Tossicologia

PARTE IV

TOSSICOLOGIA – Prof. Raffaele Cagiano PESTICIDI Sotto il nome di pesticidi sono compresi Sostanze o miscele di sostanze attive contro insetti (insetticidi), erba fanerogame superiori (erbicidi), parassiti, crittogame parassitarie (fungicidi). Ed inoltre contro acari molluschi nematodi e roditori. Sono perciò insetticidi, erbicidi e fungicidi, rodenticidi e fumiganti (pesticidi in forma gassosa, servono principalmente a preservare le sostanze alimentari). Il 40% dei pesticidi viene utilizzato in USA in Italia siamo sul 2% della produzione mondiale. Le classi di maggior impiego sono : 1° fungicidi 2° insetticidi 3° erbicidi. Cibi non ben lavati possono contenere pesticidi. La maggior parte dei casi di contaminazione denunciati riguardano agricoltori eper lo più si verifica contatto con intossicazione sistemica acuta, problemi respiratori e/o dermatologici specie con organo fosforici, irreversibili

carbammati, reversibili Modalità di contaminazione: contatto con la superficie corporea esposta. Gruppi di persone coinvolte sono gli addetti produzione coltivatori utilizzatori dei prodotti consumatori finali prodotti agricoli. Le fasi di produzione e manipolazione rimangono le fasi più pericolose. In commercio sempre più spesso si ritrovano associazioni di più composti e questo può aumentare notevolmente il potere tossico ma anche diminuirlo (effetto modulante) Gli studi di tossicità sono: 

studi di tossicità acuta



studi di tossicità a breve termine



studi di tossicità a lungo termine.

L’OMS classifica i pesticidi in diverse classi:

•

•

in base alla pericolosità:

-

classe Ia: estremamente pericoloso

-

classe Ib: molto pericoloso

-

classe II: moderatamente pericoloso

-

classe III: poco pericoloso

-

classe IV: difficilmente pericoloso

in base alla persistenza nell’ambiente:

o non persistenti (organofosforici, irreversibili; carbammati, reversibili) 1

o moderatamente persistenti (triazine) o persistenti (organoclorurati: DDT, ciclodieni, metoxiclorato) o permanenti (composti contenenti Hg, As, Pb) I pesticidi sono diffusi nell’ambiente e per prevenire intossicazioni serve sapere se sono volatili (trasportabili dal vento).

Per disintossicare: ATROPINA per i sintomi + PRALIDOSSIMA per il recupero dell’AchE Tossine assorbite attraverso la pelle integra: gas nervino, CCl4, Fenoli, Stricnina, Paratione. Erbicidi

Inibiscono fotosintesi, risposta cellulare, divisione cellulare e biosintesi di proteine, lipidi e pigmenti. Esiste una sostanza, il MPTP (1metil-4fenil-1,2,3,6,tetraidropiridina) che induce il Parkinson

sperimentale. Il metabolica del MPTP ha un’incredibile somiglianza con il PARAQUAT, un erbicida che serve per fare un buon raccolto di sostanze stupefacenti. Chi assume tali sostanze, assume pure il Paraquat ed è stata evidenziata l’insorgenza del parkinson. N.B. il MPTP è una protossina che è metabolizzata a MPP (N-metil-4fenil-piridina) captato selettivamente da cellule della substantia nigra tramite un meccanismo attivo responsabile normalmente della ricaptazione di dopamina. Esso inibisce la fosforilazione ossidativi e quindi dà morte cellulare. Inoltre, causa un depauperamento di dopamina a livello striatale ⇒ parkinsonismo.

Insetticidi ₪ CLORORGANICI



Derivati del cloroetano (DDT)



Clorociclodieni (al drin, dieldrin, endrin)



Esaclorocicloesani (clorobenzene, toxafene, mirex, kepone)

₪ ORGANOFOSFORICI ₪ CARBAMMATI ₪ DI PROVENIENZA VEGETALE

Cause di avvelenamento: 

prodotti agricoli contaminati



consumo alimenti contaminati



avvelenamento accidentale in bimbi

Clororganici DDT

2

-

caratteristiche chimiche: scarsa solubilità in acqua, elevata solubilità nei lipidi

-

assorbimento e distribuzione: dopo l’assorbimento si concentra nel tessuto adiposo (azione protettrice; buona concentrazione nel cervello)

-

attraversa la placenta ⇒ [sangue fetale] = [sangue materno]

-

metabolismo: dealogenazione, ossidazione da parte del cytp450 ⇒ il principale metabolita è il DDA

-

escrezione: lenta

-

tossicità: ampio margine di sicurezza; il decesso è dovuto al solvente Kerosene. Sospetto di cancerogenicità se usato a basse dosi (LMC).

Azioni su SNC

 segni e sintomi: o

parestesie della lingua, labbra, faccia

o

iperresponsività agli stimoli

o

irritabilità

o

vertigini

o

tremori

o

convulsioni tonico-cloniche (compaiono per ultime)

Tx: Diazepam, lavaggio cute, O2

 Meccanismo d’azione: 

inibizione/inattivazione canali del Na+



inibizione/attivazione canali del K+ ⇒ potenziale d’azione più prolungato, aumento del potenziale di scarica

Dosi basse: stimolazione degli enzimi ossidasi epatici. CLOROCICLODIENI

-

Tossicità: simile al DDT

-

Effetti stimolanti sul SNC



convulsioni prima di altri segni meno gravi (dd. DDT)



decesso se l’esposizione è acuta. Sono prontamente assorbiti dalla cute integra.



inducono un aumento delle ossidasi a funzione mista epatiche

ESACLOCICLOESANI

3

-

Meccanismo d’azione: facilitano la liberazione di neurotrasmettitori legandosi a livello presinaptico. 1. CLOROBENZENE (benzene esacloruro)



ectoparassiticida (es. scabbia)



miscela di 8 isomeri



potenziale cancerogeno ⇒ anemia aplastica

2. TOXAFENE



effetto stimolante il SNC.



probabilmente induce tumori nel topo (cancerogeno)

3. MIREX e KAPONE



effetto stimolante sul SNC



meccanismo d’azione: inibizione ATPasi mitocondriale e sinaptica



tossicità: o

alterazione epatica

o atrofia testicolare, riduzione della spermatogenesi (azione estrogenica del Kepone) o

segni e sintomi simili agli altri insetticidi

Tx: COLESTIRAMINA: aumenta l’eliminazione del Kepone e ne riduce l’emivita N.B. il Kepone può trovarsi nel latte con possibilità d’intossicazione dell’uomo.

Organofosforici Hanno spiazzato quasi completamente i clororganici perché dotati di minore cancerogenicità e minore permanenza nell’ambiente ma hanno maggiore tossicità acuta nell’uomo. PARATHION è il responsabile più frequente di avvelenamenti letali (intossicazione da iperattività colinergica)

Tx: OSSIME: Pralidossime e Diacetilmonossime ATROPINA 1-2mg (5-15 min) Prevenzione con CARBAMATI ad uso farmacologico (Neostigmina, Fisostigmina) inibitori reversibili dell’AchE per prevenire il legame con l’inibitore irreversibile. Carbamati Sono simili agli organofosforici, rappresentante è il CARBARIL. Gli effetti tossici sono una estensione degli effetti terapeutici. La fonte di intossicazione è legata all’uso di insetticidi e pesticidi.

4

•

In seguito all’attivazione dei recettori muscarinici si hanno gli effetti DUMBLES: defecazione, minzione, miosi, bradicardia e broncospasmo, emesi, lacrimazione, sudorazione

•

In seguito all’attivazione dei recettori nicotinici si hanno gli effetti MATCH: debolezza e fascicolazioni muscolari, aumento dell’adrenalina midollare, tachicardia, crampi muscoli scheletrici, ipertensione.

Tx: -

per contrastare i sintomi: ATROPINA (1-2 g) per ricostituire AchE entro 24-48 ore: PRALIDOSSIMA (1-2 g per 15 min); la pralidossima ha una carica positiva e non passa la BEE mentre la diacetilmonossima passa la BEE.

-

trattamento immediato con ossigenoterapia

L’intossicazione da organofosforici avviene per via polmonare (inalazione), cutanea (contatto),

digestiva (a scopo suicida/omicida o accidentale). Diagnosi tossicologica:



dosaggio ematico della COHb (nel normale è < 1% con emogasanalisi a meno che il pz non sia un forte fumatore)



dosaggio del CO (nel soggetto normale è < 0.20 ml/100ml di sangue)



dosaggio AchE sierica



sul luogo dell’intossicazione sottrarre la vittima all’ambiente tossico con guanti e maschera



togliere indumenti e lavare

Effetti sugli organi (sono simili a quelli di agonisti diretti perchè potenziano gli effetti dell’Ach endogena): ♦ SNC

-

a basse concentrazioni: eccitazione

-

ad alte concentrazioni: convulsioni, coma, arresto respiratorio

♦ OCCHIO: miosi, accomodazione ♦ APP. RESPIRATORIO: broncocostrizione e aumento secrezioni ♦ APP. GENITO-URINARIO: contrazione muscolo detrusore ♦ APP. GASTROINTESTINALE: aumento motilità, rilasciamento sfinteri (diarrea ad alte dosi) ♦ CUORE: bradicardia, riduzione gittata cardiaca, riduzione velocità di conduzione AV, riduzione della contrazione atriale e ventricolare

♦ GIUNZIOENE NEUROMUSCOLARE: -

a basse concentrazioni: prolungamento dell’azione dell’Ach fino ad aumentare la forza di contrazione muscolare

-

ad alte concentrazioni: fibrillazione delle fibre muscolari e blocco non depolarizzante.

Insetticidi di provenienza vegetale

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PIRETINE, ROTENONE (faringite)

 stessi effetti del DDT  bassa tossicità perché i mammiferi lo degradano per idrolisi esterica e idrossilazione.  spiccata attività allergizzante. FUMIGANTI Utilizzati contro insetti, roditori e nematodi del terreno.

CIANURO

 acido cianidrico: HCN veleno ad azione rapida ⇒ morte entro pochi minuti  gas usato per disinfestare (per fumigazione) navi ed edifici e per sterilizzare il terreno  contengono CN-: 

nitriti organici, tioguanati organici (glutatione S-transferasi, monosigenasi Cyt P450)



combustione di plastiche contenenti N



detergenti per l’Ag.

Il cianuro ha un’elevata affinità per il ferro allo stato ferrico (Fe3+) e legandosi con il Fe del Cyt P450 inibisce la fosforilazione ossidativa ⇒ ipossia citotossica. Le cellule chemiorecettrici non sono più attivate e si ha: iperapnea, cefalea, convulsioni ipossiche, morte per arresto respiratorio.

METILBROMURO che è molto tossico (cefalea, disturbi visivi, nausea, vomito, convulsioni) DIBROMURO DIETILENE

-

inalato (depressione SNC)

-

ingerito (disturbi Gastrointestinali, edema palpebrale, cr. gastrico e sterilità)

FOSFINA (irritazione vie respiratorie, edema palpebrale, danno epatico) Trattamento dell’intossicazione da fumiganti (in particolare da Cianuro): Deve essere TEMPESTIVO:

1. somministrazione di NITRITI (nitrito di sodio) → L’Hb si lega al nitrito e si forma la metaHb che ha una maggior affinità per il CN rispetto allo ione ferrico. Successivamente si aggiunge

TIOSOLFATO DI

SODIO che in presenza

di

RODANASI

scinde

la

ciano-metaHb in meta Hb e tiocianato. La metaHb viene riconvertita a Hb con l’ausilio del

BLU DI METILENE mentre il tiocianato viene escreto con le urine

2. composti del cobalto (COBALAMINE): legano il cianuro e formano OH-cianocobalamina. 3. CobaltoEDTA (ha affinità per il cianuro) 6

4. O2: da solo o iperbarico esalta l’effetto protettivo del trattamento con NITRITO e TIOSOLFATO grazie a:

•

spiazzamento del CN- dal Cyt P450

•

garantisce l’ossidazione in assenza del Cyt P450

Il CN- ingerito per os richiede la lavanda gastrica come trattamento aggiuntivo a quello specifico con

nitrito e tiosolfato. Rodenticidi

Alcuni sono molto tossici per l’uomo. Sono spesso usati come esche; sono collocati in posti non facilmente accessibili e perciò è difficile che risultino contaminanti ambientali; perciò il principale problema è l’ingestione accidentale o a scopo suicida. Stricnina

Antagonista della glicina (principale neurotrasmettitore inibitore del SNC insieme al GABA). Il principale alcaloide presente nella NOCE VOMICA, seme di un albero indiano. Inizialmente usata come veleno per ratti. Oggi è ancora usato frequentemente come pesticida ed è una della principali cause di intossicazione accidentale da stricnina che provoca eccitamento di tutte le regioni del SNC. Questo non è dovuto ad eccitamento sinaptico diretto ma essa aumenta il livello di eccitabilità neuronale bloccando selettivamente il tono inibitorio. Normalmente gli impulsi nervosi vengono confinati a delle appropriate vie nervose da parte delle influenze inibitorie ma quando tale inibizione è bloccata dalla stricnina, la attività neuronale in atto è potenziata da stimoli sensoriali con riflessi esagerati. Perciò la stricnina è un potente convulsivante: provoca estensione tonica di tronco e arti. L’inibizione post-sinaptica bloccata dalla stricnina è mediata dalla Gly perciò la stricnina agisce da ANTAGONISTA COMPETITIVO SELETTIVO: blocca a livello di tutti i recettori della Gly gli effetti inibitori della Gly.

Effetti della stricnina nell’uomo:

1. rigidità dei muscoli della faccia e della nuca (1° segno) 2. aumento dell’eccitabilità riflessa

3. convulsione tetanica con opistotono (corpo che si inarca in iperestensione) 4. tutti i muscoli volontari sono contratti. 5. cessa la respirazione per la contrazione del diaframma, dei muscoli toracici e addominali ⇒ acidosi metabolica

6. morte per paralisi bulbare causata principalmente dall’ipossia. Trattamento dell’intossicazione:

7

-

prevenzione convulsioni (Diazepam)

-

sostegno della respirazione (respirazione assistita)

Nelle forme gravi può rendersi necessaria l’anestesia o il blocco neuromuscolare per combattere le convulsioni. Warfarina Non dà tossicità acuta. È uno dei rodenticidi più largamente utilizzato ed è considerato sicuro perché la sua tossicità è dovuta ad ingestione ripetuta. Tallio Il solfitato di tallio è molto pericoloso. L’avvelenamento acuto è seguito da:

1. irritazione gastrointestinale 2. paralisi motoria 3. ipotensione, tachicardia

4. morte per arresto respiratorio. Si hanno alterazioni degenerative di cervello, fegato, rene.

Dosi subletali per un determinato periodo di tempo (avvelenamento cronico) inducono arrossamento della cute e alopecia. Marcati sintomi neurologici comprendono: tremori, dolori alle gambe, parestesie di mani e piedi, polinevriti (specie alle gambe). Si possono poi avere psicosi, delirio, convulsioni ed encefalopatia.

Trattamento:

o ferrocianuroferrico (o blu di prussica) per os che va a legare il tallio o

emodialisi

o diuresi forzata. N.B.: evitare la somministrazione sistemica di agenti chelanti perché possono far aumentare la captazione cerebrale di tallio.

Fluoroacetato È un rodenticida, una sostanza molto tossica usata solo da disinfestatori muniti di apposita abilitazione. Esso inibisce

il

ciclo

dell’acido

citrico (ciclo di Krebs) e, incorporato nel

fluoroacetil-CoA, in presenza di ossalacetato forma il fluorocitrato che inibisce l’aconitasi, enzima deputato alla conversione di citrato in isocitrato.

