaciones precoces de afectación del sistema auditivo. Con el tiempo, las lesiones vasculares progresan y pueden asociar hipertensión, hipertrofia ventricular izquierda, angina o infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca y renal. En el sedimento urinario pueden aparecer inclusiones lipídicas. El deterioro progresivo de la función renal produce la muerte que, sin trasplante renal, ocurre hacia los 40 años. Otros síntomas como disnea, diarrea, osteoporosis y retraso del crecimiento y de la pubertad son menos frecuentes. No todos los pacientes presentan esta clínica tan grave. Diagnóstico El diagnóstico clínico es sencillo, mediante exploración oftalmológica, cardiológica y presencia de angioqueratomas. Sin embargo, en los primeros años de vida, cuando las manifestaciones clínicas no son tan evidentes, habría que agudizar la capacidad clínica para detectar las alteraciones características y evitar retraso en el diagnóstico. La confirmación se realiza mediante comprobación de la disminución de la actividad enzimática en plasma, leucocitos o fibroblastos y, prenatalmente, en las células del líquido amniótico y de las vellosidades coriónicas. Es posible detectar a los portadores mediante el análisis de la mutación específica, por ingeniería genética. Tratamiento Diversos estudios, corroborados por el registro europeo Fabry Outcome Survey (FOS), han demostrado eficacia y seguridad de la terapia de reemplazo enzimático. Son dos las posibilidades terapéuticas: agalsidasa α, obtenida de células humanas, y agalsidasa β, obtenida de células de hámster. Ambas consiguen buenos resultados al disminuir los síntomas subjetivos de dolor y la masa del ventrículo izquierdo. Los parámetros más sensibles para determinar la eficacia del

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tratamiento son la normalización del intervalo PR del electrocardiograma y el aumento de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. No obstante, aún existen dudas en cuanto a la duración del tratamiento y mejor momento para iniciarlo, aunque la presencia de ciertos datos avalan su utilización precoz, con objeto de modificar el curso natural de la enfermedad. RESUMEN La enfermedad por depósito lipídico es el resultado de diversas patologías ligadas, fundamentalmente, a trastornos del metabolismo de los ácidos grasos. Unas se deben a causa genética y se manifiestan preferentemente en la infancia. Cursan, bien con depósito intracelular de lípidos simples por trastornos de la β-oxidación o de alteraciones del complejo de la carnitina, o con depósito de lípidos complejos, fundamentalmente esfingolípidos. En ambas circunstancias, la afectación patológica sucede en diversos órganos corporales y suele ser rápidamente degenerativa y mortal. Su diagnóstico de sospecha es clínico y el de certeza se obtiene al determinar la deficiencia enzimática específica. En otras circunstancias la enfermedad por depósito graso aparece exclusivamente en el hígado, dando lugar a la esteatosis hepática, de mayor frecuencia en el adulto que en la infancia. Presenta un patrón patológico bien definido y es de etiología multifactorial. La esteatosis hepática suele asociarse con otras enfermedades generalizadas y con tóxicos, pero en ocasiones es imposible su caracterización etiológica. En este último caso, conocido como esteatosis y/o esteatohepatitis no alcohólica, la enfermedad es asintomática y puede evolucionar a fibrosis y cirrosis. Su diagnóstico suele ser casual, por ecografía y es preciso el estudio histológico. BIBLIOGRAFÍA –

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La glucosa es el único carbohidrato capaz de producir la energía necesaria para el metabolismo celular en forma de ATP. Esta energía se obtiene a través de la glicolisis y del ciclo de Krebs. La glucosa en forma pura supone una mínima proporción de los hidratos de carbono ingeridos con la dieta, siendo la mayor parte de los carbohidratos dietéticos lactosa, fructosa, galactosa, sacarosa, almidones…, que tendrán que sufrir diversos procesos metabólicos, en su mayoría hepáticos, para poder ser utilizados. Otra fuente importante de glucosa es la obtenida a partir de la degradación del glucógeno hepático (Fig. 1). ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LA FRUCTOSA La fructosa es el monosacárido más dulce de los azúcares que se encuentra en forma libre en algunos alimentos como las frutas y la miel y es componente del disacárido sacarosa (fructosa + glucosa). Forma parte de carbohidratos de mayor número de carbonos como la rafinosa, la estaquiosa y otros de escaso valor en nutrición, dado que no se degradan en la luz intestinal. El sorbitol es un polialcohol que por medio de la acción de la enzima sorbitol dehidrogenasa es capaz de liberar fructosa y ser por tanto una fuente de este monosacárido. El metabolismo de la fructosa y su conversión a glucosa se realiza sobre todo en el hígado, riñón, intestino delgado y en el tejido adiposo, aunque en mucha menor cuantía. Las alteraciones del metabolismo intermediario de la fructosa engloban dos entidades bien distintas, que se deben a la falta o disminución de la actividad de dos de los enzimas implicados en su metabolismo: la fructoquinasa y la 1,6-difosfoaldolasa con el consiguiente aumento de fructosa en sangre (Fig. 2). Los valores elevados de fructosa en sangre son tóxicos y dan lugar a importantes lesiones ultraestructurales de las células hepáticas e intestinales y secundariamente hiperlactacidemia e hiperuricemia. Estas dos enfermedades, la fructosuria benigna y la intolerancia hereditaria a la fructosa tienen un significado clínico y un manejo distintos, por lo que se van a considerar por separado. Fructosuria benigna o esencial Se debe a un déficit de actividad de la fructoquinasa de localización en hígado, riñón, intestino, islotes pancreáticos y corteza renal. Esta enzima actúa en la conversión de fructosa a fructosa-1-fosfato, de forma que la fructosa se acumula en la sangre y es eliminada por la orina aunque una parte, la ingerida, se puede metabolizar probablemente por otras vías minoritarias. Su frecuencia se estima en 1/120.000, aunque probablemente, dada su benignidad, haya muchos

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Glucógeno

Fructosa Galactosa

Glucosa

Lactosa Sacarosa Sorbitol ...

Piruvato

Figura 1.

Fructoquinasa Fructosa

Fructosa 1 fosfato Fructosa 1-6 difosfo aldolasa Triosa fosfato

Gliceraldehido

Figura 2.

casos no diagnosticados y la frecuencia real sea superior. No ocasiona síntomas clínicos, por lo que su detección suele ser un hallazgo casual. Esto sucede al encontrar sustancias reductoras en orina en pacientes que están ingiriendo fructosa o alimentos que la contengan. Transcurridas unas pocas horas desde la ingesta puede desaparecer la eliminación de fructosa, lo cual dificulta más la detección. No suele haber alteraciones bioquímicas concomitantes, como hipoglucemia, alteración de las enzimas hepáticas, aumento del ácido láctico, etc. El gen que codifica el enzima fructoquinasa está localizado en el cromosoma 2 p 23,2-23,3. No requiere un tratamiento complicado, sino disminuir la ingesta del azúcar referido y quizás de los azúcares más complejos que contengan fructosa en su molécula. Intolerancia hereditaria a la fructosa Es una entidad cuya frecuencia real es desconocida, pero que se estima en 1/23-25.000. Se debe a la falta de actividad del enzima fructosa-1,6-difosfoaldolasa o aldolasa B de localización hepática, renal e intestinal, que cataliza el paso de fructosa-1-fosfato a triosa fosfato y gliceraldehído. Se conocen al menos 3 isoenzimas (A,B y C), de las que la A y la C están presentes en el feto y posteriormente son sustituidas por la aldolasa B. Tas la ingesta de fructosa la falta de actividad del enzima, hace que la F-1-P se acumule en sangre y ejerza su acción tóxica.

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Genética Es una enfermedad autosómica recesiva cuyo defecto génico se localiza en el cromosoma 9q 13-32, aunque hay varias mutaciones identificadas y no está probado que la gravedad clínica guarde relación con la mutación. La forma más frecuente en Europa y EE.UU. (supone un 85%) se debe a una mutación única. En el exón 5 una guanina es sustituida por una citosina y esto condiciona que en la proteína que codifica la alanina en la posición 149 sea sustituida por una prolina. El diagnóstico prenatal se puede hacer por estudio del líquido amniótico y/o biopsia de vellosidades coriales. Manifestaciones clínicas Los síntomas clínicos no aparecen hasta la ingestión de fructosa, sacarosa o sorbitol. Puede aparecer una hipoglucemia inmediata y síntomas abdominales y si la situación se mantiene puede condicionar un fallo hepático con ictericia y alteraciones de la coagulación y una disfunción del túbulo proximal, que si no se diagnostica puede llevar a la muerte que se produce por fracaso hepático. Suele condicionar una afectación importante del crecimiento. Hay algunos pacientes con formas más benignas y en los que la clínica se manifiesta más tarde en la vida, generalmente en época preescolar. Estas diferencias probablemente se deben a las diferentes mutaciones génicas y/o a distintos niveles de actividad enzimática residual. Diagnóstico Se sospecha al aparecer sustancias reductoras en orina durante un episodio compatible y en un niño que está ingiriendo fructosa. En este momento la determinación de gliceraldehído urinario puede ayudar al diagnóstico. El test de tolerancia a la fructosa puede ser peligroso, dado que inicialmente hay una bajada brusca de la glucemia y del fosfato y posteriormente del magnesio y del ácido úrico, habiéndose descrito situaciones graves tras la sobrecarga. Para la confirmación diagnóstica se recurre a la determinación de la actividad de la fructoaldolasa B en tejido hepático y a la demostración de la alteración génica. Tratamiento Consiste en eliminar la fructosa de la dieta con la dificultad que esto conlleva, dado que la sacarosa suele ser componente de numerosos productos incluidos fármacos, dentríficos… aunque no es infrecuente que los propios pacientes rechacen los alimentos que no deben tomar. Con un tratamiento correcto la afectación orgánica remite y el desarrollo neurológico y ponderoestatural son adecuados. A lo largo de la vida puede haber un cierto aumento de la tolerancia a este azúcar. Es llamativa la menor incidencia de caries de los pacientes adultos dado que no han ingerido sacarosa. Hay una tercera deficiencia de actividad enzimática relacionada con el metabolismo de la fructosa que es la alteración de la fructosa-1,6-bifosfatasa hepática. No se trata de una alteración de la vía metabólica de la fructosa en sí, sino que es un enzima importante en la neoglucogénesis. Se incluye en este

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Galactocinasa Galactosa

Galactosa-1-fosfato

Aldolasa

Glucosa-1-fosfato Galactosa-1-fosfato uridil transferasa

Galactitol Galactonato UDP Glucosa

UDP Galactosa Epimerasa

Figura 3.

capítulo, porque comparte datos clínicos y de manejo con los cuadros previamente referidos. Se trata de un defecto autonómico recesivo que se caracteriza en el periodo neonatal por presentar episodios de hiperventilación, apnea, hipoglucemia con cetosis y acidosis láctica. Posteriormente los episodios se desencadenan por el ayuno y la fiebre, aunque la tolerancia a estas situaciones aumenta con la edad. ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LA GALACTOSA La galactosa en un monosacárido procedente de la hidrolisis de la lactosa que es el hidrato de carbono mayoritario de la leche materna y de la mayoría de las fórmulas, suponiendo a estas edades hasta el 20% del aporte calórico total. Es necesaria para la obtención de energía para el metabolismo celular, a través de su conversión en glucosa-1-fosfato, y además juega un importante papel en la producción de galactósidos (galactoproteínas, galactolípidos y galactoaminoglicanos). La galactosa, por la acción de la galactocinasa (GALK), es forforilada a galactosa-1-fosfato, esta mediante la galactosa-1-fosfato uridil transferasa (GALT) interacciona con la UDP-glucosa y se libera glucosa-1-fosfato y se produce UDP galactosa que, por acción de la UDP galactosa-4-epimerasa (epimerasa), es convertida en UDP glucosa que, a través de la galactosa-1-fosfato, completa el ciclo (Fig. 3). El termino galactosemia, habitualmente utilizado para referirse a la galactosemia clásica, indica una elevación de la galactosa y sus metabolitos en sangre que puede deberse a la falta de actividad de cualquiera de las tres enzimas referidas. Estos déficits pueden condicionar tres enfermedades distintas en cuanto a sus manifestaciones clínicas y a su manejo, ya que puede haber desde situaciones que si no se tratan llevan a la muerte a otras que son compatibles con la normalidad clínica. 1. Déficit de galactosa-1-fosfato uridil transferasa (GALT) Conocida como forma clásica, es una forma grave con una incidencia aproximada de 1/35.000-1/60.000 recién nacidos y que se debe a la imposibilidad

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para metabolizar la galactosa-1-fosfato con su acumulación en células parenquimatosas renales hepáticas y cerebrales y secundariamente el aumento de galactitol y de otros metabolitos. El mecanismo exacto por el que estos metabolitos producen alteración celular es desconocido, aunque se postulan varias hipótesis, como son el edema tóxico debido al aumento del galactitol cerebral y los posibles cambios en el estatus energético cerebral. Genética Es una enfermedad con herencia autosómica recesiva, cuyo defecto génico se localiza en el brazo corto del cromosoma 9 (región p13) y consta de 11 exones. El enzima es un polipéptido de 370 aminoácidos y un peso molecular de aproximadamente 44. Hay descritas al menos 160 mutaciones siendo unas pocas muy comunes y el resto muy infrecuentes. La mayoría de los pacientes (aproximadamente el 75%) que presentan el cuadro clínico completo son portadores de la mutación Q188R, que condiciona la sustitución de una glutamina por una arginina en esta posición; sin embargo, en las formas clínicamente más leves el 48% de los alelos presentan la mutación S135L. Esta mutación es sobre todo frecuente en descendientes de africanos. El diagnóstico prenatal, si se conoce la mutación a partir de un caso índice, es posible por biopsia corial. En caso de no ser así se puede estudiar la actividad enzimática en cultivos de células amnióticas o biopsias coriales o por estimación del galactitol en el líquido amniótico sobrenadante. Manifestaciones clínicas El comienzo suele ser neonatal precoz, tras la ingesta de lactosa, pero en ocasiones el daño se produce intraútero, bien por el paso transplacentario de la galactosa materna o por la síntesis endógena. Los síntomas clínicos son muy variables y algunos de ellos inespecíficos, como el rechazo del alimento y el escaso aumento de peso, y otros sugieren la lesión de los órganos afectos (Tabla I). Las cataratas aparecen a los pocos dias de vida. Es llamativo el riesgo aumentado de padecer sepsis neonatal, sobre todo por E. coli que con frecuencia enmascara y retrasa el diagnóstico. Aunque se trata de una enfermedad grave hay dos formas clínicas más benignas: la llamada variedad Duarte, en la que únicamente hay disminución de la actividad enzimática en hematíes sin significación clínica, y otra frecuente en afroamericanos en los que hay un 10% de actividad residual en hígado y mucosa intestinal por lo que los síntomas son muy leves. La mayoría de los pacientes del sexo femenino (del 75 al 96%) tienen disfunciones gonadales que parecen ser intrínsecas a la enfermedad y no debidas a situaciones asociadas ni al mal cumplimiento de la dieta. Suele tratarse de un hipogonadismo hipergonadotrófico y se deberá monitorizar el perfil hormonal y administrar terapia sustitutiva si hay un importante retraso de la pubertad. Suele haber una duración de la actividad ovárica probablemente más corta que en los sujetos sanos, por lo que se pueden considerar técnicas novedosas como la

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TABLA I. Galactosemia clásica. Síntomas clínicos. Hepáticos Ictericia Vómitos y diarrea Alteraciones de la coagulación Hepatomegalia Ascitis Hipoglucemia Fallo hepático Neurológicos Convulsiones Letargia e hipotonía/Irritabilidad Retraso mental Dificultades para la alimentación Renales Oculares Catarata Hemorragia del vítreo

congelación de óvulos. Los varones suelen tener un desarrollo puberal normal aunque un elevado porcentaje serán azoospérmicos. Diagnóstico Hay algunos países en los que su detección se incluye en el screening neonatal, con el objetivo de establecer un diagnóstico y tratamiento precoces, pero su necesidad e idoneidad ha estado muy discutida en función de su baja incidencia y que su diagnóstico es posible en el periodo neonatal. Aunque en algunos países que está realizando las comparaciones clínicas a largo plazo apoyan el que no se considere necesario en el momento actual. Lo más frecuente es que el cuadro clínico sea precoz y ante su sospecha se pongan en marcha los medios diagnósticos oportunos. Inicialmente se hace demostrando la presencia mantenida de galactosa en orina en un recién nacido con clínica sugestiva y que recibe lactosa en la dieta. Esto se hace realizando una determinación de azúcares reductores y si es positivo posteriormente se comprueba que el azúcar reductor no es glucosa por medio del test de la glucosa-oxidasa (multistix o similar). En cualquier caso hay que tener presente que no es un test sensible ni específico, ya que puede haber galactosuria, aunque en pequeñas cantidades, en niños con enfermedad hepática y en algunas tubulopatías y puede no detectarse siempre en pacientes afectos de galactosemia por la escasa ingesta o por su rápida desaparición de la orina. Las alteraciones analíticas pueden reflejar el daño hepático, la disfunción tubular y otras menos frecuentes (Tabla II). Es pues necesaria la confirmación del diagnóstico que se hace estudiando la existencia de galactosa-1-fosfato en eritrocitos y la actividad enzimática.

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TABLA II. Galactosemia clásica. Datos analíticos. 1.

Disfunción hepática Hiperbilirrubinemia de predominio indirecto o mixta Elevación de aminotransferasas Alteraciones de la coagulación Alteraciones del aminograma con elevación de fenilalanina, tirosina y metionina.

2.

Disfunción tubular renal Acidosis metabólica Galactosuria Albuminuria Aminoaciduria

3.

Otros Anemia hemolítica Sepsis sobre todo a E. coli

-

Determinación de galactosa-1-fosfato en eritrocitos: sus valores se encuentran siempre elevados en los sujetos afectos y los resultados que se obtienen no se ven influenciados por transfusiones previas. - Determinación de la actividad enzimática: por medio del test de fluorescencia de Beutler que es el que se utiliza en los programas de screening. Puede haber en su resultado falsos negativos si se ha transfundido el paciente en los tres meses previos y falsos positivos debidos a las condiciones de conservación de la muestra. Puede ser positivo en el déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Esta determinación se puede hacer también en eritrocitos y, al ser cuantitativa, permite identificar formas clínicas más leves y con cierta actividad enzimática residual. Las transfusiones previas pueden falsear los resultados. Se puede hacer en los padres y en ocasiones se puede confirmar el estado de portador. Tratamiento Desde el momento de la sospecha clínica y tras haber realizado la toma de muestras es necesario eliminar toda fuente de galactosa de la dieta. En el periodo de lactante hay que utilizar fórmulas exentas totalmente de lactosa. Aunque los hidrolizados proteicos sin lactosa se pueden utilizar se prefieren las fórmulas de soja, por la posibilidad de que en los primeros haya lactosa residual en las fracciones de caseína y seroproteínas. Una vez introducido el beikost hay que elaborar dietas considerando el contenido en galactosa de los alimentos naturales y sobre todo la tolerancia de cada paciente en particular. Los alimentos de carne preparados para la alimentación del niño contienen galactosa en forma libre o como componente de otras sustancias en cantidades mínimas que van de 0,031 a 0,148 mg/100 g, de forma que se consideran aptos para la alimentación y manejo dietético de estos pacientes. El contenido en galactosa de los alimentos no lácteos es escaso de forma que son una fuente proporcionalmente pequeña si se tiene presente que existe un

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producción de galactosa endógena que influye en los niveles plasmáticos. Estos alimentos, aunque contengan ciertas cantidades de galactosa, pueden ser utilizados para el tratamiento. La monitorización del tratamiento se hace a través de determinaciones secuenciales de galactosa-1-fosfato en eritrocitos cuyos valores, muy altos al diagnóstico, pueden tardar en disminuir unas pocas semanas aunque a veces, por razones no conocidas, tardan hasta un año en descender a valores adecuados, que siempre serán superiores a los de los sujetos sanos. Se aceptan como valores adecuados 5 mg/100 ml ó 0,5 µmol/g de hemoglobina. Los elevados valores de galactitol urinario, menos útiles para el seguimiento de los pacientes, disminuyen mucho con la dieta, pero se mantienen en niveles superiores a los de los sujetos sanos. Esta determinación tendría algunas ventajas sobre la galactosa-1-fosfato en aquellos pacientes en los que las cataratas no se resuelven. Los controles clínicos y analíticos tampoco deben ser muy frecuentes ya que refleja más la ingesta reciente que el verdadero control mantenido de la enfermedad. Cada tres meses el primer año, cada 6 meses hasta la adolescencia y una vez al año más adelante podrían ser intervalos adecuados. A partir de los 12 años, y tras la valoración de las hormonas hipofisarias y ováricas, se puede iniciar el tratamiento sustitutivo con dosis crecientes de estradiol y posteriormente considerar una terapia combinada con la adición de progesterona dependiendo de los casos. Pronóstico Con un diagnóstico y tratamiento precoces se suele recuperar la función renal y la hepática, regresa la catarata y se recupera el ritmo de crecimiento. En muchas ocasiones a pesar de una buena monitorización de los niveles de galactosa-1-fosfato los pacientes tienen un retraso del lenguaje y del aprendizaje, por lo que se piensa que puede haber un déficit asociado de UDP-galactosa que colabora en el retraso desarrollo con una cierta producción de galactosa endógena. En algunos adultos se ha referido la aparición de ligera ataxia y temblor intencional a pesar de un tratamiento correcto. Es importante en la adolescencia efectuar un estudio del contenido mineral óseo dado que la ingesta de calcio suele ser insuficiente y la falta de lactosa también puede obstaculizar su absorción. 2. Déficit de galactocinasa (GALK) Es una rara enfermedad autosómica recesiva con una incidencia estimada inferior a 1/100.000. Se produce por la falta de actividad de la galactocinasa no es posible la fosforilización de la galactosa, y esta y su metabolito el galactitol se acumulan en sangre, dando como única manifestación clínica la aparición de cataratas bilaterales y precoces y en algunos casos un cuadro de pseudotumor cerebri, aunque las complicaciones a largo plazo no son frecuentes. El gen que codifica el enzima, que es una molécula de 392 aminoácidos y un peso molecular estimado de 42, se localiza en el 17p 24 y consta de 8 exones.

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El diagnóstico se hace tras demostrar el aumento de los productos referidos y una disminución de la actividad de la galactocinasa en hematíes. El tratamiento pasa por la restricción de la ingesta de galactosa de forma similar a cómo se hace en la galactosemia clásica. 3. Déficit de uridil difosfo galactosa-4-epimerasa El screening neonatal ha permitido describir una forma benigna en la que el defecto se localiza únicamente en los leucocitos y sobre todo en los eritrocitos en sujetos que por otra parte están asintomáticos y tienen un crecimiento y desarrollo normales. La forma ya conocida previamente es grave, con unos datos clínicos similares a los de la galactosemia clásica pero con más hipotonía y sordera. Es una enfermedad muy rara de la que hay descritos casos en 5 familias en las que se refieren otras anomalías del metabolismo de los carbohidratos probablemente por la gran endogamia en dichas familias. La diferencia entre ambas suele establecerse, además de por los datos clínicos, por la determinación de la actividad de la actividad enzimática. El defecto génico se localiza en el bazo corto cromosoma 1 (1p36). Consta de 11 exones que codifican una proteína de 348 aminoácidos y un peso molecular de 38. Hay descritas varias mutaciones y el estudio de portadores se hace por el estudio de actividad enzimática en eritrocitos. Dado que los pacientes no pueden sintetizar galactosa y que esta es un componente importante de proteínas estructurales del sistema nervioso, el tratamiento aconsejado sería una dieta pobre en galactosa y no exenta totalmente de ella. RESUMEN • Alteraciones del metabolismo de la fructosa. La alteraciones del metabolismo de la fructosa son infrecuentes, se heredan de forma autosómica recesiva y los signos clínicos aparecen tras la ingesta del monosacárido fructosa. Hay dos enfermedades distintas en relación con el enzima con disminución de su actividad: la fructosuria benigna y la intolerancia hereditaria a la fructosa. En la primera, la presencia de fructosa en la orina suele ser el único dato clínico y su hallazgo habitualmente es casual. En la segunda, aunque hay referidos cuadros clínicos de diferente gravedad, suele haber datos sugestivos de enfermedad metabólica con hipoglucemia y fallo hepático. El tratamiento es eliminar la fructosa y los productos que la contengan de la dieta. • Alteraciones del metabolismo de la galactosa. Hay tres enzimas implicadas en el metabolismo de la galactosa y la falta de actividad de cada una de ellas puede dar origen a una situación clínica distinta. El déficit de galactosa-1fosfato uridil transferasa condiciona la llamada galactosemia clásica que es una enfermedad grave, de comienzo neonatal y que sin tratamiento lleva a la muerte. Igualmente grave puede ser el déficit de epimerasa, mientras que la falta de actividad de la galactocinasa ocasiona únicamente catarata y en algún caso pseudotumor cerebri. El tratamiento consiste en eliminar la galactosa y los productos que la contengan de la dieta, aunque hay que tener

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en cuenta que la producción endógena de galactosa con frecuencia mantiene valores elevados de los metabolitos. BIBLIOGRAFÍA –

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Jacobs C, Schewistr S, Dorman B. Galactitol in Galactosemia. Eur J Ped 1995;154:S2052. La galactosa y galactitol urinarios son útiles para el seguimiento clínico de los pacientes afectos de galactosemia clásica. En los sujetos no tratados la excrección de ambos metabolitos es mucho más alta que en los no afectos, pero no guardan relación exacta entre ellos. Tras el tratamiento la excrección de galactosa se normaliza, pero el galactitol se sigue manteniendo en niveles superiores a los de los sujetos sanos. Lo mismo sucede con los niveles plasmáticos.

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38. Glucogenosis M. Martínez-Pardo

INTRODUCCIÓN El glucógeno La glucosa es la fuente principal de energía celular en los mamíferos, siendo indispensable para el metabolismo energético neuronal. Para poder suministrar continuamente glucosa a los tejidos, y no depender de la ingesta continua de glucosa, esta se almacena en las células en forma de glucógeno. El glucógeno es un polímero de glucosa formado básicamente por glucosas unidas por enlaces glucosídicos α1-4 que forman la llamada amilosa, en la cual, y cada 4-10 enlaces α1-4, se unen otras glucosas con enlaces glucosídicos α1-6 formando una estructura muy similar a la amilopectina. Esta estructura básica ocupa el menor espacio posible en las células, plegándose sobre sí misma, y se almacena en forma de rosetas en el hígado (partículas α de glucógeno) o bien en forma más alargada en el músculo (partículas β de glucógeno). Síntesis del glucógeno (glucogenogénesis): de glucosa al glucógeno pasando por glucosa-6-fosfato La glucosa se convierte en glucosa-6-fosfato (G6P), a partir de la cual la síntesis de glucógeno se resume en la figura 1. La regulación de la síntesis de glucógeno queda recogida en la figura 2. Una vez sintetizado el glucógeno, queda almacenado en todos los órganos especialmente en los hepatocitos, en el músculo esquelético, en los eritrocitos, etc. para ser utilizado en su degradación como fuente de síntesis de glucosa y energía. Degradación del glucógeno (glucogenolisis): del glucógeno a la glucosa pasando por G6P El glucógeno se degrada para formar glucosa-1-fosfato (G1P) y glucosa (Fig. 3), por acción de dos enzimas: A. Sistema glucógeno fosforilasa (fosforilasa): que hidroliza los enlaces α1-4 de una rama de amilosa y libera glucosa-1-fosfato (G1P). Cuando en la cadena de amilosa quedan 3-4 moléculas de glucosa en enlace α1-4, la fosforilasa deja de hidrolizar y entra en acción la enzima desramificante. La fosforilasa y la GS, son enzimas altamente regulables (Fig. 2). B. Sistema de la enzima desramificante (oligo α1-4, 1-4 glucotransferasa + 1-6 glicosidasa) que tiene dos actividades diferentes: a. Actividad oligo α1-4, 1-4 glucotransferasa: corta las tres últimas glucosas de la rama de amilosa y las transporta y une a otra rama de amilosa en posición α1-4. Esta función aumenta el número de glucosas sobre las

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Figura 1. Síntesis del glucógeno.

Figura 2. Activación e inhibición de los sistemas glucógeno sintasa y glucógeno fosforilasa.

que la fosforilasa puede actuar de nuevo. b. Actividad α1-6 glicosidasa: hidroliza el enlace α1-6 de la amilopectina, liberando una molécula de glucosa. La G1P se convierte en G6P por la actividad PGM, ya que es bidireccional. La G6P seguirá diferentes caminos metabólicos dependiendo del tejido donde se encuentre. A nivel lisosomal existe una amilasa ácida que hidroliza el enlace α1-4 de las maltosas que llegan al lisosoma. La deficiencia de la amilasa ácida lisosomal, da lugar a un cuadro grave, generalizado, de depósitos lisosomales de maltosas, que simulan anatomopatológicamente el depósito de glucógeno (tinción PAS +) y que se conoce con el nombre de glucogenosis II, que no se va tratar en este escrito.

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Glucogenosis

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Figura 3. Degradación de glucógeno: A) Glucosas que pueden llegar a ser G1P por la hidrólisis de la fosforilasa B) Glucosa que queda libre por hidrólisis de la enzima desramificante sobre el enlace α1-6

La encrucijada de la glucosa-6-fosfato El glucógeno se sintetiza a partir de la glucosa-6-fosfato, a la que se llega desde muy diferentes precursores y vías metabólicas (Fig. 4): - Desde la glucosa circulante procedente fundamentalmente de la ingesta: por fosforilación en carbono 6 por la glucokinasa hepática o las hexokinasas de otros tejidos (músculo, eritrocitos, astrocitos, leucocitos... distintos al hepatocito). - Desde otros monosacáridos: galactosa y fructosa (solo en el hepatocito). - Desde la alanina y piruvato por la gluconeogénesis, solo en el hepatocito. - Desde los triglicéridos-glicerol: por la gluconeogénesis del hepatocito. El glucógeno se degrada en todas las células del organismo (excepto en las neuronas) para formar glucosa-6-fosfato como producto final, la cual sigue diferentes caminos dependiendo del tejido donde se forme: A. En el hepatocito, la G6P procedente de la degradación del glucógeno, se defosforila por la glucosa-6-fosfatasa, sale al torrente sanguíneo y se distribuye para el consumo energético especialmente en el sistema nervioso central. Es muy importante saber que en el hepatocito la G6P: 1. Se transporta a los microsomas por el transportador de la G6P. 2. Se defosforila por la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa), produciendo fosfato (Pi) y glucosa, que a su vez salen al citoplasma por transportadores específicos. 3. Desde el citoplasma, la glucosa sale al torrente sanguíneo a través del transportador de membrana citoplasmática del hepatocito, GLUT 2. B. En el eritrocito la G6P a través de la glicolisis se convierte en piruvato y lactato y este último sale al torrente sanguíneo. Además, la G6P, a través del metabolismo de las pentosas, se utiliza en la síntesis de ribosa-5-fosfato y en el metabolismo de las purinas.

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Figura 4. La encrucijada de la glucosa 6 fosfato en el hepatocito: sus relaciones con la glucosa 6 fosfatasa (exclusiva del hepatocito), con la glucogenogénesis, con la gluconeogénesis a partir del piruvato, fructosa y glicerol y con el ciclo de las pentosas.

C. En el músculo, la G6P se utiliza para conseguir la energía inmediata, en forma de ATP, en los primeros minutos de contracción muscular a través de la glicólisis y de las reacciones red-ox del ciclo de Krebs y de la cadena respiratoria mitocondrial. Si el músculo continúa en ejercicio, la fuente de energía para el mismo se tomará a través del lactato circulante, procedente de la glicolisis de los hematíes, de la alanina circulante y de los ácidos grasos libres. Es decir, la G6P procedente de la degradación del glucógeno muscular, se utiliza íntegramente en la obtención de la energía necesaria para contraer el músculo en los primeros minutos de ejercicio muscular, a partir de los cuales la energía precisa para mantener un ejercicio muscular se obtiene de otros orígenes y no del glucógeno muscular. Otros tejidos: en otros tejidos con presencia de mitocondrias, la G6P se utiliza íntegramente en la consecución de sus necesidades energéticas en forma de ATP. De todo lo anteriormente expuesto podemos deducir la importancia reguladora que tiene la síntesis y degradación de la G6P y que hemos venido en llamar “la encrucijada de la G6P” en este trabajo. Pruebas funcionales para el estudio de las alteraciones del metabolismo del glucógeno Sobrecarga de glucosa para lactato (Fig. 5) Se utiliza para diferenciar la deficiencia de enzimas glucógeno génicos (GSPGM), con deficiencia de enzimas gluconeogénicos y para diferenciar la deficien-

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Glucogenosis

Sujetos sanos Defectos de glucogenogénesis Glucogenosis I Glucogenosis III Glucogenosis IV Citopatías mitocondriales

7

Lactato mmol/L (mM)

6 5 4 3 2 1 0

Basal

30 min

60 min

90 min

120 min

Figura 5. Sobrecarga de glucosa para lactato. A) En sujetos sanos el lactato basal es < 2,5 mM y el incremento del lactato en cualquier tiempo respecto al valor basal es inferior a (+) 0,5 mM. B) En la glucogenosis I: la sobrecarga de glucosa produce disminución del lactato. En la glucogenosis III el incremento del lactato es (+) y > 0,5 mM. En la glucogenosis VI la curva está dentro de la normalidad. C) En defectos de la glucogenogénesis, desde un lactato basal normal, el incremento máximo del mismo suele ser > (+) 3 mM. D) En las citopatías mitocondriales, se parte de un lactato alto y el incremento de lactato es > (+) 0,8 mM.

cia de glucosa-6-fosfatasa (glucogenosis I) de la deficiencia de la enzima desramificante (glucogenosis III). En las deficiencias de GS, PGM y enzima desramificante, la sobrecarga de glucosa aumenta el lactato. En las deficiencias de enzimas de la gluconeogénesis y en la glucogenosis I el lactato disminuye, postsobrecarga de glucosa. Técnica: tomamos una vía venosa o arterial para extracciones, sin manguito; a tiempos basal y a 30, 60, 90 y 120 minutos postingesta oral de glucosa (1 g/kg al 10% en agua, máximo 50 g) se extrae sangre para glucemia y lactato. Los valores de lactato de la figura 6 explican varias posibilidades de diagnóstico. Test del glucagón para síntesis de glucosa Se utiliza para diferenciar la glucogenosis I de la III. En hipoglucemia y/o no más de 4 h de ayuno poner glucagón i.m a dosis de 0,03 mg/kg (máximo 1 mg) y valorar glucemias a 15-30-60-90 y 120 min. En la glucogenosis III (deficiencia de la enzima desramificante) aumenta la glucemia más de 30 mg/dl respecto a la basal secundariamente a la activación de la fosforilasa que está normal. En la glucogenosis I no hay aumento de glucemia, pero sí hay aumento de lactato coincidente, ya que el exceso de G6P, procedente de la actividad fosforilasa sobre el glucógeno, se deriva por glicolisis a lactato. Esta prueba apenas se utiliza actualmente, por el riesgo que conlleva la hipoglucemia en la glucogenosis I.

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Sujetos sanos: lactatos Deficiencia de fosforilasa muscular: lactatos Sujetos normales: amonios Deficiencia de fosforilasa muscular: amonios

22

Lactato en mmol/L (mM) Amonio en μmol/L (μM) x 100

20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

Basal

0 min

2 min

5 min

Figura 6. Test de isquemia ejercicio. Valoración de amonio y de lactato, basal y postejercicio en anaerobiosis. A). En sujetos sanos: el lactato puede multiplicar x 5 los valores basales, y el amonio al menos triplica los valores basales. B) En las deficiencias de fosforilasa muscular y en los defectos de glicolisis muscular el amonio puede aumentar hasta 50 veces los valores basales, mientras que no hay síntesis de lactato en el ejercicio anaerobio. Los valores basales normales son: lactato < 2,5 mM y amonio < 50 µmol/L. Nota: los valores de amonio en la gráfica están en (µmol/L x 100).

Sobrecarga de galactosa para glucemia y lactato Confirma funcionalmente la deficiencia de glucosa-6-fosfatasa hepática (glucogenosis I). Se hace igual que la sobrecarga de glucosa oral, dando galactosa anhidra a dosis de 1 g/kg y valorando glucemia y lactato. Test de isquemia ejercicio para lactato y amonio (Fig. 6) Se efectúa para valorar funcionalmente las glucogenosis musculares (deficiencia de fosfoglucomutasa muscular, deficiencia de fosforilasa muscular, deficiencia de enzimas de glicolisis muscular). En el ejercicio anaerobio, el músculo bloquea el paso de piruvato a la mitocondria, por lo que al hacer un ejercicio violento muscular en isquemia durante poco tiempo, el músculo toma su glucógeno y lo convierte en lactato. La valoración del amonio al unísono nos dice si la prueba está bién hecha o no, ya que en anaerobiosis el ejercicio muscular produce amonio. Técnica: tomamos la vena cefálica de uno de los brazos, y en reposo se toman muestras basales (sin manguito) para amonio y lactato en sangre. Posteriormente, se pone el manguito de tensión arterial en el brazo y se hincha hasta que dejemos de palpar la arteria radial. El sujeto comienza a hacer ejercicio muscular con cierre y apertura de la mano sobre algún objeto, hasta la extenuación del grupo muscular de la mano y antebrazo (suele durar de 1 a 2 minutos). Al finalizar el trabajo muscular por cansancio, se considera tiempo 0 min, y se quita el manguito de presión arterial. Se extrae sangre para amonio y lactato en tiempos 0, 2 y 5 minutos después de quitar el manguito de presión. La figura 6 ilustra la nor-

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malidad y un paciente con deficiencia de fosforilasa muscular. Esta prueba es dolorosa y es solo valorable desde los 7 años, antes es muy difícil ejecutarla pues los niños no cooperan bien. ENFERMEDADES DEL METABOLISMO DEL GLUCÓGENO. GLUCOGENOSIS Llamaremos glucogenosis a un conjunto de enfermedades derivadas del mal funcionamiento del metabolismo del glucógeno, tanto en su síntesis como en su degradación. Los órganos diana donde se expresan clínicamente los defectos del metabolismo del glucógeno van a ser por su importancia y frecuencia: hígado, músculo, riñón y hematíes. Históricamente han sido tipificadas con numeración romana I -II -III -IV -V -VI -VII -IX, pero me parece más razonable ir describiéndolas a partir de la llegada de la glucosa a los órganos después de una comida. Veremos primero las alteraciones de la glucogenogénesis, seguiremos con las de la glucogenolisis, entraremos en la encrucijada de la G6P y terminaremos con las alteraciones de la glicólisis muscular. 1. Glucogenosis por deficiencias en la síntesis de glucógeno: se resumen en la tabla I. 2. Glucogenosis por alteraciones en la degradación del glucógeno se resumen en las tablas IIA, IIB y IIC. 3. Glucogenosis por alteraciones en la encrucijada de la glucosa-6-fosfato (G6P). Deficiencia de la actividad del sistema glucosa-6-fosfatasa, “glucogenosis I”, enfermedad de von Gierke (Fig. 4). Se afecta la defosforilación de la G6P por la glucosa-6-fosfatasa microsomal. Así, no solo se afecta la síntesis de glucosa a partir de glucógeno, sino que también se afecta el último paso de la gluconeogénesis a partir de galactosa-fructosa-glicerol y alanina. Es decir, la síntesis neta de glucosa a partir de cualquier sustrato está afectada, y sin embargo la concentración neta intracelular de G6P está muy aumentada. 1. Fisiopatología, clínica y datos de laboratorio a. La síntesis neta de glucosa está disminuida/anulada = HIPOGLUCEMIA. b. La concentración neta de G6P intracelular está aumentada, lo cual significa. Derivarla por glicolisis a: b1. Piruvato: aumento de lactato: ACIDOSIS LÁCTICA. Aumento de acetil CoA malonil CoA-HIPERCOLESTEROLEMIA. Aumento de alanina = HIPERALANINEMIA. b2. Derivarla hacia la vía de las pentosas = HIPERURICEMIA que, junto a una disminución de eliminación del úrico por riñón (al competir con el exceso de lactato), hace que la hiperuricemia sea mayor. b3. activa la glucógeno sintasa, aumenta la síntesis de glucógeno de nuevo, así como su depósito condicionando una HEPATOMEGALIA

DxD: Hepatopatías cirrogénicas

Solo se afecta función hepática Miocardiopatía hipertrófica Aumento de CK

++: aumentado; - -: disminuido; CK: creatín kinasa.

La sobrecarga de glucosa Actividad PGM en eritrocitos como en la deficiencia de y en biopsia muscular sintetasa (Figura 6) Test de isquemia ejercicio: no aumenta el lactato

No lo hay

Poco frecuente

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CK +++ Anemia hemolítica Función hepática normal

Glucógeno anómalo: amilopectina

Trasplante hepático Diagnóstico prenatal: en las formas actividad enzimática y hepáticas puras genética molecular en vellosidades coriales

No lo hay

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Glucogenosis por Fosfoglucomutasa Miopatía deficiencia de PGM (PGM) Eritropatía: hemolisis Músculo y eritrocitos Sin hepatopatía Utilización del glucógeno

Observaciones

Comidas frecuentes Poco frecuente ricas en hidratos de carbono

Tratamiento

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Afectación hepática y neuromuscular variable

No se evidencia patología Para todos los fenotipos: en las pruebas funcionales Biopsia hepática: descritas en este capítulo 1) Anatomía patológica 2) Actividad enzimática

DxD: 1) Citopatías mitocondriales (Fig. 6) 2) Defectos del metabolismo de la utilización de cuerpos cetónicos

Estudios del gen codificante. Actividad en biopsia hepática

Citolisis hepática, con colostasis. Datos de cirrosis hepática. Glucosa y lactatos normales La CK puede estar alta

Clásica: desde 3º m Hipotonía muscular Hígado y bazo: ++ Desnutrición, ascitis, hipertensión portal Suave: hepática Neuromuscular grave: Hipotonía muscular ROT: (- -) Miocardiopatía hipertrófica Variantes intermedias

Sobrecarga de glucosa: sobre un lactato basal normal, hay un incremento de lactato de al menos (+) 2-4 mM (Fig. 6)

Pruebas funcionales

Glucogenosis IV Enz. ramificante Amilopectinosis Gen: Cr. 3p14 Andersen Hígado-músculo Glucógeno anómalo

Alteraciones analíticas

Diagnóstico y diagnóstico diferencial

En ayuno: hipoglucemias, hipercetósicas (ácidos grasos libres (mM)/cetónicos (mM) en plasma < 0,5), sin aumento de: lactato, úrico, ni triglicéridos. Función hepática normal Cetosis siempre ++, persistente

Enzima afectado Gen codificante Síntomas clínicos

Glucogenosis 0 Glucog. sintasa Hipoglucemia Hígado Gen: Cr. 12p12.2 Sin hepatomegalia Síntesis de glucógeno Sin organomegalias Sin miopatía Sin miocardiopatía

Nombre(s) Órganos afectados Función afectada

TABLA I. Glucogenosis por deficiencias o alteraciones en la síntesis del glucógeno

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Tejidos afectados

Hígado y eritrocitos

Hígado, Normal o aumentada en eritrocitos

Hígado,músculo, y eritrocitos

Hígado, células sanguíneas

Muscular exclusiva

Muscular

Miocardio exclusivamente

Subtipos

IX a1

IX a2

IX b (β)

IX c (γ)

IX d (δ)

IX e

IX f

Autosómica?

Autosómica

?

?

PHKA1/αM

Casos esporádicos. Todos fallecidos

Síntomas musculares

Intolerancia al ejercicio, fatigabilidad muscular, mioglobinuria, atrofia muscular

Igual que la forma IX α1 pero de evolución más grave con cirrosis hepática

Hepatomegalia, retraso del crecimiento e hipotonía muscular

Hepatomegalia, retraso del crecimiento, aumento de transaminasas, colesterol, triglicéridos e hipercetosis en ayuno. Hipoglucemia variable

Síntomas líderes

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Ligada al X

PHKG2/γTL

PHKB/β

PHKA2/αL

PHKA2/αL

Gen mutado/Subunidad

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Autosómica

Autosómica

Ligada al X (Xp22) pero mutaciones diferentes

Ligada al X (Xp22)

Tipo de herencia

TABLA IIA. Alteraciones de la degradación del glucógeno: deficiencia de fosforilasa b kinasa (FbK)(5,6). La fosforilasa b kinasa activa a la glucógeno fosforilasa. La FbK se expresa en diferentes tejidos con isoenzimas distintos, codificados por genes diferentes. Su deficiencia da lugar a la denominada glucogenosis IX cuyos fenotipos dependen del gen afectado. Esta tabla resume la relación fenotipo/genotipo de la glucogenosis IX.

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Glucogenosis

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*Normocetosis = relación ácidos grasos libres (mM)/cuerpos cetónicos (mM) entre 0,5 y 1,2.

Test de isquemia ejercicio patológico: No aumenta lactato y aumenta mucho el amonio (Fig. 7)

Normales

Pruebas funcionales

Estudio mutaciones gen

Actividad fosforilasa muscular deficiente

Actividad fosforilasa en biopsia hepática Glucógeno en hígado del 9-11% del peso de hígado en seco Estudio mutaciones gen Dx Diferencial otras glucogenosis

Diagnóstico Diagnóstico diferencial

Ejercicio suave. Evitar ejercicio violento. NO hay tratamiento específico

Sintomático y de mantenimiento de glucemias La dieta hiperproteica mantiene glucemias. Las grasas poliinsaturadas normalizan colesterol. Evitar ayunos Evolución buena

Tratamiento

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Acúmulo de glucógeno exclusivamente en músculo esquelético

Aumento de GOT y CK No hay hemolisis

Aumento de GOT y GPT. Lactato normal Urico normal Hipoglucemia normocetósica*, sin hiperlactacidemia Discreto aumento de colesterol y triglicéridos

Analítica

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Fosforilasa muscular

Intolerancia al ejercicio, calambres musculares. Mioglobinuria. Suelen tolerar ejercicio m. No toleran el ejercicio violento y de corta duración (carrera al sprint, escaleras). El moderado se tolera bien. Nunca afectación hepática

Hepatomegalia (mayor o menor pero siempre) Sin nefromegalia Sin esplenomegalia Sin miopatía Hipoglucemia: no siempre. A veces asintomático pero siempre hepatomegalia

Síntomas

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Glucogenosis V (Enfermedad de Mc Ardle)

Acúmulo de glucógeno exclusivamente en hígado

Gen PGYM: Cr. 11q13-qter R49X: frecuente K608K, Y573X y c1876 G>A en españoles.

Gen PGYL. Cr 14q21-q22

Glucogenosis VI (Enfermedad de Hers)

Fosforilasa hepática

Gen afectado

Nombre Enzima afectado Organos afectados

TABLA IIB. Glucogenosis por alteración en la degradación del glucógeno. Deficiencia de fosforilasa(7-11). Hay dos genes que codifican la actividad glucógeno fosforilasa: PGYL (hepática) y PGYM (muscular). Dependiendo de qué gen esté afectado, la sintomatología será hepática o muscular.

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Síntomas exclusivos hepáticos sin afectación muscular. La miocardiopatía aparece en la edad adulta.

Desramificante Cr 1p21.

Igual que en IIIa

Hígado solamente

La CK es normal. El resto igual que en III a

Igual que en la III a

Sobrecarga de glucosa para lactato: aumenta éste

Pruebas funcionales

La actividad desramificante está afectada en el hígado y puede ser normal en el músculo

Act. enzimática y contenido del glucógeno: Biopsias hepática/ muscular. El acúmulo de glucógeno es > 12% del peso en seco, y es anómalo Dx prenatal: actividad enzima en (amniocitos y vellos. coriales) Dx diferencial con otras glucogenosis.

Diagnóstico Diagnóstico diferencial

Igual que en III a

Evitar hipoglucemia. Dieta rica en proteínas mejora tolerancia al ayuno. La hepatopatía y la tolerancia al ayuno mejoran con la edad. La miopatía empeora en la edad adulta. No se recomienda trasplante hepático salvo en cirrosis y hepatocarcinomas.

Tratamiento

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Glucogenosis III b

Aumento de: GOT, GPT, CK y úrico, hiper β−lipoproteinemia con colesterol muy alto pero con triglicéridos no tanto Puede no haber acidosis láctica pero el lactato aumenta tras ingesta de glucosa

Analítica

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Se afecta la hidrolisis del enlace α1-6. Hay depósito de glucógeno anómalo

Hígado-músculo y miocardio

Hepatomegalia grande, dura, sin nefromegalia, sin esplenomegalia. Hipoglucemia de ayuno (desde las 3 h de ayuno) Hepatopatía con cirrosis, fibrosis y adenomas Síntomas de miopatía (calambres, cansancio muscular, mioglobinuria) que aumen con la edad. Miocardiop. hipertrófica El 78% en forma hepatomuscular (III a)

Desramificante Cr 1p21

Glucogenosis III a Dextrinosis límite, Enfermedad de Forbes o Cori

Síntomas

Enzima afectado

Nombre Organos afectados Función afectada

TABLA IIC. Alteraciones de la degradación del glucógeno: eficiencia de la enzima desramificante.

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PROGRESIVA con muy discreto aumento de glucógeno (suele ser del orden de 4,5-6% del peso de hígado desecado), pero con degeneración grasa y discreta fibrosis. c. HIPERTRIGLICERIDEMIA que aumentan tras el estímulo del glucagón sobre los adipocitos saliendo los triglicéridos al torrente sanguíneo, donde se hidrolizan, sintetizando glicerol y ácidos grasos libres. El exceso de glicerol circulante se contabiliza como triglicéridos, ya que el método de laboratorio de valoración de estos valora el glicerol. d. El aumento de malonil CoA inhibe el paso de ácidos grasos de cadena larga desde el citoplasma del hepatocito a la mitocondria para ser β oxidados. Esto hace que, por un lado, el exceso de ácidos grasos libres se deposite en el citoplasma de los hepatocitos y condicione ESTEATOSIS hepática importante; y, por otro, la ausencia de oxidación mitocondrial da lugar a una deficiencia de producción de acetil CoA, y secundariamente a una deficiencia de síntesis de cuerpos cetónicos que se traduce en CETONEMIAS no demasiado altas en hipoglucemia, aunque la relación de ácidos grasos libres (mM) en plasma/cuerpos cetónicos (mM) en plasma está entre 0,5-1,3. 2. Genética: para que la G6P se defosforile hacen falta 4 componentes: la glucosa-6-fosfatasa, el transportador de G6P microsomal, el transportador de fosfato/pirofosfato microsomal y el transportador microsomal de glucosa. Cualquier defecto en uno de ellos significa que la glucosa-6-fosfato no se puede defosforilar. Etiología de la deficiencia funcional de la glucosa-6-fosfato: a. Deficiencia de la glucosa-6-fosfatasa: el gen codificante de la G6Pasa, situado en el cromosoma 17q21, está alterado. Si esto ocurre, el cuadro clínico se cataloga con el nombre de glucogenosis I a. Las mutaciones más frecuentes encontradas en la población española son: R83C, D38V, Q54P, R170 X y S298P. b. Alteración del transportador microsomal de la G6P, cuyo gen codificante está en el cromosoma 11q23. Si esto ocurre, el cuadro clínico se cataloga con el nombre de glucogenosis I b. Dos mutaciones, G339C y 1211 del CT parecen prevalecer en la raza caucásica. c. Alteración del transportador microsomal de fosfato/pirofosfato, cuyo gen codificante aún no está aislado, y que se conoce con el nombre de glucogenosis I c. d. Alteración del transportador microsomal de la glucosa, aún no demostrada y que se conoce con el nombre de glucogenosis I d. 3. Complicaciones de la glucogenosis I: se han observado muchas complicaciones en los pacientes diagnosticados de glucogenosis I, tales como: - Adenomas hepáticos, únicos o múltiples, a partir de la 2ª década de vida. En nuestra experiencia, dos pacientes con glucogenosis I b fallecidos a

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los 4 y 6 años de vida presentaban múltiples adenomas hepáticos en el estudio necrópsico, que no habían sido localizados en ecografías o en tomografía. La aparición de adenocarcinoma (α-fetoproteína aumentada) obliga al trasplante hepático. Fracaso renal progresivo: secundario a glomeruloesclerosis y a fibrosis intersticial renal con hiperaminoaciduria, hipercalciuria, hipouricosuria y proteinuria. Gota: por hiperuricemia. Xantomas. Pancreatitis: se cree que producida por la hiperlipidemia de estos pacientes. Anemia, leucopenia y neutropenia: sobre todo en los pacientes con el tipo Ib, en los que también puede haber enfermedad inflamatoria intestinal. La osteopenia por hipercalciuria, la arterioesclerosis por sus alteraciones lipídicas, y los ovarios poliquísticos, son otras alteraciones que podemos observar en la evolución de pacientes diagnosticados de glucogenosis I.

4. El diagnóstico se efectúa valorando la actividad de la glucosa-6-fosfatasa en biopsia de hígado sin congelar. En una primera aproximación y después de hacer un homogenado de la muestra hepática de forma manual, se valora en dicho homogenado la actividad de la glucosa-6-fosfatasa. Si ésta está disminuida o es nula, el homogenado hepático se congela y descongela o se sonica, para romper las membranas microsomales y la actividad de la glucosa-6fosfatasa se vuelve a valorar de nuevo, en el homogenado final. Si sigue estando muy disminuida o nula podemos decir que estamos ante una glucogenosis I a; si la actividad después de congelar y descongelar es normal respecto a los controles podemos decir que estamos ante una glucogenosis I b,c o d. Esto es muy complejo de llevar a cabo; por ello, en la actualidad se tiende al estudio de las mutaciones del gen, que al ser un método no invasivo para el paciente es una opción óptima para los pacientes con glucogenosis I a y I b. 5. Tratamiento: a. Tratamiento dietético: en aras de prevenir la hipoglucemia y evitar en lo posible los trastornos metabólicos. Recomendamos loa polímeros de glucosa (almidones de maíz y de arroz). Recomendamos no utilizar sacarosa ni glucosa anhidras para la dieta alimenticia oral en cualquier edad, así como utilizar leche en cantidad no superior a 0,5 L/24 h en pacientes con edad superior a 2 años. b. Tratamiento médico: allopurinol a dosis de 10 mg/kg/día (dosis máxima 300 mg/día) con úrico en sangre superior a 6 mg/dl; bicarbonato sódico para alcalinizar orina y mantenerla a pH de 7-7,5. c. Tratamiento de las complicaciones: el mejor tratamiento preventivo para todas ellas, es hacer una dieta adecuada. La utilización del factor de estimulación de neutrófilos, en pacientes con glucogenosis I b, con neutro-

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penia y cuadros infecciosos y/o enfermedad inflamatoria intestinal, ha mejorado ostensiblemente los procesos infecciosos, reduciendo su morbilidad y la gravedad de los procesos. La tendencia al sangrado, por alteraciones metabólicas intraplaquetarias que conducen a una alteración de su funcionalidad, se recupera extraordinariamente bien regulando la alimentación con aporte continuo nasogástrico. d. Trasplante de órganos: el trasplante hepático está indicado en presencia de hepatocarcinoma o en pacientes con mala respuesta al tratamiento dietético. El trasplante hepático no mejora la sintomatología renal, ni las alteraciones de las células sanguíneas en la glucogenosis I b. e. Terapia génica: está en sus comienzos. Glucogenosis musculares por defectos de la glicólisis muscular En la mayoría de ellas suele haber afectación del hematíe con una anemia hemolítica intraeritrocitaria, ya que los enzimas de la glicolisis son los mismos en el hematíe que en el músculo. Puede no haber anemia, pero siempre hay hemolisis. Se han descrito varias enfermedades que la producen: las deficiencias de fosfoglicerato kinasa (herencia ligada al X), fosfoglicerato mutasa (autosómica recesiva), lactato dehidrogenasa (autosómica recesiva), pero la más representativa de todas ellas es la: Deficiencia de la fosfo fructo kinasa (PFK) muscular, “glucogenosis VII”, enfermedad de Tarui 1. Generalidades: la PFK tiene tres isoenzimas: muscular (M), hepática (L) y plaquetaria (P), codificadas en tres cromosomas diferentes. La PFK muscular está compuesta por cuatro subunidades M que están codificadas en un gen localizado en el cromosoma 12. La PFK de los eritrocitos es un híbrido entre PFK M y PFK L, cuyos genes están localizados en los cromosomas 12 y 21, respectivamente. Las mutaciones en el gen PFK M son las causantes de la glucogenosis VII que tiene una incidencia muy alta en judíos Ashkenazi. 2. Presentación clínica y datos de laboratotio: se caracteriza por: la intolerancia al ejercicio, especialmente el de corta duración y gran intensidad (subida-bajada escaleras, correr al sprint); calambres musculares, hipotonía muscular, músculos blandos e hinchados después de un ejercicio, así como mioglobinuria masiva. Analíticamente hay aumento de CK, y posiblemente de bilirrubina, pudiendo haber hiperuricemia (después de algún ejercicio que produzca una crisis de rotura muscular). El test de isquemia ejercicio es superponible al que encontramos en el McArdle, no habiendo aumento de lactato, pero sí de amonio. 3. El diagnóstico se efectúa valorando la actividad PFK en el músculo. La actividad PFK en los eritrocitos se encuentra disminuida aproximadamente en un 50%. 4. No hay tratamiento efectivo. Irá encaminado a evitar los episodios de mioglobinuria, efectuar ejercicio pausado y no violento, alopurinol si hubiere

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hiperuricemia y controlar la posible presencia de cálculos vesiculares secundarios a la hemólisis. Síndrome de Bickel-Fanconi con glucogenosis hepatorrenal Se debe a la deficiencia del trasportador GLUT 2 de membrana citoplasmática. Este se expresa en el hígado, páncreas, riñón y enterocitos y afecta al transporte de piranosas, glucosa y galactosa, no afectando al de furanosas, fructosa. El gen codificante del GLUT 2, está localizado en el cromosoma 3q26.1-q26.3, habiéndose detectado varias mutaciones. Clínicamente los pacientes presentan: una hepatomegalia, nefromegalia, abdomen prominente y disminución del desarrollo estaturoponderal. Analíticamente presentan hipoglucemia, hiperuricemia, hiperlipidemia, microalbuminuria (como los pacientes con glucogenosis I), y además raquitismo, glucosuria, galactosuria (si toman lactosa), fosfaturia, bicarbonaturia y aminoaciduria generalizada, que reflejan una alteración de la función del túbulo renal proximal. El tratamiento es sintomático recomendando dar fructosa como fuente de hidratos de carbono y una dieta cetogénica para aprovechar la gluconeogénesis que está intacta. Se administrará vitamina D3 y calcio, así como todo aquello necesario para corregir las pérdidas urinarias, bicarbonato, fosfatos, proteínas, etc. BIBLIOGRAFÍA –

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39. Colangitis esclerosante primaria P. Urruzuno Tellería

INTRODUCCIÓN La colangitis esclerosante primaria (CEP) es una enfermedad hepatobiliar progresiva, de etiología desconocida, aunque generalmente atribuida a un proceso autoinmune, en el que los factores genéticos tienen un papel importante y que se caracteriza por la inflamación crónica y fibrosis de los conductos biliares intra y/o extrahepáticos que ocasionan la estenosis de los mismos. El proceso inflamatorio y fibrosante puede alcanzar tanto a los conductos pequeños como a los grandes, de forma que los pequeños conductos intrahepáticos se obliteran y estenosan evolucionando hacia su destrucción y desaparición. La dilatación focal de los conductos biliares próxima a la zona de estenosis, proporciona el característico aspecto arrosariado de la vía biliar en la colangiografía, imagen esencial en el diagnóstico de la enfermedad. Los hallazgos histológicos son muy variables y menos llamativos que los radiológicos, siendo la presencia de fibrosis concéntrica periductal la de más valor diagnóstico. La enfermedad progresa hacia el desarrollo de una cirrosis biliar, hipertensión portal e insuficiencia hepática y constituye una indicación de trasplante hepático en niños. La colangitis esclerosante es una enfermedad poco frecuente, que afecta a pacientes de cualquier edad, pero su diagnóstico es más frecuente en adultos jóvenes entre los 18 y los 35 años de edad. La prevalencia de la CEP en la población general, salvando las diferencias geográficas, es de 2,4-5,5 pacientes/100.000 habitantes. La incidencia de la enfermedad varía también según las diferentes regiones del mundo. En Europa, la incidencia documentada es de 0,9 y de 1,3 casos/100.000 habitantes/año en el Reino Unido y en Noruega, respectivamente. El más reciente estudio poblacional realizado en Canadá, refiere una incidencia de 0,92 casos/100.000/año, con una mayor frecuencia en hombres, 1,01/100.000/año, que en mujeres, 0,84/100.000/año, pero sin diferencias significativas en cuanto a la distribución por sexos. Las más importantes series pediátricas publicadas, incluyen un número variable de niños, entre 30 y 50 aproximadamente en periodos de seguimiento de 15-20 años. La incidencia de la CEP en la población pediátrica en el citado estudio canadiense es de 0,23 casos/100.000/año. En los niños, la distribución por edades va desde el periodo neonatal hasta la edad juvenil, pero se diagnostica más frecuentemente en la segunda década de la vida, con predominio en varones. La verdadera incidencia de la enfermedad en la edad pediátrica está probablemente subestimada, pero su diagnóstico es cada vez más frecuente debido, por un lado, a una mayor concienciación respecto a la entidad y, por otro, a una mayor difusión de los medios diagnósticos, en particular la de una técnica muy útil y no invasiva como es la colangio-resonancia magnética.

