Terapéutica en Medicina Interna Tomo I
Agustín Caraballo Sierra Marcos Troccoli Hernández
Terapéutica en Medicina Interna Tomo I
Título de la obra: Terapéutica en Medicina interna Tomo I Editores: José Agustín Caraballo Sierra, MD,PhD, Internista. Profesor de Medicina. Universidad de Los Andes. Mérida-Venezuela, Marcos Troccoli Hernández, MD, FACP, Médico internista. Director del postgrado de Medicina Interna. Hospital General del Este “Dr. Domingo Luciani”. Caracas - Venezuela Coeditores: José R. Cedeño Morales, MD. Internista - Infectólogo. Profesor de Medicina. Universidad Centro Occidental Lisandro Alvarado. BarquisimetoVenezuela. Adrianna Bettiol M. MD, Internista. Profesor de Medicina. Universidad de Los Andes. Extension San Cristóbal, estado Táchira - Venezuela. Colección: Ciencias de la Salud Serie: Medicina 1a edición. 1991 2a edición. 1995 3a edición. 2004 1a reimpresión de la 3a edición. Corregida y actualizada. 2005 4a edición. 2015 Reservados todos los derechos © Agustín Caraballo Sierra © Marcos Troccoli Hernández Hecho el depósito de ley Depósito legal LF ME2016000019 ISBN 978-980-12-8891-6
A los estudiantes de medicina, a los médicos noveles y a nuestros pacientes, que nos enseñan diariamente sobre las enfermedades. Al pilar omnipresente de la familia. Al doctor Carlos Chalbaud Zerpa (+), pionero de esta Terapéutica en Medicina Interna y ejemplo para las futuras generaciones de escritores médicos.
Hoy en día poseemos instrumentos de precisión en número cada vez mayor, con los cuales nosotros y nuestros asistentes del hospital, a un costo no revelado, hacemos pruebas y observaciones. En su gran mayoría, estas son simplemente suplementarias y de ningún modo comparables al estudio cuidadoso del enfermo cuando lo lleva a cabo un observador sutil que sabe emplear sus ojos, oídos, dedos y unos pocos instrumentos auxiliares. Harvey Cushing (1869-1939)
COLABORADORES ARNALDO ACOSTA. Médico endocrinólogo. Profesor de Medicina. Universidad Nacional Experimental Francisco de Miranda. Coro. Estado Falcón Z AIDA A LBARRACÍN . Médico gastroenterólogo. Oregon Health Sciences University. Or, USA. HILARIÓN ARAUJO UNDA. Médico neurólogo. Profesor de la Facultad de Medicina de la Universidad de Los Andes. Coordinador del Postgrado y jefe de la unidad de Neurología del Hospital Universitario de Los Andes. Coordinador del Programa de Movimientos Anormales y de Neurología. Mérida. Estado Mérida. TRINO BAPTISTA. Médico psiquiatra. Profesor titular jubilado. Departamento de Fisiología de la Facultad de Medicina. Universidad de Los Andes. Mérida. Estado Mérida. RAFAEL BARILLAS ARAUJO. Médico internista. Docente del postgrado de Medicina Interna del Hospital Central de la Fuerza Armada Nacional “Dr. Carlos Arvelo”. Caracas. LUISA BETANCOURT DE ADARMES . Médico internista reumatólogo. Profesora de la Universidad de Los Andes. Instituto Autónomo Hospital Universitario de Los Andes. Mérida. Estado Mérida. A DRIANNA A. B ETTIOL M ENEGALDO . Médico internista. Profesora de la Universidad de Los Andes. Hospital Central. San Cristóbal. Estado Táchira. MORELLA BOUCHARD. Médico internista inmunólogo clínico. Profesora de la Universidad de Los Andes. Instituto de Inmunología Clínica. Mérida. Estado Mérida.
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TERAPÉUTICA EN MEDICINA INTERNA...
MARÍA OLGA BRAVO ACOSTA. Médico internista neumonólogo. Profesora de la Universidad Nacional Experimental Francisco de Miranda. Coro. Estado Falcón. MANUEL CAMEJO. Médico internista endocrinólogo. Docente de la Escuela de Medicina “Doctor Luis Razetti” (UCV). Hospital Universitario de Caracas. JOSÉ AGUSTÍN CARABALLO SIERRA. Profesor titular emérito en la Facultad de Medicina de la Universidad de Los Andes. Médico internista adjunto ad honorem de la Unidad de Medicina Interna del Hospital Universitario de Los Andes. Mérida. Estado Mérida. YOHAMA CARABALLO ARIAS. Médico especialista en Medicina Ocupacional. Profesora agregada de la Universidad Central de Venezuela. CaracasVenezuela CARLOS GUILLERMO CÁRDENAS D. Jefe del Postgrado de cardiología. Profesor de la Universidad de Los Andes. JOSÉ R. CEDEÑO MORALES. Médico internista infectólogo. Profesor del Dpto. de Medicina. Decanato de Medicina de la Universidad Centrooccidental Lisandro Alvarado (UCLA). Barquisimeto. Lara. JORGE A. CEDEÑO TABORDA. Médico endocrinólogo coordinador de la sección de Endocrinología Ginecológica del Centro de Investigaciones UNILIME. Hospital Universitario “Dr. Ángel Larralde” Coordinador de la Consulta de Osteoporosis en Hombre (UNILIME). Valencia. Estado Carabobo. NATHALIE CHACÓN FONSECA. Médico inmunólogo. Profesora de la Universidad Central de Venezuela. Escuela “Luis Razetti”. Sección de Geohelmintiasis. Instituto de Medicina Tropical. Caracas. JOSÉ LUIS CEVALLOS G. Médico internista endocrinólogo. Profesor de Clínica Médica. Escuela de Medicina Luis Razetti. Universidad Central de Venezuela. Caracas. MARÍA MAGDALENA CIERCO DE GUTIÉRREZ. Doctora en Ciencias Fisiológicas. Profesora titular de la Unidad Curricular de Farmacología. Universidad Nacional Experimental Francisco de Miranda. Coro. Estado Falcón.
COLABORADORES
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RAMEZ CONSTANTINO CHAHIN. Médico internista adjunto al servicio de Medicina Interna del Hospital Universitario “Dr. Ángel Larralde”. Profesor del Pregrado y Postgrado. Universidad de Carabobo. Valencia. Estado Carabobo. ADALGIS DÁVILA. Médico Psiquiatra. Profesor de Medicina. Universidad de Los Andes. Mérida - Venezuela CARMEN JULIA DELGADO MOSQUERA. Médico internista neumonólogo. Adjunta al departamento de Medicina Interna del Hospital General del Este “Dr. Domingo Luciani”. IVSS. Caracas. YANETT L. FLORES T. Médico gastroentérologo. Hospital Universitarario de Los Andes. Profesora de la Facultad de Medicina de la Universidad de los Andes.Mérida - Venezuela ORLANDO FLORES VIELMA. Profesor de neumología. Extensión Guanare. Universidad de Los Andes. ANTONIO FRANCO USECHE. Médico internista. Profesor del postgrado de Medicina Interna de la Universidad Centrooccidental Lisandro Alvarado (UCLA). Adjunto al servicio de Emergencia del Hospital Universitario “Dr. Antonio María Pineda”. Barquisimeto. Estado Lara. ABDEL FUEMAYOR. Médico cardiólogo electrofisiólogo. Profesor titular del Instituto de Investigaciones Cardiovasculares “Dr. Abdel M. Fuenmayor P”. Hospital Universitario de Los Andes. Mérida. Estado Mérida. CARLOS GAÍNZA. Médico internista gastroenterólogo. Clínica Albarregas. Mérida. Estado Mérida. NELSY C. GONZÁLEZ. Médico cardiólogo. Profesora de la Universidad de Los Andes. Mérida Venezuela. YORLY GUERRERO. Médico internista endocrinólogo. Hospital Universitario de Los Andes. Mérida. Estado Mérida. SHIRLEY NATTY GÜIPE GARCÍA. Médico nefólogo. Servicio de Nefrología en la unidad de Diálisis del Complejo Hospitalario Ruiz y Páez. Ciudad Bolívar. Bolívar.
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TERAPÉUTICA EN MEDICINA INTERNA...
LUIS ARTURO GUTIÉRREZ GONZÁLEZ. Médico internista reumatólogo. Servicio de Reumatología del Hospital Universitario de Caracas. Centro Nacional de Enfermedades Reumáticas (CNER). Caracas. Venezuela. LUISA FERNANDA GUZMÁN MOLANO. Neurólogo del Hospital Militar Central. Universidad Militar de Nueva Granada. Bogotá. Colombia. C ARLOS HENRÍQUEZ . Médico internista nefrólogo. Profesor al servicio de Nefrología, Diálisis y Trasplantes. Hospital Universitario de Maracaibo. Universidad del Zulia. Maracaibo. Estado Zulia. FRANCISCO LOPEZ. Profesor y jefe del servicio de oncología del Hospital Universitario de Los Andes. VÁNEL RAFAEL MACHUCA. Médico internista. Profesor de Clínica Médica y Postgrado en Medicina Interna. Universidad Centrooccidental Lisandro Alvarado (UCLA). Adjunto al Servicio de Medicina Interna del Hospital Universitario Dr. Antonio María Pineda. Barquisimeto. Estado Lara. CRISPÍN MARÍN VILLALOBOS. Médico internista nefrólogo. Profesor de la Universidad del Zulia. Departamento de Diálisis. Maracaibo. Estado Zulia. MELANIA MARÍN. Médico internista. Profesora del Departamento de Medicina. Universidad de Oriente (UDO). Ciudad Bolívar. Estado Bolívar. PEDRO LUIS MÁRQUEZ. Médico internista. Docente del postgrado en Medicina Interna. Hospital Central de la Fuerza Armada Nacional “Dr Carlos Arvelo”. Caracas. Venezuela. MARÍA
PILAR MATEO. Médico internista en Salud y Desarrollo del Adolescente. Profesora del Hospital Universitario “Dr. Ángel Larralde”. Universidad de Carabobo. Valencia. Estado Carabobo.
DEL
OMAIRA MILELLA. Médico dermatólogo. Policlínica Santiago de León. Caracas. Venezuela. JOSÉ EUGENIO MONTILLA. Profesor jubilado de la Clínica Médica, y de postgrado de Medicina Interna en la Universidad Centrooccidental Lisandro Alvarado (UCLA). Medicina Interna del Hospital Universitario “Dr. Antonio María Pineda”. Barquisimeto. Estado Lara. JOSÉ ERNESTO MORO GUÉDEZ. Médico internista. Profesor de Postgrado de la UCLA. Monitor R3. Barquisimeto. Estado Lara.
COLABORADORES
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FRANCIA MOY. Médico internista e infectólogo. Docente del postgrado en Medicina Interna del Hospital Central de la Fuerza Armada Nacional “Dr. Carlos Arvelo”. Caracas. DIORELIS MUJICA SALAZAR. Médico internista. Hospital Domingo Luciani. Caracas. ERIK E. MUÑOZ RODRÍGUEZ. Médico neurocirujano. Hospital Militar Central. Profesor de pre y postgrado de la Universidad Militar Nueva Granada y Clínica Universidad de la Sabana. Bogotá. Colombia. ALIDA M. NAVAS C. Médico internista. Profesora de la Universidad de Oriente (UDO). Ciudad Bolívar. Estado Bolívar. ALBERTO NOGUERA. Médico internista reumatólogo y doctor en Medicina. Profesor de la Universidad de Los Andes y fundador de la Unidad de Reumatología de Mérida (HULA). Master of Rheumatology, PANLAR 2012. Mérida. Estado Mérida. CARLOS OBERTO. Médico internista. Postgrado de Medicina Interna. Hospital Central de la Fuerza Armada Nacional “Dr. Carlos Arvelo”. Caracas. Venezuela ALFONSO OSUNA CEBALLOS. Profesor titular emérito de la Facultad de Medicina. Universidad de Los Andes. Mérida. Estado Mérida. ÁNGELA OTERO VILLANUEVA. Médico internista. Adjunta al departamento de Medicina Interna del Hospital General del Este “Dr. Domingo Luciani”. El Llanito. Caracas. ÉRIK PÁEZ. Médico dermatólogo. Adjunta al Servicio de Dermatología Instituto de Biomedicina, Hospital Vargas de UCV. Caracas. ALBERTO PAIBA RIVODÓ. Médico internista. Profesor de postgrado. Hospital Central de la Fuerza Armada Nacional “Dr. Carlos Arvelo”. Caracas- Venezuela G ENOVEVA P EDRIQUE . Medico internista - Endocrinólogo. Postgrado en Endocrinología. Universidad de Los Andes. Hospital Universitario de Los Andes. Mérida. Estado Mérida. A NA Z ULLYS P IÑA B UENO . Médico internista. Profesora de la Unidad Curricular Práctica Médica I. Profesora agregada de Medicina. Universidad Nacional Experimental Francisco de Miranda. Coro. Estado Falcón.
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TERAPÉUTICA EN MEDICINA INTERNA...
MAGALY QUIÑONES. Médico internista. Hospital Universitario de Los Andes. Profesora de la Universidad de Los Andes. Mérida. Estado Mérida. ROBIN RADA ESCOBAR. Médico internista neumólogo y jefe del servicio de Medicina Interna. Hospital Militar Central de Colombia. Coordinador académico de pre y postgrado en Medicina Interna. Universidad Militar de Nueva Granada. Bogotá. Colombia. CLARA ISABEL RAMÍREZ. Médico neurólogo del Hospital Universitario de los Andes. Profesora de la Universidad de Los Andes. Mérida. Estado Mérida. IVAN RIVAS. Internista - gastroenterólogo. Profesor de la Universidad de Los Andes MARIO SALVADOR RIVERA PROSPERI. Médico infectólogo. Profesor de la Escuela de Ciencias de la Salud. Universidad de Oriente. Ciudad Bolívar. Estado Bolívar. HILDEBRANDO ROMERO SANDOVAL. Médico hematólogo. Profesor de la Facultad de Medicina en la Universidad de los Andes. Jefe de la unidad de Hematología del Hospital Universitario de los Andes. Mérida. Estado Mérida. NATILSE RONDÒN LÀREZ. Médico dermatólogo. Clínica Santa Sofia. Caracas. ANTONIO JOSÉ RONDÒN LUGO. Médico dermatólogo. Profesor emérito del Instituto de Biomedicina. Universidad Central de Venezuela. Cátedra de Dermatología. Escuela Vargas. Clínica Santa Sofía. Caracas MIGUEL RONDÒN NUCETE. Médico nefrólogo. Profesor de la Facultad de Medicina de la Universidad de los Andes. Adjunto de la Unidad de Nefrología del Hospital Universitario de los Andes. VIRGINIA SALAZAR MATOS DE SILVA. Médico internista. Especialista en Patología Médica del Embarazo. Adjunta docente del postgrado de Medicina Interna del Hospital Central de la Fuerza Armada Nacional “Dr. Carlos Arvelo”. Caracas. Venezuela. MARISOL SANDOVAL DE MORA. Médico internista infectólogo. Profesora de la Escuela de Ciencias de la Salud. Universidad de Oriente. Ciudad Bolívar. Estado Bolívar. JAMES YURGAKY SARMIENTO. Médico internista. Servicio de Medicina Interna de la Universidad Militar Nueva Granada. Bogotá. Colombia
COLABORADORES
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OLGA SILVA DE CASTRO. Médico gastroenterólogo. Coordinadora del Postgrado de Gastroenterología. Centro de Control de Cáncer Gastrointestinal “Dr. Luis E. Anderson”. San Cristóbal. Estado Táchira. LUIS SOSA. Médico internista. Coordinador docente del Hospital Periférico de Catia. LUIS ENRIQUE SOTO. Médico internista adjunto al Departamento de Medicina. Profesor de Medicina. UNEFM. Coro. Estado Falcón. DAYANA STOJAKOVIC S. Médico Cardiólogo. Egresada del Instituto de Cardiología. Universidad de Los Andes. Mérida - Venezuela LILIANA SUÀREZ B. Médico internista adjunta al servicio de Medicina Interna. Módulo B del Hospital General del Este “Dr. Domingo Luciani”. El Llanito, Caracas. MARCOS TROCCOLI HERNÀNDEZ. Médico internista. Director del postgrado de Medicina Interna. Hospital General del Este “Dr. Domingo Luciani”. El Llanito. Caracas. E MERSON U SECHE . Médico internista gastroenterólogo. Profesor de la Universidad Centrooccidental Lisandro Alvarado (UCLA). Profesor del postgrado de Gastroenterología. Servicio de Gastroenterología del Hospital Universitario Dr. Antonio María Pineda. Barquisimeto. Estado Lara. MARÍA A. VARGAS. Médico internista. Postgrado de Medicina Interna. Hospital Universitario “Dr. Alfredo van Grieken”. Universidad Nacional Experimental Francisco de Miranda. Coro. Estado Falcón. O LGA V IVAS . Médico internista. Colaborador docente del postgrado de Medicina Interna. Hospital Universitario “Dr. Alfredo Van Grieken”. Universidad Nacional Experimental Francisco de Miranda. Coro. Estado Falcón. OLGA ZERPA. Médico dermatólogo. Coordinadora de la sección de Leishmaniasis en el Instituto de Biomedicina. Ministerio de Salud. UCV. Caracas.
ÍNDICE GENERAL INTRODUCCIÓN ..................................................................................................... 19
TOMO I CAPÍTULO I HEMATOLOGÍA ............................................................................. 27 SINDROME ANEMICO ...................................................................................... 27 ANEMIA HEMOLÍTICA ..................................................................................... 49 APLASIA MEDULAR ......................................................................................... 65 LEUCEMIAS AGUDAS ..................................................................................... 73 LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA................................................................... 93 LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA.................................................................. 109 MIELOMA MÚLTIPLE ..................................................................................... 123 LINFOMA DE HODGKIN ................................................................................ 143 LINFOMA NO HODGKIN ................................................................................ 153 PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA INMUNE ................................................ 167 ENFERMEDADES HEMORRÁGICAS HEREDITARIAS.............................. 177 SÍNDROME MIELODISPLÁSICO .................................................................. 191 TERAPIA TRANSFUSIONAL .......................................................................... 207 CAPÍTULO 2. GASTROENTEROLOGÍA .......................................................... 213 HEPATITIS VIRAL ............................................................................................. 213 CIRROSIS HEPÁTICA....................................................................................... 233 ASCITIS .............................................................................................................. 245 LITIASIS BILIAR ............................................................................................... 255 PANCREATITIS AGUDA................................................................................... 263 ABSCESO HEPÁTICO AMIBIANO ................................................................. 275 HEPATOPATÍA Y EMBARAZO......................................................................... 281 ENFERMEDADES DEL ESÓFAGO.................................................................. 293 ÚLCERA PÉPTICA............................................................................................. 301 SÍNDROME DIARREICO.................................................................................. 315
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TERAPÉUTICA EN MEDICINA INTERNA
SÍNDROME DE INTESTINO IRRITABLE ....................................................... 331 ESTREÑIMIENTO ............................................................................................. 337 DIVERTICULOSIS DEL COLON...................................................................... 345 ENFERMEDAD DE CROHN ............................................................................. 351 COLITIS ULCEROSA ....................................................................................... 361 CAPÍTULO 3. NEUROLOGÍA Y PSIQUIATRÍA ............................................... 371 CEFALEAS ......................................................................................................... 371 EPILEPSIA EN ADOLESCENTES Y ADULTOS ............................................. 389 ACCIDENTE CEREBROVASCULAR (ACV) O ICTUS................................ 403 MIASTENIA GRAVE ......................................................................................... 427 TEMBLORES...................................................................................................... 437 ENFERMEDAD DE PARKINSON Y SÍNDROME PARKINSONIANO ............. 445 ALCOHOLISMO CRÓNICO ............................................................................. 457 DEMENCIAS ...................................................................................................... 479 SÍNDROME DEPRESIVO ................................................................................ 501 TRASTORNOS ESQUIZOFRÉNICOS ............................................................. 515 TRASTORNOS DE ANSIEDAD........................................................................ 531 TRASTORNOS SOMATOMORFOS ................................................................. 541 TRASTORNOS DISOCIATIVOS....................................................................... 553
TOMO II CAPÍTULO 4. ENDOCRINOLOGÍA ................................................................... 587 ESTADOS HIPERTIROIDEOS .......................................................................... 587 HIPOTIROIDISMO ............................................................................................ 601 BOCIO SIMPLE ................................................................................................. 611 TIROIDITIS ........................................................................................................ 617 CARCINOMA Y NÓDULO SOLITARIO DE LA GLÁNDULA TIROIDES ... 623 ENFERMEDADES DE LA GLÁNDULA PARATIROIDES ............................ 631 HIPERFUNCIÓN CORTICOSUPRARRENAL ................................................ 645 INSUFICIENCIA SUPRARRENAL .................................................................. 655 DIABETES INSÍPIDA........................................................................................ 667 OBESIDAD......................................................................................................... 673 DISLIPIDEMIAS ................................................................................................ 685 DIABETES MELLITUS ..................................................................................... 703 AMENORREAS E HIRSUTISMO .................................................................... 747 SÍNDROME CLIMATÉRICO Y MENOPAUSIA ............................................. 765 HIPOGONADISMO EN EL VARÓN ................................................................ 771
ÍNDICE GENERAL
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CAPÍTULO 5. INFECTOLOGÍA .......................................................................... 779 FIEBRE DE ORIGEN DESCONOCIDO .......................................................... 779 INFECCIONES EN EL PACIENTE NEUTROPÉNICO................................... 795 ESTADO DE CHOQUE “SHOCK” .................................................................. 805 INFECCIONES POR ESTAFILOCOCOS......................................................... 821 INFECCIONES POR ESTREPTOCOCOS ....................................................... 831 INFECCIONES POR PSEUDOMONAS ........................................................... 841 INFECCIONES POR GÉRMENES ANAERÓBICOS ....................................... 847 FIEBRE TIFOIDEA ............................................................................................ 857 MENINGITIS INFECCIOSA.............................................................................. 861 INFECCIÓN URINARIA ................................................................................... 873 BRUCELOSIS ..................................................................................................... 885 LEPTOSPIROSIS ................................................................................................ 891 TUBERCULOSIS ............................................................................................... 895 LEPRA O ENFERMEDAD DE HANSEN ......................................................... 909 MALARIA (PALUDISMO) ............................................................................... 923 TOXOPLASMOSIS ........................................................................................... 935 LEHISMANIASIS VISCERAL O KALA-AZAR .............................................. 945 ESQUISTOSOMOSIS......................................................................................... 953 MICOSIS PROFUNDAS ................................................................................... 965 ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL ........................................ 985 SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA .............................. 1005 ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR VIRUS........................................... 1017 MONONUCLEOSIS INFECCIOSA ............................................................... 1039 PARASITOSIS INTESTINAL .......................................................................... 1045 CEFALOSPORINAS ........................................................................................ 1063 AMINOGLUCÓSIDOS .................................................................................... 1071 TRIMETOPRIM-SULFAMETOXAZOL ......................................................... 1081 TERAPIA ANTIMICROBIANA ..................................................................... 1089
TOMO III CAPÍTULO 6. DERMATOLOGÍA..................................................................... 1133 LEHISMANIASIS TEGUMENTARIA AMERICANA ................................. 1133 ACNÉ ................................................................................................................ 1141 ESCABIOSIS, PEDICULOSIS Y LARVA MIGRATORIA CUTÁNEA ......... 1149 PSORIASIS ....................................................................................................... 1157 MICOSIS SUPERFICIALES Y SUBCUTÁNEAS .......................................... 1167 INFECCIONES DE LA PIEL ........................................................................... 1183
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TERAPÉUTICA EN MEDICINA INTERNA
CAPÍTULO 7. NEFROLOGÍA ............................................................................ 1191 NEFROPATÍAS GLOMERULARES ............................................................... 1191 INSUFICIENCIA RENAL AGUDA ................................................................ 1203 ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA .............................................................. 1217 SÍNDROME NEFRÓTICO............................................................................... 1235 LITIASIS RENAL ........................................................................................... 1244 NEFRITIS INTERSTICIAL ............................................................................. 1255 PIELONEFRITIS CRÓNICA .......................................................................... 1261 NEFROPATÍA EN EL EMBARAZO.............................................................. 1265 CAPÍTULO 8. REUMATOLOGÍA...................................................................... 1273 ARTRITIS REUMATOIDE ............................................................................. 1273 LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO .......................................................... 1289 ESCLEROSIS SISTÉMICA.............................................................................. 1311 MIOPATÍA INFLAMATORIA.......................................................................... 1321 OSTEOPOROSIS.............................................................................................. 1329 SÍNDROME VASCULÍTICO ........................................................................... 1343 DORSOLUMBALGIAS ................................................................................... 1357 REUMATISMO DE TEJIDOS BLANDOS .................................................... 1367 FIBROMIALGIA ........................................................................................... 1379 HIPERURICEMIA Y GOTA............................................................................. 1387 ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDAD ................................................. 1397 EMERGENCIAS REUMATOLÓGICAS ........................................................ 1413 CAPÍTULO 9. NEUMOLOGÍA .......................................................................... 1425 ASMA BRONQUIAL ....................................................................................... 1425 ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA ....................... 1435 CÁNCER PULMONAR ................................................................................ 1449 DERRAME PLEURAL ................................................................................... 1465 NEUMONÍAS .................................................................................................. 1479 CAPÍTULO 10. CARDIOLOGÍA ........................................................................ 1495 HIPERTENSIÓN ARERIAL SISTÉMICA...................................................... 1495 CARDIOPATÍA ISQUÉMICA.......................................................................... 1521 ENFERMEDAD DE CHAGAS (CARDIOPATÍA CHAGÁSICA) ............... 1541 INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA .................................................... 1549 FIEBRE REUMÁTICA AGUDA...................................................................... 1565 ENDOCARDITIS INFECCIOSA .................................................................... 1573 ARRITMIAS CARDIACAS ........................................................................... 1589
ÍNDICE GENERAL
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PERICARDITIS ............................................................................................. 1617 TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA DE LOS MIEMBROS INFERIORES 1525 TROMBOEMBOLISMO PULMONAR ........................................................ 1537 ENFERMEDAD ARTERIAL PERIFÉRICA.................................................. 1547 TERAPIA ANTITROMBÓTICA...................................................................... 1665 CALCIOANTAGONISTAS .............................................................................. 1691 CARDIOPATÍA EN EL EMBARAZO ............................................................ 1695 MIOCARDIOPATÍAS....................................................................................... 1707 ANEXOS ................................................................................................................. 1725 ABREVIATURAS .................................................................................................. 1729 ÍNDICE ALFABÉTICO ....................................................................................... 1737
INTRODUCCIÓN Nuestro quehacer cotidiano en las salas de hospitalización, la experiencia adquirida en el consultorio, una cuidadosa revisión bibliográfica y el asesoramiento de especialistas, han permitido la realización de esta obra, en cuya elaboración se tuvieron en cuenta los siguientes y muy definidos objetivos: 1. Contenido actualizado, abreviado y pragmático 2. Ajuste a las condiciones epidemiológicas del ambiente tropical 3. Orientado a la terapéutica, con diferentes alternativas válidas y cónsonas con la realidad socioeconómica de nuestros países 4. Uniformidad de conceptos y semántica, criterios diagnósticos y terapéuticos 5. Se prescindió de controversias, hipótesis y especulaciones científicas que entorpecen la noble idea de ofrecer conceptos claros 6. Se excluyeron enfermedades que por su naturaleza, escasa frecuencia y difícil manejo corresponden al campo de las subespecialidades Es nuestro deseo que esta obra constituya un valioso aporte para el ejercicio de nuestra profesión. Los autores
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1 HEMATOLOGÍA
SÍNDROME ANÉMICO Hildebrando Romero Sandoval
INTRODUCCIÓN La anemia es el motivo de consulta más frecuente en un servicio de hematología. Según la OMS se considera anémico todo paciente que presente cifras de hemoglobina por debajo de la media normal para la edad y el sexo (Tabla 1). En el hombre se considera que existe anemia cuando la hemoglobina desciende por debajo de 14 g/dl y en la mujer inferior a 12 g/dl. El síndrome anémico es producido por un sinnúmero de causas que en líneas generales se pueden resumir en los siguientes grupos: 1. Pérdida aguda o crónica de sangre: sangrados menstruales profusos (menorragias, metrorragias), parasitosis y las diferentes patologías del tubo digestivo, como hernia hiatal, úlcera gastroduodenal, divertículos, angiodisplasia y tumores 2. Alteración en la eritropoyesis por falta de nutrientes: déficit de ácido fólico, vitamina B12 (necesarios para la proliferación celular de la hematopoyesis) y hierro, indispensable para la hemoglobinización y maduración celular de la eritropoyesis 3. Alteración de la eritropoyesis no dependiente de nutrientes: anemia de las enfermedades inflamatorias agudas (neumonías, sinusitis, otitis) y crónicas (TBC, osteomielitis), insuficiencia renal crónica, neoplasias, enfermedades endocrinológicas y reumatológicas 4. Acortamiento de la sobrevida media del glóbulo rojo: anemia hemolítica por destrucción prematura de los eritrocitos fuera de la médula ósea, como drepanocitosis, esferocitosis, talasemias y anemias hemolíticas adquiridas. TABLA 1. VALORES NORMALES DE HEMOGLOBINA SEGÚN LA EDAD (G/DL)
Recién nacido 1 semana 2 semanas 3-4semanas 2 meses
>16 13.5 12.5 >10 >9
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SÍNDROME ANÉMICO
3-6 meses 7m-4 años 5-12 años >15 años (mujer no gestante) >15 años (embarazada) Mujeres >65 años Hombres 14-60 años Hombres >65 años
9-5 11 >12 14 11 110 fL con CHCM normal y el ADE aumentado. Frotis de sangre periférica. Serie roja: anisocitosis: macrocitosis oval, normocromía, poiquilocitosis: cuerpos de Howell-Holly, anillos de Cabot, ovalocitos, megaloblastos. Serie blanca: normal o disminuida, neutrófilos hipersegmentados, desviación a la izquierda, cayados y metamielocitos gigantes; plaquetas: normales o disminuidas. Médula ósea. Serie eritroide: hiperplasia de la serie roja, relación mieloeritroide 1:1 (VN. 3:1), cambios megaloblásticos (asincronía núcleo-citoplasma). Serie mieloide: metamielocitos y cayados gigantes, mitosis aumentada. Serie megacariocítica: megacariocitos poliploides, hipogranulares. Bioquímico. Bilirrubina indirecta aumentada por la eritropoyesis ineficaz y, elevación de la LDH, hierro sérico, ácido metilmalónico y homocisteína sérica. Pruebas de déficit de vitamina B12. Concentraciones séricas de vitamina B12 (VN=200 a 500 pg/ml). Existe una variación normal en la concentración sérica de la vitamina B12, por lo que se ha puesto en duda su límite inferior normal. Un déficit subclínico de cobalamina se asocia a un aumento de los niveles séricos de homocisteína y ácido metilmalónico. Niveles séricos de holotranscobalamina II (refleja la cantidad de vitamina B12 ligada a la TC II); es la prueba más específica y precoz para el déficit de la vitamina B12. En ciertas entidades clínicas como neoplasias mieloproliferativas crónicas, sobrecrecimiento bacteriano intestinal, hepatopatías o deficiencia congénita de TC II los niveles séricos de vitamina B12 están aumentados con una fracción biológica activa baja, que es el verdadero marcador sérico del déficit de vitamina B12. Niveles séricos de homocisteína y niveles séricos o urinarios de ácido metilmalónico. Estos metabolitos son útiles cuando los niveles séricos de vitamina B12 y ácido fólico no son concluyentes o en circunstancias como el embarazo, donde los niveles séricos de esta vitamina están bajos, pero con depósitos adecuados. Los niveles séricos de estos metabolitos son más sensibles que los de vitamina B12 y el ácido fólico. En el déficit de vitamina B12, tanto el ácido metilmalónico como la homocisteína, se incrementan, y en el de ácido fólico solo la homocisteína, excepto si coexiste una lesión renal crónica (aumenta el ácido metilmalónico). Los niveles séricos retornan a la normalidad una vez resuelta la anemia. Sin embargo, la determinación de los niveles séricos del ácido
HEMATOLOGÍA
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metilmalónico y homocisteína es limitada debido a las fluctuaciones séricas de estos metabolitos, lo cuales los hacen poco confiables para monitorizar la respuesta al tratamiento. Autoanticuerpos. En la anemia perniciosa, los anticuerpos anti-FI están en el suero y en el jugo gástrico en alrededor del 70% de los pacientes, con una especificidad del 100%; son de dos tipos: Tipo I (bloqueadores) que son los más frecuentes y bloquean la unión cobalamina-FI, y Tipo II (precipitantes), menos frecuentes, que bloquean la unión del complejo cobalamina-FI a la cubulina. Otros. El 90-92% de los pacientes con anemia perniciosa presentan niveles elevados de gastrina sérica, niveles bajos de pepsinógeno I y una proporción de pepsinógeno I-II bajo; estos son poco específicos pero pueden ser de ayuda cuando no se puedan determinar anticuerpos contra FI. En estos pacientes, los anticuerpos anticélulas parietales están presentes en el 90%, pero son poco específicos. En los pacientes con una anemia megaloblástica inexplicable deben hacerse los análisis pertinentes para descartar o una enfermedad celíaca. Pruebas de déficit de ácido fólico. Concentraciones séricas y eritrocitarias de ácido fólico. Los niveles séricos superiores a 4 ng/ml excluyen el déficit de ácido fólico, y los inferiores a 2 ng/ml con valores séricos normales de vitamina B12 indican su déficit, a sabiendas de que los niveles séricos de ácido fólico están sujetos a variaciones súbitas, en vista de que una sola comida rica en folatos puede normalizarlos. Recordemos que el embarazo, el alcoholismo, los fármacos anticonvulsivantes y un aporte insuficiente de folatos, pueden dar lugar a niveles séricos aunque existan unos depósitos adecuados. En el caso de sospechar un déficit de ácido fólico con niveles séricos en el límite (3-5 ng/ml) o en caso de duda, debe determinarse el ácido fólico intraeritrocitario, que refleja los depósitos celulares y no es modificado por la ingesta. Ácido formiminoglutámico (FIGLU). La excreción urinaria del FIGLU es otro método diagnóstico del déficit de ácido fólico; se cuantifica tras una sobrecarga oral de histidina; si existe déficit de folatos aumenta la excreción urinaria del FIGLU. Este es un metabolito de la histidina que se acumula al no transferirse el grupo formimino al tetrahidrofolato (THF). Esta prueba, actualmente está en desuso, ya que sus resultados pueden ser modificados por trastornos en la absorción de la histidina o de la función renal.
TRATAMIENTO
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SÍNDROME ANÉMICO
El tratamiento incluye tres aspectos básicos: etiológico, de soporte (transfusiones) y sustitutivo si se demuestra el déficit. Es conveniente recordar que los pacientes con anemia megaloblástica suelen tolerarla incluso con niveles de hemoglobina de hasta 5 g/dl y ancianos. Cuando la anemia es severa o sintomática o hay otras comorbilidades (cardiopatía o isquemia asociada), puede ser necesaria la transfusión de concentrado globular, lentamente y asociando un diurético después, en especial pacientes ancianos por la sobrecarga de volumen. El tratamiento sustitutivo inicial de los pacientes con anemia megaloblástica, mientras se obtienen los niveles séricos de vitamina B12 y ácido fólico, es administrar ambos elementos. No debe administrarse solo ácido fólico sin tener certeza de una ausencia de déficit de vitamina B12, ya que eso puede precipitar las manifestaciones neurológicas, irreversibles una vez establecidas. En las primeras 24-48 horas de iniciado el tratamiento, los niveles séricos de bilirrubina indirecta y LDH se normalizan. El contaje de reticulocitos aumenta a partir del 4º día del tratamiento, alcanza el acmé a los 8 días y después de dos semanas retorna a valores normales. Los valores de hematocrito y hemoglobina se incrementan 2-3 g/dl cada dos semanas. Los cambios en la médula ósea responden con rapidez al tratamiento, es decir, la maduración megaloblástica comienza a hacerse normoblástica a partir de las 4 horas de iniciado, con una recuperación completa que se produce en un lapso de dos a cuatro días. La polisegmenatción de los neutrófilos son los primeros cambios morfológicos en aparecer y los últimos en resolverse; persisten 12-14 días después de iniciado el tratamiento con tendencia a la resolución ad integrum. A los 3 meses de iniciar el tratamiento se evidencia recuperación del déficit neurológico y a los 6 meses una respuesta clínica y hemoperiférica completa. En ocasiones, al inicio del tratamiento, los pacientes pueden presentar fiebre por aumento del metabolismo e hipokalemia por consumo medular de potasio, por lo que es necesario (en anemias severas) monitorizar los niveles de potasio y aportar los suplementos necesarios. Los pacientes con déficit de ácido fólico requieren 5 mg VO/día, aun en presencia de malabsorción. La deficiencia de vitamina B12 se puede tratar por VO o parenteral; sin embargo, cuando hay trastornos en la absorción (anemia perniciosa) o alteraciones neurológicas deben recibir preferentemente hidroxicobalamina, 1.000 μg IM en días alternos la primera semana, luego, una dosis semanal por tres semanas y después una mensual hasta resolver la anemia
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y las alteraciones neurológicas. Si el paciente tiene una gastrectomía total deberá recibir una ampolla mensual de por vida. Una alternativa a la vía IM son las dosis elevadas (2000 μg) por vía oral, que se justifican debido a la presencia de un sistema de transporte poco eficaz y una absorción que es independiente del FI. Aunque la vía oral parece ser tan efectiva como la parenteral, siempre los expertos recomiendan la vía parenteral en las fases iniciales del tratamiento y la oral en mantenimiento, ya que esta vía de administración requiere mayor adhesión. El objetivo de este tratamiento es maximizar la probabilidad de recuperación tanto hemoperiférica como neurológica.
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ANEMIA HEMOLÍTICA Hildebrando Romero Sandoval
INTRODUCCIÓN La anemia hemolítica resulta de un acortamiento de la sobrevida de los glóbulos rojos, normalmente de 90 a 120 días, acompañada de una respuesta insuficiente de la médula ósea. Durante el “proceso hemolítico”, la médula puede aumentar la eritropoyesis 6 a 8 veces en un intento de impedir el descenso de la hemoglobina; sin embargo, cuando la hemólisis es muy intensa y prolongada, la médula claudica y sobreviene la anemia. Los eritrocitos pueden ser eliminados prematuramente de la circulación por los macrófagos del bazo e hígado (hemólisis extravascular) o, con menos frecuencia, al romperse su membrana dentro de la luz del vaso (hemólisis intravascular). Desde el punto de vista académico, las anemias hemolíticas se clasifican en hereditarias o intracorpusculares, y adquiridas o extracorpusculares. Se exceptúa de esta clasificación la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), la cual, siendo intracorpuscular, es adquirida.
ANEMIA HEMOLÍTICA HEREDITARIA Se debe a diversos factores: 1. Trastornos de la membrana del eritrocito: esferocitosis, eliptocitosis y estomatocitosis 2. Déficit o ausencia en la producción de alguna de las cadenas de la hemoglobina: síndromes talasémicos 3. Hemoglobinopatías resultantes de la sustitución de aminoácidos por otros en cualquiera de las cadenas: las hemoglobinopatías S y C
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4. Déficit de enzimas eritrocitarias: deficiencia de glucosa 6- fosfato deshidrogenasa y piruvatoquinasa. La anemia hemolítica hereditaria puede presentarse en el neonato y ser tan intensa que se confunde con una “enfermedad hemolítica del recién nacido”; sin embargo, algunos pacientes pasan inadvertidos y solo se detectan en la edad adulta. Pueden presentar esplenomegalia, tendencia a la colelitiasis, úlceras de los miembros inferiores y anormalidades óseas. Las alteraciones óseas se observan en la drepanocitosis y en la β talasemia. Cuando la enfermedad es severa y se presenta durante la edad de crecimiento rápido, la actividad de la médula hace que los huesos se expandan y lleven a la deformación del cráneo en forma de torre (turricefalia), estriaciones de los huesos frontal y parietal y anormalidades de los maxilares. La anemia hemolítica hereditaria cursa con largos períodos asintomáticos, aunque son interrumpidos por episodios o crisis de anemia aguda (moderada a severa) e ictericia, generalmente desencadenados por infecciones de las vías respiratorias superiores. Las crisis en las anemias hemolíticas se explican por diferentes mecanismos: Crisis aplásica. Se debe a un descenso en la producción de eritrocitos, que puede durar de 5 a 12 días Crisis hemolítica. Se produce por un aumento en la destrucción de los glóbulos rojos, con reticulocitosis e hiperbilirrubinemia Crisis megaloblástica. La hemólisis crónica aumenta los requerimientos de ácido fólico, lo que conduce a una anemia megaloblástica
ANEMIA HEMOLÍTICA ADQUIRIDA Por lo general se presenta en forma insidiosa y es bien tolerada por el paciente; muchas veces dominan las manifestaciones de la enfermedad subyacente (LES, linfomas, leucemia linfoide crónica, mieloma múltiple). Se produce por múltiples factores: 1. 2. 3. 4.
Anticuerpos: anemia hemolítica autoinmune y enfermedad hemolítica del recién nacido Infecciones: sepsis Traumatismos físicos: CID, hiperesplenismo, hemoglobinuria de la marcha y prótesis valvulares Agentes físicos: quemaduras y por el uso de agua destilada, por ejemplo, irrigación vesical después de una prostatectomía
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5. 6. 7.
Alteraciones bioquímicas. Hipofosfatemia Enfermedades hepáticas Medicamentos: metildopa, penicilina, cefalosporinas, isoniacida y clorpromacina.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico de las anemias hemolíticas se basa en gran parte en una excelente historia clínica. Sugieren la enfermedad hechos como antecedentes familiares de la enfermedad, ausencia de pérdida sanguínea, uso de medicamentos (metildopa, penicilina a altas dosis y oxidantes) y presencia de otras enfermedades, p.ej., tejido conectivo, linfomas y neoplasias. Los exámenes de laboratorio son de gran importancia para definir la hemólisis y el tipo específico de patología. Los más empleados son los siguientes: 1. Índice reticulocitario (VN = < de 3). El recuento de los reticulocitos es una medida fiable de la respuesta de producción de los eritrocitos frente a la anemia; refleja que el paciente tiene una respuesta adecuada a la eritropoyetina (EPO), una médula normal y una cantidad suficiente de hierro, ácido fólico y vitamina B12 para afrontar la situación patológica. Se obtiene de la siguiente manera: si un paciente tiene 15% de reticulocitos con un hematócrito de 28 Vol%, se calcula así: 15 x 28/45 = 9.4%. (45 representa el hematócrito ideal). Luego se divide por un factor que depende del hematocrito; para un hematócrito de 28 Vol% es 1.7 (9.4 / 1.7 = 5) (5 es el índice reticulocitario corregido, según el hematócrito). A continuación, entre paréntesis los factores según el hematocrito: (45 = 1)
(35 = 1.5)
(28 = 1.7)
(25 = 2)
(15 = 2.5)
2. Hemoglobina y hematócrito disminuidos 3. Hemoglobinemia, hemoglobinuria y hemosiderinuria; particularmente en la hemólisis intravascular. La hemoglobinuria da una reacción positiva a la bencidina 4. Hiperbilirrubinemia moderada a expensas de la indirecta, generalmente por debajo de 5 mg% 5. Frotis de la sangre periférica: aumento de reticulocitos o macrocitosis policromatófilos (los primeros se demuestran con el azul cresil brillante
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y los segundos con la coloración de Wright), normoblastos, anisocitosis, poiquilocitosis (esquistocitos, células falciformes, esferocitos, microesferocitos y glóbulos rojos contraídos), y finalmente, leucocitosis con neutrofilia 6. La relación mieloide/eritroide disminuye alrededor de 1:1 7. Sobrevida de los eritrocitos marcados con Cr51. Evalúa cualquier tipo de anemia hemolítica (vn = 27 a 29 días) 8. Pruebas específicas. Se hacen según la entidad sospechada; he aquí algunos ejemplos: a. b. c. d.
e. f. g. h.
Esferocitosis hereditaria: prueba de la fragilidad osmótica Hemoglobinopatías: electroforesis de la hemoglobina y prueba del metabisulfito Anemia hemolítica adquirida: prueba de Coombs directa positiva, esta se debe a la presencia de autoanticuerpos unidos a la membrana del eritrocito Hemólisis intravascular. Se demuestra por una disminución de la haptoglobina y hemopexina plasmática; aumento de la hemoglobina libre y presencia de metemalbúmina plasmática, hemoglobinuria y hemosiderinuria. La haptoglobina es una α globulina que se fija específicamente a la proteína de la hemoglobina (globulina); el complejo hemoglobina α haptoglobina es depurado en minutos por el SMF; de ahí que un descenso de la haptoglobina (VN = 50-220 mg%), sea altamente sugestivo de hemólisis Hemoglobinuria paroxística nocturna: prueba de Ham y sacarosa, inmunofenotipo (CD55, CD59). Hemoglobina fetal: prueba de resistencia a los álcalis Hemoglobina inestable: análisis para demostrar cuerpos de Heinz y la prueba de la inestabilidad de la hemoglobina al calor Deficiencia de glucosa 6-fosfato-deshidrogenasa y piruvatoquinasa: pruebas cualitativas y cuantitativas de estas enzimas.
ESFEROCITOSIS HEREDITARIA Denominada también “ictericia hemolítica congénita”, es un trastorno hereditario autosómico dominante con una incidencia entre hermanos del 50%, aunque puede haber también formas recesivas. La alteración molecular de la hemólisis consiste en una disminución de la espectrina (< de 300.000 moléculas)
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y la anquirina, responsables de anclar la doble capa de lípidos de la red del citoesqueleto del eritrocito, de tal manera que la capa lipídica no está bien sujeta, se vesiculiza, se reduce la superficie de la membrana y la célula se hace redonda y menos deformable. La forma esferoidal que adopta el eritrocito hace que sean atrapados y destruidos en el bazo. Puede aparecer por primera vez en el recién nacido o en el adulto y se puede expresar por una crisis hemolítica, aplásica o megaloblástica, desencadenada por procesos infecciosos o deficiencia de folato. Cursa con anemia, ictericia, esplenomegalia, úlceras en los miembros inferiores y tendencia a la colelitiasis (85%). El diagnóstico se establece mediante la presencia de microesferocitos en la sangre periférica; autohemólisis entre 10 y 50% (vn= < de 4%), que disminuye al agregar glucosa; además, una prueba de fragilidad osmótica aumentada cuando se exponen a una solución hipotónica. En la actualidad disponemos de de una serie de pruebas de laboratorio de mayor especificidad y sensibilidad, por ej., ektacytometría (gradiente osmótico),l isis de glicerol acidificado, prueba de criohemólisis hipertónica, análisis de la eosina-5-maleimide (EMA) mediante citometría de flujo y la SDS-PAGE (sodium dodecyl sulphate polyacrylamide gel electrophoresis). El tratamiento consiste en ácido fólico (2.5 a 5 mg VO diarios) y cuando la anemia es severa se recomienda la esplenectomía (aplicar previamente la vacuna antineumocócica); y la colecistectomía, si existe litiasis vesicular sintomática.
ELIPTOCITOSIS Es una anemia hemolítica hereditaria transmitida con carácter autosómico dominante. Se debe a una alteración estructural de la espectrina eritrocitaria, que da lugar a un ensamblaje deficiente del citoesqueleto; también hay déficit de la proteína 4.1 de la membrana, importante para estabilizar la unión de la espectrina con la anquirina del citoesqueleto, de manera que el eritrocito toma una forma oval o elíptica. La mayoría de los pacientes presenta una ligera hemólisis con cifras de hemoglobina mayor de 12 g/dl y reticulocitos menor de 4%; sin embargo, alrededor de un 12% de los pacientes puede presentar una hemólisis severa, aunque la hemoglobina rara vez desciende de 9 g%. Cursa con ictericia y esplenomegalia. El frotis de la sangre periférica revela eliptocitosis por encima del 25% (vn = hasta un 15%), aunque otras enfermedades pueden cursar con grados variables de eliptocitos, como las talasemias, el déficit de hierro y las anemias
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mieloptísicas. La prueba de fragilidad osmótica es normal. El tratamiento es semejante al de la esferocitosis.
TALASEMIAS Normalmente hay un balance en la síntesis de las cadenas α y β que resulta en una hemoglobina A normal (α2 β2). La disminución de la síntesis de cualquiera de las cadenas conduce a una falla del apareamiento de estas cadenas y, por consiguiente, a un defecto en la hemoglobinización dentro del eritrocito y muerte del glóbulo rojo en la médula ósea (eritropoyesis inefectiva) o su destrucción periférica (hemólisis). El síndrome talasémico se caracteriza por ausencia o déficit hereditario en la producción de algunas de las cadenas de la globina, bien sea la α o la β. En la talasemia α se sintetizan deficientemente las cadenas α debido a que no hay RNAm, lo que conduce a una síntesis excesiva de cadenas β. La talasemia β se distingue por la presencia de hemoglobina fetal después del período neonatal; en ausencia de cadenas β se sintetizan cadenas δ, aunque no lo suficiente como para compensar el déficit de las cadenas β; cuando el déficit en la producción de cadenas β es total se denomina talasemia Bº, y cuando es parcial, B+. Todas las talasemias tienen en común las siguientes características: 1. Disminución en la síntesis de la hemoglobina. Los glóbulos rojos son hipocrómicos y microcíticos. El VCM está disminuido pero, a diferencia de la anemia por déficit de hierro, la cantidad de glóbulos rojos está aumentada en relación a las cifras de la hemoglobina 2. Desequilibrio de las cadenas α/β. Este desequilibrio ocasiona que las cadenas de la globina acumuladas se precipiten y se formen agregados insolubles (en especial la β talasemia) lo cual produce una eritropoyesis ineficaz en la MO y por consiguiente hemolisis y anemia) 3. Eritropoyesis compensadora en la MO. Alteraciones óseas, esplenomegalia y hepatomegalia. α TALASEMIA. Como existen cuatro genes para la cadena α, según cuantos de ellos estén afectados, se distinguen cuatro tipos. Hidropesía fetal por α talasemia. La deleción afecta los cuatros genes y es incompatible con la vida. Solo se produce en el feto la Hb Bart (γ4); recordemos que el feto normal solo sintetiza cadenas α y γ. Enfermedad por hemoglobina
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H. La deleción afecta solo a tres genes. Un cromosoma no es adecuado para la síntesis de las cadenas α, y el otro sí, pero de forma parcial. El 70% de la hemoglobina es Hb A, y el 30% es HbH (β4). La Hb H es menos soluble y posee mayor afinidad por el oxígeno. La enfermedad se caracteriza por ser una anemia hemolítica, hipocrómica microcítica y esplenomegalia. El tratamiento es la transfusión de concentrado globular (SOS) y ácido fólico. En raras ocasiones en necesaria la esplenectomía. Rasgo α talasémico. La deleción afecta solo a dos genes. Existe una discreta disminución de las cifras de hemoglobina. La anemia es microcítica e hipocrómica con un aumento compensador en la cantidad de los glóbulos rojos. La electroforesis de la hemoglobina revela valores de Hb A2 y Hb F dentro del rango normal. α talasemia silente. Solo hay un gen afectado y representa al individuo portador (silente) de la enfermedad. El paciente es asintomático y sin anemia (la cantidad de glóbulos rojos está en el nivel normal-alto y, el VCM está normal o ligeramente disminuido). β TALASEMIA. Existe un déficit en la síntesis de la hemoglobina por mutaciones puntuales en las cadenas β: el déficit puede ser parcial (β+ talasemia) o total (β0 talasemia). Por lo tanto, hay una disminución o ausencia de la HbA (α2β2) con aumento de la Hb A2 (α2δ2) y Hb F (α2γ2). Al quedar un exceso de cadenas α libres se precipitan en los eritroblastos y provocan eritropoyesis ineficaz (aborto intramedular). Por otro lado, en los órganos hematopoyéticos existe un intento de compensar el déficit con aumento de la actividad eritropoyética, lo que se manifesta por hepatoesplenomegalia y alteraciones óseas (cráneo en cepillo). Se distinguen los siguientes tipos de β talasemia. β talasemia menor o rasgo β talasémico. Es el estado heterocigoto para una mutación del gen β. Es la forma más frecuente de talasemia en el mundo. Hay una ligera hepatoesplenomegalia, ictericia y anemia. Las cifras de hemoglobina están alrededor de 11-13 g/dl, VCM disminuido, el ADE suele estar normal, el número de glóbulos rojos es normal o aumentado, y en la electroforesis de hemoglobina (prueba básica para el diagnóstico) se aprecian niveles aumentados de HbA2 y en ocasiones también de HbF, dado que estos dos tipos de hemoglobina no precisan cadenas β para su formación.
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β talasemia intermedia. Es producida por una mutación genética con expresividad clínica intermedia entre los estados hetero y homocigótico puro. Con respecto a la talasemia menor, la anemia es más intensa, así como las alteraciones óseas. Las cifras de hemoglobina oscilan entre 7-10 g/dl y valores aumentados de HbF. El tratamiento consiste en la transfusión de concentrado globular (SOS) y ácido fólico. β talasemia mayor o anemia de Cooley. Es el estado homocigoto para una mutación del gen β y la forma más grave de anemia hemolítica congénita. Se caracteriza por presentar una anemia severa con ictericia que aparece a partir del cuarto mes de vida (cuando cambia la cadena γ por la β). De no tratarse en forma precoz, el paciente desarrolla hepatoesplenomegalia gigante, facie mongoloide, alteraciones óseas (cráneo en cepillo) y compromiso cardiaco por la hipoxia crónica. La cifra de hemoglobina es inferior a 7 g/dl, microcitosis, hipocromía acentuada y aumento de la Hb F. Es usual observar en estos pacientes compromiso hepático, cardiaco y endocrino secundario a la sobrecarga de hierro (hemocromatosis), lo cual empeora el daño previo de estos órganos. El tratamiento consiste en programas de transfusión durante el período de crecimiento y desarrollo del niño para mantener cifras de hemoglobina en 10 g/dl y evitar las complicaciones secundarias a la hipoxia tisular. Estos pacientes se hacen dependientes de la transfusión, lo cual implica una sobrecarga de hierro que se deben evitar con los quelantes del hierro. En casos de hiperesplenismo o si los requerimientos transfusionales superan los 200 ml/Kg/año, está indicada la esplenectomía para reducir los requerimientos transfusionales. El único tratamiento en la actualidad es el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos.
ANEMIA DREPANOCÍTICA La drepanocitosis se caracteriza por la presencia de la hemoglobina S (HbS) que resulta de la sustitución del ácido glutámico por la valina en la posición 6 de la cadena β; con una fuerte tendencia a agregarse cuando está en la forma de desoxihemoglobina. Se observa con mayor frecuencia en África tropical, donde el número de heterocigotos llega hasta un 40%. La frecuencia en América oscila alrededor del 9%. En Venezuela, la mayor incidencia ocurre donde predomina la población negra, es decir, en la costa centrooriental y en el estado Zulia (Bobures). En las zonas palúdicas se observa un incremento de la HbS, en parte porque el Plasmodium aumenta las mutaciones de la hemoglobina normal a Hb S (mecanismo de selección natural).
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La hemoglobina del adulto posee dos cadenas α y dos β, con 141 y 146 aminoácidos respectivamente, para un total de 574 aminoácidos. La hemoglobina, normalmente se presenta en dos formas denominadas oxi y desoxihemoglobina; la poca oxigenación de la hemoglobina la desplaza hacia la desoxihemoglobina. Se ha determinado que en el proceso drepanocítico se pierde potasio rápidamente, se altera la fosforilación de la membrana y aumenta el contenido del calcio en la membrana de los drepanocitos. Los pacientes con drepanocitosis en la infancia son de talla más baja y presentan retraso de la pubertad, pero en la adolescencia, su desarrollo es mayor que una persona normal. La severidad de la enfermedad depende de muchos factores: hereditarios y adquiridos. Factores hereditarios a. Cantidad de Hb S en el glóbulo rojo. Cuando son portadores asintomáticos contienen menos del 50% de Hb S y el resto normal, y cuando son sintomáticos, la Hb S puede llegar al 90% b. Asociación a otras hemoglobinopatías C o D, que aumentan la formación falciforme c. Presencia de hemoglobina fetal (Hb F). Esta evita o previene la formación de polímeros de Hb S y la deformidad del glóbulo rojo; a mayor cantidad de Hb fetal, mayor protección. Por otra parte, cuando la talasemia α se asocia a la Hb S, se protege el eritrocito de la deformación d. Glucosa α-6-fosfato deshidrogenasa. Su déficit protege al glóbulo rojo drepanocítico. Factores adquiridos a. Desoxigenación. La Hb S forma polímeros cuando es desoxigenada, lo cual lleva a la deformación alargada del glóbulo rojo denominada drepanocitos, responsables de las manifestaciones clínicas de esta enfermedad como las lesiones vasooclusivas y tisulares. Cuando la PaO2 desciende por debajo de 15 mm de Hg, un portador de Hb S hace crisis falciforme, mientras que un enfermo drepanocítico hace la crisis con una Pa O2 de 40 mm Hg. La hipoxemia puede presentarse en neumonías, uso de anestesia, cirugía, temperaturas extremas, estrés físico o psíquico y ascensos a grandes alturas
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b. Otros factores que aumentan la formación de drepanocitos son las bajas temperaturas, estasis vascular mayor de 2 a 4 minutos (vn=15 segundos), acidosis y estados hipertónicos intravasculares, como ocurre en la deshidratación. Las manifestaciones clínicas de las drepanocitosis son casi siempre desencadenadas por procesos infecciosos y se caracterizan por infartos y crisis que pueden ser aplásicas (con fallo medular transitorio), megaloblásticas, de secuestro y hemolíticas. Los infartos resultan de la obstrucción de los vasos por hematíes falciformes, y ocurren frecuentemente en los huesos de las extremidades, tórax y abdomen, caracterizados por crisis de dolor severo. El “síndrome torácico agudo” cursa con fiebre, dolor pleurítico, dolor abdominal referido, tos, infiltrados pulmonares e hipoxemia. Los episodios de secuestro ocurren en lactantes y niños en la primera y segunda infancia; se caracterizan por acúmulo de hematíes en el bazo. Las crisis hemolíticas suelen ser crónicas y producen ictericia con anemia, que oscila entre 5 y 10 g de hemoglobina. Otras manifestaciones de la drepanocitosis consisten en alteraciones óseas y del sistema nervioso, hematuria, hepatoesplenomegalia en la infancia, hepatomegalia en el adulto, úlceras en los miembros inferiores, osteomielitis por Salmonellas y priapismo. 1. Alteraciones óseas. Los huesos presentan adelgazamiento de la cortical y ampliación de los canales medulares; los cuerpos vertebrales pueden ser bicóncavos, como “vértebras de pescado”. Se presenta osteoesclerosis y zonas de infartos óseos que simulan osteomielitis y artritis aguda; por otra parte, la necrosis medular puede provocar infecciones por Salmonellas. Se describe en niños el síndrome de manos y pies o dactilitis, caracterizado por tumefacción de los dedos, en particular la articulación interfalángica proximal de los metacarpianos y metatarsianos 2. Alteraciones del sistema nervioso central: soñolencia, cefalea, ceguera temporal o permanente, afasias, parestesias, hemiplejía, parálisis de nervios craneanos, convulsiones y coma 3. Hematuria. Se debe a la estasis sanguínea, la hipoxia, la hiposmolalidad y el pH bajo, que favorece la falciformación con lesiones de la médula renal 4. Esplenomegalia. Está presente en la primera infancia; no se observa en el adulto debido a la autoesplenectomía que se produce por múltiples infartos
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5. Hepatomegalia. Es frecuente y puede llegar hasta la cresta ilíaca 6. Úlceras de los miembros inferiores. Se deben a la estasis vascular y a la hipoxia; son frecuentes alrededor de los tobillos. El diagnóstico de la anemia drepanocítica se confirma mediante los siguientes procedimientos: 1. En el frotis de la sangre periférica se observan eritrocitos en forma de hoz y leucocitosis con desviación a la izquierda (en ausencia de infección) 2. Prueba de metabisulfito positiva, tanto en el portador como en el enfermo 3. Electroforesis de hemoglobina a pH alcalino, que muestra la migración característica de la Hb S. El tratamiento de la anemia drepanocítica consiste en medidas generales y las específicas, para las crisis. MEDIDAS GENERALES. Se basan en ciertos precauciones que previenen la aparición de las crisis: ubicar al paciente en una profesión sedentaria y apropiada, evitar su exposición al frío, tratar oportunamente los procesos infecciosos, evitar su deshidratación (como estos pacientes son incapaces de concentrar la orina (hipostenuria), tienden a la deshidratación), y finalmente, el uso permanente del ácido fólico, 1 mg VO diario. Inmunizaciones para el S. pneumoniae y penicilina profilaxis, porque en los niños es frecuente la sepsis por este microorganismo.
TRATAMIENTO PARA LAS CRISIS DE INFARTO a. Cubrir al paciente para mantener temperaturas adecuadas y evitar el enfriamiento b. Hidratación suficiente (de 3 a 4 litros diarios) c. Oxigenoterapia en caso de procesos infecciosos o hipoxemia d. Transfusiones de concentrado globular para reducir el porcentaje de Hb S a menos de 30% en anemias severas; además, disminuyen las crisis aplásicas ocasionadas por el Parvovirus B19. En algunas oportunidades ayudan al alivio del dolor, junto al acetaminofen; AINES u opiáceos, si son necesarios. También se ha usado la eritropoyetina para recuperar la anemia e. Bicarbonato de sodio: hasta 20 g EV diarios en dosis divididas f. Exanguinotransfusión con recambios hasta de 10 a 20 unidades; se emplea para pacientes graves que no respondan a las medidas anteriores
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g. Hidroxiurea. Reduce la crisis drepanocítica al aumentar la concentración de Hb F y reduce el conteo de neutrófilos, reticulocitos y monocitos. Se indica en casos de crisis a repetición y anemia severa, a la dosis de 500 mg VO OD por dos meses; aumentar 500 mg cada 2 meses hasta un total de 2.500 mg diarios (dosis máxima 35 mg/Kg diarios). Son necesarios controles hematológicos frecuentes h. Quelantes del hierro. El deferasirox a la dosis de 20 mg x Kg/peso VO OD. Tratamiento de las úlceras de los miembros inferiores a. b. c.
Vendajes con sulfato de zinc e higiene local para evitar infecciones sobreagregadas Injertos de piel para úlceras extensas y rebeldes al tratamiento Corregir la anemia a base de concentrados globulares que favorezcan la cicatrización.
Tratamiento de las alteraciones retinianas. Las hemorragias y ceguera son el resultado de la neovascularización. La fotocoagulación intraocular de nuevos vasos cumple un papel importante en la prevención de este proceso.
HEMOGLOBINOPATÍA C Es una hemoglobinopatía de curso benigno por la que el ácido glutámico es sustituido por la lisina en posición 6 de la cadena beta de la globina. Se hereda con carácter autosómico recesivo; está presente en un 28% de los negros africanos y un 3% de los negros del Nuevo Mundo. En estos pacientes, los glóbulos rojos son más rígidos que los normales. Los pacientes heterocigotos (A/C) son asintomáticos, pero los homocigotos (C/C) pueden cursar con dolores abdominales intermitentes, esplenomegalia, de moderada a gigante, litiasis biliar e ictericia leve. Los exámenes de laboratorio en la forma (C/C) revelan: 1. 2.
3. 4.
Anemia leve (8 a 12 g% de Hb) Frotis de la sangre periférica: glóbulos rojos normocíticos normocrómicos, microesferocitos escasos, cristales intracitoplasmáticos y dianacitos aumentados (85 a 100% del total de las células) Fragilidad osmótica disminuida Electroforesis de la hemoglobina muestra la migración característica de la Hb C.
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El tratamiento de la hemoglobinopatía C consiste en ácido fólico cuando los requerimientos están aumentados, como en el embarazo, lactancia o durante las crisis hemolíticas.
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNE Se caracteriza por el acortamiento de la vida media de los glóbulos rojos in vivo debido a un proceso autoinmune dirigido contra los eritrocitos del paciente como consecuencia se producen manifestaciones clínicas resultantes de la destrucción acelerada de los glóbulos rojos. Predomina en la mujer en más de un 60%, generalmente por encima de los 40 años, y ocurre en cualquier grupo étnico. Los autoanticuerpos suelen ser IgG o IgM específicos para los antígenos de los hematíes. Puede ser producida por “autoanticuerpos calientes” (IgG), que actúan a 37ºC, o en “frío” (IgM), que reaccionan a la temperatura ambiente. Se clasifican en primarias, o idiopáticas, y secundarias (enfermedades del tejido conectivo, procesos linfoproliferativos, linfomas, cáncer del ovario, infecciones, enfermedades granulomatosas y, finalmente, con el uso de medicamentos como la metildopa por tiempo prolongado o quinidina y la penicilina a altas dosis. Las anemias hemolíticas adquiridas primarias tienen mejor pronóstico que las secundarias. Las manifestaciones clínicas, muchas veces están dadas por la enfermedad primaria, con un curso de remisiones y recaídas. Se puede encontrar anemia, fiebre, ictericia y hepatoesplenomegalia; este último hallazgo es notable en la anemia hemolítica autoinmune secundaria. Son frecuentes las tromboflebitis e infecciones durante el tratamiento a base de inmunosupresores y esplenectomía. Los hallazgos de laboratorio de las anemias hemolíticas adquiridas son semejantes a las otras anemias hemolíticas, pero el diagnóstico se comprueba con el Coombs directo positivo, que detecta IgG unidas al glóbulo rojo. El tratamiento consiste en medidas generales y farmacológicas (corticoesteroides, azatioprina, inmunoglobulinas, anticuerpos monoclonales anti-CD20 y ciclofosfamida). La transfusión se usa solo cuando peligra la vida del paciente, se hace con los concentrados globulares que menos aglutinen los eritrocitos y deben administrarse lentamente (prueba modificada in vivo), con vigilancia estricta para detectar cualquier aumento de hemólisis. Corticoesteroides. Son el medicamento de elección para la anemia hemolítica por anticuerpos calientes, con un 65% de respuesta. Cuando la hemólisis es muy acelerada se inicia con metilprednisolona, 1 g EV OD, por 3
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días; simultáneamente se administra prednisona, 1 mg/Kg diario. Estas dosis se mantienen hasta estabilizar la Hb y el hematócrito. Una vez controlada la Hb y cuando desciendan los reticulocitos, se reducen 5 mg semanales hasta llegar a 15 mg VO diarios. Esta dosis se mantiene por dos a tres meses hasta negativizar el Coombs directo, y se elimina en uno o dos meses. Si no hay respuesta al tratamiento anterior en uno o dos meses, y si para mantener la remisión son necesarios más de 15 mg diarios de prednisona, se plantea la esplenectomía. Azatioprina. Se emplea cuando la esplenectomía y un nuevo intento con corticoesteroides (hasta 200 mg diarios) han fallado; produce remisión en el 55% de los pacientes sin causar depresión medular. La dosis es de 2 a 2.5 mg/Kg VO diarios. Ciclofosfamida. Tiene un gran poder citostático y alquilante, por lo que se debe limitar su uso. La dosis es de 100 mg VO diarios o de 500 a 1000 mg EV en bolo mensual, bajo control estricto hematológico. Rituximab. Es un anticuerpo monoclonal dirigido contra CD20, antígeno expresado por las células B linfoides mas no por las células plasmáticas. La unión rituximab y las células que expresan CD20 resultan en muerte celular por citotoxicidad, activación del complemento o apoptosis. Es una alternativa para pacientes con anemia hemolítica autoinmune refractaria a los esteroides y /o esplenectomía, con un 50% de respuesta y menos toxicidad que otros agentes inmunosupresores. Inmunoglobulina. El empleo de la dosis convencional (0.4g x Kg/peso) es ineficaz debido a que estos pacientes presentan una gran hiperplasia del SMF, por lo cual requieren altas dosis de inmunoglobulina. (1g x Kg por 5 días).
DÉFICIT DE GLUCOSA 6-FOSFATO DESHIDROGENASA Es una anemia hemolítica poco frecuente, ligada al sexo, que predomina en el hombre y es frecuente en descendientes africanos y del mediterráneo. La glucosa α 6-fosfato deshidrogenasa es necesaria en la vía de las pentosas, ligada a la destoxicación de los peróxidos formados. Como consecuencia de eso, los grupos sulfidrilos de la Hb se oxidan y la Hb tiende a precipitarse dentro del hematíe, formando los cuerpos de Heinz. Los pacientes presentan los episodios hemolíticos cuando ingieren medicamentos oxidantes o sufren infecciones. Pueden cursar con una sintomatología que pasa inadvertida y autolimitada. Los pacientes gravemente afectados consultan por dolor abdominal, ictericia, anemia, hemoglobinuria y no presentan esplenomegalia. Los exámenes de laboratorio
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son comunes a las anemias hemolíticas, y lo que confirma la enfermedad es una disminución cuantitativa y cualitativa de la glucosaα 6-fosfato deshidrogenasa en los eritrocitos. El tratamiento consiste en evitar los medicamentos oxidantes (aspirina, quinidina, cloranfenicol, sulfas, dapsona, primaquina, nitrofurantoína, furazolidona y naftalina), terapia oportuna de las infecciones, ácido fólico durante las crisis y concentrado globular si es necesario.
DÉFICIT DE PIRUVATOQUINASA Se le ha llamado “anemia hemolítica congénita no esferocítica” y consiste en un déficit enzimático heredado autosómico recesivo. La piruvatoquinasa forma parte de la vía anaeróbica. Las manifestaciones clínicas pueden ir de leves a severas, y son desencadenadas por procesos infecciosos. Cursan con anemia, ictericia, esplenomegalia variable, colelitiasis y úlceras en los miembros inferiores. El diagnóstico se basa en el hallazgo de glóbulos rojos anormalmente abigarrados y especulados, contraídos, y las alteraciones generales de las anemias hemolíticas. Para el diagnóstico se requieren los análisis enzimáticos específicos (piruvatoquinasa), que cualitativa y cuantitativamente están disminuidas. El tratamiento consiste en el manejo adecuado de las infecciones; la anemia marcada hace necesarias las transfusiones; el ácido fólico, la vacuna contra el neumococo y la esplenectomía si es necesaria.
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ANEMIA HEMOLÍTICA
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APLASIA MEDULAR Hildebrando Romero Sandoval
INTRODUCCIÓN Con el término de aplasia medular se define a un grupo de alteraciones no neoplásicas de la hematopoyesis, de etiología y fisiopatología heterogénea, que cursa con citopenias. Por lo general afecta las tres series hematopoyéticas (pancitopenia) y hay un grado variable de hipocelularidad en la MO en ausencia de enfermedad proliferativa o infiltrativa. Puede presentarse a cualquier edad, pero es más frecuente en los pacientes mayores de 50 años y la relación hombre mujer es de 1:1. En USA, la incidencia por año es de alrededor de 2 a 5 casos por millón de habitantes. En Japón y Corea, la frecuencia es cinco veces superior a la de USA y Europa y con una incidencia alta, entre los 10 y 40 años. La prevalencia en Venezuela, así como otros países latinoamericanos, oscila alrededor de 0.12-0.56 por cada 1.000 egresos hospitalarios. Existen varios mecanismos incriminados en la fisiopatología de la hipoplasia medular: 1. 2. 3. 4.
Originalmente, la lesión ocurre en el stem cell o célula madre de la MO, con alteración fisiológica y morfológica de las tres líneas celulares mayores de la MO Alteración del microambiente de la MO Mecanismos de tipo inmune (humoral y celular) y anormalidades en la población de linfocitos supresores no específicos (linfocitos killer) Sobreproducción de linfoquinas, que suprimen el stem cell.
La aplasia medular puede tener un curso fatal, con una sobrevida media de 3 a 6 meses, o ser de evolución crónica por varios años. La mortalidad de esta entidad clínica en el adulto es del 65 a 75% y, en los niños, cuando es adquirida,
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APLASIA MEDULAR
se acerca al 50%. Los pacientes que desarrollan la enfermedad como consecuencia de un agente conocido tienen mejor pronóstico que los de causa idiopática. En aproximadamente un 50% de los pacientes se desconoce la etiología, y muchas veces es difícil identificar un agente causal debido al excesivo contacto con productos como medicamentos, nebulizadores, insecticidas, tintes para el cabello, contaminación atmosférica y radiaciones. La aplasia medular se clasifican en:
PRIMARIAS Constitucional (anemia de Fanconi) Adquirida idiopática
SECUNDARIAS 1. Medicamentos y sustancias: dependientes de la dosis (agentes quimioterápicos, benceno, alcohol, arsénico). Por idiosincrasia (cloramfenicol, fenilbutazona, inhibidores de la anhidrasa carbónica, sales de oro) 2. Radiaciones 3. Infecciones: tuberculosis miliar, hepatitis viral B y C, mononucleosis infecciosa (virus Epstein-Barr, citomegalovirus) y parvovirus 4. Inmunes: celular y humoral. Aplasia eritrocitaria pura: adquirida y hereditaria
MANIFESTACIONES CLÍNICAS El comienzo de la hipoplasia medular es insidioso; el paciente acude por lo general a la consulta cuando la enfermedad está avanzada. Se caracteriza por debilidad, fatiga, sangrados (epistaxis, metrorragias, hemorragias retinianas y gingivorragias) y procesos infecciosos. Los signos resaltantes son palidez cutáneo-mucosa, equimosis y petequias en sitios de mayor presión. Las hemorragias más severas y fatales son las intracraneanas, sobre todo cuando el recuento plaquetario es inferior a 10 x 109/L, aunque algunos pacientes con cifras menores a 20 x 109/L no presenta fenómenos de sangrado. Se debe hacer el diagnóstico diferencial con otras causas de pancitopenia periférica, como: 1. Procesos infiltrativos medulares: mielofibrosis, leucemias y linfomas 2. Procesos infecciosos: tuberculosis miliar y micosis sistémica 3. Hiperesplenismo 4. Enfermedades carenciales, como la anemia megaloblástica
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HEMATOLOGÍA
5. Hemoglobinuria paroxística nocturna 6. Síndrome mielodisplásico hipoplásico. La mayoría de los pacientes con aplasia medular, después del tratamiento inmunosupresor recobran la función de la MO; algunos recuperan completamente las cifras hematológicas y un porcentaje de ellos desarrolla hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), síndromes mielodisplásicos (SMD), leucemias agudas no linfoides y anormalidades cromosómicas.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la hipoplasia medular se logra con los siguientes exámenes: 1. Sangre periférica. Anemia (con índice reticulocitario menor de 1%); neutrófilos < de 0.5 x 109/L y plaquetas < de 20 x 109/L 2. Trastornos de la coagulación. Puede haber un tiempo de sangría prolongado y una retracción del coágulo anormal, debido a la trombocitopenia 3. Médula ósea. La médula ósea puede presentar: hipocelularidad severa (25% de tejido hematopoyético), hipocelularidad moderada (25-50% de lo normal, pero menos del 30% debe corresponder a células hematopoyéticas). Además, en la MO se pueden observar eritrocitos maduros, linfocitos en un 60 a 100%, grasa abundante, células (linfomonocitarias, reticulares, plasmáticas y cebadas), algunos promielocitos y mielocitos y casi desaparición de los megacariocitos. La tinción con azul de Prusia para hierro revela abundantes gránulos sideróticos en el interior de las células reticulares. A veces se encuentran pequeños focos de MO hiperplásica con abundantes células linfoides; sin embargo, a pesar de indicar una médula en su última fase, también puede ser signo de una médula en fase de recuperación (Tabla 2). TABLA 2. DIFERENCIAS ENTRE APLASIA MEDULAR MODERADA Y SEVERA Moderada Neutrófilos Plaquetas
0.5 – 3.5 x 10 9 /L 25 – 75
Reticulocitos MO
x 1 0 9/ L
0.5 – 1.5% * Hipocelularidad (25-50%)
Severa < 0.5 x 10 9 /L < 2 0 x 1 0 9/ L < 1% * < 25% de tejido hematopoyético
* Corregido por la anemia
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APLASIA MEDULAR
TRATAMIENTO 1. Identificar la posible causa y evitar futuras exposiciones a sustancias, drogas y tóxicos 2. Terapia de soporte: a. Controlar la anemia con transfusiones de concentrado globular, pobre en leucocitos, para mantener la hemoglobina alrededor de 8 g/dl. Las transfusiones se deben restringir al máximo para disminuir la posibilidad del rechazo en caso de ameritarse el trasplante de MO b. Evitar el sangrado por medio de plasma rico en plaquetas o concentrados plaquetarios. No se deben indicar salicilatos u otros antiagregantes plaquetarios. Para controlar las metrorragias se pueden usar los anticonceptivos orales a la dosis habitual c. Prevenir las infecciones con medidas de aislamiento estricto. En caso de leucopenia por debajo de 1.5 x 109/L se debe iniciar el uso profiláctico empírico y racional de antibióticos para cubrir infecciones por Pseudomonas spp y otros gérmenes gramnegativos. De hecho, se deben tomar muestras de sangre, orina, esputos y otras secreciones para cultivo y antibiograma. En caso de leucopenias severas se puede intentar la transfusión de concentrado de leucocitos HLA compatibles o factores estimulantes de monocitos y/o neutrófilos (Neupogén ® y Granocyte ®). 3. Estimular la hematopoyesis y regeneración de la MO. Para pacientes no candidatos al trasplante de MO se usan varios medicamentos: prednisona, andrógenos (oximetalona, 3 ethiocholanolona o nandrolona decanoato), inmunosupresores (globulina antilinfocítica del conducto torácico, globulina antitimocítica y ciclosporina). 4. Trasplante de MO Oximetalona. Es un andrógeno anabólico sintético que al parecer produce un aumento moderado de la masa globular roja a través de la eritropoyetina que estimula la eritropoyesis, la granulopoyesis y la megacariopoyesis. La dosis es de 2 a 3 mg/Kg al día o 250 mg diarios por 3 meses. De no haber respuesta se puede continuar con 150 mg diarios por 3 a 5 meses adicionales, particularmente si no aparecen efectos colaterales, como cefalea, calambres musculares, disfonía, amenorrea, virilización, ictericia, edemas, acné y aumento
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de las aminotransferasas. La sobrevida es de 58% a los 2 a 5 años después del tratamiento inmunosupresor. Globulina antilinfocítica del conducto torácico y globulina antitimocítica. Inducen recuperación hematológica en cerca del 50% de los pacientes. La adición de ciclosporina a uno u otro inmunosupresor incrementa la respuesta hasta en un 70%, particularmente en niños y en pacientes neutropénicos severos. La mejoría del contaje de granulocitos aparece a los dos meses de iniciado el tratamiento. Las recaídas son frecuentes (pancitopenia recurrente) y generalmente se asocian a la suspensión de la ciclosporina. La dosis de globulina antilinfocítica es de 10-20mg/kg diluida en 500 ml de solución salina al 9% EV en 8 a 12 horas, días 1 al 5. Globulina antitimocítica; se han obtenido resultados semejantes con 3 a 6 meses de tratamiento; la dosis es de 10-30 mg/kg/día diluida en 250-500 ml de cloruro de sodio al 0,9% EV en infusión de 4 horas. Ciclosporina. Tiene un mecanismo inmunosupresor sin ser mielosupresor; inhibe la producción de interleuquinas-2 y otras citoquinas; esta inhibición suprime la proliferación de linfocitos T (“helper” y citotóxicos). La dosis es de 150 mg VO BID por un mes; luego, 120 mg VO BID hasta que las cifras hematológicas mejoren, y finalmente se indican 100 mg VO diarios asociados o no a los corticoesteroides. Trasplante de MO. Se debe usar precozmente en pacientes muy seleccionados, menores de 40 años, de mal pronóstico, con hipoplasia medular severa o insuficiencia medular posthepatítica, y cuando se disponga de un hermano HLA compatible (preferiblemente gemelo). Son altas la mortalidad por enfermedad injerto contra huésped, la inmunosupresión y las infecciones. Para el acondicionamiento del paciente se utiliza la ciclofosfamida, 50 mg/Kg por 4 días; cuando hay alta posibilidad de rechazo se ha empleado la irradiación linfoide total, inmunoglobulina antitimocítica y procarbazina. La incidencia del rechazo depende en parte de las transfusiones previas; en 10% de los no transfundidos y hasta en el 60% de los multitransfundidos. La sobrevida entre los 2 y 5 años, después del tratamiento, es hasta del 80%. Las causas incriminadas en el rechazo son: 1. Reemplazo brusco de las células hematopoyéticas y linfocitos del donante por células linfoides derivadas del huésped 2. Resistencia de los linfocitos del huésped a la ciclofosfamida por haber sido sensibilizados previamente con transfusiones, con grupos antigénicos de compatibilidad menor
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APLASIA MEDULAR
3. Anormalidades del microambiente de la MO del huésped. Con objeto de disminuir el rechazo del trasplante se han ideado algunas técnicas como: 1. Buffy-coat. Consiste en la infusión diaria de la capa de glóbulos blancos de la sangre periférica del donante durante la primera semana del trasplante. Con este procedimiento se ha observado una sobrevida de hasta el 70%, pero se incrementa la enfermedad “injerto contra huésped” crónica 2. Globulina antilinfocítica del conducto torácico. Mejora la sobrevida de pacientes trasplantados, sobre todo cuando se asocia con los andrógenos. En resumen, los factores determinantes en el tratamiento de la aplasia medular son la edad y severidad de la aplasia. En líneas generales se deben consideran los siguientes lineamientos: 1. Pacientes menores de 30 años con anemia aplásica severa. Si hay donante histocompatible se usa el trasplante de MO con 75% de respuesta, y sin donante histocompatible, el tratamiento es inmunosupresor 2. Pacientes mayores de 30 años con anemia aplásica severa. Tratamiento inmunosupresor con 50% de respuesta 3. Pacientes con anemia aplásica moderada: esteroides anabolizantes o tratamiento inmunosupresor.
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APLASIA MEDULAR
LEUCEMIAS AGUDAS Hildebrando Romero Sandoval
INTRODUCCIÓN Las leucemias agudas (LA) comprenden un grupo de enfermedades neoplásicas que se originan en la médula ósea (MO) y se caracterizan por la proliferación y acumulación de las células hematopoyéticas inmaduras (blastos) en la MO y en la sangre, lo que ocasiona pancitopenia: anemia, neutropenia y trombocitopenia, por eso sus manifestaciones clínicas son palidez cutáneo-mucosa generalizada, astenia y disnea por la anemia, sangrado por la trombocitopenia e infecciones por la neutropenia. Las leucemias agudas cursan con la proliferación de células hematopoyéticas inmaduras mientras que las crónicas lo hacen con células más diferenciadas. Estas células son incapaces de diferenciarse a células sanguíneas funcionales normales, por lo que se detienen en una etapa de maduración específica y escapan a la muerte celular programada (apoptosis) debido a un bloqueo en la clona maligna. Desde el punto de vista citomorfológico, las leucemias agudas se dividen según el análogo morfológico de los blastos en granulocitos inmaduros o mieloblastos (leucemia mieloide aguda o LMA) o en linfocitos inmaduros o linfoblastos (leucemia linfoide aguda o LLA). En sí, las leucemias agudas iincluyen a un grupo heterogéneo de neoplasias que difieren con respecto a su agresividad, células de origen, características clínicas y respuesta al tratamiento. La etiología no está bien clara, pero se sabe que existen factores predisponentes multifactoriales: herencia, factores ambientales (radiaciones, pesticidas), agentes alquilantes (ciclofosfamida y melfalán), virus (Epstein-Barr, HTLV-1), enfermedades hematológicas (leucemia mieloide crónica y síndrome mielodisplásico) y factores genéticos (síndromes de Down, Bloom y Fanconi).
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LEUCEMIAS AGUDAS
En el mundo se diagnostican alrededor de 240.000 casos nuevos de leucemias agudas de la infancia cada año, de los cuales un 75% se registra en países en vías desarrollo. En los Estados Unidos, la incidencia de LLA en menores de 15 años es de un 3.3 por cada 100.000 habitantes/año. En Venezuela, en el 2006 se inició el Protocolo 2005 denominado DFCI 05-01, en el cual están incluidas 27 instituciones tanto públicas como privadas, y se cerró en julio del 2013. Se incluyeron un total de 254 pacientes con diagnóstico de LLA, y MéridaVenezuela ocupó el tercer lugar en incidencia. A pesar de los avances obtenidos últimamente en el tratamiento de las LA, hay diferencias significativas en las curvas de sobrevida global entre la población pediátrica, los adolescentes y los adultos jóvenes (AYA), según el centro de información del US Surveillance Epidemiology and End Results (SEER). La data del 200-2004 demostró una sobrevida global de 83.8% para el grupo etáreo de 1-14.99 años; 60.4% y 30.8% para edades comprendidas entre 15-19.99 y 20-29.9 años respectivamente. Con respecto a la LMA, la incidencia en cuanto al grupo etáreo difiere de la LLA; hay un primer pico en el primer año de vida, seguido de una disminución hasta llegar a un nadir a los 9 años de edad, y posteriormente, un incremento paulatino hasta alcanzar un segundo pico a los 75 años de edad; involucra un peor pronóstico una LLA en el adulto o una LMA en el niño. Al acumularse las células anormales en la MO se producen alteraciones cualitativas y cuantitativas de las líneas celulares hematopoyéticas normales (descenso de la hemoglobina, neutropenia o trombocitopenia) con un recuento leucocitario alto o normal. Estos hechos llevan finalmente a las manifestaciones clínicas propias de esta enfermedad: anemia, generalmente normocítica normocrómica, infecciones por la neutropenia y sangrado por la trombocitopenia.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS La mayoría de los síntomas de las leucemias agudas son constitucionales e inespecíficos: debilidad, fiebre, fatiga, anorexia y adelgazamiento. Existen manifestaciones relacionadas con la infiltración de la MO, como dolor óseo persistente, sensibilidad a la presión del esternón (signo de Wintrobe) y otros huesos, así como, en ocasiones, tumefacción alrededor de las grandes articulaciones. Además, se observan signos de sangrado como epistaxis, gingivorragia, equimosis y petequias. La infiltración de las encías se ve en la leucemia monocítica aguda. La leucemia promielocítica cursa frecuentemente con CID y una gran tendencia hemorrágica.
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En la LMA es frecuente la esplenomegalia (50% de los casos) y son raras las linfadenopatías. Se pueden encontrar manifestaciones extramedulares como infiltración cutánea (leucemia cutis o leucémides) en 10% de los casos (más común en M4 y M5); hiperplasia gingival en M5; tumores constituidos por agregados de blastos (cloroma o sarcoma granulocítico) en M2 y es de mal pronóstico; CID por liberación de gránulos citoplasmáticos con actividad procoagulante en M3 y enfermedades mediadas inmunológicamente, como el síndrome de Sweet, la gangrena pioderma y la poliarteritis nudosa. Un 50% de los pacientes con LLA cursa con linfadenopatías generalizadas, simétricas y pequeñas, hepatomegalia y esplenomegalia. Un 85% de las LLA T presenta ensanchamiento del mediastino. Puede haber afectación extramedular del SNC, pleura, hueso, pericardio, retina, piel, pulmón, riñón y testículos (santuarios), sobre todo aquellas con inmunofenotipo T y con una gran cantidad de leucocitos (> 100.000 mm3), que son las llamadas leucemias hiperleucocíticas. Estas producen un síndrome de hiperviscosidad por la leucostasis, que conduce a agregados de células leucémicas que ocluyen la microcirculación cerebral, pulmonar y renal. Existen ciertas afecciones benignas que se parecen a la leucemia aguda. Los pacientes que se recuperan de una neutropenia o de una anemia aplásica pueden tener una MO en la que predominan los promielocitos y parece leucemia promielocítica. La sepsis tuberculosa o las infecciones severas pueden presentar una “reacción leucemoide” indistinguible de una LMA. Las células tumorales del neuroblastoma pueden semejar linfoblastos, solo que estas células forman rosetas no observadas en la LLA. Igualmente, la mononucleosis infecciosa en niños presenta células que se confunden con linfocitos anormales. Otros son los síndromes mielodisplásicos, la mielofibrosis, el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide juvenil, la púrpura trombocitopénica autoinmune, los linfomas y el mieloma múltiple.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico de las leucemias agudas es clínico y de laboratorio. El diagnóstico clínico por los síntomas y signos ya mencionados, y el de laboratorio toma como base criterios morfológicos, citoquímicos, según el inmunofenotipo, citogenéticos y moleculares. El examen hematológico de entrada es necesario e indispensable para el diagnóstico y clasificación de las leucemias. Además, el estudio de la MO con coloraciones de Wright-Giemsa y citoquímica especial para demostrar la infiltración de la médula por blastos mayor del 20%.
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LEUCEMIAS AGUDAS
La leucemia aguda se clasifica según criterios morfológicos (examen hematológico), citoquímicos (para determinar el tipo de blasto que infiltra la médula), inmunofenotipo (por citometría de flujo para determinar linaje de la célula involucrada), citogenéticos (mediante el cariotipo) y oncogenes (por técnicas de biología molecular). Los tres primeros nos aseguran el diagnóstico de la enfermedad, y las determinaciones citogenéticas y moleculares el pronóstico y tratamiento. CRITERIO MORFOLÓGICO (FAB, OMS). El examen hematológico es indispensable para el diagnóstico y clasificación de las leucemias; este incluye el frotis de la sangre periférica y el estudio de la MO con coloraciones de Wright y Giemsa. La morfología M2, M3 y M4 es más frecuente en la LMA; mientras que la morfología L1 (niños) y L2 (adultos) es más frecuente en la LLA. La presencia de cuerpos de Auer en los blastos es patognomónica de LMA. En la LMA, mediante los criterios morfológicos es factible apreciar linaje (neutrófilo, eosinófilo, monocito, megacariocito) y grado de maduración (blasto), en la LLA solo es factible apreciar lo grueso de la maduración, es decir, un linfocito o linfoblasto, de allí que el linaje y el grado de maduración se obtenga mediante la citometría de flujo (Tablas 3 y 4)
CLASIFICACIÓN DE LAS LEUCEMIAS SEGÚN FAB (FRENCH-AMERICAN-BRITISH) TABLA 3. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA MO: Leucemia mieloide aguda indiferenciada M1: Leucemia mieloide aguda sin diferenciación M2: Leucemia mieloide aguda con diferenciación (formación de gránulos) M3: Leucemia promielocítica aguda M3v: Leucemia promielocítica aguda, variante tipo hipogranular M4: Leucemia mielomonocítica aguda M4Eo: Leucemia mielomonocítica aguda con eosinofilia M5: Leucemia monocítica aguda M5a: > 80% monoblastos M5b: < 80% monoblastos M6: Eritroleucemia Megacariocítica
CD34, CD41, CD42, CD61 Factor de vW
CD10, CD20
HEMATOLOGÍA
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TABLA 4. LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA B
L1*. Blastos pequeños, escaso citoplasma y sin vacuolas L2*. Blastos grandes y pequeños, mayor cantidad de citoplasma pero sin vacuolas L3*. Blastos grandes, abundante citoplasma y vacuolas presentes *Se distingue por su tamaño, cantidad de citoplasma y presencia de vacuolas citoplasmáticas CLASIFICACIÓN DE LA OMS. Recientemente, la Organización Mundial de la Salud (OMS) hizo una nueva clasificación de la LMA unificando los criterios morfológicos, citogenéticos y moleculares, e introdujo nuevos criterios para diferenciarla de la FAB en los siguientes aspectos: 1. La cantidad de blastos en la MO para el diagnóstico de la LMA se reduce al 20%, antes era mayor de 30%. 2. La categorización de los diferentes subgrupos de LMA dentro de un único grupo clínico y biológico, es decir, pacientes con anormalidades citogenéticas recurrentes como inv (16); (p13 q22), t (8:21); (q22 q22); t (15:17) (q22:q12); t (16:16); (p13:q22), deben ser considerados LMA, así presenten menor porcentaje de blastos. 3. Se establecen criterios para diferenciar una LMA de novo de una LMA secundaria a un síndrome mielodisplásico. La clasifica en cuatro grupos aparte. a. LMA con anormalidades citogenéticas recurrentes b. LMA con displasia multilinaje c. LMA secundaria al síndrome mielodisplásico (relacionado con la terapia d. LMA, otras categorías. CRITERIO CITOQUÍMICO. La citoquímica más importante para las LMA es la positividad de la mieloperoxidasa y Sudán negro, con excepción de las M0, M1, M5 y M7 y; el PAS negativo excepto la M6. Por el contrario, la LLA-T son negativas la mieloperoxidasa y Sudan negro y; el PAS NEGATIVO y la fosfatasa ácida son positivos. La prueba de esterasas inespecíficas confirma la presencia de M4 y M5 (Tabla 5)
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LEUCEMIAS AGUDAS
TABLA 5. CITOQUÍMICA EN LAS LEUCEMIAS AGUDAS
Tinción
Precursor
LAL-T
LAM
LLA-B Mieloperoxidasa
NEG
NEG
POS
Sudán negro
NEG
NEG
POS
Estearasa Inespecífica
NEG
NEG
POS (M4 y M5)
Fosfatasa ácida
NEG
POS
NEG
PAS
POS
NEG
NEG
CRITERIO SEGÚN EL INMUNOFENOTIPO. Dado que los linfoblastos carecen de especificidad morfológica e histoquímica, el estudio del inmunofenotipo es una parte esencial del diagnóstico. Los anticuerpos que distinguen los cluster de diferenciación (CD) reconocen el mismo antígeno celular pero no necesariamente el mismo epitope. La mayoría de los antígenos leucocitarios carecen de especificidad, por tanto, se requiere un panel de anticuerpos para establecer el diagnóstico y distinguir entre las diferentes subclases de células leucémicas. El panel empleado por el St Jude Childrens Research Hospital incluye al menos uno de los marcadores de alta sensibilidad (CD 19 para la estirpe B, CD 7 para la estirpe T y CD 13 o CD33 para las células mieloides) y un marcador altamente especifico (como el CD79a citoplasmático para las células B, CD3 citoplasmático para las células T y la mieloperoxidasa para las células mieloides). Al usar este método de análisis se puede esperar un diagnóstico preciso en el 99% de los casos. Los mieloblastos no expresan marcadores de superficie linfoides ni inmunoglobulinas de membrana o citoplasmática. No se aprecia reordenación del gen de la inmunoglobulina ni del gen del receptor del linfocito T con sondas moleculares, solamente expresan antígenos de superficie granulocíticos o monocíticos (Tablas 6, 7 y 8)
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HEMATOLOGÍA
TABLA 6. INMUNOFENOTIPO DE LA LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
Mieloblástica
Positivo CD11, CD13, CD15, CD33
Negativo CD14, CD10,CD20
Mielomonocítica
CD117, HLA-DR CD 11, CD13, CD14, CD15,
CD10,CD20
Eritoblástica
CD32, CD33, HLA-DR Glucoforina, espectrina,
CD10, CD20
Promielocítica Monocítica
Antígenos ABH, HLA-DR CD11, CD13, CD15, CD33 CD11, CD13, CD14, CD33
CD14, HLA-DR, CD10 CD10, CD20
Megacariocítica
HLA-DR CD34, CD41, CD42, CD61
CD10, CD20
Factor de vW TABLA 7. INMUNOFENOTIPO DE LA LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA B
SUBTIPO
MARCADORES TÍPICOS
Precursor-B
CD19, CD22, CD79a, CIg, SIgμ, CD10, HLA-DR
Pre-B temprana CD10 Pre-B
CD10, CIg
Célula B
CD19, 22, CD79a, CIg, SIgμ, SIgκ o SIgλ
TABLA 8. INMUNOFENOTIPO DE LA LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA T
LLA-T LLA pre. TdT+, CD3 citoplasmático+, CD7 membrana+,CD1+ y/o CD2+ LLA T madura. TdT+, CD3 citoplasmático+, CD2+, CD3+
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LEUCEMIAS AGUDAS
LLA tímica. Fenotipo t precoz. CD2+ Fenotipo cortical común. CD4+ y CD8+, CD1+ Fenotipo medular maduro .TdT+, CD3 citoplasmático+, CD4+ o CD8+ (no ambos); CD2+, ausencia de CD1
CRITERIO CITOGENÉTICO. Una anomalía de buen pronóstico en la LMA es t(8;21), t(15;17 e inv (16); que comprenden las anomalías moleculares AML1-ETO, PML-RARα y CBFb-MYH11, que corresponde según FAB a LMA M2, M3 y M4Eo respectivamente. La presencia de la anomalía molecular FTL3 confiere mal pronóstico en la LMA. La anomalía molecular Bcr/Abl es frecuente en la LLA (40%) y es de muy mal pronóstico en la tercera edad. El cromosoma Philadelphia T (9:22) con fusión Bcr-Abl incrementa su frecuencia con la edad, de un 3% en niños a un 20% en adultos menores de 50 años y un 50% en mayores de 50 años. (Tabla 9). TABLA 9. ALTERACIONES CITOGENÉTICAS EN LA LLA B Y T
Precursor LLA-B
LAL-B
t(9;22) (q34;q11)
t(8;14) (q24;q32)
t(4;11) (q21;q11)
t(8;22)(q24;q11)
t(1;19)(q23;p13)
t(2;8)(p11;q24)
del(6q) LLA-T t(1;14)(q13;q32)
t o del 14 q11
t o del 12p12
t(11;14)(p13;q11)
9p-
t(10;14)(q24;q11)
+21
t(1;14)(p34;q11)
Las alteraciones citogenéticas en la LLA, también la podemos agrupar en dos grandes grupos dependiendo de si son favorables o desfavorables con valor pronóstico y, por ende, terapéutico (Tabla 10).
HEMATOLOGÍA
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TABLA 10. CRITERIOS FAVORABLES Y DESFAVORABLES DE LA LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA
Favorables t(12;21) TEL/AML Hiperdiploidía Trisomía del 4, 10,17
Desfavorables t(9;22) BCR/ABL MLL (11q23) hipodiploidía
Alteraciones citogenéticas en la LMA. Según las alteraciones cromosómicas, la LMA se puede clasificar por su riesgo en favorable, intermedio y adverso. Es favorable el que interfiere con la diferenciación celular (transcripción), intermedio el que promueve la proliferación celular y adverso el que inhibe la apoptosis. Esta clasificación tiene importancia tanto pronóstica como terapéutica, y de no determinarlas podría tratarse a un paciente de forma inadecuada, es decir, hacer un trasplante de MO en un paciente con LMA con alteraciones citogenéticas favorables o de no exponer un paciente con una t (15; 17) críptica a los beneficios del ácido transretinoico (ATRA) (Tabla 11). TABLA 11. CLASIFICACIÓN DE RIESGO DE LA LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
Favorable.
t(8:21); inv(16)/t(16;16);t(15;17)
Intermedio. Cariotipo normal; -Y, del (17); del(9q);t(9;11);del(11q); Adverso.
+8,+11,+13 ,+21, del (20q) Cariotipo complejo; inv(3)/t(3;3);-7;t(6;9);t(6;11); T(11;19)(q23;p13.1);-5; del(5q)
Alrededor de 20 a 25% de los pacientes con LMA menores de 60 años pertenece al grupo favorable y en igual proporción al grupo desfavorable; el resto, 50%, al grupo intermedio. El porcentaje de respuesta completa en el grupo favorable es 5-10% más alto que en el grupo intermedio (87% vs 81%); este, a su vez, es 15-20% más alto que en el grupo desfavorable (81% vs 59%). En cuanto a la sobrevida a los 5 años es 20-25% más alto en el grupo favorable con respecto al grupo intermedio (62% vs 38%), mientras que este, a su vez, es 10-25% más alto que el grupo desfavorable (38% vs 15%).
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LEUCEMIAS AGUDAS
CRITERIO MOLECULAR. El diagnóstico molecular de la leucemia comienza con el reconocimiento y análisis de las translocaciones cromosómicas recurrentes. El estudio de los genes determinó los puntos de ruptura de la translocación, en especial las vías reguladoras en las células hematopoyéticas que ocasionan neoplasias cuando sufren disregulación. En la mayoría de las leucemias agudas, las translocaciones residen en dos cromosomas, lo que crea un gen quimérico con propiedades oncogénicas. Las translocaciones cromosómicas se han usado para identificar pacientes que se benefician de dosis intensiva de quimioterapia. El análisis molecular de las alteraciones genéticas en las células leucémicas ha contribuido al entendimiento de la patogénesis y el pronóstico de las leucemias agudas. Cuando no se pueden detectar las alteraciones cromosómicas por los estudios de citogenética convencional se pueden determinar por el empleo de otras pruebas, por ej., el FISH, ya que existen regiones afectadas con patrones de bandas similares llamadas “translocaciones crípticas”, que se ponen de manifiesto cuando se utilizan este tipo de pruebas (RT-PCR, RT-PCR multiplex y FISH). El método PCR (reacción en cadena de la polimerasa) es capaz de detectar una célula leucémica en 103 a 105 células normales si un marcador ADN leucemia específico está disponible (Tablas 12 y 13). TABLA 12. ALTERACIONES MOLECULARES EN LA LMA
Mutaciones FLT3/ITD. Niños (12%), jóvenes (20%), ancianos (35%) Mutaciones FLT3/ALM (7%) Mutaciones c-Kit. (2-5%) asociados con CBFLMA mal pronóstico (40%) Mutaciones nucleofosmina. NPM. Niños (10%), adultos (50%) TABLA 13. ALTERACIONES MOLECULARES EN LA LLA
LLA-B BCR/ABL, TEL/AML1 LLA- Pre-B. EZA/PBX1 LLA-T. TAL1(SCL)/TCR
HEMATOLOGÍA
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HALLAZGOS PARACLÍNICOS. El aumento de los niveles séricos de ácido úrico está relacionado con la carga tumoral (leucocitosis importante, linfadenopatías y hepatoesplenomegalia). La hiperuricemia se corrige con una adecuada y vigorosa hidratación, uso de bicarbonato y administración de alopurinol (inhibidor de la xantina oxidasa). Cuando se instala el síndrome de lisis tumoral se produce falla renal, retención de líquidos, hiperuricemia, hiperfosfatemia, hiperkalemia, hipocalcemia y azoemia, que en muchos casos amerita el uso de diálisis. Actualmente disponemos del fármaco Rasburicase, que cataliza rápidamente el ácido úrico a alantoína, es 10 veces más soluble y facilita su excreción por vía renal. La elevación de LDH es común y también está relacionada con la carga tumoral por el gran recambio celular. FACTORES PRONÓSTICOS. La clave de la terapia moderna frente las leucemias ha sido la clarificación del riesgo de recaída, por lo que se ha creado lo que se conoce como factores pronósticos, que son parámetros clínicos, hemoperiféricos, inmunofenotipos, citogenéticos y moleculares que han permitido estratificar a los pacientes en diferentes subgrupos de riesgo con implicación terapéutica; por ej., en la LLA se habla de subgrupos de riesgo estándar, alto riesgo y muy alto riesgo y en la LMA de “riesgo de estratificación” y “riesgo adaptado a la terapia”. El riesgo de estratificación en los pacientes con LMA dependen de dos características fundamentales: la probabilidad de la mortalidad relacionada con el tratamiento (TRM) y la resistencia a la terapia estándar no relacionada con TRM, ambas dependientes de las alteraciones moleculares encontradas. El riesgo adaptado a la terapia es dependiente de las alteraciones citogenéticas presentes, lo cual agrupa a los pacientes en dos subgrupos de riesgo: favorable o desfavorable. Todo lo anterior implica en la práctica la aplicación de esquemas de tratamiento más agresivos e intensos a los de mayor riesgo de recidiva, es decir, alto riesgo y muy alto riesgo en las LLA y desfavorable en las LMA, y esquemas de tratamientos menos tóxicos para los subgrupos de buen pronóstico: riesgo estándar y favorable en las LLA y LMA respectivamente (Tablas 14, 15, 16,17).
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LEUCEMIAS AGUDAS
TABLA 14. FACTORES PRONÓSTICOS EN LA LLA
Riesgo Estándar Edad > 1a- 10 años Leucocitos > 50.000 mm3 Presencia de masa mediastinal, células T Infiltración del SNC Pacientes con la t(8;14) y células B Muy Alto Riesgo Translocación 9;22, t(4;11)
TABLA 15. FACTORES PRONÓSTICOS
DE LA
LMA DEPENDIENTES
DEL PACIENTE
Presentación clínica. Edad, raza, síndrome afectación general y estado funcional Antecedentes. Hemopatía previa, radioterapia o quimioterapia, enfermedades congénitas previas Otras condiciones: inflamatorias, alteraciones de la inmunidad innata o adquirida, alteraciones en la angiogénesis
HEMATOLOGÍA
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TABLA 16. FACTORES PRONÓSTICOS DE LA LMA-DEPENDIENTES DE LA LEUCEMIA
Morfología de la leucemia. La clasificación morfológica de la FAB no influye sobre tratamiento o duración de la remisión clínica, salvo la M3 B la presencia de bastones de Auer pronóstico favorable Fenotipo. Desfavorable ( +CD34, +HLA-DR ), expresión MDR-1, GLP-P Genética. Cariotipo, anomalías moleculares, perfil génico y expresión microRNAe TABLA 17. FACTORES PRONÓSTICOS DE LA LMA DEPENDIENTES. TRATAMIENTO (RESPUESTA)
Velocidad de desaparición de los blastos en la sangre periférica en la fase de la inducción hasta alcanzar la remisión completa. Pacientes con < 3 días, 4-5 días y > 6 días, posen una supervivencia global a los 5 años de 83%, 45% y 5% respectivamente Enfermedad mínima residual (EMR). Citometría de flujo 0.01%, sobrevida global a los 5 años de 65% y 35% respectivamente Expresión de WT1 (Gen supresor del tumor de Wilms) en sangre periférica cuantificado por PCR cuantitativa post-remisión en pacientes en remisión completa Si WT1 aumenta. Recaída en un 100% Si WT1 normal pero reaparece. Recaída 100% Si WT1 normal persistente. No recaída
TRATAMIENTO El tratamiento consta de dos partes. Las medidas generales y la quimioterapia. Las medidas generales son importantes para mejorar las condiciones del paciente y prepararlo para la quimioterapia, con lo que se minimizan las complicaciones. Estas medidas generales son: 1. Ubicar el paciente en un ambiente adecuado, en lo posible con aislamiento inverso 2. Higiene diaria: cepillado de los dientes con cepillo suave y baños diarios 3. Usar laxantes suaves para evitar el estreñimiento ocasionado por la hospitalización prolongada o el estrés
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LEUCEMIAS AGUDAS
4. Evitar el consumo de alimentos crudos o derivados lácteos como yogurt o queso. Indicar una dieta bien balanceada 5. Asegurar una buena hidratación y administrar bicarbonato para garantizar una adecuada diuresis, con lo cual se evita la nefropatía por ácido úrico y el síndrome de lisis tumoral 6. Usar antibioticoterapia de amplio espectro. Las infecciones en el paciente leucémico se presentan en el 80% de los casos, muchos de ellos por superinfección, y el 50% son por microorganismos adquiridos durante la hospitalización. Es esta la razón del empleo del flujo laminar y la esterilización estricta de todo material en contacto con el paciente. El empleo de los antibióticos se hace en muchos casos empíricamente debido a la agresividad de las infecciones y a la tardanza en obtener resultados de los cultivos. En todo caso, es necesario insistir en la toma de especímenes para los cultivos: sangre, orina, esputo, heces, exudado faríngeo u otras secreciones. Los antibióticos más empleados son los aminoglucósidos combinados con cefalosporinas o penicilinas antipseudomónicas (piperacilina, ticarcilina o carbenicilina). Estas combinaciones tienen una amplia aceptación debido a la alta incidencia de infecciones por gramnegativos en este tipo de paciente, particularmente Pseudomonas. Las infecciones por Staphylococcus aureus y epidermidis son muy frecuentes hoy día, sobre todo si el paciente tiene catéteres endovenosos; en estos casos, los medicamentos de elección son las penicilinas penicilinasa resistente o isoxazolil penicilinas (oxacilina, cloxacilina o dicloxacilina) o vancomicina. Otros antimicrobianos usados en la actualidad son las quinolonas y carbapenemes (imipenem, meropenem). Ante la sospecha de una infección micótica (candidiasis, aspergilosis, criptococosis o histoplasmosis) es recomendable el uso de la anfotericina B, fluconazol o la caspofungina (capítulo de paciente neutropénico febril). Para favorecer la recuperación de la caída de los glóbulos blancos se usan los factores estimulantes de colonias (granulocitos y macrófagos). 7. Terapia transfusional: concentrado globular pobre en leucocitos cuando el hematocrito sea menor de 28% (esto asegura una adecuada oxigenación a los tejidos); concentrado plaquetario cuando el contaje plaquetario es menor de 10 x 109/L y/o sangrado activo; una unidad por 10 Kg de peso eleva las plaquetas en 5-6 x 109/L. Plasma fresco congelado o crioprecipitado en
HEMATOLOGÍA
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caso de CID en LMA M3. El nivel de hematocrito para la transfusión de concentrado globular es controversial, muchos autores indican transfusión cuando la Hb es menor de 7 g/dL o cuando haya síntomas de anemia clínica; lo ideal es mantener un hematocrito en 30 Vol%. 8. Tratamiento antihelmíntico. Evita la migración de helmintos a los pulmones o diarrea aguda por los estrongiloides o migración de sus larvas al sistema nervioso central. 9. Uso precoz de dexametasona. 8 mg EV cada 12 horas en LMA M3 para prevenir el síndrome de ATRA que se caracteriza por retención de líquidos, aumento de peso, SDRA, cefalea, fiebre, hipotensión, insuficiencia renal y derrame pleural o pericárdico. Los eventos considerados adversos posteriores al tratamiento de la leucemia aguda son las recaídas y el desarrollo de segundas neoplasias. El tratamiento específico de la leucemia aguda varía según el diagnóstico y los factores pronósticos ya previamente discutidos. El objetivo es lograr la remisión completa que se define por la ausencia de blastos en la sangre periférica, menos de 5% de blastos en la MO en el día 14 y 32 de la inducción, y una EMR 1. Índice de Hasford. El sistema pronóstico de Hasford, que demostró su utilidad en la era del interferón (IFN), no ha podido ser aprobado en los pacientes de novo tratados con imatinib. No obstante, en los pacientes tratados con ITKS (Inhibidores de tirosina-kinasas) en segunda línea, el sistema de Hasford tiene valor pronóstico en la respuesta citogenética y supervivencia global. Para calcular el índice de Hasford, las variables que lo definen son edad, tamaño del bazo, plaquetas, porcentaje de eosinófilos y basófilos, porcentaje de blastos en sangre periférica. Los grupos de riesgo se estratifican en tres categorías: bajo: ≤ 780, medio: > 780, ≤ 1.480 y alto: > 1.480. Índice EUTOS. Se estableció un registro europeo de pacientes diagnosticados con LMC Ph positivo en fase crónica tratados con imatinib, registro cuyos datos han sido utilizados para desarrollar un nuevo y sencillo índice pronóstico capaz de predecir la probabilidad de alcanzar RCC en el mes 18 de tratamiento, considerado el marcador más sólido y válido de supervivencia. Las variables que lo definen son el tamaño del bazo (esplenomegalia) y el porcentaje de basófilos en sangre periférica (7%). Los grupos de riesgo se estratifican en las siguientes categorías: EUTOS score > 87, pacientes con un alto riesgo de no alcanzar respuesta citogenética completa a los 18 meses de tratamiento, y EUTOS score < 87, pacientes con bajo riesgo de no alcanzar respuesta citogenética completa a los 18 meses de tratamiento.
TRATAMIENTO Fase crónica. Durante la fase crónica de la LMC, la terapia citorreductiva es necesaria en la mayoría de los pacientes para evitar las complicaciones trombóticas que resultan de los niveles elevados de neutrófilos circulantes, el
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LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
complemento que se puede usar es la leucocitaféresis. Las células de la LMC son sensibles a la quimioterapia oral como hidroxiurea, busulfán y, recientemente, a los ITKS (imatinib). Los pacientes con LMC tratados con hidroxiurea y busulfán tiene remisiones hematológicas en un 19%. Hidroxiurea. Es la droga de elección y se prefiere más que el busulfán por la mayor toxicidad de este último. La finalidad es reducir el alto contaje de glóbulos blancos e incluso la trombocitosis. La dosis de hidroxiurea se ajusta hasta que el contaje de glóbulos blancos sea menor de 15.000x 109/L. Se emplean 0.5 a 3 g VO diarios. Imatinib. Es un inhibidor de la oncoproteína BCR-ABL, derivado de 2 fenilamina pirimidina, potente inhibidor de la actividad tirosina kinasa de la proteína Abl, c-Abl y Bcr/Abl. También inhibe la actividad tirosina kinasa de KIT, ARG (gen relacionado con Abl) y receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R). El imatinib inhibe a la vez competitivamente la interacción de adenosina trifosfato (ATP) con la proteína de fusión; de ese modo se inhibe la capacidad de fosforilarlo y activarlo. Por lo general es bien tolerado y los efectos secundarios más frecuentes son edema, náuseas, calambres, dolor muscular, erupción cutánea, fatiga, diarrea, cefalea, dolor articular, dolor abdominal y mialgias. Uno de los inconvenientes del uso de imatinib es su resistencia en el 80% de los casos, en especial en la fase blástica de la enfermedad, 40-50% en la fase acelerada y un 10% en la crónica. El mecanismo de resistencia al imatinib comprende sobreexpresión de BCR-ABL, amplificación del oncogen, mutación dentro del sitio de activación de Abl y evolución citogenética clonal. En la actualidad, el imatinib es el tratamiento de primera línea para estos pacientes, incluso aquellos que hasta hace unos años eran candidatos para un trasplante alogénico de MO en la fase crónica de la enfermedad. Tras 7 años de seguimiento del estudio IRIS, ha demostrado una supervivencia global de 86%, supervivencia libre de eventos 81% y respuesta citogenética completa 82%. Además, el imatinib ha sido capaz, por primera vez, de modificar la historia natural de la enfermedad, de tal forma que cuanto más tiempo pasa el paciente bajo tratamiento, mayor es la profundidad de la respuesta obtenida y menor la posibilidad de desarrollar una crisis blástica. Estos resultados son superiores, en términos de supervivencia (5 años), a los obtenidos con otros tratamientos clásicos, como el interferón o, el trasplante alogénico de MO. La dosis de
HEMATOLOGÍA
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imatinib es de 400 mg VO OD; cuando se observa resistencia, se debe aumentar a 600-800 mg VO diarios. ITKS de segunda generación. Los ITKS de segunda generación ofrecen a los pacientes otras opciones terapéuticas para lograr remisiones mantenidas y mayor supervivencia, por lo que son drogas de segunda línea aprobadas en pacientes con resistencia o intolerancia al imatinib. Dos de este grupo son el nilotinib y el dasatinib; cada uno de ellos posee un espectro propio de inhibición de tirosina kinasa, que probablemente lleve aparejado un diferente perfil de seguridad y un distinto patrón de actividad frente las mutaciones de BCR-ABL, lo que puede repercutir en la eficacia del fármaco. Nilotinib. Se trata de una 2-aminofenilpirimidina, análogo de imatinib, que inhibe BCR-ABL, c-kit y PDGFR, pero, a diferencia de este último, su acción es más selectiva frente a BCR-ABL y 30 veces más potente in vitro. Se une a la conformación inactiva de Abl y es capaz de inhibir in vitro 32 de las 33 mutaciones descritas de BCR-ABL en líneas celulares, excepto la T315I. En los estudios sobre pacientes en fase crónica resistente o intolerantes a imatinib, con un seguimiento a dos años, se observó que nilotinib puede conseguir una remisión citogenética completa en un 59% de ellos, una RMM en un 28% y una supervivencia global de un 87%. Asimismo, los datos del estudio ENACT confirman una SLP a los 2 años del 81% y una supervivencia global del 98%. La dosis recomendada es de 400 mg VO BID. Dasatinib. Químicamente está compuesto por un tiazol derivado de la 5-carboxamida. Posee por tanto una estructura diferente a la de imatinib y se caracteriza por su elevada potencia en la inhibición de BCR-ABL (aproximadamente 300 veces superior a la de imatinib in vitro) y por ser capaz de también de inhibir un número elevado de proteínas con actividad tirosina kinasa, entre las que se incluyen c-kit, PDGFR-B y la familia SRC. A diferencia de imatinib y nilotinib, inhibe tanto la conformación activa como inactiva de BCR-ABL y también es capaz de inhibir in vitro 32/33 mutaciones descritas de BCR-ABL, excepto la T315I. Atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo que puede ser eficaz en compromiso del SNC; se metaboliza por la vía del CYP3A4, al igual que nilotinib. Los estudios de investigación diseñados para demostrar su eficacia en pacientes resistentes o intolerantes a imatinib en todas las fases de la LM, ponen de manifiesto que puede conseguirse una respuesta hematológica duradera con un alto porcentaje de respuestas citogenéticas completas que se
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LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
mantienen por 2 años. Los efectos secundarios, tanto hematológicos como extrahematológicos, fueron manejables y reversibles en general; el más característico es la aparición de derrame pleural en el 30% de los pacientes, sobre todo durante el primer año de tratamiento. La dosis recomendada para los pacientes en fase crónica es de 100 mg VO día y de 140 mg/día para los que están en fase acelerada o crisis blástica. ITKS de tercera generación. La Comisión Europea autorizó en el 2013 el uso de bosutinib, ITKS de tercera generación; el ponatinib está en fase de desarrollo clínico Bosutinib. Se usa para el tratamiento de pacientes con LMC cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase crónica, acelerada o blástica intolerantes o resistentes a los inhibidores de la tirosina kinasa de primera y segunda generación. Posee un mecanismo de acción dual, ya que inhibe la autofosforilación de la kinasa anormal BCR-ABL y las kinasas de la familia Src, entre las cuales se encuentran: Lyn y Hck; el receptor de PDGF y c-Kit, los receptores de tirosina-kinasa c-Fms, EphA, Trk, Axl, Tec, ErbB, Csk, Ste20 y dos kinasas dependientes de la calmodulina. El fármaco se presenta en comprimidos de 100 mg y la dosis recomendada es de 500 mg VO OD. Ponatinib (AP24534). Está en fase de desarrollo clínico, es un fármaco oral para la LMC con una prometedora actividad clínica contra numerosas mutaciones que causan resistencia a imatinib, dasatinib y nilotinib, particularmente la mutación T315I, que es una de las más comunes cuando falta o se pierde la respuesta a los ITKS de segunda generación. Ponatinib, por lo general es bien tolerado, los efectos secundarios incluyen fatiga, estreñimiento, erupción cutánea, cefalea, artralgias y náuseas. La dosis es de 45 mg VO OD. Leucocitaféresis. Algunos pacientes presentan aumentos considerables de los glóbulos blancos al momento del diagnóstico, lo que puede crear problemas en la viscosidad y afectar el flujo sanguíneo hacia el cerebro, los pulmones, los ojos y causar además lesiones en los pequeños vasos sanguíneos (leucostasis). Estos pacientes se pueden tratar inicialmente con leucocitaféresis, procedimiento que elimina glóbulos blancos de la sangre mediante una máquina similar a la hemodiálisis.
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FASE ACELERADA Y FASE DE CRISIS BLÁSTICA La meta del tratamiento para la LMC en la fase acelerada o en la fase de crisis blástica, al igual que en la fase crónica, es destruir todas las células que contienen el gen BCR-ABL para lograr la remisión. Si esto no es posible, el objetivo es hacer que la enfermedad retorne a la fase crónica. Imatinib se administra comúnmente como tratamiento inicial para las personas diagnosticadas durante la fase acelerada de la LMC. Dasatinib y nilotinib son opciones de tratamiento para pacientes con resistencia al imatinib, cuya LMC progresa a la fase acelerada o crisis blástica durante el transcurso del tratamiento con Imatinib. Antes de la disponibilidad de los ITKS de primera, segunda y tercera generación, el alotrasplante de las células madre fue la principal modalidad de tratamiento exitoso para pacientes < de 60 años, con un buen estado general y un donante disponible. El trasplante de células madre sigue siendo una opción de tratamiento para algunos pacientes que se diagnostican por primera vez en una fase blástica o que progresan de una fase crónica a una fase blástica. Aunque no han sido aprobados para el tratamiento de pacientes recién diagnosticados con LMC en fase blástica, tanto dasatinib como nilotinib pueden ser eficaces en estos pacientes y alcanzar remisiones iniciales, hecho que puede facilitar el trasplante de MO. En este momento, el pronóstico para los pacientes con LMC en fase blástica que no reciben un trasplante durante la remisión es bastante desfavorable. Trasplante de MO. El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos sigue siendo el único procedimiento curativo de la LMC. Sin embargo, su toxicidad y mortalidad lo han relegado a un papel secundario en el manejo actual de esta enfermedad. European Leukemia Net indica el trasplante de MO a pacientes que hayan desarrollado la fase acelerada o blástica de la enfermedad, enfermos con resistencia asociada a la mutación T315I y en aquellos que no han respondido a los inhibidores de segunda y tercera generación. No obstante, la decisión última sobre la indicación del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos debe basarse en la probabilidad de alcanzar una respuesta adecuada y duradera con los ITKS disponibles como en la probabilidad de supervivencia prolongada tras el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. Infusión de linfocitos del donante. Es una terapia eficaz, que consiste en transfundir linfocitos del donante inicial a un paciente con LMC que ya recibió
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un alotrasplante de MO y hace una recaída de su enfermedad. Esta infusión de linfocitos induce una reacción inmunitaria contra las células cancerosas del paciente. Está en investigación la posibilidad de utilizar esta terapia en el síndrome mielodisplásico. ADHERENCIA AL TRATAMIENTO. La adherencia al tratamiento es un proceso complejo que implica la aceptación, por parte del paciente, de su enfermedad y tratamiento. En este proceso están implicados, además del paciente, otros factores, unos relacionados con la enfermedad y el régimen terapéutico, otros con el entorno del paciente (como son el médico, la familia o el sistema sanitario) y, finalmente, factores económicos y sociales. El cumplimiento terapéutico tiene especial interés en los tratamientos que se aplican indefinidamente y, sobre todo, los efectos secundarios de las drogas, ya que en el transcurso del tiempo, la adherencia puede disminuir. Los principales factores relacionados con una baja adherencia son los siguientes: la edad, pobre comunicación, creencias de los pacientes, el estatus social, falta de soporte y el tipo de cobertura sanitaria. Los estudios demuestran que al menos un tercio de los pacientes no es completamente adherente, por lo cual, las respuestas son subóptimas y se genera un mayor gasto sanitario. SUSPENSIÓN DEL TRATAMIENTO. Si bien muchos pacientes con LMC en fase crónica logran una profunda y duradera remisión con fármacos como imatinib, dasatinib, nilotinib, en líneas generales, la LMC no se considera curable con las terapias médicas actuales. Las pruebas de PCR muestran que la mayoría de los pacientes con remisiones profundas sigue presentando indicios de células leucémicas residuales. Cuando la PCR no detecta ningún indicio de BCR-ABL después de iniciado el tratamiento, los fármacos para la LMC se siguen usando para tratar la enfermedad que presuntamente sigue existiendo. Trabajos sobre la suspensión del tratamiento en el pasado demostraron que las recaídas, además de ser comunes, se anticipan. Se hacen ensayos clínicos para ver si los pacientes que logran remisiones profundas mientras reciben los ITKS pueden mantener remisiones estables después de suspender el tratamiento; la recomendación actual de seguir con la terapia indefinidamente, es incierta. Existen pacientes con enfermedad indetectable que han suspendido el tratamiento y sin indicios de recidiva durante dos a tres años, aunque no se sabe si la LMC de estos pacientes se había curado. Se han observado pocos pacientes tratados con imatinib, que han seguido sin
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enfermedad detectable durante varios años a pesar de la suspensión de este fármaco y en ausencia de otra terapia para LMC. Aunque existe el riesgo de que la suspensión del inhibidor de la tirosina Kinasa (TKI), incluso en pacientes con enfermedad no detectable, pueda aumentar la posibilidad de presentar una enfermedad resistente. Para los pacientes que responden al imatinib, el riesgo de perder la respuesta o pasar a una etapa más avanzada de la enfermedad parece ser más alto durante los primeros cuatro años que al inicio del tratamiento. CRITERIOS DE RESPUESTA. En el paciente tratado con un ITKS se definen tres tipos de respuestas. - Respuesta hematológica 1. Recuento de leucocitos < 10x109/L 2. Basófilos < 5% 3. Ausencia de mielocitos, promielocitos y mieloblastos en el recuento leucocitario 4. Recuento de plaquetas < a 450x109/L 5. Bazo no palpable. - Respuesta citogenética 1. Sin respuesta citogenética: metafases Ph+ > 95% 2. Mínima (RCmin): metafases Ph+ 66-95% 3. Menor (RCm): metafases Ph+ 36-65% 4. Parcial (RCP): metafases Ph+ 1-35% 5. Completa (RCC): metafases Ph+ 0%. - Respuesta molecular 1. Mayor remisión citogenética completa: cociente de BCR-ABL respecto a Abl es ≤ 0,1% en la escala internacional. 2. Completa respuesta citogenética: tránscritos de mRNA de BCR-ABL no detectables en dos muestras sanguíneas consecutivas de calidad adecuada, mediante PCR cuantitativa a tiempo real (PCR -TRQ). Actualmente, se corresponde a la reducción logarítmica de 4.0 (RM4.0), 4.5 (RM4.5) o 5 log (RM 5.0), que correspondería a una tasa de BCR-ABL ≤ 0,01%, ≤ 0,0032% o ≤ 0,001% respectivamente en la escala internacional. Estos tres tipos de respuesta (hematológica, citogenética y molecular) condicionan dos tipos de respuesta en general. Respuesta óptima: es óptima
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cuando la supervivencia a largo plazo se considera que va a ser la adecuada. Respuesta subóptima. Significa que, si bien el paciente puede seguir beneficiándose del tratamiento con el ITKS a la dosis habitual, a largo plazo es poco probable que el resultado sea tan favorable como el deseado. Se trata en realidad de una situación transitoria hacia una respuesta óptima o hacia el fracaso. En la práctica implica cambio del tratamiento.
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LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA Hildebrando Romero Sandoval
INTRODUCCIÓN La leucemia linfocítica crónica (LLC) es una enfermedad linfoproliferativa crónica con expresión leucémica que aparece principalmente en la edad avanzada; más de dos tercios de los pacientes son mayores de 70 años, aunque 10% de los casos ocurre en menores de 40 años. Su prevalencia es de 3 casos por 100.000 habitantes. En Venezuela, para el 2010 fallecieron 57 pacientes con LLC, el 90% fueron mayores de 85 años (Anuario Estadístico. MPSPP.2010). Es la leucemia más frecuente en los países occidentales (Norteamérica y Europa occidental); es rara en Asia y África. La LLC es una enfermedad que se caracteriza por la proliferación y acumulación de linfocitos de aspecto maduro en la MO, la sangre, los ganglios linfáticos y el bazo. La célula maligna clonal es un linfocito B, caracterizado por la expresión de los antígenos de superficie CD5, CD19, CD20 (baja densidad), CD23, restricción de cadenas ligeras Kappa o Lambda ( baja densidad) y la expresión de altos niveles de BCL-2 (proteína anti-apoptótica). Factores ambientales parecen jugar un papel en la patogénesis de LLC; sin embargo, no se ha observado aumento de casos de LLC en personas expuestas a radiaciones ionizantes o benceno. La LLC es un modelo de falla de muerte celular programada o apoptosis. La familia de las proteínas BCL-2, reguladora clave de la apoptosis, está sobreexpresada en el 90% de las células de la LLC-B. Esto significa que la enfermedad se caracteriza por la acumulación gradual de células B predominantemente en la fase G0 del ciclo celular. Además de esta acumulación de células de crecimiento lento con sobrevida prolongada, el estado de detección confirma la resistencia a los efectos de los agentes cicloespecíficos. La presencia del marcador de células T CD5 confiere capacidad de producir anticuerpos contra autoantígenos, lo cual explica la anemia hemolítica autoinmune y la trombocitopenia que complica a estos pacientes. 109
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Tradicionalmente, la LLC ha sido considerada una neoplasia maligna de centros pregerminales de células B; recientemente se ha demostrado que un gran número de pacientes son el resultado de mutaciones somáticas de genes de la región variable de las inmunoglobulinas V (IgV), lo que implica que estas células han sido transferidas a los centros germinales.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Los pacientes con LLC presentan un amplio rango de síntomas y signos; aunque cerca de un 25% es asintomático; un 75% es diagnosticado a través de exámenes de laboratorio de rutina y un porcentaje muy bajo presenta síntomas B como pérdida de peso, sudoración nocturna y fiebre sin infección, aunque la presencia de los dos últimos amerita descartar una complicación infecciosa. De hecho, los pacientes con LLC tienen una mayor predisposición a las infecciones bacterianas o virales debido a trastornos de la inmunidad T, estados de hipogammaglobulinemia o al empleo de antineoplásicos (la fludarabina disminuye el contaje de linfocitos CD4). La infiltración de la MO contribuye a la anemia y trombocitopenia, frecuentes de los estadios tardíos de la enfermedad por suprimirse la producción de glóbulos rojos y plaquetas. Dado lo avanzado de la edad de la población afectada, los pacientes pueden descubrirse por la exacerbación de alguna comorbilidad (pulmonar, cerebrovascular o coronaria). El hallazgo clínico más común de la enfermedad son las linfadenopatías, que se encuentran en el 50% de los pacientes con LLC de novo; generalmente son mayores de 2 cm de diámetro, indoloras, localizadas o generalizadas. A veces se presentan como un plastrón ganglionar en la axila o en la ingle. La esplenomegalia se encuentra en el 25% de los pacientes, por lo general de un tamaño moderado y, en menor frecuencia, hepatomegalia. En los pacientes con LLC es frecuente la anemia hemolítica autoinmune (AHAI) y en menor proporción (2%) la púrpura trombocitopénica inmune (PTI). La prueba de Coombs es positiva en un 15-35% de los casos, al inicio de la enfermedad o durante su evolución; muchas veces, su positividad no se acompaña de anemia hemolítica franca y en otras ocasiones el tratamiento antineoplásico (análogos de las purinas) puede precipitar una hemolisis autoinmune evidente. Se debe considerar como un síndrome paraneoplásico de una LLC, a todo paciente > de 70 años que presente una anemia hemolítica autoinmune o una PTI.
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DIAGNÓSTICO El diagnóstico de LLC se basa en el estudio hemoperiférico, médula ósea, citogenética y citometría de flujo.
ESTUDIO HEMOPERIFÉRICO 1. Leucocitosis entre 10 y 15 x 109/L, aunque puede llegar a 500 x 109/L. El contaje absoluto de linfocitos en la sangre periférica es > 5 x109/L y el de prolinfocitos < del 10%. Los linfocitos son de aspecto maduro y es frecuente la presencia de las sombras de Grumprecht (restos nucleares) 2. Anemia normocítica normocrómica 3. Trombocitopenia en el 20% de los pacientes; al menos 2% tiene la forma autoinmune 4. Reticulocitosis, solo cuando hay una anemia hemolítica. El Coombs directo es positivo en el 15-35% de los pacientes, pero solo un 8% desarrolla anemia hemolítica autoinmune 5. Hipogammaglobulinemia en más del 50% de los pacientes y una gammapatía monoclonal en el 5% de ellos El Grupo Internacional de Trabajo en LLC establece los siguientes criterios para el diagnóstico de LLC: linfocitosis absoluta mayor de 5 x 109/L y aspirado de médula ósea que contenga > 40% de linfocitos de inmunofenotipo B con expresión débil de inmunoglobulinas de superficie, expresión de CD5 y formación de rosetas con eritrocitos de ratón. El recuento absoluto de linfocitos debe ser continuo para diferenciarlo de una linfocitosis B monoclonal y un linfoma no Hodgkin de linfocitos pequeños, en el cual el recuento de linfocitos es < 5 x109/L. Se debe tener en cuenta como diagnóstico diferencial una linfocitosis reactiva por infecciones virales y otras como mononucleosis infecciosa (virus Epstein Bar y citomegalovirus), virus de inmunodeficiencia humana, hepatitis, parotiditis, varicela, rubéola, Hantavirus, linfocitosis infecciosa aguda, toxoplasmosis, brucelosis y sífilis congénita. Médula ósea. Presencia de linfocitos pequeños de aspecto maduro mayor del 40% y sombras de Grumprecht. Existen 4 patrones de infiltración de la MO por las células leucémicas, a saber: patrón intersticial, nodular, intersticial/nodular
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y difuso. Los tres primeros están asociados a un buen pronóstico y el cuarto a enfermedad avanzada. Citogenética. Consiste en el análisis de la metafase celular después de la estimulación de las células B con un mitógeno in vitro o técnicas moleculares con fluorescencia de la hibridación in situ de las células metafase o interfase; mediante esta técnica se logran detectar anormalidades cromosómicas en las células leucémicas de la LLC. Las alteraciones cromosómicas de la LLC más comunes son las deleciones o translocaciones del 13(q14). La deleción 11(q22- q23) y la deleción del 17(p13.1) asociadas a pronóstico adverso; además, se encuentran la trisomía (12), del 11(q22), del 6(q21), entre otras deleciones o mutaciones del gen supresor de tumores p53. Las deleciones del cromosoma 13 se presentan en edades más tempranas y son las formas más agresivas de la enfermedad. Las deleciones o mutaciones del gen p53 están asociadas con resistencia a la quimioterapia (análogos de las purinas) y en la transformación de una LLC a un linfoma no Hodgkin agresivo (síndrome de Richter’s) por lo que representa un marcador independiente de una corta sobrevida. Recientemente se ha observado expresión de CD38+ en más del 30% de las células neoplásicas en ausencia de mutaciones somáticas y tienen un pronóstico desfavorable, por lo que sirve clínicamente como un sustituto del estado mutacional. Otro factor pronóstico es la expresión de la proteína Z asociada 70KDa (ZAP70), familia de la tirosin-kinasa, normalmente expresada en las células T (natural killer); se ha demostrado que pacientes sin mutaciones en los genes de IgV tienen niveles de ZAP-70 similares a las células T normales, mientras que pacientes con mutaciones en genes IgV no expresan niveles detectables de ZAP-70 (Tabla 18). TABLA 18. PREVALENCIA DE ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS Anomalías
Prevalencia
Sobrevida (años)
Del o translocación (13q14)
54%
> 15
Del (11q23)
17%
6.6
Translocación (12)
15%
10.9
Del (17p13)
8%
3.6
Del (6q21)
7%
11
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Citometría de flujo. El inmunofenotipo de las células B en la LLC es: 1. Inmunoglobulinas de superficie. Generalmente son IgM e IgD o la combinación de ambas y la presencia de cadenas ligeras Kappa y Lambda, que expresan un origen monoclonal de la LLC 2. Expresión de antígenos de células B (CD19, CD20, CD23) 3. Coexpresión de CD5, que la distingue de las siguientes patologías: leucemia prolinfocítica, leucemia de células peludas, linfoma folicular en fase leucémica, linfoma esplénico con linfocitos vellosos (fase leucémica) y linfoma linfoplasmocitoide. El linfoma del manto coexpresa CD5, pero es CD23 negativo (Tabla 19). TABLA 19. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LOS SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CON EXPRESIÓN LEUCÉMICA
Igs
Igc
CD5
CD10
CD23
CD43
IgVH
LLC *
+
-/+
+
+
+
+
50% mutados
LPL*
+
+
-
-
-
-/+
mutado
FL*
+
-
-
-/+
-/+
-
mutado
MCL*
+
-
+
-
-
+
no mutado
EMZL*
+
-/+
-
-/+
-/+
-/+
mutado
SMZL*
+
-/+
-
-
-
-
50% mutado
LLC leucemia linfoide crónica; LPL leucemia prolinfocítica crónica; LF linfoma folicular; MCL linfoma de células del manto; EZML linfoma de la zona marginal; SMZL linfoma de la zona marginal esplénico. FACTORES PRONÓSTICOS. Los sistemas de estatificación Raí y Binet son útiles para decidir cuándo los pacientes deben recibir tratamiento. No determinan con precisión el curso clínico de un paciente y menos como indicador pronóstico de sobrevida. Muchos autores han propuesto decisiones terapéuticas hasta que los pacientes alcancen estadio Rai o Binet avanzados. Los sistemas Rai y Binet se basan en la clínica y paraclínica; Binet es usado en Europa y Rai en USA (Tablas 20 y 21).
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TABLA 20. CLASIFICACIÓN RAI MODIFICADO RAI BR*
Estadio
Hallazgos clínicos
Sobrevida (años)
0 I
Linfocitos en sangre periférica > 5 x109/L y médula ósea > 40% del total de linfocitos
10
II III
Linfocitosis más linfadenopatías Linfocitosis, anemia (Hb< 11 g/dL, Hcto < 33 Vol%) Ganglios, bazo o hígado pueden estar aumentados
7 1.5
IR* AR *
IV
Linfocitosis y trombocitopenia (< 10 x 109/L) Pueden tener o no anemia y linfadenopatías
13 g/L, linfocitosis 50% de los linfocitos en dos meses, patrón de infiltración difusa de linfocitos en la MO, aumento de β2-microglobulinas, aumento de CD23 soluble en suero, anomalías cromosómicas adversas como del 17(13.1p) y del (11q22-q23)), expresión ZAP-70 o mutación Ig VH. Estos factores adversos
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asociados a la enfermedad determinan respuesta al tratamiento y supervivencia, de ahí su interés previo al inicio de cualquier esquema de tratamiento. Estado mutacional de los genes VH. El estudio del estado mutacional de los genes VH ha permitido identificar dos variantes de enfermedad: -
-
LLC pregerminal o no mutada. Son LLC que no presenta mutaciones VH y se caracterizan por su mayor agresividad (supervivencia media de 8 años). Son más frecuentes en varones y se asocian a anomalías genéticas adversas y TDL corto, debutan en estadios avanzados y frecuente positividad a ZAP-70. LLC postgerminal o mutada. Son LLC con más de 2-5% de mutaciones y presentan supervivencia prolongadas (25 años). Se correlacionan con anomalías genéticas favorables (deleción del 13q), negatividad para CD38 y ZAP-70 y suelen debutar en estadios iniciales de la enfermedad.
Expresión de CD38 de membrana. La presencia de CD38 > 30% se considera un indicador de mal pronóstico, si bien se trata de un marcador que puede variar durante el curso de la enfermedad en 5-25% de pacientes. Se ha intentado relacionar con el estado mutacional, pero su grado de correlación es inconsistente. Positividad a ZAP-70. Es una proteína intracelular que promueve señales de activación, liberada por linfocitos T y células natural killer por sus receptores de superficie para antígenos; raramente se presenta en células B normales. La expresión de ZAP-70 es propia de LLC no mutada, por lo que puede funcionar como marcador reemplazado del estado mutacional y de ahí su valor pronóstico. Pacientes ZAP-70+ tienen sobrevida libre de progresión (SLP) de 2,5-3,3 años y sobrevida global (SG) en torno a 8,5-12 años; en cambio, los pacientes ZAP-70 presentan SG de 2-3 veces más prolongadas. No obstante, entre 5-25% de pacientes no presentan correlación entre la expresión de ZAP-70 y el estado mutacional, y esto se debe generalmente a la presencia de alteraciones de los genes ATM o TP53 (suelen ser ZAP-70 pero VH no mutadas) o al uso de V3-21 (son ZAP-70+ pero VH mutadas). Tiempo de duplicación linfocitaria. Un tiempo de duplicación linfocitaria inferior o igual a 6 meses o incremento > 50% de los linfocitos en dos meses tiene valor pronóstico desfavorable. En realidad, más que un factor pronóstico es un signo de diferenciación entre LLC activa y estable. Patrón de infiltración medular. Existen 4 patrones infiltrativos (nodular, intersticial, mixto y difuso), aunque solamente la diferenciación entre difuso
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y no difuso tiene valor predictivo. En realidad es un reflejo de la cantidad de células tumorales y por tanto se correlaciona con la linfocitosis medular y el estadiaje clínico, aunque la presencia de patrón difuso en estadios iniciales empeora claramente el pronóstico. Cuantificación sérica de β2-microglobulina. Cuanto mayor es el nivel, peor es el pronóstico. Se trata de una variable de riesgo no cualitativa, aunque la mayoría de los autores dan valor adverso a partir de 3 mg/L. De todos los marcadores de riesgo, los verdaderamente relacionados con la respuesta a tratamiento y SLP son la presencia o ausencia de la del (11q22) o del (17p13). Dado que estos son eventos secundarios, se considera que la presencia del resto de marcadores adversos (ZAP-70+, CD38+, no mutación VH) en realidad identifica pacientes con más inestabilidad génica y que tienen mayor riesgo de desarrollar alguna de estas deleciones asociadas a progresión de la enfermedad y evaluación de SG.
TRATAMIENTO El objetivo del tratamiento en la LLC es obtener la respuesta completa (RC) y prolongar la SLE y la SG. Tratamiento de la enfermedad temprana. La enfermedad temprana incluye los estadios A y B de Binet y los estadios 0, I y II de Rai, siempre que no presenten sintomatología asociada a la enfermedad. No se recomienda tratamiento, sino actitud conservadora de observación expectante (watch & wait). Los casos de progresión por TDL acortado (< 6 meses) deben tratarse como las formas avanzadas. La hiperlinfocitosis, por sí sola no es criterio de indicación de tratamiento, pero sí exige vigilancia más estrecha del paciente. Tratamiento de la enfermedad avanzada. La enfermedad avanzada incluye los estadios A y B de Binet y los estadios 0, I y II de Rai con síntomas derivados de la enfermedad, así como los estadios C de Binet y III y IV de Rai. En los casos sin criterios de LLC activa no se recomienda tratamiento, sino actitud conservadora de observación expectante (watch & wait) y la presencia de al menos un criterio de LLC activa es indicación de tratamiento. Solo hay indicación de tratamiento ante la presencia de enfermedad activa independientemente del estadio de la enfermedad, es decir, no se contempla la posibilidad de actitud conservadora (watch & wait). Los criterios de
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enfermedad activa son los definidos por el International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCCLL): 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
Fallo medular progresivo caracterizado por el desarrollo o empeoramiento de anemia y/o trombocitopenia (estadios C de Binet y III/IV de Rai). Linfadenopatías > 10 cm o progresivas. Esplenomegalia > 6 cm o progresiva. Linfocitosis progresiva definida como un TDL < 6 meses o bien incremento del 50% en 2 meses Síntomas B sistémicos. Pérdida de peso >10% en 6 meses, astenia (ECOG >2), fiebre < 38C (sin infección durante > 2 semanas) o sudoración nocturna (> 1mes), ECOG/PS > 1 Citopenias autoinmunes (anemia, trombocitopenia) con escaso/nulo control a terapia con esteroides.
ESCALA DE COMORBILIDAD. Se establece que los objetivos del tratamiento en la LLC dependen solo de la comorbilidad (riesgo adverso) y secundariamente de la edad del paciente. Así, en pacientes sin comorbilidad limitante, el objetivo es alcanzar una respuesta de mayor calidad, es decir, remisión completa con erradicación de la enfermedad clonal en sangre periférica; por el contrario, en pacientes con comorbilidad importante el objetivo es mejorar la calidad de vida del paciente independientemente del tipo de respuesta obtenida. Así se definen los siguientes grupos de riesgo: Tratamiento del paciente sin comorbilidad. El objetivo del tratamiento es aumentar la SG. Antes de su inicio se deben considerar los siguientes parámetros: aclaramiento de creatinina (< 50 ml/min); anemia hemolítica autoinmune; en ambas situaciones debe evitarse el uso de análogos de las purinas; reactivación de una hepatitis. Tratamiento del paciente con comorbilidad. Se subdivide en dos subgrupos: 1) Paciente con comorbilidad grave (paciente frágil). Se incluyen pacientes con una esperanza de vida corta, secundaria a afectación orgánica importante. El objetivo del tratamiento es controlar los síntomas y proporcionar mejor calidad de vida. 2) Paciente con comorbilidad moderada. Se incluyen pacientes no candidatos recibir R-FC y cuya esperanza de vida los hace candidatos de recibir tratamientos de mayor intensidad para obtener respuestas clínica sostenidas. Estos pacientes no deben recibir tratamiento con análogos de las purinas.
