Tessuto Adiposo

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Assunzione di Cibo: i fattori determinanti Il consumo di cibo è necessario per l’accrescimento, il mantenimento e la riparazione di tutti i sistemi organici e per la produzione dell’energia richiesta da tutte le cellule dell’organismo. L’assunzione di cibo, dunque, costituisce una forma di compenso al deficit energetico e serve ad omeostatizzare l’organismo. L’alimentazione prevede una regolazione a breve termine con i pasti, che vede l’ipotalamo come sensore della concentrazione di glucosio -ipotesi glucostatica- e una regolazione del comportamento alimentare a lungo termine che vede il mantenimento del peso corporeo durante gli anni -ipotesi lipostatica-. L’alimentazione di un individuo è fortemente condizionata dallo status sociale e psicologico ma a svolgere un ruolo determinante sono fattori come l’appetito e il senso di sazietà. Questi sono regolati dalla leptina. La leptina (dalla radice greca leptos che significa magro) è un ormone di natura proteica, scoperto nel 1994 da Jeffrey Friedman. Viene codificata dal gene dell'obesità (OB), ha un peso molecolare di 16 KDa ed è fortemente coinvolta nella regolazione del metabolismo lipidico e del consumo energetico. Prodotta soprattutto a livello del tessuto adiposo bianco, la leptina viene trasportata agli organi bersaglio dal torrente ematico. I suoi recettori sono localizzati soprattutto all'interno del cervello, precisamente nell'ipotalamo, una regione del sistema nervoso centrale deputata, tra l'altro, al controllo del peso, della temperatura corporea, della fame, della sete e del freddo. La scoperta della leptina ha confermato l'esistenza di un canale di comunicazione tra tessuto adiposo e cervello, che ha lo scopo di regolare l'accumulo di grasso negli adipociti. Quando le riserve lipidiche aumentano, le cellule adipose bianche accelerano la sintesi di leptina per segnalare all'ipotalamo che occorre ridurre l'assunzione di cibo. La leptina diminuisce il senso della fame (effetti anoressizzanti) ed aumenta la spesa energetica, favorendo la riduzione del peso corporeo. Al contrario, quando le riserve adipose diminuiscono, gli adipociti bianchi riducono la sintesi di leptina per segnalare all'ipotalamo che occorre aumentare l'assunzione di cibo e ridurre la spesa energetica. In condizioni normali i livelli di leptina: aumentano dopo il pasto e si riducono nel digiuno prolungato; sono proporzionali alla massa grassa presente nell'organismo (maggiori negli obesi, minori nelle persone magre). Queste ultime sono però più sensibili all'azione dell'ormone. Quindi la leptina, secreta dagli adipociti, agisce sull’ipotalamo per influenzare l’assunzione di cibo, il dispendio energetico, il metabolismo del glucosio e quello dei grassi. matricola: 571/001613

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L’importanza della leptina per il controllo del peso è verificata nei ratti ob/ob, che hanno una mutazione nel gene responsabile dalla produzione di leptina e sono, quindi, estremamente obesi, presentando anche un appetito vorace. La somministrazione di leptina a questi ratti è capace di invertire i sintomi, controllare l’appetito e, così, ridurre il peso. Ciò dimostra che la deficienza di leptina è la causa dell’obesità in questi ratti. Questo effetto sui ratti ha portato molti ricercatori a studiare l’effetto terapeutico della leptina contro l’obesità negli umani. Alcuni scienziati hanno condotto uno studio in cui tre pazienti obesi turchi, identificati come portatori della rara mutazione nel gene ob, hanno ricevuto dosi di leptina per 18 mesi, alla fine dei quali il loro indice di massa corporea è caduto dal 51.2 kg/m2 al 26.9 kg/m2 a causa della perdita di massa grassa. Il loro appetito, prima vorace, è stato controllato e l’introito calorico è stato estremamente ridotto (circa il 50%). Anche i livelli di colesterolo sono diminuiti, ma questo effetto è stato attribuito alla riduzione dell’adiposità e non all’azione diretta della leptina. La leptina, comunque, non è stata efficace in altri casi di obesità, visto che la sua deficienza è una condizione rara e non è l’unica causa dell’obesità. Gli studi puntano adesso all’ipotesi di resistenza alla leptina, che può essere una causa importante di obesità. Mutazioni nel gene del recettore OB-R possono causare resistenza alla leptina, un quadro in cui, nonostante gli alti livelli plasmatici di leptina, le attività biologiche della proteina non sono verificate. Studi su questo tipo di mutazione nei ratti, hanno rivelato che il recettore OB-R mutato ha un dominio citoplasmatico più piccolo rispetto al recettore normale. Questo dominio mutato non è capace di attivare la via delle proteine STAT e si verifica quindi una situazione di resistenza. La resistenza alla leptina non è stata attribuita solo a mutazioni genetiche ma anche ad altri fattori, ne è esempio uno studio che associa la leptina-resistenza ad una dieta ricca di fruttosio.

