Tetes Mata Zink Sulfat

May 1, 2017 | Author: 'Satria Putra Penarosa | Category: N/A
Share Embed Donate


Short Description

Download Tetes Mata Zink Sulfat...

Description

I. Formula Asli Tetes mata Zink Sulfat

II. Rancangan Formula Tiap 5 ml tetes mata mengandung : Zink sulfat

0,25 %

Naphazoline HCl

0,1 %

Asam borat

6,071 %

Na.borax

1,59 %

Fenil merkuri nitrat

0,002 %

Gliserin

1%

Aqua pro injeksi

ad 5 mL

III. Master Formula Nama produk

: OptikZink® Tetes Mata

Jumlah produk

: 1 botol @ 5 mL

Tanggal formulasi : 18 Februari 2009 Tanggal produksi

: 03 Maret 2009

No.Registrasi

: DBL 0905500246 A1

No.Batch

: J 095502

PT. Nirwana

Tgl.Produksi :

Dibuat oleh :

Disetujui oleh :

Pharmae

03 Maret 2009

Kelompok III

Eka Gusnawati

OptikZink® Tetes Mata No.

Nama Bahan

Fungsi Bahan

1.

Kode Bahan ZS – 01

Zink Sulfat

Zat aktif

Jumlah Bahan 0,0125 g

2.

NH – 02

Naphazoline HCl

Zat aktif

0,005 g

3.

AB – 03

Asam borat

Pendapar

6,071 g

4.

NB – 04

Natrium borax

Pendapar

1,59 g

5.

FM – 05

Fenil merkuri nitrat

Pengawet

0,0001 g

6.

GL – 06

Gliserin

Pemviskos

0,05 ml

7.

AQ – 07

Aqua pro injeksi

Pembawa

ad 5 ml

BAB I PENDAHULUAN I.1 Latar Belakang Produk steril adalah sediaan terapetis dalam bentuk terbagi-bagi yang bebas dari mikroorganisme hidup, pada prinsipnya ini termasuk sediaan parenteral, mata dan irigasi. (Lachman:1292) Tetes mata merupakan sediaan mata berupa larutan / suspensi atau larutan berminyak dari alkaloid, garam-garam alkaloid, antibiotik, atau bahan-bahan lain yang ditujukan untuk penggunaan mata dengan cara meneteskan obat ke dalam selaput lendir mata di sekitar kelopak mata dan bola mata yang diformulasi dengan pertimbangan tonisitas, pH, viskositas, sterilisasi, bahan antimikroba dan pengemasan yang baik. (Scov:221; FI III:10) Air mata kita tidak seperti darah yang mengandung antibodi ataupun mekanisme untuk memproduksi antibodi tersebut. Oleh karena itu mekanisme pertahanan utama mata untuk melawan infeksi mata secara sederhana yaitu dengan pencucian air mata. Pada air mata ditemukan sebuah enzim, yaitu lisozim yang mempunyai kemampuan untuk menghidrolisa polisakarida dari beberapa mikroorganisme. Namun ada beberapa mikroorganisme yang tidak terpengaruh oleh adanya enzim lisozim yaitu Pseudomomas aeruginosa. (Pres:181) Berdasarkan tempat kerjanya, tetes mata bekerja pada konjungtiva, kornea dan iris. Penggunaan tetes mata akan menghasilkan efek yang

bervariasi dari obat pada bagian konjungtiva, kornea dan iris. (RPS 18th:1587) I.2 Maksud dan Tujuan Percobaan I.2.1 Maksud Percobaan Mengetahui dan memahami cara pembuatan tetes mata steril. I.2.2 Tujuan Percobaan Membuat sediaan tetes mata steril Zink Sulfat. I.3 Prinsip Percobaan Pembuatan tetes mata steril Zink Sulfat dengan menggunakan alat dan bahan yang telah disterilkan dengan cara yang sesuai dan dilakukan sterilisasi akhir pada sediaan.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

II.1 Teori Umum II.1.1 Definisi Tetes Mata -

FI III ; 10 Tetes mata adalah sediaan steril berupa larutan atau suspensi digunakan pada mata dengan cara meneteskan obat pada selaput lendir mata disekitar kelopak mata atau bola mata.

-

Scoville’s ; 221 Larutan mata merupakan cairan steril atau larutan berminyak dari alkaloid, garam-garam alkaloid, antibiotik atau bahan-bahan lain yang ditujukan untuk dimasukkan kedalam mata. Ketika cairan, larutan harus isotonis larutan mata digunakan untuk antibakterial, anestetik, midriatik, miotik atau maksud diagnosa larutan ini disebut juga tetes mata dan collyria (singular collyrium).

-

Text book of pharmaceutics ; 358 Tetes mata adalah cairan steril atau larutan berminyak atau suspensi yang ditujukan untuk dimasukkan kedalam succos konjungtival. Dapat mengandung bahan-bahan antimikroba seperti antibiotik, bahan anti inflamasi seperti kortikosteroid, obat miotik seperti fisostigmin sulfat atau obat midriasis seperti atropin sulfat.

-

Parrot ; 290 Bahan obat diteteskan kedalam mata harus diformulasi dengan tepat dan disiapkan dengan pemberian pertimbangan antara lain tonisitas, pH, kestabilan, kekentalan dan sterilitas.

-

DOM Martin ; 880 Tetes mata sering diteteskan ke dalam mata yang terluka akibat kecelakaan atau operasi dan tetes mata kemudian secara potensial lebih berbahaya dibandingkan injeksi intravena.

-

Ansel : 541 Dengan definisi resmi larutan untuk mata adalah larutan steril yang dicampur dan dikemas untuk dimasukkan dalam mata. Selain steril, preparat tersebut memerlukan pertimbangan yang cermat terhadap faktorfaktor farmasi seperti kebutuhan bahan antimikroba, isotonisitas, dapar, viskositas dan pengemasan yang cocok.

Kesimpulan : Tetes mata adalah sediaan mata berupa larutan atau suspensi atau larutan berminyak dari alkaloid, garam-garam alkaloid, antibiotik atau bahanbahan yang ditujukan untuk penggunaan mata dengan cara meneteskan obat ke dalam selaput lendir mata disekitar kelopak mata dan bola mata yang diformulasi

dengan

pertimbangan

tonisitas,

pH,

viskositas,

sterilisasi, bahan antimikroba dan pengemasan yang baik.

stabilitas,

II.1.2 Syarat-syarat Tetes Mata -

Scoville’s : 221 Faktor-faktor dibawah ini sangat penting dalam sediaan larutan mata :  Ketelitian dan kebersihan dalam penyiapan larutan;  Sterilitas akhir dari collyrium dan kehadiran bahan antimikroba yang efektif untuk menghambat pertumbuhan dari banyak mikroorganisme selama penggunaan dari sediaan;  Isotonisitas dari larutan;  pH yang pantas dalam pembawa untuk menghasilkan stabilitas yang optimum

-

DOP Cooper : Tetes mata adalah larutan berair atau larutan berminyak yang idealnya harus memiliki sifat-sifat sebagai berikut :  Ia seharusnya steril ketika dihasilkan  Ia seharusnya bebas dari partikel-partikel asing  Ia seharusnya bebas dari efek mengiritasi  Ia seharusnya mengandung pengawet yang cocok untuk mencegah pertumbuhan dari mikroorganisme yang dapat berbahaya yang dihasilkan selama penggunaan.  Jika dimungkinkan larutan berair seharusnya isotonis dengan sekresi lakrimal konsentrasi ion hidrogen sebaliknya cocok untuk obat khusus, dan idelanya tidak terlalu jauh dari netral  Ia seharusnya stabil secara kimia

-

SDF : 357 Sediaan untuk mata terdiri dari bermacam-macam tipe produk yang berbeda. Sediaan ini bisa berupa larutan (tetes mata/pencuci mata), suspensi/salep. Kadang-kadang injeksi mata digunakan dalam kasus khusus. Sediaan mata sama dengan sediaan steril lainnya yaitu harus steril dan bebas dari bahan partikulat. Dengan pengecualian jumlah tertentu dari injeksi mata, sediaan untuk mata adalah bentuk sediaan topikal yang digunakan untuk efek lokal dan karena itu tidak perlu untuk bebas pirogen.

-

Scoville’s : 247 Farmasis seharusnya menyiapkan larutan mata yang :  Steril;  Dalam pembawa yang mengandung bahan-bahan germisidal untuk meningkatkan sterilitas;  Bebas dari partikel yang tersuspensi;  Bahan-bahan yang akurat;  Isotonik atau sangat mendekati isotonik;  Dibuffer sebagaimana mestinya;  Dimasukkan dalam wadah yang steril;  Dimasukkan dalam wadah yang kecil dan praktis.

-

Prescription : 181 Secara umum disetujui sediaan mata harus steril, menggunakan pengawet, harus memiliki tekanan osmotik yang sama dengan cairan lakrimal normal.

-

DOM Martin : 880 Faktor yang paling penting dipertimbangkan ketika menyiapkan larutan mata adalah tonisitas, pH, stabilitas, viskositas, selaksi pengawet dan sterilisasi. Sayang sekali, yang paling penting dari itu dalah sterilitas yang telah menerima sifat/perhatian dan farmasis dan ahli mata. Ini diinginkan bahwa larutan mata stabil, isotonis, dan sifat pH, dan tidak ada pernah telah kehilangan mata karena larutan sebagian terurai atau mengiritasi. Penggunaan larutan tidak steril ke dalam mata yang terluka, di lain hal sering menyebabkan kecelakaan.

-

Parrot : 29 Obat yang dimasukkan ke dalam mata harus diformulasi dan disiapkan dengan pertimbangan yang diberikan terhadap tonisitas, pH, stabilitas, viskositas dan sterilisasi. Sterilisasi diinginkan karena kornea dan jaringan lining ruang anterior adalah media yang baik untuk pertumbuhan mikroorganisme daan masuknya cairan mata yang terkontaminasi dalam mata

yang

trauma

oleh

kecelakaan

menyebabkan kehilangan penglihatan.

atau

pembedahan

dapat

-

DOM King : 145 Mata manusia adalah organ yang paling sensitif. Maka bereaksi dengan cepat. Sampai mendekati perubahan apapun dalam lingkungannya. Untuk alasan ini larutan yang digunakan pada mata sebaik suspensi dan salep harus dibuat dengan perhatian yang sangat teliti. Syarat-syarat harus dipertimbangkan dalam perbuatan dan kontrol terhadap produk optalmik untuk : Sterilitas

Pengawet

Kejernihan

Bahan aktif

Buffer

Viskositas

pH

Stabilitas

Isotonisitas Banyak dari syarat ini saling berkaitan dan tidak dapat dipandang sebagai faktor terisolasi yang dipertimbangkan secara individual. Sterilisasi misalnya, dapat dihubungkan dengan pH, buffer, dan pengemasan. sistem buffer harus dipertimbangkan dengan pemikiran tonisitas dan dengan pemikiran kenyamanan produk. Kesimpulan : Syarat – syarat tetes mata :  Harus steril  Isotonis dengan cairan mata  Bebas dari partikel asing  Tidak mengiritasi

 Kejernihan  Buffer  pH  viskositas  Stabilitas

II.1.3 Keuntungan Tetes Mata -

AMA Drugs : 1624 Secara umum larutan berair lebih stabil daripada salep, meskipun salep dengan obat yang larut dalam lemak diabsorpsi lebih baik dari larutan/salep yang obat-obatnya larut dalam air.

-

RPS 18 th : 1584 Tidak

mengganggu

penglihatan

ketika

digunakan.

USP

XXI

menggambarkan 48 larutan mata. Dengan definisi, semua bahan-bahan adalah lengkap dalam larutan, keseragaman tidak menjadi masalah, hanya sedikit pengaruh sifat fisika dengan tujuan ini. Kesimpulan : Keuntungan tetes mata antara lain : 

Larutan berair lebih stabil daripada salep



Tidak mengganggu penglihatan ketika digunakan

II.1.4. Kerugian Tetes Mata - RPS18th ; 1585 Kerugian yang prinsip dari larutan mata adalah waktu kontak yang relatif singkat antara obat dan permukaan yang terabsobsi. Hanya bekerja pada bagian kornea, iris, dan konjungtiva. - DOM King ; 142 Bioavailabilitas obat sangat lambat - Modern Pharmaceutical ; 515 Penggunaan tetes mata pada anak-anak merupakan tugas yang sulit. - Ansel Indonesia ; 540 Diberikan pada volume yang kecil karena kapasitas mata menahan dan menyimpan terbatas. Kesimpulan : Kerugian tetes mata antara lain : -

Waktu kontak relatif singkat antara obat dan permukaan yang terabsorbsi;

-

Hanya bekerja di konjungtiva, iris, dan kornea;

-

Bioavalabilitas obat rendah;

-

Sulit digunakan pada anak-anak;

-

Hanya dapat diberikan pada volume yang kecil karena kapasitas mata yang terbatas dalam menyimpan cairan obat.

