Teza de doctor

MINISTERUL SĂNĂTĂȚII AL REPUBLICII MOLDOVA UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE „NICOLAE TESTEMIȚANU”

Cu titlu de manuscris C.Z.U: 616.831.3-003.9-009.1+612.822.56

ALEXANDRU HANGANU

PARTICULARITĂȚILE CORELATIVE ALE SISTEMULUI MOTOR ȘI CONEXIUNILE INTERCORTICALE ÎN NORMĂ ȘI PATOLOGIE 14.00.13 – NEUROLOGIE Teză de doctor în medicină

Conducător științific: _________________ Stanislav Groppa Membru corespondent al AŞRM Prof. univ., dr. hab. în medicină Autorul:

_________________

CHIȘINĂU, 2012

© Alexandru Hanganu, 2012

2

CUPRINS FOAIA PRIVIND DREPTUL DE AUTOR ADNOTARE АННОТАЦИЯ ANNOTATION LISTA ABREVIERILOR INTRODUCERE 1. ANALIZA SITUAȚIEI ÎN DOMENIUL SISTEMULUI MOTOR

2 6 6 8 9 11

ȘI A CONECTIVITĂȚII 1.1. Organizarea sistemului motor

19

1.1.1. Cortexul motor primar. Anatomie, conectivitate şi funcţie

20

1.1.2. Regiunile premotorii

24

1.1.2.1. Aria premotorie dorsală

25

1.1.2.2. Aria premotorie ventrală

26

1.1.2.3. Aria motorie suplimentară

28

1.1.2.4. Ariile motorii cingulate

32

1.1.3. Secvenţa de activare pentru ariile motorii

33

1.2. Conectivitatea. Studiile de conectivitate în Epilepsie, Maladia Parkinson şi Accidentul Vascular Cerebral 1.2.1. Principii generale

36

1.2.2. Conectivitatea în Epilepsie

38

1.2.3. Conectivitatea în maladia Parkinson

40

1.2.4. Conectivitatea în Accidentul Vascular Cerebral (AVC)

42

1.2.5. Aplicarea TMS și RMN în studierea conectivității

46

1.3. Concluzii

48

2. MATERIAL ŞI METODE 2.1. Criteriile de selecția a subiecților sănătoși

49

2.2. Criteriile de selecție a pacienților

49

2.3. Principiile generale de funcționare ale Stimulării Magnetice Transcraniene (TMS)

50

2.4. Principiile generale de funcționare ale Rezonanţei Magnetice Nucleare (RMN)

52

2.5. Descrierea pacienților și a voluntarilor sănătoși 2.6. Studierea subiecţilor sănătoşi 2.6.1. Conectivitatea funcţională. Studiul 1. Interacţiunea inhibiţiei

3

53

transcalozale asupra facilitării intracorticale la subiecţii sănătoşi

55

2.6.2. Conectivitatea funcțională. Studiul 2. Interacţiunea TMS asupra modificării timpului de reacţie la subiecţii sănătoşi

58

2.6.3. Conectivitatea structurală. Studiul 3. Corelația timpului de reacţie cu grosimea corticală la subiecţii sănătoşi

59

2.7. Studierea pacienţilor cu epilepsie 2.7.1. Conectivitatea funcţională. Studiul 4. Сorelaţia între grosimea corticală şi vârsta la pacienţii cu epilepsie

61

2.7.2. Conectivitatea structurală. Studiul 5. Modificările de grosime corticală la persoanele cu fotosensibilitate în comparaţie cu pacienţii cu epilepsie şi persoanele sănătoase

62

2.8. Studierea pacienţilor cu maladia Parkinson 2.8.1. Conectivitatea funcţională. Studiul 6. Modificările timpului de reacţie la pacienţii cu maladia Parkinson în comparaţie cu subiecţii sănătoşi

62

2.8.2. Conectivitatea structurală. Studiul 7. Modificările de grosime corticală la pacienţii cu maladia Parkinson în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Comparaţia directă şi în dependenţă de timpul de reacţie

63

2.9. Studierea pacienţilor cu AVC 2.9.1. Conectivitatea funcţională. Studiul 8. Modificările timpului de reacţie la pacienţii cu AVC, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi

63

2.9.2. Conectivitatea structurală. Studiul 9. Modificările de structură şi grosime corticală la pacienţii cu AVC în corelaţie cu timpul de reacţie, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi

64

2.10. Metodologia de evaluare

64

2.11. Concluzii

65

3. REZULTATELE CERCETĂRILOR 3.1. Rezultatele studiilor subiecților sănătoși 3.1.1. Conectivitatea funcțională. Studiul 1

67

3.1.2. Conectivitatea funcțională. Studiul 2

68

3.1.3. Conectivitatea structurală. Studiul 3

70

3.2. Rezultatele studiilor pacienților cu epilepsie 3.2.1. Conectivitatea funcțională. Studiul 4

71

3.2.2. Conectivitatea structurală. Studiul 5

71

4

3.3. Rezultatele studiilor pacienților cu maladia Parkinson 3.3.1. Conectivitatea funcțională. Studiul 6

76

3.3.2. Conectivitatea structurală. Studiul 7

77

3.4. Rezultatele studiilor pacienților cu Accident Vascular Cerebral 3.4.1. Conectivitatea funcțională. Studiul 8

80

3.4.2. Conectivitatea structurală. Studiul 9

82

3.5. Concluzii

84

4. ANALIZA REZULTATELOR CU DATELE ALTOR STUDII 4.1. Corelația rezultatelor la subiecții sănătoși cu datele altor studii

85

4.2. Corelația rezultatelor la pacienții cu epilepsie cu datele altor studii

90

4.3. Corelația rezultatelor la pacienții cu maladia Parkinson cu datele altor studii

93

4.4. Corelația rezultatelor la pacienții cu AVC cu datele altor studii

96

4.5. Analizarea rezultatelor între toate grupurile de pacienți

99

4.6. Concluzii

102

CONCLUZII GENERALE

103

RECOMANDĂRI PRACTICE

104

BIBLIOGRAFIE

105

DECLARAȚIA PRIVIND ASUMAREA RĂSPUNDERII

123

CURRICULUM VITAE AL AUTORULUI

124

5

ADNOTARE Hanganu Alexandru, ”Particularitățile corelative ale sistemului motor și conexiunile intercorticale în normă și patologie”, teză de doctor în medicină, Chișinău, 2012. Lucrarea este formată din următoare compartimente: introducere, patru capitole, concluzii generale, recomandări practice și bibliografie din 256 de titluri. Teza este expusă pe 104 pagini de text de bază și este ilustrată cu 34 figuri și 7 tabele. Rezultatele sunt publicate în 8 lucrări științifice. Cuvinte cheie: conectivitatea sistemului motor, epilepsie, parkinson, AVC. Domeniul de studiu: neurologie. Scopul lucrării: este evaluarea corelativă a conexiunilor intercorticale la nivelul ariilor motorii, în normă şi în patologie. Obiectivele sunt: 1. Aprecierea particularităților generale de conectivitate structurală și funcţională în regiunea ariilor motorii la subiecţii sănătoşi. 2. Determinarea tendințelor generale de modificare a conectivităţii structurale și funcţionale în regiunea ariilor motorii la pacienţii cu epilepsie generalizată idiopatică, maladia Parkinson și cu accident vascular cerebral. 3. Aprecierea relațiilor corelative și a tendințelor generale de modificare a conectivității structurale și funcționale în regiunea ariilor motorii la pacienți și la subiecţii sănătoşi. Noutatea și originalitatea științifică: 

Pentru prima dată sunt prezentate interrelaţiile pentru conexiunile funcţionale şi

structurale în regiunea motorie la diferite nivele de afectare cerebrală. 

În premieră este prezentată modificarea grosimii corticale la pacienţii din grupul AVC în

comparație cu subiecţii de control cu evidenţierea micșorării grosimii în regiunea insulei pentru emisfera sănătoasă și mărirea grosimii în această regiune pentru emisfera lezionată. Problema științifică importantă soluționată: Lucrarea prezintă criteriile de bază pentru modificările de plasticitate cerebrală în dependență de localizarea patologiei cerebrale. Semnificația teoretică: determinarea modificărilor de conectivitate a regiunilor motorii pentru diferite nivele de afectare cerebrală. Valoarea aplicativă a lucrării: cunoașterea criteriilor specifice de plasticitate cerebrală pentru diferite nivele cerebrale și diferite patologii, cu adaptarea metodelor de reabilitare și cercetare. Implementarea rezultatelor științifice: adaptarea metodelor de reabilitare și de cercetare ale patologiilor cerebrale în dependență de nivelul de afectare, prin corelația cu criteriile generale de plasticitate și adaptare cerebrală. 6

АННОТАЦИЯ Hanganu Alexandru, „Корреляционные особенности двигательной системы и интеркортикальные связи в норме и в патологии”, диссертация на соискание научной степени доктора медицины, Кишинэу, 2012. Работа состоит из введения, 4 глав, общие выводы, практические рекомендации, библиография включает 256 научных источников. Работа представлена на 104 страницах печатного текста, и иллюстрирована 34 рисунками и 7 таблицами. Результаты опубликованы в 8 научных работах. Ключевые слова: связи двигательной системы, эпилепсия, паркинсон, инсульт. Область исследования: неврология. Цель исследования: является оценка коррелятивных межкортикальных связей моторной области в норме и патологии. 1. Оценка общих черт структурно-функциональных связей в моторной области у здоровых людей. 2. Определение общих тенденций изменения структурных и функциональных связей в моторной области у больных с идиопатической генерализованной эпилепсией, болезни Паркинсона и инсульте. 3. Оценка корреляционного отношения и общие тенденции изменения структурных и функциональных связей в моторной области у больных и у здоровых людей. Научная новизна: 

Впервые представлены взаимосвязи функциональных и структуральных связей в

моторной области на разных уровнях поражения. 