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I tessuti maggiormente colpiti dall’inibizione del metabolismo ossidativi sono cuore e SNC ed i sintomi di avvelenamento sono: nausea, vomito, cianosi, convulsioni generalizzate (per ipossia cerebrale), irregolarità cardiache e morte (per arresto respiratorio o fibrillazione ventricolare). L’antidoto è l’acetato che antagonizza in modo competitivo il fluoroacetato. Erbicidi Alcuni erbicidi hanno una tossicità molto bassa mentre altri sono altamente tossici, letali per l’uomo. Il composto più importante è il bipiridinico PARAQUAT che può determinare danni a: polmoni (fibrosi polmonare), fegato, reni, miocardio (a volte). Inoltre si hanno i seguenti segni e sintomi:

 alterazione diffusa dei fibroblasti a livello polmonare con edema e polmone emorragico. La fibrosi polmonare è tardiva



dopo l’ingestione si hanno disturbi gastrointestinali entro poche ore: ustioni oro-faringee,

nausea, vomito, mal di testa. La morte sopraggiunge per insufficienza respiratoria acuta e si presenta dopo una latenza che può durare anche parecchi giorni.

Meccanismo d’azione: il paraquat va incontro ad una reazione redox ciclica con formazione di anione superosido. Il danno polmonare, infatti, consegue alla formazione del radicale superossido che destabilizza la membrana cellulare aggredendo i lipidi polinsaturi formando idroperossidi lipidici che a loro volta di scompongono in radicali liberi non legati ai lipidi.

Trattamento: -

lavanda gastrica

-

somministrazione purganti

-

prevenire ulteriore assorbimento somministrando per os l’argilla asettica

-

rimuovere il Paraquat assorbito con emodialisi o emotrasfusione.

Funghicidi

1. DITIOCARBAMMATI -

dermatite da contatto

-

effetti cancerogeni e teratogeni

2. ESACLOROBENZENE

-

aumento del peso epatico con ipoplasia del REL e aumento dell’attività delle monossigenati Cyt P450 dipendenti

9

-

sindrome più grave: Porfiria cutanea con lesioni alla pelle, porfinuria e fotosensibilità.

3. PENTACLOROFENOLO (5CLP) Tossicità

acuta:

simile

ai

nitrofenolici

⇒ aumento

della

velocità

metabolica

per

disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa.

o vampate o

sudorazione

o

febbre

o nausea e collasso Trattamento (simile ai dinitrofenoli): 

bagno ghiacciato



O2



correzione idrosalina

INQUINAMENTO ATMOSFERICO Gli inquinanti ambientali penetrano nel nostro organismo soprattutto attraverso i polmoni. Ciò che regola il deposito lungo le vie aeree è il diametro delle particelle.

1. le particelle con diametro > di 5µm si depositano lungo le vie aeree superiori da cui sono eliminate per via nasale o deglutite tramite cleareance mucociliare.

2. le particelle con diametro uguale a 5µm si depositano nell’albero tracheobronchiale e sono eliminate con la spinta mucociliare verso l’alto.

3. le particelle con diametro inferiore a 1µm arrivano negli alveoli dove sono rapidamente assorbiti in rapporto al loro coefficiente di ripartizione plasma/gas. Tra le sostanze più importanti:

 BIOSSIDO DI AZOTO (NO2) Gas irritante brunastro, talora rilevabile nei processi di combustione. Causa malattie negli addetti al riempimento dei silos perché si forma nel foraggio fresco.

Meccanismo d’azione: irritazione del sistema respiratorio con danno alle cellule alveolari di tipo 1 ⇒ edema polmonare.

Segni di esposizione acuta sono: -

irritazione di occhi e naso

-

tosse, espettorato mucoide e schiumoso

-

dispnea, dolore toracico

Remissione: bronchiolite obliterante + edema

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Tx: simile a quella dell’edema (broncodilatatori, sedativi, ventilazione alveolare, antibiotici)

 ANIDRIDE SOLFOROSA (SO2) Trasformata in acido solforico e in altri solfati. Viene prodotta soprattutto da scarichi auto e industriali. Ha 2 effetti:

1. aumento produzione di muco per aumento delle cellule caliciformi mucipare

2. modica broncocostrizione (più marcata negli asmatici)  OZONO (O3) 

NO2 ⇒ NO + O•



O2 + O• ⇒ O3

Si forma negli ultimi strati dell’atmosfera perché la luce UV trasforma O2 in O3. E’ un irritante polmonare capace di indurre morte per edema polmonare.

Produce: 

desquamazione epitelio ciliato



degenerazione di cellule tipo I con rottura endotelio dei capillari polmonari.

L’esposizione cronica dà ispessimento bronchiale con bronchiti, fibrosi ed enfisema. Mentre l’esposizione acuta dà tachipnea, riduzione della compliance polmonare, tosse, xerostomia,

iperreattività bronchiale (a sostanze broncocostrittrici come l’Hys e ACh). L’effetto tossico è legato alla formazione di radicali liberi reattivi che attivano i lipidi. Effetti sulla salute degli inquinanti ambientali:

1. gli inquinanti riducenti danno effetti acuti che si manifestano a breve termine (anidride solforosa)

2. gli inquinanti ossidanti producono radicali liberi e danno: •

allergie

•

infezioni vie aeree

•

influenza

•

bronchiti.

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INTOSSICAZIONE ACUTA DA MONOSSIDO DI CARBONIO (CO) Il fumo di tabacco contiene una [CO] discreta ma i soggetti che ne sono esposti hanno danni maggiori negli incendi o nelle zone con molto fumo per la presenza di industrie. Bisogna fare un’astrazione dall’assuefazione (componente psicologica o psichiatrica) che impedisce al soggetto di smettere di fumare e considerare anche i problemi sociali connessi al fumo: bisogna combattere il fumo passivo che comporta danni maggiori per i bambini nel caso di intossicazione. FUMO ATTIVO Fumo aspirato attraverso la sigaretta (temperatura di combustione = 800-880°C: corrente primaria). Vengono bruciate la maggior parte delle sostanze che possono essere nocive. FUMO PASSIVO Combustione spontanea all’aria tra 2 boccate (temperatura di combustione = 500600°C: corrente secondaria). Assume molto più sostanze nocive (benzopirene, ammoniaca, CO). Il fumatore attivo è sottoposto sia al fumo attivo che passivo. [CO] nell’atmosfera ed in vari gas AMBIENTE O GAS

[ ] (ppm o %)

Aria libera

0.1 ppm

Abitacolo dei veicoli in moto In aree residenziali

23 ppm

12

In aree di traffico

75 ppm

Idem, con traffico intenso

115 ppm

Tunnel e garage sotterranei

100 ppm

Gas di scarico di motori a combustione interna

4-12%

Gas di città

7-30%

Gas di cokeria, gas di altoforno

Fino al 50%

La concentrazione massima tollerata è di 30 ppm (0,003% = 0,000030) altrimenti si ha un blocco della circolazione. Si parla di parti per milione ma in realtà è CO. Ci possono essere punte di 200 ppm. Nelle morti bianche (conseguenti al lavoro) si è visto che nel corpo erano presenti dosi maggiori a quelle tollerate. Nella maggior parte dei casi però gli incidenti avvengono in casa dove c’è una minore sorveglianza. Il killer che arriva con il freddo quando le case sono sigillate dagli infissi. Ogni anno in Italia oltre 80 persone muoiono e 350 finiscono all’ospedale per colpa del CO. Spesso a causare le morti sono le caldaie collocate all’interno delle abitazioni o in comunicazione con l’interno. Ad es. non ci si accorge della presenza di CO (inodore e incolore) a causa dell’ostruzione della canna fumaria da parte di una sorta di nido, fatto di stracci e paglia costruito dai topi (la cronaca riporta un caso di una donna morta in seguito ad intossicazione da CO e dei parenti che si erano recati a vegliarla). PERICOLI NASCOSTI -

gas di scarico del vicino garage (in cui viene lasciata la macchina in moto inavvertitamente)

-

stufa portatile

-

camino intasato

-

apertura del camino bloccata

-

cappa montata male

-

caminetto a gas o a legna

-

scambiatore di calore rotto

-

tubo scaldabagno difettoso

-

asciugapanni a gas

-

griglia usata in ambiente chiuso come il garage.

Ne può conseguire la dolce morte perché non dà segni di sé. Secondo alcuni la minore efficacia degli infissi presenti al Sud determina un minore numero di morti rispetto al Nord.

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Esiste una produzione endogena di CO che funge da messaggero nel SNC dove attiva la guanilato ciclasi (similmente al NO). FONTI ENDOGENE DI CO



catabolismo anello protoporfirinico dell’Hb (fino allo 0.4-0.7%)



nella donna durante alcune fasi del ciclo mestruale (raddoppio)



in pazienti affetti da anemia emolitica (fino al 4-6%).

In soggetti normali la produzione endogena di CO non produce, in genere, sintomatologia soggettiva. Nell’intossicazione da CO prevalgono 2 aspetti:

IPOSSIA IPOSSICA (blocco del trasporto e del rilascio di O2 ai tessuti) ⇒ tossicità indiretta

1.

2. IPOSSIA TISSUTALE (legame del CO alle proteine eminiche e blocco della ossigenazione tissutale (fosforilazione ossidativa) ⇒ tossicità diretta PROPRIETA’ DEL CO

 se inalato si lega all’Hb e compete con l’ossigeno  sostanza incolore, inodore e non irritante derivante dalla combustione di sostanze organiche e carboniose. Combustibile, con l’aria forma miscele esplosive

 inquina la bassa atmosfera in misura strettamente legata alla presenza e densità delle fonti di produzione. FENOMENO DELLA COOPERATIVITA’ L’Hb ha 4 gruppi eme leganti 4 molecole di O2: quando la pO2 scende a 60 mmHg si libera la prima molecola di O2, a 15 mmHg si libera la seconda, a 10 mmHg la terza mentre in genere la quarta non si stacca mai. Quando c’è CO questo entra in competizione con l’O2 e le pressioni parziali per staccare CO sono ovviamente maggiori perché il CO si lega all’Hb con un’affinità 220 volte maggiore rispetto

all’affinità con cui si lega l’O2. Ciò significa che il CO blocca il fenomeno della cooperatività spostando la curva di dissociazione dell’Hb a sinistra e questo comporta un peggioramento dell’ossigenazione. La Mb e il Cyt P450 hanno un’affinità 50 volte maggiore mentre le citocromo ossidasi Cyt A3 ha affinità maggiore per l’O2 rispetto al CO. ALTRI FATTORI AGGRAVANTI L’ESPOSIZIONE A CO



un alto metabolismo (i bambini ed i piccoli animali sono più sensibili agli effetti tossici del CO)



assenza della stimolazione ipossica dei chemocettori carotidei che non dà il senso dell’ipossia (vigile del fuoco deve avere la maschera ad ossigeno durante i soccorsi!)

14



la presenza di COHb infatti riduce la quantità di O2 trasportata ma non la pO2 arteriosa.

Se la quantità di CO è inalata è del 10% raramente si incorrono rischi ma durante lo sforzo, presenza ad alte quote, aumento della ventilazione, presenza in zone molto calde (la vasodilatazione favorisce l’intossicazione) o se ci sono malattie cardiovascolari di base (perché gli organi più sensibili sono cuore e SNC) il pericolo aumenta. A ciò contribuiscono l’aumento di richiesta metabolico sovrapposto all’ipossia di base, l’assenza di ipercapnia di compenso, la vasodilatazione periferica ipossica. L’ipossia da COHb danneggia i tessuti a più alte richieste di O2, in particolare SNC ed il cuore.

[CoHb] ematiche:

-

fumatore di 1 pacchetto al dì: 5-6%; fumatore di 2-3 pacchetti al dì: 7-9%

-

fumatore accanito di sigari: 20%.

INTOSSICAZIONE DA CO La sintomatologia dell’intossicazione da CO può esacerbarsi:

-

con lo sforzo (lavoro pesante)

-

con l’altitudine (diminuisce la p)

-

con temperature ambientali elevate

-

con malattie cardiovascolari in atto.

EPIDEMIOLOGIA DELLE INTOSSICAZIONI DA CO

Ieri (cause): intossicazione volontaria ed accidentale, bracieri, stufe a carbone, gas illuminante, gas combustione auto

Oggi (cause): intossicazione volontaria ed accidentale, difetti di combustione degli impianti di riscaldamento autonomi, gas di combustione auto.

Durante l’anamnesi prestare attenzione alle sindromi parainfluenzali (cefalea, palpitazioni) che colpiscono contemporaneamente i membri di una famiglia senza rispettare i normali periodi di contagio e incubazione. In questi casi controllare la fiammella della caldaia perché se questa anziché essere blu e dritta è gialla e ondeggiante significa che brucia male e si disperde ⇒ fare ventilare l’ambiente e controllare l’impianto. Nel Nord Europa in 5 anni sono state osservate 1.850 morti da intossicazione da CO (per ovvi motivi sono rarissime le morti nei paesi in via di sviluppo da attribuire a CO). L’intossicazione da CO è la causa più comune di avvelenamento accidentale o a scopo suicida (o omicida) sia in Europa che in Nord America (3700 morti/anno in U.S.A.)

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Percentuale approssimativa di O2 nell’organismo:

₪ sangue: 20 vol% (18 vol% legato all’Hb e 2 vol% sciolto nel plasma) ₪ metabolismo cellulare: 4 vol% ₪ cervello: 6 vol% ₪ cuore: 10 vol%. NB: Il trattamento in camera iperbarica con l’ossigeno ad alta pressione per la massima parte

discioglie ossigeno direttamente ossigeno nel plasma (anche se il soggetto non ha globuli rossi). Il CO si combina anche con altre proteine contenenti il gruppo eme, come la Mb, che ha affinità per il CO 50 volte superiore che per l’O2 (ne consegue che oltre all’ipossia si ha debolezza muscolare e riduzione delle altre funzioni metaboliche cellulari) e con i citocromi, incluso il Cyt P450 ma, negli avvelenamenti acuti, questi effetti sono privi di rilevanza tossicologica in confronto a quello primario che è quello dell’interferenza dell’O2 da parte dell’Hb. La [COHb] nel sangue dipende dalle [CO] nella miscela malata, sia dal tempo di esposizione; spesso c’è l’intossicazione e quando il malcapitato viene portato al pronto soccorso i livelli non sono rilevanti. L’alta affinità dell’Hb per il CO fa sì che esposizioni prolungate a concentrazioni relativamente basse portano a tassi di COHb pericolosi. CINETICA E TOSSICITA’ Il CO viene assorbito rapidamente nel sangue per via polmonare ove si combina, bloccandoli, con gli stessi gruppi della molecola emoglobinica che trasporta l’O2. L’affinità per l’O2 è 220 volte maggiore a quella per l’O2. Per inalazione di concentrazioni rapidamente mortali, l’equilibrio di saturazione dell’Hb per una

data

[CO] raggiunge l’80% in 4 ore, il restante 20% in altre 8 ore. Il CO man mano si accumula e ci possono essere anche modeste concentrazioni che con il tempo si accumulano e se si fa uno sforzo il pericolo aumenta.

Una volta sospesa l’inalazione di CO la % di COHb si dimezza in:

-

320 minuti per respirazione in aria atmosferica

-

80 minuti per respirazione in O2 puro a 1 atm (bombole ad ossigeno normobarico nelle ambulanze)

-

23 minuti per respirazione in O2 puro a 3 atm (atmosfere assolute) in camera iperbarica.

L’escrezione avviene per la massima parte per via polmonare. Solo una piccola frazione viene ossidata

a CO2.

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Gli effetti tossici del CO sono legati al blocco dell’Hb, con conseguente riduzione della capacità di quest’ultima di trasportare O2. Un altro problema importante è la produzione di Partially reduced oxygen species (PROS) -

vengono normalmente prodotti a livello della catena respiratoria;

-

la loro produzione aumenta quando viene inibito il loro trasporto.

Oriani et al. - Milano 1996: Recenti studi epidemiologici hanno dimostrato che l’outcome dell’intossicazione da CO è favorevole quando il trattamento iperbarico viene iniziato da 30 a 180 min dal ritrovamento della vittima.

