toxoplasma gondii

TINJAUAN PUSTAKA

Toxoplasma gondii : Aspek Biologi, Epidemiologi, Diagnosis, dan Penatalaksanaannya http://www.tempo.co.id/medika/arsip/052001/pus-1.htm GALATIA CHANDRA  Aventis Pharma Pharma Indonesia Indonesia

Pendahuluan  Akhir-akhir ini, banyak tenaga tenaga medis, medis, veterinarian, veterinarian, ilmuwan ilmuwan peneliti, dan dan kalangan kalangan ekonomi mulai mulai memperhatikan kehadiran Toxoplasma gondii yang gondii  yang merupakan patogen yang berperan penting dalam kehidupan kita. Toksoplasmosis pada hewan-hewan domestik mempunyai arti ekonomis yang sangat penting di negara-negara seperti Inggris dan Selandia Baru, dimana parasit tersebut mengakibatkan banyak kasus aborsi pada domba1. Suatu penelitian di Norwegia yang melibatkan 35.940 wanita hamil selama 1992 hingga 1994, memberikan gambaran sebagai berikut: 10,9% wanita terinfeksi sebelum kehamilan dan 0,17% terjangkit infeksi selama kehamilan. Ini berarti, 1 dari 10 ibu hamil berisiko mengidap infeksi Toxoplasma gondii 2. 2. Toxoplasma gondii adalah gondii  adalah suatu parasit/protozoa berbentuk kokus yang berkaitan dengan Plasmodium, Isospora, dan anggota lainnya dari phylum Apicomplexa. Penjamu ( host ) definitif yang berkaitan erat dengan parasit ini adalah dari keluarga kucing/felidae. Selain itu, banyak hewan mamalia dan burung yang merupakan penjamu menengah ( intermediate host )3,4. )3,4. Manifestasi klinis toksoplasmosis sangat beragam, mulai dari asimtomatik, demam, limfadenopati, nyeri otot, sakit kepala, hingga cacat kongenital yang bersifat permanen seperti retardasi mental, hidrosefalus, hingga kematian, khususnya pada penderita AIDS4. Struktur, Multiplikasi, dan Siklus Kehidupan Toxoplasma gondii mempunyai gondii  mempunyai beberapa bentuk kehidupan. 1.

Tachyzoite yang berbentuk sabit atau oval dengan satu sisi runcing dan yang lain bundar.  A. Ekstraselular Ekstraselular (anak panah) panah) terlepas terlepas dari sel-sel sel-sel penjamu. penjamu. Bandingkan Bandingkan dengan dengan ukuruan dari sel-sel darah merah dan limfosit. Impression smear , pewarnaan Giemsa. Panjang garis = 20 µm. B. Intraselular Intraselular dalam kultur sel. sel. Terlihat Terlihat suatu kelompok berbentuk berbentuk seperti seperti bunga bunga mawar  mawar  (anak panah) dan berada di dalam vakuola (kepala anak panah). Pewarnaan imunohistokimia dengan sebuah tachyzoite-specific tachyzoite-specific monoclonal monoclonal antibody . Panjang garis = 20 µm. C. Transmi Transmisi si mikros mikroskop kop elekt elektron ron dari suatu suatu tachyzoite intraselular. Terlihat suatu vakuole parasitoforus (PV) seputar  tachyzoite. tachyzoite. Organel-organel terlihat di dalam gambar ini adalah conoid (c), micronemes (m), granula-granula terdensasi, nukleus (n), dan roptries (r). Panjang garis = 0.8 µm.

2. Jari Jaring ngan an Kis Kista ta dar darii Toxoplasma gondii .  A. Jaringan kista kista ini diambil diambil dari otak tikus. tikus. Anak panah panah memperlihatkan memperlihatkan dinding dinding kista yang berisi ratusan bradyzoite. bradyzoite . Tidak diwarnai. Panjang garis = 20 µm. B. 2 buah jaringan jaringan kista (anak (anak panah) panah) pada bagian otak. otak. Hematoxylin Hematoxylin dan pewarnaan pewarnaan eosin. Panjang garis = 20 µm.