Bilancio energetico: peso corporeo e Ipotalamo Il peso corporeo viene regolato fisiologicamente dall’organismo attraverso il controllo delle riserve energetiche. Tale controllo non si esplica solo a livello dell’apporto di cibo ma anche a livello di dispendio energetico. Qualsiasi variazione del peso corporeo in un adulto è esclusivamente dovuta a variazioni della massa adiposa che si verificano in seguito a cambiamenti del bilancio energetico: Energia introdotta - energia per il metabolismo e le attività fisiche Il peso corporeo si mantiene costante quando l’energia apportata con la dieta è bilanciata da quella spesa per il mantenimento del metabolismo e per le attività fisiche. Il dispendio energetico legato al metabolismo basale è costane ma esistono comunque alcune evidenze sperimentali che dimostrano la diminuzione del metabolismo basale e della termogenesi indotta dagli alimenti in seguito a periodi di diete ipocaloriche: ciò serve a ridurre i cambiamenti radicali del peso corporeo. Al contrario, è stato dimostrato matricola: 571/001613

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che nei periodi di iperalimentazione aumenta il metabolismo basale. Anche in questo caso la risposta eviterebbe eccessivi cambiamenti di peso. La zona del SNC coinvolta nell’omeostasi energetica è l’ipotalamo, regione situata sotto il talamo, nella parte centrale dell’encefalo. Esso è costituito da diversi nuclei, ognuno di essi svolge un funzione diversa, ma tutti sono coinvolti nei riflessi omeostatici.

Rappresentazione schematica delle zone che regolano l’appetito e il bilancio energetico nel cervello dei ratti. Nell’ipotalamo ventromediale è situato il “centro della sazietà” che viene attivato da inibitori del “centro della fame” situato nell’ipotalamo laterale. Si ritiene che il nucleo paraventricolare sia coinvolto nell’omeostasi del glucosio, mentre il nucleo dorsomediale presieda il controllo delle dimensioni corporee piuttosto che del contenuto in grasso dell’animale. L’area postrema e il nucleo caudo-mediale sono altri due siti di controllo del bilancio energetico. Il nucleo arcuato, uno dei nuclei in cui è suddiviso l’ipotalamo, rappresenta il centro di elaborazione primaria dell’informazione. Qui, infatti, arrivavo, attraversando la barriera emato-encefalica, tramite carries specifici, i diversi segali afferenti, i quali vengono integrati tra loro originando una risposta che sarà poi inviata ai neuroni secondari. matricola: 571/001613

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Il nucleo arcuato è costituito da due diversi set di neuroni: AgRP/Npy -agouti-related-gene protein- (entrambi potenti stimolatori dell’alimentazione) e Pomc -pro-oppio melanocortina-/Cart -trascitto Cocaina, Anfetamina regolato- (inducono risposta anoressica). Tra di essi esiste una relazione di inibizione reciproca, quando uno è attivo inibisce l’altro e viceversa. Entrambi i set del nucleo arcuato sono sensibili alla leptina: se la concentrazione di leptina nel sangue è bassa -poco tessuto adiposo- si avrà una stimolazione del comportamento alimentare, al contrario, quando i livelli di leptina sono alti abbondante tessuto adiposo- vi sarà una inibizione del comportamento alimentare. In tal modo si potranno distinguere segnali di appetito e segnali di sazietà: Segnali di appetito -correlato aumento del comportamento alimentare- : tra i segnali di appetito troviamo la grelina, ormone prodotto dallo stomaco prima dei pasti. La grelina si lega ai recettori presenti sui neuroni AgRP/Npy attivandoli, antagonizzando così l’azione della leptina e dell’insulina.

Segnali di sazietà -correlata inibizione dell’assunzione alimentare- : sono la leptina e l’insulina prodotti rispettivamente dal tessuto adiposo e dal pancreas, in quantità proporzionali alle riserve energetiche. L’insulina regola principalmente l’omeostasi glucidica e l’insulino-resistenza periferica può determinare i noti fenomeni conseguenti alla cosiddetta glucotossicità, mentre la leptina regola l’omeostasi lipidica e gli stati di relativa leptino-resistenza possono determinare un accumulo di lipidi intracellulari, che generano lipotossicità a livello delle cellule beta del pancreas, del miocardio e di altri tessuti, determinando i danni a carico di vari organi ed apparati descritti nell’individuo obeso. I recettori di questi ormoni sono pressocché ubiquitari, ma l’ipotalamo costituisce il bersaglio principale dell’azione di controllo dell’appetito. Questi si legano ai recettori presenti sui due set ipotalamici, inibendo i neuroni AgRP/ Npy e stimolando quelli Pomc/Cart. matricola: 571/001613

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Il PYY3-36 è prodotto dalle cellule L dell’intestino tenue, è rilasciato durante la fase postprandiale, in proporzione al loro contenuto calorico del pasto. Il P Si lega al recettore Y2R espresso sui neuroni AgRP/Npy. Infine vi sono altri due ormoni CCK, colicistochenina, e GLP-1, glucagone like petpide 1, entrambi prodotti dall’intestino e dal duodeno.