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Pacientes de muy alto riesgo. Son aquellos que presenten del (17 p13.1) o mutaciones del gen p53 y presentan bajos índices de respuesta, menor calidad de vida, menor tiempo libre de progresión y sobrevida. Las opciones de tratamiento de este grupo no están bien definidas y se basan en ensayos clínicos. Tratamiento del paciente refractario. Según los criterios IWLLC se define como la ausencia de respuesta al tratamiento (fracaso para alcanzar al menos respuesta parcial) o progresión de la enfermedad en los 6 meses siguientes al último tratamiento recibido. Tratamiento del paciente en recaída. Es el tiempo que transcurre desde la culminación del último tratamiento hasta la reaparición de la enfermedad. Dos tipos de recaída. Recaída precoz: es aquella que ocurre durante los 24 meses siguientes al tratamiento con inmunoquimioterapia o trasplante autólogo de precursores hematopoyéticos (AutoTPH) o durante los 12 primeros meses posteriores a la quimioterapia. Recaída tardía: el tiempo transcurrido es superior a 24 meses ulterior a un AutoTPH o 12 meses siguientes a la quimioterapia. Los pacientes con recaídas precoces son de pronóstico adverso. Las opciones terapéuticas actuales son agentes alquilantes (clorambucilo y ciclofosfamida); análogos de las purinas; análogos de purinas + antracíclicos ± esteroides; análogos de purinas + agentes alquilantes; alta dosis de esteroides; anticuerpos monoclonales: CAMPATH; rituximab; bendamustina; esplenectomía; trasplante de médula ósea (autólogo, alogénico, alogénico no mieloablativo. Corticoesteroides. El uso de monoterapia con corticoesteroides para LLC fue introducido hace 40 años, pero su empleo ha disminuido por la baja efectividad y por sus efectos adversos como hipertensión arterial, diabetes, osteoporosis y cataratas. Sin embargo, los corticoesteroides cumplen actualmente un papel en el tratamiento de pacientes con anemia hemolítica autoinmune o trombocitopenia. Para estas complicaciones autoinmunes, la dosis de la prednisona es de 40 mg por m2 por 2 semanas y luego se lleva a cabo la reducción progresiva según el esquema piramidal. La administración intermitente puede ofrecer un mejor control de la enfermedad por muchos años, pero la resistencia a la droga es inevitable con el uso prolongado. La sobrevida a los 5 años es de 48%. Al usar los corticoesteroides con quimioterapia (COP o CHOP) no mejora la SG pero sí la RC. Clorambucilo. Es una droga alquilante bifuncional de primera línea para el tratamiento de la LLC desde 1952; se usa en pacientes mayores de 65 años de primera línea. Existen varias esquemas: 0.1 mg por kg/día o 0.4 mg por kg cada
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2 semanas o 4 semanas o, por 5 días mensual. En los pacientes con LLC de alto riesgo, el clorambucilo produce remisión global en 47-62% de los pacientes y 2931% en enfermos previamente tratados. Sin embargo, las remisiones completas son raras (8-10%) y la duración de la remisión también fue corta (7-16 meses). La adición de prednisona es más efectiva que el clorambucilo solo (remisión global 87% vs 45%; p < 0.05). Ciclofosfamida. Su uso como monoterapia, a la dosis de 50-100 mg/día, está limitado para pacientes con resistencia o intolerantes al clorambucilo. Se usa comúnmente en combinación con otras drogas, como COP (ciclofosfamida, vincristina, prednisona) o CHOP (COP + doxorrubicina). Como tratamiento de primera línea produce mayor respuesta que el clorambucilo a dosis estándar. En un metaanálisis sobre pacientes de alto riesgo, la comparación de un régimen de combinación con clorambucilo (con o sin prednisona) no produjo diferencia en la sobrevida global a los 5 años. En la actualidad se utiliza en combinación con rituximab + fludarabina como segunda línea de tratamiento. Análogos de las purinas. Se han empleado la fludarabina, el cladribine o la pentostatina. La fludarabina es la más ampliamente usada; es un análogo fluorinado de nucleótido del agente antiviral vidarabina, relativamente resistente a la deaminación por la diaminasa de adenosina. Es rápidamente defoforilado en 2F-ara-ATP, el cual es tomado por las células y fosforilado intracelularmente por la kinasa de deoxicitidina en el trifosfato activo: 2F-ara-ATP. Este metabolito inhibe la reductasa de ribonucléotido, la DNA polimerasa y la DNA ligasa; por tanto, inhibe la síntesis de DNA, lo cual reduce la síntesis de proteínas que lleva a la muerte celular. Actualmente es el tratamiento de segunda línea para la LLC, especialmente en pacientes menores de 65 años sin comorbilidades asociadas. En ensayos no comparativos, la fludarabina a 25 mg/m2 EV, en 5 días cada 4 semanas por 6 ciclos produce respuesta global entre 12-100%. La efectividad de fludarabina depende de la extensión de la respuesta de la terapia previa. La mielosupresión e infección son las reacciones adversas más frecuentes. En pacientes menores de 65 años se usa la combinación de fludarabina (30 mg/ m2 EV diario por 3 días) + ciclofosfamida (300 mg/m2 EV diarios por 3 días) o mitoxantrone (10 mg/m2 EV diarios por 3 días) con rituximab (375 mg/m2 EV día 1) cada 4 semanas por 6-8 ciclos. Bendamustina. El clorhidrato de bendamustina es un fármaco anticancerígeno químicamente relacionado con los agentes alquilantes, pero que incorpora un
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anillo benzimidazólico que otorga a la molécula propiedades como análogo de las purinas. Se caracteriza por una “actividad bifuncional”. Induce a la apoptosis debido a su actividad alquilante dependiente de p53 con un efecto dañino para el ADN más pronunciado y de mayor duración comparado con otros agentes alquilantes. Además, promueve “la catástrofe mitótica” (alteración de la división celular) mediante la baja regulación de los puntos de control mitóticos, lo que ofrece potencialmente la razón de su actividad antitumoral en pacientes resistentes y recurrentes a la quimioterapia. Su mecanismo preciso de acción aún se desconoce. Bendamustina es activo contra células en división y en estado quiescente. Es el tratamiento de primera línea en los pacientes con LLC, en combinación con rituximab. La dosis es de 90 mg/m2 EV, en 30 minutos, días 1 y 2 cada 28 días por 6 ciclos. Anticuerpos monoclonales. Se han usado el rituximab y el alemtuzumab, que actúan por eliminación de clones de LLC; se pueden combinar con quimioterapia convencional. El rituximab es el tratamiento de primera línea en combinación con bendamustina (375 mg/m2 el día 1 del primer ciclo, luego, 500 mg/m2 en los ciclos restantes). El alemtuzumab y el ofatumab son de elección en pacientes con presencia de del (17p) y resistencia a los análogos de las purinas (alto riesgo biológico). Trasplante de médula ósea. El AutoTPH solo logra conseguir prolongar la SLP sin efecto en la SG. Su uso debe individualizarse; es de elección en pacientes con mal pronóstico, sin donante HLA idéntico no emparentado. Su indicación en primera línea incluye a pacientes con deleciones o mutaciones en p 53, en segunda línea en pacientes con refractariedad a la primera línea de inmunoquimioterapia que incluya análogos de las purinas, mutación en p 53 o del 17p o recaída precoz. El límite de edad se sitúa en 65 años para pacientes con donantes no emparentados y en 70 años para aquellos con donantes emparentados. Inhibidores de las kinasas La LLC es una enfermedad maligna de células B maduras que dependen de factores locales del microambiente tisular para su supervivencia y proliferación. In vitro, las células de la LLC son rápidamente sometidas a apoptosis, a menos que el microambiente proporcione los factores necesarios para su supervivencia. In vivo, en el microambiente tisular, la activación de las señales de transducción son dependientes de los receptores de células B (BCR) y de la vía del NF-K B. Así, la LLC es una enfermedad del microambiente tisular, que depende de las diferentes vías para promover el desarrollo, expansión
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y sobrevida de las células B, en especial si la vía involucrada es el BCR. Pequeñas moléculas inhibidoras de las kinasas esenciales en la transducción del BCR son determinantes en suprimir el efecto estimulante de las células de la LLC en el microambiente. La administración oral de inhibidores tirosina-kinasa (fosfamatinib y ibrutinib) y los inhibidores de la vía fosfatidilinositol 3 kinasa (delalisib) han inducido respuestas favorables en pacientes con LLC refractarios y en recaída con escasos efectos colaterales. Desde el punto de vista clínico se evidencia reducción del tamaño de las linfadenopatías y la esplenomegalia a escasas semanas de haber recibido el fármaco, acompañados de un transitorio aumento del contaje absoluto de linfocitos sin repercusión clínica, secundario a la movilización de las células en la LLC. Otros. Antagonista BCL2. Navitoclax (oral). Receptores quiméricos de antígenos: inmunosupresores (anti-CD19R).
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MIELOMA MÚLTIPLE Hildebrando Romero Sandoval
INTRODUCCIÓN El mieloma múltiple (MM) constituye el paradigma de las denominadas gammapatías monoclonales (GM). Las GM son un conjunto de enfermedades caracterizadas por la proliferación de células plasmáticas y la presencia en suero de una inmunoglobulina homogénea denominada componente monoclonal en la región δ ó β en el 80% de los casos. Engloban un espectro de entidades clínicas que van desde benignas, como la gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI), hasta entidades malignas como el MM. El MM es una neoplasia clonal en el último estadio de maduración de las células linfoides B (células plasmáticas) que origina una proliferación de estas en la MO, las cuales producen inmunoglobulinas, generalmente IgG, IgA y, en menor frecuencia, IgE e IgM, denominadas paraproteínas o proteína M (monoclonal), que funcionan anormalmente y son detectadas en el proteinograma del suero y orina (inmunoelectrofóresis sérica y urinaria). Los tres criterios que definen el MM son: 1) Componente monoclonal en suero y orina, 2) Presencia de células plasmáticas clonales en MO o de plasmocitoma en la biopsia de MO, y 3) Sintomatología derivada de la afectación de órganos y tejidos por el mieloma (síntomas CRAB): Hipercalcemia: Calcio corregido >11.5 mg/dl o 1 mg por encima del valor normal. Insuficiencia Renal: creatinina > 2 mg/dl. Anemia. Hemoglobina < 2 g/dl por debajo del límite inferior normal o Hb 100 mm/h). Pueden observarse células plasmáticas en el frotis de la sangre periférica (Fig.3). En el caso de que el valor absoluto de las células plasmáticas sea mayor de 2.000 x 109/L se debe considerar el diagnóstico de
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leucemia de células plasmáticas. Además, en el frotis de sangre periférica se observa apilamiento de los eritrocitos, semejante a pilas de monedas llamado rouleaux debido a la hipergammaglobulinemia circulante. Se debe solicitar un perfil de la coagulación: PT, PTT, TT, fibrinógeno, factor XIII, tiempo de sangría y retracción del coágulo en casos seleccionados y factor X en amiloidosis.
FIGURA. 3. CÉLULA PLASMÁTICA
Médula ósea. El aspirado de la MO corrobora el diagnóstico. En los pacientes con la enfermedad se observa un 10 a 95% de células plasmáticas maduras e inmaduras, así como algunas de sus variantes morfológicas (células en flama, células de Mott, cuerpos de Russell, cuerpos de Dutcher, cuerpos de inclusión). La biopsia de la MO es importante, ya que nos permite definir la presencia de un plasmocitoma y hacer estudios inmunohistoquímicos, los cuales son útiles para determinar células plasmáticas que expresen inmunoglobulinas en su citoplasma, pero no en la superficie de la célula (CD38+.CD138+, CD56+, CD19-, CD45-) Electroforesis de las proteínas séricas. Se describe un patrón electroforético de gammaglobulina monoclonal o componente M. En la gráfica se aprecia una curva de altura importante con una base angosta en la región gamma (Fig. 4). La inmunoelectrofóresis sérica determina las inmunoglobulinas del componente M y en la orina se pueden identificar las cadenas ligeras (kappa o lambda) denominada proteína de Bence Jones. El estudio cualitativo de las inmunoglobulinas (Ig) por
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inmunofijación es importante para identificar la clase de inmunoglobulina que se produce en exceso, y confirmar su monclonalidad. En orden de importancia son IgG (53%), IgA (25%) e IgD (1%). En un 15% de los casos, el componente monoclonal no está formado por Ig completas, sino solo por cadenas ligeras, que son filtradas por el riñón y por tanto se detectan en orina y no en suero; es el llamado mieloma de Bence -Jones (no hay que confundirlo con la proteinuria de Bence Jones).
FIGURA 4. ELECTROFORESIS DE PROTEÍNAS SÉRICAS
Química sanguínea. La hipercalcemia está presente en un 30% de los pacientes como consecuencia de las citoquinas que tienen actividad osteoclástica, hiperuricemia (en ausencia de insuficiencia renal), hipoalbuminemia, hiperproteinemia a expensas de las globulinas, alteraciones en las pruebas renales y hepáticas (aumento de la LDH). El aumento de los valores séricos de la fosfatasa alcalina y la fosfatasa ácida habla más a favor de una enfermedad metastásica (lesiones osteolíticas), es importante determinar la VSG, PCR (IL6) y β2 microglobulina sérica. Estudios imagenológicos. Las radiografías muestran imágenes osteolíticas o en sacabocado en los huesos del cráneo, costillas, pelvis, vértebras y huesos largos (Fig. 5). También puede observarse osteopenia, osteoporosis generalizada, fracturas espontáneas y aplastamiento vertebral. Se deben solicitar imágenes que incluyan una proyección frontal y lateral del cráneo, columna cervical, torácica, lumbar y frontal del esqueleto axial (húmero, pelvis, fémur). El sourvey óseo
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es el único estudio de imágenes obligatorio para el diagnóstico. Las lesiones osteocleróticas se observan en 1% de los casos. Se dice que el sourvey óseo es positivo en un paciente con MM cuando existe compromiso de la masa trabecular > 30%, de ahí que lo haga menos sensible como seguimiento de la enfermedad. En estos casos se recomienda la RM (determina compromiso de la MO). La TC es más sensible que la radiografía para detectar lesiones líticas pequeñas y tiene la ventaja de poder demostrar plasmocitomas de partes blandas intratorácica e intraabdominal; sin embargo, actualmente no está considerada estudio obligatorio para el diagnóstico de MM. La gammagrafía ósea no es útil en el estudio de los pacientes con MM. Las lesiones osteolíticas del MM se deben diferenciar de las observadas en las metástasis óseas y en el hiperparatiroidismo.
FIGURA 5. LESIONES OSTEOLÍTICAS EN EL MIELOMA MÚLTIPLE
Estudios citogenéticos. El empleo de la hibridación in situ fluorescente (FISH) y la hibridación genómica comparada (HGC) reportan alteraciones cromosómicas tanto numéricas como estructurales. Las alteraciones numéricas más frecuentes son la ganancia de los cromosomas 3, 5, 7, 9, 11,15 y 19, asociadas a cariotipos hiperdiploides y por lo general le confieren un buen
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pronóstico. Por el contrario, la hipodiploidía y la deleción total o parcial del cromosoma 13q le confieren un mal pronóstico. Las alteraciones estructurales reveladas en los pacientes con MM como las mutaciones del oncogén ras, pueden detectarse en el 30% de estos pacientes y están asociadas con estadios avanzados de la enfermedad. Las mutaciones de p53 se encuentran en el 3-20% de los casos. También se ha reportado hipermetilación de las proteínas reguladoras del ciclo celular como p15 y p16, que intervienen en la inactivación de los genes. Inmunofenotipo. El MM es una proliferación clonal de células linfoides B maduras que han pasado por el centro germinal del folículo linfoide. La caracterización de marcadores en los clones tumorales mediante la citometría de flujo (CMF), ha permitido una mejor tipificación de las distintas gammapatías monoclonales, facilitando así su diagnóstico diferencial y la precisión del fenotipo de las células plasmáticas para su diagnóstico diferencial. El fenotipo de las células plasmáticas malignas se caracteriza por la expresión monoclonal de las cadenas livianas de las inmunoglobulinas citoplasmáticas, presencia aberrante de CD56, CD28, CD20, CD117, disminución en la expresión de CD27, CD38, CD138 y ausencia completa de CD19 y CD45. Estos patrones aberrantes de expresión pueden demostrarse en casi todos los casos de MM y en más del 90% de las gammapatías monoclonales de significado incierto. El análisis simultáneo por CMF de los antígenos CD38, CD138, CD56, CD19 y CD45 permite la discriminación entre células plasmáticas normales de las malignas en más del 90% de los casos de MM sin necesidad de investigar en las cadenas livianas citoplasmáticas de las inmunoglobulinas.
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS CRITERIOS MAYORES 1. Plasmocitoma diagnosticado por biopsia 2. Células plasmáticas en la MO > 30% 3. Paraproteína monoclonal: IgG mayor de 3.5 g/dl; IgA mayor de 2 g/ dl y proteína de Bence Jones (kappa o lambda) mayor de 1 g en orina de 24 horas. CRITERIOS MENORES 1. Células plasmáticas en la MO alrededor de 10 a 30%
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2. 3. 4.
Nivel de paraproteína como en el punto 3 de los criterios mayores, pero en menor cuantía Inmunoglobulinas con niveles normales o disminuidas (IgG < de 600 mg/dl, IgA < de 80 mg/dl e IgM < de 50 mg/dl Lesiones osteolíticas.
El diagnóstico de mieloma múltiple se hace cuando se presenta un criterio mayor más uno menor o, al menos, 3 menores.
ESTADIO DEL MIELOMA MÚLTIPLE (DURIE/SALMON) El estadio se establece con las manifestaciones clínicas y la masa tumoral de las células plasmáticas. Estadio I (< 0.6 x 1012 células/m2) 1. Hemoglobina mayor de 10 g/dL 2. Cálcio sérico menor de 12 mg/dL 3. Componente monoclonal de baja producción: IgG menor de 5 g/dl; IgA menor de 3 g/dl y cadenas livianas en orina menor de 4 g en 24 horas o presencia de proteína de Bence Jones 4. Plasmocitoma solitario 5. Ausencia de lesiones óseas. Estadio II (no cumple los criterios del estadio I y II y una masa tumoral 0.6 a 1.2 x 1012 células/m2) Estadio III (> 1.2 x 1012 células/m2) 1. Hemoglobina menor de 8.5 g/dL 2. Calcio sérico mayor de 12 mg/dL 3. Componente monoclonal de alta producción: IgG mayor de 7 g/dL; IgA mayor de 5 g/dL y cadenas livianas en orina mayor de 12 g en 24 horas 4. Lesiones osteolíticas severas (escala 3)*. * Escala 3. Lesiones líticas en 4 o más regiones óseas o fractura patológica no vertebral y costal. Se definen 6 regiones óseas, a saber: cráneo, columna, extremidades superiores e inferiores, pelvis, caja torácica (cintura escapular, costillas)
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Existe una subclasificación de los estadios en: A, cuando la creatinina sérica es menor de 2 mg/dl, o B, cuando es mayor de 2 mg/dl. La sobrevida del mieloma múltiple se clasifica en tres estadios, según los niveles de albúmina y 2 microglobulinas (IPSS) (tabla 22). TABLA 22. INDICE Estadio
DE ESTADIAJE INTERNACIONAL (IPSS)
Definición
Sobrevida (meses)
I
albúmina > 3.5 g/dL + β2microglobulina < 3.5 mg/dL
62
II
albúmina < 3.5 g/dL + β2microglobulina < 5 mg/dL
44
o β2microglobulina 3.5-5.5 mg/dl III
β2microglobulinas > 5.5 mg/dL
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CLASIFICACIÓN INTERNACIONAL (IMWG) El Internacional Mieloma Working Group (IMWG) decidió que los criterios para el diagnóstico de las gammapatías monoclonales deberían ser simples, fáciles de utilizar y basados en pruebas de laboratorio accesibles. A continuación se describe esta clasificación. Gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI). Proteína M sérica < 3 g/L, plasmocitos clonales en M/O < 10%, ausencia de daño de tejido u órgano terminal (insuficiencia renal, anemia, hipercalcemia, lesiones óseas, hiperviscosidad, amiloidosis, infecciones bacterianas recurrentes). Mieloma asintomático (indolente smoldering). Proteína M IgG o IgA en el suero > 3 g/L, infiltración en MO > 10% de células plasmáticas, ausencia de síntomas y daño de órgano terminal Mieloma múltiple sintomático. Proteína M en el suero y orina, infiltración en MO > 30% de células plasmáticas o plasmocitoma, daño de órgano terminal (CRAB) La definición actual de mieloma sintomático incluye ≥ 10% de células plasmáticas clonales o plasmocitoma por biopsia, evidencia de daño de órgano terminal y ≥ 60% de células plasmáticas en MO.
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Mieloma no secretor. Ausencia de paraproteína en el suero o en la orina por inmunofijación, células plasmáticas mayor o igual al 10% en MO, daño de órgano terminal (CRAB) Plasmocitoma óseo solitario. Ausencia de paraproteína en el suero y orina, área única de destrucción ósea secundaria a las células plasmáticas, MO no infiltrada por células plasmáticas, sourvey óseo normal y usencia de daño de órgano terminal (CRAB) Plasmocitoma extramedular. Ausencia de paraproteína en suero y orina, tumor extramedular de células plasmáticas, MO normal, sourvey óseo normal y ausencia de daño de órgano terminal (CRAB) Plasmocitomas solitarios recurrentes. Ausencia de paraproteína en el suero y orina, más de una lesión ósea destructiva o tumor extramedular de células plasmáticas, MO normal, gammagrafía ósea normal y ausencia de daño de órgano terminal (CRAB). DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL. Es necesario establecer el diagnóstico diferencial del MM con otras gammapatías como la macroglobulinemia de Waldenström (MW), el síndrome POEMS y la amiloidosis y la leucemia de células plasmáticas. Macroglobulinemia de Waldenström. Debe cumplir todos los siguientes criterios: gammapatía monoclonal por IgM, > 10% de infiltración linfoplasmocitoide trabecular en la MO por linfocitos pequeños que muestran diferenciación plasmocitoide o células plasmáticas con inmunofenotipo típico (IgM de superficie +, CD5 +/-, CD10-, CD19+, CD20+, CD23-), lo cual excluye otros desórdenes linfoproliferativos, por ej., leucemia linfocítica crónica y linfoma del manto, anemia, síntomas constitucionales, hiperviscosidad, linfadenopatías y hepatoesplenomegalia. Amiloidosis sistémica. Presencia de síntomas sistémicos relacionados con la sustancia amiloide (compromiso renal, hepático, cardiaco, gastrointestinal y nervios periféricos), citoquímica para sustancia amiloide con rojo congo, el cual es positivo en cualquier tejido (graso, MO, recto), evidencia por análisis proteómico y por inmunoelectromicroscopía de que la sustancia amiloide se corresponde con las cadenas livianas de las inmunoglobulinas y componente monoclonal sérico y urinario.
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Síndrome POEMS. Criterios mayores (1 requerido): poliradiculoneuropatía típicamente desmielinizante, desorden de células plasmáticas monoclonal y otros: enfermedad de Castleman, lesiones óseas escleróticas, elevación del VEGF (vascular endothelial growth factor). Criterios menores (1 requerido): organomegalia (esplenomegalia, hepatomegalia, linfadenopatías), sobrecarga de volumen extravascular (edema, derrame pleural y ascitis), endocrinopatía (suprarrenal, tiroides, hipófisis, gonadal, paratiroidea, pancreática), cambios en la piel (hiperpigmentación, hipertricosis, acrocianosis), papiledema, trombocitosis y policitemia. Leucemia de células plasmáticas. Es una entidad que se caracterizada por la presencia de células plasmáticas en la sangre periférica > de un 20% o más de 2 x 109/L.
TRATAMIENTO TRATAMIENTO GENERAL Dolor. Para evaluar el dolor y su intensidad se utilizan escalas de autoevaluación que permiten escatimar su intensidad (ordinal de Keele, escala de Huskinsson, escala visual/analógica). De igual modo debe existir un uso racional de los analgésicos, por lo cual se recomienda utilizar la escalera analgésica de la OMS (modificada), que consta de 5 peldaños y se gradifica de manera escalonada en función de la intensidad del dolor, desde los fármacos no opioides y opioides (menores y mayores) hasta la vía espinal y el bloqueo nervioso. Se recomienda la utilización de los corsés para estabilizar la columna. La radioterapia local alivia el dolor, sobre todo en casos de aplastamiento de vértebras, fracturas patológicas y plasmocitoma solitario. Es recomendable la deambulación racional para evitar la desmineralización y el debilitamiento de las estructuras óseas. Las fracturas patológicas deben ser tratadas por un traumatólogo (vertebroplastia y cifoplastia). Anemia. Lo fundamental es el tratamiento de la enfermedad y la resolución del compromiso renal, sin embargo se debe descartar el déficit de hierro, folato y vitamina B12. Por lo general son necesarias las transfusiones de concentrado globular, las cuales deben hacerse con mucho cuidado por el síndrome de hiperviscosidad por las paraproteínas séricas. Cuando estos elementos han sido considerados y persiste la anemia, está planteado el uso de eritropoyetina a la dosis de 150 U/Kg por semana.
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Hipercalcemia. El tratamiento inicial consiste en una adecuada hidratación con solución salina y el uso de furosemida para forzar la diuresis. Los esteroides son muy efectivos en controlar la hipercalcemia debido a sus efectos antitumorales, la actividad antiosteoclástica y la disminución de la absorción intestinal de calcio. Si estas medidas no son suficientes se pueden utilizar fármacos con actividad antiosteoclástica parenterales como el pamidronato o el ácido zoledrónico, y calcitonina o mitramicina en caso de resistencia a estas medidas. Síndrome de hiperviscosidad. Predomina en el mieloma IgA debido a su alta tendencia a polimerizar. Suele estar indicada la plasmaféresis para eliminar gran parte de estas proteínas, reducir el volumen plasmático y la viscosidad sanguínea hasta menos de 4 centipoises (cp) (VN: 3.5 a 5.5 cp); se recomienda un recambio plasmático de 1 a 1.5 de la volemia por 3 días. Bifosfonatos. Son fármacos con actividad antiosteoclástica y previenen la diferenciación osteoclástica al inducir apoptosis. Estos fármacos también poseen actividad antitumoral, ya que inducen apoptosis en las células mielomatosas in vitro, reducen la secreción de IL-6 y favorecen la expansión de células ƴ, δ y T con actividad antimieloma. Son recomendados en todo paciente con MM que curse con lesiones óseas establecidas (escala 3). Los más usados son el ácido zoledrónico a la dosis de 4 mg EV en 15 minutos mensualmente; el clodronato 800 a 3.200 mg VO diarios o 100 a 600 mg EV al día en forma continua; el pamidronato 90 mg EV en infusión de 4 horas, mensual por 21 ciclos; también están indicados el residronato e ibandronato. Todo paciente, previo al inicio de bifosfonatos, debe tener una evaluación dental, ya que una vez comenzado no deben hacerse extracciones dentales, implantes o cirugía de la mandíbula por el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula. Cuando haya compromiso renal se debe vigilar el empleo de estos fármacos y se recomienda utilizar el pamidronato (mayor tiempo de infusión) en lugar del ácido zoledrónico, y si existe mayor deterioro de la función renal (filtración glomerular < 30ml/minuto) se debe reducir la dosis a la mitad o suspender la dosis hasta recuperar la función renal. Insuficiencia renal. Evitar deshidratación, hipercalcemia, hiperuricemia, infecciones, uso de AINES y contrastes yodados. Cuando es secundaria a la enfermedad, el paciente debe ser tratado con dexametasona o Tal/Dex (talidomida/dexametasona) para reducir la masa tumoral lo más rápido posible.
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Infecciones. Deben ser investigadas y controladas oportunamente. Los pacientes deben recibir la vacuna para neumococo e influenza. Está indicada la infusión de gammaglobulina en casos de infecciones recurrentes asociadas a hipogamaglobulinemia severa. La profilaxis de Pneumocystis jirovecii debe indicarse en pacientes que reciben tratamiento con altas dosis de esteroides.
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO El tratamiento de estas patologías se limita exclusivamente a pacientes con MM sintomático con alteraciones hematológicas y se debe iniciar lo más pronto posible. Es importante considerar la posibilidad de pacientes elegibles para trasplante de MO, ya que en estos se debe evitar el uso de agentes alquilantes (melfalán). Los pacientes asintomáticos con patrón monoclonal deben ser observados cuidadosamente y tratarlos solo si se demuestra la enfermedad. En los no aptos para trasplante de MO en estadios iniciales de la enfermedad, con la quimioterapia se ha logrado una sobrevida de 30 a 50% a los 3 a 4 años y en los estadios avanzados, y sobrevida de 6 a 12 meses con el empleo de las nuevas modalidades de tratamiento. Se infiere que con los nuevos fármacos disponibles (no quimioterapia) se convierte esta neoplasia maligna en una enfermedad crónica con mejor sobrevida y calidad de vida. A continuación se describen los fármacos disponibles para el tratamiento del MM. Melfalán/ Prednisona. Con esta combinación se logra una sobrevida global de 3 años, aunque con un porcentaje alto de recaídas en el primer año. Se deben hacer recuentos hematológicos semanales y repetir el ciclo cada 4 a 6 semanas, al menos por 1 año. Los ciclos se continúan mientras siga disminuyendo la proteína monoclonal, y debe mantenerse en forma indefinida. Una vez alcanzada una respuesta estable (plateau) de la carga tumoral y la paraproteína, que generalmente se logra a los 6-12 meses y se extiende hasta por 20 meses, se puede prolongar hasta por 48 meses con la administración de interferón-α2b recombinante que tiene un efecto citorreductor sobre las células tumorales. Actualmente, estos medicamentos se utilizan en pacientes mayores de 65 años, no elegibles a trasplante de MO, con buena respuesta clínica (> 3 años), hemoperiférica y serológica (paraproteína). Las dosis son la siguientes: melfalán, 0.25 mg Kg (9 mg por m2) VO por 4 días; prednisona, 100 mg VO por 4 días, interferón-α2b, 3 millones U/m2 SC/ 3 veces por semana cada 4 semanas. Pueden combinarse con bortezomid y lenalidomida.
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Actualmente, el esquema bortezomib (Velcade®) más melfalán/prednisona (VMP) es superior a la combinación melfalán/prednisona para los pacientes de edad avanzada con MM no tratado. La inducción de intensidad reducida con el régimen VPM, seguida de un mantenimiento, constituye un tratamiento seguro y eficaz para este grupo de pacientes. Vincristina, adriamicina (doxorubicina), dexametasona (VAD). Se utiliza como esquema de inducción, en particular en pacientes elegibles a trasplante de MO. Se logran respuestas de un 55 a 65% en pacientes con MM de novo. Esta combinación también es excelente para pacientes con recaídas, pero produce muchas infecciones y toxicidad gastrointestinal. Con el objeto de reducir la cardiotoxicidad de la doxorrubicina se ha empleado la forma liposomal, esquema DVD (doxorrubicina liposomal, vincristina y dexametasona). Dosis de vincristina 0. 4 mg EV diarios por 4 días; doxorubicina liposomal 30 mg/ m² mediante perfusión en 1 hora, inmediatamente después de la perfusión de bortezomib en el día 4 y, dexametasona 40 mg VO diarios por 10 días. Talidomida (fármacos inmunomoduladores). Debido a sus propiedades antiangiogénicas son útiles para el tratamiento de esta enfermedad y lo hacen a través de la inhibición directa del crecimiento de las células del mieloma, mediante daño oxidativo del ADN mediado por radicales libres; además, modula el perfil de las moléculas de adhesión, lo que altera la secreción y la actividad biológica de algunas citoquinas (como la interleuquina-6, 1-ß y 10) y, el FNT- α, que modulan el crecimiento y la supervivencia de las células del mieloma. Inhibe el factor de crecimiento vascular endotelial y el factor de crecimiento fibroblástico básico 2, los cuales estimulan la angiogénesis e induce la separación de interferón ƴ y la interleuquina-2 por células T CD8. Altera la expresión de moléculas de adhesión y modula la respuesta inmune a través de su efecto coestimulante de la respuesta inmune de los linfocitos ThA. Modifica también la expresión molecular de la superficie celular de los granulocitos e inhibe la angiogénesis (bFGF y VEGF). Los efectos secundarios por el uso prolongado de la talidomida son teratogenicidad importante (contraindicado en embarazadas), sedación, fatiga, estreñimiento, trombosis venosa profunda (usar aspirina profiláctica) y neuropatía periférica. Estos efectos ceden al reducir la dosis o suspender el medicamento. Se inicia con 200 mg VO diarios, alternada con dexametasona a dosis altas, 40 mg VO diarios los días 1-4, 9-12, 17-20 y 24-28 cada 4 semanas o dosis bajas de dexametasona (días 1,8 ,15 y 22, cada 4 semanas). Esta combinación (Tal/
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Dex) ofrece una respuesta de un 52% en pacientes previamente tratados y de un 71% en los diagnosticados de novo. Existen otros fármacos inmunomoduladores derivados de la talidomida, pero más potentes que esta y con menos efectos secundarios; su mecanismo de acción se basa igualmente en sus propiedades antineoplásicas, antiangiogénicas, proeritropoyéticas e inmunomoduladores. Actualmente se usa la lenalidomida, que al potenciarla con dexametasona se obtiene una tasa de respuesta alta con mejor sobrevida en pacientes con enfermedad avanzada, con recaídas o refractaria al tratamiento convencional. Los efectos adversos más frecuentes son citopenias periféricas, insomnio, trombosis, palpitaciones y visión borrosa. La dosis es de 25 mg VO OD por 21 días. Bortezomib (inhibidor de proteosomas). Es el primer inhibidor específico del proteosoma S26, una proteasa dependiente del ATP intracelular responsable del catabolismo proteico de todas las células eucarióticas. Su acción sobre el MM es por citotoxicidad directa y sobre el microambiente de la MO. Los mecanismos de acción del bortezomib como antitumoral son los siguientes: induce directamente apoptosis en las células tumorales, inhibe la activación de NF-kB por la inhibición del I-kB en células y el microambiente tumoral (complejo ubicuitina I-kB + NFkB), interfiere en la adherencia de células plasmáticas mielomatosas a las células estromales de la MO, bloquea la producción de IL-6 en las células plasmáticas malignas, bloquea la producción y expresión de mediadores proangiogénicos, repara defectos en reguladores apoptóticos como sobreexpresión de bcl-2 y p53, tiene actividad independiente del ciclo celular y posee actividad en condiciones de hipoxia. El bortezomib produce una respuesta parcial de 27% y completa en un 85% después del segundo ciclo, con una duración media de 12 meses. La respuesta va asociada a mejoría clínica, hemoperiférica y de la función renal. Los efectos colaterales más comunes son gastrointestinales, fatiga, neuropatía periférica y citopenias. La dosis es de 1.3 mg /m2 EV en infusión rápida, en 3 a 5 segundos, los días 1, 4, 8 y 11, cada 21 días por 8 ciclos. De aparecer una neuropatía de grado 4 se indica la misma dosis pero semanal. Actualmente es la terapia de inducción gold-standard, especialmente para menores de 65 años. Se están utilizando inhibidores del proteozoma de segunda generación (no producen neuropatía) como el carfilzomib a la dosis de 20 mg/m² en dos días consecutivos semanal cada 21 día del ciclo (es el fármaco de elección en pacientes con resistencia a bortezomib y lenalidomida), y el marizomib a la dosis de 150 μg/kg VO.
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Fármacos inhibidores de HDAC (inhibidor de la histona deacetilasa). Consisten en un grupo de medicamentos que afectan el crecimiento de las células cambiando la transcripción de las proteínas celulares, lo cual lleva a desenredar el hilo del ADN de modo que algunos genes antitumorales se activen con la finalidad de que células resistentes al tratamiento se vuelvan más sensibles a la terapia. El fármaco que se está utilizando es Vorinostat, el cual ha demostrado poseer actividad citotóxica sinérgica en las células del mieloma con inhibidores del proteosoma (bortezomib). La dosis recomendada es de 400 mg VO día, con alimentos. Otros. Pomalidomide (4 mg VO OD día 1 al 21 del ciclo/ 28 días). Panobanostat (40 mg 3 veces por semana cada 21 días). Erifosine (50-100 mg VO OD cada 28 días en combinación con lenalidomida y dexametasona). Bendamustine es el tratamiento de primera línea en los pacientes con recaídas (90 mg/m2 días 1 y 2) y el elotuzumab (anticuerpo monoclonal anti-CS1) a una dosis de 20 mg/kg en combinación con lenalidomida y dosis bajas de dexametasona. Trasplante de médula ósea. Los pacientes elegibles para trasplante deben reunir la siguientes condiciones: edad < 60 años, mieloma de novo, sin insuficiencia renal terminal, índice de proliferación de células plasmáticas mayor del 3% y con alteraciones cromosómicas adversas como presencia de deleción del cromosoma 13, hipodiploidia, t (4; 14) y t (4; 16); además, deben recibir esquemas de tratamientos más intensivos que incluyen quimioterapia a altas dosis seguida de un trasplante de progenitores hematopoyeticos. El trasplante alogénico tiene como limitaciones la edad y la disponibilidad de un donante compatible, lo cual lo hace accesible a una minoría de los pacientes. El porcentaje de remisiones completas se sitúa alrededor del 40-60%, sin embargo, la mortalidad durante el primer año postrasplante es de un 30 y 50%, con una probabilidad de recaída del 45% a los 5 años. Estos resultados han mejorado con el denominado “minialotrasplante” o trasplante con acondicionamiento de intensidad reducida, lográndose remisiones completas de un 73% y una mortalidad asociada al procedimiento del 20%. La principal complicación de este tipo de trasplante es la enfermedad injerto contra huésped aguda o crónica, que afecta al 45% y 55% de los pacientes respectivamente. La otra modalidad de trasplante es el autólogo, efectuado a partir de progenitores hematopoyéticos obtenidos de sangre periférica, con la ventaja que puede aplicarse a un mayor número de pacientes, ya que no precisa donantes compatibles, la edad se amplía hasta 65 años y no cursan con enfermedad injerto contra huésped. Se logran tasas de respuestas alrededor de 80%, remisiones
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completas de un 25-40% y una menor mortalidad asociada al procedimiento (90% o 50% en la diferencia entre los niveles de proporción de cadenas ligeras libres en sustitución del componente monoclonal. Si el componente monoclonal en suero y orina no es medible y la proporción de cadenas ligeras libres tampoco lo es, se requiere una disminución < 50% de células plasmáticas si el valor basal fue > 30% en MO, en sustitución del componente monoclonal, si existían plasmocitomas se requiere una reducción < 50% de su tamaño. Respuesta estable. No cumple los criterios de una respuesta completa, respuesta parcial o criterios de una respuesta parcial muy buena
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Enfermedad progresiva. Requiere uno o más de los siguientes criterios: incremento del componente monoclonal en suero > 0.5 g/dl y en orina > 200 mg/24 horas. Pacientes sin niveles de proteína monoclonal en suero y orina la proporción de cadenas ligeras libres debe ser >10 mg/dl. Un porcentaje de células plasmáticas de MO > 10%, nuevas lesiones óseas o plasmocitoma de tejido blando o incremento en el tamaño de las lesiones óseas o de los plasmocitomas e hipercalcemia (calcio corregido >11.5 mg/dl o 2.65 mmo/l que pueda ser atribuido únicamente a la enfermedad) Recaída clínica. Requiere indicadores directos de incremento de la enfermedad o disfunción de órganos (CRAB) y uno o más de los siguientes criterios: reaparición de la proteína monoclonal en orina o suero por inmunofijación o electroforesis, desarrollo de > 5% de células plasmáticas en MO y aparición de cualquier otro signo de progresión.
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MIELOMA MÚLTIPLE
LINFOMA DE HODGKIN Hildebrando Romero Sandoval
INTRODUCCIÓN El linfoma de Hodgkin es una neoplasia del tejido linfoide que se define histológicamente por la presencia de la célula de Reed-Sternberg y sus variantes (células de Hodgkin) en un fondo celular polimorfo, compuesto por linfocitos, neutrófilos, eosinófilos y fibroblastos. Representa aproximadamente el 2030% de todos los linfomas, con una incidencia anual de 3-4 casos por 100.000 habitantes y una predilección por el sexo masculino, adultos jóvenes y de mediana edad. Compromete más las clases socioeconómicas altas y con mayor nivel educativo que el resto de la población. En los países desarrollados, el linfoma de Hodgkin es raro en la infancia; sin embargo, en naciones en vías de desarrollo se observa frecuentemente en menores de 15 años. Su incidencia crece rápidamente en la adolescencia, alcanza una meseta a los 45 años y después de los 50 aumenta paralelamente con otras enfermedades linfoproliferativas, dando un aspecto bimodal a la presentación de esta patología. La extensión del linfoma de Hodgkin se hace por vía linfática y por contigüidad; sin embargo, en las etapas avanzadas, el compromiso de órganos como el hígado, médula ósea, cerebro, riñón, hueso y piel se produce generalmente por vía hematógena. El linfoma de Hodgkin es de etiología desconocida, se han reportado brotes epidémicos, pero esto no está claro, lo cual puede representar más bien una incidencia aumentada en determinadas áreas. Numerosos estudios han referido su correlación con el antígeno leucocitario humano debido a una baja asociación entre linfoma de Hodgkin y los antígenos A1, B5, B18, B27 y DR5. No parece existir un incremento en la incidencia del linfoma de Hodgkin en pacientes
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LINFOMA NO HODGKIN
infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana, aunque hay una alta proporción del subtipo celularidad mixta en estos pacientes. Los estudios se han centrado en el virus Epstein-Barr como factor etiológico del linfoma de Hodgkin; pacientes con antecedentes de mononucleosis infecciosa tienen 2 a 4 veces más probabilidades de padecer la enfermedad que aquellos sin este antecedente; en pacientes con linfoma de Hodgkin, los estudios han determinado altos títulos de anticuerpos contra el antígeno de la cápside del virus; igualmente, el genoma del virus ha sido identificado dentro de la célula de Reed-Sternberg en un 40-50% de los casos. El virus Epstein-Barr está asociado al subtipo histológico celularidad mixta y afecta a pacientes menores de 15 años y mayores de 50. Otro virus asociado ha sido el herpes humano 6, con una proporción muy baja en los casos estudiados, razón por la que no se ha determinado su poder patogénico.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS La enfermedad aparece por lo general en una persona previamente sana; los síntomas que se pueden presentar son denominados constitucionales o sistémicos, y según la clasificación de Ann Arbor, su presencia califica a la enfermedad en un estadio B, y la falta de estas manifestaciones en A. Son ellos: pérdida de peso superior al 5% en los últimos 3 meses que preceden al diagnóstico; fiebre inexplicable superior a los 38ºC, acompañada de diaforesis profusa nocturna y síntomas vagos como debilidad, fatiga, anorexia, prurito y manifestaciones clínicas de anemia. Los síntomas constitucionales son característicos de las fases avanzadas de la enfermedad, particularmente los tipos histológicos celularidad mixta y depleción linfocitaria. El compromiso inicial, en un 60 a 80% de los pacientes, son las linfadenopatías en el cuello a predominio izquierdo; 6 a 20% axilares y 6 a 11% mediastinales; sin embargo, en etapas avanzadas de la enfermedad, los ganglios del mediastino se comprometen en un 60%. El 70% de los pacientes con compromiso mediastínico tiene ganglios supraclaviculares derechos y un alto porcentaje de la presentación supraclavicular derecha tiene afectación del mediastino. Cuando se afectan los ganglios supraclaviculares izquierdos se debe sospechar una invasión de los ganglios retroperitoneales, abdominales e inguinales. Los ganglios linfáticos pueden crecer rápidamente, ser dolorosos y ocasionar fenómenos obstructivos por compresión, aunque generalmente son de evolución lenta, en meses o años, y son indoloros. El compromiso de los ganglios abdominales como manifestación primaria es de mal pronóstico. En líneas
HEMATOLOGÍA
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generales, los cuadros clínicos de obstrucción son muy variados. A continuación se describen algunas formas clínicas de compresión ganglionar. 1. 2. 3.
4.
Obstrucción ureteral distal. Es frecuente por compresión extrínseca Síndrome de malabsorción intestinal, parecido al esprue no tropical. Se debe al compromiso de ganglios y vasos linfáticos mesentéricos que afecta e indirectamente la mucosa intestinal Compresión de las raíces nerviosas y la médula espinal. La afectación de los ganglios linfáticos retroperitoneales sigue las raíces de los nervios espinales y, posiblemente, a través de los linfáticos perineurales y los orificios intervertebrales, alcanza el espacio peridural, donde produce la clásica compresión raquimedular, caracterizada por trastornos sensomotores de las extremidades. Cuando se afectan los esfínteres constituye una verdadera emergencia oncológica Síndrome de compresión de la vena cava superior, caracterizado por edema en esclavina e ingurgitación yugular.
En etapas avanzadas de la enfermedad de Hodgkin puede ocurrir una anemia microcítica hipocrómica por alteración en la movilización del hierro de sus depósitos, y en el 3% de los pacientes, una anemia hemolítica autoinmune con prueba de Coombs directa positiva. Los elementos de mal pronóstico de la enfermedad dependen del número de sitios inicialmente afectados, de las recurrencias, del compromiso extranodal múltiple, de la existencia de más de 5 nódulos esplénicos y la presencia de una masa tumoral voluminosa en el hilio pulmonar o mediastino. El sistema de Ann Arbor modificado clasifica el linfoma Hodgkin en los siguientes estadios: Estadio I. Compromiso de una sola región ganglionar o sitio extralinfático único Estadio II. Compromiso de dos o más regiones ganglionares del mismo lado del diafragma. El mediastino se toma como un solo sitio, mientras que los hilios pulmonares son considerados aparte. El número de sitios anatómicos afectados debería indicarse con un subíndice, por ej. II3. Estadio III. Compromiso de regiones ganglionares en ambos lados del diafragma. El estadio III puede además dividirse en III1 y III2. Estadio III . El compromiso abdominal está limitado a la parte superior del 1 abdomen: bazo y ganglios del hilio esplénico, portales o celíacos
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Estadio III . El compromiso abdominal abarca los ganglios para-aórticos, 2 mesentéricos e ilíacos, con o sin invasión del abdomen superior Estadio IV. Compromiso difuso de más de un órgano o tejido extralinfático (extranodal), con o sin afectación ganglionar X. Enfermedad masiva bulky; es definida como ensanchamiento del mediastino en más de un tercio del diámetro torácico transversal o presencia de una masa mayor de 7 cm de diámetro. Se consideran estructuras linfáticas ganglios, bazo, timo, anillo de Waldeyer, apéndice y placas de Peyer. Cuando se afecta un órgano o sitio extralinfático por contigüidad desde una región linfática a un órgano o tejido se pone “e”; por ej., puede ser Ie, IIIe; y cuando comprometen el bazo se agrega “s”, por ej., estadio IIs; y si, por ej., son ambos, entonces es IIes. CLASIFICACIÓN OMS. La OMS ha creado una nueva subclasificación de los linfomas de Hodgkin y los divide en dos grupos: 1. 2.
Predominio linfocítico nodular Linfoma de Hodgkin clásico (cuatro subtipos): esclerosis nodular (I, II, III), rico en linfocitos (predominio linfocitico difuso), celularidad mixta y depleción linfocitaria.
La clasificación de la OMS ha separado la variedad linfocitico nodular debido a su perfil inmunológico distinto y comportamiento clínico diferente al linfoma de Hodgkin clásico (se asemeja a un linfoma no Hodgkin indolente). La distinción entre las variedades “predominio linfocitico nodular” y “rico en linfocitos” se puede hacer mediante estudios histológicos e inmunológicos (Tablas 23 y 24). TABLA 23. PATRÓN HISTOLÓGICO LHPLN
LHRL
Patrón
Nodular
Difuso
Células tumorales
L&H
Reed-Sternberg
Fondo general
Linfocitos e histiocitos
Linfocitos, histiocitos eosinófilos, células plasmáticas
Fondo linfocitario
Células B
Células T
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HEMATOLOGÍA
LHPLN: Linfoma de Hodgkin predominio linfocitico nodular. LHRL: Linfoma de Hodgkin rico en linfocitos. TABLA 24. INMUNOFENOTIPO DE LA CÉLULA TUMORAL LHPLN
LHRL
CD30
-
+
CD20
+
+/-
CD45
+
-
CD79
+
-/+
Cadena J
+
-
EMA
+
-
CD57+
+
-
DIAGNÓSTICO Para diagnosticar y orientar un paciente con linfoma de Hodgkin son importantes los procedimientos que a continuación se enumeran. 1. 2.
Hematología completa Química sanguínea: urea, creatinina, ácido úrico, LDH, fosfatasa alcalina, bilirrubina total y fraccionada
3.
Rx del tórax anteroposterior y lateral. Esta permite ver el compromiso mediastínico. Con la TC del tórax se evidencian con mayor precisión anormalidades, a veces poco vistas en la radiografía convencional TC con contraste del abdomen y pelvis Biopsia de la médula ósea de ambas crestas ilíacas Gammagrafía ósea si hay dolor de los huesos Gammagrafía con Gallium para valorar los ganglios mediastinales Estudio gastrointestinal con medio de contraste y endoscopias si existen síntomas digestivos Grupos sanguíneos (ABO y Rh) y prueba de Coombs Serología (HTLV III y HIV) Actualmente se está utilizando el PET (tomografía por emisión de positrones), en especial combinado con la TC, que además de iden-
4. 5. 6. 7. 9. 10. 11. 12.
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LINFOMA NO HODGKIN
tificar las adenomegalias proporciona una información funcional y bioquímica al identificar masas tumorales activas. Se emplea en el seguimiento y evolución de la enfermedad. Un PET positivo significa enfermedad activa y uno negativo la ausencia de enfermedad. El tratamiento del linfoma de Hodgkin está determinado hoy día por el número de factores pronósticos (FP). A pesar de no existir un índice internacional como en el linfoma no Hodgkin, es bien conocida su importancia estadística en modificar la sobrevida total (ST) y la sobrevida libre de enfermedad (SLE) cuando en un mismo paciente se presentan 3 o más factores de riesgo. Enfermedad avanzada: Edad > 45 años, sexo masculino, albúmina 30%, enfermedad extranodal contigua ausente). Recaída. Tiempo de recaída menor de 1 año (precoz) o mayor de un año (tardía). Se atribuye mejor pronóstico a una recaída tardía que a una temprana, ya que se puede emplear el esquema de quimioterapia utilizado al momento del diagnóstico, con lo cual se alcanza una adecuada remisión clínica completa. Estos factores pronósticos se clasifican en dos grupos de riesgo: pacientes de bajo riesgo: < 2 FP + y pacientes de alto riesgo: > 3 FP+
TRATAMIENTO Estadios tempranos: 4 ABVD + Rt en zonas afectas 60 años LDH > 2 veces por valor máximo normal. Karnofky < 70% E.C. IIIB- IVA–B Infiltración extranodal > 1 región
Índice Bajo: 0-1 FP Bajo intermedio 2 FP Alto intermedio 3 FP Alto 4 FP
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HEMATOLOGÍA
LINFOMAS INDOLENTES (FLIPI) Factores pronósticos Edad > 60 años. Nº de regiones nodales > 3 LDH > 2 veces x valor máximo normal. Hb < 10 g/dl E.C. II/IV β2 microglobulina > 24 mg/dl
Índice Bajo 0-1 F.P. Intermedio 2 F.P. Alto 3 o >F.P
TRATAMIENTO A grandes rasgos, el tipo de tratamiento que va a recibir un paciente con LNH depende básicamente de los siguientes aspectos: 1. Subtipo histológico. Subtipo de alta agresividad frente a subtipos de comportamiento indolente 2. Estadio clínico I-II frente a III-IV 3. Factores pronósticos (IPI, FLIPI).
LINFOMAS NO HODGKIN INDOLENTES EL TRATAMIENTO SE BASA EN EL FLIPI SCORE 1. Pacientes con enfermedad localizada a. Observar hasta que sea necesario el tratamiento (watch an wait) b. Rituximab como monoterapia de inducción seguido de mantenimiento o retratamiento al progresar o recaer. 2. Pacientes con carga tumoral importante o enfermedad avanzada a. R-CVP x 8/ R-FC x 6/ R-CHOP x 6 b. Mantenimiento trimensual con rituximab. 3. Pacientes con FLIPI alto. Está en evaluación el papel del trasplante autólogo como consolidación v/s trasplante mini Alo en el paciente menor de 40 años, siempre seguido de mantenimiento con rituximab. 4. Pacientes con linfoma folicular en transformación: Zevalin (Monoclonal anti-CD20 + Itrio 90). Esquemas terapéuticos
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LINFOMA NO HODGKIN
DROGAS R-CHOP Rituximab Ciclofosfamida. Adriamicina Vincristina Prednisona
DOSIS mt/VÍA 375 mg 750 mg 50 mg 1.4 mg 50 mg
FRECUENCIA
EV EV EV EV VO
d1 d2 d2 d2 d1-5
(ciclos de 21 días) R-FC (R- Fludarabina + ciclofosfamida) Ciclofosfamida Adriamincina Vincristina Prednisona
750 mg EV 50 mg EV 1.4 mg EV 50 mg VO
d1 d1 d1 d1-5
(Ciclos de 21 días) CHOP (idéntico al R-CHOP, pero sin rituximab)
LINFOMAS NO HODGKIN AGRESIVOS El tratamiento se basa en el índice pronóstico internacional (IPI Score) 1. Estadios tempranos IPI sin factores pronósticos adversos a. RT más R-CHOP x 3 b. Solo QT: R-CHOP x 6 2. Estadios tempranos con factores pronósticos adversos >1 FP: a. R-CHOP x 8 3. Estadios avanzados independientes de factores pronósticos y < 65 años a. R-CHOP x 8, más trasplante autólogo de consolidación b. R-CHOEP-14. c. R-CHOP-14 más trasplante 4. Estadios avanzados independiente de factores pronósticos >65 años a. R-CHOP x 8 b. Rituximab de mantenimiento
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HEMATOLOGÍA
LINFOMAS NO HODGKIN MUY ALTAMENTE AGRESIVOS R-HYPER-CVAD HYPER-CVAD (idéntico al HIPER-CVAD pero sin rituximab) DROGA Ciclo A
DOSIS mt/VÍA
Rituximab Ciclofosfamida Doxorrubicina Vincristina Dexametasona GCSF
FRECUENCIA
375 mg EV 300 mg EV/c12h/6dosis 50 mg EV 2 mg EV 40 mg/día 10M/Kg/día/SC
d0 d1-3 d4 d4 y 11 d1-4, 11-14 d5-12
PROFILAXIS DEL SNC (TERAPIA INTRATECAL) Ciclo B Rituximab Metotrexate Leucovorina
375 mg EV 1 g EV/inf 24h 12 mc/c6hx8dosis 12 h post inf. mex. 12 g DT/3g c/12h/4dosis 10 mg/Kg/SC
Ara-C GCSF
MANTENIMIENTO (POMP) Puritenol Oncovin Metotrexate Prednisona
100 mg VO OD x 21día 2 mg/día 20-50mg/IM/semanal 40 mg/VO x d1
8 ciclos alternos A y B
d0 d1 d2-3 d2-3 d5-12
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PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA INMUNE Hildebrando Romero Sandoval
INTRODUCCIÓN La purpura trombocitopénica inmune (PTI) es una enfermedad hematológica de naturaleza autoinmune que afecta a las plaquetas. El sistema inmune del paciente produce anticuerpos antiplaquetarios generalmente de tipo IgG contra ciertos antígenos plaquetarios: glicoproteínas Ia/IIa, IIb/IIIa, Ib/IX, IV y V, que destruyen las plaquetas y suprimen su producción en la médula ósea; de ahí, que los pacientes con PTI tengan un elevado riesgo de sangrado (síndrome purpúrico). En los niños, la enfermedad es generalmente aguda, se presenta dos semanas posteriores a una infección viral o de una inmunización y se resuelve en forma espontánea (autolimitada). En cambio, en los adultos, la enfermedad tiene un comienzo insidioso y una evolución crónica, por lo que requiere un tratamiento oportuno para mantener un contaje de plaquetas apropiado (buen nivel hemostático) y prevenir el sangrado. La PTI ocurre en personas de ambos sexos y de todas las edades. Se estima que la PTI afecta a 3.3 casos por cada 100.000 adultos por año y entre 1.9 y 6.4 casos por cada 100.000 niños por año. La frecuencia de la PTI aumenta con la edad y es más alta en mujeres. En el 80% de los casos se clasifica como primaria por la exclusión de otras causas de trombocitopenia, y el restante 20% como secundaria, por lo general debida a otros trastornos inmunológicos, por ej., lupus eritematoso sistémico, enfermedad tiroidea inmune o infecciones crónicas. Los mecanismos involucrados incluyen aumento en la destrucción plaquetaria y merma en su producción. Destrucción acelerada de las plaquetas opsonizadas por el sistema mononuclear fagocítico (SMF). El bazo es el principal órgano en la producción de anticuerpos y en la destrucción de las plaquetas cubiertas por IgG
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(opsonizadas). A su vez, la velocidad de destrucción de las plaquetas depende de los siguientes factores: cantidad y subclase de la inmunoglobulina involucrada (IgG1, IgG3 y el complemento) y actividad del sistema mononuclear-fagocítico capaz de destruir las plaquetas, siendo los receptores de baja afinidad tipo FcγRIIA y FcγIIIA los responsables de eliminar las plaquetas opsonizadas. Disminución en la producción de las plaquetas. Los anticuerpos antiplaquetarios (AAP) afectan el desarrollo de los megacariocitos al inducir apoptosis, inhibir la liberación de las plaquetas y promover la fagocitosis intramedular. Los valores séricos de la trombopoyetina (TPO) están normales o ligeramente aumentados, explicado por un recambio activo de TPO por la masa megacariocítica, la cual se encuentra aumentada en la PTI. Estas alteraciones son causadas por una anormalidad de la inmunidad humoral que origina autoanticuerpos contra antígenos plaquetarios y también por un desequilibrio en la inmunidad celular que involucra linfocitos T reguladores, facilitadores, citotóxicos y natural killer (NK). La disregulación inmune de la PTI conduce a la producción de linfocitos B autorreactivos con la capacidad de producir anticuerpos; estos mecanismos están dados por un aumento de los linfocitos T supresores (CD8+), una disminución de los linfocitos T facilitadores (CD4+) y una disminución del cociente CD4/CD8. El factor de activación de linfocitos B (BAFF) está implicado en la patogénesis de la PTI al promover la sobrevida de las células CD 19 (+) y CD 18 (+), lo cual aumenta la apoptosis de las plaquetas y la secreción de INF-γ. Se ha propuesto que la tolerancia inmunológica frente a los antígenos propios en la PTI está afectada en tres niveles diferentes: 1) Defectos en la tolerancia central (inmunidad temprana). Involucra las plaquetas y otras líneas celulares (eritrocitos y leucocitos) con inadecuada respuesta al tratamiento, por ej., síndrome linfoproliferativo autoinmune (síndrome de Canale-Smith), síndrome de Evans (PTI-SE), síndrome antifosfolípido (PTI-SAP), lupus eritematoso sistémico (PTI-LES) y estados postrasplante (PTI-Trasplante). 2) Anormalidades en los puntos de control de la tolerancia inmunológica periférico. Son específicos de las plaquetas y tienen una respuesta adecuada al tratamiento; se menciona en este grupo a la PTI aguda de los niños o postvírica, el uso de vacunas (triple para sarampión, parotiditis y rubéola) e infecciones por Helicobacter pylori . 3) Estimulación inmunológica con patógenos que mimetizan antígenos propios. La incidencia de los anticuerpos antivirales o antibacterianos se ha atribuido a una variación en los genes de virulencia que
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producen anticuerpos de reacción cruzada con las GPIIb/IIIa plaquetaria, por ej., Helicobacter pylori, existe una reacción molecular cruzada entre la proteína antigénica CagA del Helicobacter pylori y los antígenos plaquetarios, a través de la cual, la bacteria es capaz de inducir la producción de los autoanticuerpos CagA y un péptido especifico expresado por las plaquetas de los pacientes con PTI. La púrpura trombocitopénica inmune se clasifica según su etiología, la fase de la enfermedad y su severidad. Etiología. 1. Púrpura trombocitopénica inmune primaria. Es aquella que se produce en ausencia de una causa conocida; en la actualidad es preferible utilizar el término “inmune”, en vez de “idiopático”, para hacer énfasis en el mecanismo fisiopatológico. 2. Púrpura trombocitopénica inmune secundaria. Ocurre en los pacientes con alteraciones del sistema inmune, como sucede en enfermedades autoinmunes, neoplasias y uso de fármacos. Fase de la enfermedad. PTI de reciente diagnóstico (aguda postvírica). Es aquella que tiene una duración y resolución menor de 3 meses desde su diagnóstico. PTI persistente. Es aquella que tiene una duración de 3 a 12 meses desde el diagnóstico. PTI crónica. Se caracteriza por estar asociada a otras enfermedades; afecta a los adultos y predomina en el sexo femenino. Es de aparición súbita, insidiosa, de curso benigno, no remite espontáneamente y por lo general es refractaria al tratamiento convencional. Se puede presentar en los niños, por lo que en sus comienzos se confunde con una PTI postvírica. PTI refractaria. Debe cumplir 3 criterios: 1. PTI primaria. 2. PTI severa y 3. No hay respuesta clínica y hemoperiférica (aumento de las plaquetas) posterior a la esplenectomía. Severidad. Leve: contaje de plaquetas >90 x 109 /L, moderada: entre 40- 80 x 109 /L y severa: < 20 x 109 /L.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS La trombocitopenia es el principal factor responsable de las manifestaciones clínicas. El paciente cursa con un síndrome purpúrico (petequias y equimosis) en piel y mucosas, con un adecuado estado general. Si la PTI es severa se evidencia epistaxis, gingivorragias, hematuria y sangrados menstruales profusos. El sangrado digestivo es poco frecuente y el cerebral (hemorragias subaracnoidea) es excepcional (< 1%). Las lesiones purpúricas no son palpables ni desaparecen a la digitopresión, hecho que las diferencia de la púrpura vascular. Las petequias y las equimosis poseen una distribución corporal generalizada.
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Obviamente, la presencia de hematomas nos orienta hacia un trastorno de la hemostasia secundaria. Desde el punto de vista clínico es importante diferenciar si el sangrado es húmedo o seco. En el primer caso se trata de un paciente con un sangrado activo de mucosas, lo cual indica un riesgo elevado de desarrollar una hemorragia intracraneal; en consecuencia, es imprescindible un tratamiento inmediato (primera línea). En el caso de un sangrado seco, por lo general no suele requerir tratamiento, y si se indica pueden prescribirse fármacos de acción más lenta. Si el paciente presenta un síndrome de afectación general, fiebre, linfadenopatías, hepatomegalia y esplenomegalia, deben plantearse otros diagnósticos diferenciales, por ej., síndromes linfoproliferativos o mieloproliferativos agudos, de ahí que el diagnóstico clínico de la PTI sea de exclusión.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la PTI es clínico y de laboratorio. Clínico. Manifestaciones clínicas descritas previamente. Laboratorio. No hay estudios paraclínicos concluyentes para su diagnóstico, sin embargo, los análisis de laboratorio que pueden ayudar al diagnóstico son los siguientes: Estudios hemoperiféricos. Hematocrito y hemoglobina. La PTI no cursa con anemia, pero si está presente, por lo general es ferropénica por el sangrado crónico o está asociada a una anemia hemolítica autoinmune (síndrome de Evans). Glóbulos blancos. El recuento leucocitario es generalmente normal; puede encontrarse una linfocitosis discreta y una eosinofilia moderada. Plaquetas. Están disminuidas o ausentes. Frotis de la sangre periférica. Serie roja. Cantidad y morfología normal. Serie blanca. Cantidad normal, linfocitosis discreta, linfocitos reactivos (viral) y eosinofilia moderada. Serie plaquetaria. Anisotrombía, cantidad disminuida o ausente. Médula ósea. Los megacariocitos se encuentran generalmente aumentados en cantidad y son no productores de plaquetas. El aspirado de la MO no es un estudio ordinario y solo está indicado en las siguientes situaciones: ausencia de respuesta al tratamiento convencional y prolongado, en los adultos, en especial mayores de 40 años de edad, asociado a otras citopenias (leucopenia y anemia no secundaria a sangrado), fiebre y dolores óseos. En presencia de esplenomegalia o previa a la esplenectomía. Anticuerpos antiplaquetarios positivos (AAP). Un resultado negativo no descarta la enfermedad, de ahí que los AAP no sean recomendados como prueba ordinaria en el diagnóstico de PTI por su baja sensibilidad y especificidad.
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Reticulocitos plaquetarios: Positivos Otros. Niveles de glicocalicina (aumentados), valores séricos de trombopoyetina (normal o ligeramente aumentada), prueba de Helicobacter pylori, cuantificación de inmunoglobulinas (inmunodeficiencia común variable o un déficit selectivo de IgA), anticuerpos antinucleares (en los niños predice una PTI crónica), anti-ADN, antifosfolípido, antitiroideos (hipertiroidismo) y pruebas serológicas para enfermedades virales, por ej., VIH, hepatitis C, EpsteinBarr, CMV, rubéola y dengue.
TRATAMIENTO El objetivo primario del tratamiento es prevenir el sangrado y no el aumento del número de las plaquetas a sus valores normales, sino la producción de una cantidad apropiada de plaquetas que tengan una buena calidad hemostática. Individuos con un contaje plaquetario de entre 30 y 50 x 109/L ameritan solamente observación, ya que por lo general no presentan sangrado importante. El principio general del tratamiento consiste en reducir la producción de los anticuerpos antiplaquetarios y antimegacariocíticos e interferir con la fagocitosis de las plaquetas por el sistema mononuclear-fagocítico. El tratamiento de la PTI severa que amenace la vida del paciente consiste en la transfusión de concentrado plaquetario: 1 unidad por cada 10 Kg cada 6-12 hora (en combinación con esteroides o inmunoglobulinas) y el uso de alguno de los siguientes fármacos: prednisona, dexametasona, metilprednisolona, inmunoglobulinas, citostáticos. Corticosteroides. Es el tratamiento de elección cuando se presentan sangrados de importancia (primera línea); el sangrado cesa rápidamente por la estabilidad del endotelio, incluso antes de aumentar el contaje plaquetario. Su mecanismo de acción consiste en disminuir la producción de los anticuerpos antiplaquetarios e inhibir el efecto de los anticuerpos en la producción megacariocítica de las plaquetas. La respuesta se observa en el 80% de los pacientes y por lo general en un tiempo inferior a las 72 horas. Se usa la prednisona a la dosis de 1 a 2 mg Kg VO día por 4-6 semanas; también la dexametasona a 40 mg VO OD por cuatro días, y si el sangrado es severo y húmedo se utiliza la metilprednisolona a una dosis de 1 g EV OD por tres días. Inmunoglobulinas. Ocupan un lugar de primera línea en el tratamiento de la PTI, al igual que los esteroides. Sin embargo es el fármaco de elección en los niños, en el preoperatorio de la esplenectomía y en los pacientes con SIDA
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o leucemia linfoide crónica. Actúan por un bloqueo transitorio del sistema mononuclear fagocítico (esplenectomía química transitoria); disminuyen la producción de los anticuerpos y producen cambios en las subpoblaciones T con inversión del cociente facilitador/supresor alterando la función y el número de linfocitos B, y, por ende, la producción de los anticuerpos. La dosis es de 400 mg Kg/peso EV OD en infusión (4 horas) por 5 días. Imunoglobulina anti-D (IgG anti-D). Es una terapia de primera línea. Se utiliza en individuos Rh positivos no esplenectomizados y no es recomendable en pacientes refractarios posterior a la esplenectomía. Se usa en infusión continua de dos horas a una dosis de 50 a 75 mcg/Kg/dosis STAT. La respuesta es excelente, ya que aumenta en forma rápida el contaje plaquetario. La droga posee un buen perfil de seguridad con pocos efectos adversos, tales como hemoglobinuria, hemolisis intravascular, CID e insuficiencia renal. Las cifras plaquetarias se elevan en un 79 a 80% de los pacientes. Alcaloides de la vinca. Su prescripción se basa en que la vincristina y la vinblastina producen una trombocitosis reactiva de una a tres semanas en los pacientes tratados por trastornos linfoproliferativos. La dosis es de 2 mg en infusión continua EV por 24 horas. Está indicado en los casos que se requieran un aumento del contaje plaquetario en breve tiempo, por ej., en caso de esplenectomía. Danazol. Con este andrógeno, alrededor de un 60% de los pacientes experimenta un aumento en el contaje plaquetario por encima de 50 x 109/L y es una terapia de segunda línea. Los ancianos esplenectomizados responden mejor al uso de este fármaco. Su mecanismo de acción consiste en disminuir el número de receptores Fc de los macrófagos esplénicos, lo cual permite un mayor tiempo de circulación de las plaquetas. Los efectos colaterales son cefalea, náuseas, erupción cutánea, hepatitis, hirsutismo y voz gruesa. La dosis empleada es de 200 mg VO BID por un lapso de dos meses, con una respuesta tardía. Ciclofosfamida. Se observa una respuesta completa en un 20 a 40% de los pacientes entre 1 y 6 meses y también es una terapia de segunda línea. Los efectos secundarios son mielosupresión, teratogenicidad, infertilidad, alopecia, cistitis hemorrágica y eventual desarrollo de una leucemia mieloide aguda. La dosis es de 1 a 2 mg Kg VO diarios o 1.000 mg por m2. La dosis se va ajustando según la aparición de leucopenia. Azatioprina. Se observa una respuesta completa en un 20 a 33% de los pacientes tras 4 meses de tratamiento; es terapia de segunda línea. Los
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efectos adversos más frecuentes son desarrollo de leucemia aguda, linfomas y síndrome mielodisplásico; no obstante, en el paciente de edad avanzada y con síntomas de sangrado puede constituir una alternativa. La dosis es de 1 a 2 mg Kg VO diarios. Agonistas de la trombopoyetina (Romiplostín AMG 531). Es un péptico mimético de la TPO formado por dos secuencias peptídicas idénticas unidas a dos fragmentos Fc de IgG1, lo que determina un aumento de su vida media en la circulación. Su mecanismo de acción es unirse al receptor de la TPO compitiendo con la rhTPO (trombopoyetina recombinante humana). Estudios experimentales han demostrado que una sola dosis, independiente de su administración (EV o SC), produce un aumento de las plaquetas al quinto día de la inyección y alcanza un pico máximo a los 7 y 9 días. Entre sus efectos adversos se mencionan trombosis venosa profunda y un aumento reversible de las fibras de reticulina en la médula ósea. Eltrombopag (SB497115). Es un agonista no peptídico de la TPO que tiene la propiedad de estimular los genes implicados en la trombopoyesis dependiente de TPO. La activación del receptor de la TPO la produce de forma diferente a la rhTPO y a los péptido-miméticos ejerciendo un efecto aditivo a la propia acción estimulante de la TPO endógena. Su mecanismo de acción se basa en su unión al receptor de la TPO en un dominio transmembrana provocando la dimerización de su receptor y la transmisión inmediata de señales intracitoplasmáticas. De ahí el concepto de que su efecto es aditivo e independiente a la TPO endógena. La dosis inicial es de 50 mg/día VO en una sola toma y preferiblemente en ayunas. Este medicamento está disponible en nuestro país y se indica en el tratamiento de la PTI refractaria; también en la PTI crónica antes de la esplenectomía o como tratamiento de emergencia en situaciones quirúrgicas de pacientes con PTI. Otras alternativas terapéuticas. Se pueden emplear como alternativas el rituximab (375 mg x Kg /peso EV semanal por 4 semanas), ciclosporina A (2-3 mg x Kg/peso/día), interferón-alfa (3 millones de U SC tres veces por semana), micofelonato de mofetilo (250 mg BID por tres semanas), anti-CD20 modificado (GA-101) y anticuerpos monoclonales anti-FcɣRIIA o FcɣRIIIA en estudio fase II. Esplenectomía. Constituye una terapia quirúrgica de primera línea. Está indicada cuando se presenta una recaída durante el período de destete esteroideo, pacientes con dependencia esteroidea o que ameritan una alta dosis de esteroides para mantener cifras adecuadas de plaquetas (tratamiento bajo demanda); un 80% de ellos responde a la esplenectomía. Para evitar el fracaso de la esplenectomía
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es importante la búsqueda de un bazo accesorio (gammagrafía esplénica, ecosonograma abdominal) que puede estar presente en un 10% de los pacientes.
CRITERIOS DE RESPUESTA Respuesta completa. Ausencia de sangrado y un contaje plaquetario > 100 x 109/L Respuesta parcial. Ausencia de sangrado y contaje plaquetario entre 30 y 100 x 109/L Tiempo de respuesta. Es el tiempo que transcurre entre el inicio del tratamiento hasta alcanzar una respuesta completa o parcial Pérdida de respuesta completa. Sangrado y contaje plaquetario < 100 x 109/L Pérdida de respuesta parcial. Sangrado y contaje de plaquetas < 30 x 109/L o menor del doble del valor inicial. Dependencia esteroidea. Son aquellos pacientes que requieren la administración continua o en cursos frecuentes de esteroides por un mínimo de 2 meses para mantener cualquier cantidad de plaquetas (por lo general > de 30 x 109/L). Estos pacientes son considerados no respondedores. No respuesta. Sangrado y un contaje plaquetario < de 30 x 109/L o menor del doble del valor inicial. La dependencia a cualquier fármaco debe ser considerada una no respuesta Tratamiento bajo demanda. Cualquier terapia utilizada para aumentar el contaje plaquetario a un nivel “seguro” para llevar a cabo un procedimiento invasivo o controlar el sangrado en caso de un trauma o sangrado mayor, por ej., inmunoglobulinas y vincristina. Tratamiento adyuvante. Cualquier terapia no específica de PTI que pueda disminuir el sangrado, por ej., agentes antifibrinolíticos, terapia hormonal y desmopresina, e incluso los concentrados plaquetarios.
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ENFERMEDADES HEMORRÁGICAS HEREDITARIAS (HEMOFILIA Y ENFERMEDAD DE von WILLEBRAND) Hildebrando Romero Sandoval
INTRODUCCIÓN Para el estudio de los trastornos hemorrágicos hereditarios es importante elaborar una adecuada historia clínica que comprenda los antecedentes familiares y personales de sangrado, consumo de medicamentos y enfermedades de base. Para comprender la fisiopatología de estas enfermedades, en especial la hemofilia y la enfermedad de von Willebrand, es necesario conocer el mecanismo del sistema de la coagulación sanguínea. El objetivo fundamental de la coagulación sanguínea es lograr el cese de la hemorragia que sigue a una lesión vascular. El proceso hemostático comienza con la lesión vascular y culmina con la formación del coágulo, constituido por una malla de fibrina y plaquetas. El tapón hemostático permanente se estabiliza con el factor XIII o factor estabilizador de la fibrina previamente activado por la trombina. Tradicionalmente, los mecanismos de la activación del sistema de la coagulación sanguínea están separados en dos vías: intrínseca y extrínseca y una vía final común; esta es una división artificial, ya que no ocurre in vivo pero facilita la interpretación de los exámenes de laboratorio in vitro (Fig.6, 7 y 8). Vía extrínseca. Los componentes de esta vía incluyen el factor tisular III (FIII), el inhibidor del factor tisular y el factor VII. El factor tisular es una glicoproteína está presente en la mayoría de las células que están en contacto con la sangre. La activación del factor VII permite exponer su centro activo de serina para activar el factor X.
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FIGURA 6. VÍA EXTRÍNSECA DEL SISTEMA DE LA COAGULACIÓN X Factor tisular + calcio + VII
VIIa Xa
Protrombina Trombina
Fibrinógeno Via intrínseca. Se define como la coagulación sanguínea iniciada por los factores de la coagulación existentes solo en el sistema vascular: XII, XI, IX, VIII, prekalicreína (PK) y quininógeno de alto peso molecular (QAPM). La coagulación comienza cuando algunas superficies con carga negativa (por ej., colágeno) son expuestas dentro de la luz vascular; esto, sumado a pequeñas cantidades de PK y QAPM, favorece la activación del factor XII. El factor XIIa activa el XI (XIa) y este al IX usando como cofactor el VIII y calcio; finalmente, el IXa actúa sobre el factor X (Fig.7). FIGURA 7. VÍA INTRÍNSECA DEL SISTEMA DE LA COAGULACIÓN
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Vía común. El paso final de la activación de la cascada de la coagulación es la activación de la protrombina por el factor Xa, conjuntamente con el factor Va, calcio y fosfolípidos. La trombina causa proteólisis (liberación de los fibrinopéptidos A y B y los monómeros de fibrina), polimerización de los monómeros de fibrina y su estabilización mediante el factor XIII previamente activado por la trombina, es decir, convierte un coágulo de fibrina soluble en uno insoluble (Fig.8).
FIGURA 8. VÍA FINAL COMÚN DEL SISTEMA DE LA COAGULACIÓN Xa Va + calcio+ fosfolípidos Protrombina Trombina Fibrinógeno Fibrina soluble XIIIa Fibrina insoluble
Una vez formado el coágulo se activa el sistema inhibitorio de la cascada de la coagulación; las proteínas que participan son la antitrombina III (ATIII), la proteína C (PC) y la proteína S (PS). La PC inhibe la acción de los factores VIII y V y la PS es un cofactor de la PC; por su parte, la ATIII inhibe la trombina. Al mismo tiempo, se activa el sistema fibrinolítico por acción de la plasmina con la finalidad de disolver el coágulo formado.
HEMOFILIA La hemofilia es un trastorno hereditario ligado al sexo caracterizado por la deficiencia del factor VIII o IX, y dependiendo de cuál de ellos se denomina
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hemofilia A y B respectivamente. La prevalencia de la hemofilia A es 1:10.000 varones y la B de 1: 25.000-30.000 varones; ambos se encuentran en todos los grupos étnicos. En Venezuela, según el Centro Nacional de Hemofilia (CNH), para el año 2012 había un total de 2144 casos de déficit congénitos de la coagulación ligados al cromosoma X, de los cuales 1.695 son hemofilia A y 449 hemofilia B. La hemofilia A y B la padecen los varones, mientras que las mujeres son portadoras. El gen de la hemofilia se encuentra localizado en el cromosoma X. El gen del factor VIII es grande, con 186 kd y 9 kd de exones y el gen del factor IX es más pequeño con 33 kd. Los hijos de una portadora con un no hemofílico son 25% hemofílicos, 25% varones sanos, 25% portadoras y 25% hembras no portadoras. Los hijos de un hemofílico con una no portadora son 50% varones sanos y 50% portadoras. Los hijos de un hemofílico con una portadora son 25% varones sanos, 25% hemofílicos, 25% portadoras y 25% mujeres hemofílicas. Sin embargo, cerca del 30% de casos nuevos de hemofilia procede de mutaciones puntuales de novo. Según la deficiencia de los niveles de factor VIII o IX, la hemofilia se clasifica en: 1. Leve (> 5 y 45%). Cursa con sangrados secundarios a trauma o cirugía; la hemorragia espontánea es rara. 2. Moderada (1 y 5%). Se producen sangrados secundarios a trauma o cirugía; ocasionalmente, hemartrosis espontánea. 3. Severa (< 1%) Se caracteriza por sangrados sin explicación desde la infancia temprana, hematomas y hemartrosis espontáneas frecuentes.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las manifestaciones clínicas varían según los niveles del factor VIII o IX. Los hallazgos más importantes son l hematomas, hemartrosis, pseudotumores (quistes sanguíneos), hematuria, complicaciones neurológicas, sangrados mucocutáneo y dental. Hematomas. Son característicos de las deficiencias de los factores de la coagulación y obviamente no se observan en la trombocitopenia severa. Pueden darse hemorragias dentro del tejido celular subcutáneo o músculos, espontáneamente o con ligeros traumas. En los pacientes con hemofilia severa o moderada, el hematoma puede aumentar progresivamente y disecarse en
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cualquier dirección. El hematoma del psoas se caracteriza por dolor abdominal y posición antálgica en flexión del miembro inferior ipsilateral, “signo del psoas”. El hematoma retroperitoneal puede comprometer la función renal por obstrucción de los uréteres. El hematoma subcutáneo puede disecar los músculos y el de las vías aéreas puede amenazar la vida del paciente por asfixia. Hemartrosis. Esta ocurre en más del 75% de los pacientes con hemofilia severa. Se inicia en los niños cuando comienzan a caminar. Las articulaciones más afectadas son rodillas, codos, tobillos, hombros, muñecas y caderas. El continuo contacto de la sangre dentro de la articulación produce hipertrofia e inflamación sinovial y, crónicamente, destrucción del cartílago articular; esta artropatía hemofílica es una causa de incapacidad para estos pacientes. Aunque no es común la infección de las articulaciones comprometidas de los pacientes hemofílicos, puede presentarse. Pseudotumores. Son quistes sanguíneos que ocurren en los tejidos blandos o el hueso; la mayoría de ellos son indoloros pero pueden comprimir los nervios. Existen varios tipos de quistes: quiste único que afecta el músculo, los que se desarrollan dentro de los tendones -donde producen interferencia del aporte sanguíneo al hueso y al periostio contiguo- y el quiste que resulta del sangrado subperióstico, que separa el periostio de la corteza ósea. Hematuria. La orina puede ser roja rutilante, procede de la pelvis renal y usualmente es unilateral. Un cólico renal severo indica obstrucción ureteral por coágulos. Es importante asegurar una buena diuresis para evitar la obstrucción del uréter y el compromiso secundario del parénquima renal. Complicaciones neurológicas. La hemorragia intracraneal es la más peligrosa de las complicaciones hemorrágicas en un enfermo hemofílico; puede ser espontánea o posterior a un trauma. Los síntomas del hematoma subdural pueden tardar varias semanas en aparecer; un hemofílico con cefalea inusual hace pensar en una hemorragia intracerebral, subdural o epidural. El reemplazo del factor VIII o IX debe ser hecho inmediatamente y se debe evitar la punción lumbar. La presencia de paraplejía debe orientar a una hemorragia del canal espinal. La compresión de los nervios periféricos es una complicación frecuente de los hematomas musculares, especialmente de los miembros. Sangrado mucocutáneo. La epistaxis y hemoptisis son frecuentes; el tratamiento de la epistaxis es la cauterización. La úlcera gástrica es 5 veces más frecuente con respecto a la población no hemofílica. La ingesta de AINES para
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ENFERMEDADES HEMORRÁGICAS HEREDITARIAS
aliviar el dolor de la artropatía hemofílica es una causa frecuente de hemorragia digestiva superior. Sangrado dental. La extracción de los llamados dientes de leche (primera dentición), rara vez causa sangrado excesivo, mientras que los dientes permanentes puede resultar en sangrado excesivo que dura varios días.
DIAGNÓSTICO La primera fase del estudio de un paciente con hemofilia debe incluir un estudio hemoperiférico completo y pruebas de coagulación de “pantalla”: tiempo de sangría, tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa), tiempo de protrombina y tiempo de trombina. Los resultados demuestran un TTPa prolongado mayor de 6 segundos con relación al control. La corrección con el plasma normal (50/50) permite diferenciar el déficit de un factor de la coagulación frente a la presencia de un inhibidor. En la segunda fase de estudio se incluye la cuantificación de los factores de la coagulación; se demuestra disminución del factor VIII coagulante (FVIII: C) en el caso de hemofilia A o la disminución del factor IX coagulante (FIX: C) en caso de hemofilia B. Los métodos empleados para la determinación de los factores de la coagulación deben ser coagulométricos o cromogénicos. El diagnóstico cierto de una hemofilia se hace a través de la cuantificación del F VIII: C y FIX: C, que se encuentran disminuidos o ausentes. En caso de existir un déficit del FVIII se recomienda hacer el diagnóstico diferencial con la enfermedad de von Willebrand. Se deben determinar en todo paciente hemofílico los inhibidores contra el FVIII y FIX. Se considera un inhibidor de baja respuesta cuando sus valores son < 5 U Bethesda (UB), y de alta respuesta cuando es > 5 UB. Una UB (inhibidor) inhibe todo el factor VIII contenido en un ml de sangre. La técnica empleada para determinar los inhibidores debe comenzar con el método de Kasper, y posteriormente con el método de Nijmegen, con el fin de descartar falsos positivos.
TRATAMIENTO El tratamiento integral del paciente hemofílico exige un trabajo coordinado por diversas especialidades, lo cual se logra en los centros de hemofilia. El objetivo inmediato del tratamiento es detener el sangrado, prevenir las malformaciones derivadas de este y evitar sus episodios repetitivos. La terapéutica específica es la trasfusión del FVIII en la hemofilia A o del FIX en
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la hemofilia B; es importante el conocimiento previo de la concentración de estos factores en el paciente, de manera que se siguen los ciertos principios: 1. La dosis inicial ha de ser suficiente para obtener una adecuada hemostasia 2. Las dosis debe indicarse a intervalos periódicos para conservar la hemostasia, la cual depende de la vida media del factor requerido 3. La duración del tratamiento sustitutivo depende de la causa del sangrado Se habla de tratamiento demandante u obligatorio cuando se indican factores de la coagulación a pacientes que presentan algún episodio agudo de sangrado; se incluye dentro de este esquema el tratamiento sustitutivo, indicado en caso de traumas severos, en especial del cráneo, y en pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas invasivas (odontológicas o médicas), diagnóstica o terapéutica. El tratamiento profiláctico de los factores de la coagulación consiste en administrarlos en forma continua, regular y sistemática para evitar o disminuir episodios de posibles sangrados. Se considera el tratamiento profiláctico obligatorio en pacientes con hemofilia severa mediante tres formas terapéuticas: primaria o continua, secundaria o limitada y perioperatoria. Profilaxis primaria. Es aquella en que el factor de coagulación (VIII o IX) se administra y obedece al tipo y severidad de la hemofilia. Por lo general, la administración es diaria o cada 3 días y de forma indefinida. En el caso de hemofilia A se administra una dosis de 25-35 U/Kg y de hemofilia B 40-60 U/Kg. Profilaxis secundaria. Está indicada por un lapso de tiempo limitado (2-3 meses) para rehabilitar una articulación ya afectada, conjuntamente con fisiatría; de igual forma, en aquellas actividades o situaciones que conduzcan a sangrados, por ej., procedimientos invasivos limitados: punción lumbar, sutura de una herida o punción de arterias para gases arteriales. Cuando se excede el tiempo estipulado (2-3 meses), la profilaxis secundaria se convierte en una profilaxis primaria para limitar y evitar un daño mayor de la articulación. La profilaxis perioperatoria es aquella que está indicada previa y posterior a un procedimiento quirúrgico, hasta que la curación sea total, p.ej., amigdalectomía, apendicetomía, artroscopia y reemplazo articular. La terapia sustitutiva debe hacerse con productos comerciales debidamente preparados e inactivados que aseguren la salud del receptor. En aquellos casos en que no sea posible, ya sea por motivos económicos o políticas de las instituciones dispensadoras de salud, hay que tener en cuenta que el plasma humano, debidamente estudiado y conservado, contiene todos los factores de
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la coagulación y los crioprecipitados derivados del plasma son un concentrado de FVIII unido al FvW.
NOCIONES BÁSICAS DEL TRATAMIENTO 1. Administrar el tratamiento precozmente, con terapia de sustitución del factor deficitario en el transcurso de las dos primeras horas de iniciado el evento agudo. Ante la duda del tiempo es mejor administrar el tratamiento 2. Tratar las venas con cuidado, usar agujas mariposa calibre 23 o 25, no hacer flebotomías y aplicar compresión con dos o tres dedos por 3 a 5 minutos tras la venopunción 3. Evitar medicamentos que causen disfunción plaquetaria como la aspirina y los AINES
TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA A 1. Concentrados de FVIII. Se encuentra en forma de liofilizado. Cada unidad de factor VIII por kg/EV eleva el nivel plasmático de factor VIII en aproximadamente 2% (por ej., para una persona de 50 kg que se desea llegar al 50% se deben administrar 1.250 unidades). Las hemorragias leves tratadas en forma temprana ceden generalmente con una dosis; si se quiere mantener un nivel hemostático por varios días es preferible transfundir una dosis inicial del 50% y continuar con la mitad de la dosis en las 12 horas siguientes 2. Crioprecipitado. Se usa en ausencia de concentrados de factor VIII; el crioprecipitado contiene 80-100 unidades de factor VIII 3. Desmopresina. Es útil en pacientes con hemofilia leve (mayor de 5%) pero no es aplicable a todos ellos. La desmopresina libera factor VIII almacenado en las células endoteliales. La dosis es de 0.3 mg Kg EV en 30 minutos; esta eleva el factor VIII 2 a 3 veces de sus niveles basales. Se debe vigilar por la aparición de taquifilaxia, hiponatremia e hipotensión.
TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA B 1. Concentrados de factor IX. Este se encuentra en forma de liofilizado. Cada unidad de factor IX por kg/EV eleva el nivel plasmático del factor IX en aproximadamente 1% (por ej., a una persona de 50 kg que se desea llegar al
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50% se deben administrar 2.500 unidades). La velocidad de infusión es de 2 ml por minuto. Según la vida media del factor IX (18-24 horas) se debe administrar el 50% de la dosis inicial en 18-24 horas. No hay experiencia respecto al uso de infusión continua del factor IX. 2. Sobrenadante de crioprecipitado. Se usa solamente cuando no se dispone de concentrados de factor IX. La concentración es de 1 unidad FIX/ 1 ml de sobrenadante de crioprecipitado. Una unidad de sobrenadante de crioprecipitado por cada 10 kg eleva los niveles plasmáticos del factor IX en 15-20%. Las complicaciones por el uso de factores VIII y IX son el desarrollo de inhibidores de estos factores e infecciones, tales como hepatitis B y C, VIH, priones y parvovirus B19.
ENFERMEDAD DE von WILLEBRAND (EVW) La enfermedad de von Willebrand es un trastorno hemorrágico hereditario caracterizado por la deficiencia cuantitativa o disfunción del factor de von Willebrand (FvW), una glicoproteína multimérica gigante que es codificada en el cromosoma 12. Es más común que la hemofilia y su prevalencia es de 1-2% de la población general. Su herencia es autosómica dominante, no está ligada al cromosoma X y por tanto afecta a hombres y mujeres. Según los datos obtenidos del Centro Nacional de Hemofilia (CNH) del Banco Municipal de Sangre de Caracas (BMS), en Venezuela, para mayo del 2012 había 752 personas con EvW, de los cuales 614 eran del tipo 1. Debido a que los síntomas son leves, un considerable número de pacientes permanecen sin diagnóstico. No obstante, en todos los tipos de EvW, los episodios hemorrágicos pueden ser graves y requerir tratamiento, especialmente durante o después de cirugías o trabajos dentales. El FvW es sintetizado en las células endoteliales y megacariocitos, almacenado en los cuerpos de Wiebel-Palade y liberado al plasma y a la matriz extracelular subendotelial, donde participa en el transporte del factor VIII y en la adhesión plaquetaria. Las dos principales funciones del FvW es participar en la adhesión plaquetaria al desviar las plaquetas circulantes hacia la lesión endotelial y formar un complejo no covalente con el factor VIII, protegiéndolo de su inactivación y eliminación. El FvW puede mediar normalmente la adhesión plaquetaria si este es ensamblado dentro de los grandes multímeros con apropiados sitios de unión para sus ligandos. Existen varios tipos, de acuerdo a las características del FvW y el factor VIII. (Tabla 28)
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ENFERMEDADES HEMORRÁGICAS HEREDITARIAS
TABLA 28. TIPOS DE FVW TIPO 1
CARACTERÍSTICAS Deficiencia cuantitativa del FvW y del factor VIII
2
Defectos cualitativos del FvW A Defecto de la función del FvW dependiente de plaquetas, asociado a la ausencia de grandes multímeros B Funciones del FvW dependiente de aumento de plaquetas, grandes multímeros M Defecto de la función del FvW dependiente de plaquetas, no asociado a multímeros defectuosos N Unión FvW - FVIII defectuosa
3
Ausencia total de FvW y FVIII
Tipo 1. Es la forma más común de la enfermedad de von Willebrand, comprende el 60-80% de los pacientes y sigue un patrón genético autosómico dominante polimorfo. Se caracteriza por la deficiencia cuantitativa del FvW y FVIII en forma proporcional, que varía entre 5-30%, hecho que origina hemorragias sistémicas de leves a moderadas. Tipo 2A. Comprende el 10-20% de los pacientes. Se debe a mutaciones autosómicas dominantes bien detalladas en el dominio estructural A2 de la molécula FvW, lo que la hace susceptible a la proteólisis durante la liberación al plasma o después de ella. Los pacientes tienen concentraciones plasmáticas normales o algo reducidas del FvW, pero con pérdida de los multímeros de peso molecular alto e intermedio, que son esenciales para la agregación plaquetaria. Tipo 2B. Es consecuencia de mutaciones poco comunes dentro del dominio A1, lo cual aumenta la afinidad del FvW por la glucoproteína plaquetaria 1b/IX (GP 1b/IX). Multímeros grandes del FvW se unen de manera espontánea a las plaquetas y no están disponibles para la adhesión plaquetaria normal, por lo que no son hemostáticamente efectivos. La trombocitopenia puede ser intermitente y exacerbada por el estrés, infección y embarazo. El diagnóstico depende de los resultados de la prueba de agregación plaquetaria con baja concentración de ristocetina. La trombocitopenia es un hallazgo frecuente por la agregación plaquetaria debido a la unión directa del FVW tipo 2 a la GP 1b/IX. Tipo 2M. Es una variante cualitativa con disminución de la unión plaquetaria, pero la distribución del multímero de FvW es normal. Tiene un
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patrón multimérico normal con complemento normal de multímeros de alto peso molecular; lo que erróneamente se diagnostica como tipo 1. Tipo 2N. Conocida como enfermedad de von Willebrand variante Normandía, subtipo 2N o hemofilia autosómica. Es consecuencia de una mutación poco común que lesiona el sitio de unión del factor VIII e impide su unión normal al FvW. El gen del factor VIII es normal; el FvW es incapaz de llevar a cabo su función de transporte, lo que determina el déficit del FvW a pesar de su nivel normal. Tipo 3. Es un desorden recesivo en el cual no hay FvW detectable. Esto trae como consecuencia deficiencia del FVIII, de modo que los síntomas se asemejan a los de la hemofilia A.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS La gran mayoría de los pacientes con enfermedad de von Willebrand tiene un desorden hemorrágico leve; sin embargo, una hemorragia severa puede presentarse con procedimientos invasivos o trauma. El sangrado mucocutáneo es la manifestación más común en pacientes con EvW tipo 1: epistaxis (60%); hematomas (40%); sangrados menstruales profusos (35%) la menorragia podría ser la única manifestación de sangrado, por ende, es importante hacer una evaluación detallada del historial menstrual de la paciente; gingivorragia (35%) y sangrado gastrointestinal (10%). El sangrado severo se observa en los pacientes con el tipo 3, y por la trombocitopenia en el tipo 2B.
DIAGNÓSTICO Para el diagnóstico de la EvW se requieren criterios clínicos y de laboratorio, Veámoslos: antecedentes personales y familiares de sangrado mucocutáneo y pruebas de laboratorio de hemostasia consistentes con la EvW. Historia familiar. La mayorías de los casos de EvW son heredados de forma autosómica dominante y, por ende, a menudo hay antecedentes familiares de abundantes sangrados. No obstante, este aspecto se complica debido al hecho de que algunas formas de la enfermedad muestran una penetrancia incompleta y por ende diferentes grados de severidad del sangrado. En contraste, los tipos 2N y el 3 de la enfermedad presentan un patrón hereditario recesivo con padres que, por lo general, no manifiestan síntomas clínicos.
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Clínica. La evaluación clínica de la EVW se basa en una anamnesis familiar y personal de sangrado mucocutáneo. Muchos de los síntomas observados en la EvW también ocurren con frecuencia en la población normal. Por tanto, si bien un historial clínico estándar podría identificar a pacientes con una predisposición hemorrágica, ahora están disponibles cuestionarios de puntuación validados y relativamente cortos que podrían facilitar la identificación y clasificación de personas potencialmente propensas al sangrado. Estudios hemoperiféricos. La hematología completa es totalmente normal en individuos con la EvW; es posible una anemia por déficit de hierro como consecuencia de la pérdida crónica de sangre. Se describe una trombocitopenia leve en especial el tipo 2B. Análisis de laboratorio. La evaluación de laboratorio en la EvW consta en determinar los niveles cuantitativos y cualitativos del FvW y del FVIII. Estos análisis se dividen en pruebas orientadoras, confirmatorias y clasificadoras. Orientadoras: Contaje plaquetario, tiempo de sangría, TTPa. TP y TT. Confirmatorias. FVIII: coagulante (C) FvW: antigénico (Ag), cofactor de ristocetina (FvW: Rco), FvW: afinidad al colágeno (CB) y agregación plaquetaria inducida por ristocetina (RIPA). Clasificadoras: estructura multimérica del FvW, la proporción entre FvW: Rco/FvW: Ag y FvW: CB/FvW: Ag, FvW: FVIIIB, FvW: plaquetario, patrón de respuesta a desmopresina (DDAVP), FvW: AgII (propéptido) y métodos de genética molecular (Tabla 29). TABLA 29. RESULTADOS DE LABORATORIO EN LOS DIFERENTES TIPOS DE EVW Tipo 1
Tipo 2A
Tipo 2B
Tipo 2M
Tipo 2N
Tipo 3
FvW: Ag
↓o↓↓
Ausente ( 10% de eritroblastos dimórficos) La OMS aconseja utilizar las dos clasificaciones (FAB, OMS) y el IPSS para establecer factor pronóstico. (Tabla 30) TABLA 30. CLASIFICACIÓN (FAB)
Anemia refractaria
Anemia refractaria con sideroblastos en anillos
Leucemia mielomonocítica crónica
Anemia refractaria exceso de blastos
Blastos en la MO (%)
Blastos periféricos (%)
40
con
Anemia refractaria con exceso de blastos en transformación
5-20
>20
50
Cuerpos de Auer
60-100
HEMATOLOGÍA
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CLASIFICACIÓN (OMS) Citopenias refractarias con displasia de unilinaje (CRDU) Anemia refractaria Neutropenia refractaria Trombocitopenia refractaria Sangre periférica: citopenia o bicitopenia, sin o 10% de las células) blastos < 5% y sideroblastos en anillo < 15% Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA) Sangre periférica: anemia, sin blastos Médula ósea: sideroblastos en anillo > 15%, solo displasia eritroide y blastos < 5% Citopenia refractaria con displasia multilinaje (CRDM) Sangre periférica: citopenia (s), sin o 15% Anemia refractaria con excesos de blastos tipo 1(AREB-1) Sangre periférica: citopenia(s), sin o < 1% de blastos, sin cuerpos de Auer, monocitos 20.000 Ul/ml
ALT
Cirrosis
Conducta y duración
+
+
2 LN
No
Interferón (6-12 m) entecavir (>1año) o tenofovir (>1 año)
-
+
>2 LN
No
Interferón (12 m) entecavir (>1año) o tenofovir ((>1 año)
-
-
Normal
Si/No
Compensada (no tratar) y, depende de otros factores Descompensada (tratar y trasplante)
+/-
+
>2 LN
Si
Compensada (interferón, entecavir, tenofovir) Descompensada (entecavir / adefovir indefinido) Pre y postrasplante de hígado (lamivudina, entecavir, adefovir)
228
HEPATITIS VIRAL
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA HEPATITIS C El 80% de los pacientes con hepatitis C aguda progresa a la cronicidad, de estos, un 20-30% desarrolla cirrosis. El objetivo del tratamiento de la hepatitis C crónica es prevenir la cirrosis y en los pacientes con cirrosis evitar la descompensación y aparición de un hepatocarcinoma. Varios estudios han demostrado la utilidad del interferón en la fase aguda de la hepatitis C, con reducción de la cronicidad de un 30 a 70%. En la hepatitis C crónica, además del tratamiento básico con interferón pegilado más ribavirina, se están usando antivirales más específicos, sobre todo para pacientes que fallan a la terapia inicial o no respondedores. A continuación se describen las recientes combinaciones antivirales para el tratamiento de la hepatitis C, según la Guía de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL. 2014) y American Association for the Study of Liver Disease (AASLD. 2011). Seguidamente, las recomendaciones para pacientes que nunca fueron tratados con interferón y el retratamiento de pacientes ya tratados con interferón pegilado y ribavirina.
GUÍA DE LA ASOCIACIÓN EUROPEA PARA EL ESTUDIO DEL HÍGADO (EASL). TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C (2014) 1. Interferón pegilado + sofosbuvir + ribavirina (A1) 2. Interferón pegilado + simeprevir + ribavirina (A1) 3. Interferón pegilado + daclatasvir + ribavirina (B1) 3. Sofosbuvir + ribavirina (B2) 4. Sofosbuvir + simeprevir (B1) 5. Sofosbuvir + daclatasvir (B1) Genotipo 1 1. 2. 3. 4.
Interferón pegilado + sofosbuvir + ribavirina por 3 meses (A1) Interferón pegilado + simeprevir + ribavirina por 3 meses. Para pacientes no tratados antes y recidivantes seguir por 3 meses más con interferón pegilado + ribavirina (A1) Interferón pegilado + simeprevir + ribavirina por 3 meses, seguida de interferón pegilado + ribavirina por 9 meses (B1) Sofosbuvir + simeprevir por 3 meses. Se puede añadir ribavirina en no respondedores y cirróticos (B1)
GASTROENTEROLOGÍA
5. 6. 7.
229
Sofosbuvir + daclatasvir por 3 meses en no tratados; 9 meses en ya tratados (se puede añadir ribavirina en no respondedores y cirróticos (B1) Interferón pegilado + daclatasvir + ribavirina (solo engenotipo 1b) por 3 meses, seguido por 3 meses de interferón pegilado + ribavirina (B2) Sofosbuvir + ribavirina por 6 meses, solo para los intolerantes al interferón pegilado
Genotipos 1 y 4: sofosbuvir + ledispavir en pacientes tratados o no previamente, inclusive con cirrosis por 3 a 6 meses o, simeprevir por 3 meses + daclastavir (tiempo no definido) Genotipo 2 1. Sofosbuvir + ribavirina por 3 meses (A1). En cirróticos y ya tratados se aumenta a 4-5 meses (B1) 2. Interferón pegilado + sofosbuvir + ribavirina por 3 meses para pacientes con cirrosis y tratados previamente. Genotipo 3 1. Sofosbuvir + ribavirina por 6 meses (A2); no recomendado para pacientes ya tratados o con cirrosis (A2) 2. Interferón pegilado + sofosbuvir + ribavirina por 3 meses (A2) 3. Sofosbuvir + daclatasvir por 3 meses para pacientes “naive” y 6 meses para ya tratados (B1). En no respondedores y cirróticos se puede añadir ribavirina. Genotipo 4 1. 2. 3. 4. 5. 6.
Interferón pegilado + sofosbuvir + ribavirina por 3 meses (B1) Interferón pegilado + simeprevir + ribavirina por 3 meses. Para pacientes “naive” y recidivantes, seguir con interferón pegilado + ribavirina por 3 meses (B1) Interferón pegilado + simeprevir + ribavirina por 3 meses. Para pacientes respondedores parciales y respondedores nulos, interferón pegilado + ribavirina por 9 meses (B1) Interferón pegilado + daclatasvir + ribavirina por 6 meses (B1). Sofosbuvir + ribavirina por 6 meses para pacientes intolerantes al interferón pegilado (C2) Sofosbuvir + simeprevir por 3 meses en no tratados antes y 6 meses en tratados (se puede añadir ribavirina en no respondedores y cirróticos (B2).
230
HEPATITIS VIRAL
Genotipos 5 y 6: interferón pegilado + ribavirina + sofosbuvir por 3 meses (B1). Para no tolerantes al interferón, sofosbuvir + ribavirina por 6 meses (C2). Dosis: Sofosbuvir: 400 mg VO OD, ledispavir: 90 mg VO OD, simeprevir: 150 mg VO OD, daclatasvir: 60 mg VO OD, boceprevir 800 mg VO TID y telaprevir 750 mg VO TID.
AMERICAN ASSOCIATION FOR THE STUDY OF LIVER DISEASE (AASLD). TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C CON BOCEPREVIR Y TELAPREVIR (2011) El tratamiento con interferón pegilado y ribavirina se continúa de la misma forma por un período de 12 meses para los genotipos 1, 4, 5 y 6 y por 6 meses para los genotipos 2 y 3. Los inhibidores de proteasas boceprevir y telaprevir (usados para el genotipo 1 y no en los 2 o 3) no se utilizan como monoterapia y no sustituyen la combinación interferón-ribavirina, de manera que cuando el tratamiento esté indicado debe ser una terapia triple.
RECOMENDACIONES PARA PACIENTES QUE NUNCA FUERON TRATADOS CON INTERFERÓN 1. El interferón pegilado y la ribavirina se mantienen desde la primera semana por 7 meses o 1 año dependiendo de la respuesta en los primeros 3 meses. Los pacientes sin cirrosis que a los 2 y 6 meses tienen una carga viral indetectable, se considera tratarlos solo por 7 meses. Si, luego, estos pacientes presentan a los 3 meses una carga viral superior a 1.000 UI/ml o si a los 6 meses tienen cualquier carga viral, se debe interrumpir el tratamiento porque no existe posibilidad de éxito. 2. La combinación interferón pegilado, ribavirina y telaprevir debe iniciarse simultáneamente y seguirla por 3 meses; luego, continuar con interferón pegilado y ribavirina por 3 a 9 meses según la respuesta que se presente en las primeras semanas. En pacientes sin cirrosis, tratados con esta combinación, que a los 3 meses tengan una carga viral indetectable, se considera el tratamiento por solo 6 meses; si al primer o tercer mes presentan un resultado de carga viral superior a 1.000 UI/ml o si al mes 6 se encuentran con cualquier carga viral, se debe interrumpir el tratamiento porque no existe posibilidad de respuesta. Pacientes con cirrosis tratados con esta combinación deben recibir tratamiento durante 12 meses.
GASTROENTEROLOGÍA
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Recomendaciones para el retratamiento de pacientes ya tratados con interferón pegilado y ribavirina. Los pacientes que han recibido este tratamiento deben ser divididos en tres categorías para saber cuál retratamiento usar con interferón pegilado, ribavirina más inhibidores de proteasas. Respondedores nulos. Son pacientes que a los 3 meses de ser tratados con interferón pegilado y ribavirina no logran un descenso de la carga viral de, por lo menos, 2Log Respondedores parciales. Son pacientes que a los 3 meses del tratamiento logren reducir la carga viral superior a 2 Log pero que a los 6 meses su carga viral aún permanece detectable (positivos) Pacientes recidivantes. Son pacientes que llegan indetectables al final del año de tratamiento, pero a los seis meses después de finalizado la carga viral vuelve a ser detectable. El retratamiento combinado con interferón pegilado, ribavirina más boceprevir o telaprevir se recomienda para pacientes respondedores parciales y recidivantes previamente tratados con interferón pegilado y ribavirina (no en respondedores nulos). Si con esta combinación, a los 3 meses, los pacientes presentan una carga viral superior a 1.000 UI/ml, se interrumpe el tratamiento porque existe la posibilidad de desarrollar resistencia antiviral.
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HEPATITIS VIRAL
EASL. Clinical Practice Guidelines on the Management of Chronic Hepatitis C. J Hepatol. 2014; 60: 392-420. LIANG TJAND GHANY MG. Current Therapy and Future Therapies for Hepatitis C Virus Infection. N Engl J Med. 2013; 368:1 907-1917. MACHADO I, FORTES MP, VARGAS-LOVELLE B. Y COL. Elevada circulación del genotipo F del virus de La hepatitis B en población infectada urbana no migratoria y migratoria de Venezuela. GEN. 2011; 65 (2): 105-107. N ATIONAL I NSTITUTES OF H EALTH C ONSENSUS D EVELOPMENT C ONFERENCE : Management of hepatitis B. Hepathology. 2009; 49 (Suppl 5): S1. RIZZETTO M. HEPATITIS D: thirty years after. J Hepatol. 2009; 50: 1043. SOZA A. Hepatitis autoimmune. Gastr Latinoam. 2007; 18: 193-197. THOMAS D, SEEFF LB. Natural history of hepatitis C. Clin Liver Dis.2005; 9:383.
CIRROSIS HEPÁTICA José Ernesto Moros Guédez Antonio Franco Useche
Vanel Machuca
INTRODUCCIÓN La cirrosis hepática es una enfermedad crónica e irreversible en la cual hay una destrucción difusa del parénquima hepático, procesos regenerativos, aumento del tejido conectivo y formación de nódulos de regeneración (pseudolóbulos). Estas alteraciones llevan a una insuficiencia hepática y resistencia a la libre circulación de la sangre proveniente de la vena porta que lleva a la hipertensión portal por encima de 10 mm de Hg (VN= 5-10 mmHg). Otros factores como la vasodilatación esplácnica y el aumento del flujo sanguíneo portal contribuyen también a la producción de la hipertensión portal y sus dos grandes complicaciones, várices esofágicas y ascitis. Las principales causas de muerte de los pacientes cirróticos son el sangrado de las várices esofágicas, la encefalopatía hepática, la peritonitis espontánea y el síndrome hepatorrenal. La clasificación de la cirrosis puede hacerse desde el punto de vista morfológico (macronodular, micronodular y mixta) y desde el punto de vista etiológico (alcohólica, posthepatitis viral, obstrucción biliar, obstrucción del flujo venoso, hemocromatosis, autoinmune). En nuestro medio, los tipos más frecuentes de cirrosis son la alcohólica, la postnecrótica (hepatitis viral o por medicamentos), la cardiaca y la biliar (primaria y secundaria). El proceso patológico debe ser visto como una vía final común de muchos tipos de daño hepático crónico. El hígado normal tiene un componente epitelial (hepatocitos), un revestimiento endotelial (células endoteliales), macrófagos tisulares (células de Kupffer), células natural killer (NK) y células mesenquimatosas perivasculares, llamadas células estrelladas, que constituyen las células fibrogénicas 233
234
CIRROSIS HEPÁTICA
fundamentales. Se han hecho muchas investigaciones para comprender los mecanismos moleculares responsables del desarrollo de la fibrosis hepática. Las células estrelladas activadas son el principal tipo celular responsable de la producción de colágeno I, proteína clave implicada en el desarrollo de la fibrosis hepática. Tras un estímulo fibrogénico, las células estrelladas se transforman en células activadas productoras de colágeno tipo I (matriz extracelular). La activación de las células estrelladas está mediada por factores que liberan los hepatocitos y las células de Kupffer dados por óxido nítrico, citoquinas, factores de crecimiento y metabolitos de la ciclooxigenasa y lipooxigenasa; estos factores tienen efectos paracrinos esenciales en el medio hepático, como inhibir la activación y la proliferación de las células estrelladas y la producción de colágeno de tipo I, paso crucial para prevenir la fibrogénesis hepática y detener así un proceso final del daño hepático como la cirrosis.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las manifestaciones clínicas de la cirrosis son semejantes cualesquiera que sea su etiología. Los síntomas más frecuentes son debilidad, fatiga, anorexia, ictericia, pérdida de la libido y esterilidad. Puede cursar con una gran variedad de signos, sin embargo, es frecuente observar pacientes cirróticos con escasos estigmas de la enfermedad, por ej., con una esplenomegalia o várices esofágicas aisladas. Los hallazgos físicos consisten en una hepatomegalia firme, irregular, no dolorosa y de borde romo, estigmas de hepatopatía crónica como telangiectasias en la cara anterosuperior del tórax, eritema en la región hipotenar de la palma de la mano, contractura de Dupuytren, dedos en palillo de tambor, ginecomastia, distribución feminoide del vello pubiano, caída del vello axilar y torácico, atrofia testicular e hiperplasia parotídea. En la mujer son frecuentes irregularidades menstruales, amenorrea y esterilidad. Cuando se establece la hipertensión portal se observa ascitis, esplenomegalia firme no dolorosa y signos de circuitos portocava como várices gastroesofágicas, gastropatía hipertensiva, hemorroides internas y red venosa colateral en las paredes abdominal y torácica. El sangrado de las várices esofágicas es una causa frecuente que desencadena la encefalopatía hepática, con desenlace fatal en un gran número de pacientes cirróticos. La hipertensión portal es convenientemente dividida sobre la base de si la obstrucción del flujo ocurre antes, en, y/o más allá del sinusoide hepático (presinusoidal, sinusoidal y postsinusoidal). Las causas de la hipertensión portal aparecen en la tabla 34.
GASTROENTEROLOGÍA
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TABLA 34. CAUSAS DE HIPERTENSIÓN PORTAL Secundaria a un aumento de la resistencia del flujo sanguíneo 1.
Prehepática (presinusoidal) Idiopática, compresión por un tumor, trombosis venosa portal (Policitemia vera, hemoglobinuria paroxística nocturna, traumatismo e idiopática)
2. Hepática Presinusoidal Fibrosis congénita, enfermedades mieloproliferativas, sarcoidosis, schistosomosis, enfermedad de Wilson Sinusoidal y postsinusoidal Cirrosis, hepatitis, enfermedad venooclusiva 3.
Posthepática (postsinusoidal) Insuficiencia cardiaca congestiva, pericarditis constrictiva, síndrome de Budd-Chiari
Secundaria a un aumento del flujo venoso portal Fístula arteriovenosa, sarcoidosis
La encefalopatía hepática se debe al aumento sérico de amonio, ácidos grasos, mercaptanos y aminoácidos aromáticos, que actúan como falsos neurotransmisores. Estos productos tóxicos son derivados del metabolismo de sustratos nitrogenados en el intestino, los cuales, al entrar en la circulación portal, no son metabolizados en el hígado cirrótico debido a que pasan a la circulación general por cortocircuitos anatómicos y funcionales; por esta razón se denomina encefalopatía portosistémica como sinónimo de encefalopatía hepática. El paciente presenta alteraciones del humor y la personalidad, deterioro progresivo de la conciencia, rigidez, hiperreflexia osteotendinosa, reflejo plantar extensor y aliento desagradable característico (fetor hepaticus). La encefalopatía hepática se desencadena generalmente por hemorragias digestivas, transgresiones dietéticas, infecciones, uso de sedantes o diuréticos y estreñimiento. Algunos pacientes con cirrosis pueden presentar encefalopatía crónica, sin embargo, en la mayoría suele aparecer en forma aguda e intermitente, reflejando un descompensación aguda de la función hepática y/o la presencia de uno o más factores precipitantes. Las manifestaciones clínicas se dividen en 4 estadios: Estadio I: euforia o depresión, discreta confusión, lenguaje farfullante (atropellado, confuso) e inversión del patrón del sueño
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CIRROSIS HEPÁTICA
Estadio II: Letargia, desorientación temporoespacial, confusión moderada y asterixis (temblor “aleteante”) Estadio III: estupor, desorientación temporoespacial, lenguaje incoherente y asterixis Estadio IV: coma y ausencia de asterixis El síndrome hepatorrenal consiste en una insuficiencia renal aguda asociada a un daño hepático avanzado (ictericia, ascitis y encefalopatía hepática); la mortalidad oscila alrededor del 90%. Al parecer, la oliguria y la azoemia se deben a una vasoconstricción arterial renal intensa como respuesta a una vasodilatación esplácnica que acompaña a la cirrosis. El paciente presenta hipotensión arterial, uremia progresiva, sodio urinario bajo (< de 10 mEq/L) e hiperosmolaridad de la orina semejante a una insuficiencia renal prerrenal (Tabla 35). Sin embargo, los riñones son estructuralmente normales. TABLA 35. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DEL SÍNDROME HEPATORRENAL Criterios mayores 1.
Disminución de la tasa de filtración glomerular: creatinina sérica >1,5 mg/dl
2.
Exclusión de shock, infección bacteriana, deshidratación y uso de agentes nefrotóxicos, incluyendo AINEs
3.
La función renal no mejora a pesar de los diuréticos y reponer la volemia con la administración de 1,5 litros de solución salina EV
4.
Ausencia de proteinuria y de evidencia ultrasonográfica de uropatía obstructiva o enfermedad del parénquima renal.
Criterios menores 1.
Volumen urinario 50 glóbulos rojos por campo
5.
Sodio sérico 3,5
3,0-3,5
90%). El proceso consiste en una inflamación crónica con fibrosis de los conductillos biliares de naturaleza inmunológica. Se asocia frecuentemente al síndrome de Crest, síndrome de Sjögren, tiroiditis autoinmune, anemia perniciosa, acidosis tubular renal y colangiocarcinoma. Son características la presencia en el plasma de anticuerpos IgG antimitocondriales (títulos > 1:40), aumento de inmunoglobulinas IgM, crioglobulinemia y anticuerpos circulantes contra las células de los conductos biliares. Los hallazgos tempranos
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consisten en una colestasis en la cual la fosfatasa alcalina y la gamma glutamil transpeptidasa están desproporcionalmente alteradas con respecto a la bilirrubina y las aminotransferasas. Clínicamente, en la cirrosis biliar primaria son resaltantes prurito (muchas veces precede a la aparición de la ictericia), astenia, ceguera nocturna, equímosis, dermatitis, acolia, melanosis (oscurecimiento de la piel expuesta al sol), esteatorrea, síndrome de malabsorción, osteomalacia, xantelasmas periorbitarios y xantomas periarticulares por elevación del colesterol en el plasma. El diagnóstico diferencial incluye obstrucción de las vías biliares extrahepáticas, hepatitis crónica activa, colangitis esclerosante y colestasis inducida por fármacos. La ecografía es importante para el diagnóstico y a veces la pancreatocolangiografía endoscópica retrógrada (PCER). La biopsia hepática puede ser diagnóstica pero a menudo resulta inespecífica. Estos pacientes responden al ácido ursodesoxicólico a la dosis de 15 a 20 mg/Kg VO repartidos en dos o tres tomas. La colestiramina (secuestrante de sales biliares) es útil para el prurito y la hipercolesterolemia a la dosis de 8 a 12 g VO en cuatro tomas; el colestipol 5 a 30 g y las vitaminas A, D y K para reponer su pobre absorción intestinal. También se han usado la colchicina 0.6 mg/Kg al día; y el metotrexate 15 mg VO semanal. Como último recurso se emplea el trasplante hepático. El ácido ursodesoxicólico, de gran utilidad en el tratamiento de la colestasis y el prurito por ser hidrofílico, actúa al sustituir ácidos biliares hidrofóbicos hepatotóxicos que tienen efecto detergente sobre la membrana plasmática de los hepatocitos; estos ácidos biliares hidrofóbicos aumentan la polaridad, fluidez de la membrana celular y disuelven el colesterol y los fosfolípidos de la misma, provocando su destrucción. El ácido ursodeoxicólico tiene efectos protectores y coleréticos al aumentar el flujo biliar lo cual incrementa la salida de ácidos biliares hepatotóxicos. Por otro lado, inhibe la reabsorción de los mismos a nivel del íleon terminal. Existen evidencias de que el ácido ursodeoxicólico tiene además un efecto inmunomodulador al interferir con la expresión aberrante del antígeno HLA en la superficie de las células hepáticas, observado en la cirrosis biliar primaria. Cirrosis biliar secundaria. Es consecuencia de una obstrucción extrahepática del árbol biliar por un tiempo prolongado, usualmente más de un año, que lleva a una colangitis crónica no supurativa. Son causas frecuentes los cálculos biliares la estenosis del esfínter de Oddi y los carcinomas de las vías biliares y la cabeza del páncreas. Una causa rara, pero observada en nuestro medio, es la colangitis esclerosante idiopática. La obstrucción biliar lleva a la necrosis de las células de los conductillos, posteriormente a la necrosis de los hepatocitos y, finalmente, a la cirrosis en menos del 10% de los casos. La
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ictericia obstructiva extrahepática por cálculos coledocianos cursa con dolor importante en el hipocondrio derecho. Pero en el cáncer de las vías biliares, de la ampolla de Váter o de la cabeza del páncreas es notable una ictericia de aparición rápida y progresiva con escaso dolor en el hipocondrio derecho; además de una vesícula palpable y no dolorosa (signo de Curvoisier). Otras manifestaciones de la ictericia obstructiva extrahepática son el prurito (por acumulación de sales biliares), fiebre por la colangitis, acolia, coluria, síndrome de malabsorción y sangrados por deficiencia de los factores dependientes de la vitamina K.
DIAGNÓSTICO Una vez confirmada la cirrosis con alteraciones bioquímicas y lesiones anatomopatológicas, en la mayoría de los casos es difícil determinar su agente casual. Sin embargo, a veces, los antecedentes son tan obvios que facilitan el diagnóstico (alcoholismo, hepatitis viral en años anteriores, uso de medicamentos y congestión hepática crónica). La ausencia de estos precedentes obliga a pensar en una cirrosis criptogénica. La anemia es un hallazgo frecuente y obedece a múltiples factores, saber, deficiencia de ácido fólico, pérdidas sanguíneas crónicas por el tubo digestivo (várices esofágicas, úlcera péptica o gastritis), hiperesplenismo y efecto directo del alcohol sobre la médula ósea. La leucopenia y trombocitopenia se observan como consecuencia del hiperesplenismo o por acción directa del alcohol sobre la médula ósea. Las pruebas de “funcionalismo hepático” revelan aumento de la bilirrubina a expensas de la directa; en la cirrosis biliar, la bilirrubina puede alcanzar hasta 30 mg%. Se observan elevaciones de las enzimas aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa alrededor de 250 U, así como de la fosfatasa alcalina, además de deficiencia de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K (II, V, VII, IX y X), que se manifiestan por prolongación de los tiempos de protrombina y de tromboplastina parcial. Se observa hipoalbuminemia con hipergammaglobulinemia. La paracentesis se debe hacer para descartar una neoplasia asociada o la existencia de una peritonitis espontánea. La biopsia hepática debe hacerse solo en casos de duda diagnóstica, es decir, en los pacientes en los cuales la historia clínica, especialmente los antecedentes y otros exámenes auxiliares, no permiten un diagnóstico con un grado aceptable de certeza y también cuando vaya a contribuir decisivamente en la toma de decisiones terapéuticas. Puede hacerse con seguridad por punción o por laparoscopia. Es útil no solamente para el diagnóstico, sino para el pronóstico
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y para seguir el resultado de la terapéutica. Sus indicaciones especiales son la confirmación diagnóstica de la cirrosis biliar primaria, la hepatitis crónica por virus C y la hepatitis crónica autoinmune. La biopsia hepática requiere la cooperación del paciente y la normalidad de las pruebas de coagulación sanguínea. Está contraindicada en presencia de sepsis biliar, obstrucción biliar severa, ascitis, coagulopatías y enfermedad pleural derecha. La radiografía de las vías digestivas superiores puede revelar la presencia de várices esofágicas o gástricas. La esofagogastroscopia confirma la presencia de várices esofágicas, gastropatía hipertensiva (mucosa ingurgitada y friable) y coexistencia de ulcus péptico u otras lesiones. La laparoscopia es útil para confirmar el aspecto macroscópico de la cirrosis y la toma de biopsia dirigida. La colangiopancreatografía endoscópica retrógrada, o eventualmente la colangiografía transparietohepática, son necesarias para definir si la obstrucción es intra o extrahepática, y si es de naturaleza calculosa o neoplásica. El ultrasonido y la TC abdominal revelan un patrón sugestivo de cirrosis.
TRATAMIENTO Es indispensable actuar sobre las causas desencadenantes: abstinencia absoluta del alcohol, suspender medicamentos potencialmente hepatotóxicos, utilizar el -interferón para la hepatitis viral cónica activa, controlar la congestión hepática crónica o desobstruir quirúrgicamente el árbol biliar extrahepático. Las medidas generales para todo paciente cirrótico son limitar el consumo de carnes rojas, evitar las paracentesis masivas, mayores de 1000 ml (a menos que sea para aliviar una dificultad respiratoria y que el paciente no responda al tratamiento médico estricto), controlar prontamente las infecciones, evitar el estreñimiento, limitar el uso de sedantes y los diuréticos potentes como la furosemida. En pacientes que no respondan a las medidas terapéuticas, que permanezcan con cirrosis descompensada y que reúnan ciertos criterios, el trasplante hepático es el tratamiento de elección. Se requiere un momento apropiado, ya que los altos costos y el fracaso son los grandes obstáculos. Dieta. Cuando no existe inminencia de encefalopatía hepática se debe indicar una dieta rica en calorías, entre 30 a 45 calorías por Kg p diarias, con un contenido de proteínas alrededor de 1 g/Kg, e insistir en los aminoácidos ramificados. Usar complementos vitamínicos, en especial tiamina, 100 mg VO diarias; y ácido fólico, 5 mg VO TID. Las vitaminas A, D y otras necesarias para
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el metabolismo celular se obtienen en los complejos vitamínicos comerciales. La vitamina K1 se indica en caso de sangrado por insuficiencia hepática y con tiempos de coagulación prolongados. El cloruro de sodio (o sal de cocina) se debe restringir al máximo, menos de 2 g diarios, sobre todo cuando existe ascitis y/o edema importante de los miembros inferiores. También se debe reducir la ingesta de líquidos. Diuréticos. Debido a que los pacientes con cirrosis padecen de un hiperaldosteronismo secundario, el más recomendado es la espironolactona a la dosis de 200 a 400 mg VO diarios repartidos en dos o tres tomas. Los diuréticos del asa de Henle, como la furosemida, se deben limitar a pacientes con una excreción renal de sodio menor de 10 mEq/L o con grandes edemas, siempre a dosis moderadas no mayores de 40 mg VO diarios, debido a que pueden producir depleción de electrólitos, hipovolemia, deterioro renal y desencadenar una encefalopatía hepática. VÁRICES ESOFÁGICAS. El tratamiento puede ser médico o quirúrgico; aunque estos reducen los sangrados, desafortunadamente no han logrado disminuir la mortalidad del paciente cirrótico. Los medicamentos usados para prevenir el sangrado son los betabloqueadores no selectivos; estos reducen el gasto cardíaco, la presión de la vena porta, el flujo sanguíneo en el territorio esplácnico y en la circulación colateral portosistémica superior por vasodilatación. La dosis de propranolol de acción prolongada oscila entre 40 y 160 mg VO diarios; preferiblemente en las noches; las dosis deben ser suficientes como para reducir la frecuencia cardíaca en un 25% o menos de 55 por minuto, o la presión sistólica no menor de 90 mm Hg. Si no hay tolerancia a los betabloqueadores se puede usar el mononitrato de isosorbide a la dosis de 20 a 40 mg VO BID. Los tratamientos invasivos consisten en escleroterapia (controla el sangrado en un 90%), ligadura endoscópica, derivaciones portocavas, particularmente la esplenorrenal y las de abordaje percutáneo, como el cortocircuito portosistémico intrahepático transyugular (TIPS). La ligadura de las várices es superior a los betabloqueadores en la prevención secundaria del sangrado por várices esofágicas. Para la escleroterapia se usan diferentes productos como etanol, polidocanol y oleato de etanolamina. La escleroterapia y la ligadura de las várices solo se emplean cuando ha ocurrido el primer sangrado, ya que no están indicados como profilácticos en la prevención primaria del sangrado.
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ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA. Cuando es inminente (somnolencia, asterixis y confusión) se debe corregir lo más pronto posible. 1. Hacer un tacto rectal para determinar la presencia de melenas o enterorragia. Si hay criterios de sangrado digestivo superior se hace una endoscopia digestiva superior para definir el sitio del sangrado 2. Restringir la ingesta de proteínas y, si es posible, iniciar la alimentación parenteral con aminoácidos de cadena ramificada 3. Corregir el desequilibrio hidroelectrolítico: deshidratación, hipokalemia e hiponatremia 4. Lactulosa. Este es un polisacárido sintético no absorbible que tiene la propiedad de desdoblarse en ácido láctico y ácido acético al crear un medio ácido en la luz intestinal en forma indirecta, impide la amoniogénesis por parte de las bacterias intestinales y la absorción del amoníaco, además de tener un efecto laxante osmótico suave. La dosis es de 30 a 60 ml VO cada 4 horas, lo mínimo suficiente como para favorecer 2 a 4 evacuaciones diarias semidiarreicas. También se usa el ácido acético diluido como enema. 5. Antibióticos que inhiban la flora intestinal. Indicar uno de estos como metronidazol, 500 mg VO o EV cada 8 horas; rifaximina 200-400 mg VO cada 6 horas; cefotaxima, 500 mg EV cada 6 horas o ciprofloxacina, 500 mg VO cada 12 horas.
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ASCITIS José Ernesto Moros Guédez
INTRODUCCIÓN La ascitis se define como la acumulación de líquido de cualquier naturaleza, mayor de 200 ml, en la cavidad peritoneal. El 75% de los casos se debe a la cirrosis hepática, el 12% a las neoplasias, el 8% a la insuficiencia cardíaca crónica y el 5% a la tuberculosis, pericarditis constrictiva, enfermedades pancreáticas y renales. La orientación de este capítulo está dirigida básicamente a la ascitis por cirrosis; primero por su gran frecuencia y segundo por las diferentes alternativas terapéuticas. El tratamiento de la ascitis, de etiología diferente a la cirrosis, puede ser médico o quirúrgico y radical o paliativo, en base a la naturaleza de la enfermedad. Las causas de la ascitis pueden englobarse en los siguientes grupos, de acuerdo al mecanismo fisiopatológico: 1. Disminución de la presión coloidosmótica de la sangre (hipoalbuminemia): cirrosis hepática, síndrome nefrótico, insuficiencia renal crónica, desnutrición y enteropatía perdedora de proteínas 2. Hipertensión portal. La obstrucción del drenaje de la porta produce un gradiente a través de los capilares esplácnicos que puede ser presinusoidal: obstrucción de la vena porta por trombosis o compresión tumoral y por fibrosis hepática, como en la esquistosomiosis; sinusoidal: cirrosis, hepatoma, metástasis hepáticas; postsinusoidal: trombosis de las venas supra hepáticas (síndrome de Budd-Chiari) u obstrucción de la cava inferior, insuficiencia cardíaca crónica y pericarditis constrictiva 3. Alteración de la permeabilidad capilar y/o peritoneal. Se puede deber a neoplasias: carcinomatosis peritoneal, tumores (páncreas, ovario, colon, hígado o estómago), mesoteliomas, pseudomixoma peritoneal y síndrome de Meigs; este último se describe clásicamente como un tumor benigno del ovario (fibroma), 245
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ascitis y derrame pleural derecho y. Peritonitis (bacteriana, biliar, tuberculosa o micótica). 4. Obstáculo de la circulación linfática. Por daño anatómico de los linfáticos (a veces quiloperitoneo) por carcinoma retroperitoneal, intraabdominal o torácico; traumatismos; linfoadenitis mesentérica por TBC; adherencias y bandas peritoneales; linfomas y obstrucción del conducto torácico por tumores. 5. Patología de órganos intraabdominales: pancreatitis y ruptura de quistes o vísceras. La ascitis del paciente cirrótico se debe a varios mecanismos: hipertensión portal, hipoalbuminemia e hiperaldosteronismo secundario. La extravasación de líquido a la cavidad peritoneal condiciona una hipovolemia, factor que induce a la secreción excesiva de aldosterona, con la consiguiente retención patológica de sodio/agua y la excreción desmedida de potasio. Muchos pacientes cirróticos eliminan por la orina sólo 10 mEq de sodio en 24 horas, aun con ingestas diarias de 2 a 3 g de cloruro de sodio (34 a 51 mEq de sodio) y la consiguiente acumulación rápida del líquido ascítico. Existe además una retención patológica de agua por una producción no osmótica de hormona antidiurética, probablemente como consecuencia de una reducción del volumen plasmático efectivo y no por el estímulo normal de secreción de ADH, que es la hiperosmolaridad del plasma.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS La ascitis, cuando es mínima o moderada, por lo general no produce síntomas, pero cuando es masiva causa una serie de manifestaciones por compresión, como anorexia, llenura postprandial, reflujo gastroesofágico, dolor abdominal, dificultad respiratoria e incapacidad para dormir. Las complicaciones más importantes de la ascitis por cirrosis son la encefalopatía hepática, la peritonitis espontánea, la ruptura de una hernia umbilical, descompensación cardiovascular y hemorragias por várices gastroesofágicas. Es necesaria la cantidad de 1.000 ml de líquido ascítico para poder ser detectado al examen físico. Clínicamente a la inspección, se observa un abdomen distendido, con piel brillante, ombligo prominente y abultamiento de los flancos (“abdomen de batracio”). Podemos observar también un patrón venoso en el centro del abdomen “caput medusae” con una dirección del flujo que se aleja del
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ombligo, hacia arriba y abajo, reflejo de la hipertensión portal. A la palpación, el signo de “peloteo o témpano” se refiere al golpe que producen las vísceras aumentadas de tamaño o tumores cuando se impulsa bruscamente la superficie de la pared abdominal, en presencia de líquido. A la percusión encontramos matidez desplazable (el líquido se moviliza hacia las zonas declives al cambiar el paciente de posición) y onda líquida ascítica o “signo de la oleada”. Las colecciones pequeñas de líquido ascítico se pueden detectar con el paciente boca abajo, apoyándose en las rodillas y manos; al percutir desde los flancos hacia el ombligo, se consigue la matidez en la parte más declive. La peritonitis espontánea se sospecha cuando un paciente con ascitis desarrolla fiebre, dolor abdominal, disminución de los ruidos hidroaéreos, hipotensión arterial y encefalopatía hepática, sin desencadenantes aparentes. La hipótesis más aceptada sobre la fisiopatología sugiere la siguiente secuencia de eventos: traslocación bacteriana desde la luz intestinal, a través de la mucosa, a los ganglios linfáticos mesentéricos; progresión de las bacterias a lo largo de los conductos linfáticos y contaminación de la sangre por la linfa infectada, lo cual mantiene una bacteriemia prolongada. La ascitis al llegar a contaminarse con bacterias, se produce un crecimiento bacteriano en un medio con una capacidad opsonizante disminuida. La infección generalmente es mono microbiana. El líquido ascítico puede ser turbio y revela leucocitos mayor de 500 mm3 con más de 50% de neutrófilos (> de 250 neutrófilos por mm3) y un pH menor que el del plasma (< de 7.35). Los gérmenes más frecuentes son: E. coli, K. pneumoniae, Streptococcus grupo D, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, y menos frecuentemente los anaerobios. Se deben tomar 10 ml de líquido ascítico y sembrarlo en medios de hemocultivos. Debido a que la concentración de bacterias en el líquido ascítico es generalmente baja, sólo es positivo en un 40%; simultáneamente se deben realizar hemocultivos. La “ascitis neutrocítica cultivo negativo” se refiere a una peritonitis espontánea con cultivo negativo; por el contrario, la “bacteriascitis” cursa con cultivo positivo, polimorfonucleares menos de 250 mm3 y ausencia de signos de infección sistémica o peritoneal. Ambas entidades clínicas requieren el uso de antibióticos. Los antibióticos de elección, mientras se recibe el resultado del cultivo y antibiograma, son la cefotaxima, ceftriaxona, piperacilina-tazobactán o las quinolonas por 10 a 14 días. Debido a la alta tasa de recurrencias (alrededor de 70% en el primer año), se ha sugerido el uso profiláctico con rifaximina 200 mg/día, ciprofloxacina (750 mg/semanal) o trimetoprim-
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sulfametoxazol, una tableta de doble potencia/día. La peritonitis espontánea se complica frecuentemente con el síndrome hepatorrenal. Se ha demostrado que se reduce esta eventualidad con la administración de albúmina a la dosis de 1.5 g/Kg en 6 horas y al tercer día, 1 g/Kg.
DIAGNÓSTICO Para el diagnóstico de un paciente con ascitis es imprescindible realizar una historia clínica exhaustiva y un examen físico minucioso. En la anamnesis se debe investigar la historia de una ingesta aumentada de alcohol, un episodio previo de ictericia, hematuria o cambio en los hábitos intestinales. Esta información puede aumentar el índice de sospecha de cirrosis, nefrosis o un tumor de colon con metástasis peritoneales. También se debe investigar antecedentes de transfusiones, promiscuidad sexual, tatuajes y uso de drogas intravenosas, para orientar a cerca de la probabilidad de una hepatitis viral crónica. Si al examen físico, el hígado es de tamaño y consistencia normal la hipertensión portal probablemente sea presinusoidal o extrahepática; si el hígado es firme o no se palpa la causa de la ascitis probablemente es una cirrosis; si es de consistencia leñosa y macronodular la causa probable es una infiltración tumoral. Si hay dolor a la palpación del hígado y reflujo hepatoyugular la causa probable es una insuficiencia cardiaca crónica. Otros hallazgos al examen físico, cuando están presentes orientan a la etiología de la ascitis, el eritema palmar y las telangiectasias (angiomas “arácnidos”) sugieren cirrosis; una linfadenopatía supraclavicular orienta a una neoplasia gastrointestinal. Un nódulo peri-umbilical, de consistencia aumentada sugiere metástasis de un tumor primario pélvico o gastrointestinal. Es sumamente útil analizar el líquido ascítico desde diferentes puntos de vista: propiedades organolépticas, citoquímico, estudios microbiológicos (coloración de Gram, Ziehl Nielasen, cultivos para bacterias, hongos y BK) y citología coloreada con Papanicolaou. Los procedimientos auxiliares empleados para el diagnóstico de la ascitis son: Líquido ascítico. la paracentesis se hace de preferencia en zonas avasculares, como la parte media de la línea umbilico-púbica o las fosas ilíacas, preferiblemente la izquierda, con una aguja o catéter N° 20. Pueden extraerse hasta 50 ml con fines diagnósticos. Hay que asegurarse que el tiempo de protrombina no sobrepase de 6 segundos del control y que el recuento plaquetario no sea inferior a 50.000 mm3.
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El análisis del líquido es importante para orientar el diagnóstico de la enfermedad; los trasudados se observan en la hipertensión portal por cirrosis, insuficiencia cardíaca crónica, síndrome nefrótico, pericarditis constrictiva, hepatitis fulminante, trombosis de la vena porta, mixedema y, los exudados, sugiere que la ascitis no es por hipertensión portal, sino por neoplasias, peritonitis (piógena o tuberculosa), síndrome nefrótico, enfermedades pancreáticas (pancreatitis crónica o pseudoquiste). La ascitis quilosa se encuentra en la obstrucción de los linfáticos peritoneales o del conducto torácico por traumatismos, tumores, tuberculosis peritoneal, filariasis y, eventualmente, en el síndrome nefrótico. Las características del quiloperitoneo son de un líquido turbio, lechoso o cremoso por la linfa, con aumento de los triglicéridos (más de 1000 mg/dl) y glóbulos microscópicos de grasa que se tiñen con Sudán III. La citología coloreada con Papanicolaou puede ser positiva en un 50 a 60% de pacientes con neoplasias. El trasudado, se caracteriza por bajos niveles de proteínas y, el exudado, mayor concentración El gradiente de presión venosa hepática es el “estándar de oro” para el diagnóstico de hipertensión portal; sin embargo, en la práctica clínica se recurre a pruebas bioquímicas para diferenciar un exudado del trasudado. Las pruebas más usadas son las proteínas totales del líquido ascítico (PTLA), la concentración de albúmina en el líquido ascítico (CAA), el gradiente de albúmina suero/líquido ascítico (GASA) y, el índice de proteínas ascitis/suero (IPAS). La sensibilidad y especificidad del GASA es de 93% y 47% respectivamente; para las PTLA es 80% y 89%; para la CAA 85% y 87% y para el IPAS 83% y 80% respectivamente. Como se observa la CAA ofrece la mayor sensibilidad y especificidad, con una diferencia estadísticamente significativa, comparado con los otros tres parámetros (p< 0,01). La exactitud diagnóstica para discriminar una ascitis por hipertensión portal o no hipertensión portal con la CAA, PTLA e IPAS es 86% en comparación con 70% del GASA, se concluye que, las tres primeras deben ser usadas para una aproximación diagnóstica más acertada (Tabla 37).
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ASCITIS
TABLA 37. DIFERENCIA ENTRE UN EXUDADO Y TRASUDADO Exudado Aspecto macroscópico Densidad Recuento celular* Amilasas elevadas
Trasudado
Turbio, hemorrágico o quiloso >1.016 >1.000/mm3. Linfocitosis
Ambar claro 1000 mg/dl (1-4% de los casos), hiperparatiroidismo e hipercalcemia. Infecciosas: Virus (coxsackie, micoplasma, HIV, Herpes simple y los virus de la parotiditis y hepatitis A, B, C, E). Parásitos (Ascaris lumbricoides). Hongos (Candida albicans). Bacterias (Salmonella). Inflamatorias: Vasculitis y emponzoñamiento por alacranes.