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Como en los adultos, también en niños la asociación de la colangitis esclerosante primaria con la EII es frecuente, en un porcentaje variable que oscila del 30 al 80% en las diferentes series pediátricas publicadas. El diagnóstico de la EII en los niños que padecen una CEP ha aumentado en los últimos años en relación probable con la realización rutinaria de colonoscopia en estos pacientes incluso en ausencia de síntomas. La asociación predominante es la de la colitis ulcerosa (CU) en aproximadamente el 80% de los casos en los que la EII está presente, y menos frecuentemente con una enfermedad de Crohn (EC) o una colitis indeterminada. Aunque la asociación con la EII es la más frecuente, la CEP puede ir asociada a una amplia variedad de trastornos como son: la histiocitosis de células de Langerhans, inmunodeficiencias, fibrosis quística, enfermedad celíaca, anemia de células falciformes, psoriasis, hepatitis autoinmunes, síndrome de Alagille, pseudotumor inflamatorio y sarcoma de células reticulares. La colangitis esclerosante primaria puede también presentarse en ausencia de otra enfermedad, lo que constituyen las formas idiopáticas, de las cuales la mitad corresponden a las de comienzo neonatal. La clasificación de las colangitis esclerosantes sigue siendo un tanto confusa y poco consensuada. Las colangitis esclerosantes relacionadas con litiasis biliar, infecciones bacterianas ascendentes, cirugía del tracto biliar, isquemia, inmunodeficiencias adquiridas, neoplasias y anomalías congénitas como la fibrosis hepática congénita y la enfermedad de Caroli, son consideradas como formas secundarias. El término colangitis esclerosante primaria se reserva a las formas idiopáticas, y a las presentaciones, con o sin fenómenos autoinmunes, asociadas a EII o a las enfermedades mencionadas en el párrafo anterior. Sin embargo, hay autores que reservan este término para las formas de CEP no asociadas a ninguna enfermedad a excepción de la EII. Las presentaciones de colangitis esclerosante acompañadas de fenómenos autoinmunes y con criterios diagnósticos de una hepatitis autoinmune (HAI), son las que se consideran como síndromes de solapamiento (Overlap syndromes) y constituyen la tercera parte de los niños diagnosticados en diversas series pediátricas. La hipótesis es que la CEP y la HAI son parte de la misma enfermedad que se diferenciarían en la diana de la reacción autoinmune que en la HAI es el hepatocito, mientras que en la CEP es el conducto biliar. Algunos autores han denominado colangitis esclerosante autoinmune a las formas de colangitis esclerosante en las que los fenómenos inmunológicos están presentes y que responden satisfactoriamente a un tratamiento inmunosupresor, hecho que no sucede tan claramente en las formas clásicas de CEP. De la misma forma, estos autores descuelgan lo cuadros clínicos de colangitis esclerosante de comienzo neonatal de las formas idiopáticas de CEP, pasando a denominarse colangitis esclerosante neonatal ya que no está tan claro si se trata de una enfermedad autoinmune o metabólica. ETIOPATOGENIA La causa de la CEP es desconocida, así como tampoco se conocen los mecanismos responsables de la lesión progresiva de los conductos biliares. Se han pro-

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puesto una serie de factores como la bacteriemia crónica portal, la acción de metabolitos tóxicos producidos por la flora intestinal o de metabolitos tóxicos biliares, infecciones virales crónicas, o un daño vascular isquémico. Sin embargo, la teoría más aceptada es la de la alteración de la inmunorregulación en individuos genéticamente predispuestos. Los factores genéticos parecen tener un papel en la CEP dada la incidencia familiar, aunque no haya un patrón de herencia definido, La susceptibilidad genética de la CEP procede de genes del complejo HLA localizados en el brazo corto del cromosoma 6. Es frecuente la asociación de los haplotipos HLA B8 de la región HLA de clase I y de los haplotipos DR3 (DRB1* 0301-DQA1*0501-DQB1*0201), DR2 (DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602) y DR 6 (DRB1*1301-DQA1*0103DQB1*0603) de la región HLA de clase II, con los pacientes diagnosticados de CEP. El haplotipo DR4 (DRB1*0401-DQA1*03-DQB1*0302) ha sido relacionado con la protección contra la CEP. Por otra parte, los haplotipos HLA B8 y DR3 son frecuentes en la colitis ulcerosa con CEP concomitante por lo que su presencia en pacientes de CU supone un mayor riesgo de desarrollar una colangitis esclerosante primaria. La asociación de la CEP con la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) respalda la hipótesis de que un sobrecrecimiento bacteriano a nivel del intestino delgado puede ser el desencadenante del proceso inflamatorio. Así, determinados péptidos o antígenos bacterianos podrían ser los causantes del daño celular, tanto a nivel recto-cólico como del ducto biliar. El hallazgo de niveles elevados de IgG, la positividad de diversos anticuerpos y la similitud de datos clínicos, bioquímicos e histológicos con la HAI, en niños afectos de CEP, parecen evidenciar que los mecanismos inmunes estarían implicados en la patogenia de la colangitis esclerosante primaria. Es frecuente encontrar en las series pediátricas de CEP, pacientes que tienen niveles altos de IgG, positividad de anticuerpos antinucleares (ANA) y antimúsculo liso (AML), así como un porcentaje variable de anticuerpos frente al epitelio colónico y anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo con patrón perinuclear (pANCA). Los anticuerpos anti-LKM están presentes en muy pocos casos de CEP. No se han identificado anticuerpos específicos frente al epitelio de los ductos biliares, por lo que la positividad de los anticuerpos mencionados podría considerarse como un epifenómeno y no se les considera responsables directos de la lesión biliar. Se considera que la colangitis esclerosante primaria es una enfermedad inflamatoria mediada por linfocitos T. Se especula que el daño biliar de la CEP podría estar mediada por células T originalmente activadas en el intestino, dada su frecuente asociación con la enfermedad inflamatoria intestinal, y la posibilidad de que la CEP sea una complicación extraintestinal de la EII. DIAGNÓSTICO El diagnóstico se basa en unas manifestaciones clínicas compatibles, que en la mayoría de los niños preceden en meses o en años a las de una enfermedad inflamatoria intestinal, unos datos de laboratorio que muestran sobre todo

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signos de colestasis y unos hallazgos radiológicos e histológicos propios de la enfermedad, todo ello apoyado por una susceptibilidad genética. Manifestaciones clínicas Aproximadamente el 30% de los niños que padecen una CEP están asintomáticos en el momento del diagnóstico y su descubrimiento es casual. La sintomatología puede iniciarse a cualquier edad y de forma insidiosa con síntomas inespecíficos como el dolor abdominal, malestar general, fatiga, anorexia, pérdida de peso, así como con síntomas específicos de la edad pediátrica como el retraso del crecimiento y de la pubertad. La enfermedad hepática se manifiesta con hepatomegalia, ictericia, esplenomegalia y prurito. Cuando la hepatopatía está avanzada pueden añadirse síntomas asociados a la hipertensión portal como la ascitis. Una de las complicaciones de la CEP es la colangitis que cursa con fiebre e incremento de los síntomas de colestasis. El dolor abdominal es el síntoma más frecuente, especialmente en aquéllos pacientes que además presentan una EII, en los que se acompaña de otras manifestaciones digestivas como la diarrea y la presencia de sangre en las heces. En estos casos asociados a una EII, es cuando la anorexia y la pérdida ponderal son más evidentes. En el periodo neonatal el cuadro clínico es el de una colestasis que obliga a un diagnóstico diferencial con las colangiopatías idiopáticas de la infancia (atresia biliar, síndrome de Alagille, hepatitis neonatal...). La asociación con otras enfermedades autoinmunes es infrecuente en la CEP y tiene lugar aproximadamente en menos del 5% de los casos. En el 10-20% de los pacientes, la enfermedad puede asociarse con una histiocitosis, en cuyo caso se pueden añadir manifestaciones como la diabetes insípida, linfadenopatía, infiltrado pulmonar y lesiones óseas. Una inmunodeficiencia puede añadirse a la CEP en el 10% de los pacientes. Laboratorio Los hallazgos del laboratorio son inespecíficos pero la elevación de la gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) es el parámetro más sensible como expresión del daño del conducto biliar. La elevación de la fosfatasa alcalina (FA), que es un dato importante en los adultos, no lo es tanto en los niños, que habitualmente, con algunas diferencias según las edades, tienen cifras elevadas de FA relacionadas con el crecimiento. En el 25%-50% de los pacientes pediátricos las cifras de FA están en rango normal. Las aminotransferasas y la bilirrubina pueden estar moderadamente incrementadas en la mayoría de los pacientes. Las aminotransferasas pueden ser normales en el 10% de los pacientes, mientras que la bilirrubina puede ser normal en cerca del 90% de los mismos. La trombocitopenia y la leucopenia son secundarias a la hipertensión portal y al hiperesplenismo. Todas las series pediátricas refieren hipergammaglobulinemia en un 60-70% de los pacientes. El 70% de los niños tienen niveles elevados de IgG, mientras que la elevación de los niveles de IgM tiene lugar en el 25% de los casos. La

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elevación de las inmunoglobulinas puede estar en el contexto de una cirrosis, pero también dentro de una activación policlonal como tiene lugar en las hepatitis autoinmunes. La positividad de los anticuerpos es variable. Los que más frecuentes se encuentran son los ANCA con porcentajes que oscilan entre el 40 y el 70%, seguidos de los ANA, entre un 40 y 50%, y de los AML, del 25 al 30%. Los ANCA tienen además un patrón especial en la inmunofluorescencia en los casos de CEP, más evidente en la periferia de los núcleos y que se relaciona con una autoantígeno, una proteína de 50 kD frecuente en el suero de los pacientes ANCA+ diagnosticados de colangitis esclerosante primaria. Radiología Los hallazgos de la colangiografía son los más específicos de la colangitis esclerosante primaria, bien realizada por vía retrógrada mediante una colangiopancreatografía retrógada endoscópica (CPRE), o bien por punción percutánea (transhepática o transvesicular). Actualmente las imágenes obtenidas mediante una colangiopancreatorresonancia magnética (CPRM) ofrecen una alta sensibilidad y especificidad, y dado su carácter no invasivo puede ser la primera prueba de imagen de elección para el diagnóstico de la CEP en pediatría, sustituyendo a las técnicas radiológicas invasivas tanto en niños mayores como en los más pequeños. La colangiorresonancia magnética nos permite también el diagnóstico de la fibrosis y el control de la evolución de la enfermedad a la cirrosis biliar. La ecografía realizada por manos expertas es muy útil para orientar el diagnóstico Las imágenes de la colangiografía son patognomónicas de la CEP, y muestran áreas de estenosis múltiples y dilataciones irregulares de los conductos biliares que pueden afectar tanto a la vía biliar intrahepática como a la extrahepática (aproximadamente en el 50% de los pacientes ambas están comprometidas). La afectación es difusa y las imágenes de la colangiografía muestran estenosis de los conductos biliares segmentarias, focales y de diverso grado (de 0,2 a 2 cm), que delimitan zonas de ductos normales o dilatados, que dan a la vía biliar un aspecto arrosariado. Puede haber defectos en la opacificación de alguna rama del árbol biliar, defectos de las paredes de los conductos biliares y defectos de repleción intraluminal. Es muy característica la estenosis a nivel de la confluencia de los conductos hepáticos. Las técnicas radiológicas, especialmente la CPRE nos permiten también diversas actuaciones terapéuticas sobre la vía biliar estenosada. Histología La biopsia hepática puede ayudarnos para confirmar el diagnóstico, si bien los hallazgos histológicos son variables y menos específicos que los radiológicos. La lesión característica es la fibrosis periductal concéntrica “en hojas de cebolla” alrededor de los ductos biliares de mediano y gran tamaño, que va seguida de la degeneración y atrofia del epitelio hasta reemplazar el ducto segmentario por un cordón fibroso y de una gran pérdida de ductos biliares interlobulillares. Estas lesiones son prácticamente diagnósticas de la CEP, aunque no están pre-

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sentes más que en el 30-40% de los pacientes reseñados en la casuística pediátrica y sólo en el 25% de las biopsias iniciales en niños. Evolutivamente tiene lugar una pobreza de ductos biliares en los espacios porta mientras se produce una proliferación de los conductos no obliterados. Las lesiones histológicas encontradas más frecuentemente son: el aumento del espacio porta con edema, infiltrado inflamatorio portal y periductular, y un grado variable de fibrosis. Puede objetivarse también una proliferación ductulillar, estasis biliar centrolobulillar, y necrosis erosiva biliar. Así mismo, puede observarse una colangitis histológica de tipo mixto y fibrosis obliterante. Podemos encontrar también depósitos de cobre secundarios a la colestasis, necrosis hepatocitaria focal a nivel lobulillar y cuerpos de Mallory. Aproximadamente el 50% de los pacientes se encuentran en estadios evolutivos precoces (portal y periportal) y la otra mitad en estadio septal y cirrosis biliar. El 35-50% de las series publicadas de CEP en niños poseen criterios histológicos de diagnóstico de una hepatitis autoinmune, tales como la hepatitis periportal con infiltrado de predominio linfoplasmocitario, junto con lesiones histológicas propias de la CEP. Estos pacientes tienen además una hipergammaglobulinemia y presencia de autoanticuerpos en suero, junto con criterios clínicos de HAI y de CEP constituyendo un cuadro de solapamiento de ambas entidades. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El diagnóstico diferencial debe realizarse con otras enfermedades hepáticas asociadas a una EII, como puede ser una hepatitis tóxica secundaria a algunas terapias antinflamatorias utilizadas en el tratamiento de esta enfermedad. Otras hepatopatías relacionadas con inmunodeficiencias, pseudotumores, etc., exigen también el diagnóstico diferencial con la CEP. Sin duda lo más complicado, en algunas ocasiones, es diferenciar la CEP de la HAI en aquellos cuadros que se solapan. Aunque hay autores que consideran que ambas entidades son parte del mismo proceso; sin embargo, no se ha observado en la CEP una respuesta favorable al tratamiento con inmunosupresores. Por otro lado, la colangiorresonancia magnética puede ser de gran ayuda en el diagnóstico diferencial entre ambos cuadros clínicos. TRATAMIENTO a. Cuidados generales. Si el paciente está asintomático debe hacer una vida normal. Se recomienda una actividad física normal y un aporte nutritivo y calórico adecuado a la edad del niño. Son necesarios unos aportes suplementarios de calcio y vitaminas liposolubles (A, D, E, K) cuya absorción está comprometida en las colestasis. b. Tratamiento médico. Dado que se desconoce con claridad la etiopatogenia de la enfermedad, no existe un tratamiento específico de la CEP y el tratamiento médico va dirigido a evitar la progresión de la destrucción de los ductos biliares y el acúmulo de ácidos biliares tóxicos. El ácido ursodesoxicólico (AUDC) tiene un efecto citoprotector del hepatocito y una acción colerética

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que mejora el flujo biliar y desplaza a los ácidos biliares endógenos más hidrofóbicos y tóxicos. El AUDC es utilizado en niños a las dosis habituales 10-20 mg/kg/día repartidos en dos o tres dosis con buena tolerancia y con mejoría significativa de la función hepática. En las escasas series pediátricas publicadas se ha observado una reducción de los niveles de GGT, FA y aminotransferasas con dosis altas de AUDC, pero no hay estudios randomizados y se desconoce el efecto a largo plazo, aunque en algunos de estos estudios han comprobado que el tratamiento con AUDC no impide la progresión de la enfermedad. Estudios randomizados, doble ciego realizados en adultos con dosis altas (20 mg/kg) de AUDC han comprobado mejoría bioquímica y reducción de la progresión de las lesiones ductales, así como una posible reducción del riesgo de desarrollo de un colangiocarcinoma. La terapia inmunosupresora, combinada o no con AUDC, se ha utilizado en niños con un cuadro solapado de HAI y CEP con resultados dispares. La respuesta al tratamiento con corticosteroides (1-2 mg/kg/día), con o sin azatioprina (1-2 mg/kg/día), es inicialmente satisfactoria, observándose mejoría clínica y bioquímica al mejorar la inflamación del parénquima, pero es ineficaz en el control de la progresión de la enfermedad biliar El prurito es uno de los síntomas de la colestasis que más influyen en la calidad de vida de estos pacientes. Los fármacos habitualmente empleados para el tratamiento del prurito son las resinas, especialmente la colestiramina (0,5 mg/kg/día, en tres dosis). El colestipol es otra resina de la que se tiene menos experiencia en niños, pero que supone una alternativa a la colestiramina. Clásicamente se ha utilizado el fenobarbital (3 mg/kg/día) como colerético e inductor enzimático y puede ayudarnos en el tratamiento del prurito. En pacientes que no responden al tratamiento convencional puede resultar útil la terapia con rifampicina (10 mg/kg/día). Otras alternativas terapéuticas son los antihistamínicos, naloxona, metiltestosterona, plasmaféresis y luz ultravioleta. c. Tratamiento de las estenosis. Las estenosis de la vía biliar intra y extrahepática pueden agravar los síntomas de colestasis. Son frecuentes las estenosis del conducto hepático común a nivel de la bifurcación o las localizadas en las dos ramificaciones principales. La opción terapéutica es la dilatación con balón de las zonas estenosadas, con o sin colocación de prótesis autoexpandibles, ya sea por endoscopia (CPRE) o por abordaje percutáneo. El acceso endoscópico permite además la realización de una esfinterotomía para mejorar el flujo biliar y facilitar la salida de posibles concreciones biliares. El principal efecto no deseado de estos procedimientos es la infección y la sepsis de origen biliar. Estos procedimientos mejoran transitoriamente el cuadro colestático, pero no hay evidencia de que impidan la progresión de la enfermedad. d. Tratamiento de las complicaciones. Incluye el tratamiento antibiótico de las colangitis agudas. Si los pacientes presentan colangitis recurrentes, se puede plantear la profilaxis continuada con antibióticos, aunque su eficacia no está comprobada. Otra de las complicaciones derivadas de la obstrucción biliar

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es la litiasis, cuya resolución se aborda mediante CPRE. e. Control de la enfermedad inflamatoria intestinal. Dado el alto porcentaje d pacientes de CEP que tiene una EII asociada que incluso puede cursar e forma asintomática en un 10% de los mismos, es aconsejable una vigilancia colonoscópica, de la misma manera que debe pensarse en el estudio de la CEP en aquéllos niños diagnosticados de EII y que presentan una disfunción hepática, aún en ausencia de síntomas. PRONÓSTICO Y TRASPLANTE HEPÁTICO Hay una gran variabilidad en el curso clínico de la CEP, pero en general evoluciona a la cirrosis en un periodo de 5 a 10 años. Aunque no hay indicadores fiables de mal pronóstico, los análisis multivariantes señalan como variables de influencia negativa: la mayor edad, los valores elevados de bilirrubina, la trombocitopenia, el estadio histológico más avanzado y la esplenomegalia. Las estenosis difusas intrahepáticas son indicadoras de peor pronóstico. Los tratamientos médicos no parecen evitar la progresión de la enfermedad a largo plazo. No hay diferencias significativas en el pronóstico entre las formas aisladas de CEP y las formas solapadas de HAI y CEP. El trasplante hepático es la única opción terapéutica cuando la evolución de la CEP es desfavorable. La supervivencia después del trasplante hepático, tanto en niños como en adultos, es elevada pero la recurrencia de la CEP postrasplante ha sido referida en varias series publicadas El desarrollo de la recurrencia de la CEP es una cuestión controvertida, puesto que su diagnóstico es difícil, ya que algunas complicaciones del trasplante hepático como la isquemia por estenosis arterial o el rechazo crónico pueden ocasionar estenosis de los conductos biliares con apariencia, tanto colangiográfica como histológica, similar a las de la colangitis esclerosante primaria. RESUMEN

La CEP es un proceso inflamatorio crónico que afecta a la vía biliar intra y/o extrahepática. Es poco frecuente, aunque no raro en los niños. Puede acompañarse de fenómenos inmunológicos que sugieren una etiología autoinmune aunque los mecanismos patogénicos no son totalmente conocidos. Habitualmente se asocia a otras enfermedades, en especial a la EII, y frecuentemente presenta datos clínicos e histológicos que se solapan con la de una HAI. La clasificación de las formas de presentación de la CEP no está consensuada. Clínicamente cursa como una colestasis y para el diagnóstico es esencial la comprobación de las estenosis y dilataciones de la vía biliar mediante colangiografía, obteniéndose cada vez mejor rendimiento con la colangio-resonancia magnética. La fibrosis periductal es la lesión histológica característica, pero la mayoría de las veces la histología es inespecífica. El tratamiento con AUDC y la dilatación de las estenosis mejoran el cuadro clínico, pero no evitan la progresión a la cirrosis biliar, la descompensación hepática y la necesidad de un trasplante hepático

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40. Tumores hepáticos en la infancia R. Solaguren Alberdi, B. Martín-Sacristán Martín

INTRODUCCIÓN Los tumores hepáticos primarios son raros en el niño, pues suponen el 1-2% de todas las neoplasias infantiles si exceptuamos las leucemias y linfomas. De los diversos tumores hepáticos los más frecuentes son el hepatoblastoma, el carcinoma hepatocelular, el hemangioendotelioma y el hamartoma mesenquimal. Estos dos últimos, junto con el hepatoblastoma, aparecen sobre todo en niños menores de dos años de edad, y el 90% de los hemangioendoteliomas se presentan en los tres primeros meses de vida. El diagnóstico se realiza en un gran número de casos por pruebas de imagen (ecografía, TAC, RM), aunque a veces se precisa biopsia. CLASIFICACIÓN DE LOS QUISTES Y TUMORES HEPÁTICOS 1. Quistes 1.1 Congénitos: - Congénito simple - Epidermoide - Quiste hepático en enfermedad poliquística 1.2 Adquiridos: - Traumáticos - Infecciosos: * Quiste hidatídico * Quiste o absceso amebiano * Absceso piógeno 2. Tumores 2.1 Benignos: - Hepatocelulares: * Hiperplasia nodular focal * Hiperplasia nodular regenerativa * Adenoma hepático - Mesodérmicos: * Hemangioendotelioma * Hamartoma mesenquimal 2.2 Malignos: - Hepatocelulares: * Hepatoblastoma * Hepatocarcinoma o carcinoma hepatocelular

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Mesodérmicos: * Sarcoma embrionario * Rabdomiosarcoma * Colangiocarcinoma * Angiosarcoma En este capítulo comentaremos los quistes y fundamentalmente los tumores de especial relevancia, bien por su frecuencia o por su importancia clínica. QUISTE CONGÉNITO SIMPLE Son raros en la infancia, aunque se han descrito casos incluso en recién nacidos. La edad de mayor frecuencia es en la 5ª-6ª década de la vida. Suelen ser únicos, de gran tamaño, localizados en el lóbulo derecho y contienen líquido seroso claro. Están rodeados por un epitelio columnar o cuboideo simple, de origen biliar, aunque solo excepcionalmente comunican con la vía biliar. Las complicaciones como perforación, hemorragia o torsión, son infrecuentes. Los quistes grandes pueden dar síntomas derivados de su efecto masa sobre las vísceras adyacentes. El diagnóstico se hace mediante ecografía o resonancia magnética (RM). En cuanto al tratamiento los pequeños no lo precisan, pero los grandes pueden requerir drenaje, inyección de agentes esclerosantes, marsupialización o resección. HIPERPLASIA NODULAR FOCAL Fabre (2004) señala una incidencia de este tumor de hasta el 26% dentro de los tumores hepáticos benignos y el 11% de todos los tumores hepáticos. Puede ser diagnosticada a cualquier edad, pero la más frecuente es de los dos a los cinco años. Al contrario que en el adulto es más frecuente en varones. Suele tratarse de una masa única y bien circunscrita, pero no encapsulada, con una arquitectura típica consistente en conductos biliares y una señal estrellada central que contiene los vasos sanguíneos nutricios de la misma. El diagnóstico se realiza por ecografía y TAC, en el que la imagen es muy evidente, sobre todo si se administra contraste. Pese a todo, en muchas ocasiones se precisa realizar una biopsia. Contrariamente al adulto los casos diagnosticados en la infancia se operan antes de la pubertad atendiendo a su volumen, riesgo de hemorragias o rotura (aunque escaso), de los dolores abdominales que causa y para distinguirlo de un carcinoma fibrolamelar. La edad media del tratamiento es sobre los siete años de edad. ADENOMA HEPÁTICO Es raro en niños y suele ir asociado a enfermedades de depósito, anemia de Fanconi, etc. Suele ser único, de gran tamaño, encapsulado y bien vascularizado, y en dos tercios de los casos, subcapsular o profundo y de pequeño tamaño. En ocasiones se describe antes del año de edad. Su mayor incidencia se da en el niño mayor. Suele descubrirse cuando existe otra enfermedad asociada

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como glucogenosis tipo I, diabetes infantil tipo Mody 3 o más raramente, galactosemia. En la anemia de Fanconi tratada con andrógenos suelen aparecer adenomas múltiples a menudo revelados por un hemoperitoneo. Tiene un potencial riesgo de malignización, por lo que en presencia de hepatitis B o C y elevación de la α-fetoproteína debería ser tratado como si fuera un carcinoma hepatocelular. La RM es el mejor método diagnóstico. Los pequeños adenomas no requieren tratamiento, excepto si aumentan de tamaño durante el embarazo. La resección está indicada también cuando miden más de cinco centímetros, por el riesgo de rotura. HAMARTOMA MESENQUIMAL Ha sido descrito en la literatura con numerosos nombres: hamartoma mesenquimal quístico, linfangioma cavernoso, fibroadenoma solitario de células biliares. Se presenta habitualmente antes de los 2 años de edad como una tumoración palpable y ocasionalmente con ingurgitación de las venas de la pared abdominal. Afecta más a los varones. Suele ser solitario y de localización preferente en el lóbulo derecho. Histológicamente se compone de múltiples quistes rellenos de fluido mucinoso claro y un estroma compuesto de ductus biliares, hepatocitos, mesénquima y múltiples ramas de venas portales. Dependiendo del grado de vascularización puede provocar, si tiene fístulas arteriovenosas grandes, una insuficiencia cardíaca congestiva. El diagnóstico se realiza mediante ecografía, donde se aprecian múltiples quistes ecogénicos con un septo de separación. Si los quistes son muy pequeños, el tumor puede mostrarse como una masa única. En la TAC se aprecia una masa multilocular, bien circunscrita, que contiene quistes de baja intensidad separados por septos sólidos y estroma. El estroma y los septos pueden ser vasculares y ocasionalmente muestran captación del contraste, dando una imagen semejante a la del hemangioendotelioma. La α-fetoproteína puede estar variablemente elevada, planteándose un diagnóstico diferencial con el hepatoblastoma y precisándose en estos casos la práctica de una biopsia para la confirmación diagnóstica. El tumor tiene tendencia a crecer en los primeros meses para posteriormente estabilizarse; en ocasiones regresa, mientras que en otras vuelve a crecer. El tratamiento tradicional suele ser la extirpación y si no se puede se realiza su enucleación o marsupialización. HEMANGIOENDOTELIOMA Es la neoplasia vascular hepática primaria más común en niños, y representa el 1-2% de todos los tumores hepáticos infantiles. La edad media de presentación es a los 45 días de vida, siendo diagnosticados en más del 90% de los casos en los primeros tres meses de edad. Es más frecuente en el sexo femenino y en la raza blanca.

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Se han descrito 2 tipos, I y II, basados fundamentalmente en variantes histológicas en función de la densidad celular, la existencia de prominencias endoteliales abombando en la luz y de la presencia de atipias citonucleares. Aunque a menudo estas características coexisten en el mismo tumor, no tienen valor pronóstico excepto en algunos casos en los que se comportan como angiosarcomas. El tipo I es el más común de las lesiones vasculares y tiende a involucionar y regresar espontáneamente. En el tipo II las lesiones son más desorganizadas, a menudo multicéntricas, más agresivas, y pueden ser metastásicas; este tipo puede ser difícil de distinguir de los angiosarcomas u otro tipo de tumores vasculares malignos. En la mayoría de los pacientes el hemangioendotelioma se presenta como una masa abdominal asintomática en una exploración rutinaria. Los síntomas, cuando existen, pueden incluir náuseas y vómitos, compromiso respiratorio, pérdida de peso e insuficiencia cardíaca congestiva que puede ocurrir hasta en la mitad de los casos y ser causa de muerte. En ocasiones puede haber un síndrome de Kasabach-Merritt, con consumo de plaquetas y coagulopatía. El tumor puede ser focal o multifocal, pudiendo existir hemangiomas en piel u otros órganos. La α-fetoproteína sérica suele ser normal, y rara la disfunción hepática. El diagnóstico inicial se hace por ecografía, y en caso se existir muchos shunts arteriovenosos se requiere ecodoppler. La RM es la técnica más usada pues muestra la masa, su estructura vascular y las características del flujo sanguíneo. La angiografía puede ser necesaria en niños con síntomas refractarios en los cuales se puede considerar la ligadura o embolización de la arteria como tratamiento del tumor. El tratamiento depende del tamaño del tumor y la gravedad de los síntomas. Los tumores asintomáticos no precisan tratamiento, debiendo recordar que en general el pronóstico es bueno, con una regresión espontánea en el primer año de vida y una supervivencia a largo plazo del 70%. Los indicadores pronósticos más importantes son la presencia de una masa asintomática, de una insuficiencia cardíaca congestiva, de ictericia y de nódulos tumorales múltiples, así como la ausencia de diferenciación cavernosa en la histología. En los casos de hemangiomas grandes y sintomáticos se han usado digitálicos y diuréticos, plasma (si coagulopatía) y esteroides a dosis altas (hasta 5 mg/kg/día) durante dos a cuatro semanas, con descenso paulatino posteriormente; con estos últimos se ha visto una reducción del tumor ya desde la primera semana, existiendo un 30% que no responden. Otros tratamientos utilizados han sido el ácido ε-amino-caproico, ácido tranexámico, heparina de bajo peso molecular, interferón α-2A, vincristina y ciclofosfamida. La resección quirúrgica del tumor se reserva para aquellos casos que requieren soporte ventilatorio o en aquellos en los que el tratamiento médico no ha sido útil, así como en aquellos tumores en los que radiológicamente es difícil su interpretación y hacen sospechar su potencial metastático o maligno. La radiación está controvertida y apenas es más eficaz que la embolización. El trasplante hepático se considera en aquellos casos en los que todos los demás tratamientos han fallado.

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TABLA I. Factores predisponentes del hepatoblastoma. Genéticos congénitos

Sd. de Beckwith-Wiedemann (pérdida heterozigosidad 11p) Poliposis adenomatoidea familiar (deleción 5q) Agenesia renal/adrenal Hemihipertrofia Trisomía 18 Neurofibromatosis Sd. de Prader-Willi (deleción 15q)

Ambientales

Muy bajo peso natal (< 1.500 gramos) Exposición materna (anticonceptivos, pinturas, derivados del petróleo) Síndrome alcohólico fetal

HEPATOBLASTOMA Es el cáncer primario hepático más frecuente en niños, constituyendo el 1% de los cánceres totales en el niño: tras el neuroblastoma y el tumor de Wilms, es el tercer tumor abdominal por orden de incidencia en la infancia. En el 80% de los casos aparece antes de los 3 años de edad, siendo su incidencia de 0,5 a 1,5 casos por millón de niños hasta los 15 años, en Occidente. Al igual que el hepatocarcinoma se le ha relacionado con diversas patologías como el síndrome de Beckwith-Wiedemann, hemihipertrofia y poliposis adenomatoidea familiar (Tabla I), barajándose la existencia de alteraciones genéticas predisponentes como la pérdida de heterozigosidad 11p15, alteraciones en el cromosoma 5, etc., aún no concluyentes. Otras situaciones predisponentes son el estado de portador crónico del virus HB, la administración de drogas como andrógenos y metotrexato, y algunas metabolopatías como el déficit de α-1-antitripsina y la tirosinemia tipo I. Es más frecuente en varones y asienta más a menudo en el lóbulo derecho. Suele debutar como una masa abdominal sin otros síntomas acompañantes. La aparición de pérdida de peso, anorexia, vómitos y dolor abdominal indica enfermedad avanzada. El Laboratorio suele mostrar anemia, leucocitosis moderada y trombocitosis (> 500.000 mm3), secundaria al aumento de producción de eritropoyetina inducida por la interleukina 1b segregada por las células del hepatoblastoma. Alrededor del 70% de los niños con un hepatoblastoma tienen muy elevada la α-fetoproteína, un marcador inespecífico, pero que resulta muy útil para monitorizar la efectividad del tratamiento, las recurrencias y la presencia de enfermedad residual. El diagnóstico de sospecha se hace por la historia clínica, la exploración y pruebas de imagen, pero la biopsia es la que asegura el diagnóstico definitivo. La ecografía orienta el diagnóstico: masa bien definida, hiperecogénica, sólida, intrahepática y localizada en casi el 70% de los casos en el lóbulo derecho. La TAC delimita mejor la masa, y si se administra contraste puede identificar la afectación vascular. La RM permite asegurar la extensión segmentaria del tumor y

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TABLA II. Sistema de clasificación y estadiaje del hepatoblastoma(1). Estadio Clasificación T

Definición

T1

Solitario, ≤ 2 cm, no invasión vascular, 1 lóbulo, no enfermedad extrahepática.

T2

Solitario, ≤ 2 cm, invasión vascular, 1 lóbulo, no enfermedad extrahepática. No solitario, ≤ 2 cm, no invasión vascular, 1 lóbulo, no enfermedad extrahepática. Solitario, > 2 cm, no invasión vascular, 1 lóbulo, no enfermedad extrahepática.

T3

Solitario, > 2 cm, invasión vascular, 1 lóbulo, no enfermedad extrahepática No solitario, ≤ 2 cm, invasión vascular, 1 lóbulo, no enfermedad extrahepática No solitario, > 2 cm, con o sin invasión vascular, 1 lóbulo, no enfermedad extrahepática

T4

No solitario, cualquier tamaño, con o sin invasión vascular, > 1 lóbulo, con enfermedad extrahepática

Estadiaje I

T1 + N0 + M0

II

T2 + N0 + M0

IIIA

T3 + N0 + M0

IIIB

T1-T3 + N1 + M0

IVA

T4 + cualquier N + M0

IVB

Cualquier T + cualquier N + M1

(1) Este sistema clasifica el tumor con arreglo a las siguientes características (clasificación T): afectación ganglionar (única o múltiple), tamaño tumoral (≤ 2 o > 2 cm), invasión vascular (sí o no), número de lóbulos hepáticos afectados (1 o > 1) y enfermedad extrahepática (sí o no). Otras clasificaciones son la N, que define la presencia de afectación ganglionar (N0: no afectación ganglionar regional; N1: sí afectación ganglionar regional), y la M, que se refiere a la existencia o no de metástasis a distancia (M0: no metástasis; M1: sí metástasis). El estadiaje del tumor se determina combinando la clasificación T con las clasificaciones N y M.

la topografía exacta de los vasos hepáticos. La angiografía y la colangiorresonancia se reservan para los casos más problemáticos. Las metástasis pulmonares se evidencian mediante radiografías y TAC torácicas. Se han descrito varias clasificaciones, según el grado de resecabilidad quirúrgica del tumor primario y la presencia o ausencia de metástasis y/o afectación nodular. Además de la mostrada en la tabla II, existe otra denominada PRETEX que se utiliza previamente al tratamiento y que se basa en la división del híga-

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do en cuatro sectores y estos, a su vez, en segmentos, resultando útil de cara a pronosticar la supervivencia a los 5 años: - PRETEX I: afectación de 1 sector hepático. Supervivencia: 100% - PRETEX II: afectación de 2 sectores. Supervivencia: 83% - PRETEX III: afectación de 3 sectores. Supervivencia: 56% - PRETEX IV: afectación de 4 sectores. Supervivencia 46% Otro estadiaje postquirúrgico evalúa la extirpación más o menos completa de la masa tumoral y la afectación o no de ambos lóbulos hepáticos, así como de metástasis a distancia. Histológicamente el hepatoblastoma se divide en dos tipos: epitelial, que a su vez tiene dos subtipos, embrionario y fetal (que es el que tiene un pronóstico más favorable), y mixto, que tiene contenido epitelial y mesenquimal. El tratamiento más eficaz es la resección completa del tumor, siendo suficiente con escasos milímetros en los márgenes; en cualquier caso, la resección completa solo es posible en el 40-50% de los pacientes. Muchas veces es preciso usar, previamente a la cirugía, radioterapia y quimioterapia. Si el paciente tiene buena respuesta a la quimioterapia, pero el tumor es irresecable (hay afectación de los dos lóbulos hepáticos) y no existe evidencia de metástasis extrahepáticas debe ser considerado candidato a trasplante hepático ortotópico. La SIOPEL (Childhood Liver Tumours Study Group) ha recomendado una serie de indicaciones y contraindicaciones al trasplante: Las indicaciones son: 1. Enfermedad PRETEXT IV multifocal (afectación de los cuatro sectores hepáticos), independientemente del resultado de la quimioterapia preoperatoria. 2. Enfermedad PRETEXT IV unifocal si tras la quimioterapia disminuye mucho el tamaño tumoral, aunque existe duda si estos casos es mejor la resección o el trasplante. 3. Enfermedad PRETEXT III con proximidad a grandes vasos y dudas sobre su afectación. 4. Tumor extendido a vena cava o a tres venas suprahepáticas. 5. Extensión a vena porta. 6. Tumor residual o recurrente tras resección (trasplante “de rescate”). La existencia de metástasis al diagnóstico no contraindica el trasplante, si desaparecen tras la quimioterapia: la respuesta a esta es crítica a la hora de decidir el manejo. Pero también existen contraindicaciones absolutas: 1. Persistencia de tumor extrahepático tras la quimioterapia, no susceptible de resección quirúrgica. 2. Invasión vascular macroscópica, aunque si existe invasión de vena cava retrohepática puede hacerse resección en bloque. El pronóstico viene determinado por la resecabilidad y la histología: el tipo epitelial fetal evoluciona más favorablemente que el embrionario. La aparición de metástasis pulmonares ensombrece el pronóstico.

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TABLA III. Asociación del hepatocarcinoma con otras enfermedades. Metabolopatías

Glucogenosis tipo I Lipidosis Tisosinemia hereditaria Déficit de α-1-antitripsina Enfermedad de Wilson

Enfermedades Infecciosas

Hepatitis B Hepatitis C

Otras

Atresia biliar Colestasis por nutrición parenteral Hepatitis neonatal Colestasis familiar intrahepática Radioterapia Androgenoterapia Aflatoxinas

HEPATOCARCINOMA O CARCINOMA HEPATOCELULAR Es el segundo tumor primario del hígado en niños tras el hepatoblastoma. La edad media de presentación son los 8 años de edad, siendo raro en menores de 5 años. Es más frecuente en varones. En Asia y Africa su incidencia es mayor que la del hepatoblastoma, probablemente como consecuencia de la mayor prevalencia de la hepatitis B en esos continentes. A favor de esta hipótesis está tanto el hecho de la identificación del ADN viral en células tumorales, incluso en pacientes con serología negativa, como la disminución de la incidencia tumoral tras campañas de vacunación frente a la hepatitis B. Ciertas enfermedades predisponen a este tipo de carcinoma: es lo que ocurre en metabolopatías como la tirosinemia y en otras patologías que dan a lugar a un hígado cirrótico, como la glucogenosis tipo I, el déficit de α-1-antitripsina, la cirrosis biliar de distintas causas y tras el uso prolongado de ciertos medicamentos como los andrógenos (por ejemplo, en la anemia de Fanconi) o el metotrexato oral (Tabla III). También se le ha asociado con anomalías de la proteína P53 y con la pérdida de heterozigosidad en el cromosoma 5, lo que explicaría su mayor incidencia en pacientes con poliposis adenomatoidea familiar. En la infancia es excepcional que este tumor se desarrolle sobre un hígado sano. La clínica es similar al del hepatoblastoma: distensión abdominal, dolor abdominal, anorexia, pérdida de peso, vómitos, etc. A veces debuta como un hemoperitoneo secundario a una rotura vascular tumoral. En pacientes con cirrosis puede aparecer esplenomegalia. En cuanto a los datos de laboratorio la α-fetoproteína está aumentada solo en el 50% de los pacientes, y las alteraciones de la función hepática son más frecuentes que en el hepatoblastoma. Los datos de imagen son similares al hepatoblastoma, lo que hace imposible distinguir uno de otro. En el 10% de los casos se aprecian calcificaciones.

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Puede aparecer como una masa única solitaria sobre todo en lóbulo hepático derecho, como una lesión multicéntrica o como una afectación extensa del hígado. En la RM el tumor es hipointenso en T1 e hiperintenso en T2, apreciándose una pseudocápsula fibrosa como una zona de baja señal rodeando el tumor. Es obligado hacer radiografía y TAC torácicas para descartar metástasis. El tratamiento también es semejante al del hepatoblastoma: al igual que en este, la resección quirúrgica completa es un factor pronóstico favorable, pero en el carcinoma hepático el pronóstico es menos esperanzador. La experiencia del trasplante hepático es muy reducida y su papel muy controvertido porque en la mayoría de los casos el tumor, en el momento de su diagnóstico, está muy avanzado. Los criterios que se siguen son los mismos que en los adultos (criterios de Milán), dada la escasa incidencia y experiencia en niños, y son los siguientes: no más de tres tumores de < 3 cm, o un solo tumor de < 5 cm, estando en debate actualmente su indicación en tumores de 7 cm en hígados sanos: pese a todo lo dicho debería considerarse su realización en pacientes con tumor irresecable y sin metástasis a distancia, ni invasión vascular. SARCOMA EMBRIONARIO Supone la tercera neoplasia maligna de la infancia en cuanto a incidencia, y del 9 al 15% de todos los tumores hepáticos en niños. Suele presentarse como una gran masa difícil de resecar. Es un tumor de origen mesenquimatoso, muy heterogéneo en cuanto a su aparición, lo que hace que su diagnóstico anatomopatológico, en ocasiones, no sea fácil. También se le ha donominado mesenquimoma maligno, rabsomiosarcoma hepático y fibromiosarcoma. Se le considera predominantemente un tumor pediátrico, y se presenta habitualmente de los 6 a los 10 años de edad. Suele manifestarse como distensión abdominal secundaria a la gran hepatomegalia que produce, dolor abdominal, vómitos o disnea. El diagnóstico se hace fundamentalmente por estudio anatomopatológico, aunque supone todo un reto incluso para los patólogos más expertos. La α-fetoproteína y otros marcadores tumorales suelen ser negativos. Existe una excelente correlación entre la aparición predominantemente sólida aportada por la ecografía y los hallazgos histopatológicos. Sin embargo, la TAC y RM muestran una imagen discordante, de aspecto quístico debido al elevado componente mixoide de la matriz del tumor, que contiene mucopolisacáridos ácidos hidrofílicos que atraen agua al interior del tumor, lo que condicionaría la menor captación de los tejidos blandos en la TAC y una hiperintensidad en T2 en la RM. La administración de contraste ayuda a demostrar la naturaleza sólida del tumor, recomendándose imágenes tardías, ya que de este modo se observa un reforzamiento de la tumoración. El diagnóstico diferencial se hará con el carcinoma hepatocelular, hepatoblastoma, hamartoma mesenquimatoso, linfoma, adenoma hepático, abscesos bacterianos y parasitarios y hematoma postraumático en resolución.

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Las metástasis a distancia en el momento del diagnóstico son infrecuentes y cuando ocurren suelen ser a nivel pulmonar y pleural, y por extensión directa, a diafragma y corazón. La resección completa es muy importante, pero cuando es tan grande que resulta imposible está indicada la quimioterapia preoperatoria. En los protocolos más recientes se está utilizando quimioterapia combinada, que asocia etopósido, ifosfamida, vincristina, adriamicina y ciclofosfamida. El pronóstico a largo plazo de estos tumores es difícil de cuantificar, dada su baja incidencia y el escaso número de series publicadas, oscilando del 20 al 75%. RABDOMIOSARCOMA Aunque puede asentar en el hígado o en el hilio hepático lo más frecuente es que afecte al árbol biliar extrahepático. Incide sobre todo en niños preescolares, y produce ictericia obstructiva, dolor abdominal, vómitos y fiebre, por lo que puede inicialmente ser diagnosticado erróneamente como un quiste de colédoco. Como métodos diagnósticos destacan la ecografía y la TAC, aunque muchas veces es precisa una biopsia. El tratamiento consiste en la resección total de la masa, y cuando se prevea que no será posible se administra quimioterapia previa: VP16, ifosfamida, vincristina, adriamicina y ciclofosfamida. La radioterapia sobre la zona afecta constituye una opción cuando quedan restos tumorales. COLANGIOCARCINOMA Envuelve el árbol biliar intrahepático en niños con atresia biliar, enfermedad de Caroli, fibrosis quística y colangitis esclerosante. Su tratamiento será quirúrgico, siempre que se localice únicamente en los ductus proximales. ANGIOSARCOMA Es muy poco frecuente, y afecta más al sexo femenino. La edad predominante es de los 3 a los 5 años. Ha sido descrito en niños que han sido tratados previamente de un hemangioendotelioma. El tratamiento es quirúrgico. LESIONES METASTÁSICAS Es un dato a tener en cuenta a la hora de hacer el diagnóstico diferencial, ya que puede tratarse de la metástasis de otro tumor intraabdominal. En este sentido los tumores que dan más metástasis son el neuroblastoma y el tumor de Wilms, seguidos de los linfomas y las leucemias. Un cuidadoso estudio de imagen, además del uso de marcadores tumorales, permitirán localizar el tumor primitivo.

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RESUMEN Los tumores hepáticos son raros en niños, suponiendo menos del 2% de todos los tumores infantiles. Pueden diagnosticarse de forma casual en una exploración abdominal o tras una prueba de imagen realizada por otro motivo. Se clasifican en únicos o múltiples y, por su naturaleza, pueden ser quísticos o sólidos: los quísticos son generalmente benignos en tanto que los sólidos pueden ser tanto benignos como malignos. Los sólidos benignos más comunes son los hemangiomas, la hiperplasia nodular linfoide y el hamartoma mesenquimal. Los tumores malignos pueden ser primarios o secundarios a una metástasis de un tumor primario de otra localización. Todos los tumores pueden tener características patognómonicas en los distintos estudios de imagen, pero en muchas ocasiones es necesaria la práctica de una biopsia para llegar al diagnóstico definitivo. En cuanto al tratamiento depende de muchos factores, como el aspecto, número de focos, sintomatología clínica, ciertos cambios que pueden producirse en el tumor y, sobre todo, del riesgo de malignización. En cualquier caso, en los tumores malignos el tratamiento consiste en su resección quirúrgic,a junto con la administración de quimioterapia o radioterapia, y cuando aquella no sea posible por afectación de ambos lóbulos hepáticos puede ser necesario un trasplante hepático. Y en lo que respecta a los tumores benignos dependerá de cada caso: embolización, resección total, marsupialización, etc. BIBLIOGRAFÍA –

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41. Litiasis biliar M.D. Acuña Quirós, J. Álvarez-Coca, M.D. García Novo

Se define la litiasis biliar como la presencia de cálculos en la luz de las vías biliares que pueden obstruir el flujo biliar. Los cálculos biliares están formados por material cristalino o amorfo precipitado en la bilis. Hasta hace unos años la litiasis biliar en la infancia se consideraba una patología infrecuente y asociada fundamentalmente a enfermedad hemolítica. El uso generalizado de la ultrasonografía ha puesto en evidencia que la litiasis, en muchos casos, es un hallazgo casual. En población infantil aparentemente sana y asintomática, Palasciano y cols., mediante ecografía abdominal realizada en 1.502 niños entre 6 y 19 años, encontraron una incidencia de litiasis biliar del 0,13%. FACTORES DE RIESGO Contribuye al aumento de la prevalencia no solo disponer de métodos diagnósticos mejores, sino también la mayor supervivencia de pacientes con patologías graves, como son los grandes prematuros, sepsis, enterocolitis necrotizante, cirugía mayor y los trasplantes. Todas estas situaciones requieren ayuno prolongado y nutrición parenteral total, que son factores de riesgo para la formación de cálculos biliares. Las cefalosporinas de tercera generación y la furosemida están también asociadas a la formación de barro biliar. La ceftriaxona causa la aparición de imágenes ecográficas de litiasis biliar en los 7 primeros días de su utilización, en un 10% de los pacientes; suele ser asintomática y la litiasis desaparece generalmente entre uno y tres meses después. Existe una serie de enfermedades que predisponen al desarrollo de litiasis biliar; las más frecuentes son las anemias hemolíticas crónicas, obesidad, fibrosis quística y enfermedad de Crohn con afectación ileal. Friesen, en una serie de 693 niños, encuentra que la etiología se correlaciona con la edad, observando que en los menores de un año, el 37% de los cálculos son idiopáticos; factores de riesgo como la nutrición parenteral y la cirugía se daban en un porcentaje del 29% y la sepsis en un 15%. En preescolares, las enfermedades hepatobiliares y la cirugía fueron las causas más frecuentes (28 y 21%), no encontrando etiología en un 14%. En niños entre 6 y 11 años, el 23% tenían enfermedad hemolítica, 8% obesidad, 5% cirugía y en un 4% eran idiopáticos. Las complicaciones de la litiasis son la infección, la emigración del cálculo al colédoco, con obstrucción total o parcial del flujo biliar, la impactación del cálculo en el cístico y en el esfínter de Oddi, produciendo pancreatitis. TIPOS DE CÁLCULOS Según su composición se clasifican en cálculos de colesterol y pigmentarios. Los primeros tienen en su composición más del 50% de colesterol y el resto lo componen proteínas, sales cálcicas, mucina u otros materiales. Son radiolúci-

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dos. Se producen en situaciones de hipersaturación biliar de colesterol (hipercolesterolemias), por disminución de la síntesis de ácidos biliares o por aumento de pérdidas a nivel intestinal (hepatopatías crónicas, resección ileal). Los cálculos pigmentarios están formados por sales cálcicas de bilirrubina no conjugada. Pueden ser negros y duros si tienen menos del 10% de colesterol, siendo en este caso radioopacos. Este tipo de cálculos se produce en las enfermedades hemolíticas. Otro tipo son los marrones, que son más blandos y contienen alrededor de un 30% de colesterol y el resto de sales de bilirrubinato cálcico. Se forman en situaciones de estasis biliar e infección dentro del sistema biliar, especialmente por la acción de las bacterias Escherichia coli y Klebsiella spp, que poseen β glucuronidasa, que convierte la bilirrubina conjugada soluble en no conjugada e insoluble. Este tipo de cálculos puede ser radiolúcidos dependiendo del contenido en colesterol. Al contrario que en los adultos, el 75% de los cálculos en los niños son de pigmento. En la composición de los cálculos se encuentra carbonato cálcico en un 35%, hecho excepcional en las personas mayores. DIAGNÓSTICO Las manifestaciones clínicas del llamado cólico biliar son dolor en hemiabdomen superior derecho, irradiado a epigastrio o escápula, de características cólicas y a menudo desencadenado por comida grasa; los niños mayores rara vez lo refieren, aunque sí se observa en adolescentes. Los síntomas de litiasis biliar en la infancia son inespecíficos, con dolor abdominal crónico o molestias de tipo dispéptico, frecuentemente con vómitos asociados al dolor. La ictericia solamente se observa en situaciones de obstrucción del colédoco. La existencia de fiebre obliga a descartar colecistitis. El método diagnóstico más sensible y específico es la ultrasonografía. Mediante ella se puede detectar la presencia de barro biliar o la existencia de cálculos que se visualizan como objetos hiperecogénicos, que dejan sombra acústica. Con esta exploración se puede determinar la localización y el tamaño de los cálculos y el engrosamiento de la pared vesicular sugestivo de colecistitis. Esta técnica, fácil, no invasiva ni costosa, debe realizarse rutinariamente en pacientes con patologías o factores de riesgo asociados a litiasis biliar. La radiografía simple de abdomen permite identificar los cálculos de alto contenido en calcio. La colangiorresonancia es útil para las situaciones de dilatación de la vía biliar extrahepática en las que la ecografía no permita la exploración del extremo distal del colédoco. El funcionalismo de la vesícula se puede determinar mediante gammagrafía con tecnecio o con ecografía en ayunas y tras ingesta de comida grasa para valorar el vaciamiento. TRATAMIENTO La litiasis del niño tiene peculiaridades diferentes a las del adulto y existe poca literatura sobre los procedimientos terapéuticos más idóneos. La decisión del tratamiento debe hacerse teniendo en cuenta si hay o no síntomas, edad del pacien-

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TABLA I. Tipos de tratamiento. Indicaciones Tratamiento médico

Tratamiento quirúrgico

• Asintomáticos/oligosintomáticos

• Sintomáticos

• Lactantes y preescolares

• Niños mayores

• Cálculos pequeños

• Cálculos grandes

• Cálculos únicos o escasos

• Cálculos numerosos

• Cálculos blandos (colesterol)

• Cálculos duros • Factores de riesgo asociados

te, composición, tamaño y localización de los cálculos, etiología y existencia de factores de riesgo asociados (Tabla I). Desde un punto de vista práctico orientado al tratamiento se pueden clasificar las litiasis en silentes, que son las de hallazgo fortuito, sin síntomas, sin enfermedad del tracto biliar ni factores asociados de riesgo. Estos cálculos silentes tienen una evolución benigna y no precisan tratamiento médico ni quirúrgico. Las litiasis sintomáticas implican dolor biliar, pero sin complicaciones. En adultos se ha demostrado que son las que presentan mayor riesgo de desarrollar complicaciones y nada hace pensar que los niños sean diferentes. El problema es que en los niños, especialmente los pequeños, los síntomas son confusos y mal relatados. Las complicaciones de las litiasis son la colecistitis litiásica, coledocolitiasis por migración del cálculo, colangitis y pancreatitis por impactación del cálculo en esfínter de Oddi. Todas estas situaciones, no exentas de mortalidad, suponen una mayor morbilidad en la cirugía de urgencia con respecto a la programada; por ello las litiasis sintomáticas son subsidiarias de colecistectomía electiva, para evitar las complicaciones. Otro factor a tener en cuenta a la hora de decidir el tratamiento es la edad. En los niños pequeños y lactantes existe tendencia a la resolución espontánea del cálculo. A esta edad, si están asintomáticos y sin coledocolitiasis, se impone la actitud expectante con controles clínicos y ecográficos cada 3-6 meses. En caso de persistir los cálculos deberá mantenerse la vigilancia periódica procediendo a la cirugía electiva si se hacen sintomáticos. Tratamiento médico El tipo de cálculo influye en el tratamiento. El barro biliar y la litiasis de cálculos de colesterol (radiolúcidos) son susceptibles de disolverse con la administración de ácidos biliares. Puede emplearse el ácido ursodesoxicólico (AUDC) y el quenodesoxicólico. La dosis de AUDC es de 15 a 20 mg/kg/día y la del quenodesoxicólico de 10 mg/kg/día. El AUDC se usa preferentemente por su mayor rapidez y eficacia en su actuación, su buena tolerancia y sus menores efectos secundarios, salvo la diarrea, que puede aparecer en un porcentaje inferior al 7%.

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La duración del tratamiento depende de la evolución. Si en 6 meses no hay respuesta debe suspenderse. También se procede a la retirada de la medicación si no se han disuelto definitivamente en dos años. Se considera éxito del tratamiento la desaparición de los cálculos en dos ecografías separadas en un intervalo de al menos un mes. Con una selección del paciente adecuada la terapia de disolución con ácidos biliares puede alcanzar hasta un 60% de eficacia en cálculos pequeños. No obstante, el riesgo de recurrencia al suspender el tratamiento es del 10% al año y la mayoría recidivan a los 3 años, especialmente si persisten los factores de riesgo. Litotricia Utiliza ondas de choque que desintegran los cálculos. Los mejores resultados se obtienen en los cálculos radiolúcidos y únicos, de tamaño entre 20 y 30 mm, en pacientes sintomáticos, siempre que tengan la vesícula funcionante y cístico patente. Habitualmente se asocia a terapia con AUDC, antes y después de la litotricia. La técnica tiene pocos efectos secundarios (3-5%), a veces derivados de la misma y otras de la eliminación del cálculo fraccionado, como colecistitis, pancreatitis y colestasis. Presenta una tasa de recurrencias en torno al 9% durante el primer año. Su uso no está recomendado en niños. En pediatría debe plantearse para casos muy concretos, como pueden ser pacientes sintomáticos con cálculo único, radiotransparente y con enfermedad de base grave que contraindique la colecistectomía. Tratamiento quirúrgico El tratamiento definitivo de la litiasis consiste en la colecistectomía. Actualmente la colecistectomía laparoscópica permite la resolución definitiva de la litiasis mediante cirugía mínimamente invasiva, sin los inconvenientes y con complicaciones menores que la cirugía tradicional. Es una intervención fácil en cirujanos entrenados en técnicas laparoscópicas. En el niño se realiza con solo tres trócares de 4 mm que apenas destruyen el músculo de la pared intestinal. El postoperatorio es muy corto y en 24 horas el niño puede integrarse a su entorno familiar. El índice de complicaciones es muy bajo en manos expertas. Además, la laparoscopia permite solucionar otras patologías concomitantes como la hernia inguinal o realizar una esplenectomía en situaciones de hiperesplenismo, asociación frecuente en los pacientes con enfermedades hemolíticas. Las indicaciones correctas de colecistectomía serían: 1. Pacientes de cualquier edad con sintomatología clara de colecistitis por litiasis, consistente en ictericia, fiebre y dolor en hipocondrio derecho. La tendencia actual es a realizar la colecistectomía precozmente, en la primera semana, sin esperar a que transcurran 6 semanas como se recomendaba anteriormente. El tratamiento de las colecistitis moderadas o graves incluye el empleo de antibióticos, principalmente una cefalosporina de 3ª generación, junto con metronidazol, reservando el meropenem para los casos con mala evolución.

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Litiasis biliar. Tratamiento 0-12 meses Asintomático

Sintomático

Observación 3-6 meses Resolución espontánea

Niños Con factores riesgo Asintomático

Persistente calcificada

Cirugía electiva

¿Observación?

Colecistectomía

Sin factores riesgo

Sintomático

Asintomático

Observación

Figura 1. Algoritmo de tratamiento de la litiasis biliar. Las vías líneas discontinuas requieren valoración individual. (Modificado de Jaward J. World J Surg 1998).

2. Niños mayores de 4-5 años con sintomatología más larvada, como dolor abdominal crónico, si presentan cálculos radioopacos o si existen factores de riesgo asociados, especialmente enfermedades hemolíticas, en las que el riesgo de litiasis y de complicaciones se incrementa con la edad. No se recomienda la cirugía en niños menores de 4 años asintomáticos o con síntomas inespecíficos (Fig. 1). RESUMEN Existe un aumento de la prevalencia de litiasis biliar en niños, debido a un mejor diagnóstico por la ecografía y mayor supervivencia de los pacientes con patologías graves de base. Los factores de riesgo en la infancia son fundamentalmente el ayuno prolongado y la nutrición parenteral. Otras situaciones patológicas que predisponen a la formación de cálculos son: cirugía mayor, cardíaca o abdominal, prematuridad, colestasis crónicas, sepsis, trasplantes de órganos, enfermedades hemolíticas, fibrosis quística y enfermedad de Crohn con afectación ileal. En muchas ocasiones, sobre todo en la primera infancia, la litiasis es idiopática. La composición de los cálculos es diferente a la de los adultos, predominando los pigmentarios y con sales cálcicas. En el niño pequeño no se observan los síntomas típicos de cólico biliar, siendo más habituales el dolor abdominal crónico, a menudo con vómitos asociados al dolor, o dolores de tipo dispéptico. Las litiasis asintomáticas sin factores de riesgo, que se descubren como hallazgo casual, no requieren tratamiento médico ni quirúrgico y en ellas se puede

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adoptar una actitud expectante con controles periódicos. Los niños pequeños menores de 4-5 años, asintomáticos u oligosintomáticos con cálculos pequeños y radiolúcidos deben tratarse con AUDC. Los niños sintomáticos son subsidiarios de colecistectomía programada para evitar complicaciones, al igual que los niños mayores con cálculos duros y factores de riesgo, aunque presenten escasa sintomatología. La técnica de elección es la colecistectomía laparoscópica. Las complicaciones requieren colecistectomía, en el caso de colecistitis, o extracción del cálculo por colangiopancreatografía retrógrada endoscópica o radiología intervencionista, en el caso de pancreatitis. BIBLIOGRAFÍA –

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Holcomb GH 3rd, Morgan WM 3rd, Neblett WW 3rd, Pietsch JB, O’Neill JA Jr, Shyr Y. Laparoscopic cholecystectomy in children: lessons learned from the first 100 patients. J Pediatr Surg 1999; 34: 1236-40. Describe la experiencia acumulada de las 100 primeras colecistectomías laparoscópicas pediátricas: indicaciones de esta técnica, tiempo de duración de la intervención y complicaciones asociadas, tanto de la cirugía electiva como de la urgente. Concluyen que es una técnica segura. No se pronuncian acerca de la realización de la colangiografía rutinaria.

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Lobe TE. Cholelithiasis and cholecystitis in children. Semin Pediatr Surg 2000; 9: 170-6.

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Schirmer WJ, Grisoni ER, Gauderer MW. The spectrum of cholelithiasis in the first year of life. J Pediatr Surg 1989; 24: 1064-7. Se describen 12 pacientes diagnosticados de litiasis antes del primer año de vida. El diagnóstico más precoz se realizó intraútero. Las asociaciones más frecuentes encontradas fueron prematuridad en 7, enterocolitis necrotizante en 3 e intestino corto por resección intestinal en 2. El factor de riesgo más frecuente de litiasis fue la nutrición parenteral, que recibieron 8 de los 12 niños. Un tercio de los pacientes eliminó espontáneamente los cálculos. Dos pacientes presentaron cólico biliar en los 2 primeros años y fueron colecistectomizados, los restantes permanecieron asintomáticos por un período de seguimiento de 2 a 6 años.

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Schoenfield LJ, Berci G, Carnovale RL, Casarella W, Caslowitz P, Chumley D, et al. The effect of ursodiol on the efficacy and safety of extracorporeal shock-wave lithotripsy of gallstones. The Dornier National Biliary Lithotripsy Study. N Eng J Med 1990; 323: 1239-45.

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Villanova N, Bazzoli F, Taroni F, Frabboni R, Mazzella G, Festi D, et al. Gallstone recurrence after successful oral bile acid treatment. A 12-year follow-up study and evaluation of long-term postdissolution treatment. Gastroenterology 1989; 97: 726-31.

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Wesdorp I, Bosman D, Graaff A, Aronson D, van der Blij F, Taminiau J. Clinical presentations and predisposing factors of cholelithiasis and sludge in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 31: 411-7. Estudio retrospectivo de 28 niños con litiasis biliar y 65 con barro biliar. Encuentran litiasis idiopáticas en el 23% y asociación a enfermedad hemolítica en el 39%. Los factores de riesgo para la litiasis variaron con la edad al igual que la sintomatología clínica. En el grupo de pacientes con barro biliar encuentran asociación con la nutrición parenteral, la duración de la misma y la administración de antibióticos. El barro biliar se formó y desapareció en pocos días. En el grupo de litiasis las complicaciones ocurrieron en un 14% de los pacientes del grupo sintomático. Para los autores, el barro biliar es un proceso dinámico que no predispone a litiasis.

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INTRODUCCIÓN El término “colestasis” define la presencia de una alteración en el flujo biliar. Se caracteriza por la retención de bilirrubina, ácidos biliares y otros componentes de la bilis. Los recién nacidos y lactantes sanos presentan una alteración de flujo biliar fisiológica hasta que se completa la maduración anatómica y funcional del hígado en la vida postnatal. Esa inmadurez justifica que las enfermedades hepáticas que inciden a esa edad desencadenen ictericia como principal manifestación clínica y que patologías extrahepáticas de suficiente gravedad (shock, cardiopatía, sepsis, etc.) puedan ir acompañadas de una colestasis en el recién nacido o lactante. El término colestasis del lactante se refiere a un síndrome clínico común de ictericia e hipocolia que motiva la consulta médica y en el que debe investigarse la hepatopatía causal. El diagnóstico diferencial de las diferentes entidades puede ser difícil, ya que a menudo se solapan los rasgos clínicos, bioquímicos e histológicos. Aunque no puede generalizarse, debido a la diversidad de causas de enfermedad colestática en el niño, algunas de ellas susceptibles de un tratamiento eficaz, debe considerarse que no son procesos benignos, ya que la mayoría ocasionan disfunción hepática crónica, con alteración de la calidad de vida o necesidad de trasplante hepático. DEFINICIÓN Síndrome de disfunción hepática con alteraciones en el flujo biliar, definido analíticamente por elevación de ácidos biliares séricos y de bilirrubina directa (> 2 mg/dl) en sangre. PRESENTACIÓN CLÍNICA Cuadro de ictericia con decoloración parcial (hipocolia) o total (acolia) de las deposiciones y coluria. Bioquímicamente el rasgo diferencial es la hiperbilirrubinemia directa o conjugada (bilirrubina directa mayor de 2 mg/dl o mayor del 20% de la cifra de bilirrubina total), junto con la elevación de los ácidos biliares en suero. Debe descartarse una colestasis, mediante determinación de la cifra de bilirrubina directa, en todo recién nacido con ictericia prolongada (más de 15 días). En la mayoría de las ocasiones son entidades que debutan en el período neonatal o durante el primer año de vida, bien por tener algunas de estas causas un trasfondo genético o por cierta “predisposición” (inmadurez hepática anatómica y funcional).

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INCIDENCIA La incidencia estimada de colestasis neonatal es de 1/5.000 recién nacidos. La causa más frecuente en niños con patología neonatal importante (prematuridad, etc.) sería la inmadurez hepática asociada a diferentes noxas (cardiopatía, infección, cirugía, nutrición parenteral, etc.). En el recién nacido o en el lactante sin patología neonatal las causas más frecuentes son, de mayor a menor frecuencia: atresia biliar extrahepática, déficit de α1-antitripsina, síndrome de Alagille y colestasis intrahepática familiar progresiva (CIFP). CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA Debido a la ya referida “predisposición” del recién nacido y lactante para desarrollar una colestasis, son muchas las posible entidades clínicas que la pueden producir (Tabla I). Inmadurez hepática asociada a noxa exógena o endógena Causas predisponentes: • Situaciones graves con hipoxia y/o hipoperfusión hepática (cardiopatía, shock, etc.). • Infecciones bacterianas (sepsis, infección del tracto urinario) por acción directa de toxinas bacterianas (Escherichia coli) sobre el canalículo biliar o afectación directa sobre el hígado o la vía biliar (colecistitis, hidrops vesicular, etc.). • Tóxicos (fundamentalmente la nutrición parenteral total). • Obstrucción biliar (litiasis o “bilis espesa”) por cirugía digestiva, fármacos (furosemida, ceftriaxona), hemolisis, ayuno prolongado. • Alteraciones hormonales: panhipopituitarismo, hipotiroidismo. • Cromosomopatías: trisomías 18, 21 y 22. • Infección connatal (TORCH, Lysteria, parvovirus B19) o infección neonatal (herpes simple, citomegalovirus, adenovirus, ECHO, Coxsackie, etc.). • Perforación espontánea de la vía biliar. • Malformación de la vía biliar (quiste de colédoco). • Virus de la hepatitis B (se ha descrito la hepatitis colestática a partir de los 45 días de vida en hijos de madres con hepatitis crónica por virus B y antiHBe positivo) o virus de hepatitis A (raro). Habitualmente existe una relación entre la gravedad de la patología asociada y el grado de disfunción hepática y en general esta disfunción tiene un buen pronóstico. Al cuadro de colestasis se añaden el resto de síntomas y signos clínicos propios de las diferentes etiologías. El tratamiento de esta colestasis secundaria es el de la causa que la desencadena, junto al tratamiento general de las colestasis (Tabla II). Hepatopatías por trastorno intrínseco (idiopático o genético) Atresia biliar extrahepática Es un proceso inflamatorio que cursa con fibrosis y obliteración progresiva de la vía biliar extrahepática, así como con lesión del parénquima hepático y de

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TABLA I. Causas de colestasis neonatal 1. 2.

Inmadurez hepática (nacimiento pretérmino) Secundarias a afectaciones graves neonatales acompañadas de hipoxia o hipoperfusión 3. Secundarias a infecciones bacterianas (sepsis, urinaria) por acción directa colestática de toxinas bacterianas (más en gramnegativos) o por comprometer la infección directamente el hígado y/o la vía biliar (hidrops vesicular, colecistitis) 4. Secundaria a tóxicos, principalmente nutrición parenteral 5. Secundaria a obstrucción biliar debida a “bilis espesa”-litiasis (nutrición parenteral, cirugía digestiva, furosemida, ceftriaxona, hemolisis por isoinmunización u otra causa, fibrosis quística, dieta absoluta prolongada) 6. Secundaria a mal funcionamiento hepatocelular por falta de hormonas (tiroidea, de crecimiento, cortisol) 7. Cromosomopatías: trisomía 21, 18 y 22 8. Malformaciones de vía biliar: quistes de colédoco 9. Perforación espontánea de vía biliar 10. Hepatitis neonatal por infección congénita: TORCH, parvovirus B19, tuberculosis, Listeria 11. Hepatopatía por infección viral postnatal • Coxsackie, Echo, Adenovirus, varicela, citomegalovirus, herpes simple 1 y 2, herpes humano 6 • Los virus clásicos de hepatitis no son causa de colestasis, salvo fallo hepático por VHB: hepatitis B (> 45 días de edad), hepatitis C (disfunción, pero no colestasis), hepatitis A 12. Hepatopatía por trastorno intrínseco (idiopático, genético) • Atresia biliar extrahepática: idiopática • Síndrome de Alagille: escasez ductal por mutación JAG1 (cromosoma 20) • Colestasis intrahepática familiar progresiva (CIFP) - CIFP1: defecto de ATPasa tipo P: alteración en el trasporte aminofosfolípidos (mutación crosomosoma 18q21-22) - CIFP2: defecto SGPG: alteración en el transporte de ácidos biliares (mutación cromosoma 2q24) - CIFP3: defecto MDR3: alteración en el transporte de fosfatidilcolina (mutación cromosoma 7q21) • Error innato del metabolismo de ácido biliar: ausencia de síntesis de ácido biliar primario: - Deficiencia de 3-β-hidroxi-Δ-5C27-esteroide dehidrogenasa/isomerasa - Deficiencia de Δ-4-3-oxosteroide 5-β-reductasa - Deficiencia de la enzima clivadora de 24,25 dihidroxicolanoico • Síndrome de hepatitis neonatal idiopática • Síndrome de escasez ductal no sindrómica • Otras colestasis: síndrome de Zellweger (ausencia de peroxisomas), síndrome Aagenaes (colestasis noruega con linfedema), colestasis de grupos étnicos definidos (indios americanos, esquimales) • Deficiencia de α1-antitripsina • Fibrosis quística • Enfermedad de Niemann Pick (colestasis neonatal en tipos A y C) • Otras enfermedades metabólicas o idiopáticas (la colestasis no es el síntoma guía principal, sino fallo hepático): tirosinemia, galactosemia, intolerancia hereditaria a fructosa, hemocromatosis neonatal, enfermedad de Wolman, linfohistiocitosis hemofagocítica

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TABLA II. Tratamiento de la colestasis Tratamiento si lo hubiera de la enfermedad hepatobiliar subyacente Tratamiento del síndrome colestásico • Favorecedores del flujo biliar - Fenobarbital 5 mg/kg/día oral repartido en 3 dosis - Ursodeoxicólico 10-20 mg/kg/día oral repartido en 3 dosis - Resincolestiramina (si prurito intenso) 0,25-0,5 g/kg/día en 2 dosis • Soporte nutricional • Vitaminas liposolubles (control mediante niveles séricos) - Vitamina K: 5-10 mg oral o intravenoso, 2-3 veces por semana - Vitamina E: 75-100 mg/día oral o 0,2-0,5 mg/kg/día parenteral - Vitamina D3: 1.200-5.000 UI/día - Vitamina A: 5.000-10.000 UI/día oral • Vitaminas hidrosolubles 1-2 veces las recomendaciones para la edad • Dieta hipercalórica, normo o hipoproteica (según gravedad de la hepatopatía) e hipograsa

la vía biliar intrahepática. En su evolución natural conduce a cirrosis precoz y ocasiona el fallecimiento antes de los tres años de vida. Es la causa más habitual de colestasis crónica en la infancia y la indicación más frecuente de trasplante hepático en niños. El diagnóstico precoz seguido de tratamiento quirúrgico en las primeras semanas de vida mejora sustancialmente el pronóstico de la enfermedad. Incidencia La incidencia en Europa es de 1/18.000 recién nacidos vivos. Etiología Etiología desconocida. No hereditaria. Reconocidos dos fenotipos clínicos, la forma embrionaria o sindrómica (10-20%) que asocia anomalías (poliesplenia, situs inversus, malrotación intestinal, porta preduodenal, anomalías cardiológicas y vasculares) y la forma perinatal o adquirida (80-90%) con dos mecanismos patogénicos diferentes. En la embrionaria, se sugiere una alteración en la morfogénesis de la vía biliar causada por anomalías en diferentes genes. En la perinatal, la agresión al epitelio biliar por un insulto perinatal (viral o no) desencadenaría una respuesta inmune con desarrollo progresivo de inflamación y de fibrosis de la vía biliar extrahepática, del parénquima hepático y de la vía intrahepática. Cuadro clínico Cuadro clínico característico, con recién nacido a término de peso y aspecto normales que desarrolla ictericia con hipoacolia de inicio entre las 2 y 6 semanas de vida, con hepatomegalia firme y posterior esplenomegalia y buen estado general. Suele existir una fase inicial en la que las deposiciones todavía tienen color antes de la obliteración completa de la vía biliar. En la evolución espontánea, a partir de los 2-3 meses, van apareciendo signos de hipertensión portal

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como esplenomegalia y circulación colateral visible. Progresivamente se va deteriorando el estado del niño a medida que se desarrolla una cirrosis e insuficiencia hepática. La supervivencia es inferior a los tres años. El estado nutricional también se ve muy afectado. Datos de laboratorio Presentan un patrón de colestasis con aumento de bilirrubina directa, GGT habitualmente superior a 300 UI/L y aumento de la fosfatasa alcalina. Habitualmente se acompaña de ligera elevación de transaminasas (ALT/AST) como dato de necrosis celular. No se asocian datos de fallo hepático. Diagnóstico Debe ser siempre considerado ante cuadro clínico sugestivo de acolia con hepatomegalia en recién nacido o en el lactante pequeño con ictericia. Apoyan su diagnóstico la ausencia de excreción intestinal en gammagrafía hepática previa administración de fenobarbital (5 mg/kg/día durante 3 días) y hallazgos compatibles en la biopsia hepática (colestasis, proliferación ductal y fibrosis portal) y lo confirma una laparotomía exploradora con visión directa de la vía biliar y realización intraoperatoria de colangiografía. Por este motivo debe realizarse dicha intervención en todo recién nacido con acolia mantenida en el que no se confirme claramente otra posible etiología. Tratamiento El tratamiento de la atresia biliar es quirúrgico con derivación del flujo biliar mediante portoenterostomía (técnica Kasai) entre el inicio de la vía biliar intrahepática permeable y un asa de yeyuno (en “Y” de Roux intestinal para restablecer la continuidad intestinal y disminuir la posibilidad de reflujo del contenido intestinal a la vía biliar). La complicación más frecuente es la aparición de colangitis aguda bacteriana; por ello, se recomienda en el postoperatorio inmediato la antibioterapia parenteral, que suele ser sustituida posteriormente por antibióticos orales durante el primer año de vida. Algunos niños con episodios repetidos de colangitis requieren una pauta de profilaxis antibiótica mantenida. No existe consenso sobre la utilidad en el empleo de corticoides. El tratamiento médico de sostén y el apoyo nutricional es común al resto de patologías que cursan con colestasis crónica. Se basa en la utilización de fármacos favorecedores del flujo biliar (fenobarbital, ácido ursodeoxicólico), vitaminas liposolubles, extractos pancreáticos, así como en la prevención y tratamiento de las infecciones intercurrentes y las complicaciones derivadas de la afectación de la función hepática (Tabla II). Pronóstico Son prioritarios el diagnóstico y tratamiento precoces (antes del mes y medio o dos meses de vida de cara a obtener el restablecimiento del flujo biliar). Sin cirugía la mortalidad estimada es del 100% antes de los 3 años de vida por

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evolución a cirrosis con insuficiencia hepática e hipertensión portal. Tras la cirugía un 30% no restablecerá el flujo biliar y otro 30% lo hará de forma parcial, precisando ambos grupos un trasplante hepático en los meses siguientes. Se estima que, a su vez, del 40% restante en los que se restablece flujo biliar, un 70% precisará un trasplante a largo plazo por evolución cirrógena. Factores pronósticos Edad de la cirugía. Es el factor pronóstico más importante. La cirugía realizada antes de las 8 semanas de vida se correlaciona con tasas de hasta un 70% de restablecimiento de flujo biliar frente a un 30% en los niños operados entre las 8 y 12 semanas de vida. A partir de los tres meses de vida los resultados son desalentadores, sin que se consiga restablecer el flujo biliar y con daño hepático progresivo. Restablecimiento del flujo biliar tras la cirugía. El descenso de ictericia con heces coloreadas o la desaparición de la ictericia son los factores que más fiablemente se relacionan con un mejor pronóstico a medio y largo plazo. El factor modificable que mayor influencia presenta en el pronóstico es la experiencia del centro quirúrgico, mejores resultados descritos tras la centralización de casos. La forma anatómica completa de atresia y la forma sindrómica (con asociación de malformaciones esplénicas) se asocian a peor pronóstico. Histología. La presencia de cirrosis y la escasez o ausencia ductal a nivel del hilio hepático son factores pronóstico desfavorables. El diámetro de los conductos biliares en la porta hepatis < 150 µ conlleva peor pronóstico (controvertido). Sindrome de Alagille (escasez ductal interlobular sindrómica) Síndrome caracterizado por la asociación de un cuadro de colestasis con escasez de conductos biliares intrahepáticos, alteraciones cardíacas (la más frecuente de ellas es una estenosis periférica de la arteria pulmonar), alteraciones vertebrales (“vértebras en mariposa”), oculares (embriotoxon posterior) y facies peculiar con hipertelorismo, abombamiento frontal y mentón prominente. Menos frecuentemente presentan alteraciones renales (quistes, hipoplasia, etc.), en oído interno, dentarias o de la capacidad intelectual. Epidemiología Patrón de herencia autosómico dominante al menos en el 40-50% de los casos, pero con una gran variabilidad en su expresión clínica. En el resto de los pacientes, al no tener ningún antecedente familiar, se considera debido a mutaciones de novo. Es muy frecuente la repetición del síndrome de Alagille en los hermanos de un niño afecto, aunque difieran en la gravedad. Etiopatogenia Se ha localizado el defecto genético en dos genes diferentes. En la mayoría de los casos (alrededor del 90%) se han identificado mutaciones en el gen JAG 1,

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situado en el brazo corto del cromosoma 20 (20p12) . Recientemente se han identificado en una minoría (< 1%) de pacientes afectos del síndrome, dos mutaciones en el gen NOTCH 2 (receptor de la señal notch) en cromosoma 1 (p13-p11) , sin que presenten diferencias fenotípicas respecto a los afectos de mutaciones en el JAG 1. No se ha podido demostrar una asociación entre las alteraciones en el genotipo y las manifestaciones fenotípicas del síndrome. Clínica La colestasis de inicio neonatal o en el lactante pequeño cursa en un 80% de los casos con ictericia, coluria, hipocolia, hepatomegalia y retraso en el desarrollo, con aparición posterior de prurito intenso y xantomas. En otros pacientes los síntomas de hepatopatía aparecen pasado el período de lactante, generalmente con prurito leve o moderado y subictericia fluctuante. Estas formas menos graves de afectación hepática pueden detectarse tras consultar por la afectación de otros órganos. Analítica Hiperbilirrubinemia y elevación de ácidos biliares séricos, hipercolesterolemia y elevación de GGT y transaminasas (moderada). Con suplementos de vitamina K la coagulación es normal. En ausencia de tratamiento, la intensa colestasis da lugar a raquitismo, fracturas de repetición, retinopatía pigmentaria, arreflexia, estrabismo, malnutrición grave y sangrado por deficiencia de vitamina K. Aun con el tratamiento médico de la colestasis el crecimiento en talla es inferior al normal, son frecuentes la osteoporosis, las fracturas patológicas y los signos menores de deficiencia de vitamina E. Diagnóstico El diagnóstico de certeza se realiza cuando el paciente tiene al menos tres de los siguientes rasgos: escasez de conductos biliares interlobulares en la biopsia hepática (pueden no ser aun evidente en el lactante pequeño), estenosis periféricas de arteria pulmonar, embriotoxon posterior, vértebras en mariposa, facies peculiar o antecedente familiar. Empieza a estar disponible la posibilidad de diagnóstico genético bien mediante secuenciación completa del gen JAG1 o búsqueda dirigida de la mutación familiar si esta es conocida o bien mediante técnicas más sencillas de citogenética molecular, como hibridación in situ, aunque solo son eficaces en solamente el 7% de casos con deleciones completas de dicho gen. Tratamiento No tiene tratamiento específico. El tratamiento con fenobarbital, resincolesteramina, ácido ursodeoxicólico y vitaminas mejora la evolución espontánea de la enfermedad disminuyendo la intensidad de los síntomas (Tabla II). Están des-

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critos casos con mejoría parcial de los síntomas mediante la derivación parcial, externa de la bilis. En un pequeño porcentaje de niños afectos de síndrome de Alagille existe acolia refractaria al fenobarbital y se comprueba mediante laparotomía la existencia de atresia de la vía biliar extrahepática. La enfermedad, a pesar de realizar una portoenteroanastomosis, tiene una evolución diferente a la atresia biliar extrahepática. Según la experiencia de algunos autores, la mayoría de los niños con colestasis intrahepática sindrómica asociada a atresia biliar intervenida precisarán un trasplante hepático precoz. Pronóstico Hasta un 50% de los niños tienen una colestasis grave que precisa la realización de trasplante antes de la edad adulta y en un tercio de ellos se añaden signos de hipertensión portal o insuficiencia hepatocelular. El pronóstico vital por la hepatopatía es mejor en los casos de inicio tardío y en los pacientes cuya hepatopatía fue detectada dentro de un estudio sistemático de los familiares. A lo largo de la adolescencia pueden remitir el prurito y la hiperlipemia. No obstante, aproximadamente en un 15% será necesario un trasplante hepático. Colestasis intrahepática familiar progresiva (CIFP) El término CIFP engloba una serie de enfermedades en las que mutaciones de novo o heredadas (herencia autosómica recesiva) en los genes de los sistemas de transporte de la membrana canalicular de los hepatocitos determinan una alteración en la formación de bilis, que condiciona cuadros de colestasis crónica con prurito como rasgo clínico dominante. Generalmente, debutan a edades tempranas y conllevan mal pronóstico. Incidencia Representa entre un 10-15% de las causas de colestasis y aproximadamente un 10% de las indicaciones de trasplante hepático en la infancia. Especial incidencia en determinados grupos étnicos. En la mitad de los casos existe antecedente familiar o consanguinidad. Etiopatogenia Se han identificado varios subtipos, clásicamente se agrupan según cifra normal o elevada de GGT, CIFP con GGT normal (CIFP 1 y 2), con GGT elevada (CIFP3): • CIFP 1: mutaciones en el gen ATP8B1, localizado en cromosoma 18, ocasiona un defecto de la proteína FIC1 (translocadora de aminofosfolípidos). El gen tiene expresión hepática y extrahepática (fundamentalmente en intestino, páncreas, riñón). Mecanismo patogénico complejo no bien definido todavía, parece existir una alteración en los mecanismos de regulación de síntesis y transporte de sales biliares a nivel hepatocitario e intestinal. Feno-

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típicamente abarca un espectro comprendido entre la colestasis benigna recurrente y las formas más graves de enfermedad. Pertenecen a este subtipo los pacientes originariamente identificados como enfermedad de Byler. CIFP 2: defecto en la bomba exportadora de sales biliares (BSEP), el acúmulo de sales biliares es responsable del cuadro. Mutaciones en el gen ABCB11 localizado en cromosoma 2, expresión sólo hepatocitaria. CIFP 3: defecto en el transportador de fosfolípidos (MDR3) por mutaciones en el gen MDR 3 localizado en cromosoma 7, expresión solo hepatocitaria. La falta de fosfolípidos en la bilis le confiere litogenicidad y toxicidad para el epitelio biliar. Espectro clínico amplio, colelitiasis precoz, colestasis gestacional, cirrosis biliar en jóvenes y colestasis neonatal.