GESTIONE PRATICA DELLE INTOSSICAZIONI DA CO Nelle intossicazioni da CO la mancata esecuzione di un trattamento iperbarico, quando indicato,

può avere delle conseguenze medico-legali. Uno dei problemi legati a queste intossicazioni sono gli effetti neurologici tardivi (15-25 giorni dopo). [a Bari al San Paolo c’è una sezione di medicina iperbarica diretta dal Dott. Picca dove ci sono 2-3 camere a ciclo continuo perché quando non c’è l’emergenza si curano molte altre malattie]

ODORABILITA’ E TOSSICITA’…ovvero…il pericolo lo senti con il naso! Servono 100.000 ppm per rilevare la presenza di CO. SOSTANZE -

CO: 50 (30) ppm

-

IDRURO DI SELENIO: 0.05 ppm (si tratta di un gas simile all’acido solfidrico che ha un odore caratteristico)

SINTOMATOLOGIA Non è specifica ed interessa soprattutto il SNC e il MIOCARDIO (perché hanno un alto flusso e nel caso del miocardio si tratta anche di un muscolo). Caratteristiche sono la cefalea e la

tachicardia (in un secondo momento si ha la bradicardia perché alla Mb non si legherà più O2). Tutti i sintomi dell’avvelenamento da CO sono di tipo ipossico. Vi è una grossolana proporzionalità tra livello di COHb e sintomi:

♦ 50%: insufficienza cerebrale fino al coma profondo ed areflessico, convulsioni, ipertono in estensione, insufficienza respiratoria e circolatoria.

♦ 60-80%: letale in pochi minuti per deficit globale delle funzioni vitali In uno studio condotto sui topi si è visto che l’esposizione al fumo di sigaretta (10 pacchetti al giorno) in gravidanza causa problemi sulla memoria e sull’attività sessuale (erezione, accoppiamento) nei figli.

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VARIAZIONI DELL’EEG in ratti durante ischemia cerebrale completa. La ripresa delle attività elettriche sono diverse a seconda che l’animale venga tenuto in aria o in ossigeno. A 2 atm riprende il ritmo corticale. Tempo di sopravvivenza in ratti dopo 30 minuti di ischemica è maggiore nei ratti tenuti in ossigeno iperbarico. Fattori di rischio culturale e socio-economico associati in modo causale al cancro nell’uomo

Organo bersaglio

Aflatossine e virus

Fegato

Fumo di tabacco

Polmoni (non è coinvolto in maniera esclusiva), vescica, cavo orale, laringe

EBV

Linfoma di Burkitt

Infezione virale più consumo pesci conservati in Cina

Rinofaringite (cavernoma)

La Clonorchiasi è una distomatosi epatica: una parassitosi delle vie biliari di cani, gatti, e ratti che, accidentalmente può colpire anche l’uomo (attenzione nella pulizia soprattutto quando si tiene il cane in casa). Clonorchiasi è il termine più comunemente impiegato ma è impreciso ed obsoleto. Clonorchis sinensis, la specie più frequentemente responsabile di distomatosi epatica, è stata riclassificata sotto il genere Opistorchis.

Come viene valutata la [CO] negli ambienti di lavoro e gli enti proposti al controllo e rilevamento. VALORI LIMITE SOGLIA (TLV: threshold limit values)  [ ] atmosferica di sostanze tossiche alle quali si ritiene che la maggior parte dei lavoratori possa rimanere esposta ripetutamente, giorno dopo giorno senza subire danni;  hanno valore di raccomandazione;  devono essere utilizzati come orientante per la corretta condizione di impianti. Attenzione all’ipersensibilità individuale e/o concomitanza di altri fattori. TLV in mg/m 3 =

TLV in ppm per P.M della sostaza × PM in grammi 24,45

I limiti vengono aggiornati in base alle nuove sperimentazioni.

Imparare a memoria per l’esame perché il prof. Cagiano la chiede

POSTO DI LAVORO-INDUSTRIA Enti preposti al controllo: L’OSHA (Occupational Safety and Health Administration) ritiene per il CO 50 ppm il limite di esposizione permissibile (Permissibile Exposure Limit = PEL) come media calcolata in 8 ore di lavoro (TWA).

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La NIOSH raccomanda un limite di esposizione (Recommended Exposure Limit = REL) per il CO di 35

ppm (esiste anche un ente che ha fissato un limite di 25 ppm) quale media (TWA = Time Weighted Average) calcolata in 8 ore di lavoro. La NIOSH raccomanda come immediatamente pericoloso per la vita e la salute (IDLH) una [CO] pari a 1.200 ppm. Sono proposte 3 categorie di TLV:

1) TLV-TWA Esposizione media ponderata nel tempo (Time Weighted Average) 2) TLV-STEL

Esposizione massima per un breve periodo di tempo (Short Time Exposure Level) ⇒ es. 1 minuto 3) TLV-“C”

Esposizione massima (Ceiling) Dal momento che il bambino non esala la [COHb] è più elevata rispetto a quella della mamma gravida a parità di intossicazione . L’ipossia da COHb danneggia i tessuti a più alta richiesta di O2, in particolare cuore e SNC. Nelle intossicazioni gravi si hanno lesioni cerebrali localizzate in particolare al globo pallido, corno di Ammone con demielinizzazione diffusa della sostanza bianca. Sia nel cervello che negli altri organi si osservano lesioni vascolari con necrosi e petecchie o piccole emorragie diffuse. Il sangue capillare, contenente COHb, che è di color rosso ciliegia può portare ad un anormale colorito roseo. Nel vivente questo segno è raro ed osservabile solo in casi si media gravità, ancora coscienti. Nei gravi intossicati in coma, invece, il colore delle mucose è pallido. TERAPIA Deve perseguire 2 scopi:

1. rianimazione

sintomatica

dell’insufficienza

cerebrale

e

delle

altre

manifestazioni

associate (es. motorie).

2. rimozione più rapida possibile della CO dal sangue (emoglobina). Inoltre:



trattamento

delle

convulsioni

o

altre

manifestazioni

motorie

patologiche:

Diazepam (ansiolitico e non solo) o barbiturici (riduzione del consumo di ossigeno nel SNC con protezione/prevenzione dell’encefalopatia post-anossica) 

ventilazione in ossigeno puro normobarico



ossigeno terapia iperbarica (se non disponibile, tentare l’exsanguignotrasfusione)

SOMMINISTRAZIONE DI O2 NORMOBARICO: protocollo

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Si inizia con una FiO2 = 1 (perché si tratta di ossigeno puro) e poi si diminuisce progressivamente miscelando con aria:

♦ nell’adulto -

FiO2 = 1 fino alla 6^ ora

-

FiO2 = 0,5 dalla 6^ alla 12^ ora

-

FiO2 = 0,3 dalla 12^ alla 24^ ora

♦ nel bambino la FiO2=1 sarà dimezzata già dalla 3^ ora. È stato proposto anche, come terapia di emergenza sul campo, l’inalazione di vapori di acido acetico concentrato (garza o cotone imbevuto a 5 cm dalle narici). L’acido acetico agirebbe spostando la curva di dissociazione della COHb verso destra (grazie alla variazione di pH), facilitando così il distacco del CO dall’eme. Al termine di una esposizione a CO, il processo di riduzione del contenuto di COHb si può accelerare mediante somministrazione di O2 al 95% e CO2 al 5%. Questo stimola la ventilazione inibita dall’assenza di attivazione dei chemocettori carotidei.

RABDOMIOLISI Obiettivamente si osservano, oltre alle alterazioni cutanee, zone di indurimento e di rigonfiamento dolorose delle masse muscolari, che possono evolvere in sclero-atrofia con inglobamento dei tronchi nervosi. In fase acuta si ha un aumento nel siero e nel plasma degli enzimi che originano dalle fibre muscolari striate (GOT e GPT, ALDOLASI e in particolare di CPK). Si potrebbe stimolare la diuresi con sostanze alcaline (attenzione al bilancio idrico positivo o squilibri della natriemia che possono scatenare l’edema cerebrale ed i relativi danni ipossici). Prevenzione di esiti motori da rabdomiolisi: fisioterapia precoce e mobilizzazione del paziente manualmente o con materassi ad acqua!

PARTICOLARI INTOSSICAZIONI DA CO Il CO si forma nell’organismo anche dal metabolismo del diclorometano (CH2Cl2), principale costituente di molti solventi per vernici e solventi. Quando viene assorbito viene metabolizzato e modificato con la produzione di CO. La COHb che si forma per questa via ha un tempo di dimezzamento doppio rispetto a quella che si forma dopo inalazione di CO. SINTOMI CARDIOVASCOLARI E POLMONARI o

riduzione soglia in pazienti con angina pectoris e claudicatio intermittens

o

riduzione della tolleranza allo sforzo

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o dispnea da sforzo molto intenso (livelli di COHb: 10-20%) o dispnea da sforzo moderato (livelli di COHb: 20-30%) I cardiopatici e i soggetti con patologie polmonari sono i meno tolleranti. SINTOMI NEUROLOGICI (la cefalea è il sintomo di esordio!)

o nessuno in individui sani (livelli di COHb sino al 10%) o

difficoltà di concentrazione, cefalea di grado medio e debolezza muscolare (COHb: 20-30%)

o

cefalea intensa, disturbi visivi, difficoltà ideative, vertigini, nausea e vomito (COHb: 30-40%)

o

convulsioni (COHb: 50-60%)

o coma, spesso letale (COHb: 60-70%) o immediato exitus (livelli di COHb > 70%)

ALTERAZIONI ESAMI STRUMENTALI •

SNC



alterazione EEG nel 90% dei casi: onde lente delta ed iperreattività.



alterazioni TAC: zone di bassa densità del globo pallido e, più raramente, in aree corticali, nell’ippocampo e substantia nigra.

•

MIOCARDIO



alterazione ECG

•

POLMONE



edema

⇒ SINDROME POST-INTERVALLARE di tipo neurologico O.T.I. (OSSIGENOTERAPIA IPERBARICA): PROTOCOLLI NHMS

o Gruppo A (precauzione): HbO a 2,8 atm per 20 minuti o Gruppo B: HbO a 2,8 atm per 40 minuti, valutazione quadro clinico, eventuali ulteriori 20 minuti a 2,8 atm

o Gruppo C: HbO per 60 minuti subito e dopo 6 ore. INTOSSICAZIONE DA CO: conclusioni

La OTI va sempre fatta, anche con valori di COHb del 10%)

 Sintomatologia minore: -

cefalea

-

astenia

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-

nausea

-

vertigini.

 Sintomatologia grave: -

perdita di coscienza

-

impotenza muscolare

-

coma con ipertono

-

segni di irritazione piramidale.

Tale sintomatologia può variare a seconda delle caratteristiche fisiche personali: il fumatore per es. è più abituato e perciò per basse intossicazioni avverte sintomi relativamente lievi. L’evoluzione prevede che dopo un breve periodo di apparente benessere (in genere 15 giorni) si può manifestare una sindrome tardiva con problemi neurologici, psichici e cardiovascolari. L’intossicazione è più grave in ambienti ristretti, per i bambini, gli anziani e le donne gravide. TRATTAMENTO D’EMERGENZA (domanda d’esame!) o

aprire le finestre

o allontanamento immediato dal luogo di ritrovamento per fare respirare aria pulita (chiamare l’ambulanza) o

rianimazione cardiorespiratoria

o O2 puro in maschera (se respira) o ventilazione meccanica (FiO2) in ambulanza (se non respira) o camera iperbarica (se possibile) ⇒ l’O2 ad alta pressione si scioglie direttamente nel plasma e non ha bisogno di legarsi all’Hb legata al CO. È subito debellata l’ipossia tissutale e poi quella ipossica.

o se ci sono convulsioni somministrare DIAZEPAM o BARBITURICI ad alte dosi ⇒ ne deriva un doppio vantaggio perché riducono anche il consumo cerebrale di O2. Il prelievo di sangue è utile solo se immediato! Per la scelta terapeutica non si deve tenere conto dell’HbCO. La valutazione della % di HbCO misurata all’ingresso in ospedale non è un buon indice della gravità.

Molta importanza vanno assumendo le alterazioni del miocardio: •

turbe del ritmo

•

ischemia miocardica

•

stunned miocardio (miocardio stordito).

Evidenze post-mortem (conseguenze medico-legali): morte neuronale di alcune zone dell’ippocampo, sostanza nigra e globo pallido con o senza demielinizzazione del centro semiovale, leucoencefalopatia

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con tipico aspetto spongiforme della sostanza bianca del lobo frontale e occipitale (il paziente in vita soffriva di agnosia e aprassia). P.S. i furgoni che trasportano i soldati e sono aperti dietro risucchiano i gas di scarico e corrono un notevole rischio di intossicazione!

STUDIO RETROSPETTIVO (1986) Trattamento con O.T.I. entro 4 ore: 13% mortalità Trattamento con O.T.I. oltre le 4 ore: 30.1% mortalità SINTOMI NEUROLOGICI: È stato riscontrato in intervallo medio di 22,4 giorni prima della comparsa di sintomi “ritardati”. NEUROTOSSICITA’:

stress

ipossico-ischemico,

compromissione

catena

respiratoria,

iperstimolazione dei recettori degli amminoacidi eccitatori DELAYED NEUROLOGIS SEQUELE: Nell’11.6% dei casi è stato rilevato un errore di diagnosi iniziale. SINTOMATOLOGIA PSICHIATRICA: -

apatia

-

disorientamento

-

amnesia

-

ipocinesia

-

mutismo

nel 100% dei casi

nel caso in cui non venga fatta nessuna terapia con O.T.I. Una ipodensità dei nuclei della base alla TAC, associata o no ad una demielinizzazione della sostanza bianca deve far ipotizzare un’intossicazione da CO. È peraltro facile un errore diagnostico: dd. da intossicazione alimentare o da Amanita phalloides, epilessia (a causa delle convulsioni), depressione (a causa della letargia), IMA (a causa dei danni cardiaci). PROGNOSI: -

durata coma

-

età del paziente

-

complicanze cardiovascolari-

CO IN GRAVIDANZA

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Se la donna è gravida e si trova in situazioni di intossicazione da CO anche se presenta una [ ] non pericolosa nel sangue deve essere trattata come nei casi gravi. Il feto è particolarmente vulnerabile all’intossicazione da CO a causa del suo incrementato accumulo nel sangue fetale (dal 10 al 15% più alto del livello materno) ⇒ quando la saturazione nella donna è > del 40% nel feto è superiore al 60% e questo ne provoca la morte. La curva di dissociazione dell’Hb fetale giace a sinistra della curva dell’adulto , per cui risulta una maggiore ipossia tissutale a livelli similari di COHb. Il CO passa rapidamente la barriera placentare e può danneggiare gravemente il feto Intossicazioni acute in donne gravide possono portare alla morte del feto, a malformazioni ossee (prima del V mese), a danni neuropsichici permanenti del neonato. Anche i bassi tassi di COHb da fumo, durante la gravidanza possono essere causa di ritardi o insufficienze dello sviluppo mentale del bambino. In gravidanza si impone un trattamento d’urgenza con O.T.I. CONSEGUENZE DELL’INTOSSICAZIONE DA CO IN GRAVIDANZA: FOLLOW-UP 

aborto spontaneo



aborto a termine



parto prematuro 2%



sindrome di Down 2%

OSSIGENO TERAPIA IPERBARICA Viene eseguita in una camera iperbarica che oltre al trattamento delle intossicazioni da CO, CN o

entrambi (a scopo omicida o suicida) viene utilizzata nella malattia dei “cassoni” o malattia da decompressione o malattia da embolia (definizione impropria utilizzata in passato) che è una sindrome causata dalla rapida riduzione della pressione ambiente. La camera iperbarica è stata inventata molti anni fa negli USA dalla marina perché alcuni dei soldati che facevano attività subacquea per motivi bellici erano soggetti a malattia da decompressione (MDD). È determinata quando si raggiungono alte profondità o basse profondità con un grande sforzo muscolare. Ad es. i cassonisti che lavorano nei cassoni (grandi vasche aperte in basso e appoggiate quasi per terra, con un ingresso in cui viene pompata aria che sale e si ferma in alto spingendo l’acqua in basso finché tutto è occupato da aria perché è aumentata la pressione) ⇒ sono una sorta di casa a 5, 10 m di profondità perché nelle vicinanze si devono fare dei lavori (es. tubazioni) e anziché ritornare in superficie ci si infila nella camera, si respira, e poi si ritorna in profondità o in alternativa il lavoro si svolge nel cassone. L’azione di quella pressione è comunque gravante sul lavoratore (cassonaro o cassonista) e dopo un intenso sforzo muscolare per qualche ora,