II.1.5 Cara Penggunaan Tetes Mata (RPS 18th : 1584) 1. Cuci tangan 2. Dengan satu tangan, tarik perlahan-lahan kelopak mata bagian bawah 3. Jika penetesnya terpisah, tekan bola karetnya sekali ketika penetes dimasukkan ke dalam botol untuk membawa larutan ke dalam penetes 4. Tempatkan penetes di atas mata, teteskan obat ke dalam kelopak mata bagian bawah sambil melihat ke atas jangan menyentuhkan penetes pada mata atau jari. 5. Lepaskan kelopak mata, coba untuk menjaga mata tetap terbuka dan jangan berkedip paling kurang 30 detik 6. Jika penetesnya terpisah, tempatkan kembali pada botol dan tutup rapat  Jika penetesnya terpisah, selalu tempatkan penetes dengan ujung menghadap ke bawah  Jangan pernah menyentuhkan penetes dengan permukaan apapun  Jangan mencuci penetes  Ketika penetes diletakkan di atas botol, hindari kontaminasi pada tutup ketika dipindahkan  Ketika penetes adalah permanen dalam botol, ketika dihasilkan oleh industri farmasi untuk farmasis, peraturan yang sama digunakan menghindari kontaminasi

 Jangan pernah menggunakan tetes mata yang telah mengalami perubahan warna  Jika anda mempunyai lebih dari satu botol dari tetes yang sama, buka hanya satu botol saja  Jika anda menggunakan lebih dari satu jenis tetes pada waktu yang sama, tunggu beberapa menit sebelum menggunakan tetes mata yang lain  Sangat membantu penggunaan obat dengan latihan memakai obat di depan cermin  Setelah penggunaan tetes mata jangan menutup mata terlalu rapat dan tidak berkedip lebih sering dari biasanya karena dapat menghilangkan obat tempat kerjanya.

II.1.6 Karakteristik sediaan mata -

RPS 18th ; 1589 a. Kejernihan Larutan mata didefinisikan bebas dari partikel asing dan jernih yang secara normal diperoleh dengan filtrasi. Peralatan filtrasi penting agar jernih dan tercuci baik sehingga bahan-bahan partikulat tidak dikontribusikan pada larutan dan menghilangkannya dengan desain peralatan. Pengerjaan untuk larutan dilakukan dalam lingkungan yang bersih, penggunaan LAF memberikan kebersihan untuk penyiapan larutan

jernih

bebas

dari

partikel

asing.

Dalam

beberapa

permasalahan kejernihan dan sterilisasi dilakukan dengan langkah

filtrasi yang sama . Penting untuk menyadari bahwa larutan jernih sama fungsinya untuk membersihkan wadah dan tutup. Keduanya harus bersih, steril dan tidak tertumpahkan. Wadah atau tutup tidak membawa partikel dalam larutan selama penyimpanan. Normalnya dilakukan sterilisasi. b. Stabilitas Stabilitas obat dalam larutan seperti produk mata tergantung sifat kimia bahan obat, pH produk, metode penyiapan (khususnya penggunaan suhu) zat tambahan larutan tipe pengemasan. Obat seperti pilokarpin dan fisostigmin aktif dan cocok pada mata pH 6,8. Namun demikian pH stabilitas kimia (ketidakstabilan) dapat diukur dalam beberapa hari atau bulan. Dengan obat ini, bahan kehilangan stabilitas kimia kurang dari 1 tahun. Sebaliknya pada pH 5 kedua obat stabil dalam beberapa tahun. c. Buffer dan pH Idealnya sediaan mata sebaiknya diformulasi pada pH yang ekuivalen dengan cairan mata yaitu 7,4 tapi dalam prakteknya jarang dicapai. Mayoritas bahan aktif dalam opthalmologi adalah garam basa lemah dan stabil pada pH asam. Ini umumnya dapat dibuat dalam suspensi kortikosteroid tidak larut. Suspensi biasanya paling stabil pada pH asam. pH

optimum

umumnya

menginginkan

kompromi

pada

formulator. pH diseleksi jadi optimum untuk kestabilan. Sistem buffer

diseleksi agar mempunyai kapasitas akurat untuk memperoleh pH dengan range stabilitas untuk durasi umur produk. Kapasitas buffer adalah kunci utama situasi ini. d. Tonisitas Tonisitas berarti tekanan osmotik yang diberikan oleh garamgaram dalam larutan berair, larutan mata adalah isotonik dengan larutan lain ketika magnetudo sifat koligatif larutan adalah sama. Larutan mata dipertimbangkan isotonis ketika tonisitasnya sama dengan 0,9% larutan NaCl. Sebenarnya mata lebih toleran terhadap variasi tonisitas dari pada suatu waktu yang diusulkan. Biasanya dapat ditoleransi larutan dengan range 0,5 – 1,8 % NaCl. Memberi pilihan, isotonisitas selalu dikehendaki dan penting dalam larutan intraokuler. Namun hal ini tidak dibutuhkan ketika total stabilitas produk dipertimbangkan. e. Viskositas USP mengizinkan penggunaan bahan pengkhelat viskositas untuk memperpanjang lama kontak dalam mata dan untuk absorbsi obat dan aktivitasnya. Bahan-bahan seperti metil selulosa, polivinil alkohol dan hidroksi metil selulosa ditambahkan secara berkala untuk meningkatkan viskositas. Para peneliti telah mempelajari peningkatan viskositas dalam waktu kontak dalam mata. Umumnya viskositas meningkat 25-50 cps range yang signifikan meningkatkan lama kontak dalam mata.

f.

Additives / Tambahan Penggunaan

bahan

tambahan

dalam

larutan

mata

diperbolehkan namun demikian pemilihan dalam jumlah tertentu. Antioksidan, khususnya natrium bisulfat atau metabisulfat, digunakan dengan konsentrasi sampai 0,3% khususnya dalam larutan yang mengandung garam epinefrin. Antioksidan lain seperti asam askorbat atau asetilsistein juga digunakan. Antioksidan berefek sebagai penstabil untuk meminimalkan oksidasi epinefrin. Penggunaan surfaktan delam sediaan mata dibatasi hal yang sama. Surfaktan nonionik, kelas toksis kecil seperti bahan campuran digunakan dalam konsentrasi rendah khususnya seperti suspensi dan berhubungan dengan kejernihan larutan. Penggunaan surfaktan, khususnya

beberapa

konsentrasi

signifikan

sebaiknya

dengan

karakteristik bahan-bahan surfaktan nonionik, khususnya dapat bereaksi dengan adsorpsi dan komponen pengawet antimikroba dan inaktif sistem pengawet. Surfaktan kationik digunakan secara

bertahap dalam larutan

mata tetapi hamper invariabel sebagai pengawet antimikroba. Benzalkonium dalam range 0,01 – 0,02 % dengan toksisitas faktor pembatas konsentrasi. Benzalkonium klorida sebagai pengawet digunakan dalam jumlah besar dalam larutan dan suspensi mata komersial.

- Ansel :541 a. Sterilitas dan pengawetan Semua larutan untuk mata harus dibuat steril jika diberikan dan bila mungkin ditambahkan bahan pengawet yang cocok untuk menjamin sterilitas selama pemakaian. Larutan yang dimaksudkan untuk digunakan selama operasi pada mata yang terkena trauma, umumnya tidak mengandung pengawet, karena hal ini akan menyebabkan iritasi pada jaringan di dalam mata. Larutan ini biasanya dikemas dalam wadah dosis tunggal dan semua larutan yang tidak dipakai harus dibuang. b. Nilai isotonis Cairan tubuh termasuk darah dan cairan air mata mempunyai tekanan osmosis yang sama dengan natrium klorida dalam air 0,9%. Jadi suatu larutan natrium klorida dengan konsentrasi tersebut dikatakan isoosmotik atau memiliki suatu tekanan osmosis yang seimbang dengan cairan fisiologi. Dalam prakteknya, batas-batas isotonisitas suatu larutan untuk mata berupa natrium klorida atau ekuivalennya dapat berkisar dari

0,6 – 2,0 % tanpa rasa tidak

nyaman pada mata. c. Pendaparan Dapar mungkin digunakan dalam suatu larutan untuk mata karena salah satu atau semua alasan berikut ini : 

Untuk memberi kenyamanan si pasien



Untuk menjamin kestabilan obat, dan



Untuk mengawasi aktifitas terapeutik bahan obat pH air mata normal 7,4 memiliki suatu kemampuan dapar,

pemakaian suatu larutan yang mengandung obat pada mata merangsang aliran air mata yang mencoba menetralkan setiap kelebihan ion hidrogen atau hidroksil yang dikenakan pada mata bersama larutan. d. Viskositas dan zat pengental Viskositas adalah suatu sifat cairan yang lebih bertahan untuk mengalir. Kebalikan dari viskositas adalah fluiditas. Viskositas dijelaskan dalam kekuatan yang dibutuhkan untuk memindahkan satu permukaan datar ke permukaan lainnya di bawah ketentuan tertentu apabila ruang antaranya yang dipenuhi oleh cairan

menjadi

permasalahan. Suatu bahan cair yang 10 kali kental (viscow) dari pada air pada suhu yang sama viskositasnya sama dengan 10 centriprise. -

Prescription : 181 a. Sterilitas Jika suatu anggapan batasan mekanisme pertahanan mata dijelaskan bahwa sediaan mata harus steril. Air mata tidak seperti darah,

tidak

mengandung

antibodi

atau

mekanisme

untuk

memproduksinya. Mekanisme pertama untuk melawan infeksi yaitu aksi sederhana pencucian dengan air mata dan suatu enzim yang

ditemukan dalam air mata (lizosim) yang mempunyai kemampuan menghidrolisis selubung polisakarida dari beberapa mikroorganisme. b. Pengawetan Perlu diperhatikan untuk penggunaan produk juga penting jika larutan digunakan dalam kantor physician atau klinik. Kemungkinan patogen inokular yang masuk dalam larutan meningkat. Dibutuhkan larutan mata untuk penggunaan seperti “self-sterizing”. Larutan yang digunakan di rumah sedikit lebih banyak dikenal seperti “infeksi silang” sehingga dilihat perlu menggunakan pengawet untuk tipe sediaan ini. Ada 3 tipe pengobatan mata yang disukai terlihat pada rumah sakit. Sediaan untuk penggunaan trauma berat pada mata atau selama pembedahan. Bahan-bahan digunakan hanya untuk satu pasien. Sediaan ini hanya digunakan sekali dan oleh karena itu penggunaan pengawet diabaikan. c. Tekanan osmotik Beberapa tahun lalu tidak banyak kesepakatan dikeluarkan dalam upaya menjamin kebenaran tekanan osmosis dalam larutan mata. Kemudian dibaca dalam jurnal Italia Pharmaceutical, sebuah kutipan dari jurnal Swiss Pharmaceutical, bahwa jaminan tekanan osmotik relatif tidak penting. Poin ini didasarkan dari fakta bahwa mata insensitif pada range yang luas dari tekanan osmotik. Konsep ini ditentang atas dasar meskipun nyeri tidak dirasakan, air mata dihasilkan dan obat tercuci dari air mata. Oleh karena itu terlihat

bahwa metode yang paling aman adalah menambahkan tekanan osmotik dari larutan untuk penggunaan dalam mata dengan range yang praktis. d. Konsentrasi ion hidrogen pH normal dari larutan lakrimal kira-kira sama dengan darah 7,4. Hal ini diperlihatkan untuk dapar semua sediaan mata pada range pH ini. Namun demikian, faktor lain harus dipertimbangkan sebagai contoh kelarutan dan stabilitas dari kebanyakan obat mata tergantung pada pH. Kelarutan asam lemak (contoh atropin sulfat, pilokarpin nitrat) akan menurun dengan kedudukan pH dan kelarutan basa lemah (contoh sodium fluoresin, sodium sulfadiazin) akan menurun dengan penurunan pH. e. Penyesuaian viskositas Penggunaan dari 0,32 % (4000 cps) metil selulosa dengan 1:50000 benzalkonium klorida telah direkomendasikan sebagai pengganti air mata. Metil selulosa dalam konsentrasi 1% dapat digunakan untuk meningkatkan viskositas dari sebuah larutan mata memperlambat aliran pencucian dari larutan. -

DOM King : 146 a. Kejernihan Sebagai definisi resmi, produk optalmik harus bebas dari partikel asing. Kejernihan biasanya diperoleh melalui filtrasi.