Cuadro clínico Las CIFP 1 y 2, debutan como colestasis neonatal o en el período de lactante, desarrollo de prurito intenso en los primeros meses de vida discordante con el grado de ictericia. La ictericia puede cursar en brotes. Hepatomegalia grande y firme y esplenomegalia poco marcada. Deterioro nutricional y retraso de talla llamativos. En la CIFP 1 existen manifestaciones extrahepáticas como diarrea precoz crónica, pancreatitis y retraso de crecimiento marcado; evolucionan a cirrosis en 1º década. En la CIFP 2 no hay manifestaciones extrahepáticas, es frecuente la aparición de litiasis biliar; evolución más grave que la CIFP 1 con desarrollo precoz de insuficiencia hepática (en los primeros 3 años). La presentación como colestasis neonatal de la CIFP 3 es superponible a la atresia biliar extrahepática, con ictericia y acolia, lo que motiva la realización de laparotomía exploradora en un gran número de pacientes; evolución con prurito menos intenso que en CIFP con GGT normal y con desarrollo precoz de hipertensión portal. Analítica. Histología Analítica con hiperbilirrubinemia, GGT y colesterol normales (CIFP 1 y 2) o elevados (CIFP 3). Biopsia hepática inespecífica con colestasis canalicular, la ductopenia es frecuente en la CIFP 1 y la transformación gigantocelular en la CIFP 2. La biopsia en la CIFP 3 es semejante a la de la atresia, con proliferación ductal y fibrosis. Diagnóstico Se han producido grandes avances en el diagnóstico de estas enfermedades, con el desarrollo de técnicas de inmunohistoquímica en tejido hepático y de análisis de mutaciones. El diagnóstico preciso debería basarse en la identificación de mutaciones en los respectivos genes, pero en la práctica clínica este método es caro y laborioso. La ausencia de expresión de BSEP en tejido hepático por técnicas de inmunohistoquímica confirma el diagnóstico de CIFP 2; en el caso de CIFP 3, la inmunohistoquímica permite identificar a más de la mitad de los pacientes, que no expresan MDR3, pero su expresión normal no descarta la enfermedad (proteínas no funcionales). En estos últimos pacientes y en los pacientes con

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CIFP 1 el diagnóstico se debe hacer mediante análisis genético de mutaciones. Aunque la consanguinidad o el antecedente familiar permiten la sospecha diagnóstica, casi la mitad de los niños son casos esporádicos. Tratamiento El tratamiento médico es el habitual de la colestasis. En los pacientes con CIFP tipo 1 el trasplante hepático se indica por mala calidad de vida (prurito) y cirrosis, pero el curso postrasplante es complicado, con ausencia de catch-up de crecimiento, diarrea crónica y esteatosis del injerto; recientemente se ha descrito que hasta el 50% de estos pacientes podrían beneficiarse de la derivación biliar parcial mediante anastomosis de asa yeyunal de vesícula biliar al exterior. En el caso de CIFP 2, la indicación de trasplante es por insuficiencia hepática; se han descrito también buenos resultados con la derivación biliar externa. Hasta un 30% de los pacientes con CIFP 3 responden a dosis elevadas de ácido ursodeoxicólico (30 mg/kg/día), los pacientes con mutaciones graves no tienen respuesta y el trasplante hepático es el tratamiento indicado. Déficit de alfa1-antitripsina Incidencia Afecta a 1:2.000 recién nacidos vivos, de los cuales entre un 10-20% desarrollará una hepatopatía de grado variable durante la infancia. Etiopatogenia Una mutación en el cromosoma 14 condiciona la producción de una a1-antitripsina anómala con acúmulo intrahepatocitario como posible mecanismo patogénico. Existen varios fenotipos; el PiZZ es el que se asocia con más frecuencia al déficit marcado y a la enfermedad. Clínica En el 50% de los casos debuta la hepatopatía como una colestasis en los primeros meses de vida con hipocolia e incluso acolia y sin coagulopatía. Es frecuente el antecedente de bajo peso al nacimiento. Diagnóstico Diagnóstico de sospecha con cifra baja de a1-antitripsina en sangre (menor de 100 mg/dl) y confirmación mediante determinación de fenotipo compatible (PiZZ) por electroforesis y demostración por inmunohistoquímica de acúmulo de a1-antitripsina en tejido hepático. Tratamiento No existe tratamiento específico. Evolución con desaparición de la ictericia en la mayoría de los casos de debut colestático, aunque un 60-70% de ellos precisará trasplante hepático antes de los 15 años.

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Enfermedades metabólicas Diferentes metabolopatías pueden producir una colestasis de inicio precoz, aunque no suele ser esta el síntoma predominante, sino otros hallazgos como: • Fallo hepático con déficit de actividad de protrombina (< 60%) que no se corrige tras administración de vitamina K (2 mg vía intravenosa o intramuscular durante 2-3 días), hipoglucemia, colinesterasa baja, etc. - Tirosinemia: diagnóstico tras la realización de perfil de aminoácidos en sangre y orina (elevación de Tyr y Phe no específicas) y succinil-acetona en orina (elevación específica en tirosinemia). Tratamiento con restricción dietética a la necesidades mínimas de Phe y Tyr y administración de NTBC (1 mg/kg/día). Trasplante hepático si no existe respuesta en 23 semanas. - Galactosemia: diagnóstico mediante cuantificación de actividad de galactosa 1-P-uridil-transferasa en hematíes (no valorable si se ha producido recientemente una transfusión de concentrado de hematíes). Tratamiento con exclusión dietética de lactosa. - Fructosemia: sospecha clínica ante el rechazo tras introducción en la dieta. Confirmación mediante biopsia hepática y determinación de fructosa 1 P-aldolasa. Tratamiento con exclusión dietética de fructosa, sacarosa y sorbitol. • Hepatoesplenomegalia: - Glucogenosis (I y III). - Enfermedades de depósito liposomal. - Niemann-Pick A y C. - Enfermedad de Wolman: clínica con diarrea. Radiografía abdomen/ecografía con calcificación de suprarrenales. Diagnóstico con determinación de lipasa ácida en biopsia de piel. No existe tratamiento disponible. - Hemocromatosis neonatal: enfermedad de probable inicio en período fetal y base aloinmune (enfermedad materna con afectación fetal). Clínica bastante característica con fallo hepático y signos de hepatopatía evolucionada (hepato-esplenomegalia, ascitis, lesiones de fibrosis intensa/cirrosis) desde los primeros días o semanas de vida). Diagnóstico de sospecha tras cuantificación de ferritina e índice de saturación de transferrina en suero (ambas muy elevadas). Confirmación mediante biopsia hepática (infrecuente que sea factible por alteración de coagulación) o biopsia de glándulas salivales en la mucosa oral. Tratamiento de sostén con antioxidantes y plasmaféresis. Trasplante hepático inmediato. Fibrosis quística Infrecuente desarrollo de colestasis neonatal (2% de los casos de esta enfermedad). Diagnóstico: (ver capítulo correspondiente a esta enfermedad). El tratamiento es el común a todas las colestasis (Tabla II) y ácido ursodeoxicólico (1520 mg/kg/día) que, aunque mejora los parámetros bioquímicos de disfunción hepática, no se ha demostrado que evite la evolución a cirrosis.

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Ictericia (bilirrubina directa > 2 mg/dL o > 20% de bilirrubina total) Recién nacido o lactante < 2 meses Ingreso para estudio Anamnesis, exploración física, analítica inicial No enfermedad extrahepática asociada Insuficiencia hepática APP < 60% tras vitamina K Galactosemia Tirosinemia Hepatitis grave (TORCH, VHB) Hemocromatosis

Enfermedad extrahepática asociada (prematuridad, shock, infección)

No insuficiencia hepática

Acolia Descartar atresia biliar

Valorar implicación en cuadro de colestasis y tratamiento de condición basal

No acolia ¿Fenotipo peculiar? Sí ¿Síndrome de Alagille?

No α1-antitripsina, TORCH, T4. ClNa sudor Biopsia

Figura 1. Protocolo de diagnóstico y tratamiento de colestasis.

Otras etiologías • Errores innatos en metabolismo de ácidos biliares: ausencia de síntesis de ácidos biliares primarios por diferentes déficit enzimáticos (4-3 oxosteroide 5 β-reductasa, 3 β-hidroxi-5C27 deshidrogenasa, etc.). Se puede realizar el diagnóstico de confirmación al detectarse metabolitos específicos en orina mediante espectrometría de masas. Tratamiento eficaz con ácido ursodeoxicólico y ácido biliar primario. • Enfermedad de Zellweger (ausencia de peroxisomas). • Linfohistiocitosis hemofagocítica. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL (Fig. 1) • Se aconseja el ingreso hospitalario para observación y diagnóstico más rápido. • Es prioritario el diagnóstico precoz de aquellas entidades con tratamiento específico (atresia biliar, galactosemia, tirosinemia, etc.).

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Anamnesis Antecedentes de interés: • Familiar: consanguinidad (CIFP, metabolopatía, síndorme de Niemann-Pick). Padres o hermanos con cardiopatía, nefropatía, voz atiplada y/o alteraciones del fenotipo facial (síndrome de Alagille). Antecedente de hermanos fallecidos en período neonatal: galactosemia, tirosinemia, hemocromatosis. • Embarazo: prurito (raro: CIFP), seroconversión, TORCH, sífilis (hepatitis neonatal). • Parto: pretérmino (colestasis por inmadurez), distocia grave (colestasis por hipoxia-isquemia). Alteraciones de la placenta (edematosa: hemocromatosis neonatal). • Neonatal inmediato: - Peso del recién nacido: bajo (síndrome de Alagille, déficit de α1-antitripsina, infección connatal). - Meconio: retraso eliminación/íleo meconial (fibrosis quística). - Alimentación: con fructosa (intolerancia hereditaria), con lactosa (galactosemia). - Pruebas metabólicas de cribado: anormales (Phe: tirosinemia, T4: hipotiroidismo). No siempre detectan tirosinemia. El panhipopituitarismo no se manifiesta con aumento de TSH. - Otros antecedentes patológicos: nutrición parenteral, hipoxia, infección. Exploración física • Estado general: afectado (infecciones TORCH o bacterianas, galactosemia, tirosinemia, intolerancia a fructosa, fallo por virus, hemocromatosis neonatal). No afectado en otras causas. • Color de ls heces: la acolia obliga a descartar atresia biliar, pero puede darse en otras (otras obstructivas, Alagille, déficit α1-antitripsina, fibrosis quística). • Hígado: grande (común a cualquier etiología salvo al fallo agudo viral por necrosis). • Consistencia del hígado: aumentada (atresia biliar). • Esplenomegalia (atresia biliar, déficit de α1-antitripsina, TORCH, síndrome de Niemann Pick, sepsis). • Fenotipo peculiar (síndrome de Alagille, TORCH, hipopituitarismo, cromosomopatía, síndfome de Zellweger). • Otros: soplo cardíaco (síndrome de Alagille, atresia biliar, TORCH, cromosomopatía), situs inversus torácico/abdominal (< 10% atresia biliar), quistes renales y cerebrales (síndrome de Zellweger). Analítica • Pruebas de valoración clínica: hemograma, AST, ALT, bilirrubina total y directa, albúmina, colesterol, fosfatasa alcalina, GGT, glucosa, colinesterasa, coagulación, iones.

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Pruebas de valoración etiológica (seleccionadas según sospecha diagnóstica): serología/cultivo/amplificación genómica viral, cultivos bacterianos, cuantificación de α1-antitripsina en suero, hormonas tiroideas, aminoácidos en sangre y orina, cuerpos reductores en orina, test del sudor, cuantificación de 1-P-uridiltransferasa en hematíes, etc.

Pruebas de imagen • Ecografía: identifica una posible malformación en la vía biliar (quiste) o barrolitiasis. En la atresia biliar suele aparecer normal o vesícula pequeña. En perforación idiopática de la vía biliar: ascitis (bilis). • Gammagrafía hepatobiliar (HIDA): debe realizarse tras varios días de inducción con fenobarbital. La excreción intestinal del trazador en 24 horas descarta la atresia biliar. Las alteraciones de la captación hepática (pobre, irregular) sugieren una hepatitis neonatal o colestasis intrahepática. Extravasación de trazador: perforación idiopática. Biopsia hepática TRATAMIENTO Tratamiento de sostén (Tabla II) - Nutrición. Calorías: 120% de las necesidades para edad. Leche: hidrolizado de proteínas, enriquecido MCT, con suplementos DMT (3-5%) y aceite MCT (1-2 cc/kg/día). Vitaminas liposolubles: A: 5.000 UI/día vía oral; D3:1.000-2.000 UI/día vía oral; E: 50 mg/día vía oral; K: 5 mg vía oral x 3/semana. Calcio: 50 mg/kg/día. Tratamiento específico de cada etiología (Si existe). PRONÓSTICO • Excelente (evolución hacia la normalidad con tratamiento): inmadurez, por nutrición parenteral transitoria, por hipoxia o hipoperfusión, galactosemia, intolerancia a la fructosa, infección bacteriana, hipopituitarismo, litiasis, bilis espesa, malformaciones de la vía biliar, perforación idiopática de la vía biliar, hepatitis infecciosa congénita y neonatal idiopática. • Habitual a hepatopatía crónica: atresia biliar, síndrome de Alagille, CIFP, déficit de α1-antitripsina, tirosinemia tipo I, fibrosis quística. Son patologías susceptibles de trasplante hepático. • Grave: hepatitis fulminante viral, hemocromatosis, enf. de Wolman, tirosinemia. Puede precisar trasplante hepático urgente en el neonato o lactante. Cualquier colestasis no tratada adecuadamente puede originar morbus hemorrágico (posible secuela neurológica).

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43. Fallo hepático agudo J. Manzanares López-Manzanares, J. Jiménez Gómez

El fallo hepático agudo (FHA) es una enfermedad infrecuente, potencialmente mortal, de etiología múltiple, cuya fisiopatología no se conoce completamente y su tratamiento se basa en medidas de soporte y en la prevención y tratamiento de las complicaciones. Exige siempre la valoración precoz de indicación de trasplante hepático. La incidencia es desconocida, es indicación del 10-15% de los trasplantes hepáticos. El FHA se define por la aparición de encefalopatía hepática y alteración de la coagulación (actividad de protrombina < 50% o INR>1,5) en un paciente con disfunción hepática grave sin historia previa de enfermedad hepática. El intervalo de tiempo entre la aparición de la encefalopatía y el comienzo de la ictericia se utiliza para su clasificación en diferentes subgrupos. Clásicamente el FHA hacía referencia al deterioro neurológico que ocurría en un período inferior a 8 semanas desde el comienzo de la afectación hepática en un sujeto sin enfermedad hepática previa conocida, distinguiéndose dos formas clínicas de FHA, fulminante y subfulminante, según el tiempo que transcurría entre el primer síntoma de enfermedad hepática, la ictericia, y la detección de encefalopatía; menos de ocho semanas en el fulminante y entre 8-24 semanas en el subfulminante. Posteriormente se propuso una clasificación que dividía el fallo hepático en: 1) Fallo hiperagudo: menos de 7 días; 2) Fallo agudo: 8-28 días; 3) Fallo subagudo: 7-12 semanas; y 4) Fallo hepático de comienzo tardío: > 12 semanas. Hoy día se propone un único período de tiempo para definir el FHA que se ha fijado en menos de 26 semanas. El fallo hepático agudo en los pacientes pediátricos tiene una serie de características especiales que lo diferencian del mismo cuadro en adultos. La encefalopatía en lactantes y niños pequeños suele ser tardía y difícil de diagnosticar, puede confundir con enfermedades similares que no cumplen criterios de FHA (síndrome de Reye o similares). La encefalopatía suele indicar estadio final del FHA y ser signo de mal pronóstico. En muchos de estos niños, por su edad no podría descartarse una enfermedad hepática previa, particularmente en los que sospechamos una metabolopatía como causa del FHA. Por tanto, la definición más útil en este grupo de edad es: enfermedad multisistémica infrecuente que cursa con disfunción hepática aguda y grave, necrosis hepatocelular, habitualmente irreversible, que se manifiesta por alteración de la coagulación con o sin encefalopatía en un paciente sin enfermedad hepática conocida subyacente. La coagulopatía valora la gravedad del cuadro en ausencia de encefalopatía, por lo que esta última no debería ser el criterio definitorio y/o clasificatorio del FHA.

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Así pues, se ha propuesto clasificar el FHA en el niño en tres categorías según la duración de la coagulopatía: - Fallo hepático hiperagudo: coagulopatía de 10 días o menos debida a disfunción hepática. - Fallo hepático agudo/fulminante: coagulopatía entre 11 días y 8 semanas, con importante edema cerebral. Peor pronóstico. - Fallo hepático subagudo: la coagulopatía se prolonga entre 8 semanas y 6 meses. Baja incidencia de edema cerebral. La ictericia casi siempre está presente y la encefalopatía generalmente predice el deterioro preterminal. Una consideración especial merece el FHA neonatal. En los recién nacidos con FHA se debe distinguir entre fallo hepático intraútero (trastornos de la cadena respiratoria mitocondrial, hemocromatosis neonatal, síndrome de NiemannPick tipo C, e infecciones intraútero) del fallo hepático perinatal (infecciones adquiridas en el momento del parto: VHS, Echovirus y metabolopatías: galactosemia, tirosinemia). En algunos errores innatos del metabolismo la coagulopatía no depende de la insuficiencia hepática (síndrome de glicoproteínas deficientes en carbohidratos), mientras que otros provocan encefalopatía sin necrosis hepática (trastornos del ciclo de la urea). Por tanto, es difícil definir unos criterios claros de fallo hepático neonatal de causa metabólica. ETIOLOGÍA La etiología depende de la edad. El 45% de casos, según las series, no tienen etiología definida y se agrupan bajo el denominador de hepatitis noA-noE, la más frecuente en edad pediátrica. En la Tabla I se recogen las causas más frecuentes. Infecciones Son la causa más frecuente de FHA de etiología conocida, variando el agente según la edad. • Los herpesvirus son más frecuentes en neonatos y lactantes. • Hepatitis con marcadores serológicos negativos (noA-noE): la más frecuente en los países desarrollados. Período prolongado de tiempo entre la ictericia y la encefalopatía. Curso clínico grave, poca capacidad de regeneración. Puede acompañarse de anemia aplásica. • Virus de la hepatitis B (VHB): causa importante de FHA en países endémicos y sin programas de vacunación. • Virus de la hepatitis A (VHA): la causa más frecuente en países no desarrollados, pero mucho menos frecuente en nuestro medio (0,1-0,4%) y su pronóstico es mejor. • Virus de la hepatitis C (VHC), es muy raro que sea causa de FHA. • Virus de la hepatitis E (VHE) se asocia a viajes al subcotinente indio. • Los virus de Epstein-Barr (VEB), parvovirus B19 ocasionalmente producen FHA. Otros virus, como CMV, herpes virus 6, adenovirus, enterovirus, Echovirus, varicela, sarampión, fiebre amarilla, enfermedad de Lassa, dengue, son causas excepcionales de FHA en nuestro medio.

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TABLA I. Etiología del fallo hepático agudo. Infecciones

Errorres innatos del metabolismo

Virus - VHB (+/- delta), VHA, VHC, VHE, VEB, CMV y otros herpesvirus. Echovirus, adenovirus, Coxackie Bacterias - Sepsis bacteriana - Leptospirosis, sífilis, Coxiella burnetii Parásitos - Plasmodium falciparum, Entamoeba histolytica

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Galactosemia Fructosemia Tirosinemia tipo I Defectos de la síntesis de ácidos biliares Errores de la β-oxidación de ácidos grasos - Enfermedad de Wolman - Hemocromatosis neonatal - Enfermedad de Wilson Hepatopatías autoinmunes

Tóxicos Hepatotoxicidad directa - Paracetamol, salicilatos, fósforo, disolventes, tetracloruro de carbono, Amanita phaloides. Idiosincrasia - Isoniazida, halotano, AINEs, ac. valproico, amiodarona, carbamacepina, propiltiouracilo, tetraciclinas

Enfermedades infiltrativas - Metastásicas - Leucemias o linfomas - Tumores primarios Isquemia o radiación

Fármacos Son la segunda causa de FHA. Son muchos los fármacos implicados (isoniacida, paracetamol, ácido valproico, salicilatos, hidantoínas, tetraciclinas, fenotiacinas, halotano, eritromicina, antiinflamatorios no esteroideos, dapsona, amiodarona, disulfiram, propiltiouracilo, carbamazepina, etc.). El tipo de lesión es variable, siendo más graves la necrosis hepatocelular, que la colestasis o esteatosis. Según que el daño sea dosis-dependiente o no, se definen dos grupos: 1) mecanismo hepatotóxico directo; y 2) reacción idiosincrásica (paracetamol, valproato sódico). Tienen mejor recuperación que las de etiología infecciosa. Tóxicos Amanita phalloides, disolventes industriales, arsénico. Errores innatos del metabolismo Generalmente recién nacidos o lactantes con FHA en el contexto de un cuadro de afectación general grave. La colestasis puede ser poco relevante. Puede haber hepatomegalia sin signos de infección. Es importante su reconocimiento porque en algunos casos el FHA puede revertir con tratamiento específico. Es muy importante llegar al diagnóstico, ya que el trasplante hepático está contraindicado en algunas enfermedades (citopatías mitocondriales, síndrome de Nieman-Pick tipo C).

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Hepatopatía autoinmune Es una causa poco frecuente de FHA, cursa con hipergammaglobulinemia y autoanticuerpos positivos. La hepatitis de células gigantes con anemia hemolítica Coombs +, es una enfermedad infrecuente y de mal pronóstico, en la que el trasplante hepático no está indicado. Enfermedades neoplásicas Infiltración hepática tumoral masiva, como linfomas y leucosis, a considerar la linfohistiocitosis hemofagocítica, de mal pronóstico y no curable con trasplante hepático. Daño hepático por isquemia o radiación Aunque el hígado es un órgano extraordinariamente resistente a la isquemia, puede aparecer en el shock muy grave, insuficiencia cardíaca, etc. Es característica la necrosis centrolobulillar. Otras causas Síndrome de Budd-Chiari, hepatectomía parcial, hipertermia, infección bacteriana grave (brucelosis, tuberculosis, fiebre Q). CLÍNICA Es muy variable; depende de la edad, la etiología y de las complicaciones que aparecen a lo largo de la evolución. En niños mayores de 1 año suele tratarse de niños previamente sanos que, en el contexto de un cuadro dominado por la ictericia, no mejoran o incluso sufren un empeoramiento clínico y/o un deterioro de los parámetros de función hepática, junto con fiebre, anorexia, vómitos y dolor abdominal. La asterixis, los temblores y el “fetor” hepático, suelen estar ausentes. Otras veces son lactantes anictéricos en los que predominan la hipoglucemia, el rechazo de la alimentación, vómitos o signos neurológicos (coma, convulsiones). DIAGNÓSTICO El diagnóstico del fallo hepático agudo debe realizarse en tres pasos sucesivos: 1. Diagnóstico de confirmación del FHA. Se basa en la clínica, en las alteraciones de laboratorio y en la exclusión de enfermedad hepática previa con las excepciones ya mencionadas (fallo neonatal o del lactante). Hay que descartar otras causas de disminución de la actividad de protrombina: coagulopatía de consumo y malabsorción. Hay que confirmar que la encefalopatía no se deba a un trastorno neurológico de otra causa. En un paciente con enfermedad hepática son signos de alarma las transaminasas muy elevadas, el alargamiento del tiempo de protrombina que no responde a la vitamina K, la ictericia persistente con aumento progresivo de la cifra de bilirrubina, la disminución del tamaño del hígado y la disminución del nivel de conciencia. En el FHA la disminución brusca de las transaminasas implica mal pronóstico.

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2. Diagnóstico etiológico. Se basa en una historia clínica detallada (exposición a virus, ingesta de tóxicos o fármacos, historia familiar, hermanos fallecidos de cuadros similares, consanguinidad paterna, enfermedad extrahepática), una exploración física cuidadosa y en investigaciones complementarias (analítica, técnicas de imagen y ocasionalmente histológicas). La valoración de algunas determinaciones diagnósticas es difícil en el contexto del FHA. 3. Diagnóstico de las complicaciones asociadas al FHA. DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO • Serología: VHA, VHB, VHC, EBV, CMV, VIH y otros virus (parvovirus B19, adenovirus, etc.) y bacterias (valorando la edad del paciente). • ADN-VHB, ARN-VHC. • Tóxicos en sangre (niveles paracetamol) y orina. • Inmunoglobulinas y autoanticuerpos (ANA, ac. anti-músculo liso, ac. antiLKM). • Test de Coombs • Cultivos: sangre, orina. • Estudio de metabolopatías: 1. Alfa-1-antitripsina (incluyendo fenotipo). 2. En niños mayores de 3 años: ceruloplasmina y cupremia, eliminación de cobre en orina de 24 horas y tras toma de penicilamina. Hay que considerar que la cupruria elevada en orina no es específica de enfermedad de Wilson, ya que el FHA puede aumentar la eliminación urinaria de cobre. 3. En lactantes: succinil-acetona en orina. Aminoácidos en sangre y orina. Ácido láctico y equilibrio ácido-base en sangre. Ácidos orgánicos en orina y cuerpos reductores en orina. Galactosa-1-fosfatouridil-transferasa eritrocitaria. Cultivo de fibroblastos. Lipasa ácida lisosomal. Biopsia muscular. Espectrofotómetro de masa (tándem-masa). Estudio de función hepática • Enzimas de necrosis: ALT, AST. Generalmente muy elevadas, salvo en metabolopatías. Su disminución puede deberse a “agotamiento” celular o bien, de forma más lenta, a recuperación. • Parámetros de colestasis: bilirrubina total y fraccionada. La GGT no suele elevarse. • Coagulación: alargamiento de TTPa y TP (INR) que es el principal parámetro de seguimiento, no modificándose con la administración de vitamina K Disminución de factores: V, VII (ambos con vida media corta, preferidos por ser menos influenciados por las infusiones de plasma), AT III, fibrinógeno y otros. • Disminución de la síntesis de: albúmina, colesterol, glucemia, colinesterasa, urea. • Amoniemia (disminución de la depuración).

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Valoración de la función renal • Filtrado glomerular. Despistaje infeccioso Otras determinaciones • Hemograma: anemia hemolítica (enf. de Wilson), o disminución de series por aplasia medular. • Estudio ácido-base, electrolitos. • Grupo sanguíneo y pruebas cruzadas. • Estudio cardiológico y Rx. de tórax. • Ecografía abdominal y ECO-Doppler. Descartar lesiones ocupantes de espacio y/o valorar signos de hipertensión portal. La disminución del tamaño hepático en las exploraciones ecográficas es signo de mal pronóstico. • Biopsia hepática (generalmente no se puede realizar por la alteración de la coagulación, salvo por acceso transyugular), aunque generalmente es poco útil. TRATAMIENTO El tratamiento se puede dividir en medidas generales, aplicables a todos los enfermos con FHA, medidas específicas: según la etiología y complicaciones, y medidas extraordinarias. Su objetivo principal es prevenir el daño neurológico irreversible hasta que el órgano se recupere o el paciente sea trasplantado. Medidas generales Dada su elevada morbimortalidad, los pacientes con FHA deben ser ingresados en una unidad de cuidados intensivos y trasladados a un centro con programa activo de trasplante hepático. Es aconsejable monitorizar diversos parámetros, como: el estado de consciencia, constantes vitales, monitorización cardíaca (FC, TA), frecuencia y patrón respiratorio, saturación arterial transcutánea, presión venosa central y diuresis y establecer algunas medidas generales. Monitorización y controles analíticos Controles diarios (o con mayor frecuencia si es preciso) • Hemograma. • Ionograma: sodio, potasio, calcio, fósforo y magnesio. • Equilibrio ácido-base. • Función renal. • Función hepática: parámetros de colestasis. Parámetros de necrosis: AST, ALT, su elevación no se correlaciona con la gravedad de la enfermedad y su descenso puede significar tanto una mejoría como un agotamiento de la función hepática. Parámetros de síntesis: proteínas totales, albúmina, colesterol. • El aumento de los niveles de α-fetoproteína puede ser un indicador de regeneración hepatocelular, pero existen recuperaciones sin elevación de este parámetro.

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Amoniemia: cada 12-24 h, preferiblemente arterial. Glucemias cada 2 a 6 horas. Coagulación: determinación periódica del tiempo de protrombina (TP), tiempo de tromboplastina activado (TTPa), y cuantificación de factores (sobre todo los de vida media más corta: V y VII). Determinación de factores de la anticoagulación: antitrombina III, proteína C y proteína S. La administración de plasma sólo ha de considerarse en caso de hemorragia activa, o procedimientos invasivos, porque altera el seguimiento analítico. Algunos autores prefieren la administración del factor VII recombinante, que es más eficaz que el plasma y evita riesgos infecciosos). Rx de tórax. ECG. EEG: aunque no es específico (ondas lentas y trifásicas), puede ser útil para el seguimiento. TAC craneal: indicado si hay empeoramiento inesperado del nivel de conciencia (edema cerebral) o signos de focalidad neurológica (hemorragia intracraneal).

TRATAMIENTO DE LA ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA La encefalopatía puede ser tardía en los lactantes y niños pequeños. A veces los cambios son sutiles y solo apreciados por los padres: leves periodos de desorientación, sueño anormal o comportamientos inadecuados. La encefalopatía hepática cubre un amplio espectro de gravedad, desde la alteración leve hasta el coma, que tienen un carácter pronóstico y exigen un tratamiento diferente. Existen cuatro estadios clínicos, siendo esta clasificación más útil en niños mayores (Tabla II). Está presente en el 100% de los pacientes. La encefalopatía es el conjunto de trastornos neuropsiquiátricos derivados del deterioro de la función hepática. Básicamente es funcional y reversible. En el FHA existe una gran tendencia a desarrollar edema cerebral e hipertensión intracraneal. Su patogenia no está bien definida, postulándose diversas teorías: 1) Cúmulo de sustancias no degradadas por el hígado. No hay correlación entre el grado de encefalopatía y la cifra de amoniemia; 2) Alteración de las transmisiones sinápticas; 3) No tiene sustrato anatomopatológico concreto, habiéndose descrito cambios morfológicos en los astrocitos. En su aparición influye una serie de factores predisponentes y precipitantes: shunts portosistémicos, hipoglucemia, hipoxemia, hemorragia digestiva, alteraciones hidroelectrolíticas y del equilibrio ácido-base, diuréticos, infecciones, sedación (fármacos depresores del SNC), insuficiencia renal, estreñimiento. La encefalopatía es un criterio diagnóstico del FHA en adultos y niños mayores y su progresión indica la necesidad de trasplante hepático. Siempre se deben excluir otras causas neurológicas y confirmar que su agravamiento no se debe a otras causas, como la utilización de fármacos depresores del sistema nervioso central.

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TABLA II. Estadios clínicos y EEG de la encefalopatía hepática. Estadío

Clínica

EEG

Grado I: Pródromos

Trastorno mental leve. Orientación espacial alterada, cambios en el ritmo del sueño, alteraciones menores de la conciencia o de la motricidad, tremor, alteración del humor o de la conducta (euforia, depresión, irritabilidad, agresividad), trastornos de la alimentación, hiperventilación

Normal o cambios mínimos

Grado II: Confusión

Confuso, desorientación, conducta inadecuada, somnolencia letargia/agitación, responde a órdenes, hiperventilación, disartria, asterixis, hipertonía, hiperreflexia, flapping

Lento generalizado

Grado III: Estupor

Estuporoso, desorientación, dormido casi todo el tiempo pero se despierta con la voz, contesta y obedece órdenes sencillas, responde a estímulos, respuestas incoherentes, temblor intencional, lenguaje inarticulado, Babinsky positivo, flapping

Lento anormal

Grado IV: Coma

IVa. Responde a estímulos dolorosos, coma, reflejo Ondas delta pupilar y reflejos osteotendinosos presentes, hipotonía IVb. No responde a estímulos, ausencia de movimientos espontáneos, respiración irregular, pupilas perezosas, posible postura de decorticación o descerebración, coma profundo, no reflejos osteotendinosos ni respuesta pupilar, hipertonía, postura de descerebración, hipo o arreflexia.

Medidas profilácticas • Evitar los factores desencadenantes y circunstancias agravantes. • Evitar la sobrecarga de líquidos. • Tratar precoz y enérgicamente la hipoglucemia y la hipokaliemia. • Evitar el sobrecrecimiento bacteriano y la producción de amonio: - Lactulosa (Duphalac®) 5-30 cc o 1-2 ml/kg cada 4-6 h o lactitol (Emportal®) por vía oral o sonda nasogástrica. Se puede utilizar la vía rectal: enemas, 10 ml/kg de la dilución 300 ml de lactulosa y 700 ml de agua (cuidado con la sobreestimulación), con el objetivo de conseguir 3 deposiciones líquidas/día. - Descontaminación intestinal: antibióticos no absorbibles vía oral, como la neomicina (50-100 mg/kg/día en 3-4 dosis). Recientemente se ha utilizado la rifaximina. • Profilaxis de hemorragia digestiva: ranitidina (1,5-2 mg/kg/6 h/i.v.), omeprazol 1-2 mg/kg/día o sucralfato (250 mg-1 g/4 h, v.o. o SNG). • Evitar el uso de sedantes (benzodiacepinas). Si precisa analgesia utilizar metamizol magnésico. Si es imprescindible la sedación: clormetiazol (bolo 10mg/kg,

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perfusión de 5-10mg/kg/h) o prometazina (0,1-0,5 mg/kg/dosis cada 4-6 h). Como antiepiléptico utilizar fenitoína, y si fuera necesaria la relajación muscular utilizar atracurium que no tiene metabolismo hepático. Dieta hipoproteica (0,5-1 g/kg/día) solo en caso de encefalopatía grado I-II, En encefalopatía grado III o IV, dieta absoluta. La nutrición parenteral evita el hipercatabolismo proteico sin aumentar excesivamente los metabolitos nitrogenados. En la nutrición parenteral utilizar fórmulas con mayor proporción de aminoácidos ramificados (F080). El aporte exógeno de arginina en la nutrición parenteral, puede disminuir el amonio. Los lípidos han de aportarse en un 75% como MCT y a 0,5 g/kg/día. Administrar glucosa para mantener la glucemia > 100 mg/dl sin glucosuria.

TRATAMIENTO DEL EDEMA CEREBRAL/HIPERTENSIÓN INTRACRANEAL El edema cerebral está presente en el 80% de los fallecidos por FHA y puede desarrollarse en los grados III-IV de encefalopatía. Dos teorías explican la presencia de edema: 1) la ausencia de autorregulación del flujo sanguíneo cerebral; y 2) la sobreproducción de glutamina a causa de la hiperamoniemia que modificaría la osmolaridad de los astrocitos. Existe una relación directa entre el grado de encefalopatía y la incidencia e importancia del edema cerebral. Es la causa de muerte más frecuente en el FHA. Desarrollan edema cerebral e hipertensión intracraneal el 70% de los pacientes. El edema cerebral exige traslado a un centro con programa de trasplante hepático. Es muy importante su diagnóstico precoz, pues su clínica es semejante a la de la encefalopatía, pero su tratamiento es muy distinto. Las manifestaciones clínicas del edema cerebral sólo aparecen con presión intracraneal (PIC) mayor de 30 mmHg y son: hipertensión arterial sistólica mantenida o paroxística, hipertonía, hiperreflexia, hiperventilación central. La tomografía axial computarizada craneal sólo es útil en el diagnóstico del edema cerebral en casos muy avanzados. El objetivo del tratamiento es mantener una presión de perfusión cerebral (PPC) por encima de 50 mmHg, e incluye: Medidas profilácticas para evitar aumento de la PIC • Elevación de la cabecera de la cama 30°. • Mantener la cabeza semiflexionada para favorecer el drenaje venoso yugular. • Evitar la sobrecarga de líquidos; aportar el 50-75% de las necesidades basales. • Evitar las maniobras que aumentan la PIC: tos, vómitos, Valsalva, escalofríos, convulsiones, agitación. • Restricción de estímulos sensoriales (luz, dolor, aspiraciones traqueales, punciones venosas, enemas). • En caso de agitación psicomotriz, sedación con remifentanilo, morfina o propofol, o benzodiazepinas (midazolam, lorazepam), con intubación y ventilación mecánica si es preciso.

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Intubación si encefalopatía grado III-IV o Glasgow < 8. EEG seriados/continuo o potenciales evocados troncoencefálicos. Hipotermia moderada: 35,5°C, pendiente de validación en niños. Hepatectomía pretrasplante, no indicada. Los datos clínicos sugestivos de la hipertensión intracraneal pueden aparecer tardíamente, por lo que se recomienda la monitorización precoz de la PIC por medio de un sensor. Hay controversia sobre la necesidad de su implantación sistemática, ya que su colocación tiene un elevado riesgo de sangrado e infección. Existen varios tipos de sensores (epidural, subdural, intraparenquimatoso e intraventricular). Siempre que se utilice el sensor intraparenquimatoso o intraventricular se debe administrar factor VIIr activado, por el elevado riesgo de sangrado. El sensor epidural es el más utilizado y es el que tiene menor riesgo de sangrado, pero es el menos sensible. Se aconseja colocar el sensor de PIC en los pacientes con encefalopatía grado III-IV. El objetivo es mantener la PIC por debajo de 20 mmHg y la presión de perfusión cerebral (presión arterial media menos presión intracraneal) por encima de 50 mmHg. La medición de la PIC aporta datos complementarios que pueden ayudar a la toma de decisiones terapéuticas, como la indicación de trasplante. Otros procedimientos alternativos a la monitorización de la PIC son el Doppler transcraneal, saturación de oxígeno en sangre venosa de la yugular externa o la medición del flujo sanguíneo cerebral mediante técnicas no invasivas. Medidas a tomar si la PIC es > 20-25 mmHg • Hiperventilación mecánica, mantener una PaCO2 grado II, o incluso antes si existe agitación intensa, hipoxia y en pacientes límite que van a ser trasladados a un centro de referencia. • Restricción hídrica y diuresis forzada con manitol al 20% a 0,5-1 g/kg/día intravenoso a pasar en 20 minutos, cada 6 h. El manitol debe infundirse a través de filtro. Su administración exige un control de la osmolaridad plasmática. El objetivo es mantener la osmolaridad en 290-300 mOsm/L y mejorar el flujo sanguíneo cerebral por sus efectos sobre la microcirculación. Evitar balances positivos. Puede administrarse furosemida en caso de sobrecarga de líquidos o hiperosmolaridad. Deben utilizarse medidas de depuración extrarrenal (hemofiltración) si fracasa el manitol o hay insuficiencia renal. Otra opción es furosemida más albúmina. • Si hipertensión intracraneal persistente: coma barbitúrico (pentobarbital o tiopental sódico, 3-5 mg/kg en bolo, seguido de perfusión continua a dosis de 1-4 mg/kg/h) si fracasan las medidas anteriores. Suele precisar apoyo con dopamina o noradrenalina. Es imprescindible la monitorización de la PIC. • Colocación de un sensor de PIC en caso de encefalopatía grado III-IV. Algunos centros descartan el trasplante si la PPC es 0,5 cc/kg/hora. Medidas preventivas • Evitar hipovolemia e hipotensión arterial (disminución de la perfusión renal). Mantener una PVC entre 3-8 mmHg. • Evitar los factores desencadenantes: - Suspender los fármacos nefrotóxicos. - Diuréticos a altas dosis. - Paracentesis masiva sin infusión de albúmina. - Prevenir la hemorragia gastrointestinal. Medidas terapéuticas • Medidas de depuración extrarrenal (hemodiálisis, hemofiltración continua o hemoperfusión). Siempre que se realice la hemoperfusión colocar el MARS.

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ALTERACIÓN DE LA COAGULACIÓN Presente en el 100% de los pacientes. Suele preceder a la encefalopatía e informa de la gravedad del cuadro. Su origen radica en la disminución de los factores de la coagulación de síntesis hepática (I, II, V, VII, IX y X), puede asociarse a una coagulación intravascular diseminada por disminución del plasminógeno y de la antitrombina III. Es frecuente la disminución del número y alteración de la función de las plaquetas. La actividad de protrombina disminuye por debajo del 50%, y es un importante parámetro de evolución del FHA. Se manifiesta como equimosis, petequias o sangrado por los puntos de venopunción. Puede haber hemorragias digestiva o de otros órganos internos. La hemorragia gastrointestinal complica el FHA en el 60-70% de los casos. Es muy importante su diagnóstico y tratamiento precoz, pues frecuentemente la hemorragia es el desencadenante de la encefalopatía hepática. Son signos de mal pronóstico un factor V 20 segundos. • Encefalopatía grado II. • Hipoglucemia persistente: glucemia 1.000 µg/L. • Errores innatos de la síntesis de ácidos biliares • Ac. cólico (5-15 mg/kg/día), ac. ursodeoxicólico (600 mg/m2/día) o ac. quenodeoxicólico (15 mg/kg/día). • Intoxicación por paracetamol: lavado gástrico, forzar la diuresis, etc. y tratamiento con N-acetilcisteína. En mayores de 20 kg: 150 mg/kg i.v. en 200 ml de glucosado 5% en 15 minutos y después 50 mg/kg en 500 ml en 4 horas y luego 100 mg/kg en 1.000 ml en 15 horas, incluso si han pasado 24 h de la intoxicación. En niños menores de 20 kg utilizar una solución más concentrada (al 3%) por riesgo de hiponatrema dilucional. • Intoxicación por Amanita phalloides: lavado gástrico más carbón activado, tratamiento de soporte y resucitación con fluidos, diuresis forzada, penicilina G

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sódica (300.000-1 MU/kg/día) y silibinina-dihidrogenosuccinato (Legalon® SIL) a 20-50 mg/kg/día, 4 ó 5 días, disolver en SG al 5%, se divide la dosis diaria en 4 perfusiones de 2 h, o ác. tióctico (300 mg/kg/día) y aspiración duodenal. Corrección de los trastornos hemodinámicos en el hígado de shock. Hepatitis autoinmune iniciar tratamiento inmunosupresor (corticoides, azatioprina, ciclosporina). Valorar respuesta y evolución. Derivación portosistémica percutánea (TIPS) en el síndrome de Budd-Chiari. Enfermedad de Wilson: D-penicilamina (20 mg/kg/día en 2 dosis, vía oral, máximo 1g), vigilar cuidadosamente, riesgo de hipersensibilidad, y dieta pobre en cobre, si la escala de Nazer no indica necesidad de trasplante. Si debuta como FHA con anemia hemolítica, la indicación es trasplante hepático. Quimioterapia en los casos de FHA por infiltración neoplásica (linfomas, etc.).

OTRAS MEDIDAS Sistemas de depuración extrahepáticos (ver capítulo específico) Basándose en la posibilidad de recuperación ad integrum del hígado en el fallo hepático se han utilizado diversos sistemas de extrahepáticos de depuración en los que la sangre total o el plasma pasan a través de determinados dispositivos con el objetivo de suplir, temporalmente, la función detoxificadora del hígado mientras se espera su regeneración o la aparición de un donante adecuado para el trasplante. De reciente desarrollo, generalmente utilizan un sistema con columna de carbón (detoxificación), junto a circuitos de hepatocitos xilogenéticos, o a diálisis con albúmina (MARS), en sesiones repetidas de 6-7 h hasta lograr la mejoría neurológica. Su uso se ha preconizado como puente al trasplante o a la recuperación espontánea del hígado, pero todavía existe escasa experiencia pediátrica. Una revisión de los estudios controlados (en adultos) de los diferentes sistemas artificiales de apoyo demostraba un efecto beneficioso en descompensaciones agudas de pacientes con insuficiencia crónica y no así tanto en pacientes con FHA. Soporte hepático • No biológicos (aislados o en combinación): - Hemodiálisis. - Plasmaféresis. - Exanguinotransfusión de doble volumen. - Hemodiafiltración. - Hemoperfusión a través de columna de carbón. - MARS (soporte no biológico: membrana de polisulfonas y albúmina). Sistema de recirculación de absorbentes moleculares. - Sistema Prometheus. • Biológicos (bioartificiales). Además de la acción detoxificadora suplen la función sintética, disminuyen la PIC, aunque no se ha demostrado que mejoren la supervivencia.

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Perfusión a través de hepatocitos (hepatocitos porcinos unidos a microtransportadores o en cámara de PVC con carbón activado) o líneas celulares hepáticas humanas (células de hepatoma o hepatoblastoma humano). Perfusión extracorpórea a través de hígados humanos o animales. Circulación cruzada con animales.

Trasplante hepático Es la única medida curativa disponible en la actualidad, aunque, en general, los resultados son peores que en el trasplante hepático electivo. El trasplante hepático ha cambiado notablemente el pronóstico de los pacientes con FHA ya que es la única medida terapéutica que ha conseguido disminuir la mortalidad de forma significativa. Aunque la supervivencia de los pacientes trasplantados por FHA es menor que la de los trasplantados por otras indicaciones, supera el 75% en algunas series. Criterios de inclusión en programa de trasplante hepático • Que la causa del FHA sea curable con este procedimiento. No son indicación las enfermedades mitocondriales con alteraciones neurológicas, el síndrome de Niemann-Pick tipo C, la hepatitis de células gigantes con anemia hemolítica Coombs +, la linfohistiocitosis hemofagocítica y las leucemias o linfomas. • Que no exista daño cerebral grave. • No se observe recuperación de la función hepática. Aunque la decisión de indicar THO puede ser clara en pacientes con estadio III o IV de encefalopatía, es muy difícil en los primeros estadios, ya que siempre existe la posibilidad de recuperación sin trasplante. Los criterios de inclusión en programa de trasplante hepático varían según los centros, siendo los parámetros más valorados la aparición de encefalopatía y coagulopatía (una ratio normalizada internacional para protrombina (INR) >4 o bien una cuantificación del Factor V 20 segundos. Factor V 50 segundos (AP. 24%). Tiempo de aparición de encefalopatía tras ictericia > 7 días. Etiología: hepatitis noA-noC o tóxico-medicamentosa. Edad menor de 10 años o mayor de 40. Bilirrubina > 17,5 mg/dl.

La concurrencia de 3 de estos criterios o bien, aisladamente, un tiempo de protrombina mayor de 100 segundos (AP 3,4 mg/dl. Encefalopatía grado III o IV. bilirrubina total > 17,5 mg/dl. Tiempo de protrombina > 100 segundos (12%).

TABLA IV. Criterios de trasplante hepático en el fallo hepático agudo. Adultos Confusión o coma + factor V < 20% en < 30 años o < 30% en > 30 años Niños Encefalopatía grado III-IV y factor V < 25%

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FHA, criterios del King’s College (Tabla III) y criterios de Cliché (Tabla IV) Enfermedad de Wilson (puntuación de Nacer) (TablaV). Intoxicación por paracetamol (criterios del King’s College) (Tabla III). Tirosinemia: trasplante hepático si bilirrubina >100 µmol/dl o la actividad de protrombina no aumenta después de 14 días de tratamiento. • Hemocromatosis neonatal: elevación mantenida de la bilirrubina: >20 mg/dl; alteración persistente de la coagulación: tiempo de protrombina > 20 segundos; encefalopatía grado II; hipoglucemia persistente: glucemia 1.000 µg/L. Las tablas III y IV resumen los criterios utilizados en adultos y la tabla VI los criterios pronósticos en niños. El mantenimiento del niño en código urgente es una situación dinámica, que puede ser alterada en el caso de mejoría en la función hepática o de la situación clínica. Es imprescindible la evaluación del paciente cada 4-6 horas. La necesidad urgente de obtener un hígado en un corto período de tiempo hace que se acepten, más frecuentemente, hígados no compatibles o subóp-

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TABLA V. Indicación de trasplante hepático en la enfermedad de Wilson. Puntuación de Nacer.

Bilirrubina total (mg/dl)

0

1

2

3

4

75

60-75

50-59

22-49

< 21

GPT (UI/L)

< 100

101-150

151-200

201-300

> 301

Indicación de trasplante si puntuación > 7

TABLA VI. Criterios de gravedad del fallo hepático en el niño. Edad < 2 años INR ≥ 4 Bilirrubina máxima ≥ 235 µmol/L (14 mg/dl) Leucocitos totales ≥ 9.000/m3 Un indicador: 76% de mortalidad; Dos: 93%; Tres: 96% y Cuatro: 100%

timos, que condicionan mayor morbimortalidad, mayor probabilidad de retrasplante y menor supervivencia. En el trasplante pediátrico a estos problemas se añade la disparidad de peso, por lo que el porcentaje de implantación de injertos reducidos suele ser mayor en el FHA. El trasplante hepático auxiliar heterotópico, en el que el hígado del paciente no se extrae esperando que se regenere, está indicado en pacientes con FHA de cualquier etiología en los cuales la biopsia hepática no demuestra daño estructural y en los que el hígado nativo tiene muchas probabilidades de recuperación. Es una técnica compleja, segura en manos expertas, y costosa. Aunque exige tratamiento inmunosupresor, ofrece la posibilidad de suspenderlo cuando se haya producido la regeneración funcional del hígado nativo. En determinadas metabolopatías no es una buena opción, ya que el hígado no tiene potencial para recuperarse ad integrum y hay un elevado riesgo de hepatoma en el hígado nativo cirrótico. EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO Los indicadores pronósticos son difíciles de establecer en los niños, ya que casi todos los estudios se han realizado en adultos, además la mayoría de los parámetros que se han propuesto tienen un buen valor predictivo positivo, pero bajo valor predictivo negativo, y son más fiables en estadios finales del FHA. Mortalidad Con tratamiento conservador hasta un 70-80%, en algunas series. Factores que influyen en el pronóstico:

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Grado de encefalopatía: grados III y IV (48 y 87% de mortalidad, respectivamente). • Edad: menor de 10 años (estudio realizado en adultos) o menor de 2 años (estudio pediátrico). • Etiología: peor pronóstico el FHA debido a fármacos y a hepatitis noA-noE. Mejor pronóstico en caso de intoxicación por paracetamol, VHA y hepatitis autoinmune. • Laboratorio: tiene mal pronóstico la combinación de elevación de bilirrubina (>5 mg/dl) y descenso rápido de transaminasas. También se han propuesto que un INR > 2,55 (INR >4 se ha asociado con un 90% mortalidad) y leucocitosis >9 x 109/L son signos de mal pronóstico. • Forma clínica: peor en el curso subagudo o subfulminante • Anemia aplásica: es una complicación generalmente mortal en la hepatitis fulminante y secundaria a hepatitis noA-noE o parvovirus B19, hay que tener en consideración que esta complicación puede aparecer más tardíamente (incluso cuando el paciente ya ha sido trasplantado). La mortalidad también viene determinada por el deterioro del paciente (neurológico, infeccioso, hemodinámico, función renal), así como la mayor dificultad quirúrgica y la aceptación de órganos no óptimos para el trasplante. RESUMEN • Identificación rápida de la insuficiencia hepática aguda grave: coagulopatía y/o encefalopatía. • Traslado a un centro con cuidados intensivos pediátricos y programa activo de trasplante hepático. • Comprobar las condiciones de traslado, que no deterioren al paciente (aumento de la presión intracraneal). • Iniciar el tratamiento con medidas generales de soporte: - Monitorización de constantes y presión venosa central, glucemia, gasometría e iones y equilibrio ácido-base, función hepática y coagulación, función renal y hemograma, diariamente como mínimo. - Elevación de la cabecera de la cama. Mantener la cabeza semiflexionada. - Evitar los estímulos sensoriales y sedación con intubación, si hay agitación psicomotora. - Balance hídrico. Evitar la hipervolemia. Colocación de catéter de SwanGanz. - Anti-H2, omeprazol o sucralfato como profilaxis de la hemorragia gastrointestinal. No utilizar plasma fresco o derivados profilácticamente. Solo están indicados en caso de hemorragia o maniobras invasivas. - Prevención de la encefalopatía hepática. Lactulosa o lactitol. Restricción proteica (0,5-1 g/kg/día) en caso de encefalopatía I-II; dieta absoluta si el grado de encefalopatía es mayor. - Prevención del edema cerebral.

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Profilaxis de la infección: descontaminación intestinal, antibioterapia intravenosa y profilaxis antifúngica. Comenzar los estudios etiológicos. Si se identifica una causa con tratamiento específico, iniciar el tratamiento. Tratamiento del edema cerebral. Manitol (0,5 g/kg/6h). Hiperventilación mecánica (mantener PaCO2 6). 2.4 Glucogenosis - Tipo I: en principio no requiere TxH, salvo que desarrolle adenomas múltiples o en el caso que el control metabólico afecte la calidad de vida. - Tipo III-IV: progresan hacia el desarrollo de cirrosis e hipertensión portal. Son susceptibles de TxH si no hay contraindicación secundaria a la afectación muscular y cardiaca. 2.5 Fibrosis quística Aunque la enfermedad hepática se desarrolla en un 20% de los casos, el trasplante solo estará indicado en un pequeño porcentaje de los afectados. Estará indicado si existe evidencia de disfunción hepática importante (hipoalbuminemia, alargamiento del tiempo de protrombina que no responde a la administración de vitamina K), malnutrición grave o complicaciones graves de la hipertensión portal que no se puedan controlar con tratamiento médico. Habrá que realizar una adecuada valoración de la función pulmonar previa al TxH y valorar si sólo precisa trasplante hepático o hepatopulmonar. Cuando se practica el trasplante hepático aislado, en la mayoría de los casos mejora la función pulmonar. 2.6 Errores innatos del metabolismo Muchos son secundarios a un déficit enzimático hepático, con alteraciones extrahepáticas, que puede comprometer seriamente la vida, mientras que la fun-

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ción hepática está conservada. El TxH en estos casos es curativo al resolver el déficit enzimático, siendo problemática la toma de decisión del momento del trasplante, que en estos casos depende del pronóstico y calidad de vida a medio plazo de la enfermedad, frente a las posibilidades de supervivencia y complicaciones del TxH. 2.6.1 Enfermedad de Crigler-Najjar tipo I Es de herencia autosómica recesiva; existe un déficit absoluto de UDP-glucuronil-transferasa que lleva a alcanzar niveles altos de bilirrubina no conjugada y eventualmente daño cerebral (Kernikterus). El tratamiento requiere fototerapia diaria. El TxH es curativo, pero debe realizarse antes de que se produzca daño cerebral y de que la fototerapia altere la calidad de vida. 2.6.2 Hipercolesterolemia familiar Tanto la forma homo como la heterocigota son susceptibles de desarrollar enfermedad coronaria. El TxH debe realizarse antes de que se produzca un daño irreversible de las arterias coronarias. Cuando este ya se ha producido, habría que realizar un trasplante combinado cardiohepático. 2.6.3 Trastornos del ciclo de la urea Se puede plantear el TxH para controlar la hiperamonemia si no se consigue con el tratamiento médico dietético; no corrige de forma completa la anomalía de los aminoácidos y no se debe realizar si existe daño neurológico irreversible. 2.6.4 Oxalosis primaria El déficit enzimático se encuentra a nivel hepático y conduce a que se deposite oxalato en distintos órganos como los riñones, hueso, córnea y cerebro. Debe realizarse el TxH antes de que se produzca un daño renal irreversible y en caso de insuficiencia renal ya instaurada valorar el trasplante hepatorrenal. 2.6.5 Otros Se debe valorar el TxH en casos como acidemias orgánicas (acidemia propiónica y metilmalónica), enfermedad de Gaucher, enfermedad de NiemannPick, enfermedad por jarabe de arce, etc. En estos casos, el TxH es paliativo ya que el problema enzimático afecta a otros sistemas del organismo, por lo que convendría valorar el trasplante de hepatocitos. 2.7 Hemocromatosis neonatal idiopática. Entidad extremadamente rara con alta mortalidad 3. Hepatitis autoinmune Es una indicación poco frecuente, ya que suele responder al tratamiento inmunosupresor con prednisolona y azatioprina. Solo estará indicado en aque-

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llos casos de no respuesta a pesar de utilizar alternativas inmunosupresoras como ciclosporina A, micofenolato o tacrolimus y en aquellos casos que se presentan en forma de fallo hepático fulminante. En el caso de la hepatitis autoinmune Coombs +, estaría contraindicado el TxH por la recidiva del cuadro en el órgano trasplantado. 4. Hepatitis crónica B y C Aunque es motivo frecuente de TxH en el adulto, en la edad pediátrica es poco frecuente, dado que no suelen desarrollar disfunción hepática grave. Presentan una elevada tasa de recurrencia tras el TxH, especialmente la infección por el VHC. 5. Enfermedad fibropoliquística del hígado Es una indicación poco frecuente de TxH, ya que la función hepática se suele mantener a pesar del desarrollo de hipertensión portal. En aquellos en los que se asocie enfermedad poliquística renal se puede plantear el trasplante hepatorrenal. 6. Fallo hepático agudo La insuficiencia hepática en la infancia es de etiología diversa: vírica (VHA, VHC, VHE, VHB, VH6, VHS, VVZ, VEB, CMV...), tóxica (paracetamol, Amanita, etc.), idiopática, etc. y de mortalidad elevada, que puede llegar hasta el 95% en algunas series. El TxH, por tanto, juega un papel muy importante en este campo. Este debería realizarse en el escaso margen que queda entre la certeza de la irrecuperabilidad del fallo hepático y la aparición de lesiones neurológicas irreversibles. Determinadas enfermedades metabólicas como la tirosinemia tipo I, la enfermedad de Wilson y la hemocromatosis neonatal, así como la hepatitis autoinmune, pueden debutar como un fallo hepático agudo siendo tributarias de TxH urgente. La indicación del trasplante se basa en la respuesta al tratamiento médico y en el grado de afectación hepática. En líneas generales, la existencia de encefalopatía sin hepatomegalia o con regresión rápida de la misma y actividad protrombínica menor del 20% son criterios de inclusión. El factor V inferior al 25% de forma mantenida es indicación de trasplante, así como, la constatación de la afectación persistente o progresiva de la función hepática grave. Recientemente se ha desarrollado un sistema de diálisis hepática (MARS) que suple la función de detoxificación hepática y mejora la situación hemodinámica de estos pacientes, si bien los efectos sobre la función de síntesis son controvertidos. Esta terapéutica está indicada en estos casos prolongando la supervivencia como puente al TxH. El retraso en la indicación de trasplante conlleva un riesgo de contraindicación de TxH por encefalopatía hepática irreversible y por mortalidad elevada debida a daño neurológico.

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7. Otros 7.1 Tumores hepáticos 7.1.1 Benignos Hemangioma-hemangioendotelioma, adenomas, hiperplasia nodular focal. El TxH solo está indicado en los casos excepcionales que cursen con disfunción hepática o estén asociados a un gran aumento del tamaño hepático con afectación de otros órganos en los que la resección quirúrgica no sea posible. 7.1.2 Malignos Hepatoblastoma, carcinoma hepatocelular, rabdomiosarcoma de vías biliares. Se realizará el TxH si no son resecables o son resistentes al tratamiento quimioterápico. No deben existir metástasis en otros órganos, por lo que se realizará una búsqueda exhaustiva de las mismas; en ocasiones aparecen tras el tratamiento inmunosupresor una vez realizado el TxH. 7.2 Síndrome de Budd-Chiari Se valorará el TxH si no es posible la corrección quirúrgica o si existe una cirrosis instaurada con hipertensión portal grave o signos de insuficiencia hepatocelular. Este estará contraindicado en el caso de que la causa sea un tumor hepático o si existe cardiopatía. 7.3 Cavernomatosis/agenesia portal Situación de hipertensión portal grave con hiperesplenismo que puede condicionar alteraciones hematológicas importantes e hipoperfusión en otros órganos; se puede intentar controlar con técnicas quirúrgicas como derivaciones u otras (esplenectomía). Ante el fallo de estas medidas terapéuticas y si asocia disfunción hepática grave se considerará el TxH si este es técnicamente factible. 7.4 Síndrome hepato-pulmonar La afectación hepática conlleva a un predominio de sustancias vasodilatadores con dilatación vascular intrapulmonar y consiguiente hipoxemia arterial. 7.5 Síndrome hepato-renal En sujetos con enfermedad hepática crónica e hipertensión portal las anomalías en el sistema vasoactivo endógeno conllevan una afectación de la función renal. CUÁNDO REALIZAR EL TRASPLANTE • Los parámetros a considerar en un paciente con hepatopatía crónica son principalmente los siguientes.

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B. Polo Miquel y cols.

TABLA II. Scores pronóstico de evolución en pacientes con hepatopatía crónica: parámetros de evaluación e interpretación. 1.

SCORE DE MALATACK. Evalúa el riesgo de muerte por la hepatopatía en los 6 meses siguientes a la valoración. Variable

Puntuación

Colesterol < 100 mg/dl Historia de ascitis Bil. indirecta > 6 mg/dl. Bil. Indirecta 3-6 mg/dl. PTT prolongado > 20 s Score total 0-28 28-39 40

2.

+15 +15 +13 +11 +10 Grupo

Riesgo

Bajo riesgo Riesgo medio Riesgo alto

< 25% 25-75% > 75% TxH urgente

CHILD PUGH SCORE. Este score evalúa el riesgo quirúrgico del TxH

Variable/Puntuación Encefalopatía Ascitis Bilirrubina (mg%) Albúmina (g/L) Alargamiento TP Score total 5-6 7-9 ≥ 10

0

1

2

No No 1-2 > 3,5 1-4”

Grado I-II Moderada 2-3 2,8-3,5 4-6”

Grado II-IV Recidivante >3 < 2,8 > 6”

Estadio

Riesgo

A B C

Aceptable Moderado Alto

1. Deterioro de la función hepática: - Alteración de la coagulación: alargamiento del tiempo de protrombina que no responde a la administración de vitamina K parenteral, ↓ del factor V < 25%. - ↓ albúmina o ascitis secundaria. - ↑ bilirrubina > de 8 mg/dl. 2. Hipertensión portal: varices esofágicas y gástricas, esplenomegalia, tamaño y flujo de la vena porta (estudio Doppler). 3. Malnutrición y falta de medro. 4. Mala calidad de vida: prurito intratable. 5. Colangitis de repetición refractarias al tratamiento médico. 6. Encefalopatía: hiperamonemia. 7. Síndrome hepato-pulmonar y síndrome hepato-renal. De forma habitual se utilizan los scores de Child-Pugh y Malatack para decidir la indicación de TxH en pacientes con hepatopatía crónica (Tabla II). El primer

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TABLA III. Criterios predictivos de muerte y necesidad de TxH del King’s College Hospital. Londres. Causas de fallo hepático agudo

Criterios

Intoxicación por paracetamol

pH < 7,3 (independientemente del grado de encefalopatía) o Tiempo de protrombina > 100 segundos (INR > 6,5) y creatinina en suero > 3,4 mg/dl (300 µmol/L) en pacientes con encefalopatía grado III o IV

Todas las otras causas

Tiempo de protrombina > 100 segundos (independientemente del grado de encefalopatía) o Una de las siguientes tres variables (independientemente del grado de encefalopatía): Fallo hepático causado por hepatitis no-A no-B, hepatitis por halotano, o reacción a drogas idiosincrásica Duración de la ictericia previa a el inicio de los síntomas de encefalopatía < 7 días Tiempo de protombina > 50 seg (INR > 3,5) Bilirrubina > 17,5 mg/dl (300 µmol/L)

•

score evalúa el riesgo quirúrgico del TxH, mientras que el de Malatack evalúa el riesgo de muerte por la hepatopatía en los 6 meses siguientes a la valoración. Otros indicadores de mal pronóstico no incluidos en el score por alterarse fácilmente mediante manipulaciones terapéuticas serían los siguientes: Na < 136 mEq/L; Cl < 97 mEq/L; albúmina < 3 g/dl; tiempo de protrombina prolongado > 5 segundos; tiempo de protrombina prolongado > 5 segundos después de vitamina K y NH3 en ayunas. Se ha desarrollado el PELD (Pediatric End-Stage Liver Disease) score, que a través de 5 parámetros objetivos permite seleccionar a aquellos pacientes con mayor disfunción hepática, pudiendo ser útil para priorizar el TxH en aquellos niños que están en lista por el mayor riesgo de muerte, según: - R = (0,463 [edad*] – 0,687 x Loge [albúmina g/dl] + 0,480 x Loge [bilirrubina total mg/dl] + 1.857 x Loge [INR] + 0,667 [retraso en el crecimiento**]) x 10. - (*) < 1 año = 1; ≥ 1 año = 0. (**) > 2 desviaciones estándar por debajo de la media para la edad = 1; ≤ 2 desviaciones estándar por debajo de la media para la edad = 0. En pacientes en situación de fallo hepático agudo, el trasplante hepático puede ser la única opción terapéutica. Los factores fundamentales para establecer el pronóstico son: la edad, la etiología (hepatitis no-A no-E), la existencia de encefalopatía, la disminución de la hepatomegalia con descenso de transaminasas y aumento de los valores de bilirrubina y una coagulopatía persistente con actividad protrombínica inferior al 20%. En la tabla III se

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B. Polo Miquel y cols.

pueden observar los criterios de inclusión para el TxH del King’s College Hospital. Cuando la etiología es vírica puede ser difícil establecer el momento del trasplante que dependerá de la existencia de una regeneración hepática suficiente; en estos casos la cuantificación de α-fetoproteína puede ser un buen indicador de la capacidad de regeneración. CONTRAINDICACIONES PARA EL TRASPLANTE Existen muy pocas contraindicaciones absolutas para el trasplante hepático pediátrico, si bien hay situaciones que reportan un mayor riesgo para la realización del mismo. La valoración debe ser individualizada y debe tenerse en cuenta que hay patologías con mayor riesgo de recurrencia, como la hepatitis por virus B y C. Igualmente, la hepatitis autoinmune y la colangitis esclerosante tienen un riesgo de recurrencia, según algunos autores, del 24% y la anemia hemolítica autoinmune asociada a hepatitis de células gigantes recurre en un 100% de los casos, por lo que, en general, no se recomienda el trasplante en estas situaciones. Contraindicaciones absolutas 1. Neoplasia hepática con metástasis o metástasis hepáticas por neoplasia extrahepática. 2. Enfermedad extrahepática grave que no sea reversible tras el trasplante hepático (afectación neurológica irreversible, enfermedad cardiopulmonar grave, fallo multiorgánico, toxicidad por valproato, síndrome de Alpers, etc.). 3. Sepsis (en particular fúngica) en el momento de la operación. Se pospondrá hasta que la infección esté controlada. Contraindicaciones relativas 1. Shunt mesocava. 2. Trombosis portal, agenesia de la porta. 3. Infección por el VIH. 4. Hipertensión pulmonar. Determinadas situaciones comportan un mayor riesgo o mayor frecuencia de complicaciones médicas y/o quirúrgicas como: edad menor de 1 año o peso inferior a 10 kg, malnutrición grave, síndrome hepatorrenal, encefalopatía hepática grave y cirugía abdominal mayor previa. RESUMEN El trasplante hepático constituye una opción terapéutica aceptada tanto en el fallo hepático agudo como en la disfunción hepática crónica grave, así como en enfermedades congénitas del metabolismo, cuyo error enzimático primario se sitúa preferentemente en el hígado y la corrección del déficit evita la progresión de la enfermedad o previene la disfunción de otros órganos vitales. La mortalidad del trasplante hepático es del 10% durante el primer año, con una supervivencia en torno al 80% a los 5-10 años. El éxito del trasplante hepá-

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tico está en relación con la selección del candidato, tanto en cuanto a la certeza de ser la única opción terapéutica como en considerar el momento oportuno de llevarlo a cabo. Consideramos como momento óptimo cuando, a pesar del riesgo del trasplante y los inconvenientes del tratamiento farmacológico, este representa un beneficio positivo sobre las complicaciones de la enfermedad de base o el deterioro en la calidad de vida del paciente. Igualmente también contribuye al éxito una correcta evaluación pretrasplante que permita, por una parte, establecer una presunción pronóstica y, por otra, descartar posibles contraindicaciones, así como instaurar medidas terapéuticas que mejoren las condiciones con las que el paciente llegue al trasplante. De forma habitual, en pacientes con hepatopatía crónica se utilizan los scores de Child-Pugh y Malatack para decidir la indicación de trasplante y recientemente se ha desarrollado el PELD (Pediatric End-Stage Liver Disease) que permite priorizar el trasplante hepático en aquellos niños que están en lista por el mayor riesgo de muerte. En pacientes en situación de fallo hepático agudo el trasplante hepático puede ser la única opción terapéutica y se utilizan los criterios del King’s College Hospital. BIBLIOGRAFÍA –

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Recientemente se ha desarrollado el PELD usando la base de datos del SPLIT (Studies of Pediatric Liver Transplantation). Esta base de datos recoge a los 884 niños en lista de trasplante por disfunción hepática crónica de 29 centros de EE.UU. y Canadá. Inicialmente se estudiaron 17 factores que podían estar relacionados con peor pronóstico; finalmente se consideraron a la bilirrubina, albúmina, INR, retraso del crecimiento y edad como factores asociados a peor supervivencia en espera de trasplante hepático, con un riesgo de muerte del 92% a los tres meses. –

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45. Complicaciones del trasplante hepático C. Díaz Fernández

Los problemas que pueden surgir después del trasplante hepático son múltiples y variados; en general estarán relacionados con: A) la situación preoperatoria del receptor (malnutrición, fallo renal, hipertensión portal); B) la técnica quirúrgica; C) la calidad del propio injerto; y D) de manera directa o indirecta con la medicación inmunosupresora que el receptor necesite para evitar el rechazo. Debido a la larga supervivencia que actualmente presentan estos enfermos, ponderar estas anomalías, intentar prevenirlas si es posible, o tratarlos adecuadamente en caso necesario, es de suma importancia para evitar morbilidad, que afecte a su calidad de vida en el mejor de los casos, o prevenir males mayores que pueden afectar, no solo a la viabilidad del injerto, sino incluso a la propia supervivencia del paciente (Figs. 1 y 2). COMPLICACIONES QUIRÚRGICAS 1. Fallo primario del injerto Es una complicación muy grave, caracterizada por una insuficiencia hepática irreversible del injerto. Ocurre en las primeras 48 horas postrasplante, en un pequeño porcentaje de pacientes que oscila, según las series, entre un 2 y un 10%. La etiopatogénia no está clara, aunque se involucran diferentes factores: tiempo de isquemia caliente superior a 90 minutos, esteatosis importante o hipernatremia del donante, tiempo de isquemia fría prolongada, etc. Clínicamente presentan, desde las primeras horas postrasplante, inestabilidad hemodinámica y progresivamente ictericia que va en aumento. No existe producción de bilis o esta es escasa y de mala calidad. Pueden existir signos de coagulopatía y encefalopatía. Bioquímicamente, la cifra inicial de transaminasas es elevada y va en aumento (por encima de 3.000-4.000 UI/L, lo mismo que la hiperbilirrubinemia y la cifra de actividad protrombinica es considerablemente baja ( inmunosupresión clínica variable Diagnóstico: Biopsia

Figura 3.