C. Transmisi mikroskop elektron dari sebuah jaringan kista kecil pada kultur sel. Lihat dinding kista yang tipis (anak panah) berisi 6 bradyzoite (kepala anak panah). Panjang garis = 1.0 µm. 3. Bentuk seksual dari Toxoplasma gondii .  A. Skizon (kepala anak panah ganda), gamon-gamon betina (anak panah), dan gamongamon jantan (kepala anak panah) pada bagian superfisial sel-sel epitel dari usus halus kucing. Pewarnaan hematoxylin dan eosin. Panjang garis = 15 µm. B. Tiga gamet jantan dengan masing-masing 2 flagela (kepala anak panah) dibandingkan dengan sebuah merozoit (anak panah). Gambar diambil dari sel epitel usus seekor kucing. Pewarnaan Giemsa. Garis = 10 µm. C. Ookista tidak berspora (kepala anak panah) pada feses seekor kucing. Terlihat 2 Ookista dari jenis parasit coccidium lain, yaitu Isospora felis (anak panah). Isospora felis berspora lebih cepat dibandingkan dengan T. gondii . Ookista yang paling atas dari gambar sudah berisi 2 sporokista, sedangkan pada seluruh ookista T. gondii  masih belum berspora. Tidak diwarnai. Panjang garis 65 µm. D. Transmisi mikroskop elektron dari suatu ookista berspora. Terlihat dinding ookista yang tipis (anak panah), 2 sporokista (kepala anak panah), dan 4 sporozoite (kepala anak panah ganda) pada sporokista. Panjang garis = 2.25 µm. Ukuruan ookista kurang lebih 10 hingga 12 µm. Spora muncul di luar dari tubuh dan ookista menjadi infeksius dalam 1 hingga 5 hari setelah diekskresikan. Semula, ookista berbentuk sferikal, tetapi setelah terjadi spora maka mereka akan berubah menjadi agak oval1,4. Siklus kehidupan dari T. gondii pertama kali dideskripsikan pada 1970, ketika ditemukannya penjamu definitif, yaitu keluarga felidae, termasuk kucing-kucing peliharaan. Beberapa macam hewan berdarah hangat juga berperanan sebagai penjamu menengah. T. gondii diketahui ditularkan melalui beberapa cara seperti yang terlihat pada gambar 4. Di antaranya: 1. 2. 3.

Masuknya ookista dari kotoran (faeces) hewan yang menempel pada bulu kucing dan hinggap di makanan. Masuknya kista yang berasal dari daging hewan yang dimasak tidak sempurna/setengah matang. Masuknya tachyzoite/trofozoit dari ibu yang terinfeksi melalui plasenta lalu menuju janin.

Patogenesis Banyak kasus toksoplasmosis pada manusia didapat dari masuknya jaringan kista pada daging yang terinfeksi atau ookista pada makanan yang tercemar kotoran kucing. Bradyzoite dari jaringan kista atau sporozoite yang terlepas dari ookista masuk ke sel-sel epitel di usus dan bermultiplikasi di usus. Toxoplasma gondii dapat menyebar, baik secara lokal ke nodus limfe mesentrik maupun ke organorgan yang cukup jauh dengan menyerang kelenjar-kelenjar limfe dan darah. Nekrosis pada usus dan nodus limfe mesentrik dapat muncul sebelum organ-organ lain menjadi rusak parah. Gambaran klinis akan tampak setelah beberapa waktu dari rusaknya jaringan dari beberapa organ yang terinfeksi, khususnya yang vital dan penting seperti mata, jantung, dan kelenjar adrenal. Toxoplasma gondii  tidak memproduksi toksin. Nekrosis pada jaringan biasanya disebabkan oleh multiplikasi intraselular  dari tachyzoite. Toksoplasmosis oportunistik pada pasien AIDS biasanya terjadi karena reaktivasi dari infeksi kronik. Lesi predominan dari toksoplasmosis - ensefalitis pada pasien-pasien ini adalah nekrosis yang terkadang menghasilkan abses multiganda. Beberapa di antaranya dapat berbentuk sebesar bola tenis.