Впервые показана корковая толщина у пациентов перенесших инсульт в сравнении

с контрольной группой, с выявлением уменьшения корковой толщины в области островка для здорового полушария и увеличение толщины в регионе пораженного полушария. Важная научная проблема которая была решена: Работа представляет основные критерии изменения пластичности мозга в зависимости от расположения мозговой патологии. Прикладная значимость: знание конкретных критериев пластичности мозга для различных уровней мозга и различных заболеваний, вместе с адаптацией методов реабилитации и исследования. Внедрение в практику: адаптация методов реабилитации и исследования патологий мозга в зависимости от уровня повреждения, коррелирующим с общими критериями церебральной пластичности и адаптации.

7

ANNOTATION Hanganu Alexandru, „Correlative particularities of the motor system and intercortical connections in healthy and in pathology”, PhD thesis in medicine Chișinău, 2012. This work consists of: introduction, four chapters, general conclusions, practical recommendations, bibliography quotes 256 sources. Thesis is exposed on 104 pages of typed text and is illustrated with 34 figures and 7 tables. Results are published in 8 scientific works. Key words: motor system connectivity, epilepsy, Parkinson, stroke. Research domain: neurology. Aim of study: is to evaluate the correlative intercortical connections of the motor areas in health and in pathology. Objectives are: 1. Assessment of general features of structural and functional connectivity in the region of motor areas in healthy subjects. 2. Determining the general trends of change in structural and functional connectivity in the region of motor areas in patients with idiopathic generalised epilepsy, Parkinson‟s disease and stroke. 3. Assessing the correlative relationships and general trends of change in structural and functional connectivity in the region of motor areas, in patients and in healthy subjects. Research novelty and originality: 

For the first time are presented the interrelations for functional and structural connectivity

in the motor region at different levels of brain damage. 

As a premier is presented the change of cortical thickness in stroke patients compared

with control subjects in the insular region, with thickness decreasing for the healthy hemisphere and increased thickness for the lesioned hemisphere. Important scientific problem that was solved: This work presents the main criterias for cerebral plasticity changes in dependance of the level of cerebral pathology. Theoretical value: determining connectivity changes for motor regions at different levels of cerebral damage. Applied value: knowledge of specific criteria of brain plasticity for different cerebral levels and various pathologies, with adaptation of rehabilitation and research methods. Practical implementation: adaptation of rehabilitation and research methods of brain pathologies depending on the level of damage, by correlation with general criteria for brain plasticity and cerebral adaptation.

8

LISTA ABREVIERILOR AVC – accident vascular cerebral ACC – cortexul cingulat anterior (eng. – anterior cingulate cortex) APB – mușchiul adductor pollicis brevis AMT – pragul activ de repaus (eng. – active motor threshold) ANOVA – analiza variațiilor AS – asincronia de stimulare BA – aria după Brodmann BOLD – parametru al RMNf (eng. – blood oxygenation-level-dependent) CCZ – zona cingulată caudală (eng. – cingulate caudal zone) CMA – aria motorie cingulată (eng. – cingulate motor area) CP – puls de conționare CL – grupul de control (subiecți sănătoși) EEG - electroencefalografia EGI – epilepsie generalizată idiopatică ELT – epilepsie de lob temporal EPI – grupul de pacienți cu epilepsie generalizată idiopatică F2 – cortexul premotor dorsal partea caudală la primate (PMd la oameni) F4 – cortexul premotor ventral partea caudală la primate (PMvc la oameni) F3 – aria motorie suplimentară (SMA) la primate F5 – cortexul premotor ventral partea rostrală la primate (PMvr la oameni) F5ab – aria F5 la nivelul părții posterioare a sulcusului arcuat inteferior F5c – aria F5 la nivelul convexității corticale adiacente a sulcusului arcuat F6 – aria pre-SMA la primate F7 – cortexul premotor dorsal partea rostrală la primate (pre-PMd la oameni) FA – anizotropia fracțională (eng. – fractional anisotropy) FDI – primul mușchi dorsal interoseu (eng. – first dorsal interosseous) ICMS – microstimulare intra-corticală (eng. – intracortical microstimulation) IHI – inhibiția interemisferică IPC – cortexul parietal inferior (eng. – inferior parietal cortex) ISI – intervalul între stimulări (eng. – interstimulus interval) LEV – levitiracetam M1/F1 – cortexul motor primar (M1 – la oameni, F1 – la primate) M1c – cortexul motor, aria caudală 9

M1r – cortexul motor, aria rostrală MD – difuzivitatea medie (eng. – mean difusivity) MEP – potențialul evocat motor (eng. – motor evoked potential) MP – maladia Parkinson PCC – cortexul cingulat posterior (eng. – posterior cingulate cortex) PE/aria 5 – cortexul parietal posterior PET – tomografia cu emisii de pozitroni PMC – cortexul premotor PMd – cortexul premotor dorsal PMv – cortexul premotor ventral PPR – fotosensibilitate / grupul de subiecți sănătoși cu fotosensibilitate QDEC – denumirea modulului de analiză statistică integrat în Freesurfer RCZa – zona cingulată rostrală anterioară (eng. – rostral cingulate zone anterior) RCZp – zona cingulată rostrală posterioară (eng. – rostral cingulate zone posterior) RMN – rezonanţă magnetică nucleară RMNf – RMN funcțional RMT – pragul motor de repaus (eng. – resting motor threshold) RT – timpul de reacție SA – substanța albă SICI – inhibiție intracorticală de interval scurt (eng. – short interval intracortical inhibition) SMA – aria motorie suplimentară (eng. – supplementary motor area) TMS – stimularea magnetică transcraniană (eng. – transcranial magnetic stimulation) TP – puls de testare/ test puls VA – nucleul talamic ventral anterior VApc – nucleul talamic ventral anterior partea parvocelulară VCN – velocitatea conductibilității nervoase VBM – morfometria bazată pe voxeli (eng. – voxel-based morphometry) VPLo – nucleul talamic ventral posterolateral partea orală VL – nucleul talamic ventral lateral VLc – nucleul talamic ventral partea caudală VLo – nucleul talamic ventral partea orală VLP – valproat

10

INTRODUCERE Actualitatea și importanța Plasticitatea neuronală este abilitatea creierului și sistemului nervos de a se schimba structural și funcțional ca rezultat la modificările din mediul intern sau extern. Procesul de plasticitate implică diferite structuri neuronale, variind de la modelare celulară în procesul diverselor implicări informaționale sau aptitudini noi, până la modificări ce determină o restructurare cerebrală. Dacă pe parcursul secolului 20 se considera că structura cerebrală este relativ imuabilă după o perioadă critică din copilăria timpurie, această viziune a fost recuzată de către noile descoperiri care prezintă mai multe aspecte ale procesului de plasticitate chiar și în perioada vârstei adulte [1]. Un fenomen surprinzător de neuroplasticitate este că activitatea cerebrală ce are o expresie pentru o anumită funcție, poate migra spre alte structuri neuronale contribuind la un proces de remodelare ulterioară a structurilor noi. Aceasta poate rezulta datorită unor experiențe obișnuite, dar de asemenea în procesul de recuperare. Există evidențe imperioase despre prezența neurogenezei în creierul adult, iar astfel de schimbări pot persista și până la o vârstă înaintată. Evidența formării noilor conexiuni este în special restricționată la ariile care au suferit schimbări structurale sau funcționale în urma anumitor leziuni, sau în regiunile care sunt utilizate intens în viața cotidiană. Cu toate că neuronii decedează iar procesul de regenerare a noilor celule nervoase este într-o discuție continuă, actualmente există o amplă evidență despre reorganizarea rețelelor sinaptice ale creierului în dependență de anumite experiențe, implicând multiple structuri, inclusiv cortexul cerebral motor [1]. Achiziția abilităților motorii se referă la procesul prin care mișcările produse singure, sau într-o secvență, ajung să fie efectuate fără efort în urma unor practici și interacțiuni cu mediul ambiant. Astfel de comportamente motorii sunt folosite în fiecare zi și sunt astfel importante pentru activitatea noastră zilnică (e.g., a cânta la un instrument muzical, cum este pianul, apucarea obiectelor mici, practicarea sportului). Cercetările actuale efectuate asupra proceselor cognitive și asupra substratului neuronal care mediază capacitatea creierului de a învăța aceste comportamente, au arătat că procesul de învățare a acestor abilități remarcabile urmează câteva faze distincte. La început, în faza timpurie de învățare, are loc o îmbunătățire considerabilă a performanței în cadrul unei singure sesiuni de antrenament. Ulterior urmează faza târzie în care pot fi determinate mai multe acumulări de practică motorie pe parcursul mai multor sesiuni de învățare. Etapa a treia constă într-o fază de consolidare, unde au loc creșteri spontane în performanță iar apoi urmează o perioadă de așteptare de mai mult de 6 ore după efectuarea primei sesiuni de antrenament motor, fără practică adăugătoare pentru cerința motorie, sau în 11