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Medicamentos: Frecuentes: ácido valproico, asparaginasa, azatioprina, 6-mercaptopurina, pentamidina y didanosina. Poco frecuentes: IECAS, acetaminofen, furosemida, sulfasalazina y tiazidas. Raros: carbamazepina, estrógenos, corticosteroides, minociclina, tetraciclina, nitrofurantoína, estrógenos, estatinas, tamoxifeno, isoniazida, interferón, claritromicina, metronidazol, trimetropin-sulfametoxazol. Iatrogénicas: Cirugía de vías digestivas y biliares (esplenectomía, gastrectomía distal y esfinteroplastia), colangiopancreatografía endoscópica retrógrada (CPRE) en 15% de los casos, trasplante cardíaco, cirugía de bypass cardiopulmonar. Otras: Enfermedad inflamatoria intestinal, isquemia (lupus eritematoso sistémico, drepanocitosis, eclampsia); toxinas (intoxicación por organofosforados). Tumores primarios del páncreas o metástasis de cáncer pulmonar en pacientes mayores de 40 años e idiopática.. Es importante definir y estratificar la severidad de la pancreatitis aguda: se debe identificar quién requiere tratamiento agresivo agudo, qué pacientes ameritan traslado a nivel terciario y quién presenta complicaciones locales o sistémicas y falla orgánica. La falla orgánica implica el compromiso de tres sistemas: respiratorio, cardiovascular y renal, y se define como un score de dos o más para uno de estos tres sistemas usando el score modificado de Marshall, el cual tiene el mérito de la simplicidad. Existen dos fases identificadas de la pancreatitis aguda: la fase temprana (< 1 semana), caracterizada por el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y/o falla orgánica, y la fase tardía (> 1 semana), caracterizada por las complicaciones locales (colecciones peripancreáticas, necrosis y pseudoquistes). La nueva clasificación de Atlanta (2012) define tres grados de severidad. Pancreatitis aguda leve. Resalta la ausencia de falla orgánica y de complicaciones locales o sistémicas; no requiere estudios de imagen pancreática, su mortalidad es muy baja y los pacientes pueden egresar en la fase temprana. Pancreatitis aguda moderadamente severa. Se caracteriza por la presencia de falla orgánica transitoria (< 48 horas) o de complicaciones locales o sistémicas en ausencia de falla orgánica persistente. Pancreatitis aguda severa. Se caracteriza por persistencia de la falla orgánica; esta se desarrolla en la fase temprana y se manifiesta como un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. Estos pacientes generalmente tienen una o más
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PANCREATITIS AGUDA
complicaciones locales. Cuando ocurre en los primeros días tiene una mortalidad del 36-50%, que aumenta si a eso se suma una necrosis infectada.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS El síntoma capital de la pancreatitis aguda es el dolor en el epigastrio y/o mesogastrio, de aparición brusca, usualmente después de la ingesta de abundantes alimentos y alcohol. El dolor es intenso, en “puñalada”, continuo y en la mitad de los casos se irradia en forma de “cinturón” a la espalda, se alivia con la flexión del tronco y se exacerba con la ingestión de alimentos, dura más de 24 horas; concomitantemente, náuseas, vómitos y distensión abdominal. La presencia de fiebre y taquicardia hace pensar en colangitis, necrosis con infección sobreagregada o absceso pancreático. El paciente presenta facies álgida, con ictericia moderada, taquicardia e hipotensión, ausencia de ruidos hidroaéreos y contractura muscular del hemiabdomen superior. La palpación de una masa en el epigastrio, fiebre, leucocitosis y elevación de las amilasas, hacen pensar en un absceso pancreático. A veces se observan equímosis en los flancos, “signo de Grey-Turner”, o en la región umbilical, “signo de Cullen”; estos, generalmente son de mal pronóstico. Los signos clínicos de alarma son taquicardia, hipotensión, taquipnea, hipoxemia, hemoconcentración, oliguria y encefalopatía. El diagnóstico de falla orgánica viene dado por el esquema modificado de Marshall, el cual toma en cuenta parámetros respiratorios (PaO2/ FiO2), renales (creatinina sérica) y cardiovasculares (presión arterial sistólica). Tiene la ventaja de que puede ser utilizado al ingreso y en días sucesivos.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico diferencial de la pancreatitis aguda debe hacerse con otras entidades clínicas que se manifiestan con dolor epigástrico, como colecistitis aguda, úlcera péptica perforada o penetrada al páncreas, infarto del miocardio de cara inferior, obstrucción intestinal, accidente vascular mesentérico y aneurisma disecante de la aorta abdominal. El diagnóstico de la pancreatitis aguda requiere dos de los tres hallazgos siguientes: dolor abdominal clínicamente sugestivo de pancreatitis, amilasa y/o lipasa sérica >3 veces el valor normal y hallazgos típicos de pancreatitis aguda por TC contrastada (menos comúnmente por ultrasonido o RM). Amilasa sérica. Se eleva en las primeras 24 horas de la enfermedad y se normalizan entre el 3º y 5º día. Otras causas de hiperamilasemia se ven en
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vísceras perforadas, isquemia intestinal, apendicitis y parotiditis. Puede ser normal en la pancreatitis inducida por alcohol e hipertrigliceridemia. Lipasa sérica. Tiene mayor sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de esta patología; sin embargo también se eleva en enfermedades no pancreáticas como apendicitis, colecistitis e insuficiencia renal. Los diabéticos tienen niveles de lipasas elevados, de manera que para el diagnóstico de pancreatitis aguda en ellos se requieren valores 3 a 5 veces del normal. Otras alteraciones de laboratorio: lucocitosis, hemoconcentración, hiperglicemia, creatinina elevada, elevación (fosfatasa alcalina, aminotransferasas y deshidrogenasa láctica), hipertrigliceridemia, anemia, laboratorio de CID, hiperbilirrubinemia a expensas de la directa, hipocalcemia e hipoxemia. La mayoría de estos cambios son transitorios y algunos de mal pronóstico. Radiografía simple del abdomen. Pueden observarse varios signos: íleo paralítico generalizado, dilatación aislada de un asa intestinal delgada “asa centinela” y signo del “colon cortado”. El estudio de las vías digestivas superiores con medio de contraste puede revelar ensanchamiento de la “C duodenal”, bien sea por el edema o por la presencia de un absceso o por quiste pancreático. Radiografía del tórax. Generalmente es normal; sin embargo, cuando se complica con procesos respiratorios pueden aparecer derrame pleural izquierdo, atelectasias, elevación de uno de los hemidiafragmas y edema pulmonar. Ultrasonido abdominal. Se debe hacer en todos los pacientes con pancreatitis aguda, ya que permite demostrar el aumento del tamaño del páncreas por el edema o la presencia de necrosis masiva, abscesos o pseudoquistes. Es el mejor examen para explorar patología de la vesícula y vías biliares (litiasis) y como guía para los procedimientos quirúrgicos. El ultrasonido endoscópico es particularmente útil para identificar neoplasias subyacentes, adenomas de la ampolla de Vater y microlitiasis. TC abdominal con contraste. Es preferible hacerla después de una semana de iniciados los síntomas y se debe tener precaución con el contraste endovenoso en pacientes con insuficiencia renal, hipotensos o con hemoconcentración. Se utiliza para establecer el diagnóstico en pacientes con dudas y que no mejoran en las primeras 72 horas del ingreso. Es útil para el diagnóstico de la pancreatitis necrotizante y puede descartar otras condiciones como pancreatitis crónica (calcificaciones), neoplasias pancreáticas, infarto esplénico, complicaciones
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vasculares (trombosis de la vena porta, trombosis de la vena esplénica y pseudoaneurismas) y ascitis. Se pueden utilizar los criterios de Balthazar-Ranson. RM y colangiorresonancia. Es equivalente a la TC en su capacidad para diagnosticar pancreatitis aguda, hallazgos de necrosis y excluir otras enfermedades que semejan una pancreatitis aguda. La RM con colangiopancretografía es mejor que la TC para determinar la anatomía ductal y la presencia de coledocolitiasis menor a 3 mm; es particularmente útil en pacientes con insuficiencia renal y alergia al medio de contraste. La pancreatitis aguda puede tener complicaciones locales y sistémicas. Locales: colección liquida aguda peripancreática, pseudoquiste pancreático, colección necrótica aguda y necrosis encapsulada; además de disfunción de la salida gástrica, trombosis venosa portal o esplénica y necrosis del colon. Sistémicas: además del compromiso extrapancreático se suman la exacerbación de comorbilidades preexistentes como enfermedad coronaria o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Criterios pronósticos. Se considera una pancreatitis aguda severa si presenta 3 o más criterios de Ranson (Tabla 38). La mortalidad es de 3% con menos de 3 criterios; 62% de 3 a 4 y 100% con 5 o más. Los criterios de Ranson tienen la desventaja que debe esperarse 48 horas para completar la evaluación y cada criterio vale 1 punto. TABLA 38. CRITERIOS DE RANSON
Criterios pronósticos Apache-II (Acute physiology and chronic health evaluation). Se basan en los valores iniciales de 12 medidas fisiológicas ordinarias, edad y estado previo de salud. Se puede medir al ingreso (primeras 24 horas) y diariamente. Varios estudios demuestran que un puntaje >8 se asocia a elevada mortalidad. No permite discriminar entre pancreatitis estéril o necrotizante, y su disminución en las primeras 48 horas sugiere pancreatitis leve.
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Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS): Presencia de más de 2 de los siguientes criterios: pulso > 90/min, frecuencia respiratoria > 20/min o PaCO2 > 32, temperatura > 38 ºC o < 36ºC, glóbulos blancos > 12 o < 4 x 109/L. Criterios de severidad según la TC abdominal: Páncreas normal (grado A) 0 puntos. Crecimiento focal o difuso (grado B) 1 punto. Cambios intrínsecos, bandas de grasa (grado C) 2 puntos. Colección de líquido mal definida (grado D) 3 puntos. Múltiples colecciones de líquido o gas dentro o adyacente al páncreas (grado E) 4 puntos. Lo anterior se suma al puntaje de necrosis: Sin necrosis 0 puntos. Necrosis de un tercio del páncreas 2 puntos. Necrosis de la mitad del páncreas 4 puntos. Necrosis de más de la mitad del páncreas 6 puntos. Este índice de severidad tomográfico va de 0-10, los puntajes más altos indican obviamente una mayor severidad de la enfermedad. Otros criterios de mal pronóstico. Existen varias escalas que intentan valorar el pronóstico de la pancreatitis aguda. Una escala que valora tres parámetros: hematocrito > 44, frecuencia cardiaca > 100 pm y glicemia > 126 mg/dl. Escala Bisap (BUN sérico, estatus mental, SIRS, edad y derrame pleural) y, la modificada Bisap-O que adiciona varios elementos: índice de masa corporal mayor de 25; en la obesidad >30 se describen múltiples posibles mecanismos: aumento de ácidos grasos libres, elevación de citoquinas como el factor de necrosis tumoral alfa e IL-6 y disminución de la movilidad diafragmática; hematocrito elevado (≥44 al ingreso que no desciende en las primeras 24 horas luego de la expansión con soluciones cristaloides), proteína C reactiva >15 mg/L, derrame pleural o infiltrados pulmonares que aparece en las primeras 24 horas, creatinina >2.0 mg/dl, glicemia >250 mg/dl y Apache 0 (Apache-II + índice de masa corporal).
TRATAMIENTO Tratamiento médico. Es importante calmar el dolor, dieta absoluta, hidratación parenteral, antibióticos y otras medidas. Pacientes que presenten una pancreatitis aguda con deterioro clínico, severidad de sus comorbilidades o falla multiorgánica, deben ser trasladados a una Unidad de Cuidados Intensivos. Analgésicos. Se usan analgésicos no opiáceos por vía parenteral; a veces es necesario el uso de narcóticos como meperidina o morfina, 1 mg/4-6 horas. Dieta. En pancreatitis leve, la alimentación oral puede iniciarse cuando alivie el dolor abdominal, aparezcan ruidos hidroaéreos, ausencia de náuseas y
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vómitos y el paciente manifieste apetito, lo cual generalmente ocurre al tercero o cuarto día. Se debe comenzar con líquidos claros y progresivamente agregar alimentos muy blandos sin grasa. Si el paciente presenta pancreatitis severa y permanece de 3-5 días sin alimentación oral, debe iniciarse la nutrición enteral para prevenir complicaciones infecciosas. La nutrición parenteral total debe evitarse, a no ser que se carezca de una vía enteral o no se aporten suficientes calorías. Si el paciente no tiene un íleo importante, resulta menos complicada la alimentación enteral total a través de una sonda yeyunal, aun cuando hay evidencias que la alimentación nasogástrica es más fácil y tan buena como la naso yeyunal. Con la nutrición enteral se reducen costos, hay menos infecciones, no se alteran los electrólitos y se conserva la integridad del intestino. Hidratación parenteral. Se debe indicar una hidratación abundante con 250-500 ml por hora de soluciones cristaloides isotónicas. El manejo intensivo es más eficaz en las primeras 12 a 24 horas; el paciente hipotenso y taquicárdico puede requerir la administración de bolus extras para manejo más rápido. Se prefiere la solución salina 0.9% o Ringer lactato para mantener el volumen intravascular, con registro permanente de la PVC y el gasto urinario (diuresis >0,5 ml/Kg/hora). Algunos autores prefieren el Ringer lactato, porque disminuye el porcentaje de pacientes que desarrollan SIRS en comparación con la solución salina. Generalmente se requieren hasta 6 litros en las primeras 24 horas para disminuir el BUN y mejorar la microcirculación pancreática, hecho que disminuye el riesgo de necrosis e isquemia intestinal, que incrementan la translocación bacteriana. Antibióticos. Son recomendables en caso de infección extrapancreática como colangitis, bacteriemia, infección de catéteres, infecciones urinarias y neumonías. El uso de antibiótico-profilaxis en pacientes con pancreatitis aguda severa o necrosis estéril no aporta beneficios y aumenta el riesgo de una superinfección por hongos. Deben ser iniciados por la sospecha clínica de sepsis mientras llegan los cultivos. Se debe considerar una necrosis infectada o necrosis extrapancreática en aquellos pacientes febriles que no mejoran o se deterioran en los primeros 7 a 10 días de hospitalización. En este grupo de pacientes se puede hacer una punción con aguja fina guiada por TC e iniciar antibioticoterapia de amplio espectro antes de recibir el cultivo y antibiograma. Los gérmenes mas implicados son los gramnegativos y S. aureus. Se recomiendan los antibióticos con buena penetración al tejido pancreático como imipenen-cilastatin, fluoroquinolonas y metronidazol, por 2 a 4 semanas.
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Otras medidas. En caso de náuseas y vómitos se indica prometazina a la dosis de 12,5 a 25 mg EV c/8 horas o los antagonistas 5-HT3 como el ondansetron 4 a 8 mg EV c/8 horas. Protección gástrica con omeprazol 40 mg c/12-24 horas. La hipocalcemia se trata con gluconato de calcio al 10% 10 a 20 ml EV c/4-6 horas. Si la saturación de oxígeno es de 10 cm muy cerca de la superficie del órgano, abombamiento local de la pared abdominal y signos de irritación peritoneal localizado Cuando se ha producido la ruptura a la cavidad pleural (toracocentesis o toracotomía) Cuando hay escasa respuesta y se sospecha ruptura tras 3 a 5 días de tratamiento médico
El drenaje quirúrgico a través de una laparotomía se indica en las siguientes condiciones: a. b. c. d.
Cuando el drenaje percutáneo ha fallado Cuando la lesión se llena reiteradamente a pesar del tratamiento médico o de la aspiración percutánea Cuando el absceso se abre a la cavidad peritoneal u órgano vecino Cuando existe un absceso del lóbulo izquierdo del hígado para prevenir la ruptura al pericardio o mediastino
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ABSCESO HEPÁTICO AMIBIANO
HEPATOPATÍA Y EMBARAZO Virginia Salazar Matos
INTRODUCCIÓN Durante la gestación ocurren una serie de cambios fisiológicos en la mayoría de aparatos y sistemas que en ocasiones simulan una alteración patológica de esos órganos. Desde el punto de vista hepático, las modificaciones más significantes durante el embarazo incluyen la disminución de las proteínas plasmáticas (albúmina) y la duplicación de los valores de la fosfatasa alcalina. Por otra parte, el incremento de algunos factores de la coagulación y el fibrinógeno genera un estado de hipercoagulabilidad. Las principales causas de falla hepática severa durante la gestación son el hígado graso agudo del embarazo, la preeclampsiaeclampsia y el síndrome HELLP. En el embarazo, las enfermedades hepáticas pueden ser consecuencia de procesos inherentes al propio estado de gravidez o enfermedades hepáticas agudas o preexistentes.
ENFERMEDADES HEPÁTICAS INHERENTES AL PROPIO EMBARAZO 1. Hiperemesis gravídica 2. Síndrome preeclampsia-eclampsia 3. Síndrome HELLP 4. Colestasis intrahepática del embarazo 5. Hígado graso agudo del embarazo
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HEPATOPATÍA Y EMBARAZO
ENFERMEDADES HEPÁTICAS AGUDAS Y PREEXISTENTES 1. Hepatitis viral 2. Hepatitis (tóxica, alcohólica) 2. Cirrosis hepática Hiperemesis gravídica. Las náuseas acompañan al embarazo en un 70 a 85% de las gestantes, el vómito alrededor del 50% y solo el 1% hiperemesis gravídica o vómito pernicioso del embarazo. La hiperemesis gravídica se aplica únicamente a la condición de vómitos intratables y trastornos de la nutrición de la embarazada y ocurre frecuentemente durante el primer trimestre de la gestación. Las pacientes son generalmente primigestas, menores de 20 años, con sobrepeso y embarazo múltiple. Cursa con náuseas y vómitos prolongados que originan deshidratación, trastornos hidroelectrolíticos, desnutrición relativa y pérdida de peso (5% o más). Presentan ictericia y alteración de las pruebas hepáticas: la hiperbilirrubinemia, generalmente es menor de 3,5 mg/dl y las aminotransferasas aumentan levemente (menos del triple). La albúmina y el tiempo de protrombina tienden a permanecer normales. El tratamiento consiste en hidratación parenteral, nutrición adecuada y antieméticos como antagonistas de la dopamina (metoclorpramida 10 mg EV cada 6 horas o prometazina 25 mg IM o EV cada 8 horas); vitamina B6 o piridoxina; antihistamínicos (dimenhidrinato, difenhidramina o meclizina) IM o VO cada 6-8 horas. La experiencia en humanos con los antagonistas de serotonina como el ondansetrón, es poca, pero en animales embarazados no se han observado malformaciones. Síndrome preeclampsia-eclampsia. La preeclampsia es una alteración del tejido endotelial, de etiología desconocida que solo desaparece cuando se termina la gestación y ocurre aproximadamente en el 5 a 10% de las embarazadas. La preeclampsia se caracteriza por hipertensión arterial, proteinuria y edema de grado variable; cuando aparecen convulsiones se denomina eclampsia que ocurre en 0,2 a 0,5% de los embarazos. Aunque el 75% de las convulsiones eclámpticas ocurre antes del parto, cerca del 50% se puede presentar en el postparto (primeras 48 horas). El síndrome preeclampsia-eclampsia puede ocurrir a cualquier edad, pero es más común en los extremos de la edad fértil, menores de 20 años y mayores de 35 años, y no tiene una base genética clara, pero parece existir predisposición familiar. Aunque la mortalidad ha ido reduciendo, constituye la causa principal de muerte materna durante el embarazo.
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La disfunción hepática es una manifestación inusual de la preeclampsia leve, sin embargo, el hígado es blanco de lesiones en el 50% de los casos de la preeclampsia severa. La complicación hepática tiende a presentarse en la segunda mitad del embarazo o en el tercer trimestre, y se manifiesta por dolor en epigastrio o cuadrante superior derecho, náuseas y vómitos (40%), ictericia (20%), aumento de peso y edema. Además, existe alteración de las pruebas hepáticas con aumento moderado de las aminotransferasas (50%). Puede cursar con hipertensión arterial por encima de 160/110 mmHg y proteinuria; aunque estos hallazgos de preeclampsia pueden faltar. Se pude complicar con desprendimiento prematuro de la placenta, CID, insuficiencia renal aguda por necrosis tubular aguda, edema pulmonar agudo y SDRA. La ruptura hepática puede ocurrir en el 1% de los casos. Los exámenes que orientan al síndrome HELLP son los siguientes: anemia hemolítica microangiopática con eritrocitos fragmentados (esquistocitos) en frotis de sangre periférica; LDH > 600 U/L, bilirrubina total >1.2 mg/dl, AST > 70 U/L y contaje de plaquetas < 100.000/mm3. Estos pacientes a diferencia de la preeclampsia tienen marcadores inflamatorios elevados: PCR e interleuquinas (1Ra y 6). En el síndrome de HELLP puede utilizarse el sistema de clasificación de Tennessee y el de Mississippi. El de Tennessee incluye: AST >70 U/L, LDH> 600 U/L y plaquetas 40U/L y LDH >600 U/L y: Clase I: plaquetas 50% y/o ulceración >2 mm de profundidad, ipsilateral al infarto. La TC/RM revela cambios de hipodensidad en territorios superficiales, correspondientes a la arteria cerebral ipsilateral. ACV por enfermedad de pequeños vasos, microangiopatía o ACV lacunar. Los criterios clínicos son historia de hipertensión y/o diabetes mellitus y presentación clínica consistente con uno de los síndromes lacunares reconocidos
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(hemiparesia motora pura, hemiparestesia sensitiva pura, ACV sensitivo-motor, hemiparesia atáxica y síndrome de disartria-mano torpe). La angiografía cerebral o duplex carotídeo no demuestra estenosis significativa, estenosis lineal 190 mg/dl. Se deben evaluar las causas secundarias de hiperlipidemia (IB). Se indica terapia con estatinas de alta intensidad (prevención primaria) IIaB. Si luego de ésta terapia la LDL-C persiste > 190, adicionar otro medicamento según riesgo beneficio y preferencias del paciente (IIbC). La reducción de 39 mg/dl de LDL-C con estatinas reduce los eventos cardiovasculares en un 22%. Grupo 3. Diabéticos tipo 2 entre 40-75 años de edad, sin enfermedad cardiovascular clínica, con LDL-C entre 70-189. Iniciar terapia de moderada intensidad (IA) y, de alta intensidad si el riesgo cardiovascular estimado a 10 años es ≥ de 7,5% (IA). Grupo 4. Pacientes entre 40-75 años de edad, no diabéticos, sin enfermedad cardiovascular con LDL-C 70-190 y un riesgo absoluto estimado cardiovascular a 10 años > 7.5% (definido como infarto del miocardio no fatal, muerte de origen coronario, ictus fatal y no fatal). Deben recibir terapia de moderada intensidad (IA).
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Grupos especiales de riesgo: prevención primaria con LDL-C ≥ 160 mg/dl, hiperlipidemias genéticas, antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular prematura con inicio de 25 kg/m2, historia familiar (padres o familiares diabéticos), sedentarismo, infecciones a repetición, particularmente de la piel, antecedentes de intolerancia a la glucosa, DM gestacional, mortinatos o fetos macrosómicos > 4 kg, enfermedad vascular, tensión arterial >140/90 mm de Hg, triglicéridos >250 mg/dl, HDL-colesterol < 35 mg/dl y mujeres con síndrome de ovario poliquístico. La DM se clasifica en tipo 1 y tipo 2. La tipo 2 es precedida por un período de metabolismo anormal de la glucosa clasificado como alteración de la glucemia en ayunas, intolerancia a la glucosa o ambas, también conocido como
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prediabetes. Existen además la DM gestacional y otros estados de hiperglucemia asociados o no a otras enfermedades (Tabla 66). TABLA 66. CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA DE LA DIABETES
I. Diabetes tipo 1 a. Autoinmune b. Idiopática II. Diabetes tipo 2 III. Diabetes gestacional IV. Otros tipos de diabetes a. Defectos genéticos en la función de las células β: MODY 1, MODY 2, MODY 3, MODY 4, MODY 6, MODY 7, diabetes neonatal transitoria y diabetes neonatal permanente entre otras b. Defectos genéticos en la acción de la insulina: leprechaunismo, resistencia a la insulina tipo A y síndrome de Rabson-Mendelhall c. Enfermedades del páncreas exocrino: pancreatitis, pancreatectomía/trauma, neoplasia, fibrosis quística y hemocromatosis d. Endocrinopatías: acromegalia, síndrome de Cushing, glucagonoma, feocromocitoma, hipertiroidismo, somatostatinoma y aldosteronoma e. Inducido por químicos y drogas: pentamidina, ácido nicotínico, glucocorticoides, hormonas tiroideas, diazóxido, agonistas β-adrenérgicos, tiazidas e interferón γ f. Infecciones: rubéola congénita, citomegalovirus g. Formas raras de diabetes autoinmune: síndrome de Stiff-man, anticuerpos anti-receptor de insulina h. Otros trastornos genéticos que a veces se asocian con diabetes: síndromes (Down, Klinefelter, Turner), distrofias miotónica y porfirias. Diabetes tipo 1. También denominada “diabetes autoinmune”, comprende el 5-10% de todos los pacientes diabéticos. Se caracteriza por un comienzo abrupto, es insulinodependiente, tiene tendencia a la cetoacidosis y a un curso lábil o inestable. Se presenta en niños, adolescentes o personas menores de 35 años. La cantidad de insulina endógena es indetectable, se asocia con algunos
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antígenos de histocompatibilidad y anticuerpos antiinsulínicos. La etiología de este tipo de diabetes está relacionada posiblemente a componentes genéticos multifactoriales, alteraciones del sistema inmunológico y ciertos virus como los de la parotiditis, rubéola y Coxsackie. Algunas formas de diabetes tipo 1 se denominan idiopáticas o de etiología desconocida por no detectarse los factores antes mencionado. Diabetes tipo 2. Abarca alrededor del 90-95% de todas las formas de diabetes, está relacionada con un estado de resistencia a la insulina y en ocasiones con su deficiencia. Es de comienzo insidioso, resistente a la cetoacidosis y aparece en la madurez. El 80% de los pacientes responde inicialmente a la dieta y/o a los hipoglucemiantes orales y el resto amerita el uso de insulina. La cantidad de insulina endógena puede ser alta, normal o baja. Es frecuente en personas obesas con antecedentes familiares de diabetes y se asocia a dislipidemias tipo IIb y IV. Intolerancia a la glucosa. Resulta de la incapacidad del organismo para metabolizar los carbohidratos o una carga de glucosa oral debido a resistencia a la insulina, la cual se define como la dificultad de los tejidos periféricos de interactuar con la insulina y permitir su acción hipoglucemiante. Un tercio de los pacientes se hace diabético con el tiempo y en líneas generales tiene mayor riesgo de desarrollar micro o macroangiopatía que la población general. Se acompaña con frecuencia de obesidad, hiperinsulinemia y, dislipidemias, particularmente con un perfil aterogénico (aumento de triglicéridos y LDL-C con HDL-Colesterol bajo). Presentan glucemias en ayunas entre 100 y 126 mg/dl llamada alteración de la glucemia en ayunas o una prueba de tolerancia a la glucosa a las dos horas con valores de glucemia entre 140 y 200 mg/dl, denominada intolerancia a la glucosa. Estos pacientes deben ser controlados estrictamente con reducción de carbohidratos refinados, disminución de peso en caso de obesidad y hacer ejercicios físicos. Diabetes gestacional. Se define como cualquier grado de intolerancia a la glucosa que se inicia o se descubra durante el embarazo, independientemente de si se controla con modificaciones dietéticas, se emplee insulina para su tratamiento o si la condición persista tras el embarazo. Es una alteración diferente a la mujer diabética que sale embarazada, aunque en ambos casos se trata de embarazos de alto riesgo que ameritan un tratamiento estricto. Asociaciones internacionales recomiendan hacer un despistaje a aquellas mujeres de alto riesgo en su primera visita prenatal utilizando los criterios convencionales para el diagnóstico de diabetes pregestacional. Su importancia radica en las posibles
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complicaciones crónicas que la paciente pueda sufrir y que influyan sobre el embarazo y el feto, a diferencia de una diabetes que aparezca durante la gestación. Síndromes de resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina se debe a una alteración no definida en la vía de su señalización. Comprenden varios desórdenes uno de los cuales es el síndrome metabólico que incluye, además de la resistencia a la insulina, hipertensión arterial, HDL-C bajo, triglicéridos elevados, obesidad central o abdominal, prediabetes o DM tipo 2 y enfermedad cardiovascular acelerada. Otras patologías asociadas a resistencia a la insulina son los enfermos con acantosis nigricans, pacientes con signos de hiperandrogenismo y el síndrome de ovarios poliquísticos. Las cifras de insulinemia basal en el adulto oscilan entre 5-20 μU/ml. Aunque no existen valores aprobados por consensos internacionales para hablar de hiperinsulinemia se puede sospechar su existencia en pacientes con síntomas sugestivos de hipoglucemia, denominada hipoglucemia reactiva, posterior a la ingesta de cargas altas de carbohidratos refinados. Al hacerles la curva de tolerancia glucosada con 75 g de glucosa se puede implementar la medición de los niveles de insulina y son sugestivos de hiperinsulinemia los siguientes valores: Ayunas = > 12 μU/ml Postcarga a la hora = > 100 μU/ml y, a las 2 horas = > 60 μU/ml El índice HOMA (Homeostasis Model Assesment) se ha usado como modelo matemático computarizado para medir la relación entre insulina y glucosa y así poder predecir el estado de disfunción de las células β-pancreáticas y, por ende, la insulinorresistencia. Este método está en desuso debido al alto coeficiente de variabilidad que presenta (31%), de manera que lo hace poco confiable en la práctica clínica, sin embargo, su uso sigue vigente para fines de investigación. Su cálculo se hace a través de la siguiente fórmula e interpretación: Insulinemia basal (μU/ml) x glucemia basal (mg/dl) ÷ 405 Valor normal= < 2. Insulinorresistencia = > 2,5. Ejemplo: insulina basal= 23 μU/ml, glucemia basal= 75 mg/dl. 23 x 75 ÷ 405= 4,25
DIAGNÓSTICO El hallazgo de una hiperglucemia se hace en forma casual en un gran número de pacientes; sin embargo, se considera que dos o más de los siguientes criterios confirman el diagnóstico de diabetes mellitus.
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1. Síntomas clásicos de diabetes (poliuria, polidipsia y pérdida de peso inexplicable) y una glucemia casual igual o mayor de 200 mg/dl (11,1 mmol/L). Se considera una glucemia casual aquella obtenida en cualquier momento del día sin tener en cuenta el tiempo transcurrido desde la última comida 2. Glucemia en ayunas igual o mayor de 126 mg/dl (7 mmol/L). Se entiende por ayuno un período de 8 horas sin ingerir alimentos. La glucemia en ayunas es la prueba preferida para el diagnóstico de diabetes mellitus 3. Glucemia igual o mayor de 200 mg/dl (11,1 mmol/L) a las dos horas, con la prueba de tolerancia oral a la glucosa 4. HbA1c ≥ 6.5%. El método de análisis de la muestra debe estar estandarizado siguiendo el método del DCCT (Diabetes Control and Complication Trials). Si no existen síntomas típicos de diabetes o una hiperglucemia importante ni ha ocurrido una descompensación metabólica aguda, cualquiera de los tres métodos señalados debe ser repetido posteriormente para confirmar el diagnóstico. La prueba de tolerancia a la glucosa por vía oral no es recomendada para el uso clínico ordinario, sin embargo, este método diagnóstico puede ser requerido en la evaluación de pacientes con alteración de la glucemia en ayunas o cuando persiste la sospecha de diabetes a pesar de una glucemia en ayunas normal o en la evaluación postparto de una mujer que ha presentado una diabetes gestacional. PRUEBA DE TOLERANCIA GLUCOSADA ORAL. No debe hacerse en personas cuya glucemia en ayunas sea igual o mayor de 126 mg/dl o una glucemia al azar (a cualquier hora del día) igual o mayor de 200 mg/dl. La carga es con 75 g de glucosa anhidra diluida en 300 ml de agua y debe ingerirse durante 5 minutos. Para su correcta ejecución deben cumplirse las siguientes condiciones: ayuno de 8 horas, evitar las restricciones dietéticas tres días antes de la prueba (comer lo de siempre y de todo), no cambiar la actividad física, no hacer la prueba en presencia de infección o enfermedad intercurrente, omitir los medicamentos que puedan alterar las cifras de glucemia, no fumar durante la prueba y permanecer sentado durante ella. Las determinaciones de glucemia se hacen con el paciente en ayunas y a las dos horas después de haber ingerido la carga de glucosa. Esta prueba se considera actualmente el estándar de oro para evaluar las otras pruebas diagnósticas de DM, no obstante, debido a su duración, costo, incomodidad para llevarla a cabo y las variaciones en la reproducibilidad, tiene limitaciones para su empleo en estudios poblacionales, en los cuales se ha preferido la glucemia en
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ayunas como método diagnóstico. La utilización de una u otra prueba se deja a discreción del médico tratante, quien debe tomar en cuenta las pruebas disponibles en su medio, así como el tipo de paciente a quien se la aplica. La curva de tolerancia a la glucosa permite dilucidar ciertas situaciones cuando la glucemia en ayunas no sobrepasa los 126 mg/dl. Los resultados que se pueden obtener son los siguientes: -
Normal. Cifras de glucemia a las dos horas 200 mg/dl (11,1 mmol/L).
Diagnóstico de DM gestacional (DMG). En la primera visita prenatal debe evaluarse el riesgo de DMG, si bien se debe hacer un despistaje universal con medición de glucemia en ayunas es importante identificar aquellas pacientes con alto riesgo de desarrollar DMG como obesidad, historia personal de DMG, glucosuria, antecedentes de complicaciones obstétricas o historia familiar de DM (primer grado de consanguinidad). Si estas mujeres con alto riesgo no presentan DMG en la evaluación inicial, deben ser reevaluadas entre las semanas 24 y 28 de la gestación. Actualmente se aceptan dos métodos de despistaje, de 1 y 2 pasos recomendados por la Asociación Americana de Diabetes ADA (Tablas 67 y 68). 1. Método de un solo paso. Se administra 75 g de glucosa anhidra en mujeres sin diagnóstico conocido de DM. La prueba se hace en la mañana después de un ayuno de al menos 8 horas. El diagnóstico de DMG se hace cuando se exceden cualquiera de los siguientes puntos. TABLA 67. DIAGNÓSTICO DE DMG CON CARGA ORAL DE 75 G DE GLUCOSA (1 SOLO PASO)
mg/dl
mmol/L
Ayunas
>92
5,1
1 hora
>180
10,0
2 horas
>153
8,5
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2. Método de dos pasos. Es una alternativa propuesta en la que se da una carga de 50 g de glucosa oral (sin ayuno previo) y se determina la glucemia a la hora; si la embarazada presenta una glucemia a la hora de ≥ a 140 mg/dl, se procede a dar un segundo paso con carga de 100 g de glucosa oral (con ayuno previo de al menos 8 horas). Cuando se usa el procedimiento de dos pasos, un valor de glucemia igual o mayor de 140 mg/dl a las tres horas identifica alrededor del 80% de las embarazadas con DMG; este porcentaje aumenta a 90% si se usa un umbral igual o mayor de 130 mg/dl. El diagnóstico se hace cuando al menos dos valores se encuentran por encima de los puntos de corte establecidos en la tabla 68. TABLA 68. DIAGNÓSTICO DE DMG CON CARGA ORAL DE 100 G DE GLUCOSA (EN 2 PASOS)
Carga de 100 g de glucosa Ayunas
mg/dl
mmol/L
95
5,3
1 hora
180
10,0
2 horas 3 horas
155 140
8,6 7,8
Estrategias para la detección y diagnóstico de los trastornos hiperglucémicos durante el embarazo Primera visita prenatal. Medir glucemia plasmática en ayunas o glucemia aleatoria y la HBA1c 1. Si los resultados indican DM, seguimiento y tratamiento igual que a una DM preexistente 2. Si los resultados no indican DM pero la glucemia en ayunas es > de 92 mg/ dl, pero < de 126 mg/dl, se diagnostica como DMG 3. Si la glucemia en ayunas es menor de 92 mg/dl, debe practicarse una PTGO con 75 g de glucosa entre las semanas 24-28 del embarazo 3. Practicar una glucemia en ayunas postparto (2-6 semanas). Se recomienda repetir una PTGO si la paciente ha tenido DMG 4. Las mujeres con DMG deben ser reevaluadas 6 semanas después del parto para reclasificarlas con respecto al diagnóstico de diabetes, y deben ser se-
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guidas posteriormente para investigar el desarrollo de diabetes o prediabetes con pruebas de despistaje al menos cada 3 años de por vida.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Muchos pacientes diabéticos adultos son asintomáticos, sin embargo, cuando las manifestaciones clínicas se hacen evidentes son notables polidipsia, poliuria, polifagia y pérdida de peso inexplicable. En la piel y mucosas se producen piodermitis, furúnculos, ántrax, candidiasis, necrobiosis, xantomas, intertrigo, úlceras de miembros inferiores, vulvovaginitis, balanitis, atrofia de los alvéolos dentarios, gingivitis, piorrea y paraodontosis. En el aparato digestivo son frecuentes diarreas, síndrome de malabsorción, gastroparesia y esteatosis hepática. Hay alteraciones inmunológicas con predisposición a infección urinaria, septicemias y tuberculosis. Las complicaciones de la DM pueden ser clasificadas en agudas (cetoacidosis diabética, síndrome hiperosmolar no cetósico y el coma hipoglucémico) y crónicas como la macroangiopatía, microangiopatía (retinopatía, nefropatía y neuropatía diabética). La macroangiopatía se describe con gran frecuencia en las arterias de los miembros inferiores (pie diabético), corazón y cerebro; se evidencia por gangrena de los miembros inferiores, infarto del miocardio precoz e ictus cerebrovasculares. La microangiopatía se caracteriza por alteraciones tempranas y severas de las arterias de la retina y el riñón. Cetoacidosis diabética. Aunque puede ocurrir en cualquier paciente diabético, es más frecuente en la edad infantojuvenil y suele ser la forma de aparición más frecuente de la diabetes tipo 1. Se desencadena frecuentemente por la administración inadecuada de insulina o resistencia a ella, infecciones, embarazo, traumatismo, cirugía, pancreatitis aguda o sencillamente desconocimiento previo de la enfermedad. La mortalidad alcanza un 10%. La descompensación puede ir desde un ligero trastorno metabólico hasta el coma y la muerte. Las manifestaciones clínicas consisten en polidipsia, poliuria (en las fases iniciales); posteriormente, oliguria, anorexia, náuseas, vómitos, dolores abdominales y trastornos de conciencia, que pueden ir desde la obnubilación hasta el coma profundo. El paciente presenta un estado de deshidratación severa y acidosis metabólica importante debido a la formación exagerada de cuerpos cetónicos, lo que conduce a taquicardia, hipotensión arterial, aliento cetónico y aumento de la profundidad y frecuencia respiratoria (respiración de Kussmaul). Los criterios diagnósticos
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para hablar de cetoacidosis en el adulto incluyen glucemia > 250 mg/dl, acidemia con pH arterial < 7.30 y bicarbonato sérico < 15 mEq/L; otros exámenes de laboratorio, además, revelan glucosuria, cetonemia, cetonuria y leucocitosis con neutrofilia, sobre todo si existe alguna infección y aumento del hematócrito por hemoconcentración. Síndrome hiperosmolar no cetósico. Se observa en los pacientes con diabetes tipo 2 y tiene una mortalidad del 10 al 40%. Suele presentarse en ancianos cuyo mecanismo de la sed está alterado o el acceso de líquidos está restringido, así como el inicio de diabéticos tipo 2, que desconocen su enfermedad. Puede haber un evento precipitante como infecciones o infarto del miocardio. A las causas descritas en la cetoacidosis se asocia un déficit relativo de insulina que lleva a una gran pérdida de líquido extracelular con diuresis osmótica por la marcada hiperglucemia (hasta 1.000 mg/dl). El déficit de agua suele ser mucho mayor que el observado en la cetoacidosis, alrededor de los 10 litros. Cursa con polidipsia, poliuria, trastornos de conciencia e isquemia cerebral focal (hemiparesia, hemianopsia y afasia), deshidratación mucho más marcada que en la cetoacidosis y aumento de la osmolaridad del plasma sin cetoacidosis. De manera que los criterios diagnósticos para esta entidad son glucemia > 600 mg/dl, ph arterial < 7.3, bicarbonato >18 mEq/L, osmolaridad > 320 mOsm/kg y ausencia o mínima evidencia de cuerpos cetónicos. Coma hipoglicémico. Es ocasionado por una disminución importante y repentina de la glucemia por debajo de 40 mg/dl. Es consecuencia del uso excesivo de insulina, hipoglucemiantes orales, falta de ingestión de alimentos, actividad física excesiva, presencia de vómitos, diarreas o uso exagerado de alcohol. La hipoglucemia puede ser transitoria, caracterizada por abulia, astenia, cefalea, incoherencia, somnolencia y/o agitación psicomotriz, confusión, diplopía, palpitaciones, taquicardia, temblores, sudoración fría y convulsiones; o puede ser prolongada, con pérdida del conocimiento y coma persistente. Muchas veces es difícil diferenciarlo de un accidente cerebrovascular, etilismo agudo o sobredosis medicamentosa. Por esta razón, el paciente debe aprender a reconocer prontamente los síntomas de hipoglucemia e ingerir de inmediato alimentos dulces. La determinación de la glucemia confirma el diagnóstico.
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DIABETES MELLITUS
Pie diabético. Se debe fundamentalmente a la neuropatía y a la ateroesclerosis obstructiva severa y precoz de las grandes arterias de las extremidades inferiores. Más del 50% de las amputaciones no traumáticas son directamente atribuibles a la diabetes. La enfermedad arterial periférica de los miembros inferiores se caracteriza por claudicación intermitente, disminución o ausencia de los pulsos arteriales (dorsal pedio y tibial posterior), trastornos tróficos de la piel y faneras (uñas y pelos) y anomalías ortopédicas como deformidades del arco, dedos en forma de martillo o en garra y hallux valgus. Se manifiesta por gangrena, que conduce frecuentemente al “pie diabético” y a la amputación de los miembros inferiores. Es importante evaluar la textura y fragilidad de la piel, la existencia de lesiones micóticas, callosidades, úlceras o heridas. La presencia de pulsos puede ser engañosa porque las arterias de los diabéticos usualmente son rígidas y pueden pulsar a pesar de un fl ujo sanguíneo mínimo. El rubor pendiente y el retardo en el llenado capilar de los dedos son indicadores de disminución del flujo sanguíneo. El flujo venoso también está comprometido en los diabéticos (usualmente debido a un deterioro de las válvulas) y puede contribuir a la formación de úlceras por estasis venoso (úlcera varicosa). Un examen neurológico detallado debe incluir la evaluación de la sensibilidad con un monofilamento de nylon de 10 gramos (monofilamento de Semmes-Weinstein), determinación de la sensibilidad vibratoria, tacto y sentido de posición. El pie diabético puede comenzar con una neuropatía sensorial que conduce a la falta de detección temprana de un traumatismo o una úlcera por deformidad del pié, que a su vez puede ser debida a la falta de propiocepción y distribución inadecuada del peso. El uso impropio del calzado es un problema común, especialmente zapatos apretados y tacones altos. El tamaño del zapato puede aumentar con la edad, especialmente si se aplana el arco del pie hacia fuera, y el área que cubre los dedos debe ser más ancha para evitar la presión sobre ellos. El paciente y su familia deben ser educados en el examen de los pies. La recomendación actual es que todo paciente diabético sea evaluado por un especialista del pie (podiatra, endocrinólogo podiatra, traumatólogo o cirujano vascular), el examen del pie debe ser meticuloso en todas las consultas y debe hacerse al menos una vez al año. El trauma sobre los pies tiende a sanar pobremente y progresar a la úlcera y gangrena, tal como define la clasificación de Wagner (Fig. 16).
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Grade 0: Ausencia de úlceras en un pie de alto riesgo; callos gruesos, cabezas metatarsianas prominentes, dedos en garra, deformidades óseas Grade 1: Úlcera superficial que compromete todo el espesor de la piel pero no tejidos subyacentes Grade 2: Úlcera profunda, penetrando hasta ligamentos y músculos pero no compromete el hueso ni haya formación de abscesos. Generalmente infectada. Grade 3: Úlcera profunda con celulitis o formación de abscesos malolientes; casi siempre con osteomielitis. Grade 4: Gangrena localizada (necrosis de parte del pie) Grade 5: Gangrena extensa que compromete todo el pie y manifestaciones sistémicas.
FIGURA 16. REPRESENTACIÓN ESQUEMÁTICA DE LA CLASIFICACIÓN DE WAGNER
Retinopatía diabética. Aproximadamente el 25% de los diabéticos tipo 1 tienen algún grado de retinopatía a los 5 años del diagnóstico, con un incremento hasta un 80% después de los 15 años con la enfermedad. Esta retinopatía sigue siendo la primera causa de ceguera en el mundo; ocurre en el 50% de los diabéticos con más de 20 años de evolución y parece estar relacionada con su mal control. Se solía considerar que una vez establecida la retinopatía, a pesar de un buen control glucémico su progresión no se detiene, sin embargo, un control estricto ha demostrado aminorar la progresión hasta en un 80% e inclusive retardar su aparición clínica. En prevención primaria se recomienda la evaluación anual del paciente diabético y debe incluir un buen fondo de ojo.
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La retinopatía diabética es más frecuente y severa en los diabéticos tipo 1 y es la principal causa de ceguera mundial durante la edad laboral. Clínicamente se producen fosfenos, déficit del campo visual, ceguera, iritis, rubeosis y catarata. Comienza por anormalidades microvasculares como microaneurismas, hemorragias intrarretinianas, exudados algodonosos y edema macular, alteraciones que representan el incremento de la permeabilidad capilar y estasis del flujo axoplásmico por isquemia de la capa de fibras nerviosas. A medida que avanza la enfermedad se produce una pérdida progresiva de la permeabilidad de los pequeños vasos con isquemia retiniana. Los microaneurismas y la disminución del calibre arterial representan la manifestación clínica más temprana y fácil de reconocer de la retinopatía diabética y su presencia tiene un valor predictivo para la progresión del daño visual. Al avanzar la enfermedad se produce proliferación de nuevos vasos, estimulados por la isquemia, y se ubican en el disco óptico o en la retina periférica; estos neovasos son muy susceptibles de romperse y producir sangrado prerretiniano y vítreo. Seguidamente ocurre fibrosis y retracción, que puede ocasionar desprendimiento de la retina o hemorragia severa del vítreo. La proliferación vascular puede extenderse hacia el iris o al área trabecular de drenaje del humor acuoso y producir glaucoma neovascular. En resumen, la retinopatía diabética puede ser clasificada así: sin daño aparente (no se observan anormalidades), retinopatía no proliferativa leve (microaneurismas), retinopatía no proliferativa moderada (microaneurismas y otros hallazgos, sin ser severa), retinopatía no proliferativa severa (se puede conseguir más de 20 hemorragias intrarretinianas en cada cuadrante o venas varicosas en dos o más cuadrantes o anormalidades microvasculares intrarretinianas prominentes) y retinopatía proliferativa, con uno o más de los siguientes hallazgos: neovascularización retinal, hemorragia vítrea o hemorragia prerretiniana. Nefropatía diabética. Se estima que hasta un 40% de los pacientes diabéticos desarrolla algún grado de nefropatía. La mayoría de los diabéticos tipo 1 progresa a la enfermedad renal crónica; se estima que un 25 a 40% de ellos desarrolla nefropatía diabética, cifra similar se calcula para los de tipo 2 si se considera que más del 20% de estos últimos presenta daño renal para el momento del diagnóstico. Alrededor del 25% de los pacientes que ingresa anualmente al programa de diálisis y trasplante por enfermedad renal crónica son diabéticos. Más del 80% de los pacientes diabéticos que se encuentra registrado en los programas de diálisis en países desarrollados como Estados Unidos, es diabético tipo 2. La causa fundamental es la glomeruloesclerosis diabética, pero son
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proclives a otros daños como pielonefritis crónica, necrosis papilar y uropatía obstructiva por vejiga neurogénica. La nefropatía diabética se caracteriza clínicamente por proteinuria, hipertensión arterial y, en última instancia, por enfermedad renal crónica; generalmente se asocia a insuficiencia cardíaca crónica, retinopatía y enfermedad macrovascular progresiva. Histopatológicamente hay un gran acúmulo de matriz extracelular, lo cual resulta en una expansión del mesangio y ensanchamiento de la pared de los capilares glomerulares por engrosamiento de la membrana basal glomerular. Esta expansión acelular del mesangio tiende a afectar en forma global todos los glomérulos y se denomina glomeruloesclerosis mesangial intercapilar. Las lesiones nodulares intercapilares (ácido-Schiff positivo) son conocidas como lesiones de Kimmelstiel-Wilson, altamente específicas de la nefropatía diabética, y se ven fundamentalmente en la DM tipo 1. También se han descrito cambios histológicos tubulares, entre las cuales destacan engrosamiento de la membrana basal tubular, hiperplasia e hipertrofia tubular, acumulación de cuerpos lisosomales y atrofia progresiva. Las características clínicas y de laboratorio de la nefropatía diabética han sido agrupadas en 5 estadios o etapas, con un tiempo de evolución determinado que puede acelerarse por abandono de los hábitos higiénico-dietéticos, descuido del tratamiento farmacológico y enfermedades intercurrentes. Estadio I. Nefropatía diabética oculta (fase de hiperfiltración). Está presente en el momento del diagnóstico; no hay síntomas ni signos de glomerulopatía ni existe microalbuminuria. Se caracteriza por un aumento de la presión capilar glomerular que se traduce en un estado de hiperfiltración. Estadio II. Nefropatía silente (fase silenciosa). Se caracteriza por cambios estructurales importantes en el glomérulo como expansión del mesangio y engrosamiento de la membrana basal glomerular, sin embargo, desde el punto de vista clínico, la función renal está conservada y no se evidencia proteinuria. Ya en esta fase, los riñones pueden encontrarse aumentados al ultrasonido, y si bien el mecanismo no está del todo dilucidado, se considera que la hipertrofia tubular que se va generando podría contribuir, ya que los túbulos renales constituyen más del 90% del peso del riñón. Estadio III. Nefropatía diabética incipiente (fase de microalbuminuria). Está presente entre los 5 a 15 primeros años del diagnóstico, particularmente en DM1. Los pacientes ya presentan microalbuminuria: 20-200 μg/min o 30-300
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mg/24 horas, y en una muestra aislada de orina, la relación albúmina/creatinina urinaria se encuentra entre 30-300 mg/g. Aparece hipertensión arterial sistémica y se pierde su descenso nocturno normal. La fase III ha demostrado ser revertida con el control intensivo de glucemia, dislipidemia e hipertensión arterial. Estadio IV. Nefropatía establecida (fase de macroalbuminuria). Aparece alrededor de 10 a 15 años del diagnóstico de la diabetes. Se caracteriza por proteinuria >200 μg/min o >300 mg/24 horas y la relación albúmina/creatinina urinaria es >300 mg/g. La hipertensión arterial y la proteinuria se agravan haciéndose evidente el deterioro de la filtración glomerular, que en el caso de no ser tratada puede llegar a disminuir entre 5 a 10 ml/min/año. Estadio V. Nefropatía urémica. Por ser la fase final requiere terapia de reemplazo renal, bien sea con algún tipo de diálisis o trasplante renal. Se caracteriza por retención de azoados y puede cursar con síndrome nefrótico; la filtración glomerular se encuentra por debajo de 15 ml/min. Aparece edema importante e hipoproteinemia. Simultáneamente se presenta microangiopatía expresada clínicamente como retinopatía y neuropatía. Esta etapa se ve agravada cuando se produce la neuropatía autonómica que causa retención urinaria por el desarrollo de una vejiga neurogénica. Neuropatía diabética. La DM es la causa de neuropatía periférica más frecuente en el mundo. Aproximadamente dos tercios de los pacientes diabéticos presenta neuropatía que aumenta al avanzar la enfermedad; el control glucémico adecuado se ha relacionado con un retardo en la aparición o progresión del daño neuropático. La patogenia de esta neuropatía es multifactorial y no totalmente conocida. La hiperglucemia crónica persistente es el desencadenante de la activación de la enzima aldosa reductasa, alteración de la vía de los polioles y formación de productos finales de la glicación proteica. Además, se ha demostrado la disfunción endotelial con incremento de radicales libres y su consecuencia sobre la insuficiencia vascular. Igualmente hay un trastorno del trasporte axonal y deterioro de las relaciones neurotróficas normales entre las terminaciones periféricas y las células ganglionares (se pierden las fibras mielínica y amielínicas). También se han involucrado factores inmunológicos en su patogenia. La neuropatía diabética compromete los nervios somáticos y autónomos (nervios de las extremidades inferiores, pares craneales y nervios de los aparatos digestivo y genitourinario). La prevalencia de esta entidad varía enormemente; se ha
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estimado que alrededor de un 50 a 75% de las amputaciones no traumáticas se atribuye a la neuropatía diabética. En líneas generales, esta neuropatía se agrupa en neuropatía subclínica, clínica difusa y síndromes focales. La neuropatía subclínica se diagnostica a través de pruebas que demuestren la disminución en la conducción nerviosa, lo cual constituye el paso más importante para la detección temprana de esta terrible complicación. La neuropatía difusa afecta los nervios somáticos de los miembros inferiores, se caracteriza por dolores neuropáticos, calambres nocturnos, parestesias e hiperestesias, que se alivian con la deambulación; además, marcha atáxica, alteraciones de la sudoración, arreflexia osteotendinosa, disminución de la sensibilidad táctil, térmica y dolorosa, anestesia, atrofia muscular y malperforante plantar; además, parálisis facial y nervios oculomotores (oftalmoplejía). Las lesiones autonómicas viscerales incluyen diarreas nocturnas por la enteropatía y/o neuropatía, vómitos por la gastroparesia, atonía de la vesícula biliar, retención crónica de orina por la vejiga neurogénica, impotencia sexual, eyaculación retrógrada, hipotensión arterial postural e infarto del miocardio no doloroso.
TRATAMIENTO La DM no tiene tratamiento curativo, y aun cuando el médico se esmere en su control, tropezará con la inadecuada colaboración de un gran número de pacientes debido a su deficiente educación, su poca conciencia de la enfermedad, su negación y su mermada autoestima. Es una enfermedad costosa por el predominio proteico de la dieta, los hipoglucemiantes orales, la insulina y los controles periódicos de por vida de la HbA1c y glucemia, ya sea en sangre venosa o capilar. Además del costo para los países por las incapacidades que conlleva a la larga en edades aún productivas de la vida. Todo esto provoca frustraciones que se agravan por las temidas complicaciones que amenazan la estabilidad y la vida del paciente. El tratamiento se basa en cuatro pilares fundamentales: educación del paciente y la familia, ejercicio físico, dieta, hipoglucemiantes orales e insulina. El mantenimiento de una glucemia en ayunas < 130 mg/dl% es el objetivo ideal para prevenir las complicaciones tardías de la diabetes, ya que todos los estudios emblemáticos sobre este aspecto han demostrado la relación directa entre el desarrollo de complicaciones crónicas y los niveles de glucemia sostenidos en el tiempo. El paciente debe estar libre de síntomas, con buena capacidad físico-psíquica, adecuado peso corporal, normotenso, sin cetonemia,
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normolipémico, con mínimas lesiones vasculares y alejado del uso del tabaco y abuso del alcohol (Tabla 69). TABLA 69. METAS DE UN BUEN CONTROL DIABÉTICO SEGÚN LA AMERICAN DIABETES ASSOCIATION (ADA 2014)
Ausencia de síntomas de hiper o hipoglucemia Peso corporal y circunferencia abdominal normal Hemoglobina glucosilada < 7% Glucemia preprandial entre 70-130 mg/dl* Glucemia postprandial (1-2 horas) < 180 mg/dl Colesterol total 50 mg/dl en mujeres Triglicéridos < 150 mg/dl *Se considera hipoglucemia en el paciente diabético cifras por debajo de 70 mg/dl. Si un paciente refiere síntomas de hipoglucemia con glucemias en 90 mg/dl, por ejemplo, quiere decir que es un paciente mal controlado cuyo organismo está acostumbrado a niveles glucémicos altos de forma sostenida y, por tanto no tolera, la normoglucemia.
EJERCICIO FÍSICO. El ejercicio físico reduce la glucemia por aumento de su utilización periférica, hecho que disminuye la resistencia a la insulina. La intensidad y frecuencia del trabajo muscular mejora la situación metabólica y diminuye los requerimientos de insulina o hipoglucemiantes orales. En general, se programa la ejecución progresiva de ejercicios aeróbicos, al menos 150 min por semana, repartidos en 3 sesiones de 50 min de ejercicio continuo y vigoroso en días alternos. No debe sobrepasarse la frecuencia cardiaca máxima (220 menos la edad del individuo). Si el paciente no tiene retinopatía proliferativa o hipertensión arterial descontrolada, pueden indicarse ejercicios moderados de resistencia (isométricos) al menos dos veces por semana, los cuales también han demostrado beneficio en el control glucémico. Si el paciente tiene más de 35 años o ha sufrido DM por más de 10 años, es conveniente una evaluación cardiovascular con prueba de esfuerzo antes de iniciar el programa de ejercicios DIETA. No existe una dieta estándar ideal para todos los diabéticos. Debe ser personalizada, lo que pone de manifiesto el protagonismo que tiene la educación nutricional en el manejo de estos pacientes. Para la ADA son aceptables distintos patrones dietéticos, siempre con un contenido graso
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cardiosaludable, muy pocos alimentos procesados ricos en nutrientes y bajos en sodio. Un plan alimentario dirigido al control adecuado del peso y la glucemia es recomendación tipo A para todo diabético debido a los beneficios que se traducen en mejoría de la calidad de vida, disminución del requerimiento de medicamentos y reducción de complicaciones crónicas. La dieta debe poseer un contenido calórico en relación con el peso ideal y la actividad física. Debe contener por comida principal un 20-30% de proteínas, 45-50% de carbohidratos complejos y 30% de grasas. Además, la dieta tiene que ser rica en fibras, con suficientes vitaminas y minerales. Deben prohibirse absolutamente los carbohidratos refinados como el azúcar, caramelos, dulces, chocolates, miel de abejas, mermeladas, jarabes, bombones, leche condensada, dátiles, ciruelas pasas, galletas dulces o rellenas, bebidas gaseosas, jugos o helados endulzados con azúcar, atoles, cerveza, vinos y licores en general. Es conveniente efectuar las tres comidas principales y dos o tres meriendas ligeras (aproximadamente 15 g de carbohidratos por merienda) a media mañana, media tarde y antes de acostarse. Con este régimen se reduce la sobrecarga del páncreas por las comidas principales muy copiosas y las hipoglucemias, sobre todo si el paciente recibe insulina, así como también se evita el ayuno prolongado que desencadena la gluconeogénesis, con la consecuente hiperglucemia endógena. Estos cálculos se deben individualizar para cada paciente y la tendencia actual es que el enfermo calcule menos y aprenda las proporciones y grupos de alimentos de manera que la adherencia a la dieta sea mayor y no se sienta tan abrumado. Los requerimientos calóricos dependen de la actividad física del paciente: 20 calorías por Kg es ideal para actividades ligeras (ejecutivos, intelectuales, secretarias y vendedoras del comercio); 25 calorías por Kg para actividades moderadas (médicos, estudiantes, maestros, amas de casa y choferes) y, finalmente, 30 a 40 calorías por Kg para actividades fuertes (albañiles, plomeros, pintores, electricistas y los jóvenes entre 13 y 20 años de edad). Para una dieta balanceada se usa el régimen de alimentos equivalentes que pueden intercambiarse entre sí, comprenden seis grupos y son del dominio del nutricionista. Puede añadirse moderadamente café y té sin azúcar, bebidas gaseosas endulzadas con nutrasweet, gelatina ligera sin azúcar, canela, mostaza, pimienta, cominos, vainilla y vinagre. En cuanto a edulcorantes, la FDA aprueba el uso de sacarina, sucralosa, aspartame y acesulfame. Se ha encontrado evidencia de que si bien la fructosa produce una respuesta postprandial glicémica menor, esta presenta cierto efecto hiperlipemiante por lo que su uso no se recomienda en diabéticos.
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HIPOGLUCEMIANTES ORALES. Se usan en los diabéticos tipo 2 cuando la dieta y el ejercicio han fallado para un óptimo control de la glucemia. Con estos medicamentos se intenta mantener el paciente normoglucémico, HbA1c 3,5 y de 10% de células inmaduras (cayados) en sangre periférica. Cuando el síndrome de respuesta inflamatoria es el resultado de un proceso infeccioso demostrado se utiliza el término sepsis. II. Sepsis. Se caracteriza por la presencia de un estado de sepsis, disfunción orgánica y alteraciones de la perfusión tisular (acidosis láctica, oligoanuria, alteraciones del estado mental e hipotensión arterial). Esta condición responde por lo general a la administración adecuada de líquidos.
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III. Choque séptico. Es considerado un subgrupo de la sepsis severa. Se define como un estado de sepsis que induce hipotensión persistente a pesar de la adecuada reposición de líquidos, presencia de hipoperfusión tisular sistémica y disfunción de órganos. En esta etapa se requiere el uso de drogas vasoactivas. IV. Síndrome de disfunción de múltiples órganos. Alteración de la función de más de 2-3 órganos: hígado, riñón y corazón, en un paciente séptico grave en el que la homeostasia no puede ser mantenida sin intervención; además, puede afectar SNC y el pulmón (SDRA).
DIAGNÓSTICO El diagnóstico se basa en la valoración clínica del paciente mediante la anamnesis y el examen físico meticuloso y ordenado. Es importante detectar el foco de infección primario (piel, pulmón, aparato digestivo, sistema nervioso central) para sustentar el diagnóstico de sepsis, de lo contrario, solo se plantea un SRIS. Los estudios paraclínicos incluyen gases arteriales, electrolitos, recuento diferencial, contaje plaquetario, tiempos de coagulación, urea, creatinina, glicemia, funcionalismo hepático (aminotransferasas, bilirrubina total y fraccionada, proteínas totales y fraccionadas). Los marcadores de infección son útiles, como la VSAG, PCR y la procalcitonina (VN= 8cmH2O (> 12 cmH2O si está con ventilación mecánica), presión arterial media >65mmHg, flujo urinario >0,5ml/Kg/h. La transfusión sanguínea solo se utiliza cuando hay hemorragias con descenso del hematocrito y el plasma en quemaduras. Medicamentos vasoactivos. Se recomienda su uso con la finalidad de mantener la presión arterial media >65 mmHg; las drogas de elección son dopamina y norepinefrina a través de una vena central. 1. Dopamina. Es un precursor inmediato de la noradrenalina que aumenta la contractibilidad cardíaca con vasoconstricción periférica, pero con vasodilatación de las arterias renales y mesentéricas. Dosis: 5-15 μg/kg/min; adrenalina 1-10 μg/min; noradrenalina 1-30 μg/min; fenilefrina 40-180 μg/ min o vasopresina 0,01-0,04 U/min. 2. Norepinefrina: aumenta tanto la resistencia vascular periférica como el gasto cardíaco por un efecto inotrópico y cronotrópico positivo. 3. Dobutamina. Se usa en el caso de que el paciente tenga disfunción miocárdica; esta aumenta la contractibilidad y el gasto cardiaco y mejora el flujo sanguíneo esplácnico. La dosis es de 2-20 μg/ Kg/min en infusión continua (tiene una vida media de dos minutos). Antibioticoterapia. Debe ser indicada tan pronto como sea posible, previa toma de muestras para cultivos, todo dirigido al posible foco infeccioso que se esté planteando (SNC, respiratorio, digestivo, piel) y teniendo en cuenta los posibles gérmenes que puedan estar involucrados de manera que el tratamiento empírico inicial sea lo más racional posible. Se recomienda una terapia inicial de amplio espectro, ya que en la mayoría de los casos se encuentran involucrados microorganismos gramnegativos, grampositivos y anaerobios. En líneas generales, para los gramnegativos se usan los aminoglicósidos, las cefalosporinas de tercera (cefoperazona, ceftazidime) y de cuarta generación (aztreonam, carbapenemes, piperacilina y carbenicilina). Para los anaeróbicos, meropenem, metronidazol y clindamicina, y para los grampositivos (estafilococos, enterococos y estreptococos), vancomicina. Cuando se sospeche la presencia de Pseudomonas (pacientes neutropénicos) se deben asociar aminoglucósidos a los antipseudomónicos; de gérmenes anaerobios (procesos pélvicos, intraabdominales o abscesos pulmonares), combinar antibióticos con el metronidazol o clindamicina.
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En el caso de antecedentes neuroquirúrgicos puede emplearse la vancomicina. No debemos olvidar que la limpieza y el drenaje quirúrgico de los abscesos debe hacerse lo más pronto posible, así como curas diarias. Otras medidas. En la actualización del 2008 de las Guías Internacionales para el Manejo de la Sepsis Severa y el Choque Séptico se mencionan: 1. Corticosteroides. Se usan encaso de que exista una pobre respuesta a la resucitación con fluidos y la terapia vasopresora, (choque refractario); reducen su duración y la mortalidad. Se usa la hidrocortisona, 200 a 300 mg/día EV (no > 300 mg) por 7 días. Cuando los niveles de cortisol son menores de 9 mg/dL, después de una dosis de 1 μg/Kg de corticotropina se favorecen con terapia esteroidea por 7 días a las dosis ya referidas. Se sugiere deshabituar escalonadamente los esteroides, cuando ya no se requieran vasopresores. Es pertinente la administración de fludrocortisona para el control de la insuficiencia adrenal secundaria a la sepsis. 2. Ventilación mecánica. Se usa en casos de SDRA, con sedación y relajación continua 3. Varios: control de glicemia, en muchas ocasiones es meritorio utilizar insulinoterapia endovenosa con monitorización estricta de los niveles séricos de glicemia. En pacientes con falla renal se plantea la hemodiálisis. El bicarbonato de sodio se recomienda en la acidosis láctica con pH < 7,15. No hay que olvidar la profilaxis de trombosis venosa profunda (TVP) con enoxaparina u otra; profilaxis de úlceras gástricas de estrés con bloqueadores H2 o bien con inhibidores de la bomba de protones. En vista de que la sepsis es un proceso catabólico, debe iniciarse la nutrición enteral tan pronto como sea posible con dieta hiperproteica. Se deben tomar las siguientes medidas de tipo general: 1. Procurar un buen acceso venoso, del mayor diámetro posible y una longitud no mayor de 15 cm, para garantizar la administración de grandes volúmenes de líquidos en pocos minutos. Establecer la presión venosa central entre 8-12 cm de H20 2. Mantener la presión arterial media por encima de 65 mmHg 3. Administrar oxígeno con máscara, 5-6 L/min con objeto de mantener la PaO2 por encima de 60 mmHg. De no haber mejoría se debe iniciar la asistencia ventiladora mecánica, que es útil además para evitar la aspiración bronquial de contenido gástrico, particularmente en pacientes en estado de coma. Esto
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permite niveles adecuados de oxigenación arterial y disminuir el consumo de oxígeno por parte de los músculos respiratorios 4. Lograr un gasto urinario ≥a 0.5 ml/kg/hora 5. Llevar el balance de líquidos ingeridos y eliminados. El tratamiento del choque séptico involucra la corrección de una gran cantidad de variables hemodinámicas, la respuesta inflamatoria y la oxigenación tisular. Básicamente se trata de expandir la volemia con solución fisiológica o plasma. A veces es necesario administrar grandes volúmenes de líquidos para compensar las pérdidas del tercer espacio. Un objetivo muy importante es mantener una PVC entre 8 y 12 cm H20; si no se logra a pesar de una adecuada fluidoterapia, se deben iniciar transfusiones con sangre fresca, mantener hematocrito≥ del 30% y plasma en caso de ameritar factores de la coagulación. Por lo general es necesario indicar drogas vasopresoras. Es imprescindible practicar drenajes y limpieza quirúrgica de cualquier proceso infeccioso. El pronóstico del paciente con sepsis depende de varios factores. Factores del hospedero. Son más vulnerables y la mortalidad es más alta en ancianos, neonatos, desnutridos e inmunosuprimidos. Los pacientes neutropénicos son más sensibles a la infección por bacilos gram negativos. En los pacientes alcohólicos y sometidos a diálisis crónica, la respuesta a la infección es menor, lo cual ensombrece el pronóstico. Factores del microorganismo. Se mencionan la virulencia y el inóculo. Las bacteriemias por Pseudomona sp o Staphylococcus aureus habitualmente se asocian con mayor mortalidad que por otros microorganismos. Sensibilidad a los antibióticos. La mayoría de los microorganismos causales son nosocomiales y la primera terapéutica instaurada es empírica; esto introduce un factor de gravedad, pues el esquema inicial puede ser erróneo. Estadio evolutivo del fenómeno de respuesta inflamatorio. Es fundamental para establecer la sobrevida (estadios avanzados ensombrecen el pronóstico).
CHOQUE CARDIOGÉNICO El choque cardiogénico se debe a una disfunción cardíaca severa caracterizada por un bajo gasto cardíaco ( 18 mm
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Hg y presencia de signos de hipoperfusión tisular a pesar de haya un adecuado volumen intravascular. Se inicia con una presión arterial sistólica < 90 mmHg por más de una hora, que no responde a la administración de fluidos y amerita el uso de drogas inotrópicas por más de una hora para mantener la presión arterial sistólica >90 mmHg. Las causas más comunes son infarto agudo extenso del ventrículo izquierdo, miocardiomiopatías dilatadas (funcional IV), insuficiencia o estenosis valvular, arritmias, embolia pulmonar, hipertensión pulmonar grave, coartación de la aorta y neumotórax hipertensivo. El gasto bajo cardíaco ocasiona taquicardia y oliguria (< 30 ml/h) y el aumento de la presión al final de la diástole del ventrículo izquierdo lleva al edema pulmonar cardiogénico.
TRATAMIENTO Medidas generales 1. Monitoreo cardiovascular continuo (tensión arterial, PVC, ECG: ritmo cardíaco y segmento ST) 2. Oxigenación adecuada: O2 nasal 4L/min o asistencia respiratoria mecánica si es necesario 3. Corrección hidroelectrolítica, equilibrio ácido-base, glicemia e hipovolemia 4. Tratamiento del dolor con morfina a la dosis de 2-4 mg EV cada 3 horas si es necesario 5. Control de las arritmias cardíacas y instalación de marcapasos externo o temporal en caso de bloqueo completo. Medicamentos usados en el choque cardiogénico Dopamina. Es una droga alfa y beta estimulante, posee un efecto vasoconstrictor periférico pero causa vasodilatación de las arterias renales y mesentéricas. Se administran 200 mg de dopamina en 250 ml de solución glucosada al 5%. Se puede usar en las siguientes dosis: 1. Dosis bajas (dosis beta), menor de 2 μg/Kg/min. Con esta dosis, el gasto cardíaco y la frecuencia cardíaca no se alteran, la resistencia vascular no se modifica o disminuye ligeramente y el flujo sanguíneo renal y la diuresis aumentan. 2. Dosis intermedia, entre 3 y 10 μg/Kg/min. Esta dosis produce un aumento del gasto cardíaco y la frecuencia cardíaca, la resistencia periférica se eleva ligeramente y el flujo sanguíneo renal y la diuresis aumentan.
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3. Dosis altas (dosis alfa). Mayor de 10 μg/Kg/min. Con estas dosis aumenta el gasto cardíaco, la frecuencia cardíaca y la resistencia periférica. Disminuye el flujo sanguíneo renal y la diuresis. Con esta dosis, la posibilidad de producir taquiarritmias e isquemia miocárdica es alta. Dobutamina. Tiene fundamentalmente un efecto β1 adrenérgico, por esta razón aumenta la contractilidad cardíaca, el volumen latido y, por ende, el gasto cardíaco. Disminuye la PCAP y la resistencia periférica total. No produce cambios en la tensión arterial media, en la frecuencia cardíaca ni en el flujo hepático y renal. Mejora la perfusión ventricular sin exacerbar la injuria miocárdica en pacientes infartados. La dosis es de 2a 20 μg Kg/min en infusión continua, si TAS > 100 mmHg. La dobutamina tiene una vida media de 2 minutos. Norepinefrina. La norepinefrina es una catecolamina natural con potente efecto alfa y beta1 adrenérgico, que puede ser útil en pacientes con hipotensión refractaria. La dosis es de 1 a 30 μg/kg/min. Levosimendán. Este es un agente inotrópico intravenoso que actúa en forma independiente del sistema nervioso simpático y sensibiliza las proteínas contráctiles del miocardio al calcio. Mejora la hemodinamia en pacientes sometidos a la angioplastia transluminal por choque cardiogénico debido a infarto del miocardio. La dosis inicial es de 12 a 24 μg/kg en infusión por 10 min; seguido por un mantenimiento de 0.1 μg/kg/min. Inhibidores de la fosfodiesterasa. La droga tipo de este grupo es la amrinona, que combina el efecto inotrópico positivo con vasodilatación arteriolar y venosa; además, disminuye la presión en cuña de la arteria pulmonar y aumenta el gasto cardíaco. Es un vasodilatador más potente que la dobutamina, se usa de tercera línea y es útil en combinación con agentes vasopresores cuando no existe hipotensión. Nitroglicerina. Vasodilatador venoso y arterial; se usa a la dosis de 10 a 20 μg /min EV si la TAS >100 mmHg. Furosemida, 0.5 a 1 mg/kg. Medidas destinadas a mejorar la función sistólica del ventrículo izquierdo. Balón de contrapulsación aórtica, restauración del flujo coronario (reperfusión/ revascularización), trombolisis, angioplastia transluminal coronaria (ATC), cirugía de revascularización coronaria (CABG). Diagnóstico y corrección quirúrgica de la disfunción mecánica de estructuras cardíacas (insuficiencia mitral grave, comunicación interventricular o rotura de pared libre).
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CHOQUE ANAFILÁCTICO Es un estado de choque que resulta de una reacción de hipersensibilidad inmediata, severa y potencialmente fatal, mediadas o no por la IgE. Desde el punto de vista fisiopatológico, en la anafilaxia aguda hay liberación de mediadores químicos de los mastocitos y células basófilas (histamina, sustancia motora de reacción lenta de la anafilaxia SRS-A), bradiquinina, kalikreína y prostaglandinas), que repercuten en órganos blanco como el pulmón y el aparato cardiovascular, que generan el colapso vascular (choque) u obstrucción de la vía aérea. Los antígenos pueden ser medicamentos como analgésicos, AINES, antibióticos (penicilinas, sulfas, cefalosporinas, vancomicina); estreptoquinasa, heparina, calcitonina, antiespasmódicos, anestésicos locales (procaína), tiamina y medios de contraste yodado; proteínas como venenos por picaduras de insectos, sueros heterólogos, vacunas, productos derivados de la sangre y gammaglobulinas, así como alimentos como huevos, leche, mariscos, chocolate, fresas y otros como polen, látex y desinfectantes.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Los hallazgos clínicos más frecuentes son urticaria, angioedema, obstrucción de la vía aérea y el choque. El paciente puede presentar: 1. Mareos, síncope, náuseas, vómitos, opresión retroesternal o de garganta, cólicos abdominales y diarrea 2. Urticaria local y generalizada, calor, rubor y prurito generalizado 3. Edema de glotis, rinitis, conjuntivitis, edema angioneurótico y broncoespasmo, que pueden producir estridor laríngeo, disfonía, disfagia, disnea, tos, sibilancias, taquicardia, hipotensión, arritmias y paro cardiorrespiratorio.
TRATAMIENTO Es sumamente importante eliminar la causa precipitante, medidas de soporte cardiopulmonar, vasopresores, resucitación hídrica y medicamentos que contrarresten los efectos de los mediadores químicos. Tratamiento inmediato 1. Adrenalina acuosa: 1:1000, 0,2 a 0,5 ml SC hasta 3 dosis cada 10 a 20 min; en caso de suma urgencia,1-4 μg/min EV (vía central) 2. Torniquete (no muy apretado) por encima del sitio de la inyección de la sustancia o la picadura del insecto (aflojar el torniquete por un minuto
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cada 10 minutos). Raspar con una navaja para extraer el aguijón y aplicar hielo local. Mantener el paciente en posición de Trendelenburg. Tratamiento general 1. Difenhidramina: 1,25 mg/kg hasta un máximo de 50 mg. EV o IM cada 2 a 4 horas 2. Hidrocortisona: 200 mg o metilprednisolona, 50 mg EV cada 4 a 6 h por 24 h 3. Inhibidor de la bomba de protones o bloqueadores H2. Tratamiento ante el choque, obstrucción de vía aérea o paro respiratorio 1. Mantener la vía aérea permeable, intubación endotraqueal, traqueotomía o cricotirotomía y asistencia ventilatoria mecánica 2. Expansión de volumen: solución salina, Ringer o coloides 3. Adrenalina: 1-4 μg/min EV (vía central) 4. Noradrenalina: 2-12 μg/min EV (vía central) 5. Glucagon si recibe betabloqueadores. Tratamiento de la broncoconstricción 1. 2.
Oxígeno con catéter nasal, 3-4 L/min Aminofilina: 0,3-0,8 μg/kg/min. 480 mg diluidos en solución glucosadaal5% EV en 20 min y repetir cada 6 horas en caso de ser necesario. También se pueden emplear esteroides endovenosos y un β2agonista.
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INFECCIONES POR ESTAFILOCOCOS José R. Cedeño Morales
INTRODUCCIÓN El género estafilococo es sumamente importante en medicina por su alta frecuencia como causante de infecciones cutáneas, tejidos blandos y lesiones postraumáticas, en cualquier tipo de huésped: normal e inmunosuprimido. El estafilococo es un grampositivo aerobio que pertenece a la familia de las Micrococcaceae y se agrupa en cadenas cortas o en pequeños racimos. Desde el punto de vista práctico se ha clasificado según su capacidad de producir coagulación en las pruebas de laboratorio; por ej., Staphylococcus aureus es coagulasa positivo, mientras que epidermidis, saprophyticus, haemolyticus, lugdunensis, hominis y warnery son coagulasa negativo. S. aureus es una especie patógena por excelencia, y debido a su innata capacidad de producir abscesos se le reconoce como un auténtico germen piógeno. Por el contrario, S. epidermidis es con frecuencia contaminante y tiene usualmente, menor sensibilidad a los antimicrobianos; de hecho, en el Hospital Universitario “Dr. Antonio María Pineda” (Barquisimeto-Venezuela), los porcentajes de resistencia de S. epidermidis para oxacilina, clindamicina y eritromicina son de 38%, 31% y de 60% en comparación con 15%, 8% y de 21% del S. aureus. De interés clínico se distinguen cuatro especies: Staphylococcus aureus, S. epidermidis, S. albus y S. saprophyticus. Los estafilococos tienen la capacidad de producir una serie de sustancias que se describen a continuación. 1. Metabolitos no tóxicos: fibrinolisinas, que lisan la fibrina, el antígeno de superficie que impide la fagocitosis, y la coagulasa, que activa la trombina para desencadenar el mecanismo de la coagulación; solo el S. aureus es coagulasa positivo.
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2. Exotoxinas: enterotoxina, responsable de la intoxicación alimentaria; la toxina 1 causante del síndrome del shock tóxico, y la toxina exfoliativa del síndrome de piel escaldada. Los estafilococos potencialmente patógenos se encuentran en el hombre como flora normal de la piel, nasofaringe e intestino. Más del 50% de las infecciones sistémicas con invasión de órganos profundos se originan de focos cutáneos; sin embargo, el microorganismo puede penetrar al cuerpo por el aparato respiratorio, genitourinario o mediante procedimientos médicoquirúrgicos a través de catéteres, sondas, implantes valvulares y marcapasos. El estafilococo puede atacar a personas previamente sanas, pero los pacientes más frecuentes y severamente afectados son en las edades extremas de la vida, desnutridos, alcohólicos, diabéticos, quemados, politraumatizados, individuos con hepatopatías o nefropatías, pacientes sometidos a hemodiálisis crónica o a diálisis peritoneal ambulatoria, neutropénicos o con disfunción de los neutrófilos; además se observa como una complicación de enfermedades virales como la influenza y el sarampión. En esos grupos se han reportado cifras muy altas de colonización, lo cual, asociado a la susceptibilidad particular de esas condiciones, explica la frecuencia de infección por este agente. Asimismo, los pacientes hospitalizados son de alto riesgo para este tipo de infecciones, pues el ambiente hospitalario expone a sus usuarios a la transmisión cruzada de bacterias, fundamentalmente por parte del personal médico y paramédico. De hecho, estudios de cultivo nasal en empleados de salud reportan valores de hasta tres veces más que la población general. En el Hospital Central Antonio María Pineda (Barquisimeto-Venezuela) se ha aislado S. aureus en las fosas nasales en el 10,5% del personal de enfermería, aunque se han reportado cifras aun más altas en otras instituciones. Es importante resaltar los defectos innatos en los mecanismos de defensa como la fagocitosis (síndrome de Job y de ChediakHigashi), de inmunoglobulinas (agammaglobulinemia) e hipocomplementemia (C3 y C5) que predisponen a cualquier tipo de infección por estafilococos. Si los mecanismos de defensa del organismo fallan, el germen hace una siembra hematógena y se localiza en pulmones, hígado, bazo, riñón, meninges y la metáfisis de los huesos largos. S. epidermidis es el estafilococo coagulasa− negativo más patógeno que existe; actualmente es considerado uno de los gérmenes contaminantes más frecuentes en infecciones asociadas a pacientes neutropénicos, politraumatizados, con prótesis valvulares u ortopédicas, catéteres endovenosos, shunt o derivaciones del líquido cefalorraquídeo y catéteres de diálisis peritoneal.
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Con relación a S. saprophyticus es importante su consideración cada vez que se aísle un estafilococo coagulasa-negativo en la orina de una mujer joven, pues es un agente causal de infección urinaria, y se aconseja la identificación de especie para evitar ser interpretado como contaminante y confundirse con S. epidermidis. Es oportuno destacar que todos los coagulasa negativos son capaces de producir infección, particularmente en pacientes inmunosuprimidos y portadores de prótesis, y raramente en el huésped normal, por lo cual se les da valor cuando se cultivan asociados a catéteres intravasculares, peritonitis relacionadas con catéter de Tenckhoff, derivaciones ventrículoateriales o peritoneales, endocarditis de válvulas protésicas o cuando se cultiven repetitivamente. En general, las infecciones por estafilococos representan el 15% de las infecciones intrahospitalarias y son responsables del 60 a 90% de las infecciones en las derivaciones ventriculares, 40% de las prótesis femorales, 40% en catéteres de alimentación parenteral, y 25% sobre válvulas protésicas. Mecanismo patogénico. S. aureus favorece la formación de abscesos por la probable acción de hialuronidasas, lipasas, leucocidinas y toxinas (alfa, beta y gamma). La lesión, bien puede quedarse localizada, extenderse por contigüidad a estructuras vecinas o diseminarse a distancia como “metástasis”. También puede manifestarse como consecuencia de liberación de toxinas, como la epidermolítica o la toxina 1 del síndrome de choque tóxico (TSST-1). Estos compuestos, junto con las enterotoxinas, pertenecen a un grupo de moléculas denominadas superantígenos, los cuales ejercen su acción mediante la liberación de citoquinas como producto de la interacción con linfocitos T, monocitos y macrófagos. La denominación de superantígenos obedece a que concentraciones ínfimas son capaces de producir efectos sistémicos severos como hipotensión, choque, falla multiorgánica y muerte. El estafilococo ejerce su mecanismo patogénico de tres maneras: como infección, como intoxicación o como ambas. La infección requiere la adhesión al tejido, seguida luego de una fase de invasión local e incluso de diseminación. En ellas interviene un conjunto de factores dependientes del huésped (fibrinógeno, fibronectina, laminina) y otros del microorganismo como el ácido teicoico, componente de la pared celular que participa en la etapa de adhesión. En la invasión interviene una cantidad de enzimas y toxinas de variada naturaleza fabricadas por el estafilococo, como observamos en la (Tablas 72 y 73).
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TABLA 72. SUSTANCIAS PRODUCIDAS POR S. AUREUS Y POSIBLES MECANISMOS PATOGÉNICOS
Enzima
Actividad fundamental Mecanismo patogénico
Catalasas
Convierte peróxido de hidrógeno en H2O y O2
Limita la fagocitosis por PMN
Hialuronidasa
Hidroliza mucopolisacáridos en el tejido conectivo
Facilita la invasión tisular
Lipasas
Degradación de lípidos
Formación de abscesos
Betalactamasas
Inactivación de Resistencia bacteriana antibióticos betalactámicos
TABLA 73. TOXINAS. ACTIVIDAD FUNDAMENTAL MECANISMO PATOGÉNICO
Alfa, beta y gamma
Citotóxicos de eritrocitos, leucocitos y fibroblastos
Delta toxina
Lesiona membranas celulares
Probable invasión tisular
Síndrome diarreico
Inhibe reabsorción de agua Leucocidina
Destrucción de fagocitos PMN
Granulocitopenia reversible
Epidermolítica
Citotoxicidad sobre la piel
Síndrome de piel escaldada
TSST-1
Activa los mediadores
Síndrome de choque tóxico
Enterotoxinas (A hasta F)
Estimulan linfocitos T
Intoxicación alimentaria
PMN: polimorfonucleares TSST-1: toxina 1 del síndrome de choque tóxico
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MANIFESTACIONES CLÍNICAS S. aureus coloniza frecuentemente la superficie corporal del ser humano desde el mismo momento del nacimiento. En la población general se encuentra en porcentajes cercanos al 30%, cifra que permite caracterizarlo como un frecuente colonizador, lo cual, aunado a su alta habilidad patogénica, hace de esta bacteria un agente común de infecciones en la piel y partes blandas, sobre todo en presencia de alguna lesión cutánea como factor desencadenante. Toda infección de la piel (o de sus anexos) y de tejidos blandos debe hacer pensar en S. aureus como uno de los principales agentes, particularmente si hay secreción de pus amarillo, heridas infectadas, celulitis, mastitis puerperal e incluso piomiositis (colección de pus en músculo). Las infecciones por estafilococos pueden presentarse en las siguientes modalidades clínicas: Foliculitis. Frecuente en adultos, la foliculitis es una infección simple del folículo piloso limitada en extensión y profundidad. Furúnculo. Además del folículo piloso se compromete el tejido celular subcutáneo; estos se ven en cara, cuello y región glútea, y cuando recidivan son generalmente consecuencia de un estado de portador crónico, más que inmunodeficiencia. Hidradenitis supurativa. Enfermedad predominante en mujeres; compromete las glándulas sudoríparas, especialmente de la región axilar, inguinal y perineal; por desgracia, es más frecuente de lo que se estima. Ántrax. Es una infección sobre tejidos gruesos y poco elásticos como nuca y espalda; se caracteriza por ser indurado, supurar por varias aberturas, ser sumamente doloroso y comprometer significativamente el estado general. Piomiositis. Inflamación y destrucción del músculo. Otras afecciones cutáneas son impétigo buloso, ectima, celulitis, erisipela, fascitis y abscesos. La severidad de la infección depende de la defensa inmunitaria del paciente y de la virulencia del germen, en particular de las exotoxinas producidas por el estafilococo. Infección asociada a cuerpos extraños. S. aureus es el principal causante de las infecciones de aparición temprana, mientras que S. epidermidis lo es en las tardías. Una de las condiciones comunes es la relacionada con el uso de catéteres endovenosos; de hecho, el aislamiento de S. aureus sugiere infección adquirida en el momento de su inserción, esta situación puede generar endocarditis en válvulas
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normales y ciertamente ocupa más del 30% de los casos de endocarditis de válvula nativa al extremo de sobrepasar al estreptococo en algunas estadísticas. Al respecto, la determinación de anticuerpos anti ácido teicoico sirve de ayuda; de ser positivos se piensa en la vía endovenosa o ser secundaria a abscesos, osteomielitis, endocarditis). Asimismo, S. Aureus es causante de casi el 70% de las endocarditis asociadas a drogadicción intravenosa y alrededor del 20% se relaciona con la válvula protésica. Síndrome de la piel escaldada (enfermedad de Ritter). Se observa en infantes sanos que presentan una infección poco aparente (conjuntivitis purulenta, otitis media o infección nasofaríngea oculta). Se debe a la toxina epidermolítica producida por S. aureus fago grupo II. También puede ocurrir en adultos que reciben esteroides o padecen de enfermedad renal crónica. La reacción cutánea es por la exotoxina exfoliativa. Se inicia con un eritema difuso doloroso, parecido a las quemaduras del sol, ubicado particularmente en los pliegues cutáneos y no compromete las mucosas. Al segundo día, la piel se arruga y se desprende fácilmente (signo de Nikolsky). Posteriormente aparecen grandes ampollas que se rompen y dejan la piel escaldada y rápidamente se desecan para luego descamarse. El diagnóstico se hace con base en la clínica, la biopsia de piel y el aislamiento del estafilococo de las zonas sospechosas de las lesiones primarias. Osteomielitis. El estafilococo es responsable del 80% de las osteomielitis, sobre todo en el niño y con antecedentes de traumatismos o cirugía. La afección puede originarse por vía hematógena o por lesiones vecinas. La infección se localiza inicialmente en la metáfisis y puede invadir el canal medular. En ocasiones se produce un absceso en el subperiostio, que al romperse origina una fístula a la piel. La osteomielitis se presenta generalmente con fiebre, dolor local, espasmo muscular en la zona afectada e impotencia funcional del miembro. Neumonía. Es un cuadro de instalación brusca; se caracteriza por fiebre, estado tóxico, disnea progresiva, dolor pleural y tos con expectoración purulenta, a veces sanguinolenta. Es frecuente la complicación con neumatoceles, pioneumotórax y empiema. Septicemia. Se presenta con fiebre intermitente y compromiso multisistémico, con formación de abscesos en la piel y órganos de la economía. Es sumamente frecuente la aparición de piomiositis, meningitis, CID y endocarditis con lesión de la válvula aórtica nativa e insuficiencia valvular aguda.
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Síndrome del choque tóxico. Es una intoxicación generalizada o síndrome de respuesta inflamatoria sistémica severo caracterizado por estado de choque y generado por un superantígeno, la toxina TSST-1. Se describe particularmente en mujeres jóvenes previamente sanas que utilizan “tampones vaginales” durante la menstruación, aunque se puede presentar en no menstruantes, el puerperio y la cirugía ginecológica. Es un estado de choque complejo, bacteriémico, toxigénico y cardiogénico, este último debido a la producción de endocarditis, pericarditis y abscesos miocárdicos. El paciente presenta en forma brusca fiebre alta, mialgias, obnubilación, vómito y diarrea; seguidamente aparece conjuntivitis, enantema y exantema macular eritematoso difuso que posteriormente se descama. Pueden aparecer en su evolución SDRA, insuficiencia hepática o renal y CID. Los exámenes revelan elevación de las enzimas musculares y/o hepáticas. Intoxicación por alimentos. Es una intoxicación que se presenta habitualmente en brotes epidémicos debido a las enterotoxinas. Se produce un cuadro de gastroenteritis aguda que aparece de una a seis horas después de la ingesta de alimentos contaminados. El comienzo es aparatoso, con náuseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea, y se destaca por la ausencia de fiebre. Varios. Recordemos que el estafilococo es causante de infecciones como otitis, sinusitis, mastoiditis, heridas quirúrgicas e infecciones urinarias.
DIAGNÓSTICO Al diagnóstico de una infección por estafilococo se lega fundamentalmente por la sospecha clínica y la identificación del germen con coloraciones de Gram y el cultivo de sangre, secreciones, esputo, LCR y orina. Generalmente se produce una leucocitosis por encima de 15.000 mm3 con neutrofilia y granulaciones tóxicas en los neutrófilos. Actualmente, la presencia de bacteriemia se detecta con los anticuerpos contra el ácido teicoico.
TRATAMIENTO Las infecciones por estafilococos deben ser tratadas rápidamente por la invasión violenta del germen, y durante un tiempo prolongado debido a que el microorganismo es destruido lentamente por los antibióticos y las recaídas son muy frecuentes. Estas infecciones se tratan con antibióticos betalactámicos del tipo de las isoxazolil penicilinas (oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina)
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y las cefalosporinas de 1ª generación (cefazolina, cefalexina y cefadroxilo). La cefazolina endovenosa ha sido empleada mayormente como profiláctico preoperatorio de infecciones por estafilococo en cirugía cardiaca, ortopédica y neuroquirúrgica, mientras, que la oxacilina se puede usar por vía oral. En pacientes alérgicos a la penicilina se han utilizado macrólidos (eritromicina, claritromicina), azálidos (azitromicina) y lincosamidas (clindamicina). Las cefalosporinas, debido a la posibilidad de reacciones cruzadas con las penicilinas, no se consideran alternativas seguras, particularmente con historia de reacciones de hipersensibilidad severas. Otros antimicrobianos como aminoglucósidos y rifampicina tienen acción contra estafilococo, pero únicamente se recomiendan en combinación, por ej., con betalactámicos, debido a un potencial efecto sinérgico. Después de la aparición de la meticilinorresistencia, incluso de S. aureus adquirido en la comunidad, que es equivalente a decir resistencia también a la oxacilina y a las cefalosporinas, prácticamente ninguno de los grupos de antimicrobianos mencionados tiene efectividad, por cuya razón se usan de entrada glucopéptidos, linezolid, synercid, daptomicina y las cefalosporinas de 5ª generación (ceftarolina y ceftobiprole), que tienen efecto contra estafilococo multirresistente. En líneas generales, los antimicrobianos recomendados son: - Isoxazolil-penicilinas. Son penicilinas semisintéticas penicilinasas resistentes; menos activas que la penicilina contra los estreptococos, sin embargo se pueden usar, con excepción de los enterococos. Tienen una eliminación casi exclusiva por el hígado, razón por la que no se reducen en presencia de falla renal. La oxacilina alcanza un tercio o la mitad de la concentración sérica de la cloxacilina y dicloxacilina, por lo cual son preferibles estas últimas. Cuando la infección es leve se pueden usar las isoxazolil-penicilinas por vía oral. - Vancomicina. Bactericida que amerita niveles (valle) terapéuticos óptimos de 15-20 μg/ml, particularmente en infecciones severas. La mayoría de los pacientes requiere 2 a 4 semanas; sin embargo, las enfermedades que deben prolongarse por 4 a 6 semanas son endocarditis, osteomielitis, artritis séptica, abscesos (viscerales y cerebrales) y neumonías. - Linezolid. Antimicrobiano sintético perteneciente a las oxazolidinonas, disponible oral y parenteral. - Teicoplanina. Bactericida útil en la endocarditis y osteomielitis causadas por estafilococos meticilinarresistentes.
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- Synercid. Es una combinación de compuestos naturales (quinupristina y dalfopristina) del grupo de las estreptograminas - Daptomicina. Antibiótico lipopeptídico natural que igual al synercid se usan por vía endovenosa. El tratamiento de las lesiones cutáneas consiste en hidratación con soluciones hidroelectrolíticas, penicilinas antiestafilocócicas y remoción de las costras con abundante agua y jabón. El tratamiento de las manifestaciones tóxicas requiere un enfoque diferente, pues no es la infección el elemento cardinal. En efecto, la intoxicación alimentaria o el síndrome de choque tóxico no se tratan con antibióticos sino con hidratación, medidas de soporte cardiovascular, respiratorio, renal e hidroelectrolítico. Aunque los antimicrobianos no cambian la evolución del cuadro clínico en el choque tóxico (no séptico), se indican como preventivos de futuras recurrencias. Es importante destacar que la infección asociada a catéteres, implantes o prótesis, no responde favorablemente al tratamiento médico, lo que usualmente obliga al retiro quirúrgico del material extraño. El estado de portador crónico no es fácil de erradicar, pues los antimicrobianos actúan generalmente en la fase de multiplicación bacteriana (infección) y no en la de latencia (colonización). Además, el acceso de los antibacterianos por vía sistémica es limitado en estructuras como el vello nasal o anal, áreas donde frecuentemente se asienta el colonizador. La rifampicina es una excepción, pues está dotada de una buena penetración; de hecho, se ha utilizado con ese fin indicado por un corto período de tiempo. Obviamente, el uso de tratamientos tópicos con antisépticos (iodo povidona, gluconato de clorhexidina) o antimicrobianos es una estrategia lógica con resultados positivos. Por ej., el mupirocín es un antibiótico que aplicado en pomada sobre las fosas nasales ha logrado la erradicación de S. aureus en un alto porcentaje de portadores, inclusive de los meticilinorresistentes. También se ha empleado exitosamente en infecciones leves de piel, sin embargo es preferible utilizarlo fundamentalmente como descolonizador debido a la preocupación del desarrollo de resistencia. Una de las medidas más importantes en el manejo del paciente colonizado es la higiene rigurosa de las manos, no solo con el fin de disminuir el riesgo de transmisión a sí mismo, sino también a terceros y pacientes.
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INFECCIONES POR ESTREPTOCOCOS Mariolga Bravo
INTRODUCCIÓN Las bacterias del género Streptococcus, familia Estreptococacea, se presentan como esferas de 0.5 a 1 mμ de diámetro que se agrupan en pares o cadenas. Son gérmenes grampositivos y algunos poseen una cápsula; la mayoría son inmóviles y anaerobios facultativos y reaccionan negativamente a la prueba de la catalasa. Habitan como flora normal del hombre en la orofaringe, el intestino, el tracto genitourinario y la piel, de donde se originan muchos de los procesos infecciosos estreptocócicos. Además, el microorganismo se puede transmitir por las gotitas de saliva al hablar o toser, el contacto físico, la lencería, el polvo o los alimentos contaminados. Los estreptococos se clasifican según ciertas características. De hecho, la clasificación de Brown se basa en las propiedades hemolíticas que se observan al sembrarlos en agar-sangre dividiéndolos en estreptococos β-hemolíticos, α-hemolíticos y δ-hemolíticos. Estreptocos β-hemolíticos. Causan hemólisis total con una zona completamente clara alrededor de la colonia, como es el caso de Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, S. dysgalactiae (subespecie equisimilis) y S. milleri. Estreptococos α-hemolíticos. Producen hemólisis moderada y coloración verdosa del medio, como ocurre con Streptococcus viridans, que forman parte de la flora bucal normal; S. sanguis, S. mutans, S. salivarius y S. mitis, frecuentemente responsables de la endocarditis subaguda y el absceso cerebral, y Streptococcus pneumoniae (neumococo), agente etiológico de la clásica neumonía neumocócica. Estreptococos δ-hemolíticos. No producen hemólisis como los enterococos: Enterococcus faecalis, E. faecium (actualmente excluidos de los estreptococos de otro género); los no enterococos como S. bovis (actualmente denominado S. gallolyticus) y los estreptococos anaerobios (S. anaerobius, S. foetidus, S. putridus) y Peptoestreptococo magnus.
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La clasificación antigénica de Lancefield se funda en las reacciones de precipitación con antígenos específicos hidrocarbonados de la pared celular, y la mayoría corresponde a los estreptococos β-hemolíticos de Brown. Lancefield divide los estreptococos en grupos según las letras del alfabeto de la A hasta la D y en otros variables (no agrupables). Aunque esta clasificación se diseñó inicialmente para los estreptococos β-hemolíticos, se incluyen también cepas no hemolíticas. La gran mayoría de las infecciones en el humano es causada por los estreptococos β-hemolíticos y se ubican básicamente en 4 grupos de Lancefield (A, B, C, G) con múltiples especies y tipos antigénicos. Los estreptococos del grupo A sintetizan sustancias que producen toxicidad local y sistémica como las estreptolisinas S y O, estreptoquinasa, DNAasas, proteasas y la exotoxinas pirógenas (A, B y C), responsables de la erupción cutáneo-mucosa de la escarlatina y del síndrome del choque tóxico estreptocócico. El estreptococo β-hemolítico del grupo A, con su única especie, Streptococcus pyogenes y más de 80 subtipos antigénicamente diferentes, produce la proteína M (antígeno específico de la pared celular), responsable de la virulencia y de la respuesta inmune específica en infecciones no supuradas como la glomerulonefritis aguda y la fiebre reumática. Parece existir una clara diferencia en tres poblaciones de estreptococos del grupo A: los que ocasionan faringitis, pero no piodermitis, y producen fiebre reumática aguda pero no glomerulonefritis; los que producen faringitis y glomerulonefritis pero no fiebre reumática, y, finalmente, los que producen faringitis y piodermitis y desarrollan glomerulonefritis pero no fiebre reumática. Las cepas nefritógenas responsables de la glomerulonefritis aguda, encontradas en el impétigo, son los tipos: M 2, 47, 49, 55, 57 y 60, y en la faringitis los tipos M 1, 2, 3, 4, 12, 25 y 49. La elevación de los títulos de antiestreptolisinas y aparición de las manifestaciones clínicas un tiempo después de la infección estreptocócica permiten considerar esta enfermedad como inmune por supuestos antígenos del estreptococo como la exotoxina pirógena estreptocócica y la NAP1r (receptor de plasmina de la nefritis). Esta glomerulonefritis se caracteriza por presentar complejos inmunes que activan el complemento y provocan fenómenos de coagulación intravascular localizada en la membrana basal del glomérulo, y que llevan a una glomerulonefritis proliferativa endocapilar aguda. La inmunidad inmediata y retardada a los productos del S. pyogenes también es responsable de la fiebre reumática y sus manifestaciones (enfermedad valvular reumática, corea de Sydenham,
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artritis, nódulos subcutáneos y el eritema marginado) (ver fiebre reumática). Los estreptococos β-hemolíticos del grupo A también puede estar presentes en sitios normalmente estériles, bacteriemia sin identificación de focos infecciosos e infecciones focales (meningitis, neumonía, empiemas, peritonitis, sepsis, osteomielitis, artritis séptica, miositis e infecciones de heridas quirúrgicas) con o sin bacteriemia. La enfermedad estreptocócica invasiva ocurre rara vez tras un episodio de faringitis estreptocócica. Los estreptococos β-hemolíticos del grupo B como S. agalactiae, y del grupo C G como S. disgalactiae, subespecie equisimilis, son responsables de la mayoría de las infecciones supuradas por estreptococos, muchas de ellas de curso fatal, particularmente en pacientes debilitados, niños, neonatos, durante el puerperio e inmunosuprimidos. Estos gérmenes pueden comprometer cualquier órgano en forma leve a grave y de evolución tórpida: faringitis, infecciones de la boca, otitis media, meningitis, fiebre puerperal, sepsis neonatal, neumonías necrotizantes, endocarditis, pericarditis, peritonitis, infección urinaria, infecciones sobre agregadas a la tuberculosis, bronconeumonía secundaria (gripes, sarampión y varicela del adulto) y, finalmente, osteomielitis, artritis, pioderma e infecciones secundarias de las heridas y quemaduras. Los enterococos (estreptococos δ-hemolíticos del grupo D), Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium y Enterococcus durans, no son considerados en la actualidad estreptococos, sino un género independiente de ellos. Ocasionan endocarditis subaguda, además de infecciones urinarias y peritonitis. Los enterococos se encuentran normalmente en el intestino del hombre, resisten temperaturas de hasta de 60ºC por 30 minutos y frecuentemente son sensibles a la penicilina o vancomicina combinada con aminoglucósidos. Otro estreptococo del grupo D no incluido dentro de los enterococos es S. bovis, que puede producir bacteriemia y endocarditis que responde a la penicilina. Finalmente existe un grupo de estreptococos no agrupables (no hemolíticos) como S viridans (S. sanguis, S. mitis), S. peumoniae, el grupo intermedius o milleri (S. intermedius, S. anginosus, S. constellatus) y los estreptococos anaerobios.
DIAGNÓSTICO El propósito fundamental es el diagnóstico precoz y tratamiento inmediato, particularmente para evitar la fiebre reumática y glomerulonefritis por S. pyogenes. En líneas generales, el diagnóstico se hace con base en clínica, frotis y coloración
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de Gram de los focos infecciosos y el cultivo; igualmente se deben determinar el título de antiestreptolisina O en la sangre (ASLO), tanto en el período agudo como en la convalecencia.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y TRATAMIENTO Las infecciones que ocasionan los estreptococos son generalmente agudas, flegmonosas, con necrosis secundaria, abarcando grandes extensiones de la piel, hechos que las diferencian de las infecciones por estafilococos, que tienden a ser purulentas y circunscritas. En casos recidivantes debe precisarse y descartarse diabetes mellitus, causas locales traumáticas, tiña e inmunodeficiencia. Las infecciones cutáneas o pioderma son debidas fundamentalmente a los estreptococos -hemolíticos; estas pueden ocurrir en la piel sana o deberse secundariamente a lesiones cutáneas preexistentes (quemaduras, erosiones, heridas, picaduras de insectos, dermatosis diversas e infecciones virales y micóticas). Es importante, tanto para el diagnóstico como para el tratamiento, hacer la incisión y drenaje de los procesos infecciosos supurativos. Las lesiones cutáneas más frecuentes ocasionadas por estreptococos son impétigo, ectima, erisipela, escarlatina y otras entidades menos frecuentes como la fascitis y celulitis necrotizante y el síndrome del choque tóxico por estreptococo. A continuación se mencionan las infecciones más frecuentes, los antibióticos de elección y sus alternativas en caso de poca respuesta o alergia medicamentosa. Faringoamigdalitis estreptocócica. Es producida por estreptococos -hemolítico del grupo A y es frecuente en niños y adultos jóvenes. Cursa con una amigdalitis y faringitis aguda de comienzo brusco acompañada de malestar general, náuseas, vómitos, cefalea, dolor abdominal (particularmente en niños) y fiebre mayor de 38ºC; localmente, dolor de garganta que se acentúa al tragar, edema y enrojecimiento de la faringe, lesiones petequiales en el paladar blando, exudados blancoamarillentos sobre las amígdalas, inflamación de la úvula y fosas amigdalinas, linfadenopatías dolorosas cervicales anteriores y leucocitosis mayor de 12 x 109/L. Se pueden ocasionar abscesos periamigdalinos, sinusitis, otitis media, mastoiditis y erupción escarlatiniforme, así como complicarse además con glomerulonefritis aguda y fiebre reumática. La faringitis estreptocócica se confunde frecuentemente con la faringitis viral o faringitis estreptocócicas no exudativa, razón por la cual se deben hacer cultivos faríngeos para tomar las medidas terapéuticas pertinentes. La presencia de conjuntivitis, tos, disfonía, coriza, estomatitis y diarrea sugieren una etiología viral.
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En adultos y niños mayores de 27 Kg, el tratamiento consiste en las siguientes alternativas: penicilina V (fenoximetil penicilina) 250 mg VO cada 8 horas o 500 mg cada 12 horas por 10 días; penicilina G benzatínica 1.2 millones IM, dosis única, aunque se puede repetir a las 48 horas, de ser necesario; erradica el estreptococo en un 90%. En caso de alergia a la penicilina se recomienda eritromicina 250 mg VO cada 6 horas por 10 días, azitromicina por 5 días o claritromicina por 10 días; cefalosporinas de primera generación (cefalexina, cefadroxilo) por 10 días. En caso de resistencia, episodios recurrentes o no erradicación del estreptococo, demostrado por cultivo, se indica clindamicina o amoxicilina-ácido clavulánico por 10 días. También se ha usado la combinación de penicilina benzatínica 1.200.000 U IMSTAT más rifampicina (para la erradicación faríngea del estreptococo) por 4 días. En casos muy severos se ha usado la vancomicina y las isoxazolil-penicilinas para cubrir estafilococos. Impétigo “piodermitis”. Es una infección superficial de la piel, frecuente en niños y personas que viven en hacinamiento, con mala higiene y desnutrición, especialmente en climas húmedos y cálidos. En Venezuela se le conoce como “brasa“. El germen más frecuente encontrado es S. pyogenes (serotipo M), a veces se asocia Staphylococcus aureus y en el recién nacido es más común S. agalactiae. El impétigo se caracteriza por vesículas y pústulas que se rompen con facilidad, se cubren de una costra amarillenta color miel (melicéricas) y están rodeadas de un halo eritematoso. Se ubican en áreas expuestas, sobre todo en la cara, orificios nasales y miembros inferiores; las lesiones nuevas se deben probablemente a autoinoculación. Son indoloras y rara vez se acompañan de síntomas constitucionales. Algunas cepas nefritógenas pueden desencadenar glomerulonefritis. La elevación de los títulos de ASLO es menor que en los casos de faringitis. El tratamiento de estas lesiones consiste en el lavado cuidadoso de las costras con agua y jabón y antibióticos tópicos como mupirocina al 2% (solo en lesiones poco numerosas), TID durante 7-12 días y otros como la bacitracina, neomicina o rifampicina. La mupirocina se puede emplear en fosas nasales para disminuir la presencia de S. aureus en esa área. En casos severos se deben usar los antibióticos como en la faringitis por S. pyogenes, y cuando se asocia S. aureus las isoxazolil-penicilinas, cefalosporinas de primera generación o amoxicilinaácido clavulánico. Los antihistamínicos se usan para prevenir el rascado. En el impétigo buloso del recién nacido, las vesículas, ampollas y pústulas aparecen sobre un área eritematosa y es causado por Staphylococcus aureus (phago II), que a través de una toxina puede comprometer todo el cuerpo y ocasiona el síndrome de piel escaldada; se usan los mismos antibióticos mencionados anteriormente.
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Ectima o impétigo ulcerado. Está constituido por una ampolla o pústula que rápidamente crece y se ulcera; la lesión es de forma redondeada u ovalada, de 1 a 3 cm de diámetro, rodeada de un halo rojo, edematoso y cubierta de una costra gruesa, adherente y color pardo oscuro, que al desprenderse deja al descubierto una úlcera infiltrada, purulenta y con bordes elevados. Por lo general, las lesiones son una o pocas y se localizan en las piernas, dorso del pie y, con menor frecuencia, en nalgas y muslos. El tratamiento consiste en el ablandamiento de la costra con agua jabonosa tibia; luego, limpieza con agua oxigenada, aplicación de un ungüento antiséptico y vendaje. Erisipela. Se trata de una celulitis superficial frecuente en miembros inferiores (85%) y en menor porcentaje en la cara (erisipela facial), que abarca la nariz, los párpados y las mejillas. Es producida generalmente por estreptococos -hemolíticos del grupo A, ocasionalmente por microorganismos de los grupos C y G y a veces por S. aureus. El inicio es brusco y se acompaña de manifestaciones sistémicas como malestar general, cefalea, vómitos, fiebre elevada y escalofríos. La lesión cutánea consiste en una placa edematosa superficial, caliente, tensa, de color rojo oscuro brillante bien delimitada, muy dolorosa y sensible al tacto, con un borde elevado y bien definido circundada por piel normal. Pueden desarrollarse vesículas, flictenas, petequias y equímosis. Aparece por lo general a la semana de haber ocurrido una abrasión o erosión superficial de la piel. Cuando la lesión se extiende profundamente en el tejido celular subcutáneo recibe el nombre de celulitis, que también puede deberse al S. aureus; en este caso, generalmente se inicia con una lesión focal (foliculitis, pequeños abscesos o cuerpos extraños como catéteres endovenosos, astillas, perdigones). Cuando la erisipela no se trata oportunamente puede complicarse con abscesos cutáneos, septicemia, neumonías, meningitis, endocarditis y, localmente, engrosamiento de la piel por alteración de los vasos linfáticos (elefantiasis). El pronóstico es reservado en pacientes ancianos, debilitados e inmunosuprimidos. El tratamiento consiste en reposo, analgésicos y curas locales mediante compresas de solución de Burow o solución saturada de sulfato de magnesio. El tratamiento con antibióticos para casos graves es a base de penicilina G 1-2 millones cada 4 horas, y para casos leves a moderados penicilina procaínica, 1.2 millones IM cada 12 horas por 10 días. Escarlatina. Es ocasionada por S. pyogenes, que produce exotoxinas pirógenas estreptocócicas A, B y C (antes denominadas toxinas eritrógenas o de la escarlatina). Es una enfermedad frecuente en los niños que se caracteriza
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por una faringoamigdalitis seguida de un exantema o eritema cutáneo difuso que aparece al segundo día de la enfermedad; es de color rojo vivo con muchas pápulas minúsculas de un rojo más oscuro que al tacto da la sensación como “papel de lija”, y un enantema con lengua de color rojo vivo y papilas rojas prominentes (aspecto de fresa o frambuesa). El exantema desaparece alrededor del octavo día y coincide con la desaparición de la fiebre y mejoría del dolor de garganta, seguida de una descamación característica palmoplantar. La escarlatina se debe diferenciar de la rubéola, el sarampión, la mononucleosis infecciosa y las erupciones escarlatiniformes producidas por medicamentos. El tratamiento consiste en medidas generales como reposo, analgésicos (acetaminofen curas locales con compresas de solución de Burow o solución saturada de sulfato de magnesio y colutorios suaves para aliviar las molestias faríngeas). La penicilina es el tratamiento de elección. Artritis reactiva postestreptocócica. Es un cuadro de artritis aguda inmune que ocurre posterior a una infección faríngea por el estreptococo -hemolítico; a diferencia de la fiebre reumática ocurre a menos de dos semanas del proceso faríngeo y no presenta los clásicos criterios de Jones. Predomina en mujeres adultas, no es migratoria, es mono u oligoarticular, afecta principalmente rodillas o tobillos, dura varias semanas o meses y no deja secuelas. Puede cursar con eritema nudoso, eritema multiforme y hepatitis colestásica transitoria. El laboratorio revela elevación del título de antiestreptolisinas y antidesoxirribonucleasa- (anti-DNAsa-). Se usa la penicilina para el tratamiento de la infección faríngea, AINES y corticoesteroides. Enfermedad estreptocócica invasiva. Es definida como una infección asociada a estreptococo β-hemolítico del grupo A en sitios corporales normalmente estériles e incluye tres síndromes clínicos que se pueden superponer: síndrome de shock tóxico estreptocócico, fascitis necrotizante y aislamiento del estreptococo β-hemolítico del grupo A de sitios normalmente estériles en pacientes que no cumplen los criterios del síndrome de shock tóxico o fascitis necrotizante. Síndrome de choque tóxico estreptocócico. Se diferencia de los otros dos por la presencia de choque y una falla multiorgánica temprana en el curso de la enfermedad con una mortalidad del 30%. Se caracteriza por una erupción eritematosa generalizada descamativa que puede progresar rápidamente a la necrosis de los tejidos blandos y producir fascitis necrotizante, miositis y gangrena. El mecanismo patogénico no está bien definido, pero parece estar
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relacionado con exotoxinas pirógenas estreptocócicas. Este síndrome debe reunir los siguientes criterios: 1.Aislamiento del estreptococo -hemolítico del grupo A 2.Signos clínicos de severidad: a. Hipotensión: Adulto - PAS < 90 mmHg b. Dos de los signos siguientes: insuficiencia renal aguda, plaquetas 18h) o fiebre durante el parto, deben recibir penicilina G 5 millones de U inicialmente y luego 2.5 cada 4 horas hasta el parto. Otras alternativas son cefazolina, clindamicina o vancomicina. Infecciones por estreptococos viridans, S. gallolyticus. Es una causa frecuente endocarditis bacteriana subaguda en válvulas nativas. Se usa la penicilina G por 4-6 semanas asociada a la gentamicina a la dosis habitual por dos semanas. En caso de alergia o efectos colaterales a la penicilina se puede usar ceftriaxona asociada a gentamicina o vancomicina más gentamicina. Streptococcus pneumoniae (meningitis, neumonía): penicilina G, y como alternativas ampicilina, ceftriaxona o cefotaxima; vancomicina más ceftriaxona o cefotaxima (las cefalosporinas se pueden sustituir por rifampicina 600 mg/ día). Otras alternativas para condiciones menos graves son clindamicina y quinolonas respiratorias. Enterococos (bacteriemias, endocarditis, meningitis o infecciones del tracto urinario complicadas). Se usa la penicilina G (hasta 30 millones/día) o ampicilina (12 g/día) combinada con gentamicina. Como alternativa, ampicilina más ceftriaxona o cefotaxima; vancomicina, asociada a la estreptomicina o gentamicina y linezolida sola.
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INFECCIONES POR PSEUDOMONAS José R. Cedeño Morales
INTRODUCCIÓN Las pseudomonas son bacterias del género Pseudomonas, familia Pseudomonadaceae, gramnegativos aerobios no fermentativos que se desplazan por medio de flagelos polares. Tienen suma importancia médica debido a su alta frecuencia como agentes causales de enfermedades y a su reconocida capacidad de resistencia a los antimicrobianos. Este grupo de microorganismos ha sido objeto de cambios en su clasificación, la antes denominada Pseudomonas maltophilia ha pasado a ser del género Stenotrophomona, y las conocidas como P. mallei y P. pseudomallei pertenecen ahora al género Burkholderia. Se conocen más de 215 especies, pero la más patógena para el hombre es Pseudomonas aeruginosa. La escasa exigencia para su desarrollo, su gran afinidad por el agua (hidrofilia) y la enorme resistencia frente a los desinfectantes y antibióticos favorece que Pseudomonas sean responsables de un alto porcentaje de infecciones intrahospitalarias, al extremo de reportarse cultivos positivos hasta en un 76% en unidades de quemados. Tienen muchos reservorios, como equipos de ventilación, soluciones de limpieza, endoscopios, fómites, aparatos de fisioterapia, frutas, alimentos crudos y flores. El microorganismo se trasmite a través de las manos del personal médico y paramédico; incluso es un contaminante frecuente de guantes y batas de los trabajadores de la salud. La toxicidad de estos microorganismos se debe en parte a dos productos bacterianos: los extracelulares o exotoxinas y los constitutivos (componentes estructurales del microorganismo) como lipopolisacárido, lectinas citoplasmáticas, neuraminidasa y las fimbrias de la superficie que le permiten adherirse a los tejidos. El lipopolisacárido es una endotoxina capaz de desencadenar el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica de la sepsis y el shock endotóxico, y la
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enterotoxina es causante de diarreas. Entre los productos extracelulares están las hemolisinas, responsables de lesiones hemorrágicas e infección respiratoria con atelectasias. El 90% de las pseudomonas produce exotoxinas como la “A”, de gran interés clínico debido a que es altamente letal y produce necrosis hepática, hemorragias pulmonares y renales. De igual manera, la proteasa alcalina es causante de necrosis y hemorragias en diferentes órganos.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las infecciones por Pseudomonas son frecuentes en pacientes hospitalizados severamente enfermos, particularmente con leucemia, neutropenia, neoplasias malignas, SIDA, quemaduras, sometidos a inmunosupresores o radioterapia, catéteres endovenosos o vesicales, ventilación mecánica y cirugía. Estos agentes tienen la propiedad de colonizar tejidos necróticos, úlceras, quemaduras y fístulas. Una lesión más o menos específica es el ectima gangrenoso, observado en pacientes inmunosuprimidos, el cual se debe a una vasculitis necrotizante de arterias y venas y se caracteriza por una úlcera redondeada de bordes indurados con un centro negro, localizada de preferencia en los pliegues axilares y anogenitales, aunque puede presentarse en cualquier parte del cuerpo. También susceptibles son los pacientes con fibrosis quística, que sufren frecuentes infecciones respiratorias por estas bacterias. Todas estas situaciones reflejan la condición de pseudomonas de afectar individuos con alguna lesión subyacente, hecho que implica su poco carácter invasivo per se. Sin embargo, ocasionalmente es causante de infecciones en individuos sanos, como es el caso de otitis externa y de foliculitis. En ambas afecciones se pone de manifiesto el carácter hidrofílico de las pseudomonas, en la primera con el uso de piscinas y en la segunda por saunas, jacuzzis y salones de hidroterapia. También se ha descrito después de depilar de la piel, incluso de cepas resistentes. Se considera que la humedad sirve de reservorio a esta bacteria, lo cual, aunado a otros posibles factores predisponentes como traumatismo, genera el proceso infeccioso. Estas manifestaciones, habitualmente leves y autolimitadas, suelen mejorar con tratamientos locales. Sin embargo, en pacientes con diabetes mellitus y edad avanzada, la infección por pseudomonas puede tomar un curso grave que requiere atención urgente y especializada, como la llamada otitis externa maligna. En estos casos se ha postulado que la microangiopatía en el canal auditivo es uno de los factores
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predisponentes, además de la ya conocida susceptibilidad del diabético a las infecciones. Otro ejemplo lo constituye la endocarditis bacteriana asociada al uso de drogas ilícitas intravenosas. La osteocondritis del pie, asociada a heridas punzantes, también es un ejemplo de la afinidad de este género al agua, pues el pie húmedo, habitual en niños usadores de calzados deportivos, es uno de los factores predisponentes, como lo es igualmente la asociación de hidroterapia que genera infecciones en pacientes quemados y los nebulizadores en enfermos bajo ventilación mecánica.
DIAGNÓSTICO Se sospecha del género Pseudomonas como responsable de infecciones en pacientes hospitalizados, principalmente en aquellos sometidos a ventilación mecánica, neutropénicos y quemados. También en pacientes inmunosuprimidos, en quienes se observa al examen físico lesiones compatibles con ectima gangrenoso. Fuera del área hospitalaria debe considerarse en los enfermos con fibrosis quística, otitis de nadadores y diabéticos, así como con osteomielitis del pie, producida por pinchazos, particularmente en niños. Desde el punto de vista puramente clínico debe hacer pensar en este microorganismo el examen del pus, especialmente el olor a frutas y el color verdeazulado, como resultado de la producción de sustancias como la piocianina y fluoresceína (verde amarillenta); también es evidente en los medios de cultivo. Asimismo, tal color en las uñas de pacientes con paroniquia crónica hace pensar en esta bacteria. La ictericia es más prevalente en sepsis por pseudomonas que con otras bacterias. En cuanto al cultivo, el reporte preliminar de un bacilo no fermentativo de lactosa y oxidasa negativo hace pensar en P. aeruginosa. En consecuencia, debe procederse a tratarse como tal antes del reporte definitivo. Siempre se debe suponer que se trata de pacientes inmunodeficientes, en quienes se requiere un tratamiento lo más temprano posible. Con respecto al antibiograma y la sensibilidad a los antibióticos refleja en algo la especie de este género; por ej., si es sensible a trimetoprim/sulfametoxazol, supuestamente no es la especie aeruginosa, sino Burkholderia pseudomallei, Burkholderia cepacia o Stenotrophomonas maltophilia.
TRATAMIENTO Como se mencionó antes, una de las características del género Pseudomonas es su resistencia antimicrobiana. Es decir, además de ser un agente oportunista e hidrofílico
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es genéticamente antimicrobianorresistente. En efecto, varios de sus componentes patogénicos como la cápsula, el glicocalix y el polímero alginato, frecuentes en muchas cepas, forman parte de las barreras contra la acción antibacteriana, así como también la capacidad de producir betalactamasas y aminoglucosidasas de diferentes tipos, habitualmente inducidas por exposición a los antibióticos. Es importante recordar la importancia de revertir el estado de susceptibilidad del huésped como condición indispensable para un efectivo tratamiento y prevención de infecciones oportunistas, como, por ejemplo, el adecuado control del diabético, y en los pacientes hospitalizados, el uso de medidas protectoras como el simple lavado de manos, el recambio de material de aspiración y el cuidado de nebulizadores. La sensibilidad de las pseudomonas a los radicales ácidos (acidofobia) permite el uso de soluciones de ácido acético para el manejo tópico de infecciones locales; lo mismo que la acción antipseudomona del grupo carboxilo (COOH) de las carboxipenicilinas (carbenicilina y ticarcilina) y del monobactámico (aztreonam), así como el grupo propilcarboxilo de la ceftazidima. Todos esos antibióticos han sido utilizados contra infecciones por pseudomonas, pero su efectividad ha mermado en el transcurso del tiempo, por lo que son preferibles las ureidopenicilinas (piperacilina) en lugar de las carboxipenicilinas y el aztreonam, aunque se pueden usar como alternativa pero nunca como monoterapia. La combinación de piperacilina con tazobactam (inhibidor de betalactamasa) asociada a los aminoglucósidos es excelente contra las pseudomonas. Ceftazidima, ciprofloxacina, carbapenémicos (imipenem y meropenem) y cefepima pueden ser efectivos como terapia única, sobre todo en pacientes no severamente enfermos, aunque generalmente se recomienda combinarlos con aminoglucósidos. El doripenem tiene efecto antipseudomonas pero no se ha demostrado que sea superior al imipenem. La ciprofloxacina debe usarse a la dosis de 750 mg cada 8 horas, cuando se emplee por vía oral. La administración inhalatoria, como terapia preventiva, detobramicina, amikacina, aztreonam, ciprofloxacina o colimicina se usa en enfermos con fibrosis quística y en la ventilación mecánica. En condiciones como la otitis externa maligna es importante la debridación quirúrgica. En casos muy difíciles de cepas multirresistentes por producción de metalo-betalactamasa se emplea la polimixina (colistina), muy usada en el pasado. Desafortunadamente, ya han aparecido cepas resistentes.
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Debido a la dificultad de erradicar la infección por pseudomonas se buscan alternativas como la inmunoterapia (vacunación) de pacientes susceptibles, sustancias inhibidoras de la encapsulación por el glicocalix, agentes queladores de hierro, uso de bacteriófagos y otras mecanismos tendientes a disminuir su virulencia. Considerando que los mecanismos de eflujo contribuyen a la resistencia antimicrobiana de P. aeruginosa, se piensa que inhibidores de bombas de eflujo reducirían la invasividad y la resistencia de la bacteria, por lo que podrían ser nuevos agentes antimicrobianos.
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INFECCIONES POR GÉRMENES ANAERÓBICOS José R. Cedeño M.
INTRODUCCIÓN Los anaerobios son microorganismos cuya proliferación requiere una tensión de oxígeno reducida. La mayoría son bacterias que forman parte de la flora normal de las mucosas: orofaringe, intestino y tracto genital femenino. Las infecciones anaeróbicas son casi siempre mixtas (con aerobios) porque provienen de sitios colonizados por estas bacterias. El ejemplo más evidente es el intestino grueso, donde existe una flora polimicrobiana de anaerobios y aerobios, en una proporción de 1000:1, hecho este que ha llevado a la práctica ordinaria de tratamiento con amplia cobertura ante la presencia de una infección intraabdominal. Las infecciones anaeróbicas, generalmente se presentan en pacientes con enfermedades vasculares obstructivas, traumatismos, tumores, presencia de cuerpos extraños, estados de shock, uso previo de antibióticos (antibacterianos aeróbicos) y otras enfermedades que de alguna forma favorecen condiciones hipóxicas (diabetes mellitus, uremia, enfermedades crónicas y cáncer). Los gérmenes anaeróbicos que comúnmente afectan al humano se describen abreviadamente en la siguiente clasificación. Gérmenes grampositivos Bacilos esporulados: Clostridium (botulinum, tetani, perfringens o welchii y difficile). Bacilos no esporulados: Actinomyces (bovis e israeli), Eubacterium, Propionibacterium y Lactobacillus. Cocos anaeróbicos: Peptostreptococcus, Peptococcus y Streptococcus microaerofilico. 847
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Gérmenes gramnegativos Bacilos: Bacteroides (fragilis, oralis, vulgatus, thetaiotaomicron, distasonis y ovatus), Prevotella) y Fusobacterium (nucleatum y necrophorum). Cocos: Veillonella alcalescens y Parvula. A pesar de que existen cientos de anaerobios, alrededor de dos tercios de los gérmenes encontrados en la práctica médica están representados por Bacteroides fragilis y melaninogenicus, Streptococcus microaerofilico, Fusobacterium nucleatum, Clostridium perfringens y otros cocos grampositivos. Existe un predominio del tipo de anaerobios según ciertas áreas determinadas, tales como: Orofaringe: Bacteroides melaninogenicus (actualmente pertenece al grupo Prevotella), Fusobacterium nucleatum, Peptostreptococcus, Actinomyces, Clostridium y Streptococcus. Colon: El 99% de la flora normal del colon pertenece a los anaerobios: Bacteroides fragilis, Fusobacterium, Peptostreptococcus, Actinomyces y Clostridium perfringens. Tracto urogenital femenino: Clostridium perfingens, Bacteroides fragilis, Fusobacterium, Peptostreptococcus, Actinomyces israeli, Peptococos y Streptococcus microaerofilico.
INFECCIONES PRODUCIDAS POR GÉRMENES ANAERÓBICOS Infecciones pulmonares. Se observan frecuentemente en pacientes con alteración del estado de conciencia, lo cual favorece la broncoaspiración de contenido bucofaríngeo: estado de embriaguez, anestesia general y convulsiones, así como también en trastornos de la función esofágica, aspiración de cuerpos extraños o contenido gástrico y en enfermedades pulmonares crónicas como las bronquiectasias. Otro factor favorecedor es la mala higiene dentaria debido al gran volumen de colonización. Los cuadros clínicos resaltantes son neumonía por aspiración, neumonía necrotizante, absceso pulmonar y empiemas, en cuyos pacientes es notable la expectoración fétida. Infecciones abdominales. Se presentan como peritonitis (localizada o generalizada) y abscesos intraabdominales, consecuencia de la contaminación peritoneal por contenido intestinal. Si proviene del colon, como la apendicitis aguda gangrenada, diverticulitis perforada, ruptura intestinal (por traumatismos,
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cirugía o neoplasias) o isquemia intestinal, se consiguen coliformes, anaerobios y enterococo; con predominio de E. coli y Bacteroides fragilis; además, Peptoestreptococo, Prevotella y especies de Fusobacterium. Si proviene del intestino delgado o estómago predominan gérmenes aeróbicos y se agregan algunos anaerobios y Candida. En nuestro medio, habitualmente no se practican cultivos para anaerobios porque se presume su existencia; tal tipo de cultivos no es costo-efectivo de manera que los laboratorios no los hacen. A lo sumo se dispone de frotis de Gram, que por el aspecto y diversidad de las bacterias visualizadas orienta hacia una infección polimicrobiana. De manera que según el tipo de infección, los clínicos predicen la posibilidad de anaerobios y, por consiguiente, les dan cobertura. Esta actitud ha disminuido las complicaciones secundarias por Bacteroides fragilis, cuya estructura capsular polisacárida facilita la formación de abscesos abdominales. Por el contrario, su común acompañante, E coli, tiende a producir bacteriemia más que focos purulentos. Sin embargo, ambos actúan en una relación sinérgica en el desarrollo de la infección. Infecciones ginecológicas. El tracto genital femenino es un reservorio de anaerobios, en la proporción de 10:1 sobre los aerobios, por tanto están involucrados en entidades como salpingitis, endometritis, pelviperitonitis, abscesos tubo-ováricos y vulvovaginitis. En estos casos es frecuente encontrar un flujo vaginal fétido y gaseoso y dolor intenso a la movilización del cuello uterino al tacto genital. Se presenta por lo común en condiciones como puerperio, dispositivos intrauterinos, aborto espontáneo y provocado, parto prolongado, ruptura prematura de membranas, hemorragia postparto, cirugía ginecobstétrica y radiaciones. La vaginosis bacteriana es otra infección en la que predominan los anaerobios (Gardnerella vaginalis, Prevotella, Mobiluncus y Peptostreptococcus species) y hay un cambio en la ecología bacteriana vaginal (reemplazo de Lactobacillus de la flora normal). Infecciones de tejidos blandos. Se hallan frecuentemente en lugares donde hay condiciones adecuadas de anaerobiosis, por ej., compromiso de la irrigación sanguínea como en úlceras de decúbito, pies del diabético, así como también en sitios vecinos a mucosas como abscesos perirrectales y orofaríngeos (periodontales y radiculares). Hay 2 tipos de infección graves y que están relacionadas con la mucosa oral: angina de Ludwig, infección periodontal con celulitis submandibular que produce dolor, trismo, desplazamiento posterosuperior de la lengua, disfagia y disnea, y que a veces amerita traqueostomía, y el síndrome de Lemierre producido por F. necrophorum, que
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es una infección del compartimiento posterior del espacio faríngeo lateral con tromboflebitis séptica secundaria de la vena yugular interna. Este microorganismo posee una potente toxina, responsable fundamental del proceso patogénico. Una infección, también severa pero cercana a la mucosa genitourinaria y anal, es la gangrena de Fournier; una fascitis necrotizante del área perineal frecuente en pacientes diabéticos. Otra afección con componente anaeróbico es la ocasionada por mordeduras de animales o humanos, o por abscesos cerebrales producto de bacteriemias provenientes de un foco con predominio de anaerobios. Compartimientos óseos. Aunque los anaerobios cumplen un papel poco relevante en el tejido óseo, se describen casos de osteomielitis por contigüidad a úlceras cutáneas como el pie diabético. También en casos de sinusitis, mastoiditis y otitis media, sobre todo en procesos crónicos.
CARACTERÍSTICAS QUE ORIENTAN A UNA INFECCIÓN ANAERÓBICA 1. Localización de la infección en las proximidades de una superficie mucosa 2. La zona comprometida presenta secreción de olor fétido, tejido necrótico con gangrena, presencia de gas y formación de pseudomembranas, además de coloración negruzca (Prevotella melaninogenicus) o formación de gránulos amarillos (Actinomyces). 3. Donde hay compromiso vascular 4. Uso intenso e indiscriminado de antibióticos de “amplio espectro” que eliminan aerobios y favorecen la proliferación de gérmenes anaeróbicos 5. Falla de respuesta a los antimicrobianos aeróbicos 6. Infecciones en que la tinción de Gram revela diferentes morfología, tamaño y coloración de bacterias 7. Cultivo negativo sin que se explique por uso previo de antibióticos, sobre todo si se observan bacterias en la coloración de Gram. 8. Pus estéril.
TRATAMIENTO El tratamiento de la infección intraabdominal, ejemplo más obvio de infección mixta (aerobia y anaerobia), depende de si esta es simple o complicada.
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En el primer caso está restringida a un solo órgano y no se extiende al peritoneo; su tratamiento puede ser quirúrgico o con antibióticos; si se hace la cirugía, los antimicrobianos se emplean por poco tiempo (3 a 5 días). Los pacientes con diverticulitis del colon se tratan generalmente solo con antibióticos. Es oportuno recordar que la colitis pseudomembranosa, infección por el anaerobio Clostridium difficile, se trata con metronidazol o vancomicina. Los pacientes complicados con peritonitis focalizada o generalizada requieren lo que se ha llamado control del origen (eliminar la causa) asociado a los antimicrobianos. Es entonces necesario el drenaje de abscesos, el desbridamiento del tejido necrótico y las fasciotomías, procedimientos estos que mejoran la irrigación sanguínea y oxigenan las áreas comprometidas; a veces es imprescindible la cirugía extensa y la amputación de miembros. Habitualmente se inicia tratamiento empírico con antibióticos que cubran infecciones polimicrobianas sin necesidad de cubrir rutinariamente enterococo, según las “Pautas de la Sociedad de Infecciones Quirúrgicas (SIS) y la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA)”. La regla es usar cirugía y antibióticos simultáneos y, preferiblemente, iniciar primero los medicamentos, como sucede en la apendicitis aguda, para reducir la frecuencia de complicaciones postquirúrgicas, por supuesto, sin retrasar la cirugía. Actualmente hay una serie de antibióticos de extraordinario valor contra los gérmenes anaeróbicos: metronidazol, clindamicina, penicilina G, algunas de las cefalosporinas y los carbapenémicos. También la tigeciclina y una fluoroquinolona con propiedad antianaeróbica como la moxifloxacina. Debe quedar claro que cuando se emplea un antianaeróbico, como metronidazol o clindamicina, este debe ir acompañado de antibióticos contra aeróbicos. Metronidazol. Es un nitroimidazol muy efectivo contra la mayoría de bacterias anaerobias grampositivas y gramnegativas, excepto contra muchos estreptococos anaerobios como P. acnes y Actinomyces. Su actividad incluye Gardnerella vaginalis y Helicobacter pylori, así como también contra un grupo de protozoarios anaeróbicos (Entamoeba histolytica, Giardia lamblia y Trichomonas vaginalis). Ejerce su efecto bactericida mediante la reducción del grupo nitro del metronidazol (2-metil-5-nitro-imidazol), que se lleva a cabo en el interior del microorganismo; la forma activa, reducida, distorsiona la estructura helicoidal del DNA y como consecuencia se inhibe la síntesis del ácido nucleico bacteriano. El tinidazol y ornidazol, de estructura química semejante al metronidazol, son una alternativa para el tratamiento de las infecciones anaeróbicas.
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El metronidazol se absorbe casi por completo en el tubo digestivo, no es mayormente interferido por los alimentos; el pico sérico máximo se alcanza en 1 a 3 horas postingesta. La sobrevida sérica varía entre 7 a 9 horas; la mayor parte se metaboliza en el hígado por conjugación con el ácido glucurónico, algunos de cuyos metabolitos tienen actividad antibacteriana. Debido a que es de bajo peso molecular y se une escasamente a proteínas plasmáticas, se difunde fácilmente a todos los tejidos y humores del organismo. Atraviesa la barrera hematoencefálica y placentaria, por lo que se debe evitar en el primer trimestre del embarazo. Alcanza concentraciones satisfactorias en empiemas, absceso hepático, vesícula, vías biliares, absceso cerebral, osteomielitis, secreciones vaginales, infecciones del miometrio y trompas de Falopio. El 15% se excreta sin modificaciones por la orina y el 14% por las heces; además, se elimina con la hemodiálisis. Sus efectos colaterales son bajos y de poca severidad, por ej., gusto metálico, glositis, estomatitis, candidiasis orofaríngea, náuseas y vómitos. Excepcionalmente puede producir colitis pseudomembranosa por sí misma, a pesar de que es el tratamiento de elección para infección por Clostridium difficile, generada por otros tipos de antimicrobianos. Tiene “efecto disulfirán” similar a cuando se combina con ingesta alcohólica y potencia la acción anticoagulante de la warfarina sódica. A dosis altas ocasiona polineuropatía sensitiva con parestesias, ataxia, incoordinación motora y, esporádicamente, encefalopatía y convulsiones. Es una de las pocas drogas bactericidas contra anaerobios; se puede asociar a la penicilina en casos de abscesos cerebrales, endocarditis y en infecciones anaeróbicas graves cuando se requiera un efecto sinérgico y rápido. La dosis es de 1 g EV inicial; luego, 500 mg cada 8 horas. Aunque puede usarse la vía oral se prefiere la parenteral en pacientes críticos. La dosificación del metronidazol en la insuficiencia renal no se modifica, a no ser que la depuración de creatinina caiga por debajo de 10 ml/minuto. Por el contrario, en pacientes con insuficiencia hepática, la dosis debe reducirse. En cuanto al tinidazol, su más cercano similar es de 800 mg EV de inicio, seguido de 800 mg EV al día o dividida cada 12 horas, hasta poder usar la vía oral. Clindamicina. La clindamicina es un derivado clorado de la lincomicina aislado del Streptomyces lincolnesis. Es eficaz contra la mayoría de los anaerobios de importancia clínica, particularmente contra Bacteroides fragilis, aunque se ha descrito hasta un 25% de cepas resistentes por el desarrollo de plásmidos. Son bacteriostáticos que se conjugan exclusivamente a la subunidad 50-S de los ribosomas y suprimen la síntesis de proteínas de las bacterias.
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Actúa en el mismo sitio que los macrólidos y el cloranfenicol, aunque no están estructuralmente relacionados. La clindamicina se absorbe casi por completo en el tubo digestivo, y no es interferida por los alimentos. El clorhidrato se absorbe mejor que el palmitato, y para la vía parenteral se emplea el fosfato de clindamicina. La sobrevida oral es de 2 a 8 horas; la mayor parte del fármaco es metabolizado por el hígado y los metabolitos se eliminan por el riñón y las heces. La vida media de la droga no se modifica con alteraciones leves a moderadas de la función renal, pero se debe prolongar en casos de insuficiencia renal severa. La concentración sérica se eleva cuando existe deterioro de la función hepática, por lo que se debe reducir la dosis. El 10% del medicamento se excreta sin modificaciones por la orina y no se elimina por diálisis. La clindamicina llega en concentraciones adecuadas a diferentes tejidos y humores del organismo: aparato respiratorio, líquido pleural y ascítico, tejidos blandos, próstata, apéndice cecal, huesos y articulaciones. En el hígado y vías biliares alcanza concentraciones 2 a 3 veces mayores que en el suero. No atraviesa la barrera hematoencefálica ni el globo ocular. Uno de los problemas más importantes es el riesgo de producir colitis pseudomembranosa, caracterizada por fiebre, dolor abdominal y diarrea con moco y sangre. Se debe a proliferación de Clostridium difficile en el colon. Sin embargo, afortunadamente, este tipo de complicación es relativamente infrecuente en Venezuela. Se trata con metronidazol (250 a 500 mg VO cada 6 horas por 7 a 15 días) o con vancomicina. Otros efectos colaterales son erupción cutánea, síndrome de Stevens-Johnson, granulocitopenia, trombocitopenia, hipertrigliceridemia, reacciones anafilácticas, tromboflebitis local y elevación discreta de la ALT-GPT y la fosfatasa alcalina. La clindamicina es un antibiótico útil en el tratamiento de la mayoría de las infecciones anaeróbicas, con excepción de infecciones del SNC, el globo ocular y el endocardio porque no es bactericida y por su escasa penetración en estas áreas. Es útil contra Staphylococcus aureus, Actinomyces spp. y Propionibacterium spp. S. pneumoniae, S. viridans spp, Peptococcus, Peptoestreptococcus, Prevotella, Fusobacterium, Clostridium y un alto porcentaje de Bacteroides. Además, tiene un moderado efecto sobre otros microorganismos, tales como Toxoplasma gondii, Plasmodium falciparum y Pneumocystis jirovecii. Por eso tiene indicación en una variedad de condiciones clínicas de las cuales estos gérmenes son responsables, como, por ej., para neumonía neumocócica, absceso pulmonar, abscesos intraabdominales, peritonitis, encefalitis por Toxoplasma gondi, malaria y neumonía por Pneumocystis. La dosis depende de la vía de
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administración y la severidad de la enfermedad. En casos leves el clorhidrato de clindamicina, 150 a 300 mg VO cada 6 horas, y en casos graves el fosfato de clindamicina, 600 a 900 mg EV cada 8 horas, asociado a los aminoglucósidos o fl uroquinolonas por la naturaleza polimicrobiana de las infecciones intraabdominales. En la toxoplasmosis se combina con pirimetamina y en el paludismo con primaquina para lograr un efecto sinérgico. Debido a su potencial efecto de disminuir la producción de toxinas tiene particular indicación en toxiinfecciones como el síndrome de shock tóxico por Streptococcus grupo A y en afecciones por Clostirdium perfringens, los cuales se tratan asociados a la penicilina. Cloranfenicol. Tiene una efectividad restringida, además del significativo riesgo de las reacciones adversas hematológicas. Su indicación podría estar reducida como alternativa en casos de fiebre tifoidea, enfermedades ricketsiales o en meningitis a Haemophilus influenzae resistente a otros compuestos. Penicilina. La penicilina G (cristalina) es la droga de elección contra las mayoría de los anaerobios no productores de betalactamasas. Es muy efectiva contra gérmenes de la flora orofaríngea Fusobacterium nucleatum y Peptoestreptococcus, razón por la cual se emplea en el tratamiento de las infecciones anaeróbicas por encima del diafragma. Aparte del grupo Bacteroides fragilis, otros gramnegativos han incrementado su resistencia, entre ellos Prevotella pigmentada y Porphyromonas species, P bivia, P disiens, Bilophilawadsworthia y Bacteroides splanchnicus. La combinación de inhibidores de betalactamasas (clavulánico, sulbactam, tazobactam) con antibióticos betalactámicos (ampicilina, amoxicilina, piperacilina) puede tener actividad contra estos gérmenes productores de betalactamasas. La penicilina G no debe usarse como medicamento único (siempre combinarlo con el metronidazol) en el tratamiento de las infecciones severas por anaerobios como absceso cerebral e infecciones pleuropulmonares con el fin de dar amplia cobertura para todos los anaerobios. También en tejidos blandos, particularmente en infecciones por Clostridium perfringens. La dosis promedio en infecciones por anaerobios es de 20 a 24 millones EV diarias; en pacientes con insuficiencia renal, la dosis es de 3 millones al inicio seguida de 1.5 millones EV cada 8 a 12 horas. Cefalosporinas. Las más recomendadas son las cefalosporinas de segunda generación como la cefoxitina, el cefotetán (aunque realmente son cefamicinas producidas por Streptomyces no por cephalosporium) y las de tercera generación (ceftizoxima). Estos antibióticos son útiles en infecciones mixtas, pero poco efectivos contra Bacteroides fragilis y Clostridium spp, por tanto no deberían
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usarse solas en pacientes gravemente enfermos. Como todas las cefalosporinas, pueden producir hipersensibilidad y colitis pseudomembranosa.
OTROS ANTIBIÓTICOS Carbapenémicos (imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem). Pertenecen al grupo de los betalactámicos; pueden emplearse como monoterapia por su espectro de acción (antiaeróbica y antianaeróbica). Los más utilizados son el imipenem y el meropenem. Ambos pueden ser usados en infusión continua, sobre todo en casos severos. Tigeciclina. Es una glicilglicina (tetraciclinosimilar) también de amplio espectro, y tiene la aprobación por la FDA como agente único para infecciones intraabdominales. Moxifloxacina. Tiene acción contra Bacteroides fragilis y Bacteroides thetaiotaomicron. Se puede usar como agente único por su efectividad sobre amplia gama de bacterias (grampositivas y gramnegativas). Probablemente, su mayor uso sea en infecciones respiratorias e intraabdominales adquiridas en la comunidad. La resistencia a los gérmenes anaeróbicos varía según la región y depende de las mismas variables que afectan la resistencia a los microorganismos aeróbicos. Sin embargo, debido a lo anteriormente referido, es más difícil demostrar la resistencia bacteriana anaeróbica. La mayor pérdida de sensibilidad es para la clindamicina, la cefoxitina y el cefotetán. El grupo B. fragilis, sin embargo, es uniformemente sensible al metronidazol, el cloranfenicol y los carbapenémicos. Hay una terapia adyuvante, la oxigenoterapia hiperbárica, que es atractiva pero sin comprobada efectividad. Puede utilizarse en casos difíciles y con poca respuesta al tratamiento convencional de antibióticos y de resección de todo material necrótico.