Daya Tahan Tubuh Infeksi T. gondii pada penjamu (host ) dapat berakhir dengan kematian, tetapi lebih sering ditemukan kasus yang mengalami perbaikan dan mendapat kekebalan tubuh. Inflamasi biasanya menyertai nekrosis. Kurang lebih tiga minggu setelah infeksi, tachyzoite Toxoplasma gondii mulai menghilang dari jaringan viseral dan mulai terlokalisir menjadi jaringan kista di sistem saraf dan jaringan otot. Tachyzoite toksoplasma dapat bertahan lebih lama di sumsum tulang belakang dan otak karena respons imun pada umumnya kurang efektif pada organ tersebut. Infeksi kronis dapat teraktivasi berulang secara lokal (misalnya pada mata). Aktivasi berulang terjadi akibat ruptur dari jaringan kista. Kemungkinan ruptur jaringan kista dapat terjadi selama hidup penjamu. Bradyzoite yang terlepas secara normal akan dihancurkan oleh respons imun dari si penjamu. Reaksi ini dapat mengakibatkan nekrosis lokal yang disebabkan oleh proses inflamasi. Hipersensitivitas dikatakan juga mempunyai peranan yang penting pada reaksi tersebut. Tetapi, pada penjamu imunokompeten umumnya infeksi dapat reda sendiri, dengan tanpa terjadinya multiplikasi toksoplasma. Pada pasien imunosupresif, ruptur dari jaringan kista dapat terjadi pada saat terjadinya multiplikasi dari bradyzoite menjadi tachyzoite. Penjamu dapat meninggal oleh toksoplasmosis. Penyebab dari ruptur kista tersebut tidak diketahui. Bahaya laten T. gondii yang kronik secara eksperimen dapat diaktivasi oleh dosis eksesif  dari kortikosteroid, serum anti-limfosit, dan berbagai terapi lain immunosupresan4. Infeksi Toksoplasma Kongenital Secara umum telah disetujui sejak dulu bahwa transmisi toksoplasmosis kongenital muncul hanya ketika infeksi Toxoplasma gondii didapat selama masa gestasi. Konklusi ini diambil berdasarkan data riset klinis dan epidemiologi1. Bukti yang mendukung konsep tersebut di antaranya observasi yang dilakukan oleh Feldman dan Miller (204 kasus)5. Sabin dkk. (216 ibu melalui 380 kehamilan)6 dan Desmonts (Studi prospektif terhadap 400 kasus)1. Desmonts mengumpulkan data dari observasiobservasi ini dan menganalisa kehamilan pada lebih dari 800 wanita yang melahirkan anak yang terinfeksi secara kongenital.  Ada suatu korelasi positif yang sangat bermakna antara isolasi toksoplasma dari jaringan plasenta dan infeksi pada neonatus. Sebagai suatu standar, isolasi positif menandakan adanya infeksi dan isolasi negatif menandakan tidak adanya infeksi pada neonatus. Korelasi ini merupakan hasil penelitian dari otopsi neonatus dengan toksoplasmosis kongenital dan mengindikasikan bahwa infeksi tersebut didapat oleh fetus melalui uterus via pembuluh darah. Hal ini membentuk konsep bahwa plasenta adalah suatu organ yang sangat penting dalam menghubungkan infeksi maternal dan fetus dimana organisme tersebut mencapai plasenta selama periode parasitemia pada ibu yang terinfeksi1. Frekuensi dari infeksi toksoplasmosis kongenital diteliti oleh Desmonts dan Couvreur. Sebanyak 542 wanita yang terjangkit infeksi toksoplasma selama kehamilan diperlihatkan pada tabel 1. Anak-anak yang terlahir dari ibu yang terjangkit infeksi ini diklasifikasikan menjadi 5 kelompok: 1. 2.

Tidak ada infeksi kongenital (jika tes pada bayi menunjukkan titer negatif). Infeksi kongenital subklinis (jika titer positif, tetapi asimtomatis).

3.

Infeksi toksoplasmosis kongenital ringan (jika bayi tampaknya normal dan berkembang secara normal juga pada penelitian selanjutnya tidak dijumpai adanya retardasi mental maupun kerusakan neurologik, akan tetapi pada pemeriksaan selanjutnya dijumpai adanya luka parut pada retina/pemeriksaan pada fundus). Atau, dalam satu kasus dijumpai adanya kalsifikasi intrakranial pada pemeriksaan X-ray.

4.

Infeksi toksoplasmosis kongenital berat, tetapi masih lahir (jika didapatkan korioretinitis dan kalsifikasi intrakranial pada bayi).