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tornando in superficie, può avere dei problemi. Lo stesso dicasi per i soldati della marina che facevano immersioni. Allora nella casistica delle problematiche, considerando a che profondità e per quanto tempo si rimane, con che sforzo, quale era la pregressa situazione

(persona debole, affaticata,

cardiopatica, ecc…) si capisce che questo può provocare la patologia. Da allora la camera iperbarica è stata utilizzata per sopperire a questi problemi nel momento in cui i cassonari o i subacquei emergevano. Nella camera iperbarica veniva pompata aria ad una certa pressione che doveva uguagliare quella a cui erano stati effettuati i lavori e poi ridurla gradualmente fino al ritorno alla pressione atmosferica. Noi ci troviamo alla pressione di 1 ATA (atmosfera assoluta) e nel momento in cui scendiamo a 50m, considerando che per ogni 10m la pressione aumenta di 1 ATA, la pressione a cui si è sottoposti è pari a 6 ATA. Nella malattia da decompressione che è stata arricchita nella sua parte tecnica da tutti gli input di tipo turistico (alle Maldive c’è un centro subacqueo dotato di camera portatile con le ruote, pronta ad aspettare il malcapitato che per sbaglio è venuto fuori da una certa profondità a pallone perché certe volte ci sono attacchi di panico o si è avuto un incidente). Sono superattrezzate e si accumulano notevoli esperienze che vengono trasferite a dei centri adibiti a controllo nazionale e internazionale (allo stesso modo del centro di farmacovigilanza in cui convergono tutti i dati dei medici di base, ospedali, ambulatori che comunicano i problemi associati ai singoli farmaci). Il desiderio di immergersi nelle barriere coralline ha dato l’input al turismo subacqueo e l’incremento di questo turismo ha favorito l’incremento di incidenti legati alla cattiva decompressione (l’embolia non c’entra!). questo vi fa capire che il subacqueo deve avere delle regole perché la tecnica subacquea non si inventa. Si può inventare un’apnea ma anche in questo caso serve la compensazione da parte dell’orecchio per non andare in sincope prima di raggiungere la superficie. L’esperienza affina la tecnica. Della MDD esistono vari gradi di gravità: tipo 1, tipo 2, ecc… Andando a 50m di profondità l’aria che noi respiriamo si scioglie attraverso l’apparato polmonare direttamente nel sangue. L’aria è formata grossolanamente da 20% di ossigeno e 80% di azoto (e altri gas rari in piccolissime quantità). L’azoto che è un gas inerte (non ha funzioni) si va a sistemare prevalentemente nelle zone grasse (es. midollo) mentre l’ossigeno si lega all’Hb, va nei tessuti, si trasforma in anidride carbonica, ecc… La cosa importante quando si è a 50m di profondità è che il ritorno deve essere fatto lentamente: esistono delle tabelle di decompressione che in passato prevedevano 18m al minuto mentre oggi siamo scesi a 10m al minuto ⇒ da 50m servono 5 minuti per risalire. Se ci sono dei problemi, es. sforzo muscolare, bisogna fare altri stop alle quote 12, 9, 6, 3 m. Se si sbaglia e si sale a 20, 25m al minuto salendo in superficie in 2 minuti si può incorrere in

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problemi perché l’azoto presente nelle parti grasse non ha il tempo di ritornare in fase gassosa ed essere esalato e quindi si sviluppa così dove sta. Immaginiamo una bottiglia di champagne: si può togliere in tappo senza far uscire nemmeno una bolla se si fa molto lentamente facendo eguagliare le pressioni, se si fa velocemente, essendo la pressione più alta nella bottiglia si sviluppa CO2 e verrà tutto fuori. È esattamente questo ciò che succede al subacqueo in profondità e il subacqueo si sente come se avesse “una bottiglia di champagne nell’apparato vascolare”. La tecnica applicata a questo tipo di

immersioni

oggi

si

è

molto

affinata

ed

esistono

vari

accorgimenti

(profondimetro,

decompressimetro, computer da polso che ad es. suona se si va troppo veloce, ecc…). Si va fuori dagli schemi se ci sono gli attacchi di panico. Ad es. il subacqueo non si accorge della presenza di uno sperone di roccia alle sue spalle e girandosi viene spostata la maschera ed entra acqua nel viso. Il subacqueo esperto deve potersi togliere la maschera e continuare a respirare senza maschera, poi rimettersela e svuotare (tecnica insegnata per il brevetto di 1°, 2° o 3° a seconda della profondità che si vuol raggiungere). Il principiante una volta che prende acqua non vede l’ora di schizzare su a pallone e si fa 20, 25m in pochi secondi. In base a quanto tempo è stato in profondità avrà una serie di problemi. Inoltre può accadere che dopo essere rientrati alle 5.30 ubriachi, alle 6 si vada a fare un’immersione…questa è la peggiore condizione che, associata ad uno sforzo muscolare (es. tirare fuori una cernia), a nulla serve il decompressimetro o altri apparecchi. A seconda della sintomatologia che si presenta a seguito dell’errore si possono configurare 2 tipi di malattia: MDD tipo 1 e la MDD tipo 2. Quella meno grave è la MDD tipo 1: il quadro sintomatologico presenta vari aspetti ma principalmente dolori alle articolazioni, vertigini. Questo dipende da dove la bolla si è sistemata e può dare fastidio al SNC o nelle zone di accumulo quali articolazioni,

midollo

(parestesie in vari punti a seconda che sia interessato il tratto cervicale o dorsale con coinvolgimento degli arti superiori oppure quello dorsale lombare con coinvolgimento degli arti inferiori). Naturalmente questa sintomatologia se è molto sfumata può essere addebitata ad altre cause, specie quando sono distanti dal momento del ritorno a caso. Viene confusa con reumatismo articolare e se il malcapitato assume l’aspirina che è indicata nel trattamento della MDD, le bolle gassose in breve si ricoprono di piastrine e se passa un po’ di tempo non si può ricomprimere. Si forma una sorta di pietra che rimane in loco finché con il tempo viene fagocitata ed eliminata. Naturalmente se nel formare la bolla questa si è ingrandita e interessa un piccolo nervo

sensitivo (es. al livello dita della

mano) viene interrotto e si perde la sensibilità. Tanto è vero che le bolle configurano una sintomatologia sensitiva motoria mista che si dice ‘a pelle di leopardo’, a zone, in base al punto in cui è successa la rottura. Le mialgie diffuse e le parestesie sono la conseguenza di ciò.

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Si consiglia riposo assoluto, idratazione e ossigeno normobarico. Se non c’è ambulanza o ossigeno puro sulla barca o a terra si porta al più vicino centro con O.T.I. (al S. Paolo c’è la camera iperbarica; nella provincia di Bari è il centro di riferimento per la MDD, in caso di incendi, ecc…). La MDD tipo 2 è un po’ più grave e ci può essere tosse, espettorazione mista a sangue, dolore toracico, difficoltà respiratoria ingravescente, segni neurologici (in genere emiparesi o paresi generalizzata), alterazioni della coscienza. Spesso non ci si accorge di chi arriva in superficie a pallone perché subito se ne va giù in seguito alle manifestazioni patologiche. Il primo soccorso consiste nel portare la vittima quanto prima possibile sulla barca appoggio, se presente, o sulla terraferma dove se incosciente bisogna aiutarlo con la respirazione, sostenere le funzioni vitali, ossigeno e poi trasferimento nella camera iperbarica. La condizione migliore è quella sul lato sn con i piedi più alti come se le bolle dovessero andare nei piedi salvaguardando l’encefalo. Un altro sintomo caratteristico è la ipotermia del malato grave. Questo può succedere anche in zone con altissime temperature. Il soggetto deve essere coperto. Dopo questa salita impropria bisogna ricomprimere in una camera iperbarica il malcapitato. Dobbiamo fare una considerazione: la ricompressione deve avvenire in aria, l’ossigeno viene dopo. Se un soggetto viene da 60m di profondità (7 ATA) in maniera impropria, si ha la sintomatologia e non si fa la ricompressione in acqua a meno che non si ha un buon collega, molte bombole a disposizione e uno staff che può far fronte bisogna recarsi nel più vicino centro iperbarico. Si mette in camera iperbarica, si chiude la porta, si comprime alla massima profondità raggiunta dal malcapitato (in genere le camere iperbariche hanno un limite di 50m virtuali e quindi non si va oltre le 6 ATA). Si riporta il malcapitato con l’aria alla p atmosferica e si fa stare qualche ora (anche 12 ore). Il soggetto ha respirato aria e noi gli ridiamo aria: questo significa che il bilancio dell’azoto non è negativo ma l’importante è che possiamo riuscire a ricomprimere le bolle di azoto e si fa lentamente 1m all’ora (la risalita dura 1 giorno, 1 giorno e mezzo) in aria finché si arriva ai 20m virtuali. Ai 20m virtuali (3 ATA) si attacca la maschera ad ossigeno. Dopo la risalita continua esclusivamente con ossigeno e il bilancio dell’azoto è totalmente negativo, si esala ma non si incamera perché stiamo respirando ossigeno puro. Quindi si fa ricompressione ad aria, decompressione ad aria e poi decompressione ad ossigeno (O.T.I.) a partire dai 20m virtuali. Se tutto ha funzionato es. tempi brevi tra l’incidente e l’ingresso in camera (si evita che la bolla diventi dura come il cemento perché vi si aggregano le piastrine) il soggetto ha prognosi favorevole.

Sintomi MDD tipo 1 e tipo 2. Nel tipo 2 si punta l’accento sulle incontinenze che potrebbero verificarsi. Spesso la sintomatologia colpisce l’innervazione della vescica che non riesce più ad

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eliminare le urine. Al di là dell’incontinenza che è un problema che viene dopo, la realtà è che il soggetto non riesce ad urinare e bisogna mettere un catetere perché ha una vescica energica che nel tempo diventa una vescica neurogena. Naturalmente si può riprendere a distanza di mesi ma c’è l’incontinenza. È uno dei problemi che poi permangono ma inizialmente è incapacità di svuotare. Nella terapia faccio l’ossigeno, flebo e corticosteroidi perché tutto ciò che è conseguente alla presenza dei grumi di sangue che rimangono localizzati nelle zone grasse c’è tutta un’infiammazione che ne consegue attorno a questi corpi estranei. Se si riesce ad evitare il processo infiammatorio, l’apoptosi e lo stress ossidativo conseguente, ad es. con il prednisolone (come prevenzione prima di entrare in camera e poi in differita dopo qualche ora) e poi con l’acido acetilsalicilico (antiaggregante piastrinico che può evitare la copertura di piastrine e l’indurimento delle bolle). Si può utilizzare l’O.T.I. anche nell’embolia gassosa arteriosa in cui c’è un repentino aumento di volume dei gas a livello polmonare: si fa la ricompressione e si tratta con l’ossigeno. L’O.T.I. si fa non oltre le 3 ATA ossia i 20m virtuali in una camera asciutta. Se parliamo di ricompressione nella MDD questa deve arrivare alla massima profondità raggiunta al limite del 6 ATA (50m) e poi in decompressione assoluta fino alle 3ATA. Dopodichè si fa l’O.T.I. Quali sono gli effetti dell’ossigeno iperbarico (al di là delle intossicazioni da CO, della MDD) utili per

molte altre patologie:

 aumentiamo la pressione parziale di ossigeno e la tensione tissutale dell’ossigeno  aumentiamo la produzione di collagene  aumentiamo la funzionalità degli osteociti e dei fibrociti  sviluppo di nuovi vasi (neoangiogenesi)  batteriostatico e battericida specie per quei batteri che non rispondono alla terapia convenzionale come ad es. la gangrena gassosa

 nello stress ossidativo si ripristina la funzione della citocromo ossidasi A3 e della superossidasi che sono fortemente minate e si aumenta la quantità degli scavengers che sono l’antidoto per lo stress ossidativo e per i ROS.

 effetto antispastico muscolare e antidolorifico. L’effetto antispastico si verifica perché, a seguito della formazione delle bolle che hanno interrotto certi fili di comunicazione tra agonisti e antagonisti (se si toglie l’antagonista l’agonista diventa molto forte), si determina l’ipertono non facilmente controllabile. Una caratteristica a cui si è accenato durante la lezione sul CO è che l’ossigeno si fa veicolare facilmente dall’Hb ma in determinate condizioni (ossigeno iperbarico e non normobarico) la maggior

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parte dell’ossigeno si scioglie direttamente nel plasma senza bisogno di un vettore. Volendo un anemico totale potrebbe vivere a 3 ATA con l’ossigeno ma non si può rimanere per molto tempo in queste condizioni.

₪ Le indicazioni perentorie dell’O.T.I., CATEGORIA A, sono: 

MDD



embolia gassosa arteriosa



intossicazione da CO o da fumi (altre sostanze)



intossicazione da CN



gangrena gassosa in seguito ad una serie di traumi



cellulite crepitante



intossicazione da Amanita phalloides nella fase preepatica perché se raggiunge il fegato è necessario il trapianto. L’Amanita phalloides ha una particolarità di essere tardiva. Se si mangiano funghi non sicuri in un primo momento non si avverte niente e per questo motivo si possono raggiungere anche dosi da cui è difficile uscire. Invece la muscaria dà una sintomatologia precoce.



infezione batterica dei tessuti molli



intossicazione da tetracloruro di carbonio (come unica terapia)



edema cerebrale acuto



anemia di grado alto (ove non è possibile fare una trasfusione)



traumi midollari di piccola portata

₪ La CATEGORIA B, in cui l’O.T.I. può essere di sicuro vantaggio ma associata ad altre terapie sia mediche che chirurgiche, comprende: 

osteomielite acuta o cronica



sindrome da schiacciamento



ischemica acuta traumatica



trapianti cutanei a rischio



trapianti ossei a rischio



fratture che non riescono a consolidarsi grazie all’effetto osteogenico dell’ossigeno



radionecrosi dei tessuti molli



osteoradionecrosi (soggetti sottoposti a radiazioni per patologie varie possono sviluppare delle ulcere sia a livello cutaneo che sottocutaneo)



protesi infette

29



osteoporosi grave



piaghe torpide



actinomicosi refrattaria



gangrena



morbo di Burger



gangrena umida delle estremità nei diabetici



sordità improvvisa di origine barotraumatica o vascolare



sclerosi multipla (si ha un netto miglioramento)



la traumatologia e la dermatologia sono clienti fissi dell’O.T.I.

₪ La CATEGORIA C: può esservi vantaggio. Fa parte della cosmesi; infatti negli USA questi centri vengono frequentati soprattutto dalle donne che pagano (circa 100€) per ringiovanire. I nostri vasi che diminuiscono progressivamente il diametro del lume fanno passare

meno

ossigeno e con l’O.T.I. viene aumentata questa quantità: si ringiovanisce e crescono i capelli.



retinite pigmentosa



retinopatia ischemica diabetica



trombosi dell’arteria centrale della retina



reimpianti di arti o estremità



ustioni



cheratiti



edema cerebrale acuto postraumatico o postasfittico



traumi del midollo spinale



rettocolite ulcerosa e morbo di Crohn



congelamento



ileo paralitico (l’ileo si distende e con la ricompressione si porta sollievo alle anse che cominciano a riprendere la loro funzione)



patologie legate alle senescenza



chirurgia estetica plastica.

Per entrare in camera bisogna saper compensare con l’orecchio come quando si va in apnea o con le bombole perché se la pressione aumenta dalla parte esterna del timpano deve anche aumentare dalla parte interna (si deve mantenere in posizione il timpano) facendo entrare aria nei polmoni:

 se il soggetto è incosciente si fa la miringotomia, ossia si fa un buco nel timpano (meglio che lacerato!) che si rimargina in pochi giorni.