Sostanze ad azione oressigenica: Come osservato, il neuropeptide Y è un potente stimolatore dell’assunzione di cibo e la leptina, inibendo la sua espressione potrebbe causare una grossa soppressione dell’appetito. L’AgRP è la proteina della famiglia agouti ed esercita la sua azione oressigena legandosi ai recettori delle melanocortine, antagonizzando il loro effetto. Anche l’MCH2 è un ormone segnale che accresce l’appetito e si ritrova nell’ipotalamo laterale. Infine vi sono la Grelina e l’Oressina, la prima è prodotta principalmente a livello dello stomaco e in piccola parte dai neuroni ipotalamici, mentre le oressine sono secrete principalmente dall’ipotalamo laterale e dorsale, l’effetto oressigeno è direttamente proporzionale alla dose di oressina. -NEUROPEPTIDE Y • Costituito da 36 aa. Struttura terziaria ripiegata. E’ il più diffuso neuro trasmettitore nel cervello dei mammiferi. E’ principalmente espresso nei neuroni del nucleo arcuato insieme alla proteina AgRP. •A dosi nanomolari stimola l’appetito, riduce la spesa energetica (metabolismo), induce obesità. Risulta 500 volte più potente dell’adrenalina nello stimolare l’appetito. E implicato sia nel controllo dei meccanismi di regolazione della sazietà (a breve e a lungo termine) sia nel controllo del peso corporeo. • La sintesi ed il rilascio del neuropeptide Y sono regolati da molti fattori tra cui leptina, insulina e glucocorticoidi. matricola: 571/001613

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• Ad oggi sono stati identificati 6 differenti recettori per NPY (Y1.........Y6). Nell’ uomo Y6 sembra non funzionante. Y1, Y2, Y4 e Y5 sono espressi a livello ipotalamico, mentre Y3 è espresso principalmente a livello del NTS (nucleo del tratto solitario), un importante nucleo tronco-encefalico. I neuroni dell’ARC che contengono l’NPY (AgRP) hanno il compito di rilevare e rispondere ad uno stato di bilancio energetico negativo come il digiuno prolungato. Questi neuroni aumentano la frequenza di scarica in seguito ad una caduta dei livelli di deposito di energia dell’organismo. L’attivazione dei neuroni determina fame, ricerca di cibo e riduzione della termogenesi. Il segnale che registra la caduta delle riserve di energia è molto probabilmente la caduta di concentrazione ematica di leptina e/o insulina.La diminuzione dei livelli di Leptina

ed Insulina circolanti determina un aumento della quantità di NPY presente a livello dell’ARC e degli altri siti di rilascio (PVN, DMH, LHA)

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-ORESSINA/IPOCRETINA Le Oressine (A e B) sono due peptidi di 33 e 28 residui aa. prodotti da un comune precursore (prepro-oressina) codificato da un gene localizzato sul cromosoma 17 nell’uomo. Sono presenti nei neuroni dell’area laterale e dorsale dell’ipotalamo . I neuroni che contengono oressina interagiscono con gli altri sistemi neuronali che regolano l’appetito. Esistono due tipi di recettori per l’oressina (OX1-R e OX2-R) che presantano differenti affinità per le due oressine. Il segnale è trasdotto attraverso la via delle proteine G. L’oressina stimola l’appetito specialmente in relazione a variazioni giornaliere. L’attività dei neuroni contenenti oressina è regolata dal glucosio (l’attività dei neuroni è stimolata dall’ipoglicemia dovuta all’insulina); -GHRELINA La ghrelina è un peptide di 28 aminoacidi, è prodotto principalmente a livello gastrico dalle cellule enteroendocrine. Una quantità minore di grelina è prodotta a livello dell’intestino, pancreas, rene, placenta, ipofisi, testicolo, ovaio e ipotalamo. La ghrelina ha un effetto a breve termine di tipo stimolatorio: è implicata nel controllo del bilancio energetico e interviene in alcuni disordini come l’obesità.