El riesgo de infección viral sintomática depende de la exposición previa del niño a CMV y VEB. En los menores de 2 años y en los seronegativos, es fundamental la prevención con ganciclovir i.v. a 10 mg/kg/día (ajustado a función renal), al menos el primer mes postrasplante; manteniendo posteriormente profilaxis con valganciclovir oral hasta el 6º mes post-trasplante, ya que la carga viral puede ser importante a través del injerto y de los hemoderivados utilizados. De igual manera, en los pacientes previamente seropositivos, la reactivación post-trasplante puede causar síntomas graves y esperar a que existan signos de infección, dificulta el control de la misma, una vez establecida. La infección por Pneumocistis carinii, es evitable con la administración de cotrimoxazol como profilaxis, de forma indefinida. La infección por Toxoplasma es infrecuente. A partir del 6º mes, un elevado porcentaje pueden tener infecciones similares a la población general. Alrededor de un 15% son pacientes de riesgo que pueden afectarse por virus inmunonoduladores (CMV, VEB, VHC). En estos pacientes se incrementa el riesgo de desarrollar infecciones por Criptococcus, Listeria, etc. 3. Síndrome linfoproliferativo (PTLD) y otros tumores (Fig. 3) PTLD es una linfoproliferación anormal de linfocitos B inducida por el EBV en pacientes con inmunosupresión que impide la respuesta normal de linfocitos T,

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C. Díaz Fernández

necesaria para eliminarla. Es una neoplasia característica de la población trasplantada. Ocurre en cualquier momento, después del trasplante y el espectro abarca desde una proliferación policlonal de células B y que se manifiesta como una enfermedad mononucleosis-like y responde a la reducción o suspensión de la inmunosupresión y a la terapia con ganciclovir hasta auténticos linfomas monoclonales de diferente respuesta a poliquimioterapia, radioterapia o anticuerpos monoclonales (rituximab). El riesgo acumulativo de PTLD alcanza entre el 10-20% a los 10 años postrasplante, según los diferentes autores. Clínicamente la enfermedad linfoproliferativa es heterogénea, con manifestaciones locales y sistémicas derivadas del infiltrado de linfocitos B en cualquier órgano. La afectación más frecuente se observa a nivel ORL con hipertrofia amigdalar y/o adenoidea, aunque la afectación puede ser en cualquier otro órgano. Un 20% de casos, aproximadamente, pueden tener un linfoma tipo Burkitt y en el resto existirá una proliferación de linfocitos B con reordenamiento policlonal. Tratamiento - Reducción o retirada de la inmunosupresión, acompañada de resección de la proliferación local, si es posible. - Antiviral (ganciclovir i.v.). - Quimioterapia, radioterapia, quimioterapia de baja intensidad y/o anticuerpos monoclonales (rituximab) en caso de linfoma, que lógicamente tendrá un riesgo mucho más elevado. Globalmente se obtiene la remisión en el 80% de los casos, y se puede desarrollar rechazo, con riesgo de pérdida del injerto en un 10% de los pacientes. La relación de PTLD con el EBV ha motivado que sea necesario un seguimiento estrecho de esta infección, con tratamiento antiviral, si existe viremia en sangre, aunque esta sea asintomática, manteniéndolo hasta lograr la negativización sostenida. En nuestra serie, inicialmente, la infección por el EBV afectaba al 36,7% y PTLD al 10,8% a los 5 años postrasplante, no habiendose observado diferencias significativas según el tipo de inmunosupresor. En el momento actual, tras la profilaxis mantenida con ganciclovir i.v., y valganciclovir oral hasta el 6º mes postrasplante, la incidencia de PTLD, se ha reducido de manera importante. Otros “tumores de novo” pueden aparecer en pacientes trasplantados: viscerales sólidos (leimiosarcoma, etc.). Como prevención de tumores cutáneos debe evitarse la exposición solar prolongada y usar cremas con un alto índice de protección. SEGUIMIENTO AMBULANTE (Fig. 4) Debe realizarse en el propio centro de trasplante. Incluye: - Control nutricional y de crecimiento. - Detección de potenciales complicaciones

PCR cuantitativa, Herpes virus

IgG-VHA

Anticuerpos protectores anti-HBs

Seguimiento nefrología (niños con afectación renal pre o postrasplante que a los 6 meses mantengan creatinina sérica elevada o proteinuria

Unidad de nutrición ( 2.000

70-80 70-80 70-80 70-80 70

Aumento diario Máximo recomendado basal (ml/kg/día) (ml/kg/día) 10-20 10-15 10-15 10-15 10-20

150-200 150-180 150-160 150-160 150-160

mendable escoger inicialmente el margen inferior de líquidos, especialmente si el paciente está sometido a ventilación mecánica con gases humidificados a 36-37°C y humedad en la incubadora del 80%, para evitar la sobrecarga hídrica. El incremento diario puede ser mayor si la pérdida de peso es elevada, aparece una tendencia a la hipernatremia o recibe tratamiento con fototerapia. Puede ser necesario restringirlos en caso de ductus arterioso persistente, insuficiencia renal o displasia broncopulmonar. Controles • Peso diario (cada 12 horas en RN de menos de 1.000 g o cada 24 horas en mayores de 1.000 g). El límite de la pérdida de peso aceptable es 2-3%/día y de 7-12% total. • Densidad urinaria (óptima 1.004-1.008). • Osmolaridad urinaria (óptimo 200-400 mOsmol/L). • Diuresis correcta: 1-4 ml/kg/hora, en RN de menos de 1.000 g el primer día; es normal entre 0,5-1 ml/kg/hora. Hidratos de carbono Los hidratos de carbono (HC) son la principal fuente de energía del feto y del RN. Han de constituir un 35-55% de las calorías totales, cantidad suficiente para que no utilice las proteínas o los lípidos como fuente energética. La NP debe contener desde el primer día una cantidad suficiente de HC para cubrir las necesidades basales (5 mg/kg/min), con incrementos diarios de 1 mg/kg/min, hasta lograr un aporte máximo de 10-12 mg/kg/min. En prematuros de peso inferior a 1.000 g se puede aumentar hasta 12-13 mg/kg/min si la tolerancia es correcta. Cuando el aporte es superior a lo requerido puede haber un aumento del consumo de O2 y de la producción de CO2. Los controles de glucemia al inicio serán frecuentes, precisando una determinación cada seis horas. Si se inicia tratamiento con insulina se realizarán cada tres horas, junto con una valoración de la glucosuria. El objetivo es mantener la glucemia entre 80-120 mg/dl ya que si aparecen valores superiores a 120 mg/dl (dintel renal de glucosa en el RNPE) hay riesgo de hiperosmolaridad, diuresis osmótica y no se alcanzan los aportes deseados. Así mismo, parece que el buen control puede influir positivamente en el desarrollo neurológico posterior. La insu-

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linización se inicia con glucemias superiores 150 mg/dl y glucosuria positiva. Si la hiperglucemia se mantiene a pesar del tratamiento con insulina a 0,5 ml/h se ha de reducir el aporte a 2-4 mg/kg/min y se han de buscar otras causas de hiperglucemia. Una posible elaboración de la bomba de insulina es la siguiente: - Suero glucosado 5%: 49 ml + seroalbúmina 20%: 0,6 ml + insulina rápida: 5 UI/kg. - 0,5 ml/hora = 0,05 UI/kg/hora. Los aportes de insulina se han de modificar en función de las glucemias del paciente con la siguiente pauta móvil: - > 200 mg/dl → 0,5 ml/hora. - 180-200 mg/dl → 0,4 ml/hora. - 150-180 mg/dl → 0,3 ml/hora. - 120-150 mg/dl → 0,2 ml/hora. - < 120 mg/dl → fin. Aminoácidos Una de las funciones fundamentales de los aminoácidos (AA) en los RNPE es la síntesis proteica y no han de utilizarse como fuente energética, excepto en el RN de menos de 28 semanas. Deben constituir un 10-20% de las calorías totales administradas. Los RN que no reciben proteínas pierden diariamente 0,5-1 g/kg de sus depósitos corporales, por lo que es probable que las necesidades mínimas para revertir el balance nitrogenado negativo y reiniciar el crecimiento sean de 1-1,5 g/kg/día. Estudios recientes sustentan la necesidad de iniciar el aporte de AA inmediatamente después del nacimiento y alcanzar con rapidez las dosis máximas, siempre que se guarde una relación nitrógeno/kcal no proteicas adecuada. Con ello se obtienen mejores resultados neurológicos y unas medidas antropométricas más próximas a las de los fetos de la misma semana gestacional. • Un aporte proteico deficitario dará lugar a diversas complicaciones: - Aumento de la susceptibilidad a las infecciones. - Mayor debilidad muscular, por lo que aumenta el tiempo de ventilación mecánica. - Mayor posibilidad de déficits neurológicos. • Un aporte proteico excesivo puede originar una termogénesis aumentada, hiperamoniemia (amonio superior a 150 µmol/L), acidosis metabólica, alteración del patrón plasmático de aminoácidos e hiperazoemia, aunque tal vez ésta última podría indicar una utilización correcta de las proteínas. La cantidad de AA en la NP de los menores de 1.000 g en el primer día de vida es de 1,5 g/kg/día con incrementos de 0,5 g/kg/día hasta un límite 3,54 g/kg/día. Los RNPE presentan algunos sistemas enzimáticos hepáticos y renales inmaduros por lo que algunos AA, como la taurina, la cisteína y la tirosina, son esenciales en este período de la vida y se han de administrar en la solución. Por el momento no hay evidencia de que la administración de glutamina

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mejore la evolución de estos niños en relación con la mortalidad, desarrollo de sepsis y/o de enterocolitis necrosante, duración de la hospitalización y tiempo de progresión a la alimentación oral. Controles - Peso diario, longitud y perímetro cefálico semanales. - Proteínas somáticas: proteínas, albúmina, prealbúmina. - Urea sérica y urinaria. - Balance nitrogenado 1-2 veces/semana. Lípidos Son responsables de gran parte del aporte calórico, de proporcionar ácidos grasos esenciales (ácido linoleico mínimo: 0,25 g/kg/día), fundamentales en el desarrollo del sistema nervioso central y mejoran el balance nitrogenado. Deben constituir un 30-50% de las calorías totales (25-40% de las calorías no proteicas). La infusión se iniciará a partir del segundo día de vida con aportes de 0,5-1 g/kg/día. Los incrementos serán de 0,5-1 g/kg/día y el límite final es de 2,5-4 g/kg/día. La infusión se administrará en 24 horas para evitar picos plasmáticos que condicionarían su depósito en el sistema reticuloendotelial. Se recomienda no superar 0,5-1 g/kg/día en caso de hipertensión pulmonar, infección grave, hiperbilirrubinemia neonatal grave, trombocitopenia inferior a 100.000/mm3, insuficiencia hepática y en enfermedades pulmonares. Se deben tener también en cuenta los lípidos contenidos en algunas medicaciones (anfotericina liposomal…) con el fin de evitar la sobredosificación. Los RN prematuros y los RN de bajo peso tienen una capacidad reducida para aclarar lípidos, ya que la actividad de la lipoproteinlipasa, la lipasa pancreática y la lecitín-colesterol-aciltransferasa está disminuida, especialmente en los neonatos menores de 26 semanas, con retraso de crecimiento intrauterino o estrés (cirugía, hipoxia, sepsis). La heparina a 1 UI/ml probablemente mejora la actividad de la lipoproteinlipasa del endotelio capilar extrahepático y de la lipasa hepática así como reduce el riesgo de trombosis, sin embargo estos dos puntos no se han podido demostrar de momento. Se recomiendan las soluciones al 20% por producir menor elevación de lípidos plasmáticos y tener una relación triglicéridos/fosfolípidos más adecuada. Actualmente se consideran seguras las soluciones mixtas de triglicéridos de cadena larga y de cadena media y las soluciones basadas en aceite de oliva que además aportan estabilidad a la emulsión. Controles Triglicéridos (nivel óptimo 150-250 mg/dl): si aparece hipertrigliceridemia se ha de disminuir el aporte o realizar infusión intermitente. La hipertrigliceridemia puede dar lugar a alteración de la función del sistema reticuloendotelial, de la capacidad de difusión del oxígeno alveolar, hiperviscosidad sanguínea e incremento de la agregación plaquetaria.

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TABLA II. Recomendaciones de electrolitos y oligoelementos en el RNPE. Elemento Unidades

A tener en cuenta

Presentación

Sodio

1-3 mEq/kg/día En > 750 g hasta 7-8

Iniciar cuando tendencia a la hipoNa+

ClNa 20% 1 M = 3,42 mEq AcetatoNa+

Potasio

1-3 mEq/kg/día

Iniciar cuando tendencia a la hipoK+

ClK o fosfato monoK

Cloro

1-3 mEq/kg/día

Calcio

2-4,5 mEq/kg/día 40-90 mg/kg/día 1-2,25 mM/kg/día

Situaciones asociadas a mayor necesidad de Ca++: SFA, sepsis e hijos de diabética

Gluconato cálcico 10%: 1 ml = 9 mg = 0,46 mEq Glucobionato cálcico 10%: 1 ml=0,45 mEq

Fósforo

1 mmol/kg/día

Si aporte escaso hipercalciuria

Fosfato monopotásico

Fósforo

2,6-4 mEq/kg/día 40-70 mg/kg/día 1,3-2,25 mM/kg/día

Si aporte escaso→hipercalciuria Relación calcio/fósforo molar= 1,1-1,3/1

Preferible fuentes orgánicas: glicerofosfato sódico (1 mmol de P/2 mmol Na+)

Vigilar en hijos de madres hipertensas tratadas con sulfato de Mg

Sulfato magnésico (Sulmetín® simple)

Magnesio 1 µg/kg/día 1 µM = 24 mg = 2 mEq Cinc

ClNa/ClK

150 µg/kg/día sí 14 días a término. Vigilar si ostomias

Multioligoelementos pediátricos Es posible su incorporación como un elemento aislado (sulfato de zinc)

Selenio

2,5-3 µg/kg/día

Limitar en enfermedades renales

Multioligoelementos pediátricos

Cobre

20 mg/kg/día

Limitar en caso de colestasis

Multioligoelementos pediátricos

Manganeso 2-10 µg/kg/día

A dosis elevadas es un tóxico hepático y del sistema nervioso central Limitar en caso de colestasis

Multioligoelementos pediátricos

Cromo

0,14-0,2 µg/kg/día

Limitar en enfermedades renales

-

Hierro

100 µg/kg/día

-

Es posible su incorporación como un elemento aislado (hierro dextrano) pero parece que puede aumentar el riesgo de infección

Yodo

1 µg/kg/día

-

Multioligoelementos pediátricos

Molibdeno 0,25 µg/kg/día

Limitar en enfermedades renales

Carnitina La carnitina facilita el paso de ácidos grasos de cadena larga a la mitocondria para su oxidación. La síntesis en el RNPE es del 12% debido a su inmadurez enzimática. A pesar que en pacientes con NP durante más de cuatro semanas se han descrito niveles plasmáticos y tisulares inferiores a los normales no existen datos que indiquen que la carnitina tiene efectos beneficiosos, aunque tampoco nocivos. Se sugiere considerar la incorporación de carnitina en NP prolongadas.

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Nutrición en el neonato prematuro extremo

TABLA III. Recomendaciones de vitaminas en el RNPE. Vitamina Vitamina A (UI) Vitamina E (mg) Vitamina K (µg) Vitamina D (UI) Ascórbico (mg) Tiamina (mg) Riboflavina (mg) Piridoxina (mg) Niacina (mg) Ácido pantoténico (mg) Biotina (µg) Folato (µg) Vitamina B12 (µg)

RNPT(dosis/kg/día) 700-1.500 (Si enfermedad pulmonar: 1.500-2.800 UI) 3,5 8-10 40-160 15-25 0,35-0,5 0,15-0,2 0,15-0,2 4-6,8 1-2 5-8 56 0,3

Electrolitos, vitaminas y oligoelementos (Tablas II y III) Los RNPE presentan bajas reservas de vitaminas y oligoelementos por lo que ambos se han de adicionar a la NP desde el primer día. Tradicionalmente estos elementos se agregaban en días alternos por el riesgo de oxidación de algunas vitaminas, pero es posible administrarlos conjuntamente si se evita el contacto con el oxígeno, tanto en el momento de la preparación como en la bolsa, mediante la utilización de bolsas multicapa. Se debe tener especial control con los depósitos de zinc (se puede adicionar), sobre todo en pacientes ostomizados. El electrolito que se debe añadir desde el primer día es el calcio y en los días posteriores se incorporan el fósforo, el magnesio, el sodio y el potasio según las necesidades y los controles bioquímicos. Hay que tener también en cuenta el ingreso de electrolitos por fármacos y por otras perfusiones. AGRADECIMIENTOS Al Servicio de Neonatología de la Unidad Integrada de Pediatría (Hospital Clínic y Hospital Sant Joan de Déu), al Servicio de Farmacia del Hospital Sant Joan de Déu y a los compañeros neonatólogos del Servicio de Neonatología del Hospital Universitario Materno-Infantil de Canarias (Las Palmas de Gran Canaria) por su ayuda en la confección del presente capítulo. BIBLIOGRAFÍA –

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L. Peña Quintana y cols.

Tabla resumen de la nutrición en el neonato prematuro Inicio Líquidos

< 1.000 g → 70-80 ml/kg/día 1.000-2.000 g → 70-80 > 2.000 g → 70

Incrementos diarios

Aporte máximo

Controles

10-20 ml/kg/día

150-200 ml/kg/día

Peso, diuresis, osmolaridad (200400 mOsmol/L) densidad urinaria (1.004-1.008)

Hidratos < 1.500 g: 5 mg/kg/min 1 mg/kg/min de carbono > 1.500 g: 6 mg/kg/min

< 1.500 g: 12 mg/kg/min Glucemia, > 1.500 g: 14-15 mg/kg/min glucosuria

Proteínas

1,5 g/kg/día

0,5 g/kg/día

3,5-4 g/kg/día

Somatometría, BUN < 15, urea, EAB Amonio < 150, albúmina, balance nitrogenado

Lípidos

0,5 g/kg/día

0,5 g/kg/día

2,5-3 g/kg/día

Triglicéridos (150-250)

Sodio

1-3 mEq/kg/día

Según analítica En > 750 g hasta 7-8

Na+

Potasio

1-3 mEq/kg/día

Según analítica

K+

Cloro

1-3 mEq/kg/día

Según analítica

Cl-

Calcio 1 ml = 9 mg = 0,46 mEq

2-4,5 mEq/kg/día 40-90 mg/kg/día 1-2,25 mM/kg/día (gluconato C++ 10%/ glucobionato C++ 10%)

Desde el primer día Producto de solubilidad Ca/P P 1 mmol = 1,5 mEq a pH 6,5 Ca++ 1 mmol = 0,43 mEq Ca++ (mEq/100 ml) x P (mEq/100 ml) ≤ 3 → no precipita > 3 → precipita. Reducir Ca++ o P

Fósforo

2,6-4 mEq/kg/día 40-70 mg/kg/día 1,3-2,25 mM/kg/día

Según analítica

Relación calcio/fosforo molar= 1,1-1,3/1

P/Fosfatasa alcalina

Magnesio

1 µg/kg/día

Según analítica

No si madre ha recibido sulfato de Mg

Mg

Vitaminas

Multivitaminas pediátricas Desde el primer día

Oligoelementos

Multioligoelementos pediátricos

Desde el primer día

Carnitina

10 mg/kg/día

Valorar en prematuros de < 34 semanas

Heparina

1 UI/ml

Valorar en prematuros de < 26 sem o dificultad de aclaramiento lipídico

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Con los avances tecnológicos de finales del siglo XX, la nutrición ha sufrido grandes cambios y el conocimiento de la prevención de enfermedades a través de una correcta nutrición ha ganado muchos partidarios. Sin embargo persiste la idea de que la mejor forma de alimentar un recién nacido y lactante es la lactancia materna. Numerosas razones justifican esta forma natural de alimentación los primeros meses de la vida: • Equilibrio entre los principios inmediatos aportados. • Cantidad de minerales y oligoelementos. • Aporte de pre y probióticos. • Paso de productos inmunes, como anticuerpos pasivos, células vivas. • Motivos higiénicos: paso de la leche desde su lugar de producción directamente al interior del aparato digestivo del lactante. • Razones psicológicas: unión madre-hijo, mayor estímulo del bebé, etc. La imposibilidad de la madre de alimentar a su hijo con la leche de su propio pecho justifica que en muchas ocasiones haya que recurrir a la alimentación con leches artificiales, derivadas de la leche de vaca. Esta imposibilidad radica sobre todo en motivos laborales: la legislación limita el permiso laboral para la lactancia a los tres primeros meses postparto, motivo por lo que pocos avances podremos conseguir para incrementar la duración de la lactancia materna si la madre debe atender sus obligaciones laborales para pocos meses tras el parto. La alimentación del recién nacido y lactante presenta unas características peculiares. Por una parte, debe cubrir las necesidades metabólicas para un correcto crecimiento y, por otra, para la maduración de órganos vitales como son el cerebro, riñones, hígado, etc. La Asociación Española de Pediatría (AEP), la Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (ESPGHAN), la Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (SEGHNP) y la Academia Americana de Pediatría (AAP) recomiendan la lactancia materna como el mejor alimento del recién nacido y lactante durante los primeros 4-6 meses de vida, coincidiendo en 3 puntos básicos: 1. La leche materna es el mejor alimento para el recién nacido y lactante. 2. Si no es posible aconsejan una leche adaptada o fórmula infantil. 3. La alimentación complementaria debe iniciarse a partir del 4º mes de vida valorando previamente la maduración del niño y su estado nutricional. La leche materna cubre todas las necesidades básicas y de crecimiento y es bacteriológicamente segura, ya que contiene proteínas e inmunoglobulinas que le confieren protección frente a infecciones entéricas.

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TABLA I. Trimestre

kcal/kg/día

peso/kg

cc/leche/3-4 h

Primero

110-120

3,40 4,50 5,30

60-90-120 90-120-150 140-160

Segundo

100-110

6,50

180-210

Tercero

90-100

7,60

210-240

Cuarto

80-90

9,50

240

Por encima de los 5 meses la LM exclusiva requiere la administración suplementaria de hierro. La introducción temprana, según Krebs y Hambidge, a partir de los 5 a 6 meses de carne se ha demostrado que previene las deficiencias de hierro y zinc. Por encima de los 12 meses de edad es más probable alcanzar una ingesta de hierro satisfactoria procedente de sólidos si el consumo de leche de fórmula es inferior a 600 ml o si el lactante es amamantado menos de 6 veces al día.Si añadimos que con 500 ml de leche de fórmula, cubrimos casi un 60% del aporte de calcio, podemos concluir que por encima del año la cantidad de leche debe oscilar entre 500 a 600 ml al día. La prolongación de la lactancia materna más allá de los 6 meses y la introducción tardía de alimentos sólidos no previene la aparición de eczema, asma o atopia a los 5 años. En lo que se refiere a los preparados para lactantes y preparados de continuación, es conveniente leer la nueva directiva de 22 de diciembre de 2006/141/CE. NECESIDADES NUTRITIVAS El agua representa el 60% del peso corporal del adulto y el 90% del peso corporal del recién nacido. La energía calórica proviene de los denominados principios inmediatos en las siguientes proporciones: 1. Proteínas: 10%. 2. Grasas: 35%. 3. Hidratos de carbono: 55%. Las calorías son necesarias para la actividad física, mantenimiento de los tejidos, termorregulación y crecimiento. Tampoco debe olvidarse la importancia de las vitaminas y oligoelementos para un correcto crecimiento y maduración del bebé. Este equilibrio debe mantenerse siempre que pensemos en niños sanos. Las recomendaciones energéticas durante el primer año de vida están indicadas en la tabla I. No todos los principios inmediatos aportan igual cantidad de calorías a igual peso, ya que tienen diferente valor energético. Así: • 1 gramo de proteínas aporta 4 kilocalorías. • 1 gramo de hidratos de carbono aporta 4 kilocalorías. • 1 gramo de grasa aporta 9 kilocalorías.

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LACTANCIA MATERNA La mejor manera de alimentar al bebé es con leche de la propia especie. En todas las especies de mamíferos, la leche está adaptada para cubrir todas las necesidades metabólicas y de crecimiento de las crías y está en relación con el grado de madurez del individuo en el momento del nacimiento. La lactancia materna, además del papel nutricional, permite que el bebé perciba estímulos sensoriales como calor, olor, etc. que ayudan a adquirir un mejor desarrollo. Amamantar también tiene efectos beneficiosos para la madre. La primera semana es esencial para el éxito de la lactancia. Conviene favorecer la relación madre-hijo inmediatamente tras el parto e iniciar la lactancia tan pronto como el estado físico de la madre y el hijo lo permita, a ser posible antes de las 6 horas. Durante los primeros días, la madre necesitará ayuda para vencer los inconvenientes que se presentan durante la lactancia, como llanto, somnolencia, regurgitaciones del bebé, pezones sensibles, dolor por la episiotomía, depresión postparto e inseguridad en el éxito de la lactancia. Los primeros días las tomas deben ser cada 2 horas para ir espaciándolas en semanas posteriores hasta llegar a cada 3-4 horas. La mayoría de la leche la obtiene el niño al principio de la tetada, el 50% en los primeros 2 minutos y el 80-90% en los primeros 7-8 minutos. La composición de la leche no es la misma a lo largo de la tetada, siendo al final más rica en grasa, produciendo un efecto de saciedad. Por este motivo los niños alimentados con biberón, al ser la composición idéntica a lo largo de toda la toma, no presentan este efecto de saciedad y por ello tienen tendencia a presentar un peso superior a los que siguen lactancia materna. Dicho peso superior no equivale a un mejor estado nutricional. COMPOSICIÓN DE LAS FÓRMULAS INFANTILES. MODELO A SEGUIR Los laboratorios que se dedican a manufacturar leches para recién nacidos y lactantes intentan imitar al máximo la leche humana. Se puede decir que la leche humana es el patrón oro (gold standard) de las leches infantiles. Este patrón oro es difícil de imitar y reúne en este sentido unas características especiales: • Es cambiante a lo largo del día. • Es cambiante a lo largo de la tetada; la leche del final de la tetada tiene mayor contenido en grasa. • Es cambiante a lo largo de la lactancia: mayor contenido en proteínas, agua y sales minerales los primeros días de la lactancia, lo que se conoce como leche calostral o calostro. Por otra parte, este patrón cambiante, difícil de seguir, es de una gran fidelidad para con el bebé; así se ha visto que la leche de madre no suele alterar su composición incluso en circunstancias de malnutrición de la madre. Por ello el primer problema vendría dado por la cronología de la secreción láctea. Para ello se han creado modelos diferentes de leche: leches para prematuros, leches de inicio y leches de continuación. Aparte de ello se producen muchas más fórmulas para otras situaciones fisiológicas, como las conocidas de creci-

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miento o para situaciones patológicas como las antirreflujo, hidrolizadas, de soja, etc. Recientemente, el 22 de diciembre de 2006 se publicó la Directiva 2006/141/CE de la Comisión Europea, relativa a los preparados para lactantes y preparados de continuación, no hay grandes modificaciones con respecto a la anterior directiva de 1999/21/CE, pero su lectura es recomendable. Proteínas En lo que hace referencia a las proteínas de la leche humana, debemos señalar que: • El contenido es sensiblemente inferior en la leche de madre que en la leche de vaca. • Estas proteínas de la leche humana están adaptadas a las necesidades del recién nacido; a mayor velocidad de crecimiento, mayor contenido en proteínas y sales minerales. Siendo la velocidad de crecimiento de la especie humana de las más bajas de la escala zoológica, el contenido en proteínas es lógico que sea más bajo que el de la leche de vaca. • Están adaptadas por la limitada capacidad de excreción de los órganos excretores. • Hay un predominio de las proteínas séricas sobre la caseína. Fundamentalmente, las proteínas de las leches infantiles para los primeros 6 meses deberían ajustarse a cuatro conceptos fundamentales: • Primero: ser de buena calidad, es decir, contener los 10 aminoácidos esenciales (metionina, valina, leucina, lisina, isoleucina, cistina, histidina, treonina, triptófano y fenilalanina) en una secuencia adecuada y algunos aminoácidos semisenciales como la taurina y la arginina. • Segundo: contenerlos en una cantidad adecuada: Fomon, en 1991, propuso 1,2 g por kg y día el primer mes de la vida. El Committee on Nutrition de la ESPGHAN propuso entre 1,8 g a 2,8 g por 100 kcal. • Tercero: que al ingerirlas induzcan en sangre un aminograma semejante al que exhibe el recién nacido o lactante alimentado con leche materna. Esto no se consigue con la leche de vaca no modificada, que posee aproximadamente un 18% de proteína de suero (alfalactoalbúmina y betalactoglobulina) y un 82% de caseína, que induce altos niveles de fenilalanina y tirosina y bajos de cistina y triptófano. Para alcanzar el aminograma deseado en sangre hay que llegar a un 40% de caseína y un 60% de proteína sérica, un 30% de caseína y un 70% de proteína de suero o un 50% de ambas. • Cuarto: que incluyan unos niveles de triptófano adecuados. El triptófano es un aminoácido importante porque es un precursor de la serotonina que interviene en la función de los neurotransmisores cuyo déficit provoca una alteración de los patrones del sueño. Con el contenido proteico elevado de la mayoría de las leches infantiles el contenido en triptófano es el adecuado, pero a costa de que el contenido del resto de la mayoría de aminoácidos sea elevado.

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TABLA II. Acidograma de la leche materna (g/100 de AG). Saturados

Ácido caprílico Ácido cáprico Ácido láurico Ácido mirístico Ácido palmítico Ácido esteárico

0,1 1,1 5,3 7,0 22,6 8,4

Monoinsaturados

Ácido palmitoleico Ácido oleico Ácido erúcico

3,6 36,4 0,1

Poliinsaturados

Ácido linoleico Ácido alfa-linoleico

12,7 0,9

Para una mejor adecuación del contenido en aminoácidos se requiere: Disminuir las proteínas a 1,8 g por 100 kcal (el límite inferior recomendado por la ESPGHAN) añadiendo suero láctico desmineralizado, pasando así el cociente proteína de suero/proteína de cuajo a 70/30. • Añadir más triptófano. De esta manera los aminoácidos pasan a tener el perfil de la leche materna y al mismo tiempo que se asegura una síntesis óptima de proteínas, y por lo tanto un crecimiento óptimo, se reduce significativamente el estrés metabólico en los riñones inmaduros del lactante. •

Grasas El aporte correcto en grasas según ESPGHAN sería de 4,4 g a 6 g por 100 kcal del total energético diario. Para ello en las leches infantiles se usan aceites de cártamo, soja, girasol, oliva, o bien aceites procedente de semillas de colza, sésamo y algodón. Añadiendo ácidos grasos procedentes de la yema de huevo se puede conseguir la adición de ácido linoleico, aproximándose así al acidograma de la leche materna (Tabla II) consiguiéndose así un perfil en el que el ácido láurico y mirístico forman parte en un 8 a 3% de los ácidos grasos totales y los trans-ácidos grasos estarán por debajo del 6% de los ácidos grasos totales. De los ácidos grasos esenciales (EFA) que no se pueden fabricar y deben ser aportados desde el exterior, el ácido linoleico aportará un 7,1% del aporte energético total, el ácido linolénico un 0,9% de la energía total y la relación omega-6/omega-3 estará entre un 5 y 15. Los ácidos grasos poiliinsaturados de cadena larga (LCPUFA), como el araquidónico (AA) docosohexaenoico (DXE) y el eicosapentaenoico (EPA) (Tabla III) son importantes en la fisiología del sistema nervioso, inmunológico y en la genética. Se ha demostrado una correlación directa entre los aportes de los LCPUFA y ciertas funciones del sistema nervioso central (SNC). Por ello cabe preguntarse si es recomendable la incorporación de los LCPUFA a las leches infantiles, teniendo en cuenta que tanto el AA como el DXE

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TABLA III. Papel de los poliinsaturados de cadena larga • • • • • • • •

Integridad estructural de las membranas celulares Permeabilidad y fluidez de las membranas Actividad de los enzimas ligados a las membranas Afectan las señales de transducción intercelular Afectan la neurotransmisión Afectan las actividades de transporte Afectan la capacidad de respuesta linfocítica y cambios en la expresión de receptores Gobiernan la expresión génica (ligandos activadores de factores nucleares de transcripción)

están en la leche materna. Aunque en la literatura médica existen argumentos a favor y en contra, se puede concluir que: • Los EFA y los LCPUFA son fundamentales para un correcto crecimiento somático y de las estructuras del SNC en el prematuro. • La suplementación con LCPUFA en las fórmulas para recién nacidos a término ni perjudica ni parece indispensable, pues en el cerebro del recién nacido a término se puede dar una correcta elongación y desaturación. Ácido palmítico y fórmulas infantiles Otro punto objeto de especulación en las fórmulas para lactantes radica en el tipo de grasa a añadir a las fórmulas para lactantes que favorezca una consistencia normal de las heces. Sabemos que el recién nacido y el lactante alimentados con leches de inicio están en inferioridad de condiciones en cuanto a la digestión de las grasas que los alimentados a pecho materno. Se puede hablar en el lactado con leches de inicio de una esteatorrea fisiológica, fruto de estas peculiaridades. En nuestro laboratorio, por el procedimiento Fecal Near Infra Red Absorption, hemos podido detectar una esteatorrea de 7,2% en heces de 30 lactantes alimentados con leches de inicio comparada con 3,8 en alimentados con leche humana. Efectivamente, la leche de madre posee la lipasa estimulada por sales biliares que no posee la leche de vaca; además, en la leche materna el ácido palmítico está esterificado preferentemente en posición sn-2 (posición beta) de los triglicéridos, mientras que en los preparados para lactantes con grasa de leche de vaca no modificada lo está en las posiciones sn-1,3. La distribución específica de los ácidos grasos en el triglicérido desempeña un papel clave en la digestión y absorción de los lípidos; así, la lipasa pancreática hidroliza preferentemente los ácidos grasos en posición sn-1,3, por lo que en el caso de la grasa de la leche de vaca, el ácido palmítico queda libre y, por tener un punto de fusión superior al de la temperatura corporal, reacciona con los cationes Ca y Mg formando jabones insolubles, lo que condiciona una menor absorción grasa y unas heces de consistencia dura. Por ello es conveniente que la grasa de las fórmulas de inicio contenga ácido palmítico en posición sn-2 (posición beta) para que no

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Figura 1. Posición del ácido palmítico en el triglicérido en la leche materna y en la de inicio con grasa de leche de vaca no modificada.

haya palmítico libre, al menos en un 45-50% todavía por debajo del 75% de la leche humana, pero muy por encima de 13% de la leche de vaca. Con esta modificación de la grasa se consigue una disminución de la esteatorrea y de la cantidad de jabones calcáreos de las heces. Los 2 monopalmitatos, por estar unidos a la molécula del triglicérido en posición 2, se absorben perfectamente (Fig.1). Hidratos de carbono En lo que concierne a la parte hidrocarbonada de las fórmulas, el azúcar mayoritario ha de ser la lactosa. En la actualidad, la adición de prebióticos (galacto o fructo-oligosacáridos) o probióticos solo está autorizada en las leches de continuación. A pesar de los múltiples trabajos sobre los beneficios de los probióticos el Comité actual de Nutrición de la ESPGHAN, sigue siendo parco en sus juicios favorables sobre la adición de probióticos a las leches infantiles. Consideran que la leche de continuación fermentada con bacterias productoras de ácido láctico, no contiene bacterias fiables en el producto final, debido a su inactivación por el calor y por otras causas ocurridas durante el proceso de elaboración; a pesar de aceptar que hay dos estudios en los que se demuestra que este tipo de fórmulas reduce la gravedad de las diarreas infecciosas en niños, el Comité insiste en que no se pueden extraer conclusiones generales a partir de la información científica disponible actualmente. Otros autores difieren de estas conclusiones. ESQUEMA DE ALIMENTACIÓN DURANTE EL PRIMER AÑO DE VIDA El esquema de alimentación durante el primer año (Tabla IV) ayudará a seguir correctamente las indicaciones del pediatra.

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TABLA IV. Esquema de alimentación durante el primer año de vida Meses 8 horas

12 horas

16 horas

20 horas 24 horas 4 horas

0-4

Pecho o leche 1

Pecho o leche 1

Pecho o leche 1

Pecho o leche 1

4-5

Pecho o leche 1-2

Pecho o leche 1-2 Papilla de frutas

5-6

Leche 2 Harina sin gluten

Puré de verduras

Papilla con Leche 2 pollo de frutas

Optativo

Optativo

7-8

Leche 2 Harina con gluten

Pollo o ternera

Papilla de frutas

Leche 2

Optativo

Optativo

8-9

Leche 2 Harina con gluten

Pollo o ternera

Leche 2 Papilla de frutas

Pescado Leche 2

Optativo

Optativo

10-12 Leche 2 Harina con gluten

Pollo o ternera

Leche 2 Papilla de frutas

Pescado Optativo o huevo o leche 2

Optativo

Pecho o leche 1

Pecho o leche 1

Pecho o Pecho o Optativo leche 1-2 leche 1-2

Las fórmulas de inicio 1 (leche 1) satisfacen todos los requerimientos nutricionales del lactante durante los primeros 4-6 meses de vida, aunque pueden ser utilizadas, junto con otros alimentos infantiles, hasta la edad de un año. Las fórmulas de continuación 2 (leche 2) son las que forman parte de un régimen de alimentación mixto destinado a ser utilizadas a partir de los 4-6 meses de edad. Según las últimas recomendaciones nutricionales de la Comunidad Europea se aconseja su utilización hasta la edad de 3 años. De 0 a 4 meses La lactancia materna o fórmula de inicio 1 (leche 1) está indicada para cubrir todas las necesidades del lactante hasta los 4-6 meses de vida. Se administrará cada 3-4 horas. La madre debe lavarse las manos con agua y jabón antes de cada mamada. Debe limpiar el pezón y la areola cuidadosamente con agua hervida antes y después de darle el pecho a su hijo. Debe sentarse cómodamente, con la espalda bien apoyada y recta, el ambiente tranquilo, con la luz adecuada y, si es posible, en el mismo lugar de la casa. El bebé debe estar en posición semivertical y la madre debe comprimir el pecho alrededor del pezón con los dedos pulgar e índice para que la nariz del niño quede libre. Una buena técnica de lactancia materna consistirá en dar un pecho durante unos 7-8 minutos y pasar al segundo hasta que el niño se canse y quede satisfecho. En la siguiente mamada se empezará por este último y así sucesivamente. La costumbre de mantener el bebé al primer pecho durante 10-15 o más minutos, mientras el otro pecho rebosa de leche, solo conduce a que el bebé se canse y trague aire, con lo que se provoca meteorismo y no pocos cólicos del lactante.

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Durante el período de lactancia la madre debe eliminar de su alimentación: 1. Bebidas estimulantes: café, té, bebidas con cola, chocolate y cacao. 2. Bebidas alcohólicas, incluidas las denominadas sin alcohol. El alcohol ingerido pasa a la leche materna y puede perjudica al niño. 3. Vegetales: coliflor, col, alcachofas, espárragos, pepino, pimientos, ya que pueden cambiar el sabor natural de la leche materna. 4. Medicamentos: solo puede tomar los estrictamente recomendados por su médico. De 4 a 5 meses A partir del 4º mes de vida se inicia la papilla de frutas (por la tarde) que corresponderá a una merienda con aporte de vitaminas naturales y fibra, que son importantes para la salud del niño. Tras la papilla de frutas a los pocos días pueden añadirse a 1 ó 2 biberones al día unas cucharaditas de harina sin gluten. De 5 a 6 meses De los 5 a 5 meses y medio de edad se inicia la primera papilla salada en la alimentación del bebé que consiste en un puré de verduras de pollo. Se inicia con 6070 gramos de pollo para ir aumentando en los siguientes días hasta los 100-120 gramos. Paralelamente se van reduciendo el número de tomas por día y se puede cambiar la fórmula de inicio (leche 1) por una leche de continuación (leche 2). Una vez cumplido el 6º mes de vida se amplía la variedad de harina, escogiéndose entre las que contienen gluten. De 7 a 8 meses Entre el 7º y 8º mes se introduce la ternera alternándola con el pollo en la toma del mediodía. A partir del 8º mes se inicia una papilla salada por la noche con la introducción del pescado blanco (rape, merluza, lenguado) 3-4 veces a la semana. Con la introducción del pescado se inicia el aporte de aceites de pescado de gran interés para un correcto equilibrio entre la grasa saturada (de origen animal) y poliinsaturada (de origen vegetal y marino). El aporte de leche diario debe ser aproximadamente de 500 cc durante la infancia. Al tomar el niño el pescado en la cena, en los casos que sólo haga 4 tomas al día, el aporte de leche se vería mermado si no se aplica algún cambio en su alimentación. El aporte de leche en esta edad todavía es básico para un buen desarrollo, por lo que no debe ser inferior a los 500 cc/día. Para ello, el día en que se desee darle pescado al bebé se suprimirá la papilla de frutas y se administrará una papilla con leche 2 y cereales igual a la del desayuno. De 10 a 12 meses A los 10-12 meses de vida se introduce el huevo para la cena alternando con el pescado una vez a la semana. Primero será huevo duro y solo la yema; pasa-

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das 2-3 semanas ya puede administrarse completo. En forma de tortilla francesa se iniciará a los 12-15 meses dependiendo de la habilidad del bebé para la masticación. DECÁLOGO DE UNA BUENA ALIMENTACIÓN DEL LACTANTE 1. Lactancia materna, si es posible hasta el 4-6 mes. 2. Fórmula de inicio (leche 1) hasta el 4-6 mes si no es posible la lactancia materna. Fórmula de continuación (leche 2) a partir del 4-6 mes y hasta los 2-3 años. 3. De los 6 a los 12 meses el aporte de leche debe ser de 500 cc al día. La leche de vaca entera y los derivados se ofrecerán después de los 12 meses. 4. Iniciar el gluten después del 6º mes. 5. Aporte de 400 UI/día de vitamina D. 6. Secuencia de introducción de alimentos: frutas (4º mes), pollo (5º-6º mes), ternera (6º-7º mes), pescado (8º mes), huevo-yema cocida (9º-10º mes), huevo-clara cocida (11º-12º mes). 7. No introducir en la alimentación ningún alimento sin el consejo de su pediatra. 8. Los cambios de alimentación e introducción de nuevos alimentos se harán poco a poco. El cambio de un sabor a otro requiere a veces ofertas repetidas para su aceptación. 9. Alimentos no recalentados ni preparados más de 8-12 horas antes de ser consumidos por el niño. 10. Tener cuidado extremo con las medidas higiénicas durante el primer año de vida e incluso “esterilizar” durante los primeros 6 meses. A partir de los 12 meses A partir de los 12 meses puede iniciarse progresivamente alimentación con galletas, yogur natural, queso, etc. y acostumbrar al niño a los hábitos familiares, lentamente, respetando durante este período de la primera infancia los siguientes puntos: 1. Cumplir el decálogo de una buena alimentación. 2. Aportes calóricos adecuados. 3. Aporte mínimo de leche y/o derivados de 500 cc/día. Los “tarritos” o “potitos” son adecuados para casos excepcionales y esporádicos (viajes, emergencias, etc.), pero no como alimentación diaria y continuada. PREPARACIÓN Y COMPOSICIÓN DE PAPILLAS HECHAS EN CASA Manera de preparar una papilla de frutas (a partir del 4º mes) Ingredientes (para 1 persona) • Manzana: 100 g. • Pera: 75 g. • Plátano: 75 g. • Naranja (pulpa): 100 g.

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Elaboración Lavar previamente las piezas de fruta antes de pelarlas. Pelarlas a continuación. Trocear sacando el corazón y pasar por la batidora. Administrar al niño inmediatamente para no perder los aportes vitamínicos. Se pueden añadir 23 cucharadas de cereales (sin gluten hasta el 6º mes cumplido y con gluten a partir del 6º mes) a gusto del niño.Tiempo aproximado de elaboración: 10 minutos. Aportes nutricionales (por ración) 160 kilocalorías, 2 gramos de proteínas, 1 gramo de grasas, 35 gramos de hidratos de carbono y 6 gramos de fibra neta. Comentario del plato Excelente aporte de vitaminas B1, B2, C, carotenos y minerales naturales. Buen aporte de fibras vegetales. Es aconsejable escoger las frutas maduras y sin taras, ya que el almidón se transforma en azúcares simples con la maduración natural de la fruta y son de digestión más fácil. Se puede escalfar la fruta en agua hirviendo durante 1-2 minutos para mejorar el gusto en niños reacios a tomar fruta. La introducción de otras frutas (melocotón, albaricoque, fresas, etc.) no es aconsejable durante el primer año de vida, pues tienen capacidad para producir alergias en lactantes de corta edad. Manera de preparar un caldo vegetal (puré de verduras) con pollo (a partir del 5º-6º mes) Ingredientes (para 1 persona) • Pollo: 100 g. • Patatas: 50 g. • Zanahoria: 40 g. • Judías verdes: 40 g. • Aceite de oliva: 10 g. Elaboración Se pone a hervir todo hasta la cocción completa. Se deshuesa el pollo. Se trocea todo y se pasa por la batidora. Finalmente se añaden 10 cc de aceite de oliva y un poco de sal. Tiempo aproximado de elaboración: 30 minutos. Aportes nutricionales (por ración) 282 kilocalorías, 23 gramos de proteínas, 14 gramos de grasa, 15 gramos de hidratos de carbono, 3 gramos de fibra neta. Comentario del plato Primer aporte de proteínas animales (pollo) que toma el bebé de excelente calidad biológica. Las verduras aportan fibra vegetal, importante para un buen

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tránsito intestinal, dar volumen a las heces y aportar vitaminas, minerales y oligoelementos. Se puede aumentar el aporte de fibra incrementando la cantidad de judías verdes a 80-90 gramos. El pollo sin piel es una carne fácil de cortar o triturar y fácil de masticar; mejor el muslo, que es más tierno que la pechuga. Plato fácilmente digerible y nutritivo para los primeros meses del bebé. Se puede hacer a la plancha a los pocos días de hacerlo hervido, tras acostumbrar al niño al sabor salado de la papilla. Manera de preparar un caldo vegetal (puré de verduras) con ternera (a partir del 7º mes) Ingredientes (para 1 persona) • Ternera: 100 g. • Patatas: 50 g. • Zanahoria: 40 g. • Judías verdes: 40 g. • Aceite de oliva: 10 g. Elaboración Se pone a hervir todo. Se trocea todo y se pasa por la batidora. Finalmente se añaden 10 cc de aceite de oliva y un poco de sal. Tiempo aproximado de elaboración: 30 minutos. Aportes nutricionales (por ración) 327 kilocalorías, 19 gramos de proteínas, 20 gramos de grasa, 15 gramos de hidratos de carbono, 3 gramos de fibra neta. Comentario del plato Plato equilibrado con un aporte correcto de calorías para el bebé, iniciándose la diversificación gradual con aporte de proteínas de ternera. Es mejor utilizar un trozo de carne entera, sin grasa, y trocearla después de la cocción, que utilizar carne picada, ya que es más sabrosa y con menor riesgo de contaminación bacteriológica. Se puede hacer a la plancha a los pocos días. Manera de preparar un caldo vegetal (puré de verduras) con rape, merluza o lenguado (a partir del 8º mes) Ingredientes (para 1 persona) • Rape, merluza o lenguado: 100 g. • Patatas: 50 g. • Zanahoria: 40 g. • Judías verdes: 40 g. • Aceite de oliva: 10 g.

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Elaboración Se pone a hervir todo. Se trocea y se saca la espina del rape. Se pasa por la batidora. Finalmente se añaden 10 cc de aceite de oliva y un poco de sal. Tiempo aproximado de elaboración: 30 minutos. Aportes nutricionales (por ración) 207 kilocalorías, 11 gramos de proteínas, 11 gramos de grasas, 15 gramos de hidratos de carbono, 3 gramos de fibra neta. Comentario del plato El rape (pescado blanco), junto a la verdura y patata hervida, es fácilmente digerible y muy nutritivo. Con la introducción del pescado se inicia el aporte de grasa de pescado de gran interés para un equilibrio de grasa saturada/insaturada. Se debe consumir el pescado preferentemente el mismo día de la compra ya que se estropea con rapidez. Se puede utilizar pescado congelado, ya que tiene la misma calidad nutricional, pero es algo más seco y difícil de tragar. Se puede hacer a la plancha a los pocos días. Manera de preparar un caldo vegetal (puré de verduras) con huevo (a partir de los 9º-11º meses) Ingredientes (para 1 persona) • 1 huevo duro: 75 g. • Patatas: 50 g. • Zanahoria: 40 g. • Judías verdes: 40 g. • Aceite de oliva: 10 g. Elaboración Se hace un huevo duro de unos 10 minutos. Después se pone a hervir la patata, zanahoria y judías verdes hasta la cocción. Se trocea todo junto con el huevo duro una vez sacada la cáscara. Se pasa por la batidora. Finalmente se añaden 10 cc de aceite de oliva y un poco de sal. Tiempo aproximado de elaboración: 30 minutos. Aportes nutricionales (por ración) 267 kilocalorías, 11 gramos de proteínas, 98 gramos de grasas, 15 gramos de hidratos de carbono, 3 gramos de fibra neta. Comentario del plato La introducción del huevo forma parte de la diversificación de la dieta del lactante, pero aporta gran cantidad de colesterol, por lo que no debe abusarse de él; máximo 1-2 veces semanales.

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RESUMEN La alimentación del recién nacido y del lactante presenta unas características peculiares sobre la alimentación de los adultos, ya que debe cubrir las necesidades metabólicas para un correcto crecimiento y debe servir para la maduración de órganos vitales, como son el cerebro, riñones, hígado, etc. La mejor forma de alimentar a un recién nacido y lactante es la lactancia materna, al menos durante los 4-6 primeros meses de vida, debido a muchas razones como son: mejor aporte de minerales, oligoelementos, pre y probióticos, paso de productos inmunes como anticuerpos y el favorecer la unión madre e hijo. Cuando sea imposible la lactancia materna habrá que recurrir a la alimentación con leches artificiales, fórmula de inicio hasta el 4º-6º mes y fórmula de continuación a partir del 4º-6º mes hasta los 2-3 años. El pediatra y la madre deben conocer cómo debe modificarse la alimentación del niño sano según la edad. Así, las frutas se introducen al 4º mes, el pollo a los 5º-6º mes, la ternera al 6º-7º mes, el pescado al 8º mes, el huevo-yema cocida al 9º-10º mes y el huevo-clara cocida al 11º-12º mes. A partir del año puede iniciarse progresivamente la alimentación con galletas, yogur natural, queso, etc. y acostumbrar al niño a los hábitos familiares, proporcionando siempre unos aportes calóricos adecuados. BIBLIOGRAFÍA –

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la determinación de los requerimientos mínimos en la alimentación debido a varias razones: los ácidos grasos poliinsaturados pueden ser sintetizados desde sus precursores, los ácidos grasos; se desconocen las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga n-3 en los estados de deficiencia y de normalidad y no hay test clínicos bien validados que permitan sospechar la deficiencia de estos trastornos. Por ello, los autores insisten en la necesidad de asociar unos valores séricos de estos ácidos grasos a una determinada situación clínica antes de poder hacer unas recomendaciones adecuadas sobre su ingesta. –

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INTRODUCCIÓN En las sociedades occidentales los cambios en el estilo de vida y hábitos dietéticos han favorecido el desarrollo en el adulto de enfermedades crónicas y degenerativas que constituyen, hoy en día, el principal problema de salud de estas colectividades. Por tanto, es lógico que una de las mayores preocupaciones de los organismos sanitarios y de la propia población sea la promoción de modificaciones dietéticas desde edades tempranas de la vida, como medio de prevención y control a corto y a largo plazo de estos procesos. Estos cambios implican la prevención de enfermedades nutricionales crónicas: obesidad, hipertensión arterial, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares, osteoporosis, diabetes, estreñimiento, síndrome de intestino irritable y diversos cánceres, relacionadas en su mayoría con un consumo excesivo o desequilibrado de ciertos nutrientes. En este sentido, las estrategias de cribado y detección de niños de riesgo por sus antecedentes familiares, así como el establecimiento de recomendaciones nutricionales se están estableciendo a partir de los 2 ó 3 años de edad. Incluso el acto de la comida debe ser utilizado durante esta etapa de la vida como un medio educativo para la adquisición de hábitos alimentarios que repercutirán en el comportamiento nutricional del futuro adulto. El objetivo de este capítulo es plantear de forma práctica las peculiaridades biológicas, las necesidades nutricionales y la promoción de hábitos saludables en estas edades. CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS, PSICOLÓGICAS Y SOCIALES DEL PREESCOLAR Y ESCOLAR 1. Desarrollo somático El desarrollo es la conjunción del crecimiento y de la maduración. Transcurridos los 2 primeros años de la vida del niño correspondientes al período de crecimiento acelerado, se pasa a la etapa de crecimiento estable correspondiente a las edades preescolar (3-5 años) y escolar (desde los 6 años al comienzo de la pubertad). El crecimiento longitudinal en el preescolar es de 6-8 cm/año y el incremento ponderal de 2-3 kg anuales. En el escolar se retarda más el crecimiento longitudinal (5-6 cm/año) y la ganancia de peso es de 3-3,5 kg/año. Paralelamente continúa la maduración de órganos y sistemas. El desarrollo psicológico en los preescolares incluye la incorporación paulatina de habilidades motoras y del lenguaje; más tarde, durante la época escolar, maduran habilidades como la lectura, escritura, operaciones matemáticas y adquisición progresiva de conocimientos

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2. Actividad social creciente La incorporación a la guardería y/o a la escuela conlleva además de la independicia de los padres, la influencia de educadores y de otros niños en todos los ámbitos, incluido el de la alimentación, especialmente en aquellos que se incorporan al comedor escolar. Esta es una época fundamental para incultar hábitos adecuados de alimentación que prevengan problemas de salud en edades posteriores. Hoy en día muchos niños aprenden a comer en las guarderías y es en ellas donde prueban nuevos alimentos. Igualmente en esta edad los medios de comunicación, particularmente la televisión, ejercen una potente influencia promoviendo el consumo de gran variedad de productos atractivos por su presentación (salsas, dulces, productos de bollería, etc.), pero de escaso o incluso negativo valor nutricional. Los niños mayores frecuentemente adoptan costumbres importadas de otros países, como las comidas en hamburgueserías, los snacks o un consumo importante de refrescos. 3. Actividad física Se incrementa de forma progresiva, aunque con una amplia variabilidad entre niños, siendo algunos muy activos frente a otros muy sedentarios con gran dedicación a los ordenadores, videojuegos y a la televisión. Algunos escolares mayores desarrollan una actividad deportiva intensa (particularmente los que ejercitan gimnasia de competición y/o danza) que los hace vulnerables a la insuficiencia nutricional. REQUERIMIENTOS NUTRICIONALES Y COMPORTAMIENTO ALIMENTARIO Biológicamente la deceleración del crecimiento condiciona un cambio sustancial desde el punto de vista nutricional al disminuir las necesidades energéticas y de nutrientes específicos en relación al tamaño corporal. El niño a partir de los 2 ó 3 años se vuelve muy selectivo en la aceptación de alimentos, rechazando algunos (neofobia alimentaria) y solicitando otros de forma reiterada. El papel de los padres es fundamental en esta etapa en la que se están adquiriendo los hábitos de alimentación, debiendo procurar una alimentación equilibrada, respetando su apetito y modelando sus preferencias. Hay que tener en cuenta que las preferencias y aversiones del niño por ciertas comidas se configuran en gran parte en este período de la vida. La actitud de los padres puede ser muy divergente: responsable, autoritaria o permisiva. Un medio familiar estimulante y responsable favorecerá la estructuración de hábitos adecuados. Se recomienda a los padres la exposición repetida a nuevos alimentos, junto con la oportunidad de aprender acerca de sus beneficios. Comidas rápidas con una actitud insistente y ansiosa pueden condicionar trastornos alimentarios al inducir en el niño respuestas negativas frente al alimento y al acto de comer. También es característico que los niños preescolares varíen considerablemente la cantidad de unas comidas a otras, habiéndose observado la gran capacidad de estos para ajustar su ingestión en respuesta a la densidad energética de los alimentos. En general, las observaciones muestran que a una gran comida sigue

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otra más pequeña y viceversa. En la edad escolar la actitud ante la comida cambia, recuperándose el apetito en relación a la edad anterior y tendiendo a desaparecer las apetencias caprichosas. Durante este tiempo el horario de las comidas suele ser más irregular y desordenado, particularmente en los mayores, en los que influye mucho el ritmo escolar. Es muy importante que en estas edades los padres y educadores enseñen a consumir alimentos variados y saludables y que a su vez, los niños sean capaces de regular por sí mismos la cantidad de energía consumida. RECOMENDACIONES NUTRICIONALES Los objetivos de la nutrición en el preescolar y escolar son: 1) asegurar su crecimiento y desarrollo, adecuándose a la actividad física y 2) promover hábitos dietéticos saludables que prevengan del desarrollo de enfermedades nutricionales a corto y a largo plazo. 1. Calorías diarias Las necesidades de energía se ajustarán de forma individual al tamaño corporal y al nivel de actividad física con la finalidad de evitar el sobrepeso. Las necesidades diarias han sido publicadas por dos informes internacionales: el Comité de Nutrición de la Academia de Ciencias Americana, 2002 (Ingestas Dietéticas de Referencia –Dietary Reference Intakes, DRIs) y también por la FAO/WHO/UNU, 2004 (Food and Agriculture Organization/World Health Organitation/United Nations University). Como se aprecia en la tabla I las necesidades energéticas son similares en ambos informes para los dos grupos de edad. Los requerimientos energéticos se han calculado como la suma del gasto energético total (GET) más el valor de la energía depositada como consecuencia del crecimiento y que se corresponde en esta edad a unas 20 kcal/día. A su vez el GET es el resultado del metabolismo basal, la termogénesis de los alimentos y la actividad física. Conviene aclarar que cuando se habla de requerimientos energéticos se están expresando los cálculos promedio de la población sana. En las DRIs se expone las ecuaciones de predicción en función del coeficiente de actividad física (CAF) que se obtiene del nivel de actividad física (NAF). El NAF equivale al GET dividido por el metabolismo basal. Los niveles de actividad se clasifican en: 1) Sedentario (NAF ≥1,0 5/día

4-6 RACIONES pan, cereales, cereales integrales, arroz, pasta, patatas

Actividad física

Agua

Figura 1. Pirámide de la alimentación saludable para niños y adolescentes (Sociedad Española de Nutrición Comunitaria).

tas frescas y sus zumos al 100% y evitar la fruta enlatada edulcorada; b) comer la fruta entera; c) comer cítricos, melones y bayas, que son ricos en vitamina C. Verduras Las verduras proporcionan vitaminas, incluyendo las vitaminas A y C, folatos, minerales, tales como hierro y magnesio y fibra. Además, son pobres en grasa. Un adolescente debe ingerir 2-4 porciones cada día. En la práctica se debe: a) comer una variedad de verduras para proporcionar todos los nutrientes diferentes que suministran, incluyendo verduras de hojas verdes, verduras de color amarillo, verduras ricas en almidón (patatas, maíz, guisantes), legumbres y otras verduras (lechuga, tomates, cebollas y judías verdes); b) no añadir mucho aceite a las verduras y evitar la adición de mantequilla, mayonesa y arreglos para ensalada.

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Leche, yogur, queso Los productos lácteos proporcionan proteínas, vitaminas y minerales y son excelentes fuentes de calcio. Un adolescente debe consumir 2-4 porciones de lácteos cada día. En la práctica se debe: a) elegir leche descremada y yogur descremado; b) evitar quesos grasos y helados cremosos. Carne, pollo, pescado, legumbres, huevos y frutos secos Los alimentos de este grupo proporcionan proteínas, vitaminas y minerales, incluyendo las vitaminas del grupo B, hierro y zinc. Un adolescente debe consumir 2-3 porciones de alimentos de este grupo cada día, consumiendo el equivalente de 150-210 g de carne magra. En la práctica se debe: a) elegir productos con la menor cantidad posible de grasa, como carne magra, pollo sin piel, pescado y legumbres; b) preparar las carnes con poca grasa: a la brasa, a la parrilla, cocidas, mejor que fritas; c) recordar que los frutos secos son ricos en grasa y la yema de huevo lo es en colesterol y, por tanto, todos estos alimentos deben comerse con moderación. Grasas, aceites y dulces No más del 30% de la dieta debe proceder de las grasas. Para una dieta de 2.200 kcal, equivale a 73 g de grasa cada día y para una de 2.800, de 93 g diarios. También es importante el tipo de grasa. La grasa saturada, que se encuentran en carne, lácteos, aceite de coco y de palma, aumenta las tasas de colesterol sérico más que las monoinsaturadas, que se encuentran en el aceite de oliva o de cacahuete, o que las poliinsaturadas del girasol, maíz, soja y algodón. La ingesta de grasas saturadas no debe ser superior al 10% de las calorías diarias. En la práctica se debe: a) utilizar carne magra y lácteos descremados o pobres en grasa; b) utilizar aceites vegetales insaturados y margarinas que tengan un aceite vegetal como principal componente; c) leer los etiquetados de los alimentos para conocer el tipo y cantidad de grasas que contienen; d) limitar los alimentos que contienen grandes cantidades de grasas saturadas; e) limitar los alimentos ricos en azúcares y evitar añadir cantidades extra a los alimentos. ACTIVIDAD FÍSICA La actividad física suele disminuir durante la adolescencia, en particular en las chicas. La falta de actividad física se produce por un desconocimiento de los beneficios asociados a la práctica de actividad física, a la falta de motivación, a la falta de tiempo y, en muchos casos, a la falta de instalaciones adecuadas. Sería importante practicar y reforzar aquellas actividades de la vida ordinaria, como caminar habitualmente, subir y bajar escaleras, etc. CAUSAS DE DESEQUILIBRIOS ALIMENTARIOS EN ADOLESCENTES Las causas de desequilibrio alimentario y nutricional en adolescentes se pueden agrupar básicamente en tres: hábitos alimentarios no convencionales, trastornos del comportamiento alimentario y práctica de deportes de alta competición.

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Hábitos alimentarios no convencionales Los hábitos de los adolescentes se caracterizan por: a) una tendencia aumentada a saltarse comidas, especialmente el desayuno y, con menos frecuencia, la comida de mediodía; b) realizar comidas fuera de casa; c) consumir aperitivos o snacks, especialmente dulces; d) comer en restaurantes de comida rápida; y e) seguir gran variedad de dietas. En algunos casos se puede producir irregularidad en el patrón de las comidas. Lo más frecuente es el no desayunar o ingerir un desayuno nutricionalmente pobre. También se observa con elevada frecuencia la ingesta elevada de comidas preparadas y productos de preparación rápida (fast food), los cuales suelen caracterizarse por tener un alto contenido en energía, grasa saturada, sodio y bajo en fibra, vitaminas A y C, calcio y hierro. En la adolescencia se producen también con frecuencia la aparición de comportamientos alimentarios que contribuyen al desequilibrio nutricional, como dietas hipocalóricas no planificadas adecuadamente, dietas estrictas, dietas macrobióticas, consumo excesivo de determinados productos, etc. Las dietas vegetarianas, con ausencia de ingesta de huevos, carne y otros alimentos, favorecen la aparición de algunas situaciones carenciales, sobre todo de vitamina D y B12, riboflavina, calcio, hierro, cinc y otros oligoelementos. Cada vez está más extendido un tipo de comida rápida integrada por una serie de alimentos que están sometidos a una determinada preparación culinaria y que se conoce con el nombre de fast food. Este nuevo modo de comer presenta un fuerte componente social. El adolescente suele ser económicamente débil y los restaurantes de comida rápida ofrecen la posibilidad de reunirse con los amigos por poco dinero. Por tanto, cuando juzguemos la dieta del adolescente o realicemos educación nutricional, nunca debemos perder de vista el componente social-afectivo que va unido al consumo de este tipo de comidas. Sin embargo, hay que tener en cuenta que el consumo ocasional de este tipo de comidas no supone ningún daño nutricional si el resto de la dieta es equilibrada. Los alimentos en los restaurantes de comida rápida suelen contener un exceso de energía y pocos micronutrientes. Una comida típica estaría compuesta por una hamburguesa, patatas fritas, un pastel de manzana y un refresco de cola. Esta comida aporta aproximadamente 1.300 kcal, de las que el 44% son de grasa, el 46% de hidratos de carbono y el 10% de proteínas. Esta comida representa la mitad de los requerimientos diarios de energía y el 40% de lo recomendado para calcio y tiamina, 30% de hierro, 20% de vitamina C y 5% de vitamina A. Trastornos del comportamiento alimentario La obesidad nutricional, ligada a un balance energético positivo, por consumo de dietas hipercalóricas y una disminución progresiva de la actividad física, se presenta en una proporción importante de los adolescentes. La obesidad constituye a cualquier edad un problema sanitario de primer orden. Su desarrollo durante la adolescencia incluye, además de los aspectos comunes a esta situación, un impacto negativo en el desarrollo psicosocial.

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Las restricciones voluntarias de la ingesta de alimentos pueden conducir, en situaciones extremas, a la anorexia nerviosa, que afecta preferentemente a adolescentes jóvenes, predominando en el sexo femenino en una proporción de 10 a 1. Su perfil clínico es bien conocido, permaneciendo inaclarada su etiopatogenia. Los principales signos de alarma son: 1) queja constante sobre el peso o el tamaño corporal; 2) valoración frecuente del peso o mediciones de determinadas partes de su organismo; 3) comparación frecuente de sí mismo con algunas figuras ideales; 4) ausencia de la pubertad; 5) sentimiento de burla por sus compañeros; y 6) cambiar frecuentemente de forma de comer. Se admite que una gran influencia sobre este comportamiento de los adolescentes se debe al rechazo frecuente de la imagen corporal, el cual puede entenderse en tres vertientes distintas: 1) percepción del tamaño, creyendo que el cuerpo es más grande de lo que realmente es; 2) aspecto subjetivo, satisfacción o preocupación respecto a todo el cuerpo o a parte del mismo; y 3) componente conductal, en el que la persona evita situaciones que pueden originarle ansiedad. Práctica de deportes de alta competición Los adolescentes que practican deportes de alta competición se ven abrumados con frecuencia por las recomendaciones de sus entrenadores, en relación con la necesidad de ingerir suplementos dietéticos con el fin de mejorar su rendimiento físico. Probablemente la actividad física intensa no aumenta los requerimientos de nutrientes específicos, excepto de agua y calorías, para compensar el aumento de gasto energético y la pérdida de agua causada por el ejercicio. La cantidad de agua necesaria, en circunstancias normales, es generalmente de 1 ml/kcal de energía consumida. El agua es una prioridad durante el ejercicio. Una pérdida del 2% del peso corporal altera la homeostasis del volumen intracelular y extracelular en el organismo, provocando un descenso de la funcionalidad celular y de la volemia efectiva. Como consecuencia de esto último, disminuye la presión arterial media y el gasto cardíaco. Se reduce así la liberación de O2 a los músculos activos, lo que potencia la activación de las rutas glucolíticas anaerobias, con la consiguiente formación de lactato intramuscular y sanguíneo. En consecuencia, los sistemas cardiovascular, termorregulador, metabólico, endocrino o excretor, se encuentran mermados, lo que puede afectar a la aparición temprana de fatiga física y mental durante el ejercicio. Cuando la deshidratación alcanza niveles del 7-10%, puede provocar un paro cardíaco e incluso la muerte. Los trastornos de la alimentación son más frecuentes en los atletas de ambos sexos que en la población general. Presentan un riesgo especial aquellos deportes en los cuales el aspecto externo es importante y en los que un bajo peso corporal favorece los resultados, como es el caso de la gimnasia y el patinaje artístico. Se estima que entre el 15 y el 60% de las mujeres atletas presentan alteraciones de la alimentación.

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RESUMEN - La dieta equilibrada deberá proponerse de manera individual. - Para proponer una dieta equilibrada individual es necesario conocer el estado nutricional. - La valoración nutricional comprende: anamnesis, historia dietética, exploración clínica, antropometría, valoración del gasto energético (calorimetría) y datos bioquímicos. - Los índices de composición corporal más utilizados son el índice de masa corporal y el porcentaje de grasa total corporal. - Los objetivos nutricionales se deben ajustar a la velocidad de crecimiento y a los cambios en la composición corporal. - Las recomendaciones energéticas se deben ajustar teniendo en cuenta el peso corporal, la actividad física y la velocidad de crecimiento. - Se deben establecer hábitos alimentarios que promocionen la salud a corto, medio y largo plazo. - La educación nutricional debe respetar la independencia y la capacidad para hacer elecciones dietéticas adecuadas. - Se recomienda una dieta rica en cereales, verduras, frutas y aceite de oliva crudo. - Las causas más frecuentes de desequilibrio alimentario son los hábitos alimentarios no convencionales, trastornos del comportamiento alimentario y prácticas de deportes de competición. BIBLIOGRAFÍA –

Bueno M, Moreno LA, Bueno G. Valoración clínica, antropométrica y de la composición corporal. En: Tojo R, editor. Tratado de nutrición pediátrica. Barcelona: Doyma; 2000. p. 477-90.

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Moreno LA, González-Gross M, Kersting M, Molnar D, de Henauw S, Beghin L, Sjöström M, Hagstromer M, Manios Y, Gilbert CC, Ortega FB, Dallongeville J, Arcella D, Wärnberg J, Hallberg M, Fredriksson H, Maes L, Widhalm K, Kafatos AG, Marcos A, on behalf of the HELENA Study Group. Assessing, understanding and modifying nutritional status, eating habits and physical activity in European adolescents. The HELENA Study. Publ Health Nutr 2008; 11: 288-299. En este artículo se describe la metodología de valoración de la situación nutricional que se debería aplicar en el ámbito de los países europeos. Inicialmente se debería disponer de información sobre la historia personal y familiar referida al adolescente y su familia, así como aspectos socioeconómicos que pueden condicionar el estado nutricional. Para la valoración de la ingesta dietética se recomienda la utilización de recuerdos de 24 horas realizados durante al menos dos días no consecutivos. La actividad física se debería valorar, en la medida de lo posible, mediante métodos objetivos, como la acelerometría. La composición corporal se debe valorar mediante medidas antropométricas realizadas con un método estandarizado y por personal debidamente entrenado.

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Casas J, González-Gross M, Marcos A. Nutrición del adolescente. En: Tojo R, editor. Tratado de Nutrición Pediátrica. Barcelona: Doyma; 2000. p. 437-53.

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Moreno LA, Rodríguez G. Nutrición en la adolescencia. En: Gil A. Tratado de nutrición. Madrid: Acción Médica; 2005. p. 371-390.

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En este capítulo del completo Tratado de Nutrición, se revisan las características nutricionales de los adolescentes. Se valoran los requerimientos de energía, macro- y micronutrientes. Se hace especial hincapié en los patrones alimentarios y de estilos de vida que se observan a menudo en estos chicos. Se describen también los riesgos nutricionales asociados a dichos patrones y se hacen propuestas para mejorar la situación en la práctica habitual. –

Delemarre-van de Waal HA. Regulation of puberty. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2002; 16: 1-12. Excelente artículo de revisión donde se define la pubertad y adolescencia y se describe este proceso fisológico que constituye el final de la edad pediátrica. En él que se hace una descripción muy detallada sobre los mecanismos neurohormonales que modulan la producción y liberación de las hormonas gonadotropas.

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Mataix J, Sánchez M. Adolescencia. En: Mataix J, editor. Nutrición y alimentación humana. Madrid: Ergon; 2002. p. 869-81.

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Moreno LA, Rodríguez G, Garagorri JM. Metabolismo energético. Requerimientos. En: Bueno M, Sarría A, Pérez-González J, editores. Nutrición en Pediatría, tercera edición. Madrid: Ergon; 2007. p. 43-48.

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Sarría A, Moreno LA, Bueno M. Guía para la planificación dietética y promoción del bienestar nutricional. En: Tojo R, editor. Tratado de Nutrición Pediátrica. Barcelona: Doyma; 2000. p. 45-55.