b. Buffer dan pH pH dan buffer dibutuhkan untuk membuat pH sebagai tanda produk dan biasanya penting untuk kestabilan produk. pH cairan air mata secara umum dikenal kira-kira 7,4 meskipun nilai ini dapat berubah-ubah. Bahan aktif yang digunakan dalam larutan optalmik biasanya basa lemah garam asam, yang biasanya stabil pada pH asam. c. Viskositas Selama tahun 1950, peningkatan viskositas dikesankan sama dengan peningkatan waktu kontak larutan optalmik pada mata. Sejak waktu itu, USP mengizinkan penggunaan zat tambahan seperti metil selulosa, hidroksipropil metil selulosa, dan polifinil alkohol untuk memperpanjang waktu kontak. Viskositas larutan dapat ditingkatkan kira-kira 25-50 cps melalui beberapa penambahan. Bagaimanapun, pelindung partikel harus digunakan untuk memastikan bahwa kejernihan larutan dapat dicapai dalam kehadiran beberapa agent impart-viskositas. d. Tonisitas Praktek dan teori tonisitas diatur dan dijelaskan dalam pasal 7. Tonisitas ini berarti tekanan osmotik dihasilkan oleh garam dalam larutan. Larutan optalmik merupakan larutan isotonik yang benarbenar dipertimbangkan secara umum dengan larutan lain, saat magnitude sifat koligatif larutan adalah sama sebagai saat yang baik,

larutan optalmik dibuat isotonik sama untuk digunakan 0,8% larutan berair sodium klorida. Maka biasanya dapat mentoleransi ekuivalen larutan pada range 0,5-1,8% sodium klorida. e. Pengawet Dengan salah satu pengecualian dosis tunggal, larutan optalmik steril harus berisi pengawet antimikrobial yang cocok untuk mencegah timbulnya

mikroorganisme

dalam

kekuranghatian

selama

penggunaan. Substansi pengawet ideal dapat dilihat dengan kriteria berikut :  Aktivitas antibakterial spektrum luas yang meliputi kemampuan melawan antara organik gram positif, gram negatif dan fungi  Stabilitas fisika dan kimia memuaskan dengan range pH yang luas  Kompatibel dengan komponen kimia dan dengan dasar bahan material  Aman dan tidak mengiritasi selama pemakaian. -

Ensiklopedia : 57-61 a. Kejernihan Definisi resmi larutan optalmik mengharuskan bahan ini bebas partikulat. Kejernihan larutan biasanya dapat dicapai salah satunya melalui filtrasi dengan filter penjernih atau bagian prosedur penjernih steril. Bebas partikulat yang dianjurkan pada materi partikulat sediaan optalmik :

Ukuran Partikel (µm)

> 10

Bahan yang dianjurkan (partikel/ml) < 50

> 25

50

Tidak dibolehkan

b. Stabilitas Stabilitas bahan aktif dalam larutan optalmik tergantung pada kimia alam bahan aktif, pH, prosedur pempabrikan tipe zat tambahan, dan tipe wadah. Pemeliharan pH yang konsisten dengan stabilitas yang cocok sering menimbulkan pertentangan dengan pH yang member

penetrasi

corneal

optimum

obat

dipertanyakan

dan

penerimaan pasien optimum terhadap produk. c. pH yang sesuai dan Buffer pH larutan optlalmik yang diatur dengan pemilihan buffer yang tepat adalah salah satu pertin\mbangan formula yang sangat penting. Buffer dapat digunakan dalam larutan optalmik untuk satu atau lebih alasan : 1) untuk mempertahankan pH fisiologis air mata untuk mengurangi keluarnya air mata dan ketidaknyamanan pasien 2) untuk mengoptimalkan aktifitas terapeutik bahan aktif dengan mengubah penetrasi corneal melalui pengubahan dalam tingkat ionisasi, dan untuk mengoptimalkan stabilitas produk

pH cairan mata dilaporkan dapat berubah-ubah antara 6,9 dan 7,5 selama bertambahnya jam dalam sehari d. Tonisitas Tonisitas mengacu pada tekanan osmotik larutan karena adanya bahan kimia dan zat tambahan. Tekanan osmotik adalah sifat koligatif dan karena itu tergantung pada jumlah magnitudo partikel yang ada dalam larutan, terlepas dari apakah bahan ini molekul atau ion. Air mata dan cairan tubuh lain memiliki tekanan osmotik 302-318 mosm/kg yang mana ekuivalen dengan 0,9% w/v larutan sodium klorida (garam normal) cairan mata dan garam normal dikatakan isoosmotik, itu karena memiliki tekanan osmotik yang sama. Larutan dengan tekanan osmotik lebih rendah dari garam normal dikatakan hipotonik, sebaliknya dengan tekanan osmotik lebih tinggi disebut hipertonik. Dalam praktek sekarang, diteliti bahwa mata dapat mentoleransi nilai tekanan osmotik pada range 0,6-2,0% sodium klorida tanpa tanda ketidaknyamanan. e. Viskositas Viskositas larutan optalmik sering ditingkatkan dengan maksud memperpanjang waktu kontak korneal, pengurangan kecepatan pengeringan, dan peningkatan bioavailabilitas bahan aktif. f.

Stabilitas Penggunaan penstabil dapat diizinkan dalam larutan optalmik jika sangat dibutuhkan.

g. Surfaktan Penambahan surfaktan pada larutan optalmik dibolehkan, meskipun penggunaanya sangat terbatas. Toksisitas surfaktan adalah pada batasan anionik > kationik > nonionik. Nonionik digunakan pada konsentrasi rendah untuk meningkatkan dispersi obat yang ditunda, seperti steroid, dengan cara demikian memperbaiki kejernihan larutan. -

www.FormulasiSteril.com (diambil dari buku pelajaran Teknologi Farmasi, Voight) a. Steril Pemakaian tetes mata yang tekontaminasi mikroorganisme dapat terjadi rangsangan berat yang dapat menyebabkan hilangnya daya penglihatan atau tetap terbukanya mata sehingga sebaiknya dilakukan sterilisasi akhir (sterilisasi uap) atau menyaring larutan dengan filter pembatas bakteri. b. Kejernihan Persyaratan ini dimaksudkan untuk menghindari rangsangan akibat bahan padat, sebagai penyaring digunakan leburan gelas, misalnya Jenaer Fritten dengan ukuran pori G3 – G5. c. Pengawetan Dengan pengecualian sediaan yang digunakan mata luka atau untuk tujuan pembelajaran, dan dapat dibuat hingga obat bertakaran tunggal, maka obat tetes mata perlu diawetkan. Pengawet yang

sering digunakan adalah thiomersal (0,002%), garam fenil merkuri (0,002%), garam alkonium dan garam benzalkonium (0,002 – 0,01%) dalam kombinasinya dengan natrium edetat (0,1%), klorheksidin (0,005 – 0,01%), klorbutanol (0,5%) dan benzil alkohol (0,5 – 1%). d. Tonisitas Sediaan tetes mata sebaiknya dibuat mendekati isotonis agar dapat diterima tanpa rasa nyeri dan tidak dapat menyebabkan keluarnya air mata yang dapat mencuci keluar bahan obat. Untuk membuat larutan isotonis, dapat menggunakan medium isotonik atau sedikit hipotonik, umumnya digunakan natrium klorida (0,7 – 0,9 %) atau asam borat (1,5-1,9%) steril. e. Pendaparan Mirip seperti darah, cairan mata menunjukkan kapasitas dapar tertentu, yang sedikit lebih rendah oleh karena sistem yang terdapat pada darah seperti asam karbonat, plasprotein amfoter dan fosfat primer-sekunder,

juga

dimilikinya

kecuali

sistem

hemoglobin-

oksihemoglobin. Harga pHnya juga seperti darah 7,4 akan tetapi hilangnya karbondioksida dapat meningkatkan harga pHnya dapat meningkat 8-9. Pada pemakaian tetes biasanya yang nyata tanpa rasa nyeri adalah larutan dengan harga pH 7,3-9,7. Daerah pH dari 5,5-11,4 masih dapat diterima. Tetes mata didapar atas dasar beberapa alasan yang sangat berbeda. Misalnya untuk memperbaiki daya tahan untuk mengoptimalkan kerja (misalnya oksitetrasiklin) atau

untuk mencapai kelarutan yang memuaskan (misalnya kloramfenikol). Pengaturan larutan pada kondisi isohidris (pH 7,4) adalah sangat berguna untuk mencapai rasa nyeri yang sempurna, meskipun hal ini sangat sulit direalisasi oleh karena kelarutan dan stabilitas bahan obat dan sebagian pembantu juga kerja optimum disamping aspek fisiologis (tersatukan) turut berpengaruh. f.

Viskositas dan aktifitas permukaan Tetes mata dalam air mempunyai kerugian oleh karena mereka dapat ditekan keluar dari saluran konjungtiva oleh gerakan kelopak mata. Oleh karena itu waktu kontaknya pada mata menurun. Melalui peningkatan viskositas dapat dicapai distribusi bahan aktif yang lebih baik di dalam cairan dan waktu kontak yang lebih lama atau panjang. Lagipula sediaan tersebut memiliki sifat lunak dan licin sehingga dapat mengurangi rasa nyeri. Oleh karena itu sediaan ini sering dipakai pada pengobatan konjungtiva, sebagai peningkat viskositas digunakan metil selulosa dan polivinil pirolidon (PVP).

Kesimpulan : Karakteristik tetes mata : a. Steril, karena mata tidak memiliki mekanisme pertahanan tubuuh seperti pada darah. Mata hanya mempunyai cairan air mata dan enzim lisozim. Dikhawatirkan mikroorganisme yang masuk tidak dapat dihidrolisis oleh enzim lisozim terutama Pseudomonas aeruginosa

yang proteinnya tidak dapat dihidrolisis oleh lisozim karena sebagian besar selnya terdiri atas lipid. b. Kejernihan, yakni sediaan bebas dari partikel asing dan bahan padat yang dapat merangsang dan menyebabkan iritasi. Kejernihan dapat diperoleh dengan cara filtrasi. c. Pengawetan, tetes mata mengandung bahan antimikroba untuk mengurangi kontaminasi mikroorganisme selama pemakaian. Contoh pengawet yang sering digunakan adalah thomersal (0,002%), garam fenil merkuri (0,002%), klorbutanol (0,5%), benzil alkohol (0,5 – 1%), garam alkonium dan garam benzalkonium (0,002 – 0,01%) dalam kombinasinya dengan Na2EDTA (0,1%), dan klorheksidin (0,005 – 0,01%). d. Tonisitas, tekanan osmotik larutan (sediaan) harus isoosmotik dengan cairan air mata, namun mata masih dapat mentoleransi nilai tekanan osmotik pada range 0,5 – 2,0% NaCl. e. pH dan buffer, pH sediaan harus mendekati pH cairan mata yaitu 7,4, dengan

range

5,5-11,4

diperbolehkan, selain

itu

juga harus

memperhatikan stabilitas pH zat aktif dan mempertahankannya. f.

Viskositas, pada sediaan tetes mata dapat ditambahkan bahan penambah viskositas untuk memberikan waktu kontak yang lebih lama antara obat dan kornea. Contohnya metil selulosa dan polivinil pirolidon (PVP).

II.1.7 Mengapa Sediaan Mata harus Steril? -

SDF : 357-358 Sterilisasi merupakan sesuatu yang penting. larutan mata yang dibuat dapat membawa banyak organisme, yang paling berbahaya adalah Pseudomonas aeruginosa. Infeksi mata dari organisme ini yang dapat menyebabkan kebutaan. Ini khususnya berbahaya untuk penggunaan produk nonsteril di dalam mata ketika kornea dibuka. bahan-bahan partikulat dapat mengiritasi mata, ketidaknyamanan pada pasien dan metode ini tersedia untuk pengeluarannya.

-

Prescription : 181 Jika suatu batasan pertimbangan dan mekanisme pertahanan mata, bahwa sediaan mata harus steril. air mata, kecuali darah, tidak mengandung antibodi atau mekanisme untuk memproduksinya. Oleh karena itu, mekanisme pertahanan utama melawan infeksi mata secara sederhana aksi pertahanan oleh air mata, dan sebuah enzim ditemukan dalam air mata (lisozim) dimana mempunyai kemampuan untuk menghidrolisa polisakarida dari beberapa organisme ini. Organisme ini tidak dipengaruhi oleh lisozim. Satu yang paling mungkin yang menyebabkan kerusakan mata adalah Pseudomonas aeruginosa (Bacillus pyocyneas).