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FIEBRE TIFOIDEA Francia Moy
INTRODUCCIÓN La fiebre tifoidea o “fiebre entérica” es una enfermedad infectocontagiosa producida en nuestro medio por Salmonella typhi, bacilo gramnegativo móvil flagelado, no esporulado ni encapsulado, anaerobio facultativo y perteneciente a la familia de las Enterobacteriaceae. Sin embargo, en ocasiones puede ser producida por Salmonella paratyphi (serotipos A, B y C) y S. cholerasuis, que originan una enfermedad indistinguible clínicamente de la fiebre tifoidea. El hombre es el único reservorio de S. typhi, bien sea como enfermo, convaleciente o portador sano crónico. El hecho de que estas bacterias puedan soportar la congelación o desecación aumenta la posibilidad de su propagación por medio del hielo, polvo y alimentos. La enfermedad prevalece donde las condiciones sanitarias son desfavorables. La fiebre tifoidea tiene un período de incubación de 3 a 21 días tras la ingestión de alimentos o agua contaminados, y la trasmisión directa persona a persona por la ruta fecal-oral es infrecuente. Los bacilos llegan al intestino delgado, donde se multiplican, son fagocitados por los macrófagos, penetran los vasos linfáticos y son llevados a la corriente sanguínea. Posteriormente colonizan el sistema fagocítico mononuclear del intestino delgado (placas de Peyer) y la vesícula biliar, en donde siguen multiplicándose y generan una bacteriemia continua. Es típica la hiperplasia de las placas de Peyer con necrosis y descamación del epitelio que las recubre con formación de úlceras. Puede haber hemorragias o perforación, ya que la lesión inflamatoria penetra hasta la muscular y serosa del intestino. En los primeros días de la infección, los bacilos son detectados en la sangre y médula ósea, y durante la tercera o cuarta semana en las heces porque el bacilo se elimina por los líquidos biológicos (bilis, orina y heces). Después de la tercera semana se desarrolla la hipersensibilidad tardía con aparición de títulos elevados de aglutininas contra los antígenos somáticos 857
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de polisacáridos, la proteína flagelar H y el antígeno somático O y el capsular Vi de la S. typhi.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS El síntoma más notable de esta enfermedad es la fiebre continua de 39° a 40°C, precedida de escalofríos y sudoración. Es frecuente también la cefalea generalizada y el dolor abdominal. Cuando el dolor del abdomen es intenso, con signos de peritonitis, es necesario descartar una perforación intestinal, generalmente del íleon terminal. Otros síntomas son diarrea o estreñimiento, tos seca, dolor de garganta, debilidad, anorexia y pérdida de peso. Menos constantes sonepistaxis, y manifestaciones neuropsiquiátricas como desorientación, delirio y estupor o “coma vigil”. Al examen físico puede observarse bradicardia relativa, aun con fiebre (disociación pulso-temperatura), distensión abdominal, hepatoesplenomegalia dolorosa y en ocasiones se produce necrosis hepatocelular con ictericia. En la primera semana se puede observar en el 30% de los pacientes un exantema máculopapuloso (roséola tifoídica); las lesiones tienen entre 2 a 5 mm de diámetro, asalmonadas, palidecen con la presión, aparecen en brotes en la parte inferior del tórax y abdomen y duran 2 a 3 días sin dejar secuelas. Las Salmonellas pueden ser cultivadas en las biopsias de estas lesiones. Algunas enfermedades pueden producir un cuadro infeccioso-tóxico que se confunde frecuentemente con la fiebre tifoidea, tales como enfermedades virales, brucelosis, TBC miliar, paludismo, mononucleosis infecciosa, neumonías atípicas y fiebre reumática. Cuando el cuadro clínico es severo y no se diagnostica a tiempo se pueden producir hemorragias y perforación intestinal por erosión de las placas de Peyer en la tercera y cuarta semana, generalmente en los últimos 60 cm del íleon. Igualmente, durante el curso de la enfermedad pueden aparecer complicaciones, sobre todo en pacientes en quienes se ha retrasado el inicio del tratamiento e inmunosuprimidos, tales como colecistitis necrotizante, meningitis, endocarditis, miocarditis, pericarditis, abscesos hepáticos y esplénicos, hepatitis, pancreatitis, nefritis, parotiditis, osteoartritis, neumonitis, orquitis, tromboflebitis profunda, anemia hemolítica y CID. Aunque en la gran mayoría de los pacientes tratados por fiebre tifoidea desaparece la infección, un 3% permanece como portador biliar crónico asintomático (portador sano), sobre todo si padece litiasis vesicular. Estos pacientes siguen eliminando bacilos en las heces por años, o de por vida, a no ser que sean tratados enérgicamente con un ciclo de antibióticos o una colecistectomía.
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DIAGNÓSTICO Se debe pensar en esta enfermedad ante cualquier proceso febril persistente, generalmente sin síntomas ni signos de localización, con alteración del estado general o cuadro tóxico. El diagnóstico definitivo se basa en el aislamiento de la bacteria; los cultivos de sangre y médula ósea resultan positivos durante la primera y segunda semana. El mielocultivo puede dar resultados positivos, aun con el uso previo de antibióticos (de entre 55 y 90%). El coprocultivo tiene valor a partir de la tercera o cuarta semana; sin embargo, durante la segunda semana se puede encontrar sangre oculta y leucocitos mononucleares en las heces. La clásica prueba de Widal detecta aglutininas contra los antígenos somáticos O y flagelar H, y aun cuando no son específicos, los antígenos O son más sugestivos de la enfermedad. Un aumento progresivo de los títulos desde la primera a la quinta semana de iniciada la enfermedad de hasta 4 veces el valor basal o títulos iniciales de 1:160 para el antígeno O, en ausencia de inmunización previa, sugieren el diagnóstico. Debido a la limitada especificidad de la prueba de Widal, actualmente se usan las pruebas ELISA y medición de los anticuerpos séricos (IgM, IgG e IgA) contra Salmonella; con cuyos exámenes se detecta un alto porcentaje de pacientes, inclusive en etapas tempranas o tardías de la enfermedad. La hematología revela frecuentemente una leucopenia inferior a 5 x 109/L con neutropenia, anemia normocítica normocrómica y, a veces, trombocitopenia. El hallazgo de una leucocitosis debe hacer pensar en una complicación, especialmente la producción de abscesos. Las enzimas musculares y pruebas de función hepática pueden estar alteradas (aumento de la CK-T, bilirrubina fosfatasa alcalina, aminotransferasas y LDH).
TRATAMIENTO El tratamiento actual de elección para la fiebre tifoidea son las fluoroquinolonas: ciprofloxacina, 400 mg EV BID o 750 mg VO BID o levofloxacina, 750 mg EV OD por 7 a 10 días; como alternativa, para cepas resistentes, ceftriaxona, 1 g EV cada 12 horas por 10 a 14 días o azitromicina a la dosis de 1 g VO día durante 5-6 días. Estas tienen la ventaja de que dejan menos portadores crónicos en comparación con los demás antibióticos. Otras alternativas son el trimetroprim-sulfametoxazol, 160/800 mg C/12h VO por 7-14 días o amoxicilina, 1 g C/8h VO por 14 días. Cuando las condiciones del paciente son críticas se recomienda el uso de cloranfenicol, 500 mg VO o EV
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cada 6 horas por 14 días, más dexametasona, 3 mg/kg como dosis inicial y luego 1 mg/kg cada 6 horas hasta completar 8 dosis. Para el estado de portador sano crónico se recomienda la ampicilina, 6 g VO diarios divididos cada 6 horas por 6 semanas, o la amoxicilina, 2 a 3 g VO diarios repartidos cada 8 horas por el mismo período de tiempo. También se ha empleado con mucho éxito ciprofloxacina y TMP-SMX a la dosis mencionada por 4 semanas y la colecistectomía. Para la profilaxis en zonas endémicas se han usado dos vacunas para prevenir la fiebre tifoidea. 1) Vacuna oral preparada con gérmenes vivos atenuados, la cual emplea el mutante Ty21a de S. Typhi; se administra los días 1, 3, 5 y 7 con refuerzos cada 5 años. 2) Vacuna antitífica de polisacárido Vi de la cápsula bacteriana, que se administra en una dosis única IM con un refuerzo cada 2 años y proporciona una protección del 50 al 70% durante 2 a 3 años.
REFERENCIAS COHEN JI
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MENINGITIS INFECCIOSA José Cedeño Morales José Agustín Caraballo
INTRODUCCIÓN La meningitis infecciosa es una infección de las leptomeninges (piamadre y aracnoides) por bacterias, virus, hongos, bacilo tuberculoso y espiroquetas, y de ahí se puede propagar a través del líquido cefalorraquídeo (LCR) por el espacio subaracnoideo a cualquier área del SNC (ventrículos, cerebro, médula espinal, pares craneales y nervios raquídeos). La meningitis se puede desencadenar a través de dos mecanismos: 1) por invasión hematógena de focos infecciosos primarios: rinofaringe, vías urinarias, pulmón o cualquier otro órgano infectado; o 2) por contigüidad de focos vecinos: otitis, mastoiditis, sinusitis, osteomielitis de los huesos del cráneo, traumatismos craneoencefálicos (fractura de la base del cráneo), procedimientos neuroquirúrgicos y lesiones cutáneomucosas como la celulitis periorbitaria. La invasión hematógena (80% a 90% de los casos) generalmente es producida por un solo germen, bien sea Streptococcus pneumoniae (neumococo), Neisseria meningitidis (meningococo), Haemophilus influenza o Listeria monocytogenes, mientras que la infección por contigüidad (10% a 20%) puede ser polimicrobiana, gramnegativos: E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus mirabilis, Pseudomonas, Serratia, Citrobacter, Acinetobacter, Salmonellas y Shigellas; grampositivos: Staphyfilococcus aureus y epidermidis y gérmenes anaeróbicos como Bacteroides fragilis, Fusobacterium y Streptococus microaerófilico. N. meningitidis es la única causa importante de meningitis bacteriana epidémica. Otra puerta de entrada para meningitis es a través de la punción lumbar, como la meningitis observada por inyección de esteroides en el espacio epidural por hongos del medio ambiente.
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La frecuencia de los gérmenes ha cambiado debido a la inmunización por vacunas para el H. inluenzae y S. pneumoniae. En cuanto a las causas virales permanecen estables; mayormente producidas por enterovirus (echovirus, coxsackie), polio, adenovirus, Herpes simple-2, varicella-zoster virus, influenza A y B, HIV, coriomeningitis linfocitica y Epstein-Barr. La meningitis por H. influenzae tipo B es más frecuente en jóvenes por encima de 15 años de edad. N. meningitidis es común en niños y adultos jóvenes. S. pneumoniae en jóvenes y mayores de 30 años y L. monocytogenes en neonatos, mayores de 55 años, pacientes con SIDA e inmunosuprimidos. Un 80% de la meningitis en el adulto es causada por S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae y L. monocytogenes. Actualmente, la mortalidad promedio de la meningitis es del 20% a pesar del avance de la antibioticoterapia. Sin embargo, la meningitis por gérmenes gramnegativos y estafilococos tiene una mortalidad del 70% y generalmente es intrahospitalaria; se observa en lactantes, ancianos, pacientes que han presentado fracturas abiertas del cráneo o procedimientos neuroquirúrgicos (cirugía, shunts ventrículo-peritoneal), pacientes debilitados, asplenia, tras punciones lumbares y en sepsis. Los virus más frecuentes son enterovirus, el cual representa el 90% de los casos en los cuales se aísla un patógeno. El virus de la parotiditis es causa frecuente de meningitis aséptica en pacientes no inmunizados. Es importante resaltar que solo un 50% de los casos se presenta con inflamación de las glándulas parótidas, y que el sexo masculino supera al femenino en una relación de 5 a 1. Además, en ocasiones se ha relacionado con la aplicación de la vacuna. En orden de frecuencia le sigue el virus Herpes simple (tipo 1 y 2, varicela- zoster, citomegalovirus, Epstein-Barr y Herpesvirus 6, 7 y 8). Otros virus incluyen los arbovirus (aunque su mayor presentación es la encefalitis) y el VIH, que pasa a las meninges tempranamente y persiste en el SNC, en donde generalmente se mantiene silente sin evidencias de manifestaciones meníngeas. La severidad y el mal pronóstico de la meningitis están asociados con el deterioro del estado de conciencia, edades extremas de la vida, alcoholismo, diabetes mellitus, cirrosis hepática, enfermedades malignas y uso de drogas inmunosupresoras.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las manifestaciones clínicas habituales de la meningitis son poco características en las edades extremas de la vida (lactantes y senilidad). En
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el adulto, la triada clásica (fiebre, cefalea y rigidez de nuca) solo se presenta en un 44% de las veces, por lo que debe haber un alto índice de sospecha para poder detectar todos los casos de meningitis. Otros síntomas incluyen vómitos, irritabilidad, fotofobia, raquialgia, confusión mental, delirio, letargia, convulsiones y coma. En la causa viral pueden aparecer síntomas premonitorios como náuseas, vómitos, malestar general o anorexia. El examen físico evidencia rigidez de nuca en el 80% de los pacientes, además de otras manifestaciones como fiebre, alteración del estado de la conciencia e, infrecuentemente, convulsiones (por irritación cortical, empiema, ACV o trombosis venosa). El examen físico revela el signo de Brudzinski (flexión del muslo cuando se intenta flexionar el cuello) y el signo de Kernig (dolor en la pantorrilla y la región lumbar al tratar de levantar y extenderla pierna). La posición en “gatillo”, observada en niños es poco frecuente en el adulto. En caso de meningitis meningocócica puede presentarse un síndrome purpúrico, principalmente en las extremidades inferiores, caracterizado por máculas eritematosas que evolucionan rápidamente a una fase petequial y manchas purpúricas, con una necrosis gris-metálica en el centro y, finalmente, insuficiencia suprarrenal aguda (síndrome de Waterhouse-Friderichsen). La meningitis por H. influenzae puede presentar ataxia y laberintitis. La meningitis viral, de evolución aguda y benigna, se caracteriza por fiebre, astenia, mialgias, exantema morbiliforme, conjuntivitis y pleurodinia. La meningitis tuberculosa y micótica (Cryptococcus y Coccidoides), de evolución subaguda y tórpida, produce papiledema, movimientos extrapiramidales, focalidad neurológica, y por ser de localización basilar afecta los pares craneales (III, IV, V, VI y VII). La meningitis infecciosa debe diferenciarse de la hemorragia subaracnoidea porque esta se presenta con una cefalea de aparición brusca, deterioro de la conciencia, irritación meníngea, ausencia de fiebre y sangre en el espacio subaracnoideo demostrada en el LCR y TC cerebral. Las complicaciones más frecuentes de las meningitis bacteriana son empiemas o derrames subdurales, edema cerebral con hipertensión endocraneana, trombosis de los senos venosos, absceso cerebral, hidrocefalia hipertensiva de naturaleza obstructiva, parálisis de los pares craneales (IV, VI y VIII) y signos de focalidad neurológica. Las secuelas más notables son epilepsia, deterioro intelectual, déficit motor, trastornos del lenguaje, déficit de la visión, sordera, insomnio, cambios de la personalidad y demencia.
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DIAGNÓSTICO Edad, condiciones del huésped, inmunocompromiso, anomalías congénitas (mielomeningocele), intervenciones neuroquirúrgicas, traumatismos craneales, fístula (ORL y raquídea) son factores que orientan hacia las causas más probables de meningitis, así como también el tiempo de evolución de los síntomas; por ej., menos de 1 día de evolución casi siempre habla en favor de meningitis aguda bacteriana; si está entre 1 a 7 días se trata de una forma subaguda y más de 1 semana hace pensar en meningitis crónica de causa tuberculosa, sifilítica, micótica y, ocasionalmente, originada por algunos virus. La parte epidemiológica también ayuda en este sentido, por ej., una persona que se afecte después del contacto con un paciente que presente síntomas similares debe levantar la sospecha viral o de meningococo. Antecedentes de viajes a zonas de alta prevalencia de micosis e historia de ciertas exposiciones a roedores sugiere coriomeningitis linfocítica viral y leptospirosis; si son animales de granja (vacas, cerdos) o de ingesta de leche no pasteurizada sugiere Brucellas o Listeria monocitogenes. El examen físico puede revelar hipertensión arterial con bradicardia como manifestación inespecífica de hipertensión endocraneana. La presencia de exantema, conjuntivitis, pericarditis y pleurodinia se observa en casos de infección viral. Petequias y otras manifestaciones hemorrágicas en meningococemia se dan menos frecuentemente por H. influenza y S. aureus. El hallazgo de rinorraquia o de otorraquia obliga a descartar fístula de LCR y, en consecuencia, S. pneumoniae es el agente más probable; presencia de soplos cardíacos en meningitis secundaria a endocarditis; de hepatoesplenomegalia y de linfadenopatías en síndrome de mononucleosis infecciosa (Epstein Barr, CMV, VIH) o en histoplasmosis. El análisis minucioso del LCR a través de la punción lumbar (PL) es la “prueba de oro” para confirmar el diagnóstico de una meningitis. Es importante recordar algunas normas sobre la PL. 1. Practicar un fondo de ojo previo para descartar un papiledema como signo de hipertensión endocraneana. 2. Usar una aguja fina (No 20 a 22) para evitar la salida brusca de LCR 3. Medir las presiones de apertura y cierre. En caso de hipertensión endocraneana con una presión de apertura mayor de 180 mm de agua se debe obtener solo 1 a 5 ml para evitar descompresión súbita y herniación del cerebro.
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4. Recolectar 3 tubos de ensayo con 2 o 3 ml de LCR, cada uno debidamente enumerado del 1 al 3. En caso de obtener un líquido sanguinolento hay que descartar si es de origen traumático, en cuyo caso debe observase el aclaramiento progresivo del líquido, al igual que de recuento eritrocitario en los tubos 2 y 3; de lo contrario se trataría de una hemorragia cerebral, en la cual también se observan glóbulos rojos crenados, sobre todo si es un sangramiento reciente. 5. Analizar exhaustivamente el LCR desde el punto de vista microbiológico y citoquímico. a.
Coloración de Gram. Se usa con la finalidad de hacer una orientación rápida del agente etiológico. Cuando existe la sospecha de tuberculosis, practicar la coloración de Ziehl-Neelsen, y si es micosis, con tinta china o Grocott. Las coloraciones iniciales del LCR orientan el diagnóstico en un 80% de los pacientes, pero se reduce a un 50% si se han administrado antibióticos previamente.
b.
Cultivo estándar del LCR, pero cuando se sospecha la etiología tuberculosa se recurre a cultivos para BK en medio de Lowenstein e inoculación en el cobayo (si es posible) y de micosis, cultivos en medio de Sabouraud.
c.
El estudio citoquímico del LCR es importante para hacer la orientación inicial de los diferentes tipos de meningitis. Sin embargo, en algunas situaciones, tal estudio es difícil de analizar: meningitis en etapa temprana o avanzada, cuando ha habido tratamiento previo con antibióticos, cuando la muestra no es tomada con normas de seguridad o el análisis es efectuado por personal poco entrenado. De hecho, es frecuente encontrar un patrón de meningitis linfocitaria en el inicio de una meningitis bacteriana, sobre todo cuando es parcialmente tratada con antibióticos; por el contrario, en el comienzo de una meningitis viral puede haber predominio de polimorfonucleares; de igual manera se confunde el estudio del LCR de las meningitis virales con la tuberculosa, sifilítica y micótica. La glucorraquia, normalmente es 50% de la glicemia (razón por la que se debe solicitar simultáneamente una glusosa sanguínea). Un diagnóstico casi inequívoco de meningitis bacteriana tiene un cociente de glucosa en el LCR/glicemia < de 0.40; proteínas > de 100 mg%, más de 100 leucocitos por mm3 con más de 60% de neutrófilos y lactato > de 4 mmol/L. La actividad de la adenosina desaminasa > de 7 IU/L es útil para el diagnóstico de TBC.
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6. Estudio inmunológico del LCR. Mediante la prueba de aglutinación con látex se pueden detectar los antígenos en el LCR de pacientes con meningitis por diferentes tipos de microorganismos: H. influenzae tipo B, meningococos serogrupos A, B, C, Y neumococos. El lisado de limulus es positivo en la meningitis por gramnegativos. El VDRL y el FTA-ABS para la meningitis sifilítica. La PCR (reacción en cadena de la polimerasa) ofrece una gran ayuda para el diagnóstico etiológico precoz de la meningitis viral, tuberculosa y micótica. 7. Cultivos. En vista de que cerca del 50% de los pacientes con meningitis presenta bacteriemia, es valiosa la práctica del hemocultivo en forma sistemática; igualmente se debe insistir en cultivar secreciones y líquidos que puedan ser fuente de origen de la meningitis. 8. Estudios de imágenes. Practicar radiografías del tórax, senos paranasales y cráneo lo más pronto posible tras la admisión del paciente para detectar procesos infecciosos y fracturas del cráneo. La TC es útil para descartar edema cerebral, hidrocefalia, abscesos y empiemas, así como la angioTC y la angioRM con fase venosa para detectar trombosis de los senos venosos cerebrales. Hay algunos factores que pueden ayudar a discernir cual paciente con meningitis requiere una TC cerebral. Estos son: 1) Inmunocomprometidos (VIH-SIDA, terapia inmunosupresora, trasplante), 2) historia de enfermedades del SNC, 3) convulsiones recientes (una semana antes de la presentación) y 4) anormalidades en el examen neurológico. En estos casos debe iniciarse la terapia empírica con antibióticos antes de estos estudios como si se tratara de una meningitis aguda. En los de evolución subaguda o crónica hay mayor tiempo para cualquier examen complementario. Incluso en casos dudosos de causa viral o bacteriana es posible un período de observación cuidadosa (8 a 12 horas) y repetir la punción lumbar para evaluar el comportamiento del LCR; de pasar a un predominio de linfocitos manteniendo una glucorraquia normal en un paciente que no luce deteriorado, muy probablemente se trata de una etiología no bacteriana. En la tabla 74 se ilustra el patrón de los diferentes tipos de meningitis frecuentemente observadas en nuestro medio; en todo caso, el juicio clínico sobre cada paciente en particular privará definitivamente en el diagnóstico. 9. Exámenes complementarios: hemocultivo, urocultivo, hematología básica, glicemia, creatinina, electrólitos.
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TABLA 74. LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO EN LOS DIFERENTES TIPOS DE MENINGITIS Glucosa mg/dl
Proteínas mg/dl
Predominio celular
Aspecto
Presión mm Hg
Cloruros
Linfocitos y monocitos < 5%
Agua de roca
70-180
120-130 mEq/L o 600 mg%
Normal
50%de la glicemia
Bacteriana
< de 35
80-500
PMN >100
Turbio
↑↑
N
Viral
N
40-80
Linfocitos>100**
Claro
↑
N
Tuberculosa
N o baja
300-400
Linfocitos 1001000
Película sobrenadante
↑↑
Bajos
Micótica
N
130-150
< 500 linfocitos
Claro
↑↑
N
20-40
PMN=polimorfonucleares N= normal ↑ = Aumentada ↑↑=Muy aumentada ** En el inicio del proceso pueden predominar los neutrófilos PMN
TRATAMIENTO El tratamiento de elección y el éxito dependen de la prontitud del diagnóstico, la identificación del germen y el inicio del antibiótico (ideal en la primera hora del ingreso). Esto es de suma importancia, no se puede perder tiempo en interrogatorio muy detallado de todos los elementos de la historia clínica. Es una emergencia y hay que actuar rápido; hay poco tiempo para hacer un minucioso examen físico, punción lumbar, toma de muestras sanguíneas para el laboratorio, toma de hemocultivos y comenzar un tratamiento ideal basado en la coloración de Gram. El objetivo principal es salvaguardar la vida del paciente, particularmente en la meningitis bacteriana aguda, que es la más amenazante. Es necesario recordar que muchos antibióticos no traspasan la barrera hematoencefálica y otros lo hacen solo cuando hay inflamación (esta interrumpe las uniones endotelio-capilares). Cuando el medicamento de elección no traspasa la barrera hematoencefálica es necesario usar antibióticos por vía intratecal, particularmente en las micosis del SNC. Es oportuno recordar que la circulación del LCR es unidireccional, es decir, de los ventrículos hacia el espacio
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MENINGITIS INFECCIOSA
subaracnoideo, así que en casos de ventriculitis se requiere el uso de antibióticos por vía intraventricular directa a través de un reservorio (Ommaya o Rickham). Los siguientes agentes son ejemplos de antimicrobianos que se utilizan por vía intratecal: vancomicina, 10 a 20 mg/día; gentamicina, 5 mg/día; amikacina, 20 mg/día; polimixina B, 5 mg en adultos (2 mg en niños); colistina, 5 mg c/12 h o 10 mg c/24h. En líneas generales se debe obtener una concentración terapéutica en el LCR 10 veces mayor que la concentración bactericida mínima (CBM). La duración del tratamiento depende de la evolución clínica del paciente (la fiebre y los signos meníngeos) y de la normalización del LCR; generalmente es de 10 a 14 días; sin embargo, para algunos microorganismos como L. monocytogenes y gramnegativos se debe prolongar el tratamiento por 3 a 6 semanas. La PL se puede repetir al cuarto y décimo día; sirve para confirmar la utilidad del tratamiento o modificar la terapéutica de no haber mejoría. A continuación se hará un análisis de los antibióticos más empleados y de mejor aceptación en el tratamiento de las meningitis, basado en la penetración en el LCR y la efectividad sobre los gérmenes que comúnmente invaden las meninges. Lo ideal es la aplicación del antibiótico según el germen aislado y el antibiograma, pero la mayoría de las veces se impone el inicio empírico del antibiótico, previa toma de cultivos. Un antibiótico, muchas veces es suficiente para la mayoría de los microorganismos, pero otras veces es necesaria la combinación de ellos. A continuación se describe la terapéutica en caso de que no se identifique el germen pero se sospeche de él por las coloraciones, las pruebas inmunológicas o la PCR. 1. Microorganismos no identificado por la coloración de Gram. En vista de que la meningitis bacteriana extrahospitalaria es causada frecuentemente por N. meningitidis, S. pneumoniae y H. influenzae (actualmente resistente a la penicilina y ampicilina) se recomienda el uso empírico de cefalosporinas de 3ª generación (ceftriaxona o cefotaxima) o 4a generación (cefepime, bactericidas que penetran excelentemente la barrera hematoencefálica y alcanzan adecuadas concentraciones en el LCR). Dada la confusión permanente por la posibilidad de virus se debe asociar aciclovir. Cuando hay sospecha de L. monocytogenes (edades extremas de la vida, enfermos crónicos, trasplantados, oncológicos, inmunosuprimidos, embarazo) se debe incluir ampicilina + gentamicina o meropenem. En caso de anaerobios gramnegativos (otitis, mastoiditis y sinusitis), usar metronidazol. Cuando hay sospecha de gramnegativos como P. aeruginosa y Staphylococcus aureus (meticilinarresis-
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tentes) (pacientes intrahospitalarios, neuroquirúrgicos, neutropénicos) se debe incluir una combinación de vancomicina y meropenem, ceftazidima o cefepime. Cuando existe la posibilidad de que se trate de bacterias como Streptococcus agalactiae se indica penicilina G o ampicilina. 2. Streptococcus pneumoniae con sensibilidad a la penicilina (MIC 100 ml.
INFECCIÓN DEL TRACTO URINARIO SUPERIOR Comprende la pielonefritis aguda que usualmente cursa con fiebre alta, escalofríos, compromiso del estado general, náuseas, vómitos y dolor e hiperestesia del flanco y región lumbar. Con frecuencia hay síntomas del tracto urinario inferior. La puñopercusión y la hipersensibilidad de los puntos ureterales, costomusculares y costovertebrales son positivas. En algunos casos se observan espasmo de los músculos lumbares. Hay que estar alerta con los ancianos, que pueden cursar con fiebre, hipotensión arterial y síndrome séptico sin manifestaciones urinarias; muchas veces se manifiestan solo con anorexia y soñolencia. Las complicaciones suelen observarse en pacientes ancianos, diabéticos o con litiasis renal, y son la necrosis papilar aguda, los abscesos renales y perinefríticos y la pielonefritis enfisematosa. En ciertas ocasiones, la pielonefritis crónica o nefritis intersticial crónica está asociada a una uropatía obstructiva por litiasis, hecho que ocasiona abscesos renales y/o perirrenales. Clínicamente existe la sintomatología de la pielonefritis aguda junto a la palpación de una masa con edema y eritema de la piel de la región lumbar; el compromiso del músculo psoas hace que el paciente mantenga el muslo flexionado sobre el abdomen (signo del músculo psoas). Por otra parte, la pielonefritis crónica puede producir hipertensión arterial e insuficiencia renal crónica. Es importante señalar que la nefritis intersticial puede ser ocasionada
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por causas no infecciosas (medicamentos o tóxicos), ambas indistinguibles desde el punto de vista anatomopatológico.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico de una ITU se hace con base a la historia clínica (interrogatorio y examen físico) y se complementa con un examen de orina, en el cual se identifica una bacteriuria y/o piuria por microscopía. Uno de los factores predictivos considerado de mayor valor al interrogatorio es la sospecha de que se trata de infección urinaria. Eso, junto a una prueba de nitritos positivos, probablemente constituye una serie de los elementos más importantes en el diagnostico presuntivo. Con esta evidencia, el paciente puede ser tratado empíricamente sin urocultivo alguno. La presencia de flujo vaginal sugiere más bien vaginitis, cervicitis o enfermedad inflamatoria pélvica como causa de disuria o de dolor abdominal bajo, más aún si hay historia de relaciones sexuales recientes o de múltiples parejas. En estos casos es imprescindible el examen ginecológico. Con relación al examen físico general, el paciente con cistitis se muestra incómodo pero no tóxico; por el contrario, en caso de pielonefritis, el estado general luce más afectado y frecuentemente hay fiebre, escalofríos, náuseas y vómitos. Recordemos que un 50% de las mujeres ancianas con cistitis presenta pielonefritis asociada. Si la clínica y/o los hallazgos al examen de orina no son típicos, se sospecha una infección del tracto urinario superior o estamos en presencia de una ITU complicada, el urocultivo se hace imprescindible antes de iniciar el tratamiento. A continuación describimos los exámenes auxiliares que se utilizan en la investigación diagnóstica de las ITU: Hematología. Usualmente es normal en las ITU inferior, no complicada. En las infecciones invasivas, especialmente las del tracto urinario superior, se pueden observar leucocitosis con neutrofilia y aumento de la VSG. El reporte de leucopenia en pacientes de edad o en inmunosuprimidos es un signo de mal pronóstico. Examen de orina. La presencia de leucocituria en orina no centrifugada de >10/ml sugiere infección del tracto urinario. La prueba de esterasa leucocitaria positiva en la tira reactiva se correlaciona con más de 8 leucocitos por campo de alta resolución. La piuria consiste en la aglomeración de 2 o más “leucocitos
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deformados” por campo, que en condiciones normales no debe haber en la orina. La bacteriuria se refiere a la presencia de bacterias en la orina; la bacteriuria asintomática se encuentra hasta en un 6% de la mujer adulta. La tira reactiva positiva para nitritos se correlaciona con una bacteriuria importante; no obstante, su sensibilidad es baja y solo un 25% es positivo en ITU. Es negativa cuando hay bacterias que no producen nitrato reductasa, como estafilococos, enterococos y pseudomonas. La eritrocituria o hematuria microscópica pueden encontrarse normalmente de 1 a 3 glóbulos rojos por campo, y la presencia de 4 o más constituye por lo general un signo de organicidad. Un examen más confiable del sedimento urinario es el recuento minutado de orina recogida en 3 horas (se desecha la orina a las 5 am y se recolecta hasta las 8 am). Las cifras normales son glóbulos rojos < de 1.000 por minuto; glóbulos blancos < de 1.000; células epiteliales < de 50; cilindros hialinos < de 3 y piocitos ausentes. Urocultivo: Es el examen más importante para el diagnóstico microbiológico y el tratamiento específico de la infección urinaria. Se debe hacer en los siguientes casos: pielonefritis aguda, ancianos, obstrucción del tracto urinario, residuo urinario postmiccional (>100 ml), reflujo vesicoureteral, intervención urológica reciente, receptor de trasplante renal, inmunosuprimidos, azoemia, asa ileal quirúrgica, infección por microorganismos resistentes, ITU recurrentes y bacteriuria asintomática. Para la recolección de la muestra se sugiere la siguiente técnica: 1. Lavado del glande o región anogenital de la mujer. No deben usarse antisépticos porque reducen el número de colonias 2. Rechazar el prepucio en el hombre o separar los labios mayores en la mujer. Recoger 10 ml de orina en un recipiente estéril. Se recomienda la primera micción de la mañana después de vaciar parcialmente la vejiga, o sea, “a la mitad del chorro”. A veces es necesario recurrir al sondeo vesical o a la punción de la vejiga suprapúbica 3. La muestra debe ser enviada al laboratorio en un lapso no mayor de 30 minutos. En su defecto puede ser almacenada en una nevera 4ºC y transportada en un recipiente con hielo. El urocultivo puede ofrecer los siguientes resultados: Más de 100.000 col/ml. Es suficiente para establecer el diagnóstico de infección urinaria. Sin embargo, en presencia de síntomas se ha establecido un contaje >103
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para cistitis y >105 para pielonefritis. Incluso valores tan bajos como de 10 y 102 han sido considerados significativos, particularmente si el germen aislado es E. Coli; ordinariamente, estos contajes son interpretados como negativos. Una estimación del número de colonias es posible mediante la coloración de Gram; el hallazgo de una sola bacteria en una orina no centrifugada es equivalente a 104 bacterias/ml de orina y esa misma tinción de una orina centrifugada (5 ml a 2000 rpm durante 5 minutos) identifica menores contajes. Cualquier recuento bacteriano es significativo en una muestra obtenida por punción vesical suprapúbica. Es importante hacer urocultivos de control (mensual por 3 meses) para confirmar la curación definitiva del paciente. Si una coloración de Gram y un urocultivo no identifican un agente específico en presencia de “piuria estéril”, debe pensarse en microorganismos de difícil aislamiento como bacilo tuberculoso, Chlamydia tracomatis, Micoplasma, Candida, Neisseria gonorrhoeae y virus del Herpes simplex. De igual manera, la exploración genital, rectal (próstata) y urológica se imponen en todo cuadro de infección urinaria a repetición que no responda a las medidas específicas. Estudios de imágenes. Realmente, este tipo de estudios no es necesario en la evaluación ordinaria de pacientes con cistitis. Es útil en casos de anomalía estructural del tracto urinario o cuando se sospecha infección complicada o crónica y formación de abscesos Radiografía simple del abdomen. Puede mostrar imágenes radiopacas (litiasis) en el tracto urológico o patrón anormal de gas, que sugieran tumores o abscesos Ultrasonido. Actualmente constituye un método diagnóstico de primera línea y permite evaluar el tamaño y la morfología renal. También puede determinar anomalías congénitas, presencia de litiasis y descartar obstrucción dada por pielocaliectasia, así como evaluar el grosor de la pared de la vejiga y medir el volumen residual posmiccional. También se puede medir la próstata. TC con contraste (uroTC). Debe hacerse en tres fases: 1) Fase sin contraste: en esta se evalúa el tamaño renal, la posibilidad de litiasis, gas, hemorragia, obstrucción o tumor; 2) fase con contraste: produce una excelente caracterización de la corteza y médula renal; y 3) fase de eliminación: en esta se evalúa el sistema colector y el retardo en la eliminación. Es la mejor fase para el diagnóstico de abscesos tanto intra como extrarrenal
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Urografía de eliminación. Se ha sustituido progresivamente por el ecograma y la uroTC. Esta permite obtener una información anatómica y funcional de las vías urinarias. Se pueden reconocer alteraciones que perpetúen la infección urinaria crónica, como anomalías congénitas, obstrucción del árbol urinario o litiasis Evaluación urológica. Debe ser efectuada en casos seleccionados como pacientes femeninas con infecciones recurrentes, historia de infecciones en la infancia, litiasis, hematuria indolora o pielonefritis recurrente. La mayoría de los hombres con ITU debe ser evaluada por urología. La prostatitis suele ser la causa más común en jóvenes y la hiperplasia prostática en el adulto. Hemocultivos. Son de gran ayuda en casos de sepsis, bien como causa de la infección urinaria (descendente) o como consecuencia (secundaria) de ella. Se calcula que es positivo entre el 10-40% de los pacientes con pielonefritis o con abscesos perinefríticos.
TRATAMIENTO Medidas generales. Se recomiendan analgésicos y antiespasmódico para disminuir los síntomas urinarios. Es necesario un buen aporte de líquidos, alrededor de 3 L en 24 horas, para garantizar una buena diuresis y la eliminación de bacterias. En líneas generales, y si es posible, para comenzar el antibiótico específico se debería esperar el resultado del urocultivo, con excepción de pacientes severamente enfermos, con muchas molestias urinarias o cuyo examen de orina sea francamente patológico. La falta de respuesta al tratamiento está asociada generalmente a resistencia del microorganismo, presencia de litiasis renal u otra uropatía asociada (congénita o adquirida) o enfermedades de base como diabetes mellitus y pacientes inmunosuprimidos. Son importantes las medidas profilácticas para disminuir el riesgo de infección asociada a sondas vesicales. Lo primero es evaluar la verdadera necesidad de su uso; después, la técnica rigurosa de su instalación (usar guantes, limpieza de genitales con antisépticos locales, usar un sistema cerrado entre la sonda y el colector), y tercero, mantenerla por el mínimo tiempo posible. En sondas permanentes debe cambiarse por lo menos cada 15 días o antes si hay infección. Antibióticos. Alrededor de un 42% de las mujeres con cistitis aguda puede resolver su infección sin ningún tipo de tratamiento. No obstante, la
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antibioticoterapia apropiada está significativamente relacionada con mayor curación clínica y bacteriológica, así como con una mayor prevención de recurrencia. Desafortunadamente, también está asociada a la resistencia bacteriana y a cambios de la flora vaginal y rectal, por cuyo motivo se deja a discreción de la paciente esperar 48 horas para tal decisión, y si mejora en ese tiempo se evita su empleo. Para mujeres con cistitis bacteriana aguda, no embarazadas y en buen estado general, 3 días de duración puede ser suficiente. Por el contrario, en otras circunstancias como en el embarazo y por gérmenes gramnegativos o Staphylococcus saprofiticus, se requieren 7 días. También en diabéticos, alcohólicos y otros enfermos crónicos. En la pielonefritis aguda es preferible extender el tratamiento por 2 semanas, y en infecciones recurrentes e intrahospitalarias por varias semanas. En la prostatitis aguda se indica por 1 mes, y en la crónica hasta por tres meses. Los antibióticos más empleados son los siguientes: - Trimetoprim-Sulfametoxazol (TMP-SMX). El bajo costo, buena tolerancia y fácil dosificación le han llevado a ser uno de los antimicrobianos más utilizados en este tipo de infección. Para una cistitis aguda postcoital no complicada se usa TMP ,160 más SMX, 800 mg VO BID por 3 días y en mujeres que sufren ITU a repetición se recomiendan dosis bajas por tiempo prolongado (TMP, 80 mg / SMX, 400 mg VO a la hora de acostarse o 3 veces por semana). Desafortunadamente, ha habido un incremento importante de la resistencia en algunas regiones, hasta el 30%, por lo que ha dejado de ser confiable como antimicrobiano empírico. - Nitrofurantoína. Indicada para el tratamiento y profilaxis de la infección urinaria causada por coliformes y enterococos. Es útil en el embarazo; sin embargo, debe evitarse cerca del parto, en la lactancia y en la insuficiencia renal. Se usa por un lapso de 7 a10 días. - Fluoroquinolonas. Son bactericidas contra la gran mayoría de los gramnegativos aerobios. Puede usarse cualquiera de las fluoroquinolonas (ciprofloxacina o levofloxacina a las dosis establecidas por 7-10 días). No se recomiendan en el embarazo, y generalmente se emplean de primera línea para las infecciones complicadas. - Aminopenicilinas. No se utilizan de primera línea debido a los altos porcentajes de resistencia de los gérmenes gramnegativos. Sin embargo, son de
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considerar en el tratamiento de infecciones por enterococo y lo más importante es que se puede usar en el embarazo. Se usa la ampicilina o amoxicilina por un lapso de 7 a 14 días. - Fosfomicina. Es apropiada para selección terapéutica debido a baja frecuencia de efectos colaterales. Está indicada en sitios donde se encuentra disponible para infecciones no complicadas por E. coli y E. faecalis a dosis única diaria de 3 g. - Tetraciclinas. Son poco utilizadas en infecciones urinarias por los gérmenes habituales; tienen cabida en casos de infecciones por clamidia o micoplasma. Se debe evitar en el embarazo. La dosis de doxiciclina es por 7 días. - Aminoglucósidos, cefalosporinas y carbapenémicos: gentamicina, ceftriaxona, cefotaxima, imipenen o meropenen como monoterapia, son esquemas de tratamiento para pacientes con enfermedad severa o sospecha de pielonefritis aguda o urosepsis. La terapia se administra por 10-21 días según la severidad de la infección, de la susceptibilidad del agente infeccioso y de la respuesta del paciente. Se recomienda un urocultivo de control 2-4 semanas después de terminado el tratamiento para demostrar la curación de la ITU. Los aminoglucósidos deben usarse bajo el control de la función renal y la audición. - Isoxazolil-penicilinas (oxacilina, cloxacilina o dicloxacilina) para infecciones por S. aureus, por 10 a 14 días; para cepas de resistentes a la oxacilina o enterococo resistente se usa vancomicina o linezolid por 10-14 días.
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INFECCIÓN URINARIA
BRUCELOSIS Agustín Caraballo S.
INTRODUCCIÓN La brucelosis es una de las zoonosis más frecuentes en el mundo. Es causada por cocobacilos gramnegativos del género Brucellas, que se divide en varias especies según la preferencia de los diferentes reservorios que infectan y enferman: ganado vacuno, B. abortus; porcinos, B. suis; caprinos, B. mellitensis; ovinos, B. ovis y, menos frecuentemente, caninos, B. canis. La especie predominante en nuestro país es B. abortus, mientras que en otras latitudes es B. mellitensis. La infección se adquiere por exposición a esos animales o a sus productos; en consecuencia es más frecuente en matarifes, carniceros, ganaderos, veterinarios, ordeñadores, e igualmente en la población que consume productos lácteos no pasteurizados o carnes no controladas por los organismos de salud. El contagio ocurre por las secreciones y excreciones de animales enfermos que al ponerse en contacto con el huésped permiten la entrada de bacterias a través de pequeñas abrasiones de la piel o por las mucosas intactas, bien del ojo, tracto digestivo, tracto respiratorio (trabajadores de la lana) e incluso genital, mediante contacto venéreo (zoofilia). De todas ellas, la vía más común de transmisión es la digestiva mediante la ingestión de carnes, leche cruda o sus derivados. Es importante resaltar la capacidad de sobrevivencia de estos gérmenes en el medio ambiente, pues se conservan vivos por meses en la tierra, sobre todo cuando se hallan en lugares frescos y sombreados. También sobreviven en el agua e inclusive en los alimentos refrigerados. En efecto, B. abortus vive hasta cinco meses en la mantequilla y hasta dos meses en los quesos fermentados. Sin embargo, estos microorganismos son muy sensibles al calor y se destruyen a temperaturas de 60oC durante 20 minutos.
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El período de incubación es sumamente variable y difícil de precisar, generalmente es de 1 a 2 semanas para la enfermedad aguda y de hasta de meses para la enfermedad crónica. Una vez que los microorganismos penetran la piel o las mucosas son fagocitados por leucocitos polimorfonucleares y macrófagos tisulares, en donde se multiplican y son trasportados por vía sanguínea para, finalmente, colonizar el sistema mononuclear fagocítico (médula ósea, hígado y bazo) y formar granulomas. Dependiendo de las condiciones del huésped, la magnitud del inoculo y el retraso en iniciar el tratamiento, las brucellas se pueden diseminar también a otros órganos como huesos, articulaciones, SNC, endocardio y riñones. La infección por brucellas provoca la activación del sistema inmune del huésped; los linfocitos B producen inmunoglobulinas con poca capacidad defensiva por ser un germen intracelular desempeñan obviamente un papel importante en el diagnóstico serológico. Sin embargo, el mecanismo defensivo fundamental depende de la activación de los linfocitos T, que capacitan los linfocitos B para la síntesis de inmunoglobulinas específicas que tienen actividad lítica y activan los macrófagos y células asesinas naturales (NK), hechos que aumenta la capacidad para destruir estos microorganismos. En este proceso es crítico el papel desempeñado por diversas citoquinas, el interferón gamma y el factor de necrosis tumoral.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS El espectro clínico de la brucelosis comprende las formas aguda clásica, subclínicas, crónica y recidiva por tratamientos ineficientes o reinfecciones. Las formas subclínicas son prácticamente asintomáticas y prevalecen en empleados de mataderos y veterinarios. Los síntomas en la forma clásica son de aparición insidiosa; al inicio simulan un cuadro viral severo(fiebre precedida de escalofríos seguida de diaforesis profusa y postración; cefalea, epistaxis, astenia, mialgias, anorexia, pérdida de peso, artralgias, artritis y lumbalgias). La fiebre no sigue un patrón definido, se ha descrito como la clásica “fiebre ondulante” y algunos autores señalan como muy significativa una “diaforesis fétida”; estos dos signos, de estar presentes, son elementos de valor diagnóstico. No existen signos específicos de localización al examen físico; los más resaltantes son linfadenopatías y hepatoesplenomegalia. La brucelosis está incluida en la lista de infecciones que producen bradicardia relativa. Raras veces
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la enfermedad evoluciona a un compromiso severo de un órgano en particular como artritis piógena monoarticular, tendinitis, osteomielitis, espondilitis, orquitis (que no deja esterilidad), meningoencefalitis, nefritis, neuritis óptica, uveítis y endocarditis, pero cuando se focaliza, toma de preferencia la estructura osteoarticular, especialmente la columna lumbar (disco intervertebral), a diferencia de la tuberculosis (columna dorsolumbar y cuerpo vertebral). En las embarazadas son frecuentes los abortos, partos prematuros y muerte fetal. Las formas crónicas duran más de un año y se deben generalmente a tratamientos inadecuados de la enfermedad aguda o persistencia de lesiones focales supuradas en los huesos, columna vertebral, hígado o bazo. Cursan con síntomas inespecíficos como fatiga, malestar, febrícula, depresión y son rebeldes al tratamiento. Las recidivas se observan en pacientes que han recibido un tratamiento aparentemente no correcto, y generalmente aparecen de 6 a 24meses después de la infección inicial; esta forma es difícil de distinguir de las reinfecciones en pacientes expuestos.
DIAGNÓSTICO Clínicamente debe pensarse en brucelosis ante un paciente con fiebre prolongada y el antecedente epidemiológico de exposición a los reservorios antes mencionados. Es importante tener presente que la brucelosis ha sido considerada, al igual que la sífilis, como una gran imitadora. El diagnóstico específico no es fácil, y generalmente se fundamenta en determinaciones serológicas. Exámenes generales. Se puede encontrar anemia, leucopenia con linfocitosis relativa, trombocitopenia, aumento de la VSG, proteica C reactiva y de las enzimas hepáticas. La biopsia del hígado puede revelar pequeños granulomas no caseificados. El líquido sinovial muestra leucocitos entre 4 y 40x109 a predominio de neutrófilos. El LCR revela una meningitis linfocitaria. La gammagrafía ósea puede identificar precozmente artritis y osteomielitis. Son muy útiles la TC y RM para detectar lesiones en la columna y articulación sacroilíaca. Serología. La prueba de aglutinación es el procedimiento habitual para establecer el diagnóstico de la enfermedad; se basa simplemente en aplicar antígenos bacterianos con suero del paciente y esperar unas horas hasta que haya la reacción antígeno-anticuerpo. Una variante es el uso de rosa de Bengala, colorante que permite una detección rápida de la aglutinación y se observa en cuestión de minutos. Otra variante es la adición de un agente
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reductor (2-mercapto-etanol) al suero con el fin de despolimerizar el exceso de anticuerpos, que se produce como respuesta a antígenos cruzados, por lo que se usa frecuentemente como prueba confirmatoria. La determinación de anticuerpos IgG e IgM contra los antígenos polisacáridos de brucelas aparece de la segunda a tercera semana de haberse iniciado la infección. Es de extraordinario valor un aumento de los títulos de 4 o más veces en un intervalo de una a cuatro semanas. Una aglutinación de 1:10 a 1:80 sin síntomas clínicos indica una infección pasada, mientras que valores superiores a 1:160 orientan a una enfermedad activa, particularmente cuando concurren manifestaciones clínicas y antecedentes epidemiológicos. Títulos falso positivos se han reportado en personas sometidas a pruebas cutáneas con brucelas, posterior a vacunación contra el cólera y en infecciones por Francisella tularensis y Yersinia enterocolítica. Cultivos. El diagnóstico definitivo requiere el aislamiento de la bacteria de una muestra de sangre o tejidos. Los hemocultivos se deben hacer en las primeras fases de la enfermedad, y en etapas más avanzadas, los cultivos de médula ósea y ganglios linfáticos. El mielocultivo es el procedimiento de elección debido a la concentración de brucelas en el sistema mononuclear fagocítico. Aislar y cultivar brucelas no es fácil, además de peligroso. Generalmente se hace en medios bifásicos (botella de Castañeda) y son necesarios repiques hasta por 45 días porque en un 2% de los casos crecen después de 1 mes. Son consistentes con el diagnóstico la presencia de colonias no hemolíticas, translucidas y puntiformes, en placa de agar sangre; son positivas a las pruebas de catalasa, oxidasa y ureasa y a la coloración de Gram los cocobacilos gramnegativos. Reacción en cadena de la polimerasa (PCR). La utilización de secuencias de RNA es un método muy sensible y específico para identificar especies de brucellas y sus biotipos; lamentablemente, no es de fácil accesibilidad.
TRATAMIENTO Conociendo la sensibilidad de las brucelas al calor, es conveniente como medida preventiva importante la buena cocción de alimentos de origen animal, así como el cumplimiento de las normas sanitarias recomendadas en las personas a riesgo (sacrificar los animales enfermos, vacunarlos de rutina y hacer medición periódica de títulos serológicos), así como usar guantes, máscaras y lentes en el personal veterinario y en los mataderos.
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Los esquemas terapéuticos se describirán en orden de eficacia: El tratamiento farmacológico se basa en la combinación de antibacterianos; de elección se recomienda la doxicilina más rifampicina. La primera en dosis de 100 mg VO cada 12 horas, preferiblemente con el estómago vacío, y la rifampicina, 600 a 900 mg VO en la mañana, 1 hora antes del desayuno o dividida cada 12 horas, ambas por 6 semanas. En caso de brucelosis complicada se usa la doxicilina por 12 semanas más estreptomicina a la dosis de 1 g IM diario (en mayores de 60 años 750 mg/día) por 2 a 3 semanas; esta se puede reemplazar por gentamicina a la dosis habitual por 2 a 3 semanas. En casos muy graves con abscesos en órganos internos, abscesos de columna, neurobrucelosis o endocarditis se usan hasta cuatro medicamentos: inicialmente gentamicina por 3 semanas más ceftriaxona 1 a 2 g EV cada 12 horas por un mes, combinados con doxiciclina y rifampicina hasta por 6 meses. El trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) es un excelente recurso en el tratamiento de la enfermedad, sobre todo para pacientes que no responden a la terapia convencional, intolerancia a las tetraciclinas, en niños y en formas crónicas de la enfermedad. Empleado como monoterapia resulta en frecuentes recaídas, por lo que debe asociarse a doxiciclina, rifampicina o estreptomicina. Se indica por 6 semanas a la dosis de TMP160/SMX800 VO, BID o TID. Otra alternativa es la ciprofloxacina en dosis de 500 mg VO BID, siempre combinada con doxiciclina o rifampicina, ambas por 6 semanas. Durante el embarazo y la lactancia se debe evitar la doxiciclina porque produce en el niño manchas de los dientes e hipoplasia del esmalte, y la estreptomicina ocasiona lesión del VIII par craneal en el feto y sordera irreversible. La rifampicina se puede usar en el embarazo por 6 semanas. Algunos autores recomiendan combinarla con TMP-SMX durante 4 semanas. Como tratamiento adyuvante en casos graves (estado toxémico, trombocitopenia severa) se emplean esteroides como la prednisona a 60 mg VO diarios por 4 a 5 días. Es importante la prevención de la enfermedad en el hombre mediante la eliminación de la brucelosis en el ganado (sacrificar los animales enfermos, vacunarlos ordinariamente y titular muestras serológicas periódicamente). Usar guantes, máscaras y lentes en el personal veterinario y en los mataderos. Pasteurizar la leche y los productos lácteos.
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LEPTOSPIROSIS Marisol Sandoval de Mora
INTRODUCCIÓN La leptospirosis es una zoonosis cosmopolita producida por espiroquetas pertenecientes al orden Spirochaetales, familia Leptospiraceae, género Leptospira, con sus especies patógenas: L. interrogans, L. weilii, L. alexanderi, L. borgpertesenii, L. kirschneri, L. noguchii, L. castellonis, L. sejroe y L. santarosai con sus diversos serogrupos patógenos (L. canicola de los perros, L. bratislava del caballo, L. hardjo del ganado vacuno y L. pomona y de los cerdos). Menos del 10% de la leptospirosis es severa y generalmente de curso fatal; se conoce como “enfermedad de Weil” y se debe fundamentalmente al L. interrogans de las ratas, serovariedad Icterohaemorrhagiae y Copenhageni. El contagio de la enfermedad se establece cuando el hombre se pone en contacto con animales vectores infestados o enfermos (ratas, perros, bovinos y cerdos) sus tejidos u orina (leptospiruria). El contagio es a través de la piel erosionada o las mucosas conjuntival o nasal, y la ingestión de agua o alimentos contaminados puede ocasionar contagio orofaríngeo. El período de incubación es de 2 a 26 días. La enfermedad puede ser endémica u ocurrir por brotes epidémicos provenientes de una fuente común y es más frecuente en las zonas tropicales y el sexo masculino. El riesgo ocupacional se presenta en personas expuestas a cañerías, aguas negras, animales huéspedes o su orina, veterinarios, matarifes y ordeñadores. También puede adquirirse en ambientes recreacionales, excursiones (particularmente en niños y adolescentes) y en entrenamientos militares.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS La enfermedad se inicia bruscamente con escalofríos, fiebre alta, malestar general, mialgias muy severas, artralgias, cefalea, disnea, vómito y diarrea. La
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enfermedad de Weil se caracteriza por combinaciones variables de ictericia, insuficiencia renal aguda, estado de choque y hemorragias (con frecuencia hemoptisis). Las manifestaciones clínicas más severas son: Hemorragias. Son muy frecuentes epistaxis, hematemesis, hemoptisis, melena, hemorragia conjuntival, equímosis y petequias. Se deben a una vasculitis difusa asociada a trombocitopenia e hipoprotrombinemia. Ictericia. Predomina la bilirrubina directa, que puede alcanzar grandes proporciones en presencia de una moderada elevación de las aminotransferasas. Este patrón, que simula una ictericia obstructiva, al parecer se debe a una dificultad del hepatocito para la excreción de la bilirrubina. Histológicamente se ve una colestasis, necrosis celular periporta y proliferación de células de Kupffer. Insuficiencia renal aguda. Aparece a la semana de iniciada la enfermedad y es consecuencia de una necrosis tubular aguda, nefritis intersticial y, en menor grado, glomerulonefritis mesangial. Son notables el aumento de la urea y creatinina, junto a un sedimento urinario anormal: proteinuria, cilindruria, hematuria, mioglobinuria y piuria. Afectación del sistema nervioso. Puede ocurrir meningitis aséptica, caracterizada por una gran pleocitosis que puede ser a predominio de neutrófilos o mononucleares, aumento de las proteínas y ligera disminución de la glucosa. Otras manifestaciones menos frecuentes son hipertensión endocraneana, encefalitis, mielitis, neuropatía periférica, neuritis óptica e iridociclitis. Hallazgos poco frecuentes. Pueden presentarse dilatación de los vasos conjuntivales, uveitis, erupciones maculopapulares o urticarianas en el tronco, hepatoesplenomegalia, linfadenopatías, colecistitis, pancreatitis, miocarditis (cambios del segmento ST-T, arritmias, bloqueos AV, insuficiencia cardíaca), neumonitis hemorrágica (infiltrados alveolares) y SDRA.
DIAGNÓSTICO 1. Prueba de aglutinación microscópica de leptospira (MAT) y prueba de ELISA. Ambas son recomendadas por la OMS y representan los procedimientos más idóneos para el diagnóstico rápido de la leptospirosis. Para hacer la MAT se incuba una cantidad estándar de leptospiras con el suero del paciente en una laminilla de microaglutinación y luego se detecta la aglutinación con un microscopio de campo oscuro. Se reporta como título la máxima dilución
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del suero que genera aglutinación notable (50%); su positividad expresa solo la presencia de anticuerpos específicos de leptospira y no la serovariedad infectante. Los anticuerpos en sangre y LCR contra leptospira aparecen a partir del sexto día y los títulos más elevados a la tercera semana. Se consideran positivos títulos superiores a 1:100 o el aumento de 4 veces durante la evolución de la enfermedad. La PCR es una prueba muy sensible pero poco disponible en nuestro medio. 2. Cultivo de leptospiras. Se requiere de medios de cultivos especiales y tardan varias semanas en crecer, por lo que no es de utilidad práctica para iniciar un tratamiento específico. Se puede aislar de la sangre y LCR en los primeros 10 días de la enfermedad, y posteriormente (hasta 4 semanas) en la orina. Cuando no existe posibilidad de hacer cultivos puede efectuarse el examen directo de la sangre o de la orina mediante la técnica del campo oscuro. 3. Hematología completa. Puede revelar anemia por sangramiento y hemólisis intravascular, aumento de la VSG, trombocitopenia y leucocitosis marcada con neutrofilia, aunque algunas veces se observa leucopenia. 4. Elevación de la (CK-T) e incremento leve de las aminotransferasas (hasta 200 U/L).
TRATAMIENTO 1. Tratamiento farmacológico. Es importante iniciarlo en los comienzos de la enfermedad; en casos graves, los resultados son desalentadores después del quinto día de haber aparecido las manifestaciones clínicas. El tratamiento de elección es penicilina cristalina, 1.5 mU EV cada 4 a 6 horas (puede ocurrir una reacción de Jarisch-Herxheimer, semejante a la observada en el tratamiento de la sífilis) y ceftriaxona, 1 g EV OD. Otras alternativas terapéuticas son doxiciclina, 100 mg VO BID; ampicilina, 500 a 750 mg VO o EV cada 6 horas o amoxicilina, 0.5 a 1 g VO o EV cada 6 horas, todos por 7 días. También se ha usado azitromicina, 1 g inicial y luego 500 mg OD por dos días. 2. Medidas generales: reposo en cama, hidratación, analgésicos antipiréticos y hemoderivados si son necesarios. 3. Antibióticoprofilaxis. Se ha usado la doxiciclina en actividades de campo (entrenamiento militar, excursiones).
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TUBERCULOSIS José Cedeño Morales José Agustín Caraballo
INTRODUCCIÓN La tuberculosis (TBC) es una enfermedad infectocontagiosa, inflamatoria, granulomatosa, necrotizante y crónica que compromete, en orden de frecuencia, pulmones y pleura, ganglios linfáticos, huesos y articulaciones, aparato urogenital, abdomen (gastrointestinal y peritoneal), pericardio y meninges; sin embargo puede afectar simultáneamente múltiples órganos, como ocurre con la tuberculosis diseminada (miliar). La TBC es frecuente cuando se asocian factores como el hacinamiento, desnutrición, diabetes mellitus, alcoholismo, SIDA, otros estados de inmunosupresión (uso de corticoesteroides o citostáticos), enfermedades pulmonares crónicas y trastornos mentales, circunstancias que reflejan la importancia de la condición del huésped, aunado también a factores bacteriológicos (genotipo bacteriano). La TBC infecta un tercio de la población mundial y es la segunda causa de muerte causada por un agente infeccioso después del VIH. En Venezuela las entidades con tasas más altas de incidencia son Delta Amacuro (69,14 x 100.000 habitantes), Distrito Capital (69 x 100.000 habitantes), Amazonas (42 x 100.000 habitantes), Portuguesa (29 x 100.000 habitantes), Sucre (28 x 100.000 habitantes) y Vargas (28 x 100.000 habitantes). La infección se produce comúnmente por vía aérea (inhalación de aire contaminado con gotitas de saliva o de polvo con esputo desecado de pacientes tuberculosos) y por la ingestión de alimentos contaminados con el bacilo, particularmente la leche cruda de vaca. La TBC es causada por bacterias ácido-alcohol resistentes (BAAR) del género Mycobacterium. Existen varias especies de bacilos: M. tuberculosis (bacilo de Koch o BK) causante del 95% de los casos, y M. bovis. Otras especies de micobacterias son las, denominadas “atípicas”, es decir, ni M. tuberculosis ni M. bovis, como M. avium,
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M. fortuitum, M. kansaii y M. Scrofulaceum, responsables de la micobacteriosis, entidades menos frecuentes y con una clínica diferente a la tuberculosis.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Desde el punto de vista clínico, la TBC puede presentarse en dos formas: Primoinfección tuberculosa. Representa el primer contacto con el BK. Consta de un foco neumónico muy pequeño, generalmente bilateral en campo medio o inferior pulmonar, subpleural y una linfadenitis paratraqueal. Tal localización obedece al mayor flujo aéreo que lleva a un gran inoculo bacteriano. En la mayoría de los casos, este período pasa inadvertido y deja como secuela una prueba de PPD positiva; sin embargo, un 5% de estos pacientes progresa rápidamente con manifestaciones clínicas de una neumonía tuberculosa. Posteriormente, a partir de la linfadenitis, los BK pueden llegar al torrente sanguíneo y diseminarse por el pulmón y otros órganos de la economía (diseminación linfohematógena), o producir una tuberculosis diseminada (miliar) con afectación simultánea de múltiples órganos. La llamada tuberculosis extrapulmonar ocurre principalmente al momento de la primo infección; puede ser por contigüidad (como un foco subpleural que invada la pleura) o por diseminación linfohematógena a otros órganos, especialmente aquellos sitios que favorecen la retención y multiplicación del bacilo (zona apical y posterior del pulmón, ganglios linfáticos, riñones, epífisis de huesos largos, cuerpos vertebrales y área yuxtaependimal de las meninges). La tuberculosis pulmonar representa el 80% del total de la enfermedad, y la localización extrapulmonar el 20%. Tuberculosis de reinfección. Un 99% es endógena, es decir, ocurre a partir de un granuloma antiguo (del pulmón u otro órgano), en donde los BK se multiplican y producen una tuberculosis activa. En el pulmón se localiza predominantemente en lóbulos superiores, segmento posterior del lóbulo superior o segmento apical del lóbulo inferior. Tal predilección se ha aducido al estado hiperventilado de esas áreas, lo cual es apropiado para una bacteria aeróbica y al menor flujo linfático que llega a esa zona, lo que favorece la retención del bacilo. La TBC pulmonar puede diseminarse por las secreciones a órganos vecinos, como la laringe o el tubo digestivo. A continuación se describen las manifestaciones clínicas más resaltantes de la TBC pulmonar y extrapulmonar (pleural, ganglionar, osteoarticular, renal genital, peritoneal, gastrointestinal, meníngea, pericárdica y diseminada).
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Tuberculosis pulmonar. Los síntomas consisten en fiebre vespertina moderada, compromiso del estado general, disnea y tos con expectoración purulenta, hemoptoica o con franca hemoptisis. El examen físico revela signos de condensación pulmonar con presencia de estertores broncoalveolares y, en casos avanzados, un soplo anfórico por la presencia de cavernas. El diagnóstico diferencial se establece fundamentalmente con enfermedades pulmonares como micosis profundas, en especial histoplasmosis, bronquiectasias, abscesos pulmonares, neoplasias (carcinomas y linfomas), enfermedad pulmonar intersticial y sarcoidosis. Cuando la TBC pulmonar se produce por una infección primaria o primoinfección, las lesiones radiológicas consisten en linfadenopatías hiliares y mediastinales, infiltrados pulmonares a predominio de lóbulos inferiores, atelectasia y, rara vez, cavitaciones; este tipo de TBC es frecuente en pacientes debilitados o con SIDA. En inmunocompetentes puede aparecer la infección sin evidencia de síntomas ni signos, incluso con Rx del tórax normal. Cuando la tuberculosis pulmonar es producto de una diseminación secundaria o reinfección, las lesiones se localizan preferentemente en los vértices pulmonares, son de tipo alveolar y a veces forman un bloque de condensación neumónica que se puede caseificar y/o licuar con formación de cavernas que contienen una enorme cantidad de bacilos (5 a 6 logaritmos más que en casos no cavitarios), que pueden dispersarse por el árbol bronquial. Tuberculosis pleural. Se presenta con disnea, tos, fiebre vespertina, dolor pleurítico y síntomas constitucionales. El derrame es unilateral, aunque en un 10% puede ser bilateral. Los hallazgos físicos corresponden a un derrame pleural. El líquido consiste a un exudado con predominio de linfocitos. La presencia del BK es mínima, por lo que resulta difícil su visualización y el cultivo no siempre es positivo, por cuya razón es muy útil la cuantificación de la adenosindesaminasa (ADA), el interferón gamma y la reacción en cadena de la polimerasa. La ADA es una enzima que abunda en presencia de linfocitos T activados; niveles por encima de 40 UI/L hablan en favor de pleuritis tuberculosa con una sensibilidad cerca del 100%; asimismo, el interferón gamma producido por linfocitos T mayor de 140 pg/ml también sugiere la enfermedad. Tuberculosis ganglionar. Los ganglios más afectados son los cervicales y mediastinales; luego, los axilares e inguinales. Las linfadenopatías son indoloras, firmes, adheridas a los planos profundos y con tendencia a fistulizarse; en menor frecuencia son dolorosas con signos inflamatorios. El diagnóstico se logra mediante la biopsia del ganglio o aspiración con aguja fina.
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Espondilitis tuberculosa o enfermedad de Pott. Frecuentemente es consecuencia de una siembra hematógena y esporádicamente por propagación del BK a partir de los ganglios linfáticos paravertebrales. Se confunde frecuentemente con metástasis y mieloma múltiple. En orden de frecuencia afectan la columna torácica, lumbar, cervical y sacra. Los síntomas son insidiosos, dolor frecuente en la zona afectada, fiebre y pérdida de peso. El examen físico puede revelar trayectos fistulosos en la región afectada y compromiso neurológico por compresión medular (paresias, paraplejia y trastornos sensitivos). La radiografía de columna puede mostrar rarefacción y destrucción del disco con pérdida del espacio intervertebral; osteomielitis con erosión de los cuerpos vertebrales y tendencia al colapso que resulta en cifosis, además de abscesos paraespinales de aspecto fusiforme (absceso osifluente). La RM es el procedimiento de elección para orientar la enfermedad y la “prueba oro” es la biopsia, que define el diagnóstico de la TBC con la observación de los granulomas caseosos. Artritis tuberculosa. Se comprometen en orden de frecuencia caderas, rodillas, codos, hombros y pequeñas articulaciones de manos y pies. Por lo general es crónica, monoarticular, con dolor y rigidez, pero con escasos signos de flogosis. El hallazgo físico más llamativo es un aumento de volumen con escasos signos de inflamación; es común la denominación de “tumor blanco de la rodilla” para denotar mínimos signos de inflamación. El diagnóstico se logra mediante la biopsia y el cultivo. Las manifestaciones radiológicas, son estrechamiento del espacio articular, erosión de la superficie articular y lesiones osteolíticas, además de desmineralización importante. Tuberculosis renal. Puede haber un compromiso renal único o bilateral. Los síntomas, generalmente son insidiosos y con frecuencia pasan inadvertidos. Se presenta con fiebre, dolor lumbar y/o de los flancos, disuria, polaquiuria y hematuria intermitente. Un resultado de orina que muestre pH ácido, hematuria y “piuria estéril” (presencia de piocitos con urocultivo negativo) hace pensar en TBC del árbol urinario. El examen directo de la orina (primera orina de la mañana) y el cultivo son de extraordinario valor para el diagnóstico. La urografía de eliminación puede mostrar alteraciones como dilatación y destrucción de los sistemas pielocaliceales, deformidades de las siluetas renales con calcificaciones focales, pequeñas cavidades y defectos de llenado. A veces se producen grandes cavidades y exclusión renal. Son hallazgos característicos los uréteres “arrosariados” y la microvejiga.
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Tuberculosis genital en el hombre. La infección puede originarse desde un foco renal o ser una siembra linfohematógena desde el pulmón. Puede ocurrir en próstata, vesículas seminales, epidídimo y, con menos frecuencia, en testículo o pene (uretral periorificial), lo cual limita las relaciones sexuales. Se puede encontrar un nódulo duro e indoloro y a veces una masa inflamatoria (orquiepididimitis). Con el compromiso de la próstata se describen los síntomas de la prostatitis o prostatismo (disuria y polaquiuria) y la afección del epidídimo puede ocasionar fístulas. La biopsia de estas lesiones logra poner de manifiesto las lesiones granulomatosas características. Tuberculosis genital en la mujer. Se inicia con una invasión hematógena a las trompas (anexitis) y de allí se disemina a ovarios y endometrio, aunque puede afectar independientemente cada órgano. Los síntomas más frecuentes son dolor abdominal, trastornos menstruales e infertilidad, generalmente irreversible. El diagnóstico se establece con el curetaje endometrial, el cultivo del sangrado menstrual y, muchas veces, la biopsia de los tejidos afectados por laparoscopía o laparotomía exploradora. Tuberculosis peritoneal. La infección proviene del intestino afectado, desde un ganglio linfático mesentérico, trompas de Falopio o por implantación hematógena de un foco primario. El cuadro clínico consiste en fiebre, pérdida de peso, dolor abdominal y diarrea. Se produce una ascitis inexplicable de comienzo relativamente brusco, masas abdominales, hepatomegalia e ictericia. El diagnóstico se logra mediante el estudio del líquido ascítico, que revela un exudado con aumento de las proteínas por encima de 3.5 g% (gradiente de albumina sérica/albumina ascítica menor de 1,1) y células a predominio de linfocitos. Mediante la laparoscopía se logra ver un peritoneo engrosado, eritematoso, con múltiples nódulos de 2 a 5 mm diseminados de color blanco amarillento. La investigación de BK es generalmente negativa, pero se puede llegar al diagnóstico mediante la medición de niveles de adenosina deaminasa (usualmente > 70 U/L) o de gamma interferón (ver pleuritis tuberculosa), y también a través de la biopsia del peritoneo. Es más común en pacientes cirróticos Tuberculosis gastrointestinal. Aunque puede ocurrir en cualquier parte del tubo digestivo, las áreas más afectadas son la región ileocecal y el colon. Se produce fiebre, dolor abdominal, sangramiento oculto, signos de obstrucción, masa palpable en el cuadrante inferior derecho y fístulas intestinales. El diagnóstico se hace generalmente con la colonoscopia y laparoscopia para biopsia si es necesario.
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Tuberculosis meníngea. Esta condición es usualmente consecuencia de la ruptura de un tubérculo subependimal dentro del espacio subaracnoideo, más que de una invasión hematógena directa. La afección meníngea es más pronunciada en la base del cerebro, donde puede tomar el quiasma óptico y los pares craneales. También es capaz de producir vasculitis de arterias y venas, que dan origen a aneurismas o trombosis. El cuadro clínico es de una meningitis crónica caracterizada por fiebre, cefalea, sordera, diplopía, ceguera, atrofia de papila, irritabilidad, náuseas, vómitos, confusión y cambios de la personalidad. Se producen signos de irritación meníngea con anormalidades de pares craneales III, IV, VI, y VII y hallazgos de focalización neurológica por lesiones vasculares o tuberculomas, que actúan como lesiones ocupantes de espacio del SNC. La hidrocefalia y el enclavamiento cerebral son complicaciones frecuentes. Puede haber convulsiones, trastornos de conciencia y coma. El LCR es claro y revela un aumento de la presión, y cuando se deja en reposo puede mostrar una “película o red” coagulada. El estudio citoquímico del LCR revela una pleocitosis de 100 a 1000 por mm3a predominio de linfocitos, aumento de proteínas, disminución de la glucosa y los cloruros. El cultivo es positivo en un 75% de los casos, y la ADA es mayor de 10 U/L. Pericarditis tuberculosa. Se produce un derrame pericárdico crónico con signos de pericarditis constrictiva (dolor torácico, disnea, hepatomegalia, edema de miembros inferiores, pulso paradójico y, a veces, un frote pericárdico). El diagnóstico se logra por cultivo del líquido pericárdico y su biopsia. Tuberculosis diseminada (tuberculosis miliar). Representa el 8% de todos los casos de TBC extrapulmonar y es frecuente en pacientes con SIDA. Puede ocurrir poco después de la primoinfección o ser producto de la reactivación de un foco tuberculoso años después. Generalmente, las manifestaciones clínicas no son específicas y consisten en pérdida de peso, astenia, fiebre, diaforesis, cefalea, dolor abdominal, hepatoesplenomegalia y linfadenopatías. Las lesiones se localizan generalmente en pulmón, hígado, bazo, médula ósea, ganglios linfáticos y meninges. La mejor forma de diagnosticar la tuberculosis miliar es mediante la biopsia del hígado, ganglios linfáticos o de la médula ósea. Cuando se compromete el pulmón, la radiografía del tórax puede mostrar una imagen micronodular difusa de 1 a 2 mm de distribución simétrica y universal (imagen “miliar”), aunque su ausencia no descarta este tipo de tuberculosis. La TBC miliar puede ser aguda, críptica (curso prolongado) y no reactiva (muy poca reacción tisular); esta última adopta una forma clínica séptica o tifoideana. La manifestación hematológica puede ser de anemia, leucopenia, trombocitopenia, reacción leucemoide o pancitopenia.
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DIAGNÓSTICO Es sumamente importante la historia clínica del paciente para el diagnóstico de tuberculosis, sobre todo los antecedentes personales y familiares de la enfermedad. Siempre hay que pensar en TBC pulmonar cuando hay pacientes con enfermedad respiratoria infecciosa que persista por tiempo prolongado (más de 3 meses) con pérdida de peso. También con la aparición de fiebre prolongada, habitualmente de grado moderado, a predominio vespertino, que es una de las causas frecuentes de fiebre de origen desconocido, más aún en países con alta prevalencia de la enfermedad, en VIH positivos, diabéticos, usuarios de esteroides, citostáticos o agentes biológicos (antifactor de necrosis tumoral). Dado que la localización pulmonar es la más prevalente, uno de los primeros estudios es la Rx de tórax, en el cual se observa el complejo de Ghon (foco pulmonar asociado a una linfadenitis mediastínica), infiltrados o cavernas en lóbulos superiores, particularmente en los segmentos apical y posterior, y presencia de calcificaciones que indican un proceso inflamatorio crónico. Se recomiendan los siguientes estudios: 1. Bacteriología. La baciloscopia y los cultivos resultan positivos en el 85% de los casos; la identificación del germen se hace comúnmente con la coloración de Ziehl-Neelsen, y con la técnica fluorescente (auramina-rodamina) su positividad aumenta hasta el 96%, por cuya razón, muchos laboratorios prefieren hacer esta última. Las muestras deben ser procesadas en la mañana y repetidas 3 veces, aunque en pacientes hospitalizados puede ser tomada cada 8 horas y la última debe recogerse para cultivo. Una buena muestra proviene del árbol bronquial recogida de un esfuerzo de tos. Las muestras se deben procesar lo más rápido posible, y de no ser posible se puede guardar en nevera por un lapso de 7 días para la baciloscopia y 3 días para cultivo. Si no hay nevera se guarda en un lugar fresco protegido de la luz por un máximo de 48 horas. Cuando no se puede evaluar la muestra dentro de estos lapsos se hace un extendido en lámina, y si la muestra va a ser procesada solo para baciloscopia y hay que conservarla por unos días, se le puede agregar 5 gotas de fenol al 5%. El informe de la baciloscopia se reporta así: - no se observan BAAR, en 100 campos observados +menos de 1 BAAR por campo, en 100 campos observados ++ de 1 a 10 BAAR por campo, en 50 campos observados +++ más de 10 BAAR por campo, en 20 campos observados
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El resultado del cultivo del BK se logra a las 4 o 6 semanas, y los medios más usados son los de Lowenstein-Jensen y el de Middlebrook, que pueden ser positivos hasta en un 98%. 2. Hematología. La fórmula blanca puede ser normal, aunque a veces se observa una reacción leucemoide en la neumonía tuberculosa o en la sepsis tuberculosa. Puede encontrarse una anemia normocítica normocrómica. 3. Inmunología. Tuberculina o PPD (derivado proteico purificado). Es una prueba prototipo de hipersensibilidad retardada. Consiste en la inyección intradérmica de 0.1 ml de PPD (5 unidades de tuberculina UT). La prueba se lee de 48 a 72 horas. Se puede encontrar una pápula con los siguientes valores: negativa (0 a 4 mm), dudosa (5 a 9 mm) (producto de vacunación con BCG o hipersensibilidad relacionada con otras bacterias), y positiva (mayor de 10 mm), lo cual indica la presencia de infección tuberculosa. Esta prueba puede ser negativa en la TBC diseminada, meníngea y peritoneal y en los pacientes inmunosuprimidos o que reciben esteroides, en cuyos casos se puede intentar un PPD reforzado second strength que tiene 250 UT. 4. Histología. La biopsia es útil en los casos de TBC extrapulmonar; se observan granulomas caseosos con o sin bacilos ácido-alcohol resistente. 5. Especiales en secreciones y tejidos. Amplificación del RNA de la micobacteria (prueba de amplificación de antígenos nucleares = NAAT) y PCR. Asimismo, detección in vitro de la liberación de interferón gamma (IGRA) con exposición a antígenos específicos de Mycobacterium.
TRATAMIENTO El Ministerio del Poder Popular para la Salud, a través de la Dirección General de Programas de Salud y la Coordinación Nacional de Salud Respiratoria, tiene en Venezuela desde el 2009 el esquema de tratamiento de dosis fijas combinadas para la TBC según las recomendaciones de la OMS. La dosificación es por kilogramo de peso y se siguen los siguientes regímenes (Tablas 75,76,77 y 78).
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RÉGIMEN Nº 1 ESQUEMA NORMADO DE TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS Fase de inicio supervisado para 15 años de edad y más (casos nuevos, recaídas y recuperación de abandono) TABLA 75. TRATAMIENTO TUBERCULOSIS. FASE DE INICIO SUPERVISADO PARA 15 AÑOS DE EDAD Y MÁS FASE DE INICIO
H R ZE*
PESO DEL PACIENTE (Kg)
CANTIDAD DE TABLETAS DIARIAS
30-37,9
2
38-54,9
3
55-70,9
4
71 y más
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*(H) isoniacida,(R) rifampicina,(Z) pirazinamida (E) etambutol
En esta fase inicial se da el tratamiento de lunes a viernes hasta completar 50 tomas. Es de suma importancia controlar el peso del paciente quincenalmente, ya que a medida que se recupera puede ganar peso y es necesario ajustar la dosis de los medicamentos. Si el paciente está hospitalizado se indica el tratamiento todos los días, inclusive el fin de semana, hasta completar las 50 tomas iniciales de esta fase. Estos medicamentos se deben dar en ayunas y evitar su toma con jugos ácidos y leche. RÉGIMEN Nº 2 ESQUEMA NORMADO DE TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS Fase de mantenimiento supervisado para 15 años y más TABLA 76. TRATAMIENTO TUBERCULOSIS. FASE DE MANTENIMIENTO SUPERVISADO PARA 15 AÑOS Y MÁS MEDICAMENTOS
DOSIS mg
Isoniazida
600
Rifampicina
600
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Cada vial contiene isoniazida, 300 mg y ripampicina, 300 mg, por tanto se dan en la fase de mantenimiento 2 viales los días lunes, miércoles y viernes hasta completar 54 tomas, independientemente del peso del paciente, a diferencia de la fase inicial. Contrariamente al tratamiento con tabletas separadas, las combinadas no deben ser partidas, trituradas, masticadas o disueltas en algún líquido. RÉGIMEN Nº 3 ESQUEMA NORMADO DE TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS Fase inicial supervisada para 0 a 14 años TABLA 77. TRATAMIENTO TUBERCULOSIS. FASE INICIAL SUPERVISADA PARA 0 A 14 AÑOS FASE
DROGAS Y DOSIS DIARIAS mg/Kg
FRECUENCIA
DURACIÓN
PRIMERA (INTENSIVA)
Isoniacida:5 Rifampicina: 10 Pirazinamida: 25
5 días/semana: lunes a viernes
Total 10 semanas: 50 tomas
SEGUNDA (MANTENIMIENTO)
Isoniacida:10 Rifampicina : 10
3 veces/semana: (L, M, V)
Total 18 semanas: 54 tomas
Este régimen se mantiene igual, con la particularidad de que la presentación de los medicamentos pediátricos contiene la siguiente dosificación: TABLA 78. TRATAMIENTO TUBERCULOSIS. PEDIÁTRICOS FASES
DROGAS Y DOSIS (por tableta)
I
Isoniacida 30 mg Pirazinamida 150 mg Rifampicina 60 mg
II
Isoniacida 60 mg Rifampicina 60 mg
Estas drogas de presentación pediátrica sí son masticables y se calculan por Kg/ peso con la aproximación al número de tabletas requeridas para su dosificación.
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Los efectos colaterales más notables de los medicamentos antituberculosos son los siguientes: isoniazida (hepatitis, neuritis periférica e hipersensibilidad cutánea), rifampicina (hepatitis, intolerancia gastrointestinal, hipersensibilidad cutánea y orina oscura), etambutol (neuritis retrobulbar con dosis altas); pirazinamida (anorexia, náuseas, hiperuricemia y hepatitis) y estreptomicina (tinnitus, mareo e hipersensibilidad cutánea). La estreptomicina se puede utilizar cuando hay resistencia a cualquiera de las drogas de primera línea y en pacientes con infección por VIH que reciben inhibidores de proteasas. La rifampicina tiene interacción medicamentosa, razón por la que se debe sustituir por rifabutina, pero si no la hay se utiliza la estreptomicina, con la desventaja que debe aplicarse por vía intramuscular. En el embarazo, las drogas de elección son isoniacida y etambutol; no se debe emplear la pirazinamida por su efecto teratogénico, ni la estreptomicina por ototoxicidad fetal, a menos que haya multirresistencia. Cuando no se logre aislar el germen, especialmente en TBC extrapulmonar, se recomienda el uso del etambutol (1.200 mg o 15-25 mg/Kg diarios) más isoniazida. El tratamiento de la TBC, además de la quimioterapia, incluye un excelente régimen higiénico-dietético, psicoterapia de apoyo, educación y rehabilitación. El personal de salud debe usar máscaras descartables de alta eficiencia y el aislamiento debe mantenerse hasta que 3 BK en esputo sean negativos, lo cual, usualmente ocurre a las 2 a 4 semanas de iniciar el tratamiento. Por otra parte se debe insistir en un seguimiento estricto acerca de la evolución y tratamiento ambulatorio del paciente y los contactos. Los enfermos deben ser aislados en habitaciones privadas, y si es posible con ambiente a presión negativa. La recidiva bacteriológica que ocurre luego de la curación con los esquemas de corta duración (esquemas 1 y 2) o por el abandono del tratamiento, debe ser tratada con los mismos esquemas utilizados para casos nuevos y se recomienda mantener hospitalización hasta la negativización del esputo. Para pacientes con SIDA con TBC se impone el régimen de isoniazida, rifampicina (10 mg/Kg máximo 600 mg diarios) y pirazinamida por 6 a 9 meses, y si hay resistencia a este régimen, se agrega etambutol. En caso del complejo Mycobacterium avium se recomienda el rifabutin, 300 mg VO diarios; claritromicina, 250 mg VO BID y etambutol, 800 a 1.600 mg VO OD por tiempo indefinido. Para la profilaxis, azitromicina,1.500 mg VO semanales. Recordemos que los pacientes VIH positivos deben ser tratados primero para la TBC antes
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de iniciar el tratamiento antirretroviral, y que una vez iniciado hay que tener cuidado con las múltiples interacciones de la rifampicina, motivo por el cual es preferible la rifabutina. El retratamiento está indicado cuando fracasa un esquema previo y se confirma por la persistencia de BK al tercer mes del tratamiento. Algunas de las causas son resistencia a los medicamentos, irresponsabilidad en el cumplimiento y uso de bajas dosis. Se sospecha TBC multirresistente si el paciente tiene historia de tratamiento previo para TBC, si ha nacido o vivido en un sitio de alta prevalencia de resistencia, si ha estado expuesto a un caso con TBC resistente y si la enfermedad progresa a pesar de recibir tratamiento adecuado. El esquema será modificado según los resultados obtenidos en las pruebas de resistencia de los cultivos y bajo supervisión estricta. Para casos de TBC multirresistente, el CDC de Atlanta ha incluido en sus guías de tratamiento al fumarato de bedaquilina, una diarilquinolina con una estructura que recuerda las quinolonas, pero que no actúa sobre la ADN girasa, sino que inhibe la ATP sintasa. Es la primera droga antituberculosa en los últimos 40 años después de la rifampicina, y al igual que el resto de la drogas debe indicarse en conjunto con otros tuberculostáticos. El tratamiento de la TBC extrapulmonar, cualquiera que sea, en esencia es el mismo que para la TBC pulmonar. La TBC genitourinaria responde muy bien porque la carga bacteriana es menor que la pulmonar y, además, las drogas antituberculosas alcanzan muy buenas concentraciones en las vías urinarias, lo cual facilita que un tratamiento corto (6 meses) sea efectivo, siempre y cuando no haya resistencia. Para la meningitis TBC es necesario destacar que la isoniacida alcanza en el LCR concentraciones cerca del 90% del nivel sérico, con o sin inflamación. Estreptomicina, rifampicina, pirazinamida, etambutol y etionamida atraviesan la barrera hematoencefálica en presencia de inflamación de las meninges. Inicialmente se puede tratar con dos drogas: isoniacida a la dosis máxima de 500 mg/día y rifampicina, 600 mg/día más piridoxina, 50 mg/día (para prevenir la neuropatía periférica). En pacientes graves se puede añadirla estreptomicina, 1 g/día por tres meses. El etambutol no es tan efectivo y solo penetra las meninges en presencia de inflamación; sedebe usar a dosis altas, lo que incrementa la posibilidad de efectos colaterales y la duración del tratamiento es más larga (desde 9 hasta 12 meses). En niños se debe usar ordinariamente la dexametasona, así como en adultos cuando existentrastorno del estado de conciencia, signos de focalización neurológica, hipertensión endocraneana con presión del LCR superior a 300 mm de agua
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(para prevenir la herniación del tallo encefálico), niveles altos de proteínas en el LCR y en casos de bloqueo espinal. La dosis es de 20 mg/día EV, que puede reducirse a la mitad en la segunda o tercera semana y disminuirla luego progresivamente durante cuatro meses. La vacunación con BCG (bacilos vivos liofilizados atenuados) previene la tuberculosis y limita su diseminación y la meningitis. Se recomienda la aplicación de 0.1 ml intradérmica en la región deltoidea en todo niño desde el primer mes hasta los 14 años sin PPD previo; se les puede revacunar al ingresar a la escuela primaria. Quimioprofilaxis. Se usa la isoniazida a la dosis de 5 mg/Kg (máximo 300 mg) VO diarios por 6 a 12 meses. Dada la hepatotoxicidad de esta droga es recomendable el control mensual de las aminotransferasas. Se emplea para evitar el desarrollo de la enfermedad en sujetos que han padecido la primoinfección. Los pacientes que básicamente ameritan observación y/o tratamiento, son los siguientes: Contactos menores de 15 años 1. No se les ha aplicado la BCG (sin cicatriz) y asintomáticos a. PPD 0 a 9 mm: se aplica la BCG b. PPD mayor de 10 mm: se ofrece quimioprofilaxis 2. Se ha aplicado la BCG (con cicatriz) a. Asintomático o sintomático con pruebas de esputo y cultivo negativos: observación b. Sintomático con pruebas positivas: tratamiento Contactos mayores de 15 años con o sin BCG 1. Asintomático con pruebas negativas: observación 2. Sintomático con pruebas positivas: tratamiento 3. Pacientes PPD positivos con situaciones clínicas especiales como el uso prolongado de corticoesteroides u otras drogas inmunosupresoras, SIDA, leucemias, linfomas, diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, drogadictos y alcohólicos crónicos: quimioprofilaxis.
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LEPRA (ENFERMEDAD DE HANSEN) Nacarid Aránzazu H. Olga Zerpa R. Leticia Acosta
INTRODUCCIÓN La lepra es una enfermedad crónica, granulomatosa, infectocontagiosa y endémica en muchos países y se conoce también como enfermedad de Hansen, mal de Lázaro, mal de San Antonio, mal de Job y Cocobe. Es ocasionada por el Mycobacterium leprae (M. leprae), que genera un cuadro clínico variado que depende de la respuesta inmunológica del huésped. Es una bacteria del orden de los Actinomicetales, familia Micobacteriáceas, intracelular estricto (en macrófagos), tiene forma de bastón y mide de 5 a 8 mμ de largo, es ácido alcohol resistente (BAAR), Gram positiva, dopa positiva. Es la única Mycobacteria capaz de perder su ácido alcohol resistencia al ser tratada con piridina. En las últimas décadas, la OMS ha propuesto eliminar la lepra como problema de salud pública por el advenimiento de las excelentes terapias con multidrogas. Para1999 se curaron cerca de 10 millones de pacientes con estos esquemas, hubo alrededor de 0.1% de recaídas por año y pocos casos de resistencia a estas drogas. En 1999, según la OMS, había 1.624.654 pacientes con lepra en el mundo. Venezuela se encuentra en la fase de eliminación de esta enfermedad; sin embargo se han encontrado focos hiperendémicos, particularmente en los llanos centrales. En 1998, la tasa de prevalencia era de 0,6 por 10.000 habitantes con una incidencia de 0,2 por 10.000 habitantes (Figura 17).
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FIGURA 17. TASAS DE PREVALENCIA Y DETECCIÓN DE HANSEN (VENEZUELA 1946-2008)
La lepra se presenta en cualquier edad, con picos entre los 10-14 y 30-60 años; predomina en el sexo masculino en la proporción de 2:1 y no se han podido determinar marcadores genéticos ligados a la susceptibilidad de la enfermedad. La distribución geográfica de la lepra no es uniforme, pues las formas lepromatosas predominan en América y Asia, pero con menos frecuencia en África. La principal fuente de infección es el hombre, sobre todo a través de las secreciones de la mucosa nasal, piel con soluciones de continuidad e insectos vectores. Igualmente, el reservorio principal es el hombre, aunque se ha encontrado lepra natural en armadillos y algunos primates.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las formas clínicas de la lepra dependen de la respuesta de la inmunidad celular (IC) del individuo ante la presencia de M. leprae y no de su virulencia, pues no se ha demostrado la existencia de diferentes cepas de esta bacteria. Por tanto, en estos enfermos se puede encontrar un espectro clínico e histopatológico que va a depender de su respuesta inmunológica. Ridley y Joplin clasifican en 5 grupos las formas clínicas de la lepra y su correlación con el estado inmunológico: lepra indeterminada, lepromatosa, borderline o dimorfa (lepromatosa, borderline, tuberculoide) y tuberculoide. LEPRA INDETERMINADA (LI). Un 20 a 30% de los pacientes comienza con esta forma de lepra y, como su nombre indica, los fenómenos inmunológicos y la forma clínica no se han definido. Después de un tiempo variable, la persona
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puede desarrollar fenómenos de inmunidad celular y definirse en alguna de las formas clínicas o evolucionar hacia la resolución espontánea. El examen físico revela una o pocas manchas hipocrómicas, mal definidas, con trastornos sensitivos (hiperestesia, hipoestesia o anestesia) y la prueba de la histamina es anormal (Fotografía 1).La histopatología muestra un infiltrado inflamatorio linfohistiocitario perivascular, perineural y perianexial; los bacilos son muy escasos y se deben buscar exhaustivamente en los nervios y anexos, sobre todo en el músculo piloerector. El frotis de la lesión cutánea es BAAR negativo. Las pruebas de IC in vivo e in vitro dan resultados variables.
FOTOGRAFÍA 1. LEPRA INDETERMINADA
LEPRA LEPROMATOSA (LL). Es la forma difusa de la enfermedad y está asociada a un defecto de la IC que permite la multiplicación exagerada de la bacteria con invasión de la piel, tejido celular subcutáneo y órganos internos, excepto pulmón y SNC. En el curso crónico de esta forma de lepra se presentan fenómenos agudos de naturaleza inmunológica tipo 2 producidos por títulos altos de anticuerpos, como eritema nodoso, eritema polimorfo, neuritis, iritis, iridociclitis, orquitis, orquiepididimitis, hepatitis, adenitis, nefritis y vasculitis.
FOTOGRAFÍA 2. LEPRA LEPROMATOSA
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FIGURA 18. BIOPSIA DE LEPRA LEPROMATOSA. INFILTRADO GRANULOMATOSO DIFUSO, MACRÓFAGO ESPUMOSOS REPLETOS DE ABUNDANTES BACTERIAS, ESCASOS LINFOCITOS Y AUSENCIA DE CÉLULAS GIGANTES MULTINUCLEADAS TIPO LANGHANS
En la LL se observan lesiones muy variadas difusas y simétricas: máculas eritematohipocrómicas o eritematopigmentadas de color ocre y localización y tamaño variables, piel con infiltrado eritematoso difuso, generalizado, de mayor intensidad en la cara (facies leonina) y pabellones auriculares. También pueden presentarse madarosis (cejas con alopecia de la cola) y nódulos aislados o confluentes que forman placas (lepromas), duros y brillantes que no llegan a los planos profundos (Fotografía 2). El daño neural es lento y progresivo. Por lo general, los nervios periféricos de los miembros superiores e inferiores están afectados con anestesia localizada en las lesiones y en casos de larga evolución anestesia en distribución de “botas y guantes”, clásica de las neuropatías periféricas. En estos pacientes es posible encontrar múltiples manifestaciones: perforación del tabique nasal, “nariz en silla de montar”, uveitis, orquitis con trastornos de la función sexual (impotencia e infertilidad), amiloidosis (insuficiencia renal y hepática). La reacción de Mitsuda (lepromina) y el antígeno soluble son persistentemente negativos y las pruebas in vitro de IC también. Hay una titulación alta (95%) de anticuerpos séricos IgM contra elGPL-1 (antiglicolípido fenólico 1 o anti-GLP-1). Coloración de Fite-Faraco (F-F) de 4-6+ y el frotis de pielson positivos entre 5 y 6+ para BAAR. Las lesiones están en la dermis reticular (la dermis papilar está respetada) y existe una banda de colágeno subepidérmica, aunque estas se pueden encontrar en todas las estructuras de la piel. El cuadro histológico se caracteriza por un infiltrado granulomatoso difuso, macrófagos espumosos (con diferentes grados de vacuolización) repletos de abundantes bacterias, escasos linfocitos (0-1+), predominio de los linfocitos T CD8+ sobre los T CD4+ colaboradores en la proporción 2:1 y ausencia de células gigantes multinucleadas tipo Langhans
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(Figura 18). En los nervios periféricos, M. leprae invade las células de Schwann, lo cual lleva a una mielinización degenerativa espumosa, degeneración axónica y, luego, de tipo walleriano. LEPRA BORDERLINE. Esta puede ser borderline lepromatosa, borderlineborderline y borderline-tuberculoide. Lepra borderline lepromatosa (BL) En esta, la distribución de las lesiones es bilateral pero a diferencia de la LL es asimétrica, y el tipo de lesiones es también similar pero son menos numerosas. Se presentan máculas eritematosas, eritematopigmentadas o violáceas, placas, pápulas y nódulos. Puede haber hipoestesia o anestesia total, sobre todo en el centro de las lesiones y en casos avanzados anestesia en “botas y guantes” (Fotografía 3).
FOTOGRAFÍA 3. LEPRA BORDERLINE LEPROMATOSA
El cuadro histológico se caracteriza por un granuloma macrofágico con diversos grados de vacuolización y escasos linfocitos. Coloración de FiteFaraco (F-F) entre 4 y 5+ con distribución irregular de bacilos y frotis de piel para BAAR positivo4 a 5+. La reacción de Mitsuda y el antígeno soluble son negativos. Las pruebas in vitro de IC son negativas. Se encuentra un alto título de anticuerpos contra el GLP-1. Lepra borderline-borderline (BB). Las lesiones son intermedias entre LL y LT. Las placas en número variable son rojizas o “asalmonadas”, ovales o redondas; la típica lesión BB es una placa de centro claro con un borde de infiltración variable, contorno interno muy bien limitado y externo difuso; puede haber anestesia, sobre todo en el centro de la placa (Fotografía 4). La histopatología revela células epitelioides difusamente esparcidas en el granuloma sin células gigantes, macrófagos indiferenciados, linfocitos distribuidos irregularmente y los nervios están infiltrados pero reconocibles. Coloración de F-F 3 a 4+. Frotis de piel para BAAR 1 a 3+. La reacción de Mitsuda, generalmente es negativa, pero en algunos casos puede ser débilmente positiva. El antígeno
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soluble es negativo y las pruebas in vitro de IC también. Los títulos de GLP-1 son moderadamente positivos.
FOTOGRAFÍA 4. LEPRA BORDERLINE-BORDERLINE
Lepra borderline tuberculoide (BT) Presencia de máculas o placas en número variable, más o menos bien limitadas, asimétricas, rojizas, parduzcas o hipocrómicas. Pueden ser elevadas en su super f cie o con un centro claro (Fotografía 5). Los nervios periféricos son frecuentemente afectados. Los cortes histológicos muestran un granuloma de células epitelioides focalizados o rodeados de linfocitos con numerosas células gigantes. Los nervios y anexos están inf ltrados pero pueden ser reconocidos. En la coloración de F-F se observa la presencia de bacilos escasos predominantemente en los nervios. Los frotis bacteriológicos de la piel para BAAR son negativos o ligeramente positivos de 1 a 2+. La reacción de Mitsuda y el antígeno soluble pueden ser positivos. Las pruebas in vitro de IC son positivas y los anticuerpos son débilmente positivos.
FOTOGRAFÍA 5. LEPRA BORDERLINE TUBERCULOIDE
LEPRA TUBERCULOIDE. Las lesiones son generalmente únicas: máculas o placas rojizas o parduzcas y en algunos casos hipocrómicas, redondeadas u ovales, de bordes bien de f nidos; de super f cie limpia y brillante, puede haber placas circulares eritematosas o violáceas, cuya región central puede
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ser hipocrómica y mostrar atrofia con centro regresivo (ausencia de glándulas sudoríparas y folículos pilosos). La piel en la lesión es seca, generalmente escamosa, alopécica, anhidrótica y con anestesia marcada (Fotografía 6). En la LT predomina la neuropatía periférica; la hipoestesia/anestesia afecta el tacto discriminatorio, el dolor y la temperatura, pero respeta la sensibilidad profunda (vibración, presión y posición). La lesión del nervio cubital ocasiona mano en garra de los dedos cuarto y quinto, atrofia hipotenar y anestesia en la zona de distribución; el mediano atrofia tenar y dificultad de la oposición del pulgar con el meñique; el radial “mano caída”; safeno interno y tibial posterior (anestesia plantar) con úlceras plantares en los sitios de apoyo. Puede afectarse el nervio retroauricular y presentarse la articulación de Charcot. A veces, la lepra tuberculoide se presenta inicialmente con solo un nervio infiltrado y abscedado muy aumentado de tamaño, o con una pequeña zona anestésica o hiperalgésica, o con atrofia muscular por neuropatía periférica. En la LT, la lesión neural es importante; las células T desgarran el perineuro, hay destrucción de las células de Schwann y los axones que lleva a fibrosis del epineuro, con sustitución del endoneuro por granulomas epiteliales y necrosis caseosa. Los nervios, la mayoría de las veces son irreconocibles, los más afectados son los de la dermis y nervios de las extremidades.
FOTOGRAFÍA 6. LEPRA TUBERCULOIDE
El cuadro histológico se presenta como un denso granuloma formado por células epitelioides, (macrófagos diferenciados con alto poder de fagocitar y eliminar bacilos) y una notable corona de linfocitos. Las células Langhans pueden estar presentes en gran número y predominan los linfocitos T CD4+ colaboradores sobre los T CD8+ en la proporción 2:1Los nervios y anexos están muy infiltrados y A la coloración de F-F no se encuentran bacilos o son muy escasos. El frotis bacteriológico de la piel es negativo. La reacción de Mitsuda
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es fuertemente positiva; el antígeno soluble y las pruebas in vitro de IC son positivas. Los anticuerpos contra GLP-1 son negativos o muy débiles. COMPLICACIONES DE LA LEPRA. Los estados reactivos leprosos abarcan varios cuadros inflamatorios, por lo general debidos a mecanismos inmunes que pueden ocurrir antes del diagnóstico de la enfermedad o una vez instalado el tratamiento. Estas son las reacciones leprosas de tipo 1 y 2. Reacciones leprosas tipo 1. Se presenta en el 50% de los pacientes con lepra borderline. Se caracterizan por fiebre, compromiso del estado general, las lesiones preexistentes se exacerban y aparecen nuevas; hay además neuritis sobre todo del cubital, que se muestra muy inflamado y doloroso, y lesión del nervio tibial anterior (peroneo profundo) con el clásico “pie caído”. El compromiso neural debe ser tratado antes de las 24 horas con corticoesteroides para evitar secuelas irreversibles. Cuando estas lesiones aparecen antes del tratamiento se denominan reacciones de degradación y el proceso histopatológico se aproxima más a la lepra lepromatosa, y cuando aparecen después del tratamiento se llaman reacciones de inversión, fenómeno que se acerca más a la forma tuberculoide. Reacciones leprosas tipo 2. La presencia de complejos inmunes desencadena una reacción inmunológica tipo 2 que origina complicaciones agudas como los fenómenos reaccionales de la lepra lepromatosa y borderline lepromatosa: eritema nodoso y fenómeno de Lucio. Eritema nudoso. Afecta el 50% de los pacientes del extremo lepromatoso (LL y BL). Puede aparecer antes del diagnóstico; pero en el 90% después de iniciada la quimioterapia antimicrobiana específica y puede recidivar. Se presentan pápulas eritematosas y dolorosas que desaparecen y aparecen espontáneamente, malestar y fiebre; la biopsia de las lesiones cutánea revela signos de vasculitis o de paniculitis, a veces con abundantes linfocitos y PMN. Otras manifestaciones son neuritis, linfadenitis, uveitis, orquitis, glomerulonefritis, anemia, leucocitosis, elevación de las aminotransferasas y aumento del FNT Fenómeno de Lucio (lepromatosis difusa). Se observa en pacientes con LL, especialmente en los no tratados. El paciente presenta brotes repetidos de grandes lesiones ulcerosas de bordes bien definidos, particularmente en los miembros inferiores, pero que pueden generalizarse y desencadenar septicemia fatal. Histológicamente se observa necrosis isquémica de la epidermis y dermis, intensa concentración de H. leprae en las células endoteliales, proliferación
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endotelial y formación de trombos. No responde al uso de corticoesteroides y talidomida; han sido útiles la dapsona asociada a los corticoesteroides y la exsanguinotransfusión. El diagnóstico diferencial de la lepra incluye: 1.
Enfermedades que cursan con máculas hipocrómicas per se (pitiriasis alba, pitiriasis versicolor, nevus acrómico) o con lesiones residuales (hipocromías postinflamatorias y lesiones residuales de psoriasis).
2.
Enfermedades que presenten una o pocas placas eritematosas que puedan confundirse con la lepra tuberculoide o borderline tuberculoide: granuloma anular, tiña corporis, pitiriasis rosada, psoriasis activa, esclerodermia, lupus eritematoso subagudo y sarcoidosis.
3.
Enfermedades que evolucionan con numerosas lesiones de tipo máculas, placas y nódulos que pueden ser confundidas con lepra lepromatosa o con el grupo intermedio como leishmaniasis difusa anérgica, neurofibromatosis, sífilis, xantomatosis, linfoma, sarcoidosis, lupus eritematoso sistémico, micosis profunda, eritema nodoso de diferentes etiologías, eritema multiforme y granuloma por sustancias inertes (polímeros).
DIAGNÓSTICO El estudio integral del paciente con sospecha de lepra es clínico, bacteriológico, histopatológico e inmunológico. El examen bacteriológico es muy sencillo y se efectúa mediante el frotis de las lesiones de la piel en sitios establecidos internacionalmente coloreándolos con Ziehl-Neelsen (bacilo ácido-alcohol resistente: BAAR); los frotis son reportados de 1+ a 6+ (según la cantidad de bacilos) por normas de lectura de la OMS. El examen histológico se hace con la biopsia de la lesión coloreada con hematoxilina y eosina (H y E) y Fite-Faraco (FF). El estudio inmunológico se evalúa con la inmunidad celular (IC) tanto in vivo como in vitro y con la inmunidad humoral. Las pruebas in vivo de IC son las intradérmicas, para las cuales se utilizan dos tipos de antígenos (Mitsuda y antígeno soluble). Las pruebas in vitro del IC incluyen transformación linfocitaria (LTT), inhibición de migración macrofágica (MIF), células supresoras y determinación de linfoquinas. La inmunidad humoral se mide con la titulación de anticuerpos contra los antígenos de la bacteria, especialmente contra PLG-1 por el método de ELISA.
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Se deben agotar todos los recursos para lograr el diagnóstico de lepra en un enfermo porque “es preferible hacer el diagnóstico de lepra sin encontrar la enfermedad, que dejar de tratar a un paciente leproso”. 1. Mitsuda. La lepromina es un extracto crudo semiestandarizado de bacilos muertos por calor procedentes de nódulos lepromatosos que se utilizan en una prueba cutánea para mostrar la respuesta inmune celular. Se inocula 0.1 ml de lepromina intradérmica y se examina el sitio después de 72 horas (reacción de Fernández) o 3 a 4 semanas después (reacción de Mitsuda). El diámetro de la induración producida se mide y califica: a) negativa sin induración; b) dudosa 1-2 mm; c) positiva + 3-5 mm; positiva++ >5 mm y positiva+++ pápula con ulceración. La reacción positiva de Mitsuda puede indicar que una persona ha sido expuesta a los antígenos de M. leprae o que ha sido capaz de desarrollar una respuesta específica mediada por células en contra M. leprae, por lo que dicha reacción tiene valor pronóstico, pues permite clasificar y pronosticar el estado de resistencia ante la enfermedad. La reacción a las 48 horas es precoz, similar a la reacción al antígeno soluble, y la lectura al mes se expresa como un nódulo que se considera positivo por encima de 5 mm. 2. Antígeno soluble. Es una prueba usada para medir infección con un antígeno de tipo tuberculínico. Se considera positiva una induración ≥ de 12 mm, leída a las 48 horas de su aplicación. 3. 3. Reacción a la histamina. Esta prueba consiste en una inyección intradérmica de 0,1 ml de una solución de histamina al 1 X 1000 y determina la llamada triple respuesta de Lewis, que consiste en eritema inicial, eritema reflejo secundario y pápula edematosa. El resultado de la prueba es normal cuando la tríada se presenta en su totalidad, y patológica cuando falta el eritema reflejo secundario, lo cual indica que hay lesión en las terminaciones nerviosas. 4. Otras pruebas alteradas son hipergammaglobulinemia policlonal, VDRL falso positivo, AAN+ y factor reumatoide positivo.
TRATAMIENTO El Grupo de Estudio de la OMS sobre Quimioterapia de la Lepra (Ginebra 1981) establece regímenes multidrogas y clasifica los pacientes en multibacilares (MB) si los frotis de piel son positivos para BAAR, o en paucibacilares (PB) si
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son negativos. Desde entonces han mostrado gran efectividad con tasas de recaída extremadamente bajas, y solo se han modificado los períodos de tiempo establecidos. Los objetivos del tratamiento son la eliminación de M. leprae en el menor tiempo posible, así como prevenir de la aparición de cepas resistentes, factores que evitan el fracaso terapéutico y las recidivas. A continuación se describen los medicamentos actualmente usados en el tratamiento de la lepra. Clofazimina (Lampren). Es un colorante débilmente bactericida para M. leprae, con efecto antiinflamatorio, que se deposita principalmente en el tejido celular subcutáneo y en las células del sistema mononuclear fagocítico. La droga se vincula a la base guanina del ADN de M. leprae y por tanto bloquea la función del ADN e inhibe la proliferación bacteriana. También aumenta la actividad de la fosfolipasa A2, lo cual lleva a liberación y acumulación de lisofosfolípidos, que son tóxicos e inhiben la proliferación bacteriana. Los efectos colaterales son hiperpigmentación pardo negruzca (reversible varios meses después de suspender el medicamento), xerosis, ictiosis, prurito, fototoxicidad y erupciones acneiformes, además de náuseas, vómitos, dolor abdominal, anorexia, pérdida de peso y pigmentación conjuntival que no interfiere con la agudeza visual. Rifampicina. Es un bactericida producido por Streptomyces mediterranei que inhibe la ARN polimerasa dependiente del ADN de M. leprae al vincular la subunidad beta previniendo la transcripción al ARN y su traslación a las proteínas. Se absorbe rápidamente por el tracto gastrointestinal y se elimina por la bilis y la circulación enterohepática. Los efectos colaterales son eritema, prurito, dolor abdominal, náuseas, diarrea, “síndrome gripal” con fiebre, escalofríos, mal estado general, cefalea, dolores óseos, dificultad respiratoria y elevación de las enzimas hepáticas. La ictericia es rara, al igual que la aparición de púrpura, anemia hemolítica e insuficiencia renal. La dosis terapéutica recomendada es de 4.8 mg/kg. La rifampicina a la dosis de 600 mg VO mensuales es tan eficaz como la administración diaria y elimina el 99% de bacilos. Dapsona (4,4diaminodiphenilsulfone, DDS). La dapsona es una sulfamida que inhibe la síntesis bacteriana del dihidrofolato o DHF (sustrato necesario para la síntesis de ADN) a través de la competencia con el para-amino-benzoato sobre el sitio activo de la dihidropteroato-sintetasa. La dapsona también tiene efectos antiinflamatorios mediante inhibición de la mieloperoxidasa neutrofílica. Los efectos colaterales más comunes son metahemoglobinemia y hemólisis en grado variable, acentuada en pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato
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deshidrogenasa, además de anorexia, náuseas, vómitos, cefalea, insomnio, visión borrosa, parestesias, neuropatía periférica, psicosis, prurito, toxicodermia y un síndrome parecido a la mononucleosis infecciosa. Actualmente, los regímenes recomendados, conocidos como terapia de multidrogas son: Lepra multibacilar en adultos: rifampicina, 600 mg VO una vez al mes supervisada; dapsona, 100 mg VO día (autoadministrada); clofazimina, 300 mg VO una vez al mes (supervisada) y 50 mg día (autoadministrada) durante24 meses. Lepra paucibacilar en adultos: rifampicina, 600 mg VO una vez al mes (supervisada); dapsona, 100 mg VO día (autoadministrada) durante6 meses. Lepra multibacilar en niños de 10 a 14 años: rifampicina, 450 mg VO mensual; dapsona, 50 mg VO día y clofazimina, 50 mg VO interdiarios y 150 mg VO una vez al mes durante 2 años Lepra paucibacilar en niños de 10 a 14 años: rifampicina 450, mg VO mensual y dapsona, 50 mg VO día durante6 meses. Lepra en niños menores de 10 años: rifampicina, 10 a 15 mg VO kg/día; dapsona, 1 a 2 mg VO kg/día durante 6 meses. Tratamiento de las complicaciones de la lepra. Las complicaciones de la lepra mejoran de una manera notable al liberar el enfermo de la inmensa carga bacilar presente en la lepra multibacilar. Fenómenos reaccionales tipo 1. Cuando los fenómenos de reversión comprometen los nervios, ojos, hígado y riñón se usa prednisona, 1 mg/kg/día VO con disminución progresiva semanal por 3 a 6 meses. También se puede usar la clofazimina por su efecto antiinflamatorio, a dosis altas: 200-300 mg/día. Fenómenos reaccionales tipo 2 (reacciones agudas). El eritema nodoso con afectación del estado general, fiebre y otros órganos responde a la prednisona, 40-60 mg/día por una a dos semanas. En caso de persistir o reaparecer las manifestaciones clínicas se usa talidomida (imida del ácido N-ftaliglutámico), derivado del ácido glutámico. En casos severos se comienza con 400 mg VO diarios hasta que los signos y síntomas disminuyan, es preferible dividirla en dos tomas (mañana y noche) en pacientes hospitalizados y en horas nocturnas en pacientes con actividad laboral. La dosis habitual es de 300 mg diarios con disminución cada tres días si la evolución
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es satisfactoria; su mantenimiento es de 100-50 mg diarios hasta lograr una dosis interdiaria por 3 a 6 meses. Se deben tomar precauciones por su efecto teratogénico (focomelia) y la neuritis. Los pacientes que no pueden recibir talidomida deben ser tratados con dosis altas de clofazimina, 300 mg en la noche, asociada a la prednisona. Inmunoprofilaxis e inmunoterapia. La vacuna con doble función permitirá la erradicación de esta enfermedad milenaria. El tratamiento ideal de la lepra es la combinación de un régimen multidroga y un cambio de las condiciones inmunológicas del paciente con la vacuna. En el Instituto de Biomedicina de la Universidad Central de Venezuela, la inmunoterapia usada en pacientes con LL y BL es una mezcla de M. leprae muerto por calor y BCG vivo. Estos pacientes, después de 8 a 10 dosis presentaron cambios inmunológicos mostrados tanto in vivo (positivización del Mitsuda y del antígeno soluble) como in vitro (LTT positiva). Estos cambios se acompañan también de mejoría clínica hasta la curación y cambios histopatológicos que demostraba la reversión hacia formas más limitadas de lepra. Lo importante de la inmunoterapia se basa en que sirvió como base para estudios de inmunoprofilaxis. Los resultados de un estudio preliminar de vacunación inmunoprofiláctica de 29.000 contactos sanos susceptibles, vacunados con la mezcla elaborada ya no en el Instituto Biomedicina, sino preparada en un laboratorio escogido por la OMS, no demostraron diferencias significativas con el grupo control vacunado con BCG solo. Tras esta vacunación se hicieron estudios en laboratorios independientes de Europa y América con análisis morfológicos, químicos e inmunológicos de la vacuna suministrada por la Organización Mundial de la Salud para el estudio preliminar de inmunoprofilaxis y de la vacuna preparada en el Instituto Biomedicina, encontrándose que la de la OMS era menos activa y con una antigenicidad mucho menor que la vacuna preparada en Venezuela, que fue usada preliminarmente para los estudios de inmunoterapia y de un pequeño grupo de inmunoprofilaxis.
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MALARIA (PALUDISMO) Mario S. Rivera P.
INTRODUCCIÓN La infección malárica acompaña al hombre desde tiempos ancestrales y ha sido evidenciada en muestras obtenidas de momias egipcias, mediante técnicas de ELISA. En efecto, un estudio en un museo italiano reportó que de 50 muestras tomadas 21 resultaron positivas para una proteína del parásito. Además, existe amplio registro de personajes célebres de la historia como Alberto Durero y Alejandro Magno, entre otros, quienes padecieron o murieron de entidades febriles, posiblemente de malaria. La malaria (término internacionalmente aceptado) o paludismo es causada por un protozoario del grupo Apicomplexa (organelos complejos) y el género Plasmodium. Cuatro especies infectan al hombre: P. vivax, responsable de la mayoría de los casos, P. falciparum, segundo en frecuencia, y un 7% de los casos se debe a P. malariae y P. ovale. En Venezuela, P. vivax y P falciparum ocasionan el 98% de las infecciones maláricas (70% P. vivax y 28% P. Falciparum). El P. ovale no se ha descrito. Una quinta especie ha sido descrita, P. knowlesi, como importante patógeno humano que puede causar enfermedad severa y muerte, descrita particularmente en el sureste asiático y Sudamérica. Al microscopio se confunde con P. malariae y usualmente infecta a monos macacos, por lo que pertenece al grupo de la denominada malaria simiana. La infección se adquiere cuando un mosquito hembra del género Anopheles, infectado unos10 días antes con una persona malárica, inocula desde sus glándulas salivales esporozoitos al hombre sano durante la succión de sangre para alimentarse. Pocos minutos después, estos esporozoitos invaden el hígado, penetran al hepatocito e inician un período de reproducción asexual. Mediante este proceso de amplificación denominado esquizogonia
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intrahepática (preeritrocítica o tisular) da origen al esquizonte hepático, que en un tiempo promedio de 15 días (1 a 3 semanas) rompe al hepatocito y libera al torrente sanguíneo miles de merozoitos. Una pequeña fracción de las formas intrahepáticas no se divide de inmediato, sino que se torna quiescente o “durmiente” (hipnozoitos) y permanece inactiva por meses o años; este estado explica las frecuentes recidivas observadas con P. vivax y P. ovale. Al ingresar los merozoitos a la circulación sistémica parasitan los eritrocitos y se convierten en trofozoitos (típicamente en forma de anillos), y a medida que estos aumentan de tamaño adquieren una forma ameboide que en 48 horas para P. vivax y 72 para P. malariae ocupa gran parte del eritrocito y recibe el nombre de esquizonte, que después de múltiples divisiones nucleares se transforma en la esquizogonia hemática o eritrocítica, la cual, al romperse, libera merozoitos a la sangre, causantes de la fiebre y escalofríos propios de la enfermedad, además de liberar también pirógenos endógenos y citoquinas. Estos merozoitos invaden a su vez otros eritrocitos que prolongan y perpetúan la infección malárica. Las repeticiones de ambos ciclos, hepático y eritrocítico, poseen gran poder de amplificación de la infección (10 a 20 veces) y enorme capacidad de generar inmunidad en las personas infectadas, que les permiten tolerar mejor la enfermedad, contrariamente a los pacientes sin antecedentes de infecciones previas, quienes pueden presentar manifestaciones de malaria grave y morir si no son diagnosticados y tratados a tiempo. Algunos merozoitos del glóbulo rojo pueden desarrollar las formas sexuales del parásito, que son los gametocitos masculinos y femeninos, los cuales permanecen dentro del eritrocito hasta ser ingeridos por la hembra del mosquito anófeles. En la pared intestinal del insecto sigue un ciclo sexual de fertilización que da origen al cigoto; este, al madurar (ovoquiste), origina millares de esporozoitos que migran a las glándulas salivales en espera del momento propicio para ser inoculados al humano y repetir así el ciclo evolutivo. Es de señalar que también puede ocurrir transmisión vertical al feto por transfusiones y trasplante de órganos.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS El período de incubación de la malaria oscila entre 7 y 14 días según la especie, en cambio, en la malaria inducida (agujas, soluciones o jeringas contaminadas), este período es breve. La tríada clínica clásica, fiebre, escalofríos y sudoración profusa, pasa luego a un período variable de “relativo” bienestar. Esta triada simple se modifica algunas veces por la inmunidad adquirida en repetidas infecciones; otras veces ocurren manifestaciones raras, aparatosas
INFECTOLOGÍA
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y graves en personas inmunodeficientes, tales como manifestaciones del SNC (cefalea, coma o convulsiones), respiratorias (SDRA), alteraciones de la coagulación y falla renal. Para cada una de estas presentaciones hay criterios diagnósticos precisos de malaria severa o complicada establecidos por la OMS. En nuestro medio se establecen en orden de frecuencia la insuficiencia renal aguda, la CID, la malaria cerebral y la SDRA. La alternancia de los paroxismos febriles (fiebres tercianas, cada 2 días por P. vivax y cuartanas, cada 3 días por P. malariae) en la actualidad no se observa, posiblemente por el solapamiento de reinfecciones sucesivas y la ocurrencia de varios ciclos simultáneos. La cefalea ha sido reportada como muy frecuente. Los hallazgos al examen físico más resaltantes son palidez acentuada por anemia (Hb < 7 g%), hepatomegalia dolorosa y esplenomegalia, desde un polo palpable (grado I), que es lo más frecuente, hasta llegar al ombligo (grado III), catalogada como esplenomegalia malárica hiperreactiva y también llamada “esplenomegalia tropical”. Las manifestaciones de malaria severa o complicada incluye coma, sangramiento espontáneo por mucosas o venipunturas (alteración de las pruebas de coagulación), ictericia, elevación de las aminotransferasas y creatinina > de 3 mg% (que persiste luego de la expansión hidrosalina), shock, hipoglicemia (principalmente en niños y embarazadas) y, en pocos casos, ruptura esplénica espontánea, particularmente por P. vivax.
DIAGNÓSTICO Es importante investigar la parte epidemiológica del paciente, si proviene de una zona endémica de malaria o viajó a esas áreas. La tríada trombocitopenialinfocitosis atípica-elevación de la LDH debe hacer pensar en malaria. La confirmación se hace con una muestra de sangre capilar obtenida generalmente del lóbulo de la oreja, en la cual se observa al microscopio el Plasmodium intraeritrocitario. El parásito puede ser encontrado en cualquier momento, independientemente de la crisis febril, y la visualización del parásito en sangre periférica depende de la densidad parasitaria y de su biomasa, aunque se ve más frecuentemente en los períodos febriles; sin embargo, en caso de no ser observado y persistir la sospecha es recomendable tomar muestras cada 8 horas por 2 a 3 días antes de descartar el diagnóstico. Mediante coloración de Wright o Giemsa se demuestra la presencia de los “anillos” de Plasmodium en la gota gruesa de sangre (extendido grueso); seguidamente, la observación del frotis o extendido fino permite precisar la especie según la morfología
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MALARIA (PALUDISMO)
del eritrocito parasitado, el número de anillos en su interior y la presencia o no de gránulos. La gota gruesa y el extendido de sangre periférica continúan siendo el estándar oro para el diagnóstico de la malaria. Se debe señalar que P. falciparum puede concentrarse en la microvasculatura o lechos vasculares del cerebro y pulmón y no expresarse en la sangre periférica. Actualmente hay otras pruebas diagnósticas como detección de antígenos utilizando anticuerpos monoclonales contra una proteína rica en histidina de P. falciparum, y la coloración de naranja de acridina de la capa leucocitaria (buffy coat), la cual hace fluorescer los eritrocitos parasitados con P. falciparum; esta posee una sensibilidad del 90-95%. En la actualidad hay otras pruebas de detección rápida de antígenos con tarjetas o tiras colorimétricas, igualmente más sensibles y específicas que el estudio microscópico, y que tienen la ventaja que pueden emplearse hasta 2 semanas de iniciar el tratamiento, por la persistencia de antígenos circulantes, aunque son menos efectivas cuando los niveles de parasitemia están por debajo de 100/ml de sangre. Para cuantificar la parasitemia y evaluar la respuesta al tratamiento se utiliza el porcentaje de eritrocitos parasitados por campo observado. Otros hallazgos de laboratorio son anemia normocítica normocrómica, trombocitopenia por hiperesplenismo, elevación de aminotransferasas, hipoglicemia, principalmente en niños y embarazadas. Pueden encontrarse además falso positivos de VDRL.
TRATAMIENTO Existe una relación altamente significativa entre el retardo de iniciar el tratamiento y la mortalidad por malaria, debido a la aparición de las complicaciones. Es necesario determinar el tratamiento de la malaria no complicada y la severa; en la primera se utilizan esquemas por vía oral, y en la segunda debe ser parenteral, oportuno, estrictamente dosificado (Kg/peso), con tiempo estipulado y según la especie involucrada. En ambos casos, el seguimiento debe ser semanal: evaluación clínica, gota gruesa y extendido de sangre periférica, hasta el día 28, cuando culmina el control. Los pacientes con paludismo por P. falciparum, síntomas severos, manifestaciones del SNC y con elevada parasitemia (> 5% de glóbulos rojos infectados) deben ser hospitalizados. Los medicamentos específicos orales y parenterales actualmente utilizados en Venezuela para el tratamiento de la malaria son distribuidos por el (MPPS), inclusive antibióticos con actividad antimalárica como doxiciclina y clindamicina. Existen preparados orales y parenterales.
INFECTOLOGÍA
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Vía oral. Existen tabletas con la siguiente concentración: cloroquina (150250 mg), primaquina (5 mg pediátricas y 15 mg para el adulto), artesunato (100 mg), mefloquina (250 mg), quinina (500 mg), doxiciclina (100 mg), clindamicina (300 mg), artemeter/lumefantrina (20 /120 mg). Cuando se utiliza la primaquina deben determinarse los niveles de 6-G-PD (6 glucosa fosfato deshidrogenasa) por el riesgo de desencadenar hemolisis por la deficiencia grave de esta enzima. La mefloquina debe evitarse en pacientes con problemas neuropsiquiátricos porque desencadena ansiedad, depresión, confusión y paranoia, además de vértigo, tinnitus, convulsiones y pérdida del balance, los cuales pueden permanecer después de suspender el tratamiento. Vía parenteral. Existen ampollas con las siguientes concentraciones: clorhidrato quinina (2 ml, 250 mg base); no olvidemos que la quinina puede desencadenar hipoglicemia con síntomas neurológicos que podrían confundirse con malaria cerebral (control periódico de la glicemia), artemeter (amp 80 mg), artesunato (1 ml/80 mg), clindamicina (600 mg). El gluconato de quinidina, congénere de la quinina, se ha utilizado por vía endovenosa para casos de malaria severa; también es posible utilizar la vía oral bajo la forma de sulfato de quinidina. En Venezuela, desde hace 3 décadas, se ha demostrado resistencia de P. falciparum a la cloroquina, posteriormente a la mezcla de sulfadoxina más pirimetamina (Fansidar®) y más recientemente a la quinina, circunstancias que obligaron al Ministerio de Salud a actualizar los esquemas terapéuticos. P. vivax presenta con relativa frecuencia recidivas en semanas o meses luego de finalizado el tratamiento, lo cual se explica por la reactivación de los hipnozoitos hepáticos, pero también puede deberse a una forma de resistencia del parásito a los medicamentos antimaláricos. Es importante recordar que cuando se planifica el tratamiento debe considerarse la posibilidad de infección haya sido producida por más de una especie.
ESQUEMAS ESTABLECIDOS POR EL MPPS Malaria por P. vivax no complicada (tratamiento oral) Cloroquina (3 días): 10 mg/Kg (días 1 y 2) y 5 mg/Kg (día 3) + primaquina (14 días): 0,25 mg/kg. Para un paciente de peso promedio de 70 Kg: cloroquina: 4 tabletas primero y segundo día, y 2 tabletas el tercer día + primaquina: una tableta diaria por 14 días (Tabla 79).
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MALARIA (PALUDISMO)
Malaria por P. vivax complicada (clínico o de laboratorio). Debe tratarse como malaria por P. falciparum complicada, con quinina endovenosa (ver adelante), no se utiliza el artesunato por no ser efectivo contra P. vivax. Malaria por P. malariae. Debe ser tratado igual que P. vivax Malaria por P. falciparum no complicada Primera elección: Artesunato (3 días): 4 mg/kg (1º, 2º y 3er día) Mefloquina (2 días): 15 mg/kg (2º día) y 10 mg/Kg (3er día) Primaquina (3 días): 0,25 mg/kg (1º, 2º y 3er día) Para un paciente de 70 Kg (promedio): artesunato: 3 tabletas diarias por 3 días + mefloquina: 4 tabletas 2º día y 3 tabletas 3º día + primaquina: 1 tableta (1º, 2º y 3º día). Segunda elección: Artemether + lumefantrina: 4 tabletas a las 0 y 8 horas; luego, 1 tableta BID por dos días (total 6 dosis). Se debe tomar con alimentos. Tercera elección: Quinina: 500 mg VO por 7 días + doxiciclina 100 mg VO por 7 días + primaquina: 15 Kg VO por 3 días o también quinina: 500 ml VO por 7 días + clindamicina 300 mg VO por 7 días + primaquina 15 mg VO por 3 días. Malaria por P. falciparum complicada (para el paciente adulto). Deben establecerse los criterios clínicos y de laboratorio de malaria complicada establecidos por la OMS (Tablas 80 y 81). Primera elección: artemeter: dosis de carga, 1 ampolla IM cada 12 horas el 1er día. Dosis de mantenimiento: 1 ampolla IM OD durante los 6 días siguientes. Alternativa: artemeter: 1 ampolla IM cada 12 horas durante 4 días. Añadir mefloquina: 12 mg/kg el 2º día y 10 mg/kg el 3º día + primaquina: 15 mg VO diarias durante 3 días. Segunda elección: clorhidrato de quinina: dosis de carga: 20 mg/Kg diluidos en 500 ml de solución dextrosa 5%EV en 4 horas para evitar la hipoglicemia inducida por la quinina. Dosis de mantenimiento: 10 mg/Kg en 500 ml de solución dextrosa al 5% en 4 horas, cada 8 horas, hasta que el paciente tolere la vía oral (alrededor de las 48-72 h) y se pueda hacer el cambio a vía oral: quinina: 500 mg VO cada 6 horas hasta cumplir 7 días. Añadir clindamicina a la dosis de 30 mg/kg/EV diaria, repartidos cada 8 horas + primaquina15 mg VO durante 3 días. Malaria en mujeres embarazadas. Por P. vivax: cloroquina, 150 mg VO OD por 3 días; luego, 300 mg semanales hasta el parto. En el puerperio se indica primaquina, 15 mg VO OD por 14 días. ParaP. falciparum, primer trimestre, quinina 500 mg
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INFECTOLOGÍA
(10 mg/kg) VO TID por 7 dias + clindamicina, 300 mg (5 mg/kg) VO TID por 7 días. Segundo y tercer trimestre: artesunato, 100 mg (4 mg/kg/día) VO TID por 3 dias. En embarazadas están contraindicadas primaquina, doxiciclina y tetraciclinas. Malaria en mujeres lactantes. No está contraindicada ninguna droga antimalárica. Las dosis y los tiempos de tratamientos son los mismos.
MALARIA PRODUCIDA POR P. VIVAX TABLA 79. ESQUEMA SIMPLIFICADO EN VENEZUELA DIA 1 PESO (KG)
DIA 2
DIA
Cloroquina 10 mg/Kg
Primaquina 0,25 mg/ Kg
Cloroquina 10 mg/Kg
Primaquina 0,25 mg/Kg
DIA 4 AL 14
3
Cloroquina 5 mg/Kg
Primaquina 0,25 mg/Kg
Primaquina 0,25 mg/ Kg
35-49
3 tabl
2 tabl
3 tabl
1 tabl
2 tabl
1 tab
1 tabl
50-64
4 tabl
2 tabl
4 tabl
1 tabl
2,5 tabl
1 tabl
1 tabl
65-78
5 tabl
2 tabl
5 tabl
1 tabl
2,5 tabl
1 tabl
1 tabl
79-94
6 tabl
2 tabl
6 tabl
2 tabl
3,5 tabl
2 tabl
2 tabl
95-100
6,5 tabl
2 tabl
6,5 tabl
2 tabl
3,5 tabl
2 tabl
2 tabl
Presentaciones en tabletas: artesunato, 100 mg; mefloquina, 250 mg; primaquina, 5 y 15 mg; cloroquina, 150 mg.
MALARIA PRODUCIDA POR P. FALCIPARUM TABLA 80. ESQUEMA SIMPLIFICADO DE TRATAMIENTO EN VENEZUELA DIA 1 PESO (Kg)
DIA
2
DIA
3
Artesunto 4 mg/Kg
Primaquina 0,25mg/Kg
Artesunato 4 mg/Kg
Mefloquina 15 mg/Kg
Primaquina O,25mg/Kg
Artesunato 4 mg/Kg
Mefloquina 10 mg/Kg
Primaquina 0,25mg/Kg
35-44
1,5 tabl
2 tabl
1,5 tabl
2,5 tabl
1 tabl
1,5 tabl
1,5 tabl
1 tabl
45-56
2 tabl
1 tabl
2 tabl
3 tabl
1 tabl
2 tabl
2 tabl
1 tabl
57-68
2,5 tabl
1 tabl
2,5 tabl
4 tabl
1 tabl
2,5 tabl
2,5 tabl
1 tabl
69-82
3 tabl
1 tabl
3 tabl
4,5 tabl
1 tabl
3 tabl
3,5 tabl
1 tabl
83-94
3,5 tabl
1,5 tabl
3,5 tabl
5 tabl
1,5 tabl
3,5 tabl
4 tabl
1,5 tabl
9 5 100
4 tabl
2 tabl
4 tabl
6 tabl
2 tabl
4 tabl
4 tabl
2 tabl
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MALARIA (PALUDISMO)
TABLA 81. ALTERNATIVA SIMPLIFICADA PARA MALARIA POR P. FALCIPARUM (SI ES MALARIA COMPLICADA DOSIS EV) Primera Droga
Nº Días
Días (del 1 al día 7 ) 20 mg/kg (carga). Mantenimiento 10 mg/Kg c/8h en 4 horas
Quinina (VO o EV)
7
Doxiciclina (VO)
7
4 mg/Kg/día
Primaquina (VO)
3
0,25 mg /Kg
Segunda (modificada) Quinina (VO o EV)
7
20 mg/kg (carga): mantenimiento 10 mg/Kg c/8h en 4 horas
Clindamicina ( EV )
7
15 mg mg/Kg/dia
Primaquina (VO)
3
0,25 mg /Kg
QUIMIOPROFILAXIS. No es recomendada por el MPPS debido a que no asegura la protección, incrementa la resistencia a las drogas antimaláricas, riesgo de efectos tóxico y la posibilidad de dificultar el diagnóstico en casos complicados. Internacionalmente está aceptada y, se le administra a quien la solicite. Se usa la primaquina a la dosis de 15 mg semanal o, doxiciclina 100 mg VO día. La profilaxis se inicia una semana antes de penetrar al área malárica, durante la estadía y 2 semanas después de haber salido. MPPS. Telefax: (0285 – 6328152) Email:
[email protected]
MEDIDAS ADICIONALES 1. Tratar la hipovolemia, hipoglicemia y trastornos electrolíticos (hiponatremia e hipokalemia) 2. Concentrado globular (10 ml/Kg) en caso de anemia severa (hemoglobina menor de 7 g/dl) La anemia debe corregirse antes de iniciar la infusión de quinina 3. Usar plasma fresco congelado (15 ml/kg) en caso de alteración de las pruebas de coagulación (PT, PTT). En sangrado activo con plaquetas < 30 x 10/L se usa el concentrado plaquetario: 1 unidad por cada 10 kg de peso. Debe limitarse su uso por el elevado riesgo de reacciones inmunológicas que
INFECTOLOGÍA
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inactiven el futuro el uso plaquetas y la mayor probabilidad de inducción de infecciones 4. Vitamina K1: 10 mg EV cada 12 horas; protección de la mucosa gástrica con inhibidores de bomba de protones; profilaxia con anticonvulsivantes (difenilhidantoína, fenobarbital, clonazepam) 5. Trasladar al paciente a UCI si existen criterios clínicos, radiológicos y gasométricos para SDRA por malaria 6. Alcalinizar la orina con bicarbonato EV si existe hemoglobinuria.
QUIMIOPROFILAXIS PARA VIAJES A REGIONES ENDÉMICAS Muchos medicamentos pueden ser usados para prevenir la malaria, por lo que el uso de la quimioprofilaxis es una práctica habitual en viajeros (por corto tiempo) a zonas endémicas de alto riesgo. La quimioprofilaxis consiste en el uso de dosis subterapéuticas, es decir, no curativas. Hay evidencias en niños de países endémicos de que la quimioprofilaxis continua disminuye la incidencia de enfermedad clínica, sobre todo en las formas severas. Sin embargo, esto ha sido considerado impráctico por varias razones: costo, efectos colaterales, resistencia a los medicamentos, así como disminución de la inmunidad adquirida en forma natural. Por tanto, la quimioprofilaxis se reserva para individuos vulnerables o grupos de personas expuestos a la malaria por períodos de tiempo definidos. Las mujeres embarazadas son particularmente susceptibles a padecer de malaria, y junto con los niños tienen mayor tendencia a desarrollar complicaciones. Los esquemas utilizados son los siguientes: Doxiciclina: 100 mg VO OD. Iniciar un día antes y mantenerla durante el tiempo de permanencia en el área hasta una semana después de abandonar el área malárica. Primaquina: 15 mg VO OD. Igualmente, iniciar un día antes y mantenerla durante la permanencia en el área malárica hasta una semana después de abandonar el área. Brinda menor protección contra P. vivax. Cloroquina: 300 mg de la droga base, VO semanalmente por 1 a 2 semanas antes del viaje para probar la tolerancia y alcanzar un buen nivel sérico; continuar con igual dosis durante la permanencia en la región y durante cuatro semanas después de salir del sitio de exposición. En caso de intolerancia a la cloroquina se puede dividir la dosis dos veces por semana y tomarla con los alimentos.
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MALARIA (PALUDISMO)
Dentro de las medidas preventivas se incluyen la protección de la picadura por mosquitos (ropa larga, mosquiteros, utilización de repelentes y evitar el uso de perfumes y colonias). En algunos sitios se han empleado mallas protectoras que contienen permetrina y artemisina, pero ya se han reportados casos de anófeles resistentes. VACUNAS. Actualmente se trabaja en la elaboración de vacunas que podrían ser efectivas según los estadios de evolución del parásito. En los Estados Unidos se estudia una vacuna contra el esporozoito, y en la Universidad Nacional de Bogotá, Colombia, se está ensayando una contra los merozoitos común para todas las especies de plasmodium humano. También en Ginebra se experimenta con un grupo de vacunas contra el merozoito de P. falciparum. Todas se encuentran en la fase experimental III y IV. En países asiáticos, por otra parte, se han identificado proteínas que inhiben los gametocitos y los hacen incapaces de unirse y fertilizarse al ser ingeridos por el mosquito. La vacuna ideal debería actuar en las diferentes fases del ciclo del plasmodium, además de ser efectiva, bien tolerada e inocua para los seres humanos. Hace 12 años se aplicó experimentalmente en el estado Bolívar una vacuna SPF66 sintetizada por el doctor Manuel Elkin Patarroyo de Colombia, demostrándose que generaba inmunogenicidad pero no la suficiente. Se ha probado recientemente una vacuna (RTS, S/AS01) en niños africanos (5-17 años) con una efectividad de 55,8% contra malaria por P. falciparum, lo cual abre perspectivas futuras de ser aplicada en esa región para el año 2015.
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MALARIA (PALUDISMO)
TOXOPLASMOSIS Morella Bouchard
INTRODUCCIÓN La toxoplasmosis es una zoonosis cosmopolita común en el hombre, aunque generalmente no ocasiona manifestaciones clínicas. Mediante pruebas serológicas se ha demostrado una prevalencia en Venezuela, que oscila entre un 14 y 88%. Es causada por Toxoplasma gondii, protozoario perteneciente a la clase Sporozoa, de forma semilunar y proliferación intracelular obligada. La enfermedad tiene dos fases en su ciclo evolutivo: la asexual, que se desarrolla en un huésped intermediario como hombre, oveja, cerdo o ratón, y la sexual o principal, en la que se aloja en el huésped definitivo, el gato. En el hombre, el ciclo se inicia con la ingestión de ovoquistes esporulados presentes en el suelo, agua, alimentos o quistes tisulares incluidos en carnes poco cocinadas. Por acción del jugo gástrico, los ovoquistes liberan esporozoitos y los quistes tisulares bradizoitos. Los bradizoitos, resistentes a los jugos gástricos, se albergan en el intestino Delgado, en donde se multiplican y transforman en taquizoitos invasores, que por vía hematógena invaden diferentes áreas como el sistema mononuclear fagocítico (histiocitos y macrófagos), SNC, retina, hígado y músculo esquelético. Ya en los tejidos, por la presión de la respuesta inmune, los taquizoitos se enquistan para formar los quistes tisulares que contienen múltiples bradizoitos y se genera la formación aguda de anticuerpos. Los quistes tisulares pueden permanecer latentes en los tejidos de por vida, pero en condiciones de inmunosupresión pueden ser liberados e invadir órganos blancos (toxoplasmosis del SNC u ocular). La fase sexual ocurre en el intestino del gato. Se inicia con la ingestión de quistes tisulares que contienen bradizoitos, que se transforman en gametos y luego originan zigotos que al fusionarse forman los ovoquistes no esporulados, que al ser expulsados por las heces al suelo se convierten en las formas infectantes orales u ovoquistes
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TOXOPLASMOSIS
esporulados que contienen numerosos esporozoitos para el hombre o cualquier mamífero (ovino, porcino o vacuno).
MANIFESTACIONES CLÍNICAS La toxoplasmosis puede presentarse en forma aguda o crónica, sintomática o asintomática. La mayoría de las personas infectadas permanece asintomática o presenta solo síntomas leves. Sin embargo, puede causar morbilidad significativa y mortalidad en dos situaciones: en individuos inmunocomprometidos por la primoinfección o reactivación de la forma latente y en el desarrollo del feto durante la primoinfección de la mujer embarazada. El compromiso ocular es la forma clínica más frecuente de la toxoplasmosis y por ende de impacto epidemiológico. Personas inmunocompetentes. En adultos y niños inmunocompetentes, el 90% de las infecciones primarias es asintomático; la sintomática suele ser autolimitada y en pocas situaciones requiere tratamiento. Las manifestaciones clínicas son inespecíficas, como linfadenopatías cervicales o generalizadas indoloras, fiebre, mialgias, astenia y cefalea, además de exantema máculopapular. Rara vez se observa hepatoesplenomegalia, miocarditis, polimiositis neumonitis, meningoencefalitis o hepatitis. En ocasiones pueden observarse linfadenopatías crónicas hasta por seis meses. Personas inmunocomprometidas. Se consideran en este caso personas con SIDA y uso de citotóxicos (recipientes de trasplantes de órganos o pacientes con cáncer). Generalmente se presenta como consecuencia de la reactivación de una infección crónica latente. El sitio más afectado es SNC, aunque puede ocurrir en forma simultánea o aislada coriorretinitis, neumonitis o miocarditis. La encefalitis dada por múltiples focos de necrosis y nódulos de la microglia puede ocasionar desde un proceso subagudo que evoluciona en semanas o un estado confusional agudo con fiebre, convulsiones, hemiparesia, hemianopsia, trastornos cerebelosos y sensitivos. Los pacientes con SIDA pueden presentar múltiples abscesos cerebrales. Toxoplasmosis congénita. La toxoplasmosis congénita se desarrolla por la invasión transplacentaria de taquizoitos al feto. Esta forma de infección ocurre cuando la mujer embarazada desarrolla una infección aguda o primaria. El riesgo para el feto en el primer trimestre es de 10-25%, en el segundo de 30-54% y en el tercero de 60-65%. Si ocurre tempranamente puede ocasionar un aborto
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espontáneo (nunca abortos seguidos) o muerte fetal en el útero, y en los nacidos vivos ocasiona hidrocefalia, microcefalia, meningoencefalitis, calcificaciones intracraneales y coriorretinitis, o signos de infección generalizada como hepatoesplenomegalia, ictericia, erupción cutánea, anemia y trombocitopenia. Si ocurre al final del embarazo se produce una toxoplasmosis congénita subclínica en el nacimiento (88%) que ocasiona, meses o años después, lesiones oculares. Por lo general, las madres que dan a luz un hijo con toxoplasmosis congénita no saben que han sufrido la infección durante el embarazo y en las gestaciones subsiguientes el riesgo de tener otro caso similar es inexistente. Esto significa que una mujer embarazada con serología negativa para la toxoplasmosis debe extremar las medidas profilácticas durante el embarazo para evitar la infección; así, la serología positiva previa indica que no hay riesgo de primoinfección. Toxoplasmosis ocular. Puede ser resultado de infección aguda, reactivación de la forma crónica o consecuencia de la infección congénita. Es responsable del 30 al 50% de las uveitis posteriores en individuos inmunocompetentes. La manifestación más frecuente es la coriorretinitis, que se presenta en forma recurrente con focos de retinitis aguda adyacente a cicatrices de lesiones antiguas. Estas reactivaciones se presentan cuando, por factores no claramente identificados, los parásitos contenidos en los quistes oculares son liberados hacia las células retinianas, en donde originan una respuesta inflamatoria local. Las manifestaciones clínicas son visión borrosa, fotofobia, dolor ocular, ojo rojo, presión ocular alta y ceguera.