Bilancio Energetico: come il SNC integra i diversi segnali afferenti. Sazietà: Insulina, leptina, CCK, GLP-1, PYY nella fase postprandiale il CCK e GLP-1 attraverso il nervo vago giungono al Nucleo del tratto Solitario e infine al Nucleo paraventricolare dove inducono un senso di sazietà. Sostanze ad azione anoressigenica Nel Nucleo Arcuato sono presenti le melanocortine (ACTH e l’α- β- γ-MSH) , un gruppo di ormoni ipofisari derivati dal gene della POMC. Soprattutto α-MSH, inibisce l’assunzione di cibo e accrescere il dispendio energetico. Nei topi, quando sono lesi i recettori di queste melanocortine, insorge uno stato di obesità. Il trascritto regolato dalla cocaina ed anfetamina -CART- è distribuito nei siti connessi alla nutrizione e spesso vicini ai neuroni NPY del nucleo arcuato. Sono spesso co-localizzati nei neuroni della POMC. Iniezioni di CRH inducono anoressia, questo è un ormone rilasciante la corticotropina e con essa stimola il rilascio di ACTH dall’ipofisi. L’ACTH legandosi ai suoi recettori in siti specifici dell’ipotalamo, determina anoressia. I neuroni secernenti CRH, sono presenti soprattutto nel nucleo paraventricolare. -POMC Il sistema POMC è coinvolto nella regolazione dell’appetito e della regolazione del peso corporeo. I neuroni di questo sistema producono neuropeptidi da un precursore matricola: 571/001613

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comune (POMC). Il principale neuropeptite coinvolto nella regolazione dell’appetito sembra essere l’ α-MSH. Sono stati identificati a livello cerebrale 3 distinti recettori denominati MCR-3, MCR-4, MCR-5. I recettori 3 e 4 sono espressi a livello di VMH, DMH e ARC. Il sistema POMC risponde a segnali riguardanti lo stato nutrizionale dell’organismo (leptina). La leptina stimola i neuroni del sistema POMC che determinano riduzione dell’appetito. Nel nucleo arcuato il 30% dei neuroni POMC possiedono i recettori (OB- Rb) per la leptina. -PYY Questo peptide è un agonista del recettore NPY Y2, espresso nei neuroni NPY del nucleo arcuato. E’ rilasciato dopo pranzo in proporzione al contenuto calorico del pasto. Le iniezioni di PYY diminuiscono la concentrazione di NPY ed incrementano l’attività neuronale POMC, riducendo l’assunzione di cibo nei roditori e negli umani. -CCK-PZ La colecistochinina-pancreozimina (CCK-PZ) è un ormone secreto dal duodeno nella fase postprandiale, questo causa il rilascio di bile dalla cistifellea e di enzimi digestivi pancreatici; la sua funzione è svolta grazie al legame con un recettore specifico CCK1 questo attiva il nervo vago che connettendosi al nucleo del tratto solitario (NTS) e all’ipotalamo, induce il senso di sazietà. La colecistochinina è un ormone anoressizzante che non si limita a limitare l’assunzione di cibo ma migliora anche l’assorbimento del cibo e rallenta lo svuotamento gastrico. -GLP1 E’ prodotto dall’intestino e dal duodeno, inibisce la motilità gastrointestinale, l’appetito e di conseguenza l’assunzione di cibo. Come il CCK, agisce mediante l’attivazione del nervo vago che si connette all’NTS (nucleo che raccoglie le informazioni sensoriali -distensione dell’intestino e pressione sanguigna- viscerali dal vago e le invia all’ipotalamo ed altri bersagli). -LEPTINA & INSULINA La scoperta della leptina ha radicalmente cambiato le conoscenze in tema di controllo dell’assunzione del cibo e del dispendio energetico, appartenente alla classe delle citochine, scoperta nel 1994 quale prodotto del gene OB, contenuto nel cromosoma 7. L’ormone è prodotto dal tessuto adiposo e la concentrazione ematica è direttamente proporzionale alla massa grassa del singolo individuo. In sinergia con la leptina agisce l’insulina, il primo ormone storicamente coinvolto nel controllo dell’appetito. La secrezione di entrambi gli ormoni, che hanno un’azione anoressigena, è rapidamente stimolata dai livelli glicemici, segnalati rispettivamente nelle cellule adipose e nelle cellule pancreatiche. Recenti dati fanno peraltro ritenere che lo stimolo incretorio più rapido per la leptina sia costituito dal livello dei trigliceridi circolanti. Questi ormoni sono differentemente ma reciprocamente correlati: la presenza dell’insulina è necessaria per determinare la risposta secretoria di leptina da parte degli adipociti ai rapidi cambiamenti dell’introito di cibo. Anche l’insulina è direttamente correlata ai depositi adiposi e questa correlazione trova fisiologica giustificazione nel meccanismo dell’insulino-resistenza, che si instaura anche a livello degli adipociti e contrasta l’azione matricola: 571/001613