care nu se determină interferențe din partea cerințelor motorii competitive. Faza a patra constă în automatizarea procesului motor, comportamentul motor achiziționat necesită resurse cognitive minimale și este rezistent la interferențe și la efectele timpului. În faza a cincea are loc o retenție în care abilitățile motorii pot fi executate spontan după perioade lungi de pauză fără efectuarea practicii asupra acestei cerințe. În ultimii ani, o pletoră de studii au arătat că anumite structuri cerebrale ce formează sistemele anatomice cortico-striate și cortico-cerebelare, sunt cruciale pentru medierea achiziției și executării performanțelor motorii, în timp ce ele ating diferite nivele de învățare descrise mai sus [2]. Studiile ce au utilizat tehnologia de imagerie cerebrală funcțională cum este tomografia cu emisii de pozitroni (PET) și în special imageria de rezonanță magnetică funcțională (RMNf), au ajutat la identificarea proporțiilor rețelelor neuronale implicate în acest tip de restructurare motorie incrementală și non-declarativă. De asemenea studiile date au contribuit la înțelegerea mai bună a schimbărilor plastice care apar în cadrul acestor sisteme neuronale în timp ce are loc îmbunătățirea performanțelor motorii cu practicarea în cadrul anumitor cerințe. Cu toate că au avut loc astfel de descoperiri, totuși nu a fost prezentat vreun studiu ce ar descrie tendința generală de modelare cerebrală care apare în timpul procesului de restructurare a regiunilor motorii la nivel de conectivitate. Un exemplu de stagnare procesului de restructurare cerebrală, sunt rezultatele studiilor la pacienții cu maladia Parkinson în comparație cu subiecții sănătoși, folosind PET. Rezultatele au arătat că în cadrul unei cerințe de învățare a unei secvențe motorii de tip încercare-eroare, pacienții cu Parkinson necesită să activeze un volum mai mare de cerebel pentru a atinge nivele de performanțe motorii egale cu cele ale subiecților sănătoși. Astfel se sugerează că sistemul cortico-cerebelar este capabil de compensare a conectivității funcționale atunci când funcționarea căilor nigro-striatale este alterată [3]. Restructurarea dată a fost confirmată și în alt studiu, unde s-a raportat modificarea conectivității structurale la nivelul ariilor motorii pentru pacienții cu Parkinson, cu pierderea legăturilor structurale între cortexul motor primar, premotor, aria motorie suplimentară și ganglioni bazali, inclusiv talamusul, iar în procesul de plasticitate s-au inclus apariție unor noi conexiuni cerebelo-corticale cu ariile cortexului motor primar și aria motorie suplimentară. Această discrepanţă de conexiuni normale sugerează că nu doar căile eferente de la ganglionii bazali sunt întrerupte în maladia Parkinson, dar că modelele normale de aferentări spre ganglionii bazali sunt la fel funcţional deteriorate [4]. Pe de altă parte, folosind metode noi de analize ale reţelei cerebrale la pacienţii ce au suportat un AVC, Crofts și col. [5] au determinat prezenţa conectivităţii structurale modificate nu doar în emisfera lezionată, dar şi în emisfera sănătoasă. În studiul său, gruparea indivizilor în 12

conformitate cu rezultatele măsurării conectivităţii structurale a diferenţiat larg pacienţii cu AVC subcortical în emisfera stângă. de subiecţii de control de aceeaşi vârstă, folosind date de la emisfera stângă (lezionată) sau emisfera dreaptă (contralezională), în special când ambele conexiuni directe şi indirecte erau analizate prin folosirea unei măsuri de „comunicabilitate”. Această descoperire a sugerat că în urma AVC-ului, alterările în structura substanţei albe care influenţează valorile reţelei cu privire la eficienţa comunicării, sunt prezente în ambele emisfere. Performanțele comportamentale cât și în specificul conectivității și interrelațiilor neuronale la oameni prezintă o variabilitate interindividuală semnificantă, iar mecanismele ce stau la baza acestei variabilități rămân pe larg necunoscute. Determinarea relațiilor între structura și funcția volumelor corticale ar putea aduce răspunsuri pentru aceste variabilități. Studiile la adulți au determinat că un volum mai mare al cortexului prefrontal corelează cu o prezență mai mică a erorilor [6] și cu o performanță mai bună în abilitățile vizual-spațiale, memoria de lucru [7], performanța memoriei episodice [8] și inteligența fluentă [9], pe când leziunile frontale determină o reducere a performanțelor de inhibiție a răspunsului și pentru alegerea unui scop [10]. Totuși alte studii au determinat lipsa unei asocieri [7] sau o asociere negativă între cortexul prefrontal și diferite caracteristici cognitive [11, 12], determinând o concluzionare că corelația între structura și funcția cortexului frontal la bătrânii cu patologie neurologică generală este preponderent pozitivă, tinerii prezintă frecvent corelații negative iar adulții prezintă corelații mixte. Diferite explicații au fost propuse pentru diferențele în ce privește interrelațiile observate în studiile de conectivitate structurală și funcțională efectuate asupra funcțiilor cognitive de la nivelul temporal (inclusiv hipocampal) în corelație cu regiunile frontale. Relațiile pozitive între structură și funcție în prezența patologiei neurologice a fost explicată în termenii ipotezei ”mai mare e mai bine” i.e., volumele hipocampale și corticale mai mari se consideră să fie egale cu porțiuni rămase mai mari de substrat neuronal funcțional și respectiv ar determina o funcționalitate mai bună [13]. Totuși, la adulții de vârstă medie, diferențele volumetrice mai mici care au fost determinate, ar putea avea origini de dezvoltare non-patologică, care pot avea efecte mai scăzute sau chiar lipsa efectelor funcționale, iar aceasta ar putea fi luat în considerare pentru lipsa asocierii între structură și funcție la populațiile de vârstă înaintată. Asocierile negative între structură și funcție la subiecții tineri a fost explicată în termenii unei reasamblări neurostructurale inadecvate [14]. Datorită faptului că în copilărie micșorările de volum ale substanței cenușii au loc grație reasamblării neurostructurale, regiunile cu volum mare, rămase din timpul acestei perioade, ar putea fi datorate unei reasamblări insuficiente ce cauzează o comunicare neuronală mai slabă. În acest context, s-a propus că la persoanele sănătoase de vârstă înaintată, relațiile 13

dintre structură și funcție ar putea fi mai mult un rezultat al unei reasamblări neurostructurale slabe din timpul dezvoltării [11] și/sau alți factori ce au determinat diferențele pre-existente, decât însăși declinul cognitiv asociat cu vârsta [12], și astfel, relațiile negative ar putea fi observate și la vârsta mai înaintată. Studiul nostru vine să prezinte inițial criteriile generale de organizare cerebrală structurală și funcțională la subiecții sănătoși, preponderent în regiunea ariilor motorii, pentru ca ulterior să putem determina tendințele generale de modificare și adaptare a creierului la nivel de conectivitate, în cazul principalelor modele de patologii cerebrale. Unele studii arată că la persoanele sănătoase, activitatea interemisferică apare sub formă de inhibiţie sau facilitare la intensităţi specifice de stimulare şi la anumite perioade temporale [1517]. Valoarea acestor intensităţi şi nivelul de inhibiţie sau facilitare depinde direct de activitatea conexiunilor transcalozale, viabilitatea ţesutului cerebral şi integritatea căilor transcalozale. De aceea, pentru cercetarea modificărilor de conectivitate funcțională, evaluarea interrelațiilor între activitățile de facilitare și inhibiție la nivelul cortexului motor, este una din opțiunile acestui studiu. Concomitent, variabilitatea interindividuală poate fi valorificată prin testarea capacității de reactivitate la un stimul extern. Se cunoaște că performanța timpului de reacție (RT) variază semnificant între indivizi [18], totuși puțin se cunoaște despre bazele neuronale pentru această variabilitate. Determinarea substraturilor neuronale pentru diferențele interindividuale în performanța RT ar furniza o viziune importantă în mecanismele performanței comportamentale și a vitezei de procesare a informației la sănătoși și în anumite patologii. S-a propus că diferențele interindividuale în performanța RT ar putea fi cauzate de diferențele în fiziologia substanței albe (SA), în special mielinizarea [18]. O mielinizare mărită ar determina o velocitate mai rapidă (sau mai puțin variabilă) a conductibilității nervoase (VCN), ceea ce ar determina un RT mai rapid, astfel fiind o viziune de modificări structurale. Interrelația între VCN și proprietățile fiziologice ale SA, cum este mielinizarea și diametrul axonului, este deja bine stabilită [19]. Datorită faptului că acest parametru poate fi cercetat în scopul analizării modificărilor de conectivitate structurală, noi am utilizat corelarea rezultatelor RT cu grosimea corticală utilizând programa Freesurfer. Diferite concepte de conectivitate anatomică, funcțională și efectivă au fost dezvoltate în anii recenți. Neuroimageria a furnizat cunoștințe bogate despre schimbările cerebrale în cazul mai multor patologii. Cu toate acestea noi încă nu înțelegem dacă aceste schimbări corelează în dependență de diferite nivele de afectare cerebrală. Aceasta se datorează faptului că metodele actuale de cercetare au o capacitate limitată de a discerne capacitățile diferitelor regiuni cerebrale 14