DIAGNÓSTICO La toxoplasmosis es una enfermedad de difícil diagnóstico clínico y parasitológico, pues no es fácil demostrar el agente etiológico y establecer la relación entre la infección y la enfermedad. El diagnóstico se basa principalmente en métodos indirectos como los serológicos, pero también en métodos de detección directa del parásito. En muchos casos es necesario combinarlos para conseguir una adecuada evaluación. La respuesta inmune en la infección primaria se caracteriza por la aparición de IgM específica, que ocurre en la primera semana posterior a la infección, alcanza su pico máximo a la 2 a 4 semanas cuando comienza a declinar hasta desaparecer y en ocasiones puede durar más de 2 años. La IgA tiene una duración más corta, entre 4 y 5 meses, aunque puede persistir positiva más
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TOXOPLASMOSIS
de un año. La IgG se evidencia 2 semanas después de la infección, alcanza su pico entre 2 a 6 semanas y puede ser detectada de por vida. La presencia de una serología positiva solo para IgG nos indica la exposición previa al parásito y, obviamente, excluye la infección aguda. En caso del diagnóstico de infección aguda, el problema es más complejo, dado que los resultados falsos positivos y la persistencia de títulos de IgM por años dificultan una correcta interpretación. Títulos altos de IgM con títulos de IgG negativa o bajos títulos sugieren infección aguda; por el contrario, títulos bajos de IgM con altos de IgG sugieren infección crónica. Estos anticuerpos IgG pueden ser detectados después de 3 semanas de la infección por técnicas como prueba de tinción o Dye de Sabin-Feldman, hemaglutinación indirecta (HAI), ELISA o inmunofluorescencia indirecta (IFI). Recientemente se ha introducido la determinación de la avidez de la IgG, que se basa en el incremento a través del tiempo de la afinidad funcional (avidez) entre la IgG específica a T. gondii y su antígeno. Valores bajos de avidez (70%) orienta a una infección crónica (Tabla 82). TABLA 82. RESULTADOS DE ESTUDIOS SEROLÓGICOS EN LA DETECCIÓN DE ANTICUERPOS ESPECÍFICOS Y AVIDEZ DE LA IGG ANTI-T. GONDII IgM
IgA
IgG
Avidez
Diagnóstico
Negativo
Negativo
Negativo
NR
No existe infección, tomar medidas preventivas
Positivo
Negativo
Negativo
NR
Probable Infección aguda
Positivo
Positivo
Negativo
NR
Probable Infección aguda
Positivo
Positivo
Positivo
Baja
Probable Infección aguda
Positivo
Positivo
Positivo
Alta
Infección crónica
Positivo
Negativo
Positivo
Alta
Infección crónica
Negativo
Negativo
Positivo
Alta
Infección crónica
NR: no efectuado
El diagnóstico neonatal es complicado porque los anticuerpos IgM e IgA y la PCR en sangre y LCR pueden ser falsamente negativos. En estos casos puede hacerse mediante la constatación de un ascenso significativo de los anticuerpos IgG o su persistencia después del año de vida.
INFECTOLOGÍA
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La detección directa del parásito puede hacerse por su visualización en el frotis de cualquier líquido o tejido (sangre, esputo, LCR o muestras de órganos), lo cual es posible en raras ocasiones, o por métodos de inoculación del ratón y cultivos celulares. Estos métodos tradicionales tienen la desventaja de ser poco sensibles, además de arrojar resultados tardíos de hasta 6 semanas para obtener un diagnóstico. En la actualidad, la identificación molecular por la amplificación de un segmento de ADN del parásito (PCR) ofrece la ventaja de una mayor sensibilidad y rapidez. En el compromiso del SNC se debe practicar una TC, que puede revelar encefalitis, imágenes en masa, nodulares y anillos con doble contraste, muy característicos de toxoplasmosis. El LCR muestra pleocitosis linfocitaria (10 a 15 células/mm3), ligera hiperproteinorraquia y aumento de las gammablobulinas.
TRATAMIENTO Se consideran pacientes para ser tratados por toxoplasmosis los niños nacidos con infección congénita, las mujeres que adquieren la infección durante el embarazo, los pacientes con SIDA y los que presentan toxoplasmosis ocular. No se recomienda tratamiento en pacientes con linfadenopatías y moderados síntomas constitucionales, muy comunes en la práctica diaria; estos son objeto de tratamientos farmacológicos innecesarios presionados por el paciente, la familia y el ‘amable’ consentimiento del médico. Los mejores tratamientos son la combinación de pirimetamina más sulfadiazina, por su sinergismo; como alternativa de la sulfadiazina están TMP/SMX, clindamicina, macrólidos o dapsona. La espiramicina se emplea en la mujer embarazada porque la pirimetamina es teratogénica. Estos medicamentos eliminan los taquizoitos pero no tienen efecto sobre los quistes tisulares. Pirimetamina. Se utiliza en la toxoplasmosis aguda, congénita, ocular y cerebral. Antagoniza la síntesis de ácido fólico, necesaria para el desarrollo del parásito. Por esta razón, para evitar en el paciente la aparición de glositis, trombocitopenia, leucopenia y anemia megaloblástica por déficit de ácido fólico se le administra ácido folínico (no el ácido fólico porque este, más bien inhibe la acción de la pirimetamina) a la dosis de 5 a 20 mg VO tres veces por semana hasta una semana después de haber suspendido la pirimetamina. La dosis de pirimetamina recomendada es de 200 mg VO OD el primer día, y luego, 50 a 75 mg OD por 4 semanas. Se debe combinar con la sulfadiazina, que es la sulfa
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TOXOPLASMOSIS
que ofrece el mejor sinergismo con la pirimetamina; la dosis es de 1 a 1.5 g VO QID por 4 semanas y es indispensable la ingestión de líquidos abundantes. Si existe coriorretinitis o meningitis se agrega prednisona durante la fase aguda. Clindamicina. También se emplea como alternativa de la sulfadiazina, combinada con la pirimetamina, particularmente en pacientes con SIDA que padezcan toxoplasmosis cerebral. La dosis es variable según la gravedad del paciente, generalmente de 600 mg VO o EV cada 6-8 horas. Espiramicina. Se usa en la mujer embarazada. La dosis es de 1 gVO cada 8 horas, con el estómago vacío, hasta el parto (reduce la infección fetal hasta en un 60%). Corticoesteroides. Se deben emplear solo en toxoplasmosis congénita, meningoencefalitis, pacientes con SIDA y coriorretinitis aguda. La prednisona se usa a la dosis de 1 mg/Kg VO diarios hasta la mejoría clínica del LCR o cuanto la inflamación amenazante de la vista haya cedido. Las recomendaciones para las diferentes formas clínicas son: Prenatal. Persigue dos objetivos: disminuir el riesgo de infección fetal y reducir las secuelas de los fetos infectados. La transmisión vertical es menor con el uso de espiramicina cuando se inicia en las tres semanas siguientes a la seroconversión. Hay que mantenerla hasta la semana 16 o 18, seguida de al menos 4 semanas de terapia combinada de pirimetamina, sulfadiazina y ácido folínico, ya que la espiramicina no es tan efectiva como la pirimetamina para eliminar los taquizoitos. Congénita. Depende de si es sintomática o asintomática (Tabla 83). TABLA 83. TRATAMIENTO DE LA TOXOPLASMOSIS CONGÉNITA Características de la infección
Tratamiento
Dosis
P
Inicio: 1 mg/Kg/12h, durante 48h Posteriormente: 1 mg/Kg/ día hasta los 6 meses. Del mes 6 al 12: 1 mg/ Kg lunes, miércoles y viernes. Dosis máxima: 25 mg.
S
100 mg/Kg/día, repartidos en dos dosis
AF
5-10 mg/ 3 días por semana
Infección congénita sintomática
Duración 12 meses
12 meses 12 meses y una semana
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INFECTOLOGÍA
Igual que en el apartado anterior
Igual que en el apartado anterior.
1 mg Kg/día, repartidos en dos dosis
Hasta normalización del LCR o reducción de la inflamación de la retina
P+S+AFb
Igual que en el primer apartado. En esta situación a partir del mes 2-6 puede pasarse a administrar dosis de pirimetamina en días alternos hasta el mes 12
12 meses
P+S+AF
Igual que en el primer apartado
Se mantiene hasta descartar la infección (seguimiento de IgG). De confirmarse, la pauta se mantendrá durante 12 meses
P+S+AF Infección congénita sintomática con afectación del LCR +Corticoesteo coriorretinitis activa con roides alt. de la visióna
Infección congénita asintomática
Infección dudosa
AF: ácido folínico P: pirimetamina S: sulfadiazina a. Se considera que el LCR está alterado si las proteínas son > 1 g/dl. Coriorretinitis activa que afecte a la mácula o esté cerca de ella. b. No hay información sobre el tratamiento de la infección asintomática. La mayoría de los expertos recomienda tratamiento durante 12 meses. Una alternativa en esta situación sería plantear un tratamiento corto de 3 meses siguiendo las recomendaciones de los autores daneses. Tomado de Baquero-Artigao y col, 2013.
Inmunosuprimidos. En pacientes con afectación cerebral se usa la pirimetamina a la dosis de 100 mg VO cada BID el primer día; luego, 75 mg diarios, más sulfadiazina, 1 a 1.5 g VO C/6h por 4 a 6 semanas o TMP/SMX, 10/50 mg Kg diarios dividida cada 12 horas por 30 días. También se usa como alternativa de la sulfadiazina cualquiera de los siguientes fármacos: clindamicina, 600 mg EV cada 6 horas; claritromicina, 1 g VO BID; azitromicina, 1 a 1.5 g VO OD o dapsona, 100 mg VO OD por 4 a 6 semanas. En pacientes con SIDA y toxoplasmosis cerebral se mantiene el tratamiento de por vida en la forma siguiente: pirimetamina, 50 mg VO diarios; sulfadiazina, 0.5 a 1 g cada 6 horas más ácido folínico. Ocular. El objetivo del tratamiento es detener la multiplicación del parásito durante el periodo activo de la retinocoroiditis y minimizar el daño de la retina y el disco óptico. El medicamento ideal debería ser capaz de eliminar parásitos, quistes, alcanzar concentraciones óptimas en el segmento posterior y tener un perfil de tolerancia
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TOXOPLASMOSIS
aceptable. Ninguna de los disponibles actualmente cumple estos criterios. Debido a la naturaleza autolimitada de la enfermedad y las reacciones de hipersensibilidad a los medicamentos se sugiere tratar a los pacientes con lesiones en la arcada vascular del polo posterior (zona 1), vitritis densa o inflamación ocular severa. En estos casos, el
esquema clásico por un mes de pirimetamina, sulfadiazina y corticoesteroides sigue siendo el más recomendado.
TRATAMIENTO PROFILÁCTICO DE LA TOXOPLASMOSIS 1. No consumir carnes crudas o mal cocinadas 2. Evitar el contacto con gatos o sus deyecciones, particularmente las mujeres embarazadas 3. Alimentar a los gatos caseros con comidas cocidas, enlatadas o desecadas
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LEISHMANIASIS VISCERAL O KALA-AZAR Olga Zerpa
INTRODUCCIÓN La leishmaniasis visceral o kala-azar (fiebre negra) es una zoonosis potencialmente mortal con amplia distribución geográfica tanto en el viejo como en el nuevo mundo. Su permanencia es asegurada por la existencia de una cadena epidemiológica constituida por fuentes de infección, agentes transmisores y hospedadores susceptibles. Es endémica en el medio rural y no es raro que aparezcan varios pacientes en una misma casa o en el vecindario durante el lapso de semanas o meses, y ha ocurrido un desplazamiento del hombre a zonas urbanas marginales. Tiene como reservorio animales selváticos y como huéspedes accidentales el hombre y el perro. En Venezuela, desde 1995 hasta el 2000 se registraron 242 casos en 12 entidades federales (Anzoátegui, Aragua, Cojedes, Carabobo, Falcón, Guárico, Lara, Nueva Esparta, Portuguesa, Sucre y Trujillo). La tasa de incidencia fue de 0.2 casos por 100.000 habitantes. Los estados con mayor incidencia fueron Nueva Esparta, Anzoátegui, Lara, Sucre, Aragua y Guárico, con tasas variables entre 3.8 y 0.1 por 100.000 habitaciones por año. Esta enfermedad afecta especialmente a los niños y adolescentes del sexo masculino, ocasionalmente al adulto desnutrido y a pacientes con SIDA. La enfermedad es producida por protozoarios flagelados pertenecientes a la familia Trypanosomatidae, género Leishmania y subespecie Viannia. Son parásitos eucariotas intracelulares obligados que atacan los macrófagos y dañan el sistema mononuclear fagocítico de muchos órganos (bazo, hígado, médula ósea y ganglios linfáticos). Presentan una forma flagelada o promastigote, que se multiplica en el tubo digestivo del insecto vector y una forma no flagelada o amastigote que se reproduce en los tejidos de los hospederos vertebrados. En Venezuela fue identificada L. chagasi (L. infantum en el viejo mundo)
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LEHISMANIASIS VISCERAL O KALA-AZAR
en muestras de pacientes y perros del estado Nueva Esparta y Trujillo. L. amazonensis, L. columbiensis y L. mexicana se ha reportado ocasionalmente como productoras de leishmaniasis visceral en América. En Europa, L. infantum es el agente etiológico más importante, y L. donovani en África y la India. Como reservorio y fuente de infección se han identificado los cánidos; en el viejo mundo, el lobo (Canis lupus) y el chacal (Canis aureus), pero por la distancia entre ellos y los humanos no se les considera una fuente de infección importante. En América se encuentra infectado el zorro cangrejero (Cerdocyon thous) y los marsupiales didélfidos; sin embargo, el perro doméstico (Canis familiaris) es el reservorio y fuente de infección más importante en el viejo y nuevo mundo. La enfermedad es trasmitida por un díptero malvolador perteneciente a la familia Psychodidae, género Lutzomyia, llamado comúnmente flebotótomo, cuyo nombre autóctono varía en las diferentes zonas geográficas. Las especies Lutzomyia longipalpis y L. evansi están involucradas en la transmisión de la enfermedad en Aragua, Carabobo y Nueva Esparta. La transmisión puede ser antroponótica (el vector transmite la infección de un ser humano infectado al hombre sano) o zoonótica (de un reservorio animal al humano). El mosquito hembra transmite la enfermedad por una picadura dolorosa y pruriginosa; cuando la persona la percibe, aplasta el insecto y al rascarse favorece la penetración del parásito flagelado (promastigote) a través de la pequeña abrasión. El período de incubación de la enfermedad es de aproximadamente 1 a 12 meses, aunque se han reportado períodos de incubación de hasta 10 años.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Un alto porcentaje de individuos infectados por Leishmania que habitan en áreas endémicas puede presentar una enfermedad subclínica sin manifestaciones clínicas evidentes o síntomas muy leves y vagos que generalmente pasan desapercibidos y un aumento transitorio de anticuerpos antileishmania. Un 5% de los casos presenta una forma cutánea de leishmaniasis después del tratamiento denominada leishmaniasis dérmica post-kalazar, caracterizada por la presencia de máculas, placas y nódulos generalizados que contienen abundantes parásitos El inicio de la leishmaniasis visceral puede ser repentino, como ocurre frecuentemente en niños pequeños, o insidioso en los infantes más grandes, adolescentes y adultos. Sin embargo, generalmente, la enfermedad comienza con fiebre insidiosa y prolongada a predominio nocturno, posteriormente
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se hace irregular u ondulante, en ocasiones con dos picos máximos diarios (mañana y tarde) acompañados de sudoración. Otros síntomas son anorexia, adelgazamiento, astenia, epistaxis, vómito, diarrea y tos. A veces cursa con episodios psicóticos y depresión. El examen físico revela un abdomen globuloso, hepatomegalia moderada (66-93%), esplenomegalia gigante blanda e indolora (95-100%), linfadenopatías generalizadas no dolorosas, firmes y móviles (3684%) y edema de miembros inferiores por hipoalbuminemia. Puede presentarse una púrpura trombocitopénica, ictericia, anemia severa, leucopenia, hipergammaglobulinemia (fundamentalmente IgG) y, eventualmente, hipertensión portal por fibrosis hepática. Son complicaciones frecuentes las infecciones, en particular la bronconeumonía, las hemorragias y la glomerulonefritis por complejos inmunes. Las recaídas de la enfermedad ocurren hasta en un 50%, inclusive un año después de haber culminado el tratamiento con meglumina. Son inusuales la amiloidosis secundaria y la fibrosis hepática que llevan a la hipertensión portal. La enfermedad se confunde fácilmente con paludismo, fiebre tifoidea, leptospirosis, la enfermedad de Hodgkin y leucemias.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico consiste en pruebas generales, métodos para identificar el parásito y pruebas inmunológicas. Pruebas generales 1. Anemia. Generalmente es mixta (microcítica, macrocítica o normocítica, con anisocitosis, poiquilocitocis y policromtofilia). Puede haber hemólisis autoinmune, trombocitopenia porhiperesplenismo y hemorragias digestivas 2. Leucopenia (2-3 x 109/L), agranulocitosis y linfocitosis relativa 3. Inversión del índice albúmina/globulina: hipoalbuminemia marcada con hipergammaglobulinemia policlonal. La relación albúmina/globulina se encuentra invertida 4. Proteinuria y hematuria, si existe una glomerulonefritis 5. Pruebas hepáticas. Pueden encontrarse elevadas las aminotransferasas hasta 5 veces sus valores normales, y la GGT hasta 3 veces. Los niveles de bilirrubina total y directa suelen ser normales. 6. Varias. Pueden encontrarse complejos inmunes circulantes (AAN+) y factor reumatoide.
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LEHISMANIASIS VISCERAL O KALA-AZAR
Métodos de identificación del parásito 1. Tinción con Giemsa. Se hace un extendido de una muestra de aspirado, biopsia de bazo o de médula ósea y se tiñe. Se observan las formas amastigotes del parásito en el interior de los macrófagos o dispersos, por la ruptura de estas células; tiene una sensibilidad en el frotis del bazo de 95%, médula ósea 60% y ganglios 55%. 2. Cultivo. La leishmania crece en cultivos de agar-sangre de conejo al 10%. Se observan los parásitos en la formas promastigotes. 3. Biopsia ganglionar y la punción esplénica. Pueden mostrar el parásito en el 60% de los pacientes.
INMUNODIAGNÓSTICO 1. ELISA. Es altamente sensible pero poco específica. El objeto de esta técnica es la detección de anticuerpos circulantes contra L. chagasi en el suero del paciente, para lo cual se utilizan antígenos específicos (promastigotes) de L. donovani 2. Prueba indirecta de anticuerpos inmunofluorescentes (IFAT) 3. Prueba inmunocromatográfica rápida. Se basa en la detección de anticuerpos contra un antígeno recombinante, rk39 de L. infantum. Tiene una sensibilidad ~de 98% y una especificidad de 90%. 4. Prueba cutánea con la leishmanina (prueba de Montenegro). Se basa en un tipo de sensibilidad tardía contra antígenos de Leishmania que se hace positiva a las 6 u 8 semanas después de curada la enfermedad, razón por la que se usa para diagnósticos tardíos. Consiste en la inyección intradérmica 0.1 ml de promastigotes muertos, cuya reacción es positiva cuando a las 48 horas se produce una pápula indurada > de 5 mm. 5. Reacción en cadena de la polimerasa. Su objetivo es la detección del ADN del parásito infectante. Esta técnica permite la identificación de la especie pero está limitada a laboratorios especializados.
TRATAMIENTO Antes de iniciar el tratamiento deben ser estabilizadas las condiciones clínicas del paciente, como anemia, desnutrición e infecciones concomitantes.
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Los medicamentos utilizados son los compuestos de antimonio pentavalente (antimoniato de meglumina y estibogluconato de sodio), anfotericina B, paromomicina, miltefosina, pentamidina e interferón gamma. Antimoniato de meglumina o N-metil-glucamina (Glucantime). Es el tratamiento de elección para la leishmaniasis visceral. Es un antimonio pentavalente cuyo mecanismo de acción es inhibir la fosfofrutoquinasa del amastigote, por lo que se bloquea la producción de ATP y no se absorbe por el tubo digestivo. Cuando se usa en las etapas iniciales de la enfermedad se obtiene una curación hasta del 90%. La dosis recomendada por la OMS es de 20 mg/kg/día (máximo, 4 ampollas; cada una de 5 ml, que contiene 425 mg de antimonio pentavalente) IM o EV por 30 días continuos, y si el paciente no presenta completa mejoría puede extenderse hasta por 40 días. La vía IM es recomendada para niños en una dosis única diaria. En adultos que requieren una dosis mayor se recomienda administrar las ampollas en una infusión diluida en 100 ml de dextrosa al 5%, EV en 10 minutos. Las dosis mayores de 3 ampollas deben dividirse en dos aplicaciones diarias. En los casos de recidiva de la enfermedad se debe repetir un segundo tratamiento con la misma dosis por 40 días antes de considerarse la resistencia al tratamiento con antimoniales. El glucantime, en el 40% de los casos produce fatiga, mialgias, artralgias, diarrea, tos, erupción cutánea, hemorragias, pancreatitis, agranulocitosis, neumonía y está contraindicado en el embarazo. Dado que es hepatotóxico, nefrotóxico y cardiotóxico es preferible el tratamiento hospitalario y controles seriados de bilirrubina, enzimas hepáticas, creatinina y evaluación cardiovascular continua. El ECG puede revelar elevación cóncava del segmento ST, aplanamiento de la onda T y prolongación del QTc > de 0.5 seg, lo que advierte una arritmia ventricular y muerte súbita. Los criterios de cura son desaparición de la fiebre y disminución de la visceromegalia (el bazo disminuye un 50% al final del tratamiento). Si el paciente es refractario al tratamiento y se ha confirmando que este se ha cumplido regularmente, deben utilizarse los otros medicamentos. En pacientes con leishmaniasis visceral y SIDA, el tratamiento de elección sigue siendo la meglumina y para evitar recaídas se debe administrar anfotericina B, 1 mg/kg/día EV, máximo 50 mg por aplicación, dos veces por semana por tiempo indefinido. Anfotericina B convencional. Antibiótico poliénico derivado del cultivo del Streptomyces nodosum que se emplea solo cuando hay resistencia o toxicidad
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con el uso de los antimoniales pentavalentes ola paromomicina. Con una sola serie se obtiene una curación de hasta el 98%. La droga se une a las membranas celulares que contienen colesterol. La dosis es de 1 mg/kg EV diario por 15-20 días o cada tercer día por 8 semanas (para un total de 15 a 20 mg/kg). La primera dosis diaria debe ser de 0.5 mg/Kg EV en solución glucosada al 5% para observar la tolerancia; al cuarto día, si es tolerada, se aumenta a 0,5 mg/kg hasta 1 mg/ kg/día (revisar las técnicas de administración de este medicamento: como es fotolábil se debe proteger con papel aluminio o carbón). Los efectos colaterales son flebitis, cefalea, fiebre, astenia, mialgias, artralgias, vómitos e hipotensión. En vista de poseer un gran efecto hepatotóxico, nefrotóxico y hematológico, es conveniente controlar cada 2 a 3 días aminotransferasas, fosfatasa alcalina, bilirrubina, creatinina, electrólitos y orina. Anfotericina B liposomal. Aprobada por la FDA en huéspedes inmunocompetentes. Posee menos efectos colaterales que la anfotericina convencional sin embargo se puede observar fiebre, escalofríos, vómitos, flebitis local, falla renal, hipopotasemia, miocarditis e hipoplasia medular. Posee una semivida terminal ~ de 150 h. La dosis es de 3 mg/kg EV diaria en una a dos horas, los días 1 al 5, 14 y 21 (dosis total, 21 mg/kg). Otros regímenes alternos son 10 mg/kg los días 1 y 2 o 10 mg/kg como dosis única. Paromomicina (aminosidina). Es un aminoglucósido antileishmánico que puede actuar de forma sinérgica con los antimoniales pentavalentes. La dosis sugerida es 11 mg/kg/día IM por 21 días, conjuntamente con antimoniato de meglumina, 20 mg/kg/día por el mismo período de tiempo, en inyecciones separadas. El efecto colateral más importante es hepatotóxico y nefrotóxico, por lo que se recomienda ir evaluando la urea y creatinina antes y durante el tratamiento. Miltefosina. Es un fosfolípido alquilado análogo de la fosfocolina que inhibe las señales transmembranas y la síntesis de la membrana celular. Tiene una vida media ~ de 150-200 h. Originalmente se desarrolló como droga antineoplásica. Ha sido usado en India para el tratamiento de leishmaniasis visceral a la dosis de 2- 2.5 mg/kg/día (máximo, 150 mg/día) VO por 28 días. Tiene una buena tolerancia y una tasa de curación de 95%, pero tiende a crear resistencia. Los efectos colaterales más frecuentes son vómitos, diarrea, elevación de la AST y de la creatinina sérica. Se han descrito efectos teratogénicos en animales y anormalidades oftalmológicas en roedores; sin embargo, estudios multicéntricos en la India no observaron alteraciones oftalmológicas en pacientes tratados con esta droga.
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Pentamidina. Es otra alternativa en caso de dificultades con los medicamentos anteriores. Es una diamina aromática que posee efectos colaterales importantes como anorexia, astenia, vómitos, hipotensión, hipoglicemia, pancreatitis, arritmias cardíacas, discrasias sanguíneas y nefrotoxicidad reversible. La dosis es de 2 a 4 mg/Kg IM o EV en días alternos durante 5 semanas. En la leishmaniasis cutáneomucosa se emplea por 5 días. Interferón gamma. En pacientes resistentes a los antimoniales pentavalentes y los otros medicamentos, así como en individuos severamente enfermos, se ha usado la combinación de meglumina a la dosis habitual con interferón gamma recombinante humano, lo que incrementa la muerte intracelular del parásito a la dosis de 100 mg por m2 IM diarios por 10 a 20 días según la respuesta del paciente. Terapia combinada. Dada la resistencia a las drogas usadas para la leishmaniasis visceral, sus efectos colaterales y las recidivas de la enfermedad, actualmente se estudia la posibilidad de ofrecer una combinación de los medicamentos antileishmania. Con el uso de varias drogas se lograría reducir tiempo, dosis, efectos colaterales, recidivas, costos e instancia hospitalaria. Es probable que en un futuro prefieran utilizar el tratamiento multidroga para esta enfermedad. Medidas generales. Reposo en cama, hidratación, transfusiones sanguíneas en caso de anemia, trombocitopenia y leucopenia. Antibioticoterapia para las infecciones intercurrentes. Es importante recordar las medidas profilácticas de la enfermedad en las áreas endémicas (detectar y destruir animales y perros infectados y fumigar con plaguicidas específicos).
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ESQUISTOSOMOSIS Nathalie Chacón Fonseca
INTRODUCCIÓN La esquistosomosis es una infección parasitaria causada por trematodos del género Schistosoma. Hay en la actualidad 77 países endémicos, la mitad de los cuales clasificados como los más pobres del planeta. Se calcula que hay 240 millones de personas infectadas (WHO, 2014) por esquistosomosis, 700 millones viven en zonas endémicas y el 85% habita en África subsahariana con más de 200.000 muertes por año. El número de personas tratadas de esta enfermedad aumentó de 12,4 millones en el 2006 a 33,5 millones en 2010. La esquistosomosis intestinal, causada por Schistosoma mansoni, prevalece en África, el Caribe, Oriente Medio y Sudamérica (Brasil, Venezuela, Surinam e islas del Caribe). Las otras formas de esquistosomosis son causadas por S. japonicum y S. mekongi, que prevalecen en Asia y regiones del Pacífico. S. intercalatum se encuentra en África (OMS, 2012). La mayor prevalencia de la esquistosomosis ocurre en menores de 30 años de edad, etapa de mayor productividad socioeconómica y la mayor gravedad se presenta en escolares. En Venezuela, la principal zona endémica de S. mansoni es la región centronorte del país (la de mayor densidad de población) y abarca los estados Carabobo, Aragua, Vargas, Distrito Capital y norte del estado Guárico. Entre los hospedadores intermediarios transmisores de la enfermedad se encuentran, en orden de frecuencia, las especies Biomphalaria glabrata, Biomphalaria prona y Biomphalaria stramínea. Para 1981, la población expuesta era de unos 4.000.000 y en 1987 había alrededor de 50.000 personas infectadas; en los últimos años, la verdadera prevalencia de la enfermedad en Venezuela está subestimada (Incani N, 1987). La eliminación de alrededor de 100 huevos/gramo de heces por cerca del 80% de individuos infectados podría ser la responsable del mantenimiento del foco endémico, hecho que limita las medidas de control (Alarcón de Noya y cols, 1999). 953
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ESQUISTOSOMOSIS
La reducción de la morbilidad y mortalidad, la menor intensidad de la carga parasitaria, el control de Biomphalaria glabrata y el uso de la serología han sido los logros más importantes en los programas de control en los últimos quince años. Actualmente han mejorado las pruebas inmunológicas para el diagnóstico temprano mediante el uso de enzimas como antígenos (APIA) y péptidos sintetizados derivados de las moléculas del parásitos, tanto en ensayos indirectos para determinar anticuerpos como para ensayos directos encaminados a la captura de antígenos circulantes.Los focos de esquistosomosis en Venezuela se pueden clasificar en: - Transmisión pasada. Se caracteriza por escasos caracoles y pocos casos activos - Riesgo potencial. Presencia de fuentes de aguas contaminadas con material fecal de humanos infectados con Schistosoma, cuyos miracidios son capaces de infectar caracoles. Esta zona se caracteriza por personas jóvenes infectadas - Reemergente. Igual al anterior y se han reportado casos activos previamente. Ciclo de vida del parásito. Los esquistosomas poseen un ciclo de vida complejo que comprende un caracol como hospedador intermediario y hospedadores definitivos como el hombre y algunos roedores silvestres. De los huevos expulsados con las heces del hospedador definitivo (hombre infectado) emergen miracidios que penetran en el cuerpo del molusco, allí se transforman en esporoquistes primarios, luego, en esporoquistes secundarios y finalmente emergen como cercarias (fase asexual del ciclo). Las cercarias emergen por el manto del caracol, estimuladas por la elevación de la temperatura y el aumento de la intensidad de la luz del medio ambiente, nadan y pueden penetrar e infectar al hombre u otro vertebrado. Durante la penetración en la piel del hospedador, la cercaria pierde la cola y sufre una serie de cambios que la transforman en esquistosómulos; estos permanecen alrededor de 48 horas en la piel y migran luego por vía sanguínea hacia los pulmones, en donde se acumulan cerca del 5° o 7° día. Los parásitos salen de los pulmones a la circulación general para ubicarse en el sistema porta, en donde continúan su crecimiento hasta diferenciarse en vermes adultos (machos y hembras). Después de aparearse (fase sexual del ciclo), migran hacia su hábitat definitivo: para la esquistosomosis intestinal es a las venas mesentéricas y para la urinaria a las cercanas a la vejiga. Alrededor de 6 a 7 semanas después de iniciar la infección, la hembra comienza a depositar los huevos y un 50% de los cuales atraviesa la pared intestinal y pasa a las heces, que al ser eliminadas en los cursos de agua dulce, los huevos pueden eclosionar y
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INFECTOLOGÍA
liberar los miracidios para iniciar un nuevo ciclo. La otra mitad de los huevos no logra salir al exterior y queda atrapada en los tejidos, principalmente en el intestino, vejiga, pulmones o hígado, dependiendo de la especie de Schistosoma, en donde ocasionan las lesiones inmunopatológicas que caracterizan la enfermedad. Las lesiones observadas en la infección son causadas por la acción directa del parásito, pero mayormente por la respuesta inmunomoduladora del huésped definitivo. Las principales manifestaciones clínicas derivan de la reacción inflamatoria que se genera alrededor de los huevos atrapados en los tejidos y secundariamente por las cercarias y esquistosómulos. Por estos mecanismos se conocen cuatro eventos inmunopatológicos en la esquistosomosis intestinal: dermatitis cercariana, toxemia (fiebre de Katayama), síndrome nefrótico y granulomas bilharzianos (Tabla 84). Clínicamente se reconocen cinco fases de la enfermedad: toxémica, intestinal, hepatointestinal, hepatoesplénica compensada y hepatoesplénica descompensada. TABLA 84. FORMAS INMUNOPATOLÓGICAS DE LA ESQUISTOSOMOSIS FASE
CLÍNICA
INMUNOPATOLOGÍA
I Dermatitis cercariana
Lesiones papulares, eritema, prurito. Pulmón (síndrome de Löeffler)
Hipersensibilidad tipo I
II Toxémica
Fiebre,esplenomegalia linfoadenopatías, urticaria, eosinofilia
Hipersensibilidad tipo III
III Nefropatía bilharziana
Glomerulonefritis y síndrome nefrótico
Hipersensibilidad tipo III
IV Granuloma y fibrosis bilharziana
Hipertensión portal
Hipersensibilidad retardada. Tipo IV
La hipersensibilidad tipo IV, en la fase crónica de la enfermedad determina la formación de granulomas alrededor de los huevos en el intestino, hígado y pulmón. La fibrosis hepática producida por los múltiples granulomas ocasiona hipertensión portal con circulación venosa colateral y hemorragia digestiva superior por ruptura de várices esofágicas. De igual manera, estas vías anastomóticas porto-cava establecen un cortacircuito que facilita el transporte de los huevos directamente de las venas intestinales hacia los pulmones y otros órganos. La oclusión de los vasos pulmonares puede conducir en forma
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ESQUISTOSOMOSIS
progresiva a hipertensión pulmonar, dilatación e hipertrofia ventricular derecha, insuficiencia cardiaca y, finalmente, cor pulmonale esquistosomótico.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS La esquistosomosis en los niños puede causar anemia, retraso del crecimiento y problemas de aprendizaje, generalmente reversibles con el tratamiento específico. En el adulto, la esquistosomosis crónica afecta la capacidad laboral del individuo y en algunos casos es mortal. En Venezuela, la enfermedad por S. mansoni puede ser asintomática debido a la baja carga parasitaria o sintomática con manifestaciones agudas o crónicas (Tabla 85). Manifestaciones agudas 1. Dermatitis cercariana. La penetración por la piel de las cercarias puede determinar exantema, prurito y otras manifestaciones alérgicas locales mediadas por hipersensibilidad tipo I. Se caracteriza inicialmente por un infiltrado local de polimorfonucleares y luego por linfocitos y macrófagos. Las lesiones son transitorias y varían en severidad según la inmunidad del individuo y el número de reinfecciones ocurridas. 2. Fiebre y/o toxemia. Se presenta en zonas de alta endemicidad. Cursa con astenia, fiebre, dolor en epigastrio, linfadenopatías, cefalea y hepatoesplenomegalia dolorosa. El laboratorio revela leucocitosis, eosinofilia, VSG aumentada y prueba de Kato-Katz negativa para huevos en heces. Manifestaciones crónicas 1. Hepatointestinal (insidiosa). Puede cursar con diarrea en un 50% de los pacientes, ciclos de disentería, fatigabilidad, dispepsia, sensación de llenura y hepatomegalia moderada. 2. Hepatoesplénica con crisis diarreicas. Se presenta con diarreas, debilidad, cansancio, palidez, palpitaciones, dolor en hipocondrio derecho, hemorragia digestiva superior (hematemesis y melenas), red venosa colateral, hepatomegalia dura de borde cortante, esplenomegalia discreta y ascitis. 3. Pulmonar. Los mecanismos de hipersensibilidad producen alteraciones en las paredes de los vasos pulmonares (arteritis, endarteritis y oclusión vascular), que finalmente los obstruyen y crean hipertensión de la circulación pulmonar, repercusión cardíaca y cor pulmonale.
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INFECTOLOGÍA
4. Mielitis transversa. Afecta sobre todo la médula espinal lumbosacra. 5. Nefropatías glomerulares. Un 12 a 15% de los pacientes con hepatoesplenomegalia cursa con hipertensión arterial, proteinuria e insuficiencia renal irreversible debido a una glomerulonefritis difusa o esclerosante por acumulación de inmunocomplejos circulantes en los glomérulos. Esta se caracteriza por engrosamiento del mesangio, alteraciones de la membrana basal y proliferación celular. 6. Otras patologías ocurren por ubicación de la respuesta inflamatoria en el miocardio, páncreas, vesícula biliar, piel, suprarrenales y SNC. TABLA 85. FORMAS CLÍNICAS DE LA ESQUISTOSOMOSIS TIPO
O. Toxémica
I. Intestinal
CLÍNICA
Dermatitis cercariana Fiebre Síntomas pulmonares Diarrea Asintomático Diarrea Disentería Dolor abdominal
II. Hepatointestinal
Diarrea Dolor en epigastrio Dolor en hipocondrio derecho Hepatomegalia
III. Hepatoesplénica compensada IV. Hepatoesplénica descompensada
Hepatomegalia Bazo palpable Esplenomegalia Hígado (fibrótico) pequeño Red venosa colateral Hematemesis Ascitis
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DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la esquistosomosis se orienta por la epidemiología, la clínica y los exámenes paraclínicos. El diagnóstico epidemiológico se basa en los antecedentes de baños en fuentes de agua dulce (ríos, acequias, quebradas) de áreas endémicas 1 a 2 meses antes del inicio de la enfermedad. El diagnóstico de laboratorio de certeza, incluye métodos directos Kato-Katz y biopsia de tejidos y métodos indirectos*: PPCO (Prueba de Precipitación Circumoval), ELISAMPS (ELISA con metaperiodato de sodio), IEFA (Inmunoensayo de la fosfatasa alcalina) e IgM por inmunofluorescencia indirecta (IFI) o por Dot-ELISA. El diagnóstico imagenológico se logra con el ultrasonido abdominal. Según los resultados de las pruebas de laboratorio se utilizan criterios para definir los casos de esquistosomosis. En Venezuela, la razón por la cual se emplean estos criterios es porque los pacientes positivos excretan menos de 100 huevos por gramo de heces. La poca intensidad de la infección y la baja carga parasitaria impiden el diagnóstico parasitológico y clínico precoz. En países con áreas endémicas de baja transmisión, como Venezuela y Brasil, el Kato-Katz es un método poco sensible, por lo que la combinación de los métodos diagnósticos (directos e indirectos) mejora la sensibilidad y la detección de los casos positivos. Los criterios de laboratorio utilizados en el diagnóstico son: Criterio I: huevos de S. mansonipresentes en las heces y positividad de las pruebas PPCO, ELISA-MPS y IEFA Criterio II: heces sin huevos de S. mansoni y PPCO positiva en individuos que no hayan recibido tratamiento en los últimos 12 meses Criterio III: heces sin huevos de S. mansoni, PPCO negativa, ELISA-MPS y IEFA positivas en individuos que no hayan recibido tratamiento en los últimos 12 meses. *En Venezuela, las pruebas inmunológicas se pueden hacer en: 1.
Infección con parásitos atenuados por irradiación o fármacos (cercariaesquistosómulo); rango de protección: 75% y 90%.
2.
Inmunización con extractos crudos de esquistosómulos por inoculación subcutánea (22% a 48%)
TRATAMIENTO Existe el tratamiento farmacológico, quirúrgico y preventivo.
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TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Praziquantel (PZQ). Se usa para S. mansoni, S. haematobium y S. intercalatum. La dosis estándar es de 40 mg/kg VO OD, dosis única o dividida con un intervalo de 4 a 6 horas. La tasa de curación en Brasil es de 78% y en África de 70-100%. En Venezuela se han empleado diferentes esquemas de tratamiento y evidenciado que la respuesta de cura serológica (PPCO e IgM por IFI) depende del tipo de transmisión del área endémica donde proceda el paciente, ya sea baja, baja interrumpida o alta transmisión activa. Los diferentes esquemas de PZQ son los siguientes: zonas de baja transmisión: PZQ 60 mg/kg dosis única; zonas de baja transmisión interrumpida, PZQ 40 mg/Kg, repetida a los 3 meses y alta transmisión activa: PZQ 40 mg/kg dosis única, seguida de oxamniquina a la dosis única de 20 mg/Kg (García N y cols., 2006). Las tasas de curación con praziquantel se alcanzan entre los 3 y 12 meses, excepto cuando se usa el PZQ a la dosis de 60 mg/Kg en zonas de baja transmisión, con curación antes de los 3 meses. La mayor tasa de éxito es en las zonas de baja transmisión y baja transmisión interrumpida, y la menor tasa de curación es en las zonas de alta transmisión activa. Los efectos adversos incluyen: cefalea, urticaria y gastrointestinales. Está contraindicado el uso en pacientes con neurocisticercosis. Oxamniquina. Se usa para S. mansoni, aunque se han descrito parásitos resistentes a esta droga. La dosis es de 15 mg/Kg VO OD; en niños menores de 30 Kg se prefiere 10 mg/kg BID con una separación de 4 o 6 horas. En adultos, el esquema capaz de curar hasta el 95% es de 15 mg/Kg BID por dos días consecutivos (total de 60 mg/Kg). Actualmente se estudian potenciales blancos terapéuticos en la vía glicolítica y en la vía de señalización de la insulina del parásito por cumplir ambas un papel crítico en la obtención de carbohidratos como fuente de energía por parte de los esquistosomas. La hembra fecundada pone numerosos huevos diarios, para lo cual requiere energía, siendo el bloqueo farmacológico de los nutrientes el responsable de la disminución de su fecundidad. Los criterios de curación farmacológica de la enfermedad son los siguientes: Criterios de laboratorio. Usualmente se utilizan dos exámenes de los tres disponibles, pero se debe incluir la PPCO, posterior al tratamiento completo. 1.
PPCO negativa a los 6 meses
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2.
Biopsia rectal (ovograma) negativa a los 4 meses
3.
Examen seriado de heces (Kato-Katz) negativo a los 4 meses y al año
4.
IgM por inmunofluorescencia a partir del tercer mes posterior al tratamiento
Criterio clínico. Resolución de los síntomas reversibles tomando en cuenta que las secuelas de las formas crónicas avanzadas no son reversibles.
TRATAMIENTO QUIRÚRGICO Se usa en casos de hipertensión portal por el riesgo de ruptura de várices esofágicas y solo se recomienda para aquellos pacientes con antecedentes de hemorragia digestiva. La cirugía de elección es la esplenectomía con ligadura de las várices esofágicas, y, si es posible, ligadura de la vena gástrica izquierda. En la neuroesquistosomosis, por la cual los huevos causan una reacción inflamatoria en el cerebro o la médula espinal, la cirugía está reservada para la descompresión por los granulomas o casos complicados a pesar del tratamiento farmacológico. En la infección por S. haematobium se requiere cirugía de la vejiga y se utilizan las distintas técnicas de derivación o sustitución de la vejiga urinaria. Medidas preventivas Las medidas preventivas básicas que se han utilizado son: 1.
Control del vector biológico o caracol de agua dulce: molusquicidas químicos y biológicos (moluscos que no transmiten la infección pero compiten con el transmisor)
2.
Control de las excretas provenientes del huésped definitivo (orina y heces): disposición de excretas que eviten la contaminación de las aguas
3.
Diagnóstico y tratamiento precoz de la enfermedad.
Muchas de las medidas exitosas en el pasado, hoy día no lo son, por lo que se buscan alternativas como la creación de una vacuna antischistosoma. La búsqueda debe orientarse hacia el uso de una vacuna económica, sencilla y de fácil distribución que reduzca las tasas de reinfección y las cargas parasitarias en zonas de poco acceso al tratamiento farmacológico, como África subsahariana.
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El desarrollo de una vacuna clásica para la esquistosomosis ha enfrentado múltiples dificultades debido a que el establecimiento de la respuesta protectora se desarrolla de manera lenta y parcial. Para explicar esto debemos recordar que la severidad de la morbilidad está relacionada con la intensidad de la fibrosis hepática establecida, y que los signos clínicos no aparecerán hasta que la carga parasitaria sea incrementada por acción de las infecciones recurrentes que generan un número importante de granulomas hepáticos e intestinales alrededor de los huevos. Además, se hace difícil contar con un modelo animal experimental que se asemeje al proceso patológico crónico de la enfermedad como ocurre en el humano, ya que ratones y hamsters poseen una vida media corta. Tomando en cuenta estas limitaciones se han utilizado cuatro estrategias diferentes para la identificación de antígenos involucrados en la inmunidad protectiva (Chacón N., 2000). 1.
Infección con parásitos atenuados por irradiación o fármacos (cercariaesquistosómulo); rango de protección: 75% y 90%.
2.
Inmunización con extractos crudos de esquistosómulos por inoculación subcutánea (22% a 48%)
3.
Anticuerpos monoclonales que identifican antígenos que han demostrado mediar protección in vitro mediante ensayos de transferencia pasiva y a través de ensayos de fijación de complemento y citotoxicidad celular mediada por complemento (ADCC, siglas en inglés). La disminución de carga parasitaria oscila entre un 27 y 76%.
4.
Antígenos purificados obtenidos por ingeniería genética o síntesis química, como, por ej., la utilización de péptidos sintéticos. Muchos antígenos purificados se encuentran identificados tanto en la membrana del esquistosómulo como sobre el tegumento del verme adulto, en donde se ha caracterizado un gran número de antígenos entre 8 y 200 kDa.
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ESQUISTOSOMOSIS
MICOSIS PROFUNDAS José Cedeño Morales José Agustín Caraballo S.
INTRODUCCIÓN Las micosis en general son infecciones producidas por hongos, bien sea por levaduras o mohos. Se clasifican según su sitio de localización: las profundas o invasivas se refieren a las que comprometen órganos internos, es decir, más allá de la piel y tejido celular subcutáneo. La puerta de entrada más inmediata es la vía respiratoria, por lo que, frecuentemente, los pulmones son los primeros órganos afectados. Las micosis profundas pueden ser causadas por patógenos primarios (capaces de infectar al huésped normal) o por agentes oportunistas que afectan al huésped comprometido. Los primarios incluyen Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis y Coccidioides immitis. Los agentes oportunistas o secundarios son Cryptococcus neoformans, Candida spp, Aspergillus spp, Penicillium marneffei, Trichosporon beigelii y Mucorales. Este último grupo ha aumentado considerablemente su número en el transcurso del tiempo debido al incremento de personas susceptibles por tratamientos inmunosupresores, agentes biológicos, trasplantes de órganos, diabéticos, cirugías de gran magnitud y uso de antibióticos de amplio espectro y por tiempo prolongado. También se ha incrementado la variedad de hongos causales; hoy en día vemos nuevos agentes infecciosos, de los cuales, muchos se consideraban simples colonizadores. Las micosis profundas tienen algunas características en común que merecen ser resaltadas para su mejor comprensión. 1. Pertenecen al mismo grupo taxonómico, Eumycota (hongos verdaderos) 2. No son contagiosas del animal al humano o de humano a humano
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MICOSIS PROFUNDAS
3. La enfermedad se adquiere generalmente por inhalación de las esporas, y en pocos casos por implantación directa (traumática) de la piel o las mucosas 4. El órgano inicialmente comprometido, en la mayoría de los pacientes, es el pulmón, de donde se puede diseminar al resto del organismo por vía hematógena, y raras veces por contigüidad 5. Son más frecuentes en hombres que en mujeres, en una relación de 4-5:1 6. La mayoría son asintomáticas o se presentan como infecciones simples, confundidas con cualquier episodio viral. Cuando el inoculo de microorganismos es alto o cuando hay debilitamiento del huésped puede progresar hasta una enfermedad bien definida 7. Las pruebas cutáneas o “intradermorreacción”, con antígenos provenientes de extractos de estos hongos, tienen valor desde el punto de vista epidemiológico para evaluar prevalencia poblacional, no para el diagnóstico individualizado 8. El contaje globular blanco generalmente se encuentra dentro de rangos normales, pero aproximadamente en un 30% hay leucocitosis o leucopenia 9. Los anticuerpos pueden ser detectados por los métodos ELISA, contrainmunoelectroforesis, aglutinación de partículas de látex, inmunodifusión o precipitación en tubo. La prueba de fijación del complemento positiva y títulos crecientes mayores de 1:32 indican actividad. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) detecta la secuencia del DNA del microorganismo, es más rápida y de gran sensibilidad y especificidad. 10. El estudio microscópico del tejido infectado, a menudo muestra una reacción granulomatosa con características tuberculoides y se pueden ver las células fúngicas en forma de levaduras o hifas. 11. El cultivo en medios apropiados, como el de Sabouraud, de especímenes clínicos (esputo, médula ósea, sangre, secreciones y muestras de biopsia), puede revelar el hongo en 4 a 6 semanas 12. El diagnóstico rápido y definitivo “estándar de oro” de las micosis profundas se logra con biopsias (coloreadas con el método de PAS, plata metenamina de Gomori o Grocott y Gram) de tejidos como ganglios, hígado, piel, mucosas, médula ósea, bloques celulares de esputo, y los extendidos de secreciones, como esputo, LCR, secreciones de úlceras y pus. Con fines prácticos se estudian las micosis profundas de interés clínico más frecuentes observadas en nuestro medio: histoplasmosis, paracoccidioidomicosis,
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criptococosis, coccidioidosis, candidiasis, aspergilosis y cigomicosis. No se analizarán otras por su baja incidencia.
HISTOPLASMOSIS La infección se produce por la inhalación de conidias (esporas de los mohos) de Histoplasma capsulatum, hongo dimórfico, sapróbico del ambiente perteneciente a la familia de los ascomicetos (micelio tabicado, con producción de esporas endógenas: macroconidios y microconidios). Se encuentra en todos los continentes (excepto en la Antártida), de hecho es la micosis profunda en humanos de mayor frecuencia. En Venezuela se reportan cifras de histoplasmina positiva hasta en un 89% en zonas de alta endemia, predominantemente en sitios donde hay cuevas y gallineros. Existen otros dos tipos de histoplasmosis: la causada por Histoplasma duboisii, observada solo en África, e Histoplasma farciminosi en equinos. Las microconidias (esporas) son las formas infectantes del hongo, que una vez dentro del organismo humano, en un ambiente propicio a 37ºC, germinan y se transforman en levaduras en gemación, que es su forma patógena. Así son transportados dentro de macrófagos por vía linfática y sanguínea hacia los ganglios linfáticos regionales y luego a sitios ricos en células mononucleares (hígado y bazo). Se describen varias formas clínicas de la enfermedad, que en gran parte dependen de la defensa inmune del hombre: histoplasmosis pulmonar aguda, mediastinitis granulomatosa, histoplasmosis pulmonar cavitaria crónica e histoplasmosis diseminada progresiva. Histoplasmosis pulmonar aguda. También denominada infección aguda primaria, es asintomática o muy benigna en el 95% de los casos y por tanto pasa desapercibida sin dejar secuelas y no requiere tratamiento. Este tipo de evolución sucede cuando la exposición al hongo es ligera y transitoria, pero una exposición mayor produce síntomas inespecíficos de tipo resfriado común caracterizados por fiebre, escalofríos, tos no productiva, dolor pleural, mialgias y cefalea. En esta forma de infección primaria se desarrolla un “complejo primario”, como en la tuberculosis, formado por un foco pulmonar, linfangitis y focos en los ganglios del hilio que luego se calcifican. Una exposición masiva del hongo ocasiona un daño pulmonar mayor con infiltrados micronodulares difusos tipo granulia o “miliar”, que puede diseminarse a otros órganos y tener un curso fatal (histoplasmosis diseminada progresiva). Sin embargo, estos infiltrados desaparecen por lo general y dejan como secuelas calcificaciones pequeñas y puntiformes, como “perdigones”, en ambos campos pulmonares.
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Otra complicación de la histoplasmosis aguda primaria es el histoplasmoma, también muy infrecuente y localizado preferentemente en el pulmón. Se trata de un nido de levaduras que genera reacción inflamatoria y crece concéntricamente durante varios años. Radiográficamente se caracteriza por un nódulo de 3-4 cm de naturaleza cálcica en su parte central y en forma de anillos periféricos. Mediastinitis granulomatosa por histoplasmosis. Es una rara complicación de la infección aguda consecuencia de un masivo agrandamiento de los ganglios linfáticos hiliares y mediastinales por la respuesta inflamatoria granulomatosa a H. capsulatum. La mediastinitis fibrótica engloba estructuras vecinas, vías aéreas mayores, vena cava superior y esófago, generando las manifestaciones clínicas propias por la compresión de cada órgano. El paciente puede presentar neumonías recurrentes, hemoptisis e insuficiencia respiratoria. Histoplasmosis pulmonar crónica. Hay dos formas de histoplasmosis pulmonar crónica, la no cavitaria y la cavitaria. La histoplasmosis pulmonar cavitaria crónica es rara en nuestro medio y prácticamente es indistinguible de la tuberculosis pulmonar cavitaria; está asociada preferentemente a pacientes con EPOC, lo que sugiere que los cambios estructurales producidos por esta enfermedad predisponen a la formación de cavidades. Se caracteriza por fiebre de bajo grado (febrícula), tos productiva, disnea, sudoración nocturna, anorexia y pérdida insidiosa de peso. La Rx de tórax (infiltrados en lóbulo superior, cavernas y engrosamiento pleural semejante a la TBCP) amerita tratamiento antimicótico. Histoplasmosis diseminada progresiva. Se le denomina progresiva para diferenciarla de la histoplasmosis aguda primaria que, en esencia, también es diseminada, pero que no progresa al deterioro pulmonar. Se refiere a la inflamación granulomatosa presente en diversos órganos simultáneamente, frecuentemente hígado, bazo, ganglios linfáticos, médula ósea, suprarrenales y SNC. Puede desarrollarse a consecuencia de reexposición o reactivación de un foco latente. Esto último es más probable en pacientes de edad avanzada (mayores de 54 años) y en inmunosuprimidos como receptores de trasplantes, quimioterapia y antifactores de necrosis tumoral y pacientes con SIDA, sobre todo cuando las células CD4+ descienden por debajo de 200/μl. El espectro de la histoplasmosis diseminada progresiva es variable. Hay una forma aguda asociada a un curso fulminante con alta mortalidad que recibe el nombre de histoplasmosis aguda diseminada progresiva, pero existe todo un rango posible que incluye la subaguda progresiva con distribución focal en órganos.
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La forma aguda se caracteriza por fiebre, tos, dolor pleural, disnea (infiltrados pulmonares intersticiales o reticulonodulares difusos), cefalea, anorexia, pérdida de peso, hepatoesplenomegalia, meningitis, úlceras orales, insuficiencia respiratoria, CID, insuficiencia suprarrenal, choque y falla multiorgánica y síntomas reumatológicos, además de uveítis posterior o coroiditis, que deja cicatrices atróficas conocidas como histospots, y la peor complicación ocular, la hemorragia macular, probablemente relacionada con la neovascularización. La histoplasmosis progresiva subaguda se caracteriza por un curso indolente muestra síntomas ligeros, predominantemente malestar general y sensación de letargia. Lo más frecuente al examen físico son las lesiones ulcerativas orofaríngeas, bien circunscritas e indoloras, que se confunden con el carcinoma de células escamosas, además de hepatoesplenomegalia, linfadenopatías y cianosis. El pulmón muestra un infiltrado fibronodular difuso, a veces tipo miliar. El compromiso suprarrenal puede llevar a una enfermedad de Addison. En un 10 al 20% se puede producir un cuadro de meningitis linfocitaria y, en similar porcentaje, un cuadro reumático con artralgia, artritis y eritema nudoso. En la histoplasmosis activa, los exámenes de laboratorio revelan anemia, leucopenia con linfopenia, trombocitopenia, alteración de las pruebas hepáticas (elevación de la fosfatasa alcalina, AST-GOT, ALT-GOT, bilirrubina y, muy notablemente, la deshidrogenasa láctica). Algunos reportan elevación de la ferritina como hallazgo de relevancia. La Rx de del tórax puede mostrar el amplio espectro de lesiones que produce esta enfermedad. La determinación del antígeno de histoplasma (orina, suero, LCR) es una excelente prueba de alta sensibilidad diagnóstica y de respuesta terapéutica; están presentes en la orina en un 90% y en el suero en el 70%. Sin embargo, el diagnóstico definitivo es por cultivo al demostrarse el dimorfismo (micelio y levadura); en la medula ósea puede ser hasta en un 75% de los pacientes. El examen directo de pus o de exudados puede sugerir el diagnóstico al observarse levaduras relativamente grandes, translúcidas, con gemación múltiple. Asimismo, la detección histoquímica con colorantes de plata, tipo GMS (Gomori Metenamina o Grocott) sirve como prueba rápida de identificación en tejidos. Incluso la coloración de Wright-Giemsa puede detectar el hongo hasta en un 40% en sangre de pacientes con histoplasmosis diseminada progresiva. Las pruebas serológicas de inmunofijación y fijación de complemento para detectar anticuerpos IgM, IgG e IgE, tienen valor cuando aumentan en el curso de la enfermedad. La PCR, aunque de gran utilidad, no está disponible en los laboratorios clínicos.
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TRATAMIENTO El tratamiento de la histoplasmosis depende de la forma clínica presentada; por ejemplo, la forma aguda oligosintomática solo requiere medidas generales, pero si los síntomas persisten por más de un mes, se indican antifúngicos. Por razones obvias, los casos con infecciones severas como meningitis y endocarditis requieren un tratamiento fungicida intenso y parenteral. Otras formas de histoplasmosis como histoplasmoma, fibrosis mediastínica, pericarditis y coriorretinitis (presumiblemente histoplásmica) no ameritan antifúngicos. Los antifúngicos empleados en las micosis profundas básicamente incluyen los azólicos (fluconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) y las equinocandinas (caspofungina, anidulafungina y micafungina). Histoplasmosis pulmonar aguda (leve a moderada, síntomas < 4 semanas). Generalmente no se trata, pero si los síntomas duran más de un mes se indica itraconazol, 200 mg VO TID por 3 días y después OD o BID durante 6-12 semanas. Histoplasmosis pulmonar aguda (moderadamente grave o grave). AnfoBL, 3-5 mg/kg/día o ABCL, 5 mg/kg/día EV, o AnfoB, 0.7-1.0 mg/kg/día durante 1-2 semanas, después, itraconazol, 200 mg VO TID durante 3 días, luego, BID por 12 semanas + metilprednisolona, 0.5-1 mg/kg/día por 1-2 semanas. Histoplasmosis pulmonar cavitaria crónica. Itraconazol 200 mg VO TID durante 3 días; después, OD o BID durante al menos 12 meses (algunos prefieren 18-24 meses). Documentar niveles sanguíneos terapéuticos de itraconazol a las 2 semanas. Se producen recaídas en 9-15% de los pacientes. Linfadenitis mediastínica, granuloma mediastínico, pericarditis y síndromes reumatológicos (casos leves). El tratamiento antifúngico no está indicado. Se usan AINES para pericarditis o síndromes reumatológicos, y si no hay respuesta a los AINES se indica prednisona, 0.5-1.0 mg/kg/día y disminuirlos durante 1-2 semanas. Linfadenitis mediastínica, granuloma mediastínico, pericarditis y síndromes reumatológicos (casos graves o severos). Pericarditis con compromiso hemodinámico, linfadenopatías con obstrucción, síndromes de compresión o síndromes reumatológicos graves: itraconazol 200 mg VO OD o BID durante 6-12 semanas. Se puede administrar prednisona. Histoplasmosis diseminada progresiva (leve a moderada): itraconazol, 200 mg VO TID por 3 días y después BID durante al menos 12 meses.
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Histoplasmosis diseminada progresiva (moderadamente grave a grave). AnfoBL, 3 mg/kg/día o ABLC, 5 mg/kg/día durante 1-2 semanas; después, itraconazol, 200 mg VO TID durante 3 días; luego, BID durante al menos 12 meses. Alternativa, AnfoB, 0.7-1.0 mg/kg/día. Histoplasmosis del SNC. ABL, 5 mg/kg/día, para un total de 175 mg/kg en 4-6 semanas, después, itraconazol, 200 mg VO BID o TID durante al menos 12 meses. Fluconazol y voriconazol, probablemente sean efectivos para enfermedad del SNC o fracaso del itraconazol. Profilaxis en pacientes inmunodeprimidos. Itraconazol, 200 mg VO OD. Considerar la profilaxis primaria en pacientes infectados por VIH con CD4< 150 células/mm3 en zonas de alta prevalencia. La profilaxis secundaria (es decir, el tratamiento de supresión) se indica en pacientes infectados por VIH con CD4 < 150 células/mm3 y otros inmunocomprometidos en quienes la inmunosupresión es irreversible. Consideraciones terapéuticas 1. Todas las recomendaciones de dosis son para adultos y asumen una función renal normal 2. Cuando se usa el itraconazol se deben comprobar sus niveles sanguíneos para documentar concentraciones terapéuticas (niveles terapéuticos 2-10 μg/ml) 3. Los niveles de antígeno urinario son útiles para vigilar la respuesta al tratamiento y las recaídas 4. La anfoB puede utilizarse para pacientes con bajo riesgo de nefrotoxicidad 5. La endocarditis por histoplasma amerita cirugía cardiovascular 6. AnfoB = anfotericina B desoxicolato (convencional); ABL (AnfoBL) = anfotericina B lipídica o liposomal (en liposomas); ABCL = anfotericina B en complejo lipídico; ABDC = anfotericina B dispersión coloidal 7. Los triazoles en altas dosis son teratogénicos.
PARACOCCIDIOIDOMICOSIS También llamada blastomicosis sudamericana porque es propia de Centro y Sudamérica, particularmente en Colombia, Venezuela, Brasil, Ecuador y Argentina, es producida por un hongo dimórfico, el Paracoccidioides brasiliensis. La infección se adquiere probablemente por inhalación de conidias
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del medio ambiente (el reservorio en la naturaleza aún se desconoce); sin embargo, existen casos de inoculación directa cutánea-mucosa en los que se produce un chancro constituido por una úlcera o nódulo. Ocasiona lesiones en órganos internos, fundamentalmente pulmón, hígado, bazo, suprarrenales, huesos, región anorrectal, piel y mucosas. Es una causa importante de muerte en pacientes infectados por VIH en Brasil. Desde el punto de vista clínico se presenta de dos formas: 1) aguda y subaguda, y 2) crónica. Paracoccidioidomicosis aguda. También llamada juvenil porque aparece en niños, adolescentes y personas con inmunosupresión, representa el 10% de los casos. Progresa en forma rápida después de la exposición y tiende a afectar el sistema mononuclear fagocítico de una manera más severa. Aparece fiebre, malestar general, astenia, anorexia, diarrea y pérdida de peso. Se presentan linfadenopatías que pueden supurar y formar trayectos fistulosos. Paracoccidioidomicosis crónica. Se presenta en el 90% de los pacientes y es llamada adulta por ser más frecuente en hombres de 30 a 50 años; con frecuencia produce fibrosis pulmonar progresiva. La reactivación ocurre meses o años después de la exposición, la cual puede ser unifocal si afecta un solo órgano (primariamente pulmones) o multifocal si compromete varios aparatos y sistemas simultáneamente, principalmente pulmones, membranas mucosas, piel y tejido linfático. Los síntomas generales son fiebre de bajo grado, malestar, pérdida de peso y síntomas locales, que dependen del sitio afectado; por ejemplo, tos (pulmones), dolor bucal, odinofagia, ronquera y disfagia (ulceras bucofaríngeas o laríngeas), cefalea (meningitis), diarrea (enteritis), hiperpigmentación y astenia (insuficiencia suprarrenal). Al examen físico se auscultan roncus, sibilancias y estertores bulosos. Las ulceras dérmicas y mucosas son superficiales, de fondo granuloso y sangrante, localizadas en la cara y mucosa bucal, nasal, faringe y laringe. La Rx del tórax es de extraordinario valor para detectar el compromiso pulmonar de la paracoccidioidomicosis. En la forma crónica se encuentran imágenes fibronodulares a predominio de bases y regiones hiliares, nódulos de diferente tamaño, fibrosis, imágenes densas de aspecto neumónico y linfadenopatías mediastinales. Se debe pensar en paracoccidiodomicosis cada vez que un trabajador de la agricultura de una zona endémica presente lesiones pulmonares, activas o residuales, con o sin lesiones mucocutáneas. El diagnóstico es más común mediante la visualización de las típicas levaduras esféricas de pared gruesa con gemación en forma de “timón de barco” proveniente de material
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purulento y biopsias se tejidos; lamentablemente, es de baja sensibilidad. La detección de anticuerpos por inmunodifusión en gel se emplea como prueba de tamizaje, diagnóstica y para seguimiento del tratamiento; tiene una sensibilidad del 80% y una especificidad de más del 90% El tratamiento tradicional de la paracoccidiodomicosis ha sido las sulfonamidas (trimetroprim/sulfametoxazol) y el ketoconazol, pero actualmente, el fármaco de elección es el itraconazol, al igual que para la histoplasmosis, y, por supuesto, la anfotericina B, que se utiliza en los casos severos o en el embarazo. Con itraconazol o ketoconazol se alcanza una mejoría de > 90%. Nuevos compuestos como el voriconazol y posaconazol no han demostrado superioridad. 1. Trimetroprim/sulfametoxazol: 800/160 mg VO BID o TID por 30 días, y después, 400/80 mg/día indefinidamente (1-3años). Se usa durante toda la vida en pacientes HIV+ 2. Itraconazol: 100 o 200 mg VO al día por 6-12 meses 3. Ketoconazol 200-400 mg al día por 6-18 meses 4. AnfoB Se reserva para los casos más graves y para los intolerantes a otros agentes. Dosis total > 30 mg/kg; seguida de itraconazol, 200 mg VO BID por 12 meses.
COCCIDIOIDOMICOSIS LLamada fiebre del Valle de San Joaquín, es producida por Coccidioides immitis y C. posadassi, hongo igualmente dimórfico térmico como H. capsulatum y el P. brasiliensis. Su reservorio es el suelo árido, en donde forma esporas (artroconidios) que son inhaladas al pulmón o pueden entrar por la piel. Es endémica en zonas de desierto; en Venezuela se observa en los estados Falcón y Lara. En la mayoría de los casos, la infección no va seguida de síntomas o estos son tan leves que no se busca atención médica. Un 30% a 40% de los pacientes se hace sintomático con todo un rango de severidad, desde muy leve, como un simple resfriado transitorio (forma de coccdioidomicosis benigna), hasta muy severa y rara de afectación pulmonar con insuficiencia respiratoria. La coccidioidosis, al igual que la TBC y otras micosis, se inicia como un complejo primario (primoinfección) que puede progresar a una neumonía subaguda o crónica (forma de coccidiodomicosis crónica). Estos casos se
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caracterizan por fiebre, escalofríos, síntomas constitucionales (malestar general, sudores nocturnos y pérdida de peso), dolor torácico y tos con expectoración hemoptoica. La Rx del tórax puede mostrar evidencias de daño pulmonar crónico: acentuación de la trama pulmonar, lesiones nodulares y miliares, condensación, linfadenopatías de hilios pulmonares y mediastino, derrames pleurales, cavernas, fibrosis y calcificaciones. En la coccidioidomicosis primaria son comunes las reacciones de hipersensibilidad cutánea. De hecho, entre un 25% a 50% de los pacientes después de 3 a 21 días desarrollan una erupción difusa, evanescente, maculopapular o urticaria que puede progresar a eritema nudoso o eritema polimorfo en los miembros inferiores, además de artritis. Asociadas a estas manifestaciones de reactividad cutánea aparecen frecuentemente reacciones de hipersensibilidad ocular (conjuntivitis, keratoconjuntivis, escleritis y epiescleritis). Así, un paciente proveniente de un área endémica que tenga síntomas respiratorios seguidos de una erupción en miembros inferiores debe hacer pensar en esta enfermedad. Tal tipo de reactividad cutánea es diferente a las lesiones dérmicas debidas a infección directa del hongo, como las lesiones verrugosas y úlcerovegetantes producto de diseminación sistémica o de inoculación directa. Es oportuno destacar que las manifestaciones de hipersensibilidad cutánea constituyen un signo de valor pronóstico favorable debido a que estos pacientes tienen menor riesgo de diseminación. Para el diagnóstico de la coccidioidomicosis es importante el estudio serológico para determinar anticuerpos tipo IgM e IgG, ya que un resultado positivo es significativo si el cuadro clínico es compatible debido a que son sumamente raros los falsos positivos. Se usa precipitina en tubo, fijación del complemento, inmunodifusión y ELISA, y aparecen positivos en el suero y LCR a los pocos días de la infección y permanecen por semanas. Crecen rápidamente en cultivos agar-sangre y debe tenerse el cuidado de procesarse con medidas de bioseguridad porque hay gran peligro de contagio. Las muestras de esputo y otros líquidos coloreados con Papanicolaou o metenamina argéntica de Gomori muestran esférulas del coccidioides; igualmente se pueden ver con la coloración H&E y Gomori en las biopsias de tejido. La prueba de PCR ha resultado más segura y útil por su rapidez, su muy alta especificidad y su valor predictivo negativo. Otras alteraciones de laboratorio son eosinofilia periférica, derrame pleural mononuclear y LCR con linfocitosis y eosinofilia.
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En cuanto al tratamiento, es necesario considerar el riesgo de diseminación, por ejemplo, comorbilidades (diabetes mellitus, embarazo), inmunosupresión, edades extremas de la vida y severidad de la enfermedad (síntomas que persistan por > de dos meses, sudores nocturnos por > de 3 semanas, 10% de pérdida de peso, fijación del complemento > 1:16 y afectación pulmonar extensa). Se recomienda itraconazol, fluconazol y anfotericina B. El posaconazol tiene un éxito del 73% en pacientes refractarios no meníngeos. A continuación se detalla el tratamiento en las diferentes formas de la coccidioidomicosis. Coccidioidomicosis en pacientes de bajo riesgo. Con síntomas “gripales” por 1-2 meses, generalmente no se recomienda tratamiento antifúngico. Tratar si la fiebre, pérdida de peso y/o fatiga no se resuelven en varias semanas hasta 2 meses. Coccidioidomicosis pulmonar de gravedad de leve a moderada: itraconazol, 200 mg VO OD o EV BID o fluconazol, 400 mg VO o EV OD por 3-12 meses Coccidioidomicosis local severa o diseminada: Anfo B, 0.6-1 mg/kg por día por 7 días, después, 0.8 mg/kg cada tercer día o ABL, 3-5 mg/kg/día EV, o ABCL, 5 mg/kg/día EV, hasta la mejoría clínica (generalmente, varias semanas o más tiempo en enfermedad diseminada), seguido de itraconazol o fluconazol por al menos 1 año. Tratamiento de supresión vitalicio en pacientes VIH+ o hasta CD4 > 250 en infección controlada: fluconazol, 200 mg VO OD o itraconazol, 200 mg VO BID. Meningitis por coccidioides. Ocurre en 30-50% de los pacientes con coccidioidomicosis diseminada. Se indica fluconazol, 400-1000 mg VO OD indefinidamente o itraconazol, 400-800 mg VO OD asociado a la Anfo B EV como para pulmonar + 0.1-0.3 mg al día intratecal (intraventricular) a través de dispositivo de depósito. Continuar fluconazol indefinidamente por alto porcentaje de recaídas. Alternativa, voriconazol en altas dosis (6 mg/kg EV BID seguido por fluconazol, 200 mg VO BID.
CRIPTOCOCOSIS Es producida por Cryptococcus neoformans, hongo levaduriforme cuya característica más prominente es su cápsula mucoide (polisacárida), la cual predice su capacidad de protección contra anticuerpos y su acción antifagocítica.
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Existen varias especies, de las cuales C. gatii es la segunda en frecuencia. El reservorio más importante son los excrementos de paloma y la enfermedad se adquiere por inhalación pulmonar de las levaduras. Tiene especial predilección por el SNC, localización que representa el mayor peligro de este patógeno y a la que se le presta más atención, particularmente en SIDA, tratamiento prolongado con esteroides, trasplante de órganos, cáncer avanzado, diabetes mellitus y sarcoidosis; también en pacientes sometidos a tratamiento con los agentes biológicos. Sin embargo, en un 20% de los pacientes no se encuentra ningún tipo de enfermedad subyacente. Al ser la vía respiratoria puerta de entrada del Cryptococcus, es común la afectación pulmonar en pacientes inmunocompetentes, de ahí se disemina a otros órganos, particularmente al SNC en pacientes inmunosuprimidos. Criptococosis pulmonar. Se manifiesta con dolor torácico, febrícula y tos crónica poco productiva; a la auscultación, estertores bulosos. A diferencia de las otras micosis profundas son raros cavitación, calcificaciones y compromiso linfático hilial. Cualquier región del pulmón puede estar afectada y los infiltrados pueden ser unilaterales, bilaterales, lobares o multilobares. Es posible que haya compromiso extrapulmonar sin que necesariamente haya evidente afección pulmonar. Criptococosis del SNC. Es la micosis más frecuente del SNC, común en pacientes inmunosuprimidos, particularmente con SIDA. La mayoría de los pacientes presenta una meningoencefalitis de evolución subaguda o crónica a predominio de la base del cerebro. Las manifestaciones iniciales comprenden irritabilidad, trastornos demenciales, cefalea, visión borrosa, amaurosis, vómitos, ataxia, convulsiones, parálisis pseudobulbar y focalización neurológica. La fiebre y la rigidez de nuca son leves o faltan por completo. Puede producirse un cuadro de hipertensión endocraneana con papiledema y parálisis asimétrica de los pares craneales. Síntomas o signos focales de déficit neurológico aparecen cuando se forman criptococomas. El progreso de la enfermedad conduce al coma con signos de compresión del tallo cerebral e hidrocefalia de no poner una derivación ventricular. Criptococosis de diferente localización. Se producen lesiones cutáneas en un 10% como consecuencia de la diseminación hematógena; pueden verse pápulas indoloras que crecen y tienden a ulcerarse, placas, tumores. En un 5% de los pacientes aparecen lesiones osteolíticas que evolucionan a abscesos fríos del hueso. Algunas manifestaciones raras incluyen endocarditis, pericarditis, abscesos renales, hepatitis y prostatitis.
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La criptococosis se confunde frecuentemente con tuberculosis pulmonar y del SNC, así como con histoplasmosis, coccidioidosis, meningitis viral aséptica, sarcoidosis y neoplasias. La infección pulmonar por Criptococos en el paciente inmunocompetente, por lo general se resuelve por sí sola, no así la correspondiente al SNC. El tratamiento de elección es la Anfo B con el esquema convencional, asociada a la flucitocina. Si el paciente padece de SIDA debe mantenerse con fluconazol indefinidamente o por lo menos hasta que las CD4 suban por encima de 200 células. Otro medicamento que se puede usar como monoterapia es el fluconazol. Antes de tratar la criptococosis en otras localizaciones debe hacerse estudio del LCR para descartar compromiso del SNC. En cuanto a la localización prostática, cabe destacar que el fluconazol tiene mejor difusión que la AFB, así que puede erradicar la infección más rápidamente. Cada vez que se haga punción lumbar debe medirse la presión del LCR debido a que es un factor de importancia pronóstica en la meningitis criptocócica; presiones iniciales por encima de 250 mm de agua requieren drenaje de LCR hasta llevarla a 200. El frotis del sedimento del LCR teñido con tinta china muestra levaduras encapsuladas; además, se observa disminución de la glucosa, aumento de las proteínas (40 a 600 mg%), pleocitosis a predominio de linfocitos y Pandy fuertemente positivo. El 90% de los pacientes con enfermedad invasiva tiene un antígeno criptococócico del polisacárido capsular demostrable en el LCR y sangre. El cultivo de Cryptococcus es de gran valor para el diagnóstico. Seguidamente se describen las diferentes modalidades terapéuticas según la inmunidad del huésped y el sitio de infección: pulmonar sin evidencia de diseminación extrapulmonar y criptococosis extrapulmonar sistémica con o sin meningoencefalitis. Criptococosis pulmonar (no SIDA). Riesgo de 57% en trasplante de órgano y en quienes reciben otras formas de agentes inmunosupresores: fluconazol, 400 mg/día EV o VO durante 2-6 meses. Criptococosis pulmonar grave: AnfoB, 0.5-0.8 mg/kg por día EV hasta respuesta y después cambiar a fluconazol, 400 mg VO OD por 8-10 semanas. Como alternativa, itraconazol, 200-400 mg EV OD por 6-12 meses o Anfo B, 0.3 mg/kg OD EV + flucitosina 37.5 mg/kg VO QID por 6 semanas. Meningoencefalitis criptococócica (no SIDA). Anfo B, 0.5-0.8 mg/kg día EV + flucitosina, 37.5 mg/kg VO c/6 h hasta que el paciente esté afebril, y
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cultivos neg (-6 semanas) después de interrumpir la Anfo B/flucitosina iniciar fluconazol, 200-400 mg VO OD por 8-10 semanas (paciente menos grave). Algunos recomiendan fluconazol durante 2 años para reducir la tasa de recaídas. El criptococoma se trata igual que la meningitis, iniciándose con AFB sola o combinada con flucitosina, pero el mantenimiento se hace por tiempo más prolongado: fluconazol, 400 mg VO OD por 1 a 2 años. Meningoencefalitis criptococócica (SIDA). Anfo B, 0.7 mg/kg OD EV + flucitosina, 25 mg/kg VO cada 6 horas, durante al menos 2 semanas o más hasta que el LCR sea estéril. Como alternativa, Anf B o ABL más fluconazol, 400 mg VO o EV OD, o Anfo B, 0.7 mg/kg/día, o ABL solo 4 mg/kg/día EV, o Fluconazol ³ 800 mg/día (1.200 mg preferido VO o EV) más flucitosina, 25 mg/kg cada 6 h VO por 4-6 semanas. Terapia de consolidación: fluconazol, 400800 mg VO OD para completar un curso de 10 semanas y después supresión. Fluconazol como monoterapia. Tiene un 90% de efectividad para formas meníngea y no meníngea (tan eficaz como Anfo B). La combinación de interferón-γ (IFN-γ-Ib 50 μg m2 SC 3 veces por semana por 9 semanas) más ABL, tiene adecuada respuesta en pacientes que no responden al tratamiento antifúngico. Posaconazol, 400-800 mg también fue eficaz en una pequeña serie de pacientes.
CANDIDIASIS Es una micosis oportunista producida por especies del género Candida. En el humano, la más frecuente es Candida albicans, levadura unicelular que reside normalmente en las mucosas orales, vagina e intestino. Generalmente produce una infección cutáneo-mucosa leve, sin embargo, en sujetos debilitados, con defectos inmunológicos, tratados con antibióticos de amplio espectro y por tiempo prolongado, se puede producir una candidiasis sistémica con infección visceral diseminada y compromiso del SNC (meningitis aguda o crónica); de hecho, es la más común de las micosis invasivas y representa la cuarta causa de infecciones sanguíneas intrahospitalarias. Lesiones sistémicas. La candidiasis invasiva es un término que incluye candidemia, candidiasis diseminada, afección de un órgano interno, endocarditis, endoftalmitis y meningitis. Generalmente, Candida albicans es introducida directamente a la corriente sanguínea por catéteres endovenosos, inyecciones en drogadictos, quemaduras, heridas infectadas, uso de hiperalimentación parenteral y cirugía cardiovascular. El cuadro clínico consiste en fiebre, depresión del
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sensorio, endocarditis y shock. En las formas diseminadas aparecen lesiones en la piel, que son indoloras, no pruriginosas, eritematosas, pustulosas o macronodulares, usualmente difusas en el tronco y extremidades proximales. Son fácilmente confirmadas mediante biopsia y su cultivo. Otro signo de valor diagnóstico son los exudados blancos en la retina producto de coriorretinitis, muy diferente a la endoftalmitis candidiásica porque la primera es un toque retiniano consecuencia de candidemia y la segunda es prácticamente un absceso profundo del ojo que generalmente requiere cirugía (vitrectomía). Igualmente, la extirpación quirúrgica de la válvula es necesaria en la endocarditis fúngica y ya que no hay forma de erradicar estas lesiones con tratamiento farmacológico. La candidiasis bucofaríngea y cutánea no son manifestaciones sistémicas pero constituyen un factor de riesgo, al igual que la colonización en tracto urinario y tracto intestinal bajo. Aunque C. albicans es predominante en un 50%, ha habido un incremento de las especies no albicans como C. glabrata y C. krusei que predominan en pacientes con malignidades hematológicas y en receptores de trasplantes; C. tropicalis en pacientes con leucemia y neutropenia y C parapsilosis, que lidera las infecciones asociadas con cateterismo venoso central, instalación de prótesis y sonda vesical. La sepsis por Candida es difícil de distinguir de cualquier otra causa pero se puede estimar el riesgo, particularmente en pacientes críticamente enfermos. Debido al hecho de que la infección sistémica, generalmente proviene de fuente endógena, se ha empleado el índice de colonización por Candida como medida predictiva de candidiasis invasiva. Este se refiere a la proporción de sitios (no sanguíneos) colonizados por Candida sobre el número total de sitios cultivados. Los pacientes con un índice ≥0,5 se consideran altamente colonizados y, por tanto, de gran riesgo. Una escala más completa y que sirve para distinguir colonización de invasión consiste en asignar una numeración a los siguientes factores: cirugía 1 punto, colonización multifocal 2 puntos, nutrición parenteral total 1 punto y sepsis severa 2 puntos. Un resultado > 2,5 puntos tiene una sensibilidad mayor del 80% a favor del beneficio de indicar terapia antifúngica temprana. Por el contrario, con un resultado < 3,0 es poco probable una candidiasis invasiva. El cultivo de sangre es positivo solo en el 50% de los pacientes, por tanto no es confiable cuando se reporta negativo. En preparados de secreciones en fresco (solución salina con KOH al 10%) se visualizan hifas, al igual que con tinción de Gram, argéntica metenamina y PAS de los tejidos. Otros métodos diagnósticos
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empleados son la determinación antigénica de manan (polisacárido constitutivo de manosa) y de anticuerpos antimanan, así como también el 1,3 ß glucano (componente de la pared celular de una variedad de hongos), con una sensibilidad del 70% y especificidad de 87% para hongos, no exclusivamente para Candida, ya que se encuentra también en Aspergillus, Fusarium, Acremonium y especies de Saccharomyces. El tratamiento usual de la candidiasis invasiva no neutropénica es el fluconazol por su fácil adquisición y costo. Este medicamento cubre las especies sensibles como C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. kefyr, C. dubliniensis, C. lusitaniae y C. guilliermondii. Sin embargo, las equinocandinas han resultados ser más efectivas, tanto para las cepas azoles sensibles como para las resistentes como C. glabrata o C. krusei. La primera utilizada en nuestro medio ha sido la caspofungina, también se dispone de la anidulafungina. Como siempre, la anfotericina B sigue siendo una alternativa válida, sobre todo en casos de intolerancia o falla terapéutica. Cuando la infección es debida a C. lusitaniae o C. guilliermondi no se debe utilizar la AFB porque son intrínsecamente resistentes a este poliénico. Para el tratamiento se debe confirmar la inexistencia de compromiso del SNC por usarse un esquema específico. Aparte del tratamiento farmacológico, es imprescindible remover el foco causal, por ejemplo, catéteres intravenosos, prótesis, drenaje de absceso, cirugía de válvula cardiaca. A continuación se describe el tratamiento para la candidiasis diseminada y del SNC. Candidiasis diseminada y candidemia. Caspofungina, 70 mg EV dosis de carga y después 50 mg EV al día o; micofungina, 100 mg EV OD; o anidulafungina, 200 mg EV dosis de carga y después 100 mg EV OD. Como alternativa, fluconazol, 800 mg (12 mg/kg) dosis EV de carga y después 400 mg EV diarios, o ABL, 3-5 mg/kg EV día, o Anfo, B 0.7 mg/kg EV día, ovoriconazol, 400 mg (6 mg/kg) EV, o VO BID por 2 dosis y después 200 mg BID. La duración del tratamiento recomendada es de 14 días después del último hemocultivo positivo, y la duración del tratamiento sistémico debe extenderse a 4-6 semanas en caso del compromiso de los ojos., Candidiasis del SNC. ABL 3-5 mg/kg al día ± 5-fluoracilo 25 mg/kg QID. Como alternativa fluconazol, 400-800 mg (6-12 mg/kg) EV o VO. La duración del tratamiento es de varias semanas hasta la resolución de las anormalidades radiográficas, clínicas y del LCR. Se recomienda la eliminación de dispositivos intraventriculares. Fluconazol, 400-800 mg VO/día como tratamiento de disminución gradual en pacientes estables y que no toleran la AnfoB.
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ASPERGILOSIS Es una enfermedad producida por mohos ampliamente distribuidos en la naturaleza, cuyas especies más comunes son Aspergillus fumigatus, niger, flavus y terreus. La infección en el hombre se adquiere por inhalación de esporas, por la piel, los senos paranasales y el tubo digestivo. En personas normales puede causar una neumonitis aguda difusa y autolimitada, y en pacientes hipersensibles puede desencadenar un cuadro asmático denominado aspergilosis broncopulmonar alérgica que responde a esteroides e itraconazol. En presencia de enfermedades previas como cavernas tuberculosas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquiectasias, quistes, abscesos crónicos y silicosis, se forman aspergilomas (pelotas fúngicas causantes de hemoptisis), pero que no producen invasión sistémica. La aspergilosis invasiva pulmonar o extrapulmonar ocurre en el huésped severamente inmunocomprometido (trasplantes, quimioterapia, alcoholismo, tratamiento esteroideo prolongado neutropenia) (PMN< 0.5 x 109/L). Pueden cursar con una neumonía necrotizante subaguda o crónica, generalmente asociada a enfermedad pulmonar subyacente. La aspergilosis pulmonar invasiva puede diseminarse más allá de los pulmones y potencialmente causa endoftalmitis, endocarditis, sinusitis y predilección por vasos sanguíneos con accidentes cerebrovasculares (infartos, abscesos, meningitis). Junto con Criptococcus neoformans y Candida albicans, Aspergillus es de los hongos que más frecuentemente afectan el SNC. La aspergilosis pulmonar crónica se presenta como una neumonía progresiva cavitaria (signo del halo, cavitación o macronódulos). El diagnóstico definitivo de aspergilosis radica en la demostración de Aspergillus en cultivos y biopsia de tejido. Sin embargo, en el huésped apropiado con lesiones pulmonares compatibles, en la visualización de Aspergillus con coloración de GMS de esputo o de lavado broncoalvelolar debe procederse a terapia antifúngica de inmediato, particularmente si se trata de receptores de trasplante de medula ósea, en quienes tal hallazgo tiene un 95% de valor predictivo positivo para enfermedad. Está disponible una prueba inmunológica en sangre que detecta galactomanano en sangre (manosa enlazada a galactosa), un componente de la pared celular del hongo. Se utiliza como elemento diagnóstico de aspergilosis invasiva, sobre todo cuando se usa en forma seriada. La aspergilosis invasiva es una enfermedad severa y rápidamente progresiva que requiere tratamiento urgente, de ahí que sea mejor prevenirla. Para eso
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se emplean medidas como el flujo laminar y filtración de partículas aéreas de alta eficiencia, especialmente en aquellos pacientes más susceptibles como los trasplantados de médula ósea, de pulmón y en quienes reciben quimioterapia por leucosis agudas. Cuando se sospeche la enfermedad en las formas agresivas, el tratamiento debe ser inmediato. Aspergilosis pulmonar o extrapulmonar invasiva. Tratamiento primario. Disponemos de las siguientes posibilidades: voriconazol, 6 mg/kg EV BID inicialmente y mantenimiento (4 mg/kg EV BID) o (200 mg VO BID para peso corporal ³40 kg) por 6 semanas. Posaconazol, 200 mg QID y después 400 mg BID tras estabilización de la enfermedad, o itraconazol, 600 mg/día VO por 3 días y después 400 mg/día (2.5 mg/kg de solución oral una vez al día).Tratamiento alternativo: ABL, 3-5 mg/kg/día EV; ABCL, 5 mg/kg/día EV; caspofungina, 70 mg/día y después 50 mg/día, y a partir de entonces micafungina, 100 mg BID.
CIGOMICOSIS Es una infección causada por hongos del orden de los Mucorales, comúnmente llamados mucormicosis y Rhizopus oryzae que es el agente más común de esta enfermedad. El hongo está ampliamente distribuido en la naturaleza como agente saprofítico que rara vez causa enfermedad en individuos inmunocompetentes. Por el contrario, constituye el tercer agente productor más común de infección fúngica invasiva en huéspedes comprometidos, especialmente en diabéticos descompensados (cetoacidosis), trasplante de MO y enfermedades hematológicas malignas. Es menos frecuente en tratamiento con esteroides, con deferoxamina (quelante de hierro), pacientes con SIDA, abusadores de drogas intravenosas, traumas y quemaduras. Este microorganismo tiene particular predilección por vasos sanguíneos (angioinvasión), con la consecuente producción de necrosis y aparición de “pus negro”. Según la puerta de entrada se conocen cinco grandes tipos clínicos: rinocerebral, pulmonar, abdominopélvica (gastrointestinal), cutánea primaria y diseminada. La localización rinocerebral tiene una mortalidad fulminante del 85% debido a la invasión de órganos vitales. Es impresionante ver como a partir de una pequeña lesión nasal (escara similar), la infección progresa rápidamente a necrosis de estructuras nasales, oculares y de tejido cerebral contiguo. Se observan síntomas que sugieren sinusitis (o dolor facial lateral o entumecimiento), úlceras palatinas y escaras negras, así como aparición de ceguera unilateral en pacientes severamente enfermos. El diagnóstico se logra
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por cultivo de tejido y coloración con PAS: hifas como listón ancho, no septado con variación en diámetro y ramificaciones en ángulo recto. El tratamiento requiere intervención quirúrgica urgente y radical. Debe retirarse todo el tejido necrótico y corregir las alteraciones de base (hiperglicemia, acidosis, neutropenia y suspensión de esteroides). La terapia antimicótica debe iniciarse lo más pronto posible. Se emplea la anfoterina B, desoxicolato a la dosis convencional o las formulaciones lipídicas, que se prefieren para evitar las complicaciones con la preparación desoxicolato. La Anf B, 1-1.5 mg/kg/día o ABL, 5-10 mg/kg día; ABLC se emplea a la dosis de 5-7.5 mg/kg asociada a una de las siguientes equinocandinas: caspofungina, 70 mg EV OD inicialmente y luego 50 mg por 2 semanas; micafungina o anidulafungina, 100 mg/día EV por 2 semanas oposaconazol, 400 mg VO TID o QID con las comidas
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ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL J. Agustín Caraballo S.
INTRODUCCIÓN Las enfermedades de transmisión sexual (ETS) son un grupo de entidades de muy diversa índole, mayormente microbianas, transmitidas durante relaciones sexuales. Inicialmente solo se incluían sífilis, gonorrea, chancro blando, linfogranuloma venéreo y granuloma inguinal, pero en realidad constituyen un número cada vez mayor de entidades como el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), uretritis no gonocócica, herpes genital, tricomoniasis, candidiasis, vaginitis por Gardnerella vaginalis o Haemophilus vaginalis, ciertas enfermedades virales que comprometen los genitales (condilomas acuminados y el molusco contagioso), síndrome de Reiter, orquiepididimitis aguda, escabiosis, pediculosis del pubis, enfermedad inflamatoria pélvica y hepatitis viral. Es frecuente la presencia simultánea de dos enfermedades transmitidas por la misma vía, razón por la cual debe investigarse esa posibilidad, en particular la sífilis y la infección por VIH, ya que un diagnóstico precoz reduce el riesgo de complicaciones y, lo más importante, limita la transmisión a otras personas. Es importante resaltar que un alto porcentaje de mujeres que se mantienen asintomáticas por largos períodos de tiempo, particularmente las infectadas por gonococos y clamidias, de tal manera que hay que manejar un alto índice de sospecha para detectarlas. A continuación se describen las infecciones más comunes y sus alternativas terapéuticas.
SÍFILIS Es una enfermedad que cobra mucha importancia en la actualidad debido a su incremento mundial desde hace pocas décadas. Su nombre proviene de la palabra griega syphlos (incapacitado, inhabilitado, mermado, o desfigurado) debido al aspecto que adoptaban los afectados en tiempos remotos. Es producida 985
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por una espiroqueta denominada Treponema pallidum, que invade el organismo a través de la piel y las mucosas (genital, anal u oral) generalmente durante las relaciones sexuales, aunque se puede trasmitir por transfusiones de derivados sanguíneas y a través de la placenta al feto (sífilis congénita). A través de los tiempos, esta patología se ha considerado la “gran imitadora” de enfermedades debido a su potencial heterotrófico de afectar muchos tejidos, particularmente la piel, en donde puede dar una gran variedad de lesiones que simulan cualquier dermatopatía. Más aún, en épocas pasadas, cuando no existían pruebas diagnósticas ni tratamiento específico, la enfermedad progresaba generando todo tipo de manifestaciones. Las fases de la sífilis adquirida son primaria, secundaria, latente y terciaria. Sífilis primaria. Comienza cuando el treponema penetra y se multiplica en el sitio de entrada, seguido a las 12 horas después de invasión a la sangre y su diseminación por todo el organismo, así que la sífilis es una infección sistémica desde su inicio. El conocido “chancro de inoculación” se hace evidente entre 9 días y 3 meses (generalmente al cabo de 2 a 3 semanas) y se caracteriza por una lesión papular eritematosa, indolora, generalmente única o doble, de uno a varios centímetros, que se ulcera en su centro en forma de cráter, de bordes elevados e indurados (para diferenciarlo del chancro blando o chancroide), es de fondo “limpio”, a veces cubierto por una costra, y se localiza en el sitio de la inoculación de la espiroqueta (genitales, labios, lengua, amígdalas, faringe, pezones o dedos); concomitantemente, a los 7 a 10 días después aparecen linfadenopatías inguinales, firmes e indoloras. El chancro desaparece espontáneamente a las 2-4 semanas y no deja cicatriz, a menos que se infecte secundariamente. Sífilis secundaria o secundarismo. Se inicia 2 a 8 semanas después de haber desaparecido el chancro de inoculación. Se presenta fundamentalmente en la piel como una erupción leve y pasajera que puede ser erróneamente interpretada como irrelevante; es morbiliforme o maculopapular, pero a veces se observan placas, pústulas o acneiforme, variedad cutánea que hace honor a su designación como gran imitadora. Las lesiones se presentan en forma localizada o distribuidas en varias zonas del cuerpo, inicialmente en el tronco, y se diseminan centrífugamente. Son de 5 a 10 mm de tamaño, no pruriginosas, de aspecto cobrizo, curiosamente comprometen las palmas y las plantas, frecuentemente van acompañadas de linfadenopatías indoloras generalizadas. Otras manifestaciones cutáneas son los condilomas planos (condiloma lata) ubicados en áreas húmedas (mucosas, zonas intertriginosas), indoloros y altamente contagiosos. En el cuero cabelludo pueden
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aparecer parches de alopecia como “comidos de polilla” y no citatriciales, así como también sobre el vello facial e incluso en las cejas. En esta fase se pueden producir otros cuadros clínicos menos comunes que expresan la invasión del T. pallidum a muchos órganos de la economía: meningoencefalitis, hepatitis, glomerulonefritis, artritis, periostitis, iritis, escleritis y estomatitis, además de síntomas generales como fiebre, malestar, odinofagia, artralgias y mialgias. La meningoencefalitis sifilítica ocurre de 2 a 12 semanas después de la lesión primaria, tiende a predominar en la zona basal del cerebro, es de aparición insidiosa, de severidad moderada y cursa con náuseas, vómitos, cefalea, rigidez de nuca, compromiso de los pares craneales (VII y VIII), hidrocefalia obstructiva, sordera y diplejía facial. El líquido cefalorraquídeo revela pleocitosis a predominio de linfocitos, hipoglucorraquia y proteinorraquia. El diagnóstico se confirma mediante determinación de VDRL y FTA-ABS; la primera es más específica pero la segunda es más sensible en esta fase de la enfermedad. Sífilis latente. Es un estado asintomático, tras pasar la etapa secundaria, en el que el paciente permanece serorreactivo. No implica ausencia de progresión de la enfermedad y en esta fase pueden experimentarse recurrencias de las manifestaciones cutáneas del secundarismo. Cerca de un tercio de los no tratados desarrolla sífilis terciaria. La sífilis latente se clasifica en temprana (menos de 1 año de evolución) y tardía (más de 1 año desde el contagio). Cerca de un 65% de los pacientes infectados por T. pallidum permanece latente de por vida, y cuanto más corto sea el tiempo de latencia, mayor es la posibilidad de ser infectantes. Sífilis terciaria. Suele manifestarse entre los 4 y 30 años después de la lesión primaria y ocurre en el 35% de los pacientes que presentan la lesión inicial y cursan con pruebas serológicas positivas. Se conocen tres formas clínicas: la neurosífilis (5-10%), la sífilis cardiovascular (80-85%) y la sífilis gomatosa (10%). Neurosífilis cuando el intervalo entre la infección primaria y el inicio de los síntomas de neurosífilis es mayor de 5 años. Los principales cuadros clínicos son la sífilis meningovascular y la parenquimatosa (parálisis general y la tabes dorsal). La neurosífilis es asintomática hasta en un 40% de los casos; solo se evidencia por un LCR alterado: aumento de linfocitos y de proteínas con disminución de la glucosa y, necesariamente, pruebas positivas para sífilis. Es oportuno resaltar que debido al uso generalizado de los antibióticos en la actualidad, las manifestaciones clínicas
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de neurosífilis suelen aparecer de forma sutil e incompleta y no como el cuadro clásico. Es decir, que entre asintomáticos y oligosintomáticos se agrupa un porcentaje considerable de personas, lo que justifica y aumenta la necesidad de sospechar de tal posibilidad, sobre todo en personas de alto riesgo. Es útil tener en cuenta que, independientemente de que sea o no asintomática, el tratamiento debe llevarse a efecto de todas maneras en el intento de evitar la progresión de la enfermedad. La sífilis meningovascular se debe a una arteritis sifilítica y cursa con focalización neurológica progresiva (accidente cerebrovascular) precedida de cefalea, vértigo y alteraciones psiquiátricas. La parálisis general aparece alrededor de los 20 años del contagio y presenta un cuadro sintomático que se abrevia con una regla nemotécnica en inglés: PARESIS, que incluye alteraciones de la Personalidad, Afecto, Reflejos exaltados, Eye (ojos), como pupila de Argyll-Robertson y atrofia óptica, Sensorio (ilusiones, delirio y alucinaciones), Intelecto (alteraciones de la memoria reciente, cálculo, juicio y razonamiento) y Speech (lenguaje). La tabes dorsal aparece después de los 25 años de la lesión primaria, afecta los cordones posteriores de la médula espinal y cursa con ataxia, parestesias dolorosas, pérdida del sentido de posición, ausencia de reflejos patelar y aquiliano, de la sensibilidad vibratoria, signo de Romberg positivo incontinencia fecal/urinaria y artropatía de Charcot (afortunadamente, esta no se observa en la actualidad). Sífilis cardiovascular. Aparece 10 a 30 años después de la lesión primaria. Se produce una aortitis con dilatación aneurismática, insuficiencia de la válvula aórtica e insuficiencia coronaria por endarteritis obliterante. Es importante resaltar que, aun con tratamiento, las lesiones cardiovasculares son irreversibles. Sífilis gomatosa. Se destaca por presentar lesiones granulomatosas de textura semielástica (gomosas) y evolución crónica que se caracterizan por un centro necrótico y están localizadas en piel, huesos, SNC e hígado. Los gomas cutáneos presentan ulceraciones necróticas con bordes indurados, negruzcos y serpiginosos. Para el tratamiento de la sífilis cardiovascular y gomatosa se usa el mismo esquema que para la sífilis latente tardía. SÍFILIS Y EMBARAZO. En el embarazo puede ocurrir la sífilis congénita (temprana), manifestada con abortos, mortinatos, prematuridad, bajo peso, anemia y trombocitopenia, o al final del embarazo (tardía) caracterizada por sordera, retardo mental, convulsiones, dientes de Hutchinson y deformidades óseas. La sífilis en la gestante debe ser tratada de la misma forma que en la
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no embarazada para evitar los estigmas de la enfermedad en el feto. Hay que llevar un control clínico y serológico mensual hasta el momento del parto. La elevación de los títulos después de haber descendido por el tratamiento médico amerita considerar la posibilidad de reinfección. DIAGNÓSTICO. En líneas generales, el diagnóstico de la sífilis se establece por la clínica, las pruebas serológicas y la visualización del T. pallidum en las lesiones mucocutáneas y ganglionares mediante la técnica del campo oscuro o el contraste de fase. La infección sifilítica provoca la aparición de anticuerpos que se detectan con dos tipos de pruebas: no treponémicas o reagínicas inespecíficas (VDRL y RPR) (reagina plasmática rápida), y treponémicas específicas (FTABS (prueba fluorescente de absorción de anticuerpos antitreponémicos), ITP (inmovilización del treponema), ADF-TP (anticuerpos fluorescentes directos frente al treponema) y MH-TP (método de microaglutinación para anticuerpos frente al treponema). Prueba de VDRL. Detecta anticuerpos treponémicos IgG e IgM dirigidos frente a un complejo antigénico constituido por cardiolipinas, lecitina y colesterol, que se determinan mediante técnicas de floculación. Es útil para la pesquisa de la enfermedad en la población general y se hace positiva en un plazo de 1 a 3 semanas después de la lesión primaria, puede ser negativa en un 25% de los pacientes con sífilis tardía y cuantifica los anticuerpos séricos de la enfermedad activa sirviendo para evaluar la respuesta al tratamiento. La desaparición de los títulos o la persistencia de 2 diluciones (reactivo débil) expresan una adecuada respuesta al tratamiento. Es importante conocer que un alto porcentaje de personas tiene VDRL falsamente positivo (generalmente reactivo débil) debido a ciertas entidades clínicas que desarrollan anticuerpos contra productos usados en la prueba (como anticardiolipinas). Las más frecuentes son lupus eritematoso sistémico, síndrome antifosfolípido, artritis reumatoide, mononucleosis infecciosa y hepatitis viral. Otras menos factibles son SIDA, herpes genital, TBC, endocarditis bacteriana, lepra, paludismo, infecciones por Mycoplasma pneumoniae, uso de drogas ilícitas endovenosas, edad avanzada y vacunación reciente. Prueba de FTA-ABS. Es muy específica y sensible, aunque puede haber un 2% de falsos positivos; es útil para confirmar la enfermedad en sus fases tempranas pero no para seguir la respuesta al tratamiento, puesto que persiste positiva indefinidamente. En vista de que el VDRL puede ser no reactivo en un
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significativo porcentaje de pacientes con sífilis activa, por ejemplo, en los días iniciales de la fase primaria (cuando todavía no ha desarrollado anticuerpos) y en la fase latente tardía, la fuerte sospecha de la enfermedad debe hacer repetir el VDRL a las 2 semanas o confirmarse con la prueba de FT-ABS TRATAMIENTO. El estudio serológico (VDRL y FTA-ABS) y citoquímico del LCR es esencial para evaluar cualquier paciente seropositivo con signos y síntomas neurológicos u oftálmicos, sífilis no tratada de duración desconocida o con un tiempo mayor de un año, sífilis terciaria, falla al tratamiento o pacientes con SIDA. El control serológico postratamiento se lleva solo con VDRL, no con pruebas treponémicas, a los 3, 6 y 12 meses después. Antes de iniciar el tratamiento para la sífilis deben investigarse antecedentes en el paciente de alergia a la penicilina. Si los hubiese, hay que considerar entonces la posibilidad de su desensibilización, sobre todo en pacientes embarazadas (Tablas 86 y 87). TABLA 86. CUADRO. GUÍAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA SÍFILIS (REINO UNIDO, 2005) Estadio de la sífilis
Tratamiento de elección
Tratamiento alternativo
Penicilina benzatínica, 2.4 millones Sífilis primaria, secundaria IM en una sola dosis o penicilina Doxiciclina, 100 mg VO y latente temprana procaínica, 600.000 U IM OD por BID por 14 días* 10 días
Sífilis latente tardía
Penicilina benzatínica, 2.4 millones IM los días 0, 7 y 14, o penicilina Doxiciclina 200, mg BID procaínica, 900.000 U IM OD por por 28 días 17 días
Neurosífilis
Doxiciclina, 200 mg BID Penicilina procaínica, 2.4 millones por 28 días IM OD por 17 días más probenecid, Azitromicina o ceftria500 mg VO QID xona
* En pacientes alérgicos a la penicilina se usa la doxiciclina para facilitar su absorción. Debe tomarse 30 minutos antes o dos horas después de las comidas y no acompañarla de leche o antiácidos. También se emplea la ceftriaxona, 1 g IM por 8-10 días, o la azitromicina, 2 g VO STAT.
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TABLA 87. CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION (CDC) PARA EL SEGUIMIENTO DE LA SÍFILIS Estadio de la sífilis
Seguimiento
Sífilis primaria o secundaria o latente temprana
El paciente debería ser reexaminado clínicamente y serológicamente a los 6 y 12 meses después del tratamiento
Sífilis latente tardía o sífilis latente de duración desconocida
Hacer seguimiento con VDRL a los 6, 12 y 24 meses después del tratamiento
Sífilis terciaria
No está establecida la respuesta clínica y el seguimiento
Neurosífilis
Examen del LCR cada 6 meses hasta que el contaje celular sea normal
Sífilis primaria, secundaria y latente primaria en personas infectadas con el HIV
Evaluación clínica y serológica para buscar falla en el tratamiento a los 3, 6, 9, 12 y 24 meses. LCR 6 meses después del tratamiento
Sífilis latente tardía en personas infectadas con HIV
Evaluación clínica y serológica a los 6, 12, 18 y 24 meses después del tratamiento.
Fuente: “Centers for Disease Control and Prevention”. Guías para las enfermedades de transmisión sexual.2006. MMWR 2006; 55(No. RR-11):1–76
En caso de meningitis sifilítica durante el secundarismo y sífilis meningovascular (con LCR anormal) que se presenta frecuentemente, sobre todo durante los estados inmunosuprimidos (SIDA), se recomienda penicilina cristalina, 4 millones de UI EV cada 4 horas por 10 a 14 días, seguida de penicilina G benzatínica, 2.4 millones IM semanalmente por 3 semanas. Las tetraciclinas deben evitarse en el embarazo por causar efectos dañinos en el feto. En caso de que la madre tenga que ser tratada con eritromicina, en el recién nacido debe insistirse con penicilina G cristalina o penicilina G procaínica a razón de 50.000 U Kg IM repartidos cada 12 horas por 10 días. La penicilina cristalina también es preferible en niños menores de 30 días. El tratamiento utilizado para la sífilis puede generar la reacción de JarischHerxheimer, fenómeno alérgico debido a la destrucción masiva de treponemas que se caracteriza por fiebre, escalofríos, artralgias, cefalea, hipotensión transitoria, linfadenopatías y exacerbación de las lesiones cutáneas. La reacción, por lo general, es leve; comienza a las 6 horas de instalado el tratamiento y desaparece espontáneamente en uno a dos días. Puede tratarse con aspirina y antialérgicos y no amerita suspensión de los medicamentos a menos que el cuadro sea grave.
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Los contactos del enfermo sifilítico durante los últimos 90 días también ameritan tratamiento (aun con pruebas negativas). Asimismo, requieren evaluación clínica y serológica cada 6 a 12 meses. La aparición de manifestaciones clínicas y de aumento de los títulos del VDRL amerita retratamiento.
GONORREA Es una infección causada por el diplococo gramnegativo intracelular Neisseria gonorrhoeae que tiene predilección por uretra, endocérvix, el canal del ano, faringe y conjuntivas. La uretritis gonocócica suele aparecer en los primeros 5 días del contacto sexual, aunque puede tardar hasta 2 semanas. El contagio es frecuente por mujeres asintomáticas (50%). La secreción uretral es espesa, amarillenta y el paciente experimenta notable disuria. En la mujer, la invasión de las estructuras vecinas produce bartolinitis, vaginitis, endometritis, salpingitis, peritonitis y enfermedad inflamatoria pélvica. En el hombre, ocasiona abscesos periuretrales, prostatitis y epididimitis. La afección anorrectal y faríngea es frecuente en los homosexuales; se manifiesta con prurito, tenesmo rectal y flujo mucoide o sanguinolento. En la rectosigmoidoscopia se aprecian abscesos y desgarros rectales. Cuando el gonococo invade el torrente sanguíneo da origen a gonorrea diseminada con manifestaciones sistémicas como el síndrome artritis-tenosinovitis-dermatitis (pústulas necróticas en el dorso de la mano) e, infrecuentemente, a miocarditis, endocarditis, pericarditis, meningitis y perihepatitis. El diagnóstico de la gonorrea se logra mediante el frotis y la coloración de Gram (visualización de cocos gramnegativos en pares, intracelulares), cultivo de las secreciones en los medios de agar-chocolate o de Thayer-Martin (prueba oro) y pruebas de amplificación de ácido nucleico en orina y secreciones de uretra y endocérvix. TRATAMIENTO. Dada la frecuente asociación de uretritis gonocócica y Chlamydia trachomatis, ambas deben ser tratadas simultáneamente; recordemos que durante la gestación debe evitarse el uso de las tetraciclinas por el riesgo de producir efectos nocivos en el feto. A continuación, las siguientes alternativas terapéuticas. 1. Ceftriaxona. Se puede emplear para todos los casos, incluyendo la localización faríngea, 250 mg IM, dosis única, y como alternativa la cefixima, 400 mg en dosis única
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2. Alternativas: espectinomicina, 2 g IM; cefotaxima, 500 mg IM; cefuroxima, 1 g VO; cepodoxima, 400 mg VO o cefoxitina, 2 g IM más 1 g de probenecid 3. Azitromicina. Cualquiera que sea el tratamiento indicado se debe asociar este medicamento para clamidias: 1 g en dosis única o doxiciclina, 100 mg BID por 7 días 4. En casos de alergia a cefalosporinas se deja la azitromicina sola, pero 2 g STAT; recordemos que no es efectiva para faringitis gonocócica. 4. Cuando se emplee una terapia alternativa, por ejemplo, cefixima o azitromicina solas, debe asegurarse su cura a la semana después. 5. Considerando la preocupación sobre el potencial desarrollo de resistencia del gonococo, incluso hacia las cefalosporinas de tercera generación, se han experimentado nuevos esquemas terapéuticos. Una de ellas es la combinación de gentamicina, 240 STAT, con azitromicina, 2 g o gemifloxacina (fluroquinolona de amplio espectro) en dosis de 320 mg más azitromicina. 6. En la faringitis se deben aplicar además medidas generales, colutorios y gargarismos de solución salina tibia, así como analgésicos, y en conjuntivitis gonocócica se recomienda la irrigación salina y antibióticos tópicos, aparte de los sistémicos. Para la gonorrea diseminada y la artritis gonocócica se utilizan las siguientes alternativas: ceftrixona,1 g IM STAT; cefotaxima, 1 g EV c/8h; ceftizoxima, 1 g EV c/8h, o espectinomicina, 2 g IM c/12h. Una vez que el paciente mejore (48 a 72 horas) se puede pasar a la cefixima VO hasta completar 7 días. En casos de epididimitis se extiende por 10 días, si es meningitis por 14 días y en caso de endocarditis por 4 semanas. La posible existencia de infección por clamidias obliga siempre a su cobertura.
ENFERMEDAD INFLAMATORIA PÉLVICA Es una infección ascendente del tracto genital femenino que desencadena endometritis, salpingitis, absceso tubo-ovárico y pelviperitonitis, y como potenciales secuelas, dolor pélvico crónico, infertilidad y embarazos ectópicos. Ocurre entre el 15 al 20% de las mujeres afectadas de gonorrea; sin embargo, frecuentemente puede ser producida o estar asociada a infecciones por Chlamydia trachomatis. Es frecuente la asociación de gérmenes anaeróbicos (Bacteroides fragilis, Peptostreptococcus, Peptococcus y Prevotella spp) y otros gérmenes gramnegativos (E. coli o Gardnerella vaginalis) o grampositivos (S. aureus
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y Streptococcus del grupo D). Como factores desencadenantes se cuentan abortos provocados, curetajes, histerosalpingografía, histeroscopia e inserción de dispositivos intrauterinos. Cursa con dolor en el hemiabdomen inferior, fiebre, náuseas, vómitos, dispareunia, disuria, flujo vaginal, exudado cervical purulento, hemorragia uterina anormal y dolor a la palpación en la parte inferior del abdomen, así como dolor intenso a la movilización del cuello uterino en el tacto vaginal. Los exámenes de laboratorio revelan aumento de la VSG y la proteína C-reactiva, leucocitosis y positividad de las pruebas para gonorrea y Chlamydia. En vista de que la enfermedad inflamatoria pélvica puede ser ocasionada por una gran variedad de gérmenes, incluyendo anaerobios, es conveniente hacer una cobertura de amplio espectro. Si la paciente no responde al tratamiento ambulatorio, si hay embarazo o un cuadro tóxico, se debe practicar un ultrasonido pélvico para descartar abscesos anexiales o tubo-ováricos que justifiquen una eventual laparotomía para drenaje. El tratamiento antimicrobiano depende de si es ambulatorio u hospitalizado. Ambulatorio: ceftriaxona, 250 mg IM dosis única, más doxiciclina, 100 mg VO BID con o sin metronidazol, 500 mg EV C/8h por 14 días; el metronidazol se puede pasar a vía oral cuando las condiciones del paciente mejoren. Como alternativa, cefoxitina, 2 g IM dosis única y probenecid, 1 g, simultáneamente más doxicilina, con o sin metronidazol, 500 mg VO BID por 14 días. La azitromicina, 1 g VO OD por 7 días es una buena alternativa. Hospitalizado: cefotetán, 2 g EV cada 12 h, o cefoxitina, 2 g EV cada 6 h, más doxiciclina oral. Como alternativa, clindamicina 900 mg EV cada 8 h, más gentamicina, 2 mg Kg inicial y luego 1.5 mg kg cada 8 h por 14 días.
URETRITIS NO GONOCÓCICAS Son infecciones uretrales no causadas por Neisseria gonorrhoeae, sino por otros como Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Trichomonas vaginalis, Ureaplasma urealyticum C. albicans y gérmenes piógenos (Staphylococcus aureus, Streptococcus spp y H. influenzae). En el hombre, los síntomas son menos severos que en la uretritis gonocócica. La secreción uretral aparece después del octavo día del contacto sexual, es mucopurulenta, poco abundante, con disuria discreta de aparición matinal, y puede asociarse con una epididimitis moderada. En la mujer, la vaginitis y cervicitis ocasionadas por
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Chlamydia trachomatis cursa con disuria y puede complicarse con enfermedad inflamatoria pélvica. El diagnóstico se hace en muchos casos por exclusión y por cultivo. Los exámenes de laboratorio para la identificación de C. trachomatis consisten en cultivos (muy costosos y solo se usan para casos médico-legales), pruebas de amplificación de ácido nucleico (PAAN), hibridación de ácido nucleico, ELISA y pruebas de anticuerpos fluorescentes directos. Las PAAN son las más sensibles, específicas, prácticas y se pueden hacer en personas asintomáticas; estas incluyen la PCR, TMA y SDA, que se hacen en orina y secreciones (uretra, vagina, cuello y recto); le sigue la prueba de ELISA, de mejor manejo, más económica, que se recomienda para secreciones endocervicales y uretrales. El tratamiento para Clamidias consiste en las siguientes alternativas: azitromicina, 1 gVO OD (embarazo); doxiciclina, 100 mg VO BID por 7 días o levofloxacina, 500 mg VO OD por 7 días. Otras alternativas: amoxicilina, ofloxacina y eritromicina. En casos de que el responsable sea Staphylococcus aureus se usa la oxacilina (500 mg VO cada 6 horas por 10 días) o similares.
PROSTATITIS Es junto con la epididimitis, la complicación más frecuente asociada a la uretritis. En los pacientes menores de 35 años, los gérmenes causantes son Gonococo y Chlamydia; por el contrario, en los homosexuales y mayores de 35 años son las enterobacteriáceas, predominantemente E. coli. En prostatitis aguda no complicada puede emplearse ciprofloxacina, 500 mg VO BID; o cotrimoxazol, 160 mg del componente TMP VO BID, por 4 a 6 semanas. En la prostatitis aguda complicada se indica ciprofloxacina parenteral, ceftriaxona, 1 a 2 g EV diarias hasta que desaparezca la fiebre, seguida de ciprofloxacina o cotrimoxazol VO por 4 a 6 semanas. Una alternativa es la combinación de gentamicina (3-5 mg/kg por día) con ampicilina (2 g/día). En la prostatitis crónica se emplean ciprofloxacina o cotrimoxazol VO por 3 meses. Si se diagnostica absceso prostático debe asociarse terapia antianaeróbica, por ejemplo, clindamicina, 600 a 900 mg EV c/8h o 150-300 mg VO c/8h. Sin embargo, el tratamiento médico suele ser insuficiente; usualmente se requiere drenaje (transrectal, perineal o transuretral), sobre todo si los síntomas no mejoran después de una semana con antibióticos.
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CHANCRO BLANDO O CHANCROIDE Es producido por un cocobacilo gramnegativo (Haemophilus ducreyi), anaerobio facultativo productor de una toxina citolítica responsable de la lesión ulcerativa (chancro). Tiene un período de incubación de 4-7 días, a partir del cual aparecen las manifestaciones clínicas, que se caracterizan por úlceras pequeñas, dolorosas, pruriginosas, múltiples, malolientes, confluentes, no induradas y en varios estados de evolución. Las úlceras se pueden producir en los pliegues opuestos, por autoinoculación (lesiones por beso). En el hombre se localizan en el frenillo, surco coronal y prepucio, y puede dejar como secuelas fimosis y parafimosis. En la mujer se ubican en los labios mayores, clítoris, comisura posterior de la vulva y región perianal; sin embargo, pueden tener una localización extragenital. Alrededor de los 10 días de haber aparecido las úlceras se desarrollan linfadenopatías inguinales, casi siempre unilaterales, dolorosas, de características inflamatorias, que pueden abrirse y drenar un material sanguinopurulento. La invasión de úlceras genitales y de áreas ganglionares puede alcanzar proporciones fagedénicas (extensas) con destrucción rápida de los genitales externos. El chancro blando debe diferenciarse de las lesiones observadas en la sífilis, herpes genital, linfogranuloma venéreo y síndrome de Behcet. El diagnóstico microbiológico no es fácil porque Haemophilus ducreyi es un germen exigente, por lo que el tratamiento se hace con base en la clínica. Las alternativas terapéuticas son azitromicina, 1 g VO en una sola toma; ceftriaxona, 250 mg IM en una sola dosis y como alternativa ciprofloxacina, 500 mg VO BID por 3 días. El dolor local se puede aliviar con compresas húmedas tibias de solución salina o de Burow, tres veces al día. Los bubones, muy molestos, pueden drenarse introduciendo la aguja por un sitio de la piel no afectado. La desaparición de los ganglios es mucho más lenta que en las úlceras fagedénicas.
LINFOGRANULOMA VENÉREO O ENFERMEDAD DE NICOLAS Y FAVRE Es una infección causada por gérmenes del género Chlamydia, especie Trachomatis (serotipos L1, L2 y L3). Los síntomas comienzan entre 3 a 30 días después del contacto sexual en forma de una pápula, vesícula, pústula no indurada e indolora, que puede ulcerarse. Se localiza en el pene, vulva o vagina
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y en la región anorrectal (proctocolitis). Esta corresponde a la primera etapa, que cura espontáneamente en 2 a 6 semanas sin dejar cicatriz. Posteriormente, varias semanas después de haber finalizado la etapa inicial, ocurre una segunda, en la cual aparecen síntomas de enfermedad diseminada (malestar general, fiebre, diaforesis nocturna, escalofríos, artralgias, náuseas, vómitos, dolor abdominal, signos de irritación meníngea, eritema generalizado y hepatoesplenomegalia) y linfadenopatías inguinales dolorosas. Los ganglios se adhieren a la piel (periadenitis) y luego se originan abscesos que se rompen y forman fístulas crónicas que drenan por varios puntos (poradenitis). La enfermedad puede causar fístulas y ulceraciones en el pene, la vagina y la vulva, así como elefantiasis por obstrucción linfática. En la tercera etapa, hasta muchos años después, se origina un síndrome anogenitorrectal con proctitis, fístulas rectovesicales o rectovaginales, obstrucción intestinal, perforación y peritonitis. Esta ocurre fundamentalmente con relaciones sexuales promiscuas. Los exámenes de laboratorio revelan anemia moderada, leucocitosis, elevación de la VSG, r la AST-GOT y la fosfatasa alcalina. El diagnóstico se establece con pruebas de inmunofluorescencia, PAAN, así como cultivos para identificar Chlamydias. El diagnóstico diferencial se hace con el chancro blando, la tuberculosis, la peste bubónica, el carcinoma del recto, el granuloma inguinal y la filariasis. Las alternativas terapéuticas son doxiciclina, 100 mg VO BID por 21 días, y como segunda línea eritromicina, 500 mg VO cada 6 horas hasta que desaparezcan el dolor y las linfadenopatías, usualmente por un período de 3 a 4 semanas dependiendo de la invasión de la enfermedad. El reposo en cama y las compresas de agua fría son importantes para calmar el dolor. A veces, la respuesta al tratamiento es lenta, por lo que la cirugía puede acelerar la recuperación de fístulas, elefantiasis, estenosis rectal y cicatrices queloideas. Los contactos asintomáticos deben recibir azitromicina 1 g dosis única, o doxiciclina por 7 días.
GRANULOMA INGUINAL O DONOVANOSIS Es una enfermedad crónica producida por una bacteria gramnegativa encapsulada, intracelular y pleomórfica llamada Klebsiella granulomatis, con un período de incubación de 6 semanas a 12 meses. Es de progresión lenta y después de pasar por etapas de úlceras pequeñas rojizas como “carne de res”,
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de bordes bien definidos, indoloras, sangrantes en la región genitocrural y anal, termina en lesiones vegetantes y granulomatosas denominadas pseudobubones, que son dolorosas y malolientes. Las lesiones pueden presentarse en orofaringe y piel del cuello y tórax. En períodos avanzados pueden invadir la vejiga y el recto y causar secundariamente obstrucción linfática y elefantiasis. Curiosamente, no compromete los ganglios linfáticos y puede haber afectación sistémica (buconasofaringe, huesos, hígado y bazo). El diagnóstico se logra con la identificación de los cuerpos de Donovan (inclusiones citoplasmáticas dentro de monocitos y macrófagos del material obtenido de la lesión y coloreado con Giemsa o Wright). La biopsia de las lesiones es importante para descartar enfermedades como carcinoma de la piel, micosis profundas que comprometen la piel, amibiasis, chancro en período primario y condilomas del período secundario de la sífilis. El tratamiento brinda varias alternativas: doxiciclina, 100 mg VO BID, o trimetoprim-sulfametoxazol (160/800 mg) VO BID por 3 semanas; ciprofloxacina, 750 mg VO BID por 10 días o azitromicina, 1 g VO semanal o 500 mg VO diarios por 8 días. En caso de no obtener respuesta tras los primeros días de tratamiento se puede asociar gentamicina (1 mg/kg c/8h). La duración del tratamiento y la rotación de los medicamentos dependen de la severidad y la curación definitiva de la enfermedad. Es necesario hacer controles periódicos cada 2 meses para detectar recaídas y muchas veces se recomienda cirugía plástica.
HERPES GENITAL Es producido por el virus del Herpes simplex (VHS-2 o el VHS-1), perteneciente a la familia Herpeviridae (virus DNA), que integra a varicelazoster, Epstein Barr y citomegalovirus, con un período de incubación de 1 a 3 semanas. El tipo genital afecta de preferencia a las mujeres, en quienes se observan vesículas de 2 a 4 mm sobre una base eritematosa, dolorosas, planas, agrupadas, que luego se ulceran. Se localizan en los labios menores, en la comisura posterior de la vulva y en el cuello uterino. En el hombre ocasiona lesiones en glande, prepucio y cuerpo del pene, y en los homosexuales es frecuente la lesión perianal. Puede simular manifestaciones parecidas carcinoma, gonorrea, tricomoniasis, condiloma acuminado, linfogranuloma venéreo y granuloma inguinal. Las manifestaciones sistémicas consisten en malestar general, fiebre, estreñimiento, disuria, dolor abdominal, retención urinaria, linfadenopatías inguinales, dolores en la región sacra y anestesia perigenital.
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Las manifestaciones duran de 2 a 3 semanas y tienden a la recurrencia crónica a pesar del tratamiento. El diagnóstico es en gran parte clínico, sin embargo puede comprobarse mediante el cultivo de la secreción de las vesículas (resultados entre 3-7 días); la PCR (de mayor sensibilidad, pero costosa, solo se usa en encefalitis y en neonatos). El simple frotis de Tzank evidencia células gigantes multinucleadas que sugieren infección por herpes. Otro método es la detección de antígeno fluorescente directamente de las lesiones, que permite diferenciar entre herpes 1 y herpes 2. La serología tiene más valor desde el punto de vista epidemiológico. El tratamiento de elección es el aciclovir, un inhibidor específico de la DNA polimerasa del virus herpético que evita la síntesis del DNA. La dosis es de 400 mg VO c/8h por 7 a 10 días (para herpes recurrente por 5 días); como terapia supresiva en pacientes inmunosuprimidos se indica 400 mg BID VO por un año. Localmente, solo se usan lavados de las lesiones con solución salina; no está indicado el uso de tópicos antivirales. Otras alternativas son el valaciclovir, un éster del aciclovir, 1.000 mg VO BID por 7 a 10 días (herpes recurrente 5 días); terapia supresiva, 500 a 1.000 mg VO OD por más de un año. También se usa el famciclovir, un análogo nucleósido que inhibe la síntesis del DNA viral, cuya dosis es de 250 mg VO C/8h por 7 a 10 días (5 días para herpes recurrentes) y terapia supresiva, 250 mg VO BID. En pacientes inmunosuprimidos y recién nacidos de madres que padecen de herpes genital, la enfermedad puede complicarse con manifestaciones graves, por lo que se debe indicar el aciclovir a la dosis en el adulto es de 5 mg/Kg EV cada 8 horas en infusión lenta (1 hora) por 5 a 7 días.
VULVOVAGINITIS Se refiere a la inflamación vaginal producida por diferentes causas, especialmente infecciosas, y que se manifiesta principalmente por flujo. En la infección por Trichomonas, el flujo es abundante, amarillo-verdoso, espumoso y maloliente, y el exocervix presenta lesiones eritematosas pequeñas (“cérvix de fresa”). En la vaginitis por el bacilo gramnegativo Haemophilus vaginalis es gris, homogéneo y a veces espumoso, y cuando es originado por Candida albicans es blanquecino, escaso, grumoso y espumoso. El prurito es frecuente en la vulvovaginitis por tricomonas y por Candida, lo cual genera lesiones por rascado de la región vulvar (escoriaciones dolorosas y disuria). En la tricomoniasis, estas manifestaciones se exacerban con la menstruación y poco después de
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esta, mientras que en la candidiasis se exacerban antes de la menstruación. El diagnóstico de la vulvovaginitis se confirma por el examen microscópico en fresco o coloreado. Las tricomonas tienen una forma característica inconfundible, y son móviles cuando la secreción vaginal se deposita en solución fisiológica. Candida albicans tiene forma de levadura, con formación de brotes y a veces pseudohifas, se observa al mezclar la secreción con una gota de hidróxido potasio al 10% (lisa las células epiteliales). Se denomina vaginosis bacteriana a la antes conocida como vaginitis inespecífica, en la cual, la flora normal (lactobacilos) es reemplazada por bacterias anaeróbicas, Gardnerella vaginalis y Mycoplasma hominis; se caracteriza por un flujo vaginal acuoso y maloliente (olor a pescado). El tratamiento de elección para tricomoniasis es el tinidazol 2 g VO, en dosis única, y el metronidazol, 500 mg VO BID por 7 días; el tinidazol está contraindicado en el embarazo y en su lugar se usa metronidazol (2 g VO, dosis única), en el postparto debe suspenderse la lactancia hasta por 24 horas después de recibir la medicación. En la candidiasis pueden emplearse óvulos o cremas vaginales a base de imidazoles (clotrimazol, tioconazol o miconazol), nistatina o anfotericina B. Se aplican en la noche por tiempo variable (7 a 14 días); igual éxito se obtiene con el fluconazol, 150 mg VO dosis única. En la vaginitis por Haemophilus vaginalis se emplean óvulos o cremas vaginales a base de tetraciclina en aplicaciones nocturnas por 2 a 3 semanas, o antibióticos como ampicilina, 500 mg VO cada 6 horas por 5 días. El contagio de la pareja masculina es frecuente, presentando uretritis, balanitis erosiva, balanopostitis y fimosis, por cuya razón debe ser tratada simultáneamente, tenga o no síntomas. Esta conducta evita reinfecciones. El tratamiento de la vaginosis bacteriana consiste en metronidazol, 500 mg VO BID por 7 días; o tinidazol, 2 g VO como dosis única. Otra alternativa es la clindamicina (crema vaginal al 2%) por 7 noches, o el metronidazol (tópico al 0.75%) BID por 5 días. En la mujer embarazada puede emplearse la ampicilina a la dosis de 500 mg VO cada 6 horas por 10 días.
MOLUSCO CONTAGIOSO Es una enfermedad producida por un poxvirus de la familina Poxviridae que aparece alrededor de un mes después del contagio sexual o por fómites (toallas de baño, esponjas o equipo de gimnasio). Se caracteriza por la formación de pápulas umbilicadas rosadas o blancas en el pene, vulva, pubis y cara interna del muslo,
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cada una de las cuales tiene un pequeño centro caseoso que se conoce como “tapón blanco”. El diagnóstico es eminentemente clínico y la enfermedad tiende a curar espontáneamente sin dejar secuelas. En caso de haber angustia por parte del paciente se puede extraer el contenido con un bisturí o con electrocauterio. También se emplea con éxito el curetaje, la crioterapia y un gran número de agentes farmacológicos: queratolíticos y cáusticos (ácido salicílico, ácido bicloroacético, tricloroacético, podofilox, podofilina), antineoplásicos (ácido 5-fluoracilo), otros productos (tretinoina, imiquimod, interferón) y antivirales (cidofovir, ritonavir). Se aconseja su extracción, siempre que sea posible, para prevenir la autoinoculación y contagiar otros individuos.
INFECCIÓN POR EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO ( CONDILOMAS ACUMINADOS O VERRUGAS GENITALES ) Es una ETS que genera tumores epiteliales en piel y mucosas (condilomas, verrugas) en el área anogenital (prepucio, glande, meato externo, surco coronal, vulva, vagina y ano) causada por más de 30 tipos del virus del papiloma humano (VPH) con un período de incubación de 3 meses. Los tipos 16, 18, 31 y 33 se asocian particularmente con displasia cervical y cáncer del cuello. Las lesiones pueden ser digitadas, papulares, pediculadas, en forma de coliflor, de color rojo o gris; son indoloras y sangran fácilmente al menor traumatismo. El diagnóstico es clínico, aunque en casos dudosos es importante hacer una biopsia o prueba de PCR. El tratamiento, en general, es similar al molusco contagioso (resina de podofilo al 25%, imiquimod 5% o ácido bicloracético al 80%), que se deben poner exactamente sobre la lesión con un aplicador, retirarlos con un buen lavado a las 2-4 horas y repetir dos o tres veces si es necesario. El podofilox, la podofilina, el interferón y el ácido 5-fluoracilo se deben evitar en la mujer embarazada (Tabla 88). El electrocauterio bajo anestesia local, la crioterapia con nitrógeno líquido y los rayos láser sonde gran valor para extirpar los condilomas. En cuanto a tratamiento preventivo se utiliza inmunización con vacunas, la bivalente para serotipos 16 y 18 y la cuadrivalente para los tipos 6, 11, 16 y 18, las cuales tienen un alto nivel de efectividad. Aunque están formalmente indicadas para muchachas y mujeres jóvenes de 9 a 26 años, se está evaluando su posible utilidad en mujeres de mayor edad (hasta 45 años). Para los muchachos y hombres se sigue utilizando en edades de 11 a 26 años. La inmunización completa incluye 3 dosis, 0,1-2 y 6 meses.
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TABLA 88. ESQUEMAS DE TRATAMIENTO RECOMENDADOS PARA EL VPH
Tratamientos aplicados por los mismos pacientes Podofilox* al 0,5% en solución o gel Imiquimod* al 5% en crema Nota: De ser posible, el profesional de atención a la salud deberá aplicar el tratamiento inicial para demostrar la técnica de aplicación apropiada e identificar cuáles verrugas requieren tratamiento. Puede ser útil programar visitas de seguimiento varias semanas después de iniciar la terapia, para determinar la idoneidad del uso del medicamento y la respuesta del paciente al tratamiento. * Estos tratamientos no deberán utilizarse durante el embarazo, ya que aún no se ha establecido su inocuidad durante la gestación.
SÍNDROME DE REITER Esta entidad, incluida en la actualidad en las artritis reactivas, es una condición autoinmune desencadenada por una infección, habitualmente del tracto gastrointestinal (Shigella, Salmonella y Yersinia) o genital causada generalmente por Chlamydia trachomatis, y que ocurre entre 1 a 4 semanas después de esas afecciones. Existe una fuerte asociación entre este síndrome y el antígeno de histocompatibilidad HLA B27, que a su vez está relacionado con enfermedades inflamatorias articulares. Este síndrome es 10 veces más frecuente en el hombre que en la mujer, y se manifiesta por una tríada de uretritis (no gonocócica), conjuntivitis y artritis (oligoartritis asimétrica, predominante en los miembros inferiores). Cuando falta uno de ellos (2/3 de los pacientes) se denomina Reiter incompleto, pero en ocasiones se acompaña de otro tipo de afecciones (tétrada) como lesiones dérmicas psoriasiformes, cardiopatía y nefropatía. Las 2/3 partes de los pacientes tiene un curso autolimitado, el resto desarrolla síntomas crónicos que requieren tratamiento antiinflamatorio diverso (AINE, esteroides) e incluso agentes modificadores de enfermedad (sulfazalasina, metotrexato). No tiene un tratamiento específico, aunque se han usado las tetraciclinas para la uretritis.
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SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA José R. Cedeño M.
INTRODUCCIÓN La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) sigue teniendo una importante prevalencia mundial. El diagnóstico temprano es fundamental para reducir la transmisión en la población general y evitar la progresión hacia el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Así pues, es necesario conocer las múltiples presentaciones clínicas, así como los exámenes pertinentes en cada etapa de la enfermedad, para una detección precoz. Existen diferentes clases de antirretrovirales que, utilizados en combinación, logran suprimir efectivamente el VIH, sin embargo, hasta ahora no se ha podido erradicar definitivamente; de ahí la importancia de practicar los diferentes tipos de prevención; lamentablemente, no se aplican lo suficiente, ni siquiera las medidas más generales y sencillas. El SIDA es una condición clínica caracterizada por extrema susceptibilidad a enfermedades infecciosas como consecuencia de un serio deterioro de la inmunidad celular, producida por un retrovirus llamado VIH. La denominación de inmunodeficiencia adquirida claramente se diferencia de la inmunodeficiencia congénita, que se produce por otros mecanismos. La familia retroviridae causa igual condición en simios (SIDA simiano) originada por el virus de la inmunodeficiencia simiana (VIS); existen evidencias de que el VIH es una adaptación del virus animal al humano. Se reconocen dos especies de VIH, el VIH-1, que es el principal agente en el mundo, y el VIH-2, con menor virulencia y transmisibilidad, que tiene prevalencia en el oeste de África y en países europeos que se relacionan con esa región. Ambos pueden causar la misma enfermedad e inclusive coinfectar simultáneamente a un mismo individuo, sobre todo en áreas donde es prevalente el VIH-2.
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SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA
Desde el reconocimiento del SIDA en los inicios de los años 80, se ha expandido rápidamente en el mundo hasta alcanzar cifras asombrosas; en efecto decenas de millones de personas han sido afectadas globalmente, de las cuales la mayor parte vive en el África subsahariana. La prevalencia en Suramérica es de 0,6%, para el Caribe 0,7% (excepto Cuba, con 0,3%) y para Norteamérica y Europa superior al 0,42%.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS La infección aguda se define como el período transcurrido entre la inoculación del virus hasta la seroconversión (detección de anticuerpos). Generalmente pasa desapercibida o cursa con un cuadro clínico que se confunde con un “síndrome gripal”, denominada infección aguda o primaria por VIH o síndrome retroviral agudo (SRA). En algunos casos puede llegar a ser severo e inclusive manifestarse con una infección oportunista producto de la inmunodeficiencia aguda generada por la gran retroviremia inicial; prácticamente es un SIDA agudo que se debe diferenciar del SIDA crónico. En líneas generales, las manifestaciones agudas consisten en fiebre, malestar, cefalea, dolor osteomuscular, hiporexia, odinofagia y linfadenopatías, que hacen pensar en cualquiera de los virus respiratorios superiores. En esta etapa pueden ocurrir manifestaciones neurológicas centrales (meningitis aséptica, encefalopatía aguda) o periféricas (mono o polineuropatía). El cuadro clínico es similar a la infección por virus EpsteinBarr (mononucleosis-similar), y si cursa con leucopenia y trombocitopenia se confunde con el dengue. Una vez pasada la etapa aguda, sintomática o no, se entra en un período de “silencio clínico” que puede durar largo tiempo (promedio 5 a 10 años), característica que hace honor a la designación de lentivirus al género que agrupa este retrovirus. Transcurrido ese lapso comienzan a aparecer las manifestaciones clínicas, generalmente debidas a enfermedades infecciosas oportunistas, causadas por gérmenes que normalmente son controlados por la inmunidad celular como la TBC o micosis, circunstancia que refleja la severa afectación de los linfocitos T ayudadores CD4+, blanco fundamental del VIH. Pero a diferencia de la infección aguda, en la que hay recuperación temporal de esa población de células T, ahora sigue un descenso progresivo e irreversible que contribuye inexorablemente a la muerte de no tratarse oportunamente.
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Es importante recordar que el paciente VIH seropositivo está sujeto a padecer las mismas enfermedades que afectan a cualquier persona normal; estas no se toman en cuenta como criterio de SIDA, únicamente se consideran cuando alcanzan un importante grado de severidad en extensión y duración. Las enfermedades oportunistas no solo se refieren a infecciones, sino también a afecciones malignas como el sarcoma de Kaposi. Para caracterizar mejor el estadio de la infección por el VIH se ha establecido una relación entre la condición clínica y la parte inmunológica (recuento de células TCD4+), cada una de las cuales dividida en 3 categorías; las clínicas se identifican con letras A, B y C. A (no síntomas). Indica que es asintomática, aunque pueden presentar linfadenopatías generalizadas B (síntomas y signos). Incluye algunas patologías como candidiasis bucal, diarrea prolongada, herpes zoster y angiomatosis bacilar C (enfermedades oportunistas). Agrupa a todas aquellas afecciones que han sido reconocidas y asociadas fuertemente al SIDA, y que se dividen en 4 grupos: 1.
Infecciones oportunistas: neumonía por P. jirovecii, toxoplasmosis cerebral, diarrea persistente (cryptosporidium, isospora), micosis diseminadas, micobacteriosis (M. avium-intracelular, M. kansasii, M. tuberculosis) y sepsis recurrente por Salmonella
2.
Enfermedades malignas: sarcoma de Kaposi, linfoma no Hodgkin y carcinoma invasivo de cuello uterino; neoplasias relacionadas con agentes virales Herpes 8, Epstein-Barr y papiloma humano (VPH)
3.
Enfermedades neurológicas: complejo demencial, neuropatía periférica y mielopatía
4.
Síndrome de desgaste. Pérdida progresiva de peso, mayor del 10%
La categoría inmunológica se basa en el recuento de células TCD4+ y se identifica con números: 1: igual o mayor de 500; 2: entre 200 a 499; y 3: menos de 200. Al integrar ambas categorías se obtiene el estatus de la enfermedad; por ej., A1 corresponde a un individuo asintomático con valores de CD4+ suficiente, o sea, infectado pero sin SIDA. Por otro lado, el extremo opuesto, como el C3, es un paciente con enfermedad oportunista y conCD4+ muy bajos, y por tanto
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sufre de SIDA; igualmente se catalogan como tal a los A3, B3 y todos los C, independientemente del contaje de las subpoblaciones linfocitarias. En líneas generales, la presencia de enfermedad oportunista (infecciosa o neoplásica) es criterio suficiente para establecer el diagnóstico de SIDA aunque no haya linfopenia CD4+ significativa. Otro tipo de manifestaciones clínicas que se puede presentar en el paciente VIH positivo corresponde al llamado síndrome inflamatorio de reconstitución inmunológica (SIRI) o, simplemente, síndrome de reconstitución inmunológica (SRI) producto de la restauración de la respuesta inmune generada por el tratamiento antirretroviral. Eso significa que se estaría revirtiendo un estado de indefensión inmunológica a uno de inmunocompetencia que sí puede responder a los tantos inmunógenos presentes. Como consecuencia de esa reactivación, las infecciones que estaban latentes se hacen evidentes y las ya sintomáticas se exacerban. Por ej., tuberculosis, micosis y otras infecciones pueden diseminarse fatalmente, por lo que es imprescindible tratar y controlarlas antes de iniciar los antirretrovirales. El SRI no solamente se debe a infecciones, también puede ser un proceso inflamatorio autoinmune tal como, LES, artritis reumatoide o polimiositis; o a otros como la sarcoidosis, e incluso tumorales como el sarcoma de Kaposi o linfoma. Como es de esperar, cuanto más lenta (menor) sea la recuperación del sistema inmunitario, más disminuye la probabilidad de presentar el SRI. En conclusión hay que considerar este síndrome ante cualquier manifestación aparecida después de iniciado el tratamiento antiviral, particularmente en los 3 primeros meses. Por supuesto, debe diferenciarse de reacciones adversas, intoxicación medicamentosa y, obviamente, progresión de la enfermedad por falla terapéutica. En esta última posibilidad, el recuento TCD4+ va en descenso y la carga viral plasmática asciende, contrario a lo esperado, con la intolerancia medicamentosa. Las manifestaciones por efectos adversos al tratamiento antiviral dependen del tipo de fármaco empleado; por ej., zidovudina (ZVD): anemia, miopatía y ocasionalmente desencadena toxicidad mitocondrial manifestada por esteatosis hepática y acidosis láctica; abacavir: hipersensibilidad; nevirapina: hepatotoxicidad y lesiones cutáneomucosas; efavirenz: trastornos neuropsiquiátricos y teratogenicidad. Además, cualquiera de ellos puede ocasionar náuseas, hiporexia y molestia epigástrica. Por último hay que tomar en cuenta que el VIH es capaz de producir lesiones per se, es decir, no solo indirectamente por la disfunción inmune, sino por
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infección primaria y directa. El virus ha sido encontrado en muchos órganos y tejidos como sistema nervioso, riñón, corazón e intestino, hallazgos que hacen suponer un rol causal, o por lo menos uno de ellos, en procesos tales como trastorno neurocognitivo o complejo demencial SIDA, mielitis, polineuritis, nefropatía asociada al VIH (síndrome nefrótico sin edema), miocardiopatía y enteropatía.
