Toxicocinetica e Toxicodinamica

TOXICOCINÉ NÉTTICA E TOXICODINÂMICA

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“Tudo “Tudo pode ser ser tóxico! A toxicidade toxicidade depende da dose” (Paracelcius) Toxicidade xicidade – Dosagem Dosagem na qual uma substancia substancia ode causar causar um efeito efeito danoso danoso tóxico tóxico .

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A toxici a e epen e a concentração e a persistência a substância química final. su s nc a qu m ca e n va aque a orma a pe os processos de transformação orgânicos e interage com a A concentração do químico final depende de processos que trabalham no aumento e no decréscimo dessa substância. O resultado pode ser o composto parental (nenhuma transf transforma orma ão), um um metabólito metabólito primário primário ou ou secundár secundário io,, espécies reativas de oxigênio formadas no processo ou um composto endógeno

Sítio de exposição Xenobiótico Ab s o r ç ã o Distri uição

Ativação

E N T R G

o vo Molécula alvo e xenob xe nobiót iótico ico defi definit nitiv ivoo

Eliminação sistêmica Re- istri uição

Detoxificação



Processos envolvidos envolvidos desde a disponibilidade química até a concentração no tecido alvo Absorção,  Distribuição,  Armazenamento,  Biotransformação,  Eliminação da substância (inalterada ou metabólito) 



Mecanismo Mecanismo de de interaçã interaçãoo entre o toxicant toxicantee e os sítios de ação no organismo, organismo, assim como o aparecimento de efeitos nocivos devido a ação tóxica

ox coc n ca

ox co n m ca

x po s ç o

ose interna

ose e et ose etiv iva a (biologicamente)

Efeito biológico inicial

teraç o e estrutura e função

Fatores de suceptibilidade

Avaliação da exposição Cassaret & Doull´s, 6 edição

Avaliação do risco

oença



Aguda 24h  Dose única  Intravenosa 

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Crônica

Acima de 3 mese  Dose contínua  Alimenta ão respiração ou con com a pele 

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o processo em que a molécula de um  x  xenobiótico enobiótico é transformada transformada em um metabólito mais hidrossolúvel para facilitar sua excreção excreção do organismo. organismo.

Apolar

Polar

(bile, urina...) ,

ao organismo.

,

Acumulo nos tecidos

P450 Exposição/adição

ro uto a Fase I

funcionais Sem transformação

Xenobiótico

Eliminação

Conjugação

Eliminação

Produto da Fase II

ase .

Fase 2 Glut Glutat atio iona na (GST (GST)) Acetiltransferases AAs

Esterases, Peptidases E óxido hidro rollases Álcool dehidro, Aldeído dehidro Aldeído oxidade, Xantina Oxidase MAO, DAO, FMO, P450

Xenobiótico

.

.

O “Fase 3”

CAT CAT SOD GPx GR

Proteí Pro teínas nas MD MDR R – MXR

Urina, fezes, bile, suor, leite

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

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 

Ligação não-covalente (reversível: (reversível: pontes de H) Li a ão cov covalen alente te irre irrevversí ersívvel: el: mais importantes) Remoção de hidrogênios (por radicai radicaiss livres livres – formand formandoo H2O) Ação enzimática (quebra de roteínas e

Destruição da molécula A ão Neo-antí ena







“Tudo “Tudo pode ser ser tóxico! A toxicidade toxicidade depende da dose” (Paracelcius) Toxicidade xicidade – Dosagem Dosagem na qual uma substancia substancia ode causar causar um efeito efeito danoso danoso tóxico tóxico . “Ainda não foi desenvolvido desenvolvido nenhum instrumento instrumento química pode ser medida com um instrumento, mas toxicidade”” (Cai toxicidade (Cairns rns & Mount Mount,, 1990) 1990)

  o    t   n   m    i   c   s   e   r   c   e   o    ã   ç   n   e    t   u   n

Elementos Essenciais

deficiênte

saudável

tóxico

Elementos Não-essenciais

letal

tolerável

   M

Concentração

Concentração

tóxico

letal

Controle negativo (Sem Efeito)

Concentrações de teste va aç o o e o

Controle positivo (Efeito conhecido)

       x

       x

   e      d      d      i      l    a    r    o      M

Efeito CL50

Concentração



Alteração em componentes, componentes, processos processos estruturas estr uturas ou , bioquímicas; mensuráveis em siste istem mas biol biolóó icos cos ou amostras  Medem efeitos primários (ou iniciais)  Medem Biodisponibilidade  Custam menos por uni a e amostra a que análises químicas





Exposição: detecta a presença do contaminante, , interação entre ele e uma molécula ou célula alvo. (toxicocinética). Efeito: Interação que notadamente leva a impedimento fisiológico ou doença (toxicodinâmica). (toxicodinâmica).

EFEITO DO Cd2+ e Hg2+ NA EXPRESSÃO GÊNICA DE MEXILHÕES Cy5 Cd e Hg Cy3 Ctr

MT20 MT10 Histone H4 Histone H2 Catalase MGD-1 Stress Kinase Mytilin

Normalizing reference gene (Actin) Down regulated (Cy5 Ctr)

16.95 5.88 4.50 4.50 . 3.40 2.56 2.47 0.45 .

N.D. genes: Mrp1, Hsp70, Cyp4b Cyp4b,, Mtf1, Cyclofillin, Gaba, p53 Dondero et al. 2006. Gene transcription profiling in pollutant exposed mussels (Mytilus spp.) using a new low-density oligonucleotide microarray. Gene. 376(1):24-36.