5. Meninggal segera setelah dilahirkan. Risiko infeksi toksoplasma terhadap fetus sangat berhubungan dengan waktu/kapan infeksi maternalnya muncul. Jika infeksi toksoplasma terjadi pada bulan-bulan terakhir dari kehamilan, umumnya parasit tersebut akan ditularkan ke fetus, tetapi infeksi yang terjadi umumnya subklinis pada saat kelahiran. Jika ibu hamil terjangkit lebih awal, sebagai contoh, pada bulan ketiga

kehamilan, transmisi ke fetus umumnya lebih jarang. Di lain pihak, bila terjadi umumnya menghasilkan penyakit yang berat. Untuk lebih jelasnya dapat dilihat di tabel 2. Epidemiologi Hingga saat ini, studi epidemiologi pada penderita AIDS yang terjangkit infeksi Toxoplasma gondii  boleh dikatakan tidak ada. Hanya ada beberapa laporan kasus yang dipublikasi. Oleh sebab itu, studi epidemiologi yang ada umumnya mengenai toksoplasmosis kongenital. Studi yang berskala sangat besar yang dipublikasi pada 1998 adalah studi Jenum dkk. yang melihat insidensi infeksi Toxoplasma gondii pada 35.940 wanita hamil di Norwegia sejak 1992 hingga 1994. Dari 32.033 wanita hamil yang sebelumnya tidak terinfeksi, didapatkan 30 wanita (0,094%) terjangkit pada trimester pertama, 7 wanita (0,022%) terjangkit pada trimester kedua, dan 10 wanita (0,031%) terjangkit pada trimester  ketiga. Sebanyak 3.907 wanita hamil (10,87%) dinyatakan seropositif terhadap infeksi toksoplasmosis pada pemeriksaan pertama2. Data epidemiologi dari negara-negara lain sangatlah bervariasi antara satu dengan lainnya, seperti digambarkan pada tabel 3 dan grafik 1. Sidiq, pada 1997, melakukan penelitian serologi toksoplasma pada ternak babi di rumah potong hewan Kotamadya Malang. Pada penelitian tersebut, didapati bahwa 23 dari 60 subjek yang diteliti (38,3%) positif terinfeksi toksoplasmosis11. Di Indonesia, parasit T. gondii tersebar luas dengan angka prevalensi zat anti T gondii pada manusia 2--63%, kucing 35--73%, anjing 75%, babi 11--36%, kambing 11--61%, dan sapi/kerbau kurang dari 10%12. Prevalensi zat anti T. gondii pada wanita hamil di RS Dr. Cipto Mangunkusumo Jakarta adalah 14,313 dan pada 50 kasus abortus 67,8%14. Pada wanita dengan riwayat abortus atau lahir mati, prevalensi ini sebesar 21,5% dan 22,8%15. Pada orang dewasa dan anak-anak dengan retinokoroiditis, prevalensi antibodi 60%, sedangkan pada pasien dengan penyakit mata lain prevalensinya 17%16. Penelitian Hartono terhadap kasus keguguran spontan yang dilakukan di RS Dr. Cipto Mangunkusumo Jakarta dan RS Hasan Sadikin Bandung menemukan 81 dari 101 (80,2%) sampel plasenta yang diinokulasi pada mencit menunjukkan hasil positif mengandung kista toksoplasma. Sedangkan hasil tes ELISA dari seluruh sampel sebanyak 178 memperlihatkan 52,25% positif. Dari hasil penelitian ini disimpulkan bahwa penyebab keguguran spontan terbesar adalah infeksi Toxoplasma gondii 17. Diagnosis dan Penatalaksanaan Infeksi Toksoplasmosis Diagnosis dari infeksi akut toksoplasma dapat dilakukan melalui isolasi T. gondii dari darah atau cairan-cairan tubuh, menemukan kista pada plasenta atau jaringan fetus atau bayi yang baru lahir, mendeteksi antigen dan/atau organisme pada bagian atau preparat jaringan dan cairan-cairan tubuh, melihat dari antigenemia dan antigen di serum serta cairan-cairan tubuh, atau dengan tes serologi1. Berikut adalah standar baku yang biasa dilakukan di Eropa: Skrining awal untuk diagnosis infeksi maternal umumnya dilakukan tes serologi menggunakan spesimen darah untuk melihat keberadaan IgG dan IgM spesifik terhadap toksoplasma. Jika IgM spesifik terhadap toksoplasma terdeteksi dan/atau pada kajian berikutnya dijumpai IgG spesifik terhadap toksoplasma (hasil positif titer ≥ 6 IU/ml), spesimen dianalisa dengan tes tambahan yang lebih spesifik. Direct agglutination assay for  IgG (Toxo-Screen DA IgG [hasil dianggap positif bila titer ≥ 40]), Immunosorbent agglutination assay  for IgM (Toxo-ISAGA IgM, hasil dianggap positif bila indeks ≥ 9), dan tes pewarnaan (hasil positif, ≥ 6 IU/ml)2. Diagnosis segera dari infeksi fetus dapat ditegakkan bila infeksi T. gondii maternal sudah dipastikan. Penderita tersebut biasanya dijelaskan secara terperinci mengenai infeksi toksoplasmosis dan segala risiko yang dapat terjadi. Pemeriksaan USG untuk melihat fetus segera dilakukan, dan wanita tersebut akan dianjurkan untuk melakukan amniosentesis sesegera mungkin sebelum 12 minggu masa gestasi. Cairan amnion (10 hingga 20 ml) akan disentrifuge, dan pelet diendapkan ulang lalu diinokulasi secara intraperitoneal pada tikus untuk deteksi viabel. Cairan amnion (1,5 ml) juga