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dell’ormone sulla replicazione adipocitaria. La stessa secrezione di leptina, quindi, si riduce a seguito della resistenza insulinica, per cui la correlazione iniziale fra i due ormoni si attenua: in particolare gli stati di leptinodeficienza determinano grave obesità con iperinsulinemia, mentre nel deficit insulinico grave non è presente obesità, nonostante l’iperfagia. I livelli di leptina presentano dimorfismo sessuale, essendo più elevati nelle femmine che nei maschi, indipendentemente dall’età e dalla quantità di grasso. E’ da sottolineare che il grasso sottocutaneo, caratteristico delle femmine, produce più leptina del grasso viscerale intraddominale. Inoltre, il testosterone inibisce la sintesi di leptina. Le popolazioni di neuroni del Nucleo Arcuato (ARC), interagiscono tra di loro ed hanno connessioni con altre regioni dell’ipotalamo: Nucleo paraventricolare (PVN), nuclei ipotalamici dorsomediali (DMH), nucleo ipotalamico ventromediale (VMH) ed ipotalamo laterale (LHA). In dettaglio questi nuclei sono: L’IPOTALAMO LATERALE Contiene neuroni che esprimono oressina ed MCH (ormone concentrante la

melatonina). Entrambi i peptidi stimolano l’appetito. Sono presenti terminazioni NPY. In alcuni animali, una lesione in questa regione ha causato una stato anoressico. matricola: 571/001613

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IL NUCLEO PARAVENTRICOLARE E’ un centro d’integrazione situato lateralmente all’apice del terzo ventricolo. In esso convergono vie neuronali che influenzano l’omeostasi energetica. In esso giungono terminazioni assoniche di neuroni NPY/AGRP e POMC/CART provenienti dall’ARC e terminazioni di neuroni contenenti oressina provenienti dall’ipotalamo laterale (LHA). Contiene anche numerose terminazioni contenenti neurotrasmettitori che agiscono sull’appettito: serotonina, noradrenalina, galanina, α-MSH e peptidi oppioidi. Alcuni neuroni del PVN che proiettano i propri assoni all’eminenza mediana esprimono il fattore rilasciante la corticotropina (CRF). IL NUCLEO VENTROMEDIALE E’ il più grande dei nuclei ipotalamici ed è stato considerato a lungo il “Centro della Satietà”. I neuroni dell’VMH contengono I recettori per la leptina. L’VMH ha connessioni neuronali con il PVN, il DMH e LHA. IL NUCLEO DORSOMEDIALE Localizzato dorsalmente all’VMH possiede connessioni con PVN, ipotalamo laterale midollo. I neuroni dell’DMH contengono recettori per l’insulina e per la leptina. Inoltre in questo centro sono presenti terminazioni provenienti dai neuroni ARC-NPY/AGRP.

Obesità, tra ambiente e difetti genetici L’obesità è una malattia cronica complessa dovuta a fattori genetici, ambientali ed individuali con conseguente alterazione del bilancio energetico ed accumulo eccessivo di tessuto adiposo nell’organismo. Attualmente, la sua incidenza sta aumentando in tutto il mondo con ritmo vertiginoso ed in molti paesi industrializzati colpisce fino ad un terzo della popolazione adulta. L’obesità è inoltre un fattore di rischio per mortalità e morbilità sia per le sue complicanze dirette sia per le patologie associate. Si può pertanto affermare che l’obesità rappresenta l’epidemia del terzo millennio e la più comune patologia cronica del mondo occidentale. L’obesità risulta essere una classica malattia a genesi multifattoriale; pur tuttavia, il maggior nesso causale è identificabile nei cambiamenti nel- la società e nei comportamenti individuali, che hanno determinato un aumento dell’apporto energetico, alterato i sofisticati sistemi regolatori che controllano l’appetito e mantengono l’equilibrio energetico; comportamenti che hanno anche contribuito a ridurre l’attività fisica. L’obesità si configura, infatti, quando l’introito calorico eccede il dispendio energetico il cui rapporto dovrebbe, invece, essere di 1:1. L’energia che entra nell’organismo sotto forma di cibo, viene dispersa sotto forma di calore, di lavoro e di metabolismo basale. L’evoluzione del genere umano ha portato ad una progressiva riduzione dell’attività fisica nel passaggio dal prototipo cacciatore-raccoglitore al- l’agricoltore (10.000 anni fa) fino all’avvento dell’era tecnologica industriale da una parte e al continuo miglioramento dell’apporto nutrizionale sia in senso qualitativo che quantitativo, dall’altra. A seguito di carestie e periodiche riduzioni dell’apporto alimentare si è matricola: 571/001613