30

 se il paziente ha problemi respiratori si usa una protesi tracheobrachiale. Controindicazioni all’O.T.I.: ♦ Assolute

 epilessia  otiti recidivanti  claustrofobia  enfisema bolloso  asma ♦ Relative

 patologie cardiache  ipertensione  gravidanza  BPCO  glaucoma La sicurezza della camera iperbarica dipende dal fatto che non ci siano scintille perché, se si accumula l’ossigeno che è esplosivo, è sufficiente una scintilla per avere un’esplosione. Non ci deve essere alimentazione elettrica e ci devono essere dispostivi per eliminare eventuali cariche elettrostatiche che si dovessero presentare e sistemi antincendio: acqua, estintori sia all’interno che all’esterno. Ci deve essere un orologio che misura la quantità di ossigeno in camera e alla consolle ci deve essere una persona abilitata che non si deve mai allontanare. Nella camera iperbarica deve essere possibile inserire un lettino con il malcapitato incosciente o che non può deambulare. Si fanno allontanare le persone che non hanno patologie importanti ed entra solo il malcapitato. A volte i seggiolini vengono smontati per far entrare i pazienti allettati. Prima di entrare le persone che devono fare ossigenoterapia iperbarica devono essere controllate perché non deve esserci assolutamente alcuna possibilità di scintilla. o - Ricorda l’incidente che avvenne al Galeazzi a Milano dove morirono 10 pazienti e l’infermiera. Esistono anche camere iperbariche trasportabili che vengono poste nei luoghi dove si fa attività subacquea o che vengono utilizzate dai vigili del fuoco (sommozzatori). I modelli sono numerosi ed hanno un diverso numero di posti (monoposto o multiposto). Nelle multiposto c’è anche lo spazio per l’operatore che controlla che le maschere vengano indossate correttamente. In Italia ce ne sono più di 50 di centri in cui ci sono camere iperbariche. Queste funziono ad ossigeno a tempo perso se non ci

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sono emergenze mentre nelle emergenze funzionano ad ossigeno se si tratta di CO, ad aria se si tratta di MDD. Quando si sta in camera iperbarica e c’è la flebo bisogna fare un artifizio perché quando la pressione agisce potrebbe far sputare su il liquido. Si inserisce una siringa nel boccione in maniera tale che la pressione agisce anche dall’altra parte del liquido e tutto è come se si stesse all’esterno perché anche il liquido è decompresso. Nella monoposto si potrebbe utilizzare anche la bombola subacquea per mandare ossigeno nella camera iperbarica all’interno della quale c’è il respiratore che si attacca alla pressione dovuta. Inoltre, la persona che sta all’interno deve essere cosciente (M. Jackson ha una camera iperbarica privata che funziona solo ad ossigeno). Ad ogni seggiolino corrisponde una tubazione con una maschera che dopo qualche minuto di decompressione viene attaccata ed eroga ossigeno mentre nello spazio circostante c’è aria. L’operatore che sta alla consolle deve sempre controllare la quantità di ossigeno presente perché deve essere assente. La maschera è fatta in maniera tale che entra ossigeno e poi lo scarico viene pilotato fuori e non nella camera. Se comincia a rilevare ossigeno c’è qualche cosa che perde (es. maschera spostata) e questo è pericoloso. La camera ha un’entrata di aria e un uscita. È come se si avessero due valvole in mano: se viene aperta una si porta ad una determinata pressione e poi si regola a seconda che scenda o salga. Se ci sono delle perdite di ossigeno viene aperta l’uscita, la pressione diminuisce e di conseguenza si apre l’entrata in maniera tale che c’è il lavaggio della camera e ci si assicura che eventuali accumuli di ossigeno se ne vadano. Se uno si allontana dalla consolle mantenendo a pressione e c’è una perdita di ossigeno che non viene lavata, l’ossigeno si accumula e, come nel caso del Galeazzi, la presenza di uno scaldino elettrico fa scintilla e ne consegue un’esplosione. SCHEMA DI CAMERA IPERBARICA C’è la camera iperbarica vera e propria (nell’esempio virtualmente ci sono 10 posti). È presente il

sistema antincendio che emettono acqua nel momento in cui si dovesse verificare il bisogno. Poi ci sono le bombole d’ossigeno che vengono montate all’interno con un posto per ogni paziente che respira ossigeno e poi lo sputa fuori. Poi c’è il sistema di riscaldamento o di refrigerazione. Quando si comprime (fase di compressione) l’ambiente si riscalda, fa caldo, si suda, e quindi bisogna raffreddare (es. quando si ricaricano le bombole si fa in una vasca perché la compressione è esotermica). Quando c’è la decompressione succede il contrario e fa freddo arrivando addirittura al congelamento (es. sulla bombola mentre eroga in corrispondenza del liquido si forma la brina) e si deve riscaldare. Se un signore ha un attacco di panico o presenta crisi epilettiche si agisce in questo modo. Una parte della camera iperbarica ha un posto solo o due al massimo. Quando la camera è portata a

32

6

ATA la porta (che si apre dall’interno) si chiude automaticamente. Siccome non si può passare da 6 a 1ATA si fa’ comprimere velocemente la stanza adiacente in un minuto e quando si equilibrano le pressioni la porta si apre. Il paziente è accompagnato dall’operatore che si trova all’interno o da uno entrato dall’esterno e sottoposto alla compressione rapida. Quindi, si chiude la porta e si decomprime secondo delle regole e si fa il trattamento adeguato all’esterno. Inoltre, esiste una finestrella con due sportellini (interno ed esterno) che viene utilizzata per passare piccole cose (es. siringa). Si apre lo sportellino esterno, si chiude, si apre un rubinetto e si porta velocemente alla pressione interna e poi si apre lo sportello interno. L’ossiemoglobina ha una buona azione sui processi di riparazione, è un ottimo battericida, ha delle notevoli attività sull’apparato cardiocircolatorio e stimola l’osteogenesi. Le sperimentazioni si fanno sui modelli animali con una camera iperbarica appositamente costituita. Si può creare la patologia nell’animale e vedere come l’ossigeno può influenzarla. La stimolazione della proliferazione di nuovi capillari (neoangiogenesi) è stata dimostrata ed è importante nel diabete. Il “piede diabetico” è frutto della chiusura dei piccoli vasi per cui non c’è più ossigenazione e il tessuto ischemico si ulcera facilmente fino ad arrivare all’osso. Poi si sovrappongono infezioni tali che possono portare all’amputazione. L’O.T.I. che nel 90% dei casi non è tenuta in considerazione dai medici potrebbe essere un ottimo rimedio (malasanità). Il principio fondamentale dell’ossibarismo si basa sul fatto che la pressione parziale dell’ossigeno degli alveoli in aria ambiente è di poco superiore a 100mmHg. Quando si sta in ossigeno iperbarico a circa 3ATA questi valori raggiungono quasi 2000mmHg (pressione parziale ossigeno alveolare). Nel sangue invece i valori dell’ossigeno che sono realmente disciolti si innalzano da 0,32ml a pressione ambiente fino a 4-6ml circa. Ciò è sufficiente a soddisfare qualunque esigenza indipendentemente dal contenuto di ossigeno che è legato all’Hb perché sale da 19.5 a 20. Questo comporta che nell’iperbarico non c’è bisogno di avere l’Hb a disposizione perché la maggior parte si scioglie nel plasma e viene veicolato direttamente. Oltre nell’anemia è utile anche per patologie legate all’Hb. Nell’ospedale di Lecce dove c’è la camera iperbarica hanno fatto un trattamento per le diverse patologie, hanno tratto dei risultati e li hanno pubblicati. Ischemica intestinale, ulcera peptica, peritonite, pancreatite, ileo paralitico, morbo di Crohn sono stati trattati egregiamente. Ustione a stivaletto per aver messo il piede nello Zn fuso. Dopo 20 applicazioni in O.T.I. c’è stato un recupero (aumenta il tessuto di granulazione che appare rosso e si mettono in evidenza le zone di tessuto necrotico che appare nero e va allontanato con escarotomie).

33

Altri esempi di applicazione dell’O.T.I.: ferita d’arma da fuoco, gangrena gassosa (la terapia con antibiotici è inutile), ischemica cerebrale, lesioni di schiacciamento, ulcere da decubito, fratture esposte in cui sono necessari diversi tipi di innesti e soprattutto se ritratta di soggetti anziani, ischemica diabetica (piede diabetico), ustioni, ferite lacero-contuse con infezioni sovrapposte.

TETRACLORURO DI CARBONIO Abbiamo parlato nelle indicazioni dell’O.T.I. dell’intossicazione da tetracloruro di carbonio che è facile da trovare (solventi per l’olio, grasso o nelle vernici o nei solventi per vernici). Se c’è un’ingestione accidentale (prodotti non a portata dei bambini e sistemati negli appositi contenitori con i tappi di sicurezza) o volontaria, siccome non vi sono antidoti, il trattamento con O.T.I. è l’unica possibilità.

INTOSSICAZIONE DA METALLI PESANTI PIOMBO  Elemento ubiquitario  Fonti

o inquinamento industriale e automobilistico o alimenti  Farmacocinetica

o assorbimento: 

cute



apparato digerente (10% adulti, 40% bambini)



apparato respiratorio

o distribuzione: si lega agli eritrociti e si distribuisce inizialmente ai tessuti molli (midollo osseo, fegato, rene, cervello), poi si ridistribuisce e si deposita a livello di ossa, denti, capelli

o attraversa la placenta o emivita: 

nel sangue 30 giorni



nelle ossa di 20-30 anni.

o eliminazione: soprattutto renale ma anche attraverso il latte e il sudore. 34

 Fattori che influenzano la deposizione di Pb nelle ossa

o fosfati: 

aumento assunzione: > accumulo nelle ossa, < [ ] nei t. molli



diminuzione assunzione: mobilizzazione dall’osso e > [ ] nei t. molli

o esiste una competizione fra calcio e piombo per il legame: 

vitamina D: aumento deposizione di Pb in presenza di aumentata [ ] di fosfati



PTH: aumento mobilizzazione di Pb dalle ossa

INTOSSICAZIONE ACUTA DA PIOMBO 1. per inalazione di vapori 2. per ingestione di composti di Pb acido solubile

Sintomi:

•

Gastrointestinali: sete, sapore metallico, nausea, vomito, dolori addominali, diarrea, costipazione;

•

Neuromuscolari: parestesie, dolore muscolare, astenia

•

Anemia (crisi emolitica acuta)

•

Oliguria (danno renale)

INTOSSICCAZIONE CRONICA (SATURNISMO) Si manifesta con diversi sintomi e a carico di diversi organi:

•

Gastrointestinale: azione sulla muscolatura liscia che provoca la sindrome intestinale ⇒ inizialmente si hanno anoressia, malessere, cefalea, diarrea/stipsi, poi si ha una colica saturnina (spasmo intestinale con forti dolori addominali) che viene attenuata somministrando GLUCONATO di calcio;

•

Sindrome neuromuscolare (paralisi saturnina) ⇒ inizialmente si ha debolezza muscolare e affaticamento, poi si ha paralisi degli estensori e dei muscoli estrinseci dell’occhio.

•

Encefalopatia saturnina (più frequente nei bambini): movimenti impacciati, atassia, vertigini, cefalea, confusione, convulsioni, letargia, coma;

•

Anemia ipocromica microcitica causata da riduzione della vita dei GR e da inibizione della sintesi dell’eme a causa dell’inibizione degli enzimi ALA-deidratasi e ferro chetatasi: accumulo di protoporfirina IX e ferro, accumulo di δ-ALA nel plasma, aumento escrezione di δ-ALA e coproporfirina nelle urine.

•

Effetti renali: tubulonefrite interstiziale con ematuria, proteinuria, cilindruria

35

•

Altri effetti: colorito cinereo del volto, orletto gengivale nerastro (per deposizione periodontale di solfuro e di piombo.

Diagnosi: -

anamnesi

-

clinica

-

laboratorio: [Pb] nel sangue > 80ug/dl, [δ-ALA] e [coproporfirina] nelle urine

AVVELENAMENTO DA PIOMBO ORGANICO  Pb tetraetile  Pb tetraetile Aumentata liposolubilità/volatili

 Assorbimento -

cute

-

tratto gastrointestinale

-

polmoni.

Sintomi:



Neurologici: cefalea, allucinazioni, irritabilità, insonnia



Gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea



Muscolari: astenia, atassia



Cardiaci: bradicardia, ipotensione

Trattamento:

 convulsioni ⇒ DIAZEPAM  mantenimento bilancio idro-elettrolitico

 agenti chelanti: CaNaEDTA, DIMERCAPROLO, PENICILLAMINA

MERCURIO

 Vie di assunzione o farmaci antibatterici, antisettici, lassativi o

combustibili fossili

o intossicazioni negli ambienti di lavoro  Forme chimiche o Hg elementare: intossicazione professionale, amalgama dentaria argentina

36

sali di Hg

o



monovalenti: mercuriosi



bivalenti: mercurici (nitrato mercurico utilizzato nella fabbricazione del feltro e cloruro mercurico utilizzato come antisettico)

o composti organici del Hg (alchil/aril mercurio)  Meccanismo d’azione: legame covalente con lo zolfo (si può combinare anche con gruppi carbossilici, fosforici, ecc…) ⇒ inattivazione gruppi –SH ⇒ interferenza con metabolismo ed attività biologica della cellula TOSSICITA’

₪ Hg elementare (soprattutto per via inalatoria) •

acuta: brividi, sapore metallico, vomito, diarrea, senso di oppressione toracica, polmonite interstiziale

•

cronica ⇒ sindrome vegetativa astenica con sudorazione profusa, aumento escrezione renale di Hg, gengivite, eretismo, eccitabilità, tremori

₪ Sali inorganici (soprattutto per via orale, eliminazione renale) •

aspetto cinereo della mucosa buccale, faringea, intestinale, vomito (da non bloccare perché facilita lo svuotamento dello stomaco), gusto metallico, gastroenterite emorragico-corrosiva, ematochezia

•

tossicità renale con necrosi tubulare

•

acrodinia (eritema delle estremità), fotofobia, anoressia, tachicardia

₪ Composti organici del Hg (soprattutto per inalazione, escrezione fecale) •

Il metil-Hg agisce sul SNC

-

corteccia cerebrale (disturbi della visione),

-

cervelletto (disturbi motori)

-

nel FETO con ritardo intellettivo e deficit neuro-muscolare (anche se la donna è asintomatica)

DIAGNOSI

1. anamnesi 2. clinica

37

3. il metil-Hg e il Hg inorganico si distribuiscono nei GR (catalasi) ⇒ il rapporto tra la loro [ ] plasmatica e quella intreritrocitaria è un indice di intossicazione; la [ ] plasmatici soglia è 3-4 µg/L

4. capelli e unghie ⇒ ricchezza di gruppi –SH a livello della cheratina (rispecchiano le concentrazioni plasmatiche di Hg e si può valutare il periodo di esposizione in relazione all’accrescimento) TERAPIA

 vapori

di

Hg:

allontanare

il

pz

dalla

fonte,

sostenere

la

respirazione,

terapia

chelante (DIMERCAPROLO, D-PENICILLAMINA)

 sali di Hg: se il pz è vigile indurre il vomito per evitare ulteriore assorbimento con CARBONE VEGETALE ATTIVATO, PURGANTE SALINO altrimenti eseguire la terapia chelante.

 Hg organico: non utilizzare il DIMERCAPROLO perché aumenta la [Hg] nell’encefalo ma PENICILLAMINA ARSENICO

 Provenienza: pesticidi, erbicidi, additivi alimentari  Forme chimiche: forma elementare, forme con stadi di ossidazione trivalente e pentavalente, arsenicati organici

 Meccanismo d’azione: o disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa (l’As pentavalente sostituisce il Pi e anziché ATP si forma arsenicato instabile che si scinde in ADP e As)

o l’As trivalente reagisce con i gruppi – SH e porta ad una inattivazione degli enzimi cellulari (es. piruvico DH) TOSSICITA’

 Sistema cardio-vascolare: vasodilatazione con aumento della permeabilità, trasudazione di plasma (⇒ edema occulto; si credeva che l’As avesse effetti tonificanti o antianoressizanti) e riduzione della volemia con gangrena nei piedi (“malattia del piede nero”). Se la vasodilatazione è cronica insorgono problemi cardiaci

 Tratto gastrointestinale: iperemia splancnica con trasudazione di plasma e formazione di vescicole sub-mucose. La rottura delle vescicole e la coagulazione del plasma nel lume intestinale portano ad una diarrea acquosa. Se si stacca l’epitelio intestinale si ha una diarrea sanguinolenta

 Reni: danno glomerulare con proteinuria e necrosi tubulare di vario grado 38

 Cute: effetto vescicante con desquamazione e necrosi  Sistema nervoso: neuropatia periferica  Sangue: effetti sul midollo osseo  Fegato: infiltrazione grassa, necrosi centrale e cirrosi SINTOMATOLOGIA

 Entro 1h dall’assunzione (intossicazione acuta) o malessere gastrointestinale, costrizione alla gola, bruciore alle labbra, atroce dolore allo stomaco, crampi muscolari, vomito proiettivo, sete intensa, diarrea (⇒ shock)

 Avvelenamento cronico o alito

agliaceo,

segni

gastrointestinali,

dolore

e

debolezza

muscolare.

