TOXON - Ademe

Manuel TOXON_Bon

17/12/02

12:10

Page 1

TOXON MANUEL DE TOXICOLOGIE à l’usage des chefs de projet “Sites et Sols Pollués” de l’ADEME

Direction de l’Industrie Département Impacts et Sites pollués

Mars 2002

Toxon - Manuel de toxicologie

1

Manuel TOXON_Bon

2

17/12/02

12:10

Toxon - Manuel de toxicologie

Page 2

Manuel TOXON_Bon

17/12/02

12:10

Page 3

Le présent document a été élaboré par : • Docteur Isabelle TRON et Odile PIQUET Observatoire Régional de Santé de Bretagne (ORS Bretagne) 4, avenue Charles Tillon - CS 14235 - 35042 RENNES CEDEX • Docteur Alain BAERT Centre antipoison CHU Pontchaillou - 2, rue Henri le Guilloux - 35033 RENNES CEDEX 9

En collaboration avec : • Claude MOUTON, Ingénieur - Département Impacts et Sites Pollués, ADEME Centre d’Angers

Remerciements à : • Franck MAROT, Ingénieur - Département Impacts et Sites Pollués, ADEME Centre d’Angers.

Toxon - Manuel de toxicologie

3

Manuel TOXON_Bon

4

17/12/02

12:10

Toxon - Manuel de toxicologie

Page 4

Manuel TOXON_Bon

17/12/02

12:10

Page 5

Préambule

Les actions des chefs de projet “Sites et Sols Pollués” s’inscrivent pleinement dans le champ de la “santé publique” tant sur les aspects liés aux effets des polluants sur la santé humaine que sur la santé des travailleurs. Dans l’évaluation détaillée des risques (EDR), démarche retenue pour quantifier les risques sanitaires sur un site industriel pollué, le résultat est exprimé sous forme d’un excès de risque individuel (ERI) ou d’un indice de risque (IR) calculés à partir de VTR (Valeurs Toxicologiques de Référence) établies par des instances internationales le plus souvent anglo-saxonnes. L’accès aux VTR et plus largement aux effets des substances chimiques sur l’organisme humain suppose de consulter des bases de données toxicologiques de référence (disponibles sur internet pour la plupart d’entre elles) ; cependant elles sont peu nombreuses et la pertinence de leurs données doit être soigneusement évaluée. Dans le domaine de la “santé au travail” les données toxicologiques de l’INRS restent une ressource incontournable mais il existe d’autres bases documentaires qui présentent des avantages divers. Le manuel TOXON est un document pratique qui a pour unique ambition de donner aux chefs de projet “Sites et Sols Pollués” des notions générales en toxicologie et de les guider dans le choix d’une base de données toxicologiques ainsi que dans la sélection des VTR quels que soient leurs domaines d’application. Claude Mouton Chef de Projet “Sites et Sols Pollués”

Toxon - Manuel de toxicologie

5

Manuel TOXON_Bon

6

17/12/02

12:10

Toxon - Manuel de toxicologie

Page 6

Manuel TOXON_Bon

17/12/02

12:10

Page 7

SOMMAIRE PAGES

PREAMBULE

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5

■ CHAPITRE 1 : NOTIONS GENERALES EN TOXICOLOGIE Introduction ■

. . .11

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13

Absorption, distribution, élimination, biotransformation des toxiques

. .15

Principes généraux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15 Caractéristiques de l’absorption des toxiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16 Principes de la distribution des toxiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19 Elimination des toxiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19 Biotransformation des toxiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20 ■

Effets toxiques : Principes généraux

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23

Caractéristiques générales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23 Cancérogenèse - Mutagenèse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .24 Organes cibles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26 Mécanismes d’action . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26 Facteurs liés à l’individu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .27 Interactions chimiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .27 Effets à seuil et effets sans seuil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .28 ■

Organes cibles

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .29

L’appareil respiratoire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .29 Le foie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32 Les reins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .34 La peau . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .36 L’oeil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .38 Le système nerveux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .40 Le système reproducteur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .42 Le système cardio-vasculaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .43 ■

Glossaire

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .45

Toxon - Manuel de toxicologie

7

Manuel TOXON_Bon

17/12/02

12:10

Page 8

SOMMAIRE (suite) PAGES

■ CHAPITRE 2 : LES BANQUES DE DONNEES TOXICOLOGIQUES DE REFERENCE DISPONIBLES SUR INTERNET : DESCRIPTION ET PRINCIPES D’UTILISATION . . . . . . . . . . . .51 Introduction ■