-

RPS 18 th : 1588 Bahaya Obat Nonsteril Pseudomonas aeruginas (B. pyocyaneus; P. pyocyanea; Blue pas bacillus) ini merupakan mikroorganisme berbahaya dan opportunis yang tumbuh baik pada kultur media yang menghasilkan toksin dan zat/produk antibakteri.

Cenderung

untuk

membunuh

kontaminan

lain

dan

membiarkan Pseudomonas aeruginosa untuk tumbuh pada kultur murni. Bacillus gram negatif menjadi sumber dari infeksi yang serius pada kornea. Ini dapat menyebabkan kehilangan penglihatan pada 24-48 jam. Pada konsentrasi yang ditoleransi oleh jaringan mata, menunjukkan bahwa semua zat antimikroba didiskusikan pada bagian berikut dapat tidak efektif melawan beberapa strain dari organisme ini. Kesimpulan : Sediaan mata harus steril karena mata tidak mempunyai mekanisme pertahanan tubuh seperti pada darah. Mata hanya mempunyai air mata dan suatu enzim yaitu enzim lisozim. Dikhawatirkan mikroorganisme yang masuk tidak dapat dihidrolisis oleh enzim lisozim terutama Pseudomonas aeruginosa yang tidak dapat dihidrolisa proteinnya oleh lisozim karena sebagian besar selnya adalah terdiri atas lipid.

II.1.8 Mengapa Tetes Mata Harus Isotonis -

Scoville's : 234 Isotonisitas dalam larutan mata. Ketika sekresi lakrimal sekarang dipertimbangkan untuk mempunyai tekanan osmotik yang sama sebagai cairan darah, dan kemudian menjadi isotonis dengan 0,9% larutan natrium klorida, perhitungan untuk penyiapan larutan mata isotonis telah disederhanakan. Farmasis selanjutnya selalu dituntut, sebagai bagian dari praktek profesionalnya, untuk menyiapkan larutan mata yang isotonis.

-

RPS 18th : 1590 Tonisitas adalah tekanan osmotik yang diberikan oleh garam dalam larutan berair. Larutan mata adalah isotonik dengan cairan lain ketika magnetudo

sifat

koligatif

larutan

adalah

sama.

Larutan

yang

dipertimbangkan isotonik ketika tonisitasnya sama dengan larutan NaCl 0,9%. Perhitungan isotonisitas dalam suatu waktu mendapat penekanan yang lebih berat. Calon farmasis harus diajar persyaratan yang lebih mendetail dan peralatan untuk mencapai tonisitas, kadang-kadang kerusakan disebabkan oleh faktor lain seperti sterilitas dan stabilitas. Sebenarnya mata lebih toleran terhadao variasi tonisitas daripada suatu waktu yang diusulkan. Mata biasanya dapat mentoleransi larutan yang ekuivalen dalam rentang 0,5-1,8% NaCl. Memberikan pilihan, isotonisitas selalu diinginkan dan khususnya penting dalam larutan

intraokuler. Namun demikian, ini tidak dibutuhkan menjadi perkara yang berlebihan ketika total stabilitas produk dipertimbangkan. -

Textbook of Pharmaceutics ; 360 Seperti yang telah lalu untuk alasan kenyamanan pada penggunaan, tetes mata dibuat isotonik dengan sekresi lakrimal. Bagaimanapun, tidak bisa dipungkiri bahwa mata dapat mentoleransi range tonisitas dari 0,5 – 2,0% NaCl sebelum ketidaknyamanan dialami. Bahan obat itu sendiri yang biasanya sering menyebabkan nyeri atau menyengat pada penggunaan. Sebagai contoh, Amethotaine HCl memiliki aktivitas permukaan yang menyebabkan nyeri ketika larutan digunakan kedalam mata dan untuk alasan ini konsentrasi diatas 1% tidak digunakan. Sekarang bukan syarat umum dalam The British Pharmaceutical Codex untuk tetes mata dibuat isotonik.

-

Modern Pharmaceutical ; 516 Dahulu suatu kesepakatan terbaik dari perhatian ditempatkan pada pengajaran farmasis untuk mengatur dengan benar larutan mata menjadi isotonik (menggunakan suatu tekanan osmotik setara dengan 0,9% NaCl). Pada komponen larutan mata ini penting mempertimbangkan sterilitas, stabilitas dan pengawetan, dan tidak membahayakan untuk memperoleh larutan isotonik yang tepat range dari 0,5 – 2,0% tidak menyebabkan respon nyeri dan range 0,7 – 1,5% masih dapat diterima pada sebagian besar orang.

-

SDF : 358 Tonisitas berarti tekanan osmotik yang dihasilkan oleh larutan dari keberadaan padatan terlarut atau tidak larut. Cairan mata dan cairan tubuh lainnya memberikan tekanan osmotik sama dengan garam normal atau 0,9% larutan NaCl. Larutan yang mempunyai jumlah bahan terlarut lebih besar daripada cairan mata disebut hipertonik. Sebaliknya, cairan yang mempunyai sedikit zat terlarut mempunyai tekanan osmotik lebih rendah disebut hipotonik. Mata dapat mentoleransi larutan yang mempunyai nilai tonisitas dalam range dari ekuivalen 0,5% sampai 1,6% NaCl tanpa ketidaknyamanan yang besar. Tonisitas pencuci mata mempunyai hal penting lebih besar daripada tetes mata karena volume larutan yang digunakan. Dengan pencuci mata dan dengan bantuan penutup mata, mata dicuci dengan larutan kemudian overwhelming kemampuan cairan mata untuk mengatur beberapa perbedaan tonisitas. Jika tonisitas pencuci mata tidak mendekati cairan mata, dapat, menghasilkan nyeri dan iritasi. Dalam pembuatan larutan mata, tonisitas larutan dapat diatur sama cairan lakrimal dengan penambahan zat terlarut yang cocok seperti NaCl. Jika tekanan osmotik dari obat diinginkan konsentrasi melalmpaui cairan mata, tidak ada yang dapat dilakukan jika konsentrasi obat yang diinginkan dipertahankan, ketika larutan hipertonik. Contohnya 10 dan 30% larutan natrium sulfasetamid adalah hipertonik, konsentrasi kurang dari 10% tidak memberikan efk klinik yang diinginkan. Untuk larutan

hipotonik sejumlah metode disiapkan untuk menghitung jumlah NaCl untuk mengatur tonisitas larutan mata, salah satu metodenya adalah metode penurunan titik beku. Kesimpulan : Tonisitas adalah tekanan osmotik yang diberikan oleh garam dalam larutan berair. Cairan mata dan cairan tubuh lainnya memberikan tekanan osmotik yang sama dengan garam normal atau 0,9% NaCl. Larutan yang mempunyai jumlah bahan terlarut lebih besar dari pada cairan mata disebut hipertonik, sedangkan cairan yang memiliki sedikit zat terlarut memiliki tekanan osmotik lebih rendah disebut hipotonik. Keadaan hipertonik maupun isotonik dapat diterima sebagai suatu sediaan karena keadaan ini memungkinkan osmosis cairan mata keluar sel sehingga sel mengkerut, namun dalam beberapa waktu sel dapat kembali ke keadaan semula. Sebaliknya pada keadaan hipotonik, dapat terjadi lisis pada sel. Selain itu, tetes mata yang isotonik dapat memberikan rasa nyaman pada penggunaan karena tidak timbul rasa nyeri ketika suatu tetes mata digunakan.

II.1.9 pH Cairan Mata -

Scoville’s ; 224 Ada persetujuan umum tentang konsentrasi ion hidrogen dari cairan lakrimal adalah mendekati normal. Namun demikian, variasi nilai telah dilaporkan oleh beberapa peneliti. Kemudian Hosfor Hids, Buchs dan Baeschilin, Foldman, Dekking, Baylereld, Ran Bost dan Hild dan Gayan dilaporkan telah menemukan pH cairan mata berhubungan dengan arah

dari 6,3 – 8,4, Lipschults 8,0, Oguchi dan Nakashima dari 8,4 sampai 8,6, Fedeisen Biergoard menemukan pH cairan mata lakrimal sekurangkurangnya 7,4 dan mungkin lebih alkali. -

DOP Cooper : 192 Konsentrasi ion hidrogen dari cairan mata berkisar 7,2 -7,4.

-

Textbook of Pharmaceutics: 360 Sekresi lakrimal mempunyai pH antara 7,2 -7,4 dan mempunyai kapasitas membuffer yang tinggi, akibatnya mata dapat mentoleransi larutan yang mempunyai pH dari 3,5-10. Mereka tidak didapar dengan kuat ketika cairan mata akan dengan cepat memperbaiki nilai pH normal dari mata.

-

Parrot : 223 Larutan lakrimal normalnya pH 7,4

-

DOM martin :882 pH fisiologi dari cairan mata ke larutan lakrimal adalah 7,4.

-

Modern Pharmaceutical : 517 pH normal fisiologis dari cairan mata adalah 7,4.

-

Ansel :548 pH air mata normal adalah 7,4.

-

DOM King :141 pH air mata adalah sekitar 7,4 dengan range 7,3 – 7,7.

-

Formulasi steril : 111 Harga pH mata sama dengan darah yaitu 7,4.

Kesimpulan : pH cairan mata yaitu 7,4 dengan range 7,2 – 7,7

II.1.10 pH Sediaan Mata -

DOM Martin : 898 Dalam banyak perumpamaan, kita dapat mencapai obat dengan seratus kali lebih stabil pada pH 5,0 dan kemudian pH 7,0.

-

Scoville's : 225 pH dari larutan mata sebaiknya antara 4,5 dan 9.

-

Parrot : 223 Larutan lakrimal normalnya pH 7,4 dengan rentang 5,2-8,3. Ini masih bisa ditoleransi oleh larutan mata dengan range pH ini, disebabkan oleh (1) volume kecil larutan, (2) buffer cairan mata, dan (3) peningkatan produksi air mata.

Kesimpulan : pH sediaan mata antara 4,5 – 9

II.1.11 Pewadahan Tetes Mata -

DOP Cooper ; 185 Tipe wadah yang biasa digunakan untuk tetes mata adalah vertikal dilipat ambar atau gelas botol hijau layak dengan tutup bakelite yang membawa tube tetes dengan sebuah pentil dan kemampuan untuk ditutup sebagaimana untuk menahan mikroorganisme. Sifat-sifat yang penting sebagai berikut :

1. Wadah dilengkapi dengan uji untuk membatasi alkali gelas. Copper (1963)

menunjukkan

bahwa

kadang-kadang

botol

dapat

dibebasalkalikan tetapi tube tetes tidak. Ini dapat dicontohkan oleh tetes mata fisostigmin dalam larutan dalam botol tidak berwarna tetapi pada tube tetes berwarna merah muda; 2. Wadah melindungi isi bahan terhadap cahaya. Banyak bahan obat sensitif terhadap cahaya; 3. Wadah

mempunyai

segel

yang

memuaskan.

Norton

(1963)

menunjukkan test warna; 4. Pentil karet atau pentil dari bahan-bahan lain adalah penyerap dan sebaiknya dijenuhkan dengan pengawet yang digunakan dalam larutan mata dimana mereka digunakan; 5. Wadah menyiapkan penetes yang siap digunakan dan melindungi terhadap kerusakan dan kontaminasi; 6. Wadah dilengkapi dengan pengaturan racun. Banyak obat mata adalah racun; 7. Wadah non gelas tidak bereaksi dengan obat-obat atau partikel lain yang menjadi isi larutan. -

Scoville's ; 247 Wadah untuk larutan mata. Larutan mata sebaiknya digunakan dalam unit kecil, tidak pernah lebih besar dari 15 ml dan lebih disukai yang lebih kecil. Botol 7,5 ml adalah ukuran yang menyenangkan untuk penggunaan larutan mata. Penggunaan wadah kecil memperpendek

waktu pengobatan akan dijaga oleh pasien dan meminimalkan jumlah pemaparan kontaminasi. Botol plastik untuk larutan mata juga dapat digunakan. Meskipun beberapa botol plastik untuk larutan mata telah dimunculkan dalam pasaran, mereka masih melengkapi dan yang terbaik

adalah

untuk

menulis

secara

langsung

produksi

untuk

menghasilkan informasi teknik dalam perkembangan terakhir. -

SDF ; 367 Larutan mata disiapkan secara terus-menerus dikemas dalam wadah tetes (droptainers) polietilen atau dalam botol tetes gelas. Untuk mempertahankan sterilitas larutan, wadah harus steril. Wadah polietilen disterilkan dengan etilen oksida, sementara penetes gelas dapat dengan dibungkus dan diotoklaf. Secara komersial disiapkan unit dosis tunggal dengan volume 0,3 ml atau kurang dikemas dalam tube polietilen steril dan disegel dengan pemanasan.