A seguire: caduta dei capelli, neuropatia periferica, strie ungueali, dermatite palmare e

plantare, aumento pigmentazione cutanea, emolisi, encefalopatia, epatomegalia TERAPIA •

controllo del volume intravascolare (liquidi)

•

sostentamento della pressione arteriosa (DOPAMINA)

•

terapia chelante: CARBONE VEGETALE; DIMERCAPROLO, PENICILLAMINA.

INTOSSICAZIONE DA ARSINA (gas): lega l’Hb e l’ossigeno provocando emolisi. Si hanno cefalea, anoressia, vomito, parestesie, dolori addominali. CADMIO  Assorbimento

o scarso per os o soprattutto per via inalatoria  Provenienza

o industriale: galvanizzazione delle plastiche o

fumo di sigaretta

o

riso o frumento contaminati

TOSSICITA’

 Acuta (inalazione di polveri o fumi, ingestione di sali) o

nausea, vomito, aumento salivazione, diarrea, crampi addominali

o

irritazione vie aeree superiori, dolori toracici

39

 Cronica

o rene: danno tubulo prossimale (proteinuria) e danno glomerulare probabilmente con meccanismo autoimmuni

o polmone:

riduzione

della

capacità

ventilatoria,

dispnea,

enfisema

e

polmonare (inibita sintesi di α1-antitripsina)

o sistema cardiovascolare: effetto ipertonico o tessuto osseo: osteomalacia TERAPIA 

allontanare il paziente dalla fonte di esposizione



sorvegliare la ventilazione polmonare



terapia chelante: CaNaEDTA (no DIMERCAPROLO perché aumenta la nefrotossicità).

INTOSSICAZIONE DA TOSSICI AMBIENTALI NON METALLICI o

inquinanti atmosferici

o

solventi

o

vapori

o

pesticidi

INQUINANTI ATMOSFERICI ANIDRIDE SOLFOROSA

 Provenienza: combustibili fossili contenenti zolfo  Anatomia patologica 

ispessimento della mucosa respiratoria



aumento produzione di muco



broncocostrizione modica per azione del parasimpatico (grave in caso di asma).

ACIDO SOLFORICO

40

fibrosi

 Provenienza: dall’anidride solforosa in presenza di manganese, vanadio  Anatomia patologica: broncocostrizione maggiore di quella indotta dall’anidride solforosa. POLVERI DI SOLFATI OZONO

 Tossicità acuta: 

irritazione polmonare



morte per edema polmonare



desquamazione epitelio respiratorio

 Tossicità cronica: ispessimento epitelio respiratorio  Meccanismo biochimico: ozono + gruppi sulfidrilici o acidi grassi insaturi ⇒

formazione

radicali liberi reattivi con distruzione delle membrane

 Terapia: composti antiossidanti + composti con gruppi –SH (acido ascorbico e α-tocoferolo). BIOSSIDO DI AZOTO

 Provenienza: silos contenenti foraggio (in agricoltura “malattia dei lavoratori di silos”)  Tossicità: 

irritazione apparato respiratorio



edema polmonare



danno delle cellule di tipi I degli alveoli.

ALDEIDI

 Provenienza 

ossidazione di idrocarburi ad opera della luce solare



combustione incompleta (gas di scarico, fumo)



resine a base di formaldeide



50% formaldeide e 5% acroleina (aldeidi dell’atmosfera inquinata)

Tossicità





Formaldeide: -

irritazione naso, vie aeree superiori, occhi (smog)

-

reazioni cutanee

Acroleina (da CICLOFOSFAMIDE, fumo di sigaretta, smog): -

lacrimazione

-

aumento resistenze vie aeree (broncocostrizione)

41

di

POLVERI (PNEUMOCONIOSI) ₪ SILICOSI

 Provenienza: industria dell’estrazione del ferro e minerali  Tossicità: formazione di noduli silicotici: fagocitosi delle particelle da parte dei macrofagi ⇒ morte con liberazione di sostanze chemiotattiche ⇒ migrazione verso la zona di reazione di altri macrofagi con liberazione di mediatori della fibrosi. Il processo può disseminarsi colpendo entrambi i polmoni. La silicosi induce lo sviluppo di altre malattie: TBC e altre infezioni.

 Sintomi: dispnea, riduzione capacità vitale, tosse.

₪ ASBESTOSI (fibra sottile e lunga che provoca danno tissutale)

 Provenienza:industrie, materiali isolanti, coperture dei tetti  Tossicità



fibrosi polmonare



pleurite fibrosa (pachipleurite)

 Sintomi: dispnea, tachipnea, tosse  Complicanze: dopo 20-30 anni ⇒ cancro bronchiale o eventualmente mesotelioma pleurico. ₪ BERILLIOSI ₪ ALLUMINOSI.

SOLVENTI E VAPORI IDROCARBURI ALIFATICI (benzina e cherosene) ⇒ asfissianti (depressione SNC, capogiri, incoordinazione)

 Provenienza 

combustibili



diluente per vernici



solventi per erogazione dei pesticidi (cherosene)

 Tossicità 

inalazione diretta di vapori



ingestione (sono liquidi a bassa tensione superficiale)

 Azione patogena: 

polmonite chimica

42



polmonite batterica sovrapposta



sensibilizzazione del miocardio alle catecolamine (basse dosi di adrenalina ⇒ gravi aritmie)



edema polmonare ⇒ morte entro 16-18 ore (più rare le morti entro 24 ore)



depressione SNC



morte per arresto respiratorio

 Sintomi (simili all’intossicazione da alcol etilico) 

incoordinazione



irrequietezza



eccitazione



confusione

 Terapia



NON provocare il vomito né fare la lavanda gastrica



somministrazione di purgante salino



antibiotici e corticosteroidi contro la polmonite



assistenza respiratoria e cardiaca



NON SOMMINISTRARE MAI ADRENALINA

IDROCARBURI AROMATICI

₪ BENZENE (solvente/carburante)  Tossicità acuta



breve esposizione ⇒ danni al SNC (capogiri, cefalea, debolezza, nausea, vomito)



grave esposizione ⇒ visione annebbiata, tremori, respirazione rapida o superficiale

 Tossicità cronica (per inalazione o per contatto) 

danni al SNC e all’apparato gastrointestinale: cefalea, perdita dell’appetito, sonnolenza, nervosismo, pallore



anemia aplastica/leucemia

₪ TOLUENE (solvente)

 Tossicità: astenia, debolezza, confusione (Glue sniffers ⇒ annusatori di

colla

voluttuario)

 NO anemia aplastica o leucemia. IDROCARBURI ALOGENATI (cloroformio, tricloroetilene, ecc…): TETRACLORURO DI C

 Provenienza: smacchiatura di tappeti  Tossicità

43

a

scopo



esposizione fugace ⇒ irritazione occhi/naso/gola, nausea e vomito, cefalea, senso di testa piena



esposizione continuativa ⇒ depressione SNC (⇒ morte), convulsioni, coma, stato stuporoso

 Effetti tossici ritardati



Epatotossicità ⇒ il CCl4 è trasformato dalla monossidasi Cyt P450 dipendente (indotta da fenobarbital, alcool e DDT) in CCl3• (radicale triclorometile) che reagendo con l’ossigeno forma Cl3COO• (radicale triclorometile perossido). Quest’ultimo reagisce con i lipidi e le proteine delle cellule epatiche.



Nefrotossicità: cause più frequenti di morte ⇒ -

lesione reversibile del tubulo contorto prossimale

-

rigonfiamento cellulare da proliferazione del reticolo endoplasmatico

Tossicità lieve: oliguria per 2-3 giorni Tossicità grave: morte o recupero.  Terapia 

provocare il vomito per facilitare lo svuotamento gastrico



lavanda gastrica



somministrare un purgante salino



se c’è stata inalazione esporre il malcapitato all’aria pulita

GLICOLI: GLICOLE ETILENICO

 Provenienza: liquido antigelo nei radiatori  Tossicità: 

depressione del SNC (direttamente da glicole etilenico) nefrotossicità (da intermesi metabolici: ossalato e altri prodotti per azione dell’alcol DH)

 

acidosi metabolica da acido formico

 Terapia (simile all’intossicazione da metanolo) 

tampone basico contro acidosi metabolica



etanolo come substrato dell’alcol DH



dialisi

ALCOLI ALIFATICI

₪ ETANOLO  Assorbimento: gastrico (diverso a seconda del sesso e della presenza o meno di cibo) 44

 Metabolismo: 90% ossidato dal fegato 

Bassa [ ]: alcool DH + NAD ⇒ ACETALDEIDE + NADH + H (enzima alcool DH) Acetaldeide ⇒ acetato (enzima aldeide DH inibito da DISULFIRAM) ⇒ CO2 + H2O



Elevata [ ]: MEOS sistema microsomiale di ossidazione epatica

 Tossicità acuta



ubriachezza: depressione SNC (attraversa BEE) ⇒ ansia,

sedazione,

emesi,

stupore



fluidificazione della membrana (⇒ modificazioni dei canali ionici per il calcio, dei recettori per adrenalina, dopamina, glutammato, oppioidi, della Na/K ATPasi, dell’AChE)



aumento recettori di membrana (es. recettori per il GABA)



vasodilatazione



effetto inotropo negativo

 Tossicità cronica



anomalie metaboliche nel fegato (riduzione gluconeogenesi, chetoacidosi, steatosi, cirrosi epatica)



aumento secrezione gastrica



aumento secrezione pancreatica



dipendenza

psico-fisica

(debolezza

muscoli

estrinseci

dell’occhio,

atassia,

distruzione della membrana per carenza di tiamina) ⇒ sindrome di astinenza con ipereccitabilità, convulsioni, delirio (per riduzione della trasmissione GABAergica e riduzione dei livelli di DOPAMINA e SEROTONINA), parestesia, riduzione acuità visiva TERAPIA: tiamina, fenitoina



carenza di folati ⇒ anemia



effetti miocardiopatici (miocardiopatia dilatativa, ipertrofia ventricolare e fibrosi) ed ipertensione



aumentato rischio di cancro esofageo, laringeo ed epatico



teratogenicità (soprattutto nel primo trimestre): iposviluppo fetale, microcefalia, incoordinazione, alterazioni delle articolazioni, ritardo mentale, malformazioni cardiache congenite

 Farmaci che interferiscono con l’alcool 

sedativo-ipnotici

45



fenotiazinici



antidepressivi triciclici

 Terapia (la [ ] ematica fatale è >400mg/dl) 

somministrazione glucosio



somministrazione di soluzioni saline



sostenere la funzione respiratoria e vascolare



aspirare il vomito e prevenire la depressione respiratoria

 Farmacoterapia dell’alcoolismo: dopo la disintossicazione è necessaria una terapia psicosociale e farmaci per impedire le recidive



DISULFIRAM: 250 gr prima di andare a letto e gli effetti compaiono dopo 12 ore; blocca l’aldeide DH che provoca accumulo di acetaldeide che causa rossore, sudorazione, cefalea, confusione, nausea e vomito (⇒ il soggetto smette di bere). Effetti disulfiram-simili si hanno con CEFALOSPORINE, METRONIDAZOLO, SOLFANILOUREE



NALTREXONE: antagonista puro dei recettori per gli oppioidi provoca riduzione del desiderio di alcol ed euforia. Non associare il Disulfiram agli oppioidi altrimenti si provoca una crisi di astinenza.

₪ METANOLO

 Provenienza: riscaldamento, additivo della benzina, solvente industriale  Assorbimento: cute, vie respiratorie, vie gastrointestinali  Escrezione: ossidato a formaldeide e poi trasformato in acido formico dall’alcool DH. È l’acido formico il reale responsabile della tossicità

 Trattamento: etanolo che compete con il metanolo per l’alcol DH  Segni e sintomi



disturbo visivo (pupille dilatate e visione offuscata)



odore di formaldeide nell’alito e nelle urine



bradicardia, coma profondo, convulsioni, acidosi respiratoria ⇒ segni di prognosi negativa



altri sintomi: vomito, cefalea, vertigini

 Diagnosi: dosaggio del metanolo; se [ ] > di 50 mg/dl ⇒ indicazione alla dialisi e alla somministrazione di etanolo  Terapia

46



vomito e correzione acidosi metabolica con bicarbonato



respirazione assistita se necessario



somministrazione di etanolo



dialisi.

INTOSSICAZIONE DA FUNGHI Le intossicazioni da funghi si distinguono in:

1. intossicazioni ad insorgenza rapida: si manifesta entro 15-30 minuti dall’ingestione di funghi. È spesso caratterizzata da segni di iperattività colinergica muscarinica (nausea, vomito, diarrea, vasodilatazione, tachicardia riflessa [occasionalmente bradicardia], sudorazione, salivazione, talora broncocostrizione). Sebbene l’Amanita muscaria contenga

muscarina

(alcaloide che ha preso il nome dal fungo), numerosi altri alcaloidi sono

compresi

(inclusi composti antimuscarinici). In effetti, l’ingestione di A. muscaria può produrre segni di

intossicazione atropinica invece che di iperattività colinergica muscarinica. Altri funghi, specie quelli del genere Inocybe, causano intossicazione rapida da iperattività muscarinica. In queste intossicazioni è efficace un trattamento con Atropina, 1-2 mg per via parenterale. AVVELENAMENTO DA AMANITA MUSCARIA Questo fungo contiene in altre concentrazioni il Muscimolo (mentre la muscarina è in concentrazioni assolutamente basse (ben più alte sono le concentrazioni nei funghi del genere Inocybe): il muscimolo supera la BEE e inibisce il GABA.

 Sintomi

da

avvelenamento:

sindrome

neurotossica

anticolinergica

a

breve

incubazione (30 minuti - 4 ore): vertigini, stato confusionale con allucinazioni, delirio, miosi o midriasi, talora crisi convulsive; possibili effetti gastroenterici di lieve entità. Potrebbero alternarsi fasi di sonnolenza e fasi di eccitazione.

 Misure d’emergenza: indurre emesi o gastrolusi (lavanda gastrica), somministrare carbone attivato, catarsi salina, eventuali sedativi (solo in caso di convulsioni perché comunque accentuano l’effetto del muscimolo)

 Trattamento di supporto e mantenimento: idratazione supportata per fleboclisi, se indicata

 Patologia: effetti dovuti a derivati isoxazolici psicoattivi (trascurabile il contenuto di muscarina). Con l’appropriata terapia si ha la guarigione completa in 24 ore.

47

2. intossicazioni ad insorgenza ritardata: normalmente è causata dall’Amanita phalloides e manifesta i primi sintomi 6-12 ore dopo l’ingestione. Sebbene questi sintomi includano nausea e vomito il meccanismo dell’intossicazione implica un danno epatico e renale. L’Atropina non è di alcuna utilità in questa forma di avvelenamento da funghi. L’ittero può essere conseguenza di necrosi epatica. Rumori da iperperistaltismo intestinale, crampi addominali e diarrea sono anche comuni. GOT, GPT e bilirubina sono notevolmente aumentate, il PT è ridotto. AVVELENAMENTO DA AMANITA PHALLOIDES Dà la sindrome falloidea, unica forma di epatite tossica grave di origine alimentare in Europa. Ha alta mortalità (circa 10%) con tempo d’incubazione lungo e silenzioso (6-18 ore). L’ingestione di una sola A. phalloides (50 gr) può portare a morte un adulto.