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .53

Les bases de données de l’évaluation du risque sanitaire

. . . . . . . . . . . . . . . .55

Principes généraux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .55 IRIS : Integrated Risk Information System - http://toxnet.nlm.nih.gov . . . . . . . . . . . . . . . .56 RAIS : Risk Assessment Information System - http://risk.Isd.ornl.gov/rap_hp.shtml ITER : International Toxicity Estimates for Risk - http://www.tera.org/iter

. . . . . . . . .60

. . . . . . . . . . . .63

ATSDR : Agency for Toxic Substances and Disease Registry - http://www.atsdr.cdc.gov

. . .67

INERIS : Institut National de l’Environnement Industriel et des Risques http://www.ineris.fr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .70

Ressource complémentaire IPCS INCHEM : The International Programme on Chemical Safety - http://www.inchem.org . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .72 Recommandations

■

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .74

Les ressources utilisables pour l’hygiène et la sécurité de l’homme au travail . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .75

Principes généraux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .75 Les Fiches Toxicologiques de l’INRS - http://www.inrs.fr/indexnosdoss.html

. . . . . . . . . . .77

Les Cartes Toxicologiques ICSCs (International Chemical Safety Cards) http://www.cdc.gov/niosh/ipcs/french.html . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .79

NIOSH - Pocket Guide to Chemical Hazards http://www.cdc.gov/niosh/npg/npgd0000.html . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .81

8

Toxon - Manuel de toxicologie

Manuel TOXON_Bon

17/12/02

12:10

Page 9

HSDB : Hazardous Substances Data Bank - http://toxnet.nlm.nih.gov

. . . . . . . . . . . . . . .83

Les ressources complémentaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .86 Un grand portail : CHEMFINDER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .86 Les fiches de données de sécurité - MSDS (Material Safety Data Sheet) . . . . . . . .87 Déversement accidentel d’une substance : GMU 2000 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .90 CHEMINFO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .91 Réactions chimiques dangereuses : Chemical Reactivity Worksheet . . . . . . . . . . . .92 ■

Sigles

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .93

■ CHAPITRE 3 : ORGANISMES DE REFERENCES DANS LE DOMAINE DE LA TOXICOLOGIE EN FRANCE . . . . . . . . . .95 Introduction

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .97

Organismes chargés de répondre à la demande d’avis ou de conseil . . . . . . . . . . . . .99 Centres antipoison . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .99 Centres de toxicovigilance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .101 Organismes chargés de la surveillance sanitaire, de la recherche “santé - environnement” et “santé - travail“ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103 Institut National de Veille Sanitaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .107 Institut National de Recherche et de Sécurité pour la prévention des accidents du travail et des maladies professionnelles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .109 Ecole Nationale de la Santé Publique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .111 Observatoires Régionaux de la Santé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .114 Organismes d’études et de conseils en toxicologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .115 Institut National de l’Environnement Industriel et des Risques . . . . . . . . . . . . . . . .115 Association pour le Développement, l’Etude et le Conseil en Toxicologie . . . . .116 Association pour la Recherche en Toxicologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .116 Faculté de Pharmacie de Nantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .117 Société de Toxicologie Clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .117

■ ANNEXES ■ ■

Annexe 1 : Classifications des substances cancérogènes . . . . . . . . . . . . . . . .121 Annexe 2 : Ouvrages de référence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .127

Toxon - Manuel de toxicologie

9

Manuel TOXON_Bon

10

17/12/02

12:10

Toxon - Manuel de toxicologie

Page 10

Manuel TOXON_Bon

17/12/02

12:45

Page 11

Chapitre 1 : Notions générales en toxicologie

Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1. 11

Manuel TOXON_Bon

12

17/12/02

12:45

Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1.

Page 12

Manuel TOXON_Bon

17/12/02

12:45

Page 13

Introduction

L'objectif de ce chapitre est de fournir aux chefs de projet «Sites et Sols Pollués», une synthèse des données générales en toxicologie, nécessaires à leurs activités. Ce chapitre s'appuie sur l'ouvrage de Frank C. LU 1 et sur le document “Gestion des sites pollués” 2 (pour la présentation des effets à seuil et des effets sans seuil). Sont abordées les différentes étapes de « la prise en charge » du toxique par l’organisme, les effets néfastes sur la santé et les facteurs pouvant les modifier et enfin les effets toxiques observés sur les organes cibles. Un glossaire situé en fin de chapitre permet de retrouver rapidement la définition des notions spécifiques évoquées dans le texte. Les termes du glossaire sont signalés dans le texte par leur caractère en italique.