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Sarría A, Moreno LA, Bueno M. Requerimientos nutricionales recomendados durante la niñez y la adolescencia. En: Tojo R, editor. Tratado de Nutrición Pediátrica. Barcelona: Doyma; 2000. p. 33-44.

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Sarría A, Moreno LA. Alimentación del adolescente. En: Bueno M, Sarría A, Pérez-González J, editores. Nutrición en Pediatría, tercera edición. Madrid: Ergon; 2007. p. 223-232.

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51. Nutrición en el niño con enfermedades crónicas R.A. Lama More

La enfermedad y la malnutrición tienen mecanismos de interacción y sus efectos se potencian: en caso de enfermedad se afecta todo el sistema y el riesgo de malnutrición es alto; por otro lado, la malnutrición interfiere negativamente en la evolución de una enfermedad crónica y está relacionada con un aumento de la morbilidad, estancia hospitalaria y mortalidad. En el niño por sus características clínicas y metabólicas el riesgo es mayor. A pesar del comentario anterior, no siempre es fácil concluir que la malnutrición como único factor, empeora el pronóstico de una enfermedad porque en general la disminución de la ingesta, produce una serie de cambios metabólicos que participan en el empeoramiento del pronóstico de la enfermedad. Ljungqvist y cols., por ejemplo, pudieron mostrar que una noche de ayuno en un individuo bien nutrido previo a la cirugía, condiciona una resistencia a la insulina con simultáneo balance nitrogenado negativo en el postoperatorio. Por ello, la organización de equipos que puedan estandarizar protocolos y centralizar experiencia es primordial en la estructura de una atención sanitaria moderna. FISIOPATOLOGÍA: MALNUTRICIÓN-ENFERMEDAD La enfermedad condiciona una disminución del apetito, disminución de la biodisponibilidad de los nutrientes y una alteración en la utilización metabólica de los nutrientes. Todo ello condiciona un desajuste entre la entrada y la necesidad de los nutrientes. Cuando el aporte energético proteico y de micronutrientes no es adecuado para cubrir los requerimientos de un individuo se inicia un proceso de adaptación metabólica, el cual entraña una serie de cambios en la utilización y oxidación de nutrientes, así como en los procesos de regulación de dicha utilización metabólica. En esta situación hay una lenta pérdida de proteínas periféricas y de proteínas viscerales. Sin embargo, en situación estable las proteínas perdidas en tejidos periféricos son utilizadas por los tejidos magros centrales. Cuando fracasa la adaptación metabólica se establece una malnutrición energético-proteica o subnutrición. En situación de enfermedad, el proceso de adaptación se dificulta por la alteración en el metabolismo intermediario de los nutrientes que conlleva la propia enfermedad; dicha alteración va a depender de los siguientes hechos: 1. Del estrés metabólico Es decir de la respuesta inflamatoria sistémica. Esta respuesta es similar en los diferentes tipos de estrés, es independiente del tipo y gravedad del insulto. Real-

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mente, el deterioro y la magnitud del impacto en el estado nutricional dependen de la velocidad con que se inicia la recuperación, es decir, de la longitud de la respuesta y no de la magnitud inicial de la misma. La producción de interleucinas que vehiculizan la respuesta inflamatoria condiciona el aumento en la secreción de hormonas de respuesta al estrés, que son catabolizantes (corticoides, catecolaminas, etc.). Estos cambios en los mecanismos reguladores afectan el requerimiento de aminoácidos (AA) como precursores obligados, ya que los cambios con repercusión metabólica más importantes son: la activación inmune, la producción de proteínas reactantes de fase aguda y la activación de defensas de la peroxidación. En las situaciones de estrés mencionadas: aumentan los requerimientos de determinados AA, algunos de los cuales se convierten en esenciales; son los AA llamados condicionalmente esenciales. Por ejemplo, para la activación y proliferación de las células inmunológicas aumentan los requerimientos de glutamina, generalmente para la síntesis de nucleótidos o para aportar nitrógeno al hígado para la síntesis de urea. Otro cambio condicionado por los mediadores inflamatorios es la síntesis de proteínas reactantes de fase aguda. Esta síntesis supone el 25% de la síntesis proteica total, se mantiene incluso durante la convalecencia y puede producir un desequilibrio de aminoácidos, sobre todo de los AA aromáticos. Por último, durante la situación de estrés metabólico se generan radicales libres que producen peroxidación lipídica y proteica, produciendo un grave daño celular. Para evitar este daño celular se activa el sistema de protección peroxidativa; el elemento más importante en este sistema es el tripéptido glutation (g glutamil-cisteína-glicina). El aumento en la síntesis de este tripéptido condicionará un aumento de los requerimientos de estos tres AA. En caso de malnutrición, la síntesis del tripéptido disminuye y tras la recuperación nutricional aumenta. 2. De la presencia o no de fracaso orgánico En este caso depende del órgano enfermo, ya que los diferentes órganos del sistema participan de manera diferente en el metabolismo intermediario de los nutrientes. Así, por ejemplo, el riñón aporta el 45% de la glucosa en situación de ayuno. Si el intercambio gaseoso no es correcto en enfermedades pulmonares o en caso de hipertensión pulmonar, la oxidación de nutrientes no es óptima, con disminución de la síntesis de ATP, requerida para el funcionamiento del sistema. En caso de hipertensión portal los nutrientes no llegan adecuadamente al hígado tras la absorción, hay una alteración del gasto cardíaco, la oxidación de los nutrientes tampoco ocurre adecuadamente en caso de fallo hepático se afecta la síntesis proteica, etc. También se afecta el metabolismo de las propias hormonas y péptidos reguladores del metabolismo intermediario. Esta afectación es diferente según el órgano afectado. Así, en caso de enfermedad renal hay una hiperglucagonemia porque la participación del riñón en la metabolización del glucagón es importante. Ocurre igual con la afectación hepática y la insulina. Al aumento de los requerimientos de algunos nutrientes se sumarán los cambios en el gasto energético y la oxidación proteica, así como una disminución de

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la ingesta por la anorexia inducida por las sustancias que desencadenan la respuesta inflamatoria sistémica, condicionará un déficit de los nutrientes que han sido utilizados en dicha respuesta. La malnutrición que se desarrolla tras el fracaso de la adaptación metabólica va a condicionar un aumento del daño del órgano afecto y alteraciones en el sistema inmunológico que aumentarán el riesgo de infección; ambas consecuencias empeoran a la vez el pronóstico de la enfermedad de base y la situación nutricional. Por todo lo dicho, es fácil pensar que es muy difícil poder demostrar que la malnutrición per se es el único factor que condiciona el empeoramiento del pronóstico. Cuando la enfermedad asienta en un individuo con un buen estado nutricional, los AA procedentes de proteínas de los tejidos periféricos son utilizados para la síntesis proteica visceral, el déficit va a depender del tamaño de este pool proteico endógeno y de la demanda de nutrientes producida por el estrés metabólico o por el estado de enfermedad. Si la enfermedad asienta en un individuo malnutrido, el pronóstico de la misma empeora. FUNCIÓN BARRERA DEL TRACTO GASTROINTESTINAL (TGI) El TGI, aparte de sus funciones de digestión y absorción de nutrientes y de ser el órgano que pone en marcha la utilización metabólica de los nutrientes, es un órgano inmunológico complejo y una barrera mucosa selectiva. La función barrera tiene cuatro componentes: 1. Flora microbiana normal: cercana al epitelio para evitar la adherencia de bacilos patógenos. 2. Propiedades mecánicas: a) capa mucosa que contiene mucinas e IgA secretora que previene la colonización de patógenos, proporciona un medio óptimo para el crecimiento de anaerobios obligados; b) peristalsis que permite un aclaramiento bacteriano; c) línea celular del epitelio. 3. Tejido linfoide gastrointestinal: incluye a los linfocitos intraepiteliales y de la lámina propia, folículos linfoides, placas de Peyer y el complejo nódulo linfático mesentérico. 4. Eje TGI-hígado: este sistema actúa como una barrera contra la traslocación de endotoxina. Las sales biliares son responsables de bloquear las endotoxinas intraluminales. El TGI como barrera es vulnerable durante las situaciones de estrés metabólico. En este sentido tienen gran importancia las alteraciones en el flujo sanguíneo regional, que condicionan isquemia esplácnica e hiperactividad simpática. Una alteración de la barrera GI condicionaría una traslocación de toxinas desde la luz a la circulación sistémica, con o sin traslocación bacteriana, todo ello implicado en el desarrollo de un síndrome séptico y fallo multiorgánico. SOPORTE NUTRICIONAL Por lo dicho previamente, el soporte nutricional debe incluir las siguientes fases:

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TABLA I. Valoración nutricional • Historia clínica: apetito, vómitos, deposiciones, actividad física - Curva ponderal - Porcentaje de la ingesta recomendada • Análisis de composición corporal: antropometría, BIA, bioquímica - Velocidad de crecimiento • Valoración del gasto y pérdidas: índices de absorción. Excreción de nitrógeno en orina - Gasto energético en reposo: calorimetría - Gasto energético total • Análisis de la ingesta • Balance energético-proteico • Monitorización

1. Valoración del paciente Lo más urgente en caso de enfermedad, es poder detectar a los pacientes malnutridos y a los que tienen riesgo de malnutrición. A los pacientes detectados se les realizará una valoración nutricional para incluirlo o no en un soporte nutricional. En la valoración del paciente es cada vez más importante contar con métodos de cribaje (screening) para detectar de forma rápida los pacientes malnutridos y los que tienen riesgo de malnutrición, y los que tienen riesgo de complicaciones, en todos los casos los pacientes deben ser evaluados e incluirlos en un plan de soporte nutricional. Otras veces se trata de pacientes nutridos con riesgo leve o con riesgo moderado que deben ser reevaluados frecuentemente por si necesitaran soporte nutricional en un momento determinado. Hay varios métodos validados en el paciente adulto, estos test pueden ser adaptados a la edad pediátrica, sin embargo hasta el momento actual no se han validado, en esta edad y en ellos su validación requiere modificaciones de adaptación. Estos métodos de cribaje del enfermo adulto son muy usados y conocidos, algunos únicamente tienen datos subjetivos: valoración global subjetiva (VGS) y otros incluyen datos objetivos: peso, talla, índice de masa corporal (IMC), albúmina, etc. En 2002, Sermet validó un método de cribaje para la edad pediátrica en los que incluye factores nutricionales y de enfermedad. En caso de malnutrición o cuando los pacientes tienen riesgo de malnutrición se debe realizar una valoración del estado nutricional. 1.1. Valoración del estado nutricional (Tabla I) En este apartado es importante considerar la historia clínica del paciente; en ella se debe valorar la edad de comienzo de su enfermedad, el tratamiento requerido, el cumplimiento del mismo, las características de la curva ponderal previa y de la velocidad de crecimiento, sus hábitos dietéticos, el apetito y su ingesta. La presencia o no de vómitos, el hábito intestinal, su actividad física y los procesos intercurrentes presentados.

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1.1.1 Análisis de la composición corporal En la clínica normalmente se utilizan los métodos descriptivos o indirectos que debe conocer el clínico para optimizar sus resultados. El método subjetivo permite valorar el estado general, el color de piel y mucosas, los signos clínicos carenciales y el tejido graso subcutáneo, así como la masa muscular en cuanto a volumen y consistencia. El método antropométrico es muy importante, pero las medidas deben ser realizadas por un explorador adiestrado, siempre el mismo y utilizando básculas, estadiómetros y cintas homologadas de precisión. Los datos se comparan con un patrón estándar que, según las recomendaciones de la OMS, deben corresponder a la misma raza y país. En nuestro medio se usan las tablas de la Fundación Orbegozo, y actualmente las de Ferrándiz y las de Carrascosa. Para clasificar el estado nutricional se admiten los índices de relación peso/talla: • Índice de Waterlow o porcentaje de peso ideal para la talla del paciente; su autor únicamente clasificó la subnutrición en leve (90-80%), moderada (8070%) y grave (< 70%). • Porcentaje de talla para la edad: detecta los déficits de crecimiento. • Índice nutricional: relaciona peso-talla-edad. • Índice de masa corporal (peso/talla en metros2): en la edad pediátrica ha resultado útil en la valoración de la obesidad. En el enfermo crónico hay que considerar que el peso puede estar artefactado por las características de la propia enfermedad (ascitis o retención hídrica) o por el tratamiento (diálisis peritoneal). Por ello tiene interés la valoración de perímetros y pliegues. Se valora el perímetro cefálico en los niños menores de 2 años. En todas las edades se mide el perímetro del brazo y los pliegues cutáneos del tríceps, bíceps, subescapular e ilíaco. Con los pliegues se puede calcular la masa corporal grasa y restándola del peso total, se obtiene la masa corporal magra. - Método de bioimpedancia, cada vez más usado en clínica. Se admite como un método de extraordinaria utilidad a pie del enfermo; además es muy eficaz para la valoración longitudinal del paciente. Lo más difícil es la elección de las fórmulas a usar. Este método eléctrico permite conocer de cerca las fluctuaciones en el contenido hídrico del cuerpo. - Método bioquímico. Determinación de las proteínas de vida media corta. De ellas la más usada es la prealbúmina o transtirretina; en esta valoración hay que tener en cuenta que en los niños con insuficiencia renal grave los niveles de prealbúmina están falsamente elevados y que en los pacientes con fallo hepático los niveles son bajos por déficit de la capacidad de síntesis. Las proteínas de vida media algo más larga (8-10 días), como la transferrina, se elevan en situaciones de ferropenia y disminuyen en el caso de infecciones crónicas, por lo que en esas situaciones no son un buen marcador de la síntesis proteica. - Índice creatinina/talla: tiene el inconveniente de requerir la recogida de orina de 24 horas y que su aumento puede estar en relación con una situación catabólica intensa, pero su relación con la masa muscular total hace que

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sea un índice útil para la valoración de este compartimiento, que contiene el 60% de la proteína corporal total. 1.1.2 Gasto energético y pérdidas Se determina por un método factorial que incluye: GET = Gasto energético basal (GEB) + gasto energético por actividad + termogénesis inducida por la dieta (TID) + gasto por enfermedad + energía perdida (heces, orina, etc.) + recuperación ponderal (en caso de enfermedad crónica). En caso de poder medir el gasto energético en reposo por calorimetría, el gasto por enfermedad se considera incluido y en caso de reagudización de la enfermedad con estrés metabólico grave se debe excluir la energía para recuperación ponderal. Si no es posible realizar calorimetría, el cálculo se puede realizar utilizando las fórmulas de la literatura, como las fórmulas de Shoefield. Se debe analizar la excreción de nitrógeno en orina de 24 horas si es posible, asumiendo que el nitrógeno ureico en orina corresponde a la proteína oxidada. 1.1.3. Ingesta dietética Debe ser valorada utilizando por lo menos dos métodos: un recuerdo de 24 horas y un registro dietético de 5-7 días de duración; la dieta registrada debe ser calibrada para conocer la ingesta de nutrientes y conocer la posible carencia de aporte de algún macro o micronutriente. 1.1.4. Balance energético proteico Balance nitrogenado = ingesta N – (nitrógeno excretado en heces + nitrógeno excretado en orina + nitrógeno obligatorio en orina + pérdidas insensibles). Balance energético = ingesta de energía – (gasto energético basal + gasto energético por actividad física + TID). 1.1.5. Valoración funcional Aunque el análisis de la composición corporal es importante a la hora de valorar el estado nutricional, esta valoración es incompleta sin valorar la función. Cuando la malnutrición es grave hay alteración física con disminución de la fuerza muscular y mental con depresión psíquica y disminución de la capacidad de atención. Todas las alteraciones físicas y mentales revierten con la realimentación. Sin embargo, cuando la malnutrición grave ocurre en edades precoces, las alteraciones mentales pueden ser perennes. Se han referido alteraciones funcionales en la función respiratoria, pancreática, gastrointestinal, endocrina y cardiovascular en caso de malnutrición grave. También se ha descrito un retraso en la cicatrización. Así, en los pacientes quemados se ha objetivado que el soporte nutricional instaurado precozmente disminuye el tiempo de cicatrización y de ingreso. Esta afectación funcional multiorgánica objetivada en caso de malnutrición condiciona un empeoramiento del órgano afecto en caso de enfermedad.

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1.2. Valoración de la función del TGI En caso de que la enfermedad de base no sea del TGI, es importante conocer si el tracto gastrointestinal puede ser utilizado para realizar el soporte nutricional y el grado de compromiso dentro de la afectación de la enfermedad de base. Conocer si su funcionamiento es adecuado permitirá decidir la biodisponibilidad de los nutrientes aportados. Además, permitirá decidir el tipo de fórmulas a usar para el soporte nutricional, si es posible la utilización de dietas poliméricas o enteras, si es necesario el uso de dietas hidrolizadas o si es obligada la utilización de fórmulas elementales. Si la enfermedad de base es del TGI: es importante conocer los índices de absorción de grasa y nitrógeno antes y después de instaurar el tratamiento dietético por si fuera necesario aportar parte o todos los requerimientos vía parenteral. 1.3. Valoración de la enfermedad de base y del tratamiento Permite conocer el grado de estrés metabólico en caso de agudización intercurrente (exacerbación respiratoria aguda, fibrosis quística –FQ–), infección en caso de insuficiencia renal crónica (IRC), colangitis en caso de enfermedad biliar, etc. Es importante conocer el grado de afectación en caso de fracaso de órganos así como el pronóstico del mismo. Este pronóstico en ocasiones depende de la edad; en caso de IRC por ejemplo, si el inicio es connatal, un buen aporte nutricional favorece el crecimiento y prolonga la vida media de la función renal. Lo mismo ocurre con la afectación del TGI cuyo crecimiento termina a los 9 años de edad. 1.4. Valoración del riesgo nutricional (Tabla II) Tras la valoración inicial, un paciente es considerado de riesgo y candidato a recibir soporte nutricional, por los siguientes motivos: • Porque la composición corporal revela una depleción de los depósitos. • La ingesta está muy disminuida. • Las pérdidas de nutrientes están muy aumentadas. • El estrés metabólico es importante. • Existe un fracaso orgánico. • Requiere un tratamiento agresivo para su enfermedad de base (diálisis, trasplante, etc.). Clínicamente es interesante contar con índices clínicos de riesgo para hacer la indicación de un modo sencillo. En ellos se tienen en cuenta la afectación nutricional y el grado de estrés. Normalmente se intentan utilizar como marcadores para una intervención precoz; de este modo se pretende que la intervención nutricional sea tan eficaz que mejore el pronóstico de la enfermedad. Sin embargo, es muy difícil el diseño de esta valoración ya que en el pronóstico de una enfermedad intervienen otros factores además del nutricional. Recientemente se han publicado guías clínicas para detectar el riesgo nutricional aplicable en diferentes situaciones diseñadas para pacientes adultos. En el

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TABLA II. Valoración rápida del grado de malnutrición y enfermedad (Modificado de J. Kondrup). Grado de malnutrición

Gravedad de la de la enfermedad

Soporte Nutricional

0 = Normal

IW >90%; Talla > 90% Edad Curva ponderal normal Ingesta adecuada

No enfermedad

No necesita

1 = Leve

IW > 80% Curva ponderal lenta Función normal o estable. Ingesta del 60-80% Afectación antropométrica leve

Enf. crónica estable: cirrosis, IRC, FQ, diabetes, cáncer, intervenciones leves, complicaciones quirúrgicas leves

Suplementos orales. Monitorización

2 = Moderado

IW: 75-80% Curva plana o Pérdida de peso Pliegues y perímetros: Z < 0. Déficit subclínico de micronutrientes. Prealbúmina < 18 mg/dl

Cirugía mayor. Quimioterapia. Radioterapia

Soporte nutricional especializado: monitorizar la ingesta

3 = Grave

IW < 75% Pérdida de peso Ingesta < 25% Afectación funcional Afectación clínica

Trauma mayor, quemadura, complicaciones posquirúrgicas graves, TMO, trasplante hepático, Tx renal, sepsis, pancreatitis grave.

Soporte nutricional especializado: nutrición enteral o nutrición parenteral

Puntuación

IW: índice de Waterlow. IRC: Insuficiencia renal crónica, FQ: Fibrosis quística, TMO: Trasplante de médula ósea.

paciente pediátrico no podemos hablar de pérdida de peso y la elección del índice masa corporal como parámetro de relación peso/talla no es el mejor índice; el índice de Waterlow daría mejor referencia por ser un porcentaje del peso ideal para la talla del niño (Tabla II). En general, se acepta que todos los pacientes deben ser evaluados al ingreso en el hospital, así como al realizar un diagnóstico de riesgo; en ambos casos deben ser evaluados de modo frecuente. 2. Elección de los nutrientes requeridos Tras la valoración completa del paciente, su enfermedad, y tratamiento, así como las características de la ingesta (apetito, hábitos) se programa la cantidad total de aportes. Conocidos los hábitos dietéticos se intenta en primer lugar adecuar los aportes a su dieta. En general, si la enfermedad de base es de afectación

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grave, normalmente coincide con un apetito disminuido; a este hecho se añade la mala utilización de nutrientes, según la participación del órgano afecto en el metabolismo intermediario en ocasiones es necesario controlar la ingesta de determinados nutrientes que son esenciales, como ocurre por ejemplo cuando es necesario restringir o controlar los aportes de fósforo o potasio en el enfermo con IRC, el control del volumen en caso de insuficiencia cardiaca o hipertensión grave o el control de la ingesta proteica en caso de IRC o fallo hepático. En ninguno de los casos mencionados es posible poder realizar todos los aportes con alimentos naturales; en estos casos es necesario el uso de fórmulas artificiales que deben suplir los aportes de alimentos naturales que se deben mantener en el niño. Estos cambios dietéticos se hacen más estrictos en el caso de que el paciente presente alguna enfermedad metabólica secundaria a un déficit enzimático congénito de alguna vía metabólica del metabolismo de los AA, hidratos de carbono o grasas. El aporte proteico debe intentar conseguir un balance nitrogenado neutro o positivo y se deben tener en cuenta los requerimientos de los AA condicionalmente esenciales en caso de estrés metabólico, como se ha mencionado en el apartado de fisiopatología. El aporte de kilocalorías no proteicas normalmente debe contener hidratos de carbono y lípidos. 3. Elección de la vía a utilizar Si es posible, es mejor utilizar la vía oral con dieta suplementada, pero en el caso de enfermedad crónica es relativamente frecuente la utilización de la vía enteral con sonda. Normalmente si el programa de soporte nutricional se realiza para un tiempo inferior a 2 meses es aconsejable la utilización de una sonda nasogástrica. En caso de enfermedad crónica la indicación de una nutrición enteral con sonda nasogástrica es poco frecuente y se reduce a una hiperalimentación perioperatoria. En un enfermo crónico es más frecuente la instauración de nutrición enteral de larga duración, en estos casos es más aconsejable la utilización de sondas de gastrostomía endoscópica percutánea, para poder mantener la nutrición enteral nocturna a largo plazo, sobre todo en los lactantes y niños pequeños. 4. Método de administración Durante la edad pediátrica lo aconsejable es mantener una ingesta oral y se eligen para ello las tomas del día. Se debe realizar el aporte diurno con alimentos naturales, completándose el aporte requerido por el paciente con fórmulas de nutrición artificial administradas durante la noche, utilizando bomba de nutrición enteral. En ocasiones, como ocurre con los pacientes cardiópatas hemodinámicamente inestables, es necesaria la utilización de la nutrición enteral durante las 24 horas del día para evitar los aumentos del gasto cardíaco que normalmente se producen con el fraccionamiento dietético. Cuando el paciente no es capaz de deglutir por trastornos neurológicos o la ingesta oral está muy disminuida (anorexia intensa, lesiones esofágicas secundarias a quimioterapia, estenosis esofágicas en los niños con epidermolisis bullosa)

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se prefiere administrar el alimento por sonda pero de modo fraccionado durante el día, ya que los estímulos tróficos son mejores cuando la dieta es fraccionada. 5. Elección de la fórmula La selección de la fórmula a utilizar depende de la edad, de la patología de base y de los requerimientos y del funcionamiento de TGI. En la edad pediátrica en nuestro país, únicamente hay fórmulas diseñadas para lactantes. En el caso de afectación del TGI se pueden utilizar fórmulas con las proteínas hidrolizadas o elementales, en caso de enfermedad con fracaso de órgano se puede alterar la densidad energética (cardiopatía, FQ, etc.) o aumentar las calorías no proteicas por gramo de nitrógeno (en caso de IRC), utilizando fórmulas modulares para suplir la fórmula de inicio elegida. En las ocasiones en que es necesaria la restricción de fósforo o de potasio, contamos con una fórmula diseñada para lactantes (Kindergen®), cuyo contenido de fósforo y de potasio es casi despreciable, en ocasiones es necesario asociar a fórmulas de inicio para mejorar el aporte de fósforo. En caso de fallo hepático es aconsejable aumentar el aporte de AA ramificados, aconsejándose suplir la fórmula con un módulo de AA ramificados. En ocasiones suele poder usarse una fórmula diseñada para lactantes con fallo hepático (Generaid plus®). En general, durante la edad pediátrica se utilizan fórmulas modulares para alterar el porcentaje calórico de los nutrientes en las fórmulas diseñadas para lactantes normales. Estas fórmulas suplementadas se utilizan normalmente hasta la edad de 2 años. En los niños mayores solo tenemos una fórmula elemental (Damira elemental®), fórmulas poliméricas estándar (Ensure Junior®, Isosource junior®) con y sin fibra e hipercalóricas (Ensure Junior plus®, Resource Junior®, Nutrini Energy®). En los niños mayores, en caso de fallo orgánico (IRC, fallo hepático, cardiopatías congénitas, etc.) es necesario el uso de fórmulas diseñadas para pacientes adultos. En estas situaciones debemos tener en cuenta la osmolaridad y los micronutrientes de estas fórmulas cuando son utilizadas en pacientes pediátricos. Siendo la glutamina un AA condicionalmente esencial en situaciones de enfermedad, se ha recomendado la administración enteral de la misma en determinadas situaciones patológicas, consiguiéndose reducir la morbilidad infecciosa y disminuir el tiempo de ingreso hospitalario. Este hecho tiene una extraordinaria importancia clínica, no sólo en pacientes con enfermedad del TGI, sino también en los pacientes con un estrés metabólico grave. En caso de enfermedad por error innato en el metabolismo que requiera tratamiento dietético, el soporte nutricional se puede realizar con fórmulas adecuadas según el déficit enzimático, fórmulas que están perfectamente adaptadas para las distintas edades de los pacientes. Nutrición enteral domiciliaria Se instaura cuando es necesaria la utilización de la vía enteral a largo plazo. Esta técnica requiere el adiestramiento de la familia, para lo cual es necesario el

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ingreso del niño con su madre. El inicio de la nutrición enteral domiciliaria siempre debe hacerse en el hospital, para que el nutricionista conozca la tolerancia del niño a la nutrición enteral y la madre sepa reconocer las posibles complicaciones, que además conozca el material a utilizar y el modo de adquisición de dicho material. Vía parenteral Cuando el TGI no es útil para cubrir los requerimientos energético-proteicos totales es necesaria la instauración de nutrición parenteral. En el caso de fracaso intestinal crónico el paciente debe ser preparado para una nutrición parenteral domiciliaria. En nuestra experiencia la nutrición parenteral de larga duración no solamente se ha indicado por patología primaria del TGI, en ocasiones la mala tolerancia secundaria a otra patología (etiología oncológica) o pacientes en los que las pérdidas son tan elevadas que con los aportes GI no llegamos a cubrir los requerimientos (epidermolisis bullosa). Para una nutrición parenteral prolongada es necesaria la instauración de un catéter central y deben evitarse las complicaciones metabólicas, sobre todo las hepatobiliares, que pueden llegar a comprometer la vida del niño. El médico debe tener en cuenta que una nutrición parenteral domiciliaria es de alto riesgo y debe estar monitorizada por profesionales con especial dedicación al soporte nutricional para disminuir el número de complicaciones metabólicas y técnicas. Hay que tener en cuenta que la bolsa de nutrición parenteral contiene más de 50 elementos, por lo que su preparación debe ser cuidadosa y será realizada en farmacias que estén adiestradas en la preparación de las mismas. El adiestramiento de los padres en el cuidado del catéter debe realizarse de modo cuidadoso, ya que es la única manera de disminuir las complicaciones infecciosas. Monitorización Tras la instauración de un soporte nutricional en caso de enfermedad crónica es obligada la monitorización del paciente. Los tiempos para realizar la monitorización dependerán del grado de afectación del paciente. En general, se establecerá en principio una frecuencia mensual y posteriormente trimestral. El objetivo es corregir errores en los primeros cálculos y actualizar los aportes si se consigue la ganancia ponderoestatural programada. La monitorización se hace con el análisis de la composición corporal y la realización de balances energético-proteicos. RESUMEN En el caso de enfermedad crónica, el riesgo de subnutrición o malnutrición es alto. Esta malnutrición condiciona un empeoramiento del pronóstico de la enfermedad de base. La malnutrición está causada por una disminución de la ingesta y una mala utilización metabólica de los nutrientes. Esta última depende de la respuesta inflamatoria sistémica, del tipo de órgano afecto y del grado de afectación. Es importante poder detectar precozmente a los pacientes que requieren un soporte nutricional específico.

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Para realizar el soporte nutricional se debe: 1. Detectar precozmente si el paciente debe o no recibir un soporte nutricional, tiene riesgo de malnutrición o si únicamente se deben monitorizar los aportes. 2. Valorar al paciente. En cuanto a su enfermedad (grado de estrés y tratamiento) y en cuanto al estado nutricional (composición corporal, análisis del gastoingesta, etc.). 3. Determinar el aporte energético proteico requerido. 4. Elegir la vía de administración: oral suplementada, enteral y parenteral. En la edad pediátrica siempre que sea posible se debe mantener la ingesta oral aunque sea en mínimas cantidades. Lo más frecuente es que se elija la oral suplementada con o sin enteral. 5. Se debe elegir la fórmula y el método de administración. 6. Cuando el soporte es prolongado es necesario instaurar una nutrición artificial domiciliaria. Hay que tener en cuenta que los riesgos de una nutrición parenteral de larga duración son muy elevados. 7. Por último, es muy importante la monitorización del soporte nutricional. BIBLIOGRAFÍA –

Christine A. Russell. The impact of malnutrition on healthcare costs and economic considerations for the use of oral nutritional supplements. Clin Nutri 2007 Suppl 1, 1-32. Suplemento dedicado al Symposium realizado en el 28 Congreso de la ESPEN. Se revisa la evidencia en el uso de suplementos orales en el soporte nutricional del paciente con enfermedad crónica. Se analiza el impacto económico que supone la malnutrición en los pacientes de enfermedad crónica.

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ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition. Ed Valentín L, Schütz T, Allison S, Howard P, Pichard C, Lochs H. Clin Nutr 2006; 25:177-360. Publicación de las guías clínicas de la Sociedad Europea de Nutrición enteral y Parenteral (ESPEN). Información basada en evidencia acerca de los problemas de tiempo, dosis, composición y ruta de administración del soporte nutricional.

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García de Lorenzo A, Zarazaga A, García-Luna PP, González-Huix F, López-Martínez J, Miján A, et al. Clinical evidence for enteral nutritional support with glutamine: a systematic review. Nutrition 2003; 19: 805-11. Se analiza de manera sistemática la calidad de la evidencia científica para establecer una recomendación basada en la eficacia de la nutrición enteral enriquecida con glutamina en diferentes situaciones médicas y quirúrgicas. Se han considerado: los beneficios de la administración de glutamina vía enteral en las diferentes situaciones patológicas y las dosis, duración y tiempo de iniciación de las dietas enriquecidas con glutamina. Se concluye que las dietas con glutamina son bien toleradas, que la glutamina mejora la función inmunológica, reduce el tiempo de estancia en el hospital y mejora la mucositis postratamiento en los pacientes con patología oncológica. La dosis y duración varía en dependencia de la situación patológica; el inicio debe ser precoz.

–

Kondrup J, Allison SP, Elia M, Vellas B, Plauth M. Educational and Clinical Practice Committee, European Society of Parenteral and Enteral Nutrition (ESPEN). ESPEN guidelines for nutrition screening 2002. Clin Nutr 2003; 22: 415-21.

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Guía clínica para el cribaje del riesgo nutricional aplicable a la comunidad y al hospital basado en la evidencia científica disponible hasta el 2002. Los datos no pueden basarse en metaanálisis porque en general los estudios de seguimiento en soporte nutricional son simplistas y, o bien se utiliza una sola fórmula, o bien los distintos métodos de soporte son usados de modo intercambiable en el mismo paciente. En el cribado que proponen los autores se utilizan datos que en el paciente pediátrico no son igualmente útiles, tales como el índice de masa corporal. –

Kyle UG, Unger P, Dupertuis YM, Karsegard VL, Genton L, Pichard C. Body composition in 995 acutely ill or chronically ill patients at hospital admission: a controlled population study. J Am Diet Assoc 2002; 102: 944-55. Es un estudio muy interesante porque compara la composición corporal de la población enferma con controles. La población estudiada fue de 1990 pacientes, 995 enfermos y 995 controles. Se concluye que, a pesar de objetivarse diferencias mínimas entre pacientes y controles utilizando el índice de masa corporal, la masa corporal magra (MCM) en los pacientes fue significativamente inferior que en los controles. Por otro lado, el 25% de los enfermos agudos y el 37% de los crónicos tenían un índice de MCM por debajo del percentil 10, sin embargo, sólo el 15% de los agudos y el 18% de los crónicos tenían un IMC igual o menor de 20 kg/m2.

–

Marchand V, Motil KJ. Nutrition support for neurologically impaired children: A clinical report of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006; 43: 123-35. Artículo de revisión acerca del soporte nutricional en los pacientes encéfalopatas.

–

Maroulis J, Kalfarentzos. Complications of parenteral nutrition at the end of the century. Clin Nutr 2000; 19: 295-304.

–

Robbins J. Transthyretin from discovery to now. Clin Chem Lab Med 2002; 40: 118390. Es una revisión de la utilidad de la transtiretina como marcador de malnutrición y enfermedad crónica, desde su descubrimiento en 1950.

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Kyle UG, Kossovsky MP, Karsegard VL, Richard C. Comparison of tools for nutritional assessment and screening at hospital admission: A population study. Clin Nutri 2006; 25: 409-417. Se analiza la sensibilidad, especificidad y el valor predictivo de la valoración global subjetiva (SGA), índice de riesgo nutricional (NRI), el método de cribaje para la malnutrición universal (MUST) utilizado por la Sociedad de Nutrición Británica y el test de riesgo nutricional-2000 (NRS-2002). En una población de 995 pacientes. Conclyen que el de mayor sensibilidad y especificidad fue NRS-2000. El estado nutricional y riesgo puede ser valorado por SGA, MUST y NRS-2000 en pacientes hospitalizados.

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Warady BA, Vimal Chadha Chrocic Kidney disease in children: The global perspectiva. Pediatr Nephrol 2007; 22: 1999-2009. Artículo educacional. Analiza el estado de los conocimientos actuales acerca de la insuficiencia renal en los niños, hacen hincapié en que la información acerca de la incidencia y prevalencia limitada e imprecisa. Concluye que es necesario conocer si el potencial impacto de la intervención es el deseado.

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OBESIDAD INFANTIL La obesidad en el niño y en el adolescente es el trastorno nutritivo crónico más frecuente, constatando, al igual que en adultos, un incremento progresivo en los últimos treinta años, en todos los países desarrollados. En Estados Unidos de Norteamérica, se ha triplicado la presencia de sobrepeso (de acuerdo con la definición de la CDC) en el rango de 2 a 19 años en este período; desde el 5,1% en la década de los 70 hasta el 17,1% en el registro del año 2003 al 2004. En España, en el período comprendido entre 1984 (Estudio Paidos) y 2000 (Estudio enKid), la prevalencia de obesidad ha aumentado del 5 al 15% y la de sobrepeso entre los 2-17 años es del 24,7%, según la última Encuesta Nacional de Salud en el 2005. Asimismo, el estudio AVENA desarrollado en el 2000-2002, sobre una muestra de 2.320 adolescentes entre 13 y 18 años, demostró una prevalencia de sobrepeso más obesidad en adolescentes del 25,6% y 19,13% respectivamente. La obesidad infantil consiste en la acumulación excesiva de tejido adiposo que conduce a un incremento en el riesgo de padecer patologías asociadas, principalmente cardiovasculares y metabólicas, así como de la mortalidad, lo que motiva a los profesionales y a las estructuras sanitarias a intentar su prevención. En la población infantil, el retraso en la aparición de comorbilidades hasta la vida adulta dificulta una definición precisa de la obesidad en función de riesgos futuros. La evidencia científica indica, que la obesidad en la primera década de la vida y, sobre todo, desde el comienzo de la segunda, es una enfermedad que tiende a cronificarse y agravarse. Se asocia progresivamente a cambios en la distribución y depósitos de grasa corporal y al desarrollo de comorbilidad. El desvio del IMC y de la circunferencia de la cintura hacia la derecha contribuye a incrementar el riesgo, como demuestran el estudio Galinut y Bogalusa, afectando a la estructura y función de órganos y aparatos importantes en la economía humana y repercute negativamente en el metabolismo, la regulación hormonal, la homeostasis, así como la conducta, la autoestima, la aceptación social de los niños y adolescentes y en su calidad de vida. La obesidad ha favorecido que enfermedades consideradas del adulto se presenten en la primera década de la vida, como diabetes tipo 2 y el síndrome metabólico (Fig. 1). ETIOPATOGENIA Tradicionalmente la obesidad se clasifica, de acuerdo con su etiología, en dos grandes grupos: obesidad primaria o exógena y obesidad secundaria (Tabla I). Se considera obesidad primaria a aquella debida a un desequilibrio entre la ingesta y el gasto energético, sin ninguna patología subyacente identificable como causa del incremento ponderal (3-5%). Dentro de la obesidad secundaria se incluí-

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Psicosocial

Neurológico

Baja autoestima Depresión Trastornos alimentarios

Pseudotumor cerebri Piel

Intertrigo Acantosis nigricans

Pulmonar

Apnea sueño Asma Intolerancia al ejercicio

Cardiovascular

Dislipemia Hipertensión Coagulopatía Inflamación crónica Disfunción endotelial Síndrome metabólico

Gastrointestinal

Cálculos biliares Esteatohepatitis Pancreatitis Renal

Glomeruloesclerosis

Endocrino

Diabetes tipo 2 Pubertad precoz

Músculo-esquelético

Epifisiolisis cabeza femoral Enf. de Blount Fractura antebrazo Pie plano

Sd. ovario poliquístico Hipogonadismo Hipovitaminosis D

Cáncer?

Accidentabilidad

R Tojo, R Leis 2005. Modificado de Ebbeling 2002. Figura 1. Complicaciones de la obesidad infantil.

an aquellos derivados de mutaciones genéticas conocidas o de patologías endocrinológicas, neurológicas, iatrogénicas o de cualquier otra causa. Actualmente, esta división no es aceptable pues, si bien la obesidad secundaria a enfermedades orgánicas como el hipotiroidismo o el hipercortisolismo sigue siendo, aunque infrecuente, identificable y tratable en la mayoría de los casos, la dificultad del análisis de la función que desempeña la dotación genética individual en le obesidad humana, hace difícil la exclusión sobre su implicación en los casos anteriormente identificados como primarios. Se han identificado la participación de 600 genes, marcadores y regiones cromosómicas asociados o ligados a fenotipos de obesidad. La obesidad causada por enfermedades monogénicas es infrecuente (en torno al 5%) y cursa con clínica grave y muy precoz, que debe ser evaluada en centros terciarios de forma precoz. La consecución de un adecuado equilibrio energético se establece a través de un complejo mecanismo, que actúa fundamentalmente a tres niveles: aparato digestivo, tejido adiposo y sistema nervioso. Hoy se reconoce el tejido adiposo como un órgano fundamental en la regulación energética, dotado de acciones locales (autocrinas y paracrinas) y a distancia en el cerebro, músculo, páncreas e hígado (endocrinas).

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TABLA I. Clasificación de la obesidad infantil. 1. 2.

Primaria o exógena Secundaria 2.1 Síndromes dismórficos S. de Prader-Willi S. de Laurence-Moon S. de Bardet-Bield S. de Borjeson-Forssman S. de Carpenter S. de Cohen S. de Alström S. ligado al cromosoma X Pseudohipoparatiroidismo 2.2 Lesiones del sistema nervioso central Traumas Tumores Infecciones 2.3 Endocrinopatías Hipopituitarismo Hipotiroidismo Síndrome de Mauriac Síndrome de Stein-Leventhal Síndrome de Cushing Impregnación corticoidea

La obesidad es una enfermedad compleja y multifactorial, determinada por la interacción de factores genéticos, biológicos, socioeconómicos, conductuales y ambientales actuando a través de mediadores fisiológicos de ingesta y gasto de energía, pero en definitiva lo que se produce es un desajuste crónico del balance energético, por un aumento en la ingesta y/o por una disminución sistemática en el gasto de energía (Fig. 2). Según la magnitud del desequilibrio, la obesidad se produciría en un plazo más o menos largo, aunque al parecer bastante prolongado, ya que estudios experimentales a corto plazo de experimentación de voluntarios sanos, muestran que la ganancia de peso es reversible al recuperar una alimentación normal. Las modificaciones tanto cualitativas como cuantitativas de los hábitos dietéticos, con mayor ingesta calórica total, así como de hidratos de carbono simples y grasas saturadas; asociadas a una drástica disminución de la actividad física, son aceptadas como los determinantes mayores del incremento progresivo de la prevalencia de obesidad. En la población pediátrica ya existe evidencia del efecto deletéreo ejercido en el índice de masa corporal por la inactividad física, estimada en horas de televisión al día o del abuso de hidratos de carbono purificados contenidos en las bebidas comerciales. Junto a las modificaciones en el estilo de vida y a la eventual predisposición genética al desarrollo de obesidad, se han estudiado múltiples factores de diversa etiología, por su potencial implicación en el desarrollo de la obesidad. Entre ellos se

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Tamaño ración

↑ Ingesta grasa

Horas de televisión

↓ Actividad física espontánea

↑ Masa grasa

Susceptibilidad genética

↓ Actividad física programada

↓ Gasto energético

Obeso

Figura 2. Accesibilidad y coste alimentos.

han propuesto la existencia de una disminución de la tasa metabólica en los sujetos obesos, factores psicológicos que modificasen la actitud frente a la ingesta e incluso factores socioculturales que determinasen la cantidad y calidad de los alimentos. Son muchos los estudios que señalan el mayor riesgo de obesidad tendría una base genética, pues en ellos se observa: 1) existe buena relación entre el peso de los padres y de los hijos; 2) sólo el 10% de los niños será obeso si no lo es ninguno de los padres, frente al 50% si lo es uno de ellos y cerca del 80% si son ambos; 3) la correlación ponderal es mayor en gemelos homocigotos que en heterocigotos; 4) las diferencias de peso en gemelos, a largo plazo, son pequeñas, incluso para hermanos que han vivido separados y criados en diferentes ambientes. DEFINICIÓN La obesidad, desde el punto de vista conceptual, se define como un incremento del peso corporal a expensas del aumento del tejido adiposo. La obesidad, definida como un acúmulo excesivo de grasa, es un diagnóstico comprometido en la infancia y en la adolescencia. De esta definición general se deduce que para diagnosticar obesidad hay que medir la grasa corporal, para lo cual se dispone de métodos directos e indirectos. Aunque hay métodos directos, como la densitometría y otras técnicas introducidas más recientemente para valorar la cantidad y distribución de grasa, en la práctica clínica la estimación indirecta mediante la valoración de parámetros antropométricos sigue siendo la técnica de mayor utilidad. Dentro de los parámetros antropométricos (Tabla II) se obtendrán las siguientes medidas: peso, talla, perímetro braquial (en el brazo izquierdo no dominante), pliegues cutáneos (tricipital y subescapular izquierdo o del lado no dominan-

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TABLA II. Indicadores antropométricos de obesidad en el niño y el adolescente. Indicadores generales de obesidad

Criterios diagnósticos

• Curvas de peso para la talla

> P90

Peso (kg) • Peso relativo = ——————————— = *100 Peso ideal para talla (kg)

> 120 123-130: Grado I 130-140: Grado II 140-150: Grado III > 150: Grado IV

Peso talla • Índice nutricional = —————————––––––––—— = *100 > 120 Peso ideal para (P50) talla ideal (P50) Peso (kg) • Índ. Quetelet (IMC) = ——————— Talla2 (m)

> P85: Sobrepeso P95: Obesidad < P90: Sobrepeso

• Pliegue subescapular • Pliegue del tríceps

> P95 > P95

Indicadores generales de obesidad • Pliegue subcapular/pliegue del tríceps • Pliegue de la cintura/perímetro de la cadera • Perímetro de la cintura/perímetro del muslo

No bien estandarizado No bien estandarizada No bien estandarizado

te) y perímetros cintura-cadera importante en obesidad troncular, ya que son factores de riesgo cardiovascular en la edad adulta. Entre todos los índices utilizados destacan: 1) Relación peso/talla, se calcula habitualmente en niños pequeños, valorando la relación de estas medidas independiente de la edad. Para ello se dispone de patrones percentilados o percentiles (P). También se puede calcular la puntuación Z. Su interpretación sería: entre P10-P90 (- 1,28 < Z 1,28) riesgo de sobrenutrición y por encima de P95 (Z > 1,65) riesgo de obesidad. 2) Indice de masa corporal (IMC) o Índice de Quetelet. En la actualidad se acepta que la obesidad infantil se define en función de los valores del índice de masa corporal (IMC) referidos a cada edad y sexo, siendo el resultado de dividir el peso en kilogramos por la talla en metros al cuadrado (kg/m2). Este índice presenta buena correlación con el contenido graso corporal tanto en niños como en adultos. Con respecto a la definición de obesidad en el adulto, diversos organismos internacionales incluyendo la Organización Mundial de la Salud (OMS) establece un valor normal del IMC en el adulto por debajo de 25 kg/m2, considerando

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la existencia de sobrepeso cuando el IMC se encuentra entre 25 y 29,9 kg/m2 y obesidad cuando es igual o superior a 30 kg/m2. En la población infanto-juvenil este consenso está dificultado por las características del crecimiento y desarrollo. El Grupo Internacional de Trabajo sobre Obesidad (Internacional Obesity Task Force) (OTF) define actualmente el sobrepeso en niños como un IMC comprendido entre los percentiles 91-98, referido a las referencias de Cole y la obesidad como un percentil igual o superior al 99, por medio de una extrapolación de los valores correspondientes a 25 y 30 kg/m2 en el adulto, respectivamente. En nuestro medio, en el Informe de la Sociedad Española para el Estudio de Obesidad (SEEDO) del año 2005 se incorporan los datos del estudio enKid y posteriormente los del estudio AVENA publicados en el 2006. El Centro de Control de Enfermedades de EEUU (CDC), en su informe del año 2006, coincidiendo con la propuesta de la OMS establecen como necesaria la comparación del IMC del niño con valores de referencia en función de la edad, sexo y la población a la que pertenece. Su valoración se debe hacer en curva percentilada o con el cálculo de puntuaciones Z. Se define obesidad cuando el IMC > 95 o puntuación Z > 1,65. Los niños con valores de IMC entre el P85 y el P95 tienen riesgo de obesidad. Es esencial señalar que valores elevados sólo significan sobrepeso. Para discriminar si se trata de un exceso de grasa (obesidad) o de masa magra (constitución atlética) habrá que realizar la medida del perímetro braquial y del pliegue cutáneo o bien realizar cálculos de la composición corporal. Recientemente, Freedman y cols. señalan que un niño presenta exceso de grasa corporal cuando su IMC supera el percentil 95 y existe evidencia a favor de que su definición óptima se obtiene aplicando este punto de corte, o de forma más restrictiva, el de dos desviaciones estándar (SD) por encima del valor medio de este parámetro estimado en individuos de la misma población, edad y sexo, coincidiendo con la propuesta de la OMS. Como puntos de corte para el grado II y III (equivalente a los 30 y 40 kg/m2 de adultos) propone utilizar el exceso en un 50% y el 100% sobre el valor medio del IMC. Finalmente, cuando nos referimos a menores de 2 años, pese a la ausencia de consenso, se emplea habitualmente el percentil 95 del peso para la talla como límite para considerar la existencia de sobrepeso u obesidad DIAGNÓSTICO La valoración de un niño con sobrepeso y obesidad se fundamenta en una historia clínica específica para orientar la etiología de la obesidad y cuantificar la gravedad de la misma (Tabla III). Hay que precisar, que la obesidad simple o exógena representa un 95% de la obesidad en la infancia y en la adolescencia. Iniciaremos el estudio mediante una historia clínica completa, teniendo un cuidado especial en la detección de antecedentes familiares de obesidad y de diabetes, así como una exploración física adecuada con objeto de valorar la distribución de grasa, la existencia de hipogenitalismo y la existencia o no de acantosis nigricans, suelen tener una talla normal o por encima de lo normal debido a que

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TABLA III. Diagnóstico de obesidad. Historia familiar - Peso y talla de padres y hermanos - Actitud ante la obesidad del niño - Hábitos alimenticios - Estilo de vida y nivel sociocultural - Enfermedades asociadas a la obesidad Historia personal - Peso y talla al nacer - Evolución del peso y talla - Alimentación materna/introducción de alimentación complementaria - Comienzo de obesidad - Conducta del niño - Actividad física - Encuesta dietética (3 días) Exploración física - Peso. Talla. Índice de masa corporal. Peso relativo - Medición de pliegues cutáneos - Distribución de la grasa. Fenotipo: obesidad generalizada, androide, ginoide y visceral - Estadio puberal. Genitales - Psiquismo

tienen una velocidad de crecimiento acelerada. En la mayoría de los casos, las obesidades patológicas (1% de la obesidad infantil) van acompañadas de otros signos o síntomas que facilitan el diagnóstico, como talla corta, retraso mental o signos dismórficos. No es necesaria la práctica de exámenes de laboratorio para el diagnóstico de obesidad exógena; sin embargo, sí es recomendable la toma de tensión arterial, y la realización de analítica para la identificación de individuos con riesgo de desarrollar complicaciones posteriores. En niños con factores de riesgo cardiovascular (antecedentes familiares, distribución troncular, etc.) se debe determinar el perfil lipídico, la glucemia basal y los niveles de insulina. Se ha obervado que los niveles de la proteína C reactiva, como marcador de inflamación general, se correlaciona positivamente con el IMC. Se puede establecer que los dos parámetros importante en la exploración clínica del niño obeso son la talla y la edad ósea, teniendo en cuenta la descripción clínica previa, se puede plantear el diagnóstico diferencial siguiendo el algoritmo de la figura 3. PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO El incremento de la prevalencia de la obesidad infantil, ha generado la necesidad de una intervención institucional coordinada para su prevención. Así, en el 2004, la 57 ª Asamblea Mundial de la Salud perteneciente a la OMS, la declara epidemia del siglo XXI y aprueba la creación de una estrategia sobre alimentación, actividad física y salud. En este contexto el Ministerio de Sanidad y Con-

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Exceso grasa corporal IMC > Fenotipo

Normal o elevada

Maduración ósea normal o acelerada

Normal

Dismórfico

Talla

Síndromes (Tabla II) Baja

Maduración ósea retrasada

Maduración ósea acelerada Obesidad

Obesidad nutricional

Endocrinopatía - GH - Hipotiroidismo - Mauriac - Otros

Endocrinopatía - Corticoides - Cushing - Pubertad precoz

Figura 3. Algoritmo diagnóstico de la obesidad.

sumo elaboró en el 2005 la estrategia para la nutrición, actividad física, y prevención de la obesidad (NAOS), cuya finalidad es una mejora en los hábitos alimentarios y la promoción de la actividad física en la población, dedicando especial atención a la prevención en la etapa infantil. La estrategia mundial considera que una alimentación no saludable y la falta de actividad física constituyen las causas principales de las enfermedades evitables. El abuso de las tecnologías de la información, el conocimiento y la comunicación (TIC) no solo ha aumentado el tiempo de inactividad, sino que también produce importantes efectos en la composición y en la calidad de la dieta y en los patrones de alimentación, existiendo cada vez más evidencia de que hay una tendencia a incrementar la ingesta total de energía. Así, las estrategias de intervención, implican a múltiples colectivos profesionales y sociales. Las directrices para la elaboración del Plan Integral de Obesidad deben ser multidisciplinares, ya que ningún tratamiento aislado es totalmente satisfactorio. Se distinguen tres elementos en el tratamiento de la obesidad infantil: 1) El tratamiento conductual; 2) La intervención nutricional; y 3) Incremento de la actividad física (Fig. 1). Las alternativas farmacológicas y quirúrgicas disponibles constituyen opciones excepcionales en el niño obeso. Las recomendaciones del Comité de Expertos para la Evaluación y Tratamiento de la Obesidad del año 1998, aconsejaban la reducción ponderal para los niños mayores de

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6 años cuyo IMC superaba el percentil 95 respecto a su edad y sexo, recientemente este mismo Comité recomienda medidas preventivas en niños con IMC normal, estructurando acción terapéutica en función de su exceso de peso y de sus comorbilidades. La experiencia demuestra que lo más importante es conseguir la adhesión del niño y del entorno familiar y social a los principios de la prevención y tratamiento de la obesidad y el sobrepeso. Los objetivos en el tratamiento comunes a todos los pacientes serían: 1. Reducción de la ingesta de energía mediante la modificación de la alimentación y el uso de alimentos convencionales. 2. Incremento del gasto de energía mediante el aumento de la actividad física tanto no estructurada como planificada. 3. Incremento del gasto de energía mediante el descenso de la actividad sedentari.a Disminuir la masa corporal, manteniendo la masa magra. 4. Modificación de la conducta y hábitos relacionados con la alimentación y la actividad. 5. Participación de toda la familia en el proceso del cambio. Para su consecución se hace necesario la participación multiinstitucional y multidisciplinar. 6. La terapia cognitivo-conductual en niños y padres se presenta como esencial para el cambio hacia estilos de vida más saludables y su mantenimiento en el tiempo. Para mejorar el cumplimiento se deben establecer cronogramas pactados, que ayudan a prevenir las recaídas y ganancias futuras 7. Disminuir los factores de riesgo cardiovascular y metabólico. La identificación de estos últimos facilitaría los mecanismos de adhesión al tratamiento y condiciona gran parte del éxito terapéutico. El objetivo debe centrarse en lentificar la tasa de ganancia de peso e IMC, en mantener el peso inicial o disminuirlo según la intensidad de la obesidad, la edad, y la presencia o no de comorbilidad, asgurando un normal crecimiento y desarrollo. Aspectos fisiopatológicos y nutricionales La intervención terapéutica eficaz en la obesidad es aquella que permite conseguir un balance energético negativo entre la ingesta y el gasto energético total diario (GETD) (Fig. 1). Las necesidades energéticas o requerimientos totales están determinadas por tres compartimientos, el metabolismo basal, el ejercicio físico y la termogénesis, en el caso del niño también están determinadas por el crecimiento. El gasto metabólico basal (GMB) se define como la cantidad de energía que se consume en estado de reposo y ayunas, supone entre el 60-70% del GET. El término gasto energético en reposo (GER) se refiere al gasto en 24 h en reposo incluyendo también el coste derivado de la ingesta de alimentos. El cálculo del GER puede llevarse a cabo a través de fórmulas ecuación de Schofield, que sigue siendo la más utilizada, y la de la OMS del 2004. La calorimetría indirecta (CI) permitirá ajustar mejor los aportes al estimar el gasto individualmente. Dentro del gasto energético para crecimiento, la aceleración del crecimiento y de la maduración característicos de la adolescencia, va a

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provocar un aumento del gasto energético, y junto al sexo (mayor en varones) son los factores que explican la variabilidad del gasto energético a esta edad. El siguiente componente más importante del gasto energético es la actividad física. La actividad física se calcula en función de un coeficiente que oscila entre 1,0 en reposo y 2 en máxima actividad. El gasto para actividad física es la variable que la persona puede controlar más fácilmente para modificar el gasto energético total, ya que supone entre el 15-30% del gasto energético total. El gasto energético por actividad puede variar desde 1,1 a 10,3 kcal/kg por hora. Se ha acuñado el término de niveles de actividad física (PAL, del inglés Phisical Activity Levels) para recomendar los objetivos deseables para la población general. El PAL se define como el cociente entre el gasto energético total y el gasto energético basal. El PAL expresa la energía gastada diariamente como un múltiplo de la tasa metabólica en reposo. Por ejemplo, un PAL de 1,4, indicaría que el gasto energético total sería un 40% por encima del gasto energético basal o en reposo para mantener el peso corporal. La Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Unión Europea en su proyecto Eurodiet, incluye entre sus objetivos de actividad física alcanzar un PAL menor o igual a 1,75 para mantener un peso adecuado y evitar el exceso de éste y la obesidad. La teoría de que el gasto energético puede estar implicado en la etiopatogenia de la obesidad se basa en estudios que demuestran una base genética de menor gasto energético total o de un menor gasto, debido a la termogénesis en determinados individuos con mayor tendencia al aumento del peso con carácter familiar. Los estudios realizados mediante CI no han demostrado requerimientos calóricos totales en obesos adultos inferiores a 1.250 Kcal. Inicialmente deben ajustarse a los requerimientos estimados para su edad, ya que generalmente los obesos ingieren dietas de alto contenido calórico. En personas obesas se recomienda “ajustar” el peso que se aplica a las fórmulas, ya que estas personas no solo tienen incrementada la masa grasa sino también un 25% de masa magra respecto a las personas no obesas de igual talla; además, sobreestimaríamos los requerimientos (porque el tejido adiposo es metabólicamente poco activo y contribuye escasamente al metabolismo basal). Intervención nutricional El tratamiento dietético del paciente obeso es uno de los pilares fundamentales en el manejo de la obesidad. El principio de la intervención dietética se fundamenta en ajustar la energía y los nutrientes a las necesidades reales del niño. Se pueden seguir tres tipos de dieta en función del aporte calórico de cada una de ellas: 1. Consejo nutricional o dieta equilibrada con normal aporte calórico (DBNC) 2. Dieta equilibrada con bajo aporte calórico (BLCD). 3. Dieta con muy bajo aporte calórico (VLCD). El tipo de dieta que se debe prescribir varían en función de la edad del niño, según el grado de obesidad, el tiempo de evolución y la presencia y gravedad de las patologías concomitantes. En los niños y adolescentes con sobrepeso y en

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Pocas veces al mes (con moderación)

Agua

Varias veces a la semana 2-3 raciones al día Diario 3-5 raciones al día Diario 3-5 raciones al día Diario 6-11 raciones al día

Figura 4. Piramide de la dieta mediterránea/atlántica saludable.

obesidades leves, se puede establecer como primera pauta el consejo nutricional y una DBNC o con muy ligera restricción, junto a la promoción de la actividad física y la disminución del sedentarismo. En obesidades moderadas, se hace necesario una intervención nutricional con una dieta BLCD, Solamente en las obesidades graves y presencia de comorbilidad habrá que recurrir a una VLCD y/o dietas desequilibradas en macronutrientes. 1. Consejo nutricional o dieta equilibrada con normal aporte calórico La prevención de la obesidad puede ser alcanzada a través de cualquier intervención que resulte de un equilibrio entre la ingesta y el gasto de energía. La estrategia de cambios alimentarios debe ir dirigida al consumo de una dieta mediterránea-atlántica, reconocida internacionalmente como muy saludable (Fig. 4). Es muy difícil establecer una dieta en los niños y en los adolescentes por lo coercitivo del término y por la falta de adhesión de ellos. Por ello, hoy en día, es preferible hablar de “normas alimentarias”, que es un plan estructurado pero abierto encaminado a reducir el aporte energético, atenuar el rendimiento calórico de los alimentos aportados y corregir las anomalías del patrón alimentario. Estas normas dietéticas deben ser variadas, adaptarse a los hábitos familiares y a los gustos individuales detectados en la encuesta dietética. Además de la instauración de un régimen dietético, hay algunas recomendaciones generales destinadas a dicha reducción de la ingesta calórica, como la reducción en el con-

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TABLA IV. Tamaño de los servicios o raciones. Alimentos Verduras y hortalizas Frutas Carne Pescado Huevos Lácteos Arroz, pasta Legumbres Patatas Pan Aceite

Frecuencia

Cantidad por ración

2 raciones diarias 2 raciones diarias 3-4 raciones diarias 3-4 raciones diarias 2-3 raciones diarias 3-4 raciones diarias 3-4 raciones diarias 2-3 raciones diarias 3-4 raciones diarias 2-3 raciones diarias Diariamente

150-200 g 80-100 g 80-100 g 120-150 g 60-100 g 150-200 g 50-80 g 50-60 g 100-150 g 60-80 g 30-50 cc

TABLA V. Raciones en crudo de cada uno de los grupos de alimentos. Leche y derivados (1 ración)

Carne, pescados y huevos (1 ración)

• • • •

• 125 g de carne • 150 g de pescado • 70 g huevo

200 ml de leche 125 g de yogur 40 g queso manchego semigraso 60 g de queso fresco

Cereales, legumbres, frutos secos (1 ración)

Verduras y hortalizas (1 ración)

• • • •

• 200 g de verduras • 250 g de hortalizas

30 g de cereales 70 g de arroz y pasta 70 g de de legumbres 30 g de frutos secos

Frutas (1 ración) • 150-200 g de frutas

sumo de alimentos concentrados en calorías, evitando el picoteo o el consumo de calorías huecas, fomentando alimentos bajos en calorías, pero ricos desde el punto de vista nutricional, como frutas, verduras y el de alimentos integrales permitiendo mayor saciedad, disminución de las porciones y modificaciones en la preparación de alimentos (Tablas IV y V). 2. Dieta equilibrada baja en calorías Este tipo de dieta se caracteriza por la reducción en el aporte de energía, se adaptara la dieta en función de las premisa anteriores, no más del 30% de los requerimientos calóricos teóricos. En general 1/4 a 1/3 de la ingesta previa, para decidir el grado de descenso de ingesta se puede recurrir al valor del IMC, intentando en la medida de lo posible descender el peso hasta el considerado ideal. Es necesario que la dieta, sea equilibrada desde el punto de vista nutricional, es decir, con adecuada proporción en principios inmediatos con discreta elevación del contenido proteico (17-20% del contenido calórico total) para

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prevenir pérdidas derivadas hacia la gluconeogénesis, con proteínas de alto valor biológico en ingesta mínima de 0,8-1 g/kg de peso corporal descenso de la grasa hasta el 20-30% del total con una ratio poliinsaturados/saturados de 0,8-1 y, mantener los hidratos de carbono en torno al 50-60% de las calorías totales, se aconseja el consumo de glúcidos ricos en fibra y almidones que tiene un efecto saciante mayor, con restricción de azucares refinados y, con una ingesta de agua de 1,5 ml/kcal/día. Las dietas hipocalóricas hiperproteicas son bien toleradas, ya que las preoteínas tienen un efecto saciante y disminuyen el rendimiento energéticos. La reducción en el consumo de grasas es con la reducción calórica total, la modificación que oferta una respuesta mayor en cuanto a la pérdida de peso. Es fundamental que las dietas sean aceptadas por el niño, por eso es aconsejable hacer modificaciones en el menú habitual, que facilitará su cumplimiento. Otra variedad de estas dietas son aquellas con alimentos intercambiables, basadas en las normas de la Asociación Americana de Dietética y consiste en emplear varios tipos de alimentos que pueden ser sustituidos por otros de semejante valor calórico que permite realizar un menú distinto cada día (Tablas IVV). Un buen método guía para la restricción moderada de la ingesta de energía es la dieta “semáforo”, que divide los alimentos en once categorías (doce con las bebidas) y los separa en tres grupos de colores que corresponde a los de los semáforos: verde o de consumo libre, amarillo o precaución y rojo de consumo esporádico, según su valor nutritivo y calórico. Los verdes son poco energéticos y ricos en nutrientes, vitaminas y minerales, los amarillos tienen un contenido energético y de nutrientes equilibrado y los rojos tienen alto valor energético, baja densidad de nutrientes y un alto contenido en grasas o en carbohidratos simples (Tabla VI). La participación de la familia y el apoyo conductuales se consideran esenciales. Estas medidas de reducir la ingesta calórica en la proporción indicada permitirán alcanzar el objetivo de pérdida del 10% en 6 meses o en un año, lo ideal para pasar a un programa de mantenimiento y una rentabilidad metabólica suficiente. Estará indicada una dieta hipocalórica moderada especialmente si la obesidad es progresiva e incide en niños de más de 6-7 años. Se estima un ritmo de pérdida de peso correcto de 225-450 g/semanales, dependiendo del nivel de actividad y del IMC de partida; en casos de IMC superiores se pueden conseguir pérdidas mayores de 500-1.000 g/semana. De cualquier manera muchas veces es el seguimiento constante y la reiteración de las consultas estableciendo pactos gastronómicos con los niños, lo que proporciona mayor rendimiento terapéutico. 3. Dieta muy baja en calorías Esta dieta es útil si fracasa el tratamiento más conservador o si la situación inicial de obesidad grave y comorbilidad (dislipemia, alteraciones del metabolismo de la glucosa e insulina, esteatosis hepática, hipertensión, apnea del sueño, pseudotumor cerebri, complicaciones ortopédicas y cardiovasculares) exige una

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TABLA VI. Alimentos de la dieta “semáforo“. Luz verde - Verduras y hortalizas, tomates, pimientos, champiñones - Frutas frescas - Agua natural Luz ámbar -

Cereales (pan, pasta, arroz) Legumbres. Patatas Frutos secos Aceite de oliva, girasol, maíz Lácteos semidesnatados Huevos (2-3 semana) Pescados Carnes (no embutidos)

Luz roja -

Cereales (azucarados para desayuno) Fritos (incluidas patatas) Frutos secos (almendras, cacahuetes, girasol) Lácteos enteros, quesos grasos, mantequilla) Carnes (cerdo, cordero con grasa, pato, ganso, embutidos) Dulces, repostería, cacaos Bebidas, excepto agua o zumo natural no azucarado.

Tomado de Bueno M, Sarria A, Pérez González JM (eds.). Nutrición en Pediatría (2ª ed). Madrid: Ergon; 2003. p. 343-354.

rápida pérdida de peso manteniendo o aumentando la masa magra. Las VCLD suministran menos de 12 kcal/kg de peso ideal/día con aportes de 800 kcal/día, el aporte de proteínas es de 1,5-2 g/kg/día (máximo 100 g día), con proteínas de alto valor biológico procedentes de la carne magra, aves, pescados, huevo, o bien proteínas incorporadas a fórmulas comerciales o en polvo, que representa el 60-66% de las calorías. Los hidratos de carbono sufren una importante restricción (1 g/kg de peso ideal para la talla, inicio de 25 g/día e ir aumentando sin superar el 20% de las calorías de la dieta). El aporte de grasa es 20-24%. Además, el adolescente debe consumir una cantidad significativa de agua (1,52 litros/día) y 15-20 g/día de fibra. Habitualmente las VLCD se lleva a cabo mediante dietas-fórmulas, líquidas o en polvo que sustituyen todas las comidas. En general, contienen de 10-80 g/día de hidratos de carbono y pueden aportar hasta 30 g/día de fibra. Usadas como única fuente de alimentación producen pérdidas de 1,5-2 kg/semana. Se trata de un tratamiento agresivo y de corta duración, habitualmente menos de 12 semanas, poco utilizadas en pediatría y cuando se indican en casos concretos, bajo la estrecha vigilancia del especialista y en régimen de hospitalización. Este régimen no debe mantenerse más de

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diez semanas, tras los cuales y tras haber conseguido el 120% del peso ideal para la talla, se pasa a dietas de 1.200 kcal/día, lo que aporta el 48% para varones y el 55% de la ingesta calórica total recomendada en las RDA. Los resultados con este tipo de dieta son contradictorios y no está claro que suponga un beneficio a largo plazo cuando se compara con dietas menos restrictivas. Se recomienda suplementación vitamínica en todas las dietas con aporte calórico inferior a 1.300 kcal (son deficitarias en hierro, zinc, magnesio y vitaminas del grupo B), por lo que se aconsejan complejos vitamínicos en pacientes que las sigan largos períodos de tiempo. Actividad física El ejercicio incrementa el gasto energético y completa la acción de la restricción del aporte sobre el balance energético, a pesar de su valor limitado para producir balances energéticos negativos importantes, se debe recomendar por una serie de efectos beneficiosos: disminuye la lipogénesis, aumenta el consumo energético y disminuye la masa grasa. Aumento de la sensibilidad a la insulina, aumento del C-HDL que confiere un perfil no aterogénico, favorece la utilización de ácidos grasos por el músculo, preservación de la masa muscular y de la masa magra total. El ejercicio físico combinado con dieta es más eficaz para perder peso, disminuir la grasa abdominal y mejorar el rendimiento cardiocirculatorio (nivel de evidencia A), pero solo con ejercicio las pérdidas de peso son modestas, por tanto debe considerarse como una medida adicional. Los esfuerzos se deben orientar en dos vertientes: por un lado, disminuir el tiempo dedicado a actividades sedentarias; por otro, incrementar la actividad física cotidiana y el tiempo dedicado al juego dinámico. Diversos estudios demuestran la existencia de una asociación positiva entre las horas dedicadas a la televisión a los videojuegos y el exceso de peso. Su repercusión en el gasto energético total diario permite diferenciar dos tipos de actividad física: 1) Actividad física espontánea (AFE),ocupa la mayor parte del gasto por actividad física, tiene gran peso en el gasto energético total, elevando el gasto basal durante todo el día; 2) Ejercicio físico o actividad física, intensa, planeada, estructurada y repetitiva, en el momento actual continúa el debate para determinar la actividad necesaria para mantener el peso, la mayoría de los autores señalan 2530 minutos diarios de actividad moderada (aeróbicos) al menos 5 días a la semana (y a ser posible todos los días de la semana) o de 60 minutos de una actividad física moderada e intensa al menos 5 días a la semana durante 6-7 días a la semana (Tabla VII). Tratamiento conductual La modificación de los hábitos de conducta y el apoyo psicológico son imprescindibles para motivar al niño y a la familia en la reducción del peso. Es fundamental integrar al entorno familiar y la psicología del niño, ya que no es infrecuente observar una cierta permisividad y proteccionismo de los hábitos alimenticios y conductuales del niño obeso por parte de los familiares. Johnson

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TABLA VII. Formas de ser activo. Actividades que se pueden hacer cada día -

Ayudar en las tareas de la casa Ayudar en las tareas de la casa Jugar al aire libre Salir a pasear Subir las escaleras

Actividades para hacer 3-5 veces a la semana - Actividades AERÓBICAS - Actividades DEPORTIVAS RECREATIVAS Actividades para hacer 2/3 veces a la semana - Actividades OCIO Y TIEMPO LIBRE - Actividades FUERZA y FLEXIBILIDAD Actividades a restringir - Ver la TV - Videojuegos y juegos de ordenador - Estar sentado más de 30 min

indica que el ambiente óptimo para el niño obeso es aquel en que los padres colaboran facilitando alimentos sanos, pero en el que el niño/adolescente asume el control de cómo debe consumirlos. Sin embargo, esta modificación de los hábitos alimentarios no es mantenida en el tiempo a largo plazo y suele conllevar la recuperación del peso perdido hasta en un 80-90% de los casos. Este hecho constituye no solo el fracaso terapéutico si consideramos que el mantenimiento del nuevo peso es tan importante o más que la pérdida inicial, sino que genera en el paciente una frustración que tendrá una influencia negativa en los siguientes intentos de pérdida de peso. El tratamiento conductual del niño obeso debe iniciarse con un adecuado acercamiento por parte del profesional, siempre considerando el componente de reprobación social de la propia condición, cierta culpabilidad, baja autoestima, ansiedad y cierto grado de distorsión en la comunicación. Los programas son llevados a cabo por un equipo multidisciplinar y a través de reuniones periódicas o contacto a través de vía telefónica, televisiva o Internet. La intervención se centra en tres puntos: 1. La monitorización: la forma más habitual de realizarla es a través del registro de alimentos consumidos y de la actividad física realizada por parte del propio paciente. Este método permite identificar las conductas erróneas y planificar una intervención sobre las mismas 2. La modificación: hay factores físicos, sociales y cognitivos que dificultan la perpetuación de los cambios sugeridos. Se entrena al paciente para elaborar respuestas frente a los mismos.

