Toksikodinamik Dan Toksikokinetik

Toksikodinamik dan toksikokinetik

Pengertian  Toksikokinetik: mempelajari perjalanan toksikan dalam tubuh spt absorbsi, distribusi, metabolisme, dan eksresi.  Toksikodinamik: mempelajari efek fisiopatologik dan biokimiawi toksikan terhadap berbagai organ tubuh dan mekanisme kerjanya

Kadar toksikan  Toksisitas tergantung pada konsentrasi di target organ.  Faktor penentu konsentrasi jaringan:    

Absorbsi Distribusi Pengikatan Eksresi

Mekanisme transportasi di membran sel    

Difusi pasif Filtrasi Transport aktif Endositosis

Difusi pasif  Perbedaan konsentrasi antar 2 kompartemen  Daya larut  Bentuk polarisasi

Filtrasi  Terjadi bila pori membran lebih besar dari molekul toksikan  Membran kapiler dan glomerulus > BM 60.000

 Terjadi karena tekanan hidrostatik dan atau osmotik

Transport aktif  Diperankan oleh Carrier yang berikatan dengan toksikan berdasarkan perbedaan konsentrasi atau muatan:  Facilitated diffusion: tidak tergantung pada energi

Endositosis  Terbanyak di alveoli  Berperan penting dalam sistem retikulo endotelial  Fagositosis  Pinositosis

Absorbsi  Saluran Cerna:  Difusi:  Lambung: terutama untuk asam lemah, non ion, larut lipid.  Usus: basa lemah.

 Transport aktif: Logam berat terutama Pb  Pinositosis: Senyawa azo

Absorbsi  Saluran napas:  Terutama di alveoli karena:  Paling luas  Aliran darah cepat  Dekatnya darah dan alveoli

 Kecepatan absorbsi tergantung pada kelarutan dan besar partikel  25% terbuang(< 0.01u terbuang ketika expirasi)  50% diendap di saluran atas  25% diendap saluran bawah

Absorbsi  Kulit:  Fase I : difusi melalui epidermis, filamen protein dan matriks lipid stratum korneum  Fase II: difusi melalui dermis yang berpori, non selektif dan cair

 Asam dan basa iritan berperan penting menambah absorbsi

Distribusi  Kecepatan distribusi dipengaruhi oleh:  Kecepatan aliran darah  Kemudahan melalui dinding kapiler dan membran sel  Afinitas komponen jaringan terhadap zat kimia

 Cairan tubuh  Cairan plasma 4% BB, 53% Vol. darah  Cairan Interstitial 13% BB  Cairan Intraselluler 41% BB

 Distribusi toksikan tergantung konsentrasi pada jenis cairan

 Mekanisme ikatan toksikan  Terutama diperankan ikatan non kovalen  Protein plasma;  ikatan reversibel  Toksikan bebas melewati endotel  Mekanisme kompetitif toksikan

 Protein hati dan ginjal;  Peran khusus metalotionein  Peningkatan cepat dalam organ tubuh

 Jaringan lemak:  Depot penting toksikan yang larut lipid  Peningkatan kadar dalam plasma dapat terjadi akibat mobilisasi lemak  Berperan dalam penimbunan di jaringan yang mengandung lipid

 Tulang:  Deposit utama untuk halogen dan alkali

Barrier/Sawar  Sawar darah otak:    

Kerapatan struktur endotel yang tinggi Kadar interstitial protein rendah Sangat tergantung pada kelarutan lipid Tidak melindungi medulla spinalis dan syaraf tepi

 Sawar darah plasenta:  Dibentuk oleh lapisan berganda

Eksresi  Ekskresi dapat dalam bentuk asal, metabolit atau konyugat.  Ginjal, empedu, paru, saluran cerna, ASI, keringat, dan liur

 Ginjal  Filtrasi glomerulus, difusi tubuler, dan sekresi tubuler  Glomerulus berperan sebagian besar eksresi toksikan (< BM 60 000 atau terikat protein plasma.  Sebagian absorbsi pasif oleh sel tubular  Senyawa polar yang tetap dalam lumen tubular dikeluarkan

 Empedu  Meningkatkan toksisitas bila tidak berfungsi baik  Berperan besar untuk toksikan polar, dan konyugat dengan BM > 300

 Paru  Terjadi secara sederhana melalui difusi membran sel  Terutama untuk toksikan berbentuk gas pada suhu badan  Toksikan yang larut lemak lebih lambat