DIAGNÓSTICO La infección por VIH en la fase aguda es difícil diagnosticar por la negatividad de las pruebas convencionales, lo cual, aunado a una presentación clínica inespecífica, hace que esta etapa pase frecuentemente desapercibida. De ahí la importancia de contemplar la posibilidad diagnóstica en personas con factores de riesgo (promiscuidad, homosexualidad y drogadicción), incluyendo a sus respectivas parejas, tengan o no los mismos hábitos; igualmente, pacientes con alguna enfermedad de transmisión sexual y las víctimas de asalto sexual. En estos casos se requiere la determinación del ARN viral por PCR (reacción en cadena de polimerasa), prueba muy sensible pero más laboriosa. Sin embargo, el antígeno P24 es de menor complejidad e igualmente útil; ambos análisis resultan positivos alrededor de la segunda semana de la infección, comparados con las pruebas convencionales de anticuerpos, que tardan de 3 a 8 semanas. El diagnóstico de la infección crónica se hace fácilmente mediante las clásicas determinaciones de anticuerpos por inmunoanálisis enzimático (ELISA) y por inmunoelectrotransferencia (Western Blot). La primera se usa como tamizaje, dado que está diseñada con un máximo de sensibilidad para detectar todas las muestras positivas, y la segunda como prueba confirmatoria por su alta especificidad para asegurar la positividad de las muestras. Se considera que la prueba de Western Blot es positiva cuando detecta bandas de anticuerpos contra dos antígenos de la envoltura viral (gp160, gp120 o gp41) o, por lo menos, una contra la envoltura y otra contra un antígeno de la cápsida o núcleo (p24) o contra proteínas centrales core viral como la p32. El diagnóstico de la infección durante el período de latencia (asintomático) solo puede hacerse mediante la determinación rutinaria de la prueba de ELISA; todas las personas que sean o hayan sido sexualmente activas o aprovechando ocasiones como el examen prematrimonial, la evaluación preoperatoria, el embarazo e, incluso, el chequeo médico general. El advenimiento de pruebas cada vez más rápidas (10 a 20 minutos) y de fácil accesibilidad al público general, ciertamente contribuye a
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la detección oportuna de la infección. Precisamente, la FDA recién aprobó en agosto 2013 un combo para VIH 1, VIH 2 y VIH1 p24 (Organics, Ltd) que tiene la ventaja de que mide antígenos y anticuerpos. Una vez confirmado el diagnóstico de laboratorio se evalúa el estado inmunológico celular, para lo cual se miden las subpoblaciones linfocitarias TCD4+ y TCD8+ y la relación entre ellas. Asimismo, es importante hacer estudios complementarios como hematología completa, orina, heces, proteínas séricas, urea, creatinina, aminotransferasas, lipidograma, VDRL, serología para toxoplasma, CMV, hepatitis (A, B y C), prueba de tuberculina y, en mujeres, citología vaginal, además de cualquier otro examen según la situación clínica o la condición del paciente. También se hacen determinaciones más específicas para evaluar al propio virus en su cuantía, como la carga viral plasmática (CVP) y su sensibilidad (prueba de resistencia); ambas pruebas se hacen en laboratorios especializados y se requiere de cierto tiempo para conocer sus resultados. La primera se solicita conjuntamente con la medición de subpoblaciones linfocitarias; en cambio, la segunda solo puede ser autorizada por el comité de resistencia de antirretrovirales de Venezuela debido a que requiere de ciertas condiciones muy particulares. Una CVP mayor de 400 copias es uno de los factores de riesgo de mortalidad más importantes, así como un recuento CD4+ menor de 200. También es de interés la medición del contaje absoluto de linfocitos en sangre periférica, que puede servir como estimador del número de TCD4+ en pacientes VIH positivos que consultan por emergencia; un contaje menor de 950 linfocitos equivale a CD4+ menor de 200 y, por consiguiente, a alto riesgo de infección oportunista; esta información puede ser útil para decidir la hospitalización del paciente.
TRATAMIENTO El inicio del tratamiento antirretroviral se ha basado fundamentalmente en el hallazgo de un número disminuido de células CD4+ ( 400 copias para el momento del trabajo de parto, debe recibir infusión de zidovudina EV, igualmente al planificarse cesárea, en cuyo caso debe recibir la infusión desde 3 horas antes de la intervención y mantenerla durante todo el proceso. Generalmente, la cesárea se propone en la 38ª semana si la carga viral supera las 1000 copias. Cuando la carga es < 400 copias no es necesario indicar la zidovudina EV, si ha estado recibiendo terapia antirretroviral. En el peripartum de una mujer VIH positiva, pero sin tratamiento previo, se recomienda también zidovudina endovenosa intrapartum, evitando así procedimientos invasivos como ruptura artificial de membranas, amniocentesis, aplicación de electrodos fetales o cualquier otro. A todo recién nacido expuesto a VIH, por su parte, se le indica zidovudina oral por 6 semanas.
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Ha resultado interesante la observación de que un procedimiento quirúrgico como la circuncisión haya reducido el riesgo de infección por VIH en hombres. Tal tipo de prevención podría tener relevancia en aquellas regiones donde la incidencia de infección por VIH sea alta, y no se cuente con recursos suficientes para tratamiento. Para terminar, la inmunización activa mediante vacunas sigue en estudio. El Instituto Nacional de Higiene de los Estados Unidos de Norteamérica (NIH) investiga una vacuna que contiene 2 diferentes cepas de VIH, esta se inyecta en 3 sesiones durante 8 semanas y luego se agrega un refuerzo a los 6 meses. Los ensayos han mostrado reducción del riesgo de infección, mayormente en individuos de alto riesgo. Muy recientemente, con un poco más de optimismo, se ha reportado eficacia de la utilización de una vacuna en monos Rhesus, en los que se utilizo un mosaico de antígenos de VIH. Es posible que ese enfoque también dé resultados en investigación humana. Esperemos que así sea.
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ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR VIRUS Marcos Troccoli H.
INTRODUCCIÓN Los virus son agentes infecciosos que se comportan como microorganismos intracelulares obligados y requieren las células del huésped para replicarse; contienen un centro macromolecular, o core, de ácido nucleico (RNA o DNA) y una envoltura proteica, o cápside. El diámetro de las partículas virales oscila alrededor de 18 y 300 nanómetros (nm), entre los cuales, los más pequeños se encuentran los de fiebre amarilla, dengue y rubéola, y los de mayor tamaño son parotiditis, sarampión y varicela. El virus completamente desarrollado recibe el nombre de virión, cuyo ácido nucleico contiene el código de las estructuras proteicas, enzimáticas y el material genético indispensable para reproducirse. Entre los virus RNA que ocasionan enfermedades infecciosas comunes se encuentran los arbovirus, productores de la fiebre amarilla y el dengue, los mixovirus y paramixovirus, que ocasionan la influenza, la parotiditis y el sarampión, y los togavirus de la rubéola. Entre los virus DNA se incluyen los herpesvirus, productores del herpes simple, herpes zoster, varicela y enfermedad por citomegalovirus, y finalmente el poxvirus, responsable de la viruela (actualmente casi erradicada en el mundo). En las infecciones por virus, el organismo reacciona produciendo proteínas antivirales que comprenden anticuerpos específicos neutralizantes y el interferón. En este capítulo se describirán someramente las enfermedades virales que a nuestro juicio son las más comunes y de mayor interés para el clínico.
FIEBRE AMARILLA Es una enfermedad infecciosa aguda endémica en América Central, las Antillas, la zona tropical de Sudamérica y África Central. El virus (flavivirus)
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es transmitido por mosquitos de los géneros Aedes y Haemagogus, con dos variedades, la selvática, que tiene un ciclo natural mono-mosquito-mono, en la que el hombre es un huésped accidental, y la urbana, con un ciclo natural hombre-mosquito-hombre, en la cual el artrópodo transmisor es Aedes aegypti. El período de incubación es de 3 a 6 días y la sangre del enfermo es infectante para el mosquito los primeros 3-5 días de la enfermedad; esta no es trasmitida por contacto humano. La clínica comienza súbitamente y sin manifestaciones prodrómicas; afortunadamente, la mayoría de los pacientes sufre una infección leve de curso unifásico, poca fiebre y dolores generalizados; la recuperación ocurre en una semana, y solo se detecta por la presencia de anticuerpos. Existen sin embargo casos graves con una mortalidad del 10 a 50%, caracterizada por un curso bifásico con una primera fase en la cual se presenta fiebre, escalofríos, cefalea lumbalgia, mialgias náuseas y vómitos. Después de 3-4 días, la fiebre y otros síntomas remiten por 1-2 días y luego recurren y reaparece fiebre, cefalea, agitación, delirio, bradicardia (a pesar de la fiebre alta), ictericia (de ahí el nombre de fiebre amarilla), hemorragias del tubo digestivo, “vómito negro,” y de otros órganos. En casos severos ocurre retención azoada por necrosis tubular aguda. Ocasionalmente puede ocurrir una sepsis bacteriana secundaria. Los exámenes revelan leucopenia, neutropenia, linfopenia, linfocitos atípicos, trombocitopenia, pruebas hepáticas alteradas, trastornos de la coagulación y albuminuria importante. El diagnóstico diferencial debe hacerse con la leptospirosis icterohemorrágica, el paludismo por falciparum y el dengue hemorrágico. La única forma de confirmar el diagnóstico es mediante el aislamiento del virus de la sangre al comienzo de la enfermedad, la demostración de anticuerpos neutralizantes y la presencia de lesiones típicas histopatológicas en el hígado, aunque la biopsia hepática no debe ser intentada por el riesgo de una hemorragia fatal. No hay terapia antiviral específica; el tratamiento consiste en mantener una buena hidratación y nutrición del paciente. Control de la fiebre y dolor con medios físicos y analgésicos-antipiréticos, preferiblemente acetaminofen. Puede ser necesario el soporte de las alteraciones hepáticas, renales y la coagulopatía. La recuperación de la fiebre amarilla confiere una completa protección contra futuros ataques. Las medidas preventivas incluyen el combate contra los mosquitos y programas de vacunación masiva con virus vivos atenuados en las zonas endémicas (debe evitarse en niños menores de 6 meses, embarazadas y personas alérgicas al huevo). La dosis es de 0.5 ml SC. El certificado internacional de vacunación tiene una validez de 10 años.
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DENGUE Es una enfermedad infecciosa aguda denominada “fiebre rompehuesos”, distribuida geográficamente entre los 30º de latitud norte y los 40º al sur del Ecuador. Es causada por un arbovirus; sus 4 serotipos (1 al 4) son capaces de producir cualquier forma clínica; sin embargo, el serotipo dengue-2 es el responsable de la fiebre hemorrágica del dengue en Venezuela. La distribución geográfica del virus del dengue no se superpone con la de la fiebre amarilla, probablemente por interferencia. El ciclo natural es semejante al de la fiebre amarilla urbana: hombre-Aedes aegypti-hombre; aunque otras especies del género Aedes pueden actuar como transmisores, inclusive más temibles como Aedes albopictus. Después de que la hembra del mosquito se alimenta de una persona con viremia ocurre una replicación viral que dura 1-2 semanas antes de que el mosquito pueda trasmitir el virus en un siguiente intento de alimentación. Es la enfermedad viral que causa más muertes por su forma hemorrágica. Las medidas preventivas incluyen la lucha contra el mosquito urbano. El período de incubación es de 3 a 14 días; el cuadro clínico puede ser inaparente, leve o grave. A los 5 días desaparece el virus de la sangre y no quedan portadores. El dengue clásico (fiebre por dengue) se caracteriza por el inicio abrupto de fiebre, escalofríos, cefalea intensa, dolores retroorbitarios y de espalda, mialgias, postración, disgeusia, artralgias, a los 2-3 días exantema maculopapular o también eritema difuso o puntiforme parecido al de la escarlatina, puede haber descamación, disestesia en las palmas de las manos y planta de los pies. La fiebre puede tener una curva bifásica (en silla de montar), y los pacientes pueden presentar al examen físico linfadenopatías, hepatomegalia, esplenomegalia. El laboratorio frecuentemente revela trombocitopenia, leucopenia y aumento de las aminotransferasas. El dengue clásico mejora en 6-8 días, pero puede persistir una astenia por varias semanas. En una proporción que oscila alrededor 1% de los casos de dengue se produce un cuadro clínico de curso grave denominado fiebre hemorrágica por dengue (dengue hemorrágico), en el cual se presentan manifestaciones de sangrado que pueden ser leves o severas, petequias, gingivorragias, epistaxis, hematemesis, melena, hematuria, metrorragias; y el laboratorio revela trombocitopenia por debajo de 40.000 por mm3 y en ocasiones CID. Otra de las formas clínicas graves que puede acompañar al dengue hemorrágico o presentarse como forma clínica predominante es el
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síndrome de shock por dengue, caracterizado por un colapso circulatorio debido a permeabilidad vascular anormal, hipovolemia y trastornos de la coagulación. Los pacientes presentan un rápido deterioro clínico, diaforesis, dolor abdominal, piel fría y pegajosa, cianosis, inquietud, letargia, acompañado de hepatomegalia, hipotensión arterial y vómitos; luego, sobreviene un estado de shock. El laboratorio revela aumento de las aminotransferasas, acidosis metabólica, trombocitopenia y CID. La mortalidad puede llegar a un 40% si no se trata adecuadamente. La ocurrencia de estas formas graves de dengue depende de la edad del paciente, la predisposición genética, el serotipo infectante y/o algún antecedente de una infección previa con un serotipo diferente del virus que produce un fenómeno inmunológico conocido como amplificación dependiente de anticuerpos heterólogos. El diagnóstico de la enfermedad se establece por la epidemiología, la clínica, la trombocitopenia y las pruebas inmunológicas. Los títulos de inmunoglobulinas se determinan mediante la prueba de ELISA, los anticuerpos específicos IgM aparecen 3-5 días después de iniciada la infección, y los anticuerpos IgG a los 9-10 días. Es de gran valor un aumento de cuatro veces de los títulos de los anticuerpos IgM o IgG a medida que evoluciona la enfermedad. La investigación de inmunoglobulinas tiene una sensibilidad de 95% si la muestra se obtiene entre el día 7-10 del inicio de la infección. En una segunda infección por dengue, la investigación de IgG e IgM por ELISA tiene una sensibilidad cercana al 100%si la muestra se obtiene a los 4-5 días del inicio de la enfermedad. La reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa detecta rápidamente el virus del dengue. Como no existe un tratamiento específico para la enfermedad, se recomienda una buena hidratación oral o parenteral según el caso, alimentación blanda, el uso de analgésicos-antipiréticos no derivados de la aspirina como el acetaminofen y medios físicos para controlar la fiebre. Para los dolores intensos se puede usar un opioide débil como el tramadol. Cuando existe trombocitopenia (< 10,000 mm3) acompañada de fenómenos hemorrágicos se impone la transfusión de concentrado plaquetario (una unidad por cada 10 Kg de peso). En caso del síndrome de shock por dengue se requiere el manejo del paciente en una unidad de cuidados intensivos, con cristaloides, expansores del plasma y las medidas en general del shock.
INFLUENZA O GRIPE Es una enfermedad infecciosa respiratoria aguda producida por un virus de regular tamaño de la familia Orthomyxoviridae. Existen 3 cepas principales,
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A, B y C, con numerosos subtipos. La cepa A es más epidémica y la B más endémica, mientras que la cepa C, rara vez ocasiona infecciones importantes. El virus está difundido por todo el mundo y se han señalado verdaderas pandemia como la de 1918, que ocasionó entre 20 a 40 millones de muertes. El virus de la cepa A ocasiona extensas epidemias que se difunden rápidamente por todo el mundo cada 2 a 3 años. Como el virus sufre mutaciones periódicas se presenta con un nuevo subtipo que puede afectar hasta un 70% de la población. La cepa B tiene intervalos más largos y con una morbilidad menor. Los antígenos que diferencian los tres tipos de virus son la matriz interna y las nucleoproteínas, las cuales son relativamente estables y no accesibles a los anticuerpos. Los virus también tienen dos antígenos de superficie mayores, la hemaglutinina (HA) y la neuraminidasa (NA), que son variables y son accesible a los anticuerpos. Los tres tipos de virus pueden alterar tanto la HA como la NA gradualmente mediante una mutación. Además la influenza tipo A, pero no la B ni la C, tienen por lo menos 13 subtipos de HA y 9 subtipos de NA. Pueden emerger cepas que expresen diferentes combinaciones de antígeno de superficie. En humanos se han encontrado virus de influenza H1-5 y N1-2. Esto permite que el virus escape a la respuesta inmune del huésped. Casos endémicos ocurren continuamente en muchas comunidades. Epidemias focales asociadas a una modificación antigénica ocurren cada 4-8 años. Pandemias debidas a una mutación antigénica ocurren cada 10-20 años. Desde 1977, los subtipos H1N1 y H3N2 han circulado frecuentemente al mismo tiempo. El virus de la influenza tiene un genoma segmentado que puede resultar en altas tazas de redistribución entre los virus que coinfectan la misma célula. Se ha sugerido que las cepas pandémicas pueden originarse de la redistribución de genes entre virus de la influenza animal y humanos que infectan simultáneamente a un huésped humano. Tal redistribución podría haber ocurrido cuando las infecciones por influenza H5N1 fueron detectados en humanos, al mismo tiempo que ocurría un extenso brote de influenza H5N1 en aves de corral, en Hong Kong en 1997. La influenza produce un gran número de muertes, sobre todo en ancianos, por neumonías y colapso circulatorio, particularmente con el antecedente de enfermedades pulmonares crónicas o cardiopatías. La neumonía puede ser primaria, por invasión directa del virus al parénquima pulmonar, y secundaria debida a bacterias asociadas o ser mixta. Otras complicaciones raras son miocarditis, pericarditis, miositis, rabdomiolisis, mioglobinuria e insuficiencia
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renal aguda, y ocasionalmente, mielitis transversa, síndrome de Guillain-Barré y encefalitis. La influenza se transmite por las gotitas expelidas en forma brusca con las secreciones respiratorias del enfermo mediante la tos o el estornudo. Tiene un período de incubación de 1 a 3días y el proceso infeccioso agudo se extiende por una semana tras el desarrollo de los síntomas. La clínica se inicia con cefalea, mialgias, dolor retroocular al mover los ojos, ardor ocular, fotofobia, odinofagia, dolor en las extremidades, molestias retroesternales, gran decaimiento, escalofríos, fiebre hasta de 40º C, náuseas, vómitos y diarrea, sobre todo en niños y ancianos, además de rinitis, enrojecimiento faríngeo, disfonía, tos seca y dolorosa por traqueitis o bronquitis. La infección del tracto respiratorio superior puede complicarse con otitis media y sinusitis. El laboratorio usualmente revela leucopenia y linfocitosis relativa. En la convalecencia se observa diaforesis, taquicardia, astenia y depresión. Cuando existe una faringitis aguda importante se debe diferenciar, mediante cultivos de la secreción faríngea, de la causada por Streptococcus b-hemolítico del grupo A. La neumonía viral primaria es una de las principales manifestaciones de las pandemias de enfermedad por AH1N1 (porcina) o AH5N1 (aviar). Clínicamente se presenta como una gripe que no se resuelve, fiebre persistente, tos seca o hemoptoica, disnea, cianosis, estertores crepitantes difusos, y la Rx del tórax revela un infiltrado intersticial difuso. Puede complicarse con hipoxia severa y un SDRA. Por el contrario, la neumonía secundaria bacteriana es común en el anciano y frecuentemente severa. Los microorganismos involucrados son Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae. Aparece después de 2 a 3 días de la mejoría aparente de la gripe y se reinicia la fiebre, expectoración purulenta y signos físicos de neumonía. El diagnóstico de la influenza es básicamente clínico y epidemiológico, sin embargo, una serología tiene valor en la infección aguda cuando hay una elevación al cuádruplo o más de los títulos de anticuerpos determinados por inhibición de la hemaglutinación, fijación de complemento o ELISA. El tratamiento de la influenza consiste en reposo en cama, hidratación adecuada, analgésicos-antipiréticos (dipirona o acetaminofen). La aspirina se contraindica por la posibilidad del síndrome de Reye, particularmente en niños y jóvenes menores de 18 años. También se usan expectorantes y antitusígenos (dextrometorfano, carboximetilcisteína o codeína), y para la faringitis, colutorios antisépticos. Cuando se complica con infecciones bacterianas (neumonías o
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infecciones otorrinolaringológicas) se recomiendan los antibióticos según el cultivo y el antibiograma, o comenzar empíricamente una cobertura para los gérmenes más frecuentes. El tratamiento antiviral específico incluye los inhibidores de la neuraminidasa, efectivos en la influenza AH1N1 y B; zanamivir (inhalado) ,10 mg cada 12 horas, y oseltamivir, 75 c/12-24 horas VO por 5 a 10 días. Si el tratamiento es iniciado en las primeras 48 horas de la enfermedad y en pacientes no complicados se reducen los síntomas a 1-1,5 días. El uso de oseltamivir se asocia a náuseas, vómitos, exantema y, poco frecuentemente, a síntomas neuropsiquiátricos. El zanamivir puede exacerbar el broncoespasmo en pacientes asmáticos. Como profilaxis pueden emplearse mientras dura la epidemia o hasta 14 días después de la vacunación. En pacientes complicados se ha usado el peramivir (inhibidor de la neuraminidasa), 600 mg EV por 5 días y zanamivir por vía EV. La prevención de la influenza se basa en la vacunación, el uso profiláctico de los medicamentos antivirales y precauciones para impedir el contagio y la propagación de la enfermedad, tales como el uso de máscaras y la higiene de las manos. La vacuna contra la influenza está compuesta por virus gripales inactivados (AH1N1 y H3N2) e influenza B es adaptada anualmente a las características epidemiológicas de la enfermedad según instrucciones de la OMS y el Centro Mundial de la Gripe en Londres. Ofrece una protección de 70-90% si los virus de la vacuna y los virus que circulan en la epidemia que se desea prevenir están estrechamente relacionados. Alrededor de un 5% de los individuos desarrolla a las 24 horas fiebre de bajo grado y síntomas constitucionales leves, un 30% presenta eritema y discreta inflamación en el sitio de la inyección y rara vez se ha informado la ocurrencia de polineuropatía y síndrome de Guillain-Barré en pacientes ancianos. La vacuna se aplica generalmente en los meses de octubre y noviembre (antes de la estación de invierno) a grupos de alto riesgo, niños menores de 6 años y adultos mayores de 65 años, enfermos cardiopulmonares, diabéticos, personal de salud y embarazadas. En epidemias con ciertas características, la indicación de vacunación puede extenderse a la población general. Como la vacuna se desarrolla en huevos de gallina se debe tener precaución en personas alérgicas al huevo. La dosis es de 0.5 ml IM o SC en los adultos y niños mayores de 9 meses. La inmunidad se adquiere a los 15 días de la inyección y dura un año.
PAROTIDITIS AGUDA EPIDÉMICA Es una enfermedad viral del género paramixovirus, altamente contagiosa difundida por todo el mundo, cuyo huésped es el hombre, y se transmite por
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las gotitas expelidas en forma brusca con las secreciones respiratorias del enfermo mediante la tos o el estornudo y por fomites. El período de incubación es de 14 a 21 días y los pacientes pueden contagiar la enfermedad 6 días antes de la aparición del cuadro clínico y 9 días después de este. Aunque es una enfermedad de la infancia y la adolescencia, también se observa en los adultos, en quienes pueden ocasionar complicaciones graves. Aunque la característica más importante es la inflamación dolorosa de las glándulas parótidas, puede comprometer otras como las salivares salivales y algunas veces las gónadas, el páncreas y las meninges. El 25% de los pacientes no experimenta síntoma alguno. La enfermedad confiere inmunidad permanente, sin embargo, puede repetir en un pequeño número de pacientes cuando se pierde la inmunidad. El cuadro clínico comienza con fiebre no superior a 39ºC, malestar general, cefalea y anorexia, seguida a las 24-48 horas de la inflamación de las parótidas por unos 3 días. En un 75% de los pacientes, la inflamación comienza en un lado y pasa al otro en uno a tres días; se produce una gran hipersensibilidad de las glándulas, otalgia, dificultad para hablar, deglutir y comer. l orificio del conducto de Stenon suele estar enrojecido e inflamado. Entre las complicaciones están la orquitis en pacientes postpuberales (20%), que puede ser uni o bilateral, muy dolorosa, y dejar como secuela atrofia testicular y, rara vez, esterilidad; pancreatitis, que ocurre en 10% de los pacientes, meningoencefalitis aséptica ( del 10%) en la sangre periférica (linfocitos T CD8+ activados), leucopenia o leucocitosis, elevación de las aminotransferasas, trombocitopenia y hiperbilirrubinemia, y la serología revela un aumento de la IgM. La investigación con PCR se correlaciona bien con los resultados del cultivo. La infección en el paciente inmunosuprimido, por ejemplo, en el SIDA, ocurre cuando los linfocitos CD4+ en sangre periférica están por debajo de 100 mm3. Puede cursar con fiebre, leucopenia, hepatitis, colangitis esclerosante, neumonitis (Rx de tórax con infiltrados bilaterales intersticiales o reticulonodulares), úlcera esofágica, gastritis, colitis y coriorretinitis con hemorragias perivasculares y exudados que conducen a la amaurosis progresiva. En el SNC puede ocurrir una encefalitis con demencia progresiva o una ventriculoencefalitis caracterizada por lesión de pares craneales, nistagmo, desorientación, letargo e hidrocefalia, además de una polirradiculoneuropatía progresiva y mielitis transversa. En la fase aguda se elevan las IgM determinadas por ELISA, hemaglutinación indirecta o inmunofluorescencia. La biopsia de los órganos comprometidos revela grandes cuerpos intranucleares y de inclusión citoplasmática. El tratamiento de elección es el ganciclovir, un derivado de la guanosina, que es metabolizado a ganciclovir trifosfato, el cual inhibe la DNA polimerasa del virus. Puede producir granulocitopenia y, menos frecuentemente, insuficiencia renal. La dosis es de 5 mg/kg EV en una infusión a pasar en una hora cada 12 horas por 14 a 21 días; como terapia de mantenimiento se indica ganciclovir, 5 mg/día EV o 3 g/día VO. También puede indicarse como terapia de mantenimiento valganciclovir (una prodroga de ganciclovir), 900 mg VO cada 12 horas por 14-21 días; y de mantenimiento, 900 mg VO/día. Una alternativa de tratamiento es el foscarnet, inhibidor de la DNA polimerasa del CMV, que se usa en caso de resistencia o intolerancia al ganciclovir. Los efectos adversos son insuficiencia renal, anemia, hipocalcemia, hipomagnesemia e hipofosfatemia, y la dosis recomendada es 60 mg/kg EV cada 8 horas o 90 mg/kg EV cada 12 horas y de mantenimiento 90-120 mg/kg/día EV. Un tercer medicamento que puede ser administrado en casos seleccionados es el cidofovir, un nucleótido análogo de la citosina que tiene una buena actividad antiviral contra CMV; como efecto colateral produce una degeneración irreversible de las células del túbulo contorneado proximal,
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con la consiguiente falla renal y necesidad de diálisis; por tanto, es conveniente prevenir esta complicación, previo a la administración del cidofovir, con una buena hidratación con solución salina y el uso de probenecid, 2 g VO. Tiene la ventaja de poseer una vida media larga y por eso puede administrase 5 mg/ kg/ EV una vez a la semana por 2 semanas, y luego, una vez cada 2 semanas. La neumonitis intersticial por CMV requiere combinación de ganciclovir con globulina hiperinmune contra CMV. Las complicaciones neurológicas por CMV deben ser tratadas con combinación de ganciclovir y foscarnet. La terapia de mantenimiento se prolonga hasta que ocurra la mejoría clínica, la reconstitución inmunológica y la descontinuación de la terapia inmunosupresora en pacientes con cáncer o que hayan sido trasplantados.
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MONONUCLEOSIS INFECCIOSA José R. Cedeño Morales
Popularmente, la mononucleosis ha sido denominada “enfermedad del beso” debido a su mayor transmisibilidad por contacto bucal, nombre que podría ocasionar suspicacia y situaciones de conflicto, particularmente a personas jóvenes, en quienes es más prevalente, de manera que cualquier exposición con secreciones orofaríngeas, directa o indirectamente, puede servir de contagio. Su nombre obedece al predominio de células mononucleares en la sangre periférica, particularmente de linfocitos. Debido a que el virus Epstein Barr (VEB), un miembro de la familia Herpesviridae, es el principal responsable etiológico (90%), prácticamente se ha considerado como si fuera el único; sin embargo, también son agentes causales el citomegalovirus CMV (5-10%), virus (inmunodeficiencia humana, rubéola, hepatitis), Toxoplasma gondii y Bartonella henselae (responsable de la enfermedad por arañazo de gato). Es importante destacar que la mononucleosis infecciosa es una de las presentaciones agudas de la infección por VEB; en efecto, puede manifestarse de muchas formas y maneras, que es lo esperado por un agente proliferador de linfocitos B que desencadena una tremenda activación policlonal de anticuerpos. En la mononucleosis, entidad frecuente, su alto número de pruebas falsas positivas ha sobrestimado su real incidencia. En este sentido es importante alertar al médico para no convertirla en el saco de explicación de cualquier molestia o cuadro febril. Por eso es oportuno recordar la definición de síndrome (síntomas y signos), que aunque simplista pretende enfatizar en la importancia de no basar diagnósticos exclusivamente en exámenes de laboratorio. Crear falsas epidemias genera obvias consecuencias de incertidumbre, temor y gastos innecesarios.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS El síndrome de mononucleosis infecciosa tiene un período de incubación de 4 a 6 semanas. Se manifiesta clínicamente con fiebre, malestar general, cefalea, 1039
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debilidad (fatiga) y, frecuentemente, odinofagia, aunque puede ser asintomática u oligosintomática, particularmente en niños. Los signos mas frecuentes son amigdalitis hipertrófica exudativa, linfadenopatías dolorosas laterocervicales o generalizadas, esplenomegalia, hepatomegalia, exantema morbiliforme o papuloso (tonco y brazos), eritema nudoso y eritema multiforme. Curiosamente, algunos pacientes desarrollan un exantema maculoso con el uso de la ampicilina. La enfermedad se puede complicar con ruptura esplénica, trastornos hematológicos (anemia hemolítica Coombs positiva, trombocitopenia y anemia aplásica), enfermedades neurológicas como síndrome de Guillain-Barré, encefalitis, mielitis transversa, meningitis (el LCR puede contener linfocitos atípicos), miocarditis aguda y hepatitis aguda. La mononucleosis infecciosa se asocia a una variedad de entidades crónicas como enfermedad linfoproliferativa asociada al cromosoma X, infección crónica activa por Epstein Barr y leucoplasia bucal peluda (en pacientes con SIDA), además de al linfoma de Burkitt, linfoma (Hodgkin y no Hodgkin), cáncer nasofaríngeo y cáncer gástrico. En vista de que Streptococcus pyogenes es un agente común de faringitis, médicamente tratable, es importante descartarlo con la determinación del ASLO o el cultivo del exudado faríngeo. Recordemos que un 30% de los pacientes con mononucleosis infecciosa tiene estreptococo como portador, lo que hace necesario interpretarlo con cautela. La coloración de Gram puede diferenciar la colonización e infección por bacterias (presencia de neutrófilos polimorfonucleares). También la VSG sirve de ayuda porque se encuentra elevada en la mononucleosis y normal en faringitis estreptocócica.
DIAGNÓSTICO Las bases fundamentales son la presunción clínica y la fórmula leucocitaria. Una leucocitosis con predominio de linfocitos (igual o mayor del 50%) con un 10% de linfocitos atípicos hace el diagnóstico de mononucleosis infecciosa. Lamentablemente, un porcentaje importante de pacientes no presenta atipia linfocitaria. La proliferacion linfocítica B en esta enfermedad genera una gran producción de anticuerpos no exclusivamente contra antígenos humanos, sino que algunos de ellos reaccionan contra otras especies como glóbulos rojos de carnero o de caballo, característica que originó la prueba de laboratorio conocida como “anticuerpos heterófilos”. Esta prueba, generalmente se hace positiva entre una a dos semanas de la infección, pero puede tardar hasta 6 semanas. Permite
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clasificar al síndrome de mononucleosis infecciosa en dos tipos, heterófilos positivos y heterófilos negativos. El primero se considera casi patognomónico de infección por el virus Epstein Barr, mientras que el segundo comprende otras causas (citomegalovirus) e, inclusive, la misma infección por Epstein Barr. La respuesta de anticuerpos no específicos incluye otros como el factor reumatoide, AAN, La determinación de anticuerpos heterófilos ha sido por mucho tiempo uno de los exámenes obligados en el diagnóstico de mononucleosis (alta especificad, menor costo y rapidez del procesamiento); en efecto, las pruebas comercialmente conocidas como monolatex (Biokit), monospot (Meridian) y monolex (Trinity) fueron muy populares; lamentablemente, hoy día no se procesan en muchos laboratorios. La creencia de que técnicas más nuevas son equivalentemente mejores y la presión del mercadeo, han sido determinantes a favor de las pruebas específicas actuales, a pesar de que estudios comparativos han demostrado que la medición de anticuerpos heterófilos, tiene no solo mayor especificidad, sino mejores valores predictivos, excepto en niños menores de 2 años, en quienes frecuentemente es negativo. Cuando las pruebas de anticuerpos heterófilos son negativas y se sospecha aun de mononucleosis infecciosa por virus Epstein Barr, se procede a la determinación de anticuerpos anticápsida viral (ACV) y antiantígeno nuclear de Epstein Barr (ANEB). En infección aguda, el primero se hace reactivo, mientras que en el periodo de convalecencia e infección pasada, el anti-ANEB resulta positivo. La IgM anticápsida viral permanece positiva por 3 meses, pero la IgG anticápsida se mantiene elevada de por vida. La serorreactividad anticápsida puede resultar falsa positiva con otros virus como el tipo herpes, CMV e, inclusive, Toxoplama. También hay disponible otra prueba denominada antiantígeno temprano de Epstein Barr; pero realmente no es necesaria para el diagnóstico de la enfermedad. Al igual que los anticuerpos heterófilos, los antiEpstein Barr pueden ser negativos en niños menores de 2 años. Aunque la biopsia de ganglios linfáticos puede mostrar un patrón histológico sugestivo de infección por virus Epstein Barr, no se utiliza como parte de los estudios confirmatorios. Sin embargo podría usarse cuando hay linfadenopatías sospechosas de malignidad. Si se ha descartado definitivamente la infección por Epstein Barr habrá que investigar cada uno de los otros agentes causales antes mencionados, sobre todo aquellos que requieren tratamiento médico y observación cuidadosa como el virus de la inmunodeficiencia humana, y más aun, porque las pruebas serológicas habituales pueden ser negativas durante el transcurso de la
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infección retroviral aguda, circunstancia que obliga a hacerciertos exámenes como el antígeno P24 o el contaje viral plasmático, este último muy sensible, ya que generalmente reporta cuentas virales sumamente altas. Asimismo es importante insistir en ello desde el punto de vista etiológico y particularmente en mujeres embarazadas debido al riesgo de consecuencias graves en el feto, especialmente la toxoplasmosis, rubéola y citomegalovirus, así como también en pacientes inmunosuprimidos, quienes ameritan tratamiento específico para T. gondii o CMV.
TRATAMIENTO Lo fundamental en el manejo del síndrome de mononucleosis infecciosa son las medidas generales como reposo y analgésicos según la necesidad. No se justifica reposo absoluto basado exclusivamente en una prueba serológica positiva, así que tal indicación obedece solo a síntomas y signos bien definidos como fatiga incapacitante, esplenomegalia, hipertrofia amigdalar severa u otras complicaciones. Tampoco hay que indicar tratamiento farmacológico en pacientes con linfadenopatías y moderados síntomas constitucionales, muy comunes en la práctica diaria. Esos pacientes son a menudo objeto de tratamientos innecesarios presionados por el enfermo, la familia y el “amable” consentimiento del médico. Aunque aciclovir y ganciclovir reducen la carga viral por VEB, no se ha demostrado su efectividad desde el punto de vista clínico. La prednisona, 40-60 mg VO por dos a tres días, con reducción gradual en una o dos semanas, se usa en agrandamiento exagerado de amígdalas y obstrucción inminente de las vías respiratorias, así como también en otras manifestaciones de esta infección como anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia grave, miocarditis y compromiso del SNC (meningitis y encefalitis), además del tratamiento particular que requieren otras complicaciones agudas y crónicas como hepatitis fulminante, linfohistiocitosis hemofagocítica, leucemia, linfoma, cáncer (nasofaríngeo, gástrico).
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PARASITOSIS INTESTINAL Ana Piña Bueno Olga Vivas
INTRODUCCIÓN La parasitosis intestinal se refiere a la presencia de parásitos en el tracto gastrointestinal, especialmente en el intestino, bien como comensales (infestación), como invasores (infección) o como ambos a la vez. Son producidos por protozoarios (unicelulares) o metazoarios (pluricelulares). Los protozoarios se agrupan como flagelados (Giardia lamblia y Dientamoeba fragilis), ameboides (Entamoeba histolytica), ciliados (Balantidium coli), formadores de esporas (Cryptosporidium parvum, Cyclospora cayetanensis, Septata intestinalis, Enterocytozoon bieneusi) y otros (Blastocystis hominis). Los metazoarios, denominados helmintos, se clasifican en platelmintos (gusanos planos) y nematelmintos (gusanos cilíndricos). Los platelmintos intestinales son parásitos acintados (céstodos) hermafroditas y están divididos en segmentos (o proglótides); los más comunes son Taenia solium, Taenia saginata e Hymenolepis nana. Los nematelmintos (nematodos) están cubiertos por una cutícula gruesa y poseen órganos sexuales diferenciados (dioicos). Los representantes de este grupo son Ascaris lumbricoides, Enterobius vermicularis, Trichuris trichiura, Necator americanus y Strongyloides stercoralis. La mayoría de estas parasitosis son cosmopolitas y se distribuyen con más frecuencia en las zonas tropicales, fundamentalmente en las poblaciones rurales, en donde las condiciones socioeconómicas son deficientes e inversamente proporcionales a la educación sanitaria de los países. La vía de contagio, en la mayoría de los casos, es la fecal-oral y afecta notablemente las edades preescolar y escolar por razones de hábitos higiénicos (falta de lavado de manos, geofagia y juegos en suelos contaminados). Sin embargo, oxiuriasis y giardiasis también son muy frecuentes en zonas templadas.
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PARASITOSIS INTESTINAL
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Muchas veces, el parásito es bien tolerado por el organismo, sobre todo en el adulto, pero con frecuencia causa trastornos digestivos como cólicos abdominales, flatulencia, meteorismo, diarrea y síntomas generales (astenia, anorexia, cefalea, pérdida de peso, retardo psíquico y físico, irritabilidad e insomnio). Los pacientes con hipogammaglobulinemia o SIDA desarrollan formas graves y refractarias de infección por Giardia lamblia, Cryptosporidium y helmintos. Es conocida la aparición de síntomas y signos respiratorios como tos, disnea, dolor retroesternal, sibilantes, crepitantes y consolidación pulmonar acompañados de fiebre, además de urticaria y eosinofilia; eso constituye el denominado síndrome de Löeffler, ocasionado por el ciclo pulmonar de los nemátodos Ascaris lumbricoides, Necator americanus y Strongiloides stercoralis.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico de las parasitosis intestinales se logra generalmente con la demostración del huevo, quiste o parásito adulto en el examen de heces (recordemos que la infestación con machos no se demuestra en las heces). A veces es necesario tomar al menos tres muestras y emplear procedimientos especiales para el diagnóstico como concentración de heces (Kato), aspiración del contenido duodenal o biopsia de la mucosa intestinal para detectar Giardia, Strongyloides o Cryptosporidium, así como también la aplicación del método de Graham, que consiste en tomar muestras de la región perianal con una cinta transparente adhesiva (en la mañana, antes de que el paciente defeque) y depositarla en el portaobjetos, método este útil para demostrar huevos de oxiuros y tenias. Exámenes como recuento blanco pueden revelar leucocitosis y eosinofilia. La mayor eosinofilia ocurre cuando las larvas de nemátodos (ascaris y otros) atraviesan los alvéolos pulmonares para migrar a través de las vías respiratorias al tubo digestivo.
TRATAMIENTO Es importante resaltar que para la prevención de las helmintiasis es necesario insistir en las medidas higiénicas (lavado de manos, enjuague de los alimentos crudos, uso de calzado y adecuada eliminación de excretas). El tratamiento
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farmacológico debe incluir los medicamentos menos tóxicos, de más fácil manejo y mayor espectro, y se deben repetir según el grado de infestación y la respuesta del paciente. Veamos a continuación los medicamentos utilizados y afecciones más frecuentes.
MEDICAMENTOS CONTRA PROTOZOARIOS Nitroimidazoles. Tienen un efecto trofozoitocida relacionado con la reducción del grupo nitro y formación de radicales libres (OH), los cuales alteran macromoléculas, en especial el ADN. Son altamente efectivos contra giardiasis y amibiasis (intestinal y extraintestinal). Todos los nitroimidazoles son capaces de ocasionar, en mayor o menor grado, hiporexia, náuseas, vómitos y sabor metálico, además del efecto disulfiram con la ingesta de alcohol. En este grupo se incluye metronidazol (2-metil-5-nitroimidazol), el más antiguo y utilizado de todos, tinidazol (1-sulfonic-2-metil-5-nitroimidazol) y secnidazol (1-propanol-2-metil5-nitroimidazol), todos ellos equivalentemente activos contra estos protozoarios y con una vida media más larga, por lo que se pueden indicar en una sola toma diaria. Furazolidona. Es un nitrofurano que interviene en la síntesis de la pared del parásito. Produce reacciones de hipersensibilidad, náuseas, vómitos y efecto disulfirán. Es útil en el tratamiento de la giardiasis. Paromomicina. Aminoglucósido relacionado con la neomicina y kanamicina, es pobremente absorbido por el tracto gastrointestinal, en donde alcanza altas concentraciones. Es efectiva en la amibiasis intestinal aguda y crónica (quística), no en la extraintestinal y actúa por inhibición de la síntesis de proteína al unirse a los ribosomas. Emetina y dehidrometina. Son derivados de la ipecuacana que inhiben la síntesis proteica y el ADN de los trofozoitos de la ameba histolítica en el ámbito tisular (intestinal y extraintestinal); no es activa contra trofozoitos en la luz intestinal ni las formas quísticas. Ha sido reemplazada por los imidazoles debido a la necesidad de uso parenteral y a sus efectos tóxicos, especialmente cardiovasculares (hipotensión arterial, dolor precordial, aplanamiento de onda T, alargamiento del QT, arritmias y miocarditis fatal) y otros (neuropatía periférica, náuseas, vómitos y diarrea). Nitazoxanida. Es un derivado de la sialicilamida (hidroxi-bencil-amida) que interfiere con la enzima piruvato ferrodoxina oxidorreductasa (PFOR),
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dependiente de la reacción de transferencia de electrones, la cual es esencial en el metabolismo energético de protozoarios anaeróbicos. Así, inhibe el crecimiento de trofozoitos de Giardia lamblia y E. histolytica, además de esporozoitos y ooquistes de Cryptosporidium parvum. Es capaz de inhibir la polimerización de tubulina de los helmintos, por lo cual es un antiparasitario de amplio espectro. El medicamento es bien tolerado pero no debe ser administrado durante el embarazo o la lactancia. Hidroxiquinolinas halogenadas. Son derivados quinolínicos que no se absorben en el intestino, en donde logran niveles elevados. Actúa sobre la forma quística de la amiba, supuestamente mediante quelación de iones ferrosos necesario para el parásito. El prototipo es la diyodo-hidroxiquinolina. Dicloroacetamidas. Amebicidas luminales quísticos, entre los que se encuentran furoato de diloxanida, teclozan y otros. Probablemente, su acción se deba a la interferencia con fosfolípidos en la pared de los quistes. Se han descrito pocos efectos colaterales, principalmente digestivos, deben tomarse con las comidas y no se recomiendan en niños ni embarazadas.
GIARDIASIS Es producida por Giardia lamblia, protozoario que en el estado de trofozoito es de aspecto piriforme, mide alrededor de 14 μ, y en su forma quística, 10 μ. Se localiza fundamentalmente en el duodeno y el yeyuno superior. Es expulsado por las heces pero es la forma quística la que sobrevive por varios días. El parásito se reproduce asexualmente, por división binaria; los trofozoitos hijos se quedan adosados al intestino o son expulsados al exterior; el enquistamiento se produce cuando las heces se deshidratan en su tránsito al exterior. Es frecuente observar diarrea con moco de curso agudo o crónico y dolor en el epigastrio. En casos severos puede producir un síndrome de malabsorción, posiblemente por acción de los trofozoitos en la pared intestinal, en donde actúa como barrera para la absorción de grasas y nutrientes (esteatorrea). A veces es difícil observar los quistes en las heces, por lo que se recurre al estudio del contenido duodenal. El tratamiento consiste en cualquiera de las siguientes alternativas: 1. Metronidazol: 250 a 500 mg VO TID por 5 días 2. Tinidazol o secnidazol: 2 g VO dosis única 3. Nitazoxanida: 500 mg VO BID por 3 días
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4. Paromomicina: 25-35 mg/kg/día VO dividida en tres dosis durante 5-10 días. Se puede usar en mujeres embarazadas 5. En casos refractarios se puede usar teclozan 0.5 g VO cada 8 horas por 3 dosis, o metronidazol, 750 mg VO TID, más quinacrina (alcaloide derivado de la quinina y acridina); 100 mg VO TID durante 3 semanas o furazolidona, 100 mg QID durante 7 días.
AMIBIASIS INTESTINAL Es una infección del intestino grueso producida por Entamoeba histolytica. La enfermedad se transmite generalmente por los portadores asintomáticos que propagan los quistes directamente de persona a persona por los malos hábitos higiénicos, especialmente por manipulación de alimentos; sin embargo, la propagación también ocurre mediante el agua, los alimentos y las moscas, a veces en forma de epidemia. Los quistes maduros tetranucleados, al ser ingeridos llegan a la válvula ileocecal, en donde se desenquistan y emerge una amiba metaquística tetranucleada, la cual, rápidamente se multiplica y da origen a 8 amibas pequeñas que constituyen la forma minuta, comensal y no patógena del parásito. Esta puede tener dos destinos: la formación de prequistes y, luego, de quistes, que son expulsados por las heces al medio ambiente, o bien la invasión de la pared intestinal, en donde se convierten en la forma magna, patógena que produce las lesiones características de la disentería amibiana aguda. La forma magna no se convierte en forma minuta ni se enquista, y al ser expulsada por las heces degenera y muere. La enfermedad puede presentarse bajo la forma de portadores sanos (albergan en el intestino la amiba minuta o sus quistes), cuadros diarreicos crónicos o disentería fulminante. En la mucosa del colon, la amiba produce una lesión pequeña y por debajo de ella (submucosa y muscular) una necrosis más extensa, constituyendo la típica lesión en “botón de camisa” o “matraz”. Estas úlceras alternan con mucosa normal. Los sitios más comprometidos, en orden de frecuencia, son ciego, colon ascendente, recto, sigmoides, apéndice e íleon terminal. En el ciego y sigmoides, la infección crónica puede conducir a la formación de grandes masas con tejido de granulación, o “amebomas”. Se pueden observar cuadros clínicos variados: 1. Forma asintomática. Es la más frecuente e importante desde el punto de vista epidemiológico, ya que los portadores sanos perpetúan la enfermedad en la población a través de los quistes. La forma minuta vive en el intestino grueso como comensal
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y se alimenta de bacterias y detritus hasta que en un momento determinado adquiere virulencia, muta a la forma patógena y puede invadir la mucosa del colon. 2. Disentería amibiana. Es la forma menos frecuente de la amibiasis intestinal y se caracteriza por el cuadro clásico de colitis amibiana disentérica. Comienza súbitamente con escalofríos, febrícula, malestar general, cólicos abdominales, flatulencia, deposiciones mucosanguinolentas, pujo y tenesmo rectal. El examen físico revela dolor en las fosas ilíacas y una “cuerda” cólica dolorosa. 3. Amibiasis intestinal crónica: Se caracteriza por cuadros de diarrea crónica, pastosa o líquida, a veces con moco y sangre, que alterna con períodos de relativa normalidad o constipación, y concomitantemente, dolores abdominales vagos y difusos, meteorismo, intolerancia alimentaria y anorexia. El diagnóstico de la amibiasis intestinal se logra con la demostración de los trofozoitos o quistes en las heces y material histológico obtenido por rectosigmoidoscopia. Se usa la observación directa del material con las coloraciones de lugol o hematoxilina eosina férrica o los métodos de concentración. Las pruebas inmunológicas y la hemaglutinación indirecta cuantitativa son útiles en la amibiasis extraintestinal. El tratamiento consiste en medidas generales como hidratación con solución salina y complemento de potasio, analgésicos y dieta rica en proteínas blandas y de poco residuo. El tratamiento farmacológico de la amibiasis depende de la forma clínica. 1. Portador asintomático. Individuo que elimina quistes de E. hystolitica en sus heces pero no presenta síntomas. Debe recibir paromomicina, 25-35 mg/ kg/día, VO, dividida en tres dosis al día durante 7 días, o diyodohidroxiquinoleína, 650 mg VO tres veces al día durante 20 días. Como alternativa se puede usar furoato de diloxanida, 500 mg VO TID durante 10 días. 2. Colitis amibiana. Paciente con diarrea y/o disentería. El tratamiento se hace a base de metronidazol, 500-750 mg VO TID durante 7-10 días, o tinidazol o secnidazol, 2 g VO en una dosis diaria durante 3 días. La nitazoxanida, 500 mg VO BID durante 3 días también es efectiva. Si por alguna razón fuera necesaria la emetina, la dosis es de 1 mg/kg IM por 5 a 7 días, o dehidroemetina a 1.5 mg/kg por igual tiempo. Una vez cumplidos cualesquiera de estos medicamentos debe seguirse con una agente quisticida, bien paromomicina
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o diyodohidroxiquinoleína, en las dosis mencionadas para el portador asintomático.
MEDICAMENTOS CONTRA HELMINTOS Benzimidazoles. Son un grupo de fármacos químicamente relacionados que comparten similar mecanismo de acción: inhiben la polimerización microtubular, reducen la captación de glucosa (llevan a la depleción endógena de los depósitos de glucógeno) y desacoplan la fosforilación oxidativa. Además, tiene un efecto ovicida para los huevos de nemátodos (ascaris y tricocéfalos). 1. Tiabendazol. Es el primero de los benzimidazoles y solo se absorbe del 5 al 10% en el tubo digestivo. Los efectos colaterales son mareos, tinnitus, alucinaciones, eritema multiforme, parestesias, cefalea, ictericia colestásica y aumento de las enzimas hepáticas. Es uno de los antiparasitarios de elección para Strongyloides, aunque por sus efectos tóxicos ha sido desplazado por la ivermectina y otros benzimidazoles. 2. Mebendazol. Sus efectos colaterales son dolor abdominal, diarrea, cefalea y mareo; por ser teratogénico en ratas no se recomienda en mujeres embarazadas. Tiene una efectividad de alrededor del 95% contra oxiuros, tricocéfalos y tenias, razón por la cual es útil en caso de poliparasitosis. 3. Albendazol. Disminuye la producción de ATP, lo cual causa depleción energética, inmovilización y muerte. Sus efectos colaterales son semejantes al mebendazol y puede producir hepatitis. Es útil contra ascaris, oxiuro, Strongyloides y tenias, por lo que también se emplea en casos de poliparasitosis. Se indica en una sola dosis diaria. 4. Flubendazol. Derivado fluorado del mebendazol (fluoromebendazol) que también se emplea en dosis única. Produce pocas reacciones colaterales, mayormente digestivas. Piperazina. Amina cíclica secundaria que induce parálisis en el parasito por su efecto anticolinérgico, lo cual permite su expulsión. Los efectos secundarios son vértigo, urticaria, trastornos gastrointestinales, diarrea y debilidad muscular hasta la paresia. Se puede usar en el embarazo y es de elección contra la infestación masiva por áscaris. Pamoato de pirantel. Es un derivado pirimidínico que actúa como un agonista colinérgico directo por inhibición de la colinesterasa y produce
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despolarización y contractura en la musculatura del parásito. Por tener un mecanismo de acción antagónica a la piperazina, estos no se deben mezclar. Los efectos colaterales son molestias abdominales, náuseas y mareos. Se puede usar en el embarazo y es útil contra el oxiuro pero no contra tricocéfalos. Hidroxinaftoato de befenio. Es un derivado del amonio cuaternario que tiene un mecanismo de acción semejante a la acetilcolina, lo que produce una parálisis muscular en el parásito. Los efectos colaterales son náuseas y vómitos. Es útil contra el necátor. Pamoato de pirvinio. Colorante del grupo de las cianinas que inhibe la captación de glucosa por el parásito. Colorea las heces de rojo y produce náuseas, vómitos, diarreas y reacciones cutáneas de fotosensibilidad. Usualmente es indicado para oxiurasis. Praziquantel. Es un derivado heterocíclico pirazino-isoquinolino de amplio espectro antihelmíntico para céstodos y tremátodos. Aumenta la permeabilidad de la membrana del parásito, resulta en pérdida del calcio intracelular y, como consecuencia, parálisis espástica de la musculatura. Se absorbe rápidamente por el tubo digestivo; atraviesa la barrera hematoencefálica y alcanza excelentes concentraciones en el LCR y el tejido cerebral, además de tener buenas concentraciones en el hígado, bilis y músculo estriado. Como efectos colaterales puede producir mareo, letargo, fiebre, prurito, urticaria, dolor abdominal y diarrea. Es útil contra la teniasis y la himenolepiasis. No se puede usar en el embarazo. Niclosamida. Es una dicloro-nitrosalicilamida que produce necrosis de la cabeza (escólex) y de los segmentos adyacentes. Los efectos colaterales más notables son fiebre, malestar general, dolor abdominal, prurito y mareo. Es efectivo contra las tenias T. saginata, T. solium, Difilobotrium latum e Hymenolepis nana. Las tabletas se mastican y tragan con poca agua en una sola toma. Dada la efectividad del praziquantel, ha sido reemplazada por este. Levamisol. Es un derivado sintético del imidazotiazol con acción inmunomoduladora y antihelmíntica; provoca la contracción de los nemátodos seguida de una parálisis permanente por bloqueo neuromuscular. Los efectos colaterales más frecuentes son náuseas, vómitos, cefalea, mareos, insomnio y confusión, además de agranulocitosis reversible y eritema cutáneo. Es efectivo contra los áscaris.
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Ivermectina. Derivado de la vermectina que produce una parálisis tónica del parásito al inhibir la transmisión neuromuscular mediante liberación de ácido gamma-amino-butírico, probablemente como consecuencia del aumento de la permeabilidad al ion cloro. Sus efectos colaterales son letargia, ataxia, temblor, midriasis e hipotensión arterial. Es útil contra ascaridiasis, tricocefalosis, oxiuriasis y estrongiloidiasis.
ASCARIDIASIS Es producida por Ascaris lumbricoides, el nemátodo más grande y común que parasita al hombre. Habita en el intestino delgado y mide alrededor de 20 a 40 cm. Los huevos fecundados, al encontrar un suelo en condiciones favorables, aproximadamente al cabo de 3 semanas se hacen infestantes. Al ingerirse el huevo, este se rompe en el duodeno, libera una larva que atraviesa la pared del intestino, llega al hígado por la vena porta y luego a los pulmones; de allí asciende por los bronquios y entra de nuevo al tubo digestivo para hacerse adulto. La ascaridiasis presenta una fase pulmonar y otra intestinal. Fase pulmonar. La larva, en su paso por los pulmones, produce una reacción inflamatoria denominada “neumonía eosinofílica” o síndrome de Löffler. Fase intestinal. Puede producir síntomas de la esfera digestiva. Cuando es masiva ocasiona expulsiones del parásito por la boca y fosas nasales y, a veces, ictericia obstructiva, pancreatitis y abscesos hepáticos por invasión de los conductos biliares. En el niño, en ocasiones, causa obstrucción intestinal, perforación y volvulus. El tratamiento de la ascaridiasis puede ser con cualquiera de los siguientes medicamentos: 1. Albendazol. Es la droga de elección, 400 mg VO diarios en una sola toma 2. Mebendazol: 100 mg BID VO durante 3 días o 500 mg VO en una sola toma. Se puede repetir a los 15 días 3. Piperazina: 3,5-4,5 g VO en una sola dosis. Se puede repetir a los 15 días si es necesario 4. Pamoato de pirantel: 10 mg/kg en una sola toma, dosis máxima 1 g y repetirlo a las dos semanas. Se puede indicar durante el embarazo 5. Levamisol: 150 mg VO STAT en adultos 6. Ivermectina: 150-200 mcg/kg en una sola dosis 7. Nitazoxanida: 500 mg VO BID durante 3 días.
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OXIURIASIS Es producida por Enterobius vermicularis, que habita en el intestino grueso del hombre, especialmente en el ciego. La hembra tiene un tamaño promedio de 10 mm y el macho 3 mm. En horas de la noche, la hembra emigra a las márgenes del ano, en donde lleva a cabo la oviposición. Los huevos ya embrionados se hacen infestantes en pocas horas, de ahí que sea frecuente la autoinfestación por migración de la larva hacia el colon o al llevarse las manos a la boca después de manipularse las áreas perianales. Se transmite directamente de persona a persona, a diferencia de otros nemátodos (Ascaris, Necator y Ancylostoma) que requieren una fase de desarrollo en el medio ambiente, de manera que es frecuente la infestación de la familia por aspiración y deglución de los huevos depositados en ropas de cama. Al llegar los huevos al duodeno, se rompen y emergen las larvas que luego se ubican en el colon, en donde se hacen adultos. No hay una fase de migración tisular. El síntoma principal es el prurito, el tenesmo rectal a predominio nocturno y una lesión eczematosa perianal, además de trastornos sistémicos. En las mujeres puede ocurrir una vulvovaginitis. El tratamiento puede ser a base de mebendazol o pamoato de pirantel, a igual dosis que en la ascaridiasis. El albendazol se usa a la dosis de 400 mg VO diarios en una sola toma y repetir en 2 semanas y el pamoato de pirvinio a la dosis de 5 mg Kg VO diarios por 3 días. Es importante la investigación y el tratamiento de los miembros de la familia más cercanos e insistir en el aseo personal, el corte de uñas y la limpieza subungueal.
TRICOCEFALOSIS Es producida por Trichuris trichiura, parásito con forma de látigo. Habita en el intestino grueso, especialmente en el ciego, y mide de 3 a 5 cm. Los huevos fecundados tardan alrededor de 3 semanas para hacerse infestantes, y al ser ingeridos se rompen en el intestino delgado y las larvas emigran al colon. No hay una fase de migración tisular. Cursa con trastornos digestivos como diarrea crónica, cuadros disenteriformes, tenesmo y prolapso rectal (especialmente en niños). Se pueden perder 0.005 ml de sangre por parásito, lo cual lleva a una anemia microcítica hipocrómica. El tratamiento consiste en albendazol: 400 mg OD por 3 días; o ivermectina: 200 mcg/kg/día VO durante 3 días. Como alternativas puede usarse mebendazol y pamoato de pirantel, igual que en la ascaridiasis. Se recomienda además una dieta hiperproteica y sulfato ferroso.
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NECATORIASIS (UNCINARIASIS) Es producida por Necator americanus (uncinaria tropical del hemisferio occidental) y el Ancylostoma duodenale. Tiene una longitud de 7 a 13 mm y habita en el intestino delgado, en donde son fecundados sus huevos, que al ser expulsados en las heces y encontrar un medio ambiente adecuado dan origen a una larva rabditoide de vida libre. Estas crecen y se transforman en larvas filariformes infestantes, viables en la tierra por varias semanas. La larva penetra por la piel, generalmente de los pies, y por vía sanguínea llega al pulmón, atraviesa la membrana alveolo capilar, pasa al árbol respiratorio, de allí es deglutida y se localiza en su hábitat natural: el intestino delgado. En su paso por el pulmón puede producir una neumonía eosinofílica parecida a la infestación por áscaris. Las manifestaciones cutáneas se producen en el sitio de penetración de la larva; estas se caracterizan por una reacción inflamatoria pruriginosa, frecuentemente en los pliegues interdigitales. Las manifestaciones intestinales ocurren cuando los parásitos adultos se fijan en la mucosa del duodeno, allí producen una alteración mecánica de la mucosa y succión importante de sangre; cada parásito extrae de 0.05 a 0.5 ml de sangre al día, lo cual explica la anemia microcítica hipocrómica por deficiencia de hierro que ocurre en estos pacientes. Son frecuentes molestias abdominales como diarrea, cólicos y, a veces, melena. Puede producirse un síndrome de malabsorción intestinal. El diagnóstico se hace por el hallazgo con el microscopio de los huevos en las heces del enfermo. El tratamiento debe repetirse las veces que sea necesario hasta erradicar al parásito. Las lesiones cutáneas pueden tratarse con crema de tiabendazol al 10%, y la anemia ferropriva con sulfato ferroso. Los medicamentos consisten en la siguiente selección: 1. Albendazol: 400 mg VO diarios en dosis única por dos días 2. Mebendazol: 500 mg VO diarios, en dosis única por 3 días 3. Pamoato de pirantel: 10 mg/kg/día VO durante 2 días.
ESTRONGILOIDIASIS Es producida por Strongyloides stercoralis, que se localiza en el intestino delgado y mide alrededor de 2 mm, presenta dimorfismo sexual y su reproducción se lleva a cabo probablemente por partenogénesis. Es un parásito facultativo, es decir, puede hacer una vida libre (en el suelo) o parasitaria (en el huésped).
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Es frecuente la invasión en pacientes inmunosuprimidos o con enfermedades malignas. Esta helmintiasis presenta un ciclo vital con distintas posibilidades: - Ciclo directo. La larva, que se encuentra en el suelo, se modifica para poder penetrar a través de la piel al sistema circulatorio y así llega al corazón derecho y a la circulación pulmonar, asciende por las vías respiratorias hasta ser deglutida y dirigirse a la mucosa del intestino delgado. Allí se transforma en hembra infectante, produce nuevos huevos que eclosionan y se dirigen a la luz intestinal, desde donde son eliminados al exterior. - Ciclo indirecto. Incluye una o varias generaciones de larvas en vida libre, sin afectación humana, hasta que se produce la modificación que hace a la larva infectante para el hombre. - Ciclo de autoinfección. La modificación larvaria se produce en la luz intestinal en lugar del exterior y posteriormente penetra en el sistema circulatorio para hacer un recorrido similar al del ciclo directo. Es lo que se denomina síndrome de hiperinfección por S. stercoralis y explica que pueda existir una parasitosis persistente sin necesidad de reinfecciones externas, así como la afectación de otros órganos. Las manifestaciones clínicas consisten en urticaria y alteraciones pulmonares parecidas a las de la necatoriasis. Produce trastornos sistémicos (pérdida de peso, malestar general) y digestivos superiores como dolor epigástrico, melena y esteatorrea (enteropatía perdedora de proteínas) y un cuadro que simula la colitis ulcerosa. Strongyloides es el parasito intestinal más difícil de tratar y debido al riesgo del síndrome de hiperinfección, que ocasiona alta mortalidad, debe asegurarse su erradicación aun en casos asintomáticos, sobre todo en pacientes inmunosuprimidos o que reciben esteroides e inmunosupresores. En el embarazo, la terapia debe diferirse hasta después del primer trimestre. Los medicamentos utilizados son los siguientes: 1. Ivermectina. Droga de elección a la dosis de 150 a 200 μg/Kg/día VO en una sola toma durante dos días. Puede repetirse a los 3 meses 2. Tiabendazol: 50 mg/Kg (máximo 3 g) VO repartidos en dos dosis diarias por 2 días 3. Albendazol: 400 mg VO BID durante 7 días 4. Mebendazol: 100 mg VO BID durante 3 días 5. Tribendimidina. Un antiparasitario de amplio espectro, desarrollado en China, que parece ser muy efectiva.
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TENIASIS Las más frecuentes en nuestro medio son T. solium y T. saginata. Son céstodos hermafroditas compuestos de segmentos o proglótides. Su hábitat es el intestino delgado, en donde se fijan por medio de sus ventosas y ganchos. El huésped definitivo es el hombre y los intermediarios son los cerdos (Taenia solium) y el ganado vacuno (Taenia saginata). La infestación se produce por la ingestión de carnes crudas o mal cocidas que posean cisticercos. Los quistes maduran y se trasforman en gusanos adultos segmentados en el intestino delgado. Los segmentos distales o proglótides, llenos de huevos, son eliminados en las heces, que contaminan los suelos y pastos donde se infecta el ganado vacuno y porcino. T. solium mide hasta 5 m y T. saginata hasta 10 m. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son vómitos, diarreas nocturnas, expulsión espontánea de proglótides por el ano, dolores abdominales (mayormente en las mañanas), aumento del apetito (popularmente, dícese que tienen solitaria a los que siempre están hambrientos), bulimia, adelgazamiento, nerviosismo e insomnio; la complicación más seria es la apendicitis y el tratamiento consiste en las siguientes alternativas: 1. Praziquantel. Es la droga de elección, 10-20 mg/kg/día VO en una sola dosis 2. Niclosamida: 2 g VO o masticadas, en una sola toma.
HYMENOLEPIS NANA H. nana, o tenia enana, es un parásito de pequeño tamaño que se localiza en la luz intestinal del íleon terminal y representa la infección más frecuente por céstodos. Las fases larval y adulta se efectúan en el mismo huésped sin que exista un ciclo biológico complicado o un huésped intermediario. Es más frecuente en niños que en adultos y se diagnostica ocasionalmente por la presencia de huevos característicos en las heces. La infestación se transmite por lo general de mano (contaminada de materia fecal) a boca, más que por la ingesta de alimentos o aguas. Puede haber muchos parásitos en la persona afectada, ya que la autoinfección es común. Generalmente es asintomática, aunque puede ocasionar vómitos y diarrea. El tratamiento es igual a las otras teniasis, pero en caso de usarse niclosamida debe durar 5 días consecutivos. Recientemente, la nitazoxanida ha sido agregada como nueva opción terapéutica.
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CISTICERCOSIS-NEUROCISTICERCOSIS La cisticercosis es la infección de tejidos por Cysticercus cellulosae, el estado larvario de Taenia solium, céstodo que tiene al porcino como huésped interviniente. Este parásito produce dos enfermedades diferentes, la teniasis (infestación intestinal) y la cisticercosis. La tenia adulta, en el intestino, consta de una cabeza (escólex) y el cuerpo dividido en segmentos (proglótides). Cada proglótide maduro contiene unos 50.000 huevos, los cuales son liberados periódicamente por las heces y sobreviven en el ambiente por muchos meses. La cisticercosis se adquiere cuando un huésped ingiere los huevos, bien de otra persona (heteroinfección) o provenientes de sí mismo (autoinfección); esta puede ser de dos tipos: autoinfección externa (contaminación con sus propias heces) o autoinfección interna (cuando un paciente portador, mediante el vómito, regurgita al duodeno los proglótides grávidos). Una vez que el embrión es liberado en el intestino, penetra su pared y es llevado por vía hematógena a cualquier órgano de la economía, donde se implanta (SNC, tejido celular subcutáneo, músculos, globo ocular, miocardio, hígado y cavidad peritoneal). En 2 a 3 meses después se convierte en cisticerco, quiste ovoide de color blanquecino que contiene el escólex. El humano, al consumir carne de cerdo infectada con cisticerco e inadecuadamente cocinada, adquiere la teniasis intestinal debido a la evaginación del escólex y desarrollo del parásito maduro. El cerdo no produce cisticercosis humana directamente, solo sirve como intermediario y el hombre actúa como huésped accidental. Pero, a su vez, el humano es intermediario para la cisticercosis porcina. El agua y alimentos contaminados con heces de personas con teniasis son fuentes de contagio de la cisticercosis. La mayoría de los casos de neurocisticercosis pasa desapercibida clínicamente, se diagnostica más como hallazgos post mortem o en estudios fortuitos de imágenes. La presentación clínica depende de la localización del órgano comprometido, del estado evolutivo de los quistes (viable y no viable) y de la cantidad de ellos. La forma más común es la neurocisticercosis, que se divide en dos tipos, parenquimatosa y extraparenquimatosa. La primera es de localización cerebral o médula espinal, en donde el cisticerco es capaz de frenar la respuesta defensiva del tejido; en efecto, se liberan prostaglandinas y otras sustancias que inhiben la activación del sistema de complemento y la producción de citoquinas; como consecuencia, hay escasa reacción inflamatoria sobre el cisticerco viable. La cisticercosis extraparenquimatosa se desarrolla en
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el líquido cefalorraquídeo, cisternas, espacio subaracnoideo o dentro del ojo. La cisticercosis ocular es dividida en intraocular (vítreo, subretina o cámara anterior) y extraocular (órbita y subconjuntiva). La neurocisticercosis origina frecuentemente convulsiones, signos neurológicos focales e hipertensión endocraneana. Menos comunes son meningoencefalitis, trastornos psiquiátricos, apoplejía, radiculopatía y mielopatía. El examen físico es habitualmente normal, pero puede encontrase papiledema, rigidez de nuca y signos neurológicos focales. En el fondo de ojo puede observarse directamente el parásito en casos de localización subretiniana. El diagnóstico se basa en las manifestaciones clínicas, las alteraciones en estudios de imágenes y la serología, además de consideraciones epidemiológicas como procedencia del paciente, estatus socioeconómico y condiciones higiénicas. La neurocisticercosis es considerada la enfermedad neurológica más importante de origen parasitario en el humano, así como la principal causa de epilepsia de aparición tardía en los países donde T solium es endémica, como Centro y Sudamérica, India, China y África subsahariana. En Venezuela, según demostración de casos clínicos y estudios serológicos, hay evidencias de la infección en prácticamente todos los estados. La hematología revela eosinofilia importante, particularmente cuando hay salida del contenido quístico. El estudio del LCR revela niveles normales de glucosa y proteínas, con muy ligera pleocitosis, a predominio de eosinófilos. No obstante, rara vez es necesaria la punción lumbar para hacer el diagnóstico; por el contrario, está contraindicada cuando se sospecha de hipertensión endocraneal. La Rx del cráneo simple y de la musculatura esquelética puede mostrar calcificaciones; sin embargo, son la TC cerebral contrastada y la RM los procedimientos ideales para el diagnóstico y seguimiento terapéutico de la neurocisticercosis cerebral. La TC cerebral contrastada es excelente para detectar calcificaciones intracerebrales, mientras que la RM es preferible para precisar la enfermedad extraparenquimatosa y hasta en ocasiones permite visualizar el escólex dentro del quiste. Los hallazgos imagenológicos dependen del estadio de la infección: los cisticercos viables aparecen como quistes de 0.5 a 2 cm de diámetro sin rodete edematoso, los que están en vías de degeneración muestran reforzamiento periférico por el edema asociado (similar a granulomas) y en la fase residual (infección inactiva) son nódulos calcificados hasta de 1 cm de diámetro. La detección de anticuerpos (suero y LCR) mediante
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las técnicas de Western Blot y de EITB (enzyme immunoblot transfer blot) tiene alta sensibilidad y especificidad y han resultado comparativamente mejores que el método de ELISA, el cual es solo confiable para el LCR. La biopsia de cerebro está excepcionalmente indicada, aunque la del músculo es más fácil de hacer e implica menos riesgo. La mayoría de los enfermos son asintomáticos, por cuya razón no requiere tratamiento médico, pues no se ha demostrado beneficio. El uso de drogas antiepilépticas es suficiente en caso de convulsiones. Cuando se usan los antihelmínticos se deben asociar los esteroides durante su uso, prednisona, 1 mg/kg OD o dexametasona, 8 mg c/8h; es preferible iniciarlos antes de los parasiticidas debido a la posibilidad de exacerbar una reacción inflamatoria súbita. De igual manera, en presencia de encefalitis, hipertensión endocraneana, enfermedad ocular y neurocisticercosis subaracnoidea, deben resolverse primero estas situaciones antes de indicar cualquier antihelmíntico. Se recomienda instalar una derivación ventrículo-peritoneal en caso de hidrocefalia o cuando el cisticerco produce efecto de masa en el parénquima cerebral o médula espinal. En la cisticercosis intraocular se debe hacer la extirpación quirúrgica de los quistes y en la ventricular es preferible su extracción por vía endoscópica. Para la cisticercosis muscular (extraocular) se indica tratamiento médico. Los antiparasitarios usualmente indicados tienen actividad cisticercocida, sin embargo es preferible el albendazol por su favorable farmacocinética y su mayor efectividad: 1. Albendazol: 15 mg/kg/día VO por 8-30 días. Los periodos cortos son usualmente suficientes para lesiones cerebrales intraparenquimatosas, mientras que los largos son mejores para las extraparenquimatosas. La droga se administra con las comidas c/12 horas, máximo, 400 mg BID. 2. Praziquantel. En la neurocisticercosis se recomiendan 50-100 mg/ Kg VO al día cada 8 horas por 15 días. No se recomienda para la cisticercosis ocular.
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CEFALOSPORINAS Vanel Machuca
INTRODUCCIÓN Las cefalosporinas son antibióticos que fueron extraídos inicialmente del hongo cephalosporium acremonium. Posteriormente se aislaron tres sustancias provenientes de este hongo con propiedades antimicrobianas, una de ellas, denominada cefalosporina C, no era destruida por las penicilinasas y era resistente al ácido, por lo cual se transformó en la base de las cefalosporinas actuales semisintéticas. La cefalosporina C está compuesta por un anillo betalactámico fusionado con un anillo dihidrotiazina de seis elementos. De la hidrólisis ácida de la cefalosporina C resulta el ácido 7-aminocefalosporánico, anillo betalactámico que es la estructura básica de las diferentes cefalosporinas, resistente a las betalactamasas. PROPIEDADES FARMACÓLOGICAS. Las cefalosporinas son agentes bactericidas que actúan por inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana y específicamente interfieren en la formación del componente peptidoglicano. La producción de betalactamasas es la forma de resistencia más frecuente de las bacterias gramnegativas; estas enzimas pertenecen a una familia de las proteasas de la serina. Se codifican en los cromosomas o extracromosómicamente en los plásmidos o transposones. La unión de la betalactamasa al antibiótico produce una hidrólisis en la unión amida del anillo betalactámico con su consecuente inactivación. Las betalactamasas en los gérmenes grampositivos son excretadas al exterior de la bacteria, pero las cefalosporinas son poco hidrolizadas por estas enzimas; por el contrario, en los gramnegativos, las betalactamasas se encuentran en el espacio periplásmico y el antibiótico puede ser hidrolizado más eficazmente dentro de este espacio. Algunas betalactamasas se conocen como de espectro ampliado o expandido (BLEE) y se trata de enzimas que mantienen las mismas características en cuanto a su capacidad de transmisión plasmídica pero que han modificado su perfil de hidrólisis.
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CEFALOSPORINAS
E. coli, Klebsiella y Enterobacter, hasta el momento son las bacterias gramnegativas que producen con más frecuencia BLEE, la cual confiere resistencia a las cefalosporinas de 3ª generación y el aztreonam. Estas BLEE confieren también resistencia cruzada para aminoglucósidos, tetraciclinas, trimetoprim-sulfametoxazol y en un 50% para las fluoroquinolonas. Los carbapenémicos son los únicos agentes betalactámicos eficaces contra las bacterias gramnegativas productoras de BLEE. La mayoría de las cefalosporinas no se absorbe por el tubo digestivo, con excepción de algunas de la primera generación como cefalexina, cefradina y cefadroxilo; de segunda generación como cefaclor, cefuroxima y cefprozil, y de tercera generación como ceftibutén, cefixima y cefpodoxima. Las cefalosporinas no se metabolizan generalmente y son excretadas sin cambios por el riñón mediante filtración glomerular; sin embargo, otras lo hacen a través de la vía biliar, en donde alcanzan excelentes concentraciones, como cefoperazona, ceftriaxona, cefotaxima y cefalotina. Las cefalosporinas penetran todos los tejidos del organismo, excepto SNC, próstata, huesos y humor acuoso; sin embargo, las cefalosporinas de tercera generación alcanzan niveles terapéuticos en estos órganos. La penetración en el humor acuoso es relativamente buena con las cefalosporinas de tercera generación, aunque su penetración en el humor vítreo es escasa. Cuando están indicados su administración es relativamente segura durante el embarazo. La toxicidad a las cefalosporinas es muy parecida a la de las penicilinas, aunque en menor proporción. 1. Lesión renal: necrosis tubular aguda por la cefaloridina y nefritis intersticial por hipersensibilidad a la cefalotina. De igual manera, la cefalotina y la cefazolina, a dosis elevadas, pueden lesionar el túbulo contorneado proximal. La asociación de medicamentos como los aminoglucósidos y la furosemida aumenta este efecto nefrotóxico 2. Reacciones de hipersensibilidad. Son parecidas a la penicilina y puede haber una reacción cruzada con ellas hasta en un 20% (anafilaxia, fiebre, urticaria, broncoespasmo, enfermedad del suero, anemia hemolítica, eosinofilia, neutropenia y prueba de Coombs positiva) 3. Dolor por la vía intramuscular (la menos dolorosa es la cefazolina) 4. Flebitis por administración intravenosa
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5. Manifestaciones gastrointestinales con el uso oral (náuseas, vómitos y diarrea) 6. Aumento de enzimas hepáticas, leucopenia, trombocitopenia y pruebas falsas positivas para la glucosa en orina. 7. Moxalactam, cefoperazona, cefamandol, cefmetazol y cefotetan tienen la cadena lateral metiltiotetrazol (MTT), la cual deteriora la recirculación de la vitamina K y puede causar hipoprotrombinemia con prolongación del tiempo de protrombina. Los pacientes con sospecha o con deficiencia conocida de vitamina K que reciben agentes con cadena lateral MTT, deben recibir esta vitamina. La cadena lateral MTT también puede causar una reacción tipo disulfirán (antabuse) cuando los pacientes ingieren licor. INDICACIONES. Las cefalosporinas actúan contra los gérmenes grampositivos y gramnegativos. Las de primera generación son más efectivas contra grampositivos, inclusive S. aureus meticilinosensibles, mientras que las subsiguientes generaciones amplían su espectro contra los gramnegativos, incluyendo Pseudomonas aeruginosa y Bacteroides fragilis. Ninguna cefalosporina actual es efectiva contra Enterococcus, Legionella pneumoniae, Mycoplasma, Chlamydias y Listeria monocytogenes. La elección de una cefalosporina, la dosis y el intervalo de administración dependen de la susceptibilidad del germen, localización y agresividad de la infección. No son los antibióticos de elección para infecciones específicas por un solo germen. Se indican en infecciones polimicrobianas y son generalmente asociadas a los aminoglucósidos o aztreonam para los gramnegativos, a la clindamicina o el metronidazol para los anaerobios y a las penicilinas antipseudomónicas (carbenicilina, ticarcilina y piperacilina) para Pseudomonas. Mediante manipulaciones del anillo 7-aminocefalosporánico se han podido desarrollar numerosos compuestos para tratar de obtener mayor espectro antimicrobiano y mejor penetración en los humores orgánicos. Para una mejor comprensión se han agrupado de acuerdo al orden de aparición en generaciones. Los agentes, sus dosis y vías de administración aparecen en la tabla (antibióticos-dosis). Cefalosporinas de primera generación. Comprenden el siguiente espectro antimicrobiano: 1. Grampositivos: Staphylococcus aureus meticilinosensible y los Streptococcus 2. Gramnegativos: E. coli, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis.
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Las indicaciones principales son infecciones de tejidos blandos, sobre todo extrahospitalarias y en pacientes diabéticos, infección urinaria no complicada, profilaxis de cirugía del tórax y abdomen y amigdalofaringitis. La cefalexina no se metaboliza y se excreta en más del 90% por la orina, razón por la cual su principal indicación es en la infección urinaria. La cefradina es parecida en estructura a la cefalexina, su actividad in vitro es casi idéntica y tiene la ventaja de que puede usarse por vía oral y parenteral; no es metabolizada y tras una excelente absorción por vía oral se excreta sin cambios en la orina. La cefalotina es la cefalosporina de primera generación más resistente al ataque de la betalactamasa estafilocócica; puede usarse en infecciones leves a moderadas por este microorganismo, no se absorbe por vía oral y solo está disponible por vía intravenosa porque la intramuscular es muy dolorosa. La cefazolina tiene un espectro parecido a la cefalotina, además es muy efectiva contra los gramnegativos pero muy lábil a la acción hidrolítica de la betactamasa; tiene una vida media más prolongada, razón por la cual se puede usar cada 8-12 horas; no se absorbe por vía oral y solo se presenta para administración endovenosa o intramuscular; se elimina por filtración glomerular. Otra cefalosporina útil por vía oral es el cefadroxilo. Cefalosporinas de segunda generación. Son antibióticos de elección para gérmenes gramnegativos y tienen actividad contra ciertos anaerobios. Se emplean contra bacterias que han desarrollado resistencia a las cefalosporinas de primera generación. Son efectivos contra Proteus indol positivo, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Neisseria meningitidis, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae y Providencia. También son efectivos contra los grampositivos Streptococcus y Staphylococcus aureus, con excepción de S. aureus meticilina resistente. El cefamandol es más activo que las cefalosporinas de primera generación contra algunos gérmenes gramnegativos, particularmente Enterobacter, Proteus indol positivo, Haemophilus influenzae y especies de Klebsiella. Se excreta sin cambios por la orina. La cefuroxima es activa contra Streptococcus pneumoniae y H. influenzae. La cefoxitina es menos activa que las cefalosporinas de primera generación y que el cefamandol contra bacterias grampositivas; es más activa que las demás cefalosporinas de segunda generación contra anaerobios, especialmente Bacteroides fragilis, y se indica en la enfermedad pélvica inflamatoria. El cefotetán es una cefamicina y, al igual que la cefoxitina, tiene buena actividad contra Bacteroides
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fragilis, pero también es efectivo contra otras especies de bacteroides y ligeramente más activo que la cefoxitina contra anaerobios gramnegativos. Como se mencionó, puede producir hipoprotombinemia y sangrados, lo cual se corrige con la administración de vitamina K. El cefotetán es efectivo también contra Serratia marcescens. La cefoxitina y el cefotetán son útiles para pacientes con infecciones abdominales severas. Otras cefalosporinas de segunda generación son cefaclor, cefuroxima, cefprozil y cefonicid Cefalosporinas de tercera generación. La característica más resaltante de las cefalosporinas de tercera generación es su amplio espectro contra la mayoría de las infecciones mixtas intrahospitalarias: peritoneales, pélvicas, broncopulmonares, meníngeas y óseas. Son efectivas contra E. coli, Enterobacter, Pseudomonas, Yersinia, N. meningitidis Citrobacter, Serratia, Providencia, Morganella, Proteus vulgaris y mirabilis, Salmonellas, Shigellas, Staphylococcus aureus meticilino sensibles y Streptococcus. No son efectivas contra los anaerobios. Presentan algunas características que la diferencian de las otras cefalosporinas y son altamente resistentes a las betalactamasas. 1. Por su alta liposolubilidad penetran la barrera hematoencefálica, próstata, humores oculares, huesos y articulaciones. Se han empleado satisfactoriamente en la meningitis por gérmenes extrahospitalarios como Haemophilus influenza, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Staphylococcus aureus meticilino sensible y los aerobios gramnegativos. Son de gran utilidad cuando existe una meningitis por germen desconocido; las más empleadas son cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima, cefoperazona, moxalactam, ceftizoxima, cefsucodina, ceftibuten, cefixima y cefpodoxima. Como atraviesan pobremente las meninges sanas, no se deben usar en profilaxis de meningitis en neurocirugía y traumatismos craneoencefálicos abiertos. 2. Poseen una alta excreción biliar, en especial la ceftriaxona y cefoperazona, por tanto se debe ajustar la dosis cuando exista un trastorno de la función hepática u obstrucción de las vías biliares 3. La ceftriaxona, debido a su tasa de eliminación muy lenta, puede administrarse cada 12 a 24 horas. 4. Por regla general, cefoperazona y cefotaxima no ameritan ajuste de dosis en el daño renal, a menos que la filtración glomerular esté por debajo de 50 ml/min.
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5. La cefoperazona es efectiva contra bacterias muy resistentes como Acinetobacter. Existe una presentación de este antibiótico asociado al sulbactán, lo cual hace que aumente su eficacia y es muy útil en infecciones graves por gérmenes resistentes. 6. Aun cuando la cefoperazona y la ceftazidima son efectivas contra Pseudomonas spp, no superan a las penicilinas antipseudomónicas (carbenicilina, ticarcilina, azlocilina y piperacilina). Estas cefalosporinas no deben emplearse en infecciones por Enterococos, S. aureus y epidermidis. La ceftazidima se elimina fundamentalmente por la bilis, no tiene efecto sobre la síntesis de la protrombina, no posee efecto disulfirán y es muy efectiva contra Pseudomonas. Sin embargo, no debe emplearse como único antibiótico porque puede inducir sobreinfección a grampositivos, tiene poco efecto sobre el estafilococo y no se debe asociar a los aminoglucósidos por tiempo prolongado. 7. La ceftriaxona es efectiva contra la uretritis gonocócica y el chancroide, a la dosis de 125 a 250 mg IM una sola vez; para estas enfermedades también se han usado la cefotaxima, cefpodoxima (200 mg VO OD) y cefixima (400 mg VO OD). La ceftriaxona también se ha usado con éxito en la endocarditis bacteriana, particularmente por S. viridans y S. bovis, a la dosis de 2 g EV en 24 horas, y también en la actinomicosis. 8. La cefixima es efectiva contra S. pneumoniae, H. influenzae, Moraxella catharralis E. coli y K. pneumoniae, por lo que es muy útil para el tratamiento empírico de las exacerbaciones de las infecciones pulmonares crónicas y en las neumonías extrahospitalarias; es comparable a la amoxicilina/ácido clavulánico, claritromicina y cefuroxima. Cefalosporinas de cuarta generación. Son comparables a las cefalosporinas de tercera generación, pero más resistentes a las betalactamasas. Atraviesan satisfactoriamente la barrera hematoencefálica. La cefepima tiene un espectro semejante a las cefalosporinas de tercera generación; es efectiva contra H. influenzae, N. gonorrhoeae y N. meningitidis; su acción contra la P. aeruginosa es comparable a la ceftazidima y posee buena actividad contra los estreptococos y S. aureus sensible a meticilina, así como de gran utilidad para Citrobacter freundii y Enterobacter cloacae. No tiene actividad contra anaerobios. Se elimina 100% por el riñón y puede administrarse cada 12 a 24 horas. Es de gran utilidad en pacientes severamente infectados, meningitis a gramnegativos y neutropénicos
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febriles. La cefpiroma tiene actividad similar al cefepime pero es más eficaz que este contra Enterobacterias y P. aeruginosa.
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AMINOGLUCÓSIDOS Vanel Machuca
INTRODUCCIÓN Los aminoglucósidos constituyen una clase de antibióticos bactericidas que comparten entre sí propiedadesquímicas, antimicrobianas, farmacológicas, tóxicas y de resistencia. Fueron extraídos originalmente de los hongos actinomicetales, específicamente de las especies Streptomyces y Micromonospora. Están constituidos por dos o más aminoazúcares ligados a una hexosa, el aminociclitol, por uniones glucosídicas. A partir de ellos se han sintetizado otros con el objeto de disminuir su toxicidad y evitar la resistencia bacteriana. El primer aminoglucósido descubierto fue la estreptomicina a inicios del año 1944. Los aminoglucósidos pueden ser naturales cuando se obtienen de los hongos Streptomyces, como estreptomicina, neomicina, kanamicina, y originados de los géneros Micromonospora, como la gentamicina y tobramicina. Los semisintéticos son amikacina, sisomicina, netilmicina, dibekacina y paromomicina (aminosidina).
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Los aminoglucósidos son agentes bactericidas que inhiben la síntesis proteica de la bacteria al unirse irreversiblemente a la subunidad 30S del ribosoma de la bacteria. Para penetrar al interior de la bacteria requieren un transporte activo de la pared celular dependiente del oxígeno, por cuya razón no son efectivos contra gérmenes anaeróbicos o en ambientes ácidos o con tensión de oxígeno baja. La resistencia a los aminoglucósidos tiende a ser proporcional a su uso indiscriminado, además gérmenes como Pseudomonas, Serratia, Klebsiella y Enterobacter adquieren resistencia rápidamente. Los mecanismos que intervienen en esta resistencia son:
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1. Falta de penetración a través de la pared celular. Este mecanismo se evita con la asociación de los β-lactámicos y la vancomicina, que alteran la estructura de la pared bacteriana y hacen más factible la penetración del aminoglucósido. 2. Baja afinidad de la droga al ribosoma bacteriano por mutaciones, por ej., un aminoácido es sustituido por otro. 3. Inactivación del aminoglucósido por enzimas producidas por plásmidos bacterianos, que tienen la propiedad de inducir adenilación, acetilación o fosforilización de estos antibióticos. Debido a que son cationes hidrosolubles muy cargados iónicamente, no se absorben por el tubo digestivo, además de ser inactivados por el pH ácido. La absorción intramuscular no es buena, sobre todo en pacientes en estado de shock, de modo que su uso se limita a la vía intravenosa y, en casos seleccionados, a la intramuscular. Pueden absorberse por la piel y mucosas, sobre todo cuando se ponen en contacto con grandes heridas, quemaduras y úlceras del intestino; en estas condiciones pueden producir nefro y ototoxicidad. La vida media de la mayoría de los aminoglucósidos es de 2 a 3 horas y depende casi por completo de la función renal, de tal manera que existe una relación lineal entre la filtración glomerular y la vida media del antibiótico. Los aminoglucósidos se excretan sin cambios y casi totalmente por el riñón; además, se pueden eliminar por hemodiálisis. Se unen a la albúmina del plasma en menos del 10%, por lo que prácticamente están libres en el compartimiento vascular. Penetran los tejidos en grado variable; sin embargo, la concentración en el globo ocular, el SNC y la próstata es casi nula incluso en presencia de infección. Aunque la inflamación de los tejidos favorece la penetración, hay factores que la impiden, como pH ácido, abscesos, isquemia y condiciones anaeróbicas. En vista de tener una distribución mínima en el tejido adiposo, para calcular la dosis se sugiere usar el peso corporal magro o ideal. La concentración más alta se localiza en la corteza renal; es adecuada en la bilis, hueso y líquido sinovial y en el feto se acumula en un 25% de la concentración plasmática materna; finalmente, tiene escasa penetración en el espacio pleural y las secreciones respiratorias (25% de los niveles séricos). Los aminoglucósidos muestran efecto postantibiótico y la duración es variable según el tipo de bacteria. Oscila entre 0,5 a 7,5 horas y, en general, la
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presencia de neutrófilos tiende a doblar la duración del efecto postantibiótico frente a bacilos gramnegativos. Este efecto se refiere al tiempo necesario para que las bacterias regresen a la fase de crecimiento una vez que ha disminuido la concentración del antibiótico por debajo de la concentración inhibitoria mínima (CIM) del microorganismo infectante. Los principales problemas que limitan el uso de los aminoglucósidos son la nefro y ototoxicidad. Nefrotoxicidad. Alrededor de un 8 y 26% de los pacientes tratados con aminoglucósidos durante varios días desarrolla algún grado de falla renal. La alta concentración de los aminoglucósidos en las células tubulares proximales conduce a la necrosis tubular aguda. La disminución de la función renal, por lo general es reversible debido a que las células tubulares se regeneran rápidamente. La toxicidad es proporcional a la cantidad total del medicamento recibido, al uso prolongado y a los niveles séricos por encima de un nivel crítico; también cuando se usan en infusión continua. Inicialmente se observan defectos en la concentración renal, proteinuria leve y cilindros hialinos y granulosos. En un período avanzado se observa reducción de la filtración glomerular, elevación de la creatinina sérica, hiperkalemia, hipocalcemia e hiperfosfatemia. El más nefrotóxico es la neomicina, y el menos, la estreptomicina. Es importante destacar que la insuficiencia renal aguda por aminoglucósidos se presenta en un gran porcentaje sin la fase oligúrica inicial. Por todo eso es indicación formal la vigilancia de la función renal en todo paciente tratado con aminoglucósidos. Existe evidencia confiable de que la toxicidad puede ser prevenida evitando las concentraciones pico–valle excesivas de estas drogas; de hecho, la experiencia con una dosis diaria del medicamento es capaz de mantener picos altos sin aumentar la toxicidad. Cuando se usan es recomendable evaluar periódicamente la orina y la creatinina sérica (por lo menos cada dos días). La nefrotoxicidad se exacerba en el género femenino, edad avanzada, disminución previa de la función renal, diabetes mellitus, deshidratación, hipotensión arterial, embarazo, hipokalemia, enfermedades hepáticas y shock séptico, así como con el uso concomitante de otros medicamentos (AINES, anfotericina B, cefalotina, furosemida, cimetidina, ciclosporina, cisplatino y administración previa de aminoglucósidos en un lapso menor de un año) y uso de medios de contraste yodado y gadolinio.
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Ototoxicidad. Los aminoglucósidos pueden comprometer el VIII par craneal, tanto la función vestibular como auditiva; se acumulan progresivamente en oído interno. Su concentración ótica es 5 a 6 veces mayor que la del plasma, de tal manera que los factores que lleven a un aumento de los niveles séricos permiten mantener por más tiempo el antibiótico en el oído interno (perilinfa y endolinfa). Otros elementos que aceleran la ototoxicidad son bacteriemia e hipertermia. Los aminoglucósidos destruyen las células ciliadas sensitivas del órgano de Corti y de la cresta ampular, las cuales tienen poca capacidad de regeneración, lo que origina respectivamente sordera irreversible y/o síntomas vestibulares incluso varias semanas después de haber suspendido el tratamiento. Debido a que el número de estas células va disminuyendo con la edad, los ancianos son más susceptibles a la ototoxicidad. Al parecer, el ácido etacrínico y la furosemida potencian el efecto ototóxico de estos antibióticos. El más ototóxico es la estreptomicina (sordera irreversible) y el menos, la netilmicina. El componente coclear se afecta más con el uso de kanamicina, neomicina y amikacina, y el vestibular con estreptomicina y gentamicina. La tobramicina afecta igual ambas funciones. Se recomienda la vigilancia de la función vestíbulococlear (controles audiométricos) en pacientes que reciban estos medicamentos y sean considerados de alto riesgo para desarrollar ototoxicidad, ya que en etapas iniciales, esta toxicidad es reversible. Aunque la incidencia de este efecto tóxico es difícil de determinar, hay evidencias de que ocurre en aproximadamente el 25% de los pacientes que reciben estas drogas. A continuación se describen los síntomas cocleares y vestibulares producidos por los aminoglucósidos. 1. Síntomas cocleares. Se inician con tinnitus agudo, luego sigue la disminución en la percepción de sonidos de alta frecuencia (solo detectables por métodos audiométricos) y posteriormente se afectan los de frecuencias más bajas (discriminación de la voz). 2. Síntomas vestibulares. Cursa inicialmente con cefalea moderada, náuseas, vómitos, vértigo en posición erecta, incapacidad para percibir la finalización de los movimientos, dificultad para pararse o sentarse, movimiento pendular del tronco, nistagmo espontáneo y signo de Romberg positivo. En la etapa crónica, la ataxia es el rasgo más prominente. Otros efectos tóxicos. El bloqueo neuromuscular con apnea ocurre sobre todo cuando se usan grandes dosis intrapleurales o intraperitoneales durante la cirugía
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con anestesia general y curare, particularmentecon neomicina y kanamicina, que hoy ya no tienen indicación para uso sistémico. Sin embargo, también puede ocurrir, aunque en menor grado, con amikacina, gentamicina y tobramicina. Este efecto se puede revertir con la administración de gluconato de calcio endovenoso. Los pacientes con miastenia grave son especialmente susceptibles al bloqueo neuromuscular por aminoglucósidos. Con la estreptomicina se ha observado disfunción del nervio óptico y neuritis periférica. Con el uso dermatológico de la neomicina se ven reacciones alérgicas locales, y por la vía oral sobreinfección intestinal y un síndrome de malabsorción intestinal con diarrea y esteatorrea. Los aminoglucósidos por vía parenteral, raramente producen eritema, urticaria, fiebre o eosinofilia. Se ha demostrado que el uso de aminoglucósidos durante el embarazo aumenta el riesgo de daño fetal, especialmente del VIII par craneal. Sin embargo, su beneficio potencial puede sobrepasar ese riesgo. Es decir, la indicación de los aminoglucósidos puede ser aceptable si es necesaria en una condición que ponga en peligro la vida de la madre y en la cual otros antimicrobianos más seguros no pueden ser usados o son inefectivos.
INDICACIONES Los aminoglucósidos deben restringirse al tratamiento de las infecciones severas comprobadas o sospechadas por gérmenes gramnegativos aerobios. El temor de la toxicidad no debe prevenir el uso de los aminoglucósidos en casos de una legítima indicación, sobre todo si la dosis es la adecuada, la terapia es indicada una vez al día y la duración menor a 7-10 días. El hecho de que un germen sea sensible o resistente a un aminoglucósido no significa que lo sea necesariamente para otro. Los aminoglucósidos no son útiles contra gérmenes anaeróbicos, neumococos, Haemophilus influenzae, Mycoplasma, Listeria, Legionella, Salmonella y Shigella. El espectro antimicrobiano de los aminoglucósidos incluye gérmenes gramnegativos aeróbicos (Escherichia coli, Pseudomonas, Proteus (indol positivo y negativo), Enterobacter Aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Citrobacter, Providencia, Acinetobacter spp, Serratia). Los aminoglucósidos tienen una acción bactericida sinérgIca cuando se usan combinados con penicilina y vancomicina en terapias de endocarditis bacteriana por Staphylococcus aureus y epidermidis, Streptococcus viridans y Enterococos.
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También se indican usualmente en combinación con un antibiótico betalactámico para el tratamiento de la bacteriemia por gramnegativos. Se usan en infecciones severas como peritonitis, pelviperitonitis, septicemias, pielonefritis, quemaduras infectadas, pacientes febriles inmunosuprimidos con neutropenia, en estos casos asociados a las penicilinas antipseudomonas (carbenicilina, ticarcilina, piperacilina o mezlocilina). En el tratamiento empírico de las neumonías nosocomiales se recomienda asociarlo a una cefalosporina o penicilina de espectro expandido debido a la poca penetración del aminoglucósido a la secreción bronquial. Los aminoglucósidos tienen una acción sinérgica con las penicilinas, cefalosporinas, quinolonas, macrólidos y lincomicina. La amikacina, asociada a los betalactámicos, es la más sinérgica contra Enterobacteriaceae y P. aeruginosa. En vista de que el nivel sérico ideal de los aminoglucósidos se alcanza a la cuarta dosis, es recomendable iniciar con la mitad de la dosis total diaria calculada (dosis de impregnación), por ejemplo, para gentamicina, tobramicina y netilmicina, 2 mg/Kg, y para amikacina, 7.5 mg/Kg inicial. Esta dosis se debe emplear aun cuando exista insuficiencia renal. Se ha demostrado que dada la actividad bactericida residual de los aminoglucósidos, la administración de la dosis total calculada en infusión EV en 60 minutos, alcanza mayor nivel bactericida y menos concentraciones tóxicas en el tejido renal y ótico. El ajuste de la dosis de aminoglucósidos es extremadamente útil para evitar daños irreversibles. Aunque lo ideal es llevar un control de las concentraciones séricas, el cálculo de la dosis permite controlar los niveles en una forma aceptable. Existen varios métodos para el cálculo de la dosis: Creatinina sérica. Para el intervalo de la dosis de gentamicina, tobramicina y netilmicina se multiplica la creatinina del paciente por 8 y para la amikacina por 10. Por ej., si el paciente tiene 3 mg/dl de creatinina y requiere 80 mg de gentamicina cada 8 horas, se multiplica 3 x 8 = 24, es decir, se dará la dosis de 80 mg con un intervalo de 24 horas. Tiene la desventaja de que puede producir niveles mínimos inhibitorios por debajo de lo ideal. Nomogramas: Para eso es necesario conocer la dosis y el intervalo normal de administración. La tabla ofrece el porcentaje de medicamento a utilizar en el intervalo recomendado según la creatinina y la depuración de creatinina. Es el método de elección para ajustar las dosis.
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Calcular la dosis según la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe), la cual toma en cuenta edad, el peso, género y creatinina del paciente. En caso de obesidad, el peso ajustado del paciente se calcula según la siguiente fórmula: Peso ideal en kg + 0,4 (peso actual – peso ideal). Entonces, estimamos primero la depuración de creatinina (tasa de filtración glomerular estimada) con la fórmula de Cockroft-Gault: Filtración glomerular (FG) ml/min =
(140-edad) x Kg ———————— 72 x creatinina sérica
El resultado se multiplica por 0.85 en la mujer o por 1.24 en el hombre. La depuración de creatinina obtenida representa el porcentaje de la dosis total a administrar en 24 horas. Pongamos como ejemplo un paciente con una depuración de creatinina de 30 ml/min y que amerita por cálculo 210 mg de gentamicina en 24 horas. Entonces, 210 x 0.30 = 63 mg en 24 horas, o sea, 21 mg cada 8 horas. También se puede administrar la dosis total cada 24 horas según la depuración de creatinina (FG), por ejemplo > de 60 ml/minuto cada 24 horas, entre 40 y 59 ml/minuto cada 36 horas y entre 20 y 39 ml/minuto cada 48 horas. A continuación se describen los aminoglucósidos en particular y las dosis usualmente indicadas. Gentamicina. Es el aminoglucósido más usado por el bajo costo. Su gran difusión intrahospitalaria ha creado resistencia a los gérmenes gramnegativos más comunes como Pseudomonas, Serratia, Klebsiella y Enterobacter. Usualmente, la dosis se ajusta según la función renal. En casos de conjuntivitis por P. aeruginosa se emplea por vía tópica. Amikacina. Es menos tóxica que la tobramicina y la supera en acción antimicrobiana debido a la alta resistencia contra las enzimas que inactivan a los aminoglucósidos, razón por la cual es el aminoglucósido de elección en pacientes hospitalizados con infecciones severas resistentes a la gentamicina. Es una de las más efectivas contra Pseudomonas, además de infecciones por Nocardia asteroides y Mycobacterium avium-intracelulare. Es menos nefrotóxica pero afecta igual la función auditiva. Tobramicina. Es menos tóxica que otros aminoglucósidos y más eficaz contra Pseudomonas y Acinetobacter, y se usa particularmente asociada a las penicilinas antipseudomonas. Tiene resistencia cruzada con la gentamicina.
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Netilmicina. Al igual que la amikacina, no es inactivada por las enzimas bacterianas y posee el mismo espectro antimicrobiano de la gentamicina, la tobramicina y la amikacina. Supuestamente afecta menos la función auditiva pero es tan nefrotóxica como los otros aminoglucósidos. Estreptomicina. Actualmente, su empleo está limitado al tratamiento de la tuberculosis. La combinación de estreptomicina y doxiciclina se emplea para el tratamiento de la brucelosis severa con espondilitis. Otras indicaciones son tularemia, plaga y granuloma inguinal. Kanamicina. Su uso es muy restringido. En Asia se indica como alternativa para tratar la N. gonorrhoeae y ocasionalmente como terapia alternativa en la tuberculosis. Neomicina. Su uso se limita a la vía tópica. En el tubo digestivo: para esterilización del intestino previa a la cirugía electiva del colon. La dosis recomendada es de 1 a 2 g VO cada 4 a 6 horas hasta completar 3-4 dosis, usualmente combinadas con eritromicina. En el coma hepático se usa en dosis de 4-12 g/día, VO. Para el globo ocular, bajo la forma de gotas y ungüentos en casos de conjuntivitis, queratitis y úlceras de córnea por gérmenes gramnegativos aeróbicos. Paromomicina. Se puede usar para tratar individuos asintomáticos con quistes de Entamoeba histolytica en las heces. Se emplea por 7 días. La dibekacina y la sisomicina, prácticamente no tienen indicaciones terapéuticas.
REFERENCIAS GILBERT DN, MOELLERING R, ELIOOULOS G & SANDE M. The Sanford Guide to antimicrobial therapy, 3th edition. 2004. HAWKEY PM. Mechanism of resistence to antibiotics. Intens Care Med. 2000; 26: s9-s13. PALADINO J, HOLEMS B & SCHMITZ. Uso apropiado de los antibióticos. Science Pres.2003 PALOMINO J, PACHÓN J. Aminoglucósidos. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2003; 21: 105-15.
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TRIMETOPRIM-SULFAMETOXAZOL (COTRIMOXAZOL) María M. Cierco de Gutiérrez María A. Vargas G.
INTRODUCCIÓN El cotrimoxazol es la combinación de dos antimicrobianos bacteriostáticos, el trimetoprim (trimetoxi-piridina=TMP) y la sulfonamida (sulfametoxazol=SMX), los cuales, al actuar conjuntamente se comportan como bactericida al producir inhibición competitiva y secuencial del metabolismo del ácido fólico de las bacterias. El SMX, análogo estructural del ácido p-aminobenzoico (PABA), compite para bloquear su conversión a ácido dihidrofólico (inhibición competitiva). Secuencialmente, el TMP inhibe la enzima dihidrofolato reductasa, que cataliza la conversión del ácido dihidrofólico al ácido tetrahidrofólico, forma metabólicamente activa del ácido fólico, necesario como cofactor en la elaboración de purinas, timidina y metionina, indispensables para la síntesis proteica de las bacterias. El cotrimoxazol es un producto de amplio espectro pero tiene el inconveniente de inducir con facilidad resistencia por mutaciones y plásmidos transferibles, por cuya razón su empleo debe ser reservado para aquellos gérmenes donde las concentraciones mínimas inhibitorias sean netamente más bajas en comparación con otros productos más específicos y potentes. ElTMP-SMX tiene una proporción de 1:5, es decir, 80 mg de TMP y 400 mg de SMX; aunque existe en el mercado una concentración doble de 160:800 mg respectivamente, ambas para uso oral. La administración endovenosa contiene 80 mg de TMP más 400 mg de SMX en 5 ml para diluir en 125 ml de solución dextrosa al 5% e infundir durante 60 a 90 minutos. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. El TMP-SMX se absorbe rápida y extensamente por el tubo digestivo y posee una vida media de 8 a 12 horas. Alrededor del 50% del TMP se excreta sin cambios por la orina y el resto se elimina conjugado con el ácido glucurónido. Un 20% del SMX se excreta por 1081
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la orina sin cambios y el 80% se conjuga con el ácido glucurónido; este es relativamente insoluble, con gran tendencia a cristalizar y ocasionar daño tubular renal. El medicamento se distribuye en todos los líquidos y tejidos, incluyendo el líquido cefalorraquídeo. La alta excreción renal justifica el mantenimiento de las dosis cuando la FG supera los 30 ml/min. Su dosis debe ser reducida a la mitad cuando la FG oscila entre 15 a 20 ml/min y no se recomienda en casos menores a 15 ml/min. Este antibiótico puede ser removido por hemodiálisis. EL cotrimoxazol potencia la acción de la warfarina sódica, hipoglicemiantes orales, difenilhidantoína, digoxina y ciclosporina A. Debido a que atraviesa la barrera placentaria y se elimina por la leche materna se debe evitar en el embarazo y lactancia, ya que el producto interfiere en la síntesis de folatos del feto, produce defectos neurales y cardiovasculares durante el inicio del embarazo y kernicterus en los lactantes, aunque se puede usar en edad pediátrica. El TMP alcanza concentraciones 2 a 3 veces mayor en próstata que en el plasma, penetración que lo hace muy útil en infecciones de ese tejido, particularmente en prostatits aguda; igualmente en orina, humor acuoso, bilis, esputo, secreciones vaginales y líquido pleural. La SMX alcanza concentraciones tisulares menores que las séricas; sin embargo, atraviesa excelentemente la barrera hematoencefálica, donde alcanza notables niveles terapéuticos(30-50% de la sangre). Las manifestaciones de toxicidad del cotrimoxazol son reversibles al suspenderlo. Las más frecuentes (10%) son náuseas, vómitos, anorexia, estomatitis y alergia cutánea (3%); exantema, urticaria, fiebre y fotosensibilidad. En enfermos con SIDA infectados con P. jirovecii, el cotrimoxazol ocasiona toxicidad con mayor frecuencia que en el resto de la población (50-60%) como erupción cutánea, pancitopenia y fiebre, así como aumento de las aminotransferasas y creatinina tras un lapso de 7-14 días de iniciado el tratamiento. Esta susceptibilidad se trata mediante esquemas de desensibilización a fin de continuar el tratamiento en el paciente con SIDA sobreinfectados con agentes sensibles al TMP-SMX. A continuación se describen los efectos secundarios más severos, afortunadamente muy infrecuentes, del cotrimoxazol (1%-10%). 1. Anemia megaloblástica. Es debida al antagonismo con el ácido fólico; se observa en pacientes con deficiencia de las reservas de ácido fólico, como desnutridos, alcohólicos, embarazadas, urémicos y quienes reciben difenilhidantoína. Se puede evitar con la administración de ácido fólico y vitami-
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na B12. Otros trastornos hematológicos son hipoplasia y aplasia medular, trombocitopenia (en pacientes con infección por VIH) y anemia hemolítica (en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa). 2. Reacciones cutáneas y vasculares severas (eritema multiforme, necrolisis tóxica epidérmica, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y vasculitis). 3. Hepatitis colestásica, nefritis intersticial y necrosis tubular aguda con IRA, sobre todo cuando se usa en pacientes con una FG por debajo de 30 ml/min. 4. Pancreatitis aguda con tratamientos muy prolongados. La colitis pseudomembranosa ha sido reportada muy raramente 5. En ancianos, el tratamiento con diuréticos tiazídicos puede aumentar la incidencia de púrpura por trombicitopenia. INDICACIONES. Fundamentalmente, el cotrimoxazol se usa contra gérmenes aeróbicos gramnegativos: (E. coli, Proteusmirabilis, Klebsiella spp, Aeromonas, Burkholderia -pseudomonas- cepacia, Enterobacter spp, Citrobacter, Haemophilus influenzae, B. pertussis, Salmonella typhi,Shigellas, Vibrio cholerae, Yersinia enterocolitica, Neisseria gonorrhoeae, M. catarrhalis, Morganella morganii y meningitidis, Brucellas, F. tularensis, Legionella, L. monocytogenes, Pneumocystis jirovecii, Yersinia pestis y meningitidis, Stenotrophomonas maltophilia y el protozoario Isospora belli). Son susceptibles en un 50% cepas de Serratia, Providencia y Proteus no mirabilis. Lamentablemente, el aumento creciente de resistencia ha disminuido la confianza, sobre este antibiótico, contra gérmenes gramnegativos, incluso contra infecciones urinarias por E. coli; es más, no se recomienda debido a que la prevalencia de resistencia de esta bacteria es de alrededor del 20% en infecciones urinarias. Observaciones posteriores han demostrado la eficacia del cotrimoxazol en infecciones por grampositivos (Streptococcus, Staphylococcus aureus, incluso contra estafilococos meticilinorresistentes de la comunidad), pero en la práctica clínica solo debe ser utilizado contra estreptococos y estafilococos si se acepta su sensibilidad en la comunidad y el hospital donde se hace su prescripción. Ha sido activo contra microorganismos atípicos como Chlamydias, pero no contra ureaplasma. Los gérmenes resistentes al TMP-SMX son Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus grupo A, Enterococcus fecaelis y anaeróbicos (Bacteroides
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fragilis, Fusobacterium y Chlostridium perfringens) porque estos son capaces de utilizar folato del medio. Las indicaciones más establecidas del TMP-SMZ son: Infección urinaria. El TMP-SMX está indicado en infecciones no complicadas, sobre todo en las crónicas recurrentes del tracto urinario causadas por gérmenes gramnegativos. La dosis es de una tableta de concentración doble cada 12 horas por 10-14 días. Es especialmente efectivo en la profilaxis de la infección urinaria recurrente y la bacteriuria asintomática de la mujer en dosis de una combinación simple en las noches. Tiene indicación en las pielonefritis crónica por enterobacterias, en dosis de 1 tableta de doble concentración VO BID durante 4 a 6 semanas. También se ha usado en la prevención postcoital de la infección urinaria asociada a la relación sexual. La insuficiencia renal no impide obtener niveles urinarios de ambas drogas para erradicar la mayoría de los patógenos urinarios. Prostatitis aguda y crónica. El TMP-SMX es efectivo contra la mayoría de las prostatitis, pero dada la alta frecuencia de recidivas se sugieren tratamientos prolongados hasta por 3 meses con una tableta de concentración doble VO BID. También se ha usado para la orquiepididimitis aguda. Uretritis. El TMP-SMX era usualmente efectivo contra las uretritis gonocócica entre el 80 y 90% y las no gonocócicas en un 68%, pero debido al grado de resistencia desarrollado por la bacteria se ha prescindido del TMPSMX en las recomendaciones del CDC para este tipo de problema. Además, es inefectivo para la sífilis, es decir, no está indicado para ninguna de las siguientes enfermedades de transmisión sexual: gonorrea chancroide ni para Chlamidiatrachomatis. Una excepción es el granuloma inguinal, que junto a la doxicilina son las drogas de elección a la dosis de una tableta de doble concentración VO BID por 3 semanas. Infecciones por Pneumocystis jirovecii. Es el tratamiento de elección para infecciones por pneumocystis en pacientes con SIDA e inmunocompetentes. Ha resultado mejor que la pentamidina para la profilaxis y tratamiento de las neumonías y otras infecciones por Pneumocistis jirovecii, particularmente en pacientes con SIDA, leucemia aguda o receptores de agentes inmunosupresores. La dosis recomendada es de 5 mg/kg de TMP y 25 mg/kg de SMX EV también cada 8 horas o 2 tabletas de doble concentración cada 8 horas, usualmente por 21 días. Para la profilaxis secundaria es suficiente una tableta de la concentración doble una vez al día o 3 veces por semana. Todos los pacientes VIH positivos
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con células TCD4+ alrededor de 200, con candidiasis oral o infección previa por Pneumocystiso deben recibir TMP-SMX como profilácticos, a menos que sean alérgicos a las sulfas. Otras alternativas incluyen agentes como trimetoprim-dapsona, sobre todo por la alta incidencia de reacciones adversas a las sulfonamidas en pacientes con SIDA, particularmente neutropenia, erupción y trastornos electrolíticos (hiponatremia e hiperkalemia). Infecciones en otorrinolaringología. En la otitis media aguda, el TMPSMX es eficaz contra los microorganismos más frecuentemente encontrados como Streptococcus pneumoniae, M. catarrhalis y Haemophilus influenzae. Es tan efectivo como la amoxicilina-ácido clavulánico. Se ha usado con éxito en la sinusitis aguda a la dosis de una concentración doble VO BID por 10 días. Infecciones pulmonares. Se emplea en el tratamiento y profilaxis de las bronquitis crónica y bronquiectasia sobre todo causadas por Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae. Puede ser efectivo en pacientes con neumonía por gérmenes gramnegativos sensibles, Legionella y Burkholderia (pseudomonas) cepacia. Se tiene como antimicrobiano de segunda línea después de la ampicilina para H. Influenzae. Por razón de sensibilidad no debe ser indicado para todos los casos de otitis media. El uso prolongado de TMP-SMZ, seguido de betalactámicos de amplio espectro, ha sido exitoso en muchos casos de melioidosis (Burkholderia pseudomallei). Meningitis bacteriana. Se puede emplear para la meningitis a gramnegativos, inclusive para las meningitis más frecuentes adquiridas en la comunidad por Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae y Klebsiella pneumoniae. La dosis recomendada es de de 10 mg/Kg/día, según el componente TMP, EV dividida cada 6 horas por 14 días. En meningitis por L. monocytogenes puede usarse sola o combinada con ampicilina; a la dosis de 20 mg/kg/día, dividida cada 6 horas. Es efectivo contra la enfermedad de Lyme en combinación con roxitromicina, pero se prefieren otros agentes. Infecciones de piel y tejidos blandos. Se usa como terapia empírica en las infecciones del pie del diabético, en combinación con una cefalosporina o una fluoroquinolona. También en infecciones debidas a Mycobacterium marinum y ulcerans, en combinación con etambutol. El TMP-SMX ha llegado a ser una alternativa válida para infecciones de piel por S. aureus. En combinación con isoniacida y rifampicina ha funcionado para tratar casos de lepra, incluso en pacientes con acné vulgaris refractario.
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Toxoplasmosis. En pacientes con toxoplasmosis cerebral y SIDA puede emplearse en dosis de 10 mg/kg/día dividida cada 12 horas por 30 días. También está indicada en la profilaxis primaria, en dosis de una tableta de doble concentración, VO diariamente. TMP-SMX se considera una alternativa a la terapia estándar sulfadizina-pirimetamina y es equiparable en pacientes con toxoplasmosis ocular. Endocarditis. Se ha empleado esporádicamente para endocarditis a gramnegativos, sobre todo cuando no responden a los aminoglucósidos, pero en general se prefieren otros tipos de antmicrobianos. Brucelosis. Ha demostrado efectividad y pocas recidivas, incluyendo las lesiones osteoarticulares, siempre combinado con doxiciclina y/o gentamicina, por un período de 6 semanas. Nocardiosis. Es el antimicrobiano de elección para esta enfermedad, y en pacientes con defensas normales, el tratamiento debe ser continuado por 6 semanas después de la recuperación clínica. En pacientes inmunocomprometidos, el tratamiento debe prolongarse por un año o más. Otros. Una dosis diaria dada 5 días a la semana puede prevenir casos de peritonitis espontánea en pacientes con cirrosis. TMP-SMX ha sido exitoso en bacteriemia a B. Cepacia, también en la enfermedad de Whipple, pero se puede hacer resistente durante el tratamiento. Igualmente ha sido útil la granulomatosis de Wegener, sola o en combinación con otros antimicrobianos, aunque la efectividad clínica varía según el estadio de la enfermedad. Además, se han tratado infecciones causadas por Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum y el protozoario Cyclospora cayetanensis (ciclosporidiasis intestinal). Una dosis diaria, cinco días a la semana, puede prevenir casos de peritonitis espontanea en pacientes con cirrosis.
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TERAPIA ANTIMICROBIANA José R. Cedeño M. J. Agustín Caraballo S.
MACRÓLIDOS Los macrólidos son un grupo de antibióticos llamados así porque tienen un gran (macro) anillo lactona compuesto de un número de átomos entre 14 y 16 al cual se unen uno o varios deoxiazúcares (monosacáridos en los que se ha eliminado algún átomo de oxígeno), usualmente, cladinosa y desosamina. Su mecanismo de acción consiste en inhibir la síntesis proteica al unirse a la subunidad 50S del ribosoma de las bacterias sensibles. El prototipo de ellos es la eritromicina, originalmente proveniente de una cepa de Streptomyces erythreus. Este grupo de antimicrobianos tiene propiedades fundamentalmente bacteriostáticas, pero también pueden ser bactericidas dependiendo de su concentración y la sensibilidad del microorganismo. La clindamicina y la lincomicina (lincosamidas), aunque no pertenecen químicamente a los macrólidos, se describen entre ellos debido a que poseen un mecanismo y espectro de acción semejante, inclusive, cierta resistencia cruzada. Los macrólidos tienen propiedad antiinflamatoria, mejor documentada en la prevención de exacerbaciones de la fibrosis quística. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. Se absorben adecuadamente por vía oral, aunque los alimentos retardan su absorción. Los ésteres de la eritromicina (estolato, estearato y etilsuccinato) mejoran la estabilidad del medicamento, favorecen su absorción y reducen la inactivación por el jugo gástrico. Se concentran en el hígado y su eliminación es por bilis, heces y orina. Requieren poco ajuste de la dosis cuando hay falla hepática o renal, se difunden con facilidad en los tejidos, inclusive el prostático, y atraviesan la barrera placentaria pero no la hematoencefálica. Entre sus efectos colaterales se describen 1089
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reacciones alérgicas (fiebre, urticaria y eosinofilia), dolor epigástrico, diarrea, debilidad y malestar general. La hepatitis colestásica por hipersensibilidad está asociada particularmente con el uso estolato de eritromicina en adultos; se caracteriza por náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, fiebre, ictericia, leucocitosis, eosinofilia y aumento de las aminotransferasas, por cuya razón no se usa en adultos. La claritromicina, un congénere de la eritromicina (6-0-metil eritromicina), es un macrólido de nueva generación, al igual que la azitromicina. Esta última es una subclase de macrólidos llamada azalido porque tienen un nitrógeno agregado en la molécula. Ambos antibióticos poseen mayor espectro antibacteriano, particularmente en las neumonías atípicas y enfermedades de transmisión sexual. Son más estables en el ácido gástrico, mejor absorbidos y mejor tolerados; la claritromicina no es interferida por los alimentos, pero sí la azitromicina. Ambos tienen una vida media mayor, por lo que se pueden usar hasta una vez diaria y por menos tiempo (3 a 5 días). Tienen mayor penetración tisular, acumulación rápida e intensa en los macrófagos y polimorfonucleares, por lo que resultan útiles contra microorganismos intracelulares (Legionella spp. Chlamydias y Mycobacteria spp) y con menos efectos colaterales, específicamente los relativos al tracto gastrointestinal. INDICACIONES. Son apropiados para enfermedades como tosferina (Bordetella pertussis), neumonías atípicas, neumonías por Moraxella catarrhalis, S. pneumoniae, S. pyogenes y H. influenzae, así como en faringoamigdalitis, sinusitis, otitis media, conjuntivitis, uretritis por Chlamydia trachomatis, infecciones gastrointestinales causadas por Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni y Yersinia enterocolítica, y en infecciones asociadas al Propionibacterium, Clostridium perfringens y Bacteroides. También es una alternativa para infecciones causadas por Actinomices, Bartonela, Borrelia y Toxoplasma gondii (inclusive la forma quística). Los macrólidos son de elección cuando existe alergia o resistencia a la penicilina en infecciones por cocos grampositivos, Streptococcus pyogenes, S. viridans y S. pneumoniae. Además, en gérmenes como Listeria monocytogenes, Haemphilus influenzae, Bacilus anthracis, Corynebacterium diphteriae, Neisseria gonorrhoeae, Ureaplasma urealyticum, Micoplasma hominis, Haemophilus ducreyi y los treponemas pallidum y pertenue. Además, en profilaxis de la endocarditis bacteriana y en la recurrencia de fiebre reumática.
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La dosis de eritromicina habitual para los adultos es de 1a 2 g diarios, preferentemente con el estómago vacío. Sin embargo, debido a sus efectos gastrointestinales y a la disposición de compuestos más efectivos, se usa con menos frecuencia. Tienen cabida en infecciones por Bartonella (angiomatosis bacilar), Campylobacter y por Rhodococcus species. En enfermos graves con neumonía por Legionella pneumophila se recomiendan hasta 4 g/día. La duración del tratamiento depende de la enfermedad en particular, con un promedio de 10 a 14 días. En la faringitis por Streptococcus betahemolítico del grupo B se usa 1 g diario por 10 días. Para la profilaxis continua contra recidivas de infecciones estreptocócicas en pacientes con evidencia de enfermedad valvular reumática se proporcionan 250 mg VO BID hasta la edad adulta. Para pacientes con enfermedad valvular que van a ser sometidos a intervenciones quirúrgicas, 1.5 g dos horas antes del procedimiento y luego 500 mg 6 horas después. En la sífilis temprana, 500 mg cada 6 horas por 15 días. La azitromicina se usa por 3 a 5 días, o 500 mg el primer día y 250 mg OD por 3 a 7 días; en la uretritis no gonocócica es suficiente 1 g VO en una sola toma. La claritromicina, 250 a 500 mg VO BID por 7 a 14 días; esta se ha empleado con éxito en patologías gastroduodenales como úlcera o gastroduodenitis causada por Helicobacter pylori, en varias combinaciones con la amoxicilina o el metronidazol (ver tratamiento de la úlcera péptica). La espiramicina es un macrólido de 16 átomos en su molécula, mayor a claritromicina y azitromicina, que tienen 14 y 15 átomos respectivamente. Tiene un espectro de acción superponible a la eritromicina, pero se utiliza señaladamente en la toxoplasmosis durante el embarazo, por dos semanas, y se puede repetir según la respuesta del paciente y la evolución de los títulos serológicos
CLINDAMICINA La clindamicina es un derivado clorado de la lincomicina, antibiótico originado del Streptomyces lincolnesis; de ahí la denominación de grupo lincosamida. Es eficaz contra la mayoría de los anaerobios de importancia clínica, particularmente contra el Bacteroides fragilis. Son bacteriostáticos que se conjugan exclusivamente a la subunidad 50-S de los ribosomas y suprimen la síntesis de proteínas bacterianas, al igual que los macrólidos. Se absorbe casi por completo en el tubo digestivo y los alimentos no disminuyen la absorción. El clorhidrato se absorbe mejor que el palmitato y para la vía parenteral se emplea
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el fosfato de clindamicina. La sobrevida oral es de 2 a 8 horas, y la mayor parte del fármaco es metabolizado por el hígado; sus metabolitos se eliminan por la bilis y el riñón. La vida media de la droga no se modifica con alteraciones leves a moderadas de la función renal, pero se debe distanciar en casos de insuficiencia renal severa. La concentración sérica se eleva cuando existe deterioro de la función hepática, por lo que debe vigilarse en estos casos. El 10% de la droga se excreta sin modificaciones por la orina. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. Alcanza niveles adecuados en diferentes tejidos y humores del organismo (aparato respiratorio, líquido pleural y ascítico, tejidos blandos, próstata, apéndice cecal, huesos y articulaciones). Las concentraciones en hígado y vías biliares son de 2 a 3 veces mayores que en el suero. No atraviesa la barrera hematoencefálica ni el globo ocular y uno de los problemas más temidos es intestinal, la colitis pseudomembranosa, sobreinfección debida a la proliferación de Clostridium difficile en el colon. Se caracteriza por fiebre, cólicos abdominales y diarrea con moco y sangre; esta responde al suspender el antibiótico y con la administración por vía oral de metronidazol o vancomicina. Afortunadamente, este efecto colateral parece ser menos frecuente en nuestro medio, así como erupción cutánea, síndrome de Stevens-Johnson, granulocitopenia, trombocitopenia, hipertrigliceridemia, reacciones anafilácticas, tromboflebitis local y elevación discreta de la ALTTGO y de fosfatasa alcalina. INDICACIONES. La clindamicina es un antibiótico útil en el tratamiento de la mayoría de las infecciones anaeróbicas, con excepción a las localizadas en el SNC, globo ocular y endocardio. Es efectiva contra Prevotella, Clostridium, Peptococcus, Peptostreptococcus y Fusobacterium. Sin embargo, hasta un 25% de los Bacteroides es resistente, por lo que en esos casos deben utilizarse otras alternativas. Es de valor contra Staphylococcus aureus, neumonía por Pneumocystis jiroveci (combinado con primaquina), absceso pulmonar, abscesos intraabdominales, peritonitis y encefalitis por Toxoplasma gondii (combinado con pirimetamina). También es útil en el tratamiento de la vaginosis bacteriana (Gardnerella vaginalis) y como tratamiento profiláctico de endocarditis bacteriana en pacientes alérgicos a penicilina. La dosis depende de la vía de administración y la severidad de la enfermedad. En casos leves, el clorhidrato de clindamicina VO, y en casos graves, el fosfato de clindamicina EV por una a dos semanas.
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QUINOLONAS Las quinolonas son antimicrobianos sintéticos derivados de la quinolina (estructura bicíclica), pero con un grupo cetona (C=0) en el carbono 4, del cual deriva su denominación de 4-quinolona o simplemente de quinolonas. La primera generación (ácido nalidíxico y oxolínico) se usó en la década del 60 exclusivamente para infecciones urinarias por gramnegativos. Prácticamente se indicaban por una sola vez debido a la pronta generación de resistencia bacteriana. Más adelante, desde los años 80, la incorporación de flúor a estas moléculas dio origen a las fluoroquinolonas, compuestos bien recibidos por los clínicos debido a sus amplias ventajas terapéuticas. En efecto, se absorben mejor por vía oral y tienen efecto bactericida contra gramnegativos, lo que les permitió ser buenas alternativas de los aminoglucósidos pero sin la toxicidad otorrenal. Inicialmente, su cobertura para Pseudomonas era deficiente hasta que la adición de nuevos radicales como el piperazil dio origen a la ciprofloxacina. Ha sido tan buena su acogida que las quinolonas han llegado a ser los antimicrobianos más frecuentemente utilizados en el mundo. El espectro antigrampositivo de las primeras fluoroquinolonas era muy moderado, pero ciertas modificaciones moleculares dieron origen a nuevas generaciones de compuestos no solo con mayor actividad contra gramnegativos, sino también contra cocos grampositivos. Así, se llega a la cuarta generación, que tiene actividad contra S. pneumoniae, incluso penicilinorresistente, y contra anaerobios, además de Chlamydia pneumoniae y Legionella pneumophila, a tal punto que se les ha llamado “quinolonas respiratorias”. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. Las quinolonas interfieren en la replicación bacteriana al inhibir la actividad de la DNA girasa y topoisomerasa IV bacterianas, necesarias para la transcripción y estructuración helicoidal de su DNA. La resistencia bacteriana de las quinolonas se debe a tres mecanismos: 1. Mutación cromosómica que altera las enzimas DNA-girasa y topoisomerasa, 2. Mediada por plásmidos, y 3. Disminución del antibiótico intrabacteriano por aumento de la bomba de eflujo e incremento de la permeabilidad de la membrana, mecanismos encontrados frecuentemente en Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa y Serratia marcescens. Las quinolonas pueden crear resistencia cruzada entre sí, pero no con otros antibióticos, aunque parecieran favorecer el desarrollo de betalactamasas. Las quinolonas se absorben adecuadamente por el tubo digestivo y se detectan concentraciones séricas aceptables a las 8 y 12 horas de su administración;
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los antiácidos inhiben su absorción. Alcanzan excelentes concentraciones en pulmón, hígado, corazón, huesos, articulaciones y próstata. La concentración en el LCR, aunque es adecuada cuando existe inflamación de las meninges, no alcanza niveles efectivos contra Pseudomonas y Streptococcus pneumoniae. Se obtienen buenos niveles en el árbol urinario, incluso en presencia de insuficiencia renal, y alcanzan excelentes concentraciones en la mucosa y luz intestinal, en donde erradican las bacterias en menos de 48 horas. Las quinolonas se excretan por el riñón (secreción tubular), por lo que la dosis se debe reducir en caso de insuficiencia renal (generalmente la mitad de la dosis); sin embargo, moxifloxacina, sparfloxacina, trovafloxacina y grepafloxacina solo se eliminan por la vía biliar, por lo que no ameritan ajustes en la insuficiencia renal. Todas las quinolonas, excepto ofloxacina, lomefloxacina y fleroxacina, elevan los niveles séricos de las teofilinas, warfarina sódica y digoxina. Tienen efecto sinérgico con los betalactámicos, aminoglucósidos y rifampicina. Los efectos colaterales de las quinolonas, y en líneas generales son pocos y de escasa trascendencia (náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, mareos, cefalea, inquietud, depresión, insomnio o somnolencia, convulsiones, fotosensibilidad (más común con la lomefloxacina y sparfloxacina), fiebre, urticaria, hiper o hipoglicemia, neutropenia y eosinofilia). En ocasiones se ha descrito cristaluria, cardiotoxicidad (sparfloxacina), ruptura de tendones por tendinitis en la tercera edad y hepatitis con aumento de las aminotransferasas. En vista de que pueden lesionar el cartílago, no se recomiendan en niños, adolescentes y durante el embarazo, aunque las de última generación no han demostrado este efecto. Las quinolonas prolongan el QTc, particularmente en caso de cardiopatías orgánicas, por lo que deben utilizarse con precaución en pacientes que reciben antiarrítmicos o en personas con historia de alargamiento del QT. Las de menor frecuencia son ciprofloxacina y moxifloxacina. INDICACIONES. El espectro antimicrobiano de las quinolonas es el siguiente: 1. Bacilos gramnegativos: Haemophilus (influenzae, parainfluenzae y Ducreyi), E. coli, K. pneumoniae, Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Providencia, P. vulgaris y mirabilis, Serratia marcescens, C. freundii, M. catarrhalis, N. meningitidis (portadores), Salmonellas, Shigellas, Pseudomonas aeruginosa (ciprofloxacina de elección), Campylobacter, Aeromonas spp, Brucellas, Acinetobacter y Yersinia enterocolítica
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2. Gérmenes grampositivos: Staphylococcus methicillin-susceptible (aureus y epidermidis) y S. pneumoniae 3. Anaerobios: B. fragilis, Clostridium spp, Streptococcus, Peptostreptococcus, Fusobacterium spp y Prevotella. Para estos gérmenes, las más efectivas son las quinolonas de última generación 4. Micobacterias: tienen acción contra Mycobacterium, particularmente M. fortuitum, M. kansasii y M. tuberculosis. Las fluoroquinolonas que han sido aprobadas en Venezuela son norfloxacina, lomefloxacina, fleroxacina, pefloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina y moxifloxacina; las más utilizadas son ciprofloxacina, levofloxacina y moxifloxacina. Se han ensayado quinolonas desfluoradas (como la garenoxacina), las cuales conservan su efecto antimicrobiano, pero con supuesta disminución de efectos colaterales (sobre tendones). Las indicaciones clínicas más recomendadas son las siguientes: 1. Infecciones genitourinarias. En infecciones urinarias agudas no complicadas, ciprofloxacina o levofloxacina por un lapso de 5 a 7 días; en infecciones urinarias crónicas complicadas, pielonefritis y prostatitis aguda, levofloxacina o ciprofloxacina hasta por 14 días, y en la prostatitis crónica, ciprofloxacina, levofloxacina o moxifloxacina por un mes. La moxifloxacina no es útil para la infección urinaria por tener excreción hepática 2. Neumonías extra e intrahospitalarias y bronquitis crónica, reagudizadas por S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, M. penumoniae Chlamydophila, L. pneumophila, B. antharacis. Son útiles las fluoroquinolonas respiratorias, levofloxacina, moxifloxacina y gemifloxacina, por 7 a 14 días 3. Diarreas infecciosas por gérmenes gramnegativos: Shigellas y E. coli enteroinvasivas y otras bacterias intestinales. Se usa la ciprofloxacina por 3 a 5 días, con lo que se logra acortar el curso de la enfermedad. También son de gran utilidad para la fiebre tifoidea (S. typhi) y para erradicar portadores sanos de salmonellas (no comprobado). Se usa la ciprofloxacina por 10 días 4. Infecciones cutáneas intrahospitalarias como las úlceras de decúbito y “pie diabético”: ciprofloxacina, levofloxacina o moxifloxacina por 7 días 5. Pacientes neutropénicos febriles por quimioterapia o enfermedades neoplásicas, que generalmente se asocian a antipseudomónicos como la piperacilinatazobactam
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6. Sinusitis u otitis aguda: ciprofloxacina, levofloxacina o moxifloxacina por 7 a 10 días 7. En osteomielitis a gramnegativos o como alternativa contra grampositivos 8. Infecciones intraabdominales: ciprofloxacina combinada con un agente antianaeróbico, o lamoxifloxacina como monoterapia. Las dosis recomendadas de las quinolonas se describen en el anexo sobre antibióticos-dosis. La duración del tratamiento depende de la severidad del proceso infeccioso, pero en líneas generales está entre 7 a 14 días. En procesos como prostatitis, endocarditis y osteomielitis se recomiendan hasta por 3 meses.
TETRACICLINAS Las tetraciclinas son agentes bacteriostáticos de amplio espectro, compuestos de 4 estructuras cíclicas conjuntas, eficaces contra una variedad de microorganismos causantes de neumonía adquirida en la comunidad, como S. pneumoniae, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp, Coxiella burnetti, Legionella spp y Borrellia burgdorferi (borreliosis de Lyme). También son efectivos contra protozoarios (plasmodios y amibas), espiroquetasy rickettsias. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. Las tetraciclinas inhiben la síntesis proteica de la bacteria al unirse a la subunidad ribosomal 30S. Adquieren rápidamente resistencia mediada por plásmidos y por inhibición de la entrada del antibiótico a la bacteria. Se absorben casi totalmente en el estómago e intestino delgado, pero los alimentos, productos lácteos, antiácidos y preparados de hierro dificultan su absorción. Tetraciclina, oxitetraciclina y clortetraciclina pertenecen a la primera generación, y doxiciclina y minociclina a la segunda; estas últimas tienen una vida media más prolongada y excelente absorción intestinal aun en presencia de alimentos. Los anticonvulsivantes (barbitúricos, carbamazepina y difenilhidantoína) aceleran el metabolismo de la doxiciclina. Las tetraciclinas se eliminan por vía renal (> del 50%), por lo que se deben evitar o hacer ajustes en presencia de insuficiencia renal. Sin embargo, las de segunda generación no ameritan ajustes en presencia de daño renal. En general, este grupo de compuestos interfiere con la acción de los antibióticos bactericidas. Los efectos colaterales son náuseas, vómitos, diarrea, ulceraciones esofágicas, colitis pseudomembranosa, hipersensibilidad cutánea, fotosensibilidad, síndrome
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vestibular reversible, necrosis hepática y pseudotumor cerebral. No se utiliza en niños por su efecto dentario y sobre huesos; tampoco se usan en el embarazo ni en el período de lactancia porque cruzan la barrera hematoplacentaria y se eliminan por la leche materna. En pacientes que han recibido tetraciclinas vencidas se ha observado un síndrome Fanconi-similar caracterizado por náuseas, vómitos, poliuria, polidipsia, proteinuria, acidosis, glucosuria y aminoaciduria. Las tetraciclinas son útiles en las siguientes entidades clínicas:
INDICACIONES 1. Neumonías atípicas por Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci y Legionela pneumophila. 2. Sífilis en pacientes alérgicos a la penicilina 3. Síndromes diarreicos, cólera y diarrea del viajero por E. coli 4. Prostatitis crónica, enfermedad inflamatoria pélvica (asociada a la ceftriaxona) 5. Uretritis no gonocócica (Chlamydia trachomatis y Ureaplasma urealyticum), linfogranuloma venéreo, granuloma inguinal y chancroide 6. Exacerbación de la bronquitis crónica, brucelosis (droga de elección junto a la estreptomicina y rifampicina) y en la borreliosis de Lyme 7. Oxitetraciclina (terramicina) y clortetraciclina se usan en ungüentos oftálmicos y por vía oral para el acné (Propionibacterium acne). 8. Infecciones gástricas por Helicobacter pylori asociado a subsalicilato de bismuto y metronidazol o claritromicina. 9. Infecciones por Ehrlichias: doxiciclina, 100 mg VO BID por 7 a 10 días. La dosis habitual de las tetraciclinas se describe en el anexo sobre antibióticos-dosis
GLUCOPÉPTIDOS Los glucopéptidos son antibióticos policíclicos glucosilados de pequeño espectro que actúan por inhibición dela síntesis de la pared bacteriana. Son bactericidas contra la mayoría de los microorganismos grampositivos pero bacteriostáticos contra enterococo. Los más usados son vancomicina y
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teicoplanina. Existen otros poco disponibles en nuestro medio, como telavancina, oritavancina y ramoplanina, con menos efectos colaterales. Vancomicina. Se aísla de Amycolatopsis orientalis. Inhibe la biosíntesis del peptidoglicano en la pared celular y, en menor proporción, la síntesis del RNA citoplásmico de los microorganismos grampositivos. No se absorbe por vía oral y se elimina por el riñón. La nefrotoxicidad y ototoxicidad son raras (menor de 5%), sobre todo cuando se usa como droga única, pero sus efectos tóxicos aumentan cuando se administran dosis altas, asociados a otros agentes nefrotóxicos (aminoglucósidos, furosemida), y en comorbilidades, diabetes mellitus, insuficiencia renal y alteraciones hemodinámicas. Puede ocasionar flebitis en el sitio de venopunción y el llamado síndrome de “hombre-rojo” debido a liberación de histamina, sobre todo cuando se administra rápidamente; se caracteriza por un eritema difuso, pruriginoso, no alérgico (no mediado por IgE) e hipotensión arterial, inclusive anafilaxis. Es útil en casos de alergia a los betalactámicos o cuando hay resistencia a ellos; de hecho, es una de las primeras elecciones contra Staphylococcus meticilinarresistente. En líneas generales es efectiva contra grampositivos, particularmente Staphylococcus aureus y epidermidis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Enterococos (faecium y faecalis) y en infecciones por Corynebacterium jeikeium. Actúa sinérgicamente con los aminoglucósidos y la rifampicina, por lo que se deben asociar en infecciones severas como endocarditis, particularmente por enterococos, S. viridans y estafilococos meticilinarresistentes. Es útil en infecciones severas (neumonías, endocarditis, colitis pseudomembranosa por C. difficile, empiemas y osteomielitis) que no respondan a los medicamentos antiestafilocócicos convencionales. La concentración valle útil y segura es de 10-20μg/ml (15 a 20 en infecciones severas) y la dosis diaria total es 30 mg/kg, lentamente en un lapso de 30 a 60 minutos, para evitar el síndrome de hombre rojo. La mayoría de las infecciones ameritan un tratamiento de 2 a 4 semanas; sin embargo, las enfermedades que deben prolongarse por 4 a 6 semanas son endocarditis, osteomielitis, artritis séptica, abscesos (viscerales y cerebrales) y las neumonías. Teicoplanina. Es producido por Actinoplanes teichomycetius y similar a la vancomicina en su estructura química, mecanismo de acción, espectro antimicrobiano y ruta de eliminación. Actúa sinérgicamente con los aminoglucósidos, imipenem-cilastatín y rifampicina contra estafilococos y enterococos. Tiene una vida media muy prolongada, hasta de 100 horas, en pacientes con función renal
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normal, por lo que se puede usar cada 24 horas. Sus efectos tóxicos son erupción cutánea, reacciones de hipersensibilidad, fiebre, neutropenia trombocitopenia y, eventualmente, ototoxicidad. Es recomendable el monitoreo de la función hepática y renal. También es útil en la endocarditis y osteomielitis causadas por estafilococos meticilinarresistente, estreptococos y enterococos. Dosis (ver anexo)
TIGECICLINA La tigeciclina es el primer antibiótico de la clase glicilciclina relacionado estructuralmente con las tetraciclinas, particularmente con la minociclina. Actúa igual que ellos sobre el ribosoma 30S, pero supera notablemente la resistencia bacteriana de esos compuestos. En efecto, no es alterada por las bombas de eflujo ni por las proteínas protectoras de la unidad ribosómica. Es en esencia un bacteriostático pero ha demostrado ser bactericida contra neumococo y Legionella pneumophila. Tiene amplia cobertura contra gramnegativos y grampositivos aerobios y anaerobios multirresistentes (betalactamasa de espectro extendido), particularmente enterobacterias (E. coli, Klebsiella), Enterococcus spp resistentes a la vancomicina, S. pneumoniae resistente a la penicilina, Staphylococcus aureus meticilinarresistentes (MRSA), Staphylococcus coagulasa-negativa y micobacterias no tuberculosas. Posee excelente respuesta contra gramnegativos respiratorios como Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae y Chlamydophyla pneumoniae. No es activo en infecciones por P. aeruginosa. La tigeciclina está aprobada para infecciones intraabdominales y de piel, al igual que para neumonía adquirida en la comunidad. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. La tigeciclina se elimina por la vía biliar, razón por la que se puede usar en la insuficiencia renal y moderado daño hepático. Al no interferir con el citocromo p450 es poco común la interacción con otros medicamentos, sin embargo, aumenta el efecto de la warfarina. Los efectos colaterales más importantes son náuseas y vómitos, erupción máculopapular y diarrea. No se debe usar en el embarazo (categoría D). INDICACIONES. Se emplea empíricamente en infecciones polimicrobianas, particularmente cuando se requiere penetración profunda de los tejidos. Está indicada en infecciones cutáneas superficiales y profundas, abscesos, celulitis, miositis e infecciones intraabdominales complicadas; además, está aprobada para neumonía adquirida en la comunidad. Sin embargo, debido a un incremento del riesgo de mortalidad, debe dejarse reservada para aquellas condiciones clínicas en que no haya otra alternativa. Dosis (ver anexo).
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LINEZOLIDA Es el primer antibiótico sintético del grupo de la oxazolidinona y un potente inhibidor de la síntesis de proteínas por fijación a los ribosomas de las bacterias grampositivas (S. aureus, S. coagulasa-negativos y enterococos). Su mecanismo de acción es único porque previene la formación del complejo 70S,al bloquear la interface entre la subunidad 50S con la 30S. Es tan efectivo como los glucopéptidos y betalactámicos, pero mucho más costoso. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. Tiene una excelente biodisponibilidad y penetración tisular adecuada. Aunque se considera un agente bacteriostático, se comporta como bactericida contra neumococo y S. pyogenes. Potencia el efecto de las drogas serotoninérgicas y adrenérgicas por ser un inhibidor de la MAO. Los efectos colaterales son diarrea, cefalea, náuseas, trombocitopenia (después de dos semanas de tratamiento), neuritis óptica y neuropatía periférica. Tiene una absorción oral de cerca del 100%. Un tercio del antibiótico se elimina por diálisis, razón por la que se debe administrar después del procedimiento. INDICACIONES. Actúa sobre la mayoría de los grampositivos de importancia clínica, entre ellos los estreptococos, incluyendo el neumococo resistente a la penicilina. También ha demostrado actividad contra Nocardia, M. tuberculosis y otras micobacterias. Se emplea para infecciones demostradas por S. aureus meticilinarresistentes: infecciones cutáneas, neumonía nosocomial y adquirida en la comunidad, neumonía necrotizante y síndrome del shock tóxico. Dosis (ver anexo).