1 . FC. LU -TOXICOLOGIE Données générales, procédures d’évaluation, organes cibles, évaluation du risque - MASSON - 1992

. MATE - BRGM - INERIS, gestion des sites pollués, Juin 2000

2

Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1. 13

Manuel TOXON_Bon

14

17/12/02

12:45

Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1.

Page 14

Manuel TOXON_Bon

17/12/02

12:45

Page 15

Absorption, distribution, élimination, biotransformation des toxiques.

Principes généraux Dès lors qu’un organisme humain est exposé à un produit toxique, différentes phases se succèdent. Elles vont varier selon les types de toxiques, mais d’une manière générale, les éléments suivants sont à retenir :

⇒ Les toxiques produisent des effets au niveau de l'organisme humain à partir du moment où ils ont été absorbés, principalement au niveau de la peau, du tube digestif et des poumons.

⇒ Les effets des produits toxiques sur l'organisme sont liés à leur concentration dans les organes cibles qui dépend de : • • • • •

la dose administrée lors de l’exposition l'absorption la distribution la fixation l'excrétion.

⇒ Les différentes étapes que sont absorption, distribution, fixation et excrétion supposent le passage des molécules chimiques à travers des membranes cellulaires, ce passage peut se faire selon différents mécanismes : • Diffusion passive : le passage des molécules est lié au gradient de concentration de part et d'autre de la membrane et à la lipophilie. • Filtration : les toxiques peuvent être transportés à travers les pores des capillaires sanguins. • Transport actif : il se caractérise par l'existence d'un transporteur qui couplé à la molécule chimique permet son passage membranaire.

Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1. 15

Manuel TOXON_Bon

17/12/02

12:45

Page 16

• Endocytose : dans ce passage, retrouvé au niveau des alvéoles pulmonaires, une cellule phagocytaire (phagocyte) englobe la molécule toxique et en assure la pénétration dans l’organisme. La nature et l’intensité des effets d’un produit toxique dépendent de sa concentration au site d’action. Ceci introduit la notion de dose efficace, différente de la dose administrée tout en lui étant liée. Le toxique est distribué dans l’organisme, donc aux organes cibles, par le sang. Plus la concentration dans le sang sera élevée plus l’organisme pourra retenir la substance toxique.

Caractéristiques de l’absorption des toxiques Trois voies principales permettent l'absorption des toxiques : • La voie digestive • La voie pulmonaire • La voie cutanée

■ Voie digestive En général les toxiques pénètrent dans le tube digestif avec l'eau, les aliments ou isolément. En dehors de produits particulièrement caustiques, les effets ne se produisent qu'après absorption. Au niveau du tube digestif ce sont l'estomac et l'intestin (duodénum, intestin grêle) qui sont les sites d'absorption principaux. Dans l'estomac les acides faibles, à l'inverse des bases faibles, sont facilement diffusibles. Dans l'intestin ce sont les bases faibles qui sont les plus facilement absorbées. D'autre part à ce niveau, des phénomènes de transport actif peuvent intervenir pour certains toxiques (thallium, plomb).

■ Voie pulmonaire Les toxiques absorbés à ce niveau peuvent se trouver sous différentes formes : gaz, vapeurs de liquides volatils, aérosols liquides et particules atmosphériques. Les alvéoles respiratoires constituent le principal site d'absorption des voies respiratoires, en particulier pour les gaz (monoxyde de carbone, oxydes d'azote, dioxydes de soufre) et les vapeurs de liquides volatils (benzène, tétrachlorure de carbone). L'absorption est d'autant plus rapide que le gaz est soluble dans le sang. Les particules atmosphériques quant à elles sont différemment absorbées et éliminées en fonction de leur dimension.

16

Toxon - Manuel de toxicologie Chapitre 1.

Manuel TOXON_Bon

17/12/02

12:45

Page 17

Le schéma suivant résume les différents niveaux d'absorption et d'élimination des particules : Schéma 1 : Absorption des particules selon leur taille

Nez

> 10µm

Mouchage, éternuements Rhinopharynx Tube digestif

0,01µm à 10 µm Trachée, bronches, bronchioles