 Saluran cerna;  Eksresi terjadi melalui difusi  Eksresi bersama caran sekresi lanmbung

 ASI;  Menjadi penting karena menyebabkan intoksikasi pada bayi  Kadar lebih tinggi untuk senyawa asam dan lipofilik

 Keringat/liur  Melalui difusi  Terbatas pada toksikan non polar dan larut lipid  Ditelan dan keluar melalui sal. cerna

Kadar toksikan dalam tubuh  Kadar dalam organ adalah fungsi kadar darah yang merupakan fungsi intensitas pajanan  Ditingkatkan oleh afinitas jaringan dan diturunkan oleh sawar jaringan  Parameter tersering adalah kadar di dalam darah

Instrumen penting dalam toksikokinetik  Kurva hubungan kadar darah dan waktu  Area under the curve Dipengaruhi oleh; Bentuk larutan Derajat keasaman

Biotransformasi toksikan  Proses dari senyawa menjadi metabolit dan konyugat  Bentuk detoksifikasi, juga bioaktivasi  Mekanisme:  Reaksi fase I: oksidasi, reduksi,dan hidrolisis  Reaksi fase II: produksi melalui konyugasi toksikan atau metabolitnya dengan metabolit endogen

 Faktor mempengaruhi:    

Spesies Strain/etnik Usia Jenis kelamin

 Oksidasi  RES terkait pada sistem sitokrom  Vesikel kecil RE dikenal sebagai mikrosom  Disebut juga Microsomal mixed function oxidase (MFO)  Sebagian lain dilakukan oleh fraksi mitokondria (nonmicrosome oxidoreductase)

 Oksidasi mikrosom:       

Oksidasi alifatik Oksidasi aromatik Epoksidasi Deaminasi oksidatif N Dealkilasi O Dealkilasi S Dealkilasi

    

N Oksidasi N Hidroksilasi P Oksidasi Sulfoksidasi Desulfurasi

 Oksidasi nonmikrosom  Oksidasi amin  Dehidrogenasi alkohol dan aldehid

 Reduksi  Lebih bayak terjadi pada bakteri usus  Reduksi mikrosom:  Reduksi nitro: mis; nitrobenzen -> nitrosobenzen -> fenilhidroksilamin -> anilin  Reduksi azo: mis; azobenzen -> anilin

 Reduksi non mikrosom:  Reaksi balik alkohol dehidrogenase

 Hidrolisis;  Berperan untuk toksikan jenis ester, amid, dan fosfat.  Plasma banayk mengandung esterase dan amidase:  Esterase:    

Arilesterase Karboksilesterase Kolinesterase Asetilesterase

 Reaksi Fase II, Konyugasi  Glukuronid;  Diperankan oleh UDP-Glukuronil transferase  Koenzim UDPGA  Jenis Toksikan:     

Alkohol alifatik atau aromatik Asam asam karboksilat Senyawa sulfhidril Senyawa amin

 Sulfat:  Hati, ginjal dan usus oleh Sulfotransferase  Koensim PAPS  Jenis toksikan; fenol, alkohol alifatik, amin aromatik

 Metilasi:  Tidak penting karena sedikit dan konyugatnya tidak larut air  Koensim; S adenosilmetionin

 Asetilase:  Transfer gugus asetil ke amin aromatik dan amin alifatik  Enzim dan koenzim: N-asetil transferase dan asetil koenzim A  Dapat meningkatkan toksisitas

 Asam Amino:  Konyugat asam amino dan ko A  Toksikan; Asam karboksilat aromatik, asam akrilat

 Glutation:  Glutation S-transferase dan co-factor glutation  Konyugat glutation toksikan membentuk turunan N asetilsistein -> eksresi

 Bioaktivasi  Transfer kompleks yang menggunakan jalur degradasi

TUGAS : TOKSIKOLOGI Jelaskan toksikodinamik dan toksikokinetik zat/bahan berikut ini : 1. Arsen (1-3) 8. Mangan (22-24) 2. Kadmiun (4-6) 9. Zinc (25-27) 3. Besi (Iron) (7-9) 10. Benzene (28-30) 4. Merkuri (10-12) 11. Nickel (31-33) 5. Lead (Pb/Timah Hitam) (13-15) 12. Vynil Chlorida (34-36) 6. Berilium (16-18) 13. Eter (37-39) 7. Krom (19-21) 14. Selenium (40-42) Tugas Perorangan, ditulis tangan rapi di HVS ukuran letter Tugas dikumpulkan : 24 Maret 2012