diperiksa dengan PCR (Polymerase Chain Reaction) untuk mendeteksi adanya DNA (gen B1) toksoplasma. Pengobatan dengan menggunakan antiparasit kepada wanita hamil dilakukan dengan menggunakan spiramycin (sebelum minggu ke-18 masa gestasi) dan/atau  pyrimethamine, sulfonamide, dan asam folat (setelah minggu ke-18 masa gestasi) sesuai dengan panduan yang telah ditentukan, yang direkomendasi untuk seluruh wanita2. Dalam menginterprestasikan hasil dari tes anti-toksoplasma IgM haruslah berhati-hati. Dianjurkan oleh FDA (Food and Drug Administration ) di Amerika agar tidak bergantung terhadap hasil tes tunggal, karena dijumpai pada beberapa tes dapat terjadi hasil positif palsu ( false-positive). Hal ini dapat menghasilkan diagnosis yang keliru dan menghasilkan pengobatan yang sebenarnya tidak diperlukan atau bahkan terminasi dari kehamilan. Tabel 4 adalah panduan dari FDA terhadap interprestasi dari tes serologi Toxoplasma gondii 9. Pengobatan Toksoplasmosis Sulfonamida19 Sulfonamida diklasifikasikan menjadi 5 kelompok berdasarkan waktu paruh dan absorbsinya sebagai berikut: 1. 2.

Sulfonamida dengan masa kerja pendek: Sulphaurea (tidak ada di Indonesia). Sulfonamida dengan masa kerja medium: Sulphadiazine, sulphamethoxazole.

3.

Sulfonamida dengan masa kerja panjang: Sulphamethoxydiazine (tidak ada di Indonesia).

4.

Sulfonamida dengan masa kerja sangat panjang: Sulphadoxine.

5.

Sulfonamida yang sulit diabsorbsi: Sulfaguanidine.

Mekanisme kerja: bakteriostatik dengan menghambat sintesa asam folat memblokade enzim yang membentuk asam folat dari PABA ( para-aminobenzoic acid ). Sebagian menginaktivasi enzim-enzim lain bakteri seperti dehydrogenase atau carboxylase yang berperanan pada respirasi bakteri. Karena beberapa bakteri mempunyai cara tertentu untuk menyuplai asam folat, biasanya mula kerja dari sulfonamida akan selalu lambat. Golongan sulfonamida adalah obat antiparasit yang sangat lemah, tetapi mempunyai efek antiparasit sinergistik yang cukup baik dengan  pyrimethamine. Efek samping yang paling sering adalah reaksi alergi, kerusakan ginjal karena deposit dari kristal sulfonamida yang sukar larut dalam air, gangguan gastrointestinal, risiko hiperbilirubinaemia pada kelahiran prematur, abnormalitas jumlah darah, cyanosis, dan cholestatic jaundice (jarang). Pyrimethamine 20 Pyrimethamine merupakan antiparasit yang secara kimiawi dan farmakologi menyerupai trimetropim. Mekanisme kerja: pyrimethamine mengganggu metabolisme parasit seperti sulfonamida. Untuk terapi infeksi toksoplasma, dosis oral untuk dewasa secara umum 50--75 mg per oral sekali sehari, dikombinasi dengan 1--4 gram per hari sulfonamida, selama 1 hingga 3 minggu. Kemudian kurangi dosis setiap obat setengah dosis dari yang sebelumnya dan terapi dilanjutkan selama 4 hingga 5 minggu. Efek samping yang paling sering adalah kerusakan sel-sel darah, khususnya jika diberikan dalam dosis tinggi. Kekurangan asam folat akan memicu agranulocytosis. Urtikaria dapat timbul selama terapi dengan pyrimethamine dan dapat menjadi tanda awal dari efek samping yang lebih serius yaitu, Sindroma Stevens-Johnson. Pyrimethamine harus digunakan sangat hati-hati pada kehamilan (katagori kehamilan tipe C). Pada hewan percobaan, dijumpai adanya efek teratogenik dan mutagenik. Pyrimethamine dapat menurunkan derajat fertilitas. Spiramycin (RovamycineR)