-

RPS 18th ; 1590 Wadah gelas sediaan mata tradisional dengan dilengkapi penetes gelas telah dilengkapi hampir sempurna dengan unit penetes polietilen densitas rendah yang disebut "Droptainer". Hanya sejumlah kecil wadah gelas yang masih digunakan, biasanya karena pembatasan sterilitas. Larutan intraokuler volume besar 250-500 ml telah dikemas dalam gelas, tetapi bahkan sediaan parenteral mulai dikemas dalam pabrik khusus wadah polietilen/polipropilen. Satu yang masih perlu dipikirkan adalah wadah plastik, biasanya polietilen densitas rendah, adalah tidak dengan

alat tergantikan dengan gelas. Wadah plastik adalah permeable terhadap beberapa bahan termasuk cahaya dan air. Wadah plastik dapat mengandung variasi bahan-bahan ekstraneous seperti bahan pelepas jamur, antioksidan, reaksi quenchers dan yang mirip, siap dapat menggunakan plastik dalam wadah larutan. Lem label, tinta dan warna juga dapat berpenetrasi polietilen dengan cepat, sebaliknya bahanbahan menguap dapat menyerap dari larutan ke dalam atau melalui wadah plastik. Wadah gelas memberikan bahan yang menyenangkan untuk penyiapan terus-menerus larutan mata. Tipe I digunakan. Wadah sebaiknya dicuci dengan air destilasi steril kemudian disterilisasi dengan otoklaf. Penetes normalnya disterilkan dan dikemas dalam blister pack yang menyenangkan. -

Encyclopedia ; 61 Biasanya larutan mata dikemas dalam wadah gelas beserta sebuah drop gelas. Sejak perkenalan wadah drop LDPE, wadah gelas tergantikan,

kecuali

pertimbangan

stabilitas

penggunaannya.

Keuntungan dari wadah drop meliputi potensi kontaminasi lebih rendah, penggunaannya menyenangkan, lebih ringan, dan lebih murah. Plastik LDPE tembus cahaya dan untuk obat yang sensitif terhadap cahaya, tambahan dalam pewadahan (seperti agen pengopak titanium dioksida) atau label papan tidak tembus cahaya pada bagian luar wadah bila diperlukan. Wadah plastik LDPE tidak dapat diautoklaf dan biasanya

disterilisasi dengan etilen dioksida atau radiasi gamma 60 Co. Wadah gelas drop botol masih digunakan untuk preparasi larutan mata yang dilakukan tanpa persiapan. Wadah ini juga digunakan untuk produk yang mudah teroksidasi atau mengandung komponen yang dapat terbagi kedalam wadah plastik. Kesimpulan : Pewadahan tetes mata meliputi : 

Wadah drop plastik, biasanya terbuat dari LDPE. Wadah ini merupakan wadah yang sering digunakan karena menyenangkan, potensi kontaminasi mikroba relatif kecil, lebih ringan, dan murah. Wadah ini tidak dapat disterilisasi dengan autoklaf, tetapi disterilisasi dengan radiasi gamma 60 Co atau gas etilen dioksida.



Wadah drop gelas, biasanya digunakan untuk produk yang sensitif terhadap oksigen dan bagi produk yang mengandung komponenkomponen yang tidak cukup stabildalam wadah plastik. Wadah ini dapat disterilisasi dengan autoklaf pada suhu 121 0C.

II.1.12 Komposisi Tetes Mata (DOP Cooper : 184) Selain bahan obat, tetes mata dapat mengandung sejumlah bahan tambahan untuk mempertahankan potensi dan mencegah peruraian. Bahan tambahan itu meliputi : 

Pengawet Sebagaimana yang telah dikatakan, ada bahan untuk mencegah perkembangan

mikroorganisme

yang

mungkin

terdapat

selama

penggunaan tetes mata. Larutan untuk tetes mata khusus, yang paling banyak tetes mata dan yang lain menggunakan fenil merkuri nitrat, fenil etil alkohol dan benzalkonium klorida. 

Isotonisitas dengan Sekresi Lakrimal NaCl normalnya digunakan untuk mencapai tekanan osmotik yang sesui dengan larutan tetes mata.



Oksidasi Obat Banyak obat mata dengan segera dioksidasi dan biasanya dalam beberapa kasus termasuk bahan pereduksi. Natrium metasulfit dalam konsentrasi 0,1% umumnya digunakan untuk tujuan ini.



Konsentrasi Ion Hidrogen Butuh untuk kestabilan konsentrasi ion hidrogen, dan beberapa buffer telah digambarkan. Sodium sitrat digunakan dalam tetes mata fenilefrin.



Bahan Pengkhelat Ketika ion-ion dan logam berat dapat menyebabkan peruraian obat dalam larutan digunakan bahan pengkhelat yang mengikat ion dalam kompleks organik, akan memberikan perlindungan. Na 2EDTA, satu yang paling dikenal sebagai pengkhelat.



Viskositas Untuk menyiapkan larutan kental dengan memberi aksi yang lama pada larutan mata dengan tetap kontak lebih lama pada permukaan mata, bahan pengental dapat digunakan, metilselulosa 1% telah digunakan untuk tujuan ini.

Kesimpulan : Komposisi tetes mata : 1. Zat aktif, yang memiliki aksi terapeutik 2. Bahan tambahan a) Pengawet,

untuk

mencegah

kontaminasi

mikroorganisme

dan

memelihara stabilitas, meliputi ester p-hidroksi benzoat, contohnya campuran metil dan propil paraben; golongan merkuri organik seperti fenil

merkuri

nitrat,

nitromerasol

(methapen),

dan

thimerosal

(methiolat); golongan amonium kuartener seperti benzalkonium klorida, benzhetonium klorida, dan setil piridinum klorida; serta derivat alkohol seperti klorobutanol dan fenil etil alkohol. b) Pengisotonis, untuk menjaga agar larutan tetes mata tetap isotonis, contohnya NaCl, KCl, dekstrosa. c) Antioksidan,

merupakan

bahan

penstabil

untuk

menurunkan

dekomposisi bahan aktif. Contohnya sodium bisulfit dan metabisulfit. d) Pendapar, untuk mengatur pH larutan mata sehingga sesuai dengan pH larutan lakrimal dan menjaga obat / zat aktif tetap stabil (setiap zat aktif stabil pada pH yang berbeda). Contohnya dapar borat dan dapar fosfat. e) Pengkhelat, merupakan bahan yang dapat mengikat ion dari logam berat dalam kompleks organik sehingga zat aktif tidak terurai, contohnya Na2EDTA.

f)

Pengental,

dapat

meningkatkan

viskositas

sediaan

sehingga

menyebabkan peningkatan kontak yang lebih lama antara obat dan permukaan mata ketika tetes mata digunakan. Contohnya metil selulosa. g) Surfaktan, digunakan untuk memperbaiki kejernihan larutan dalam sediaan, contohnya polisorbat 20 dan 80. h) Pembawa, merupakan pelarut yang digunakan pada tetes mata, dapat berupa air destilasi murni atau minyak untuk produk obat yang sensitif terhadap kelembaban.

II.1.13 Jenis-jenis buffer -

Scoville’s ; 227 Grup I buffer pH 5 Garam-garam dari : Amprotropin (Syntropan) Cocain Dibucaine (nupercaine)

etilmorfin (dionin)

Neostigmin (Prostigmin)

Procaine Tetracaine

Phenacaine (Holocaine)

Ethylhydrocuprein (optochin)

Zinc

Piperocaine (metycaine)

Larutan digunakan untuk obat-obat golongan I yaitu asam borat 2% dengan benzalkonium (zephiran) klorida 1:10000 sebagai pengawet. Hind dan Szekely menyarankan fenil merkuri nitrat sebagai pengawet untuk buffer ini. Sedangkan 2% larutan asam borat, tidak hipertonik tergantung pada hasil Lund dan rekan-rekannya yang menemukan nilai isotonik dari asam borat 1,9% yang masih dalam range yang ditoleransi.

Larutan buffer untuk obat-obat golongan I yaitu : Boric acid c.p. …………….. 2,0 Gm Benzalkonium klorida …..... 1:10000 Air steril ………………….ad 100,0 mL Sejak garam zink membentuk kompleks pada pH sekitar 6,4, buffer asam borat ini adalah ideal untuk larutan garam zink karena pHnya rendah dan aksi pembufferannya lemah. Grup IA buffer pH 5 Garam dari Epinefrin

Physostigmin

Buffer asam borat dimodifikasi sedikit, juga direkomendasikan untuk garam-garam dari fisostigmin dan epinefrin. Untuk obat-obat ini benzalkonium klorida digantikan dengan fenil merkuri nitrat untuk membuat 1:100000 larutan pada penambahan 0,1% natrium sulfit ditambahkan untuk menghindari oksidasi dari fisostigmin dan epinefrin. Larutan dapar untuk obat Grup IA Asam borat

1,9 Gm

Sodium sulfit anhidrat

0,1 Gm

Fenil merkuri nitrat

1:50000

Aquades

100,0 mL

Grup II Dibuffer hingga pH 6,5. Terdiri dari obat yang mendapatkan stabilitas terbaiknya pada pH 2-3, tetapi pada waktu yang sama., aksi terapetiknya

minimum pada range pH ini. Untuk menyediakan pembawa yang dapat memberikan stabilitas terbaik dengan aksi fisiologi, buffer dengan pH 6,5 disarankan. Larutan dapar untuk Grup II Asam natrium fosfat (NaH2PO4) anhidrat

0,560 Gm

Dinatrium fosfat anhidrat (Na2HPO4)

0,284 Gm

Natrium klorida USP

0,50 Gm

Na2EDTA

0,10 Gm

Benzalkonium klorida

1:10000

Aquades

ad

100 mL

Obat yang termasuk dalam Grup II adalah garam dari

-

Atropin

hematropin

Efedrin

Penicilin

Eucatropin

Pilokarpin

DOM King ; 149 Buffer yang umum digunakan untuk obat mata dibagi 3 grup yaitu :  Grup I didapar hingga pH 5. Terdiri dari obat yang harus dipertahankan pHnya pada pH 5 untuk memperlambat kecepatan pembentukan iritasi basa bebas dan mengizinkan lebih lambat dan aksi diperpanjang. Oleh karena itu ketika larutan ini digunakan, basa bebas dalam larutan tidak segera dibebaskan, tetapi cairan lakrimal menetralisir secara lambat larutan buffer dan basa secara bertahap dilepaskan. Keuntungannya adalah meningkatkan kenyamanan pasien.

Larutan dapar untuk obat grup I : Asam borat

1,9 g

Benzalkonium klorida

1:10000

Air destilasi

ad

100,0 ml

Obat yang termasuk dalam grup ini adalah garam-garam dari : Amprotropine (syntropan)

Phenacain (holocaine)

Cokain

Piperocain (metycaine)

Dibukain (Nupercaine)

Procain

Ethyl hydrocypreine (opthocin)

Tetracain (pentacaine)

Ethylmorphine (Dionin)

Zink

Neostigmine (Prostigmin) Grup IA dibuffer hingga pH 5. Modifikasi dapar asam borat digunakan untuk garam dari fisostigmin, fenilefrin, dan epinefrin. Karena incompabilitas benzalkonium klorida digantikan oleh fenil merkuri nitrat. Natrium sulfit ditambahkan untuk mencegah diskolorisasi (oksidasi) dari fisostigmin, fenilefrin, dan epinefrin. Larutan buffer untuk obat grup IA : Asam borat

1,9 g

Fenil merkuri nitrat

1 : 50000

Sodium sulfit anhidrat

0,1 g

Air destilasi

100,0 ml

 Grup II dibuffer hingga pH 6,5. Terdiri dari obat yang mendapatkan stabilitas terbaiknya pada pH 2 – 3, tetapi pada waktu yang sama aksi

terapeutiknya minimum pada range pH ini. Untuk menyediakan pembawa yang dapat memberikan stabilitas terbaik dengan aksi fisiologis, disarankan dibuffer dengan pH 6,5. Larutan dapar untuk obat grup II : Na.fosfat anhidrat

0,560 g

Dinatrium fosfat anhidrat (Na2HPO4)

0,284 g

NaCl USP

0,50 g

Na2EDTA

0,10 g

Benzalkonium klorida

1 : 10000

Air destilasi

100,0 ml

Larutan ini isotonik dengan 0,9% NaCl Atropin

Homatropin

Efedrin

Penicilin

Eucatropin

Pilocarpin

Kesimpulan : Jenis-jenis dapar adalah sebagai berikut : Group I didapar hingga pH 5, dibuat untuk obat yang dipelihara pada pH 5 meliputi : amprotropin (sintropan), fenakain (holokain), kokain, piperokain (metikain), dibukain (nuperkain), prokain, etil hidrokuprein (optosin), tetrakain (pentokain), etil morfin (dionin), neostigmin (prostignin), dan zink. Larutan dapar untuk obat group I dibuat dari bahan-bahan : Asam borat