Organo bersaglio è il fegato: legandosi agli epatociti inibiscono la trascrizione del DNA in RNA ⇒ necrosi cellulare. Inoltre, per azione diretta sulla mucosa intestinale si ha: gastroenterite acuta e grave, con alterazione della flora batterica intestinale.

 Cinetica: le tossine sono assorbite e permangono per 36 ore in circolo, eliminate dal rene senza riassorbimento tubulare. 60-72 ore dall’ingestione sono nell’aspirato gastroduodenale.

 La sintomatologia evolve in 3 fasi: I. fase di latenza: dura 12 ore ed è caratterizzata da totale assenza di sintomi II. sindrome coleriforme ⇒ è una gastroenterite acuta, dura 3 giorni ma può protrarsi anche fino a 10 giorni nei casi più gravi. Segni di gravità: resistenza alla terapia, durata, intensità, complicazioni metaboliche (squilibrio idroelettrolitico, disidratazione, aumento frequenza cardiaca che se non prontamente corretta può dare collasso, I. R. A, shock e morte).

III. danno epatico.  Diagnosi: 

anamnesi:

eventuale

intossicazione

collettiva,

tipica

sintomatologia

coleriforme (dopo 8 ore).



esame urine (in 3 ore con metodo RIA)



eseguire un prelievo quanto più precocemente possibile, nel periodo in cui la tossina è ai massimi livelli nel sangue.

 La morte si può avere lesioni cardiache, IRA, lesioni epatiche.  Misure di emergenza: carbone attivo, catarsi salina, diuresi forzata.

48

 Terapia di supporto: correggere il bilancio elettrolitico e trattare l’insufficienza epatica e renale.

TERATOGENICITA’ Rischio di anomalie congenite:

-

1° mese: 61%

-

2° mese: 26%

-

3° mese: 8%

Il periodo più critico è quello embrionale e quello post-natale perché se il cervello entra in contatto con sostanze teratogene presenta delle alterazioni in alcune capacità di riparazione cerebrale.

 Insulti dovuti a farmaci agenti in vita post-natale o nell’allattamento → effetti tossici  Insulti dannosi in epoca pre- e post- natale → effetti perinatali  Effetti incompatibili con la vita (inducenti malformazioni letali) → effetti embrioletali 49

 Effetti

compatibili

con

la

vita

ma

irreversibili

e

inducenti

anomalie

strutturali

e/o funzionali → effetti teratogeni.

Teratogena è quindi una sostanza che aumenta significativamente l’incidenza di anomalie strutturali e/o funzionali. L’effetto teratogeno si verifica più facilmente quando c’è la massima vulnerabilità cioè nei primi 3 mesi di vita intrauterina. La localizzazione delle lesioni dipende dal tropismo delle sostanze per determinate cellule. Nell’uomo la differenziazione degli organi avviene:



22° giorno: cuore



27°-30° giorno: formazione arti e tiroide



28° giorno: formazione polmoni

C’è diversità negli effetti teratogeni:

o se gli effetti si verificano fra la prima e la seconda settimana ⇒ aborto o se gli effetti si verificano fra la seconda e la dodicesima settimana ⇒ minori o maggiori malformazioni (la maggiore suscettibilità si ha nel periodo dell’embriogenesi). Meccanismi teratogeni:

•

diretti: l’effetto teratogeno si esplica direttamente sul feto;

•

indiretto: l’effetto teratogeno si esplica prima nella madre (placenta) e poi sul feto.

Molto importante è tenere in considerazione dose, tipo di farmaco, periodo si somministrazione e predisposizione genetica. Si distingue la teratogenicità classica con alterazioni morfologiche (spina bifida, palatoschisi) da quella

funzionale (gli organi sono normali ma non funzionano) e comportamentale. La gamma degli effetti tossici di un teratogeno è:

₪ NOFL (Non Observed Effect Lethal) ₪ tossicità funzionale ₪ tossicità teratogena

₪ letalità. RADIAZIONI (Chernobyl)

Disfunzioni tiroidee, malformazioni fetali. La nube tossica di Chernobyl ha contaminato animali, verdure, uomini, ecc… Sono nati bimbi malformati

non solo nella prima generazione (figli di mamme incinte al momento dell’esposizione) ma anche nella

50

seconda generazione (figli di mamme rimaste incinte dopo la nube tossica ma precedentemente esposte a questa). INFEZIONI ⇒ ROSOLIA



infezione precoce: aborto spontaneo



infezione nel 1°-2° mese: alterazioni oculari e cardiache



infezione nel 3° mese: alterazioni udito



infezione nel 4°-5° mese: alterazioni di minore entità.

FARMACI E SOSTANZE D’ABUSO  Alchilanti  Antagonisti dell’acido folico  Retinoidi  Antiepilettici (Fenitoina, Carbamazepina)  Alcool (uno dei più teratogeni!)  Antitiroidei  Aminoglicosidi  Tetracicline  Ormoni (Estrogeni ed Androgeni)  ACE-inibitori  Tabacco (bimbi di basso peso alla nascita)  Caffeina (sostanza border-line)  Psicofarmaci  Ansiolitici (Benzodiazepine)  Anticonvulsivanti  Sostanze chimiche ambientali (per es. CO)  Farmaci d’abuso (per es. oppiacei). ANTIEPILETTICI (Fenitoina, Carbamazepina, ecc…) Provocano alterazioni congenite.

Se una donna deve assumerli ma è gravida, occorre: -

diminuire la dose e i tempi della terapia monitorando i livelli sierici del farmaco

-

preferire la monoterapia.

Sintomi di sindrome fetale da antiepilettici:

51

o

ritardo intellettivo e fisico

o

spina bifida

o

microcefalia

o

facies con ipertelorismo, naso corto, labbro leporino

o

unghie e falangi ipoplasiche

o

anomalie a livello di cuore, apparato genito-urinario e occhi

L’epilessia deve comunque essere trattata ma si va a monitorare il quadro clinico del feto. FUMO o

Aumento incidenza di placenta previa

o

Aumento incidenza di aborto spontaneo

o

Riduzione del peso alla nascita

o Alterazioni cognitive: diminuzione memoria ANTIDEPRESSIVI o

Irritabilità

o

Ipo/ipertermia

o

Alterata percezione del dolore

o

Ipotonia muscolare

COCAINA Induce difficoltà di adattamento all’ambiente in risposta a situazioni nuove. Sviluppo di neofobia perché i livelli di DOPAMINA sono più bassi e il sistema dopaminergico è

ipofunzionante. È presente una vasocostrizione dei vasi uterini con ipossia fetale.

Sindrome da deficit della muscolatura addominale: -

atresia digiuno

-

infarti intestinali

-

malformazioni anali

-

malformazioni cardio-vascolari

-

malformazioni genito-urinarie.

ISOTRETINOINA

52

Isomero cis dell’acido retinoico utilizzato nel trattamento dell’acne o come antineoplastico. Se assunta in gravidanza è teratogena: aborti, feti nati morti, malformazioni (alterazioni cranio-facciali, anomalie cardiache, anomalie encefaliche, alterazioni timiche, alterazioni neuro-psicologiche). La dose minima teratogena è 100 mg/kg/die. ALCOOL ETILICO

Sindrome fetale alcolica con alterazioni psico-motorie (riduzione QI, alterazioni linguaggio, ecc…) e anomalie cranio-facciali (riduzione rima palpebrale, microcefalia, ecc…) Una dose di 45 ml/giorno provoca iposviluppo dei bambini con minimo effetto teratogeno. DIETILSTILBESTROLO Ha azione estrogeno-simile che assunta in gravidanza può provocare alterazioni in età giovanile ⇒



figlia femmina: adenocarcinoma vaginale o patologie benigne



figlio maschio: -

riduzione volume eiaculato

-

cisti dell’epididimo

-

testicoli ipotrofici

-

riduzione vitalità spermatozoi.

TALIDOMIDE Sedativo-ipnotico non barbiturico usato in passato come antivomito in gravidanza. Maggiore

suscettibilità tra il 34°-57° giorno di gravidanza con amelia e focomelia. METILMERCURIO Donne giapponesi che avevano ingerito pesce inquinato in gravidanza e avevano manifestato effetti tossici parzialmente evidenziabili (alterazioni visive, alterazioni dell’equilibrio, atassia) concepivano

figli apparentemente normali alla nascita che successivamente sviluppavano ritardato apprendimento e difficoltà di socializzazione (minimal brain dysfunction). ACE-INIBITORI Sono considerati teratogeni perché inducono disgenesia tubulare del rene e limitata crescita. Sono

assolutamente controindicati nel 2° e 3° trimestre di gravidanza. FARMACOCINETICA DEI TERATOGENI Le vie di accesso al feto di un teratogeno sono varie (l’effetto teratogeno può essere causato non solo dal farmaco ma anche dai suoi metaboliti).

53

Le vie di escrezione dal sacco amniotico sono: -

esalazione

-

eliminazione renale .

Il farmaco può essere deglutito e in parte riassorbito dal circolo fetale ⇒ ne deriva che il farmaco si trova in un circuito chiuso e il feto è sottoposto ad un iperdosaggio relativo! I farmaci possono essere escreti con il latte materno e rappresentare una via di assunzione per il neonato durante la fase di allattamento.

FARMACOVIGILANZA E REAZIONI AVVERSE AI FARMACI Il compito principale è valutare gli effetti di varie sostanze: radiazioni, farmaci, sostanze inquinanti. Tutto deve essere controllato e monitorato. Con la storia abbiamo imparato a difenderci sulla base di molte morti inutili. Per quanto riguarda i farmaci esiste un’agenzia a cui convergono tutte le notizie riguardanti gli effetti indesiderati e collaterali conseguenti ad interventi farmacologici e questo organo di vigilanza poi impone delle regole che devono essere osservate sia dalle case farmaceutiche, sia dalle aziende ospedaliere, sia dai privati. Negli ambulatori sono presenti delle schede di segnalazione che i medici utilizzano. Noi ci occuperemo dell’insulto durante la gravidanza perché la persona più debole è l’organismo in accrescimento. Il prodotto di concepimento soprattutto durante la prima fase è un bersaglio facilissimo per qualsiasi tipo di insulto. Dobbiamo valutare in che maniera è possibile difenderci. Esistono dei distruttori della zona endocrina. Tossici di qualunque tipo e soprattutto ambientali possono alterare questi bersagli che nell’uomo sono ipofisi, tiroide e paratiroidi, timo, ghiandole

surrenali, pancreas, ovaie e testicoli e modificarne qualcosa. L’esposizione a questi tossici per tutta la vita, nel caso specifico quando si abita in crocevia molto frequentati per la presenza di scarichi di auto, può portare nel tempo a molti problemi. Per quanto riguarda la procreazione si arriva a tal punto che per gli “endocrine disrupters” una coppia su cinque è sterile ed un terzo degli embrioni muore precocemente, un terzo muore prima del parto e un terzo dei nati vivi presenta qualche problema (es. alterazioni sul cromosoma sessuale nell’embrione o trasmesse dai genitori con agenesie ovariche [sindrome di Turner] o disgenesie testicolari). Un esempio di inquinante è l’esposizione al piombo valutato in vitro. È un tossico della funzione riproduttiva perché si è visto che sugli animali (test e controllo) la funzione spermatica e la spermatogenesi era intaccata.

54

Esiste una zona della gravidanza che è a rischio per gli organi più importanti (cuore, SNC) ma la prima fase è ad altissimo rischio per qualunque organo. A seconda del momento dell’insulto farmacologico noi possiamo avere difetti nel relativo organo in sviluppo. Ricercatori italiani hanno individuato una cura per l’infertilità maschile dovuta a difetti del DNA indagando su patologie preesistenti (prostatiti, epididimiti da agenti inquinanti). Un altro test per vedere la vitalità degli spermatozoi è il test di Tunel. Con questo test si è visto che il 15% degli spermatozoi di questi pazienti presenta danni che rendono impossibile il trasferimento dell’informazione genetica. Scoperto questo danno si è centrata l’attenzione sul liquido seminale dove si è visto un altissimo contenuto di radicali liberi. Si è passati alla terapia somministrando per 2 mesi sostanze antiossidanti quali la vitamina C e la vitamina E e nell’80% dei casi si è ottenuta un’ottima percentuale di spermatozoi sani che sono stati utilizzati per la fecondazione in vitro e 10 bambini sono nati da uomini che altrimenti non avrebbero potuto mai avere figli. Diapositiva in cui si vede quali sono le fasi dello sviluppo del feto a rischio per i diversi organi. Se l’insulto

avviene nella terza settimana di vita si hanno danni a livello di cuore e SNC (quando una donna è ancora ignara di essere incinta e può aver assunto farmaci teratogeni). Quando a distanza di due settimane la donna si accorge di essere incinta e di aver fatto già due mesi e mezzo di terapia pericolosa dovrà affrontare il dilemma se abortire o meno. Ad es. l’Isotretinoina usato come antiacne non dà nessun problema nei maschi ma è assolutamente controindicato nelle donne che desiderano avere una gravidanza. Il farmaco ideale e sicuro non c’è.

Il farmaco passa la barriera placentare o no? I farmaci molto liposolubili e ionizzati passano più facilmente. Ad es. il tiopentale che è un anestetico che si può utilizzare durante un taglio cesareo attraversa immediatamente la placenta e può provocare qualche problema relativo a sedazione e/o apnea di breve durata nel neonato. Farmaci con basso P.M. attraversano facilmente la barriera placentare mentre quelli ad alto P.M. no. Questo spiega perché durante la gravidanza si usa l’eparina quando ci sono problemi di alterata coagulazione perché l’eparina non passa la barriera placentare mentre non si usa il Warfarin che passa la barriera placentare e può dare problemi di coagulabilità (il Warfarin è teratogeno!). I farmaci che sono pericolosi durante il primo trimestre di gravidanza sono gli alchilanti e gli

antitumorali in generale perché se si blocca la crescita del tumore allo stesso tempo si blocca la crescita del bambino che si sta sviluppando. Anche gli anticonvulsivanti sono controindicati in gravidanza ma sta alla madre scegliere perché ci sono anche casi in cui non si ha nessun disturbo.