AZTREONAM Es el primer miembro de una clase de antibióticos betalactámicos denominados monobactámicos porque tienen un solo anillo en lugar de dos. Son bactericidas provenientes de ciertas bacterias del suelo, gluconobacterium, chromobacterium y flexibacterium, recomendados solamente para bacterias gramnegativas aeróbicas, pero su efecto es reducido contra Enterobacter, Pseudomonas y Acinetobacter. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. El aztreonam inhibe la síntesis de la pared bacteriana al unirse a la proteína 3 enlazadora de penicilina (PBP3), causando así la lisis de la pared del microorganismo. Alcanza excelentes concentraciones terapéuticas cuando se administra por vía intramuscular
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o intravenosa, no se absorbe por el tubo digestivo. Se obtienen óptimas concentraciones en el pulmón, hígado, corazón, huesos, articulaciones, próstata, tejido adiposo, vesícula biliar, riñones, intestino y peritoneo, y penetra adecuadamente en el líquido cefalorraquídeo. Es eliminado principalmente por el riñón (filtración glomerular y excreción tubular). También ha resultado útil por vía inhalatoria, particularmente en pacientes con fibrosis quística. De hecho, ha sido aprobado por la FDA en el tratamiento de infecciones por P. aeruginosa en esos pacientes. La dosis es de 75 mg cada 8 horas por 28 días, administrada mediante un nebulizador portátil específico para drogas. Los efectos colaterales, en general, son náuseas, vómitos, diarrea, erupción eritematopruriginosa, flebitis, prueba de Coombs positiva y elevación de las aminotransferasas. El aztreonam puede producir reacciones alérgicas cruzadas mínimas con las penicilinas y cefalosporinas; sin embargo, puede ser usado en pacientes alérgicos a estas porque su estructura química difiere a la de otros betalactámicos. INDICACIONES. El aztreonam es un antibiótico que puede reemplazar a los aminoglucósidos debido a su acción restringida sobre gérmenes gramnegativos Haemophilus influenzae, E. coli, Klebsiellas, Providencia, Proteus (mirabilis y vulgaris), Serratia, Moraxella catarrhalis, Neisseria (meningitidis y gonorrhoeae), Salmonellas, Shigellas, Aeromonas, Morganella y Citrobacter freundii. En infecciones polimicrobianas, el aztreonam debe combinarse con antibióticos contra anaerobios y grampositivos, como clindamicina, metronidazol, penicilina y vancomicina. Las indicaciones clínicas más recomendadas son: 1. Infección de las vías urinarias: pielonefritis, cistitis, prostatitis y uretritis gonocócica 2. Neumonías, bronquitis, abscesos pulmonares y neumonías por aspiración 3. Infecciones cutáneas: heridas quirúrgicas, quemaduras, úlceras y abscesos, siempre combinados con antibióticos para grampositivos. 4. Pacientes neutropénicos 5. Septicemias severas y peritonitis 6. Endometritis y la enfermedad inflamatoria pélvica. La dosis recomendada de aztreonam es variable y depende de la severidad de la enfermedad, lo normal es 0.5 a 2 g IM o EV cada 6 a 8 horas. La dosis debe ser reducida cuando existe insuficiencia renal. Para una depuración de creatinina de 10 a 30 ml/min se indica una dosis de impregnación de 1 a 2 g seguidos de 0.5 a 1 g cada 8 horas, y para una menor de 10 ml/min, la misma
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dosis de impregnación seguida de 0.5 a 1 g cada 12 a 24 horas. Actualmente, este betalactámico tiene poco uso debido a la disposición de otras opciones como las fluroquinolonas, sin embargo, en niños o en casos de bacterias multirresistentes con sensibilidad al aztreonam, podría ser útil.
CARBAPENÉMICOS Los carbapenémicos son antibióticos betalactámicos, bactericidas que penetran fácilmente la membrana celular de las bacterias. El primero que se aisló fue la tienamicina, proveniente del hongo Streptomyces catleya. Progresivamente se incorporaron el imipenem (N-formimidoiltienamicina), el meropenem (1-betametil carbapenem), el ertapenem y el doripenem. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. Como todos los betalactámicos, inhiben la síntesis de la pared bacteriana al inactivar las proteínas fijadoras de penicilina (PBP), hecho que lleva a la lisis de la bacteria. Estos antibióticos son altamente estables a las betalactamasas de espectro extendido y las AmpC betalactamasas. Sin embargo, la constante aparición de resistencia de las Enterobacteriaceae se debe al desarrollo de betalactamasas clase A (carbapenemasas clase A) codificadas por plásmidos o cromosomas que hidrolizan los carbapenémicos. No se absorben por vía oral, por lo que se usan por vía parenteral y alcanzan concentraciones inhibitorias mínimas aceptables hasta por 8 horas después de su administración. Los carbapenémicos y sus metabolitos se eliminan exclusivamente por vía renal, razón por la que debe ajustarse en presencia de insuficiencia renal. La dosis se debe distanciar cada 12 horas cuando la depuración de creatinina es menor de 50 ml/min, y reducirla al 50% cuando sea menor de 25 ml/min. No se requiere de ajustes en insuficiencia hepática. El imipenem es hidrolizado por la dihidropeptidasa 1 (DHP 1) de las células del túbulo contorneado proximal del riñón, donde puede producir nefrotoxicidad, razón por la que se usa un inhibidor de esta enzima, la cilastatina. El meropenem es más estable a la DHP 1, por lo que no necesita asociación con ningún inhibidor. El imipenem puede producir erupción cutánea, cefalea, dolor abdominal, vómitos, diarrea, constipación y convulsiones en pacientes susceptibles. El meropenem tiene menos potencial para producir convulsiones y no es nefrotóxico. INDICACIONES. Son de amplio espectro antibacteriano, pues cubren la mayoría de los gérmenes grampositivos y gramnegativos, bacilos y
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cocos aerobios y anaerobios. Dentro de los grampositivos, S. aureus (meticilinasensibles), Streptococcus pneumoniae y Enterococcus, Streptococcus pyogenes y Enterobacterias. En cuanto a los gramnegativos, Haemophylus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, E. coli, Klebsiella, Enterobacterspp, Citrobacterspp, L. monocytogenes, Salmonella spp, Shigella spp, Acinetobacter spp, Serratia, Neisseria gonorrhoeae y meningitidis, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Yersinia enterocolítica y géneros de la tribu Proteeae (Proteus, Morganella y Providencia). Además, son útiles contra la mayoría de los anaerobios (inclusive Clostridium, Bacteroides y Fusobacterium spp). Como microrganismos resistentes están Staphylococcus meticilinarresistente, Pseudomonas putidas, Citrobacter, Enterococcus faecium, Stenotrophomonas (Xanthomas) maltophilia. El imipenem es más activo contra S. aureus, pero el meropenem es más potente contra H. influenzae, miembros de la tribu Proteeae, P. aeruginosa, Enterobacterias, Neisseria y Moraxella. El ertapenem es útil para neumococo resistente, Klebsiella productora de BLEE, S. aureus meticilinasensible y anaerobios; no es útil para Pseudomonaaeruginosa, Enterococcus spp y Acinetobacte rspp. El doripenem tiene mayor efecto sobre P. aeruginosa y Staphylococcus aureus meticilinarresistente. El ertapenem es un carbapenémico útil para neumococo resistente, Klebsiella productora de BLEE, S. aureus meticilinasensible y anaerobios. Este grupo de antimicrobianos están indicados como monoterapia empírica en los siguientes procesos infecciosos: 1. Infecciones urinarias graves y complicadas 2. Infecciones respiratorias severas 3. Infecciones polimicrobianas severas: abdominales, pancreatitis aguda con sepsis, ginecológicas, respiratorias intra y extrahospitalarias, tejidos blandos y osteomielitis. 4. Pacientes neutropénicos o inmunosuprimidos febriles 5. Como alternativa en pacientes que han sido tratados previamente con antibióticos (cepfalosporinas, aminoglucósidos y fluoroquinolonas) que no respondan adecuadamente. 6. Infecciones por Pseudomonas resistentes a los antibióticos antipseudomónicos, siempre combinados con aminoglucósidos.
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El tratamiento con carbapénemicos ha resultado comparable al uso de combinaciones como clindamicina + aminoglucósido en el tratamiento de sepsis abdominal, infecciones ginecológicas y de neumonías severas, así como también a la asociación de ceftazidima + aminoglucósido en pacientes neutropénicos febriles. La dosis recomendada del imipenen es de 0.5 a 1 g EV cada 6 a 8 horas. El meropenem es de 0.5 a 1 g EV cada 8 horas y se ha empleado con buenos resultados en la meningitis bacteriana (por S. pneumoniae, H. influenzae y N. meningitidis) a2 g EV cada 8 horas. La dosis de doripenem es de 500 mg EV cada 8 horas y la de ertapenem 1 g EV OD. Es oportuno mencionar el valor que cada día se está dando al uso extendido (>3 horas) o continuo (24 horas) de antibióticos betalactámicos, incluyendo los carbapenémicos. Sin embargo no se recomienda para el meropenem porque se inactiva al pasar en mayor tiempo de una hora.
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Terapéutica en Medicina Interna Tomo III
Agustín Caraballo Sierra Marcos Troccoli Hernández
Terapéutica en Medicina Interna Tomo III
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LEISHMANIASIS TEGUMENTARIA AMERICANA Antonio José Rondón Lugo
INTRODUCCIÓN La leishmaniasis tegumentaria americana (LTA), o leishmaniasis cutáneomucosa (LMC) es una enfermedad producida por parásitos que pueden afectar la piel y las mucosas nasobucofaríngeas. Esta enfermedad constituye un serio problema de salud pública nacional y mundial. Si bien no es causa directa de muerte, constituye motivo de discapacidad física temporal y a veces definitiva. En Venezuela se calculan aproximadamente 4.000 nuevos casos anuales y se presentan casos autóctonos en todas las entidades federales menos en el estado Nueva Esparta. En el mundo se reportan 400.000 nuevos casos anuales. El incremento del número de pacientes se debe al establecimiento de nuevas vías de penetración y a la “invasión” del humano a zonas boscosas y construcción de nuevas aldeas. Puede aparecer a cualquier edad: 15% en menores de 15 años, 49% entre 15 y 44 años y 20% en individuos de 45 o más años. El sexo masculino tiene un ligero predominio de 57%. Para la aparición de la enfermedad es necesaria la presencia de reservorios infectados del parásito, los vectores y el huésped. Los reservorios son en su mayoría, perezas, zorros y roedores de los géneros Heteromys, Proechymys, Zygodontomys, Didelphis marsupialis. Entre los vectores se han demostrado varias especies de flebótomos. El agente etiológico de la leishmaniasis tegumentaria americana es un parásito del orden Kinetoplastida. Existen dos grandes complejos (subgéneros Leishmania y Viannia), en los que se agrupan diversas especies con variadas
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respuestas en el huésped. El estado inmunológico del hombre es importante para el desarrollo de los diferentes cuadros clínicos, así como también el número de picaduras, el estado nutricional, la localización de las lesiones y las condiciones ambientales. Esta zoonosis presenta lesiones en la piel y mucosas; hay un espectro de respuesta que depende de las condiciones inmunológicas ante el parásito, de manera que puede ser cutánea localizada, cutáneo difusa, de zona intermedia o mucosa. Leishmaniasis cutánea localizada (Fotagrafía 7). Se presenta en pacientes con buenas condiciones inmunológicas (leishmaniasis cutánea inmunocompetente). En el Nuevo Mundo es básicamente zoonótica y producida por L. braziliensis, L. amazonensis y L. mexicana. Se caracteriza por una o varias lesiones en la piel. La lesión es generalmente una úlcera de diferente tamaño que se inicia con una pequeña pápula que crece lentamente y se tiende a ulcerar en la zona central con bordes levantados y bien definidos, a veces está cubierta de costras y con frecuencia se infecta secundariamente. Pueden aparecer lesiones satélites de diferentes tamaños, trayectos linfáticos regionales visibles y palpables y nódulos que siguen estos trayectos linfáticos. Esta forma de leishmaniasis puede simular otras enfermedades dermatológicas como esporotricosis (con úlceras o la forma linfangítica), cromomicosis, piodermitis, carcinoma basocelular o espinocelular y lupus cutáneo crónico. Estos pacientes tienen una buena inmunidad y responden excelentemente a los tratamientos habituales, incluso un 5-10% puede curar espontáneamente.
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Leishmaniasis cutánea difusa o leishmaniasis difusa anérgica (Fotografías 8A y 8B). Estos casos se encuentran en el otro extremo del abanico y no poseen inmunidad ante el antígeno leishmánico (1%). En Sudamérica es producida por L. mexicana y L. amazonensis, generalmente no hay úlceras y son muy raras las lesiones mucosas. La enfermedad comienza con una placa o nódulo, o múltiples lesiones pápulonodulares distribuidas en casi todo el cuerpo, de diferentes tamaños; en ocasiones aparecen nuevas lesiones que sugieren la diseminación hematógena. El diagnóstico diferencial se hace con la lepra lepromatosa, la xantomatosis y la neurofibromatosis. Estos pacientes presentan generalmente resistencia a las terapias habituales.
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Leishmaniasisde zona intermedia (Fotografía 9). Se presenta en el medio de estos dos polos. Constituyen aquellos pacientes con lesiones generalmente crónicas, verrugosas y recidivantes después de los tratamientos. Sus características histopatológicas e inmunológicas difieren de los cuadros localizado y difuso.
Lesiones mucosas (Fotografía 10). Las lesiones mucosas ocurren entre el 5-10% de los pacientes que se infectan por Leishmanias del subgénero Viannia, especie L. braziliensis. Pueden aparecer simultáneamente con la lesión cutánea o hasta 45 años después de curada. Existen varios espectros 1) lesiones en la mucosa nasal, 2) nasal y paladar, 3) nasal, paladar y faringe 4) nasal, paladar, faringe, laringe y, 5) nasal, paladar, faringe, laringe y parte superior de la tráquea. En la mayoría de los casos hay pocos parásitos y la leishmanina es positiva fuertemente. El diagnóstico diferencial es principalmente con paracoccidioidomicosis y rinoescleroma. En muchos casos sucede perforación del tabique nasal que se debe diferenciar de la intoxicación por cromo, cocaína y paracocidioidomicosis.
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DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la leishmaniasis se basa en la epidemiología y la clínica; se comprueba mediante histopatología, respuesta inmunológica, prueba intradérmica y presencia del parásito por diferentes procedimientos (frotis, cultivo, inoculación y PCR). Los frotis se colorean con Giemsa y se usa el objetivo 100 x del microscopio para observar los amastigotes. Histopatología. El estudio histológico es importante para el diagnóstico y como indicador de la respuesta parásito-huésped. Se observan ulceraciones, acantosis e hiperplasia pseudocarcinomatosa, así como exocitosis por células mononucleadas y polinucleadas. En la dermis se aprecia principalmente un infiltrado macrofágico con células linfoides, plasmáticas, multinucleadas gigantes tipo Langhans y a veces de cuerpo extraño. Los parásitos (amastigotes) son principalmente intracelulares (intramacrofágicos). En las formas intermedias hay menos diferenciación epitelioide y más alteraciones epidérmicas, encontrándose los parásitos en número variable. En las lesiones mucosas hay un infiltrado mixto linfoplasmohistiocitario generalmente difuso o en focos y con discreto o moderado grado de diferenciación epitelioide; los parásitos son escasos o no se encuentran. La leishmaniasis cutánea difusa muestra un cuadro similar a la lepra lepromatosa; la epidermis, generalmente es atrófica con rectificación dermoepidérmica y en la dermis hay un infi ltrado macrofágico denso muy vacuolado con pocas o moderadas células linfoides y plasmáticas en los intersticios, situados entre las células vacuoladas (Fotografía 11).
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Respuesta inmunológica. Los pacientes con leishmaniasis cutánea localizada son inmunocompetentes y de leishmanina positiva, mientras que los que padecen leishmaniasis difusa son anérgicos ante el antígeno leishmánico (leishmanina negativa). Prueba intradérmica (Leishmanina o reacción de Montenegro). Esta prueba se efectúa con una suspensión de promastigotes de leishmanias muertas por calor en una concentración de 6,25 x106. Evalúa la inmunidad mediada por células; la lectura se hace a las 48 horas y se utiliza la “prueba del bolígrafo”, que se considera positiva cuando los valores son mayores de 10 mm; es negativa en los pacientes con leishmaniasis cutáneo difusa y permanece positiva de por vida en pacientes con leishmaniasis cutánea y mucosa.
TRATAMIENTO
Inmunoterapia. En Venezuela se han desarrollado y publicado diversos trabajos con el empleo de una combinación de promastigotes muertos por calor o fenol más BCG, con resultados comparables al empleo de antimoniales y sin los efectos secundarios de estos, además de tener bajo costo y ofrecer facilidad de administración por el personal auxiliar. Se ha observado que la combinación de inmunoterapia y antimonial ofrece excelentes resultados en todas las variedades de leishmaniasis antes descritas. Se administra de forma intradérmica con dosis de BCG variable en la primera dosis y según el PPD; cuando este es menor de 10 mm se mezcla 0,2 mg de BCG; si es mayor de 10 a 20 mm, 0,02 mg; y si el PPD mayor de 20 mm, 0,01mg. La vacuna de Steven G. Reed también da buenos resultados.
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LEHISMANIASIS TEGUMENTARIA AMERICANA
ACNÉ Omaira Milella
INTRODUCCIÓN El acné es una enfermedad inflamatoria crónica de etiología múltiple que compromete los folículos pilosebáceos. El acné vulgar se presenta por lo general en el sexo masculino y un85% de sus pacientes oscila entre los 12 y 24 años de edad. La consulta al médico es más frecuente y precoz en las mujeres que en los hombres en una proporción que varía entre el 70 y 80%. En la aparición del acné confluyen muchos factores: genéticos, predomina en personas con antecedentes familiares de haber padecido la enfermedad; étnicos, es más frecuente en caucásicos en comparación con negros o asiáticos; dietéticos, no está clara la relación con el consumo de alimentos, pero la ingesta excesiva de lácteos puede estar relacionada con enfermedades de tejidos y órganos sensibles a las hormonas como la piel; hormonales, se exacerba durante la menstruación o con el exceso de andrógenos; climáticos, la enfermedad empeora en el invierno, aunque en un buen número de pacientes ocurre en los climas calientes o húmedos y se le denomina “acné tropical”; químicos, pues se ha asociado el acné con el uso de cosméticos, medicamentos: yoduros, bromuros, hidracida, vitaminas B6 y B12, sedantes, corticoesteroides y anticonvulsivantes, y finalmente con microorganismos como el Propionibacterium acnes, bacilo difteroide anaeróbico presente en los folículos de estos pacientes.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las lesiones del acné se localizan donde existen folículos pilosebáceos (excepto en las palmas o plantas). Las manifestaciones características son comedones (cerrados o abiertos), pápulas inflamatorias, pústulas, nódulos y quistes; estas pueden coexistir y ser simétricas. Las lesiones cicatriciales
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residuales pueden estar dadas por un eritema o pigmentación; en los casos severos, a veces quedan verdaderas cicatrices deprimidas, crateriformes, hipertróficas y queloides. El acné se debe diferenciar de lesiones como las pápulas acneiformes de la sífilis secundaria, tuberculosis de la piel, lupus vulgar, erupciones por bromuros o yoduros, dermatitis perioral y pseudofoliculitis de la barba. El acné se puede clasificar, desde el punto de vista clínico, en vulgar o de la adolescencia, conglobata, pioderma facial, cosmético, ocupacional, debido al uso de corticoesteroides, tropical y rosácea. Acné vulgar o de la adolescencia. Es frecuente en pacientes que padecen de piel seborreica en la cara y el cuero cabelludo; la seborrea se relaciona con la presencia de un número pequeño de folículos sebáceos con un grado elevado e inusual de producción de sebo. El acné vulgar es polimórfico, comedónico o pápulopustuloso. Los comedones se caracterizan por ser elevados, firmes y con puntos blancos (comedón cerrado), o pueden tener orificios dilatados con puntos negros, salida de material córneo y pigmentación oscura (comedón abierto). Las pápulas son elevaciones inflamatorias duras de la piel; las pústulas contienen pus, son dolorosas y con inflamación a su alrededor y el nódulo es la asociación de varios comedones, con afectación del tejido circundante. La ansiedad que producen estas lesiones impulsa al paciente a manipularlas, lo que agrava y perpetúa la afección. Acné conglobata. Es una forma rara, crónica, progresiva, supurante y severa del acné, y puede aparecer súbitamente o tras otras formas de acné. Cursa con abscesos profundos y cicatrices queloides irregulares que afectan la cara, el tórax, las nalgas y los brazos, además de hidradenitis axilar e inguinal. Pueden existir formas agudas y dolorosas con fiebre y poliartralgias. Pioderma facial. Es una variedad facial del acné conglobata, característico en mujeres entre los 20 a 35 años de edad. Es de curso crónico y está precedido por un aumento de la grasa de la cara y de traumas psíquicos prolongados: problemas familiares, muertes de seres queridos y dificultades en el trabajo. Acné cosmético. Es una forma común en las mujeres por la aplicación de cremas en la cara; es leve y se manifiesta por comedones cerrados y ocasionalmente puntos negros, con escasa o nula respuesta inflamatoria. Acné ocupacional. Es consecuencia del contacto con productos químicos en trabajadores del petróleo, refinerías, fábricas de cables, herbicidas y DDT. Las sustancias incriminadas son el aceite mineral, el petróleo crudo, el alquitrán de
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hulla, el clorobenceno y el cloronaftaleno. Aparece en la cara, dorso de los dedos, antebrazos y, en general, en las zonas expuestas. Se caracteriza por comedones, pápulas, pústulas y quistes que pueden confundirse con el acné conglobata. Las lesiones cicatrizan lentamente y dejan secuelas permanentes. Acné por corticoesteroides. Se produce como consecuencia del uso oral o tópico de estos medicamentos y se observa en la cara y en el tórax. A diferencia del acné vulgar, los comedones se desarrollan posteriormente a la aparición de las pápulas. Acné tropical. Es un acné de aparición súbita que se presenta en personas de climas templados que visitan zonas tropicales. Cursa con quistes y nódulos dolorosos, parecidos a los del acné conglobata, en el tórax, cuello y hombros (más raras veces en brazos, nalgas y muslos), y puede complicarse con infección por estafilococos. La evolución puede ser crónica y progresiva mientras el paciente permanezca en la zona tropical. Rosácea. Afecta preferentemente a mujeres entre los 30 y 60 años de edad y raza blanca. Tiene una evolución crónica en la que alternan períodos de empeoramiento y remisión. Se desconoce su causa, aunque existen factores implicados en su patogenia: genéticos, constitucionales, vasculares, climáticos, degeneración de la matriz dérmica, anormalidades de la unidad pilosebácea, sustancias químicas, alimentos calientes y condimentados, alcohol y presencia del microorganismo Demodex follicullorum. La enfermedad comienza con un rubor facial, flushing, o eritema transitorio; luego, se convierte en un eritema congestivo purpúreo (eritema permanente) con telangiectasias, pápulas y pústulas. Se localiza de preferencia en la cara, pero en casos severos puede ocurrir en el cuello y el tórax. La erupción facial puede complicarse con blefaritis, conjuntivitis y queratitis. Cuando aparece hiperplasia crónica de las glándulas sebáceas y del tejido conectivo de la nariz, se le llama rinofima.
TRATAMIENTO Medidas tópicas generales. Usar jabones a base de azufre, resorcina y ácido salicílico, dos veces diarias con agua tibia, o emplear jabones de baja alcalinidad dos veces diarias con agua a temperatura corriente. Medicamentos queratolíticos tópicos en forma de lociones y cremas. Los medicamentos queratolíticos se deben usar con precaución; es conveniente iniciar con concentraciones suaves, una vez al día, sobre las zonas afectadas, y emplear asociaciones si la severidad del acné lo amerita. Una combinación
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recomendada es el peróxido de benzoilo en el día y el ácido retinoico en la noche. Los queratolíticos más empleados son: Ácido salicílico en altas concentraciones (1 al 2%). Aplicar una vez al día preferiblemente por las noches (evitar el contacto en los ojos) Peróxido de benzoilo al 2,5%, 4%, 5% o10%. Este inhibe el crecimiento de Corynebacterium, disminuye el porcentaje de ácidos grasos libres y acelera la reabsorción de las lesiones inflamatorias. Se aplica una a dos veces diarias en las zonas afectadas, previa limpieza de la piel (evitar en los ojos). Se debe evitar la exposición al sol mientras se use Resorcina al 2 o 10%.Es bactericida, fungicida, astringente y queratolítico suave. Se usa en lociones, cremas y jabones. Se puede aplicar en las noches Azufre (2 al 8%). Se usa como antiinflamatorio, en forma de lociones, cremas y jabones Ácido retinoico al 0.01%, 0.025%, 0.05% y 0.1% (tretinoína o vitamina A ácida). Produce un fuerte eritema y tiene propiedades comedolíticas y profilácticas en la formación de nuevos comedones, además de ser un verdadero exfoliante en las lesiones papulosas y pustulosas. Se debe evitar en el embarazo o cuando haya altas posibilidades de gestación. Se presenta en cremas, geles, lociones y formulaciones magistrales. Las concentraciones de 0.01% y 0,025%se usan para el acné leve, y las de 0,05% y 0,1% para el severo. Se aplica en la noche una fina capa en toda la piel de la cara evitando la cercanía a la comisura labial o a los ojos; se lava la cara a la mañana siguiente y se recomienda siempre la utilización de protectores solares.
ANTIBIÓTICOS TÓPICOS Eritromicina. Se usa especialmente para el acné pápulopustuloso. Se emplea una loción al 2% en alcohol etílico de 70º y propilenglicol al 5%. Clindamicina. Se usan ampollas de 600 mg o cápsulas de 150 mg disueltas al 1 o 2% en una solución que contenga alcohol isopropílico 50%, agua destilada 25% y propilen glicol 5%. Antibióticos sistémicos. Se emplean fundamentalmente para el acné papular, pustuloso, nodular, quístico y conglobata.
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Tetraciclinas. Se usa la doxiciclina o la minociclina, 100 mg VO BID los primeros días y luego100 mg VO diarios de mantenimiento. También se emplea oxitetraciclina, 250 mg VO cada 6 horas y luego se reduce paulatinamente hasta 250 mg VO diarios según la respuesta del paciente. Limeciclina. Se usan 300 mg al día por dos semanas, luego, 300 mg interdiarios por cuatro a ocho semanas. En algunos casos se recomienda hasta por tres meses. Las tetraciclinas deben tomarse en ayunas y con abundante agua para facilitar su absorción. Deben evitarse en el embarazo y en la insuficiencia renal y hepática. Azitromicina. Reemplaza a la doxiciclina a la dosis de 500 mg VO por tres días; luego, 500 mg semanal por 6 semanas. Clindamicina: 300 mg VO cada 12 horas por 6 semanas Antiinflamatorios. El ibuprofén se usa como antiinflamatorio sistémico, sobre todo en el acné nóduloquístico severo. También se puede usar la prednisona, 30 a 40 mg VO diarios, u otro esteroide equivalente, por 2 a 3 semanas hasta estabilizar el proceso y luego se reduce gradualmente. Se han usado corticoesteroides sistémicos e intralesionales en patologías nóduloquísticas.
MEDICAMENTOS ANTIANDROGÉNICOS Espironolactona: 100 a 200 mg VO diarios Acetato de ciproterona. Es el antiandrógeno prototipo, actúa por inhibición competitiva de la testosterona y DHT de los receptores androgénicos. Debe evitarse en el embarazo (produce un feto feminizado), lactancia, hepatopatías, ictericia y procesos tromboembólicos. En el hombre ocasiona reducción de la capacidad de fecundar y ginecomastia, y en uno y otro sexo (a dosis altas) reduce la función corticosuprarrenal. La dosis es de 50 a 100 mg VO diarios para el acné severo. En la mujer se administran entre los días 5º y 14º del ciclo y se añade una combinación de estrógeno-progestágeno como anticonceptivo. Existe también una presentación de 2 mg de ciprosterona más 0.035 mg de etinilestradiol para usar en mujeres en forma de ciclos regulares, una vez diaria por 21 días; se inicia a partir del quinto día de la menstruación, con una pausa intercalada de 7 días; por varios meses. Isotretinoína. Es un derivado de la vitamina A ácida y se emplea para el acné nódulo quístico refractario a otras tipos de tratamiento. La dosis va progresivamente desde 0.5 hasta 2 mg/Kg, VO diarios hasta alcanzar la dosis
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de120 a 150 mg/Kg. Generalmente se observa un recrudecimiento del acné a las 4 semanas y un comienzo de la mejoría a las 8 semanas. Se debe evitar la exposición al sol y en vista de que es altamente teratogénico no se debe usar en el embarazo y solo permitir la gestación de 6 meses aun año después de haber culminado el tratamiento. Otros efectos secundarios importantes son queilitis, sequedad de la piel, mucosa nasal y bucal, prurito, artralgias, hiperkalemia, opacidad corneal e hipertensión endocraneana idiopática (pseudotumor cerebral). Las enzimas hepáticas y las lipoproteínas pueden elevarse considerablemente, por lo que es necesaria una evaluación periódica. Es importante recordar que ciertos medicamentos utilizados para el acné deben ser administrados bajo estricto control del dermatólogo. Anticonceptivos orales. Ofrecen buenos resultados siempre que contengan más de 0.035 mg de etinilestradiol o su equivalente asociado a un progestágeno no androgénico como el norgestrel o el desogestrel, y, por lo menos, por 4 meses.
TRATAMIENTO DE LA ROSÁCEA En estos pacientes se debe evitar la exposición prolongada al sol, la cercanía a fuentes de calor, los vientos helados, los alimentos muy condimentados, el café, tabaco, té y bebidas alcohólicas. Se recomiendan las siguientes medidas: 1. Utilizar limpiadores suaves, tipo syndet evitando astringentes y tónicos faciales 2. Emplear cremas a base de metronidazol al 0,75% y al 1%, para lesiones inflamatorias 3. Usar idealmente las bases de maquillaje livianas con protector solar incorporado en su formulación con un mínimo de spf 30. También se recomienda maquillaje con tonos verdes que actúan como camuflaje en las áreas enrojecidas para neutralizar el color rojo 4. Administrar antibióticos como la tetraciclina, 250 a 500 mg VO diarios; o doxiciclina, 100 mg VO diarios; o limeciclina, 300 mg VO por 6 a 12 semanas. Cuando se sospeche de infección sobreañadida por Demodex folliculorum se pueden formular preparados a base de crotamitonal 2% y asociar ivermectina por vía oral 5. Tratar las telangiectasias; hoy día se cuenta con la tecnología LASER (NDYag 1064 y algunos equipos de luz intensa pulsada (IPL); este disminuye, y en algunos casos ocluye, totalmente los vasos
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6. En casos de rinofima se emplea la dermoabrasión, electrocirugía o LASER ablativo. 7. Cuando existan complicaciones oculares se debe consultar al oftalmólogo. Tratamiento del acné vulgar comedónico (no inflamatorio). Se procura desobstruir el orificio del folículo pilosebáceo con queratolíticos como jabones y lociones a base de azufre, resorcinol y ácido salicílico, así como con exfoliantes como la vitamina A ácida y el peróxido de benzoilo; además, se deben los comedones oportunamente. También se pueden administrar procedimientos en el consultorio del especialista en dermatología, como peelings químicos y mecánicos que ayuden a la descamación controlada según cada caso en particular. Tratamiento del acné pápulo-pustuloso (inflamatorio). Al tratamiento anterior deben añadirse antibióticos por vía oral o tópico, quimioterápicos como los derivados sulfónicos, AINES y, eventualmente, esteroides y antiadrógenos. Tratamiento del acné conglobata profundo con pápulas, pústulas, quistes y abscesos. El tratamiento consiste en antibioticoterapia, vitamina A ácida, peróxido de benzoilo, esteroides intralesionales y ácido retinoico (isotretinoína) por vía oral a las dosis antes señaladas; asociar sulfas en algunos casos y, eventualmente, cirugía (criocirugía o drenaje de los quistes y abscesos). Tratamiento del acné cicatrizado. Es frecuente la aparición de cicatrices en pacientes con acné vulgar severo, noduloquístico y acné conglobata. En los últimos años han aparecido nuevas técnicas avanzadas para el tratamiento de las cicatrices del acné y la combinación de estos procedimientos permite resultados alentadores. Así, tenemos algunas combinaciones: Cicatriz hipertrófica queloide: parches oclusivos, resección quirúrgica, infiltración con esteroides, láser vascular para disminuir el componente telangiectásico y criocirugía Cicatriz atrófica: subincisión, levantamiento con la técnica de punch, ATA desde 40% - 80% puntiforme y materiales de relleno Cicatrices hipertrófi cas: Dermoabrasión con láser CO2 o erbioláser (láserablativos).
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ESCABIOSIS, PEDICULOSIS Y LARVA MIGRATORIA CUTÁNEA Antonio José Rondón Lugo Natilse Rondón Lárez
ESCABIOSIS La escabiosis, escabiasis o sarna es una infestación de la piel producida por el Sarcoptes scabiei (hominis en el hombre), ácaro microscópico de forma globulosa provisto de cuatro pares de patas cortas y rudimentarias dotadas de cerdas. El sarcoptes hembra mide de 0.3 a 0.4 mm de longitud, y al efectuar la cópula con el macho en la epidermis se abre paso a través de un orificio y por medio de un “surco o galería” penetra el estrato córneo de la piel dejando detrás huevos y excrementos. Los ácaros hijos (ninfas) salen a la superficie cutánea y al convertirse en adultos se aparean nuevamente; los machos mueren y las hembras fecundadas vuelven a penetrar la piel para repetir el ciclo indefinidamente. El ciclo completo dura de 14-17 días y el parásito adulto solo vive de 24 a 36 horas fuera del huésped humano. La enfermedad es sumamente contagiosa, frecuentemente aparece en forma epidémica y afecta a varios miembros de la misma familia, a todas las edades y a uno y otro sexo. La promiscuidad, el hacinamiento y la falta de aseo corporal predisponen a la adquisición de la enfermedad, la cual se contrae por contacto directo y prolongado con la persona infectada, con sus ropas de vestir o de cama.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las lesiones aparecen en las áreas donde existen más glándulas apocrinas, como las regiones genitales, umbilical, interdigital y mamaria. La lesión característica es una pápula de consistencia sólida de 5 a 10 mm, muchas veces escoriada como producto del prurito; es muy orientador el “túnel o surco epidérmico”, localizado en la superficie de la piel y de aspecto filamentoso,
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recto u ondulado, de color grisáceo, ligeramente levantado y hasta de 3 cm de longitud. Otras lesiones son las micropápulas y vesículas, notablemente pruriginosas, diseminadas en el abdomen, tórax, nalgas, mamas, genitales, pliegues de flexión de las extremidades y axilas. En el niño suelen observarse en la cara, cuero cabelludo, plantas de los pies y espacios interdigitales. Secundariamente se pueden producir escoriaciones por el rascado e infección bacteriana secundaria (piodermitis), a demás de impétigo, ectima, furunculosis, celulitis, paroniquia, liquenificación y eczematización de las lesiones. El prurito es más intenso durante la noche y se alivia con el baño. Las linfadenopatías no son frecuentes, salvo que persista la infección. El diagnóstico diferencial se plantea con la dermatitis atópica, dermatitis seborreica, mastocitosis, prúrigo, liquen plano y toxicodermias (Fotografías 12 y 13). Una forma grave de infestación masiva por ácaros es la denominada “sarna noruega o costrosa”, observada en pacientes desaseados, ancianos, desnutridos, con trastornos mentales o inmunosuprimidos, la cual, además de las lesiones clásicas se caracteriza por la presencia de placas purulentas y costrosas que pueden afectar tórax, abdomen, cara, cuero cabelludo, manos y uñas.
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DIAGNÓSTICO Con la ayuda de una lente de aumento se puede extraer el ácaro del surco con un bisturí romo, se raspan suavemente sin herir y decapitan las pápulas o lesiones de cualquier tipo y se mezcla el contenido con aceite mineral, agua o solución de NaOH o KOH sobre un portaobjetos y se observan los huevos o el ácaro al microscopio con menor aumento (Fotografía 14). La imposibilidad de hallar estos elementos no excluye el diagnóstico y se impone una prueba terapéutica.
TRATAMIENTO El tratamiento consiste en la asociación de baños y la aplicación de medicamentos tópicos para el paciente y las personas potencialmente infectadas que conviven con él para evitar focos residuales; recordemos que los síntomas pueden persistir de 4 a 6 semanas después del tratamiento. El paciente debe dormir solo hasta que se cure y debe cambiar la ropa de vestir, las toallas y la ropa de cama diariamente, todas las cuales deben ponerse en agua bien caliente y, luego de secas, plancharlas con suficiente calor. En caso de brotes epidémicos se debe fumigar con un insecticida las costuras de cojines de muebles y colchones. Antes de aplicar el medicamento hay que darse un baño muy recio en la noche con agua tibia y un jabón sulfuroso friccionando enérgicamente todo el cuerpo para reblandecer la epidermis y abrir los surcos o túneles. Seguidamente, secarse muy bien la piel. La loción medicamentosa se aplica desde los pies hasta el cuello y puede dejarse toda la noche o solo 8 horas en niños pequeños para bañarse bien la mañana siguiente. Este procedimiento se repite dos noches
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más, se descansan tres y luego se repite una noche más. Es recomendable que el médico se familiarice con uno o dos medicamentos, que pueden ser cualquiera de las siguientes alternativas, en orden de prioridad. Hexacloruro de gamma-benceno (lindano al 1%). Está prohibido en la mayoría de los países por sus efectos secundarios. Se aplica una vez en la noche sin bañarse, aunque en casos severos del adulto se puede usar por tres noches seguidas; en los niños, solo por dos noches y en lactantes y niños pequeños en forma fraccionada (mitad del cuerpo cada día por dos días). No hay que olvidar el baño al día siguiente. En los niños muy pequeños no se da el baño previo sino al día siguiente. Como el fármaco se puede reabsorber, hay posibilidad de producir edema cerebral y convulsiones, por lo que no es aconsejable en lactantes y mujeres embarazadas. Muchas veces, en casos leves, una sola aplicación y un baño al cabo de las unas horas es suficiente. Pomadas azufradas. Se emplean en mujeres embarazadas y niños pequeños; puede usarse la clásica pomada de Helmerich a base de azufre precipitado, carbonato de potasio, agua, vaselina y lanolina; también la de Lillian, compuesta de polisulfuro de potasio, y finalmente el azufre en vaselina al 5 o 10%. Se usa en las noches por 5 días consecutivos. Loción de benzoato de bencilo al 25%. Tras un baño riguroso y un buen secado en la noche, se frota y deja durante 8 horas. A la mañana siguiente, después del baño se hace otra aplicación y se deja 24 horas más para bañarse luego. El procedimiento se puede repetir por 3 a 5 días consecutivos según el grado de infestación; luego, se puede efectuar una nueva cura a la semana por dos noches más. Es irritante, por lo cual se debe evitar en lactantes y el escroto del adulto, y no es recomendable en el embarazo. Puede sensibilizar al individuo y producir dermatitis de contacto y un olor característico. Loción de crotamitón. Además de acaricida, esta loción es efectiva en el tratamiento de la pediculosis. Se usa al 10% y alcanza una curación aproximadamente 50%. Después de un buen baño se aplica y se deja 24 horas; luego, después del baño se reaplica y se deja 24 horas más. No debe emplearse en mujeres embarazadas, lactantes o niños pequeños. Se observan frecuentemente recidivas; puede repetirse por 3 a 5 días. Loción de piperonilo. Se presenta en loción o champú al 0.15%. Tomar un baño riguroso con jabón en la noche, secarse y aplicarse luego la loción por todo el cuerpo; se repite el procedimiento a la mañana siguiente y luego cada 12 horas por 3 días consecutivos. Evitarlo en lactantes y embarazadas.
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Permetrina. Se puede usar en niños y lactantes y no está aprobado su uso en embarazadas. Aplicarse como masaje en todo el cuerpo, desde la cabeza hasta las extremidades y dejarlo por 8 horas. Aunque con una aplicación es suficiente, se puede repetir a los 8 días. Se presenta en crema o champú al 5%. Ivermectina. Es un antibiótico proveniente del Streptomyces avermitilis, de amplio espectro, que abarca nemátodos y artrópodos; posee bastante similitud con los macrólidos. Se indica en los casos más severos y resistentes al tratamiento tópico. La dosis es de 150 a 200 µg/Kg VO en una sola toma; si no hay respuesta se puede repetir a la semana. Cada tableta contiene 6 mg. Una forma práctica de su empleo es la siguiente: hasta 15 kg peso: 3 mg; 30 kg: 6 mg; 45 kg: 9 y 60 Kg: 12 mg. Para las personas que conviven con el paciente (que tengan o no escabiosis) es recomendable el tratamiento profilláctico con una pomada que contiene ivermectina y azufre al 10% precipitado en vaselina. Aplicarla una vez diaria por 3 días seguidos y repetirla a la semana. La ivermectina no se recomienda en niños menores de dos años y debe aplicarse con precaución en ancianos. Varios. A veces es necesario el uso de antihistamínicos para el prurito, antibióticos para las infecciones asociadas y esteroides tópicos tras el tratamiento específico.
PEDICULOSIS El piojo o Pediculus capitis infecta el cuero cabelludo, el Pediculus humanus el cuerpo y el Pthirus pubis (o ladilla), el pubis. Estos se trasmiten en forma directa (cuerpo-cuerpo).El piojo del cuerpo puede trasmitir fiebre recurrente, tifus exantemático o fiebre de las trincheras, y las hembras viven aproximadamente un mes y ponen unos 10 huevos diarios. La enfermedad se caracteriza por el prurito; a veces hay linfadenopatías satélites por infección bacteriana debido a las escoriaciones que producto del rascado. El diagnóstico es fácil por la visualización del parásito o sus huevos (liendres). El tratamiento consiste en piperonilos, decametrinao permetrina (1%) en forma de champú, una aplicación diaria por 10 minutos o por tres días según el grado de infestación. En cejas se puede emplear vaselina sólida por 3 días. La ivermectina en loción tópica se ha empleado con eficacia.
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LARVA MIGRATORIA CUTÁNEA Puede ser causada por varios nemátodos larvarios, particularmente por el Ancylostomabraziliense del gato, el A caninum del perro, el Necator americanus o el S. stercoralis. Los perros o gatos infestados dejan sus excrementos en tierras blandas o arenosas donde la persona pisa o se sienta; las larvas penetran la piel por acción de sus proteasas, casi siempre en presencia de pequeñas fisuras, por los folículos pilosos o por la piel sana. Las larvas pueden llegar a la dermis, linfáticos y hasta los pulmones. La sintomatología se inicia con prurito local, enseguida aparecen pequeñas pápulas con tendencia a agruparse, se pueden formar vesículas; luego, se aprecia la migración de hasta 2 cm diarios. La característica que da el diagnóstico es el aspecto serpiginoso de la lesión (Fotografía 15). Generalmente no se practica la biopsia, pero eventualmente, con ella podrían observarse las larvas. La enfermedad puede ser autolimitada y resolverse espontáneamente en algunos casos. Como alternativa terapéutica se usa el tiabendazol, 30 mg/KgVO diarios por dos días; el albendazol, 400 mg VO en dosis única por tres días y la ivermectina como en la escabiosis. Como profilaxis, el tratamiento de los perros infestados, el uso de calzado y educación sanitaria para la adecuada eliminación de las excretas de los animales.
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PSORIASIS Erika Páez
INTRODUCCIÓN La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel mediada por los linfocitos T, benigna, recidivante y no contagiosa. Es de causa desconocida, aunque la herencia tiene una importancia decisiva y es posible que se transmita como un rasgo autosómico aislado con una penetración del 60%. La enfermedad es muy común y de distribución universal; su incidencia varía entre el 1 y3% de la población y muestra variaciones raciales y geográficas. Afecta por igual a hombres y mujeres y el promedio de aparición se produce en la tercera década de la vida, aunque se puede presentar en infantes y ancianos. Un inicio precoz de la enfermedad suele indicar que es más severa, tendencia a la afectación más extensa, peor pronóstico y pobre respuesta al tratamiento. Su aparición o recrudecimiento está relacionado con el estrés, pubertad, menopausia, infecciones agudas, medicamentos (litio, betabloqueadores, antipalúdicos e inhibidores de la ECA). Mejora curiosamente en un tercio de las embarazadas. La alteración anatomopatológica fundamental de la psoriasis es la existencia de una hiperplasia e hiperproliferación epidérmica que se expresa con un aumento del número de células basales germinativas por unidad de superficie, incremento del ciclo mitótico y, finalmente, reducción del tiempo de recambio celular, que en lugar de efectuarse cada 28 días se hace en 3 a 6 días. Actualmente se considera que la hiperplasia epidérmica es una reacción a la activación del sistema inmune en algunas regiones de la piel, mediada por linfocitos T; los linfocitos T CD4 se ubican especialmente en la dermis y los T CD8 en la epidermis. Las células T infiltrantes en la psoriasis son principalmente los linfocitos ayudadores tipo1 (TH1-CD4+) y linfocitos T citotóxicos tipo 1
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PSORIASIS
(TC1-CD8+); estos linfocitos, después de su activación, elaboran citoquinas inflamatorias como el interferón gamma y el factor de necrosis tumoral alfa. Además se conoce que existen ocho locus susceptibles para la psoriasis que han sido identificados en el genoma humano (PSORS) localizados en 15 diferentes cromosomas. El más frecuente es el PSOR-1 situado en el complejo mayor de histocompatibilidad, en el brazo corto del cromosoma 6, el cual contiene genes que codifican las proteínas encargadas de la respuesta inmune y que están fuertemente asociadas con los genes del antígeno del linfocito humano (HLA-Cw6). Los otros cromosomas relacionados con la psoriasis son el 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 16, 17 y 20.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS La psoriasis se caracteriza por presentar placas y pápulas eritematosas secas de varios tamaños, redondeadas, circunscritas y cubiertas por escamas abundantes de color blanco plateado-grisáceo y aspecto “micáceo”, rodeadas de piel sana y, curiosamente, poco pruriginosas. La lesión es eritematosa por la acentuada vascularización de la dermis, y al levantar las escamas con un objeto romo se observa un puntillado hemorrágico (signo de Auspitz). Las lesiones pueden ser limitadas o extensas, son simétricas y afectan preferentemente las extremidades (codos y rodillas), cuero cabelludo, región sacra, palmas y plantas. En los pacientes con SIDA se ven formas graves. El compromiso ungueal es frecuente y se caracteriza por pequeñas depresiones en las uñas e hiperqueratosis subungueal con o sin onicolisis del borde libre o laterales. Los traumatismos ligeros, como raspaduras o rasguños en la piel sana, producen lesiones semejantes a las ya existentes (fenómeno de Koebner). Existen varias formas clínicas de psoriasis: Psoriasis vulgar (en placa). El 80% de los casos clínicos tienen esta forma de enfermedad. Se caracteriza por el desarrollo de placas, generalmente con más de 1 cm de diámetro, de base eritematosa, coronadas por una escama gruesa plateada y seca; estas se distribuyen en los sitios de trauma como en la piel extensora de los codos, rodilla, cuero cabelludo, tórax y región lumbar. Las placas pueden confluir y abarcar áreas extensas de piel. Psoriasis guttata (goteada o eruptiva). Se caracteriza por lesiones papulares pequeñas, eritematosas y descamativas que oscilan entre 0,5 a 1,5 cm de diámetro y están coronadas por una escama, usualmente delgada y plateada. Estas lesiones se esparcen por todo el cuerpo, pero predominan en tronco y extremidades.
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Esta forma es de aparición brusca afecta fundamentalmente a adultos jóvenes y niños. Aparece frecuentemente después de infecciones estreptocócicas de las vías respiratorias altas o quemaduras solares. Psoriasis eritrodérmica (exfoliativa). Se desarrolla en 1 a 2% de los casos y representa el 20% de las eritrodermias. Es una forma grave de la enfermedad, afecta casi toda la piel, puede comprometer la vida del paciente, tiene una alta mortalidad y su curso es impredecible. La piel es eritematosa, infiltrada y escamosa; pierde su función de barrera y se ve comprometido el control de la temperatura y el balance hidroelectrolítico. Se han implicado factores desencadenantes como estrés, alcoholismo, infecciones, medicamentos (sales de litio, antipalúdicos, alquitrán de hulla, esteroides tópicos potentes) y suspensión abrupta de la terapia sistémica de la psoriasis. Psoriasis invertida. Es poco frecuente, también se la conoce como de los “pliegues o genital”. Afecta especialmente pliegues intertriginosos como axilas, ingles y regiones submamarias; predomina el eritema con poca o ninguna descamación y puede causar discapacidad. Psoriasis pustulosa. Representa menos del 5% de la psoriasis; en algunos casos precede a la psoriasis o puede desarrollarse a partir de una psoriasis en placas. Puede ser localizada con lesiones pustulares estériles en palmas y plantas, con bordes eritematosos, o generalizada con erupción pustulosa de aparición brusca, precedida de fiebre alta, artralgias, diarrea y leucocitosis. Puede verse hipocalcemia y compromiso mucoso, articular e incluso eritrodermia. Las lesiones se presentan en ciclos durante varias semanas o meses antes de su remisión y generalmente es grave. Psoriasis de la uña. El compromiso de la uña es más frecuente en las manos que en los pies y puede verse afectada la matriz y el lecho ungueal. Cuando afecta los pliegues laterales y proximales de la uña se conoce como psoriasis periungueal. El compromiso de las uñas se asocia con artropatía en el 50-60% de los casos. Psoriasis asociada a artritis (artritis psoriásica). Ocurre en un 5 a 7% de los pacientes con psoriasis; el factor reumatoide negativo, razón por lo que se incluye en el grupo de las artritis seronegativas, afecta las articulaciones interfalángicas distales o una sola articulación grande, pero no las metacarpofalángicas. Esporádicamente, esta artritis es destructiva y mutilante.
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DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la psoriasis es prácticamente clínico; sin embargo, la biopsia revela paraqueratosis (núcleos en las células del estrato córneo), adelgazamiento de las partes suprapapilares de la capa de Malpighi, papilomatosis, acantosis, dilatación de los vasos en la dermis papilar y, finalmente, microabscesos de Munro ubicados entre el estrato córneo y debidos a la migración de polimorfonucleares. La psoriasis se debe diferenciar de la dermatitis seborreica, particularmente cuando afecta el cuero cabelludo y los pliegues, con algunos tipos de eczema, la sífilis secundaria y la pitiriasis rosada, y en el caso de psoriasis eritrodérmica, con las eritrodermias medicamentosas, la micosis fungoide y el síndrome de Sézary.
TRATAMIENTO El objetivo básico del tratamiento de la psoriasis consiste en un rápido control al comenzarla enfermedad, disminuir el porcentaje de piel comprometida de superficie corporal y el tamaño de las places, generar y mantener una remisión prolongada, minimizar los efectos adversos del tratamiento y mejorar la calidad de vida del paciente. Existen diversos tratamientos sistémicos aprobados para su uso: medicamentos tópicos, fototerapia (radiación ultravioleta: ultravioleta (UVA), ultravioleta B (UVB) o UVB de banda estrecha), medicamentos sistémicos clásicos como la ciclosporina, metotrexato, acitretina y agentes biológicos: efalizumab, etanercept, infliximab, adalimumab y alefacept (Tabla 89). Estos tratamientos pueden ser utilizados solos o combinados. La decisión terapéutica debe basarse en la experiencia del médico y las características individuales del paciente, del curso y evolución de la enfermedad en cada caso.
Tópicos
Fototerapia
Emolientes: parafina Queratolíticos: ácido salicílico Corticoesteroides Derivados de la vitamina D (calcipotriol y tacalcitol) Retinoides: tazaroteno
Fotoquimioterapia: Fototerapia UVA Fototerapia UVB (PUVA
Sistémicos Ciclosporina Metotrexate Retinoides: acitetrina Agentes biológicos: Efalizumab Etanercept Infliximab Adalimumab Alefacept
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Medidas generales. Es necesario que el paciente entienda que la enfermedad puede ser controlada con tratamiento diario, persistente y enérgico, pero no curada; a veces es conveniente la intervención del psiquiatra. Se deben evitar las irritaciones, el rascado y los traumatismos cutáneos. Usar jabones suaves, cremas emolientes y el sol, particularmente de la playa. Es recomendable evitar las deficiencias vitamínicas, las infecciones del tracto respiratorio superior por estreptococos y los medicamentos que pueden exacerbar la enfermedad, como litio, betabloqueadores y antipalúdicos. MEDICAMENTOS TÓPICOS. La terapia tópica es útil en los pacientes con psoriasis localizada cuando el área de compromiso es menor del 10% de la superficie corporal. Corticoesteroides tópicos. Son los más empleados porque tienen acción antiinflamatoria, antiproliferativa y antipruriginosa. Se recomiendan en la psoriasis leve y no en las placas extensas crónicas. La oclusión de las lesiones con un plástico durante las noches favorece la resolución de la enfermedad. Deben emplearse por lapsos cortos y en zonas no muy extensas debido a los efectos adversos locales y sistémicos; no se deben suspender bruscamente para evitar los fenómenos de rebote (recordemos que las preparaciones fluoradas no se recomiendan en la cara). El uso prolongado de corticoesteroides tópicos causa acné, atrofia dérmica en la cara y supresión corticosuprarrenal. Se deben aplicar 2 veces diarias en forma de cremas o pomadas y concentraciones medias o bajas. También se emplean intralesionalmente, con mucha prudencia, en placas psoriáticas gruesas, resistentes a otros medicamentos; el más usado es el acetónido de triamcinolona, 2.5 a 5 mg/ml, a intervalos regulares según la respuesta del paciente. Alquitrán de hulla (coaltar) y agentes queratolíticos. Son de notable ayuda en la psoriasis hiperqueratósica. Aminoran la síntesis de proteínas y la actividad mitótica en la epidermis (por disminución de la síntesis de DNA; además, tienen propiedades antiinflamatorias y antipruriginosas. La combinación de coaltar con rayos ultravioleta constituye el régimen de Goeckerman. El alquitrán se usa en ungüentos o cremas en concentraciones del 1 al 10%; se pueden combinar con los corticoesteroides tópicos y alternar o asociar a los agentes queratolíticos como ungüentos de ácido salicílico en concentraciones del 2 al 10%, estos últimos ablandan las placas psoriáticas y mejoran la penetración tópica de las otras sustancias. Los queratolíticos deben ser usados con cautela porque pueden causar irritación, maceración, salicilismo o desencadenar el fenómeno de Koebner.
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Calcipotriol (calcipotrieno). Es un análogo sintético de la vitamina D que suprime la proliferación de los queratinocitos, tiene efecto antiinflamatorio e inhibe la proliferación de citoquinas. Se debe evitar en el embarazo y por ser muy irritante no se debe aplicar en la cara y regiones inguinales. Es útil en la psoriasis intertriginosa, así como importante el monitoreo periódico de la calcemia. Se aplica en ungüentos (5 g x 100 g crema) BID, máximo 5 g semanal y puede combinarse con los corticoesteroides tópicos. Otro análogo de vitamina D es el tacalcitol, que es mejor tolerado y se dosifica una vez al día. Retinoides tópicos. El tazaroteno es un derivado del ácido retinoico tópico que inhibe la proliferación epidérmica y produce irritación local; es útil su combinación con los corticoesteroides tópicos. Es teratogénico, por lo que se contraindica en el embarazo. Se aplica en gel al 0.05 y 0.1%, solo en las lesiones, una vez diaria por 3 meses, y puede utilizarse en la cara o cuero cabelludo. No tiene los efectos adversos de los corticoesteroides, aunque produce irritación en el sitio de la aplicación en una gran proporción de pacientes. Fototerapia. Incluye la luz solar y se usa para mejorar la psoriasis severa y generalizada. Hay lámparas y cabinas que pueden utilizarse a domicilio. En lesiones muy extensas como la guttata, o en caso de pequeñas placas diseminadas y en personas que toleran bien la luz solar, se aplican las radiaciones ultravioleta B (UVB: 290-320 nm) tres veces a la semana hasta producir un eritema moderado mediante exposiciones progresivas. Cuando hay grandes placas psoriáticas que afectan más del 20% de la superficie corporal se emplea la luz ultravioleta A (PUVA: 320-400 nm) asociada a la ingestión de psoralenos sistémicos (8 metoxipsoraleno o metoxaleno) dos horas antes de la exposición y a razón de 0.6 mg/Kg. Después de que el psoraleno es activado por la luz ultravioleta A, se liga de manera covalente con la base de pirimidina de los ácidos nucleicos que interfiere con la síntesis de DNA y estimula la formación de melanina. Hay riesgos de quemaduras cutáneas y de cataratas si no se protege la piel sana con cremas, filtros solares y lentes que tamicen la UVA, tanto con el tratamiento como en la exposición inconsciente al sol. No está claro si la PUVA aumenta el riesgo de cáncer de la piel. La dosis inicial de radiación y las aplicaciones sucesivas dependen de la sensibilidad del paciente. La administración de PUVA se hace de 2 a 4 veces por semana hasta que la psoriasis desaparezca; posteriormente se continúa con menor frecuencia para evitar recaídas.
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MEDICAMENTOS SISTÉMICOS Metotrexato. Es un antimetabolito que compite con el ácido fólico por el receptor de la enzima dehidrofolato-reductasa e inhibe la fase S de la síntesis de DNA. Se usa en pacientes con psoriasis que no responden a los tratamientos convencionales, particularmente si es generalizada. Las dosis oscilan entre 5 y 7.5 mg VO semanal; el esquema de preferencia es el de la tres dosis oral, con intervalos de 12 horas, durante un periodo de 36 horas, una vez a la semana. Al inicio del tratamiento y después de una dosis acumulativa de 1.5 g deben hacerse pruebas de la función hepática y renal, Rx de tórax, exámenes de orina, fórmula blanca e inclusive la biopsia hepática (si se sospecha compromiso de ese órgano). No se debe emplear en mujeres en edad fértil. Etretinato (Acitretina). Es un retinoide derivado sintético de la vitamina A que se usa en la psoriasis pustular generalizada y en la eritrodérmica. Interviene en la proliferación y diferenciación celular y en la actividad queratolítica. Está contraindicado en mujeres fértiles, a menos que se garantice su anticoncepción, en vista de que es altamente teratogénico, inclusive se han conseguido trazas del medicamento dos años después de haber sido administrado. Tampoco se debe emplear en pacientes con dislipidemias severas y ateroesclerosis, ya que aumenta los lípidos en el suero produciendo además alteraciones de la función hepática y renal. Causa hiperostosis, caída del cabello, resequedad de las mucosas, fisuras labiales y descamación de la piel en palmas y plantas. La dosis inicial es de 0.75 a 1 mg/kg diarios fraccionados en dos tomas. Al mejorar el paciente, la dosis de mantenimiento es de 0.3 mg/Kg diarios. Actualmente, el etretinato ha sido reemplazado por la acitretina, un retinoide oral de elección en la psoriasis que tiene una vida media de 50 horas y se administra una vez al día. Su eficacia es dosisdependiente y la inicial oscila entre 0.3 a 0.5 mg/ kg día por un periodo de 3 a 4 semanas y se incrementa hasta encontrar el equilibrio entre la eficacia y la tolerancia de los efectos colaterales; la dosis de mantenimiento varía entre 0.5-0.8 mg/kg día con una dosis máxima de 1 mg/kg/diarios. Ciclosporina A. Es un potente inmunorregulador que se ha empleado en la psoriasis refractaria severa. Suprime la inflamación, la proliferación de células T activadas y las citoquinas proliferativas. Su uso se limita por su gran nefrotoxicidad, hepatotoxicidad y predisposición para desarrollar enfermedades neoplásicas malignas linfoproliferativas; además, produce hipertensión arterial e hipertricosis. La dosis es de 3 a 5 mg/Kg VO diarios y la cantidad se puede ajustar cada 2 a 4 semanas hasta un máximo de 5 mg/kg/diarios. Si no se evidencia mejoría a las 6 semanas, debe suspenderse el tratamiento.
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Terapia biológica. El reconocimiento de los factores inmunes en el desarrollo de la psoriasis ha hecho que se desarrollen medicamentos que interfieren en los diferentes procesos que se dan en la inmunopatogénesis de la psoriasis, es decir, activación de las células T por parte de las células de Langerhans, migración de las células T activadas y producción y actividad de las citoquinas inflamatorias. La terapia biológica para el tratamiento de la psoriasis está basada en dos tipos de moléculas: los anticuerpos monoclonales y las proteínas de fusión (Tabla 90).
Tratamiento
Efalizumab
Características
Ac monoclonal anti-CD11
Actividad
Efectos secundarios
Inhibe la migración de células T a las piel
Infecciones, neoplasias, trombocitopenia
Etanercept
Proteína de fusión
Inhibición del TNF-α y de la síntesis de múltiples citocinas
Infecciones, neoplasias, afectación neurológica e insuficiencia cardíaca
Infliximab
Ac monoclonal
Inhibición de la actividad del TNF-α
infecciones, neoplasias
Adalumimab
Ac monoclonal
Inhibición de la actividad del TNF-α
Infecciones, neoplasias
Ac = anticuerpo
Para que un paciente sea apto para terapia biológica debe tener una psoriasis de moderada a grave (índices de área y gravedad de la psoriasis, superficie corporal mayor de 10, duración mayor de 6 meses y debe tener condiciones para terapia sistémica). Además, debe cumplirse alguno de los siguientes criterios: 1. Desarrollo o alto riesgo de desarrollar toxicidad relacionada con los medicamentos estándar 2. Pacientes en quienes esté contraindicado o no hayan tolerado la terapia sistémica convencional 3. Pacientes con falla terapéutica 4. Psoriasis que solo puede ser controlada con el paciente hospitalizado
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5. Formas clínicas inestables, graves que puedan comprometer la vida del paciente (eritrodermia o psoriasis pustulosa) 6. Pacientes con otras enfermedades no relacionadas con la psoriasis que contraindiquen el uso de agentes como el metotrexato o la ciclosporina 7. Pacientes con artritis psoriásica. Debe considerarse para el uso de esta terapia que en el paciente no haya contraindicaciones generales como embarazo o lactancia, infección activa (úlcera crónica de miembros inferiores, infección respiratoria crónica o recurrente, cateterismo vesical intermitente), tuberculosis latente, tumor maligno o estados premalignos, enfermedad desmielinizante (solo para inhibidores de TNF) y falla cardiaca funcional III o IV según la New York Association (solo para inhibidor de TNF).
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. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis. Section 4. Guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with traditional systemic agents. J Am Acad Dermatol. 2009; 61:45-85. . Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis. Section 5. Guidelines of care for the treatment of psoriasis with phototherapy and photochemotherapy. J Am Acad Dermatol. 2010; 62:114-35. Psoriasis. The Assessment and management of psoriasis. October 2012.www. guidance.nice.org.uk/cg153. . Directrices españolas basadas en la evidencia para el tratamiento de la psoriasis con agentes biológicos, 2013. Consideraciones de eficacia y selección del tratamiento. Actas Dermo-Sifiliográficas. 2013. Article in press. http:/ /dx.doi.org/10.1016/j.ad.2013.04.003. Evolving treatment for a complex disease. Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2012; 79(6):413-423.
MICOSIS SUPERFICIALES Y SUBCUTÁNEAS José Cedeño M. Adrianna Bettiol M. Marcos Troccoli H.
INTRODUCCIÓN Las infecciones dermatológicas producidas por hongos comprenden un grupo heterogéneo de enfermedades entre las cuales se destacan las tiñas o dermatofitosis, pitiriasis versicolor, candidiasis, otomicosis y ciertas micosis subcutáneas con manifestaciones principales en la piel, como esporotricosis, cromomicosis, micetoma y actinomicosis. Las micosis profundas como la paracoccidioidomicosis, coccidioidomicosis e histoplasmosis (sobre todo en pacientes inmunocomprometidos) cursan a veces con lesiones cutáneas caracterizadas por pápulas, nódulos, pústulas, abscesos, placas verrugosas y ulceraciones que pueden diseminarse y comprometer también músculos, huesos y vísceras. Es necesario resaltar que el compromiso y severidad de los órganos internos es propio de las micosis profundas y define el curso de estas enfermedades. Las dermatofítides se refieren a las manifestaciones dérmicas alérgicas que aparecen en sitios distantes al foco micótico debido a antígenos circulantes; por lo general se observan asociadas a las dermatofitosis, principalmente las tiñas de los pies, y suelen desaparecer al curar la infección primaria. Las micosis superficiales producidas por dermatofitos son causadas por hongos del género Microsporum, Trichophyton y Epidermophyton. Las más frecuentes son las de los pies, manos, cuerpo, región crural, cuero cabelludo, barba y uñas.
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DIAGNÓSTICO En líneas generales, el diagnóstico de las micosis cutáneas se logra mediante las siguientes pruebas: 1. Estudio microscópico directo del material obtenido de las lesiones (raspado de la piel, pelos y uñas), tratado con hidróxido de potasio (KOH) o con clorazol Black-E. Estas permiten identificar las hifas y esporas de los hongos. También se pueden emplear las coloraciones de H-E o PAS en muestras de biopsia 2. Cultivo del material obtenido de las lesiones en medios especiales para hongos, como el de agar-Sabouraud y otros medios especiales. Junto con el examen directo, constituyen la prueba de oro para el diagnóstico de estas enfermedades. 3. Examen de la lesión con la lámpara de Wood. Se observa una fluorescencia verdeamarillenta en lesiones no visibles a la luz normal; es útil especialmente en la pitiriasis versicolor y en pelos infectados por hongos del género Microsporum (tiña del cuero cabelludo).
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las formas clínicas de las micosis superficiales son las siguientes: tiña de las uñas (Tinea ungium), tiña de los pies (Tinea pedis) y manos (Tinea manuum), tiña circinada (Tinea corporis), tiña crural (Tinea cruris), tiña del cuero cabelludo (Tinea capitis), tiña de la barba (Tinea barbae), pitiriasis versicolor, candidiasis, otomicosis, esporotricosis, cromomicosis, actinomicetoma y o maduromicetoma (pie de madura) y actinomicosis.
TIÑA DE LAS UÑAS (TINEA UNGIUM) Es producida principalmente por T. rubrum y mentagrophytes, así como también por E. floccosum. Es una dermatofitosis no inflamatoria que produce distrofia ungueal. Hay cuatro tipos de tinea unguium. La más frecuente es la forma de onicolisis subungueal distal (despegamiento o desmoronamiento de la lámina ungueal en su parte distal); luego, la onicolisis subungueal proximal; la leuconiquia (uña blanca) y por último la forma distrófica total, en la cual se puede observar destrucción total de la uña. Pueden afectarse las uñas de las manos y con más frecuencia la de los pies, particularmente los dedos gordos. Hay que
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hacer el diagnóstico diferencial con otras patologías como la psoriasis ungueal, liquen plano, paroniquia congénita, onicomicosis por Candida, onicomicosis por mohos o contaminantes y, sobre todo, con traumatismos ungueales. El diagnóstico se basa en cultivar el microorganismo proveniente del raspado ungueal. Si hay un cultivo que se justifica, es el cultivo de uñas, ya que se debe descartar otros diagnósticos diferenciales; además, los tratamientos para las uñas son largos, costosos y con efectos secundarios diversos. El tratamiento siempre hay que individualizarlo y en principio siempre debe ser combinando con terapia sistémica y tópica. La monoterapia predispone a recaídas frecuentes. La terapia tópica más efectiva es la de aplicación de lacas sobre las láminas ungueales afectadas, superficiales y distales como la amorolfina, que se aplica dos veces por semana durante 3 a 6 meses; también existe la ciclopiroxolamina al 8%, que se aplica diariamente por 6-7 meses, y por último existen aplicaciones de queratolíticos a base de úrea con antimicóticos que ayudan a eliminar químicamente la uña lesionada. La terapia sistémica cuenta con triazólicos como itraconazol y fluconazol, así como con terbinafina, Es importante evaluar al paciente a los tres meses y decidir si se debe continuar o no con la terapia sistémica. Pueden utilizarse los siguientes esquemas terapéuticos: Tratamiento sistémico para la tiña de las uñas de las manos Itraconazol continuo: 200 mg/día VO por 3 meses Itraconazol pulso: 400 mg/día/7días/mes VO, 2-3 pulsos Terbinafina continuo: 250 mg/día VO, por 6 semanas Terbinafina pulso: 500 mg día/ 7 días/ mes VO, por 2-3 pulsos Fluconazol: 150 mg/semana VO, hasta que se evidencia curación clínica (6-12 meses) Tratamiento sistémico para el tratamiento de la tiña de las uñas de los pies Itraconazol continuo: 200 mg/día VO por 3 meses Itraconazol pulso: 400 mg día/ 7días/ mes VO, 3-6 pulsos Terbinafina continuo: 250 mg/día VO, por 3 meses Terbinafina pulso: 500 mg día/ 7 días/ mes VO, por 3-6 pulsos Fluconazol: 150-300 mg/semana, VO, hasta que se evidencia curación clínica (6-12meses)
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TIÑA DE LOS PIES (TINEA PEDIS) Y MANOS (TINEA MANUUM) La tiña de los pies es causada por Tricophyton rubrum y T. mentagrophytes. Hay tres formas clínicas de presentación: la interdigital, con afectación de los espacios interdigitales, sobre todo del cuarto espacio. La lesión predominante es la descamación, pero si se asocia con eritema, maceración y mal olor, es decir, sobreinfección bacteriana, da origen a lo que se denomina “pie de atleta”. La segunda forma clínica es la que afecta toda la planta del pie, denominada “tipo mocasín”, con engrosamiento plantar y descamación. La tercera forma es la variedad dishidrótica, en la que aparecen placas eritematosas con vesículas y a veces pústulas, generalmente muy pruriginosas, localizadas de preferencia en el arco plantar. La tiña de las manos es una variedad de la tiña de los pies, pero sin manifestaciones inflamatorias. Se presenta como una lesión descamativa y crónica de las superficies palmares, con un borde bien delimitado, y que debe diferenciarse de la dishidrosis, intertrigo y la dermatitis por contacto. El tratamiento de la tiña de los pies y manos es controversial, ya que hay autores que solo aplican terapia tópica durante 2-3 semanas. Sin embargo, el consenso es tratarla de forma sistémica y tópica con las siguientes alternativas terapéuticas: Ciclopirox, crema o gel 0.77% BID por 4 semanas; terbinafina en crema: BID sobre el área afectada, por 1 a 4semanas;en solución 1% BID por 1 semana o 250 mg/VO día por 2-4 semanas; itraconazol: 200 mg VO BID por 1 semana; fluconazol: 150 mg VO una vez a la semana por 2 a 4 semanas. Ketoconazol: crema al 2% OD sobre el área afectada por 2 semanas; 200 mg/VO día por 4 semanas. El ketoconazol oral es a menudo eficaz en la infección recalcitrante severa (vigilar hepatotoxicidad y muchas interacciones medicamentosas). Griseofulvina: micronizada, 1g/VO día; ultramicronizada: 660 o 750 mg/VO día por 2-4 semanas para tiña corporis y por 4-8 semanas para tiña pedis. Es muy importante instruir al paciente sobre las medidas generales de secado de los pies y los que sufren de sudoración excesiva, cambio frecuente de medias, uso de zapatos aireados y aplicación de antimicóticos en polvo o talcos tanto en los pies como en el calzado. Si hay inflamación, fisuración o eritema (por sobreinfección bacteriana) se recomienda asociar antibióticos sistémicos.
TIÑA CIRCINADA (TINEA CORPORIS) Es causada por Tricophyton rubrum, Tricophyton mentagrophytes y Microsporum canis. Se presenta como un anillo superficial con un borde inflamatorio evidente formado por vesículas y escamas, con un centro involutivo
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aparentemente sano; es pruriginosa y puede complicarse con infección o asociarse a otras tiñas. Debe ser diferenciada de la pitiriasis rosada, la sífilis y la lepra (tuberculoide o borderline). El tratamiento puede ser oral o tópico (en los casos rebeldes). Se usan tópicos, igual que en la tiña de los pies, como el ciclopirox laca. Alternativas orales como terbinafina, 250 mg VO día por 1-2 semanas dependiendo de la respuesta del paciente; ketoconazol, 200 mg/día VO por 4 semanas (para casos recalcitrantes y severa); fluconazol, 150 mg VO una vez por semana por 2 a 4 semanas; itraconazol, 100 mg VO diarios por 2 semanas; griseofulvin: micronizada, 500 mg/VO día; y ultramicronizada, 330375 mg/VO día por 4-6semanas. Para las lesiones hiperqueratósicas se usan los queratolíticos.
TIÑA CRURAL (TINEA CRURIS) Es producida principalmente por Epidermophyton floccosum y Trichophyton rubrum. Se presenta en la parte interna del muslo, región inguinocrural y perineal (en el hombre respeta el escroto), en donde la humedad, el roce, la oclusión y el calor contribuyen al mantenimiento de la infección. Se caracteriza por ser pruriginosa, tiene aspecto circinado (forma de anillo) con pequeñas vesículas y pústulas; la forma aguda es eritematosa y la crónica liquenificada. Siempre que se sospeche de tinea cruris se deben revisar los pies del paciente, ya que el 99% de ellos son portadores de tinea pedis interdigital con afectación de al menos el último espacio interdigital. Debe diferenciarse del eritrasma, el intertrigo, la dermatitis por contacto, la psoriasis inversa, las lesiones secundarias de la sífilis, las erupciones medicamentosas, el eczema numular y la pitiriasis rosada (enfermedad cutánea pápuloescamosa autolimitada de origen desconocido).El tratamiento es semejante a la tiña del cuerpo, pero además debe insistirse en aireación de la zona enferma, uso de ropa interior amplia y absorbente y polvos tópicos para favorecer el secado, por 2 a 3 semanas. Debido a su asociación con tinea pedis, la recomendación es la terapia combinada con antimicóticos sistémicos por 14 días.
TIÑA DEL CUERO CABELLUDO (TINEA CAPITIS) A esta entidad se le conoce como Querion de Celso. Microsporum canis (zoofílico) es el agente causal más frecuente en nuestro país y seguido por Trichophyton tonsurans (antropofílico). Se observa con gran frecuencia en niños prepuberales (edad escolar) y ocasionalmente en el adulto (por algún tipo de inmunosupresión). Se caracteriza por placas descamativas alopécicas o
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pseudoalopécicas, redondeadas u ovales, a veces únicas o con una lesión principal y otras satélites alrededor. Cuando se inflaman originan pápulas, vesículas y costras dolorosas, incluso pueden presentar linfadenopatías cervicales. La tiña del cuero cabelludo se confunde con alopecia areata, tricotilomanía, sífilis secundaria, lupus eritematoso discoide crónico y morfea del cuero cabelludo. El diagnóstico de las tiñas del cuero cabelludo se logra con el examen microscópico del cabello, al cual se agrega solución de KOH al 20% para detectar las esporas. Por otra parte, cuando el agente causal es del género Microsporum, con la lámpara de Wood se observa una fluorescencia verdeamarillenta. La identificación definitiva se da con el cultivo en medio de Sabouraud. El tratamiento siempre debe ser sistémico, ya que el fármaco debe penetrar al folículo piloso para ser efectivo. La droga de elección es la griseofulvina (único fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento de la tiña capitis), aunque el uso de terbinafina, itraconazol y fluconazol han sido reportados en la literatura médica de forma extensa. El uso de champús antimicóticos o agentes tópicos puede ser necesario para el tratamiento con el objeto de eliminar fómites. Los siguientes fármacos pueden utilizarse como alternativas con una alta tasa de curación (82-100%): griseofulvina micronizada: 500 mg VO día por 6-8 semanas; ultramicronizada: 10-15 mg/kg/día VO por 6 a 12 semanas; terbinafina: 250 mg VO día por 4-6 semanas; itraconazol: 5 mg/kg/VO día por 6 semanas; fluconazol: 150 mg VO día por 8-12 semanas. La adición de ketoconazol tópico o champú de sulfato de selenio reduce la transmisibilidad. Tratar por el doble de tiempo para M. canis en comparación con T. tonsurans.
TIÑA DE LA BARBA (TINEA BARBAE) Es producida por especies antropofílicas y zoofílicas (ganado vacuno) T. mentagrophytes y T. rubrum. Existe una forma superficial parecida a la tiña del cuerpo, con alopecia en el centro de la lesión, y otra más severa semejante a la tiña de la cabeza, con alopecia, pústulas foliculares y lesiones semejantes al querion del cuero cabelludo. Puede ser transmitida por contacto con vacas y caballos. El diagnóstico diferencial debe establecerse con la pseudofoliculitis de la afeitada y la “psicosis bacteriana”. El tratamiento de la tiña de la barba consiste en antimicóticos orales con las siguientes alternativas: terbinafina, 250 mg/VO día por 4-6 semanas; fluconazol ,150 mg/semanal o itraconazol, 100 mg/ día, por 2-4 semanas. También se pueden emplear al mismo tiempo compuestos imidazólicos en crema una o dos veces/día por 2-4 semanas.
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PITIRIASIS (TIÑA) VERSICOLOR Es la micosis superficial más frecuente, producida por Malassezia furfur o Pityrosporum orbiculare. Es un hongo dimorfo de fase micelial y levaduriforme que se considera saprófito, puesto que forma parte de la flora del cuero cabelludo y áreas seborreicas; bajo ciertas condiciones se torna patógeno y produce lesiones. De ahí su tendencia a las recaídas frecuentes y la cronicidad. La pitiriasis versicolor se caracteriza por placas numulares (formas de moneda), finamente descamativas, hipercrómicas o hipocrómicas, no pruriginosas, que tienden a coalescer, localizadas principalmente en el cuello y el tronco (pecho y espalda). El diagnóstico es muy fácil, pues con el simple raspado de las lesiones o usando el método de la cinta adhesiva se puede observar directamente el hongo al microscopio. Es muy útil el uso de la lámpara de Wood, por la cual, las lesiones activas emiten una fluorescencia verdeamarillenta característica, además de que facilita detectar la efectividad de la terapia. Después del tratamiento pueden quedar manchas hipocrómicas residuales postinflamatorias, lo cual no significa que el medicamento haya fracasado. El tratamiento puede reducirse a una simple terapia tópica con un champú antimicótico existente en el mercado, aplicaciones de 5-10 minutos previo al baño diario y uso de cremas antifúngicas una vez al día por 14 días. También se puede usar terapia sistémica; el ketoconazol oral sigue siendo altamente efectivo y prácticamente es en la única patología que está aceptado por consenso. Se puede emplear una sola dosis mensual de 200 a 400 mg VO; es necesario que en el día de la toma se haga algún ejercicio y evitar el baño durante 24 horas; de esta manera, el medicamento llega rápidamente con el sudor a la piel, donde hace su acción; también se usan 200-400 mg VO diarios por 7-10 días. Puede utilizarse fluconazol, 400 mg VO en una sola toma o 150 mg/semanal por 3 semanas, o itraconazol, 200 mg/día VO por 7 días.
CANDIDIASIS Es producida por levaduras del género Candida spp: C. albicans, C. tropicalis y C. guillermondi. Este hongo está presente como saprófito en un 9% en la piel, así como, en mayor porcentaje, en las mucosas oral y vaginal. Cuando se torna patógeno bajo ciertas condiciones como en pacientes diabéticos, por efecto de antibióticoterapia múltiple, embarazo, obesidad, alcoholismo o cualquier condición de inmunosupresión, puede producir infecciones agudas
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o subagudas en la piel, mucosas y uñas, y en casos más severos infecciones sistémicas graves (candidemia) que pueden comprometer la vida del paciente. La candidiasis cutánea o candidiasis intertriginosa (intertrigo) cursa con placas muy eritematosas localizadas en áreas de pliegues cutáneo, de bordes irregulares, húmedas y maceradas que se acompañan de otras satélites alrededor de la lesión primitiva. En los niños ocasiona la “pañalitis” y en los adultos la variedad intertriginosa, sobre todo en obesos y diabéticos, con afectación de las regiones axilares, inguinales, submamaria, interdigital o interglútea. La terapéutica de la candidiasis puede ser local o sistémica y también debe individualizarse en cada paciente. Lo que sí es cierto es que deben controlarse los factores de humedad y controlar en lo posible los factores predisponentes. La candidiasis de diseminación hematógena se describe el capítulo de micosis profundas. Se describen las diferentes localizaciones de la candidiasis y su tratamiento. Candidiasis de la mucosa orofaríngea y esofágica. Se presenta de diferentes formas: la de tipo muguet en las comisuras labiales; la forma pseudomembranosa (la más frecuente), que forma placas blanquecinas fácilmente desprendibles que dejan una superficie eritematosa, localizadas sobre la lengua, velo del paladar, mejillas, labios, encías y faringe, y que suele ocurrir en lactantes, ancianos y personas que reciben antibióticos por tiempo prolongado. Hay formas atróficas vistas sobre todo en la lengua, que la deja totalmente despulida, sobre todo en pacientes inmunosuprimidos. Se usa el fluconazol,200 mg VO en una sola dosis, más tópicos azólicos y colutorios de nistatina; caspofungina, 50 mg EV/día o micafungina, 150 mg/EV día, o anidulafungina, 200 mg/EV de entrada y luego 100 mg/EV día. En la candidiasis mucocutánea crónica, 150 mg VO semanales por 8 a 12 meses, y para pacientes con SIDA, 200 mg el primer día, luego, 100 mg por 3 a 4 días, y de mantenimiento, 100 mg VO OD semanales. Ketoconazol para la candidiasis cutánea, 400 mg VO diarios por 15 días, mucocutánea, 400 mg VO OD por 3 a 9 meses, y para la candidiasis bucofaríngea, 200 mg VO diarios por 5-10 días. Vulvovaginitis por Candida. Es común en diabéticas y embarazadas; cursa con prurito y flujo blanquecino; también se puede observar su contraparte en hombres, la balanitis candidiásica que afecta la mucosa del glande con pápulas y placas muy rojas con secreción cremosa. Se utilizan supositorios de nistatina y tópicos azólicos intravaginales: clotrimazol (200 mg HS por 3 días o crema 1% HS por 7 días; miconazol (200 mg HS o crema 2% HS por 7 días). El medicamento de elección es el fluconazol en pacientes no inmunosuprimidos,
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150 mg VO en una sola toma. Ketoconazol, 400 mg VO diarios por 5 días. Itraconazol, 200 mg VO OD por 3-5 días o 400 mg VO en una sola toma. En pacientes con SIDA, 100 mg VO BID por 2 semanas, y luego, 200 mg VO semanales. Onicomicosis por Candida. Se manifiesta principalmente en las uñas de manos y cursa con perionixis (paroniquia) o inflamación de la piel alrededor de las uñas; se acompaña de distrofia ungueal y se manifiesta sobre todo en amas de casa, chefs de cocina y cantineros, es decir, personas cuyo oficio implique una alta humedad permanente en las manos. También se observa afectación de las uñas de los pies, pero su presentación clínica es muy parecida a la de los dermatofitos, aunque todavía existe mucha controversia sobre si esta entidad debe considerarse o no debido al papel saprófito de la Candida en la superficie cutánea. Se usa el fluconazol, 150 mg por semana por varios meses hasta que la uña esté totalmente sana. Otomicosis. Consiste en la infección del conducto auditivo externo por levaduras de Candida albicans o Aspergillus niger. Se caracteriza por cursar con prurito intenso y poco dolor, acompañado de costras oscuras, húmedas y cierta secreción. El tratamiento tópico consiste en soluciones óticas sin alcohol que contengan cualquiera de los siguientes medicamentos: imidazoles, nitrofurazona, vioformo, neomicina o polimixina B. La nistatina tópica es útil para la Candida. Es importante la limpieza por aspiración del especialista en otorrino y también se pueden emplear los antimicóticos sistémicos. Itraconazol, 100 mg VO diarios por 15 días.
ESPOROTRICOSIS La enfermedad es producida por Sporothrix schenckii, frecuente en el medio rural, floristeros y campesinos que trabajan la tierra, y que se adquiere a través de heridas punzantes o rasguños con espinas, plantas, maderas o paja. En nuestro país, las áreas endémicas se localizan en las zonas húmedas del centro norte de Venezuela como El Junquito, Colonia Tovar y sus alrededores. En el sitio de inoculación se forma una pápula o nódulo (principalmente en miembros superiores) que pronto se ulcera y da la forma cutánea fija. Si se originan otras lesiones de forma lineal y sigue trayectos linfáticos se denomina forma cutánea linfangítica. Ocasionalmente puede diseminarse por vía hemática y originar abscesos múltiples subcutáneos o invasión a huesos, articulaciones y vísceras (muy raro). El curso puede ser subagudo o crónico y a veces las lesiones sanan espontáneamente en un lapso de 4 a 6 semanas.
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El diagnóstico diferencial debe establecerse con leishmaniasis, lepra tuberculoide, sífilis gomatosa, tuberculosis verrugosa de la piel y sarcoidosis. El diagnóstico se establece con el cultivo y una prueba intradérmica positiva de esporotriquina (altamente sensible). El tratamiento inicial para la esporotricosis linfocutánea es la solución saturada de yoduro de potasio o SSKI (mezcla de yoduro de sodio y yoduro de potasio 25 g de cada uno en 50 ml de agua destilada), a la dosis de 5 a 10 gotas VO TID, después de las comidas la primera semana; luego, 15 gotas TID la segunda; 20 gotas TID la tercera y posteriormente 40 a 50 gotas TID por 6 a 12 semanas. En caso de intolerancia a los yoduros se ha usado el itraconazol, 200 VO diarios por 3-6 meses hasta la resolución del proceso (si no hay respuesta o existe compromiso osteoarticular o pulmonar, 200 mg VO BID por 12 meses); terbinafina, 500 mg VO BID por 4 a 5 semanas; o fluconazol (menos efectivo), 400-800 mg VO al día. En casos diseminados y severos (pulmón, SNC, huesos) se practica la resección quirúrgica más anfotericina B liposomal (ABL) 3-5 mg/ kg/día EV o anfotericina B complejo lipídico (ABCL) 5 mg/kg/día EV o anfo B desoxicolato (AmB convencional) 0.7-1 mg/kg EV al día; por 4-6 semanas si hay respuesta, cambiar a itraconazol 200 mg VO BID por un total de 12 meses. Después de 2 semanas de tratamiento, documentar los niveles séricos adecuados de itraconazol. Todas las recomendaciones de dosis son para adultos (a menos que se indique otra cosa) y con función renal normal. Embarazo con enfermedad grave: anfoB lipídica 3-5 mg/kg EV OD. SIDA y pacientes inmunodeprimidos: itraconazol 200 mg VO OD hasta que el conteo de células T CD4+ sea > 200 células/μl durante 12 meses. Después de 2 semanas se recomienda documentar los niveles séricos adecuados de itraconazol.
CROMOMICOSIS Es producida por hongos cromomicetos (dematiáceos u oscuros) como Cladophialophora carrioni, Fonsecae pedrosi, Phialophora verrucosa y Rhinocladiella aquaspersa. Es frecuente en el medio rural y las áreas endémicas de nuestro país son los estados Falcón, Lara y Zulia, donde el más frecuente es Cladophialophora carrioni, presente en las cactáceas de áreas xerófitas y secas, y Fonsecae pedrosoi, que se encuentra en la vegetación de áreas más húmedas como los piedemontes de Lara y Zulia. Se presenta generalmente en hombres con actividades dedicadas a la ganadería y cría de animales, expuestos a heridas (con espinas o astillas de plantas), sobre todo de los miembros inferiores. Comienza con pápulas y pústulas que con los
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años se convierten en placas escamocostrosas y verrugosas que se complican con elefantiasis o invasión articular, ósea o muscular. Se confunde con la esporotricosis, la leishmaniasis y la TBC verrugosa. El diagnóstico se confirma con las preparaciones habituales, cultivos en medio de Agar y la biopsia de las lesiones. El tratamiento consiste en evitar que las lesiones se propaguen mediante la extirpación quirúrgica, electrocoagulación y crioterapia. Cuando el agente causal es Cladophialophora carrioni, la respuesta al itraconazol sistémico es excelente, aunque no tan favorable para Fonsecae pedrosoi. Se usa el itraconazol, 100 a 400 mg VO OD por 18 meses.
MICETOMA El micetoma es una infección granulomatosa crónica de aspecto tumoral localizada en piel y tejido subcutáneo, que puede extenderse hasta el hueso. Es producida por ciertos hongos y bacterias, los cuales, indistintamente, producen un cuadro clínico similar: deformidad de la región anatómica comprometida, induración leñosa, hipertrofia, fístulas y secreción de gránulos. La enfermedad es más frecuente en hombres que en mujeres (4:1), en trabajadores del campo de edad comprendida entre 20 a 50 años de edad y en los miembros inferiores, particularmente en el pie. Inicialmente fue descrita en un paciente en la ciudad de Madurai (India) y fue llamada pie de madura. Desde el punto de vista clínico se reconocen dos grupos de micetomas, los causados por bacterias pseudomicóticas (actinomicetoma) y los producidos por hongos verdaderos (eumicetoma o maduromicetoma). Actinomicetoma. Representa el 98% de los casos, causados por bacterias aerobias del grupo de los Actinomicetos, género Nocardia (brasiliensis, caviae, asteroides), y del grupo Streptomyces (Streptomyces pelletieri, Streptomyces somaliensis y Actinomadura madurae). Eumicetoma (pie de madura o maduromicetoma). Representa el 2% de los casos, pero la frecuencia es mucho mayor en áreas con baja precipitación pluvial ( 65 años
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NEFROLOGÍA
GN mesangiocapilar
Lupus eritematoso
GN rápidamente progresiva
Hematuria benigna
GN mesangiocapilar
Nefropatía IgA
Nefritis hereditaria
GN proliferativa endocapilar
Modificado de: Alcázar R, Egido J. Clasificación de las enfermedades glomerulares
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Dado que la glomerulonefritis aguda postestreptocócica es el prototipo de las nefropatías glomerulares agudas, se hace necesaria entonces una descripción de esta enfermedad. Es importante recordar que otros microorganismos pueden estar incriminados en la GMN aguda, tales como los responsables de infecciones neumocócicas, endocarditis estafilocócicas y fiebre tifoidea, al igual que de enfermedades virales como mononucleosis infecciosa, varicela, Guillain-Barré, citomegalovirus, rubéola, sarampión, infecciones por virus de la parotiditis y Coxsackie, y finalmente, parasitarias como la toxoplasmosis, paludismo, filariasis y tripanosomiosis. Glomerulonefritis aguda postestreptocócica. Alrededor del 60% de las GMN agudas en niños y adolescentes son por Streptococcus β-hemolítico del grupo A, aunque en algunos países se han observado por estafilococos. La infección previa se puede demostrar en cerca del 90% de los casos. Es preciso señalar que solo ciertos Streptococcus hemolíticos del grupo A son nefritógenos; los tipos 1, 4 y 12 son los responsables de las glomerulonefritis agudas que siguen a una amigdalofaringitis, y el tipo 49 de una piodermitis; sin embargo, los tipos 2, 3, 18, 25, 31, 52, 55, 56, 57, 59, 60 y 61 pueden ser responsables de infecciones no cutáneas y ser nefritógenas. También es posible la asociación de escarlatina y glomerulonefritis. Cuando el cuadro se origina de una piodermitis afecta a los niños de uno u otro sexo por debajo de 6 años, y cuando se debe a amigdalofaringitis ataca a niños mayores y adolescentes, especialmente del sexo masculino. También puede presentarse en ancianos con una alta incidencia de insuficiencia renal aguda oligoanúrica y evolución hacia una glomeruloesclerosis focal y segmentaria. Existe un intervalo de por lo menos 10 días entre la infección inicial y la aparición de los primeros signos clínicos de la GMN. Esta glomerulonefritis debe diferenciarse de ciertas enfermedades como púrpura de Henoch-Schönlein, nefritis familiar, hematuria idiopática, exacerbación aguda de una glomerulonefritis crónica y enfermedades sistémicas con afectación renal. Los síntomas más
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notables son astenia, anorexia, dolor lumbar discreto, fiebre moderada y palidez cutáneomucosa. Los signos cardinales son: 1. Hematuria y oliguria. La orina es de color “Coca-Cola” o como “borra de café”. 2. Edema. Se debe a la retención de sodio y agua. Predomina en la cara, especialmente en los párpados; aumenta por las mañanas, particularmente en los miembros inferiores o en la región dorsolumbar. 3. Hipertensión arterial. Es un hallazgo frecuente que a veces se inicia con una complicación (insuficiencia cardíaca, edema agudo del pulmón o encefalopatía hipertensiva). Nefropatía por inmunoglobulina A (NIgA). Es la causa más común de las glomerulonefritis primarias (25 a 60%) y predomina en jóvenes del sexo masculino. La mayoría de los pacientes es asintomática, aunque se puede iniciar con hematuria macroscópica y dolor lumbar posterior a una infección respiratoria alta o tras practicar deportes. En esta nefropatía existen factores genéticos; las formas familiares son menores del 5% de todos los casos. Existen cinco locus de susceptibilidad para la NIgA: 6q21, 1q 32, 22q 12, 17 p23, 8q23. En la nefropatía por IgA existe una glicosilación aberrante de la IgA1. Esta enfermedad, generalmente es de buen pronóstico, aunque alrededor de un 10% puede progresar a una glomerulonefritis rápidamente progresiva e insuficiencia renal. Cursa con lumbalgia, hipertensión arterial, hematuria y proteinuria importante, que puede llegar al rango nefrótico; en estos casos, la biopsia revela esclerosis glomerular, formación de media, lunas, fibrosis túbulointersticial, cambios vasculares, depósitos de IgA, IgM, C3 y complejos inmunes. Los niveles séricos de la IgA están aumentados; sin embargo, una hematuria microscópica con o sin proteinuria permite pensar en la NIgA. El diagnóstico definitivo solo se hace por biopsia renal.
DIAGNÓSTICO 1. Examen de orina. Aunque puede ser norma en procesos subclínicos, generalmente cursa con hematuria, proteinuria moderada, piuria, lipiduria y cilindros eritrocitarios. Estos hallazgos pueden estar solos o combinados. En caso de que en las fases iniciales de la GMN postinfecciosa exista proteinuria en rango nefrótico, el pronóstico es malo y a menudo evoluciona a nefropatía crónica.
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2. Pruebas de funcionalismo renal (pueden estar alteradas). Las evaluaciones más exactas de la tasa de filtración glomerular son obtenidas con el aclaramiento de inulina o el de creatinina, inclusive después del bloqueo de la secreción tubular de creatinina con cimetidina. La tendencia actual es a utilizar la ecuación MDRD. 3. Hb, Hto y fórmula blanca 4. Glicemia, colesterol, triglicéridos, proteínas en sangre 5. Cultivo del exudado faríngeo y de lesiones cutáneas 6. Inmunoelectroforesis del suero y la orina 7. Estudios inmunológicos Título de antiestreptolisinas O. (ASLO, VN= menos de 100 U Todd). Su elevación es de gran utilidad en la glomerulonefritis postestreptocócica; sin embargo, este incremento puede ser inhibido por el uso precoz de la penicilina. Dada la elevación inconstante de la ASLO se han usado otros marcadores más confiables como antidesoxirribonucleasa B (anti-DNasa), antihialuronidasa, anti-DNPasa o la anti-DNasa Complemento sérico. Se debe solicitar el C3 y el CH50. El C3 se puede encontrar por debajo de sus valores normales aun en las etapas iniciales del proceso. El complemento, generalmente se normaliza a las 8 semanas, sin embargo, una disminución prolongada se puede observar en la GMN postestreptocócica Inmunofluorescencia. En la NIgA se encuentran IgA en todos los casos, IgG de 30 a 50%, C3 en más del 30%, mayor número de cadenas livianas y depósitos electrodensos mesangiales. Otras pruebas: AAN y marcadores virales hepáticos 8. Biopsia renal. Está indicada en una GMN postestreptocócica solo cuando existe anuria, antecedentes de enfermedad renal o historia familiar de nefritis y si el C3 permanece disminuido o la hipertensión arterial se mantiene. La biopsia renal también se indica en algunas glomerulopatías no postestreptocócicas (como la GMN rápidamente progresiva, las GMN primarias, las asociadas al LES y las heredofamiliares) con objeto de definir la evolución de la enfermedad y la conducta terapéutica.
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TRATAMIENTO Muchos pacientes con GMN aguda postestreptocócica no deben ser hospitalizados; sin embargo, las condiciones socioeconómicas y culturales de nuestra población les obligan, más aún si existe retención azoada o signos de sobrecarga hídrica. 1. Reposo relativo en cama. Se debe tratar de mantener reposo relativo en cama (puede deambular en la casa), en especial los pacientes con hematuria macroscópica, hipertensión, edema, indicios de sobrecarga hídrica o disminución de la función renal 2. Dieta. Si existe retención azoada se indica un régimen hipoproteico y, en lo posible, normocalórico. En caso de hipertensión arterial, la ingesta de cloruro de sodio no debe ser mayor de 2 g. Si hay edemas severos u oligoanuria se restringe la ingesta de líquidos con base en la diuresis y las pérdidas insensibles 3. Cuando la glomerulonefritis se debe a causas conocidas es necesario insistir en la corrección de los factores desencadenantes: paludismo, neoplasias o usos de sustancias (sales de oro o D-penicilamina).
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO 1. Antihipertensivos. La hipertensión arterial, a menudo se controla con el reposo en cama y la dieta hiposódica. En caso de no descender la cifra diastólica por debajo de 100 mm Hg en el curso de 4 horas se debe indicar la furosemida, 20 a 40 mg VO cada 6 horas. De no haber una respuesta satisfactoria se recomienda cualquiera de los siguientes antihipertensivos: enalapril, 10 a 20 mg VO BID; propranolol, 20 mg VO TID, solos o combinados. En casos severos se puede usar el minoxidil ya veces es necesario recurrir al nitroprusiato de sodio. Generalmente, el tratamiento se continúa hasta controlar la tensión arterial. La furosemida se debe mantener con el tratamiento antihipertensivo, particularmente si existen asociados edema y sobrecarga hídrica. 2. Antimicrobianos. En caso de evidenciarse infección estreptocócica se administra penicilina G procaínica, 800.000 U cada 12 horas IM por un lapso de 7 a 10 días o una sola dosis de penicilina benzatínica, 600.000 U IM; en caso de alergia, indicar macrólidos. No es recomendable el uso a largo plazo de la antibióticoprofilaxis, ya que la recurrencia de la GMN postestreptocócica es muy rara.
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3. Anticoagulantes, antiagregantes, inmunosupresores (cura triple).En un intento de bloquear los mecanismos fisiopatológicos de la glomerulonefritis no postestreptocócica (coagulación local y alteraciones inmunológicas) se han usado ciertos esquemas terapéuticos; aunque en la actualidad no están universalmente aceptados. Las alteraciones de la coagulación y la función plaquetaria cumplen un papel importante en algunas glomerulopatías rápidamente progresivas y en la glomerulonefritis membranoproliferativa con deterioro de la función renal, demostrados en parte por la presencia de fibrina en el espacio de Bowman. Por esta razón se ha usado la combinación de anticoagulantes, antiagregantes, inmunosupresores (metilprednisolona, prednisona, ciclofosfamida). Anticoagulantes. La heparina se usa a las dosis anticoagulantes por 7 a 14 días seguida por warfarina sódica evaluada con el INR en el rango de 2.0-2.5. Antiagregantes. Alternativas: aspirina, 100 mg VO OD; clopidogrel, 75 mg VO OD; pentoxifilia, 400 mg VO OD. Corticoesteroides. La metilprednisolona se emplea en la glomerulonefritis rápidamente progresiva, en la nefritis lúpica con deterioro acelerado de la función renal y en el rechazo agudo del trasplante renal. La dosis es de 1 g EV diario por tres días; luego, se sigue con prednisona oral o ciclofosfamida. La prednisona se indica por un mes y luego se reduce progresivamente hasta alcanzar la dosis mínima efectiva (promedio 10 mg VO diarios), hecho que se demuestra con el examen de orina y el estado general del paciente. La prednisona se usa en la glomerulonefritis lúpica por tiempo indefinido; se inicia con 60 mg por m 2 SC, con reducciones progresivas hasta controlar la enfermedad según el examen de orina y las pruebas inmunológicas. También se usa en la enfermedad por cambios mínimos, en la glomeruloesclerosis focal y segmentaria, en la nefropatía por IgA y en la glomerulonefritis membranosa. Ciclofosfamida. Se usa en la glomerulonefritis lúpica y en la glomerulonefritis rápidamente progresiva a la dosis de 1g EV mensual por seis meses. También se ha empleado en el síndrome nefrótico con lesiones glomerulares mínimas a la dosis de 1 a 3 mg/Kg VO diarios por 8 semanas y en la glomerulonefritis rápidamente progresiva hasta por dos años. 4. otras alternativas (Interferón α, plasmaféresis e inmunoglobulinas). Son alternativas empleadas en un intento de complementar el tratamiento antes descrito. Se pueden emplear hasta por dos años y dependen de la actividad de la glomerulopatía según el examen de orina y la biopsia renal.
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Interferón α. Se emplea en pacientes con glomerulonefritis aguda asociada al virus de la hepatitis C; mejora la proteinuria, estabiliza la función renal y suprime la viremia. Puede haber recaídas al suspender el tratamiento. Plasmaféresis. Se asocia a la terapia inmunosupresora en casos de glomerulonefritis aguda con una evolución rápidamente progresiva y en la nefropatía por IgA con síndrome nefrótico. Inmunoglobulinas. Tiene las mismas indicaciones del interferón α; la dosis es de 2 g/Kg EV mensual por 3 meses consecutivos, y luego IM por otros 6 meses. 5. Perspectivas del tratamiento de la nefropatía por IgA 1.
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Inmunosupresores que actúan en los sitios de activación de las células B en mucosas, como los corticoesteroides de acción entérica (budesonida) Moduladores de la activación de Toll Like Receptor (TLR): Ac antiTLR Inhibidores de vías de señalización TLR 9. La hidroxicloroquina es un inhibidor de TLR 9 y 7, además de alcalinizar el proteosoma, y de esta manera inhibe la presentación de antígenos.
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NEFROPATÍAS GLOMERULARES
INSUFICIENCIA RENAL AGUDA Ángela Otero Villanueva José Francisco Bognanno
INTRODUCCIÓN La insuficiencia renal aguda (IRA) es un síndrome caracterizado por un deterioro brusco y sostenido de la filtración glomerular que se manifiesta inicialmente por incapacidad para excretar productos nitrogenados (azoemia), regular la homeostasis hidroelectrolítica, ácidobásica y la tendencia a la oliguria. Afecta a todas las edades y representa un fracaso de la práctica clínica, potencialmente reversible y en muchas ocasiones evitable. Actualmente, la IRA mantiene una mortalidad alrededor de 50%; la función renal mejora completamente en un 50% de los pacientes, un 5% no la recupera y el resto queda con grados variables de enfermedad renal crónica. Los factores que aumentan la mortalidad son la edad mayor de 60 años, la forma de presentación oligoanúrica severa y la presencia de complicaciones infecciosas y cardiopulmonares. La IRA, desde el punto de vista etiopatogénico, puede clasificarse en tres grandes categorías: prerrenales, renales y post renales; las causas prerrenales y renales intrínsecas representan la mayoría. Dentro de la etiología renal intrínseca (isquémica y tóxica), la necrosis tubular aguda (NTA) ocupa el 85% (Fig. 19).
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INSUFICIENCIA RENAL AGUDA
1. IRA PRERRENAL. Ocurre cuando la perfusión renal disminuye por debajo de un nivel crítico en riñones previamente sanos; puede ser por disminución del volumen circulante eficaz o por vasoconstricción renal, al extremo de comprometer la filtración glomerular. La función renal suele normalizarse al desaparecer la causa desencadenante y la administración pronta de líquidos que normalice el flujo sanguíneo renal y la presión de ultrafiltración glomerular. El tejido parenquimatoso renal no se lesiona, pero si el factor desencadenante se mantiene y no se trata oportunamente, se alteran los mecanismos renales de adaptación y puede evolucionar a una NTA. Las causas más frecuentes son: Reducción de volumen circulante: hemorragias, pérdidas digestivas, renales o cutáneas Redistribución del líquido extracelular: traumatismos, quemaduras, pancreatitis aguda e hipoalbuminemia. Bajo gasto cardiaco: insuficiencia cardiaca, arritmias cardiacas, infarto del miocardio y embolia pulmonar Vasodilatación periférica: sepsis, fístulas arteriovenosas, anafilaxia Vasoconstricción renal: norepinefrina, cirrosis hepática, hipercalcemia Interferencia con la autorregulación renal: inhibición de prostaglandinas por AINEs o inhibición de la enzima convertidora de angiotensina por IECAs. 2. IRA RENAL O PARENQUIMATOSA. Se produce por lesiones agudas del parénquima renal (glomérulos, túbulos, intersticio y vasos). Se observa en pacientes hospitalizados por cirugía o traumatismos (60%), patologías médicas (30%) y procesos obstétricos o ginecológicos (10%). La isquemia renal sostenida o la lesión tóxica directa por sustancias exógenas o endógenas ocasiona necrosis de las células tubulares renales, que pueden ir desde lesiones mínimas hasta la necrosis de la corteza renal (necrosis cortical). En este grupo se distinguen cuatro tipos de lesiones: necrosis tubular aguda, vascular, glomerular y túbulointersticial. Necrosis tubular aguda (NTA). Representa alrededor del 85% de los casos de IRA; se debe a una isquemia renal mantenida, nefrotóxicos exógenos y endógenos. Isquemia renal: se debe a cualquier alteración hemodinámica que origine IRA prerrenal o isquemia renal que puede asociarse a lesiones vasculares, glomerulares
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o intersticiales. La isquemia renal es la causa más común de la IRA; la duración y severidad de la hipoperfusión renal es crucial, ya que se activa el sistema reninaangiotensina que induce una contracción de la arteriola aferente y, por consiguiente, una reducción de la filtración glomerular. Nefrotóxicos exógenos: antibióticos (aminoglucósidos, aciclovir, anfotericina B, pentamidina), contrastes (yodo, gadolinio), anestésicos, paraquat, citotóxicos (cisplatino, ifosfamida metotrexate, ciclosporina A). Nefrotóxicos endógenos: rabdomiólisis, hemólisis e hiperuricemia. Lesión bilateral de arterias o venas renales: trombosis y embolia de las arterias renales, trombosis venosa, vasculitis. Lesiones glomerulares y de pequeños vasos: glomerulonefritis aguda y rápidamente progresivas, vasculitis, hipertensión maligna, microangiopatías trombóticas, esclerosis sistémica. Lesiones tubulointersticiales agudas: nefritis alérgica (betalactámicos, sulfamidas, TMP-SMX), infecciones y rechazo agudo del trasplante renal. 3. IRA OBSTRUCTIVA O POST RENAL. Se produce una disminución del filtrado glomerular secundaria a la obstrucción del flujo urinario, en cualquier nivel del tracto urinario, por causas intrínsecas o “masas” extrínsecas en uréteres, vejiga o uretra. Uréteres intrínsecas (litiasis, coágulos, necrosis papilar) o uréteres extrínsecas (tumores adyacentes, ligaduras, fibrosis retroperitoneal). Vejiga y el tracto de salida: hipertrofia y carcinoma prostático, disfunción neurógena. Uretra: traumatismos, estenosis, fimosis. La clásica alteración fisiopatológica que produce la insuficiencia renal aguda es la NTA, conocida como “nefropatía vasomotriz”, en la cual, los mecanismos causantes de la retención azoada por reducción de la función glomerular no están muy claros; sin embargo se han propuesto lesiones tubulares, alteraciones hemodinámicas y modificaciones intracelulares.
LESIONES TUBULARES 1. Obstrucción o bloqueo. En las células de los túbulos proximales se producen protrusiones y desprendimiento de su membrana celular con pérdida de las microvellosidades. Estos detritos o desechos, además de solutos filtrados como proteínas y ácido úrico, obstruyen la luz de los túbulos distales y la obstrucción aumenta la presión intraluminal que se opone a la presión de filtración dentro del glomérulo, lo que hace reducir la filtración glomerular.
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2. Retrofiltración peritubular. Ocurre por el daño al epitelio tubular con salida de solutos del ultrafiltrado a la circulación. Alteraciones hemodinámicas 1. Reducción del gasto cardíaco, volumen intravascular y flujo plasmático glomerular 2. Disminución de la filtración glomerular debida a múltiples factores: a. Reducción del área de filtración y de la permeabilidad de los capilares glomerulares b. Aumento de la presión intratubular debido a la obstrucción de los túbulos por detritus celulares, cilindros y edema intersticial c. Teoría de la “fuga retrógrada”; el daño del epitelio tubular permite la reabsorción del filtrado glomerular d. Vasoconstricción de la arteriola aferente
MODIFICACIONES INTRACELULARES 1. Disminución del contenido de ATP, que conduce a un aumento del sodio intracelular, retención de agua y aumento del volumen de la célula “hinchazón celular” 2. Liberación de radicales libres de oxígeno que lleva a mayor lesión celular 3. Aumento del calcio intracelular que altera la estructura y la función de la mitocondria
MANIFESTACIONES CLÍNICAS La presencia de anuria súbita en un paciente sugiere obstrucción del árbol urinario, necrosis cortical aguda, glomérulonefritis rápidamente progresiva u obstrucción bilateral de las arterias renales. Son orientadores de una obstrucción uretral o del cuello vesical los antecedentes de cálculos renales, síntomas prostáticos (dificultad para la micción o reducción del chorro urinario), una vejiga palpable y aumento del tamaño renal por ecografía. Son indicativo de IRA en un paciente ambulatorio las orinas oscuras como “coca-cola” seguidas de oliguria o anuria. En pacientes hospitalizados se suele relacionar con algún antecedente: cirugía, rabdomiolisis con mioglobinuria por politraumatismos o uso de cocaína,
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insuficiencia hepática severa por cirrosis o hepatitis fulminante, uso de drogas nefrotóxicas, falla multiorgánica, hiperuricemia por destrucción celular (uso de citostáticos), embolia por placas de ateroma durante la cirugía cardiovascular, angioplastia o angiografías. La IRA se clasifica en oligúrica (menos de 400 ml de orina en las 24 horas) y no oligúrica (más de 400 ml/24 horas), esta última se acompaña de una evolución más benigna. Independientemente, la enfermedad cursa con una fase oligúrica y poliúrica. Fase oligúrica. Esta fase dura 10 a 14 días, aunque puede oscilar de 1 día a 8 semanas. En el 50% de los pacientes aparece la oliguria antes de detectarse una elevación de los niveles séricos de urea y creatinina. Sin embargo, existen formas clínicas con diuresis conservada conocida como IRA no oligúrica, generalmente por el uso de aminoglucósidos, hipercalcemia y el anestésico metoxifluorano; en estos casos, la filtración glomerular se encuentra menos deprimida y la fracción excretora más conservada, por cuya razón se producen menos trastornos hidroelectrolíticos; es de mejor pronóstico y morbimortalidad y su necesidad de diálisis es más baja; en estos casos, la urea en sangre aumenta de < 15 mg/dl/día y la creatinina sérica < 2 mg/dl/día. Cuando el paciente con IRA se complica con hipotensión arterial, ictericia, estupor-coma y requiere ventilación mecánica, disminuye la sobrevida. El ascenso muy rápido de la urea >15 mg/dl/día y creatinina >2.5 mg/dl/día se observa cuando existe un gran daño renal, estados hipercatabólicos (sepsis y cirugía) y en pacientes obesos; sin embargo, altos niveles séricos de nitrógeno ureico pueden inducir a confusiones, ya que se pueden elevar por un aumento del catabolismo proteico en cirugía, traumatismos, quemaduras, reacciones transfusionales o hemorragia digestiva o interna. En la necrosis cortical por injuria muy severa, el período de oliguria es habitualmente mayor de 2 semanas. En estos casos existe básicamente un infarto de la corteza renal con trombosis intravascular. Un grupo de pacientes recupera parcialmente la tasa de filtración glomerular, pero quedan con un grado variable de enfermedad renal crónica; otros nunca recuperan la tasa de filtración glomerular y requieren ingresar a un programa de diálisis crónica o trasplante renal. Fase poliúrica. La poliuria se debe a la pérdida de la capacidad de concentración tubular, a la marcada sobrecarga osmótica por la urea y a la eliminación del exceso de agua y sodio acumulados en la fase oligúrica. Generalmente aparece 8 días después de iniciada la IRA y la diuresis aumenta
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progresivamente hasta alcanzar de 2 a 5 litros diariamente. En la fase poliúrica se produce una recuperación progresiva de la excreción urinaria, aunque los niveles de creatinina y nitrógeno ureico descienden lentamente debido a que el riñón no puede excretar la creatinina que se produce diariamente. En algunos pacientes persiste la disfunción tubular, que se manifiesta por pérdida de Na, poliuria masiva que no responde a la vasopresina o acidosis metabólica hiperclorémica.
DIAGNÓSTICO Una elevación diaria progresiva de la creatinina sérica es diagnóstico de IRA; obviamente se deben descartar las causas reversibles pre y post renales. Si al corregir cualquier alteración hemodinámica se acompaña de una mejoría de la retención azoada, se confirma que la causa es prerrenal. Igualmente son necesarios la exploración de la vagina, el recto y el sondeo vesical para descartar una etiología obstructiva. Los análisis urinarios y séricos al principio del cuadro permiten distinguir las causas de la IRA, aunque la mejor determinación es mediante los índices de insuficiencia renal. Es importante seguir las siguientes evaluaciones: 1. Primera evaluación. Se debe distinguir si la insuficiencia renal es aguda o crónica, lo cual se puede lograr mediante la anamnesis y la exploración física detallada. La ausencia de antecedentes de enfermedad renal y la existencia de exámenes de laboratorio anteriores que no revelen retención azoada, proteinuria, alteraciones del sedimento urinario, alteraciones hematológicas o bioquímicas, permite suponer que se trata de una IRA. Para esclarecer una enfermedad renal crónica (ERC), el interrogatorio debe enfatizar en antecedentes de hipertensión arterial, diabetes mellitus, nefrotóxicos, edema, cambios en el volumen y ritmo de la diuresis, o en el aspecto y color de la orina, molestias urinarias o cólicos renales. A veces, el único signo de la ERC es la poliuria, con orinas claras y nicturia; sin embargo, son comunes anemia, equímosis espontáneos, calambres musculares, prurito, disminución de la libido, irregularidades menstruales y reducción del tamaño de los riñones y del espesor cortical con el ultrasonido, aunque en los pacientes diabéticos con ERC, el tamaño de los riñones habitualmente se encuentra preservado. 2. Segunda evaluación. Consiste en descartar la obstrucción de las vías urinarias; un sondaje vesical postmiccional permite valorar las obstrucciones
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bajas. Además de la clínica, el método de elección para su diagnóstico es el ultrasonido, que en la mayoría de los casos revela la presencia de dilatación de la vía excretora (pelvis, cálices, uréteres). 3. Tercera evaluación. Se debe averiguar si el volumen intravascular es el adecuado y descartar un estado de hipovolemia (hipotensión ortostática, presión venosa baja) o de hipervolemia (crepitantes pulmonares, presión venosa alta). En los estados hipovolémicos aumenta la secreción de hormona antidiurética que induce a la reabsorción tubular de urea y agua, razón por la que aumenta la relación urea/creatinina plasmática; aunque otras circunstancias también elevan esta relación, como el hipercatabolismo (sepsis, uso de esteroides) o el aumento en la absorción de proteínas (hemorragia digestiva alta). Por otra parte, en situaciones de hipovolemia, la retención hidrosalina disminuye el sodio urinario, lo que puede ser una determinación diagnóstica de valor excepto en los pacientes tratados con diuréticos. Una vez descartada la existencia de factores prerrenales y obstructivos puede afirmarse que se trata de una IRA parenquimatosa. La glomerulonefritis aguda o la rápidamente progresiva y las vasculitis por infecciones o enfermedades sistémicas se acompañan de una serie de manifestaciones clínicas que permiten orientar el diagnóstico; igualmente, la nefritis intersticial aguda por mecanismos alérgicos o inmunológico se acompaña de manifestaciones dermatológicas. A continuación se describen los estudios que definen la presencia de una IRA: exámenes generales, exámenes específicos, estudios imagenológicos (radiografía de abdomen, ultrasonido renal, gammagrafía renal y arteriografía o venografía renal) y biopsia renal. Exámenes generales. Se debe practicar una hematología completa, gases arteriales, determinación de proteínas plasmáticas totales y fraccionadas, urea, creatinina, BUN, glicemia, sodio, potasio, cloro, calcio, fosfatos, ácido úrico, CK, AST y, sodio y creatinina urinarios. Muchas veces es necesario practicar urocultivos y hemocultivos. La hematología revela una anemia normocrómica-normocítica con un hematocrito de 25 al 30%. Otros exámenes según la orientación diagnóstica son título de antiestreptolisinas (ASO), inmunoglobulinas, complemento sérico, AAN, crioglobulinas, anticuerpos anticitoplasmáticos de los neutrófilos (ANCA), marcadores de la hepatitis B y C y AST - ALT. Exámenes específicos. Los hallazgos de laboratorio típicos de una IRA son azoemia progresiva, acidosis metabólica (suele ser moderada, con un
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CO2 plasmático de 15 a 20 mmol/L), hiperkalemia (aumenta lentamente) e hiponatremia moderada (Na sérico de 125 a 135 m mol/l) relacionada con el aumento de agua intravascular. Generalmente se produce una elevación diaria leve de la creatinina sérica (1 a 2 mg/dl) y del nitrógeno ureico (10 a 20 mg/ dl); sin embargo, para un valor basal de creatinina plasmática 0,5 mg/dl/día se considera diagnóstico de IRA, y para un valor basal de >3 mg/dl, un incremento >1 mg/dl/día. Un incremento de creatinina superior a 2 mg/dl/día sugiere una producción excesiva por rabdomiólisis. Cuando se produce un catabolismo muy acelerado (traumatismos, cirugía, sepsis o uso de esteroides) o se acelera la producción de urea (por infusión de aminoácidos), el nitrógeno ureico en sangre puede aumentar de 30 a 100 mg/dl/día y el K sérico hasta 1 a 2 mEq/L. Existen una serie de exámenes e índices específicos de la función renal que permiten precisar la magnitud y diferenciar los distintos tipos de retención azoada: filtración glomerular, fracción de excreción de sodio, índices urinarios y examen de orina. Filtración glomerular. La mejor forma de evaluar la función renal se hace tomando en cuenta la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) según la ecuación de Cockroft-Gault: TFGe (ml/min) = 140 - edad (años) x peso (kg) / 72 x creatinina sérica (x 0,85 si es mujer). VN (ml/min/1,73 m 2 superficie corporal) = >90. Otra forma de valorar adecuadamente el grado de función renal es con el cálculo de la depuración de creatinina (Dcr) según la siguiente fórmula: Dcr = UxV/P U: creatinina en orina (mg/dl) V: volumen de orina de 24 h (ml)P: creatinina plasmática (mg/dl). 2. Fracción de excreción sodio (FENA). Se calcula mediante la siguiente ecuación: FENA = (UNaX PCrX100) / (PNa XUCr). UNa y PNa concentraciones de sodio en orina y plasma (mEq/l) y PCr y UCr equivalen a las concentraciones de creatinina en la orina y plasma expresadas en mg/ dl. Un valor de FENA < 1% orienta a una condición prerrenal, mientras que un valor >1% indica insuficiencia renal (NTA). 3. Índices urinarios de la IRA prerrenal y renal. Estos permiten diferenciar la existencia de una retención azoada de origen pre-renal y renal (Tabla 92).
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EXAMEN
INSUFICIENCIA PRERRENAL
RENAL
Densidad urinaria
>1020
15/1
500
40
90 ml/min/1.73 m2 SC); presencia de proteinuria, hematuria y cambios histológicos e imagenológicos del riñón Estadio II: RFG entre 89 y 60 ml/min/1.73 m2 SC Estadio III: RFG entre 59 y 30 ml/min/1.73 m2 SC Estadio IV: RFG entre 29 y 15 ml/min/1.73 m2 SC Estadio V: RFG < 15 ml/min/1.73 m2 SC. En este estadio, ya el paciente amerita diálisis. Estadio I:
Para facilitarla clasificación del paciente dentro de uno de estos estadios sin necesidad de recolectar la orina de 24 horas para determinar la depuración de creatinina (RFG), se recomienda la fórmula de Cockroft–Gault, que con la creatinina plasmática, el sexo del paciente y su peso permiten tener un estimado cercano a la RFG real. En la mujer, el resultado se multiplica por 0.85. RFG=
(140 - edad en años) x peso en kilos Creatinina plasmática en mg/dl x 72
La evolución clínica de la ERC tiene dos fases: asintomática y sintomática (el paciente desarrolla los síntomas y signos característicos de la enfermedad).
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Fase asintomática o de “compensación”. Como su nombre indica, el paciente está libre de síntomas. En esta fase suceden numerosos trastornos metabólicos, endocrinos y disminución progresiva de la filtración glomerular. Su duración es variable y puede durar meses como en la glomerulonefritis rápidamente progresiva, o años como ocurre con la nefritis intersticial. Existen varias razones por las cuales un paciente puede permanecer asintomático a pesar de que haya perdido gran parte de su función renal, reserva funcional renal, lentitud en la aparición de los cambios de filtración glomerular, existencia de mecanismos de eliminación y regulación extrarrenal de elementos o sustancias. Reserva funcional renal. El riñón, como otros órganos, tiene una gran capacidad de respuesta, es decir, si parte de sus nefronas son destruidas, otras se hipertrofian para compensar el deterioro funcional. Para llegar a un aumento de la creatinina sérica se requiere un deterioro de la filtración glomerular alrededor de un 50%, y para que aparezcan síntomas de uremia se debe perder alrededor de 75% de la filtración glomerular. Lentitud en la aparición de los cambios de filtración glomerular. Esta hace que el paciente pueda adaptarse a un nuevo estado de “bienestar”, el cual, cada vez se hace más precario hasta que es imposible una mayor adaptación y aparecen los síntomas. Durante esta fase, el paciente no acepta la enfermedad, le da poca importancia y con frecuencia abandona el tratamiento. Existencia de mecanismos de eliminación. Además de la filtración glomerular existe la secreción tubular, de manera que muchas sustancias de peso molecular medio, que son tóxicas y contribuyen al estado de uremia, se eliminan por esta vía. La acumulación tardía de estas sustancias por encima de sus valores normales retrasa la aparición de los síntomas hasta haberse alcanzado un 75% de deterioro de la filtración glomerular. Regulación extrarrenal de elementos y sustancias. Lamentablemente, esta regulación se hace a expensas del deterioro de otras funciones o estructuras que posteriormente ocasionan manifestaciones clínicas. Por ej., en cada estadio de la ERC hay un descenso de la filtración glomerular y un ascenso proporcional de la paratohormona (PTH) en un intento de mantener niveles plasmáticos estables de fósforo y calcio, pero llega a un deterioro tal que el primero termina por elevarse y el segundo desciende; además, el aumento de la PTH produce alteraciones óseas que llevan al desarrollo de la osteodistrofia renal. Fase sintomática. Representa la fase urémica con todas las manifestaciones clínicas de la ERC avanzada, excepto las debidas a la sobrecarga de volumen.
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ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA
Los síntomas de la ERC pueden comenzar rápida o lentamente. En la ERC de evolución rápida o cuando comienza con insuficiencia renal aguda, los síntomas están más relacionados con la sobrecarga de volumen que con la uremia per se. Por el contrario, cuando la evolución es insidiosa, los síntomas de uremia y anemia están presentes desde el inicio del cuadro y comprenden trastornos hidroelectrolíticos, cardiovasculares, neurológicos (SNC y periférico), hematológicos, gastrointestinales, endocrinos, dermatológicos, minerales y óseos. Trastornos hidroelectrolíticos. La reducción progresiva del filtrado glomerular causa un deterioro de la capacidad de concentración máxima urinaria, de manera que el riñón solo es capaz de excretar orina con una osmolaridad similar al plasma (isostenuria). El balance entre el aporte y excreción de sodio puede mantenerse durante el curso de la insuficiencia renal hasta que la filtración glomerular desciende por debajo de 5%; sin embargo, la ingestión excesiva de sal puede llevar a un aumento de la carga de sodio con la consiguiente expansión de líquido extracelular, aparición de edema e hipertensión arterial sistémica. La mayoría de los pacientes con ERC es capaz de mantener la homeostasia del potasio y solo en estadios muy avanzados de la enfermedad aumenta su concentración sérica sin embargo, una hiperkalemia súbita en las fases iniciales puede presentarse por traumatismos, transfusión sanguínea, acidosis, anestesia y uso de medicamentos (AINES, bloqueadores del sistema reninaangiotensina o inhibidores de la aldosterona). La hiperkalemia cursa con debilidad muscular, parestesias, pudiendo ocasionar una arritmia ventricular (paro cardiaco), que es la complicación aguda más temida de la ERC. El ECG puede mostrar ondas T picudas, prolongación del intervalo PR y del complejo QRS. La acidosis metabólica se presenta en etapas muy avanzadas cuando la ingestión y producción endógena de ácidos excede la excreción renal; sin embargo, el bicarbonato no suele descender por debajo de 12 mEq/L. La acidemia es bien tolerada por la mayoría de los pacientes, lo que indica que su desarrollo ha sido lento y hay compensación respiratoria. Parte de esta carga de ácidos es contrarrestada por el hueso que sirve de buffer, pero a la larga es un factor coadyuvante en el desarrollo de osteodistrofia renal. Calcio. Generalmente existe hipocalcemia, rara vez es sintomática y se tolera muy bien por ser leve. La absorción intestinal de calcio está disminuida, aumenta su pérdida fecal y hay resistencia a la acción de la PTH en el intestino. La hipocalcemia es un estímulo potente para la secreción de PTH, de manera que la ERC lleva a hiperparatiroidismo secundario. A medida que progresa la enfermedad se retienen fosfatos (hiperfosfatemia) y se deposita en forma de fosfato cálcico en los tejidos blandos y arterias (calcifilaxis).
NEFROLOGÍA
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Fósforo. Los mecanismos de adaptación conservan la concentración sérica de fósforo hasta que la filtración glomerular disminuya en un 80%. El determinante más importante del valor sérico de fosfato es la relación entre su absorción neta en el intestino y la excreción renal. En la fase avanzada de la ERC, si no se reduce la ingestión de fósforo, los mecanismos de adaptación no son capaces de compensarlo y se presenta hiperfosfatemia; esta es importante en el desarrollo de la hipocalcemia, hiperparatiroidismo secundario y enfermedad vascular. Magnesio. La IRC es la única causa conocida de hipermagnesemia. La excreción urinaria de magnesio está reducida y la absorción intestinal permanece normal. Es prudente evitar el consumo de antiácidos que contengan magnesio si la FG es 500 mg de proteína/24 horas) y/o cilindros hemáticos 8. Neurológico: convulsiones, psicosis, neuritis múltiple (en ausencia de otras causas conocidas como vasculitis primaria), mielitis, neuropatía craneal o periférica (en ausencia de otras causas como vasculitis primaria, infección y diabetes mellitus), estado confusional agudo (en ausencia de otras causa como uremia, fármacos y tóxicometabólicas) 9. Anemia hemolítica 10. Leucopenia o linfopenia - Leucopenia de 55 Historia de cáncer Pérdida inexplicable de peso Factores de riesgo para infección espinal: infección bacteriana reciente como IVU, drogadicción EV, punciones lumbares, acupuntura • Inmunosupresión (corticoterapia, trasplante o HIV) • Dolor nocturno severo o que empeora en el supino
REUMATOLOGÍA
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El examen físico debe comprender inspección de la columna para buscar deformidades, pruebas exploratorias de movilidad del cuello, raquis y extremidades (flexión, extensión y rotación); determinar alteraciones neurológicas (motoras, sensitivas, sensoriales (micción y defecación) e hiporreflexia osteotendinosa; exploración signos de que sugieran radiculopatía, como la maniobra de Lasègue o Bragard. Los estudios radiológicos deben indicarse ante un cuadro de dolor persistente (> 1 mes) o empeoramiento de la sintomatología a pesar de un tratamiento apropiado o en presencia de “banderas rojas”. Radiografías simples y dinámicas para evaluar lesiones de la columna (destrucción vertebral, masas, tumores, infecciones de las estructuras paravertebrales, anormalidad de las caras articulares, degeneración discal, espondilosis, espina bífida oculta, sacralización de la quinta lumbar o lumbarización de la primera sacra) y articulaciones sacroilíacas para observar “sacroileitis”, tomografía computarizada para evaluar estructuras óseas (fracturas, atrofia facetaría ) y estrechez del canal medular. La RM es el estudio de elección en patología de columna por permitir la visualización de las estructuras normales y patológicas en ella contenidas (médula espinal, ligamentos, raíces nerviosas, disco intervertebral, grupos musculares); estudios más especializados, electromiografía y conducción nerviosa, que permiten confirmar el compromiso neurológico radicular. La gammagrafía ósea es útil para descartar malignidad o infección en presencia de una radiografía normal. Los estudios de laboratorio deben incluir hematología básica y reactantes de fase aguda (PCR, VSG) cuando se sospeche de infección y artritis, proteínas séricas para descartar un mieloma, la fosfatasa alcalina se eleva por la actividad osteoblástica en fracturas y metástasis y el antígeno prostático específico (total y libre) para el carcinoma metastásico de la próstata. El PPD es útil para orientar a una tuberculosis, el HLB27 cuando se piensa en una espondilitis anquilosante y el TC para evaluar ruptura de ligamentos y contusiones/contracturas musculares.
TRATAMIENTO Cualquiera que sea el diagnóstico, el tratamiento del dolor dorsolumbar leve a severo, con cierto grado de invalidez, incluye medidas generales, farmacológicas y quirúrgicas. El tratamiento de más del 80% de los pacientes con dorsolumbalgias debe ser médico y consiste en reposo en cama, fisioterapia, analgesia y relajantes musculares según el caso.
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DORSOLUMBALGIAS
Medidas generales 1.
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Reposo en cama dura. Se usa cuando el dolor es muy severo, particularmente en las hernias discales protruidas. Se prefiere la posición semirreclinada con almohadas bajo las rodillas y los hombros, y no menos de dos semanas ni más de cuatro. Solo se debe permitir al paciente sentarse para comer e ir al baño Higiene postural adoptar posturas especiales, corregir vicios posturales, efectuar correctamente ciertos trabajos, evitar tacones altos, levantar adecuadamente objetos pesados (doblar las rodilla) y corregir la obesidad Fisioterapia. Terapia sedativa que incluye manejo con frío y calor local o estimulación eléctrica para disminuir el espasmo muscular y calmar el dolor. Higiene postural para el correcto posicionamiento y movilización de la columna. Fortalecimiento del grupo muscular espinal (la natación es muy útil para el dolor lumbar crónico) Inmovilizaciones. En caso de dorsolumbalgias sin indicación quirúrgica es recomendable el uso de corsés y tirantes para aumentar la presión intraabdominal e inmovilizar temporalmente la articulación lumbosacra. En los pacientes con artritis reumatoide y osteoartritis, las fajas y corsés pueden ser de ayuda en los lapsos de enfermedad activa, mientras que en los períodos asintomáticos, el ejercicio dirigido refuerza los músculos y mejora las posibilidades de movimiento Ultrasonido, estimulación neural eléctrica transcutánea y diatermia de onda corta
Medidas farmacológicas 1.
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Analgésicos. Se puede usar cualquiera de los analgésicos comunes: acetaminofen, dipirona o AINES como ibuprofeno o naproxeno, o los nuevos inhibidores preferenciales o selectivos de de la COX 2 (meloxicam, celecoxib, etericoxib, acetamicina). Para casos severos se debe indicar codeína, sola o combinada con analgésicos como acetaminofen y corticoesteroides orales o endovenosos Infiltraciones locales de los puntos dolorosos con lidocaína o novocaína, solas o combinadas con dexametasona o betametasona Relajantes musculares (tiocolchicósido, metocarbamol, tizanidina)
Medidas quirúrgicas 1.
Estenosis espinal si aparecen signos sugestivos de déficit neurológico
REUMATOLOGÍA
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Estados severos de espondilolistesis. Se debe recurrir a la fijación quirúrgica del segmento listésico con laminectomía, remoción del disco y fusión en casos graves. Tumores o lesiones óseas que compriman las raíces nerviosas. Se debe indicar irradiación, descompresión quirúrgica y la quimioterapia. Hernias discales con afectación progresiva de nervios sensitivomotores tipo ciática intratable, con maniobra de Lasègue positiva, ausencia de reflejos y compromiso de esfínteres o si persisten estas manifestaciones después de los 4 a 6 meses de tratamiento conservador. Síndrome de la cola de caballo con afectación de esfínteres (retención urinaria), anestesia en silla de montar (región perianal y cara interna de los muslos), parestesias y debilidad de ambas piernas.
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DORSOLUMBALGIAS
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REUMATISMO DE TEJIDOS BLANDOS Luisa Betancourt de Adarmes ┼ Yohama Caraballo-Arias
INTRODUCCIÓN El reumatismo de tejidos blandos es una causa frecuente de consultas en medicina interna y reumatología; genera ausentismo laboral y cada vez son más los casos que se declaran como enfermedad ocupacional, tanto en países desarrollados como en otros en vías de desarrollo. Generalmente es causado por microtraumas agudos o crónicos, cuya causa habitual es el abuso de movimientos repetitivos y posturas forzadas sobre tendones, entesis y bursas, durante ciertas actividades laborales y recreativas, sin embargo, pueden ser manifestaciones prodrómicas de algunas enfermedades sistémicas, metabólicas e inflamatorias como diabetes mellitus, hipotiroidismo y artritis reumatoide, LES y miopatías infl amatorias. El impacto epidemiológico y las consecuencias socioeconómicas del reumatismo de tejidos blandos son significativos; se estima que su prevalencia varía entre el 3 y el 15% y, obviamente, supera las artritis propiamente dichas (AR, LES). Lamentablemente, los recursos asignados para la investigación y difusión del conocimiento de estas enfermedades son muy escasos; no obstante, el interés de la comunidad médica acerca de estas afecciones es cada vez mayor, hecho que redunda en la calidad de atención de los pacientes con la consecuente disminución de sufrimiento, discapacidad y pérdidas socioeconómicas personales y laborales. El reumatismo de tejidos blandos también se conoce como trastornos musculoesquelético (TME) y está considerado una de las principales causas de morbilidad en el mundo, muy común y potencialmente discapacitante, pero prevenible. Clínicamente se caracteriza por dolor regional de las extremidades y comprende un amplio número de enfermedades que afectan
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músculos, tendones, vainas tendinosas y componentes periarticulares y neurovasculares. Por similitudes clínicas y etiopatogénicas se incluyen algunas neuropatías por atrapamiento (síndrome del túnel del carpo y la neuropatía del nervio axilar), ciertos procesos vasculares como el síndrome del opérculo torácico y los síndromes compartamentales crónicos, además de enfermedades generalizadas como fibromialgia, síndrome miofascial y síndrome de fatiga crónica. Otras enfermedades a tener en cuenta son la polimialgia reumática y las fases iniciales de las enfermedades autoinmunes, que cursan con aumento de la VSG y PCR. Hoy día se sabe que estos trastornos son de origen multifactorial y la OMS los define como “desórdenes relacionados con el trabajo” que pueden ser causados tanto por exposiciones ocupacionales como no ocupacionales. Sin embargo, casi todos los TME guardan relación con el trabajo, aunque no hayan sido causadas directamente por la actividad laboral; impactan de manera importante en la calidad de vida de los trabajadores y en muchos países son consideradas enfermedades laborales. La comprensión sobre las causas de los TME ha progresado en los últimos años en el campo de la epidemiología, biomecánica de la carga, tolerancia de los tejidos, respuesta fisiológica a la carga sobre los tejidos, percepción del dolor, influencias individuales, genéticas, psicosociales y organizacionales, y el papel de las intervenciones médicas primarias y secundarias. Un error conceptual es la utilización del sufijo “itis”, que indica inflamación como, por ejemplo, en las designaciones “síndromes de tendinitis-bursitis” y “periartritis”, cuando la evidencia histopatológica en diversos síndromes de mano, muñeca, codo, hombro y pie no revela infl amación, sino que se trata de una tendinosis angiofibroblástica. Este proceso, que se repite con pequeñas variaciones en los distintos cuadros, está caracterizado por hiperplasia vascular, desorganización de fibras colágenas, incremento de la sustancia intercelular, hiperplasia miofi broblástica y metaplasia fibrocartilaginosa. Una denominación correcta de estos síndromes sería la sustitución de “itis” por “patía” u “osis”; por ejemplo, tendinosis, tendinopatía o fasciopatía. En Venezuela se aplica una lista de trastornos músculo-esqueléticos de origen ocupacional publicada en el CIE 10 - 2008 (Tabla 99).
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Código 010
CIE 10
010-01
M54 5
Lumbago no especificado
010-02
M50
Trastorno del disco intervertebral
010-03
G56.0
Síndrome del túnel del carpo
010-04
M70
Trastornos de los tejidos blandos relacionados con el uso excesivo y la presión
010-05
M75
Lesiones de hombro
010-06
M77
Epicondilitis
TRASTORNOS MÚSCULO-ESQUELÉTICOS
010-08
M65
Sinovitis y tendinitis
010-09
M50.1
Trastorno del disco cervical con radiculopatía
010-10
M50.8
Otros trastornos del disco cervical
010-11
M51.1
Trastornos del disco lumbar con radiculopatía
010-12
M51.9
Trastornos de los discos intervertebrales no específicos
010-13
M70.1
Bursitis de mano
010-14
M70.2
Bursitis del olécranon
010-15
M70.3
Otras bursitis de codo
010-16
M70.5
Bursitis de la rodilla
010-17
M 70.8
Otros trastornos no especificados de los tejidos blandos relacionados con el uso excesivo y la presión
010-18
M 75.1
Síndrome del manguito rotador
010-19
M 75.5
Bursitis de hombro
010-20
M 75.9
Lesiones de hombro no especificadas
El reumatismo de partes blandas, según el área anatómica y las estructuras comprometidas, se puede agrupar en las siguientes patologías: Extremidad superior (manos, carpo, codo, hombro): dedo en gatillo, tendinopatía de De Quervain, epicondilitis lateral, epicondilitis medial, bursitis olecraneana, síndrome de pinzamiento subacromial, tendinopatía bicipital y síndromes de atrapamiento neural (túnel del carpo y túnel de Guyon). Cadera: síndrome trocantérico Rodillas: síndrome anserino
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Pies: talalgia plantar, síndrome del túnel del tarso Otros síndromes: doloroso regional complejo, doloroso miofascial y fatiga crónica. A continuación, y siguiendo una orientación de distal a proximal, se describen los aspectos más relevantes de los síndromes más frecuentes o representativos incluidos dentro de esta enfermedad.
TENDINOPATÍA DE De QUERVAIN. También llamada “tendinopatía estenosante del primer túnel dorsal”. Se produce por comprensión mecánica de los tendones que conforman la tabaquera anatómica (extensor corto y abductor largo del pulgar) cuando pasan por el primer compartimiento extensor de la región radial de la muñeca (apófisis estiloides del radio); se produce una lesión angiofibroblástica por el estrés biomecánico (rotación de la muñeca) debido al uso de herramientas manuales, madres noveles o cuidadoras de infantes, por cargarlos con el pulgar extendido. El cuadro clínico es característico, dolor en la cara radial de la muñeca, con importante dificultad para ejecutar acciones como girar la chapa de una puerta, manipular llaves o abrir botellas con tapón de roscas. El signo de Finkelstein despierta dolor de la tabaquera anatómica al apretar el pulgar con los dedos y girar la mano en sentido cubital. La infiltración con esteroides de depósito es el tratamiento de elección. Los raros fracasos al tratamiento médico requieren manejo quirúrgico. EPICONDILITIS LATERAL. Denominada también “codo del tenista” o epicondilalgia, consiste en una tendinopatía angiofibroblástica por sobreuso
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de los tendones extensores de la muñeca cercana a su inserción proximal en el epicóndilo lateral; usualmente se autolimita si se reducen los factores causales. Se debe al abuso laboral o deportivo, un leve esfuerzo de carga o extensión con rotación forzada de la muñeca (desyerbar, destronillar). Los pacientes tienen dolor lateral del codo, que se exacerba al estrechar la mano al saludar o abrir una puerta; se encuentra un punto hipersensible inmediatamente distal al epicondilo lateral y la extensión resistida de la muñeca reproduce el dolor. El cuadro es regresivo cuando se deja evolucionar y se evitan esfuerzos mayores; el dolor desaparece espontáneamente en unos meses o en un año; a veces es conveniente poner el codo en reposo con un cabestrillo a 90º. Los AINES pueden ser útiles. La infiltración local es eficaz en la mayoría de los casos. EPICONDILITIS MEDIAL. Denominado “codo del golfista” y “beisbolista”, es una condición paralela a la epicondilitis lateral. La diferencia entre estas condiciones estriba en el hecho de que en la epicondilitis medial, los tendones afectados corresponden al origen de los músculos que efectúan la flexión y pronación de la muñeca (palmar mayor y pronador redondo), por lo que el dolor y disfunción son localizables en la proyección cutánea de la epitróclea y las maniobras de provocación, en los casos dudosos, consisten en la reproducción del dolor durante la flexión y pronación de la muñeca contrarresistencia. Recordemos que un 25-50% de estos pacientes puede tener una neuritis del nervio cubital, caracterizada por dolor exquisito al tacto del nervio en el canal epitrócleo-olecraneano e hipoestesia y parestesia en el lado cubital de la mano. Las medidas terapéuticas son similares a las empleadas en la epicondilitis lateral. BURSITIS OLECRANEANA. Se asocia a la presencia de derrame en la bursa olecraneana, localizada entre la piel y la apófisis olecraneana, en el ápice del codo. Las condiciones desencadenantes frecuentes son los traumatismos crónicos por presión de origen ocupacional y la sinovitis intrabursal por artropatía inflamatoria crónica (artritis reumatoide o gota). La bursitis olecraneana séptica se puede presentar por el acceso de microorganismos a la bursa a través de abrasiones o fisuras cutáneas; el cuadro clínico se caracteriza por fiebre y afectación del estado general. El tratamiento depende fundamentalmente de la etiología; los casos atribuibles a microtraumatismo responden usualmente al drenaje de la bursa, vendaje compresivo y supresión del evento desencadenante. Los casos que aparecen en el contexto de una enfermedad inflamatoria articular o depósito de cristales responden al tratamiento dirigido contra la enfermedad subyacente.