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3. Los refuerzos: enseñar al paciente a reconocer los logros e insistir en las ventajas que suponen. Es importante enseñar al paciente a identificar los estímulos ambientales y cognitivos que bloquean la modificación de comportamientos. Se explica la importancia de comer despacio y mantener una alimentación variada, así como a resolver las barreras que surgen para el seguimiento de las pautas establecidas con respecto a la realización de ejercicio y el consumo de alimentos. El tratamiento conductual debe estructurarse en torno a objetivos claros y alcanzables, describiendo los mecanismos a emplear para alcanzarlos. La piedra angular del mismo es la automonitorización, acompañada del control de estímulos, la reestructuración cognitiva, la solución de problemas y la prevención de recidivas, extendiéndose hasta las actitudes referentes a la comida o al ejercicio físico y considerándose el tratamiento más eficaz a largo plazo en la obesidad infantil. Los programas más efectivos son aquellos que proporcionan períodos largos de contacto con estrecho seguimiento y que ofrecen una planificación estructurada sobre las conductas que deberán modificarse. Tratamiento farmacológico La utilización de fármacos anorexígenos o lipolíticos en pediatría es aún limitada y, al igual que los adultos, siempre debe combinarse con un cambio en los hábitos de vida. En la actualidad solo existen dos principios activos aprobados por la Administración de Alimentos y medicamentos de los EE.UU. (FDA), para el tratamiento de la obesidad infanto-juvenil: la sibutramina y el orlistat, en pacientes de más de 16 y 12 años de edad, respectivamente. Sin embargo, la Agencia Europea e Medicamento (EMEA) no contempla el empleo de ninguno de ellos por debajo de los 18 años de edad. La sibutramina es un inhibidor de la recaptación de serotonina, dopamina, y noradrenalina, al que se le atribuye un efecto anorexigénico central y termogénico periférico. Su seguridad no ha sido probada en menores de 16 años, estudios en adolescentes han mostrado un descenso del metabolismo basal, sin efectos beneficiosos adicionales a la restricción calórica en la reducción ponderal. Los efectos adversos parecen menores que con otros fármacos, aunque se ha descrito como simpaticomimético, taquicardia e hipertensión. El orlistat, producido por la bacteria Streptococus toxitricini, actúa como un potente inhibidor de las lipasas pancreática que a dosis de 120 mg tres veces al día, disminuye la absorción de grasa en un 30%. Los efectos secundarios que puede provocar es diarrea, flatulencia y aumento importante del contenido graso de las heces; durante el tratamiento se precisa la suplementación con vitaminas liposolubles. Este fármaco produce una reducción media del IMC de –1,9 kg/m2, disminuye el riesgo cardiovascular, ya que desciende los valores de colesterol total, c-LDL y mejora la resistencia periférica a la insulina. Siempre que se asocie a medidas dietéticas y ejercicio físico. Probablemente en un futuro próximo podría indicarse su uso con una dieta hipocalórica en adolescentes con obesidad grave, para conseguir la pérdida de peso y el mantenimiento de la misma a largo plazo.

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Tratamiento quirúrgico Fomentada por los resultados en los pacientes obesos adultos, la cirugía bariátrica se está comenzando a aplicar a pacientes adolescentes. Hay sociedades que han emitido sus recomendaciones para la elección de candidatos, como la American Pediatric Surgical Association Clinical Task Force on Bariatric Surgery: 1. No pérdida de peso tras 6 meses de tratamiento coordinado por un equipo multidisciplinar. 2. Paciente en estado de maduración superior a un Tanner III. 3. Obesidad con un IMC > 40 kg/m2 asociado a comorbilidades graves (diabetes mellitas tipo 2, apneas obstructivas, pseudotumor cerebri). 4. Obesidad con un IMC > 50. 5. Evaluación médica y psicológica previa. 6. Embarazo no previsto en un año. 7. Problemas graves de socialización. 8. Buen apoyo familiar. 9. Los pacientes deben estar bien seleccionados e informados. 10. Los pacientes deben tener capacidad para tomar decisiones informadas. Pese a ello, para considerar a un adolescente candidato a la cirugía bariátrica, además de las estimaciones antropométricas (IMC > 40 kg/m2) y la presencia de comorbilidades asociadas, es preciso considerar el crecimiento corporal y cognitivo del paciente, siendo escasos en el momento actual los centros provistos de equipos multidisciplinares para la realización y seguimiento de estas intervenciones. Es el único tratamiento de la obesidad mórbida, aunque solo habrá que recurrir a ella en casos extremos y siempre cuando hayan fracasado las terapias convencionales y se haya completado el proceso de crecimiento y maduración. El pediatra de atención primaria debe ”detectar la población de riesgo”, sobre la que deberá incidir de manera especial promoviendo la adquisición de hábitos alimentarios saludables y de actividad física. Si el seguimiento es estrecho, podrá detectar precozmente el sobrepeso y la eficacia de medidas será mayor. En todas las etapas de la edad pediátrica se ha evidenciado una correlación entre determinadas características clínicas del individuo y su familia y la obesidad del adulto, con factores de riesgo que se demuestran en el estudio enKid, tanto sociodemográficos como de antecedentes de la primera infancia y estilos de vida en el desarrollo de obesidad infantil. Normalmente las cifras del IMC disminuyen a partir del primer año de vida hasta los 5-6 años de edad, en que aumentan de nuevo, conocido como rebote adiposo. Numerosos estudios han relacionado el adelanto de este con el desarrollo de obesidad. Por último, la adolescencia supone otra de las etapas de riesgo, la probabilidad de un niño obeso de convertirse en adulto obeso aumenta del 20% a los 4 años, a un 80% en la adolescencia, debiendo proveer recomendaciones para un balance energético adecuado. Se debe invertir esfuerzos en enseñar a los niños y a sus padres hábitos de vida saludable que puedan mantenerse de forma indefinida en la edad adulta.

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INTRODUCCIÓN La anorexia (AN) y la bulimia nerviosas (BN) son trastornos del comportamiento alimentario (TCA) en las que el hecho común es la obsesión por adelgazar, constituyendo la tercera causa de enfermedad crónica entre los adolescentes del mundo occidental. Son enfermedades con trascendencia social sobre las que el pediatra tiene un importante papel en la detección precoz y especialmente en el establecimiento de medidas preventivas. Se trata de una alteración multifactorial, de base biopsicosocial en la que intervienen la predisposición genética, las características y dinámica familiares, los conflictos psíquicos y las influencias y expectativas de la sociedad. Es evidente que para el desarrollo de ambas enfermedades se precisa tanto una vulnerabilidad biológica y una predisposición psicológica individual como la influencia de la sociedad con su culto a la delgadez. Una vez establecida la alteración del comportamiento alimentario, la malnutrición es la principal responsable de las alteraciones psíquicas y mentales que cronifican la enfermedad. El sexo femenino es un factor de riesgo no solo por la influencia cultural, sino también por las características biológicas. No obstante, los TCA pueden aparecer también en el sexo masculino. La adolescencia, con sus cambios psicoemocionales es la edad de máximo riesgo, aunque cada vez se describen casos más precoces, y el trastorno puede mantenerse en la edad adulta. Ello habla a favor de factores genéticos, habiéndose descrito alteración en los neurotransmisores implicados en el control del hambre-saciedad, de los impulsos y del estado anímico. Asistimos en la actualidad a un incremento de la frecuencia de los TCA. Sin embargo, la prevalencia real es difícil de establecer en función de que los pacientes son detectados en distintos servicios y, a veces, con criterios diagnósticos diferentes. A pesar de ello, hay trabajos que establecen una prevalencia de la AN del 0,5-1% de las mujeres entre 15 y 40 años y de hasta casi un 5% de las adolescentes si se incluyen formas atípicas o leves. Estas formas subclínicas son difíciles de diagnosticar ya que, al menos al comienzo, no es sencillo diferenciar la preocupación normal por adelgazar de la patológica. La BN es, sin duda, mucho más frecuente, pero tiene mayores dificultades diagnósticas, ya que durante bastante tiempo la situación puede mantenerse oculta, hasta que aparecen complicaciones o son descubiertas por la familia. Al igual que la AN la incidencia es mayor en mujeres, pero no hay que olvidar que ambas situaciones se dan con una frecuencia creciente en el varón (8-10% del total en cualquier edad y 1520% en prepúberes). El pediatra de atención primaria, por su accesibilidad al adolescente y su familia, ocupa una posición clave en la detección precoz de estos trastornos; en la

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adecuada valoración del estado nutricional; en el establecimiento de un riguroso diagnóstico diferencial con otras entidades; en la detección de las comorbilidades, así como en el seguimiento nutricional de la enfermedad. No obstante, si bien en un comienzo pueden ser atendidos en una unidad pediátrica especializada, no hay que olvidar que cuando el cuadro persiste o se agrava, se convierte en un problema que necesita la participación de un equipo multidisciplinar, en el que la coordinación debe recaer en el psiquiatra. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE ANOREXIA Y BULIMIA La AN se caracteriza por una preocupación obsesiva por el peso y un control estricto de la dieta para autoinducir una pérdida ponderal por debajo del 85% del peso normal para su edad y talla. Esta situación, provocada por el propio paciente, puede ser simplemente restrictiva o acompañarse de conductas purgativas (diuréticos, laxantes, otros medicamentos) y/o ejercicio físico excesivo. El hecho más llamativo es la negación de la enfermedad y la distorsión de la propia imagen corporal. Junto a ello se encuentran síntomas psíquicos como ansiedad, tendencia a la depresión y/o irritabilidad. A pesar de ser una alteración que incide con más frecuencia en chicas perfeccionistas, activas y cumplidoras, progresivamente van evidenciando fatiga, aislamiento y malos rendimientos escolares. La BN se define como una compulsión para ingerir grandes cantidades de alimentos en cortos períodos de tiempo, con sensación de pérdida de control. La triada clásica consiste en atracón + purgas + preocupación por la imagen corporal. El atracón se define como ingesta de gran cantidad de alimentos en un corto período de tiempo (2-3 horas), de manera desaforada (1.500-20.000 kcal), más de dos veces por semana durante al menos 3 meses. Estos episodios son planificados con ansiedad y urgencia por comenzar, dificultad para controlarse y sensación posterior de vergüenza y culpa, lo que les obliga a utilizar conductas purgativas. Los criterios más ampliamente admitidos para el diagnóstico de la AN y BN son los emitidos en el Diagnostic and Statistical Manual, por la American Psychiatric Association (DSM-IV) o los de la Organización Mundial de la Salud (OMS: ICD 10) recogidos en la tabla I. Es preciso diferenciar el término de conductas bulímicas, en las que solamente existen atracones más o menos frecuentes, de la BN como enfermedad en la que, debido a la gran preocupación por engordar, los atracones se acompañan de conductas compensatorias para evitar ganar peso. Aunque inicialmente la AN puede ser exclusivamente restrictiva, en muchas ocasiones evoluciona hacia conductas purgativas y/o hacia la BN. En general, las pacientes que permanecen restrictivas presentan una personalidad especial con rasgos obsesivo-compulsivos, son estoicas, introvertidas, perfeccionistas e inhibidas emocionalmente. Por el contrario, las bulímicas suelen ser impulsivas, con falta de control de impulsos, abusos de sustancias, con distrés emocional y tendencia a la depresión.

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TABLA I. Criterios diagnósticos (DSM-IV y CIE-10) de anorexia y bulimia nerviosas Criterios Anorexia

Bulimia

DSM-IV

– Rechazo a mantener un peso en un nivel mínimamente normal para la edad y sexo (por debajo del 85%) – Miedo intenso a engordar – Distorsión de la imagen corporal – Negación de la situación de peligro – Amenorrea secundaria (con ausencia de, al menos, 3 ciclos consecutivos) o primaria (retraso en la menarquia) – Se establecen dos tipos de AN: purgativo o restrictivo, en función de que existan o no conductas purgativas y/o episodios de atracones

– Episodios recurrentes de ingesta voraz, al menos 2 semanales durante 3 meses. – Conductas compensatorias para no ganar peso, con carácter mantenido: vómitos autoprovocados, uso de laxantes, diuréticos, enemas u otros fármacos, ejercicio físico excesivo – Distorsión de la imagen corporal – Tambien se establecen dos tipos: purgativo (vómitos, laxantes, diuréticos, enemas en exceso) y no purgativo (utilizan el ayuno o el ejercicio físico excesivos)

CIE-10

– Pérdida significativa de peso (IMC inferior a 17,5) o ausencia de ganancia ponderal en prepúberes – La pérdida de peso es autoinducida por: - vómitos autoprovocados y/o - utilización de laxantes y/o - diuréticos y/o - anorexígenos u otros fármacos y/o - ejercicio físico excesivo – Distorsión de la imagen corporal – Amenorrea en las mujeres y pérdida de interés y potencia sexual en los varones – Retraso en la aparición de la pubertad

– Preocupación constante por la comida, con episodios de polifagia durante los cuales consumen gran cantidad de alimentos en periodos cortos de tiempo – Uso de técnicas compensatorias frente al aumento de peso: - vómitos autoprovocados - utilización de laxantes o diuréticos - anorexígenos u otros fármacos - periodos intermitentes de ayuno – Miedo intenso a engordar, con objetivos de peso siempre inferior al peso óptimo – Antecedente o no de anorexia previa

Complementando estos criterios diagnósticos y para detectar más precozmente la AN se debe indagar por ciertos comportamientos, casi rituales, de estos pacientes: les gusta cocinar para los demás; hablan constantemente de comidas y recetas, de alimentos y calorías; se sirven cantidades pequeñas que desmenuzan, cortan, separan y reparten por el plato; mastican lentamente; apenas comen y dicen sentirse llenos. Aunque al principio se conforman con comer poco, pronto comienzan otras conductas: se levantan pronto de la mesa, escupen la comida en la servilleta, en el servicio, por la ventana, etc. Finalmente, aparecen las conductas purgativas. Junto a ello evidencian hiperactividad y aumento de la actividad física. La alteración del esquema corporal se manifiesta por la absoluta negación de la situación; los pacientes se ven gordos o al menos con necesidad de adelgazar una parte de su cuerpo (generalmente los muslos), a pesar de estar caquécticos.

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En el caso de la BN los signos de sospecha pueden pasar desapercibidos durante bastante tiempo ya que, dado que los pacientes tienen más conciencia de enfermedad que los anoréxicos, ocultan las conductas bulímicas y, aunque estén dispuestos a perder peso de cualquier forma, se avergüenzan de sus métodos. Existen formas atípicas o incompletas, denominadas en la DSM-IV como trastorno de la conducta alimentaria no especificado, en las que falta alguno de los criterios mayores o bien los síntomas son más leves: por ejemplo, síntomas de anorexia conservando la menstruación o con peso en límites normales. Incluye el trastorno por atracón, definido (DSM-IV) por la presencia de atracones recurrentes (al menos 2 por semana, en 6 meses) asociados a 3 o más síntomas como: comer por encima del nivel de saciedad, ingerir grandes cantidades de alimentos, consumidos a gran velocidad, esconder la voracidad comiendo a solas o sentir culpabilidad tras el atracón. El síndrome de temor a la obesidad, tan frecuente en las adolescentes (cuyos rasgos diferenciales con la AN se recogen en la tabla II), se caracteriza por el mismo miedo a engordar y empleo de dietas hipocalóricas y ejercicio físico, pero sin conducta purgativa, ni alteración de la imagen corporal. Es precisamente en estos trastornos donde la función del pediatra es fundamental. PAPEL DEL PEDIATRA EN EL DIAGNÓSTICO DE LOS TCA El diagnóstico precoz de los TCA es fundamental para el pronóstico y depende en gran medida de la actitud del pediatra de atención primaria en la búsqueda de conductas de riesgo. Una buena historia clínica es la base del diagnóstico. Existen cuestionarios con preguntas dirigidas a explorar hábitos alimentarios o más específicos sobre las conductas encaminadas a perder peso, de gran utilidad en la detección de los distintos TCA. Una vez diagnosticado el TCA, el papel del pediatra debe centrarse fundamentalmente en la valoración nutricional (antropométrica, bioquímica y de composición corporal), la evaluación de la dieta y la detección de las complicaciones. Antropométricamente Debe medirse peso, talla, perímetros (cefálico, braquial, cintura/cadera) y pliegues (especialmente tricipital y subescapular). Las relaciones peso/talla en percentiles son especialmente útiles si se tienen datos previos. Aunque el peso es el principal parámetro, no hay que olvidar que en la AN su pérdida puede estar enmascarada por los edemas, la ingesta excesiva de agua, o la ocultación de objetos pesados que portan fraudulentamente. Habitualmente se utiliza el índice de masa corporal (peso/talla2) por su elevada correlación con la reserva de grasa corporal. Mediante el mismo se puede cuantificar la afectación nutricional y su evolución con el tratamiento, sin embargo pierde valor en en situaciones extremas. Por ello es útil la medida de la composición corporal al menos con técnicas sencillas como la bioimpedancia. En la BN la antropometría puede ser normal e incluso evidenciar sobrepeso u obesidad.

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TABLA II. Complicaciones orgánicas de los trastornos del comportamiento alimentario Alteraciones

Características

Malnutrición

Sensibilidad precoz Alt. cutáneas, de uñas al frío y de cabellos Disminución del panículo

Datos

Física: – piel seca, fina y quebradiza – relieves óseos marcados – peso, perímetros, pliegues

Alteraciones hidroelectrolíticas

< síntesis ATP Fallo intercambio celular Na/K, < cloro

Enmascaramiento del peso Electrocardiograma Función renal Ionograma

Retención intracelular de Na Edemas intracelulares < reserva de K, alt. cardiológicas hiperaldosteronismo (vómitos)

Exploraciones

Alteraciones < energía Bradicardia, hipotensión, ECG cardiológicas Adaptación < gasto arritmia Explorac. cardiológica < K y Mg en sangre Fallo cardiaco Iones Ca, P, Mg Alteraciones digestivas

Alteraciones renales

Vómitos provocados Alteraciones del esmalte Hipertrofia parotídea Esofagitis Malnutrición Retraso vaciado gástrico Estreñimiento Esteatosis hepática < potasio acidosis

Inspección Endoscopia alta Historia clínica Pruebas función hepática

Hipopotasemia Deshidratación Urolitiasis. Nefropatía

Exploración física Función renal Ecografía

Alteraciones Malnutrición hematológicas Déficit Fe, vit. B12

Hipoplasia medular Anemia

Hematocitometría

Alteraciones endocrinológicas

Hipocrecimiento

Ecografía ginecológica

Eje hipotálamohipofisissuprarrenal. Eje hipófiso-sexual

Amenorrea/retraso pubertad Córtico-suprarrenal Cortisol Tiroides < T3 Alteraciones esqueléticas

Malnutrición Hipoestrogenismo Hipercorticismo

LH, FH, FLSH Ritmo cortisol T3, TSH Densitometría DEXA

Osteoporosis Ultrasonidos

Alteraciones bioquímicas Analíticamente debe solicitarse una hematocitometría (que puede ser normal o con cierto grado de anemia e incluso pancitopenia en las malnutriciones graves). Perfil lipídico: que evidencia hipercolesterolemia de origen poco claro,

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aunque probablemente influya la movilización lipídica de los depósitos. El protocolo analítico incluye determinación de electrolitos, calcio, fósforo y magnesio, glucemia, uera, cratinina, perfil hepático y renal, así como metabolismo del hierro, niveles de vitaminas (A, E, D, C, ácido fólico, B12). Estos últimos se encuentran alterados excepcionalmente, salvo elevación de los betacarotenos y disminución del zinc en la AN. Dieta y hábitos nutricionales En la AN, dado que habitualmente hacen dietas monótonas, bastará con una encuesta prospectiva de 3 días (no consecutivos, incluyendo un festivo) más una retrospectiva de recuerdo de las 24 horas precedentes. Por el contrario, en la BN las variaciones dietéticas son tan importantes que obligan a ampliar la encuesta a una semana. Junto a ello se preguntará especialmente por los rituales en la comida típicos de la AN y las características y frecuencia de los atracones en el caso de la BN. Dentro del protocolo diagnóstico se incluirán las pruebas necesarias para detectar y cuantificar las complicaciones orgánicas más frecuentes (Tabla II). Finalmente, el pediatra debe colaborar en el diagnóstico diferencial de los TCA con otros procesos que cursan con malnutrición, con trastornos psicoafectivos y psiquiátricos o con amenorrea. BASES DEL TRATAMIENTO Antes de iniciar la terapéutica es preciso explicar a la paciente en qué consiste la enfermedad y cuáles son los riesgos, con objeto de obtener su colaboración en la recuperación. Asimismo, a los familiares se les expondrá la complejidad y dificultades del tratamiento y la necesidad de que cambien su comportamiento al respecto, pasando de vigilantes y perseguidores a colaboradores positivos. La terapia debe ser multidisciplinar, programada individualmente, y con los objetivos expresados claramente. Estos pueden definirse a corto y a largo plazo de la forma siguiente: Objetivos a corto plazo • Tratar la malnutrición y sus complicaciones, mediante una rehidratación prudente y una adecuada realimentación. • Tratar el trastorno psíquico y sus comorbilidades. • Control del abuso de drogas/alcohol. • Mejorar la autoestima y el estado anímico. El tratamiento antidepresivo suele ser eficaz incluso entre las que no evidencian alteraciones psiquiátricas. • Mejorar las relaciones familiares y sociales. • Favorecer el aprendizaje de técnicas de autocontrol para defenderse ante situaciones de estrés o que generen ansiedad. • Control de las complicaciones orgánicas. • Normalizar la dieta y el comportamiento alimentario. • Estabilizar el peso.

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Objetivos a largo plazo • Nutricionales: – Desaparición de los síntomas y signos de malnutrición, tratando de mantener el índice de masa corporal por encima de 18-19. – Mantenimiento de la dieta, los hábitos alimentarios y la actividad física dentro de la normalidad. – Prevención de las recaídas. • Psiquiátricos: – Corregir los trastornos del comportamiento y la afectividad. – Tratar los trastornos de la personalidad. – Mejorar las relaciones interpersonales, familiares y sociales. – Prevenir las recaídas. Criterios de hospitalización • Pérdida ponderal superior al 30%, lo que supone un riesgo de realimentación inadecuada. • Alteraciones hidroelectrolíticas graves, hasta la normalización de las mismas. • Complicaciones orgánicas importantes. • Graves conductas purgativas para controlar los vómitos/atracones/medicación. • Ambiente familiar muy distorsionado o con dificultades para la colaboración, necesidad de aislamiento familiar. • Síntomas depresivos importantes. • Trastornos graves de la personalidad con conductas autodestructivas. • Riesgo autolítico. • Evolución negativa con tratamiento ambulatorio. El ingreso debe programarse en un servicio con personal entrenado y conocedor de todos los aspectos del tratamiento, ya que las pacientes tienden a manipular y buscar la colaboración de algún miembro del equipo, enfrentándolo a los otros. Existen diferentes protocolos de tratamiento, pero son escasos los trabajos en los que se evalúen comparativamente los resultados evolutivos finales. A corto plazo parece dar buenos resultados la terapia cognitiva-conductual, trabajando por conseguir evitar los errores dietéticos, aumentar la autoestima y las actitudes hacia la delgadez. La labor del nutrólogo es fundamental, ya que ninguna intervención terapéutica dará resultados si no se recupera el estado nutricional. PLAN TERAPÉUTICO 1ª etapa: rehidratación Cuidadosa, ya que los desequilibrios hidroelectrolíticos se acompañan de un incremento importante del sodio intracelular (a pesar de la natremia baja) y disminución de las reservas de potasio (aunque la kaliemia sea normal o incluso elevada). Por ello, la administración de líquidos al inicio debe restringirse a cubrir

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las necesidades basales, a fin de evitar el riesgo de edema intracelular. El déficit energético limita la síntesis de ATP y, por tanto, el funcionamiento de la bomba de sodio. La administración progresivamente creciente de glucosa también permitirá ir aumentando lentamente la administración de agua y de sodio. Tras el inicio de los aportes hidroelectrolíticos y de glucosa se asiste a una importante síntesis de enlaces fosfóricos de alta energía, lo que incrementa de forma notable el riesgo de hipofosforemia. La hipoalimentación a la que se han sometido condiciona un hipoinsulinismo, por lo que los aportes de glucosa también deben programarse de forma paulatina, evitando así la glucosuria por falta de utilización. 2ª etapa: realimentación También de forma progresiva y preferentemente por vía oral, para facilitar la reversión de las alteraciones que se fueron instaurando durante la malnutrición (déficits enzimáticos, hormonales, de proteínas transportadoras, de neurotransmisores, de la motilidad gastrointestinal, cardiocirculatorios, renales, etc.). Es importante vigilar la aceptación de la paciente y sus posibles conductas fraudulentas (ocultamiento de alimentos, ingesta excesiva de agua, vómitos provocados). En esta etapa se comenzará ya la psicoterapia y administración de fármacos si el psiquiatra lo considerase conveniente, acompañando las ganancias ponderales de refuerzos positivos. La alimentación por sonda se reservará para los casos de falta de colaboración, respuestas negativas o conductas purgativas continuadas. En todo caso, la duración de la nutrición enteral será lo más corta posible. 3ª fase: preparación del alta Una vez conseguido el peso pactado (aproximadamente 1 kg por semana) debe programarse el alta de forma progresiva tras obtener la colaboración familiar. Pueden iniciarse salidas cortas y, finalmente, el alta definitiva para seguir el tratamiento ambulatorio. Si el hospital dispone de una unidad especializada de hospitalización de día dicha transición se hará con más garantías. 4ª fase: tratamiento ambulatorio Para los pacientes con peso superior al 75%, sin graves alteraciones orgánicas o psiquiátricas, colaboradores y con apoyo familiar, el tratamiento puede iniciarse en el domicilio. En este caso se procurará comenzar por una dieta completa, lo más parecida posible a la del resto de la familia, inicialmente con unas 1.000 kcal para ir aumentándolas de forma progresiva hasta llegar a las 2.500-3.200 dependiendo de la edad y estado nutricional. Salvo que aparezcan complicaciones, las consultas serán semanales, programando una ganancia ponderal inferior a la que se exige en el hospital, siendo por término medio de unos 500 g/semana. Junto a ello se hará el seguimiento psiquiátrico, atendiendo a los aspectos de su socialización, para que puedan incorporarse cuanto antes a su vida familiar y escolar/laboral.

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TABLA III. Principales diferencias entre la anorexia y la bulimia nerviosa. Trastorno

Anorexia N

Temor obesidad Bulimia N

Trast. atracón

Inicio

Temprano

Temprano

Más tardío

Dieta

Muy restrictiva Restrictiva

Irregular, variable Irregular, variable

Peso

Bajo

Bajo, normal, elevado

Normal, bajo

Normal, bajo, alto

Impulsividad

Baja

Baja

Muy alta

Alta

Actividad física

Alta, incontrolada

Alta, controlada

Normal

Normal

Psicopatología Menor

No

Siempre presenta Menor

Autocontrol

Alto, perfeccionista

Normal

Descontrol, impulsiv.

Impulsividad

Riesgo autolítico

Menor

Nulo

Mayo

Nulo

Imagen corporal

Distorsionada

Adecuada

Distorsionada

Adecuada

Malnutrición

Constante, intensa

Ocasional

Ocasional

Ocasional

Amenorrea

Presente

Ausente

Ausente

Ausente

Más tardío

Una situación intermedia, tanto para el inicio de la terapia (en las formas no muy comprometidas) como al alta hospitalaria es el control en las unidades de hospital de día donde las pacientes pueden ser seguidas más directamente, tutelando su reincorporación a la vida normal. Desde el punto de vista nutricional es importante corregir las deficiencias acompañantes, despejar las dudas y recelos frente a determinados alimentos, hacer una educación nutricional, vigilar los hábitos de ingesta y tratar/prevenir las complicaciones, especialmente la osteoporosis. El pronóstico a largo plazo de la AN es incierto. Más del 50% recuperan el peso normal, mientras que un 10% mantiene la malnutrición en los mismos límites, existiendo riesgo de mortalidad en un 0,5-5% de los casos, ligada especialmente a la malnutrición y sus complicaciones. El seguimiento debe mantenerse al menos dos años después de haberse normalizado el estado nutricional y las conductas purgativas. Pasados 12 años aproximadamente un 75% mantiene una situación aceptable, mientras que el 25% restante evoluciona hacia la cronicidad con aparición de bulimia y con mal pronóstico. En la BN los resultados a corto plazo son algo mejores. Aunque hay pocos estudios de largo seguimiento, no parece que con el paso del tiempo la eficacia se mantenga tanto. El riesgo de mortalidad es más alto (5-15% según las estadísticas), generalmente ligadas a autolisis o complicaciones de la malnutrición y conductas purgativas (Tabla III). Algunos rasgos se asocian a un mejor pronóstico, tales como el comienzo temprano; el menor rechazo al cuerpo, a la enfermedad y a la sexualidad; la menor

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distorsión de la imagen corporal; el menor empleo de conductas purgativas; la ausencia de impulsividad o de rasgos psiquiátricos acompañantes y sobre todo las de corta evolución, de ahí la importancia de hacer una intervención precoz. No existe unanimidad sobre la prevención primaria entre los adolescentes, ya que la mayoría de los programas fracasan por la falta de sensación de riesgo. En todo caso dichos programas deben iniciarse de forma temprana, en la edad escolar, sobre estilos de vida y hábitos dietéticos saludables, así como desarrollando la autoestima y la toma de decisiones. También son importantes los programas dirigidos a padres y profesores. RESUMEN Los trastornos de la conducta alimentaria, AN y BN tienen una incidencia progresivamente creciente en nuestra sociedad, afectando fundamentalmente a chicas adolescentes. Es importante que los pediatras conozcan tanto los signos de sospecha como los criterios diagnósticos y las pautas terapéuticas del mismo, ya que se trata de procesos graves, de evolución crónica, con muchas complicaciones y riesgo de mortalidad. En el este capítulo se presentan tanto la definición como los criterios diagnósticos más comúnmente aceptados (DMS-IV y CIE-10) de ambos trastornos. Con respecto al plan terapéutico, debe llevarse a cabo por un equipo multidisciplinar en el que el especialista pediátrico debe tener un papel preponderante en todos los aspectos nutricionales, siendo coordinados por un psiquiatra. Aunque existen diferentes protocolos, no hay estudios comparativos sobre cuál es el más efectivo a largo plazo. El pronóstico de los TCA está condicionado por múltiples factores, entre los que se señalan el comienzo prepuberal y la rápida instauración del tratamiento; de ahí la importancia de que el pediatra detecte precozmente estas alteraciones, antes incluso de que estén totalmente instauradas. BIBLIOGRAFÍA –

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54. Fallo de medro B. Ferrer Lorente, J. Dalmau Serra

INTRODUCCIÓN El término desmedro o falta de medro o su equivalente inglés failure to thrive se utiliza para describir un cuadro clínico que ocurre en lactantes y niños pequeños caracterizado por una ingesta insuficiente a juicio de los padres, con curva de peso y a menudo de talla no adecuada y con posible retraso en el desarrollo motor y social. Este síndrome, que se establece sin una causa aparente, puede evolucionar hacia la malnutrición; este hecho, junto a que con cierta frecuencia la primera manifestación de algunas enfermedades orgánicas es el cambio de carácter y el enlentecimiento de la curva ponderal hace que a veces el término de desmedro sea utilizado como sinónimo de malnutrición incipiente de etiología no conocida. En cualquier caso el desmedro conlleva manifestaciones clínicas psicosociales, junto con signos nutricionales incipientes. La importancia de este síndrome viene dada por su incidencia, la cual es muy variable dependiendo de los criterios diagnósticos que se utilicen, de si se estudia en el medio hospitalario o en atención primaria y, en este último caso, de las condiciones socioeconómicas de la sociedad en donde se estudia. Dependiendo de estos factores, la incidencia en atención primaria oscila entre aproximadamente el 1% en Suecia y el 10% en EE.UU. y en el medio hospitalario es causa de entre el 1 y el 5% de las admisiones. Entre un 10 y un 15% de los pacientes con hospitalización prolongada sufren desmedro, el cual muchas veces no se diagnostica. Otro de los aspectos que confiere importancia al desmedro es sus consecuencias a medio y largo plazo. La malnutrición, con sus complicaciones (infecciones, diarrea, etc.), así como la posibilidad de requerir hospitalización, son las consecuencias a corto-medio plazo. A largo plazo, diferentes estudios muestran que los pacientes que han sufrido desmedro pueden presentar en la adolescencia problemas con la alimentación, tanto en el hogar como en los comedores escolares, así como problemas en el desarrollo del lenguaje, habilidades de lectura menos desarrolladas, menor madurez social y mayor incidencia de trastornos conductuales. Estos datos sobre la incidencia y consecuencias del desmedro indican la necesidad de un correcto enfoque diagnóstico y terapéutico. DEFINICIÓN Entre las diferentes definiciones de desmedro, una de las más utilizadas es la de Fomon, que aplica dicho término a lactantes y niños habitualmente menores de 3 años que cumplen las siguientes dos condiciones:

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Incremento de peso menor de 2 desviaciones estándar durante un intervalo igual o mayor de 2 meses para lactantes de menos de 6 meses o igual o mayor de 3 meses para los mayores de 6 meses. • Relación peso/talla inferior al percentil 5. Cualquier definición conlleva un crecimiento inadecuado antes de que aparezcan signos o síntomas de malnutrición y no suelen hacer referencia a su etiología. Sin embargo, una fluctuación de hasta dos percentiles entre el nacimiento y los dos años de edad puede ser considerado como un fenómeno normal en el proceso de crecimiento, y la desaceleración del crecimiento longitudinal en los primeros años de vida debida a influencias genéticas puede ser fisiológico y no debe interpretarse como una situación de desmedro. No existe un consenso para definir el fallo de medro y la concordancia entre los diferentes criterios de diagnóstico no es alta. ETIOLOGÍA Clásicamente el desmedro se ha clasificado como: • Orgánico, cuando hay una enfermedad evidente en su génesis. • No orgánico en ausencia de ella, lo cual suele implicar un problema social o familiar. Por ello, en este último caso se utilizan términos como síndrome de deprivación psicoafectiva o nanismo psicosocial. Actualmente se prefiere el término desmedro mixto, ya que un paciente que padece una enfermedad crónica puede agravarse si el medio sociofamiliar no es adecuado y un paciente afecto de desmedro por deprivación psicoafectiva puede agravarse si presenta simultáneamente enfermedades crónicas, como infecciones respiratorias repetidas o diarrea crónica. Existen tres grandes causa para el fallo de medro que no son excluyentes entre sí: a) Aporte insuficiente de alimentos. b) Mala digestión o malabsorción. c) Necesidades energéticas aumentadas. a. Aporte insuficiente de alimentos Los niños pueden no recibir la cantidad apropiada de alimentos porque la familia no se los ofrece, por rechazo o por incapacidad del paciente para consumirlos. Existen causas orgánicas que limitan la ingesta por vía oral como la presencia de una fisura palatina, una cardiopatía, un problema respiratorio o una parálisis cerebral infantil, situaciones en las que el niño se cansa al tomar. La familia suele realizar una dieta poco atractiva desde el punto de vista de la palatabilidad, más parecida a la del lactante por considerarla más sana. Pero ocasionalmente el niño puede consumir galletas u otros alimentos más atractivos, por lo que su comida diaria le parece poco sabrosa y tiene poco interés en ella. En algunos casos son las familias las que realizan dietas restrictivas voluntariamente por creencias religiosas o dietéticas. Todos ellos son factores por los cuales se puede reducir el aporte de alimentos de manera involuntaria.

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b. Mala digestión o malabsorción Numerosas enfermedades cursan con alteraciones en la absorción y la digestión de los alimentos (enfermedad celiaca, fibrosis quística, enfermedad inflamatoria intestinal, colestasis, etc.). c. Necesidades energéticas aumentadas Infecciones, cardiopatías, enfermedades pulmonares crónicas, fibrosis quística, etc. PAUTA DIAGNÓSTICA Cálculo de la ingesta diaria Aunque el método ideal es el recuento de la ingesta de 3 días (2 de diario y uno festivo) o un recuento de frecuencia de ingesta de alimentos, muchas veces no es posible en la práctica, por lo que el pediatra debe estar habituado a valorar la ingesta en cantidad y calidad, incluyendo las comidas efectuadas fuera del hogar y el picoteo (a menudo calorías huecas) y calcular con estos datos el aporte calórico, de principios inmediatos y de nutrientes. Actitud durante las comidas Debe consignarse si el niño come solo o con hermanos, si come mejor en guardería, si presenta determinados síntomas (vómitos, dolor abdominal, diarrea) tras la ingesta de determinados alimentos, si cuando está distraído come, etc. Estos datos pueden permitir la diferenciación entre el desmedro orgánico y no orgánico. Valoración de las pérdidas Debe consignarse la presencia de regurgitaciones, vómitos, características y número de deposiciones que podrían orientar hacia una enfermedad digestiva. Carácter y actividad del paciente La actitud del niño con sus compañeros (juegos, actividad física, etc.), así como el carácter (alegre o no), hiperexcitabilidad, vómitos autoprovocados, posibles alteraciones en el sueño, etc., son otros datos que ayudan a diferenciar al desmedro orgánico del no orgánico. Curva pondoestatural El registro de la curva ponderal debe ser lo más completa posible, aunque consignando únicamente los datos obtenidos en condiciones estandarizadas (paciente desnudo, báscula y tallímetros adecuados). Junto a estos datos antropométricos deben consignarse las posibles enfermedades padecidas y sucesos sociales (separación de los padres, nacimiento de un hermano) para poder correlacionarlos entre sí.

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En niños de 2 a 9 años, junto con las medidas antropométricas actuales se deben utilizar las gráficas de Tanner, que correlacionan la talla actual con la talla media de los padres, lo que permite valorar la posibilidad de una baja talla familiar. Exploración Junto con el hábito constitucional (leptosómico, asténico, atlético, pícnico) deben consignarse los signos nutricionales clásicos (turgencia cutánea, distribución del panículo adiposo, tono muscular) y los posibles signos de deficiencias nutricionales específicas (palidez conjuntival, queilosis, gingivitis, signos raquíticos, etc.). Estudios complementarios No existe un único parámetro o batería de ellos que permita estudiar totalmente a un paciente con desmedro, por lo que se debe hacer un estudio basal que incluya hemograma completo, ferritina, sideremia e índice de saturación de transferrina, anticuerpos antigliadina y antitransglutaminasa tisular, análisis de orina (anormales, densidad, sedimento, urocultivo), parásitos en heces y, si el paciente tiene una talla inferior al percentil 10, determinación de la edad ósea, la cual debe repetirse a los 6-12 meses para su valoración. Deben añadirse, además, los estudios complementarios sugeridos por la historia clínica y la exploración. VALORACIÓN DIAGNÓSTICA Los datos obtenidos con la historia clínica, somatometría seriada, exploración y exámenes complementarios deben permitir el diagnóstico etiológico de desmedro no orgánico y orgánico y, en este último caso, con afectación predominante del peso o de la talla. En nuestro medio las enfermedades orgánicas que afectan más frecuentemente al peso son las enfermedades digestivas (reflujo gastroesofágico, enfermedad celíaca, enfermedad inflamatoria intestinal, parasitosis, etc.), enfermedades oncológicas e infecciosas. En la tabla I se muestra el diagnóstico diferencial del desmedro con afectación predominante de la talla. Las infecciones respiratorias repetidas o crónicas son la causa más frecuente de desmedros mixtos (orgánico más inorgánico). TRATAMIENTO El tratamiento es complejo, por lo que debería ser realizado por un equipo multidisciplinario constituido por un pediatra nutricionista, un dietista, un psicólogo y un trabajador social, para poder abordar todos los aspectos de este síndrome. Las condiciones de trabajo en atención primaria suelen requerir que el pediatra asuma todas las funciones del equipo, junto con el trabajador social. Estas funciones son básicamente: Tratamiento dietético Debe recomendarse una dieta completa y variada adaptada a las costumbres de la familia y a los gustos del paciente. Deben ofrecerse ideas y trucos para

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TABLA I. Valoración del desmedro con afectación predominante de talla. Tipo de patrón de crecimiento

Edad ósea aproximada

Velocidad de crecimiento

Diagnóstico diferencial

Talla baja extrínseca

Igual a edad cronológica

Normal

Variante familiar normal Síndromes genéticos: - Cromosomopatías - Displasias óseas - Síndromes dismórficos - Desnutrición intrauterina - Infecciones fetales - Tóxicos - Metabolopatías con hipoglucemia - Irradiación espinal

Retraso de crecimiento

Igual a edad talla Normal o lenta

Variante normal Retraso constitucional del desarrollo Síndrome de deprivación psicosocial Enfermedad crónica moderada Desnutrición incipiente

Crecimiento atenuado

Menor que edad de la talla

Endocrinopatías: - Deficiencia de hormona de crecimiento - Hipotiroidismo Trastornos del equilibrio ácido-base Enfermedades crónicas graves Malnutrición proteicocalórica grave

Subnormal

que los alimentos “entren por los ojos” y que, aunque coman relativamente poca cantidad, aporten todos los nutrientes. Para ello deben recomendarse dietas en las que predomine un alimento que le guste al niño y ofrecerlo de diferentes formas culinarias, de manera que sirva de vehículo para nutrientes aportados con los alimentos complementarios (arroz con puré de legumbres, paella, arroz a la cubana). Dado que estos niños “se cansan” de masticar deben aportarse alimentos reblandecidos con salsas o en formas de masticación fácil (croquetas, albóndigas) y mezclas de legumbres con cereales (arroz con lentejas, escudella, cocido, etc.), que se complementan al tener cada uno de ellos un aminoácido limitante diferente. Estas normas, y otras muchas que se podrían añadir, implican que el pediatra debe tener conocimientos básicos de nutrición y de dietética, así como disponer del tiempo suficiente para explicarlos a los padres.

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Normas de conducta alimentaria En niños pequeños, el acto de comer es a la vez un juego y un acto de relación social, por ello deben darse normas individualizadas al paciente para conseguir que el niño disfrute comiendo. El acto de comer debe realizarse en ambiente relajado. Evitar los picoteos y mantener unos horarios de comidas más bien fijos. La comida deben de tener un duración preestablecida evitando que se eternice y a ser posible debe comer con otros miembros de la familia dejándole que toque la comida y que use el mismo los utensilios. La comida es un acto social, debe ser un rato agradable y debe intentarse que el niño coma con toda la familia siempre que se pueda. Insistir a los padres en que no pierdan la paciencia y explicarles que el tratamiento conductual se basa en la contención y el refuerzo positivo y no en el castigo y las amenazas. Tratamiento de las deficiencias nutricionales específicas La deficiencia encontrada más frecuentemente es la ferropenia, por lo que en caso de demostrarse debe tratarse, con el fin de evitar la progresión hacia la anemia. Obviamente deben tratarse todas las deficiencias demostradas analíticamente pero son infrecuentes, excepto en desmedros causados por enfermedades orgánicas graves en cuyo caso la historia clínica y el diagnóstico etiológico indican que deficiencias hay que tratar. Los suplementos vitamínicos no están indicados, salvo si se demuestra analíticamente su deficiencia y en las indicaciones especificadas por la Academia Americana de Pediatría: • Niños con malabsorción y enfermedad hepática. • Niños y adolescentes procedentes de familias consideradas como un problema social. • Niños y adolescentes con anorexia o con conductas alimentarias caprichosas, o que consumen dietas inadecuadas. • Niños con enfermedades crónicas (fibrosis quística, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades renales, etc.). • Niños con obesidad y dietas hipocalóricas. • Adolescentes embarazadas. Fármacos No hay datos que demuestren la eficacia de fármacos antianoréxicos, por lo que su utilización es inútil. En pacientes en los que el desmedro ha evolucionado a una malnutrición franca se ha utilizado el megestrol, pero su eficacia real (aumento del tejido no magro) y posibles efectos secundarios (supresión de la función suprarrenal) cuestionan su utilidad. Tratamiento psicológico Es fundamental en el desmedro no orgánico y en el mixto. El pediatra debe iniciarlo y puede requerir la ayuda del psicólogo. Básicamente se basa en: • Explicar a los padres qué es el desmedro para que puedan comprender la actitud del niño en las comidas.

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Enseñar a los padres las normas generales de comportamiento con su hijo (dedicarles tiempo a los hijos). Crear un ambiente agradable en las comidas para que estas se conviertan en un juego.

Tratamiento etiológico del desmedro orgánico El tratamiento de la enfermedad de base, realizado por el especialista conjuntamente con el pediatra de atención primaria, debe evitar que el desmedro progrese evitando sus consecuencias a corto y largo plazo. Hospitalización Dada la complejidad del síndrome (diferenciación de las formas no orgánicas de las orgánicas, presión familiar, cronicidad del proceso, poca eficacia del tratamiento a corto plazo), el paciente puede requerir la hospitalización. Las indicaciones son: • Desmedro de etiología no conocida que esté evolucionando a malnutrición. • Complicaciones asociadas (infecciones, diarrea). • Problema social no controlable. • Fracaso del tratamiento ambulatorio. Durante la hospitalización el equipo multidisciplinar debe instaurar conjuntamente todas las medidas terapéuticas citadas. Si la causa del desmedro es orgánica debe tratarse la misma, mientras que si la causa es una ingesta insuficiente, el tratamiento nutricional será prioritario. En cualquier caso debe iniciarse el tratamiento nutricional si ya existe malnutrición y para conseguir el brote de crecimiento debe administrarse un 25-50% más de calorías sobre los requerimientos basales, por lo que en ocasiones puede ser necesaria su administración por medio de gastroclisis nocturna. En estos casos se aporta de esta forma aproximadamente el 60% de la energía calculada. Estos pacientes pueden estar ingresados durante un tiempo prolongado sin aumentar de peso. La fórmula a administrar, en el caso en que sea necesario prescribir una alimentación enteral nocturna, dependerá de la edad del paciente y del estado de sus funciones digestivas. Los niños con procesos de digestión y absorción normales deben recibir una dieta polimérica completa. Cuando exista una patología digestiva o se trate de niños menores de dos años, se puede recurrir a una dieta semielemental. RESUMEN El desmedro es un síndrome caracterizado por incrementos de peso y/o talla inadecuados, actitudes anómalas en las comidas y retraso en el desarrollo motor y social. Su etiología es multifactorial, existiendo factores orgánicos, no orgánicos y mixtos. La identificación de la enfermedad y/o factores causantes del mismo puede ser difícil y ocasionalmente requerir hospitalización. El tratamiento, idealmente, debe ser instaurado por un equipo multidisciplinar que incluya a un nutri-

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cionista, dietista, psicólogo y asistente social. En las fases iniciales o en las formas no graves el pediatra de atención primaria debe asumir todas estas funciones. BIBLIOGRAFÍA –

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Conceptualmente, la nutrición enteral (NE) es la técnica de nutrición artificial que utiliza la vía digestiva y, de forma específica, supone la administración de fórmulas de composición definida al tracto digestivo, bien por la boca (nutrición enteral oral) o por sonda. En este último caso contempla también la provisión de nutrientes con alimentos naturales. En la NE por sonda, dependiendo del lugar de infusión (estómago, duodeno, yeyuno) y del tipo de abordaje se distinguirá: alimentación nasogástrica, nasoduodenal o nasoyeyunal; alimentación a través de gastrostomía, duodenostomía o yeyunostomía. Existe también la posibilidad del acceso postpilórico a través de una sonda de gastrostomía (gastroyeyunostomía). Según el tiempo y modo de la perfusión podremos realizar una nutrición enteral a débito continuo (NEDC) a lo largo de 24 horas o durante períodos menores de tiempo o una nutrición enteral discontinua o en bolo. Una modalidad especial, la NE mínima, supone la administración de pequeñas cantidades de alimento con el objetivo de prevenir la pérdida de la integridad estructural y funcional que acontece en el ayuno. Recibe también el nombre de nutrición no nutritiva, trófica o hipocalórica. En este caso los requerimientos nutricionales han de alcanzarse por vía parenteral. INDICACIONES La NE se empleará siempre que la vía digestiva pueda ser utilizada total o parcialmente, por ser más fisiológica, presentar menos complicaciones y menor coste que la nutrición parenteral, pudiendo establecerse una alimentación enteral exclusiva o mixta con nutrición parenteral. En líneas generales estará indicada en todos aquellos niños con desnutrición establecida o en riesgo de desarrollarla, bien de forma primaria o secundaria, con el objetivo de proporcionar los nutrientes adecuados para recuperar o mantener el crecimiento y desarrollo normal. Deberá, pues, considerarse en los niños incapaces de alimentarse normalmente (prematuridad, atresia esofágica, anorexia nerviosa, parálisis cerebral) o de ingerir el aporte extra que precisen para hacer frente a las necesidades derivadas de su patología (grandes quemados, enfermedades cardiorrespiratorias, traumatismo) o en aquellos en que una alimentación normal resulte inadecuada por la existencia de alteraciones en la digestión, absorción (intestino corto, diarrea grave rebelde, desnutrición), metabolización y/o eliminación de nutrientes (Tabla I). Estos factores no son excluyentes entre sí y podremos encontrar enfermos en los que la indicación de NE se justifique por varios motivos. Globalmente, existirán pacientes con una capacidad gastrointestinal intacta y otros con limitaciones de diverso tipo e intensidad.

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TABLA I. Indicaciones de nutrición enteral en pediatría. • Malnutrición aguda o crónica primaria grave • Prematuridad • Alteración de la conducta alimentaria – Anorexia nerviosa – Anorexia infantil • Enfermedades digestivas – Alteraciones de la deglución (malformaciones congénitas maxilofaciales, traumatismo facial, distrofia muscular, parálisis nerviosa) – Lesiones esofágicas congénitas o adquiridas (atresias, estenosis) – Diarrea grave prolongada – Síndrome de intestino corto – Enfermedad inflamatoria intestinal – Insuficiencia pancreática (fibrosis quística) – Pancreatitis aguda – Enteritis postirradiación, postquimioterapia – Hepatopatía crónica – Pseudoobstrucción intestinal • Enfermedades neurológicas – Parálisis cerebral – Coma • Enfermedades cardiorrespiratorias – Enfermedad pulmonar crónica – Fibrosis quística – Cardiopatías congénitas o adquiridas • Enfermedades renales – Insuficiencia renal crónica • Estados hipermetabólicos – Grandes quemados – Traumatismos – Neoplasias – Trasplantes • Enfermedades metabólicas – Glucogenosis I y III – Aminoacidopatías y acidosis orgánicas – Trastornos del ciclo de la urea – Defecto en la oxidación de ácidos grasos Tomado de Martínez Costa C, Sierra C, Pedrón Giner C, Moreno Villares JM, Lama R, Codoceo R. Nutrición enteral y parenteral en Pediatría. An Esp Pediatr 2000; 52 (Suppl. 3): 1-33.

CONTRAINDICACIONES Actualmente quedan reducidas a los casos de fracaso intestinal: obstrucción, íleo paralítico, perforación, peritonitis, isquemia intestinal, vómitos persistentes y diarrea grave con alteraciones metabólicas secundarias. Contraindicaciones relativas son los casos de náuseas, vómitos o diarrea de repetición.

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VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE LA NUTRICIÓN ENTERAL Gástrica versus transpilórica La administración en el estómago es la vía de elección si el vaciamiento gástrico es adecuado y no existen contraindicaciones. Esta ubicación permite un proceso digestivo prácticamente normal y, al aprovechar la capacidad de reservorio e isotonización del estómago, facilita la tolerancia de grandes cargas osmóticas administradas incluso en bolo. El efecto bactericida de la secreción ácida confiere mayor seguridad desde el punto de vista infeccioso. La administración de fármacos es segura y de manejo sencillo. La NE postpilórica se realiza preferentemente a nivel yeyunal. La eficiencia de la utilización de las fórmulas suministradas a este nivel no está clara. En teoría se precisaría el uso de preparados predigeridos que podrían no ser totalmente aprovechados, aunque los pacientes con un tracto digestivo normal toleran bien las fórmulas no especiales, isotónicas y mejoran desde el punto de vista nutricional. Al perder el control gástrico sobre el ritmo con que los nutrientes llegan al intestino, se precisa el uso de bombas para evitar sobrecargas que condicionarían el síndrome de dumping. Como se utilizan sondas muy finas, no se pueden emplear soluciones viscosas que obstruirían la vía. La NE postpilórica está indicada en: • Pacientes con riesgo de aspiración pulmonar con la alimentación gástrica, como son aquellos con nivel de conciencia disminuido, con reflujo gastroesofágico importante conocido o hernia de hiato y los enfermos con vómitos de repetición y con fístulas esofágicas o gástricas. • Pacientes con íleo gástrico por alguna de las siguientes circunstancias: reparación quirúrgica de obstrucciones al vaciamiento gástrico (atresias píloroduodenales o yeyunales altas), úlcera gástrica, infiltraciones malignas de pared gástrica o discinesias intestinales primitivas o secundarias. • En casos de pancreatitis y fístulas pancreáticas para evitar que se estimule la secreción pancreática. Usada tras cirugía gastrointestinal permite una alimentación precoz por la rápida recuperación de la motilidad yeyunal normal y en pacientes críticos contribuye al mantenimiento de la función de barrera del intestino evitando la traslocación bacteriana. TIPOS DE ADMINISTRACIÓN DE LA NUTRICIÓN ENTERAL NE intermitente versus continua La elección se realizará teniendo en cuenta la edad del niño, la patología subyacente, el estado nutricional y la función gastrointestinal. También se valorará el tiempo estimado de soporte nutricional, el tipo y volumen de la fórmula, el lugar de administración, la movilidad del paciente y la tolerancia de algún tipo de alimentación oral simultánea.

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NE intermitente Su administración es la más fisiológica, requiere material sencillo y permite la movilidad del paciente y la estimulación de la alimentación oral al provocar alternativamente períodos de hambre y saciedad. Se debe realizar solo en el estómago, ya que administrada distal al píloro ocasiona síndrome de dumping. Sus inconvenientes sobre la NEDC es que presenta mayor frecuencia de náuseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea, así como mayor riesgo de aspiración. NE a débito continuo Esta modalidad mejora la tolerancia digestiva, condiciona un balance energético más eficiente y permite alcanzar las metas nutricionales antes que una alimentación fraccionada. Está indicada en: la alimentación postpilórica, cuando existe riesgo de aspiración, en enfermedades con disminución del área absortiva bien por resección u otros síndromes de malabsorción, en los enfermos que no toleran la alimentación intermitente y en las situaciones de alto gasto energético. También pueden ser candidatos a este tipo de infusión los pacientes en ayunas durante períodos previos de 5-7 días, sometidos o no a cirugía reciente que, además, no toleran soluciones hiperosmolares. Aunque por el hecho de ser un sistema de flujo continuo cerrado, teóricamente existe menos posibilidad de sobrecrecimiento bacteriano, la alcalinización del pH gástrico puede condicionarlo y potenciar un mayor índice de neumonía nosocomial, extremo actualmente en discusión. La administración de fármacos en NEDC requiere una supervisión cuidadosa, pues algunos deben darse en ayunas al absorberse mejor como electrolitos débiles. En ocasiones será necesario monitorizar sus niveles séricos al iniciar esta técnica (fenitoína, teofilina, ciclosporina). Una modalidad especial es la nutrición cíclica que supone la infusión continua en períodos de tiempo variables, en general 8 a 12 horas nocturnas, siendo la técnica de elección en NE domiciliaria. Está especialmente indicada en escolares y adolescentes con enfermedades crónicas, como fibrosis quística, enfermedad inflamatoria intestinal. MATERIAL 1. Dispositivos de acceso al tracto gastrointestinal La elección dependerá del tiempo estimado de duración del soporte, de las características anatómicas del paciente y de la evolución de la enfermedad. Sondas gástricas y yeyunales Existen sondas de cloruro de polivinilo empleadas de rutina en muchos hospitales, pero tienen el inconveniente de que se endurecen rápidamente por lo que precisan cambios cada 2 ó 3 días para evitar necrosis de piel y mucosa nasal e incluso sangrado y perforación intestinal.

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Los materiales más adecuados para la NE son el poliuretano y la silicona, que permiten la fabricación de sondas más finas, suaves y que no se endurecen. Todo ello condiciona escasa irritación nasofaríngea y evita la producción de decúbitos, probablemente menores alteraciones en los mecanismos antirreflujo y, en resumen, la permanencia de las sondas durante largos períodos de tiempo. Tienen la desventaja de que son más difíciles de introducir (por lo que van provistas de guía metálica) y que se obstruyen más fácilmente al aspirar. A igualdad de calibre, el diámetro interno de las sondas de poliuretano es mayor que el de las de silicona, lo que hace a las primeras más prácticas en los tamaños menores. El calibre y tamaño deben adecuarse a la edad y peso del paciente. El calibre hace referencia al diámetro externo de la sonda (1 F, French = 0,33 mm) y varía según el peso del paciente: 5 F para recién nacidos y lactantes < 5 kg, 6 F para lactantes y niños de peso inferior a 15-20 kg, 8 F para los mayores. Para la colocación de una sonda nasogástrica se usa como guía la medida nariz-ombligo y se confirma su correcta implantación por auscultación sobre el cuadrante superior izquierdo del abdomen mientras se insufla aire y por comprobación del pH ácido en el aspirado. En los enfermos con disminución del nivel de conciencia que pueden no presentar sofocación y/o tos al paso de la sonda a las vías aéreas puede ser necesaria la realización de una radiografía simple de abdomen. Las sondas postpilóricas, de suficiente longitud, se deberían situar a nivel del ángulo de Treitz. Esta colocación se podría alcanzar gracias a la actividad peristáltica normal, pero este proceso requiere mucho tiempo. Con el fin de acortarlo se han descrito técnicas a la cabecera del enfermo que utilizan la insuflación de aire y/o la administración de eritromicina. También se contempla la realización de ciertas maniobras y cambios posturales, bajo control fluoroscópico. El análisis del pH del líquido aspirado, la recuperación de menos de 2 mL de aire tras la insuflación de un volumen de 10 mL, y/o la inyección de material de contraste pueden ser necesarios para confirmar la posición del catéter en caso de duda. En ocasiones puede ser necesaria su colocación por vía endoscópica. En aquellas circunstancias en que se precise asociar una sonda de descompresión gástrica para evitar la distensión del estómago, se pueden emplear sondas nasoyeyunales de doble luz para aspiración gástrica y alimentación yeyunal simultáneamente, pero solo están disponibles en tamaños grandes. Aunque no es deseable la ubicación duodenal, cuando no se es capaz de hacer progresar la sonda hasta el yeyuno, conviene vigilarlas estrechamente, porque con mucha frecuencia emigran al estómago. Tras su colocación, las sondas nasoenterales deben fijarse con seguridad a la nariz y mejilla para evitar su retirada accidental. Sondas de gastroenterostomía Suponen la colocación, generalmente mediante técnica endoscópica o quirúrgica directa, de una sonda en cualquier segmento del tracto digestivo. Están indicadas en las nutriciones enterales de larga duración (superior a 2-3 meses).

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Gastrostomía Es el método más usado, principalmente en pacientes con alteraciones neurológicas y de la deglución y en aquellos con soporte nutricional prolongado. Requiere un estómago no alterado por enfermedad primaria, con vaciamiento gastroduodenal normal, sin fístulas gastrointestinales altas. La técnica más utilizada es la gastrostomía endoscópica percutánea (PEG). Es el procedimiento de elección, excepto en los pacientes con deformidades graves de tórax y columna que alteran la posición del estómago, malrotación, en ciertos casos de cirugía abdominal previa y en aquellos con obstrucciones o estenosis esofágicas que impiden el paso del endoscopio. Existen también abordajes percutáneos mediante laparoscopia y mediante radiología. La gastrostomía quirúrgica se realiza habitualmente mediante la técnica de Stamm. Las sondas de gastrostomía con seta o balón intragástrico pueden ser sustituidas a partir de los tres a seis meses, una vez formada la fístula gastrocutánea, por otras tipo botón. Son de pequeño tamaño y pasan desapercibidas debajo de la ropa. Precisan la inserción de una alargadera para administrar el alimento. Las hay de distintos calibres que permiten solo el paso de alimentos líquidos o también el de sólidos. Están provistas de tapón y una válvula que impide la salida del líquido y permite una infusión fácil. Los pacientes sometidos a PEG pueden alimentarse precozmente (a partir de las 4 horas) y su recuperación es más rápida que con las técnicas quirúrgicas. El tipo de complicaciones es similar, estimándose en un 7%. Las más usuales son: escapes del contenido gástrico alrededor del catéter con erosión de la piel, infección de esta, granulomas y prolapso de mucosa gástrica. Mucho menos frecuentes son las fugas a peritoneo, fístulas gastrocólicas, descolocación inadvertida de la sonda con obstrucción del tracto de salida gástrico o desplazamiento al trayecto de la fístula gastrocutánea, síndrome de dumping, obstrucción de la sonda, náuseas, aspiración broncopulmonar y reflujo gastroesofágico. Para evitar este último se ha propuesto la realización de gastropexia a nivel de la curvatura menor e incluso la asociación de un Nissen en enfermos con parálisis cerebral. Además la gastrostomía puede modificar la colonización bacteriana gastrointestinal. Duodenostomía Realizada durante la cirugía por obstrucción duodenal o piloroduodenal, con colocación de sonda transanastomótica y drenaje gástrico mediante gastrostomía o sonda. Yeyunostomía El abordaje del yeyuno se puede realizar directamente mediante catéter con aguja, habiendo quedado prácticamente en desuso las técnicas quirúrgicas. Se emplea con éxito para la alimentación precoz de pacientes quirúrgicos, ya que la recuperación de la motilidad normal es bastante rápida (12-24 horas). El acceso puede realizarse también a través de una gastrostomía (gastroyeyunostomía),

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aunque la mayoría de las sondas existentes solo están disponibles en tamaños grandes. 2. Sistemas de infusión Goteo por gravedad La velocidad se controla mediante un mecanismo que disminuye el calibre de la vía al aumentar la resistencia al flujo. Puede usarse en pacientes pediátricos no críticos cuando no es posible disponer de bombas. No permite infusiones continuas y estables y requiere de una observación constante del personal de enfermería. Bombas Las indicadas para la NE son las de tipo peristáltico. Impulsan el líquido mediante un rotor, aplicando una presión y relajación sucesivas en una parte de la línea. Aseguran la exactitud del volumen suministrado conociendo el de la porción del tubo de silicona que es comprimida por el rotor. Algunos equipos disponen además de cuentagotas. Programan flujos entre 1 y 300 ml/hora y su margen de error es de un 8-10% (frente al 2% de otras bombas volumétricas tipo pistón, cámara o jeringa). Van provistas de batería recargable y de alarmas de oclusión y batería baja. Los aparatos que incorporan sistemas cuentagotas pueden ocasionar grandes variaciones en el volumen introducido por cambios en el tamaño de las gotas, relacionados con la viscosidad de la fórmula. Las bombas de jeringa, cuyo émbolo es accionado por un motor de velocidad regulable son de gran precisión (± 2%), sobre todo en flujos bajos, pero tienen el inconveniente de administrar volúmenes totales reducidos. Son de utilidad en la alimentación de recién nacidos o de lactantes críticos, sobre todo en las primeras etapas de su alimentación. Tienen el inconveniente de que la disposición horizontal de la jeringa facilita la sedimentación de los productos en disolución. El uso de bombas es necesario en la NEDC transpilórica o durante la noche, en neonatos y lactantes pequeños, en pacientes graves y en aquellos con baja tolerancia a fluctuaciones en el volumen infundido. 3. Fórmulas Tipos de fórmulas Completas Aportan los tres principios inmediatos (proteínas, grasas y carbohidratos) con una distribución calórica adecuada y las cantidades de minerales, vitaminas y oligoelementos recomendadas por los organismos internacionales, de forma que, administradas en cantidad suficiente para alcanzar las necesidades de fluidos según la edad, pueden constituir la única fuente de alimentación a largo plazo.

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Existen fórmulas estándar y otras para patologías especiales (digestivas, hepáticas, renales, pulmonares, síndromes hiperglucémicos, estrés e inmunodepresión y errores congénitos del metabolismo) diseñadas de forma específica para alguna enfermedad o situación en la que los requerimientos nutricionales se alejan de la normalidad, estando algunas de ellas adicionadas con nutrientes específicos. La mayoría han sido exclusivamente diseñadas para el adulto. Las fórmulas de NE, en función de las características de la fuente de proteínas se pueden clasificar en poliméricas (proteína entera), oligoméricas (péptidos) y monoméricas (L-aminoácidos). Incompletas Cuando por sí solas no pueden cubrir todas las demandas nutricionales. Incluyen los suplementos orales y los módulos. Los suplementos están compuestos por varios nutrientes y se emplean para complementar la alimentación ordinaria por vía oral. Se caracterizan por su alta palatabilidad. En general, sólo están indicadas en pacientes con función gastrointestinal normal o casi normal, pues suelen contener proteínas enteras, en muchas ocasiones lactosa, carbohidratos hidrolizados parcialmente y triglicéridos de cadena larga. También existen productos diseñados para patologías específicas. Existen varios tipos de presentaciones: en polvo para diluir con leche, líquida, sólida (tabletas) o semisólida (pudding). No se contemplan como productos financiables por el Servicio Nacional de Salud. Los módulos están constituidos por uno o varios nutrientes (proteínas, carbohidratos, grasas, vitaminas o minerales) y permiten la elaboración de dietas modulares completas individualizadas para pacientes con patologías especiales. También sirven para enriquecer dietas completas en el correspondiente nutriente. Elección de la fórmula Para la elección de la fórmula a administrar se tendrán en cuenta tres factores fundamentales: la edad del niño, la capacidad funcional del aparato digestivo y la patología subyacente. Fórmulas para niños en el primer año de vida Los recién nacidos (RN) a término recibirán leche materna o, en su defecto, preparados de inicio. Cuando la función intestinal esté alterada o existan alergias alimentarias o errores congénitos del metabolismo se administrarán fórmulas especiales. Los RN pretérmino recibirán leche materna fortificada o fórmulas para pretérmino hasta que alcancen un peso de 2,5-3 kg o una edad equivalente a 36 semanas de gestación. Fórmulas para niños de 1 a 10 años Se emplearán las dietas poliméricas pediátricas cuando no existan alteraciones digestivas importantes ni alergia alimentaria. Están compuestas por pro-

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teínas completas (caseína, caseína y suero), oligosacáridos con exclusión de lactosa, aceite vegetal con adición moderada de triglicéridos de cadena media y vitaminas y minerales que cubren aproximadamente las recomendaciones de los niños de 1 a 6 años con 1.100 ml y las de los niños de 7 a 10 años con 1.300 ml. No contienen gluten y son normoproteicas e isoosmolares. Existen diversas fórmulas pediátricas que se especifican en la tablas II y III. La mayoría se presentan con diversas saborizaciones para facilitar el uso oral. También existen fórmulas especiales para diversas patologías digestivas, alérgicas y errores congénitos del metabolismo. Fórmulas para niños mayores de 10 años Se utilizarán dietas poliméricas de adultos cuando no existan alteraciones digestivas importantes ni alergia alimentaria. La fuente proteica puede ser leche o soja. Hay un gran número de productos comerciales de este tipo y de otros que comentaremos a continuación, todos ellos pensados para pacientes adultos. Las fórmulas estándar son normoproteicas (11-18% del valor calórico total) e isocalóricas, con o sin adición de fibra. El volumen necesario para cubrir las recomendaciones de vitaminas y minerales para el niño mayor de 10 años es de 1.500 a 1.900 ml. Existen varias fórmulas concentradas o hipercalóricas (1,2 a 2 kcal/ml), normoproteicas, algunas con inclusión de fibra, que están indicadas en los casos que precisan restricción de líquidos o tengan requerimientos elevados de energía y como suplemento oral. También existen fórmulas poliméricas hiperproteicas (18,5-30% del valor calórico total) para uso en pacientes hipermetabólicos. Además de las fórmulas oligo o monoméricas para patología digestiva o alérgica, existen preparados para el aporte nutricional en ciertas enfermedades específicas. Se han diseñado para el adulto con insuficiencia hepática, renal o pulmonar, síndromes hiperglucémicos y de estrés o inmunodepresión. Algunas de ellas tienen, además, diferentes substratos que pretenden ejercer un efecto farmacológico potencialmente beneficioso. MODO DE REALIZACIÓN DE LA NUTRICIÓN ENTERAL Las DRI (Dietary Referente Intakes) se usan como guía para los requerimientos enterales de macro y micronutrientes, realizando ajustes según el estado nutricional y la movilidad del paciente. La cantidad de fluidos de mantenimiento se calcula en función del peso (100 ml/kg para los 10 primeros kg, 50 ml/kg para los 10 segundos y 20 ml/kg para el resto). Se realizarán ajustes individuales sobre estas recomendaciones generales en función de la enfermedad de base y el estado nutricional del niño. Mientras el aporte de líquidos y electrolitos no sea suficiente, habrá de complementarlos por vía intravenosa. La instauración ha de ser lenta y progresiva, con aumento gradual del volumen. En general, no es necesaria la administración de fórmulas diluidas, excepto en casos de diarrea importante o cuando se utilicen fórmulas hiperosmolares. En este último caso se aumentará antes la concentración y posteriormente el volumen.

H. carbono (g) (% kcal) Fuente 11 (44%) DTM/sac (70/30) 11 (44,4%) DTM/sac (70/30) 16,7 (44,5%) DTM/sac (70/30) 18,8 (50%) DTM/sac (76/16) 17 (56%) DTM/sac (80/20) 16,4 (56%) DTM/sac (77/23) 18,5 (49%) DTM 18,5 (49%) DTM 20,6 (55%) DTM/sac (64/36) Brik 200 ml, vainilla Botella 250 ml, vainilla, chocolate, tutti-frutti

380 282

Botella 200 ml, neutro Brik 200 ml, fresa, vainilla, chocolate

330

Botella 200 ml, neutro

320 320

Botella 250 ml, fresa, vainilla, chocolate

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Fibra 0,75 Soluble/insoluble (50/50)

Brik 200 ml, vainilla, fresa

390

289

Brik 200 ml, fresa, vainilla, chocolate Botella 500 ml, vainilla Brik 200 ml, vainilla

Presentación

273

Osmolaridad (mOsm/L)

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Fibra 0,76 Soluble/insoluble (40/60)

Fibra 0,5 Polisacárido de soja

Fibra (g)

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C/S: Relación caseína seroproteínas. MCT: Triglicéridos de cadena media. DTM: Dextrinomaltosa. Sac: sacarosa

TABLA II. Fórmulas poliméricas pediátricas (presentación líquida) Composición Energía Proteína (g) Grasa (g) por 100 ml (kcal) (%kcal) (% kcal) % C/S Fuente,%MCT Ensure Junior drink 100 2,8 5 (Abbott) (11%) (45%) 84/16 Vegetal, MCT 20% Ensure Junior con 100 2,8 5 fibra (Abbott) (11%) (44,5%) 82/18 Vegetal, MCT 20% Ensure Junior plus 150 4,2 7,5 drink (Abbott) (11%) (44,5%) 82/18 Vegetal, MCT 20% Fortini (Nutricia) 150 3,4 6,8 (9%) (41%) 100/0 Vegetal, MCT 10% Isosource Junior 122 2,7 4,7 (Nestlé) (9%) (35%) 100/0 Vegetal, MCT 19% Isosource Junior 122 2,7 4,7 fibra (Nestlé) (9%) (35%) 100/0 Vegetal, MCT 17% Nutrini energy 150 4,1 6,7 (Nutricia) (11%) (40%) 100/0 Vegetal, MCT 0% Nutrini energy 150 4,13 6,7 multi fibre (Nutricia) (11%) (40%) 100/0 Vegetal, MCT 0% Resource Junior 150 3 6,2 (Nestlé) (8%) (37%) 82/18 Vegetal y láctea

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Resource CF (Nestlé)

Sanutri FQ (Sanutri)

19,1 (17,2%) 71/29

15 (13%) 100/0

14,8 (12%) 82/18

Proteína (g) (%kcal) % C/S

19,1 (38,6%) Vegetal, MCT 15% Aceite pescado microencapsulado: EPA+DHA

22,8 (44%) Vegetal, MCT 17,5% EPA+DHA

24,6 (45%) Vegetal, MCT 20%

Grasa (g) (% kcal) Fuente,%MCT

49,2 (44,2%) DTM/lactosa neutro: 27/60 chocolate: 11,3/66,4 Almidón+sac

49,2 (43%) Otros/lactosa (81,5/18,5)

53 (43%) DTM/sac (70/30)

H. carbono (g) (% kcal) Fuente

5 FOS 64% Polisacárido soja 36%

5,2 FOS 65% Fibra trigo 35%

– FOS 1,7 Lactobacillus 1x106 Bifidobacterias 1x106

Fibra (g) Otros

Lata 360 g, neutro Sobres 60 g, chocolate

Sobres 32,5 g, neutro, vainilla, chocolate

Lata 400 g, vainilla, chocolate

Presentación

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1 sobre en 200 ml

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1 sobre en 100 ml

299

20%

Dilución (mOsm/L)

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C/S: relación caseína seroproteínas. MCT: triglicéridos de cadena media. DTM: dextrinomaltosa. Sac: sacarosa; FOS: fructooligosacáridos.