1,9 g

Benzalkonium klorida

1:10.000

Air destilasi steril

ad

100,0 ml

Group IA didapar hingga pH 5. Modifikasi dari buffer asam borat digunakan untuk garam-garam fisostigmin, fenilefrin, dan epinefrin. Larutan dapar untuk obat-obat pada group IA dibuat dari bahan-bahan : Asam borat USP

1,9 g

Natrium sulfit anhidrat

0,1 g

Fenil merkuri nitrat

1:50.000

Air destilasi steril

ad

100,0 ml

Group II, didapar hingga pH 6,5. Dibuat untuk obat-obat yang stabilitasnya sangat baik pada pH 2 – 3, tetapi kadangkala aksi terapeutik minimum pada range pH ini. Obat-obat yang termasuk dalam group II adalah garam-garam dari : atropin, efedrin, eukatropin, homatropin, penisilin, dan pilokarpin. Larutan dapar untuk obat-obat pada group II dibuat dari bahan-bahan : Natrium asam fosfat (NaH2PO4)

0,560 g

Dinatrium fosfat anhidrat (Na2HPO4)

0,284 g

Natrium klorida USP

0,50 g

Dinatrium etilen diamin tetraasetat (Na2EDTA) 0,10 g Benzalkonium klorida Air destilasi steril

1:10.000 ad

100,0 ml

II.1.15. Sifat-sifat Pengawet -

Scoville’s ; 235 Pengawet yang cocok untuk larutan mata seharusnya memiliki beberapa keuntungan : 

harus berfungsi sebagai bakteriostatik dan fungistatik. Bakterostatik khususnya terhadap Pseudomonas aeruginosa. Karena organisme terpenting dalam infeksi mata;



tidak mengiritasi jaringan okuler. Pengawet harus tidak mengiritasi kornea atau konjungtiva dan tidak berbahaya bagi epitel;



harus kompatibel dengan sebagian besar obat yang digunakan dalam opthamologi pada umumnya;



tidak memiliki efek alergi atau sensitasi tendensi;



memelihara aktivitas dalam jangka waktu tertentu dibawah kondisi penggunaan normal.

-

Textbook Of Pharmaceutics ; 359 Pengawet yang ideal adalah : 

efektif cepat dengan range luas terhadap organisme, terutama Pseudomonas aeruginosa ;



tidak mengiritasi mata, tidak toksik dan tidak menyebabkan nyeri atau menyengat;



kompatibel dengan bahan obat yang digunakan dalam preparasi sediaan mata;



kompatibel dengan wadah tetes mata dan penutupnya;



stabil pada temperatur yang digunakan untuk sterilisasi tetes mata.

Kesimpulan : Sifat-sifat pengawet yang ideal antara lain : 1) Efektif cepat membunuh mikroorganisme; 2) Tidak mengiritasi mata; 3) Tidak toksik; 4) Tidak menyebabkan nyeri; 5) Tidak memiliki efek alergi; 6) Kompatibel dengan sebagian besar bahan obat yang digunakan dalam sediaan mata; 7) Kompatibel dengan wadah tetes mata dan penutupnya; 8) Stabil pada temperatur sterilisasi sediaan akhir tetes mata; 9) Memelihara aktivitas dalam jangka waktu tertentu dibawah kondisi penggunaan normal.

II.1.16 Cara Sterilisasi Akhir Larutan Mata -

Textbook Of Pharmaceutics ; 359 The British Pharmaceutical Codex merekomendasikan 3 metode umum sebagai berikut :  Obat dilarutkan dalam pembawa aqueous yang mengandung salah satu substansi anti mikrobial tertentu. Larutan dijernihkan dengan filtrasi, dipindahkan ke wadah akhir, yang kemudian ditutup untuk menghindari organisme luar, dan disterilkan dengan autoklaf;

 Obat dilarutkan dalam pembawa aqueous yang mengandung salah satu substansi anti mikrobial tertentu. Larutan disterilkan dengan filtrasi dan dipindahkan secara aseptik dalam wadah steril kemudian di tutup dari organisme luar;  Obat dilarutkan dalam pembawa aqueous yang mengandung salah satu substansi anti mikrobial tertentu. Larutan dijernihkan dengan filtrasi dan dipindahkan ke wadah akhir kemudian ditutup dari organisme dan disterilkan dengan suhu 980 – 1000C selama 30 menit. -

DOM King ; 150 Rangkaian prosedur sterilisasi terbaik yang dilakukan tanpa persiapan untuk larutan opthalmik adalah sebagai berikut : 1.) Larutan dalam wadah akhir  Tempatkan larutan yang telah difiltrasi dalam wadah yang telah dicuci dan dibilas dengan air destilasi;  Tutup drop botol dengan sekrup tutup tetap. Pemasangan drop diletakkan dalam kertas kaku bersegel;  Disterilkan 10 – 15 menit pada 15 psi (1210C);  Jangan memasang sampai siap digunakan. 2.) Botol drop  Cuci wadah dan bilas dengan air destilasi;  Buka tutup dan tempatkan botol di autoklaf;  Diautoklaf 10 – 15 menit pada 15 psi (1210C);  Autoklaf sedikit dingin;

 Pindahkan botol dari autoklaf dan tutup dipasang dengan segera;  Simpan botol yang telah disterilikan dalam lemari kaca yang bersih dan tahan debu atau sebuah guci. Catatan : pentol karet pada botol drop sebaiknya dalam keadaan kempis karena tekanan vakum dihasilkan pada pendinginan. 3.) Alat gelas dan perlengkapan lain  Bungkus adapter (berisi filter), spoit, alat gelas, spatula, dan lainlain, dalam kertas autoklaf dan dikunci dengan pita penutup;  Tempatkan

bungkusan

dalam

autoklaf dalam autoklaf

dan

sterilisasi dengan cara seperti yang dideskripsikan pada bagian (2);  Tempatkan dalam lemari kaca terpisah sampai siap digunakan. 4.) Filtrasi bakteri  Semua alat-alat dan alat gelas untuk larutan stok harus steril ditempatkan pada wadah steril;  Spoit steril dibuka bungkusnya dan masukkan larutan ke dalam spoit;  Jangan kusutkan adapter steril (Millipore atau Gelman) yang mengandung filter bakteri dan masukkan pada spoit. Ini cocok untuk penyaringan tunggal, alat dispo sebelum sterilisasi dan dibutuhkan jika mungkin;  Paksa larutan melalui penyaring ke dalam wadah steril (tipe penetes atau wadah plastik);

 Dengan menggunakan bahan pemasukan otomatis, lebih dari satu wadah dengan sediaan yang sama bisa disiapkan;  Tutup wadah segera. -

Scoville’s ; 238 – 245 Ada 3 metode umum sterilisasi opthalmik : 

Sterilisasi larutan melalui autoklaf pada pewadahan terakhir;



Sterilisasi tercapai dengan melewatkan larutan pada filter bakterial menggunakan teknik aseptik dalam semua pengerjaan;



Tambah dengan germisidal kimia untuk mendidihkan air destilasi atau untuk botol air destilasi steril komersial yang ada atau larutan garam isotonik atau untuk pendidihan atau untuk larutan buffer steril.

Pemanasan dalam wadah Metode yang lebih menjamin sterilisasi larutan mata adalah untuk membuat steril pada pewadahan terakhir. Bagaimanapun, ketika botol droper digunakan sebagai wadah terakhir penetes dan pentolan karet akan disegel dan diautoklaf pada suhu 121 0C selama 5 – 12 menit tergantung pada ukuran wadah. Filtrasi bakteri Metode kedua sterilisasi larutan opthalmik adalah dengan filtrasi bakteri dengan teknik aseptik pada semua pengerjaan. Metode ini telah direkomendasikan untuk pempabrikan komersial larutan opthalmik dan dianjurkan preparat tanpa persiapan pada larutan air destilasi steril, air

untuk injeksi atau larutan buffer steril untuk ditambahkan agen bakteriostatik yang sesuai akan digunakan sebagai pembawa. Agen germisidal Salah satu dari metode yang paling praktis dalam penyiapan larutan mata steril adalah dengan penggunaan bahan kimia germisidal seperti benzalkonium klorida, klorobutanol atau fenil merkuri nitrat. Dalam penggunaannya semua larutan terbuat dari air destilata steril. Metode yang baik untuk menyediakan larutan buffer steril atau pembawa lain yang mana agen germisidal ditambahkan dalam penggunaannya untuk penyediaan larutan mata, digunakan teknik aseptik. Tentunya, larutan akhir difiltrasi dengan menggunakan filter steril tapi tidak membutuhkan filter bakteri. Bagaimanapun yang terakhir adalah lebih baik. Kesimpulan : Metode umum sterilisasi opthalmik : 

Sterilisasi larutan melalui autoklaf pada pewadahan terakhir;



Sterilisasi tercapai dengan melewatkan larutan pada filter bakterial menggunakan teknik aseptik dalam semua pengerjaan;



Tambah dengan germisidal kimia pada larutan buffer steril atau pembawa lain kemudian larutan akhir difiltrasi dengan menggunakan filter steril tapi tidak membutuhkan filter bakteri.

II.1.17 Jenis-jenis Sediaan Mata -

Pharmaceutical Practice ; 264 

Tetes mata meliputi larutan dan suspensi dari bahan obat akhir untuk penggunaan ke dalam kantong konjungtiva



Lotion mata untuk irigasi dan membersihkan permukaan mata atau untuk mengisi cairan mata



Salep mata, krem dan gel mengandung bahan-bahan aktif untuk penggunaan pada tepi pelupuk mata atau kantung konjungtiva



Larutan

lensa

kontak

untuk

memfasilitasi

pemakaian

dan

perlindungan lensa kontak 

Produk parenteral untuk intrakorneal, intravitreour, atau injeksi tetrobulbar

-

Textbook : 358 The British Pharmaceutical Codex memberi definisi untuk injeksi mata : 

Injeksi intracamelar; larutan cair yang diinjeksikan ke dalam ruangan anterior mata selama pembedahan untuk meningkatan volume ruang untuk menghasilkan miosis dan zona lisis.



Injeksi subkonjungtiva; larutan atau suspensi encer yang diinjeksikan di bawah konjungtiva



Injeksi intravitreous; digunakan untuk meningkatkan volume ruang vitreous



Injeksi retrobulbar; larutan cair digunakan untuk menghasilkan anestesi globe dan akinesia dari obat ekstraokuler.

Kesimpulan : Jenis-jenis sediaan mata : 

Tetes mata



Lotion mata



Salep mata



Larutan lensa kontak



Produk parenteral meliputi a. Injeksi subkonjungtiva b. Injeksi intracamelar c. Injeksi intravitreous d. Injeksi retrobulbar

II.2 Dasar Formulasi II.2.1 Alasan Formulasi a. AMA Drugs ; 1642 Secara umum larutan berair lebih stabil daripada salep dengan obat yang larut dalam lemak diabsorpsi lebih baik dari larutan atau salep yang obat-obatnya larut dalam air. b. RPS 18th ; 1584 Tidak mengganggu penglihatan ketika digunakan. c. Ansel ; 40 Yang paling sering digunakan pada sediaan mata, adalah larutan air, walaupun dapat juga dipakai suspensi dan salep mata.

d. AHFS ; 2279 Zink sulfat digunakan secara topikal pada mata dalam bentuk larutan.