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andato, quindi, selezionando un gruppo di geni (geni risparmiatori) che tendono a risparmiare energia per sopperire alle esigenze quotidiane di sopravvivenza. Infine, dato che l’organismo umano difende le proprie riserve di grassi, ad ogni riduzione (volontaria e non) di queste a seguito di decrementi del- l’introito energetico segue il ripristino dei livelli di deposito di grassi precedentemente raggiunti e l’apporto energetico ritorna normale. Difetti metabolici e stili di vita, alterazioni psicopatologiche e disturbi del comportamento alimentare, problematiche economiche e condizioni sociali intervengono nell’obeso a vari livelli nell’alterare i meccanismi regolatori dell’appetito. È stato sostenuto che il rapporto fra obesità e ambiente sia paragonabile al rapporto fra agenti infettivi e ospite, dove l’agente patogeno è costituito dall’abbondanza di cibo e l’uomo costituisce l’ospite contagiabile, senza, peraltro, la possibilità di sviluppare anticorpi difensivi. Detto ciò, è chiaro che l’obesità umana dovuta a mutazioni del gene della leptina o dell’obR è un fenomeno rarissimo. Gli uomini obesi, diversamente dai roditori ob/ob, hanno livelli di leptina molto alti che possono correlarsi al grasso corporeo. Per questo motivo, si ipotizza che nell’uomo obeso si instaura una forma di resistenza alla leptina comparabile alla resistenza all’insulina del diabete di tipo 2.

In Sintesi: Tra regolazione, segnali e urbanizzazione: Il funzionamento del sistema, che per le leggi di selezione è sbilanciato in favore di un bilancio energetico positivo, è basato sulle informazioni che il cervello riceve dai segnali di adiposità, quali leptina ed insulina, che si integrano con segnali nutritivi quali gli acidi grassi liberi. La risposta in termini di comportamento alimentare, quindi, è tale che in tempi di abbondanza l’introduzione di cibo si dovrebbe ridurre e la spesa energetica dovrebbe aumentare, mentre il contrario avverrebbe in tempi di carestia. Questo sistema è attivo anche nell’arco della giornata, determinando in teoria il ritmo fame-sazietà. Su questa base biologica intervengono fattori condizionanti sociali e culturali che sovrastano il controllo del bilanciamento energetico, determinando così l’instaurarsi del soprappeso. Il cambiamento dello stile di vita, generato dall’urbanizzazione, ha condizionato la dieta quotidiana e il ritmo dei pasti: le donne tendono a lavorare fuori casa e gli uomini raramente condividono le responsabilità domestiche. I consumatori urbani richiedono, quindi, cibi pronti e a buon mercato, spesso ricchi di grassi, colesterolo e zucchero e poveri di fibre, vitamine e minerali. In questo con- testo le aziende alimentari investono molto nella creazione di una sorta di “status alimentare” producendo “cibispazzatura” (snack, merendine e simili).

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Il Tessuto Adiposo: analisi citologica Il tessuto adiposo è un tipo di connettivo specializzato che svolge un ruolo fondamentale nella regolazione del peso corporeo perché funziona come il maggior sito di deposito del grasso in forma di trigliceridi. l tessuto adiposo nei mammiferi si trova in due differenti forme, il tessuto adiposo bianco o uniloculare (WAT) e quello bruno o multiloculare (BAT). La loro presenza, quantità e distribuzione varia nelle differenti specie e con l’età. Esso è formato da cellule, dette adipociti, sostenute da una rete di fibre collagene in cui si ritrovano cellule stromali-vascolari, leucociti, macrofagi e preadipociti (non ancora ripieni di lipidi). Le cellule adipose sono molto vicine le une alle altre, perché la sostanza intracellulare, abbondante in altri tipi di tessuto, è in questo caso molto scarsa. Gli adipociti grazie al reciproco contatto assumono una forma poligonale. Il tessuto adiposo risulta suddiviso in lobi di forma irregolare, a causa di sottili setti di tessuto connettivo in cui sono presenti i vasi sanguigni. Vi sono due tipi di adipociti, quelli uniloculari che, come detto in precedenza, costituiscono il t.adiposo bianco e quelle multiloculari che formano il t. adiposo bruno. Le cellule adipose una volta differenziate non si dividono più. In un individuo normale sono presenti 25-30 miliardi di adipociti mentre, in un individuo obeso ce ne sono circa 260 miliardi, il maggior numero di cellule è data dalla trasformazione di preadipociti presenti nel tessuto (iperplasia); Il tessuto adiposo ha una capacità di accumulare trigliceridi, e, quindi, di espandersi. L’espansione delle cellule adipose è strettamente soggettiva e in presenza di un bilancio energetico cronicamente positivo, gli adipociti che non possono più crescere per iperplasia, aumentano le loro dimensioni per ipertrofia, fino a raggiungere i 200µm per poi andare incontro a fenomeni degenerativi. Distribuzione & Funzioni : circa il 50% del t. adiposo è localizzato nel pannicolo sottocutaneo (tessuto adiposo di copertura) dove svolge sia la funzione coibente sia quella di protezione meccanica. Il 45% è variamente dislocato nella cavità addominale (t. adiposo interno, viscerale) ed il restante 5% costituisce il grasso d’infiltrazione del tessuto muscolare, dove agevola le funzioni biomeccaniche dei muscoli. Il tessuto adiposo viscerale è localizzato principalmente in alcune zone corporee, come le zone inguinali e ascellari, nelle logge in cui si trovano i reni, nelle cavità orbitali, nel mediastino e a livello dell’omento (una piega del peritoneo), nel palmo delle mani e nella pianta dei piedi; oltre al già menzionato pannicolo sottocutaneo, posto cioè al di sotto dell’apparato tegumentario, di spessore variabile a seconda dell’entità delle riserve di grassi dell’individuo. Il connettivo adiposo va distinto in tessuto di deposito e in tessuto di sostegno. Il primo varia considerevolmente in relazione allo stato nutrizionale, il secondo è meno soggetto a variazioni quantitative e non scompare mai completamente anche se può diminuire in seguito ad un forte dimagramento come avviene in alcune articolazione, nell’orbita, nella pianta del piede e nel palmo della mano. La distribuzione può variare in base al sesso e all’età. matricola: 571/001613