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Energía (kcal)

Ensure Junior polvo (Abbott)

Composición por 100 ml

TABLA III. Fórmulas poliméricas pediátricas (presentación en polvo)

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NE intermitente El volumen inicial, expresado en ml/kg/toma será de 10 a 15 en el niño menor de 1 año, 5 a 10 hasta los 6 años, de 3 a 5 hasta los 14 años y de 3 posteriormente. Los aumentos diarios serán del 25 al 50% del volumen de la toma del día anterior. La administración se realizará con el paciente incorporado, a intervalos regulares similares a la alimentación oral correspondiente a su edad, mediante jeringa, goteo por gravedad o bomba de infusión y lentamente (10-60 minutos), no superando en el niño mayorcito volúmenes totales de 300 ml. La sonda debe quedar bien cerrada, previa limpieza con agua tras cada toma para evitar obstrucciones. Se evitará medir los residuos gástricos para impedir la oclusión de la sonda. Si es necesario controlarlos debido a una tolerancia deficiente, se realizará antes de cada administración debiendo ser inferiores a la mitad de la toma anterior. NE a débito continuo (NEDC) Los aportes en fases tempranas no deben ser rígidos, pues las variaciones individuales en la tolerancia son muy amplias. El volumen inicial, expresado en ml/kg/hora será de 1-2 en el niño menor de 1 año, 2-3 hasta los 6 años, 1 hasta los 14 años y 0,5-1 a partir de dicha edad. Los aumentos diarios serán progresivos y se tendrá la precaución, si se han administrado fórmulas diluidas, de no incrementar simultáneamente la concentración, respetando intervalos de al menos 8 horas y, en enfermos críticos, deseablemente de 24 horas. De esta forma gradual pueden hacer falta de 3 a 7 días para conseguir administrar los aportes necesarios. Si el enfermo se encuentra en el paso de nutrición parenteral a NEDC, la primera no debe suspenderse hasta que al menos reciba el 75% de sus necesidades nutricionales por vía enteral. La fórmula y el recipiente que la contiene serán reemplazados por lo menos cada 6-8 horas y la vía de infusión cada 24 horas para disminuir el riesgo de contaminación bacteriana. A fin de evitar su obstrucción, las sondas se pueden lavar con agua cada 6 horas, con el cambio de bolsa o biberón, después de la administración de cualquier tipo de medicación y siempre que la alimentación sea interrumpida. La medición de los residuos gástricos puede ocasionar la oclusión de la sonda, por lo que se evitará la realización rutinaria de esta práctica. Si es necesario controlarlos, debido a una tolerancia deficiente, se medirán cada 2 horas al inicio de la nutrición enteral y posteriormente cada 4 horas. Si el volumen es superior al infundido en las 2 horas anteriores se interrumpirá la perfusión durante 12 horas. Los residuos son más frecuentes durante la noche al principio de la NEDC, por lo que habrá que progresar más lentamente en las enterales nocturnas. Es importante que el paciente se coloque en posición semiincorporada. Una vez alcanzada una NE estable, los aportes se irán aumentando en función de la ganancia de peso para mantener una administración adecuada de líquidos y nutrientes.

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Cuando ya se han cubierto los objetivos propuestos y se quiere ir retirando la NEDC, se puede fraccionar la alimentación por sonda e iniciar la tolerancia oral progresiva. Para fraccionar la alimentación por sonda se reparte el volumen total entre las tomas, administrándolo en bolo. Se comienza con un número de tomas elevado y progresivamente se van espaciando, disminuyendo su número y aumentando la cantidad. Cuando se sospecha que de esta forma pueden surgir intolerancias, el fraccionamiento se hará más lentamente: el volumen a administrar en un período determinado (3-4 horas) se infundirá mediante bomba en tiempos progresivamente menores (3 hasta 0,5 horas). Cualquiera de estos métodos se puede compaginar con la alimentación oral de la fórmula en cuestión o de otro tipo de alimento tolerado por el niño. La reinstauración de la alimentación normal plantea un problema grave en niños sometidos a NE por períodos prolongados, sobre todo durante sus fases madurativas. Pueden desarrollar anorexia muy importante con rechazo al acto de comer por boca, precisando de largos períodos de aprendizaje y del tratamiento por parte de especialistas que realicen estimulación oral y motriz y modificación de la conducta. Por razones tanto fisiológicas (estimulación de masticación y deglución) como psicológicas (mantenimiento de contacto físico y visual con el niño) se recomienda mantener un determinado aporte oral en todos aquellos niños que sean capaces de deglutir o, en su defecto, la succión no nutritiva. Controles Los controles a realizar durante el tiempo de soporte nutricional variarán según el enfermo. En líneas generales hay que señalar las valoraciones antropométricas, bioquímicas y electrolíticas, el control de emplazamiento de la sonda y de su permeabilidad, la comprobación diaria de que los aportes enterales se ajustan a las indicaciones, el control urinario (volumen, densidad, glucosuria) y el control de heces (frecuencia, consistencia, sustancias reductoras, sangre). Es fundamental el balance de líquidos y el peso diario en aquellos enfermos con administración de fórmulas hiperconcentradas, con alto contenido proteico, alteración neurológica, vómitos y/o diarrea, fiebre o poliuria. COMPLICACIONES DE LA NUTRICIÓN ENTERAL De tipo mecánico • La oclusión de la sonda es la más frecuente y se previene mediante el lavado frecuente con agua, particularmente después de la administración de fármacos, y evitando que se torsione. Las medicaciones se darán en forma líquida, trituradas y diluidas posteriormente si su presentación es en tabletas. Existen guías para la administración de fármacos a través de sondas, pues todas las formas farmaceúticas no son adecuadas para ser administradas por sondas de alimentación. • La irritación del tabique nasal o de la orofaringe es poco frecuente con las sondas de poliuretano y silicona, aunque sigue siendo necesaria una peque-

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ña movilización diaria para variar los puntos de apoyo, y es necesaria la higiene cuidadosa del orificio nasal. Actualmente es excepcional la perforación. El desplazamiento de la sonda de su colocación inicial puede dar lugar a infusiones en lugares no previstos y complicaciones secundarias. Lo primero que debe hacerse es comprobar que la colocación es correcta, para lo que puede ser de gran ayuda la medida de la longitud externa de la sonda desde su punto de inserción. La oclusión de la trompa de Eustaquio o del drenaje del seno pueden ocasionar otitis media y sinusitis del lado en que se coloca la sonda. Por ello se recomienda alternar el orificio nasal en cada cambio que se realice.

Complicaciones gastrointestinales • La diarrea es la más frecuente, sobre todo en la alimentación postpilórica y en los enfermos con hipoalbuminemia. Puede deberse a múltiples causas: sobrecarga de líquidos o exceso de osmolaridad de la fórmula, avances demasiado rápidos de la velocidad o concentración, contaminación de la fórmula por preparación o manejo inadecuado desde el punto de vista higiénico, sobredesarrollo bacteriano, localización de la sonda en la parte inferior del antro, migración al duodeno o intolerancia a alguno de los componentes del preparado. • Es posible observar también náuseas, vómitos, distensión abdominal y reflujo gastroesofágico. Es obligado en estos casos comprobar la correcta situación de la sonda. Los vómitos también pueden deberse a infusiones rápidas, retraso en el vaciado gástrico, gastritis, vómitos provocados o intolerancia a la fórmula. Complicaciones metabólicas • Consisten en trastornos en el balance de líquidos y/o electrolitos (Na, K, P, Mg y Cl). Las más frecuentes son por defecto. El síndrome de realimentación se presenta al alimentar rápidamente al paciente desnutrido, en relación con el aumento de necesidades para permitir un correcto aumento de masa magra y para reponer los déficits y pérdidas. Es importante valorar el balance de líquidos en pacientes que no son capaces de manifestar la sensación de sed y que reciben fórmulas concentradas. La intolerancia a la glucosa, poco frecuente, se describe especialmente en enfermos desnutridos y con estrés, ocasionando deshidratación por diuresis osmótica. También se han comunicado deficiencias de elementos traza, ácidos grasos esenciales y vitaminas, en nutriciones enterales de larga duración de patologías muy seleccionadas y con dietas restrictivas. • La interacción de fármacos y nutrientes puede ocasionar la precipitación o desnaturalización de cualquiera de ellos y, por tanto, interferir en su absorción mutua. Además, el lugar de administración de un fármaco puede alterar sus propiedades de absorción y de actividad y la hipertonicidad de algunos producir diarrea. Por estos motivos no se recomienda el uso de medicaciones a través de sondas localizadas en el yeyuno.

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NUTRICIÓN ENTERAL EN EL DOMICILIO Un gran número de pacientes pediátricos sometidos a NE por sonda de larga duración pueden beneficiarse de recibirla en sus domicilios. De este modo se acorta su estancia hospitalaria y mejora su calidad de vida al permitir la inserción en su medio sociofamiliar. Los tipos de soporte más frecuentemente aplicados en la casa son la NEDC nocturna y la alimentación a través de gastrostomía. Estos enfermos deben encontrarse en situación estable y ser controlados periódicamente tras el alta. Es condición indispensable que su familia desee y sea capaz de continuar la nutrición en su casa, que haya sido entrenada y educada por el personal del hospital en los cuidados que requiere esta técnica y que reciba apoyo económico para dicha terapéutica. Su regulación legal supone una indicación limitada a un listado de enfermedades, prescripción inicial por médicos especialistas hospitalarios y financiación total de las fórmulas completas y módulos inscritos en el Registro General Sanitario de Alimentos dietéticos destinados a usos médicos especiales. Los resultados son satisfactorios, sobre todo en los aspectos psicológicos, de desarrollo psicomotor y de escolarización. Además, no hay que olvidar el menor coste de esta técnica frente a la estancia hospitalaria. RESUMEN La NE consiste en el suministro de fórmulas de composición definida a la vía digestiva por boca o por sonda. Está indicada en aquellos niños con desnutrición establecida o en riesgo de desarrollarla, de origen primario o secundario. Su objetivo es recuperar o mantener el estado nutricional del paciente y permitir su desarrollo. Una modalidad especial, la NE mínima, tiene como función estimular el trofismo intestinal, evitando los efectos deletéreos del ayuno. La infusión en el estómago es la vía de elección. La NE postpilórica solo se realizará en: pacientes con riesgo de aspiración pulmonar, en casos de íleo gástrico y en pancreatitis y fístulas pancreáticas. El acceso se realizará mediante sonda nasogástrica o yeyunal o mediante gastroenterostomía dependiendo de la duración de la NE (± 2-3 meses). Según el tiempo y modo de la perfusión se distingue: • La NEDC durante 24 horas o en períodos menores de tiempo. • La NE intermitente o en bolo. Se deben calcular volúmenes y concentraciones progresivas acorde a las necesidades individuales. Según la capacidad para cubrir los requerimientos nutricionales las fórmulas pueden ser: • Completas (poliméricas, oligoméricas o monoméricas) para niños hasta el año de edad, de 1-10 años y para los mayores de 10 años (a los que pueden administrarse las pediátricas o las del adulto). • Incompletas, que incluyen los suplementos (para complementar la alimentación oral) y los módulos para desarrollar dietas individualizadas y/o aumentar la densidad calórica. Las complicaciones más frecuentes son mecánicas (obstrucción y/o desplazamiento de la sonda) y digestivas (diarrea y vómito). Los trastornos del desarro-

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llo de la conducta alimentaria ocurren en nutriciones prolongadas. La NE domiciliaria es la opción idónea para reducir la hospitalización y permitir la reinserción del niño en su medio familiar y social. BIBLIOGRAFÍA –

ASPEN Board of Directors and the Clinical Guidelines Task Force. Guidelines for the use of parenteral and enteral nutrition in adult and pediatric patients. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2002; 26 (Suppl. 1): 1SA-138SA. Guía de soporte artificial elaborada por la Sociedad Americana de Nutrición Parenteral y Enteral. Sus recomendaciones están basadas en una revisión exhaustiva de la literatura buscando la mejor evidencia. Aborda, entre otros, todos los aspectos relacionados con la nutrición enteral en pediatría: requerimientos, vías de acceso, patologías específicas de la edad pediátrica y enfermedades durante la infancia, soporte domiciliario, interacción con fármacos y aspectos éticos.

–

Baker SB, Baker RD, Davis A, eds. Pediatric enteral nutrition. New York: Chapman & Hill; 1994. Libro monográfico sobre la nutrición enteral en pediatría. En la primera parte se exponen los principios de esta técnica: desarrollo del tracto gastrointestinal en respuesta a la alimentación, indicaciones y técnicas, incluyendo al niño prematuro, requerimientos, valoración nutricional, interacción con fármacos, alimentación de transición, soporte psicológico y domiciliario y complicaciones. En la segunda se describen las consideraciones prácticas del soporte en determinadas patologías pediátricas, muchas de ellas exclusivas de esta edad.

–

Baker SS, Baker RD, Davis AM, eds. Pediatric nutrition support. Sudbury: Jones and Bartlett Publishers; 2007. Libro monográfico sobre el soporte artificial en pediatría.

–

Gauderer MWL. Percutaneous endoscopic gastrostomy and the evolution of contemporary long-term enteral access. Clin Nutr 2002; 21: 103-10.

–

Martínez Costa C, Sierra C, Pedrón Giner C, Moreno Villares JM, Lama R, Codoceo R. Nutrición enteral y parenteral en Pediatría. An Esp Pediatr 2000; 52 (Suppl. 3): 1-33. Se expone de forma concisa y práctica una guía orientativa de la nutrición artificial (enteral y parenteral) desarrollada por consenso entre varios miembros de la SEGHNP. En relación a la nutrición enteral se detallan las indicaciones, vías de acceso y material con incorporación de tablas de los distintos tipos de sondas, bombas y fórmulas. Incluye las posibles complicaciones y soluciones y los controles clínicos y bioquímicos para la monitorización del paciente.

–

Mascarenhas MR, Kerner JA, Stallings VA. Parenteral and enteral nutrition. En: Walker WA, Durie PR, Hamilton JR, Walker-Smith JA, Watkins JB, eds. Pediatric Gastrointestinal Disease, tercera edición. Hamilton: BC Decker; 2000. p. 1705-52.

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Moreno Villares JM, Pedrón Giner C. Nutrición enteral en el paciente pediátrico. En: Gil A, ed. Tratado de Nutrición Clínica. Tomo IV Nutrición Clínica. Madrid: Acción Médica; 2005. p. 235-65.

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Pedrón Giner C, Martínez Costa C. Indicaciones y técnicas de soporte nutricional. An Esp Pediatr 2001; 55: 260-6.

–

Real Decreto 1030/2006, de 15 septiembre, por el que se establece la cartera de servicios comunes del Sistema Nacional de Salud y el procedimiento para su actualización. Boletín Oficial del Estado, nº 222 (16-09-2006).

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Rolandelli RH, Bankhead R, Boullata JI, Compher CW, ed Clinical Nutrition: Enteral and tube feeding. 4ª edición. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2005.

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56. Nutrición parenteral J.M. Moreno Villares

La nutrición parenteral (NP) consiste en la provisión de nutrientes mediante su infusión a una vía venosa a través de catéteres específicos para cubrir los requerimientos metabólicos y del crecimiento. La NP puede ser utilizada en todo niño desnutrido o con riesgo de desnutrición secundario a una patología digestiva o extradigestiva, aguda o crónica para dar cobertura a sus necesidades nutricionales con el objetivo de mantener su salud y/o crecimiento, siempre que estas no logren ser administradas completamente por vía enteral. Cuando constituye el único aporte de nutrientes hablamos de nutrición parenteral total, mientras que la nutrición parenteral parcial proporciona solo un complemento al aporte realizado por vía enteral. Las características de la NP en recién nacidos y niños tienen en cuenta las marcadas diferencias en necesidades de líquidos, energía y proteínas que ocurren en los diferentes períodos de crecimiento y desarrollo. A pesar de las mejoras en las soluciones y en la técnica de la NP continúa existiendo una morbilidad importante asociada a su uso, por lo debe ser monitorizada estrechamente en busca de complicaciones. Cada institución debe arbitrar los mecanismos de control que garanticen la calidad de la NP y que permita detectar los errores y analizar sus causas con el fin de aplicar las soluciones más idóneas. INDICACIONES DE LA NUTRICIÓN PARENTERAL En general, está indicada para prevenir o corregir los efectos adversos de la malnutrición en pacientes que no son capaces de obtener aportes suficientes por vía oral o enteral por un período de tiempo superior a 5 a 7 días, o antes si el paciente está ya previamente malnutrido. Por el contrario, no está indicada en aquellos pacientes con una función intestinal adecuada en los que la nutrición puede llevarse a cabo por vía oral o enteral. En la tabla I se señalan las indicaciones de la NP más frecuentes en la infancia. La NP no debería instaurarse por períodos inferiores a una semana y debe mantenerse hasta que se consiga una transición adecuada a la alimentación enteral (cuando dichos aportes alcancen 2/3 de los requerimientos nutricionales estimados). Su empleo requiere un conocimiento profundo de la técnica, por lo que los niños con NP deben estar monitorizados por facultativos con experiencia en NP. Esta tarea se encomienda frecuentemente a los equipos multidisciplinares de nutrición clínica en los que participan pediatras, farmacéuticos, personal de enfermería y dietistas. Se ha demostrado que esta práctica conlleva una disminución de las complicaciones y una duración menor de la NP consiguiendo una transición más rápida a la alimentación oral/enteral.

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TABLA I. Indicaciones de nutrición parenteral. A. Indicaciones a corto plazo 1. Patología digestiva • Intervenciones quirúrgicas – Resección intestinal – Malrotación y vólvulo – Trasplantes – Alteraciones de la pared abdominal (gastrosquisis, onfalocele) – Enfermedad de Hirschsprung complicada o extensa • Malabsorción intestinal – Enterostomía proximal – Diarrea grave prolongada – Fístula enterocutánea – Algunas inmunodeficiencias • Alteraciones de la motilidad intestinal – Peritonitis plástica – Enteritis rádica – Pseudoobstrucción crónica idiopática • Otros – Enterocolitis necrosante – Isquemia intestinal – Vómitos incoercibles – Sangrado intestinal masivo – Enfermedades inflamatorias intestinales (brotes graves) – Pancreatitis aguda grave, fístula pancreática – Vasculitis con grave afectación digestiva – Íleo meconial – Mucositis o enteritis grave por quimioterapia – Insuficiencia hepática o renal grave 2. Patología extradigestiva • Todo tipo de paciente desnutrido o con riesgo de desnutrición secundaria a cualquier patología • Displasia broncopulmonar • Oxigenación con membrana extracorpórea • Perioperatorio en paciente desnutrido grave • Trasplante de órganos y médula ósea • Pacientes en cuidados intensivos con diversas patologías: TCE (fase precoz), politraumatismos, sepsis, cirugía, quemados críticos, fracaso multiorgánico • Caquexia cardiaca • Insuficiencia renal grave • Inestabilidad hemodinámica grave • Recién nacidos prematuros • Errores innatos del metabolismo (en el debut y en descompensaciones) • Pacientes oncológicos con mucositis intensa o trombopenia grave (plaquetas 1er mes-1 año kg/día

> 1 año-12 años kg/día

100 ml (más las pérdidas) 2-3 2-3 1-3

Holliday-Segar* (más las pérdidas) 2-3 2-3 1-3

*Holliday-Segar (mantenimiento): – Hasta 10 kg, 100 ml/kg (total 1.000 ml); – Entre 10 y 20 kg = 1.000 ml por los primeros 10 kg más 50 ml/kg por los segundos 10 kg (total 1.500 ml); A partir de 20 kg = 1.500 ml por los primeros 20 kg más 20 ml/kg por los kilos que superen 20 kg. Máximo 2.000-2.500 ml/24 horas.

menores de 2 años; 1,5 a 2,0 en los niños hasta la adolescencia y 1,0-1,5 en adolescentes y adultos. En todo caso, deben constituir entre el 12 y el 16% de aporte calórico total. Estudios recientes sustentan la importancia de alcanzar rápidamente las dosis máximas, incluso en el neonato pretérmino siempre que se guarde la relación nitrógeno/kcal no proteicas. En el RNPT es segura su utilización desde el primer día con un aporte mínimo de 1,5 g/kg/día que evite el balance nitrogenado negativo. Actualmente se tiende a comenzar con 2,5-3 g/kg/día, incluso desde el primer día, siendo necesario aportes hasta de 4 g/kg/día para favorecer la retención proteica. Se usan soluciones de aminoácidos cristalinos que contienen una proporción adecuada de aminoácidos esenciales y no esenciales. Algunos aminoácidos, en especial la taurina y cisteína, son condicionalmente esenciales en los recién nacidos y lactantes, por lo que es aconsejable el uso de soluciones de aminoácidos específicas para niños, con un mayor contenido en estos aminoácidos y menor cantidad de aminoácidos aromáticos y sulfurados. Se pretende conseguir un perfil de aminoácidos en el recién nacido y en lactante similar al de los niños alimentados con leche materna. No existe acuerdo sobre la edad en que deben emplearse estas soluciones, aunque en la práctica se usan por debajo de los 10 años. Aunque existe un gran interés en la adición de glutamina a las soluciones de NP, especialmente en situaciones de estrés, la experiencia en pediatría es escasa y se precisan más estudios antes de recomendar su uso rutinario. 3. Aportes energéticos Las necesidades de energía también varían considerablemente de un individuo a otro, dependiendo de su edad, actividad física y estado de salud. Para el cálculo de las necesidades energéticas de un niño podemos medir su gasto energético en reposo por medio de una calorimetría indirecta o estimarlo a partir de fórmulas. Las más utilizadas son las de la OMS/FAO/ONU y las de Schofield

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TABLA III. Ecuaciones de predicción para el cálculo de los requerimientos energéticos en la NP (kcal/día). Cálculo del GER

Con el peso

Schofield Con el peso y talla

OMS

Niños: 0-3 años 3-10 años 10-18 años

59,48 x P – 30,33 22,7 x P + 505 13,4 x P + 693

0,167 x P + 1517,4 x T – 617,6 19,6 x P + 130,3 x T + 414,9 16,25 x peso + 137,2 x T + 515,5

60,9 x P – 54 22,7 x P + 495 17,5 x P + 651

Niñas: 0-3 años 3-10 años 10-18 años

58,29 x P – 31,05 20,3 x P + 486 17,7 x P + 659

16,25 x P + 1023,2 x T – 413,5 16,97 x P + 161,8 x T + 371,2 8,365 x P + 465 x T + 200

61 x P– 51 22,4 x P + 499 12,2 x P + 746

P: peso (kg); T: talla (m) Requerimientos energéticos totales (kcal/día): GER x factor (1,1-1,5).

(Tabla III). A este gasto energético en reposo se le añade un factor de actividad y un factor de estrés. En este cálculo de los requerimientos incluimos las calorías procedentes de las proteínas (1 g de aminoácidos proporciona 4 kcal). Es fundamental que la relación energético-proteica sea correcta para obtener una retención de nitrógeno óptima. Se recomiendan entre 150 y 200 kcal no proteicas por cada gramo de nitrógeno. Clásicamente, la principal preocupación a la hora de prescribir una NP era el no alcanzar las necesidades energéticas del paciente; sin embargo, actualmente, el problema se centra más en evitar las consecuencias negativas a las que conduce el exceso o desequilibrio de los diversos nutrientes. La estimación de las necesidades energéticas en los niños con NP precisa considerar los distintos componentes del gasto energético y el hecho de que la mayoría de ellos están hospitalizados, inactivos, en ocasiones sin alimentación enteral y con diversos grados de estrés metabólico. Hidratos de carbono La D-glucosa es el único carbohidrato usado en NP en niños. Proporciona 4 kcal/g. Deben constituir el 50-60% del aporte calórico total. Su aporte, en especial en recién nacidos pretérmino, debe ser progresivo para prevenir la hiperglucemia. Excepto en este grupo de edad, es excepcional la necesidad de aportar insulina para el control de la hiperglucemia. No se debe sobrepasar la capacidad oxidativa máxima, que en recién nacidos es de 12-14 mg/kg/minuto. Cuando se sobrepasa esa capacidad oxidativa aparecen efectos secundarios, en especial el depósito de grasa en el hígado, dando lugar a un hígado graso. Además, el exceso de glucosa lleva a una mayor producción de CO2 y a un aumento del volumen minuto. También se ha asociado a la aparición de colestasis y a un riesgo aumentado de complicaciones infecciosas.

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TABLA IV. Aportes de minerales en la NP.

Calcio

(mg) (mM) (mEq) Fósforo (mg) (mM) (mEq) Magnesio (mg) (mM) (mEq)

RNPT kg/día

RN kg/día

< 1 año kg/día

1-11 años kg/día

12-15 años kg/día

40-90 1-2,25 2-4,5 40-70 1,3-2,25 2,6-4 3-7 0,12-0,3 0,25-0,6

40-60 1-1,5 2-3 30-45 1-1,5 2-3 3-6 0,12-0,25 0,25-0,5

20-25 0,5-0,6 1-1,2 10-30 0,3-1 0,6-2 3-6 0,12-0,25 0,25-0,5

10-20 0,25-0,5 0,5-1 8-22 0,25-0,7 0,5-1,5 3-6 0,12-0,25 0,25-0,5

4,5-9 0,12-0,2 0,2-0,4 5-10 0,16-0,3 0,3-0,6 2,5-4,5 0,1-0,2 0,2-0,4

RNPT: RN pretérmino; RNT: RN a término. Calcio: 1 mM = 40 mg = 2 mEq (gluconato Ca 10%: 100 mg = 9 mg Ca); Fósforo: 1 mM = 31 mg = 2 mEq (relación calcio/fósforo = 1,1-1,3/1); Magnesio: 1 mM = 24 mg = 2mEq.

Lípidos Los lípidos deben formar parte de las soluciones de NP por su elevada densidad calórica, por ser fuente de ácidos grasos esenciales, por disminuir la osmolaridad de la solución y por evitar los efectos negativos de la sobrecarga de glucosa. Se recomienda que constituyan del 25 al 40% de las calorías no proteicas, pero su máxima oxidación se produce cuando suministran el 40% de las calorías no proteicas en el RN y hasta el 50% en el resto de los lactantes. Los aportes máximos diarios recomendados en NP son 3-4 g/kg/día (0,13-0,17 g/kg/hora) en lactantes, incluidos los RNPT, y 2-3 g/kg/día en niños (0,08-0,13 g/kg/hora). Los lípidos pueden administrarse en perfusión separada del resto de los nutrientes o en una mezcla con aminoácidos y dextrosa (mezclas ternarias o “todo en uno”), previa comprobación de su estabilidad. Actualmente se consideran seguras las soluciones mixtas de triglicéridos de cadena larga (LCT) y de cadena media (MCT) y las soluciones basadas en aceite de oliva por sus aportes de ácido oleico, por mejorar los niveles de vitamina E y por disminuir la peroxidación lipídica. Se recomiendan las soluciones al 20% por producir menor elevación de lípidos plasmáticos y tener una relación triglicéridos/fosfolípidos más adecuada. El aclaramiento de lípidos en el plasma debe comprobarse midiendo los niveles de triglicéridos en el plasma, cuatro horas después de suspendida la infusión de lípidos. De forma ideal deben mantenerse por debajo de 150 mg/dl. Los efectos de la infusión de lípidos sobre la función pulmonar o el sistema inmune han sido y continúan siendo objeto de debate y, con frecuencia, se han utilizado de forma simplista. En algunas circunstancias, hay que tener precaución y reducir los aportes (0,5-1 g/kg/día) garantizando el aporte de ácidos grasos esenciales: infecciones graves (disminución de lipoproteinlipasa); hiperbilirrubinemia neonatal (riesgo de kernicterus); trombocitopenia < 100.000/mm3; insuficiencia hepática y enfermedades pulmonares.

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TABLA V. Recomendaciones y preparado de vitaminas en la NP. Vitamina Vitamina A (UI) Vitamina E (mg) Vitamina K (µg) Vitamina D (UI) Ác. ascórbico (mg) Tiamina (mg) Riboflavina (mg) Piridoxina (mg) Niacina (mg) Ác. pantoténico (mg) Biotina (µg) Folato (µg) Vitamina B12 (µg)

RNPT (dosis/kg/día)

Lactante-niño (dosis/día)

Infuvite Pediátrico® 5 ml

700-1.5001 3,5 8-10 40-160 15-25 0,35-0,5 0,15-0,2 0,15-0,2 4-6,8 1-2 5-8 56 0,3

1.500-2.300 7-10 50-200 400 80-100 1,2 1,4 1 17 5 20 140 1

2.300 7 200 400 80 1,2 1,4 1 17 5 20 140 1

Equivalencias: 1 µg de vitamina A = 3,3 UI; 1 µg de vitamina D = 10 UI. 1RNPT (recién nacido pretérmino) con enfermedad pulmonar: 1.500-2.800 UI. Dosis Infuvite Pediátrico®: RNPT < 1 kg peso 1,5 ml; 1-3 kg peso 3 ml; resto edades: 5 ml.

4. Minerales Sus necesidades en la NP se recogen en la tabla IV. Aunque las cantidades totales de calcio y fósforo están limitadas por su solubilidad, el empleo de fuentes orgánicas de fosfato (glicerofosfato sódico sobre todo) ha permitido aportes mayores de calcio y fósforo con bajo riesgo de precipitación. Para conseguir una mejor retención fosfocálcica se recomiendan una relación calcio: fósforo molar de 1,1-1,3:1 o una relación por peso de 1,3-1,7:1. 5. Vitaminas La NP debe contener todas las vitaminas hidro y liposolubles (Tabla V). Carecemos de recomendaciones actualizadas sobre requerimientos de vitaminas en las soluciones de NP. Disponemos actualmente de preparados que contienen todas las vitaminas hidro y liposolubles de forma conjunta o de forma separada. A partir de los 11 años pueden utilizarse los preparados multivitamínicos de adultos, que no contienen vitamina K. La carnitina, sintetizada a partir de la metionina y la lisina, es el transportador de los ácidos grasos de cadena larga a través de la membrana interna mitocondrial. Aunque puede obtenerse tanto de la dieta como a partir de biosíntesis endógena puede considerase un nutriente condicionalmente esencial en el neonato, cuya capacidad de síntesis es inmadura. No existe acuerdo unánime sobre su inclusión en las soluciones de nutrición parenteral ni sobre cuáles son las dosis más adecuadas.

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TABLA VI. Aportes de oligoelementos en la NP. Elemento

RNPT µg/kg/día

RNT - 1 año µg/kg/día

Resto edades µg/kg/día

Fe

100

100

1 mg/día

Zn

400

250 < 3 meses 100 > 3 meses

50 (máx 5.000 µg/día)

Cu

20

20

20 (máx 300 µg/día)

Se

2

2

2 (máx 30 µg/día)

Cr

0,2

0,2

0,2 (máx 5 µg/día)

Mn

1

1

1 (máx 50 µg/día)

Mo

0,25

0,25

0,25 (máx 5 µg/día)

1

1

1 (máx 50 µg/día)

I

6. Oligoelementos Los oligoelementos o elementos traza forman parte, como coenzimas, de muchas enzimas. Es recomendable la inclusión rutinaria de zinc, cobre, selenio, cromo y manganeso para evitar deficiencias (Tabla VI). La adición de hierro está controvertida. En el caso de existir colestasis, el cobre y el manganeso deben administrarse con cautela. Si existe insuficiencia renal deben reducirse los aportes de selenio, cromo y molibdeno. Lamentablemente no existen en el mercado español soluciones individuales de oligoelementos, excepto para el zinc, lo que limita las posibilidades de modificación en situaciones patológicas. ¿CÓMO DEBE ADMINISTRARSE LA NUTRICIÓN PARENTERAL? Prescripción y composición La prescripción de la NP es un proceso susceptible de errores. Un impreso de prescripción bien diseñado, así como la informatización de la prescripción disminuye la incidencia de errores y aumenta la eficiencia del procedimiento. Cuando fuera posible, la prescripción de la NP debería centralizarse a través de un equipo multidisciplinar de soporte nutricional. Pueden utilizarse soluciones estandarizadas o individualizadas de acuerdo al peso y a la edad con la ayuda de un programa informático. La elaboración se realiza en los servicios de farmacia en cámaras de flujo laminar horizontal, donde se traducen los gramos de glucosa, lípidos, etc. en volúmenes de las soluciones específicas. Es preferible utilizar mezclas ternarias (glucosa, aminoácidos y lípidos en la misma bolsa); sin embargo, la preocupación por su estabilidad, sobre todo en neonatos y lactantes, hace que todavía se empleen en muchas ocasiones mezclas binarias (aminoácidos y glucosa en un lado y lípidos separados). La presencia de heparina en las soluciones facilita la coalescencia de partículas de grasa en presencia de calcio, por lo que no se usa en las mezclas ternarias. La preparación de la mezcla requiere una exqui-

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sita atención al detalle. Tanto el producto comercial usado como la secuencia de la mezcla, el tipo y concentración de los aditivos y las condiciones de almacenamiento influyen en la estabilidad. Por tanto, es preciso una guía pormenorizada de elaboración. En algunos hospitales se utilizan soluciones estandarizadas de NP que facilitan su elaboración y disminuyen el riesgo de errores durante su preparación, aunque, por el contrario, hacen más difícil la adecuación a las características individuales del paciente. Un sistema que permita el uso de soluciones individualizadas y estandarizadas parece ser el modelo ideal. Otro material necesario Las soluciones se recogen en bolsas plásticas, sobre todo de acetato de etilenvinilo (EVA) o en bolsas multicapa, que combinan una capa de EVA con otras de distinto material para disminuir el paso de oxígeno. Son de diferentes tamaños y deben ir protegidas de la luz. Estos contenedores se conectan a los sistemas de infusión que, si son opacos, protegen de los fenómenos de peroxidación por exposición a la luz. Toda bolsa de nutrición parenteral en niños debe administrase con una bomba volumétrica y, en caso de precisar volúmenes muy pequeños, con una bomba de jeringa. Puede ser de interés la filtración de las soluciones antes de llegar al paciente. El principal papel del filtro es retirar de la solución las partículas de un tamaño determinado y prevenir la entrada de aire en el sistema venoso. Los filtros son de 0,22 µ para las soluciones de aminoácidos y dextrosa y de 1,2 µ para las que contengan lípidos. Métodos de infusión Habitualmente la infusión en niños se realiza de forma continua a lo largo de 24 horas. Este método se aplica tanto cuando se usan mezclas ternarias como cuando los lípidos se administran separadamente (en este caso, la solución lipídica puede infundirse en un tiempo menor). En determinadas situaciones (nutrición parenteral prolongada o domiciliaria) puede ser interesante su administración cíclica (en 12-18 horas). Esta forma de infusión facilita la movilización de las grasas produciendo menor infiltración grasa en el hígado y menor déficit de ácidos grasos esenciales, además de facilitar la actividad del niño al verse libre de la fluidoterapia endovenosa durante un período variable de tiempo. Compatibilidad de fármacos con la nutrición parenteral Muchos de los pacientes que reciben nutrición parenteral reciben, además, otras medicaciones intravenosas. Esto plantea con frecuencia preguntas acerca de la compatibilidad de estos medicamentos con las soluciones, tanto si se incluyen en la bolsa de NP como si se administran en Y. Solo excepcionalmente se incluyen algunos fármacos en la bolsa de nutrición parenteral, entre ellos insulina, heparina, ranitidina o análogo de somatostatina. De forma ideal, lo recomendable es utilizar una vía o una de las luces de un catéter exclusivamente para los nutrientes.

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TABLA VII. Monitorización de la NP en pediatría. A. Control clínico • Balance hídrico diario • Antropometría (peso, talla, perímetro cefálico) B. Control analítico • Hemograma con recuento diferencial • Electrolitos • Urea/creatinina • Glucosa en sangre • Equilibrio ácido-base • Calcio/fósforo • Proteínas totales/albúmina • (Prealbúmina) • Enzimas hepáticos y bilirrubina • Colesterol y triglicéridos • Glucosa y cuerpos cetónicos en orina

MONITORIZACIÓN DEL NIÑO CON NP La monitorización del paciente con nutrición parenteral debe incluir los siguientes aspectos: • Exploración física y toma de constantes. • Balance hídrico diario. • Antropometría periódica: peso diario en el recién nacido y en el lactante, semanal en el niño mayor. • Controles bioquímicos: deben ser elegidos con relación a su disponibilidad, coste, valor predictivo, sensibilidad, especificidad y validez. En todo caso, es preciso individualizar las determinaciones. Por lo general se controlará el equilibrio ácido-base, hemograma y bioquímica séricas, incluyendo glucemia, determinación de triglicéridos y pruebas de función hepática. Las determinaciones de vitaminas y oligoelementos deben reservarse para los pacientes con NP prolongada (Tabla VII). COMPLICACIONES Podemos clasificar las complicaciones en cuatro grupos: las relacionadas con los catéteres venosos centrales (CVC); las complicaciones metabólicas; las dependientes de la estabilidad de las soluciones o de las interacciones con fármacos y las psicosociales. 1. Complicaciones asociadas a los catéteres venosos centrales Complicaciones técnicas en relación con la inserción del CVC Neumotórax, laceración de un vaso, arritmias, perforación cardíaca con taponamiento, embolismo aéreo, lesión de un plexo nervioso o localización anómala del catéter.

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Rotura o desplazamiento accidental El CVC puede desplazarse accidentalmente o deliberadamente al tirar de él. Para evitar desplazamientos o retiradas accidentales del catéter es preciso asegurarlo bien, adecuando tanto las medidas de recubrimiento del catéter como las propias vestimentas del niño. Oclusión Se define como la obstrucción parcial o completa de un catéter venoso central que limita o impide la posibilidad de extraer sangre o infundir a través del mismo. Puede ocurrir tanto por obstrucción de la luz del catéter como por una compresión externa del catéter o por una malposición del mismo. Se recomienda infundir suero fisiológico (3 a 5 ml) a través del catéter después de la administración de medicaciones o tras la extracción de sangre con el fin de prevenir la oclusión. La adición rutinaria de heparina a dosis de 0,5 a 1 UI/ml en las soluciones de NP es controvertida como profilaxis de la oclusión del catéter. Una vez descartada una obstrucción mecánica, la oclusión del catéter puede tratarse con un fibrinolítico (uroquinasa o alteplasa) si se sospecha un depósito de sangre o fibrina y con alcohol o ácido clorhídrico si se sospecha que se deba a los lípidos o a la precipitación de algún fármaco. Trombosis de una vena central Puede ser asintomática, manifestarse como dolor o edema local en una extremidad o incluso como un tromboembolismo potencialmente fatal. Un ecocardiograma o una ecografía-Doppler, un escáner torácico o una venografía pueden confirmar el diagnóstico. Infecciones Las bacteriemias asociadas al catéter son una de las complicaciones más comunes de los CVC y son potencialmente graves. La infección puede proceder de la flora de la piel, de la contaminación del cabezal (hub) del catéter, de siembras hematógenas a distancia o de la contaminación de la solución infundida. Las dos principales puertas de infección son el punto de inserción en la piel (en los catéteres de corta duración) o el cabezal del catéter (en los catéteres permanentes). Los gérmenes causantes de bacteriemia asociada a catéter (por orden de frecuencia) son: Staphylococcus epidermidis, Enterobacter spp, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus (E. faecalis, E. faecium) y Candida albicans y otros hongos. Debe sospecharse una infección asociada a catéter si el niño presenta fiebre > 38,5º, acidosis metabólica, trombocitopenia o inestabilidad en la homeostasis de la glucosa, en ausencia de otro foco en la exploración. Ante la sospecha de infección deben realizarse hemocultivos simultáneos de sangre periférica y central, extraídos a través de cada una de las luces del catéter, y, posteriormente, comenzar antibioterapia de amplio espectro de forma empírica de acuerdo con las pautas de cada institución. Una vez conocido el resultado del hemocul-

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tivo y del antibiograma se modificará la pauta antibiótica. La duración del tratamiento dependerá del germen aislado. El punto clave en la prevención de las infecciones asociadas al catéter es el cumplimiento de la técnica aséptica en el manejo del catéter, incluyendo el lavado de manos. 2. Complicaciones metabólicas Incluyen las derivadas del déficit o del exceso de alguno de los componentes individuales de la solución de NP o de la presencia de contaminantes. Déficit o exceso de micronutrientes Pueden disminuir considerablemente con el ajuste de los aportes de nutrientes. Las más frecuentes son las debidas al déficit de nutrientes: hipoglucemia, hipofosfatemia e hipocalcemia; las debidas al exceso de nutrientes: hiperglucemia e hipertrigliceridemia, cuando se sobrepasa la capacidad plasmática de aclaramiento lipídico, y las debidas al exceso o al déficit de líquidos. Se ha demostrado la asociación entre hiperglucemia, inmunodepresión y riesgo de infección, sobre todo en el paciente crítico. Síndrome de realimentación Hay que ser extremadamente cuidadoso en la alimentación de niños desnutridos para evitar el síndrome de realimentación. Consiste en un desequilibrio de líquidos y electrolitos, intolerancia a los hidratos de carbono y déficit de vitaminas que ocurre en pacientes muy desnutridos durante una realimentación rápida. Estos rápidos cambios metabólicos pueden ocasionar graves complicaciones que amenacen la vida. Enfermedad metabólica ósea (osteoporosis, osteomalacia) Se da en pacientes con nutrición parenteral de muy larga duración. El origen es multifactorial, en el que influyen tanto la enfermedad de base como mecanismos relacionados con la NP: exceso de vitamina D, desequilibrio en los aportes de fósforo, nitrógeno y energía, exceso de aminoácidos y contaminación con aluminio, entre otros. Alteraciones hepáticas En más del 50% de niños con NP durante más de dos semanas se observan alteraciones de las pruebas de función hepática, sobre todo GGT y bilirrubina, generalmente de carácter autolimitado. El origen es desconocido y en su aparición pueden influir distintos factores, como la disminución del circuito enterohepático, el empleo de soluciones pobres en taurina y ricas en glicina y a las infecciones. Tras el inicio de la alimentación enteral y la retirada de la NP su corrección es la norma. Solo excepcionalmente obligarán a modificar la composición de la solución de NP. Son especialmente importantes en la NP de larga duración y pueden manifestarse como litiasis biliar o complicaciones hepáticas, desde la estea-

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tosis a la cirrosis, pasando por una simple elevación de las pruebas de función hepática, la colestasis y la fibrosis. La prevención de las complicaciones hepáticas debe considerar todos los factores potenciales de riesgo. Algunas medidas pueden limitar o revertir la afectación hepática: la instauración precoz de una nutrición enteral mínima, la NP cíclica, el tratamiento del sobrecrecimiento bacteriano, la prevención y el tratamiento precoz de las infecciones, el uso de una NP equilibrada (disminuir el aporte calórico total, disminuir el aporte de lípidos a < 1 g/kg/día, etc.) y la administración de fármacos coleréticos, en especial el ácido ursodeoxicólico (10 a 30 mg/kg/día), son las armas más eficaces. 3. Problemas psicosociales La enfermedad de base, las hospitalizaciones repetidas y prolongadas, la dependencia de máquinas y la sobreprotección de los padres pueden perturbar el desarrollo normal de algunos niños con NP prolongada. Hemos de procurar enviar a los niños con NP prolongada lo más pronto posible a su domicilio. NUTRICIÓN PARENTERAL DOMICILIARIA Cuando un paciente va a precisar nutrición parenteral por un período superior a 3 meses es preferible que continúe este tratamiento en su domicilio. Esta situación puede ocurrir en casos de síndrome de intestino corto, trastornos graves de la motilidad intestinal, diarrea grave rebelde o algunas inmunodeficiencias. Es preciso contar con la colaboración de una familia motivada y dispuesta a asumir las responsabilidades de la técnica a domicilio y seguir un programa de aprendizaje que, además de mejorar considerablemente las condiciones de vida del niño y su familia, contribuye a disminuir la tasa de complicaciones. La existencia de un programa de estas características se basa en la posibilidad de mantener un contacto permanente con la familia del niño, en general por medio de un equipo de nutrición clínica. RESUMEN La nutrición parenteral se ha usado con éxito para promover el crecimiento en un amplio grupo de enfermedades de la infancia, sobre todo en situaciones con afectación grave de la función intestinal. Está indicada en aquellos pacientes que no puedan cubrir sus necesidades de energía y nutrientes por vía enteral por un período superior a 5 a 7 días o antes en el caso de prematuros o pacientes previamente malnutridos. El cálculo de los requerimientos de energía y nutrientes se lleva a cabo por medio de fórmulas que tienen en cuenta además de la edad, el tamaño corporal, el sexo y la situación clínica. Los requerimientos son proporcionalmente mayores cuanto más pequeño es el niño. El aporte proteico se realiza por medio de soluciones cristalinas de aminoácidos adaptadas al niño, es decir, enriquecidas con cisteína y taurina. La energía procede de la glucosa, que debe aportar entre el 50 y el 60% de las necesidades energéticas y de los lípidos. Estos son, además, la fuente de ácidos grasos esenciales. Todas

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las NP pediátricas deben contener vitaminas, minerales y oligoelementos para cubrir las necesidades, aunque en la práctica se encuentren dificultades para conocer cuáles son los requerimientos precisos. La administración de la NP se realiza fundamentalmente a través de catéteres venosos percutáneos y, sobre todo en neonatos, de catéteres venosos centrales de abordaje periférico (catéteres epicutáneos). La infusión se realiza generalmente mediante bomba y a lo largo de 24 horas. La bolsa de NP y los sistemas deben estar protegidos de la luz para disminuir la degradación de las vitaminas y evitar la peroxidación lipídica. El desarrollo de nuevas formulaciones de nutrientes y el mejor conocimiento de los requerimientos han llevado a una reducción en la frecuencia de complicaciones, sobre todo metabólicas. Aun así, todavía constituyen una importante causa de morbilidad. Las más frecuentes son las complicaciones infecciosas. Una inserción cuidadosa y el respeto a las normas de asepsia en la manipulación de los catéteres venosos centrales disminuyen su incidencia. Las complicaciones pueden minimizarse si la nutrición parenteral es supervisada por un equipo de soporte nutricional o si se siguen unos protocolos adecuados de prescripción. La nutrición parenteral a domicilio constituye una opción importante para una minoría de niños con situaciones de fracaso intestinal permanente. BIBLIOGRAFÍA –

AGA Technical review on parenteral nutrition. Gastroenterology 2001; 121: 970-1001.

–

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ASPEN Board of Directors and the Clinical Guidelines Task Force. Guidelines for the use of parenteral and enteral nutrition in adult and pediatric patients. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2002; 26 (Suppl. 1): 1SA-138SA. Actualización imprescindible de las guías de uso de la nutrición parenteral y enteral tanto en el paciente adulto como en el niño. Algo más de la mitad de la monografía está dedicada a los aspectos pediátricos. Los distintos capítulos abarcan la valoración nutricional, las indicaciones del soporte nutricional, los requerimientos nutricionales, las vías de acceso, las interacciones fármaco-nutriente, el soporte nutricional en las distintas etapas del ciclo de la vida y las consideraciones específicas en pediatría, tanto las relacionadas con las características del paciente como las enfermedades (enterocolitis necrotizante, síndrome de intestino corto, diarrea grave rebelde, etc.). Las guías están elaboradas reflejando las mayores pruebas científicas al valorar cada afirmación y categorizadas según niveles de evidencia (A, B, C).

–

Gómez Ramos MJ, Saturno Hernández PJ. Utilización de la nutrición parenteral total en un hospital general: criterios de calidad y factores asociados a su cumplimiento. Med Clin (Barc) 2002: 119: 686-9.

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Gomis Muñoz P, Gómez López L, Martínez Costa C, Moreno Villares JM, Pedrón Giner C, Pérez Portabella C,et al. Documento de consenso SENPE/SEGHNP/SEFH Nutrición Parenteral pediátrica. Nutr Hosp 2007; 22: 710-9 (documento completo en línea en www.grupoaulamedica.com/web/nutricio/nutri0602007.cfm Excelente documento de revisión, publicado en castellano, y avalado por las tres sociedades científicas más directamente implicadas en el soporte nutricional en Pediatría. La ver-

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sión en línea contiene tablas actualizadas de requerimiento, preparados, etc. Incluye comentarios sobre el uso de nutrición parenteral en situaciones específicas. –

Hodge D, Puntis JW. Diagnosis, prevention and management of catheter related bloodstream infection during long-term parenteral nutrition. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2002; 87: F21-4.

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Koletzko B, Goulet O, Shamir R. ESPGHAN/ESPEN Guidelines on pediatric parenteral nutrition. JPGN 2005; 41 (suppl. 2): S1-S87. Si alguien quiere estar al día en nutrición parenteral pediátrica, este documento constituirá una fuente madre de conocimientos. Todos los expertos europeos se reúnen para poner en común toda la evidencia disponible sobre todos los aspectos de la nutrición parenteral en niños. Documento consensuado entre la Sociedad Europea para la Nutrición y el Metabolismo (ESPEN) y la Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica. Monografía de cabecera para todos los que trabajan en nutrición parenteral en pediatría.

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Martínez Costa C, Sierra C, Pedrón Giner C, Moreno Villares JM, Lama R, Codoceo R. Nutrición enteral y parenteral en pediatría. An Esp Pediatr 2000; 52 (Suppl. 3): 1-33. Aunque con algo más de tres años de vida desde su publicación, constituye la guía más completa sobre nutrición artificial en la edad pediátrica publicada en nuestro país. Los autores recogen tanto aspectos relativos a la práctica clínica como una puesta al día de los productos comercializados hasta la fecha. Destacan un extenso capítulo sobre la monitorización, unas indicaciones precisas sobre la valoración nutricional y el momento de la intervención nutricional y unas reflexiones éticas sobre la nutrición artificial en el niño. De lectura obligada para conocer la práctica de la nutrición artificial en España.

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Moreno Villares JM, Fernández-Shaw Toda C, Muñoz García MJ, Gomis Muñoz P. Encuesta sobre la variabilidad en la elaboración de la nutrición parenteral en pediatría. Nutr Hosp 2002; 17: 251-5.

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Shulman RJ, Phillips S. Parenteral nutrition in infants and children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003; 36: 587-607. En esta amplia revisión hace, sobre todo, hincapié en la estimación de las necesidades energéticas y de fluidos, así como en los requerimientos proteicos. Se revisan los criterios para la estimación de necesidades, el método de progresión de los aportes y las complicaciones debidas al uso inadecuado de los nutrientes. Se describen también las soluciones de nutrientes disponibles comercialmente. Los autores ponen de manifiesto con claridad aquellas cuestiones abiertas a discusión y cuestionan algunas de las prácticas tradicionales poco apoyadas en pruebas científicas. Algunos aspectos relevantes como indicaciones, vías de acceso o complicaciones, no son objeto de esta revisión.

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57. Alimentos funcionales P. Pavón Belinchón, R. Leis Trabazo, L. Monasterio Corral

INTRODUCCIÓN El aporte de alimentos funcionales en la edad pediátrica es una de las estrategias más prometedoras en el campo de la nutrición infantil del siglo XXI. Se sabe que sus efectos son beneficiosos en funciones específicas del organismo, que van más allá de las nutricionales conocidas. Los alimentos funcionales son aquellos, que además del componente nutricional que aportan, son beneficiosos para la salud, mejoran el estado de bienestar y reducen el riesgo de enfermar. Los componentes alimentarios funcionales son: probióticos, prebióticos, simbióticos, nutrientes funcionales y compuestos funcionales no nutrientes. Los alimentos funcionales son el futuro de la nutrición como ciencia. Así lo consideró la UE al apoyar “el sexto programa marco de investigación sobre alimentos funcionales 2002-2006”. DEFINICIÓN Y CARACTERÍSTICAS DE LOS ALIMENTOS FUNCIONALES En el siglo XX, la meta de la nutrición humana era asegurar al individuo un aporte adecuado de energía, macro y micronutrientes. En la actualidad, los programas nutricionales en salud pública se encaminan hacia la prevención de las enfermedades crónicas degenerativas desde la edad pediátrica, lo que implica obtener el máximo potencial positivo y preventivo de los alimentos animales y vegetales y de sus componentes, tanto nutrientes como no nutrientes, es decir, pasar de una dieta saludable a una dieta optimizada. Fue en la década de 1980 cuando se comenzó a utilizar el término de alimentos funcionales en Japón, denominados allí “FOSHU” (alimentos con efecto específico para la salud). En la conferencia de consenso celebrada en Madrid en octubre de 1998, bajo el patrocinio de la Unión Europea y coordinada por el proyecto FUFOSE (Functional Food Science in Europe) del International Life Science-Institute (ILSI Europe), un grupo de expertos adoptan la siguiente definición de alimento funcional: “Un alimento puede ser considerado como funcional si se ha demostrado de forma satisfactoria que posee un efecto beneficioso sobre una o varias funciones específicas del organismo, más allá de los efectos nutricionales habituales, siendo esto relevante para la mejoría de la salud y el bienestar y/o para la reducción del riesgo de enfermar”. Según el ILSI, un alimento funcional puede ser: 1. Un alimento natural. 2. Un alimento al que se le ha añadido o eliminado algún componente mediante biotecnología.

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3. Un alimento donde se ha variado la naturaleza de algún componente. 4. Un alimento al que se ha modificado la biodisponibilidad de algún componente. Hay que diferenciar entre un alimento enriquecido y un alimento funcional: los alimentos enriquecidos (sal yodada) pueden aportar un nutriente que es deficitario en un grupo de población. Un alimento funcional tiene por objetivo reducir el riesgo de enfermar (ajo, fresas). COMPONENTES ALIMENTARIOS FUNCIONALES Son los probióticos, prebióticos, simbióticos, otros nutrientes y no nutrientes funcionales. Probióticos El término probiótico significa “para la vida” y fue propuesto por Lilley en 1965. Fue Fuller, en 1991 el que definió a los probióticos como “alimentos suplementados por organismos vivos, que producen efectos beneficiosos en el huésped al mejorar el balance de la flora intestinal”. El documento de consenso europeo sobre alimentos funcionales de 1998 define a los probióticos como aquellos alimentos que “incorporan microorganismos vivos, principalmente lactobacilos y bifidobacterias, que consumidos en cantidades suficientes deben producir efectos beneficiosos para la salud y el bienestar más allá de los efectos nutricionales habituales”. El aporte principal de probióticos a la dieta se realiza a través de los productos lácteos fermentados, yogures, zumos, preparados de cereales, o como complementos en polvo que contienen bacterias liofilizadas. Para que determinados microorganismos puedan considerarse probióticos deben cumplir los siguientes criterios: • Origen humano. • No ser patógenos por naturaleza. • Ser resistentes a la destrucción por procedimientos tecnológicos, por las secreciones gástricas y por la bilis. • Tener capacidad de adhesión al epitelio intestinal. • Poder colonizar el tracto gastrointestinal, incluso por cortos períodos de tiempo. • Producir substancias antimicrobianas. • Modular las respuestas inmunes. Prebióticos El documento de consenso europeo sobre alimentos funcionales define a los prebióticos como aquellos alimentos que “incorporan ingredientes o sustancias no digeribles, fundamentalmente carbohidratos, que consumidos en cantidades suficientes deben producir efectos beneficiosos sobre la salud y el bienestar más allá de los efectos nutricionales habituales”. La administración de hidratos de carbono no digeribles y la fermentación bacteriana de los mismos en el colon favorece el cre-

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cimiento selectivo de bifidobacterias y lactobacilos en detrimento del crecimiento de patógenos en la flora colónica. El aporte de prebióticos en la dieta se realiza, bien por medio de alimentos naturales o incorporándolos a alimentos como productos lácteos, bebidas, pastelería, cereales, etc. Simbióticos Son alimentos a los que se han incorporado componentes probióticos y prebióticos. Están representados fundamentalmente por los productos lácteos fermentados. Esta simbiosis tiene un efecto aditivo y hasta sinérgico positivo sobre la salud y el bienestar, así como sobre la prevención del riesgo de enfermedad. LOS PROBIÓTICOS Los más utilizados se engloban dentro de las bacterias ácido lácticas (BAL), y ligados a los géneros: • Lactobacillus (acidophilus, casei, bulgaricus, reuterii, rhamnosus). • Streptococcus (salivarius subsp. thermophilus). • Bifidobacterium (breve, longum, infantis, animalis). • Saccharomyces (boulardii). Los efectos beneficiosos se deben a los productos obtenidos a partir de la fermentación y a su acción sobre el sistema inmunitario del individuo. Para ello es necesario que estas bacterias, una vez ingeridas, permanezcan vivas después de atravesar el tracto gastrointestinal superior. Los probióticos aumentan la respuesta de la IgA secretora, incrementan la producción de citocinas y reducen el riesgo de infección, especialmente por rotavirus. Los efectos de las leches fermentadas con BAL varían en función de la cepa de la bacteria láctica utilizada, de la existencia de un tipo o más de bacterias lácticas, de su interacción, del sustrato sobre el que fermentan y de la genética del individuo, del tipo de enfermedad que padezca y de la dosis administrada. Entre los efectos beneficiosos para la salud están los siguientes: el aumento de la respuesta inmunitaria, el mantenimiento del equilibrio de la microbiota del colon, el efecto potenciador o coadyuvante de las vacunas, la reducción de las enzimas fecales implicadas en la iniciación del cáncer, el tratamiento de algún tipo de diarrea, la disminución de los síntomas en la intolerancia a la lactosa y “colaborar” con la terapia antibiótica implicada en algunas infecciones intestinales, entre otros. 1. Efectos de los probióticos y sus componentes en el huésped Sobre el sistema inmune La microbiota es clave para el estímulo del desarrollo y la función del sistema inmune. Sus efectos inmunomoduladores varían según el tipo de bacteria probiótica. La acción sobre el sistema inmune tiene algunas manifestaciones relevantes, como es la estimulación de la producción de inmunoglobulina A, en especial la IgA intestinal, la posible participación en la regulación de la producción de

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citokinas, con un efecto estimulador sobre las antiinflamatorias (IL-10 y TGF-β) y un efecto inhibidor sobre las proinflamatorias (IL-12, TNF-α y IFN-γ) y en la acción de los receptores toll-like. Sobre la adhesión de patógenos a la mucosa intestinal Los probióticos tienen una acción antagonista contra patógenos ya que compiten directamente con ellos por la ocupación de los nichos ecológicos. Al ser la adhesión un primer requisito de la colonización y de la invasión e infección, se evita la manifestación clínica de la patogenicidad. La adhesión de los probióticos al moco intestinal puede potenciarse por la acción sinérgica entre varios de ellos como ocurre entre algunas especies de bifidobacterias y lactobaciclos. Acción antimicrobiana de los probióticos Los probióticos producen sustancias antibacterianas (bacteriocinas) que actúan como antibióticos locales, con acción directa sobre los gérmenes patógenos; también producen inhibidores del crecimiento de bacterias patógenas como son los ácidos orgánicos y el peroxido de hidrógeno. Acción sobre la permeabilidad intestinal Los probióticos reducen la permeabilidad intestinal potenciando el efecto de barrera epitelial en la recuperación de una gastroenteritis aguda. Los lactobacilos y las bifidobacterias promueven la integridad funcional de la mucosa intestinal. Producción de nutrientes Los probióticos producen nutrientes como vitaminas, ácidos orgánicos, aminoácidos, poliaminas, factores de crecimiento, antioxidantes y también energía. Compiten con las bacterias patógenas por estos sustratos nutritivos a favor del huésped. 2. Efectos de los probióticos en las enfermedades gastrointestinales Diarrea aguda La razón para usar probióticos en el tratamiento y la prevención de enfermedades diarreicas se basa en la hipótesis de que modifican la composición de la microflora colónica y actúan contra los patógenos entéricos inhibiendo su adhesión al epitelio, favoreciendo la síntesis de sustancias inhibidoras contra patógenos, la modificación de toxinas o receptores de toxinas, la competencia por los nutrientes requeridos por los patógenos, la mejoría de las defensas inmunes de la mucosa y la protección frente al daño que los patógenos producen en el borde en cepillo de los enterocitos. Varios de estos mecanismos operan simultáneamente y pueden ser diferentes, dependiendo de las propiedades del patógeno entérico y de la cepa de probiótico.

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Diarrea asociada a antibióticos La diarrea es una complicación común del uso de antibióticos. Se acepta que entre un 5-30% de pacientes que reciben antibióticos desarrollan diarrea entre el inicio de la terapia y dos meses después de finalizar el tratamiento. Entre las medidas más importantes para prevenirla se incluye el uso de probióticos, que recuperen la flora intestinal normal. El uso racional de probióticos se basa en la asunción de que un factor clave en la patogénesis de la diarrea por antibióticos es la alteración de la microflora intestinal normal. Enfermedad inflamatoria intestinal El uso de los probióticos en la EII puede favorecer la evolución de la enfermedad al competir con las bacterias patógenas por los nichos ecológicos, mejorar la función epitelial, modificar la permeabilidad intestinal y la respuesta inmune. Intolerancia a la lactosa En torno al 70% de la población mundial, siguiendo un gradiente Norte-Sur, presenta intolerancia a la lactosa, relacionada con la disminución de la actividad de la lactasa en la mucosa intestinal, determinada genéticamente. Como consecuencia, la lactosa no digerida alcanza el intestino distal y es fermentada por la flora colónica, con producción de agua, ácidos grasos de cadena corta y gas, que dan lugar a los síntomas comunes de la intolerancia, como son el dolor abdominal, la flatulencia y la diarrea. Los alimentos lácteos fermentados, al favorecer la digestión de la lactosa y la absorción completa de sus monosacáridos, glucosa y galactosa, y disminuir la producción de hidrógeno, hacen desaparecer o aliviar los síntomas gastrointestinales de intolerancia. Por tanto, alimentos probióticos como el yogur, que contienen comunmente L. bulgaricus y S. thermophilus favorecen la absorción de la lactosa. Esto parece debido a que aproximadamente un 25-50% de la lactosa contenida en el yogur es hidrolizada a ácido láctico durante el proceso de fermentación, a que los lactobacilos producen lactasa (β-galactosidasa), que facilita la hidrolisis de la lactosa en el tracto gastrointestinal, y a que el tiempo de tránsito intestinal está aumentado tras la ingesta de yogur en comparación con la de leche. Es de destacar que la eficacia de la acción de los probióticos del yogur en la intolerancia a la lactosa está condicionada por la integridad de la pared bacteriana, ya que actúa como una protección mecánica de la lactasa durante el tránsito gástrico, permitiendo su liberación en el intestino delgado. 3. Los probióticos y la prevención y tratamiento de patologías extraintestinales Infecciones respiratorias en guarderías En estudios realizados en niños de 1 a 6 años que asisten a guarderías se ha demostrado que los niños que reciben leches con Lactobacilus rhamnosus GG, probiótico, presentan menor absentismo escolar por enfermedad (p < 0,05),

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TABLA I. Fórmulas infantiles con probióticos Blemil Plus 2 AE Bibe Mi Primer Danone *con cereales Damira Atopy Hero Baby Lactum 2 *con prebióticos Hero Baby 2 Probiotica Nativa 2 Premium Nidina 2 Confort (hidrolizado parcial de suero) Nidina 2 Premium Nidina 2 Premium Excel Nutramigen 2 Nutriben Simbiotic *con prebióticos

L. rhamnosus GG; B. infantis L. casei Bifidobacterium 12 (Bb 12) B. longum, B. bifidum B. longum, B. bifidum L. rhamnosus GG; B. longum L. rhamnosus GG; B. longum L. rhamnosus GG; B. longum B. longum L. rhamnosus GG B. longum; S. thermophilus

TABLA II. Algunos productos farmacéuticos con probióticos Casenfilus sobres Reuteri Gotas Rotagermine frasco Ultralevura polvo

L. acidophilus L. reuteri L. acidophilus, B. bifidum, S. termophilus, L. bulgaris S. boulardii

menor incidencia de infecciones respiratorias (p < 0,05) y menor utilización de antibióticos (p < 0,05) que los niños que reciben leche sin suplementar. Fibrosis quística El Lactobacillus GG administrado a pacientes con fibrosis quística parece estar relacionado con la reducción de la incidencia de infecciones respiratorias graves. Patología metabólica La administración de probióticos (L. bulgaricus, B. longum, S. thermophilus) también parece aportar importantes beneficios en la absorción de minerales, en la síntesis de ácido fólico, de vitaminas B6 y B12 y en su biodisponibilidad, al favorecer la hidrólisis de proteínas y grasas. 4. Fórmulas infantiles suplementadas con probióticos La declaración de la ESPGHAN 2004 aprueba la adición de probióticos a las fórmulas de continuación (Tablas I y II). 5. Seguridad Los probióticos son considerados seguros. No obstante, en pacientes inmunodeprimidos o con catéteres venosos centrales se han descrito casos de bacteriemia por Lactobacillus y de fungemia por Saccharomyces. Otro problema potencial es la producción de D-lactato que puede ser producido por algunas cepas de bacterias productoras de ácido láctico, con peligro neurológico potencial.

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La Agencia Francesa de Seguridad Alimentaria no aconseja, por razones de seguridad, el uso de probióticos en niños pretérmino ni en pacientes inmunocomprometidos a lo que se sumaría los portadores de catéteres venosos centrales. En la actualidad no existe consenso en la dosis a emplear con Lactobacillus y Bifidobacterium. Se han utilizado dosis entre 106 a 1011 UFC por vía oral. En cuanto a Saccharomyces boulardii no se recomiendan dosis superiores a 50 mg/kg/día. Estos productos no son iguales entre sí ni están regulados en su producción y conservación. La prudencia debe presidir el empleo de probióticos en niños ,aunque en términos generales son considerados como productos seguros. LOS PREBIÓTICOS Consideraciones Los prebióticos se definen como ingredientes fermentables, pero no digeribles, tipo hidratos de carbono u oligosacáridos, que promueven selectivamente el crecimiento y la actividad de las especies bacterianas que se consideran beneficiosas para el organismo, principalmente las bifidobacterias. Para que un compuesto tenga acción prebiótica debe cumplir, fundamentalmente, los siguientes requisitos: • Debe llegar al colon sin modificarse, tal como ocurre con la fibra alimentaria. • Debe ser utilizado como sustrato alimenticio que estimula la flora bacteriana saprofita existente, obteniéndose efectos beneficiosos para el huésped. El origen de los oligosacáridos prebióticos utilizados en alimentación puede ser lácteo (galactooligosacáridos) o vegetal (fructooligosacáridos e inulina). Al igual que la leche materna, los galactooligosacáridos contienen una elevada proporción de galactosa. Están formados por cadenas de galactosa con un residuo de glucosa en uno de los extremos de la cadena, y la longitud total es de 2 a 7 monómeros. Los fructooligosacáridos son cadenas formadas por unidades de fructosa unidas mediante enlaces, que contienen un residuo de glucosa en uno de los extremos. La longitud de las cadenas oscila entre 2 y 7 monómeros. Sus beneficios para la salud y su seguridad han sido verificados en numerosos estudios clínicos. En ellos se ha demostrado que los oligosacáridos prebióticos son capaces de incrementar los recuentos de bifidobacterias intestinales, así como causar la reducción de ciertas bacterias patógenas. Prebióticos en la nutrición pediátrica La microbiota intestinal del recién nacido es un ecosistema complejo compuesto por más de 400 especies distintas, que poseen diversas funciones de tipo nutritivo, metabólico, inmunológico y protector, y tienen una gran influencia sobre la salud del colon y del organismo en general. La instauración de la flora intestinal en el lactante tras el nacimiento es un proceso complejo en el que intervienen factores internos y externos, como factores ambientales, el tipo de parto, la flora intestinal materna o el tipo de alimentación del lactante.