de a se influența între ele. O serie de studii au examinat conectivitatea folosind analizele în baza corelațiilor, pentru a determina similaritățile în variațiile regionale ale activității cerebrale, în baza schimbărilor apărute pentru anumite cerințe concrete [20]. Deși aceste abordări asigură informație importantă despre conectivitate în context comportamentului, coactivările ar putea mai degrabă reflecta relațiile între diferite componente ale cerințelor decât însăși adevărata conectivitate funcțională. De aceea utilizarea unor cerințe simple, precum timpul de reacție, pot aduce răspunsuri mai specifice pentru variațiile de conectivitate funcțională la nivelul ariilor motorii. Noi am aplicat un astfel de protocol pentru a examina schimbările de la nivelul cortexului motor primar prin cercetarea RT la subiecții sănătoși, la pacienții cu maladie Parkinson și la pacienții cu accident vascular cerebral, iar ulterior am comparat aceste schimbări cu scop de a determina variațiile de conectivitate funcțională. Scopul lucrării: este evaluarea corelativă a conexiunilor intercorticale la nivelul ariilor motorii, în normă şi în patologie. Obiectivele sunt: 4. Aprecierea particularităților generale de conectivitate structurală și funcţională în regiunea ariilor motorii la subiecţii sănătoşi. 5. Determinarea tendințelor generale de modificare a conectivităţii structurale și funcţionale în regiunea ariilor motorii la pacienţii cu epilepsie generalizată idiopatică, maladia Parkinson și cu accident vascular cerebral. 6. Aprecierea relațiilor corelative și a tendințelor generale de modificare a conectivității structurale și funcționale în regiunea ariilor motorii la pacienți și la subiecţii sănătoşi. Noutatea ştiinţifică 

Pentru prima dată sunt prezentate interrelaţiile pentru conexiunile structurale în regiunea

motorie la diferite nivele de afectare cerebrală. 

În premieră este prezentată modificarea grosimii corticale la pacienţii din grupul AVC în

comparație cu subiecţii de control cu evidenţierea micșorării grosimii în regiunea insulei pentru emisfera sănătoasă și mărirea grosimii în această regiune pentru emisfera lezionată. 

Un rezultat original este prezentarea schimbărilor la nivelul regiunii parietale superioare

și postcentrale pentru nivelul cortical de afectare cerebrală și pentru cel subcortical.

15



De primă noutate este arătată schimbarea particularităților funcționale de la nivelul ariilor

motorii în dependență de diferite nivele de afectare cerebrală. 

Un rezultat de pionierat este prezentarea rezultatelor de corelație între timpul de reacție și

grosimea corticală la pacienții cu Parkinson și cu AVC. Problema științifică importantă soluționată Lucrarea prezintă criteriile de bază pentru modificările de plasticitate cerebrală în dependență de localizarea patologiei cerebrale Importanța teoretică și valoarea aplicativă a lucrării Teoria de învățare și de schimbare plastică a creierului este bazată pe modificarea structurii și funcției cerebrale. Atât timp cât creierului nu i se prohibează de a-și îndeplini procesele sale obișnuite, el va continua să se adapteze la schimbările externe și interne și va continua să învețe aceste schimbări. Orice modificare la nivel structural va determina o reasamblare funcțională, și invers, modificările la nivel funcțional, care ating un nivel critic, determină și schimbări structurale ale creierului. Cunoașterea funcțiilor creierului este un lucru bun, dar cunoașterea preferințelor de adaptare a creierului este mult mai important, deoarece capacitatea de restructurare cerebrală mai ușor poate fi accelerată conform preferințelor creirului, decât conform unor criterii care nu-i sunt cunoscute. Având în vedere că manifestarea finală a tuturor proceselor cognitive este actul motor, atunci înțelegerea criteriilor generale de plasticitate cerebrală la nivelul ariilor motorii devine o întrebare primordială pentru tratamentul maladiilor cu localizare cerebrală. Lucrarea dată permite de a obţine tendințele generale de plasticitate a creierului și de remodelare a conexiunilor corticale în cadrul diferitelor nivele de afectare corticală, și corelația acestor reasamblări la nivelul sistemului motor. Astfel, valoarea aplicativă a lucrării date constă în modificarea criteriilor generale de tratament și recuperare, în conformitate cu tendințele generale de plasticitate cerebrală. Aprobarea rezultatelor Rezultatele studiului au fost discutate în cadrul mai multor forumuri naționale și internaționale: 

Școala de vară a Mării Baltice pe Epilepsie, ediția 5, Sopot, Polonia. Prezentare științifică ”Cortical thickness differences at epilepsy patients and photosensitivity subjects”.

16



Simpozionul al XII-lea Iași-Chișinău al Neurologilor și Neurochirurgilor, Chișinău, Moldova. Prezentare științifică ”Noțiuni de conectivitate și rezultatele studiilor de conectivitate în epilepsie”.



Simpozionul al XI-lea Iaşi-Chişinău al Neurologilor şi Neurochirurgilor, Iași, România. Prezentare poster ”Combinarea stimulării transcraniene cu curent direct împreună cu stimularea transcraniană magnetică repetitivă de tip exploziv, asupra cortexului motor primar: studiu electrofiziologic”.



Congresul al XIII-lea al Federaţiei Europene a Societăţilor Neurologice (EFNS), Florenţa, Italia. Prezentare poster ”Combining transcranial direct current stimulation with ”bursty” repetitive transcranial magnetic stimulation of the primary motor cortex: an electrophysiological study”.



Simpozium – Controlul Motor şi Cartografia Cerebrală, Centrul Helene Elsass, Copenhaga, Danemarca. Prezentare științifică ”Interaction of transcallosal inhibition over intracortical facilitation”.

Teza a fost discutată și aprobată la ședința comună a Laboratorului Neurobiologie și Genetică Medicală și a catedrei de Neurologie FECMF a USMF ”N. Testemițanu” din 10 noiembrie 2011 (proces verbal Nr 35); ședința Seminarului științific de profil ”Neurologie, Neurochirurgie și Medicină tradițională” (specialitatea 14.00.13) din 9 decembrie 2011 (proces verbal Nr 7). Sumarul compartimentelor tezei Capitolul 1 relatează despre analiza situației în domeniul sistemului motor și a conectivității. Sunt prezentate rezultatele studiilor științifice internaționale cu privire la determinarea exactă a regiunilor motorii secundare, a interrelațiilor între aceste regiuni, criteriile de conectivitatea la nivelul lor și funcția efectuată de ariile motorii secundare și a regiunilor cingulate. În continuare sunt prezentate rezultatele studiilor de definire a noțiunii de conectivitate și a cercetărilor în domeniul schimbărilor de conectivitate structurală, funcțională și efectivă pentru maladiile implicate în cercetare – epilepsia generalizată idiopatică, maladia Parkinson și accidentul vascular cerebral. Având în vedere că teza dată a utilizat pentru cercetare rezultatele achiziționate cu ajutorul rezonanței magnetice nucleare (RMN) și a stimulării magnetice transcraniene, ultima parte a primului capitol prezintă metodele de abordare a cercetărilor de conectivitate cu utilizarea acestor două metode de cercetare.

17

Capitolul 2 prezintă inițial criteriile de selecție pentru grupurile de subiecți sănătoși și grupurile de pacienți. În continuare sunt descrise grupele de studii care au fost utilizate pentru cercetare, inclusiv – vârsta medie, repartizarea pe sexe, corelația vârstelor între grupele cercetate, detaliile grupelor de pacienți (e.g., doar pacienții cu epilepsie generalizată idiopatică, doar pacienți cu maladia Parkinson fără demență etc.), prezența tratamentului medicamentos la grupul de pacienți cu epilepsie, manifestarea clinică a crizelor epileptice ș.a. De asemenea au fost indicate metodele utilizate pentru efectuarea studiilor. La fiecare studiu este descris detaliat metoda de aplicare a stimulării magnetice transcraniene (TMS), paradigmele de cercetare, metodele de înregistrare a semnalelor motorii, metodele de analizare a imaginilor RMN și criteriile de evaluare metodologică ale rezultatelor primite. Capitolul dat se încheie cu prezentarea metodologiei de analizare statistică a rezultatelor primite în urma cercetărilor. Capitolul 3 este format din patru compartimente, în care se prezintă rezultatele cercetărilor pentru fiecare grup de studiu aparte – sănătoși, epilepsie, parkinson și AVC. Rezultatele au fost prezentate inițial pentru cercetările de conectivitatea funcțională și apoi pentru rezultatele studiilor conectivității structurale. Capitolul 4 prezintă o cercetare comparativă a rezultatelor din studiul nostru față de datele din literatură ale altor cercetători. Sunt prezentate viziuni de analiză a schimbărilor care au fost determinate și un aspect de abordare în ce privește criteriile de plasticitate cerebrală în dependență de locul afectării.