II.2.2 Alasan dibuat 5 ml Larutan optalmik sebaiknya dikemas dalam unit kecil, tidak pernah lebih dari 15 ml, dan lebih disukai yang lebih kecil. Botol 7,5 ml adalah ukuran yang menyenangkan untuk pengemasan larutan mata. Penggunaan wadah kecil memperpendek waktu pengobatan oleh pasien dan meminimalkan jumlah paparan terhadap kontaminasi. (Scoville ; 247)

II.2.3 Alasan Penggunaan Bahan 1. Zink Sulfat (zat aktif) a) Indikasi : a. Ansel ; 556, 558 Pada umumnya, zat-zat ini dipakai pada pengobatan konjungtivitias menggunakan senyawa Zink, khususnya zink sulfat sebagai adstringen. Adstringen dengan bentuk sediaan larutan obat mata zink sulfat. b. MD 27th ; 222 Larutan biasanya 0,25% zink sulfat digunakan secara lokal untuk mengurangi inflamasi kronik dari kornea dan konjungtiva. c. RPS 18th ; 1170 Kegunaan zink sulfat sebagai adstringen, emotik, dan antiseptik.

d. FT V ; 516 Adstringen adalah obat lokal yang dapat menimbulkan presipitasi protein pada permukaan sel, dengan daya penetrasi yang kecil sehingga hanya permeabilitas membran sel yang dipengaruhi. Zink sulfat 0,25% adstringen yang dianjurkan untuk penggunaan topikal pada mata. b) Mekanisme kerja : RPS 18th ; 761 Sebagai adstringen, dimana permeabilitas dari sel membran dikurangi, sel yang ada tetap hidup. Aksi adstringen diikuti oleh kontraksi dan mengkerutnya jaringan dan memucatkan. Substansi semen dari endotelium dan membran dasar dikeraskan sehingga secara patologi pergerakan transkapiler dari protein plasma dihambat dan edema lokal, inflamasi dan eksudasi dengan demikian dikurangi mukus atau ekskresi lain juga dikurangi sehingga daerah yang terinfeksi menjadi kering. c) Dosis a. RPS 18th ; 1170 0,1 mL dari 0,05 ; 0,217 atau larutan 0,25% pada konjungtiva 3 atau 4 kali sehari sebagai adstringen. b. MD 28th ; 2220 Larutan biasanya 0,25% zink sulfat digunakan secara lokal untuk mengurangi inflamasi kronik dari kornea dan konjungtiva. c. OOP ; 238 Tetes mata 0,5 – 2%

d) pH a. Scoville’s ; 228 Karena garam Zn lebih mudah membentuk kompleks Zn pada pH ± 6,4, buffer asam borat adalah ideal untuk larutan garam Zn karena buffer asam borat menurunkan pH dan sedikit aksi pembufferan. b. DOM Martin ; 806 Telah diusulkan bahwa Zn sulfat harus diatur hingga pH ± 6,5 agar mengurangi

kecenderungan

untuk

mengiritasi.

Bagaimanapun

Gayan

menunjukkan bahwa kelarutan Zink sulfat akan berubah menjadi hidroksida pada pH 6,5 yang mengurangi aksi adstringen yang diinginkan. c. MD 28th ; 1286 Larutan mata zink sulfat (USP) larutan encer steril dari zink sulfat bentuk monohidrat atau pentahidrat dibuat isotonik dengan penambahan garam yang cocok, pada pH 5,8 – 6,2 atau jika mengandung Natrium sitrat maka pHnya 7,2 – 7,8.

2. Naphazolin HCl a. MD e-book 1) Naphazolin adalah simpatomimetik dengan aktivitas -adrenergik. Vasokontriktor mempunyai aksi yang cepat dan aksi yang panjang dalam mengurangi bengkak dan sesak pada saat digunakan pada membran mukosa mata. 2) Larutan yang mengandung 0,1% Naphazolin HCl telah digunakan pada mata sebagai dekongestan konjungtiviti.

3) Naphazolin telah digunakan sebagai vasokontriktor dengan anestetik lokal. 4) Sediaan

kombinasi

dari

adstringen

seperti

zink

sulfat

dan

simpatomimetik seperti Naphazolin juga dapat digunakan untuk meredakan simptomatik. c.

AHFS ; 2004 1) Naphazolin digunakan secara topikal pada konjungtiva untuk meredakan sesak, gatal dan iritasi ringan. 2) Larutan mata yang mengandung Naphazolin pada konsentrasi biasa digunakan kombinasi dengan antihistamin seperti anthrazolin fosfat dengan feniramin maleat dan atau adstringen seperti zink sulfat. Zink sulfat antiseptik yang tidak efektif

dan dapat menyebabkan

vasodilatasi. 3) Untuk dekongesti konjungtiva 0,1%; 0,01% - 0,03%; dapat juga digunakan sebagai larutan mata secara topikal pada konjungtiva 4X sehari bila dibutuhkan.

3. Asam Borat (pendapar) a. Alasan penggunaan pendapar - RPS 18th ; 238 Dapar adalah larutan yang cenderung untuk mempertahankan pH jika asam atau basa ditambahkan atau diencerkan dengan sejumlah pelarut. Ada 3 alasan untuk mendapar obat mata : 

Meminimalkan rasa sakit



Menjamin kestabilan obat



Mengontrol aktivitas terapeutik obat

b. Alasan digunakan dapar borat - Parrot ; 233 1,9% larutan asam borat sering digunakan sebagai pembawa untuk larutan mata, pH 5 tetap aman digunakan pada mata, memiliki kapasitas buffer yang rendah dan dengan cepat disesuaikan pada pH fisiologis dari cairan lakrimal. - Scoville's ; 228 Karena garam-garam Zink membentuk kompleks zink pada pH sekitar 6,4, buffer asam borat ideal untuk larutan-larutan garam zink karena pHnya lebih rendah dan dari buffernya yang lama. - Ansel ;550 pH pembawa ini sedikit di bawah 5,0, dibuat dengan cara melarutkan 1,9 g asam borat ke dalam air yang cukup untuk garam yang larut air dari zat obat berikut : boroksinat, kokain, dibukain, fenilefrin, pilokarpin, piperokain, prokain, proparakain, tetrakain dan zink. - Scoville’s ; 227 Konsentrasi yang menemukan nilai isotonik dari asam borat sampai 1,9% masih berada dalam toleransi yang baik. - MD 28th ; 1141 Konsentrasi asam borat 1,5%

4. Fenil merkuri nitrat (pengawet) a. Alasan penggunaan pengawet - DOP Cooper ; 184 Selain bahan obat, tetes mata dapat mengandung sejumlah bahan tambahan untuk mempertahankan potensi dan mencegah peruraian. Bahan tambahan itu salah satunya adalah pengawet. Pengawet digunakan untuk mencegah perkembangan mikroorganisme yang mungkin terdapat selama penggunaan tetes mata. pengawet yang paling banyak digunakan dalam tetes mata antara lain fenil merkuri nitrat, fenil etil alkohol dan benzalkonium klorida. b. Alasan digunakan fenil merkuri nitrat - Excipient 3rd ; 374 Garam fenil merkuri nitrat digunakan sebagai pengawet antimikroba terutama dalam sediaan mata. - Excipient 3rd ; 379 Garam fenil merkuri nitrat aktif pada range pH yang luas terhadap bakteri dan biasanya digunakan dalam larutan netral atau alkali. - Scoville's ; 227 Hind dan Szekely menganjurkan fenil merkuri nitrat sebagai pengawet untuk larutan buffer asam borat. - DOM King ; 148 Merkuri organik digunakan sebagai pengganti benzalkonium klorida dimana jika bahan-bahan yang digunakan imcomp dengan benzalkonium.

5. Aqua pro injeksi (pembawa) a. MD 28th ; 1670 Air untuk injeksi (API) adalah air murni melalui destilasi atau melalui osmosa balik, bebas pirogen dan tidak mengandung bahan tambahan, cenderung digunakan sebagai pelarut dalam larutan parenteral yang akan disterilkan setelah penyiapan sediaan akhir. b. MD 32nd ; 1644 Air untuk injeksi adalah air destilasi bebas pirogen yang digunakan untuk membuat larutan injeksi. c. Lachman Industri : 1294 Sejauh ini pembawa yang paling sering digunakan untuk produk steril adalah air, karena air merupakan pembawa untuk semua cairan tubuh. d. SDF ; 19 Air steril untuk injeksi pada temperatur ekstrim (tinggi) akan mencegah terjadinya

reaksi

pirogen

dengan

cara

penghambatan

pertumbuhan

mikroorganisme.

5. Gliserin (pemviskos) a. Scoville’s ; 368 Untuk meningkatkan waktu dari larutan berkontak dengan kornea, viskositas dari larutan mata dapat ditingkatkan dengan penambahan bahan pengental yang tepat, salah satunya dari derivat selulosa, metil selulosa, hidroksipropil selulosa, atau polivinil alkohol.

b. AHFS ; 2279 Endapan dari zink borat menjadi mungkin terjadi ketika zink sulfat dan natrium borat dikombinasikan. Gliserin mencegah pengendapan ini. c. RPS 18th ; 238 Kombinasi zink sulfat dengan sodium borat dengan atau tanpa asam borat digunakan sebagai collyria, seringkali terjadi pengendapan zink borat, sejumlah gliserin yang sama banyak dengan borat, dapat mempertahankan larutan jernih.

II.3 Uraian Bahan 1. Zink sulfat (FI III : 637; Scoville’s : 462; AHFS : 2279) Nama resmi

:

Zinci sulfas

Sinonim

:

Seng sulfat

RM/BM

:

ZnSO4 . 7H2O / 287,54

Pemerian

:

Hablur transparan atau serbuk hablur, tidak berwarna, tidak berbau, rasa sepat dan mirip logam, sedikit merapuh

Kelarutan

:

Sangat mudah larut dalam air, praktis tidak larut dalam etanol (95%) P, mudah larut dalam gliserol P

Stabilitas

:

Zink sulfat larutan mata harus disimpan dalam wadah tertutup pada suhu tidak lebih dari 40°C, hindari pendinginan. Zink sulfat stabil

pada pH 5,8 – 6,2 (AHFS ; 2279) Incomp

:

Larutan zink sulfat harus mengandung sedikit asam, bisa borat atau borogtiserinik, untuk menghambat pengendapan atau kekurangan aktivitas. (Scov ; 462)

Khasiat

:

Adstringen

Kegunaan

:

Zat aktif

Penyimpanan

:

Dalam wadah tertutup rapat

Konsentrasi

:

tetes mata 0,25%

pH

:

5,8 – 6,2 atau jika mengandung Na.sitrat 7,2 – 7,8

Sterilisasi

:

Autoklaf 121°C

2. Naphazolin HCl (FI III: 392; AHFS: 2344; Scoville: 460) Nama resmi

:

Naphazoline hydrochloridum

Sinonim

:

Naphazolin HCl

RM/BM

:

C14H14N2.HCl / 246,74

Pemerian

:

Serbuk hablur, putih, hampir putih, tidak berbau, rasa pahit

Kelarutan

:

Mudah larut dalam air dan dalam etanol (95%) P, sangat sukar larut dalam kloroform P, praktis tidak larut dalam eter P

Penyimpanan

:

Dalam wadah tertutup rapat

Stabilitas

:

Larutan

mata

Naphazolin

HCl

harus

terlindung dari cahaya dan ditempatkan dalam wadah sempit anti cahaya (AHFS ; 2344) Incomp

:

Incomp dengan klorida (Scoville’s : 460)

Khasiat

:

Simpatomimetikum

Kegunaan

:

Zat aktif

Konsentrasi

:

0,1% sebagai dekongestan konjungtiviti (MD

:

e-book)

:

Autoklaf 121°C

Sterilisasi

3. Fenil merkuri nitrat (Excipient 3rd ; 329) Nama resmi

:

Phenyl mercuri nitrate

Sinonim

:

Fenil merkuri nitrat

RM/BM

:

C12H11N93NO4 / 633

Pemerian

:

Berwarna putih, kristal, dengan bau aromatik lemah

Kelarutan

:

Larut dalam 1000 bagian etanol (95%) P, larut dalam campuran minyak, sedikit larut dalam gliserin, larut dalam 600 – 1500 air, larut 1 bagian dalam 160 bagian air pada suhu

100°C Penyimpanan

:

Dalam wadah tertutup baik, terlindung dari cahaya, di tempat sejuk dan kering

Stabilitas

:

Komponen larutan fenil merkuri membentuk residu hitam dari logam merkuri ketika terkena cahaya atau setelah penyimpanan lama

Incomp

:

Incomp dengan halida, sebagian Br2, I2 karena membentuk senyawa halogen yang sukar larut. Aktivitas antimikrobanya dari dalam fenil merkuri nitrat dapat berkurang dengan adanya bahan pengemulsi anionik dan pensuspensi tragakan, pati, talk, dan silikat, Na.meta bisulfat, Na.tiosulfat

Khasiat

:

Antimikroba, antiseptik

Kegunaan

:

Pengawet

Konsentrasi

:

Sebagai pengawet dalam tetes mata 0,002%

pH

:

6 dalam larutan termasuk formulasi tetes mata dengan pH asam

Sterilisasi

:

Larutan

disterilisasi

dengan

autoklaf

walaupun sejumlah garam merkuri bisa hilang

dengan

demikian

mengurangi

keefektifan pengawet. Jika incomp dengan

bahan pengemas atau bahan tambahan lain, seperti Na-metabisulfit.