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TABLA III. Fórmulas suplementadas con prebióticos. Fórmula

Prebiótico

Dosis g/dl

Nutribén Simbiotic Nutribén AE 1 y AE 2 Aptamil 1 y 2 Aptamil 3 Almirón 1 y 2 Almirón Omneo 1 y 2 Almirón 3 Conformil 1 y 2 Blemil Plus 1 y 2 AC Blemil Plus 1 RE Blemil Plus 2 RE Blemil Plus 3 Sanutri Natur 1 Sanutri Natur 2

FOS FOS FOS + GOS FOS + GOS FOS + GOS FOS + GOS FOS + GOS FOS + GOS FOS GOS GOS FOS Ácido siálico FOS

0,4 g 0,4 g 0,4 g 0,4 g 0,4 g 0,8 g 0,4 g 0,8 g 0,7 g 0,8 g 0,4 g 0,1 g 17,8 mg/dl 0,8 g

Desde hace varias décadas se conocen las diferencias en la composición de la flora intestinal entre lactantes alimentados al pecho y los alimentados con leches de fórmula. En general, los recién nacidos alimentados con leche materna presentan una flora con predominio de bifidobacterias, mientras que en los alimentados con fórmula las bifidobacterias coexisten en igual proporción con otras especies bacterianas. Entre los componentes presentes en la leche materna que contribuyen al predominio de bifidobacterias en la flora intestinal de los lactantes alimentados al pecho, se encuentran los prebióticos, oligosacáridos y otros hidratos de carbono no digeribles. En la leche materna se han identificado más de 130 oligosacáridos, constituidos al menos por alguno de los cinco siguientes residuos de monosacáridos: ácido siálico, N-acetil-glucosamina, fructosa, glucosa y galactosa. Los oligosacáridos favorecen el crecimiento de bifidobacterias grampositivas en el tracto gastrointestinal, particularmente de Bifidobacterium bifidum, lo que inhibe la multiplicación de microorganismos patógenos como Escherichia coli y Shigella. Se han identificado diversos tipos de funciones de los oligosacáridos presentes en la leche materna, entre las que se encuentran: • Función nutricional. Favorecer la absorción de algunos micronutrientes. • Función digestiva. Regular el tránsito intestinal a expensas del aumento del volumen de las heces. • Función inmunológica. Estimular el crecimiento y proliferación de bifidobacterias e inhibir el crecimiento de los agentes patógenos. El efecto de los oligosacáridos sobre el sistema inmunitario puede llevarse a cabo mediante un mecanismo directo o indirecto. En el primer caso, los oligosacáridos actúan como análogos de los receptores intestinales debido a que las bacterias enteropatógenas y sus toxinas utilizan la porción oligosacárida de las glucoproteínas como diana para su adhesión. El mecanismo indirecto se basa en que

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los oligosacáridos pueden servir como sustrato alimenticio de los componentes de la flora intestinal autóctona y contribuir así a la reducción del pH del intestino, que ayudaría a inhibir el crecimiento de algunos patógenos intestinales. Efectos de los prebióticos en el recién nacido y lactante Al nacimiento, el tracto gastrointestinal es estéril, pero se coloniza a las pocas horas con las bacterias ingeridas durante el parto. Pronto se multiplican y alcanzarán un número 10 veces superior al número de células del organismo. Después, la flora se mantiene constante, con pequeñas variaciones durante toda la vida. En los lactantes con leche materna se desarrolla una flora intestinal en la que predominan Lactobacillus, Bifidobacterium, Enterococcus, representando a la flora grampositiva, y como bacilo gramnegativo E. coli. En los alimentados con leche de fórmula convencional predominan E. coli y los anaerobios. La leche materna aporta lactoferrina, lisozima, oligosacáridos, N-acetilglucosamina, galactosa, fructosa, lípidos, IgA secretora y otros factores bifidogénicos. Esto favorece el crecimiento de bifidobacterias y la capacidad inmunomoduladora y antimicrobiana. La alimentación del lactante con fórmulas enriquecidas con prebióticos (galacto y fructooligosacáridos) incrementa el número de colonias de las bifidobacterias y logra que la flora intestinal aumente sensiblemente el porcentaje de bifidobacterias en cantidad similar a los niños con lactancia materna. Efectos sobre el aparato digestivo La inulina y la oligofructosa pasan por el intestino delgado sin degradarse y llegan intactas al colon, donde son fermentadas por la flora bacteriana cólica. Ahí aumentan la biomasa bacteriana y producen ácidos orgánicos (acetato, propionato, butirato y ácido láctico) y gases. Los AGCC generados son consumidos por las bacterias (como fuente energética) o son absorbidos a través de la mucosa del ciego y colon ascendente. Las células de la mucosa aprovechan el butirato, pero el acetato y el propionato pasan a la sangre y son utilizados por el hígado y los músculos. Tanto la inulina como la oligofructosa producen energía. Aquella, 1 kcal/g, y esta, 1,5 kcal/g. La inulina y la oligofructosa aumentan la biomasa bacteriana y su efecto sobre el volumen de las heces es comparable al de otras fibras dietéticas solubles, como las pectinas y la goma guar, estimulando de forma selectiva la concentración de bifidobacterias libres, habitantes en el intestino grueso. Estreñimiento Entre los efectos beneficiosos de los prebióticos unidos o no a probióticos (simbióticos) están los de evitar o disminuir el estreñimiento funcional. Enfermedad inflamatoria intestinal Estudios actuales ponen de manifiesto que la inulina y la oligofructosa unidas a un probiótico (Bifidobacterium longum), administradas a pacientes con coli-

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tis ulcerosa activa mejoraron las manifestaciones clínicas y redujeron los marcadores inflamatorios de la mucosa intestinal. Diarrea aguda Los oligosacáridos podrían colaborar en la defensa natural contra las infecciones entéricas de la siguiente forma: actuando como los análogos del receptor e impidiendo la adhesión de los patógenos al epitelio intestinal, interactuando mediante un mecanismo inmunológico, o indirectamente modificando la microflora intestinal, inhibiendo los coliformes y manteniendo el trofismo de la mucosa, potenciando así el efecto de las llamadas “bacterias amigas”. Evitar la traslocación bacteriana Los prebióticos desempeñan un papel muy importante en el mantenimiento de la flora bacteriana intestinal local, que actúa como mecanismo defensivo del huésped, impidiendo la traslocación bacteriana (paso de gérmenes intestinales a través de la pared a órganos que normalmente son estériles, como los ganglios mesentéricos, hígado, bazo, pulmón y páncreas), lo que podría originar una sepsis. Se ha demostrado que la administración de fibra como la etilhidroxihetilcelulosa disminuye la incidencia de traslocación bacteriana en modelos experimentales. El tratamiento con oligosacáridos no digeribles como la lactulosa, el lactitiol, la oligofructosa y la inulina estimulan el crecimiento de las bacterias “amigas” (bifidobacterias y lactobacilos) que pueden inhibir a las potencialmente patógenas. Las enfermedades hepáticas, ictericia obstructiva, enfermedad hepática fulminante y cirrosis, representan tres situaciones que se acompañan de infecciones por bacterias intestinales, y esta traslocación bacteriana puede ser la causa de las infecciones que podrían conducir a una pancreatitis, peritonitis, etc. Cáncer de colon Se ha demostrado en experimentación animal el efecto protector de los prebióticos en el cáncer de colon, por su efecto sobre las bacterias intestinales, su contribución a la modulación de la inmunidad entérica y la protección frente a los efectos de los carcinógenos. La administración de una dieta con oligofructosa e inulina disminuyó la incidencia de criptas aberrantes en el colon distal del ratón después de la exposición a dimetilhidrazina y la incidencia y mortalidad por infecciones entéricas y sistémicas. Se estima que la resistencia a la infección se explicaría como una respuesta inmunológica positiva, debida al cambio metabólico de las bacterias residentes en el intestino, inducido por los prebióticos. Paciente crítico Los pacientes críticamente enfermos que reciben alimentación parenteral y tratamiento antibiótico concomitante pueden presentar una diarrea grave rebel-

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de con disbacteriosis. Además del tratamiento adecuado a su enfermedad de base, estos pacientes pueden mejorar si se inicia lo más pronto posible la alimentación enteral, que aportará compuestos no digeribles con efecto prebiótico, reforzará el sistema inmunológico y el desarrollo de la flora probiótica. Asimismo, aportarán nutrientes como los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), ácidos grasos poliinsaturados, aminoácidos, poliaminas, vitaminas y antioxidantes. En otras áreas Regulación del metabolismo lipídico Los criterios que definen un prebiótico los cumplen la inulina y la oligofructosa, que se engloban con el nombre genérico de fructanos. Son hidratos de carbono polimerizados con enlaces β, no digeribles en el intestino delgado, pero que se dispersan en el contenido acuoso intestinal. Comparten propiedades biológicas y fisicoquímicas con la fibra soluble dietética (gomas, mucílagos y peptinas) con un efecto hipocolesterolemiante, atribuido a la fijación de ácidos biliares y al aumento en la excreción fecal de estos. La función más importante en el metabolismo lipídico la ejercen a través del efecto prebiótico de los fructanos y los oligosacáridos, y de la fermentación de estos por las bacterias probióticas en el colon, debido a un efecto fisiológico sistémico derivado de la absorción de los productos de la fermentación, especialmente de los AGCC. La administración de altas dosis de fructanos a los animales de experimentación ha demostrado una disminución de los triglicéridos secundaria a una disminución del VLDL-C sérico. La administración de prebióticos tipo fructanos puede tener un efecto beneficioso sobre el perfil lipídico actuando por varios mecanismos como la acumulación directa del colesterol por las bacterias productoras de ácido láctico, favoreciendo la desconjugación de sales biliares, reduciendo la absorción del colesterol y la lipogénesis hepática, lo que favorecería el descenso de los niveles de VLDL, Tg, CT, LDL-C y Apo B. El consumo de isoflavonas de la soja da lugar a una pequeña pero significativa mejora del perfil lipídico [descenso del LDL (116 vs 118 mg/dl) y del índice LDL/HDL (2,51 vs 2,49)] en mujeres menopáusicas normocolesterolémicas o con ligera hipercolesterolemia. Absorción y biodisponibilidad de los micronutrientes La administración de prebióticos, como la inulina, oligofructosa, glucooligosacáridos y galactooligosacáridos, como la lactulosa, parece estimular la absorción y biodisponibilidad de varios minerales y mejorar la mineralización ósea. Estudios realizados en experimentación animal ponen de manifiesto que, cuando se añaden prebióticos a la dieta, se obtiene una mayor absorción y biodisponibilidad del calcio, y en menor proporción del magnesio, cinc y hierro. La oligofructosa previene la pérdida de la estructura trabecular en el hueso de ratas ovarectomizadas, siempre que la ingesta de calcio sea elevada, ya que el efecto estimulante del metabolismo óseo es dependiente de la dosis.

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En seres humanos, los hallazgos no son tan concluyentes, debido a que los efectos de los prebióticos sobre el metabolismo óseo dependen de otros factores como el tipo de hidrato de carbono elegido, de su índice de fermentación por la flora intestinal de la dosis administrada, del tiempo de administración, y finalmente de la edad del paciente (niño, adolescente), de su maduración y de la zona elegida para medir la mineralización ósea. Durante la lactancia, etapa de máxima vulnerabilidad del ser humano, tiene una gran importancia la biodisponibilidad óptima de los micronutrientes. Las deficiencias de hierro y cinc son las más frecuentes en esta etapa de la vida. Se ha establecido una relación entre la anemia ferropénica en los primeros años de la vida y el retraso en el desarrollo intelectual. Las deficiencias de cinc, aunque sean leves, se relacionan con efectos adversos sobre el crecimiento, la función inmunitaria, el desarrollo y la actividad. La deficiencia de calcio y magnesio se relaciona a su vez con disminución del contenido mineral óseo y con hipomagnesemia. Para prevenir la ferropenia del lactante se recomienda reforzar con hierro los alimentos destinados a bebés, pero algunos los rechazan por su sabor. En este sentido existen datos de investigación reciente que muestran un posible efecto beneficioso de los prebióticos sobre la biodisponibilidad de los minerales y los oligoelementos incluidos en los alimentos. De ahí que el uso de oligosacáridos no digeribles (OND) añadidos a las leches para lactantes puedan ser una alternativa para aportarles elementos que favorezcan la absorción de los micronutrientes (Scientific Committee of Food de la European Commission). En el adolescente es importante mantener una buena absorción de calcio, no solo para conseguir un pico óptimo de masa ósea, sino también para prevenir su pérdida y así poder evitar la osteoporosis y las fracturas en la edad adulta y en la tercera edad. En estudios controlados, y administrando fructooligosacáridos, se evaluaron los resultados a largo plazo sobre la absorción de calcio y magnesio. Los fructooligosacáridos no influyeron en la absorción de calcio en determinaciones realizadas en orina a los 8 y a los 36 días, pero aumentaron la absorción de magnesio a los 36 días de tratamiento. En los casos en los que no se incrementó la cantidad de calcio excretado por orina, pero mejoró la mineralización ósea, se estima que el aumento en la absorción se manifestó como una elevación en la concentración del mineral captado por el tejido óseo, y el resultado fue un incremento de la masa ósea. Con relación al hierro se ha observado de forma experimental que al administrar a ratas con ferropenia una alimentación con 7,5% de fructooligosacáridos se incrementó la absorción de hierro. Esto se confirmó posteriormente en ratas gastrectomizadas. Cuando se realizó la misma prueba con inulina no se recuperaron los parámetros hematológicos. Con relación al magnesio, se ha observado que las dietas con un 5% de galactooligosacáridos aumentan la absorción de magnesio en ratas y también la concentración de magnesio en el suero y en el fémur, con una disminución de la acumulación de calcio en el riñón y corazón. Además, la administración de un

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10% de fructooligosacáridos incrementó la absorción de magnesio en ratas gastrectomizadas. En algunos estudios efectuados en humanos se han observado efectos positivos de los compuestos prebióticos sobre la biodisponibilidad del calcio y del magnesio en situaciones de aumento de requerimientos como ocurre en la adolescencia. En conclusión, hay una evidencia del efecto positivo de los prebióticos como la lactulosa, los fructooligosacáridos, los galactooligosacáridos y la inulina sobre la biodisponibilidad de los minerales y oligoelementos. Los compuestos prebióticos de fermentación fácil y rápida que dan lugar a una reducción importante del pH, a un efecto osmótico intenso y a una interacción con toda la superficie de absorción del colon, pueden ser los que incrementan la absorción de los minerales y oligoelementos. Por otra parte, los compuestos prebióticos que son fermentados en zonas más distales pueden potenciar la absorción de calcio y de magnesio a través de un efecto directo inducido por los AGCC sobre el mecanismo de intercambio protónico. De todo ello se deduce la importancia de la ingesta de mezclas de prebióticos. Parece ser que el uso combinado de prebióticos y probióticos (simbióticos) puede representar un sinergismo en la biodisponibilidad de minerales y oligoelementos. Los alimentos y componentes funcionales nutrientes y no nutrientes, sus efectos favorables en diferentes patologías y las fuentes alimentarias se reflejan en la tabla IV. Finalmente, teniendo en cuenta el estado nutricional y los hábitos alimentarios actuales de la población pediátrica, nuestra propuesta es: 1. Informar sobre los beneficios de los alimentos funcionales, que deben consumirse dentro de una dieta saludable y equilibrada. 2. Instaurar un programa nutricional desde la infancia, fomentando el consumo de una dieta rica en cereales, frutas, vegetales, legumbres, aceite de oliva y pescado azul y blanco, que forman parte de la dieta mediterránea y atlántica, en la que abundan alimentos ricos en componentes funcionales. 3. Fomentar el ejercicio físico regular y adecuado a cada edad y estado físico. 4. Mantener un peso saludable. El objetivo final es mejorar la calidad de vida de la población del siglo XXI. RESUMEN Los alimentos funcionales son aquellos, que además del componente nutricional que aportan, son beneficiosos para la salud, mejoran el estado de bienestar y reducen el riesgo de enfermar. Los componentes alimentarios funcionales son: probióticos, prebióticos, simbióticos, nutrientes funcionales y compuestos funcionales no nutrientes. El aporte de alimentos funcionales o con componentes funcionales, tanto naturales como procesados, en la edad pediátrica, supone una estrategia importante y prometedora en el campo de la nutrición infantil, ya que es evidente que estos alimentos tienen efectos beneficiosos en funciones específicas del organis-

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TABLA IV. Alimentos y componentes funcionales Alimento/ Efectos C. funcional biológicos

Efecto favorable en

Fuentes alimentarias

Prebióticos

– Regulan la microbiota. – Mejoran el tránsito int. – Aumentan la excreción de sales biliares – Reducen la colesterolemia – Regulan la glucemia

– Cáncer de colon – Estreñimiento – Diverticulosis – E.I.I. – Hipercolesterolemia – Diabetes – Obesidad

– Leguminosas – Hortalizas – Frutas – Alimentos con fibra – Alimentos con prebióticos

Probióticos

– Mejoran la digestión de la lactosa. – Aumentan la absorción del Ca – Modulan el sistema inmune – Regulan el equilibrio de la flora intestinal

– Intolerancia a la lactosa – Estreñimiento – Diarrea – Cáncer

– Productos fermentados con lactobacilos/ bifidobacterias

Simbióticos Mezcla de prebióticos Fructooligo- y probióticos sacáridos + bifidobacterias Lípidos – Bajan los niveles de Ácidos grasos TG y C-LDL ω-3 – Reducen la agregación plaquetaria – Son antiinflamatorios – Posible efecto en la resistencia a la insulina

– Enf. cardiovascular – Pescado azul – Artritis reumatoidea – Nueces – Arritmias cardíacas

Vitaminas –CyE – Enfer. cardiovascular – Vitamina C: cítricos antioxidantes – Estimulan la inmunidad – Cáncer – Vitamina E: aceite – Retrasan el envejecimiento de germen de trigo celular No nutrientes – Antioxidantes Flavonoides – Hipocolesterolemiantes

– Cáncer – Ateroesclerosis – Enf. coronaria

No nutrientes – Precursor de vitamina A – Aterogéneis Carotenoides (beta-caroteno) – Cáncer Beta caroteno – Protector de epitelios Licopeno – Antioxidante

– Vino tinto, té, cebolla uva, manzana – Cítricos – Tomate y salsa – Calabaza – Zanahoria

Modificada de Marcos Sánchez et al.; 2005.

mo. El conocimiento de la implicación de los alimentos funcionales en la regulación de la función celular, de la ecología intestinal, de la inmunomodulación, del

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sistema antioxidación y del metabolismo, es esencial para establecer recomendaciones alimentarias y nutricionales en la población infantil, adulta y anciana. BIBLIOGRAFÍA –

Aggett PJ, Agostoni C, Axelsson I, Edwards CA, Goulet O, Hermell O, et al. Non-digestible carbohydrates in the diets of infants and young children: a commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003; 36: 329-37. Muestra el papel de los prebióticos en la dieta de los lactantes y preescolares y las recomendaciones de consumo.

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Björksen B, Sepp E, Julge K, et al. Allergy development and the intestinal flora during the first year of life. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 516-20. Comunica los cambios en la microflora intestinal en los primeros meses de la vida, con especial referencia a los de riesgo de atopia. Se propone la modificación de la microflora para conseguir la prevención de la alergia.

–

Boehm G, Jelinek J, Knol J, et al. Prebiotics and immune responses. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004; 39: 772-3. Establece las posibles implicaciones inmunológicas derivadas del empleo de la mezcla GOS/FOS. Quizá se pueda conseguir una microflora intestinal beneficiosa.

–

Cucchiara S, Falconieri P, Di Nardo G, Parcelii MA, Dito L, Grandinetti A. New thrapeutic approach in the management of intestinal disease: probiotics in intestinal disease in paediatric age. Dig Liver Dis 2002; 34 (Suppl. 2): S44-S47. Enumera enfermedades gastrointestinales pediátricas susceptibles de recibir tratamiento con probióticos.

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ESPGHAN Committee on Nutrition. Probiotic bacteria in dietetic products for infants: a commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004; 38: 365-74. Una buena revisión de los trabajos publicados sobre probióticos. Comenta su seguridad y eficacia.

–

ESPGHAN Committee on Nutrition. Prebiotic oligosaccharides in dietetic products for infants: a commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004; 39: 465-73. Puesta al día de los prebióticos en nutrición infantil. Revisión necesaria para el conocimiento detallado del tema. Marca las pautas para la utilización de los prebióticos en Pediatría.

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Kalliomaki M, Isolauri E. Role of intestinal flora in the development of allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2003; 3: 15-20. Los autores de este trabajo comunican las alteraciones de la microflora intestinal en los niños que van a presentar alergia. Es de lectura obligada para la justificación del tratamiento con probióticos en la prevención de la atopia.

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Marcos Sánchez A, González Gross M, Gómez Martínez S, Nova Rebato E, Ramos Mosquera E. Alimentos funcionales. En: Gil Hernández A, ed. Tratado de Nutrición. Tomo II. Barcelona: Ars Medica; 2005. p. 543-70. Buena información sobre los efectos de los alimentos funcionales en áreas extradigestivas.

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En este artículo se demuestra la eficacia de suplementar las fórmulas con GOS y FOS. La combinación 9/1 parece ser la adecuada para conseguir una flora intestinal similar a la de los recién nacidos y lactantes que toman leche materna. –

NASPGHAN Nutrition Report Committee. Michail S, Sylvester F, Fuchs G, Issenman R. Clinical Practice Guideline. Clinical Efficacy of Probiotics: Review of the evidence with focus on children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006; 43: 550-7. La más reciente revisión basada en la evidencia sobre la eficacia de los probióticos en diferentes entidades. Supone un punto fundamental en la valoración real de estos productos a la luz de los diferentes estudios publicados.

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Tojo Sierra R, Leis Trabazo R, Tojo González R. Probióticos y prebióticos en la salud y enfermedad del niño. Gastroenterol Hepatol 2003; 26 (Supl 1): 37-49. Es una revisión de las principales evidencias científicas del papel de los prebióticos y los probióticos en la prevención y el tratamiento de patologías gastrointestinales y extraintestinales en el niño.

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ACEITE MINERAL • HODERNAL (Rottapharm). Aceite de parafina 4 g/5 ml. Frascos de 100 y 300 ml. • EMULIQUEN SIMPLE EMULSIÓN (Lainco). Parafina 2,3 g/5 ml. Frasco de 230 ml. • EMULIQUEN SIMPLE SOBRES (Lainco). Parafina 7,17 g/15 ml. 10 y 200 sobres. • ACEITE ACALÓRICO ORDESA. Aceite de parafina 4,5 ml/5 ml y aceite de oliva 0,5 ml/5 ml. Solución 250 y 500 ml. ACICLOVIR • ACICLOSTAD COMPRIMIDOS (Ciclum Farma). Comprimidos de 200 mg. Envase con 25 y 500 comprimidos. Comprimidos de 800 mg con 35 y 500 comprimidos. • ACICLOVIR VIALES (ABBOT, Bayvit, Mabo Farma, Rovi, Tede, Faulding). 5 Viales de 250 mg. • ACICLOVIR VIALES (Faulding, Rovi). 5 viales de 10 ml con 500 mg. (Faulding) 1 vial de 1 g en 40 ml. • ACICLOVIR VIALES (Combino Pharm, Domac, Genfarma, G.E.S.). 5 viales de 250 mg. • ACICLOVIR COMPRIMIDOS (Centrum, Edigen, Mabo Farma, PharmaGenus, Qualix). Comprimidos de 200 mg y 800 mg. Envase de 500 comprimidos. • ACICLOVIR COMPRIMIDOS (Bayvit, Bexal, Centrum, Edigen, Kern, Korhispana, Merck, MundoGen, PharmaGenus, Pliva, Qualix, Ranbaxy, Stada, Zovirax). Comprimidos de 200 mg y 800 mg. Envase de 25 y 35 comprimidos. • MAYNAR COMPRIMIDOS (Novag). 200 mg. 25 comprimidos. • VIRHERPES comprimidos (Pensa). Comprimidos dispersables de 200 mg (25 comprimidos) y 800 mg (35 comprimidos). • VIRHERPES VIALES (Pensa). Viales de 250 mg. 5 y 50 viales. • VIRHERPES FORTE SUSPENSIÓN (Pensa). 400 mg/5 ml. 100 y 200 ml. • VIRMEN COMPRIMIDOS (Menarini). Envase de 25 comprimidos de 200 mg y de 35 comprimidos de 800 mg. • VIRMEN FORTE SUSPENSIÓN (Menarini). 400 mg/5 ml. 100 y 200 ml. • ZOVIRAX COMPRIMIDOS (GlaxoSmithKline). Envase de 25 comprimidos de 200 mg y de 35 comprimidos de 800 mg. • ZOVIRAX VIALES (GlaxoSmithKline). Viales de 250 mg. 5 y 50 viales. • ZOVIRAX FORTE SUSPENSIÓN (GlaxoSmithKline). 400 mg/5 ml. 100 y 200 ml.

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ADEFOVIR DIPROXIL • HEPSERA (Gilead Sciences). Comprimidos de 10 mg. Envase con 30 comprimidos. Uso hospitalario. ALBENDAZOL • ESKAZOLE (Morrith). Comprimidos de 400 mg. Envase con 60 comprimidos. ALMAGATO • ALMAX COMPRIMIDOS (Almirall Prodesfarma). Comprimidos de 0,5 g. Envase con 60 comprimidos. • ALMAX SUSPENSIÓN (Almirall Prodesfarma). Suspensión de 1 g en 7,5 ml. Envase con 225 ml. • ALMAX FORTE (Almirall Prodesfarma). Sobres de 1,5 g. Envase con 30 sobres. • ALMAX PASTILLAS BLANDAS COMESTIBLES 1 g. (Almirall Prodesfarma). Envase con 45 pastillas. ALUMINIO, HIDRÓXIDO • ALUGEL SUSPENSIÓN ORAL (Chefaro España). Suspensión. 350 mg de hidróxido de aluminio/5 ml. Frasco de 250 ml. • ALUGEL COMPRIMIDOS MASTICABLES (Chefaro España). Comprimidos con 450 mg. 50 comprimidos. • ALUGEL MAGNESIADO SUSPENSIÓN (Chefaro España). Hidróxido de aluminio 350 mg/5 ml. Hidróxido de magnesio 20 mg/5 ml. Frasco de 250 ml. • ALUGEL MAGNESIADO MASTICABLE COMPRIMIDOS (Chefaro España). Hidróxido de aluminio 264 e hidróxido de magnesio 128 mg. Caja con 20 y 50 comprimidos. • MAALOX CONCENTRADO COMPRIMIDOS (Aventis Pharma). Hidróxido de aluminio 600 mg e hidróxido de magnesio 300 mg. Caja con 60 comprimidos. • MAALOX CONCENTRADO SUSPENSIÓN (Aventis Pharma). Hidróxido de aluminio 600 mg/5 ml e hidróxido de magnesio 300 mg/5 ml. Botella de 240 ml. • WINTON (Sanofi Aventis). Comprimidos masticables con Hidróxido de aluminio 200 mg e hidróxido de magnesio 150 mg. Caja con 40 comprimidos. AMILASA/LIPASA • KREÓN 10000 (Grupo Solvay Pharma). Cápsulas con 8.000 UI de amilasa, 10.000 UI de lipasa y 600 UI de proteasa. Envases con 100 y 250 cápsulas. • PANKREASE (Faes). Cápsulas con 20.000 UI de amilasa, 4.000 de lipasa y 25.000 de proteasa. Envases con 100 y 250 cápsulas. • PANKREOFLAT GRAGEAS (Grupo Solvay Pharma). Grageas con 6.000 UI de

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amilasa, 6.000 UI de lipasa, 400 UI de proteasa y 80 mg de dimeticona. Envases con 20 y 50 grageas. AZATIOPRINA • IMUREL COMPRIMIDOS (Cellteih Pharma). Comprimidos de 50 mg. Envase con 50 comprimidos. • IMUREL INYECTABLE (Cellteih Pharma). Un vial con 50 mg. Uso hospitalario. BISACODILO • DULCO LAXO GRAGEAS (Boehringer Ingelheim España). Bisacodilo 5 mg/gragea. Envase con 30 grageas. • DULCO LAXO GERVASI (Gervasi Farm) Bisacodilo 5 mg/gragea. Envase con 30 grageas. • DULCO LAXO SUPOSITORIOS (Boehringer Ingelheim España). Bisacodilo 10 mg/supositorio. Caja con 6 unidades. BISMUTO SUBCITRATO COLOIDAL • GASTRODENOL (Yamanouchi Pharma). Comprimidos de 120 mg. Envase con 50 comprimidos. BUDESÓNIDA • ENTOCORD CÁPSULAS (AstraZeneca). Cápsulas de 3 mg. Envase con 50 cápsulas. • ENTOCORD ENEMA (AstraZeneca). Envase con 7 comprimidos de 2 mg dispersables y 7 frascos de 115 ml de solución. • INTESTIFALK (Dr. Phalk Phar España). Cápsulas de 3 mg. Envase con 50 cápsulas. CICLOSPORINA • SANDIMMUM NEORAL CÁPSULAS (Novartis Farmacéutica). Cápsulas de 25, 50 y 100 mg. Envase con 30 cápsulas. Uso hospitalario. • SANDIMMUM NEORAL SOLUCIÓN ORAL (Novartis Farmacéutica). Solución al 10%. Frasco con 50 ml. Uso hospitalario. CIMETIDINA • ALIVEG SOBRES (Smithkline Beecham). Cimetidina 200 mg. 10 sobres. • FREMET COMPRIMIDOS (Recordati España). Comprimidos de 200 mg (envases de 30 y 60 comprimidos); comprimidos de 400 y 800 mg (30 comprimidos). • FREMET SOBRES (Recordati España). Sobres de 200 mg. 30 sobres. • TAGAMET AMPOLLAS 200 mg (GlaxoSmithKline). 10 ampollas de 2 ml. • TAGAMET COMPRIMIDOS CUBIERTA PELICULAR (GlaxoSmithKline). Comprimidos de 200 mg en envases de 30 y 60 unidades. Comprimidos de 400 y 800 mg en envases de 800 mg.

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CLEBOPRIDA • CLEBORIL COMPRIMIDOS (Almirall Prodesfarma). Comprimidos de 0,5 mg. Envase con 30 y 60 unds. Solución 0,5 mg/5 ml en botellas de 125 y 250 ml. • CLEBORIL GOTAS PEDIÁTRICAS (Almirall Prodesfarma). 62,5 µg/ml, 90 ml. COLESTIPOL • COLESTID GRÁNULOS (Pfizer). Sobres de 5 g. Envase con 30 sobres. COLESTIRAMINA • EFENSOL (Faes). Sobres de 3 g. Envase con 40 sobres. • RESINCOLESTIRAMINA (Rubio). Sobres de 3 g. Envase con 40 sobres. DEFERIPRONA • FERRIPROX (Chiesi España). 100 comprimidos de 500 mg. DICICLOMINA, BROMURO • COLCHIMAX COMPRIMIDOS (Seid). 60 comprimidos con 5 mg de dicicloverina y 0,5 mg de colchicina. DOMPERIDONA • DOMPERIDONA GAMIR (Rottapharm). Cápsulas de 10 mg (30 cápsulas) y suspensión 5 mg/5 ml (200 ml). • MOTILIUM (Esteve). Comprimidos de 10 mg (30 comprimidos). Suspensión 5 mg/5 ml (200 ml). Supositorios adultos 60 mg, 12 unidades. Supositorios infantiles 30 mg, 12 unidades. • DOMPERIDONA RANBAXY (Ranbaxy). Comprimidos de 10 mg (30 unidades). DORNASA ALFA • PULMOZYME (Roche). Solución para uso por vía inhalatoria 1.000 UI/ml. Envase con 30 ampollas de 2,5 ml. Uso hospitalario. ESPIRONOLACTONA • ALDACTONE-A (Pfizer). Comprimidos de 25 mg. Envases con 20 y 50 comprimidos. • ALDACTONE-100 (PfizerSearle). Comprimidos 100 mg. Envase con 20 comprimidos. • ESPIRONOLACTONA ALTER (Alter). Comprimidos de 25 mg. Envases con 20 y 50 comprimidos. • ESPIRONOLACTONA ALTER (Alter). Comprimidos 100 mg. Envase con 20 comprimidos. ESOMEPRAZOL • NEXIUM MUPS (AstraZeneca). Comprimidos de 20 y 40 mg. Envase con 14 y 28 comprimidos.

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AXIAGO (Ferrer Internacional). Comprimidos de 20 y 40 mg. Envase con 14 y 28 comprimidos.

FAMCICLOVIR • ANCIVIN COMPRIMIDOS (Cantabria). Envases con 10 unidades de 125 mg, 21 unidades de 250 mg y 7 unidades de 750 mg. • FAMVIR COMPRIMIDOS (Novartis Farmacéutica). Envases con 10 unidades de 125 mg, 21 unidades de 250 mg y 7 unidades de 750 mg. FAMOTIDINA • CONFOBOS (Smaller). Comprimidos de 20 mg (envase de 28 unidades). Comprimidos de 40 mg (envase de 14 y 28 unidades). • CRONOL (Solvay Pharm). Comprimidos de 20 mg (envase de 28 unidades). Comprimidos de 40 mg (envase de 14 y 28 unidades). • DIGERVIN (Coll Farma). Comprimidos de 20 mg (envase de 20 unidades). Comprimidos de 40 mg (envase de 10 unidades). • EVIANTRINA (Korhispana). Comprimidos de 10 mg (envase de 12 unidades). • FAGASTRIL (Qumifar). Comprimidos de 20 mg (envase de 28 unidades). Comprimidos de 40 mg (envase de 14 y 28 unidades). • FAMOKEY (Inkeysa). Comprimidos de 10 mg (envase de 14 unidades). • FAMOTIDINA BAYVIT (Bayvit). Comprimidos de 20 y 40 mg. Envases clínicos de 500 comprimidos y envases de 10, 20 y 28 comprimidos. • FAMOTIDINA CINFA (Cinfa), FAMOTIDINA STADA (Stada). Comprimidos de 40 mg (envase de 10 y 28 comprimidos) de 20 mg (envase de 20 y 8 comprimidos). • FAMOTIDINA EDIGEN (Edigen). Comprimidos de 20 mg (envase de 20 y 28 unidades). Comprimidos de 40 mg (envase de 10, 14 y 28 unidades). • FAMOTIDINA MABO (MaboFarma); FAMOTIDINA NORMON (Normon); FAMOTIDINA RATIOPHARM (Ratiopharm). Comprimidos de 20 mg (envase de 28 unidades). Comprimidos de 40 mg (envase de 14 y 28 unidades). • FAMOTIDINA RANBAXY (Ranbaxy). Comprimidos de 20 mg (envase de 28 unidades). Comprimidos de 40 mg (envase de 28 unidades). • FAMULCER (Inkeysa). Comprimidos de 20 mg (envase de 28 unidades). Comprimidos de 40 mg (envase de 14 y 28 unidades). • GASTRODOMINA (Almirall Prodesfarma). Comprimidos de 20 mg (envase de 28 unidades). Comprimidos de 40 mg (envase de 14 y 28 unidades). • INGASTRI (Faes). Comprimidos de 20 mg (envase de 28 unidades). Comprimidos de 40 mg (envase de 14 y 28 unidades). • INVIGAN (Almi). Comprimidos de 20 mg (envase de 28 unidades). • INVIGAN FORTE (Almi). Comprimidos de 40 mg (envase de 14 y 28 unidades). • NULCERIN (Librapharm). Comprimidos de 20 mg (envase de 28 unidades). Comprimidos de 40 mg (envase de 14 y 28 unidades). • PEPCID (McNeil Iber). Comprimidos de 10 mg (envase de 12 unidades).

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RUBACNA (Rubio). Comprimidos de 20 mg (envase de 28 unidades). Comprimidos de 40 mg (envase de 14 y 28 unidades). TAIRAL (Rottapharm). Comprimidos de 20 mg (envase de 28 unidades). Comprimidos de 40 mg (envase de 14 y 28 unidades). TAMIN (MSD). Comprimidos de 20 mg (envase de 20 unidades). Comprimidos de 40 mg (envase de 10 unidades). TIPODEX (Ern). Comprimidos de 20 mg (envase de 28 unidades). Comprimidos de 40 mg (envase de 14 y 28 unidades). ULGARINE (Sandoz Farm). Comprimidos de 20 mg (envase de 28 unidades). Comprimidos de 40 mg (envase de 14 y 28 unidades).

FENILBUTIRATO SÓDICO • AMMONAPS (Orphan). Comprimidos de 500 mg. Frasco con 250 comprimidos. Uso hospitalario. • AMMONAPS GRANULADO (Orphan). Granulado con 940 mg/g. Frasco con 266 g. Uso hospitalario. FENOBARBITAL • LUMINAL (Bayer). 50 comprimidos de 100 mg. Ampolla de 200 mg/1 mL. Envase con 10 unidades. • LUMINALETAS (Bayer). 30 comprimidos de 15 mg. • GARDENAL (Sanofi Aventis). 30 comprimidos de 50 mg. • GRATUSMINAL (Almirall Prodes). Gotas 126 mg/ml. Frasco 15 ml. FOSCARNET • FOSCAVIR (Astra). Viales con 24 mg/ml. Envase con un vial de 250 ml. Uso hospitalario. FOSFATOS • ENEMA CASEN (Casen Fleet). Enemas de 250 ml, 140 ml y 80 ml. Composición por 100 ml: fosfato de sodio dibásico dodecahidrato 8 g; fosfato de sodio monobásico monohidrato 16 g. • FOSFOEVAC (Bohm), FOSFOSODA (Casen Fleet), FOSLAINCO (Lainco). Frascos de 45 ml. Envase con 2 unidades. Composición por unidad: fosfato de sodio dibásico dodecahidrato 10,8 g; fosfato de sodio monobásico monohidrato 24,4 g. GANCICLOVIR • CYMEVENE (Roche). Viales de 500 mg. Caja con 5 viales. Uso hospitalario. GLICERINA/GLICEROL • ADULAX (Casen Fleet). Aplicador rectal de 7,5 ml, con 4 aplicadores. Contiene 6,14 g de glicerol por unidad. • COMOSUP SOLUCIÓN RECTAL (Farmasierra). Enema con 1,8 ml de glicerol.

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GLICEROL VILARDELL supositorios lactantes (Vilardell). Composición por unidad: 0,92 g. Caja de 6 y 15 supositorios. GLICEROL VILARDELL supositorios niños (Vilardell). Composición por unidad: 1,58 g. Caja de 8 y 12 supositorios. PAIDOLAX (Casen Fleet). Aplicador rectal de 4 ml. Contiene 4 aplicadores. Contiene 3,28 g de glicerol por unidad. SUPOSITORIOS GLICERINA BROTA INFANTIL (Escaned). Supositorios niños. Composición por unidad: 0,92 g. Caja de 4 y 12 supositorios. SUPOSITORIOS GLICERINA ROVI LACTANTES (Rovi). Composición por unidad: 0,96 g. Caja de 10 supositorios. SUPOSITORIOS GLICERINA ROVI INFANTIL (Rovi). Composición por unidad: 1,5 g. Caja de 15 supositorios. VEROLAX (Farma Lepori). Aplicador rectal de 2,5 ml. Contiene 6 aplicadores. Contiene 1,8 g de glicerol por unidad.

GRANISETRÓN • KYTRIL COMPRIMIDOS (Roche Farma). Comprimidos de 1 mg. Envase con 10 comprimidos. • KYTRIL AMPOLLAS i.v. (Roche Farma). Caja de 5 ampollas de 1 mg/ml. Caja con 1 y 5 ampollas de 3 mg/3 ml. INFLIXIMAB • REMICADE (Shering-Plough). Polvo para concentrado para solución para perfusión. Vial con 100 mg/20 ml. Un envase. Uso hospitalario. INTERFERÓN ALFA-2 A • ROFERÓN A (Roche Farma). Jeringas precargadas de 3, 4,5, 6 y 9 millones de UI en 0,5 ml. Envase con 6 jeringas. Solución inyectable (1 vial/1 ml) de 18 millones de UI. Solución multidosis (3 viales/3 ml) de 18 millones de UI. Uso hospitalario. INTERFERÓN ALFA-2B • INTRONA (Shering Plough). Solución inyectable de 3, 5 y 10 millones de UI. Solución inyectable pluma multidosis de 18, 30 y 60 millones de UI. 6 dosis. Polvo y disolvente para solución inyectable de 18 millones de UI. Uso hospitalario. LACTITOL • EMPORTAL (Novartis Consumer Health SA). Sobres de 10 g. Envases con 20 y 50 sobres. Polvo con 200 g. • OPONAF (Juste). Sobres de 10 g. Envases con 20 y 50 sobres. Polvo con 200 g. LACTOBACILLUS • CASENFILUS SOBRES (Casen Fleet). 10 sobres de 2 g con 240 millones de Lactobacillus acidophilus.

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INFLORAN CÁPSULAS (Desma). 20 cápsulas. Cada cápsula contiene 1.000 millones de Lactobacillus acidophilus y 1.000 millones de Bifidobacterium bifidum. LACTEOL CÁPSULAS (Ramón Sala). 20 cápsulas. Cada cápsula contiene 2000 millones de Lactobacillus acidophilus. Sobres polvo suspensión (envase con 10 sobres). LACTOFILUS POLVO (Juventus). Bote con polvo 20 g. Cada g contiene 120 millones de Lactobacillus acidophilus. LACTOBIOTERIN (Cantabria). Por comprimido 100 millones de Lactobacillus reuteri. Envase con 60 comprimidos.

LACTULOSA • BELMALAX (Belmac). Lactulosa 3,33 g/5 ml. Frascos de 200 y 800 ml. • DUPHALAC SOLUCIÓN ORAL (Grupo Solvay Pharma). Frascos con 67 g/100 ml. Envases de 200 y 800 ml. • DUPHALAC SOBRES (Grupo Solvay Pharma). Sobres de 10 g. Envases con 10 y 50 sobres. • LACTULOSA LEVEL (Ern). Lactulosa 3,33 g/5 ml. Frascos de 200 y 800 ml. LAMIVUDINA • EPIVIR COMPRIMIDOS (GlaxoSmithKline). Comprimidos de 150 mg. Envase con 60 comprimidos. Comprimidos de 300 mg. Envase con 30 comprimidos. Uso hospitalario. • EPIVIR SOLUCIÓN (GlaxoSmithKline). Solución oral de 10 mg/ml. Envase con 240 ml. Uso hospitalario. • ZEFFIX COMPRIMIDOS (GlaxoSmithKline). Comprimidos de 100 mg. Envase con 28 comprimidos. Uso hospitalario. • ZEFFIX SOLUCIÓN ORAL (GlaxoSmithKline). Solución oral de 5 mg/ml. Envase con 240 ml. Uso hospitalario. LANSOPRAZOL • ESTOMIL CÁPSULAS (Merck FarmaQuímica). Envases de 14 y 28 cápsulas con 30 mg. Envase de 28 cápsulas con 15 mg. • LANSOPRAZOL ALTER (Alter), LANSOPRAZOL CANTABRIA (Cantabria), LANSOPRAZOL DAVUR (Davur), LANSOPRAZOL KERN PHARMA (Kern Pharma), LANSOPRAZOL MERCK (Merck Generic) , LANSOPRAZOL PHARMAGENUS (Pharmagenus), LANSOPRAZOL RANBAXY (Ranbaxy), LANSOPRAZOL RIMAFAR (Rimafar), LANSOPRAZOL STADA (Satada). Envases de 28 cápsulas con 30 mg. Envase de 28 cápsulas con 15 mg. • LANSOPRAZOL BEXAL (Bexal Farm), LANSOPRAZOL CINFA (Cinfa), LANSOPRAZOL CUVE (Cuve Farm), LANSOPRAZOL DESGEN (Generfarma), LANSOPRAZOL EDIGEN (Edigen), LANSOPRAZOL MABO (Mabo Farma), LANSOPRAZOL NORMON (Normon), LANSOPRAZOL RATIOPHARM (Ratiopharm), LANSOPRAZOL STADA (Stada), LANSOPRAZOL SANDOZ (Sandoz), LANSO-

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PRAZOL TARBIS (Tarbis Farma), LANSOPRAZOL TEVA (Teva Genéricos). Envases de 14 y 28 cápsulas con 30 mg. Envase de 28 cápsulas con 15 mg. LANZOL (Belmac). Envases de 28 cápsulas con 30 mg. Envase de 28 cápsulas con 15 mg. MONOLITUM CÁPSULAS (Salvat). Envases de 14 y 28 cápsulas con 30 mg. Envase de 28 cápsulas con 15 mg. OPIREN (Almirall). Comprimidos bucodispersables de 15 y 30 mg (envase con 28 unidades). Envases de 14 y 28 cápsulas con 30 mg. Envase de 28 cápsulas con 15 mg. PRO ULCO (Salvay Pharma). Envases de 14 y 28 cápsulas con 30 mg. Envase de 28 cápsulas con 15 mg. PROTONER (Inkeysa). Envases de 14 y 28 cápsulas con 30 mg. Envase de 28 cápsulas con 15 mg.

LIPASA/AMILASA (ver amilasa/lipasa) LOPERAMIDA • DIARFIN (Cinfa), ELISSAN (Serra Palies). Cápsulas de 2 mg. Cajas con 10 y 20 cápsulas. • FORTASEC CÁPSULAS (Esteve). Cápsulas de 2 mg. Cajas con 10 y 20 cápsulas. • FORTASEC SOLUCIÓN PEDIÁTRICA (Esteve). Solución de 0,2 mg/ml. Frasco de 100 ml. • IMODIUM (McNeil Ibérica). Cápsulas de 2 mg. Cajas con 12 cápsulas. • LOPERAMIDA RIFAMAR (Difamar), LOPERAN (Chiesi España), LOPERKEY (Inkeysa), PROTECTOR (Quimifar). Cápsulas de 2 mg. Cajas con 10 y 20 cápsulas. • SALVACOLINA COMPRIMIDOS (SALVAT). Comprimidos de 2 mg. Envases con 12 y 20 comprimidos. • SALVACOLINA SUSPENSIÓN (SALVAT). Suspensión de 1 mg/5 ml. Frasco con 100 ml. • TAGUINOL (Spyfarma). Cápsulas de 2 mg. Cajas con 10 y 20 cápsulas. • TAGUINOL (Spyfarma) Solución pediátrica. Gotas. Solución de 0,2 mg/ml. Frasco de 100 ml. MAGALDRATO • BEMOLAN (Altana Pharm). Comprimidos de 400 mg (envase con 60 comprimidos). Comprimidos de 800 mg (envase con 30 comprimidos). Gel con 800 mg (envase con 30 sobres). • BEMOLAN 2000 (Altana Pharm). Gel con 2.000 mg. Envase con 30 sobres. • GASTROMOL (Cantabria). Sobre con 2.000 mg. Envase con 30 sobres. • MAGION (Ern). Comprimidos de 450 mg (envase con 40 comprimidos). • MINOTON COMPRIMIDOS (Madaus). Comprimidos de 800 mg. Envase con 30 comprimidos.

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MINOTON GEL (Byk Elmu). Gel con 800 mg. Envase con 30 sobres. MINOTON 2000 (Byk Elmu). Gel con 2.000 mg. Envase con 30 sobres.

MAGNESIO, HIDRÓXIDO (ver aluminio, hidróxido) MEBENDAZOL • LOMPER COMPRIMIDOS (Esteve). Comprimidos de 100 mg. Envase con 6 comprimidos. • LOMPER SUSPENSIÓN (Esteve). Suspensión de 100 mg/5 ml. Frasco con 30 ml. • SUFIL (Elfar-Drag SA). Comprimidos de 500 mg. Envase con 30 comprimidos. MEBEVERINA • DUSPATALIN (Grupo Solvay Pharma). Grageas de 135 mg. Envase con 60 grageas. (6)-MERCAPTOPURINA • MERCAPTOPURINA GSK (GlaxoSmithKline). 25 comprimidos de 50 mg. MESALAZINA • CLAVERSAL 500 mg COMPRIMIDOS (Faes). Envase con 100 comprimidos. • CLAVERSAL 500 mg SUPOSITORIOS (Faes). Envase con 100 supositorios. • CLAVERSAL ESPUMA RECTAL (Faes). 1 g/aplicación. Envase con 14 aplicaciones. • LIXACOL (Faes). Comprimidos de 400 mg. Envase con 100 comprimidos. • PENTASA (Ferring). Sobres de 1 g. Envases de 50 y 100 sobres. • PENTASA ENEMA 1 g/100 ml (Ferring). Caja con 7 envases. • PENTASA SUPO 1 g (Ferring). Caja con 28 supositorios. • SALOFALK (Dr Falk Ph Esp). Sobres de 500 mg y 1 g. Envases de 50 y 100 unidades. METILCELULOSA • MUCIPLASMA CÁPSULAS (Edigen). 500 mg metilcelulosa por cápsula. 50 cápsulas. METILPREDNISOLONA • SOLU MODERIN (Pfizer) 40 mg. Presentaciones de 1, 3 y 100 viales. 125 mg. Presentaciones de 1, 3 y 50 viales. 500 mg. Presentación de 1 y 50 viales. 1 g. Presentación de 1 y 50 viales. • URBASON COMPRIMIDOS (Aventis Pharma). 4 mg (envases de 10, 20, 30 y 500). 16 mg (envases de 30 y 500 unidades). 40 mg (envase de 20 unidades). • URBASON SOLUBLE (Aventis Pharma). 8 mg (1, 3 y 100 ampollas). 20 mg (1, 3 y 100 ampollas), 40 mg (1, 3 y 100 ampollas), 250 mg (1, 5 y 50 ampollas).

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METOCLOPRAMIDA • PRIMPERAN AMPOLLAS (Sanofi Aventis). 100 mg (6 ampollas de 5 ml), 10 mg (12 ampollas de 2 ml). • PRIMPERAN COMPRIMIDOS (Sanofi Aventis). 10 mg (30 y 60 comprimidos). • PRIMPERAN GOTAS (Sanofi Aventis). 2,6 mg/ml. Frasco con 60 ml. • PRIMPERAN SOLUCIÓN (Sanofi Aventis). 5 mg/5 ml. Botella de 250 ml. METOTREXATO • METOJECT (Gebro Pharma). Jeringa precargada 10 mg/ml (1 ml), 15 mg/1,5 ml, 20 mg/2 ml, 25 mg/2,5 ml (envase con una jeringa). • METOTREXATO ALMIRALL (Merck Generic). Vial 25 mg/ml-2 ml, vial 25 mg/ml en 20 ml, 40 ml y 200 ml (envase con una jeringa). • METOTREXATO LEDERLE (Wyeth Farma). Comprimidos de 2,5 mg (envase con 50). Vial 25 mg/ml en 20 ml, 40 ml y 200 ml (envase con una jeringa). • METOTREXATO PHARMACIA (Pharmacia). Vial 25 mg/ml en 2 y 20 ml (envase con una unidad). METRONIDAZOL • FLAGYL COMPRIMIDOS (Sanofi Aventis). Comprimidos de 250 mg. Envase con 20 comprimidos. Comprimidos de 500 mg. Envase con 10 comprimidos. • FLAGYL INYECTABLE (Sanofi Aventis). Vial de 0,5 g. Envase viaflex de 100 ml. Vial de 1,5 g. Envase viaflex de 300 ml. Uso hospitalario. • FLAGYL SUSPENSIÓN ORAL (Sanofi Aventis). Suspensión de 200 mg (equivalente a 125 mg base)/5 ml. Frasco de 120 ml. MISOPROSTOL • CYTOTEC (Pfizer). Comprimidos de 200 mg. Envase con 40 comprimidos. OCTEÓTRIDA • SANDOSTATIN (Novartis Farmacéutica). Envase con 5 ampollas de 0,05 mg/ml. Envase con 5 ampollas de 0,1 mg/ml. Envase con vial multidosis de 1 mg/ml. Uso hospitalario. • SANDOSTATIN LAR (Novartis Farmacéutica). Viales de 10, 20 y 30 mg. Envase con 1 vial y 2 ampollas de disolvente. Uso hospitalario. OMEPRAZOL • AUDAZOL (Lesvi). Cápsulas de 20 mg. Caja con 14 y 28 unidades. • AULCER (Alacan). Cápsulas de 20 mg. Caja con 28 unidades. • BELMAZOL (Belmac). Cápsulas de 20 mg. Caja con 14 y 28 unidades. • BELMAZOL (Belmac). Cápsulas de 10 mg. Caja con 28. • CEPRANDAL (Sigma-Tau). Cápsulas de 20 mg. Caja con 14, 28 y 56 unidades. • DOLINTOL (Ind Quim Farm) Cápsulas 20 mg. Envase 14 y 29 unidades.

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ELGAM (Dalichi Sankyo). Cápsulas de 20 mg. Caja con 14 y 28 unidades. EMEPROTON (Cantabria). Cápsulas de 20 y 40 mg. Caja con 14 y 28 unidades. GASTRIMUT (Normon). Cápsulas de 20 mg. Caja con 14 y 28 unidades. INDURGAN (Shire Pharm Ib) Cápsulas de 20 mg. Caja con 14 y 28 unidades. LOSEC (Tau). Cápsulas de 20 mg. Caja con 14 unidades. MIOL (Robert). Cápsulas de 20 mg. Caja con 14 y 28 unidades. NORPRAMIN (Cepa Schwarz Pharma). Cápsulas de 10 mg. Caja con 28 unidades. 20 mg. Caja con 14 y 28 unidades. 40 mg. Caja con 14 y 28 unidades. NOVEK (Spyfarma). Cápsulas de 20 mg. Caja con 14 y 28 unidades. NUCLOSINA (Valeant Ph Ib). Cápsulas de 20 mg. Caja con 14 y 28 unidades. OMAPREN (Lesvi). Cápsulas de 20 mg. Caja con 14 y 28 unidades. OMEPRAZOL EFG (Varios laboratorios). Cápsulas de 20 mg. Cajas con 14 y 28 unidades. OMEPRAZOL BEXAL (Bexal Farm). Cápsulas de 10 mg. Caja con 28 unidades. Cápsulas de 40 mg. Caja con 14 y 28 unidades. OMEPRAZOL CINFA (Cinfa). Cápsulas de 40 mg. Caja con 14 y 28 unidades. OMEPRAZOL DAVUR (Davur). Cápsulas con 10 mg. Caja con 14 y 28 unidades. OMEPRAZOL GRAPA (Grapa). Cápsulas de 40 mg. Caja con 14 y 28 unidades. OMEPRAZOL KERN (Kern Pharma). Cápsulas de 40 mg. Caja con 14 y 28 unidades. OMEPRAZOL LAREQ (Lareq Pharma). Cápsulas de 40 mg. Caja con 14 y 28 unidades. OMEPRAZOL MABO (Mabo Farma). Cápsulas de 40 mg. Caja con 14 y 28 unidades. OMEPRAZOL MEDE (Reig Jofre). Cápsulas de 40 mg. Caja con 14 y 28 unidades. OMEPRAZOL RATIOPHARM (Ratiopharm). Cápsulas de 40 mg. Caja con 14 y 28 unidades. OMEPRAZOL SANDOZ (Sandoz Farm). Cápsulas de 40 mg. Caja con 14 y 28 unidades. OMEPRAZOL SUMOL (Sumol Pharma. Cápsulas de 40 mg. Caja con 14 y 28 unidades. OMEPRAZOL VIR (Ind Quim Farm). Cápsulas de 40 mg. Caja con 14 y 28 unidades. OMPRANYT (Bial Ind Farm). Cápsulas de 20 mg. Caja con 14 y 28 unidades. PARIZAC CÁPSULAS (Lacer). Cápsulas gastrorresistentes de 10, 20 y 40 mg. Caja con 14 y 28 unidades. PEPTICUM (Librapharm). Cápsulas de 10, 20 y 40 mg. Caja con 14 y 28 unidades. PRYSMA (Q Pharma). Cápsulas de 20 mg. Caja con 14 y 28 unidades. SANAMIDOL (Inkeysa). Cápsulas de 20 mg. Caja con 14 y 28 unidades. ULCERAL (Tedec Meiji). Cápsulas de 20 y 40 mg. Caja con 14 y 28 unidades. ULCESEP (Centrum). Cápsulas de 20 mg. Caja con 14 y 28 unidades.

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ULCOMETION (Reig Jofre). Cápsulas de 10 y 20 mg. Caja con 14 y 28 unidades. ZIMOR (Rubio). Cápsulas de 10 mg. Caja con 14 y 28 unidades. Cápsulas de 20 mg. Caja de 14, 28 y 56 unidades.

OMEPRAZOL i.v. • LOSEC (Tau).Vial i.v. 40 mg/10 ml. • OMEPRAZOL FROUS (Farmaprojects). Vial 40 mg/15 ml. • OMEPRAZOL G.E.S. (GES Gener Esp). Vial 40 mg + amp. 10 ml. • OMEPRAZOL GENFARMA (Genfarma Lab). Vial 40 mg + amp. 10 ml. ONDANSETRÓN • ONDASETRÓN EFG (Varios laboratorios) . Comprimidos 4 mg y 8 mg. Solución inyectable 4 mg/2 ml y 8 mg/4 ml. • YATROX COMPRIMIDOS (Grupo Vita). Comprimidos de 4 mg. Envases con 6, 15 y 500 comprimidos. Comprimidos de 8 mg. Envases de 6, 15 y 500 comprimidos. • YATROX INYECTABLE (Grupo Vita). Ampollas de 4 mg. Envase con 5 ampollas de 2 ml. Ampollas de 8 mg. Envase con 5 ampollas de 4 ml. • ZOFRAN COMPRIMIDOS (GlaxoSmithKline). Comprimidos de 4 y 8 mg. Envases con 6, 15 y 500 comprimidos. • ZOFRAN INYECTABLE (GlaxoSmithKline). Ampollas de 4 mg. Envase con 5 ampollas de 2 ml. Ampollas de 8 mg. Envase con 5 ampollas de 4 ml. • ZOFRAN ZYDIS LIOFILIZADO ORAL (GlaxoSmithKline). Liofilizado con 4 y 8 mg. Envase con 10 liofilizados. Uso hospitalario. OTILONIO, BROMURO • SPASMOCTYL 40 (Menarini). Grageas de 40 mg. Envase con 40 grageas. • SPASMOCTYL PEDIÁTRICO (Menarini). Grageas de 10 mg. Envase con 60 grageas. PANTOPRAZOL • ANAGASTRA COMPRIMIDOS (Nycomed Spain). Comprimidos de 20 mg (envases con 28 y 56 unidades) y 40 mg (envases de 14 y 28 unidades). • PANTECTA COMPRIMIDOS (Nycomed Spain). Comprimidos de 20 mg (envases con 28 unidades) y 40 mg (envases de 14 y 28 unidades). • PANTOCARM i.v. (Altana). 1 vial de 40 mg. Uso hospitalario. • ULCOTENAL COMPRIMIDOS (Nycomed Spain). Comprimidos de 20 mg (envases con 28 y 56 unidades) y 40 mg (envases de 14 y 28 unidades). • PANTOPRAZOL EFG (Varios laboratorios). Compr. 20 y 40 mg. PEGINTERFERÓN ALFA 2 A • PEGASYS (Productos Roche). Jeringas precargadas de 135 y 180 µg. Envase 1 ml/135 µg. Uso hospitalario.

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PEGINTERFERÓN ALFA 2B • PEGINTRÓN (Shering-Plough). Polvo para solución inyectable de 50, 80, 100, 120 y 150 µg en cada 0,5 ml. Uso hospitalario. (D)-PENICILAMINA • CUPRIPEN COMPRIMIDOS (Rubio). Comprimidos de 50 mg. Envase con 30 mg. • CUPRIPEN CÁPSULAS (Rubio). Cápsulas de 250 mg. Envase con 30 cápsulas. PIRANTEL, PALMOATO/EMBONATO • LOMBRIAREN SUSPENSIÓN (Areu S.A.) 250 mg/5 ml. Envase 30 ml. • TRILOMBRIN COMPRIMIDOS (FarmaSierra). Comprimidos de 250 mg. Envase con 6 comprimidos. • TRILOMBRIN SUSPENSIÓN (FarmaSierra). Suspensión de 50 mg/ml. Frasco con 30 ml. PLANTAGO OVATA (ISPAGULA) • BIOLID (Belmac). Plantago ovata: 3,5 g en cada sobre. Caja con 15 y 30 sobres. • CENAT GRANULADO (Madaus). Composición por 100 g: Plantago ovata 67,2 g. Sacarosa 18,1 g. Presentaciones: 200 y 400 g. • FIBRAMUCIL 58,2% POLVO (Procter Gamble). Composición por 100 g: Plantago ovata 58,2 g. Contenido: 165 g. Sabores naranja y limón. • FIBRAMUCIL SOBRES (Procter Gamble). Composición por sobre: Plantago ovata 3,4 g. Contenido: 6 y 24 sobres sabor limón. • METAMUCIL POLVO (Procter Gamble). Composición por 100 g: Plantago ovata 58,2 g. Contenido: 165 y 250 g. • METAMUCIL SOBRES (Procter Gamble). Composición por sobre: Plantago ovata 3,5 g. Contenido: 10 y 30 sobres. • PLANTABEN SOBRES (Madaus). Composición por sobre: Plantago ovata 3,5 g. Presentación: 30 y 500 sobres. • PLANTAGO OVATA DAVUR SOBRES (Davur). Composición por sobre: Plantago ovata 3,5 g. Presentación: 15 y 30 sobres. POLIETILENGLICOL 3350 (MACROGOL) • MOVICOL POLVO PARA SOLUCIÓN ORAL (Norgine de España) sobre de 13,1 g. Envase con 10, 20 y 50 sobres. • MOVICOL PEDIÁTRICO POLVO PARA SOLUCIÓN ORAL (Norgine de España). Sobre de 6,9 g. Envases 20 sobres. POLIETILENGLICOL 4000 • CASENGLICOL GEL ORAL. Presentaciones: Gel oral (4 frascos) y sobres (4 sobres). Cada frasco o sobre contiene: Polietilenglicol 59,90 g. Cloruro potásico 0,77 g. Cloruro sódico 1,47 g. Sulfato de sodio 5,6 g. Bicarbonato de sodio 1,68 g. Contiene 4 sobres monodosis de 175 ml.

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EVACUANTE LAINCO SIMPLE (Lainco). Envases con 3 y 100 sobres de 106,6 g. Cada sobre contiene: Polietilenglicol 90,65 g. Cloruro potásico 1,12 g. Cloruro sódico 2,19 g. Sulfato de sodio 8,5 g. Bicarbonato de sodio 2,5 g. EVACUANTE BOHM (Bohm) 16 sobres de 17,52 g. Cada sobre contiene: Polietilenglicol 15 g. Cloruro potásico 186,25 mg. Cloruro sódico 365,25 mg. Sulfato de sodio 1,4 g. Bicarbonato de sodio 420 mg.

PREDNISONA • DACORTIN COMPRIMIDOS (Merck Farma Química). Comprimidos de 2,5 mg (envase con 30 unidades), comprimidos de 5 mg (envase con 30 y 60 unidades), comprimidos de 30 mg (envase con 30 unidades). • PREDNISONA ALONGA COMPRIMIDOS (Sanofi Aventis). Comprimidos de 5 mg (envase con 30 y 60 unidades), comprimidos de 10 mg (envase con 30 unidades), comprimidos de 50 mg (envase con 30 unidades). RABEPRAZOL • ACIPHEX COMPRIMIDOS (Esai Farmacéutica). Envases de 28 comprimidos de 10 mg. Envase de 14 y 28 comprimidos de 20 mg. • PARIET (Janssen-Cilag). Envases de 14 y 28 comprimidos (Pariet 20 mg). Envase de 28 comprimidos (Paritet 10 mg). RACECADOTRILO • TIORFAN (Ferrer Grupo). Granulado para suspensión oral 10 y 30 mg. Envase con 30 sobres. • TIORFAN CÁPSULAS 100 mg (Ferrer Grupo). Envase con 20 cápsulas. REHIDRATACIÓN ORAL, SOLUCIONES • CITORSAL POLVO (Ern). 2 y 5 bolsas de 28 g. Composición por 100 ml: lactato cálcico 43,6 mg. Ácido cítrico 32 mg. Glucosa 5 g. Sulfato magnésico 24 mg. Cloruro potásico 149 mg. Citrato sódico 258 mg. Cloruro sódico 58,5 mg. Fosfato tribásico de sodio 71 mg. • DIDRICA SOBRES (Pensa). 4 sobres de 8 g. Composición por unidad: cloruro cálcico 20 mg. Glucosa 6,85 g. Lactato de sodio 340 mg. Cloruro potásico 40 mg. Cloruro sódico 740 mg. • ORAL REHIDRATACIÓN SALINA FARMASUR SOLUCIÓN 27,5 g. Composición por 100 ml: Glucosa 20 g. Bicarbonato de sodio 2,5 g. Ioduro potásico 1,5 g. Cloruro sódico 3,5 g. • ORALESPER SOLUCIÓN (Pharmacia Spain). Presentación de 100, 250 y 500 ml. Composición por 100 ml: Glucosa 3 g. Cloruro magnésico 20 mg. Cloruro de potasio 40 mg. Fosfato de potasio monobásico 40 mg. Fosfato dibásico de sodio dodecahidratado 34 mg. Lactato de sodio 336 mg. • ORALSUERO (Casen Fleet). Brick 200 ml y 1 L.

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SUERORAL CASEN (Casen Fleet). 5 sobres. Composición por unidad: glucosa 20 g. Citrato de sodio dihidrato 2,9 g. Cloruro potásico 1,5 g. Cloruro sódico 3,5 g. SUERORAL HIPOSÓDICO (Casen Fleet). 5 sobres. Composición por unidad: glucosa 20 g. Citrato de sodio 2,9 g. Cloruro potásico 1,5 g. Cloruro sódico 1,2 g.

RANITIDINA • ALQUEN COMPRIMIDOS EFERVESCENTES (GlaxoSmithKlane). Comprimidos de 150 mg (caja con 20 unidades). • ARCID COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (Diafarm). Comprimidos de 75 mg (caja con 10 y 20 unidades). • ARCID SOBRES (Diafarm). Sobres de 75 mg (caja con 10 unidades). • ARDORAL COMPRIMIDOS (Cinfa). Comprimidos de 75 mg (caja con 20 unidades). • CORALEN COMPRIMIDOS (Alter). Comprimidos de 150 mg (caja con 28 unidades). Comprimidos de 300 mg (caja con 14 y 28 unidades). • CORALEN AMPOLLAS (Alter). Ampollas de 50 mg (caja con 5 unidades). • DENULCER COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (Stada). Comprimidos de 150 mg (caja con 28 unidades). Comprimidos de 300 mg (caja con 14 y 28 unidades). • FAGUS COMPRIMIDOS EFERVESCENTES (Glaxo Smithk). Comprimidos de 150 mg (caja con 20 unidades). • LAKE COMPRIMIDOS EFERVESCENTES (Faes Farma). Comprimidos de 150 mg (caja con 20 unidades). • QUANTOR COMPRIMIDOS EFERVESCENTES (Allen Farmac). Comprimidos de 150 mg (caja con 20 unidades). • QUANTOR COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (Almirall Prodesfarma). Comprimidos de 150 mg (caja con 28 unidades). • RAN H2 COMPRIMIDOS (Seid). Comprimidos de 300 mg (caja con 14 y 28 unidades). • RANIDIN COMPRIMIDOS (Faes). Comprimidos 150 mg (caja con 28 un.) Comprimidos 300 mg (caja con 14 y 28 un.) • RANITIDINA EFG (Varios laboratorios). Comprimidos efervescentes de 150 mg (caja con 20 un.). Comprimidos recubiertos de 150 y 300 mg (caja con 14 y 28 un.). Ampollas 50 mg/5 ml (caja con 5 amp.) • RANIX COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (Glaxo Smithk). Comprimidos de 150 mg (caja con 28 unidades). Comprimidos de 300 mg (caja con 14 y 28 unidades). • RANUBER COMPRIMIDOS (Valeant Ph Ib). Comprimidos de 150 mg (caja con 28 unidades). Comprimidos de 300 mg (caja con 14 y 28 unidades). • RUBIULCER COMPRIMIDOS (Rubio). Comprimidos de 300 mg (caja con 14 y 28 unidades). • TANIDINA COMPRIMIDOS EFERVESCENTES (Robert). Comprimidos de 150 mg (caja con 20 unidades).

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TANIDINA COMPRIMIDOS (Robert). Comprimidos de 150 mg (caja con 28 unidades). Comprimidos de 300 mg (caja con 14 y 28 unidades). TERPOSEN COMPRIMIDOS (Ind Quim Farm). Comprimidos de 150 mg (caja con 28 unidades). Comprimidos de 300 mg (caja con 14 y 28 unidades). TORIOL COMPRIMIDOS (Lesvi). Comprimidos de 150 mg (caja con 28 unidades). Comprimidos de 300 mg (caja con 14 y 28 unidades). UNDERACID COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (Pliva Pharma Ib). Comprimidos de 75 mg (caja con 20 unidades). ZANTAC COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (GlaxoSmithKline). Comprimidos de 150 mg (caja con 28 unidades). Comprimidos de 300 mg (caja con 14 y 28 unidades). ZANTAC AMPOLLAS (GlaxoSmithKline). 50 mg/5 ml. Presentación de 5 ampollas.

RIBAVIRINA • COPEGUS (Productos Roche). Comprimidos 200 mg. Envases con 28, 42, 112 y 168 compr. • REBETOL (Shering-Plough). Cápsulas duras de 200 mg. Envases con 140 y 168 cápsulas. Uso hospitalario. • REBETOL SOLUCIÓN ORAL (Shering-Plough). 40 mg/ml. Envase con 100 ml. RIFAXIMINA • SPIRAXIN COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (Bama Geve). Compr. 200 mg. Envase con 12 compr. • SPIRAXIN GRANULADO 2% (Bama Geve). Envases con 60 y 100 ml. • ZAXINE (Bama Geve). Comprimidos recubiertos de 200 mg. Envase con 12 comprimidos. • AXINE GRANULADO 2% (Bama Geve). Envases 60 y 100 ml. SUCRALFATO • URBAL (Merck). Tabletas de 1 g. Envases de 50 y 100 tabletas. • URBAL SUSPENSIÓN (Merck). Sobres de 1 g. Envases con 50 y 100 bolsas. TACROLIMUS • PROGRAF CÁPSULAS (Astellas Farma). Cápsulas de 0,5 y 1 mg. Envases con 30 y 60 cápsulas. Cápsulas de 5 mg. Envase con 30 cápsulas. Uso hospitalario. • PROGRAF CONCENTRADO PARA INFUSIÓN i.v. (Astellas Farma). Ampollas de 5 mg/ml. Envase con 10 ampollas. Uso hospitalario. • ADVAGRAF CAPSULA DURA DE LIBERACIÓN PROLONGADA (Astellas farma). Cápsulas de 0,5/1/5 mg. Envase con 30 cáp. TINIDAZOL • TRICOLAM (FarmaSierra). Comprimidos de 500 mg. Envase con 4 comprimidos.

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URSODEOXICÓLICO, ÁCIDO • URSOCHOL (Zambon). Comprimidos de 150 mg. Envase con 60 comprimidos. • URSOBILINE (Estedi). Cápsulas de 150 mg. Envase con 60 cápsulas. VACUNA ROTAVIRUS. • ROTARIX suspensión oral (GlaxoSmithKline). 1 vial/1 ml. • ROTATEQ solución oral (Sanofi Pasteur MSD). Envase 2 ml. VACUNA VHA • AVAXIM JERINGA PRECARGADA 0,5 ml (Sanofis Pasteur MSD). Virus hepatitis A 160 unidades antigénicas. • EPAXAL (Berna Biotech). Jeringa precargada 0,5 ml. • HAVRIX 1440 U ELISA 1 JER IM (GlaxoSmithKline). Contiene 1440 U Elisa de antígeno hepatitis A. • HAVRIX 720 U ELISA 1 JER IM (GlaxoSmithKline). Contiene 720 U Elisa de antígeno hepatitis A. • VAQTA 50 U (Sanofis Pasteur MSD). 1 vial o una jeringa precargada de 1 ml contiene virus hepatitis A 50 unidades antigénicas. • VAQTA 25 U (Sanofis MSD). 1 vial o una jeringa precargada de 0,5 ml contiene virus hepatitis A 25 unidades antigénicas. VACUNA VHB • ENGERIX B 10 µg (GlaxoSmithKline). 1 vial o una jeringa precargada 0,5 ml contiene 10 µg VHB (Ag de superficie). • ENGERIX B 20 µg (GlaxoSmithKline). 1 vial o una jeringa precargada de 1 ml contiene 20 µg VHB (Ag de superficie). • HBVAXPRO 5 µg (Sanofis Pasteur MSD). Presentaciones: 1, 10 viales de 0,5 ml y 1 jeringa precargada. 1 vial contiene 5 µg VHB (Ag de superficie). • HBVAXPRO 10 µg (Sanofis Pasteur MSD). Presentaciones: 1 vial de 1 ml o 1 jeringa precargada. 1 vial contiene 10 µg VHB (Ag de superficie). • HBVAXPRO 40 µg (Sanofis Pasteur MSD). Presentaciones: 1 vial de 1 ml o 1 jeringa precargada. 1 vial contiene 40 µg VHB (Ag de superficie). VACUNAS VHA + VHB (COMBINADAS) • TWINRIX “PEDI” (GlaxoSmithKline). 1 jeringa precargada de 0,5 ml con aguja separada o aguja unida. 1 vial contiene 10 mg VHB (Ag de superficie) y 360 U Elisa de antígeno hepatitis A. • TWINRIX “ADUL” (GlaxoSmithKline). 1 jeringa precargada de 1 ml con aguja separada o unida. 1 vial contiene 20 µg VHB (Ag de superficie) y 720 U Elisa de antígeno hepatitis A. VITAMINA A • AUXINA A MASIVA (Dreiman). 10 cápsulas. Cada cápsula contiene 50.000 UI de retinol.

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BIOMINOL (Alter). Ampolla bebible. Cada ampolla contiene 50.000 UI de retinol.

VITAMINA D • VITAMINA D3 BERENGUER (Almirall Prodesfarma). Solución oleosa 10 ml, 2.000 UI/ml. VITAMINA E • AUXINA E 50 (Chiesi España). 20 cápsulas con 50 mg de tocoferol/cápsula. • AUXINA E 200 (Chiesi España). 20 cápsulas con 200 mg de tocoferol/cápsula. • AUXINA E 400 (Chiesi España). 30 cápsulas con 400 mg de tocoferol/cápsula. • EPHYNAL 100 mg GRAGEAS (Roche Farma). Cada gragea contiene 100 mg de tocoferol. 20 grageas. • EPHYNAL 100 mg AMPOLLAS (Roche Farma). Cada ampolla contiene 100 mg de tocoferol.6 ampollas de 2 ml. Inyectable i.m. • VITAMINA E 500 ARKO (Arkochim). 30 cápsulas con 500 mg de tocoferol/cápsula. VITAMINA K • KONAKION (Roche Farma). Ampollas de 10 mg. 5 ampollas de 1 ml vía oral o inyectable. Ampollas de 10 mg. 50 ampollas de 1 ml. Ampollas de 2 mg. 5 ampollas de 0,2 ml.

VALACICLOVIR • VALHERPES COMPRIMIDOS (Pensa). Comprimidos de 1 g (envase con 21 unidades). Comprimidos de 500 mg (envase con 10 y 42 unidades). • VALTREX COMPRIMIDOS (GlaxoSmithKline). Comprimidos de 1 g (envase con 21 unidades). Comprimidos de 500 mg (envase con 10 y 42 unidades). • VIRVAL COMPRIMIDOS (GlaxoSmithKline). Comprimidos de 1 g (envase con 21 unidades). Comprimidos de 500 mg (envase con 10 y 42 unidades). RESUMEN Se revisa y actualiza el listado de fármacos útiles en Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátricas, especificando las presentaciones disponibles. BIBLIOGRAFÍA -

Villa F, et al. Medimecum 2007. Guía de terapia farmacológica. 12ª edición. Madrid: Ed. EINSA; 2007.

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Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. GPT 1. Guía de Prescripción Terapéutica. Madrid: Pharma editores; 2006.

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http://www.portalfarma.com

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