18

1. ANALIZA SITUAȚIEI ÎN DOMENIUL SISTEMULUI MOTOR ȘI A CONECTIVITĂȚII Organizarea sistemului motor.

1.1

Cercetările iniţiale asupra funcţiei cortexului motor au început în anii 1950, când neurochirurgul Wilder Penfield din Montreal, a elaborat o procedură chirurgicală pentru a trata epilepsia [21]. Procedura lui iniţială a fost de a testa electric suprafaţa cortexului pacienţilor pentru a găsi aria afectată. În timpul acestor investigaţii el a descoperit că stimularea ariei 4 Brodmann provoacă contracţii musculare localizate. În continuare, a apărut o „mapă motorie” a suprafeţei corpului de-a lungul girusului care cuprinde aria 4 care este cunoscută astăzi ca cortexul motor primar. Următoarea descoperire a fost că stimularea regiunilor care sunt în faţa lui M1 cauzează mişcări mai complexe, şi era necesar de un curent electric mai mare pentru a iniţia mişcările din aceste regiuni. Aceste regiuni corticale premotorii sunt localizate în aria 6 după Brodmann. Astăzi cortexul motor poate fi divizat în felul următor: 

Cortexul motor primar (M1), responsabil de generarea impulsurilor nervoase ce controlează executarea mişcărilor.



Cortexurile motorii secundare: o

Cortexul premotor (PMC), responsabil de ghidarea motorie a mişcării şi controlul muşchilor proximali ai corpului şi muşchilor trunchiului. Este constituit din:

o



Cortexul premotor dorsal (PMd)



Cortexul premotor ventral (PMv)

Aria motorie suplimentară (SMA), responsabilă de planificarea şi coordonarea mişcărilor complexe cum ar fi cele care necesită ambele mâini.

o

Cortexul parietal posterior, responsabil de transformarea informaţiei vizuale în comenzi motorii.



Alte regiuni implicate în activitatea motorie – cerebelul, ganglionii bazali, regiunile cingulate.

Organizarea de bază a regiunilor motorii este următoarea: A. Gradientul Posterior-spre-Anterior -

„Simplu” – spre – „Complex” (mai multe surse susţin acest punct de vedere)

-

Ariile posterioare sunt active în cazul mişcărilor „Simple” (coordonări spaţiale sau/şi temporale de bază sau învăţate. e.g., când mişcarea este o rutină)

-

Ariile mai anterioare devin active în cazul mişcărilor mai „Complexe” (misiuni cu cerinţe motorii/cognitive adiţionale sau noi. e.g., când mişcarea nu este o rutină) 19

B. Gradientul Ventrolateral-spre-Dorsomedial [22-24] -

„Ghidare exteroceptivă” – spre – „ghidare interoceptivă”

-

Ariile ventrolaterale sunt folosite când mişcarea este ghidată de triggeri exteroceptivi (vizuali, auditivi)

-

Ariile dorsomediale sunt folosite când mişcarea este ghidată de „triggeri interni” – care ar putea reprezenta circuite interne de feedback (e.g., ganglionii bazali) şi/sau proprioceptivi.

-

Opinii alternative: Există mai multe similarităţi decât diferenţe între ariile premotorii Diferite arii premotorii sunt bune pentru activităţi diferite, dar nu sunt atât de uşor categorizate după cum propun Passingham şi col.

1.1.1. Cortexul motor primar Cortexul motor primar (M1 sau aria 4 sau F1 la maimuţe) este localizat în gyrusul precentral. Aici este originea pentru majoritatea fibrelor tractului corticospinal şi a unui număr mare de fibre corticobulbare. Girusul precentral este în faţa girusului postcentral, de la care este separat prin sulcusul central. Marginea lui anterioară este sulcusul precentral, în timp ce hotarul inferior este fisura laterală (fisura Silvius). Medial se continuă cu lobul paracentral. Funcţional straturile cortexului cerebral pot fi divizate în trei părţi. Straturile supragranulare (I-molecular, II-granular extern, III-piramidal extern) reprezintă începuturile şi terminaţiile conexiunilor intracorticale. Porţiunea supragranulară este foarte dezvoltată la oameni şi permite comunicarea între emisfere. Stratul granular intern (IV), recepţionează conexiunile talamocorticale, în special de la nucleii talamici specifici şi este bine evidenţiat în cortexul senzorial primar. Straturile infragranulare (V şi VI), conectează primordial cortexul cerebral cu regiunile subcorticale şi anume aceste straturi sunt cel mai bine dezvoltate în ariile corticale motorii. Din stratul piramidal intern (V) se pornesc toate proiecţiile corticale eferente principale către ganglionii bazali, trunchiul cerebral şi măduva spinării. Stratul fuziform, sau multiform (VI) se proiectează în special către talamus. Cortexul motor are straturi granulare extrem de mici, sau ele pot lipsi, şi această regiune se mai numeşte „cortexul agranular al lobului frontal”. Celulele piramidale sunt tipul principal de celule din cadrul straturilor III şi V. Aceste celule pot fi extrem de mari în stratul V al cortexului motor, şi emit majoritatea fibrelor corticobulbare către nucleii motori ai nervilor cranieni şi fibrelor corticospinale către neuronii motori inferiori alfa din cornul anterior (ventral) al măduvei spinării. Cele mai mari dintre celulele piramidale se numesc „Celule Betz” (dimensiunile lor pot atinge până la 100 m în diametru, pentru

20

comparaţie, fotoreceptorii bastonaşe sunt de cca 3 m), care împreună cu axonii, reprezintă neuronul motor superior. Studiile asupra cortexului maimuţelor din lumea nouă (Aotus trivirgatus) au propus divizarea a cortexului motor în aria rostrală (M1r) şi aria caudală (M1c), exceptând zona feţei [25]. S-au determinat diferenţe de citoarhitectonică (celulele piramidale din stratul V din M1r sunt mai mici decât în M1c), de conectivitate (M1r este conectat preponderent cu cortexul motor non-primar şi cu cel somatosenzorial, M1c doar cu cortexul somatosenzorial) şi de proprietăţi electrofiziologice (pragurile de microstimulare intracorticală sunt mai mari în M1r). La maimuţa din lumea veche (Macaca), aria 4 prezintă o arhitectonică omogenă, totuşi studiile arată că partea sa caudală şi rostrală au conexiuni talamice diferite [26] şi posibil sunt funcţional diferite [27]. La oameni, părţile anterioară/rostrală (4a) şi posterioară/caudală (4p) ale ariei 4 sunt nu doar funcţional diferite, dar de asemenea prezintă o citoarhitectonică diferită şi particularităţi neurochimice. Aceste două arii au fiecare câte o reprezentare somatotopică a policelui, indexului şi posibil degetului mijlociu [28]. Informaţia despre conectivitatea între ariile motorii vine în special de la studierea primatelor, şi există puţină evidenţă directă pentru a confirma dacă acelaşi patern de conectivitate e prezent la oameni. Partea rostrală a ariei F1 primeşte principalele aferenţe talamice de la nucleus ventralis pars oralis (VLo) plus contribuţii mai mici din partea nucleus ventralis posterolateralis pars oralis (VPLo), şi nucleus ventralis lateralis pars caudalis (VLc). Partea caudală a F1 este inervată preponderent de VPLo, plus contribuţii mai mici de la VLo [26]. Terminaţiile talamocorticale sunt prezente în toate straturile ariei F1, fiind mai dense în stratul III şi în profunzimea stratului V [29]. Aferenţele corticocorticale spre aria mânii din F1 vin preponderent din SMA, urmate de cortexul premotor lateral şi ariile 1, 2 şi 5 [30]. La macaca F1 primeşte aferentări din partea cortexului parietal, cortexului premotor şi talamus [22]. Majoritatea aferenţelor vin din cortexul parietal (37%), inclusiv proiecţiile directe din partea cortexului somatosenzorial primar (în girusul postcentral) şi de la cortexul somatosenzorial secundar (în partea superioară a sulcusului lateral). Sunt de asemenea proiecţii directe de la regiunile cortexului parietal posterior care furnizează F1 cu informaţie despre schimbarea în poziţia articulaţiilor. F1 de asemenea recepţionează aferentări de la ariile corticale motorii non-primare (27%), inclusiv proiecţiile somatotopice de la PMC dorsal, SMA şi ariile motorii cingulate (CMA). Din partea talamusului F1 recepţionează aferentări (36%) în special din partea grupului de nuclei talamici ventroanteriori (VA) şi ventro-laterali (VL). Aceste conexiuni furnizează indirect F1 cu informaţie din partea ganglionilor bazali prin VA şi din partea cerebelului prin VL. 21

Proiecţiile subcorticale îşi au originea de la celulele piramidale din stratul V (excepţie unele fibre corticostriate din stratul III şi majoritatea fibrelor corticotalamice din stratul VI [31]). În stratul V, este o structurare a neuronilor de la suprafaţă către profunzime, care se proiectează spre striat, mezencefal, trunchiul cerebral şi măduva spinării [32]. Proiecţiile descendente motorii îşi au originea din diferite regiuni ale cortexului somatosenzorial. În contrast cu studiile mai vechi [33], tractul corticospinal îşi are originea nu doar din aria F1. Studiile mai recente cu injectarea de aglutinină din germeni de grâu au determinat că 50% din fibre provin din cortexul motor primar, 15-20% din ariile cingulate motorii, 10-20% din SMA şi 10-20% din cortexul premotor lateral [34]. Rolul circuitelor din cortexul parietal posterior (aria 5, PE) către F1 (M1) se pare că este de a furniza F1 cu informaţie despre localizarea părţilor corpului, necesară pentru controlarea mişcării membrelor şi altor părţi ale corpului. Noţiunea că PE-F1 este un circuit scheletomotor, este susţinută de datele anatomice, care arată că PE nu primeşte aferentări vizuale, în contrast cu lobulul parietal superior [35]. F1 este aria care joacă un rol important în segmentarea acţiunilor planificate de alte arii motorii în mişcări elementare, şi este practic unică printre ariile motorii în controlarea independentă a mişcărilor degetelor [23].