Spiramycin merupakan antibiotika makrolida yang paling aktif terhadap toksoplasmosis di antara antibiotika lainnya yang mempunyai mekanisme kerja yang serupa, seperti Clindamycin, Midecamycin, dan Josamycin21. Mekanisme kerja Spiramycin menghambat pergerakan mRNA pada bakteri/parasit dengan cara memblokade 50s Ribosome. Dengan begitu, sintesa protein bakteri/parasit akan terhenti dan kemudian mati. Spiramycin merupakan antibiotika yang paling banyak digunakan untuk menangani kasus toksoplasmosis di Eropa karena: 1. 2.

Aktivitas intraselularnya yang sangat tinggi. Konsentrasi di plasenta yang sangat tinggi (6.2 mg/L), sehingga dapat mencegah infeksi maternal infiltrasi ke janin.

3.

Aman bagi fetus. Spiramycin sedikit sekali kadarnya yang dapat masuk ke janin. Oleh sebab itu, pada janin yang sudah terinfeksi toksoplasma, efek terapi Spiramycin tidak akan maksimal. Spiramycin tidak dapat mencegah kerusakan yang sudah terjadi pada janin sebelum terapi Spiramycin dimulai.

4.

Ditoleransi dengan baik oleh ibu hamil.

5.

Studi-studi pendukung yang sangat banyak sebagai evidence based medicine22.

Dosis Spiramycin untuk profilaksis toksoplasmosis kongenital 3 kali sehari 3 juta Internasional Unit (3 MIU) selama 3 minggu, lalu diulang setelah interval 2 minggu hingga saat partus. Pengobatan harus terus dilakukan sepanjang kehamilan untuk mencegah terjadinya infeksi primer  Toxoplasma gondii  pada kongenital23,24,25,26. Penutup Toxoplasma gondii merupakan coccidian, ubiquitous, dan mempunyai beberapa ujud bentuk. Di antaranya, ookista, bentuk resisten yang berada di lingkungan luar, trofozoit, bentuk vegetatif dan proliferatif, dan kista, bentuk resisten yang berada di dalam tubuh manusia serta hewan. Hingga saat ini, tidak ada satupun obat yang sanggup untuk mengeradikasi toksoplasma dalam bentuk kista. Berdasarkan data epidemiologi, angka ibu yang berisiko terkena infeksi toksoplasma ini snagat besar. Dampak klinis dari infeksi ini, khususnya pada janin, sangat merugikan, baik materil maupun moril. Karena infeksi ini terkadang asimtomatis, pemeriksaan berkala/skrining pada ibu hamil perlu dilakukan agar tindakan antisipasi dapat dilakukan sedini mungkin. Pengobatan menggunakan pyrimethamine yang dikombinasikan dengan Sulfa untuk mengatasi beberapa bentuk klinis toksoplasmosis cukup efektif, tetapi penggunaan selama kehamilan sebaiknya dihindari. Ini disebabkan efek samping hematologikal dan efek teratogenik yang kurang menyenangkan. Spiramycin merupakan antiparasit yang cukup efektif untuk mencegah masuknya Toxoplasma gondii  ke janin. Dosis Spiramycin yang dianjurkan untuk profilaksis kongenital toksoplasmosis 3 kali sehari 3  juta Internasional Unit (3 MIU) selama 3 minggu lalu diulang setelah interval 2 minggu hingga saat partus. Hal ini sudah dibuktikan secara luas dengan menggunakan metode yang sangat beragam, termasuk studi meta-analisis. Daftar Pustaka 1.

2.