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Nella distribuzione “a mela” si deposita nella parte superiore del corpo, collo, spalle ma anche fianchi e natiche; tale distribuzione è caratteristica del sesso maschile. In quella detta “a pera”, caratteristica del sesso femminile, il grasso si deposita a livello del seno, natiche, fianchi e faccia laterale delle cosce. Con l’invecchiamento la parete addominale diventa un’ulteriore area di deposito (grasso intraddominale). Il tessuto adiposo bianco o uniloculare (WAT) è costituito da cellule che contengono una singola goccia di grasso che occupa quasi tutto il volume, in tal modo, il citoplasma è ridotto in un velo sottile che circonda la goccia lipidica e anche il nucleo è dislocato alla periferia e viene compresso contro il plasmalemma. In sezione, l’adipocita presenta il caratteristico aspetto di un “anello con castone”. Il WAT funziona da isolante termico, da sostegno meccanico ed assicura un apporto costante di materiale energetico all’organismo. Il grado d’isolamento termico dipende dallo spessore dello strato di grasso. Una persona con uno strato di grasso sottocutaneo spesso 2 mm starà bene ad una temperatura di 15C°, un’altra con uno spessore di 1mm a 16 C°. Gli adipociti sono cellule voluminose e rotonde con un diametro medio di 120µm, gli estremi vanno da 25 a 200µm. La forma sferica rappresenta il miglior modo di accumulare volume nel minimo spazio e consente anche di esportare una notevole massa di molecole energetiche senza scomporre troppo l’anatomia del tessuto: infatti, in una sfera, una minima riduzione di diametro corrisponde ad una considerevole riduzione del volume. Assumono forma poligonale per la reciproca compressione. In toto conferiscono un colore biancastro al tessuto, ma se la dieta è ricca di carotenoidi il tessuto assume un colore giallastro. Ha anche importanti funzioni endocrine. Per tutte le funzioni a cui assolve viene considerato, insieme con il tessuto adiposo bruno, come un vero e proprio organo: l’organo adiposo.

Il tessuto uniloculare è vascolarizzato, anche se in misura minore di quello bruno; gli adipociti sono in contatto con i capillari. Il flusso sanguigno varia in dipendenza del peso e dello stato nutrizionale, in particolare aumenta col digiuno. Al microscopio elettronico le cellule adipose bianche presentano un piccolo complesso di Golgi in vicinanza del nucleo, scarso RER, discreti tubuli del REL, pochi mitocondri ed abbondanti ribosomi liberi. matricola: 571/001613