Fig. 1.1. Reprezentarea schematică a conexiunilor majore între ariile motorii corticale şi subcorticale. Ganglionii bazali şi cerebelul formează conexiuni reciproce cu ariile motorii corticale. Talamusul transmite informaţia de la ariile subcorticale către ariile motorii ale cortexului. Informaţia de la ganglionii bazali este transmisă prin VA, şi informaţia de la cerebel prin VL. (Prescurtări: Gpi=globus pallidus, pars interna; SNpr=substantia nigra pars reticulata; SNpc=substantia

nigra

pars

compacta;

nSTR=neostriatum;

PFC=cortexul

prefrontal;

PMC=cortexul premotor; M1=cortexul motor primar; VA=nucleul ventral anterior al talamusului; VL=nucleul ventral lateral al talamusului. Funcţia. Aria M1 este organizată somatotopic. Fiecare parte a corpului ocupă o anumită arie. Volumul de materie cerebrală atribuită pentru o anumită parte a corpului, reprezintă volumul de control pe care cortexul motor primar o efectuează asupra acestei arii. Astfel aria

22

mânii, degetelor, limbii, buzelor au o reprezentare mai mare decât ariile pentru trunchi şi picioare, ale căror muşchi sunt relativ simpli. Această aranjare, elucidată de Wilder Penfield şi col., este denumită homunculus motor (latină: omul mic). Funcţia de bază a cortexului motor primar este de a genera impulsuri neuronale care controlează executarea mişcărilor. Se presupune că aria M1r este preferenţial implicată în stadiile timpurii ale mişcării, inclusiv ajustarea posturală pentru a menţine echilibrul, pentru a ajunge la obiecte şi în aranjarea timpurie a degetelor pentru a corespunde obiectului. M1c ar putea fi implicată preponderent în stadiile târzii ale mişcării (când feedback-ul cutanat şi kinestetic este crucial) inclusiv ajustarea fină a degetelor [25]. Experimentele lui Penfield au prezentat o structură destul de directă a relaţiilor cortex – periferie: scopul M1 este de a conecta creierul cu neuronii motori periferici prin intermediul măduvei spinării pentru a determina contractarea unor muşchi concreţi. Acelaşi muşchi este de obicei reprezentat pe regiuni mari ale M1, şi există o suprapunere în reprezentarea somatotopică a diferitelor regiuni ale corpului. Astfel neuronii M1 nu formează simple conexiuni cu neuronii motori periferici. Un singur neuron M1 formează sinapse şi ramificări cu multiple grupuri de neuroni spinali şi astfel poate determina contracţia mai multor muşchi [21], prezentând o divergenţă de eferenţe. Pe de altă parte se observă o convergenţă, pentru că eferenţele de pe un teritoriu mare al F1, se converg la nivelul neuronilor spinali care controlează muşchii şi determină mişcarea doar a unei părţi a corpului [24]. Pentru a determina modul de acţiune al M1, Georgopoulos a studiat maimuţele în timp ce ele foloseau o mână pentru a arăta ţintele cu diferite localizări în spaţiu. Studiul arată că unii neuroni singulari vor răspunde la o serie de direcţii ţintă dar într-o rază restricţionată. Astfel celulele din M1 codifică direcţia de atingere şi de asemenea activitatea muşchilor unitari. Totuşi, o singură celulă nu poate codifica cu acurateţe direcţia de atingere pentru că suprafaţa sa de acţiune este prea mare [36]. Georgopoulos a arătat că pentru a efectua o direcţionare specifică, e necesar ca direcţia ţintă şi stimularea neuronilor sa fie sumate împreună ca vectori, iar suma va prezice cu acurateţe direcţia finală de atingere a maimuţei. El a determinat prezenţa unei rotaţii mentale a vectorului populaţional atunci când maimuţei i s-a cerut să indice spre un unghi al ţintei: vectorul populaţional a indicat iniţial direct către ţintă, şi apoi s-a „rotit” rapid până când a indicat spre unghiul cerut [36]. Geyer și col. sugerează trei concluzii importante despre funcţia F1 asupra mişcărilor voluntare: (1) o mare parte a cortexului motor este activ la fiecare mişcare, (2) activitatea fiecărei celule reprezintă un „vot” singular pentru o anumită direcţie de mişcare, şi (3) direcţia de mişcare este determinată de o medie a tuturor voturilor înregistrate de fiecare celulă din populaţie. 23

1.1.2. Regiunile premotorii M1 activează în asociere cu ariile premotorii pentru a planifica executarea mişcărilor. Aceste arii sunt implicate în planificarea acţiunilor (împreună cu ganglionii bazali) şi rafinarea mişcărilor în baza informaţiei senzoriale (împreună cu cerebelul). Ariile premotorii în lobul frontal au substratul anatomic de a influenţa răspunsul motor, atât prin conexiunile cu M1 cât şi prin proiecţii directe la nivelul măduvei spinării (e.g. [34]). La maimuţe lobul frontal conţine şase arii premotorii bine definite. Prezenţa ariilor analogice la oameni a fost determinată în urma studiilor de imagerie funcţională [37, 38]. Totuşi definirea ariilor premotorii la oameni încă nu este finisată. Unele asocieri între anatomie şi funcţie propuse în trecut [37] au fost validate de datele recente de imagerie [39]. Tabel 1.1. Nomenclatura şi Localizarea (adaptat după Geyer, 2000 [24]):

PMd-caudal SMA PMv-caudal PMd-rostral Pre-SMA PMv-rostral

A

Brodmann 1909

Vogt, Vogt 1919

von Bonin, Bailey 1947

Barbas, Pandya 1987[40]

6 6 6 6 6 6

6a 6a 6a 6a 6a 6b,b

FB FB FBA FC FC FCBm

6Dc 6Dc 6Va 6Dr MII 6Vb

B

Matelli și col. 1991[41] F2 F3 F4 F7 F6 F5

C

Fig. 1.2. Schema generală folosită pentru clasificarea subunităţilor sistemului motor uman în această teză. (A) Ariile corticale umane definite conform Brodmann cu subdiviziunea adăugătoare pentru aria 6, după Vogt şi Vogt. SF=sulcus superior frontal, IF=sulcus inferior frontal. (B, C) Divizarea actuală aproximativă a ariilor motorii. M1=cortexul motor primar; PMC=cortexul premotor; SMA=aria motorie suplimentară, RCZ=zona cingulată rostrală, CCZ=zona cingulată caudală, d=dorsal, v=ventral, r=rostral, c=caudal, a=anterior, p=posterior. Figura adaptată după Rizzolatti și col. (1998)[23], Picard și col. (2001)[42].