4. Asam borat (FI III ; 49 , MD 28th ; 337) Nama resmi

:

Acidum boricum

Sinonim

:

Asam borat

RM/BM

:

H3BO3 / 61,83

Pemerian

:

Hablur,

serbuk

mengkilap

hablur

tidak

putih

berwarna,

atau

sisik

kasar,

tidak

berbau, rasa agak asam dan pahit kemudian manis Kelarutan

:

Larut dalam 20 bagian air, dalam 3 bagian air mendidih, dalam 15 bagian etanol (95%) P dan dalam 5 bagian gliserol P

Penyimpanan

:

Dalam wadah tertutup baik

Stabilitas

:

Menguap jika dipanaskan, ketika dipanaskan 100oC kehilangan air dan perlahan-lahan mengubahnya

menjadi

asam

metaborat

(HBO2), asam tetraborat (H2B4O7) terbentuk pada 140oC, dan boron trioksida (B2O3) pada suhu tinggi dari 140oC Incomp

:

dengan polivinil alkohol triamin

Khasiat

:

Antiseptikum ekstern

Kegunaan

:

Pendapar

Konsentrasi

:

2%

pH

:

3,33% larutan dalam air mendidih pH 3,8–4,8 1,9% larutan dalam air isoosmotik serum

Sterilisasi

:

Dengan autoklaf atau penyaringan

5. Borax (FI III:427; MD 28th:337; Scoville’s:474) Nama resmi

:

Natrii tetraboras

Sinonim

:

Borax, Natrium borax, Pyroborat

RM/BM

:

Na2B4O4 / 38,4

Pemerian

:

Tidak berwarna, kristal transparan, atau kristal serbuk, berwarna putih, larutannya bersifat alkali

Kelarutan

:

1 g dalam 20 ml air, dalam air mendidih, 1 ml gliserol, tidak dapat larut dalam alkohol

Penyimpanan

:

Dalam wadah tertutup baik

Stabilitas

:

Garam sodium (Borax) adalah basa. Sangat mengendap dengan logam biasanya tidak larut dalam borax, ia mengurangi kelarutan dari Boric, Benzoit salisilat, dan asm trtrat, sangat

larut

dalam

gliserin

dan

reaksi

berubah dari basa, asam dengan pelarutnya. (Scoville’s ; 474) Incomp

:

Garam alkaloid merkuri klorida, zink sulfat dan garam

Khasiat

:

Antiseptikum ekstern

Kegunaan

:

Pengawet

pH

:

9,0 – 9,6 (Exp e-book)

Sterilisasi

:

Dengan autoklaf atau penyaringan

Nama resmi

:

Glycerolum

Sinonim

:

Gliserol, gliserin

RM/BM

:

C3H8O3 / 92,10

RB

:

CH2OH – CHOH – CH2OH

Pemerian

:

Cairan seperti sirup, jernih, tidak berwarna,

6. Gliserin (FI III: 271)

tidak berbau, manis diikuti rasa hangat, higroskopik. Jika disimpan beberapa lama pada

suhu

rendah

dapat

memadat

membentuk massa hablur tidak berwarna yang tidak melebur hingga suhu mencapai lebih kurang 20°

Kelarutan

:

Dapat bercampur dengan air, dan dengan etanol (95%) P, praktis tidak larut dalam kloroform P, dalam eter P, dan dalam minyak lemak

Penyimpanan

:

Dalam wadah tertutup baik

Stabilitas

:

Gliserin mudah terurai dengan pemanasan

Incomp

:

Gliserin

dapat

meledak

dengan

agen

pengoksida kuat, seperti kromium trioksida, potasium klorat, atau potasium permanganat Khasiat

:

Zat tambahan

Kegunaan

:

Pengkhelat

Konsentrasi

:

Dalam sediaan mata 0,5 – 3,0%

Sterilisasi

:

Disterilisasi dengan panas kering pada suhu 160°C selama 1 jam (Scoville’s ; 422)

7. Aqua Pro Injeksi (FI III ; 97) Nama resmi

:

Aqua sterile pro injectionea

Sinonim

:

Air untuk injeksi

RM/BM

:

H2O / 18,02

Pemerian

:

Cairan jernih, tidak berwarna, tidak berbau, tidak berasa

Kegunaan

:

Pembawa

Penyimpanan

:

Dalam wadah tertutup baik, jika disimpan dalam wadah tertutup kapas berlemak harus digunakan 3 hari setelah pembuatan

Khasiat

:

Zat tambahan

Sterilisasi

:

Dengan autoklaf

III.2 Perhitungan  Kapasitas Dapar Dapar asam borat  pH = 6,77 BM = 61,83 L = 12,4021 g/L M = 0,2 M Na-tetraborat  BM = 381,37 L = 19,108 g/L M = 0,05 M  Untuk pH = 6,77 [H+] = –antilog 6,77 = 1,698 x 10-7 C = [asam] + [garam] = 0,2 M + 0,05 M = 0,25 M pH = pKa + log pKa = pH – log pKa = 6,77 – log pKa = 7,372 Ka = – antilog pKa = – antilog 7,372 = 4,246 x 10-8

Β = 2,3 . C. [H+].Ka ([H+]+Ka)2 = 2,3 . (0,25) (1,698 x10-7) (4,246 x10-8) (1,698 x10-7 + 4,246 x10-8)2 = 4,146 x 10-15 4,505 x 10-14 = 0,092 g/L  Untuk pH = 6 [H+] = – antilog 6 = 10-6 Β = 2,3 . C. (10-6) (4,246 x10-8) (10-6 + 4,246 x10-8)2 0,092 = (2,3) (9,7650 x10-8) .C 1,0867 x10-12 C = 9,99785 x10-14 9,765 x10-14 = 102,38 x10-2 = 1,0238 pH = pKa + log 6 = 7,372 + log log

= -1,372 = 0,0425

[garam] = 0,0425 [asam] C

= [garam] + [asam]

1,0238 = 0,0425 [asam] + [asam]

1,0238 = 1,0425 [asam] [asam] = 1,0238 = 0,982 1,0425 [garam] = 0,0425 [asam] = 0,0425 x 0,982 = 0,0417  Untuk H3BO3 = 0,982 M g = M x BM x volume = 0,982 x 61,83 x 1 = 60,71 % b/v = 60,71 g/1000 mL = 6,071 g/100 mL = 6,071 % b/v  Untuk Na2B4O2.10H2O = 0,0417 M g = M x BM x volume = 0,0417 x 381,37 x 1 = 15,9 g % b/v = 15,9 g/1000 mL = 1,59 g/100 mL = 1,59 % b/v

 Tonisitas PTB = 0,52 – a . c b

Zink sulfat

a = 0,08

c = 0,25

Naphazoline HCl

a = 0,15

c = 0,1

Fenil merkuri nitrat

a=–

c = 0,002

Gliserin

a=–

c = 1,0

Asam borat

a = 0,28

c = 6,071

Borax

a = 0,24

c = 1,59

NaCl

a = 0,576

W = 0,52 – a.c b = 0,52 – (0,08.0,25)+(0,15.0,1)+(0,28.6,071)+(0,24.1,59) 0,576 = 0,52 – (0,02+0,015+1,69988+0,3816) 0,576 = 0,52 – 2,11648 0,576 = - 1,59648 0,576 = - 2,772 g/100 ml (hipertonis)  Rumus Catelyn BM

K

% b/v

Zink sulfat

287,54

2

0,25

Naphazolin HCl

246,74

2

0,1

Fenil merkuri nitrat

634,45

1

0,002

Gliserin

92,09

1

1,0

Asam borat

61,83

1

6,17x10-6

Borax

381,37

3

5,02x10-8

NaCl

58,44

2

= [0,031 – (

x K)]

= [0,031 – {(

x2) + (

x3)} x

x2) + (

x1) + (

x1) + (

x1) + (

]

= [0,031 – (0,1739 + 0,0008 + 0,000003 + 0,0109 + 0,000000099 + 3,94x10-10)] x29,22 = (0,031 – 0,1856) x 29,22 = - 4,517 g/100 ml (hipertonis)

 Perhitungan bahan Dilebihkan menjadi 10 ml Zink sulfat

= 0,25 x 10 ml = 0,025 g = 25 mg 100

Naphazoline HCl

= 0,1 x 10 ml = 0,01 g = 10 mg 100

Fenil merkuri nitrat

= 0,002 x 10 ml = 0,0002 g = 0,2 mg 100

Gliserin

= 1 x 10 ml = 0,1 ml 100

Asam borat

= 6,17 x 10-6 x 100 ml = 0,00617 mg 100

Borax

= 5,02 x 10-8 x 100 ml = 0,0000502 mg 100

Fenil merkuri nitrat : 50 mg  2,5 ml (API)  1 ml  5 ml (API)  0,5 ml  5 ml (API)  0,5 ml (0,2 mg)

Naphazoline HCl : 50 mg  2,5 ml (API)  0,5 ml (10 mg)

ZnSO4 : 50 mg  2 ml (API)  1 ml (25 mg)

DAFTAR PUSTAKA

1. Ditjen POM, (1979),”Farmakope Indonesia”, Edisi III, Depkes RI, Jakarta. 2. Ditjen POM, (1995),”Farmakope Indonesia”, Edisi IV, Depkes RI, Jakarta. 3. Gennaro, R.A., (1998), “Remington:The Science and Practice of Pharmacy”, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton. 4. Kibbe, Arthur H., (2000),” Handbook of Pharmaceutical Excipients”, 3rd Edition, American Pharmaceutical Association, Washington DC,USA. 5. Martin, W., (1971), “Dispending of Medication”, 7th Edition, Marck Publishing Company, USA. 6. Parrot, Eugene L., (1968), “Pharmaceutical Technology”, Burgess Publishing Company, Iowa. 7. Jenkins, Glenn L., (1957),”Scoville’s:The Art of Componding”, 9th Edition, The Mc.Graw – Hill Book Company, USA. 8. Lachman L., (1986), “The Teory and Practise of Industrial Pharmacy”, 3rd Edition , Ird dan Fabiger, Philadelphia. 9. Tan, Hoan Tjay, (2002), “Obat-Obat Penting”, Edisi V, PT Gramedia, Jakarta. 10. Ganiswara, S.G., (1995), “Farmakologi dan Terapi”, Edisi V, FK – UI, Jakarta. 11. Turco, S.King, (1974), “Sterile Dosage Form”, Lea and Febiger, Philadelphia. 12. Reynads,I.E.F, (1993), “Martindale The Extra Pharmacopeia”, Department of Pharmaceutical Science, Marck Publishing Company, Easton, Pensylvania. 13. Joseph B. Sprowls, Jr.,PhD., (1970), “Prescription Pharmacy”, J.B Lippincott Company, Philadelphia, Toronto. 14. Howard, Ansel, (1989), “Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi”, UI Press, Jakarta.

STERILISASI ALAT

1. Alat-alat gelas yang digunakan dicuci dengan detergen, lalu dibebasalkalikan dengan cara direndam dalam HCl 0,1 N panas selama 30 menit lalu dibilas dengan API lalu disterilkan dengan cara yang cocok (Scoville’s; 203) 2. Alat-alat karet yang digunakan dibebas-sulfurkan dengan cara direndam dalam Na2CO3 2% mengandung 0,1% Na lauril sulfat, dipanaskan selama 15 menit, didinginkan dan dibilas dengan API lalu disterilkan dengan metode yang cocok (Scoville’s;204)

TABEL STERILISASI No

Alat dan Bahan

Metode Sterilisasi

Pustaka

1

Kertas timbang

Oven 160oC, 1jam

Lachman:623

2

Kertas saring

Oven 160oC, 1jam

Lachman:623

3

Aluminium foil

Oven 160oC, 1jam

Lachman:623

4

Erlenmeyer

Oven 170oC, 2 jam

Parrot:286

5

Corong

Oven 170oC, 2 jam

Parrot:286

6

Gelas ukur

Autoklaf 121oC, 30 menit

Parrot:286

7

Sendok tanduk

Autoklaf 121oC, 30 menit

Parrot:286

8

Batang pengaduk

Oven 170oC, 2 jam

Parrot:286

9

Pipet skala

Autoklaf 121oC, 30 menit

Parrot:286

10

Botol drops

Oven 170oC, 2 jam

Parrot:286

11

tesniP

Autoklaf 121°C, 30 menit

Scoville’s:424

11

teslun kniP

Autoklaf 121°C, 30 menit

Parrot:286

11

liH iilkesupak

Autoklaf 121°C, 30 menit

Scoville’s:482

11

tniou laiP

Autoklaf 121°C, 30 menit

Parrot:286

11

liPae ou laiP

Autoklaf 121°C, 15 menit

MD e-book

11

u

View more...

Comments

Copyright ©2017 KUPDF Inc.
SUPPORT KUPDF