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La goccia di grasso, detta liposoma, non è circondata da membrana, ma da una sorta di canestro formato da filamenti intermedi di vimentina. Inoltre, una fosfoproteina predominante nell’adipocita, la perilipina A, è localizzata prevalentemente sulla superficie delle gocce lipidiche. La perilipina non fosforilata, formando una barriera intorno alla goccia lipidica, sembra ostacolarne l’interazione con l’HSL, la lipasi che catalizza la lipolisi dei trigliceridi accumulati nel liposoma. Il tessuto adiposo bruno o multiloculare, a differenza del WAT, è costituito da cellule notevolmente più piccole: i lipidi raccolti in queste cellule non sono raccolti in un unico grande deposito citoplasmatico, ma sono presenti in numerose microgocce disperse in tutto il citosol e frammiste a pigmenti responsabili del caratteristico aspetto brunastro. Il nucleo si trova in posizione eccentrica e sono presenti numerosi mitocondri, qui, i mitocondri non convertono l’energia in ATP, ma questa è trasformata in calore che viene ceduto al sangue circolante (attività termogenica). Al contrario del WAT, quello multiloculare è un tessuto ampiamente vascolarizzato ed è espresso prevalentemente nei mammiferi di piccolo taglio, nei neonati e negli animali che vanno incontro ad imbernazione. L’organo adiposo è diviso da setti connettivali in ammassi cellulari detti “lobuli”. Nel citoplasma degli adipociti, sono presenti le lipasi per la lipolisi, queste si trovano in forma inattiva e iniziano a svolgere la loro funzione solo quando i recettori dislocati a livello della membrana, interagiscono con le dovute molecole segnali; glucagone, gh, acth, catecolammine, tsh e tiroxina hanno un’azione lipolitica. L’insulina favorisce la lipogenesi e induce l’esocitosi dei trasportatori per diffusione semplice, Glu-T4. L’epinefrina può svolgere un’azione lipolisi-stimolante o favorire la lipogenesi, in base ai recettori. Recettore Beta-adrenergico, stimola la lipolisi provocando la diminuzione del contenuto di grassi nell’adipocita, di solito, l’azione dei recettori beta prevale su quella dei recettori alfa, che stimolano la lipogenesi. Come l’epinefrina, anche le altre catecolamine hanno un’azione lipolitica, in particolar modo, stimolano la lipolisi del grasso viscerale seguito da quello addominale e infine del gluteo femorale. Dal punto di vista metabolico il grasso più attivo è quello viscerale, seguito dal sottocutaneo addominale e poi da quello gluteo-femorale. Il grasso viscerale ha diretto accesso al fegato tramite la vena porta ed è immediatamente metabolizzato durante l’attività fisica nel sesso maschile diversamente dagli altri depositi. Quindi la distribuzione regionale ha un importante significato metabolico. Ad esempio nel sesso femminile il grasso gluteo-femorale è più metabolicamente attivo, durante l’allattamento.

Il Tessuto Adiposo come organo endocrino Come abbiamo potuto apprendere, il tessuto adiposo è un organo deputato all’accumulo dei substrati energetici e questa funzione è supportata dall’attività secretoria delle cellule adipose, ne è un esempio la sintesi di leptina. Il tessuto adiposo è un vero e proprio organo endocrino, avente la capacità di produrre molteplici peptidi matricola: 571/001613

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bioattivi, i quali influenzano numerose vie metaboliche, molte delle quali, come già visto, regolate dall’insulina. Ogni adipocita secerne piccolissime quantità di citochine nell’ambiente circostante ma, essenso il tessuto adiposo l’organo presente in grande quantità nel corpo umano, e peraltro ben irrorato, le quantità totali di adipocitochine nel torrente sanguigno raggiungono livelli significativi ed, interagendo anche con altri tessuti e organi, influenzano una varietà di funzioni che includono l’omeostasi del glucosio, il bilancio energetico, il metabolismo lipidico, il sistema fibrinolitico, l’omeostasi vascolare e infiammazioni: gli adipociti sono in grado di secernere citochine. Tuttavia, studi condotti per identificare le maggiori sorgenti di citochine nel tessuto adiposo hanno dimostrato che i macrofagi, e non gli adipociti, sono le cellule più coinvolte. Un sovraccarico di lipidi negli adipociti può iniziare uno stato di stress cellulare e un’attivazione delle vie di segnale dell’infiammazione, la quale porta a un’aumentata produzione di citochine proinfiammatorie adipocitarie, incluso il fattore di necrosi tumorale α (TNF-α), l’interleuchina 6 e molecole chemioattrattive, come la proteina chemoattrattiva monocitaria di tipo 1 (monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1) e il fattore inibitorio della migrazione macrofagica. Queste reclutano i monociti nel tessuto adiposo, tramite il supporto delle cellule endoteliali e attraverso l’interazione delle molecole di adesione con le integrine e i recettori delle chemochine espressi sulla superficie dei monociti, che differenziano in macrofagi. Un altro possibile meccanismo è che i macrofagi siano reclutati nel tessuto adiposo per spazzare via i detriti adipocitari, in particolare i residui lipidici che conseguono alla morte della cellula adiposa. La necrosi degli adipociti è approssimativamente tre volte maggiore nei soggetti obesi rispetto ai normopeso ed è anche aumentata nell’ipertrofia adipocitaria.

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