55

Esiste tutta una letteratura che riguarda l’interazione farmacologica che indica dove può esserci un potenziamento e produzione di sostanze tossiche. Ad es. può variare la risposta farmacologica per fattori inerenti il farmaco, per fattori inerenti il paziente, per una incompatibilità farmacologica oppure nelle interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche si possono avere neutralizzazione dell’effetto, degradazione, potenziamento, addizione, sommazione, ecc…quando si parla di politerapia i problemi aumentano in relazione al numero di farmaci che vengono inseriti (spesso la responsabilità è dei medici che in alcuni casi prescrivono farmaci inutili o farmaci con lo stesso principio attivo incorrendo anche in procedimenti penali. Ad es. il Diazepam è contenuto nel Valium® e nell’Ansiolin® e non vanno prescritti contemporaneamente). Farmaci che inducono tolleranza possono dare altri problemi. Nelle interazioni c’è anche da capire che per gli analgesici oppioidi si ha tolleranza e aumentando progressivamente la dose si può arrivare alla dose tossica. Nelle patologie causate da farmaci se ne annoverano moltissime. La farmacovigilanza deve fare una specie di supervisione per i rischi o benefici derivanti dall’uso di farmaci e fare tutte quelle attività che servono a valutare il rischio di effetti indesiderati associati ad un trattamento farmacologico. Vediamo cosa è successo nel corso della storia tra l’introduzione di qualche farmaco e quando si è capito che una patologia era conseguente e collegata all’utilizzo del farmaco. Dalla Fenacetina apparsa sul mercato nel 1887 si è scoperto nel 1953 che aveva come reazione avversa una nefropatia. Dall’Aspirina apparsa sul mercato nel 1899 si è scoperto nel 1938 che aveva come reazione avversa l’emorragia gastrica [Cloramfenicolo 1942 - anemia aplastica 1943; Carbamazepina 1962 - anemia aplastica 1963; Acido valproico 1967 - epatotossicità 1977; Clozapina 1972 - agranulocitosi 1975]. Quale è la vita di un farmaco e come si studia. Si parte dalla sintesi chimica di determinate sostanze (indicate con un numero ed una sigla) e si fa la sperimentazione per valutarne gli effetti sugli

animali da esperimento (si parte da ratto e topo) per stabilirne la dose letale 50 (dose che provoca il 50% di decessi nel complesso degli animali trattati). Ad es. si prendono 100 animali si fa una dose x abbastanza alta, dopo se ne fa un’altra più bassa e per interpolazione si ricava la DL50 presunta senza sacrificare migliaia di animali. Dopo si fanno le prove sugli umani a dosi che sono molto al di sotto della DL1 alla ricerca della DE50 (dose che provoca una variazione funzionale nel 50% degli animali trattati). Nei soggetti trattati si fanno ECG, misurazioni di pressione, temperatura, ecc… e si comincia a guidare il farmaco verso una certa patologia. Dopo diverso tempo se si scopre che la sostanza è teratogena si butta via altrimenti si va avanti. Nelle sperimentazioni può accadere che un farmaco utilizzato per la cardiologia ha degli effetti in dermatologia. In questo caso si parla di serendipità. Poi si entra nella fase di sperimentazione preclinica in cui serve l’appoggio di volontari sani (dopo i ratti, topi, conigli,

56

scimmie). In un primo momento la sperimentazione si fa sui volontari malati terminali. Quando si comincia dall’uomo se nell’animale si è scoperto che si ha una variazione funzionale ad una determinata dose si inizia con una dose mille volte più bassa in alcune persone, cento volte più bassa in altre, dieci volte più bassa in altre se non si sono ottenuti risultati con le dosi precedenti. Da questo punto si decide se si vuole proseguire o meno con la sperimentazione perché certe sostanze che nell’animale da esperimento hanno dato una pericolosità ad una certa dose, nell’uomo a dosi molto molto più basse possono dare problemi molto più gravi. Fatte queste fasi preliminari si può passare ad un uso

collaudato. Le sperimentazioni si fanno sull’uomo e i dati vengono comunicati dai medici che hanno sottoscritto la disponibilità e danno i farmaci ai pazienti con l’assenso scritto che si invia al distretto di farmacovigilanza che oggi è il ministero della sanità. Arrivano tutte le schede dei medici di base e si fanno le diverse valutazioni. Nel caso degli inibitori protonici collegati con il carcinoma gastrico in una buona percentuale si vuole valutare se gli inibitori possano mascherare dei problemi preesistenti o se siano essi stessi cancerogeni. Esistono dei disegni sperimentali per fare queste ricerche. Il cross-over è un bellissimo sistema utilizzato negli animali da esperimento. Poi c’è l’effetto placebo che significa prendere una sostanza da sperimentare e darla ad un gruppo mentre ad un altro gruppo si somministra la stessa identica cosa senza il principio attivo e si raccolgono i pareri. Se le risposte sono uguali la sostanza non è efficace. L’effetto placebo è un effetto di tipo psicologico perché se uno fa astrazione dall’effetto placebo deve esserci una variazione.

Effetto singolo cieco e doppio cieco. Se il professore viene direttamente in aula e somministra all’ala dx il farmaco e alla parte sn il placebo conoscendo il contenuto attraverso l’enfasi con cui somministra può trasferire la realtà. Si può fare il singolo cieco se egli vicaria un'altra persona, il doppio cieco se egli vicaria una persona e quest’ultima ne vicaria un’altra garantendo che nessun messaggio sulla realtà venga trasferito al paziente e le risposte sono esatte.

Limiti delle sperimentazioni (pre-marketing). Se c’è un ridotto numero di pazienti, nel momento in cui bisogna portare la sostanza in commercio la reazione avversa non si è ancora messa in evidenza ma può manifestarsi. Nel caso dei vaccini si sa che ogni anno ci sono centinaia di migliaia di persone che lo assumono e ogni tanto un soggetto muore perché è ipersensibile (meccanismo idiosincrasico perché la manifestazione avviene alla prima manifestazione). Protocolli sperimentali molto rigidi possono prevedere l’esclusione di alcuni gruppi di persone. Anche la durata puo’ influenzare perché si possono avere degli effetti rapidamente dopo pochi giorni mentre altri hanno bisogno di mesi, anni (es. effetto fumo di sigaretta

57

a distanza di mesi si hanno solo alterazioni polmonari mentre a distanza di 20-40 anni si valuta la cancerogenicità). Una reazione avversa (ADR) è una risposta al farmaco che sia nociva, non intenzionale e che avviene a dosi che normalmente sono utilizzate nella profilassi, diagnosi o terapia di una malattia oppure che insorga ad una modificazione dello stato fisiologico. L’evento avverso, invece, è qualsiasi evenienza medica non voluta che può comparire durante un trattamento farmacologico ma che non necessariamente abbia una relazione di causalità con il trattamento. Il trattamento della depressione in gravidanza quanto a dati epidemiologici ottenuti su 1800 gravide tra la 16^ e 17^ settimana di gestazione ha dimostrato la prevalenza di disturbi ansioso-depressivi in una buona percentuale, stimando che la prevalenza di questa depressione da psicofarmaco sia anche superiore a quella che si ha dal momento in cui si va a partorire fino al quarto mese (o fino ad un anno). La sindrome ansioso-depressiva in gravidanza va presa seriamente in considerazione perché può essere causa di una serie di complicazioni sia a carico della madre sia del feto e del neonato. Tenete presente che se la donna psicologicamente non sta bene o mangia assai o mangia poco. Quando si inizia la terapia con farmaci antidepressivi bisogna tenere in considerazione che l’effetto farmacologico non è immediato e bisogna aspettare 15-30gg. Questo significa che si basa su una modificazione recettoriale. Non è come l’ansiolitico o un miorilassante che vengono utilizzati nella preanestesia o per fare una gastroscopia (es. valium in vena) che danno effetto immediato. Le linee guida internazionali raccomandano la necessità di un trattamento farmacologico con farmaci antidepressivi nel caso in cui la sintomatologia sia clinicamente rilevante e non sia risolvibile o praticabile in trattamento psicologico di provata efficacia (es. psicoterapia cognitiva o interpersonale). Tra i diversi antidepressivi oggi presenti sul mercato sono da considerare di scelta gli SSRI (inibitori della ricaptazione della serotonina). Il depresso non ha serotonina e quando vede la cioccolata o la Nutella ne mangia in quantità perché contengono serotonina. Oggi i nuovi antidepressivi lavorano anche sulla noradrenalina e dopamina. Raccomandazioni: dose minima efficace ma teniamo in considerazione che può essere diversa per ogni singolo individuo a seconda della sensibilità, rischio teratogenico.

Procedure sperimentali con il disegno cross-over. Questo si fa in gravidanza e nel post-gravidanza. La metà delle pazienti vengono inizialmente trattati con il farmaco e poi (post-natale, allattamento) con il placebo, l’altra metà con il placebo e poi con il farmaco. L’ordine di somministrazione

58

(placebo/farmaco) è casuale. Tra i 2 periodi si interpone una fase di wash out. Alla fine si può ad es. stabilire che il farmaco è pericoloso in gravidanza ma non durante l’allattamento. Tenendo in considerazione che la gravidanza nell’animale da esperimento dura 21 giorni si prendono 3 gruppi e si somministra il farmaco ad un gruppo solo nella prima settima, ad uno solo nella seconda settimana e all’altro nella terza settimana. Se si hanno problemi solo nella prima settimana si vede in quale tra 1° e 2° giorno, 3° e 4°, 5° e 6° si hanno gi effetti maggiori. Se si scopre che è tra il 3° e 4° giorno si può andare ancora avanti e darlo ad un gruppo solo nel terzo e ad un altro solo nel quarto. Ad es. nel caso del metilmercurio nell’8° giorno si avevano degli effetti. Un farmaco che salti la sperimentazione preclinica non può essere considerato sicuro. Nel disegno parallelo un gruppo di pazienti viene trattato con il farmaco e l’altro con il placebo. L’assegnazione ad uno o all’altro gruppo è casuale. Nel disegno cross-fostering (nei roditori) le madri controllo e le madri trattate si scambiano i figli alla nascita e i figli nati dalle madri trattate vengono allattate dalle madri controllo e viceversa. Nell’allattamento ammesso che continui a permanere il tossico nella madre trattata questo verrà trasferito ai piccoli solo con l’allattamento mentre la madre controllo che deve allattare i piccoli che presentano il tossico questo verrà diluito perché il latte è “pulito” e poi ci sono le madri trattate e le madri controllo che allattano i propri figli. Le reazioni avverse a farmaci possono essere classificate in tipo A e tipo B ovvero prevedibile e non prevedibili (e sono correlati all’azione farmacologica). Le

principali

metodologie

utilizzate

in

farmacovigilanza

prevedono

un

approccio

descrittivo (segnalazione spontanea) e un approccio analitico (studi sperimentali o osservazionali) e metodologie di analisi dei dati. Comunque la segnalazione è alla base della farmacovigilanza. Tragedie che hanno segnato il corso della farmacovigilanza: esplosione della centrale di Chernobyl nel 1986. Prima della pubblicazione della notizia passarono 4 giorni. La nube tossica radioattiva prese la via del vento e poi fu deviata coinvolgendo Russia, Polonia, Mare del nord e raggiunse anche l’Italia (3 maggio) dove si presero delle misure di emergenza ad es. divieto di assunzione di frutta, ortaggi, decontaminazione di animali, ecc... I bambini in seguito all’esposizione alle radiazioni hanno avuto problemi a livello delle ghiandole a secrezione interna, tumori, ecc… fu fatta un’indagine su come si era distribuita la radiazione e la percentuale di ogni persona che riceveva fra cibo, acqua e aria era latte 70%, carne 7%, verdure 7%, acqua 2%, aria 1%. Le conseguenze sono state un forte aumento dei tumori della tiroide (40 volte maggiore). I bambini sono stati i più esposti perché avevano un sistema immunitario più debole.

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Malformazioni da “Isotretinoina” L’Isotretinoina (Accutane®) è un retinoide sintetico altamente efficace nella terapia dell’acne cistica recidivante. Il rischio è per la donna gravida perché dal 1983 è stata riportata un’alta incidenza di malformazioni neonatali conseguenti al suo utilizzo. L’Isotretinoina al pari dell’acido retinico (vitamina A) è teratogeno. La food and drug administration che è l’organo che controlla tutte le nazioni stabilisce varie categorie

di disturbi:

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categoria A: gli studi hanno dimostrato il rischio per il feto nel primo trimestre e non ci sono evidenze sulla restante parte della gravidanza; la possibilità di disturbi fetali è rara.

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categoria B: studi riproduttivi sugli animali non hanno dimostrato rischi per il feto ma non esistono studi controllati sull’uomo

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categoria C: studi fatti sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto (teratogenità, letale o altro) ma non ci sono studi controllati nell’uomo. Il farmaco potrebbe essere somministrato se il beneficio derivante dall’utilizzo è maggiore di quello correlato all’assunzione

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categoria D: c’è un evidenza di rischio fetale nell’uomo, ma i benefici dell’uso in gravidanza potrebbero essere accettati nonostante il rischio. La sopravvivenza nel caso specifico è maggiore (es. farmaci antitumorali)

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categoria X: studi negli animali e nell’uomo hanno evidenziato anomalie fetali o c’è evidenza di rischio per il feto basato sull’esperienza umana oppure che in entrambe le situazioni e il rischio dell’uso in gravidanza supera ogni benessere. È un farmaco assolutamente controindicato

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categoria F: farmaci i cui effetti si ripercuotono solo sull’embrione, sul feto e sul neonato . Ad es. l’Acido valproico e la Carbamazepina provocano difetti del tubo neurale, gli ACE-inibitori provocano insufficienza renale e ridotta ossificazione cranica, gli Antitiroidei provocano il gozzo e aplasie della cute, la Ciclofosfamide provoca malformazioni del SNC, la Fenitoina provoca anomalie della crescita ecc…

Il caso talidomide Nel 1953 viene sintetizzata la talidomide e commercializzata nel 1956, nel 1960-61 cominciarono le segnalazioni in Germania e nell’Europa occidentale di numerosi casi di focomelia: mancato sviluppo degli arti inferiori e superiori. Era in commercio come salvavita ed è un derivato dell’acido glutammico correlato al Clortalidone. Queste anomalie erano presenti in una notevole percentuale di soggetti trattati con un certo ritardo nella manifestazione. Il meccanismo d’azione rilevato successivamente è di inibitore dell’angiogenesi che è alla base dell’accrescimento. Tenete presente che dopo essere stata messa al bando, oggi la stessa talidomide si usa in molte altre patologie (HIV perché inibisce la

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crescita del virus in vitro, TBC, lebbra, morbo di Crohn [eritema nodoso] perché inibisce il TNF). La talidomide modifica il DNA e gli effetti si possono trasmettere anche alla progenie. I bambini affetti da talidomide hanno ricevuto il sostegno da parte della società affinché fossero autonomi nella deambulazione (utilizzando delle apposite sedie a rotelle, protesi), nell’alimentazione (mangiando con le dita dei piedi o mettendo direttamente un bicchiere alla bocca), nel lavoro (dipingendo con la bocca), ecc…

Altri effetti:

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problemi uditivi

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mancanza di ano

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problemi al cuore

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malformazioni al fegato, ai reni e al polmone

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malformazioni muscolari e atrofia

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malformazioni apparato genito-urinario

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malformazioni apparato scheletrico (scoliosi, fusioni vertebrali)

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attualmente la talidomide è utilizzata come prima indicazione nella lebbra.

ANORMALITA’ CONGENITE CONSEGUENTI ALL’USO DI FARMACI IN GRAVIDANZA Spesso si tratta di farmaci che interferiscono con il metabolismo del colesterolo o infezioni da CMV, toxoplasmosi, terapie con Idantoina, Acido valproico o diabete gestazionale. Questi effetti vengono valutati in laboratorio sui roditori.

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ciclopia

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Oloprosencefalo (trisomia 13)

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adattilia, polidattilia

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copertura da sostanza bianca di origine sconosciuta

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assenza di occhi

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tumori nella zona occipitale, ecc…

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naso ipoplasico, viso appiattito, calcificazione alterata visibile all’Rx (terapia con warfarin)

Al Cottolengo a Torino ci sono bambini con gravi malformazioni. Attualmente 65 nazioni hanno un sistema di segnalazione spontanea ed aderiscono alla WHO. L’Italia è entrata a farvi parte nel 1975. Come si deve comportare il medico?

Art. 4

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I medici sono tenuti a segnalare ogni presunta reazione avversa, della quale vengono a conoscenza nell’esercizio dell’attività professionale. Detto obbligo si applica anche ai medicamenti oggetto di sperimentazione clinica. Per medicamenti non soggetti a prescrizione medica alla segnalazione della reazione avversa di cui al comma uno è tenuto anche il farmacista che ne venga direttamente a conoscenza. Le segnalazioni dei commi uno e due devono essere trasmesse dalle unità sanitarie locali all’unità sanitaria locale competente (es. policlinico) e dagli operanti in strutture sanitarie pubbliche e private al proprio direttore entro 3 giorni nei casi di reazioni avverse gravi, entro 6 giorni negli altri casi. Il responsabile dell’immissione in commercio di specialità medicinali che viola l’obbligo di cui all’articolo 3 comma 4 e nonché i medici, i farmacisti, i sanitari e i legali rappresentanti delle aziende sanitarie locali e del direttore sanitario che violano all’obbligo di cui all’art. 4 di segnalazione della reazione avversa sono puniti con l’arresto e l’ammenda. Schema sintetico di flusso di farmacovigilanza in Italia: medico-farmacista, U.S.L., dipartimento di farmacovigilanza, OMS. Esiste un’apposita scheda per fare le segnalazioni di sospetta reazione avversa. Esiste anche una versione on-line della scheda (Bayer, segnalazione di reazioni avverse del Lipobay un farmaco usato in cardiologia). Nel 2003 è stata abolita la sanzione. Il denominatore comune è l’esasperata ricerca del profitto.

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