Remington, J.S., Mcleod, R., Desmonts, G. Toxoplasmosis, in Remington, J.S., Klein, J.O. (eds.): Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant, 4th edition, Philadelphia, W.B. Saunders 1995:140-267 Jenum PA, Stray-pedersen B, Kjetil K, Kapperud G, et al. Incidence of Toxoplasma gondii infection in 35.940 pregnant women in Norway and pregnancy outcome for infected women. Journal of Clinical Microbiology Oct  1998;36(10):2900-6.

3.

Murray RP, Drew LW, Kobayashi GS, Thompson JH. Blood and tissue protozoa. Medical Microbology book 1990;34:369-389.

4.

Dubey JP. Toxoplasma Gondii . Medical Microbiology 4th Edition Baron S 1999;4:1-12.

5.

Feldman HA and Miller LT. Congenital human Toxoplasmosis. Ann N. Y. Acad. Sci  1956;64:180-4.

6.

Sabin AB, Eichenwald H, Feldman H, Jacobs L. Present status of clinical manifestations of  toxoplasmosis in man. Indications and provisions for routine serologic diagnosis. JAMA 1952;150:1063-9.

7.

Garcia AGP. Congenital Toxoplasmosis in two successive sibs. Arch Dis Child 1968;43:7059.

8.

Desmonts G and Couvreur J. Toxoplasmosis in pregnancy and its transmission to the fetus. Bull. NY. Acad Med 1974;50:146-59.

9. Burlington DB. Limitations of Toxoplasma IgM Commercial Test Kits. FDA Public Health  Advisory - Letter to physicians 25 July 1997:1-3. 10. Remington JS, Desmonts G. "Toxoplasmosis". In: Remington JS, Klein JP Eds: Infectious diseases of the fetus and newborn infant. Philadelphia. WB. Saunders Co 1976:191-332. 11. Sidiq M. Sigi serologis Toxoplasmosis pada babi di rumah potong hewan kotamadya malang. Medika 1997;2(23):109-13. 12. Gandahusada S. Penanggulangan toksoplasmosis dalam meningkatkan kualitas sumber  daya manusia. Majalah Kedokteran Indonesia Juni  1995;45(5):365-70. 13. Sayogo, Gandahusada S. Survei titer zat anti T gondii pada wanita hamil trimester terakhir di RSCM. Majalah Kedokteran Indonesia 1980;30:237-41. 14. Samil RS. Toksoplasmosis pada ibu hamil dan bayi. Seminar sehari penyakit-penyakit  manusia yang ditularkan oleh hewan peliharaan, Jakarta, 31 Oktober 1988. 15. Gandahusada S. Hubungan zat anti T gondii dengan riwayat abortus. Seminar parasitologi Nasional IV Yogyakarta 1985. 16. Gandahusada S. Toxoplasma antibodies in ocular disease in Jakarta, Indonesia. Proc. Of the 25th SEAMEO Tropmed Seminar 1982:133-8. 17. Hartono T. Penemuan Toxoplasma gondii dari wanita keguguran di rumah sakit cipto mangunkusumo dan rumah sakit hasan sadikin. Majalah Kesehatan Masyarakat Indonesia 1994;12(22):793-9. 18. Dubey JP, and Beattie CP. Toxoplasmosis of animals and Man. CRC Press, Baca Raton, Florida 1988:52. 19. Simon C, Stille W, Wilkinson PJ. Chemotherapeutic agents: Sulphonamides. Antibiotic Therapy 2nd ed book 1993;14(a):215-20. 20. Pyrimethamine. Clinical Pharmacology 2000 - Gold Standard  Multimedia 2001;1-10. 21. Garin JP, Paillard B. Experimental Toxoplasmosis in mice. Comparative effectiveness of: clindamycin, pyrimethamine-sulfadoxin and trimethoprim-sulfamethoxazole (In French).  Ann. Pediat 1984;31(10):841-5. 22. Wallon M, Liou C, Garner P, Peyron F. Congenital Toxoplasmosis: systemic review of  evidence of efficacy of treatment in pregnancy. BMJ June 1999;318:1511-4. 23. Chevrel B. Traitement de la toxoplasmose par la spiramycine. Med Chir Dig 1984;13:375-6. 24. Couvreur J. Actualiti de la toxoplasmose. Concours Med 1978;100(29):4721-8. 25. Daffos et al. Prenatal management of 746 pregnancies at risk for congenital toxoplasmosis. The New England Journal of Medicine 1988;318(5):271-275 26. McCabe R, Remington JS. Toxoplasmosis: The time has come. The New Engl J of Med  1988;318(5):313-5.