24

1.1.2.1. Aria Premotorie Dorsală (PMd) Majoritatea autorilor au subdivizat PMd în două arii, una caudală (F2 la primate și PMd propriu la oameni) şi una rostrală (F7 la primate și pre-PMd la oameni [42]). Limita între aceste arii este aproximativ la nivelul genu sulcus arcuat (la primate). Această parcelare este susţinută de rezultatele histochimice [43], citoarhitectonice [41] şi cel mai recent imunohistochimice prin distribuţia proteinelor neurofilamentare cu anticorpi monoclonali SMI-32 [44]. Limita dorsală de trecere din F1 spre F2 este aproximativ la nivelul sulcusului precentral superior. Aici are loc o scădere bruscă a numărului de celule gigante Betz şi o creştere a pragului pentru microstimulare intra-corticală (ICMS – intra-cortical microstimulation). Cortexul premotor primeşte conexiuni din partea cortexului senzorial asociativ la fel ca şi feedback de la ganglionii bazali prin nucleii VA și VL ai talamusului. Stimularea electrică a acestei arii produce mişcări mai complexe şi este necesară o intensitate mai înaltă de stimulare decât pentru mişcările simple din M1. Aria F2 este ţinta conexiunilor din putamen şi pallidum (prin nucleul VLo), pe când partea ventrală a F7 primește aferenţe de la nucleul caudat (prin nucleul talamic ventral anterior partea parvocelulară (VApc)). Aria dorsală a F7 este parte din circuitul oculomotor subcortical [45]. Aria F2 este conectată cu aria F1, dar nu cu cortexul prefrontal. Aria F7 este puternic conectată cu cortexul prefrontal, dar nu are conexiuni directe cu F1 [40]. F2 şi F7 primesc multe aferentări corticale de la cortexul parietal posterior, care sunt baza anatomică a unor circuite parieto-frontale [23]. Aria F2 (PMd) trimite proiecţii la nivelul M1 şi proiecţii descendente spre măduva spinării [34, 40, 46, 47]. Aria F7 se proiectează la nivelul colliculus superior (preponderent de la aria dorsală a F7), spre formaţiunea reticulară din trunchiul cerebral [24, 48-50] și prezintă interconexiuni substanţiale cu cortexul prefrontal [48]. F7 nu se proiectează spre M1 sau spre măduva spinării [34, 40, 46, 50] şi nu prezintă interconexiuni substanţiale cu F2 [51], iar rezultatele studiilor de imagerie funcţională sugerează că porţiunea rostrală a PMd este mai mult implicată în procese cognitive decât motorii [52]. Funcţia. Studiile neuroimagistice şi cercetările proprietăţilor neuronale indică faptul că PMd este primordial implicat în aspecte de pregătire şi generare a mişcării [53]. Se presupune că funcţia de bază a PMd este de selectare a acţiunii în baza ţintelor arbitrare, astfel funcțiile PMd sunt: 1. Primirea semnalelor proprioceptive – postura statică a mânii influenţează rata impulsurilor de activare [54]. 2. Primirea semnalelor de observare - 79% din activitatea perioadei de reţinere este modulată de poziţia ochiului în orbită. Se aplică doar pentru F2 [55]. 25

3. Primirea instrucţiunilor, memorarea lor şi apoi în perioada de activității timpurii asociate cu mişcarea, are loc corelarea informației cu direcţia ţintă (dar nu corelează cu direcția de mișcare a membrului – activitatea asociată cu direcţia membrului este mai specifică pentru M1) [56]. 4. PMd prezintă activitate de localizare a stimulului chiar dacă localizarea nu este o cerință a experimentului [57]. 5. PMd reflectă semnificaţia motorie a stimulilor vizuali nespaţiali. Astfel activitatea asociată cu instrucţiunea şi cu memorizarea mișcării este influenţată de necesitatea unei mişcări [58] şi de caracteristica mişcării [57]. 6. Activitatea PMd se dezvoltă în timpul învăţării unei hărţi noi arbitrare, de răspuns la un stimul. În timpul experimentului, activitatea PMd a fost diferită pentru răspunsurile timpurii corecte (alese prin ghicire) şi răspunsurile tardive (după ce este învăţată regula nouă de răspuns la stimul) [59]. 7. Semnalele motorii generate în PMd (de pregătire şi comandă) depind de cerinţă şi de context. Activitatea ariei PMd asociată cu mişcarea, are o preferință pentru secvenţele vizual ghidate. Când aceeaşi secvenţă este ghidată din memorie (i.e., fără instrucţiuni vizuale), puţine celule PMd prezintă activitate asociată cu mişcarea [60]. Cercetarea funcțiilor specifice pentru ariile F2 și F7 au arătat că regiunea F2 prezintă o funcție dominantă pentru inițierea mișcării și memorarea ei, pe cât aria F7 arată răspuns pozitiv la efectuarea instrucțiunilor. Răspunsurile senzoriale de asemenea au înregistrat rezultate diferite. Aria F2 analizează răspunsurile proprioceptive, tactile și vizualizarea membrului, pe când aria F7 răspunde la stimulii vizuali, dar nu cei care implică mișcarea propriului membru. În cazul lezării sau inactivării acestor regiuni, este specifică dereglarea asocierii condiționare (nu are loc cartografierea arbitrară a stimulului) [61] 1.1.2.2. Aria Premotorie ventrală (PMv) Cortexul premotor ventral este cortexul frontal total agranular dorsal de câmpul vizual frontal însă localizarea precisă şi limitele sale nu sunt bine definite [38]. Modelele de coloraţie cu citocrom oxidaza au corespuns bine cu parcelarea citoarhitectonică a lui von Bonin şi Bailey (1947)[43]. Folosind această parcelare, PMv este divizat de o linie de la începutul sulcusului arcuat până la ramura descendentă a sulcusului precentral inferior (gropiţa inferioară precentrală la primate [23]) în ariile F4 caudal (sau PMvc) şi F5 rostral (sau PMvr). Aria F5 a fost în continuare subdivizată în baza cercetărilor citoarhitectonice şi imunohistochimice în porţiuni mici localizate pe partea posterioară a sulcusului arcuat inferior (F5ab – arcuate bank) şi pe convexitatea corticală adiacentă a sulcusului arcuat (F5c, sau convexitală) 26

Aria F4 a fost definită datorită prezenței unui patern de coloraţie mai mult similar cu cel al M1, dar cu mai puţine celule în stratul V şi un strat III mai palid [44]. Microstimularea şi înregistrările unităţilor singulare arată reprezentarea mişcărilor pentru mână, braţ, gât, faţă şi gură. Mişcările pentru braţ şi mişcările axiale sunt localizate mai medial, mişcările oral-faciale sunt localizate lateral [62]. Neuronii induc descărcări pentru anumite reprezentări oral-faciale în dependenţă de efectuarea mişcării spre corp sau dinspre corp. Aproape că nu se înregistrează reprezentări ale mişcărilor distale. Aceşti neuroni sunt în mare parte bimodali (56%) somatosenzoriali (câmpuri mari de recepţie pentru mână, faţă sau partea superioară a corpului) şi prezintă câmpuri vizual receptive (în spaţiul peri-personal, în înregistrările câmpurilor tactile). Majoritatea câmpurilor vizual receptive răspund preferenţial la stimulii direcţionaţi spre câmpurile tactil receptive. Câmpul vizual receptiv de asemenea rămâne asociat cu câmpul tactil receptiv când se schimbă poziţia corpului [63]. Neuronii unimodali (44%) – sunt tipic tactili, nu prezintă aproape nici un răspuns vizual, şi au aceeaşi caracteristică somatosenzorie ca neuronii bimodali. F5ab ar putea fi divizată în trei părţi în dependenţă de diferite coloraţii [45]. În această regiune se modifică grosimea stratului semigranular (IV), iar imunohistochimic se modifică numărul celulelor cu anticorpi monoclonali SMI-32 în stratul III şi prezenţa celulelor piramidale din stratul V, similare dar independente faţă de cele din M1. La primate, în aria F5 au fost descrise două tipuri de neuroni, care au răspunsuri unice la stimulii vizuali: neuronii „canonici” şi neuronii „oglindă” (eng. - mirror) [23, 24]. Neuronii canonici se găsesc mai mult în aria F5ab iar neuronii mirror sunt localizaţi preponderent în aria F5c [64]. La nivel cortical aria F5 (în special aria F5c) primeşte aferentări de la cortexul prefrontal, dar aria F4 nu primeşte. F4 este mai puternic conectată cu F3 (SMA) decât cu F6 (pre-SMA). În contrast F5 este mai puternic conectată cu F6 decât cu F3. Doar o mică subregiune din F5 trimite conexiuni spre F1, pe când aproape toată aria F4 se proiectează spre F1 [51]. La nivel subcortical F4 primeşte aferentări talamocorticale de la VLo şi aferenţe striopalidale prin VLo, iar adăugător de la VLc şi VPLo. În contrast, F5 recepţionează aferenţe cerebelare prin aria X Olszewski (1952). Proiecţii adăugătoare se ridică la F5 din VPLo şi VLc [24]. La nivelul truncular şi medular, F4 dorsal (reprezentarea pentru mână) trimite proiecţii spre formaţiunea reticulată şi măduva spinării la nivel cervical. F4 ventral (reprezentarea pentru faţă) trimite proiecţii spre nucleul facial [34, 47]. De asemenea F4 şi F5 primesc aferentări bogate de la cortexul parietal posterior. F4 primeşte conexiuni predominant de la aria ventrală intraparietală ( localizată la fundul sulcusului 27

intraparietal). F5ab este puternic interconectată cu aria anterioară intraparietală, iar F5c primeşte predominant conexiuni de la aria din regiunea părții anterioare din lobulul parietal inferior (PF). Funcţia. Studiile la oameni şi primate sugerează că PMv este implicat în planificarea şi executarea mişcărilor mânii [65]. Aria F4 este organizată în mod somatotopic, mişcările mânii sunt reprezentate dorsal iar ventral sunt mişcările oro-faciale. La stimularea F4 pot fi provocate preponderent mişcări proximale ale mânii, şi aceste mişcări sunt mai complexe, şi F4 nu se activează la mişcarea distală a mânii [62]. Mulţi neuroni din F4 sunt bimodali şi au arii de receptivitate somatosenzorială pentru faţă, gât, trunchi sau mâini. Apropierea obiectelor sunt cei mai eficienţi stimuli vizuali, iar creşterea velocităţii stimulului de obicei măreşte profunzimea ariei de receptivitate. Aria de receptivitate vizuală se mişcă atunci când maimuţa îşi schimbă poziţia, astfel în aria F4 spaţiul este codificat în coordonate specifice pentru părţile corpului [62, 63]. În aria F5 la fel este o organizare somatotopică. Dorsal sunt mişcările mânii şi ventral mişcările oro-faciale. În contrast cu F4, F5 codifică preponderent partea distală a mânii [62]. Neuronii canonici din F5ab au fost subdivizaţi în clase, în dependenţă de acţiunea care este eficientă în stimularea lor: de apucare, de ţinere, de tragere, de manipulare [66]. Ei se descarcă la prezentarea vizuală a obiectelor tri-dimensionale de diferite dimensiuni şi forme, chiar dacă nu se permite nici o acţiune asupra obiectului [67]. Astfel o funcţie a neuronilor F5ab este transformarea proprietăţilor aproximative ale obiectelor 3D într-o anumită construcţie a mânii. De fiecare dată când este observat un obiect, caracteristicile lui vizuale sunt “traduse” într-un vocabular al acţiunilor motorii [67]. Inactivarea independentă reversibilă a F5ab provoacă incapacitatea de construcţie a mânii în timpul apucării, cu o necorespundere între caracteristicele obiectului ce trebuie să fie apucat şi aranjarea mişcărilor degetelor [68]. În aria F5c sunt localizaţi neuronii oglindă care sunt activi când maimuţa priveşte pe altcineva cum efectuează o anumită acţiune, şi atunci când ea singură execută o acţiune similară. Simpla observare a persoanei sau a obiectului nu provoacă descărcare. Răspunsul vizual necesită o interacţiune între persoană şi obiect, pentru că la apucarea obiectului cu un alt obiect (e.g. forceps) neuronii oglindă nu se activează. Pe de altă parte, neuronii sunt activi când maimuţa va apuca obiectul în întuneric, ceea ce arată că neuronii oglindă codifică un program motor care nu este provocat de un feedback vizual [64]. 1.1.2.3. Aria Motorie Suplimentară (SMA) Termenul de “arie motorie suplimentară” a fost introdus de Woolsey și col. în 1952 [69]. Între 1985-1992 se face distingerea între SMA şi pre-SMA (F3/F6 la primate) prin mai multe 28

criterii - histochimic [43], citoarhitectonic [41], de conectivitate [70] şi fiziologic [71]. La primate F3 se începe aproximativ de la nivelul antero-posterior al gropiţei superioare precentrale. Aici are loc o creştere a densităţii celulare în stratul III inferior şi partea superioară a stratului V. Celulele gigante Betz sunt prezente doar în partea caudală a ariei F3, la graniţa cu F1. În F3 este o creştere a pragului pentru ICMS cu mai mult de 15 microamperi. La primate graniţa între F3 şi F6 este aproximativ la 2 mm anterior de nivelul antero-posterior al genu sulcus arcuatus, ceea ce este aproximativ la nivelul comisurei anterioare la oameni [37]. La acest nivel are loc o reducere a microexcitaţiei (pragul mai mare de 30 microamperi) şi o creştere a prevalenţei răspunsurilor vizual senzorii. F6 este clar laminată iar una din caracteristicile sale este un strat V întunecat şi bine demarcat de straturile III şi VI. La graniţa rostrală a ariei F6 devine evident un strat IV incipient. Graniţa între F3/F6 şi regiunea cingulată este la mijlocul părţii dorsale a sulcusului cingulat. Un studiu prezintă diferenţe ale caracteristicelor citoarhitectonice şi proprietăţilor funcţionale pentru regiunea SMA, şi împarte această regiune în două părţi – SMA rostral şi SMA caudal [72]. Se presupune că aceste regiuni au evoluat de la acelaşi precursor, anatomic similar cu F3 la primate, ca consecinţă a procesului de diferenţiere a unei arii în două arii [73]. F3 primeşte aferenţele talamice principale de la VLo, pe când F6 primordial de la VApc, aria X şi nucleul talamic medial dorsal [45, 74]. Ambele arii sunt elemente ale diferitelor circuite motorii subcorticale. Aria F3 este ţinta de la putamen şi pallidum (prin nucleul VLo), iar aria F6 primeşte aferenţe de la caudat (prin VApc) [75] şi de la cerebel [76]. Aferenţele corticale către aria F3 îşi au originea predominant din F2 şi F4 (~25%), ariile F5, F6 şi F7 (~20%), cortexul somatosenzorial secundar şi ariile parietal posterioare (~20%), cortexul cingulat (~20%) şi F1 (~20%). Aria F6 este preponderent conectată cu aria F5 şi F7 (~40%), cortexul prefrontal (~20%), cortexul cingulat (~20%), ariile F2, F3 şi F4 (~15%) şi ariile parietale posterioare şi sulcusul temporal superior (~5%). Aria F6 nu este conectată cu F1 [24, 51, 74]. Aria F3 trimite proiecţii la nivelul M1 iar proiecţiile descendente ajung la segmentele toracolombare din partea caudală a F3 și la segmentele cervicotoracice ale măduvei spinării din partea rostrală [34, 40, 46, 47]. SMA (F3) nu prezintă interconexiuni substanţiale cu cortexul prefrontal [48]. Neuronii din regiunea SMA (ca și cei din PMd) sunt primordial implicaţi în aspecte ale controlului motor [24]. În aria F6 îşi au originea doar proiecţiile corticobulbare. Totodată F6 nu se proiectează spre M1 sau spre măduva spinării [34, 40, 46, 50] și nu prezintă conexiuni substanțiale cu F2 sau cu F3 [51] având astfel multe în comun cu aria F7. F6 (ca și F7) se proiectează la nivelul colliculus superior şi spre formaţiunea reticulară din trunchiul cerebral [24, 48-50] iar rezultatele studiilor 29

de imagerie funcţională sugerează că pre-SMA (F6) şi porţiunea rostrală a PMd (F7) prezintă o implicare mai puternică în procesele cognitive decât cele motorii [52]. De asemenea SMA are conexiuni cu SMA contralateral și nu există suprapunere în proiecţiile ariilor parietale cu F6 şi proiecţiile M1-SMA [47-49, 74]. Funcţia. Aria F3 este organizată somatotopic. Reprezentările sunt sub forma a două benzi, aria pentru mână fiind în partea rostrală, iar pentru picior în partea caudală. O altă reprezentare mai mică oro-facială este localizată mai rostral, la graniţa cu aria F6. F6 conţine doar o reprezentare somatotopică a mânii [77]. Studiile sugerează că SMA este implicată mai mult în organizarea temporală a mişcărilor şi planificarea secvenţelor învăţate [78]. Aceasta este regiunea potenţialului de pregătire care începe cu o secundă înainte ca mişcarea să fie iniţiată. Stimularea SMA creează necesitatea de mişcare. Leziunile bilaterale ale SMA blochează toate mişcările şi cauzează paralizie flască. Leziunile unilaterale provoacă inabilitatea de a iniţia mişcările (abulia). SMA este implicată în activitatea de peri-mişcare (definită ca activitatea imediat înainte de mişcare, în timpul ei sau imediat după [79]). O mare parte din celulele SMA (41%) au doar activitatea de peri-mişcare. Activitatea este similară cu cea observată în M1 (aceeaşi latenţă şi direcţionare [80]). Această regiune reflectă cinematica membrului (direcţia lui) sau dinamica (activitatea de tip muscular) în proporţii aproximativ egale (similar cu M1) [80]. Rareori reflectă ţinta când este disociat de mişcare. Activitatea de peri-mişcare este mai specifică pentru SMA decât pentru pre-SMA [71]). Pentru SMA este specifică selectarea internă a mişcării. Neuronii SMA sunt preferenţial activi la mişcarea selectată intern (i.e., mişcarea nu este ghidată de instrucţiile senzoriale [60]). Dar aceasta e doar o preferinţă, nu este o caracteristică exclusivă. Totodată potenţialul scăzut de la nivelul scalpului, centrat asupra regiunii SMA şi măsurarea lui înainte de mişcare (potențialul de pregătire) este accentuat când mişcările sunt selectate intern [81]. Cercetarea răspunsului față de secvenţele deja învăţate, a arătat că activitatea de perimişcare în SMA (61%) este specifică pentru mişcarea concretă independent de secvenţă, iar pentru pre-SMA, activitatea reflectă o mişcare particulară într-o secvenţă concretă [82]. Cea mai mare parte din activitatea perioadei de reţinere a SMA (80% din celule) este influenţată de o secvenţă, iar activitatea SMA de obicei (40% din celule) este selectivă la interval pentru două mişcări specifice dintr-o secvenţă [83]. Activitatea selectivă la interval uneşte mişcările componente ale unei secvenţe, asociind o mişcare cu următoarea. Aproape toată activitatea regiunii pre-SMA (98%) este influenţată de secvenţă. Astfel activitatea pre-SMA de multe ori reflectă poziţia de ordine a următoarei mişcări (selective după numărul de ordine) independent de 30

ce mişcare este făcută (40% din celule) [83] iar activitatea selectivă după numărul de ordine indică poziţia secvenţei independent de mişcările componente. Unele celule (