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SÍNDROME DE PINZAMIENTO SUBACROMIAL “TENDINITIS DEL MANGUITO DE LOS ROTADORES”. Es uno de los más comunes de los reumatismos de partes blandas y por lo tanto, la causa más frecuente de dolor del hombro. Se debe a la compresión anatómica o dinámica del manguito rotador, constituido por los tendones del supraespinoso, infraespinoso, redondo menor y subescapular, lo cual provoca una lesión angiofibroblástica que en algunos casos progresa a la ruptura tendinosa parcial o completa. El tendón supraespinoso es el más vulnerable, seguido del infraespinoso. El diagnóstico se sospecha por dolor en la región superolateral del hombro, se irradia al deltoides, es recurrente con discapacidad/debilidad para llevar a cabo actividades que implican la abducción y rotación externa del hombro; además, se despierta dolor del hombro al tratar de tocar el omóplato con la mano. El ultrasonido y la RM son útiles para el diagnóstico. El tratamiento incluye AINES y ejercicios pendulares. En casos severos se hace la infiltración subacromial con esteroides por vía lateral. En casos refractarios al manejo médico o en quienes se demuestre comprensión anatómica o ruptura tendinosa, la tendencia actual es efectuar procedimientos quirúrgicos descompresivos y fijación con grapas. TENDINOPATÍA BICIPITAL. La tendinopatía bicipital se asocia frecuentemente a la patología del manguito rotador debido a la proximidad anatómica entre estas estructuras. Se presenta con dolor en la cara anterior del hombro a lo largo de la proyección cutánea de la corredera bicipital. En el examen físico se aprecia hipersensibilidad al deslizar el dedo pulgar del examinador sobre el tendón bicipital a su paso por la corredera bicipital. El manejo sigue las guías generales para los síndromes de tejidos blandos: identificar y suprimir o modificar del factor biomecánico desencadenante, AINES, fisioterapia, infiltración con esteroides de depósito y en casos refractarios cirugía ortopédica. SÍNDROME TROCANTÉRICO. Denominado anteriormente bursitis trocantérica, es una tendinopatía por abuso biomecánico de los tendones glúteos en un sitio cercano a su inserción en el trocánter mayor; la RM muestra que en la mayoría de los pacientes, la lesión anatómica es una tendinopatía o desgarro periinsercional del glúteo medio o del menor. Es común hasta un 15% en sujetos de la tercera edad. El paciente típico se queja de dolor en la región peritroncantérica y cara lateral de la cadera durante la marcha y a menudo cuando se acuesta sobre el lado afectado; el dolor se puede irradiar lateralmente hasta la rodilla y en algunos casos llega a la pierna. La maniobra diagnóstica más confiable es la palpación profunda, con la que se encuentra hipersensibilidad
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“exquisita” en el ángulo posterior del trocánter mayor. El tratamiento debe incluir la corrección de la anomalía biomecánica, AINES y fisioterapia. Los casos refractarios a estas medidas responden generalmente a la infiltración de esteroides de depósito en la región trocantérica. SÍNDROME ANSERINO. Aún no se ha identificado la estructura anatómica que origina este padecimiento; anteriormente se llamaba “bursitis anserina”, derivada de las estructuras que –se pensaba– eran su ubicación anatómica o tendón del pie anserino (el apelativo anserino denota su similitud con la pata de ganso); este corresponde a la inserción tendinosa de los músculos sartorios, grácil y semitendinoso en la cara medial de la tibia proximal y la bursa subyacente a esta inserción, que separa el tendón del sartorio de los otros dos tendones. Es una causa frecuente y fácilmente tratable de dolor inferomedial de la rodilla y se ha postulado que los síntomas se deben a una entesopatía del pie anserino o también reflejo de procesos patológicos del compartimiento medial de la rodilla como osteoartritis y rupturas o quistes del menisco. Su prevalencia es mayor en mujeres de mediana edad con sobrepeso/obesidad, así como en diabéticos. El ultrasonido no ha demostrado alteraciones en la bursa anserina. El diagnóstico es clínico y el tratamiento inicial incluye control ponderal, AINES y fisioterapia; en casos refractarios se infiltran esteroides de depósito en la zona dolorosa. TALALGIA PLANTAR “FASCITIS PLANTAR”. Es el reumatismo de partes blandas más frecuente de los miembros inferiores y se caracteriza por dolor en la región plantar del talón, específicamente percibido en el centro o en la región inferomedial del calcáneo. La talalgia plantar es relativamente frecuente en corredores recreativos o profesionales que tienen alteraciones biomecánicas con la marcha. En no atletas se puede desarrollar de novo o como manifestación de espondiloartropatías o artritis reumatoide. Esta entidad es también conocida erróneamente como fascitis plantar o espolón calcáneo, sin embargo, los estudios de imagen, ganmagrafía ósea, ultrasonido o RM han mostrado que en la gran mayoría de pacientes la anomalía corresponde a una fasciopatía angiofibroblástica en la región cercana a la inserción proximal de la fascia plantar. El diagnóstico no impone ningún reto para el clínico; hay dolor subcalcáneo a la presión digital y al apoyar el talón. En fases tempranas hay dolor con los primeros pasos; en casos de evolución prolongada, el dolor es permanente durante la marcha. El diagnóstico se confirma por la hipersensibilidad en la región plantar, en la parte central o inferomedial del talón, particularmente sobre la tuberosidad inferomedial del calcáneo. Aunque su eficacia no se ha demostrado
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definitivamente, se utilizan las siguientes medidas para corregir anomalías en la alineación del talón: uso de calzado con tacón elevado, dispositivo ortóticos como “taloneras” y férulas nocturnas para mantener el pie en dorsiflexión y ejercicios de distención del talón. Los AINES son útiles para el control sintomático. La aplicación de esteroides de depósito por inyección puede ser eficaz cuando las medidas previas han fracasado. Las ondas de choque extracorpóreas son eficaces a corto y largo plazo en sujetos que no han respondido a las medidas terapéuticas anteriores.
SÍNDROMES CANALICULARES O DE ATRAPAMIENTO NEURAL Comprenden un conjunto de manifestaciones neurológicas debidas a la irritación mecánica de los nervios por causas reumáticas o no. El nervio se comprime a su paso por el desfiladero osteoligamentario y muscular inextensible o al atravesar una fascia aponeurótica o muscular. El diagnóstico definitivo se establece con la electromiografía. SÍNDROME DEL TÚNEL DEL CARPO. Se trata de una neuropatía por atrapamiento del nervio mediano en el canal del carpo. Hay un claro riesgo ocupacional en actividades que implican el uso repetitivo y actividades contra resistencia de la mano y muñeca, como peluqueras, trabajadores manuales, empaquetadores. Cualquier condición que aumente el volumen del contenido (edema por embarazo, mixedema, amiloidosis) o produzca compresión extrínseca (contenido fibro-óseo-luxación del semilunar o inflamación por necrosis avascular del escafoides), resulta en incremento de la presión en el interior del túnel y compresión del nervio mediano en este sitio inextensible. Las manifestaciones clínicas varían según el estadio de la enfermedad y su etiología. Los pacientes con síndrome del túnel carpiano dinámico presentan parestesias nocturnas y diurnas en la región tenar y dedos pulgar, índice y parte del anular; en estadios avanzados de la enfermedad hay dolor, hipoestesia en el territorio del mediano y por lo general atrofia tenar. Para el diagnóstico es útil el signo de Tinel, que consiste en percutir a nivel de la cara palmar de la muñeca (ocasiona parestesia de uno o varios dedos), y la maniobra de Phalen, que consiste en mantener las muñecas en máxima flexión durante un minuto, y si aparecen parestesias se orienta el diagnóstico. La EMG confirma el compromiso del nervio mediano. El tratamiento debe incluir el manejo general de la enfermedad de base y la supresión o modificación del factor biomecánico desencadenante, además de las medidas locales necesarias para disminuir la presión en el canal del carpo. En pacientes con patología inflamatoria subyacente se indica un
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corticoesteroides intramuscular seguido por un curso breve de prednisona oral. El síndrome dinámico se puede tratar con férulas nocturnas en posición neutra. Si las molestias no cesan, se infiltra con esteroides. La recurrencia después de una tercera infiltración sin respuesta a un curso corto de manejo fisioterápico, es indicativo de cirugía descompresiva y la primera elección cuando el síndrome es de origen ocupacional. SÍNDROME DEL TÚNEL DE GUYON. Este túnel se encuentra por delante del ligamento anular del carpo y por dentro del pisiforme (canal de Guyon). Se produce una compresión del nervio cubital a ese nivel, lo que ocasiona alteraciones sensitivas de la parte cubital de la mano y parestesias en la región cubital del cuarto y quinto dedo. SÍNDROME DEL TÚNEL CRURAL. Se produce una compresión del nervio femorocutáneo por un desdoblamiento fibroso del arco crural cerca de su inserción en la espina ilíaca anterosuperior. Ocasiona una neuralgia parestésica con disestesia en raqueta de la cara anterior y externa del muslo. SÍNDROME DEL TÚNEL DEL TARSO. Ocurre una compresión del nervio tibial posterior y sus ramas en el canal del tarso, justo por detrás del maléolo interno, debido a traumatismos, esguinces, fracturas del tobillo, compresiones, artritis o tenosinovitis. Hay edema, dolor y parestesias con “sensación de quemadura” en el tobillo, la planta del pie y los dedos, que se exacerban al caminar. A veces se produce un déficit sensitivo y paresia de la flexión plantar de los dedos. El signo de Tinel es positivo cuando se percute la parte posterior del maléolo interno. SÍNDROME DOLOROSO REGIONAL COMPLEJO (SDRC). El SDRC se divide en I y II; el SDRC I, anteriormente llamado distrofia simpática refleja, y el SDRC II, o causalgia, el cual se debe al compromiso de un nervio periférico y cuyas molestias se centran particularmente en la distribución anatómica de ese nervio. índrome doloroso regional complejo I. Es el más frecuente de estos síndromes y se debe a un trastorno vasomotor neurovegetativo observado en muchas condiciones: fracturas de extremidades, infarto cardíaco y ACV. Se caracteriza fundamentalmente por anodinia (percepción dolorosa con cualquier estímulo) e hiperpatía (dolor exagerado a un estímulo poco doloroso). Afecta cualquier parte de la extremidad; se puede ver desde un hombro doloroso simple hasta su anquilosis completa y el lado contralateral se puede afectar en un 25%. Este síndrome puede evolucionar en tres fases.
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Fase I. Ocurre de semanas a meses después del evento desencadenante y se caracteriza por dolor intenso de la extremidad afectada, es difuso, espontáneo, de carácter urente, pulsátil o sordo; concomitantemente se produce edema que deforma la mano, inclusive la región periarticular, con calor, sudoración y crecimiento del vello. Fase II. Ocurre 3 a 6 meses de la lesión inicial; la piel se vuelve fina, rosada, brillante y fría; se puede detectar diferencia de temperatura al compararlo con el lado sano. Fase III. Se presenta de 6 a 12 meses del accidente; la piel y el tejido celular subcutáneo se observan atróficas con piel seca, contracturas irreversibles en flexión, rigidez articular, contractura de Dupuytren, mano en garra, alteración de los movimientos del hombro, codo y mano, y hay osteopenia en la radiografía. El tratamiento consiste en movilización precoz después del accidente, AINES, esteroides orales, calcioantagonistas y moduladores neuropáticos (pregabalina, carbamazepina, amitriptilina). Algunos pacientes requieren inmovilización con férulas de ser necesario, así como corticoesteroides locales a dosis bajas. SÍNDROME DOLOROSO MIOFASCIAL. Es la causa más común de dolores musculoesqueléticos y está asociado frecuentemente a posturas inadecuadas y contracción estática prolongada, como leer o trabajar frente a computadoras. Se caracteriza por dolor localizado en un área muscular con una distribución típica; el músculo afectado es de una consistencia firme, tenso, indurado y con “sensación de cuerda”. El área o sitio del dolor se llama “punto de gatillo” y el dolor es referido desde estos puntos hacia áreas definidas a distancia. Si el punto es localizado con certeza y se inyecta un anestésico local, seguido de estiramiento pasivo, el dolor puede desaparecer. Los puntos son hiperirritables, dolorosos a la presión y pueden producir fenómenos autonómicos, respuesta de tipo “salto” dirigida a un sitio específico, generalmente a cierta distancia del punto inicial. El dolor es sordo, también profundo y el paciente puede describir el movimiento, la actividad o posición que lo origina. Los puntos se localizan frecuentemente en la cintura escapular, con dolor referido al cuello, hombros, brazos y parte superior de la espalda. También se encuentra en los músculos de la cabeza, la región suboccipital y el cuello, lo cual origina cefaleas atípicas. Los puntos de gatillo en las regiones lumbosacras y músculos glúteos causan a menudo síndromes que remedan un dolor del nervio ciático. El tratamiento consiste en inactivar el punto de gatillo (xilocaína al 1%, 1 a 2 ml), seguido de estiramiento del músculo por un minuto; también se puede colocar un spray de fluorimetano en el sitio doloroso. Además, se deben
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eliminar los factores perpetuantes (malas posturas y movimientos repetitivos). También se ha usado con buenos resultados la electropuntura y la digitopresión, complementados con medios físicos, ejercicio, masajes, estiramientos, educación postural y apoyo emocional. SÍNDROME DE FATIGA CRÓNICA. Es un síndrome de etiología incierta y curso autolimitado que afecta dos veces más al sexo femenino entre los 25 y 45 años de edad. Aunque no existe una etiología demostrada se han incriminado causas virales, inmunológicas y hormonales. El paciente, por lo general, recuerda el comienzo, relativamente rápido, posterior a un proceso infeccioso agudo viral o estrés; queda con debilidad, agotamiento insoportable, febrícula, depresión y ansiedad. Los criterios clínicos se enumeran a continuación: 1. Fatiga persistente que no se alivia con el reposo, limitando las actividades profesionales, sociales y personales del individuo. 2. Cuatro o más de los siguientes síntomas, que persisten por más de 6 meses, son déficit de la concentración y memoria, cefalea, dolor de garganta, linfadenopatías dolorosas, artralgias, mialgias, insomnio y sueño no reparador. El diagnóstico del síndrome de fatiga crónica es esencialmente clínico; los exámenes de laboratorio, generalmente se usan para excluir otras enfermedades como las autoinmunes, el hipotiroidismo, la mononucleosis infecciosa y las enfermedades psiquiátricas. El tratamiento consiste en atender seriamente las quejas del paciente, explicarle que se conoce la enfermedad, que dura varias semanas y que puede repercutir en su trabajo, ambiente social y familiar. Calmar los síntomas con AINES para dolores, antihistamínicos y descongestionantes para las manifestaciones rinofaríngeas y antidepresivos no sedantes para la depresión. Pequeñas o leves mejorías son fundamentales para la recuperación del paciente. Se debe evitar alcohol, cigarrillo, café y hacer ejercicios moderados.
REFERENCIAS . Nombre y clasificación de los reumatismos de tejidos blandos. Reumatol Clin. 2007; 3(4):151-2. . Chronic fatigue Syndrome: aetiology, diagnosis and treatment. BMC Psichiatry. 2009; 9 (Suppl I): SI.
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REUMATISMO DE TEJIDOS BLANDOS
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FIBROMIALGIA Luisa Betancourt de Adarmes ┼
INTRODUCCIÓN La fibromialgia es una forma de reumatismo no articular caracterizado por “múltiples puntos dolorosos”, mialgias generalizadas que causan con cierta incapacidad. Resaltan sentimientos de “infelicidad crónica” con gran necesidad de afecto y simpatía. Constituye la causa más común de dolor crónico musculoesquelético generalizado. No es una enfermedad degenerativa o amenazante de la vida, y tampoco existe evidencia de artritis, debilidad muscular o trastornos neurológicos. Fue reconocida como enfermedad por la OMS en el año 1992 y se tipifica en el CIE-10 con el código M79.0. No existen pruebas de laboratorio ni imagenológicas para hacer el diagnóstico, razón por la que es una enfermedad de exclusión. La mayoría de los pacientes pertenece al sexo femenino, entre los 25 y 50 años de edad, con una frecuencia de 4 por 100 mujeres y 1 por 200 hombres; afecta 2 a 4% la población en general. De los pacientes afectados, 80-90% son mujeres en edad productiva. Cerca del 20% de la consulta de los reumatólogos y hasta 10% de los internistas está ocupada por esta enfermedad y es el segundo trastorno más común observado por los reumatólogos (después de la artrosis). La enfermedad se estima que afecta a más de 5 millones de estadounidenses (2 a 5% de la población adulta). Aunque la etiología es incierta, análisis fisiopatológicos sugieren que la fibromialgia es una enfermedad dolorosa que compromete varios mecanismos como la sensibilización central, la supresión de las vías inhibidoras descendentes y alteraciones en la liberación de neurotransmisores, factores que actúan como desencadenantes en pacientes predispuestos. En muchos casos, las alteraciones emocionales y psiquiátricas pueden afectar y modular el procesamiento del dolor y aumentar la severidad de la enfermedad.
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FIBROMIALGIA
La fibromialgia es de comienzo insidioso, frecuentemente desencadenada por traumas físicos, psíquicos o infecciones virales; el dolor dura mucho tiempo a pesar de múltiples tratamientos, la remisión completa ocurre en un 25% y las recaídas son frecuentes. Alrededor de un 26% de los pacientes es deprimido con antecedentes familiares de depresiones mayores; sin embargo, es importante aclarar que los síntomas de la fibromialgia no pertenecen a somatizaciones o histeria conversiva. Se asocia a otras enfermedades como síndrome de intestino irritable (50 a 80%), cefalea tensional, migraña y síndrome de fatiga crónica. Es muy importante excluir de entrada patologías orgánicas que angustian al paciente, como osteoartritis, enfermedades autoinmunes, artritis reactiva, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante e hipotiroidismo.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO Una buen historia clínica y excelente examen musculoesquelético definen la enfermedad en cerca de un 80% de los pacientes. Recordemos que el estudio histopatológico de los músculos no revela procesos inflamatorios o inmunes, no existen exámenes de laboratorio que orienten el diagnóstico de la enfermedad y las pruebas de laboratorio para enfermedades inmunológicas o inflamatorias son normales. La fibromialgia se caracteriza por dolores musculoesqueléticos generalizados, fatiga, trastornos del sueño, síntomas afectivos/cognitivos y somáticos. Dolor. Es el síntoma que centra la vida del paciente; puede comenzar en la nuca, hombros y columna dorsolumbar (más del 80% de los pacientes tienen dolor en estos sitios); luego, se extiende por todo el cuerpo. El paciente tiene dificultad para señalar el sitio exacto del dolor, si es articular o muscular. Expresa frecuentemente “me duele todo el cuerpo”, “es desparramado”, “quemante”, “urente” o “punzante”, y corresponde a la inserción ósea de ciertos tendones y algunos músculos. Hay sensaciones parestésicas de las extremidades que simulan una polineuropatía y la piel es dolorosa al tacto ligero. El dolor empeora con la tensión física y emocional, la mala calidad del sueño y los cambios climáticos. Fatiga. La sensación de cansancio es un síntoma fundamental en estos pacientes. Se puede manifestar en forma de crisis de agotamiento de uno o dos días de duración o, más frecuentemente continuo, y por lo general no mejora con el sueño ni el reposo. Existe una sensación de debilidad muscular con el ejercicio o las actividades mínimas, que remedan una polimiositis.
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Trastornos del sueño. La alteración del sueño constituye otro síntoma cardinal de la enfermedad. Puede preceder al dolor y se suele correlacionar con la intensidad del síndrome. Se caracteriza por afectación, tanto de la conciliación como de su mantenimiento y despertares frecuentes, hechos que determinan su carácter poco o no reparador. Trastornos afectivos y cognitivos. Están presentes en la mayoría de estos pacientes, primeramente ansiedad, depresión, inestabilidad emocional e intolerancia al estrés, y después, déficit de la memoria reciente, alteraciones en la atención y concentración. Síntomas somáticos. Ver síntomas somáticos en el SS Score (Parte 2). American College of Rheumatology (ACR), en el año 1990 estableció los criterios de clasificación de la fibromialgia según los puntos dolorosos, hipersensibilidad a la presión y distribución (extensa y simétrica). Debe haber dolor importante, al menos en 11 de 18 puntos de hipersensibilidad, de ubicación bilateral, bien definido y por más de 3 meses. La palpación digital se hace con una fuerza aproximada de 4 Kg/cm2, que equivale a la palidez del lecho ungueal del examinador; se debe deslizar el dedo para precisar mejor el punto. Los puntos y ubicación son: 1. 2.
3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.
Occipucio: inserción de los músculos occipitales Cervicales bajos: por detrás del tercio inferior del músculo esternocleidomastoideo, que corresponde a la cara anterior de los espacios intertransversos a nivel de C5-C7 Trapecios: parte media del borde superior Supraespinosos: en el extremo interno de la espina del omóplato Segunda costilla: en la cara anterior de la segunda articulación condrocostal Epicóndilos: dos centímetros por debajo de los epicóndilos laterales (externos). Glúteos: en el cuadrante superoexterno de las nalgas Trocánter mayor: por detrás de la prominencia trocantérea Rodillas: cara interna, por encima de la línea articular
En el año 2010, la ACR estableció nuevos criterios para el diagnóstico de fibromialgia debido a que un 25% de los pacientes no satisfacía los criterios de clasificación del año 1990; con esta nueva definición se clasifica correctamente
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FIBROMIALGIA
el 88% de los casos. Las variables diagnósticas más importantes son el Índice de Dolor Generalizado (Widespread Pain Index o WPI) y el Índice de Gravedad de Síntomas ( Symptom Severity Score o SS Score), parte 1, que incluye la fatiga, sueño no reparador y síntomas cognitivos y, parte 2 que evalúa los síntomas somáticos. WPI. Se anota el número de áreas dolorosas que el paciente refiere durante la última semana (ver puntos arriba). El valor oscila entre 0 y 18. SS Score (Parte 1): fatiga, sueño no reparador y síntomas cognitivos. Para cada uno de los tres síntomas indicados el SS Score se suma la gravedad de ellos durante la pasada semana. La puntuación final debe oscilar entre 0 y 9 puntos con base en la siguiente escala: 0 = Sin problemas 1= Leve, casi siempre leve o intermitente 2= Moderado. Produce problemas considerables, casi siempre presentes 3= Grave. Es persistente, continua y con gran compromiso de la calidad de vida SS Score (Parte 2): síntomas somáticos. Se debe indagar la existencia de problemas de comprensión o memoria, cefalea, mareos, intolerancia al ortostatismo y a los cambios de temperatura, visión borrosa, sequedad de ojos, tinnitus, ansiedad, depresión, fatiga/agotamiento, manifestaciones musculares (dolor, debilidad, contracturas, rigidez a predominio matutino, sensación subjetiva de tumefacción, entumecimiento y hormigueo), dolor torácico, pérdida o cambios en el gusto, boca seca, aftas orales, anorexia, náuseas, vómitos, acidez gástrica, dolor epigástrico, cólicos abdominales, estreñimiento, diarrea, caída del cabello, intolerancia al sol, hiperhidrosis, prurito, erupciones, urticaria, equimosis frecuentes, hipersensibilidad sensorial, fenómeno de Raynaud, respiración entrecortada, palpitaciones sibilancias, dismenorrea, micciones frecuentes y dolorosas y espasmos vesicales. Se enfatiza en que estas manifestaciones empeoran con el estrés, frío, ansiedad y exceso de actividades. Los síntomas somáticos se cuantifican de la siguiente manera: 0= Asintomático (0 síntomas) 1= Pocos síntomas (entre 1 y 10) 2= Un número moderado de síntomas (entre 11 y 24) 3= Un gran acúmulo de síntomas (25 o más)
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Síntomas 0 1y10 11 y 24 25 o más
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Puntuación 0 1 2 3
Se cuenta el número de síntomas marcados por el paciente, que equivale a una puntuación y se anotan; la suma de la puntuación de la SS-Parte 2 está entre 0 y 3. Se suma de la puntuación SS-Parte 1+ SS-Parte 2 y se comprueba que la puntuación total se encuentre entre 0 y 12 puntos. Un paciente cumple criterios diagnósticos para fibromialgia si están presentes las siguientes tres condiciones: 1. Índice de dolor generalizado (WPI) ≥ 7 e índice de gravedad de síntomas (SS Score) ≥ 5 o (WPI entre 3-6 y SS Score ≥ 9) 2. Los síntomas han estado presentes, en un estado similar, durante los últimos tres meses 3. El enfermo no tiene otra patología que pueda explicar el dolor
TRATAMIENTO Hasta el momento no se dispone de un tratamiento curativo que controle totalmente la sintomatología o modifique de forma sustancial la evolución natural de la fibromialgia. Se debe insistir al paciente en que es una enfermedad frecuente, tratable, no orgánica, no incapacitante, estrechamente relacionada con el estrés de la vida diaria, y que la cooperación a un cambio de conducta cotidiana es sumamente importante para la recuperación de sus dolencias. Los principales objetivos del tratamiento son controlar el dolor, mejorar la calidad de vida y la funcionalidad del paciente a través de una estrategia terapéutica multidisciplinaria e individualizada que combine el tratamiento farmacológico y no farmacológico sobre aspectos físicos, cognitivos, comportamiento y educación de la enfermedad (1A). Tratamiento no farmacológico. Los objetivos del tratamiento de la fibromialgia son aliviar el dolor, incrementar el sueño reparador y mejorar la actividad física a través de una reducción de los síntomas asociados. No se dispone de suficientes estudios para recomendar una terapéutica alternativa como: homeopatía, acupuntura, Tai Chi y quiropraxia.
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Educación e información al paciente. Constituyen una piedra angular y debe ser el primer paso en el abordaje terapéutico de todo paciente con fibromialgia (1C). Se debe dar una información adecuada y expresada en un lenguaje claro, sencillo y empático, además de dar charlas educativas sobre el diagnóstico, pronóstico y terapia de la enfermedad. Ejercicio físico. Es uno de los pilares básicos del tratamiento de la fibromialgia (1A). El ejercicio aeróbico, en cualquiera de sus modalidades, ha mostrado un efecto beneficioso por sí mismo. Mejora la sensación global de bienestar, la función física y el dolor. Tratamiento psicológico. Su objetivo es controlar los aspectos emocionales, cognitivos, conductuales y sociales que pueden precipitar o agravar la enfermedad. La terapia cognitivo-conductual es la intervención psicológica que ha demostrado más eficacia en esta enfermedad, especialmente si se combina con un programa de ejercicio físico aeróbico (1A). Medidas generales. Incluyen aspectos laborales, fisiatría y psicoterapia. Laborales y actividad física: ajustar la altura de la silla al escritorio, usar un soporte en la cabeza (cabecera de apoyo) e iniciar lenta y progresivamente ejercicios aeróbicos: caminatas, bicicleta o natación, 20 a 30 minutos 3 a 4 veces por semana. Fisiatría: masajes profundos, estiramiento muscular, aplicación de calor local, empleo de anestésicos tópicos y estimulación eléctrica. Se puede permitir a algunos pacientes la acupuntura y quiropráctica. Control del estrés. Se usa la terapia de relajación, biorretroalimentación, programas conductuales, hipnoterapia e identificar los factores angustiantes del paciente para ayudarle a enfrentarlos. Tratamiento farmacológico. Actualmente hay tres medicamentos aprobados por la FDA: pregabalina, 75 a 300 mg VO OD HS y dos antidepresivos inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina: duloxetina a la dosis de 30-60 mg VO en el día, y milnacipram, 50 mg VO BID. El uso de tramadol, solo o combinado con paracetamol, es útil para el control del dolor con mejoría de la calidad de vida de estos pacientes (1B). Seguidamente se describen los medicamentos tradicionalmente usados con excelentes resultados.
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1. Antidepresivos. Mejoran el sueño y la depresión. Los antidepresivos tricíclicos se deben emplear a dosis bajas y a la hora del sueño, como la amitriptilina, 25 mg VO HS. También se han empleado otros antidepresivos como fluoxetina (20 mg VO AM), duloxetina (30-60 mg VO HS), milnacipran (50 mg VO BID), moclobemida y pirlindole, que además de su efecto antidepresivo reducen el dolor y mejoran la funcionalidad. 2. Alprazolan: 0.5 a 2 mg VO HS, o diazepam, para controlar la ansiedad y el insomnio 3. Analgésicos sedantes como el tramadol más acetaminofen 4. Otros para reducir el dolor: pregabalina, tropisetron y pramipexole.
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FIBROMIALGIA
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HIPERURICEMIA Y GOTA Alberto Noguera
INTRODUCCIÓN La hiperuricemia es la elevación del ácido úrico en la sangre por encima de 7 mg/dl por causas que incrementan la producción de urato o que disminuyen su excreción renal. La hiperuricemia mantenida en el tiempo puede ser asintomática o inducir a la gota articular, inducir la formación de tofos gotosos en tejidos no articulares, llevar a la enfermedad renal crónica o producir un daño del endotelio vascular. La gota articular se manifiesta por ataques de artritis gotosa aguda o por artropatía tofácea crónica. Se estima que la gota articular aparece en 3 de cada 1000 personas, la mayoría hombres de mediana edad y en menor proporción mujeres postmenopáusicas. La frecuencia de la artritis gotosa fue 3,79% en los primeros 1.879 pacientes atendidos en la Unidad de Reumatología del Hospital Universitario de Mérida. La artritis gotosa aguda es dolorosa, autolimitada, con tendencia a repetir y se produce por inflamación sinovial intensa desencadenada por los cristales de urato monosódico depositados recientemente en la membrana sinovial por efecto de la hiperuricemia. Por su parte, la artropatía tofácea crónica se debe a la formación de tofos en la articulación y alrededor de ella, con una deformación dura de la articulación y por lo general no dolorosa. Los tofos son nódulos granulomatosos que envuelven los depósitos de cristales de urato monosódico y crecen lentamente por la aposición de nuevos cristales. En el enfermo con hiperuricemia y gota se debe tener especial cuidado con la comorbilidad asociada (diabetes mellitus, hipertensión arterial, obesidad y tabaquismo) debido a que la suma de ellos aumenta la morbilidad y mortalidad por accidente cerebro vascular e infarto del miocardio.
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HIPERURICEMIA Y GOTA
CAUSAS DE HIPERURICEMIA A. Hiperuricemia por aumento de la producción de uratos Primaria (mutaciones enzimáticas): Deficiencia de HPRT*; aumento de PRPP** Nutricional: exceso de purinas (cerveza, vísceras), fructosa Enfermedades: linfoproliferativas, mieloproliferativas, policitemia Medicamentos: citostáticos, vitamina B 12 Misceláneas Obesidad, etanol, psoriasis, hipertrigliceridemia B. Hiperuricemia por disminución de la excreción renal de uratos Primaria: Polimorfismos gen SLC2A9 y URAT-1 Sustancias y fármacos: alcohol, ciclosporina, tiazidas, furosemida y otros diuréticos del asa, etambutol, pirazinamida, aspirina a dosis bajas, levodopa, ácido nicotínico Renal: hipertensión arterial nefrógena, poliquistosis renal, enfermedad renal crónica de cualquier etiología Metabólicas y endocrinas: deshidratación, acidosis láctica, cetosis, hipotiroidismo, hiperparatiroidismo Misceláneas: Obesidad, sarcoidosis, toxemia del embarazo *HPRT (enzima hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa) **PRPP (enzima fosforribosilpirofosfato sintetasa).
HIPERURICEMIA ASINTOMÁTICA La hiperuricemia asintomática es un hallazgo de laboratorio frecuente. La mayoría son portadores sanos y puede haber estado presente, de por vida, sin manifestaciones de enfermedad; sin embargo, una minoría desarrolla gota. La incidencia anual de artritis gotosa en 2.046 hombres inicialmente sanos, seguidos durante 15 años, fue de 4,9% con más de 9 mg/dl de ácido úrico en comparación con 0,5% y ácido úrico entre 7,0 y 8,9 mg/ dl , y 0,1% con ácido úrico menor de 7,0 mg/dl. Además, la incidencia acumulada de artritis gotosa a los 5 años fue del 22% con ácido úrico mayor de 9 mg/dl y dicha incidencia fue tres veces mayor en pacientes con hipertensión arterial. Otros riesgos de los portadores de hiperuricemia sostenida (asintomáticos o gotosos) son las enfermedades cardiovasculares y renal crónica. Para establecer el diagnóstico de la fase subclínica de la artritis gotosa es prudente buscar periódicamente
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signos ecográficos de inflamación sinovial incipiente, asintomática y que no es detectada por examen físico.
ARTRITIS GOTOSA AGUDA La artritis gotosa aguda es una sinovitis de comienzo brusco debida a la respuesta inflamatoria que se produce en la sinovial ante la precipitación reciente de cristales de urato monosódico. El inflamasoma, un complejo multiproteico esencial en los mecanismos naturales de la defensa inmune, reconoce a los cristales como “cuerpos extraños peligrosos” y responde con inflamación intensa, en la cual participa la interleuquina-1. Hay factores que favorecen la precipitación de los cristales en la sinovial, como infecciones, traumatismos, etilismo, cirugía y cambio brusco de la dosis de alopurinol. Más de dos tercios de los casos de ataques agudos de gota se localizan en una articulación de la extremidad inferior, con mayor frecuencia en la primera articulación metatarsofalángica, donde es conocida como podagra. Con menos frecuencia se comprometen las articulaciones mediotarsianas, tobillo o rodilla y raramente las bolsas serosas preaquiliana o prerrotuliana. El ataque agudo se produce en la articulación donde se precipitan los cristales, donde no se puedan disolver por la menor temperatura en ese sitio del cuerpo; ello explica la mayor frecuencia de localización de la gota en las articulaciones de los miembros inferiores. El ataque agudo se manifiesta por dolor intenso, rubor e impotencia funcional de la articulación comprometida; fiebre y malestar general asociado a leucocitosis, aumento de la VSG y de la proteína C reactiva. Es frecuente que el ácido úrico sanguíneo esté normal o bajo. La artritis gotosa aguda se autolimita y su evolución natural dura días o pocas semanas. El primer ataque de artritis gotosa aguda suele ser monoarticular (podagra) y los siguientes mono o poliarticular y pueden comprometer el carpo, codo u otras articulaciones. No hay factores predictores de la frecuencia, intensidad y localización de los nuevos ataques de artritis gotosa aguda. El diagnóstico clínico de la artritis gotosa se ratifica con el hallazgo en el líquido sinovial de cristales en forma de agujas con birrefringencia negativa, dentro y fuera de los leucocitos, estos observados mediante el microscopio de luz polarizada. Este hallazgo en el líquido sinovial es relevante para diferenciar la artritis gotosa inicial de otras artritis de comienzo reciente, entre ellas la reumatoide, psoriática, infecciosa, reactiva, lúpica, artritis periférica de una espondiloartropatía o las artritis autolimitadas de reciente comienzo en el
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síndrome de fiebre periódica asociada a criopirinas. El tratamiento de la artritis gotosa aguda incluye los siguientes medicamentos. Antiinflamatorios no esteroides (AINEs). Los AINEs, al inhibir la enzima ciclooxigenasa (COX) bloquean la síntesis de prostaciclina y, por tanto, los mecanismos inflamatorios. Se indican lo antes posible combinados si es necesario con otros analgésicos potentes y se mantienen hasta que desaparezca la artritis. Se puede indicar un AINE clásico (ketoprofeno, naproxeno, ibuprofeno, diclofenac) o un AINE selectivo inhibidor de la COX-2 (meloxicam, celecoxib, parecoxib o etoricoxib). Colchicina. La colchicina tiene contraindicaciones gastrointestinales, hepáticas y renales y su uso se dificulta por la poca disponibilidad. Se administra a la dosis es de 0,5 a 1 mg VO cada 2 horas hasta obtener la mejoría del dolor y la flogosis o la aparición de vómito, diarrea o dolor abdominal (no sobrepasar la dosis máxima de 8 mg). Se administrar con una infusión de 1 o 2 mg disueltos en solución salina isotónica EV lentamente y repetirlo a las 6 horas si es necesario. Corticosteroides. Se puede usar por vía oral, parenteral o intraarticular. Anakinra. Es un anticuerpo monoclonal inhibidor de la interleuquina 1. Forma parte de los fármacos biológicos disponibles para el tratamiento de la artritis reumatoide. La dosis es de 100 mg/día SC durante 3 días consecutivos. Canakinumab. Es un anticuerpo monoclonal humano antiinterleuquina1beta, con una vida media de 28 días. La dosis es de 90 a 150 mg SC. Mientras dure la inflamación no se debe dar alopurinol por el peligro de exacerbar un ataque agudo, pero si el paciente lo está recibiendo se debe mantener la dosis previa al ataque. El reposo en cama o sillón y el hielo local, deben durar el tiempo necesario.
ARTRITIS CRÓNICA TOFÁCEA Se produce por formación de tofos gotosos en las articulaciones y alrededor de ellas. Los tofos articulares son más frecuentes después de varios ataques sucesivos de artritis gotosa aguda, aunque en raras ocasiones, los tofos representan la primera manifestación clínica de la gota. Los tofos son formaciones nodulares de depósitos de cristales de urato monosódico rodeados por una cubierta granulomatosa; crecen lentamente por la adición de nuevos cristales mientras se mantenga la hiperuricemia, y cuando alcanzan cierto tamaño
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se hacen visibles y palpables; pueden deformar la articulación y erosionar el hueso y cartílago articular. El estudio anatomopatológico del tofo gotoso revela la existencia de agujas birrefringentes dentro de un granuloma de cuerpo extraño, y el estudio químico confirma que las agujas son cristales de urato. Los objetivos terapéuticos en la gota tofácea crónica incluyen la normalización de la uricemia, la disolución de los cristales y la reducción del tamaño de los tofos.
TOFOS EXTRARTICULARES Los tofos gotosos se pueden formar en cualquier parte del cuerpo donde se hayan depositado los cristales por una hiperuricemia mantenida, excepto en el SNC debido a que el ácido úrico no atraviesa la barrera hematoencefálica. Las localizaciones más frecuentes son el tejido celular subcutáneo de las manos, pies y codos, lóbulo de la oreja, bolsa serosa olecraniana, aquiliana o prerotulina. Se han hallado tofos gotosos en el riñón, miocardio, aorta, lengua, laringe y ojos. Los tofos subcutáneos tienen forma nodular, tamaño variable y consistencia dura y la piel que los recubre es lisa, brillante y amarillenta. Los tofos no duelen ni dan síntomas, a no ser que se inflamen, rompan, ulceren o, compriman un nervio periférico. La compresión del nervio mediano por un tofo carpiano puede producir un síndrome del túnel del carpo. En estos casos, si los tofos no se disuelven por efecto del tratamiento hipouricemiante, se debe recurrir a la cirugía.
HIPERURICEMIA Y ENFERMEDAD RENAL La hiperuricemia mantenida puede conducir en algunas personas a enfermedad renal crónica e insuficiencia renal terminal. La precipitación de cristales de urato monosódico en los túbulos y en el intersticio renal puede desencadenar mecanismos patogénicos como aumento de la presión preglomerular, alteraciones del endotelio de la arteriola aferente o esclerosis de los glomérulos. Lo grave de esta patología es que puede transcurrir silenciosamente, por lo que en la actualidad, la tendencia es el tratamiento de la hiperuricemia como única forma de oponerse al daño renal. La formación de cálculos de ácido úrico, por precipitación de sus cristales en los cálices y pelvis del riñón, se puede manifestar por ataques de cólico renal; la pielonefritis es una complicación de la nefrolitiasis. La sobreproducción de ácido úrico en la crisis blástica de la leucemia aguda o en la destrucción de células y liberación de purinas por uso de citostáticos, favorece la precipitación brusca de gran cantidad
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de cristales de ácido úrico en los túbulos renales y conductos colectores, que pueden ocasionar una insuficiencia renal aguda reversible. La deshidratación e hiperaciduria favorecen la precipitación de los cristales. Los pacientes que han sufrido cólicos renales o han expulsado cálculos de ácido úrico deben ser tratados con alopurinol, líquidos abundantes (dos litros diarios) y alcalinizar la orina con bicarbonato de sodio o acetozolamida para aumentar la solubilidad del ácido úrico. En los primeros meses del tratamiento debe administrarse colchicina o indometacina para prevenir un ataque agudo de gota.
TRATAMIENTO DE LA HIPERURICEMIA El tratamiento de la hiperuricemia comienza por la educación del paciente; se debe dar información acerca de los riesgos de la enfermedad, cambios de estilo de vida y control de las comorbilidaes, tales como: 1. Riesgos de la hiperuricemia mantenida sobre las articulaciones, el riñón y la integridad de la placa ateromatosa 2. Costos, beneficios y efectos adversos del tratamiento hipouricemiante de por vida 3. Necesidad de reducir la uricemia por debajo de 6 mg/dl para garantizar mejores resultados 4. Tratamiento de las comorbilidades, si existen, como obesidad, hipertensión arterial, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, tabaquismo 5. Reducción de la ingesta de alimentos ricos en purinas: sardinas, truchas, anchoas, pescados de carne oscura, mariscos, arenques ahumados, carnes rojas, tocineta, vísceras. Alopurinol. Este fármaco es eficaz, bien tolerado y accesible al costo. Reduce las concentraciones de ácido úrico en la sangre por bloqueo de la enzima xantina oxidasa y otras de la vía metabólica de las purinas. El esquema progresivo de la dosis comienza con 100 mg/día VO y aumentos de 100 mg cada 2 semanas hasta llegar a 300 mg/día, o dosis mayores para lograr la reducción de la uricemia por debajo de 6 mg/dl; no es aconsejable dosis mayores de 600 mg/día. Febuxostat. Este fármaco inhibe intensamente la xantina oxidasa y disminuye las concentraciones sanguíneas de ácido úrico; a diferencia del alopurinol, no inhibe otras enzimas de las vías metabólicas de las purinas y
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pirimidinas. El febuxostat se debe considerar en el paciente que no pueda recibir alopurinol por contraindicaciones, ineficacia o efectos adversos graves o antes de intentar la desensibilización al alopurinol; asimismo se debe considerar su utilización en enfermos con insuficiencia renal y antes de administrar fármacos uricosúricos (probenecid, sulpinpirazona) para el tratamiento y prevención de la nefrolitiasis por cálculos de ácido úrico. La dosis es de 40 a 80 mg/día VO. Probenecid. Favorece la excreción de ácido úrico por el riñón (efecto uricosúrico), por lo que es ineficaz en pacientes con insuficiencia renal crónica. Se usa en pacientes con las siguientes condiciones: hiperuricemia atribuida a escasa eliminación de ácido úrico (< de 800 mg en 24 horas), con una dieta normal, depuración de creatinina > de 80 ml/min y ausencia de nefrolitiasis por ácido úrico por la tendencia del probenecid a producir cálculos por este ácido. El probenecid aumenta los niveles plasmáticos de la indometacina y la sulfinpirazona, y su acción uricosúrica es antagonizada por los salicilatos. Los efectos colaterales son ataque agudo de gota, litiasis renal, erupciones cutáneas y problemas gastrointestinales; está contraindicado en la úlcera péptica. La dosis inicial es de 250 mg VO BID por cuatro semanas; luego, se aumenta progresivamente, si es necesario, hasta 3 g diarios divididos en 3 tomas, por tiempo indefinido. El paciente debe tomar suficiente cantidad de líquido para mantener una diuresis diaria de 2 litros y alcalinizar la orina con bicarbonato de sodio. Sulfinpirazona. Es un uricosúrico más potente que el probenecid, por el que puede sustituirse; inhibe la reabsorción tubular de ácido úrico. La sulfinpirazona potencia la acción de las sulfas y los hipoglicemiantes orales (sulfonilureas) y sus efectos uricosúricos son neutralizados por los salicilatos; además, tiene efecto antiagregante y produce irritación gástrica. La dosis es de 50 mg VO BID por cuatro semanas; si no hay respuesta se puede aumentar hasta 400 mg VO en dos o tres tomas diarias. Pegloticasa. Es la primera uricasa recombinante conjugada con polietilenglicol que se ha desarrollado para el tratamiento preventivo de la gota. Actúa por degradación del ácido úrico a alantoína. Representa una alternativa hipouricemiante en enfermos con gota que no responden al alopurinol ni al febuxostat. El efecto hipouricemiante comienza meses después de la primera dosis, por lo que en ese tiempo se recomienda la colchicina para prevenir ataques de artritis gotosa aguda. Los anticuerpos antipegloticasa reducen la eficacia. La dosis es de 8 mg quincenal o mensual, mediante infusión endovenosa lenta y bajo vigilancia médica, por la posibilidad de reacción anafiláctica.
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Inhibidores de la interleuquina 1 (anakinra, canakinumab, rinolacept). El uso de terapia biológica con anticuerpos monoclonales antiinterleuquina1 es una alternativa terapéutica a considerar en pacientes con gota que no pueden recibir, no toleren o no responden al alopurinol, febuxostat u uricosúricos. El rinolacept subcutáneo está aprobado en niños con síndromes de fiebre periódica asociada a criopirinas y se ha ensayado en pacientes con gota poliarticular refractaria a los tratamientos convencionales. Lo mismo ocurre con el canakinumab. Se deben esperar los resultados de los estudios de investigación que se adelantan con inhibidores de la interleuquina para el tratamiento y la prevención de la gota. El tratamiento a largo plazo de la hiperuricemia tiene objetivos preventivos: impedir la repetición de ataques de artritis gotosa aguda, evitar la formación de tofos, favorecer la disolución de estos y prevenir la aparición de nuevos depósitos de cristales de urato monosódico en los tejidos del cuerpo, en especial el intersticio renal y la placa ateromatosa. Los mejores resultados hipouricemiantes en los últimos años se han conseguido con el alopurinol y la esperanza a futuro se cifra en el febuxostat. En Reumatología se han obtenido resultados prometedores en enfermos con gota refractaria a los tratamientos convencionales, en los cuales se han ensayado la pegloticasa y los anticuerpos monoclonales. Cirugía. Se emplea en caso de tofos voluminosos periarticulares con la finalidad de acelerar la recuperación mecánica y funcional. Cuando el paciente va a ser intervenido debe recibir, tres días antes y tres días después de la cirugía, colchicina, 2 mg VO diarios, o en su defecto indometacina para evitar un ataque agudo de gota. En caso de intolerancia gástrica puede administrarse la colchicina EV y la indometacina por vía rectal, siempre asociados a protectores gástricos
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HIPERURICEMIA Y GOTA
ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDAD Antonio Franco Useche Hildebrando Romero S.
INTRODUCCIÓN Los estados de hipercoagulabilidad consisten en una activación exagerada del sistema de la coagulación y cumple un rol importante en la patogénesis del tromboembolismo venoso (TEV) y, en menor proporción, en la trombosis arterial, ya que esta última, por lo general, se debe fundamentalmente a una elevada activación plaquetaria y la a pérdida de las propiedades tromborresistente del endotelio vascular. Evoluciona con recurrencias de 17,5% a los 2 años y de 30,3% a los 8 años. Cuando se repite una trombosis venosa profunda (TVP) en una pierna, aumenta la posibilidad de presentarla en el miembro contralateral. Normalmente existen proteínas plasmáticas antitrombóticas que actúan como inhibidores fisiológicos en sitios estratégicos de la cascada de la coagulación y sirven para mantener una fluidez sanguínea adecuada (Fig. 23). Una alteración o disminución de estas proteínas lleva a un estado de hipercoagulabilidad, que puede ser primario, conocido como trombofilia (congénita o adquirida) o secundario. La trombofilia se define como una predisposición genética al tromboembolismo, es decir, que existen factores hereditarios que por sí solos predisponen a la trombosis, pero que generalmente requieren la interacción de otros factores (hereditarios o adquiridos) para desencadenar la enfermedad. Las bases hereditarias del TEV están soportadas por el hecho de que estos pacientes tienen una o más anormalidades genéticas asociadas (trombofilias), detectadas en un 50% con análisis de laboratorio especializados. Los estados de hipercoagulabilidad se caracterizan por presentar episodios tanto tromboembólicos venosos como embólicos arteriales; esto se explica, primero, por la significativa asociación entre trombosis venosa espontánea y la enfermedad aterosclerótica, y segundo porque el tromboembolismo arterial
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ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDAD
puede originarse de un trombo venoso por embolismo paradójico a través de un foramen oval patente; este último representa el 31 al 77% de los accidentes cerebrovasculares criptogénicos.
Muchas enfermedades comunes se asocian con un riesgo aumentado de trombosis, tales como insuficiencia cardiaca crónica, cáncer (tromboflebitis superficiales migratorias o síndrome de Trousseau), cirugía mayor, obesidad, quimioterapia. En muchos casos se genera una mayor actividad de factor tisular, estasis venoso y daño endotelial que promueve la trombosis y la CID crónica. Varias enfermedades hematológicas que incluyen la hemoglobinuria paroxística nocturna, trombocitemia esencial, poliglobulia, predisponen a la trombosis a través de un aumento de la viscosidad sanguínea y células sanguíneas anormales. Otras enfermedades promueven la trombosis mediante la producción de daño endotelial como la enfermedad de Behçet, la enfermedad de Kawasaki y la hiperhomocistinuria. Los estados de hipercoagulabilidad se clasifican en la siguiente forma:
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CLASIFICACIÓN DE LOS ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDAD ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDAD PRIMARIOS Trombofilias congénitas o primarias 1. Disminución de proteínas antitrombóticas a. Deficiencia de antitrombina b. Deficiencia de proteína C c. Deficiencia de proteínas S 2. Incremento de proteínas protrombóticas a. Factor V de Leiden (resistencia de proteína C activada) b. Mutación del gen de la protrombina G 20210A c. Niveles elevados de factores VII, XI, IX, VIII, y factor de von Willebrand Trombofilias adquiridas o secundarias 1. Síndrome de anticuerpos antifosfolípido 2. Hemoglobina paroxística nocturna 3. Purpura trombótica trombocitopénica
ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDAD SECUNDARIOS 1. Síndrome nefrótico 2. Embarazo y puerperio 3. Uso de anticonceptivos orales (estrógenos) 4. Neoplasias
ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDAD Y SITIOS ASOCIADOS DE TROMBOSIS Estados de hipercoagulabilidad
Sitios característicos de trombosis
Congénitos 1. Deficiencia de proteínas C
Venas profundas de las piernas y tromboembolismo pulmonar 2. Deficiencia de proteína S Venas profundas de las piernas 3. Deficiencia de antitrombina heterocigoto Venas profundas de las piernas 4. Homocigoto por mutación del dominio Venas profundas y arterias de unión de la heparina 5. Presencia del factor V Leiden Venas profundas de piernas y cerebro, arterias coronarias
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6. Mutación del gen protrombina G 20210A Venas profundas de piernas y cerebro, arteria coronarias y cerebrales
Adquiridos 1. Hemoglobinuria paroxística nocturna 2. Desórdenes mieloproliferativos 3. Síndrome de anticuerpos antifosfolípido 4. Necrosis de piel inducida por warfarina 5. Púrpura trombótica trombocitopénica
Vena porta y hepática Vena porta y hepática Arterias y venas Microvasos subcutáneos Todos los microvasos, con excepción de hígado y pulmón
DEFICIENCIA DE PROTEÍNA C La deficiencia de proteína C se transmite por herencia autosómica recesiva; el defecto puede ser cuantitativo o cualitativo. La síntesis de esta proteína ocurre en el hígado y depende de la vitamina K; esta proteína debe ser activada en la superficie del endotelio vascular por un complejo que forma la trombina con una proteína endotelial llamada trombomodulina. La proteína C activada se libera en la superficie endotelial y se une a un cofactor, la proteína S, para formar el complejo proteína C/S, este se une a los fosfolípidos de la membrana plaquetaria, en donde ejerce una acción antitrombótica y además inhibe los factores Va y VIIIa de la coagulación. La deficiencia de proteína C representa alrededor del 10% de los pacientes adultos con fenómenos trombóticos a repetición. Se pueden presentar trombosis venosa y embolismo pulmonar recurrente en el adulto joven, necrosis cutánea inducida por el uso de la warfarina sódica y púrpura fulminante neonatal. Los niveles de proteína C caen rápidamente cuando se comienza la terapia con warfarina; esto ocurre antes que los niveles de protrombina y factor X disminuyan a un nivel de anticoagulación. Este inbalance inicial transitorio entre los mecanismos procoagulantes y anticoagulantes favorece la trombosis en los primeros días de la anticoagulación oral. Existen dos métodos para analizar la proteína C: el funcional y el inmunológico; este último comprende (electroinmunoensayo, ELISA y radioinmunoensayo). Los estudios funcionales son los preferidos e incluyen: 1. Aislamiento o purificación parcial de la proteína C del plasma
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2. Activación de la proteína C por la trombina o el complejo trombina-trombomodulina 3. Cuantificación de la proteína C activada; se logra con la medición de la actividad anticoagulante o la habilidad para escindir substratos de bajo peso molecular.
DEFICIENCIA DE PROTEÍNA S Como la deficiencia de proteína C, también se transmite por herencia autonómica. Es una glicoproteína vitamina K dependiente que se sintetiza en los hepatocitos, megacariocitos y células de Leydig del testículo. Actúa como un cofactor para que la proteína C inactive los factores Va y VIIIa. La incidencia del déficit congénito de la proteína S es del 10% y existen dos formas diferentes: cualitativa y cuantitativa. En la forma cualitativa “tipo I” hay una disminución de la proteína S libre, pero la unida a la C4b es normal. En la cuantitativa, denominada “tipo II”, hay una disminución de la proteína S libre y la unida a la C4b. El tratamiento de las deficiencias de proteínas C/S consiste en el uso prolongado de heparina (alto o bajo peso molecular); sin embargo, existe el riesgo de recidiva de la trombosis cuando se pasa la heparina a los anticoagulantes orales.
ANTITROMBINA (ATT) Es una globulina alfa2 que inhibe la coagulación al inactivar no solo la trombina, sino otras proteínas séricas como los factores XIIa, XIa, Xa y IXa, la proteína C activada y la kalicreína. En presencia de heparina, la inactivación de la trombina y Xa por la ATT es notablemente acelerada y casi instantánea. La deficiencia de ATT es generalmente hereditaria y autosómica dominante (0.20.4% de la población general); comúnmente hay una reducción de la síntesis de ATT, aunque puede ser una disfunción o defecto cualitativo. La enfermedad se presenta en jóvenes y ocurre cualquier fenómeno tromboembólico arterial o venoso y dificultad para alcanzar la anticoagulación con heparina. El uso de anticonceptivos orales disminuyen los niveles de antitrombina. El tratamiento se hace con base en concentrados potentes de ATT.
MUTACIÓN DEL FACTOR V LEIDEN El factor V es una glucoproteína plasmática que se sintetiza en el hígado y se activa por la trombina; es el cofactor del factor Xa en el complejo protrombinasa
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(Xa-Va). La mutación consiste en un trastorno molecular que sustituye el aminoácido arginina por el ácido glutámico del factor V (alteración conocida como factor V Leiden), exactamente en el punto donde la proteína C inactiva este factor. La proteína C rompe, en condiciones normales, la unión Arg-Gly, y como lo que se encuentra unida a la glicina en esta patología no es arginina sino el ácido glutámico, entonces no lo reconoce y el factor V sigue acelerando la coagulación y, por ende, favoreciendo la trombosis. Como importancia clínica destaca en primer lugar que la mutación del factor V Leiden está relacionada con un mayor riesgo de trombosis asociada al uso de anticonceptivos orales (30 veces mayor), y en segundo lugar, que es la causa de trombosis más frecuente en personas relativamente jóvenes sin factores de riesgo. Una manera de determinarlo es haciendo un tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) como control; luego, se repite añadiendo proteína C activada y se vuelve a medir el TTPa; en esta enfermedad no se prolonga como debería hacerlo, ya que la proteína C actúa como un anticoagulante.
MUTACIÓN DEL GEN DE LA PROTROMBINA (G20210A) En este trastorno se produce una mutación en el nucleótido 2021ª de la molécula de protrombina (cambia la guanina por adenina en el último nucleótido de la región 3’UT). Este polimorfismo dialélico no ocasiona alteraciones estructurales en la molécula de protrombina, pero sí cuantitativo, es decir, en estos pacientes hay un aumento de los niveles plasmáticos de protrombina. El riesgo de trombosis es 2 a 3 veces mayor que en las personas normales y predomina entre los 40 y 50 años de edad. Como importancia clínica destaca una mayor prevalencia en pacientes con trombosis de los senos venosos intracraneales y mayor riesgo de trombosis con el uso de anticonceptivos orales. En la pruebas de coagulación in vitro se ha demostrado una mayor generación de trombina a medida que aumenta la concentración de protrombina.
MUTACIÓN C46T EN EL GEN DEL FACTOR XII El factor XII es una serin-proteasa de contacto que forma parte del sistema de la coagulación y fibrinólisis. La función del factor XII es controversial, ya que su deficiencia se ha asociado a fenómenos trombóticos. Debido a que el polimorfismo C46T en el gen del factor XII influye en los niveles plasmáticos de este, se ha observado un incremento de hasta un 6% de riesgo de padecer trombosis venosa en los paciente que presentan esta mutación. El factor XII está disminuido y de
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hecho fue la primera manifestación de trombosis en el personaje que la descubrió, ya que cursaba con un PTT prolongado sin hemorragias. Últimamente se han puesto de manifiesto mutaciones del gen que codifica esta proteína, de manera que si existe una mutación, no se sintetiza adecuadamente el factor.
AUMENTO DEL FACTOR VIII El factor VIII constituye un importante cofactor en la activación del factor X; su deficiencia produce la hemofilia A (enfermedad hemorrágica); por el contrario, niveles elevados se asocian con el incremento del riesgo de trombosis. Un valor por encima del percentil 90 de la población normal se asocia con un riesgo 3 a 5 veces mayor de padecer trombosis. Hoy día se acepta que este trastorno tiene una base genética, aunque también puede ser adquirido (enfermedades inflamatorias, hepatopatías, embarazo).
SÍNDROME DE ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS El síndrome de anticuerpos antifosfolípidos es un trastorno autoinmune trombofílico adquirido que consiste en la presencia de anticuerpos antifosfolípidos (AAF) IgG o IgM que tienen la propiedad de favorecer la coagulación in vivo pero inhibirla in vitro, es decir, en el paciente se asocia con eventos tromboembólicos (inhiben las vías anticoagulantes), mientras que en el laboratorio, estos anticuerpos ocasionan prolongación de los tiempos de coagulación (inhiben las vías procoagulantes). Inicialmente se describió el llamado anticoagulante lúpico por haber sido descubierto en pacientes con lupus eritematoso sistémico; sin embargo, posteriormente se descubrieron otros anticuerpos antifosfolípidos llamados anticardiolipina, por lo general, IgG o IgM, y anticuerpos IgG o IgM contra el complejo β-glicoproteína-1-fosfolípido (anti-β2-GP1). También se han encontrado anticuerpos anticardiolipina que tienen reacción cruzada contra algunos productos biológicos usados para la prueba de la sífilis, razón por la que estos pacientes pueden presentar un VDRL falso positivo. Sin embargo se debe destacar que los anticuerpos anticardiolipina son 200 a 400 veces más sensibles que el VDRL para detectar el síndrome antifosfolípido. Los AAF se pueden encontrar en personas normales sin evidencias clínicas de trombosis o por el uso de medicamentos como clorpromazina, procainamida, quinidina, difenilhidantoína e hidralazina, y en enfermedades autoinmunes
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como LES, síndrome de Sjögren, enfermedades mixtas del tejido conectivo, artritis reumatoide, púrpura trombocitopénica autoinmune, enfermedad de Behcet y SIDA. Recordemos que los pacientes con LES tienen tres veces más probabilidad de presentar púrpura trombocitopénica autoinmune cuando está presente el anticoagulante lúpico; la trombocitopenia se produce por unión de los AAF a los fosfolípidos de las plaquetas, lo que favorece su destrucción por el sistema mononuclear fagocítico. En líneas generales, el síndrome AFL puede cursar con livedo reticularis, afección pulmonar con tos no productiva, disnea, infiltrados y edema pulmonar. Los cuadros de trombosis en diferentes órganos y sus consecuencias en un paciente relativamente joven y sin factores de riesgo, hacen sospechar la enfermedad primaria. Los eventos clínicos más resaltantes son: 1. Trombosis venosa profunda de los miembros inferiores, de la vena cava y tromboembolia pulmonar 2. Síndrome de Budd-Chiari (trombosis de venas suprahepáticas) 3. Isquemia cerebral transitoria, ictus isquémico (trombótico o embólico), corea, convulsiones, demencia multiinfarto, mielitis transversa, migraña, hipertensión endocraneana benigna, trombosis venosa cerebral, mononeuritis múltiple 4. Angina pectoris, infarto del miocardio, vegetaciones valvulares cardiacas, trombos intracardiacos, endocarditis trombótica no-bacteriana 5. Trombosis arterial periférica con necrosis y gangrena superficial de la piel, isquemia digital, retiniana, úlceras crónicas de las piernas, acrocianosis 6. Anemia hemolítica y trombocitopenia 7. Afectación renal: microangiopatía renal e hipertensión arterial 8. Infarto mesentérico, esplénico y hepático 9. Pérdidas fetales y partos prematuros debido a enfermedad hipertensiva asociada al embarazo y a una insuficiencia úteroplacentaria que resulta de una pobre perfusión placentaria debida a trombosis localizada. Los anticuerpos antifosfolípidos pueden también impedir la implantación trofoblástica y la producción hormonal. La predisposición in vivo a desarrollar trombosis se debe a múltiples mecanismos:
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1. La unión de los AAF a los fosfolípidos plaquetarios (factor plaquetario III) favorece la adhesión y agregación de las plaquetas 2. La unión de los AAF a los fosfolípidos endoteliales deterioran el endotelio, hecho que dificulta la generación de prostaciclina (potente inhibidor de la agregación plaquetaria) y del “factor relajante del endotelio” con el consiguiente espasmo vascular y cambios isquémicos 3. Los AAF promueven la coagulación a través de los factores VIII y V activados en presencia de Ca++, e inhibe la activación de la proteína C y S 4. Activan el complemento 5. Disminuye una proteína proteolítica fibrinolítica llamada anexina V 6. Reacción cruzada entre los anticuerpos antifosfolípidos y los glucosaminoglucanos 7. Daño endotelial mediado por oxidantes A pesar de los esfuerzos internacionales para estandarizar las pruebas de laboratorio para detectar AAF, esto continúa siendo un problema por la variedad en su ejecución. Los datos de prevalencia de estos anticuerpos varían de un centro a otro, lo cual, seguramente, ha contribuido a la generación de controversias para el entendimiento de este síndrome. A continuación de describen las pruebas de laboratorio más prácticas para su detección.
ANTICUERPOS CONTRA EL ANTICOAGULANTE LÚPICO Primer paso. Prolongación de la coagulación en por lo menos una prueba de coagulación in vitro dependiente de fosfolípidos. Estas pruebas pueden subdividirse según la vía de la cascada de la coagulación que se estudia: 1. La vía extrínseca de la coagulación (tiempo de tromboplastina diluido: TTP diluido) 2. La vía intrínseca de la coagulación (tiempo de tromboplastina parcial activado, TTPa diluido, tiempo de coágulo sílica-coloidal y tiempo de coágulocaolín) 3. La vía final común de la coagulación (tiempo de veneno de la víbora de Russell, tiempo de veneno de la taipán, tiempos de Textarin y Ecarin) Se recomienda el uso de dos o más pruebas sensibles antes de excluir los anticuerpos anticoagulante lúpico. Dichas pruebas deben evaluar distintas vías de la cascada de la coagulación.
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Segundo paso. Falta de corrección del tiempo de coagulación al mezclar el plasma del paciente con plasma normal. Tercer paso. Confirmación de la presencia de anticuerpos anticoagulante lúpico a través del acortamiento o corrección del tiempo de coagulación, anormalmente prolongado, después de agregar fosfolípidos en exceso o plaquetas congeladas. Cuarto paso. Excluir otras coagulopatías si la prueba confirmatoria es negativa o si se sospecha la presencia de un inhibidor a través del uso de factores específicos de la coagulación. Anticuerpos anticardiolipina. Se usan pruebas inmunológicas de fase sólida (generalmente inmunoanálisis enzimático). Se hacen con plaquetas cubiertas de cardiolipina en presencia de β2-GP 1 sérica de origen bovino. Los anticuerpos anticardiolipina de los pacientes con síndrome de anticuerpos antifosfolípido son dependientes de β2-GP 1, mientras que los anticuerpos de los pacientes con enfermedades infecciosas son independientes de β 2-GP 1. Anticuerpos anti β2-GP 1. También se emplean pruebas inmunológicas de fase sólida (prueba de inmunoabsorción ligada a enzima), que se hace con plaquetas cubiertas de β2-GP 1. Las pruebas de anticuerpos contra el complejo β2-glucoproteína-fosfolípido (anti-β2-GP 1) detectan anticuerpos contra la β2-GP 1 humana con mayor frecuencia que la β 2-GPI bovina (como en la prueba de anticuerpos anticardiolipina). El diagnóstico actual del síndrome de anticuerpos antifosfolípidos se basa en el Consenso Internacional de 1999 sobre los criterios de clasificación preliminar para el síndrome antifosfolípido definitivo, el cual proporciona los parámetros diagnósticos. Un diagnóstico de SAF definido requiere la presencia de al menos uno de los criterios clínicos y uno de los criterios de laboratorio. No necesariamente los criterios clínicos y el de laboratorio deben coincidir en el tiempo. 1. Uno o más episodios de trombosis vascular, que puede presentarse en cualquier órgano o tejido e involucrar a vasos de cualquier calibre, inclusive lechos capilares, bien sea del sistema venoso o arterial 2. Complicaciones obstétricas: Una o más muertes inexplicadas de fetos morfológicamente normales a las 10 semanas o más de la gestación, o uno o más partos prematuros de neonatos morfológicamente normales a las 34 semanas o más de gestación, o tres o más abortos espontáneos consecutivos inexplicados antes de las 10 semanas de gestación.
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3. Criterios de laboratorio Anticuerpos anticardiolipina. Títulos del isotipo IgG o IgM detectados con la prueba de ELISA, en niveles moderados o altos, en dos o más ocasiones al menos en intervalos de 6 meses entre uno y otro Anticoagulante lúpico positivo. Este anticuerpo debe ser detectado en la sangre por pruebas de coagulación en dos o más ocasiones, al menos a intervalos de 6 meses entre una y otra determinación Anticuerpos anti-β2-glucoproteína-fosfolípido (anti-β 2-GP 1), confirmadas en dos ocasiones y separadas por un mínimo de seis meses.
HOMOCISTEINEMIA La homocisteína es un aminoácido que contiene azufre y participa en el metabolismo de la metionina de la dieta. Su concentración depende de la ingesta adecuada de proteínas, vitaminas B 6, B12 y folato, y está regulada por tres enzimas: CBS, que convierte homocisteína en cistionina, en presencia de vitamina B6; 5,10 MTHFR necesaria para la remetilación de la homocisteína a metionina en el ciclo del ácido fólico y metionina sintasa que requiere vitamina B12. Cualquier deficiencia de vitamina B 6, B12, folatos, así como mutaciones funcionales del gen MTHFR, CBS o metionina sintasa conduce al aumento de la homocisteína plasmática. La importancia de eso estriba en que la hiperhomocisteinemia es un factor de riesgo independiente de padecer trombosis arterial: 1.7 veces mayor de enfermedad coronaria, 2.5 de enfermedad cerebrovascular y 6.8 de enfermedad arterial periférica.
ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDAD SECUNDARIOS En determinadas situaciones clínicas existe un riesgo de trombosis. En estas circunstancias se producen cambios biológicos relacionados con la inflamación y las respuestas inflamatorias de fase aguda, que desequilibran los mecanismos antitrombóticos y protrombóticos. Actualmente, estas situaciones clínicas adquiridas pueden concurrir en pacientes con una base genética que favorezca la trombosis y en las que el riesgo trombótico indudablemente es mayor. A continuación se describen las condiciones adquiridas que frecuentemente cursan con fenómenos tromboembólicos.
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Síndrome nefrótico. Estos pacientes son susceptibles de padecer trombosis; se ha asociado a diferentes factores: pérdida renal de la ATIII, aumento del fibrinógeno y factor VIII; además, alteración de la función plaquetaria por la hiperlipidemia. Embarazo y puerperio. El mayor riesgo de trombosis es en el último trimestre del embarazo, puerperio, mujeres mayores de 35 años, preeclampsia los y partos intervenidos por cesárea. Los fenómenos trombóticos se deben a la compresión y estasis venosa y a la relajación del músculo liso inducido por las hormonas. También al aumento de los factores de la coagulación II, VII y X, disminución de los niveles de ATT, disminución de la proteína S, mayor generación de fibrina, descenso de la actividad fibrinolítica y aumento del PAI-2 (inhibidor del activador del plasminógeno de tipo placentario). Uso de anticonceptivos orales. Se observan con el uso de altas dosis de estrógenos que ocasionan disminución del tono vascular y vasodilatación, elementos que promueven estasis venosa, proliferación del endotelio y engrosamiento de la íntima. También se produce aumento de los factores de la coagulación como el II, VIII, IX, X y fibrinógeno; finalmente, disminución de la capacidad del plasma para inhibir el factor Xa. Neoplasias. Desde hace mucho tiempo se ha observado relación entre neoplasia y enfermedad tromboembólica. Su frecuencia se ha estimado alrededor de un 15% para todo tipo de cáncer, llegando incluso a un 50% para el de páncreas, lo cual se debe tener en cuenta en el período postoperatorio de estos pacientes. La trombosis venosa profunda puede ser el primer signo de la presencia de un tumor en más del 50% de los pacientes (puede aparecer hasta seis meses previos al inicio de las manifestaciones neoplásicas); es frecuente en el cáncer de pulmón, útero, páncreas, próstata o mama. La tromboflebitis superficial migratoria (signo de Trousseau) es más sugestiva de cáncer que la típica TVP de un solo miembro. Entre los mecanismos involucrados en su génesis se mencionan fallas en el sistema fibrinolítico (hipofibrinolisis secundaria a un aumento del PAI-1), anticuerpos anticoagulantes (parecidos al lupus) y citoquinas procoagulantes proinflamatorias.
TRATAMIENTO Cualquier factor que predisponga a los pacientes a la trombosis debe ser tratado o eliminado; igualmente es prudente tratar los factores de riesgo
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secundarios a la ateroesclerosis. La evidencia actual indica que el tratamiento de los pacientes que presentan una trombosis asociada a un SAF debe ser el mismo que el indicado a pacientes con trombosis de otras etiologías. Se inicia con una heparina no fraccionada o una heparina de bajo peso molecular en dosis administradas cada 12 horas (por ej., enoxaparina 1 mg/kg/12 horas) y simultáneamente se indica la warfarina sódica, en dosis diarias de 5 mg. Al quinto día se ajusta la dosis diaria según el resultado del PT y del radio internacional normalizado o INR, el cual debe ser estabilizado entre 2,0-3,0 haciendo controles periódicos. En vista de las altas tasas de recurrencia, la anticoagulación debe prolongarse indefinidamente. Actualmente se dispone de un grupo heterogéneo de fármacos para el tratamiento de estos padecimientos, dentro de los cuales se distinguen tres grupos según el mecanismo de acción: los que potencian la acción de la antitrombina (heparinas y pentasacáridos), los que bloquean la acción de la trombina (hirudina y análogos sintéticos) y las que interfieren en la síntesis de las serinproteasas vitamina K dependientes de la coagulación (cumarínicos). La heparina no fraccionada es un glucosaminoglucano cuyas cadenas contienen una secuencia repetitiva de unidades disacáridas formadas por glucosamina y ácido urónico. La acción antitrombótica de las heparinas se debe fundamentalmente a su capacidad de potenciar la actividad de la antitrombina, es decir, las heparinas no poseen una acción antitrombínica propia. La antitrombina es una serinproteasa que inhibe especialmente a la trombina y al factor Xa. Las heparinas de bajo peso molecular se obtienen a partir de las heparinas no fraccionadas mediante despolimerización de sus cadenas por métodos químicos o enzimáticos, lo que da a lugar a fragmentos de heparina que presentan un bajo peso molecular, que le confiere la propiedad de potenciar la acción anti-Xa de la antitrombina sin potenciar la inhibición de la trombina por la antitrombina. Los pentasacáridos son fármacos sintéticos que poseen mayor afinidad por la antitrombina que el pentasacárido natural presente en las heparinas, con una elevada actividad anti-Xa y carecen de actividad antitrombina. El más usado es el fondaparinux, que presenta una biodisponibilidad del 100% por vía subcutánea con una vida media de 15 a 20 horas y eliminación renal. Los inhibidores específicos de la trombina como la hirudina y algunos péptidos sintéticos no utilizan la antitrombina para expresar su acción, por lo que los hace más eficaces que las heparinas para neutralizar la trombina unida a la fibrina. La warfarina (cumarínico) es el tratamiento más indicado, debe
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utilizarse la dosis (90% de ellos es primario; el resto se presenta en overlap con otras enfermedades autoinmunes (SAF secundario), que en orden decreciente son LES, síndrome de Sjögren, esclerosis sistémica, artritis reumatoide, lupus-like y un pequeño porcentaje de colitis ulcerosa. La evidencia clínica de oclusión vascular se confirma con angio-TC, angio-RM, arteriografía y ultrasonografía duplex arterio/venosa. Es importante,
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siempre que se sospeche e esta entidad, solicitar el funcionalismo renal, ya que el riñón es uno de las primeros órganos en comprometerse; la afectación renal se sospecha por la presencia de hipertensión arterial severa (>180/100 mmHg), retención azoada súbita y/o proteinuria (>500 mg/24 horas). Los criterios del SAF catastrófico pueden ser definitivos o probables.
SAFC DEFINITIVO 1. Evidencia de oclusión de un vaso o el efecto de su oclusión, en más de 3 órganos, sistemas o tejidos * 2. Manifestaciones clínicas simultáneas o en menos de una semana 3. Confirmación anatomopatológica de la oclusión de los vasos de pequeño calibre en por lo menos un órgano o tejido ** 4. Presencia de anticuerpos antifosfolípidos (anticoagulante lúpico y/o anticuerpos anticardiolipina)***
SAFC PROBABLE 1. Afectación de dos órganos o sistemas 2. Ocurrencia de dos eventos en menos de 1 semana y un tercero antes de la 4ª semana 3. Los cuatro criterios, excepto la ausencia de confirmación de laboratorio separada de al menos seis semanas debido a la muerte precoz del paciente 4. Generalmente, evidencia clínica de oclusión vascular confirmada por técnicas de imagen hechas a su debido tiempo. Se debe descartar la afectación renal.
* Generalmente, evidencia clínica de oclusión vascular, confirmada por técnicas de imagen. La afectación renal se establece por un aumento del 50% de la creatinina plasmática, hipertensión arterial grave (>180/100 mmHg) y proteinuria (>500 mg/24 horas). ** Para la confirmación anatomopatológica deben estar presentes signos de trombosis y en ocasiones puede coexistir con vasculitis. *** Si el paciente no había sido diagnosticado previamente de SAF, la confirmación del laboratorio requiere que los AAF sea detectada en dos o más ocasiones separadas al menos seis semanas (no necesariamente en el momento del accidente trombótico), de acuerdo con los criterios de clasificación del SAF definitivo.
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Se sospecha esta enfermedad en pacientes por lo general jóvenes, del sexo femenino, gran afectación sistémica, VDRL positivo, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica y, muchas veces, Coombs positivo. El frotis de sangre periférica es fundamental, ya que puede revelar glóbulos rojos fragmentados (esquistocitos) característicos de la hemólisis microangiopática; además, TP/TTP prolongados (recordemos que in vitro, los tiempos de coagulación se prolongan pero, in vivo existe un estado de hipercoagulabilidad) y el fast lab (VSG, PCR, fibrinógeno, procalcitonina, VDRL, C3, C4, RA, prueba de Coombs). Manifestaciones clínicas. La afectación es multiorgánica; se producen trombos en el tronco de la arteria renal o sus ramas, arterias intrarrenales o arteriolas, capilares glomerulares y venas renales; predomina la oclusión de los pequeños vasos (microangiopatía trombótica). El compromiso pulmonar ocasiona un SDRA, algunas veces acompañado de hemoptisis (hemorragia intraalveolar), embolia pulmonar o trombosis de la arteria pulmonar. El porcentaje de compromiso de órganos y sistemas en el SAFc comprende: renal 78%, pulmonar 66%, SNC 56%, cutánea 50%, cardiaca 50%, gastrointestinal 38%, hepática 34%, suprarrenal 13% y urogenital 6%. La afectación más temida es la del SNC, manifestada por infartos cerebrales, que producen deterioro neurológico y convulsiones. La manifestación del sistema nervioso periférico más frecuente es la mononeuritis múltiple. Los pacientes pueden cursar con infarto testicular, caracterizado por dolor escrotal intenso e inflamación; además se ha observado necrosis de la próstata que simula una prostatitis aguda e infarto ovárico. Las manifestaciones gastrointestinales incluyen perforación esofágica, colitis isquémica e infartos hepáticos y esplénicos. El dolor abdominal agudo y distención abdominal simulan un abdomen agudo quirúrgico que obliga a laparotomías innecesarias. Tratamiento. Debido a lo aparatoso del cuadro clínico es necesario iniciar el tratamiento en la UCI; es urgente el acceso venoso central, línea arterial, soporte ventilatorio, control de la tensión arterial, fluidoterapia y manejo del desequilibrio hidroelectrolítico. La presencia de un fallo multiorgánico amerita el uso de anticoagulantes; se puede iniciar con heparina no fraccionada a la dosis de ataque de 5.000 U en bolus seguido de una infusión continua de 1500 unidades/h con un control estricto de TTP. La heparina de bajo peso molecular como la enoxaparina es también altamente efectiva a la dosis de 1 mg/kg/BID. Si el curso clínico es satisfactorio y el paciente tolera la vía oral, se debe iniciar
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warfarina sódica hasta obtener un INR entre 3 y 4,5. Los corticoesteroides inhiben la inflamación, estabilizan las membrana de los lisosomas y disminuyen la fagocitosis y la opsonización; se debe usar la metilprednisolona (de mayor potencia y no posee el efecto del primer paso hepático) a la dosis de 15-20 mg/ día en bolus durante 3-5 días, luego, una dosis de mantenimiento de 1-2 mg/kg dividido en 3 tomas al día. Si el paciente no responde se asocia gammaglobulina, 400 mg/kg/día por 5 días (dosis promedio 25-30 g/día) a una velocidad de infusión de 0,5ml/Kg/hora, esta se debe repetir mensualmente una vez que el paciente esté fuera de peligro. En los enfermos que no respondan a los corticoesteroides se usa la ciclofosfamida a la dosis de 0.5-1 g/m2 SC, siempre en conjunto con la gammaglobulina. A los pacientes gravemente enfermos que no hayan respondido a la gammaglobulina y los citostáticos, se recomienda hacerles aféresis por 3 a 5 días seguidos (100-150ml/min).
SÍNDROME PULMÓN-RIÑÓN El “síndrome pulmón-riñón” fue descrito inicialmente por Goodpasture en 1919. Se caracteriza por cursar con insuficiencia renal y respiratoria debido a un proceso autoinmune que desencadena una glomerulonefritis rápidamente progresiva y hemorragia alveolar difusa. Desde el punto de vista fisiopatológico ocurre una vasculitis sistémica de pequeños vasos (arteriolas, vénulas y capilares), con infiltración y necrosis de las paredes vasculares y la consecuente extravasación de eritrocitos al alveolo pulmonar. La histopatología pulmonar revela capilaritis, y en el riñón produce disrupción del glomérulo, necrosis fibrinoide y formación de semilunas; el daño de las paredes vasculares produce extravasación de células de extirpe inmune y fibrina en el espacio de Bowman, con la consecuente obliteración y pérdida de la función renal. Desde el punto de vista inmunopatológico se han descrito tres entidades: tipo 1 (mediados por anticuerpos), tipo 2 (mediado por complejos inmunes) y tipo 3 (pauci-inmune). El tipo 1 está relacionado con anticuerpos antimembrana basal glomerular (anti-MBG), el tipo 2 con el LES y el tipo 3 con las vasculitis asociadas a los anticuerpos anticitoplasma contra neutrófilos (ANCA). Las causas más frecuentes del SPR en el adulto son las vasculitis asociadas a los ANCA en un 56-77% de los pacientes seguido por los anticuerpos antiMBG en un 12-17%. Entre las causas menos frecuentes (de 39ºC, mínimo 7 días), esplenomegalia y linfadenopatías
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Criterios de laboratorio: citopenias (Hb de 20% del VEF1 hace el diagnóstico con alta sensibilidad y valor predictivo negativo; sin embargo, la especificidad es baja debido a que los pacientes con EPOC, rinitis alérgica y fibrosis quística pueden también resultar positivos con esta prueba. Según la severidad del asma antes del inicio del tratamiento, esta puede ser: Intermitente. Los síntomas ocurren menos de una vez por semana, con exacerbaciones cortas y leves y síntomas nocturnos máximo dos veces al mes. VEF1/CVF ³ 80% del predeterminado. Variabilidad de VEF1 o PEF < 20%. Leve persistente. Síntomas más de una vez a la semana pero menos de una vez al día, exacerbaciones que afectan el sueño y limitan la actividad, y síntomas nocturnos más de dos veces al mes. VEF1/CVF ≤ 80% del predeterminado. Variabilidad 20-30% Moderada persistente. Síntomas todos los días, manifestaciones nocturnas más de una vez a la semana, las exacerbaciones limitan sueño y la actividad;
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requerimiento diario de agonistas β2 de corta acción. VEF1/CVF 60 < 80% del predeterminado. Variabilidad > 30% Severa persistente: síntomas diarios, exacerbaciones frecuentes, manifestaciones nocturnas frecuentes, limitación de la actividad física. VEF 1/ CVF ≤ 60% del predeterminado. Variabilidad > 30%.
TRATAMIENTO El tratamiento integral del asma consiste en evitar la exposición de los factores desencadenantes, monitorizar la evolución clínica y las pruebas de función pulmonar y establecer el plan de medicamentos para cada paciente. La meta es obtener un adecuado control clínico no solo en las situaciones de crisis, sino en su prevención y mantenimiento. Los medicamentos de emergencia (aliviadores) se utilizan para revertir la broncoconstricción en forma rápida mediante agonistas β2 inhalados de corta acción, sulfato de magnesio, anticolinérgicos inhalados y corticoesteroides sistémicos. Los medicamentos usados para el mantenimiento (controladores) inhiben los mecanismos inflamatorios básicos e incluyen esteroides inhalados, modificadores de leucotrienos, combinación de agonistas β2 de larga acción con esteroides inhalados, cromoglicato sódico, teofilina de liberación sostenida y anticuerpos anti Ig E.
MEDICAMENTOS USADOS DE EMERGENCIA Agonistas β2 de acción corta. Son drogas que activan los receptores adrenérgicos β2 y relajan el músculo liso bronquial, además de que inhiben la liberación de mediadores por los mastocitos, reducen el edema bronquial y mejoran la secreción de moco; no anulan la inflamación primaria, razón por la que se deben usar o estar precedidos por los corticoesteroides. Son los medicamentos preferidos para aliviar el broncoespasmo en el episodio agudo y para la prevención de la broncobstrucción generada por el ejercicio. Sus efectos secundarios son temblor, taquicardia y arritmias cardiacas. Los más usados son salbutamol, terbutalina, clenbuterol, fenoterol, reproterol y pirbuterol. El formoterol, aunque es un agonista β2 de larga acción, también se puede usar para aliviar síntomas agudos por su rápido inicio de acción, siempre y cuando el paciente esté recibiendo previamente y en forma regular los esteroides inhalados. Los agonistas β2 de acción corta deben usarse solo para el control agudo de síntomas a la menor dosis y frecuencia posible. El uso demasiado
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frecuente de estos medicamentos debe alertar a que el tratamiento suministrado no es el apropiado, lo que requiere una revaloración e incluso es recomendable un ciclo corto de esteroides por vía oral. Los agonistas β2 se nebulizan a través de oxígeno o aire comprimido, mezclados con solución fisiológica 2 a 5 ml cada 4-6 horas a las dosis siguientes: salbutamol, 2.5 a 5 mg (también aerosol ,100 a 200 µg cada 6-12 horas); terbutalina, 500 µg; clenbuterol, 20 a 40 µg; fenoterol, 0.5-1 mg (aerosol 0.05 a 0.1 mg TID). Se puede usar una infusión EV continua de salbutamol, 2 a 5 µg/minuto o terbutalina, 1.5 a 5 µg/minuto según la respuesta del paciente. Sulfato de magnesio. Es útil para las crisis severas, una vez que los demás medicamentos de primera línea se han aplicado sin obtener mejoría. Disminuye la necesidad de hospitalización y mejora el pico flujo. Se usa 2 g EV en 2 a 5 minutos seguido de una infusión de 2 g por hora hasta alcanzar la respuesta deseada. Sus efectos colaterales son fogaje facial, hipotensión, diaforesis, vómitos, sedación, debilidad y depresión respiratoria. Para bloquear la depresión respiratoria producida por el sulfato de magnesio se emplea el gluconato de calcio. Anticolinérgicos. Los antagonistas de los receptores muscarínicos evitan la broncoconstricción inducida por los nervios colinérgicos y la secreción de moco. Han demostrado mejoría de la función pulmonar y disminuyen la probabilidad de hospitalización. Es una alternativa en pacientes que presentan efectos indeseables con los agonistas β2. Sus efectos adversos son sequedad, sabor amargo en la boca y en ocasiones hay broncoconstricción refleja. Se dispone del bromuro de ipratropio, el oxitropium y el bromuro de tiotropio, que es de acción prolongada. El bromuro de ipratropio se usa a la dosis de 0.25 a 0.50 mg en 3 ml de solución fisiológica cada 4 a 6 horas o 2 inhalaciones (0.04 mg) del aerosol cada 4 a 6 horas. El bromuro de tiotropio, 18 µg por inhalación OD. Corticoesteroides. Disminuyen el número de células inflamatorias activadas (neutrófilos, mastocitos y linfocitos T) y anulan la producción de citoquinas, moléculas de adhesión y enzimas en la mucosa bronquial. Son importantes en las crisis severas porque previenen la exacerbación y recaídas de las crisis, además, son útiles para prevenir el asma por ejercicio. El inicio de acción es de 4-6 horas y son igualmente efectivos por VO o EV. La prednisona se usa a dosis de 40-50 mg VO día por 10 días y luego se disminuye progresivamente al mejorar los síntomas y se logre el retorno a la función pulmonar previa del
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paciente. Las dosis bajas de metilprednisolona, 80 mg o hidrocortisona, 400 mg EV diarias son tan efectivas como las dosis altas. Es importante continuar con un mantenimiento de esteroides inhalados. Teofilinas. Su efecto broncodilatador es por inhibición de la fosfodiesterasa del músculo liso y aumenta las concentraciones de AMP cíclico; además, a dosis bajas tiene efecto antiinflamatorio. No agrega broncodilatación a los agonistas β2 pero puede mejorar el control de la respiración. Tiene importantes efectos adversos como anorexia, vómitos, cefalea, arritmias cardíacas irritabilidad, agitación psicomotriz y convulsiones, y no debe suministrarse una teofilina de acción corta en pacientes que reciben teofilina de acción retardada, a no ser que se determinen niveles bajos de ella. La intoxicación con aminofilina es factible en aquellos pacientes que han recibido previamente teofilina oral extrahospitalaria y en pacientes con enfermedad pulmonar crónica, cardiopatías, hepatopatías crónicas y ancianos. La aminofilina se emplea a la dosis inicial de 5 mg Kg diluida en 10 ml de solución glucosada al 5% EV en 20 minutos. La dosis de mantenimiento es de 0.5 a 1 mg Kg por hora en infusión EV continua o, en su defecto, 240 mg diluidos EV cada 6 horas.
MEDICAMENTOS DE MANTENIMIENTO (CONTROLADORES) Corticoesteroides inhalados. Mejoran la calidad de vida del paciente, normalizan las pruebas de función pulmonar, disminuyen la hiperreactividad e inflamación de la vía aérea y reducen la frecuencia y severidad de las crisis y la baja la mortalidad asociada al asma. No curan la enfermedad y al descontinuarlos hay recaídas en una alta proporción de pacientes. Tienen el inconveniente de candidiasis oral, disfonía y, ocasionalmente, tos, que se pueden controlar con el enjuague bucal después del esteroide o con el uso de prodrogas que se activan en pulmón (no en la faringe), como la ciclesonida. Las dosis de dipropionato de beclometasona es de 50 a 100 µg BID; de budesonida, 200 a 400 µg BID o TID; fluticasona, 100 a 200 µg BID; mometasona, 200 a 400 µg BID y ciclesonida 200, µg BID o TID hasta el momento en que la dosis de prednisona llegue a 20 mg diarios. Antileucotrienos. Son antagonistas de los receptores de la cisteinil-leucotrieno (CysLT1). Los más usados son montelukast, zafirlukast, pranlukast y zileutón (inhibidor de la 5 lipooxigenasa). Es una opción para pacientes con asma leve persistente, pero son menos eficaces que los esteroides inhalados. Tienen un
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pequeño y variable efecto broncodilatador, disminuyen los síntomas, reducen la inflamación de la vía aérea y las exacerbaciones mejorando las pruebas de función pulmonar. No deben reemplazar al esteroide inhalado en pacientes que ya lo reciben, sino agregarlo para disminuir su dosis y para pacientes con asma severa o moderada que no se han podido controlar. La dosis de montelukast es de10 mg VO día; zafirlukast, 20 mg VO c/12 horas; zileutón, 600 mg VO TID o QID. Agonistas β2 de acción prolongada. Por no tener efecto antiinflamatorio no deben usarse como monoterapia. Se emplean para prevenir el asma desencadenada por el ejercicio. Son muy útiles adicionarlos a los esteroides inhalados cuando no han logrado adecuado control de la enfermedad. Con esta combinación disminuye el número de exacerbaciones, los síntomas nocturnos, las hospitalizaciones, el requerimiento de los agonistas β 2 de corta acción y permiten disminuir las dosis de esteroides inhalados. Los efectos secundarios son temblor y taquicardia, pero menos frecuentes que los agonistas β2 sistémicos. Las combinaciones con esteroides inhalados tienen efecto igual que cada agente por separado, son más cómodos para el paciente y se usan dos a cuatro inhalaciones BID. Los más usados son la budesonida más formoterol, 200-400/12-24 µg BID y la fluticasona más salmeterol, 50/25,125/25-50 o 250/25-50 µg BID. Teofilina. Existe evidencia de que tienen algún efecto controlador, inclusive se ha descrito exacerbación de los síntomas respiratorios después de suspenderla. Es útil la asociación con los corticoesteroides inhalados cuando estos no logran el control total. Los efectos secundarios son diarrea, náuseas, vómitos y convulsiones, particularmente cuando se dan a dosis por encima de 10 mg/kg/día, por lo que es prudente monitorizarse los niveles en sangre (10 a 20 μml). Múltiples condiciones y medicamentos alteran su concentración sérica (quinolonas, cimetidina, alcohol, macrólidos, anticonceptivos, alopurinol), aunque pacientes que reciben dosis bajas no ameritan medición de la concentración sanguínea, excepto cuando se sospeche intoxicación. La dosis de teofilina de LP 100 a 300 mg VO BID. Antagonistas de IgE (omalizumab). Se une de forma específica a la inmunoglobulina IgE bloqueando su acción, por lo que disminuye la cantidad de IgE circulante e interrumpe la cascada de fenómenos bioquímicos que desencadenan los síntomas del asma alérgica. Es de utilidad para pacientes con altos niveles de inmunoglobulina E y que no hayan mejorado con dosis altas de corticoesteroides inhalados. Se observa disminución de síntomas y la frecuencia de las exacerbaciones, es un medicamento seguro y de gran utilidad
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cuando se adiciona a corticoesteroides inhalados y agonistas β 2 de acción larga. Los efectos adversos son dolor local, urticaria, artralgias, edema de glotis y anafilaxia. La dosis depende de la concentración basal de IgE (UI/ml): 75-300 mg SC cada 4 semanas. Corticoesteroides sistémicos. Solo se utilizan en casos de asma severa no controlada. Es una terapia con múltiples efectos secundarios y el índice efectividad/ efectos secundarios es claramente más favorable para corticoides inhalados que para sistémicos. Cuando se decide el uso de estos medicamentos es preferible la vía oral, ya que los compuestos disponibles tienen menor efecto mineralocorticoide, vida media más corta y menos efectos en músculos estriados, además de que son más fáciles de dosificar a fin de suministrar al paciente la menor dosis necesaria. Todo paciente con asma que reciba terapia a largo plazo con esteroides sistémicos, debe recibir tratamiento preventivo para osteoporosis. Es posible que al suspender los medicamentos, el paciente padezca insuficiencia suprarrenal o incluso que se desenmascare una patología adicional como el síndrome de Churg-Strauss, vasculitis que se presenta como una crisis asmática. Debe tenerse especial cuidado si se prescriben a pacientes con tuberculosis, infecciones parasitarias, osteoporosis, glaucoma, depresión severa, diabetes o úlcera péptica. Incluso se han descrito casos fatales de infección por Herpes virus en pacientes que reciben el tratamiento, inclusive en ciclos cortos. Otros medicamentos controladores. Se ha usado el metotrexate, ciclosporina y sales de oro. Pueden disminuir el requerimiento de esteroides, sin embargo, tal efecto benéfico puede ser sobrepasado por las reaccione secundarias. Inmunoterapia con alérgeno específico. Para aplicar al paciente un tratamiento apropiado con inmunoterapia es necesario identificar el alérgeno específico y llevar a cabo después una sensibilización con dosis crecientes de este; se ha descrito en la literatura mejoría de síntomas y disminución del requerimiento de medicamentos. La terapia es dispendiosa para su aplicación, ya que requiere múltiple inyecciones y períodos de observación hasta de media hora y, después, de cada una hora. Solo se contempla su uso cuando el paciente ha eliminado los posibles alérgenos, ha recibido tratamiento farmacológico adecuado (incluyendo esteroides inhalados) y no haya mejorado. Los efectos adversos locales son desde pequeñas y leves hasta grandes y dolorosas reacciones alérgicas en la zona de administración. En el ámbito sistémico se puede presentar anafilaxis, exacerbación del asma e incluso muertes en pacientes con asma severa.
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REFERENCIAS . Long-acting β2 -agonists versus antileukotrienes as add-on therapy to inhaled corticosteroids for chronic asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 4. Art. No. CD003137. DOI:10.1002/14651858.CD003137. pub3. . 2009; 360: 2226. . Actualización 2012. The GINA reports are available on www.ginasthma.org . New therap for asthma. Is there any progress? Trends Pharmacol Sci. 2010; 31: 355. Emergency treatment of asthma. N Engl J Med. 2010; 363: 755. . N Engl J Med. 2007;357:1841-54. . Intravenous aminophylline for acute severe asthma in children over two years receiving inhaled bronchodilators. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2. Art. No.: CD001276. DOI: 10.1002/14651858. CD001276.pub2. Physical training for asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD001116. DOI: 10.1002/14651858.CD001116.pub2. . Omalizumab for asthma. N Engl J Med. 2006; 354:2689-95. . Anti-IgE for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 2. Art. No.: CD003559. DOI: 10.1002/14651858. CD003559.pub3. Severe asthma: Lessons from the Severe Asthma Research Program. J Allergy Clin Immunol. 2007; 119: 14
ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA Yorly J. Guerrero U Orlando Flores.
INTRODUCCIÓN La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una patología respiratoria de alta prevalencia mundial. En Venezuela ocupa el octavo lugar dentro de las causas de mortalidad, y la prevalencia es del 18% en la población de Caracas. Dentro de los factores de riesgo se consideran: el género masculino, predisposición genética, hábitos tabáquicos, cocinar con biomasa (leña, carbón), contaminación del aire (dióxido de azufre, dióxido nitroso y partículas de carbón), exposición profesional en la industria del cadmio, plástico y algodón, infecciones bronquiales recurrentes y comorbilidades. De todos ellos, el más importante y frecuente es la inhalación continua y prolongada del humo de cigarrillo, esta se cuantifica por el índice de cajetillas/año = multiplicar el número de años que el paciente ha fumado por número de cigarrillos que fuma al día entre 20. El tabaquismo produce las siguientes lesiones sobre la estructura bronquial: 1. Afecta el movimiento ciliar del epitelio bronquial, hecho que dificulta la expulsión del moco bronquial 2. Genera hipertrofia las glándulas de la mucosa, que ocasiona hipersecreción de moco 3. Produce inhibición de los macrófagos alveolares. La característica fundamental de la EPOC es la obstrucción crónica del flujo de aire espiratorio, que por lo general es progresiva en el tiempo. Tal obstrucción se presenta en dos condiciones, la bronquitis crónica y el enfisema pulmonar, pero en la gran mayoría de los pacientes ocurre simultáneamente en ambas, y muchas veces es difícil determinar, incluso mediante espirometría el grado
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particular de cada una de ellas; por lo que se prefiere llamar EPOC. Sin embargo existen algunas características resaltantes en cada una de ellas. Bronquitis crónica. Se define como una expectoración que persiste la mayor parte de los días durante al menos 3 meses consecutivos al año, por 2 años; en ausencia de otras neumopatías. Desde el punto de vista anatomopatológico se caracteriza por aumento del número de células caliciformes, infiltración inflamatoria, aumento del músculo liso bronquial y tapones mucosos intraluminales. Enfisema. Fisiológicamente el flujo espiratorio máximo disminuye conforme se vacían los pulmones, ya que el parénquima progresivamente tiene cada vez menos retracción elástica y se reduce el área transversal de las vías respiratorias, de modo que aumenta la resistencia al flujo de aire. En el enfisema existe destrucción y ensanchamiento de los espacios alveolares con pérdida del soporte elástico sobre las vías aéreas, este hecho lleva al colapso espiratorio de los bronquios pequeños y, por consiguiente, al aumento de la resistencia del flujo de aire durante esta fase. Estos factores llevan a la hiperinflación mecánica y retención de aire, propias del enfisema pulmonar. Aunque el uso de cigarrillo interviene en la génesis del enfisema, el factor más importante es la deficiencia de α1-antitripsina. Las reacciones inflamatorias recurrentes relacionadas con infecciones y agentes contaminantes intervienen atrayendo leucocitos que al liberar proteasas (tripsina, elastasa y colagenasas) y no ser inhibidas por la α1 antitripsina y antielastasa, destruyen el parénquima pulmonar. El estudio histopatológico puede revelar un patrón centrolobulillar caracterizado por destrucción del bronquiolo respiratorio y conductos alveolares en el centro del acino y, el panlobulillar que afecta el acino completo; aunque es frecuente encontrar los dos componentes. El patrón centrolobulillar suele ubicarse en los campos pulmonares superiores y está más relacionado con el hábito de fumar, y el panlobulillar tiende a ser universal y se presenta más en la deficiencia de α1 antitripsina.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Los síntomas de la EPOC comienzan a manifestarse generalmente a partir de los 40 años de edad; se caracterizan por tos crónica y disnea. La tos frecuentemente es productiva y de predominio matutino, ésta domina en ocasiones el cuadro clínico a pesar de que no tiene relación con el grado de obstrucción al flujo aéreo. El aumento de la expectoración o sus características purulentas sugieren exacerbación, infección o presencia de bronquiectasias; la expectoración hemoptoica es sugestiva de carcinoma broncopulmonar.
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La disnea es el síntoma cardinal de la EPOC, de allí que se reconocen dos tipos de aspectos generales, el “abotagado azul” de la bronquitis crónica y el “soplador rosado” del enfisema (pacientes delgados y no cianóticos en reposo. La dificultad respiratoria es progresiva hasta limitar las actividades de la vida diaria. Existen escalas que miden el grado de disnea, que son conocidas y de fácil registro: grado 0 solo al hacer ejercicio intenso; grado 1 al andar rápido o subir una cuesta poco pronunciada; grado 2 incapacidad de mantener el paso de otras personas de la misma edad al caminar en terreno plano; grado 3 tener que descansar al andar unos 100 metros o a los pocos minutos de andar en plano y grado 4 incapacidad para salir de casa y aparece con ciertas actividades como vestirse, peinarse o cepillarse. El grado de disnea se correlaciona con la espirometría, así cuando el volumen espiratorio forzado en el 1º segundo (VEF1) es 50mmHg al aire ambiente, indican falla respiratoria. Además, una acidosis moderada a severa (pH 45-60mmHg en un paciente con falla respiratoria es una indicación para ventilación mecánica. La policitemia, refleja una respuesta fisiológica a la hipoxemia crónica o el uso inadecuado del oxígeno suplementario. Oximetría de pulso. Se utiliza para evaluar la saturación de oxígeno del paciente y la necesidad de oxigenoterapia suplementaria. Varios. El ECG y ecocardiograma sirven para determinar el grado de repercusión cardiaca (hipertensión pulmonar). La alfa-1-antitrpsina solo se debe determinar en pacientes con EPOC provenientes de áreas donde la deficiencia de esta enzima tiene alta prevalencia. Imágenes. La Rx del tórax puede evidenciar aplanamiento del diafragma, aumento de los espacios aéreos retroesternales/retrocardíaco e hipertransparencia pulmonar con disminución de las marcas vasculares. La TC de tórax aunque no es útil en el diagnóstico de EPOC, contribuye a descartar otras enfermedades. Los valores del FEV1 y FEV1/FVC son los mejores indicadores de la gravedad de la obstrucción del flujo aéreo y se utilizan como primer parámetro para definir la gravedad de la obstrucción espiratoria al flujo aéreo; todos los estadios cursan con tos productiva (Global initiative for Lung Disease GOLD. (Tabla 101). Recordar que en estos pacientes aumenta la capacidad funcional
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residual, la capacidad pulmonar total y el volumen residual, lo que expresa hiperinsuflación pulmonar con retención de aire.
ESTADIO GOLD
INTENSIDAD
I
Leve
VEF1/CVF
VEF1% del valor predictible
< 0.70
> 80
0.70 - 0.50 II
Moderada
< 80
III
Grave
0.70 - 0.30
IV
Muy grave
< 0.70
< 50 < 30 con signos de insuficiencia respiratoria o del corazón derecho
Se considera obstrucción limitante del flujo aéreo a una FEV1/FVC inferior a 0.70 post-broncodilatadores
TRATAMIENTO La guía de práctica clínica de diagnóstico y tratamiento de la EPOC. SEPARALAT, 2009, señala un cuadro resumen del manejo de la EPOC. Cuadro 1. A continuación se muestran las indicaciones para el tratamiento intrahospitalario, bien en cuidados intermedios o en unidades de cuidados intensivos, según la Sociedad Venezolana del Tórax (SOVETORAX) (Tablas 102 y 103).
Marcado aumento de la intensidad de los síntomas así como desarrollo repentino de disnea en reposo Falla en la respuesta al tratamiento médico inicial de la exacerbación y soporte ambulatorio insuficiente Instalación de nuevos signos (cianosis, edema periférico, exacerbaciones frecuentes) Presencia de comorbilidades: neumonía, arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes mellitus descompensada, insuficiencia renal o hepática
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Intolerancia o falla en la ventilación no invasiva Disnea severa con uso de músculos accesorios y movimientos abdominales paroxísticos que no responde a la terapia de emergencia inicial Frecuencia respiratoria > 35 respiraciones por minuto Deterioro del estado de conciencia (confusión, letargia, coma) Persistencia o empeoramiento de la hipoxemia (PaO2 < 40 mmHg, saturación de 02 < de 88%), y/o hipercapnia severa o que empeora (PaCO2 > 45 mmHg), y/o acidosis respiratoria severa o que empeora (pH < 7.25) en ausencia de oxígeno suplementario y ventilación no invasiva Necesidad de ventilación mecánica no invasiva* e invasiva** Inestabilidad hemodinámica (hipotensión, shock) que amerite vasopresores. Paro respiratorio Otras complicaciones (anormalidades metabólicas, sepsis, neumonía, embolismo pulmonar, barotrauma) * INDICACIONES PARA LA VENTILACIÓN MECÁNICA NO INVASIVA: acidosis respiratoria (pH ≤ 7.35 ó PaO2 ≤ 45. Además, disnea severa, signos de fatiga muscular respiratoria, aumento del trabajo respiratorio o, ambos, como uso de los músculos accesorios de la respiración, movimiento paradójico del abdomen o retracción de los espacios intercostales. **Es un procedimiento de alto riesgo en estos pacientes porque la deshabituación posterior a la ventilación mecánica se hace muy difícil en los pacientes con EPOC. Debe considerarse antes, la ventilación no invasiva a presión positiva.
INDICACIONES PARA LA VENTILACIÓN MECÁNICA NO INVASIVA: incapacidad para tolerar la ventilación mecánica no invasiva o falla de ella, paro cardíaco o respiratorio, pausas respiratorias con pérdida de la conciencia o boqueo por aire, disminución de la conciencia, agitación psicomotora, abundantes secreciones respiratorias, pulso menor de 50 pm, inestabilidad hemodinámica, arritmias ventriculares e hipoxia amenazante.
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Broncodilatadores. Se deben usar, por excelencia, en las exacerbaciones de la enfermedad; las dosis son semejantes a las empleadas en el asma bronquial. El anticolinérgico bromuro de ipatropio y los β 2 agonistas de acción corta son fármacos eficaces en el control rápido de los síntomas. Se recomienda
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su empleo cuando exista deterioro sintomático (Evidencia B). Los ß2 agonistas de larga duración (salmeterol, formoterol) reducen la frecuencia de la exacerbación del EPOC; este efecto es superior si se combinan con esteroides inhalados; también se usa el indacaterol aislado (150 a 300 µg OD). El tiotropio, anticolinérgico de larga duración, reduce en 24% la frecuencia de exacerbaciones, mejora la función pulmonar y los síntomas (Evidencia A); la mejoría aumenta si se combina con β2 agonistas de acción prolongada y esteroides inhalados (fluticasona, budesonida, beclometasona), particularmente en pacientes con EPOC moderada a severa (cap. asma). Corticoesteroides. Los corticoesteroides sistémicos son beneficiosos en el manejo de las exacerbaciones de la EPOC; tienen un tiempo de recuperación muy corto, mejoran la función pulmonar (FEV1), la hipoxemia (PaO2) y pueden reducir el riesgo de recaídas, falla del tratamiento y de estancia hospitalaria (Nivel de evidencia A). Debe considerarse su uso si el FEV1 es de 10 ng/ml de la procalcitonina III orientan a sepsis bacteriana (VN= < 0.5 ng/ml). El uso permanente de antibióticos se justifica en caso de existir bronquiectasias confirmadas y con infección persistente. Generalmente se obtiene una excelente respuesta con cualquiera de los siguientes antimicrobianos: fluoroquinolonas “respiratorias” (levofloxacina, moxifloxacina), macrólidos, cotrimoxazol, amoxicilina-clavulanato o ampicilina-sulbactán. Si el paciente no responde a estos medicamentos se debe sospechar la existencia de bronquiectasias subyacentes o la presencia de un microorganismo resistente como: P. aeruginosa, Klebsiella spp o Staphylococcus, por lo que se impone el cultivo y antibiograma de la secreción bronquial para una mejor orientación terapéutica.
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GÉRMENES MÁS FRECUENTES EN LAS EXACERBACIONES DE EPOC Y SU TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO (SOVETÓRAX 2008) -
Ambulatorio: H. influenzae, M. catarrhalis, S. pneumoniae, C. pneumoniae. Se usa uno de los siguientes: claritromicina, azitromicina, amoxicilina/clavunato, ampicilina/sulbactán o cefuroxima. En caso de falla de los anteriores: cefalosporinas de 3ª generación, levofloxacina, moxifloxacina o ketólidos (telitromicina).
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Hospitalizado: H. influenzae, M. catarrhalis, S. pneumoniae, C. pneumoniae, Klebsiella pneumoniae. Se usa uno de los siguientes: amoxicilina/ clavunato, levofloxacina, moxifloxacina. Si hay sospecha de Pseudomonas spp u otras Enterobacteriaces spp, se debe considerar la terapia combinada
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Uci: H. influenzae, M. catarrhalis, S. pneumoniae, C. pneumoniae, Enterobactereaces spp, Pseudomonas spp Se usa uno de los siguientes: levofloxacina, moxifloxacina, ceftriaxona, cefotaxime. Si hay sospecha de Pseudomonas spp u otras Enterobacteriaceaes spp, se debe considerar la terapia combinada con 2 antibióticos antipseudomonas: ciprofloxacina, cefepime, ceftazidime, carbapenem o piperacilina/tazobactán.
Metilxantinas (aminofilina o teofilina endovenosa). Éstas producen una leve mejoría clínica y espirométrica (Evidencia B). Se incorporan al tratamiento del EPOC sintomático como fármacos de segunda línea, siempre que su uso produzca una mejoría clínica significativa, y sin efectos secundarios significantes (vómitos, agitación psicomotriz). Inhibidores de la fosfodiesterasa 4. El roflumilast y su metabolito activo (N-oxido roflumilast) inhiben la interacción de los neutrófilos con las células endoteliales y, por tanto, disminuyen su extravasación, ejercen una fuerte acción antiinflamatoria al inhibir la degradación del AMPc. Mejora el FEV1 en pacientes tratados con salmeterol o tiotropio, reduce las exacerbaciones en un 15 a 20% en pacientes tratados con corticoesteroides que cursan con bronquitis crónica, EPOC severa o muy severa. Debe de utilizarse siempre en combinación con un broncodilatador de acción prolongada. El roflumilast está contraindicado en la insuficiencia hepática, embarazo y lactancia; la dosis es de 500 mg VO/día (Evidencia B). Los agentes antiinflamatorios y mucolíticos no han demostrado tener algún impacto en la prevención de la exacerbación del EPOC.
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Agentes mucolíticos. Aquellos pacientes con expectoración de esputo viscoso pudieran beneficiarse (ejem., carboxicisteína), aunque los beneficios globales son muy limitados. Antitusígenos y vasodilatadores (óxido nítrico). Su uso NO se recomienda en los pacientes con EPOC. Vacunas e inmunoestimulantes (evidencia B) Vacuna anti-influenza contra el virus A y B. Disminuye el número de consultas, hospitalizaciones y mortalidad en pacientes con enfermedad pulmonar crónica. Vacuna anti-neumococo. Es efectiva para prevenir la causa más frecuente de neumonía adquirida en la comunidad; habitualmente se indica la vacuna polivalente Pneumovac 23 ó Pneumo-inmune 23. Esta vacuna debe ser indicada en todos los pacientes mayores de 65 años portadores de EPOC. Terapia inmunoestimulante. Se refiere a agentes elaborados a partir de extractos bacterianos que contienen antígenos derivados de varias cepas de microorganismos que estimulan el sistema inmune. Se obtienen de bacterias que afectan el tracto respiratorio inferior (H. influenzae, S. pneumoniae, K. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes y viridans y B. catarrhalis). El mecanismo de acción consiste en la activación directa de los macrófagos pulmonares; esto determina un aumento de la respuesta de los linfocitos T y B y de la actividad fagocitaria de los macrófagos. Actualmente se usa el OM-85BV, una cápsula diaria en la mañana (con estomago vacío) por 30 días; luego, un curso de 10 días por mes durante 3 meses. Con este tratamiento se logran reducir los episodios de exacerbación en la EPOC hasta en un 50%. TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO. Es de mucho valor la educación, soporte psicológico y social del paciente y sus familiares, además de una buena nutrición. El autocuidado y la rehabilitación pulmonar reducen la severidad y frecuencia de las exacerbaciones, así como las hospitalizaciones.
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Abandonar el cigarrillo. La supresión del hábito tabáquico es la principal medida para evitar el desarrollo y progresión de la EPOC (Evidencia A), sobre todo en las etapas iniciales del proceso. Dada la resistencia del paciente para abandonar el cigarrillo es necesario insistir en cada entrevista; la perseverancia y la persuasión (más que las amenazas), son la llave del éxito. Es sorprendente la mejoría que experimenta el paciente al poco tiempo de haber suspendido el cigarrillo. Considerando lo difícil que es para algunos pacientes la restricción del cigarrillo, se pueden utilizar medicamentos que facilitan alcanzar esa meta. Para lograrlo, el paciente puede recibir ayuda a través de terapia sustitutiva con nicotina (gomas de mascar, parches transdérmicos, inhalador, aerosol nasal, comprimido sublingual o pastilla de nicotina) o, bien otros fármacos como la vareniclina (agonista de los receptores nicotínicos), bupropión o nortriptilina; estos no están exentos de reacciones adversas severas. Oxígenoterapia. En las etapas avanzadas de la enfermedad la oxigenoterapia ofrece al paciente alivio físico y emocional; sobre todo con hipoxia persistente (PaO2 < de 55 mm, desaturación de O 2 menor de 88 % en reposo y/o con el ejercicio; poliglobulia con hematócrito mayor de 55%, deterioro de la conciencia, signos de cor pulmonale e insuficiencia cardíaca derecha. El objetivo de la oxigenoterapia es mantener una PaO2 > 60 mmHg, o SatO2 > 90% y evitar la caída del pH por debajo de 7. 25. En el hogar se prefiere el catéter nasal a un flujo de 1 a 2 L/min asociado o no a la ventilación no invasiva con máscara a presión positiva. La ventilación mecánica no invasiva está indicada cuando a pesar de tratamiento médico y oxigenoterapia óptima hay disnea moderada a severa con uso de músculos accesorios, acidosis (pH < 7,36), hipercapnia (PaCO2 > 45 mmHg) y frecuencia respiratoria mayor de 24 pm.
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Evitar la inhalación de sustancias irritantes. Es recomendable eliminar aerosoles (desodorantes, insecticidas, lacas para el cabello); se debe evitar la contaminación ambiental, humedad, temperaturas frías y las grandes alturas. Cuando es imposible evitar la contaminación ambiental o la exposición a productos tóxicos se recomienda el cambio de residencia y/o de la actividad profesional. Rehabilitación. Mejora la autonomía, la tolerancia al esfuerzo, la disnea, la ansiedad y la calidad de vida; sin embargo no se ha demostrado que reestablezca la función pulmonar, muscular respiratoria o que prolongue la vida. Es recomendable el ejercicio aeróbico, entrenamiento muscular general, acondicionamiento al esfuerzo físico, caminar al aire libre de acuerdo a la tolerancia del paciente; estas medidas producen bienestar y aumentan la capacidad al ejercicio. Se deben ejercitar los miembros superiores y los músculos accesorios de la respiración en reposo y hacer fisioterapia respiratoria. Cirugía de reducción del volumen pulmonar. La cirugía moderna intenta una resección pulmonar periférica del 30% a 40% de las peores áreas enfisematosas. Con ella se busca reestablecer la expansión elástica de la pared del tórax y de las vías aéreas pequeñas, mejorar la perfusión ventilación del tejido pulmonar remanente y, finalmente, reducir el volumen pulmonar al final de la espiración, factores que mantienen el diafragma elevado y, por consiguiente, mejoran la presión negativa durante la inspiración. Los resultados que se buscan son aumentar el FEV 1 y la CVF en un 20% a 40% , reducir la CPT y el VR en 10% a 20% , aumentar la PaO 2 en 6 a 8 mm Hg, reducir la Pa CO 2 en 3 a 5 mm Hg y disminuir la mortalidad de un 5% a 10%. Los criterios de inclusión son los siguientes: edad menor de 75 años, ausencia de comorbilidades relevantes severas (cardíaca, diabetes mellitus, neoplasias o patología pleural), disnea severa, ausencia de deformidad torácica, aumento de la capacidad pulmonar, predominio del enfisema en los lóbulos superiores, hiperinflación, pobre perfusión, difusión disminuida, que las pruebas de la función pulmonar muestren (VEF1 35%, CPT 142%, y VR 200%) del predeterminado, que deambulen y sean capaces de hacer rehabilitación pulmonar. El trasplante de pulmón en la EPOC grave puede mejorar la capacidad funcional y la calidad de vida.
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REFERENCIAS . 2008 . Immunologic Aspects of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med. 2009; 360: 2445-2454. . AFP. 2010; 81 (5): 616638. Manual Washington de Terapéutica Médica. 33ª Edición. USA. 2010. 2014. http://www.goldcopd.org/ Guidelines/guidelines-resources.html . SEPAR-ALAT, 2009 WWW. separ.es Chronic Obstructive Pulmonary Disease. June 2010. www.guidance.nice. org.uk/cg101 . Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic pulmonary obstructive disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crir Car Med. 2007; 176: 532. Venezuela 2006: Soc. Ven. Neumonología. MSDS. Univ. Central de Venezuela. . 2008. SOVETÓRAX. . 2004; 350: 2689-2697.
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INTRODUCCIÓN El cáncer pulmonar ocupa el segundo lugar de las neoplasias malignas en USA y es una de las primeras causas de muerte por cáncer en ambos sexos en el ámbito mundial con una incidencia de 1 a 2 millones de enfermos por año y una mortalidad de 1.1 millones. El 80% corresponde a fumadores por su exposición a factores cancerígenos (alquitrán, aminas aromáticas, nitrosaminas y polonio). En la etiopatogenia de los no fumadores se ha propuesto exposición al radón, arsénico, uranio, cromo, níquel, asbestos, humo de tabaco en el ambiente, polución del aire atmosférico (carboneras, procesadoras de aluminio), hidrocarburos aromáticos policíclicos, virus de papiloma humano (VPH) y susceptibilidad genética particular del individuo. En la actualidad se acepta que la biología molecular del cáncer pulmonar corresponde a un número de lesiones moleculares, genéticas y epigenéticas necesarias para transformar el epitelio bronquial normal en cáncer pulmonar. Se conoce que la activación oncogénica puede producirse a través de varios mecanismos como activación del gen K-Ras; proteína a fin en la transducción de señales entre el factor de crecimiento y la membrana y mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (Epidermal Grown Factor Receptor o EGFR), que es un receptor de la enzima tirosinaquinasa que activa las proteínas MYC y un factor de crecimiento del endotelio vascular. El conocimiento sobre este receptor ha permitido el desarrollo de terapias inhibidoras de la enzima tirosinaquinasa, alternativa primaria del tratamiento para pacientes con enfermedad avanzada. De igual manera existe una expresión anormal de la telomerasa involucrada en la inmortalización de las células humanas y patogénesis del cáncer. Actualmente, entre los biomarcadores y oncogenes más estudiados figura el EGFR, relacionado con los procesos de proliferación, diferenciación, migración, adhesión, invasión y bloqueo de la apoptosis celular. La mutación de este gen se expresa en 80%
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a 90% de los carcinomas del pulmón de células no pequeñas, frecuentemente adenocarcinoma, y en mujeres no fumadoras. La genética molecular ha demostrado que hay una tendencia autosómica dominante familiar del carcinoma pulmonar en la que existe una activación de oncogenes dominantes e inactivación de oncogenes recesivos, supresores de tumores. Se ha observado una pérdida del brazo corto del cromosoma 3 en un 90% de los pacientes con cáncer pulmonar de células pequeñas. El cáncer pulmonar proviene del epitelio de las vías respiratorias (bronquios, bronquiolos y alvéolos); sin embargo, adelantos recientes sugieren que se origina de una célula madre (STEM CEL). Desde el punto de vista histopatológico, la OMS clasifica el cáncer pulmonar en cuatro tipos celulares: cáncer de células no pequeñas (epidermoide, adenocarcinoma y macrocelular) y de células pequeñas, que representan el 90% de todos los cánceres epiteliales del pulmón. 1. Cáncer de células no pequeñas (NSCLC non-small cell lung cancer) a. Carcinoma epidermoide b. Adenocarcinoma. Incluye los subtipos de carcinoma bronquioloalveolar, anillo de sello, mucinoso c. Carcinoma de células grandes (macrocelular) 2. Cáncer de células pequeñas (SCLC small cell lung cancer). Alrededor de un 80-90% de los pacientes con esta neoplasia, particularmente del tipo epidermoide y de células pequeñas, en el sexo masculino, tiene el antecedente de haber fumado cigarrillos con una incidencia 10 veces mayor en fumadores que en no fumadores, y un riesgo 20 veces mayor al fumar más de 20 cigarrillos diarios. En los no fumadores y en las mujeres fumadoras predomina el adenocarcinoma. El NSCLC representa alrededor de un 90% del cáncer pulmonar. En el momento del diagnóstico es resecable en un alto porcentaje, origina metástasis a distancia en el 50% de los pacientes y es de crecimiento lento. Se trata frecuentemente con resección quirúrgica, combinada con radioterapia y quimioterapia, con una supervivencia a los 5 años para el estadio I de 60-80% y para II de 40-50%.
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MANIFESTACIONES CLÍNICAS Alrededor del 90% de los pacientes con carcinoma pulmonar es asintomático en el momento del diagnóstico y se descubre fortuitamente por una Rx de tórax. Lamentablemente, los síntomas constitucionales (pérdida de peso, anorexia y debilidad) son consecuencia de la invasión tumoral.
SÍNTOMAS 1. Dolor torácico, que generalmente se asocia al compromiso de la pleura 2. Tos. Se debe a la invasión endobronquial del tumor o por neumonía obstructiva. Puede ser seca, pero si hay broncorrea hay que pensar en un carcinoma bronquioloalveolar. La hemoptisis puede ser el síntoma inicial en más del 50% de los casos, raramente es masiva y se debe a erosión de los vasos por invasión tumoral 3. Disnea. Se debe a cualquiera de las siguientes eventualidades: invasión tumoral, derrame pleural, atelectasia, paresia diafragmática con elevación del hemidiafragma (compresión del nervio frénico) o diseminación linfática del tumor (linfangitis carcinomatosa) 4. Fiebre. Puede ser consecuencia de la “neumonitis” o neumonía causada por la obstrucción bronquial 5. Estridor o disnea inspiratoria por compresión tumoral de la tráquea. Cuando el estridor o las sibilancias se localizan en un hemitórax se debe a la obstrucción unilateral de un bronquio principal
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6. Disfonía por compresión del nervio laríngeo recurrente, que ocasiona parálisis de las cuerdas vocales 7. Disfagia por compresión del esófago 8. Síndrome de Pancoast. Se produce dolor del hombro, irradiado al borde cubital del antebrazo; se debe a la invasión de los nervios octavo cervical y dos primeros dorsales del plexo braquial por un tumor del vértice pulmonar; también es llamado tumor de la cisura o del surco superior. Se puede observar el síndrome de Bernard-Horner y la destrucción de la 1ª y 2ª costilla
SIGNOS 1. Obstrucción bronquial, que puede causar neumonitis obstructiva, enfisema segmentario o atelectasia 2. Derrame pleural por invasión metastásica de la pleura (exudado hemorrágico) o por obstrucción del drenaje linfático del pulmón. Su presencia expresa enfermedad en estadio IIIB. 3. Metástasis ganglionares. Pueden ser intratorácicas (intrapulmonares, hiliares o mediastinales), supraclaviculares (N3) o a distancia: abdominales, axilares o inguinales (M1) 4. Síndrome de Bernard-Horner. Se debe al compromiso del ganglio estrellado de la cadena simpática y se caracteriza por miosis, ptosis y anhidrosis del lado comprometido 5. Síndrome de la vena cava superior: ingurgitación yugular, red venosa colateral del tórax y edema en esclavina debido a la compresión de la vena cava superior por invasión de estructuras dentro del mediastino. 6. Insuficiencia cardíaca, cianosis, arritmias y taponamiento cardíaco por invasión pericárdica. Manifestaciones de metástasis a distancia 1. Cerebro: déficit neurológico e hipertensión endocraneana 2. Huesos: dolor y fracturas patológicas, frecuentes en costillas y vértebras 3. Médula ósea: imagen leucoeritroblástica con citopenias 4. Hígado: hepatomegalia dolorosa con ictericia y alteraciones de las pruebas funcionales hepáticas 5. Suprarrenales. El compromiso de estas glándulas está presente en un 10 al 20%, y se expresa por diferentes grados de insuficiencia adrenocortical.
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SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS 1. Osteoartropatía primaria hipertrófica con periostitis y dedos en palillo de tambor. Se produce dolor, hiperestesia e inflamación en los huesos afectados. Es más frecuente encontrarlo en el adenocarcinoma pulmonar 2. Síndromes de hipercoagulabilidad: tromboflebitis migratoria (síndrome de Trousseau), CID, endocarditis trombótica no bacteriana (marántica), leucoeritroblastosis, trombocitosis o trombocitopenia 3. Dermatológicos: polimiositis, dermatomiositis, acantosis nigricans, esclerodermia, hiperqueratosis, hiperpigmentación, eritema gyratum repens e hipertricosis lanuginosa 4. Neurológicos: neuropatía periférica y autonómica, polineuritis, polimiositis, encefalomielitis paraneoplásica, degeneración cortical y/o degeneración subaguda del cerebelo, leucoencefalopatía multifocal progresiva y neuritis óptica (ceguera retiniana) 5. Síndrome miasténico de Eaton-Lambert, observado en el carcinoma de células pequeñas. Se caracteriza por debilidad proximal, compromiso de pares craneales bulbares que afecta la deglución y respiración 6. Síndrome nefrótico 7. Síndromes endocrinos a. Hipercalcemia e hipofosfatemia debidas a la producción ectópica de una molécula parecida a la hormona paratiroidea, en particular por el carcinoma epidermoide b. Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética por producción de una sustancia parecida a la hormona antidiurética, y que ocurre hasta en un 40% de los tumores de células pequeñas. Ocasiona hiponatremia c. Síndrome de Cushing, particularmente en el carcinoma de células pequeñas, por producción de una sustancia similar a la ACTH d. Otros: síndrome carcinoide, secreción de péptidos vasoactivos con diarrea, hipertiroidismo, hipercalcitonemia, secreción de hormona del crecimiento, hiperprolactinemia (ginecomastia), hiperglicemia, hiperuricemia y, aumento de las hormonas folículo estimulante y luteinizante. e. Secreción del péptido auricular natriurético; cursa con hiponatremia, hipotensión y síncope.
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International Association for the Study of Lung Cancer (séptima edición 2010) estadifica el carcinoma pulmonar de células no pequeñas en los siguientes grupos de acuerdo a la T, N y M (T: tumor primario; N: ganglios linfáticos hiliares o mediastinales y M: metástasis) Tumor primario (T) TX: Lavado bronquial con células cancerosas (Rx de tórax normal) T1: Tumor con diámetro ≤ de 2 cm circundado por pulmón o pleura visceral, y sin evidencia broncoscópica de invasión más proximal que el bronquio lobar T1a: Tumor ≤ de 2 cm T1b: Tumor > de 2 cm pero ≤ de 3 cm T2: Tumor > de 3 cm pero ≤ de 7 cm con cualquiera de las siguientes carcterísticas: compromete el bronquio principal ≥ 2 cm distal a la carina e invade la pleura visceral. Está asociado con atelectasia o neumonitis obstructiva que se extiende a la región hilar, pero no compromete todo el pulmón T2a: Tumor mayor de 3 cm pero ≤ de 5 cm T2b: Tumor > de 5 cm ≤ de 7cm T3: Tumor > de 7 cm o que invade directamente las siguientes estructuras: pared torácica (incluyendo tumor del surco superior), nervio frénico, pleura mediastínica, pericardio parietal Tumor < de 2 cm en sentido distal a la carina, pero sin comprometerla Tumor que se acompaña de atele+ ctasia o neumonitis obstructiva de todo el pulmón Nódulos tumorales separados en el mismo lóbulo T4: Tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de las siguientes estructuras: mediastino, corazón o grandes vasos, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, carina o cuerpo vertebral. Nódulos tumorales separados en un lóbulo ipsilateral diferente. Ganglios linfáticos (N) N0: Sin metástasis en ganglios linfáticos regionales N1: Metástasis en ganglios peribronquiales hiliares proximales, ipsilateral y ganglios linfáticos intrapulmonares N2: Metástasis en ganglios del mediastino, ganglios subcarínicos o en ambos sitios ipsilateral N3: Metástasis en ganglios del mediastino contralateral, hiliares, escalénicos o supraclaviculares ipsilaterales o contralaterales
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Metástasis a distancia (M) M0: Ausencia de metástasis a distancia M1: Metástasis a distancia M1a: Nódulos tumorales separados en un lóbulo contralateral Tumor con nódulos pleurales o derrame maligno pleural o pericárdico M1b: Metástasis a distancia Clasificación por estadios IA: T1a-T1bN0M0 IB: T2aN0M0 IIA: T1a-T2aN1M0 o T2bN0M0 IIB: T2bN1M0 o T3N0M0 IIIA: T1a-T3N2M0 o T3N1M0 o T4N0-1M0 IIIB: T4N2MO o T1a-T4N3MO IV: Cualquier T cualquier N M1a o M1b
DIAGNÓSTICO Para establecer el estadio del cáncer pulmonar es necesario recurrir a ciertos procedimientos, en su mayoría invasivos. En algunas ocasiones, una Rx simple de tórax permite predecir el grado de invasión del tumor; sin embargo, la mayoría de las veces, la precisión del avance de la enfermedad se hace con técnicas bien definidas como la TC, RM y PET-CT. Los exámenes que permiten determinar el estadio de la enfermedad son, en orden de complejidad, citología del esputo y del líquido pleural, Rx, TC y, RM del tórax, broncoscopia con cepillado bronquial y/o biopsia del tumor, punción pulmonar con “aguja fina” (puede detectar la presencia de células tumorales hasta en un 90%), biopsia pleural (sobre todo si existe derrame pleural) o bien biopsia pulmonar con aguja gruesa (en lesiones periféricas fácilmente abordables), biopsia pulmonar por toracotomía mínima o menos invasiva, como toracoscopia asistida por video, mediastinoscopia y, finalmente, cirugía torácica mayor con resección quirúrgica de la lesión (particularmente nódulos solitarios). En pacientes con alto riesgo (fumadores de cigarrillo o expuestos a sustancias cancerígenas) es prudente hacer una citología del esputo o una Rx de tórax cada 6 meses. Para detectar metástasis Se usan los siguientes procedimientos: aspiración de médula ósea, TC cerebral, ultrasonido de hígado y suprarrenales, survey óseo mediante radiografía
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convencional o gammagrafía con 99 mTc-metilendifosfonato o galio 97. El ultrasonido permite evaluar la presencia de metástasis en el hígado, suprarrenales, ganglios linfáticos abdominales. La TC de estas regiones descubre metástasis con una sensibilidad hasta el 96%. Radiografía del tórax. No existe un patrón radiológico definido para un determinado tipo histológico del cáncer pulmonar; sin embargo, los carcinomas de células pequeñas y epidermoides se presentan como masas centrales con crecimiento endobronquial “bulto hiliar”, mientras que los restantes de células no pequeñas se ubican como nódulos periféricos con invasión pleural. El nódulo pulmonar se define como una lesión solitaria menor de 3 cm, sin atelectasia ni linfadenopatías, y una masa pulmonar mayor de 3 cm. Por su parte, el carcinoma bronquioloalveolar se observa en la periferia (poco común el agrandamiento hiliar y la obstrucción bronquial) bajo múltiples modalidades: como una masa única (60%), infiltrado neumónico difuso o nodular con broncograma aéreo (simula clínicamente a las neumonías) o con pseudocavidades, como una lesión multinodular o reticular difusa, y finalmente como un infliltrado velloso o “vidrio esmerilado”. Por otra parte, la Rx de tórax permite determinar la existencia de atelectasia, invasión metastásica parahiliar, derrame pleural y elevación del diafragma. El carcinoma epidermoide tiende a formar “abscesos” por necrosis central. Imagenología (TC, RM, PET y gammagrafìa ósea). Son útiles porque la radiografía simple no aclara los ganglios hiliares, mediastinales o la invasión de la pared por el tumor; además, detectan siembras metastásicas del tórax, cerebro, hígado, suprarrenales y ganglios (torácicos y abdominales). La TC con medio de contraste ayuda a distinguir las estructuras vasculares de los ganglios mediastinales. La RM es superior a la TC para evaluar ciertas localizaciones del tumor (pared torácica, surco superior, plexo braquial, vasos subclavios y cuerpos vertebrales). La PET con el 18-fluoro-deoxiglucosa (FDG) mide el metabolismo de la glucosa, que está aumentado en las células tumorales y ganglios metastásicos, con una sensibilidad del 83 a 100% y especificidad del 80 a 100%, lo que permite distinguir los tumores benignos y malignos hasta de 1 cm. Las lesiones benignas son hipometabólicas. La gammagrafía ósea es útil para detectar metástasis en huesos. Ultrasonido endoscópico (bronquial o esofágico). Está indicado en el caso de sospecha de adenopatías en mediastino.
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Citología. Se deben recolectar esputos de la mañana por 3 días consecutivos con buen muestreo de células bronquiales y colorearlos con Papanicolaou; igualmente es de gran valor la citología del derrame pleural en 2 o 3 oportunidades; tiene una sensibilidad del 22% a 98%. Aspiración percutánea con aguja fina. Se usa para citología y confirmación histológica; puede ser guiada por ecografía, fluoroscopia o TC. Su positividad excede el 95%. Toracoscopia. La videotoracoscopia se usa para el diagnóstico, estadiaje y resección del cáncer pulmonar, actualmente se emplea para evaluar ganglios mediastinales. Biopsia de lesiones pulmonares y extrapulmonares. Biopsia por punción Tru-Cut de tumor primario o metastásico. Es importante para determinar la existencia de metástasis en ganglios supraclaviculares, preescalénicos, piel, médula ósea e hígado. Se usan técnicas especiales, para determinar mucina, inmunohistoquímica y biología molecular (EGFR). Mediastinoscopia. Es un procedimiento muy útil para determinar el estadio de la enfermedad, sobre todo en pacientes con función pulmonar deteriorada, edad avanzada y en tumores centrales con difícil posibilidad de resección. La mediastinoscopia ha disminuido la práctica de la toracotomía en un 10 a 40%; esta facilita la toma de muestras de los ganglios subcervicales, mediastinales, paratraqueales, perihiliares y subcarineales que con frecuencia están infiltrados. La ausencia de metástasis determinada con la mediastinoscopia permite orientar la cirugía en un 85-95%; los falsos negativos son del 5 al 15%. Pruebas de funcionalismo pulmonar y gases arteriales. Son útiles para determinar el grado de reserva respiratoria y, por tanto, la oportunidad de llevar a cabo procedimientos invasivos con fines diagnósticos o curativos. Toracotomía. Actualmente, en un 5% de individuos, el diagnóstico de cáncer pulmonar es solamente hecho por este método. Fibrobroncoscopia. Es un método efectivo y seguro, sobre todo en lesiones no periféricas, y permite hacer la biopsia. Con esta técnica se evalúa el árbol bronquial y la segunda y tercera división segmentaria. El espécimen citológico e histológico se obtiene al visualizar la lesión; con la biopsia transbronquial el diagnóstico excede el 90%. Cuando la lesión no es visible se procede al lavado y cepillado bronquial del área sospechosa para el estudio citológico.
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Exámenes ordinarios: hematología completa, creatinina, glicemia y pruebas de la función hepática (bilirrubina total y fraccionada, AST-GOT, ALT-GPT, LDH y fosfatasas alcalinas). Finalmente, los marcadores tumorales como el antígeno carcinoembriogénico (ACE), que es positivo en el 50% de los carcinomas pulmonares resecables, se negativiza con la resección quirúrgica y su persistencia o conversión a positivo indican actividad de la enfermedad. En los exámenes hematológicos se destacan anemias, reacción leucemoide, trombocitosis, trombocitopenia, eosinofilia, aplasia medular de la serie roja, leucoeritroblastosis y CID.
TRATAMIENTO En líneas generales, las modalidades de tratamiento del cáncer pulmonar son cirugía, quimioterapia, radioterapia y anticuerpos monoclonales. La escogencia de la terapia depende del estadio de la neoplasia, el tipo histológico, las pruebas genéticas, las comorbilidades y las condiciones generales del paciente. Es importante la evaluación preoperatoria cardiovascular y la función pulmonar. El comportamiento biológico de los diferentes tipos de cáncer pulmonar permite establecer una conducta particular para cada variedad. El factor más determinante de la sobrevida es la detección precoz y el tratamiento inmediato. Cuando se detecta una neoplasia en estadio I o un nódulo solitario no diagnosticado, es conveniente no insistir en procedimientos invasivos e innecesarios para definir su estadio y se debe recurrir a la extirpación quirúrgica de inmediato, con biopsia extemporánea.
TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PULMÓN DE CÉLULAS NO PEQUEÑAS ENFERMEDAD LOCALIZADA RESECABLE (ESTADIOS TEMPRANOS (I, IIA Y IIIA) Cuando la enfermedad es localizada en el pulmón y ganglios linfáticos regionales se hace cirugía o radioterapia. Para evitar recidivas, la labectomía y/o neumonectomía es la conducta de elección. La disección ganglionar completa es importante para precisar el estadio. La supervivencia a los 5 años para el estadio I es de 60-80%, y para el II, 40-50%. CIRUGÍA PRIMARIA. Durante la cirugía se debe confirmar el estadio de la enfermedad, mediante la revisión del pulmón, hilio y ganglios linfáticos mediastinales. La resección quirúrgica está indicada en el estadio
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I y II con enfermedad resecable, limitada a un hemitórax y no extendido a estructuras periféricas adyacentes (T3). En los estadios IIIA (T3 N1 que incluyen ganglios hiliares proximales el pronóstico, el diagnóstico es peor; sin embargo, eventualmente pueden ser resecados por completo tras la radioterapia y la quimioterapia. Los estadios IIIB (N2, N3) no se consideran resecables. En estadio IV, la enfermedad es irresecable y tiene escasa sobrevida, se debe por tanto usar la quimioterapia más adecuada. En líneas generales, para la cirugía se deben tomar en cuenta los criterios de resecabilidad u operabilidad y de irresecabilidad. Criterios de resecabilidad u operabilidad 1. Estado general del paciente superior a 40 (escala de Karnofsky *). 2. Ausencia de enfermedades graves asociadas 3. Capacidad vital superior a 45% del valor de referencia 4. VEF1 preoperatorio mayor de > 1.5 L 5. PCO2 inferior a 46 mm Hg 6. Estadios: hasta el IIIa (T4, N0-1, M0) Criterios de irresecabilidad 1. Carcinoma extenso de células pequeñas 2. Disnea importante, con capacidad pulmonar reducida menor del 40% del esperado o un VEF1 menor de 1.5 L (< del 25% del preestablecido); es dudoso cuando está entre el 25 y 45%. No debe existir hipoxemia (menor de 50 mmHg), hipercapnia o hipertensión pulmonar grave 3. Afectación de la tráquea y metástasis a los ganglios del mediastino; invasión al bronquio o pulmón contralateral o, a distancia 4. Derrame pleural maligno 5. Tumor a menos de 2 cm de la carina 6. Síndrome de la vena cava superior 7. Disfonía por parálisis del nervio laríngeo recurrente 8. Parálisis diafragmática por compresión del nervio frénico 9. Taponamiento cardíaco *
Escala de Karnofsky. Evalúa el estado general para la aplicación de quimioterapia y va desde 20 a 100 (o sea, desde asintomático hasta un paciente totalmente encamado). Por ej., un paciente con más de 40 es sintomático y en cama más de 12 horas al día.
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RADIOTERAPIA DE INDUCCIÓN. Los criterios de inclusión para radioterapia dependen de la extensión de la enfermedad, el estado general del paciente, la función pulmonar y la escala de Karnofsky. No se usa en el postoperatorio de los estadios I y II. Solo está indicada cuando la cirugía no se puede hacer por comorbilidades, rechazo del paciente o estadios I y II no resecables; para estas situaciones y con fines curativos se usa la radioterapia externa asociada a la quimioterapia; combinación que ofrece una sobrevida a los 5 años de 13 a 39%. La radioterapia externa y quimioterapia preoperatoria se han usado para pacientes estadio III con el fin de reducir el volumen tumoral y hacerse operables. La radioterapia postoperatoria se indica en los casos en que la biopsia de los ganglios mediastinales y márgenes del tumor son positivos. La radioterapia externa debe incluir las áreas de alto riesgo de enfermedad e irradiar al mínimo el volumen de tejido normal, como pared torácica, mediastino, pulmón, esófago, pericardio parietal, médula espinal y nervio frénico. Se deben irradiar el tumor primario, idealmente su tamaño debe ser ≤ de 3 cm (no se recomienda en mayores de 8 cm), el área de drenaje linfático (fosa supraclavicular e infraclavicular ipsilateral y el mediastino). El borde inferior del campo mediastinal se debe extender a 5-6 cm por debajo de la carina, con un margen de 2 cm alrededor del tumor primario y 1 cm alrededor de los ganglios. La dosis inicial es de 180 a 200 cGy cGy diarios hasta un total de 4.400 a 4.600 cGy con técnica anteroposterior y posteroanterior; seguidamente se reduce el campo y se excluye la médula espinal hasta alcanzar la dosis total de 6.000 a 6.500 (1 Gy = 100 rads; 1 cGy o centigray = 1 rad). A continuación se describen varias técnicas de radioterapia, cuyo objetivo es mejorar los resultados y, obviamente, tienden a reemplazar a la radioterapia externa convencional. 1.
Radioterapia conformal tridimensional (3D-CRT). Actualmente es la primera opción de radioterapia en el mundo. Se requiere un acelerador de alta energía con simulador incorporado de rayos X, un tomógrafo simulador para definir el volumen tumoral y el compromiso regional, los cuales son dibujados y trasladados a un sistema de planimetría tridimensional.
2.
Radioterapia de intensidad modulada (IMRT). Consiste en practicar un campo de tratamiento con cambios dinámicos durante el procedimiento, hecho que aporta más radioterapia al tumor y menos al tejido normal.
NEUMOLOGÍA
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3.
Radioterapia guiada por imagen. El movimiento del tumor y pulmón durante la irradiación reduce la dosis sobre el volumen del tumor, hecho que disminuye el éxito de la radioterapia. El valor de esta técnica consiste en mantener la radioterapia sobre el tumor al ser monitoreado constantemente durante el procedimiento.
4.
Radioterapia estereostática. Es una técnica que aplica una dosis alta de radiación sobre una lesión pequeña y bien circunscrita, con mínima dosis sobre estructuras adyacentes.
5.
Braquiterapia intersticial intraoperatoria. Se implantan dispositivos de emisiones radioactivas dentro del tumor, lo que obviamente ofrece ventajas sobre la irradiación externa. Ha sido aplicada en tratamientos curativos y paliativos del NSCLC.
6.
Braquiterapia intraluminal (endobronquial) mediante fibrobroncoscopia. Consiste en introducir directamente en el tumor, a través de la vía aérea, iridio 192 (192 Ir), que es de alta radioactividad. Es usada para tratamientos paliativos de tumores obstructivos recurrentes causantes de tos, disnea o hemoptisis.
7.
Radioterapia con neutrones. La dinámica del neutrón difiere de la energía ofrecida por el fotón convencional y aporta ventajas en la transferencia de energía de transmisión lineal, por lo que mejoran los resultados de la terapia del NSCLC.
8.
Radioterapia intraoperatoria. Modifica el uso del acelerador y ubica un cono con emisión de electrones en la zona tumoral, en donde libera una dosis única de 1.000 a 2.000 cGy. Actualmente se siguen estudios para definir su utilidad.
QUIMIOTERAPIA. El uso temprano de la quimioterapia disminuye el volumen tumoral, previene las metástasis y precisa más fácilmente la cirugía y radioterapia. Quimioterapia complementaria. Para evitar recidivas y metástasis a distancia se debe indicar en el postoperatorio de los estadios II y III (no en IB; aunque se debe considerar cuando el tamaño es ³ 4 cm). Se inicia 6 a 8 semanas después de la cirugía. Actualmente se está usando la terapia biológica con anticuerpos monoclonales como bevacizumab, cetuximab, cefitinib, erlotinib,
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CÁNCER PULMONAR
gefitinib, afatinib, crizotinib. A continuación se describen los esquemas de quimioterapia más utilizados. 1.
Vinorelbina, 25 mg m2 semanal por tres semanas, más cisplatino, 25 mg m2 SC, días 1, 2 y 3 cada 29 días por 6 ciclos.
2.
Gemcitabina, 1.250 mg m2 SC días 1 y 8, más cisplatino, 75 mg m2 SC día 1 cada 22 días por 6 ciclos.
3.
Gemcitabina y cisplatino asociados a bevacizumab, 7.5 mg Kg día 1.
4.
Vinorelbina y cisplatino más cetuximab, 250 mg m 2 SC día 1.
5.
Docetaxel, 75 mg m2 SC día 1 más cisplatino, 75 mg m2 SC día 1.
6.
Carboplatino AUC 6 más paclitaxel, 225 mg m2 SC día 1 y bevacizumab, 15 mg kg día 1.
7.
Pemetrexed, 500 mg m2 SC día 1 cada 21 días.
En la actualidad son necesarias las pruebas genéticas para identificar los marcadores moleculares para la monoterapia con anticuerpos monoclonales. Si el gen ALK (por el break apart fish test) es positivo, el tratamiento de elección es el crizotinib 250 mg VO BID. En los pacientes con mutación EGFR y tipo histológico no epidermoide se emplea el erlotinib (inhibidor de tirosin quinasa), 150 mg VO día, o gefitinib, 250 mg VO OD. En caso de no existir estos datos, sean negativos o no se hayan hecho, se usa la poliquimioterapia asociada a los anticuerpos monoclonales, ya descrita. Radioterapia radical paliativa de emergencia. Las radiaciones están indicadas en los siguientes casos. 1.
Complicaciones del cáncer pulmonar como obstrucción bronquial con neumonitis o atelectasia, obstrucción de las vías respiratorias superiores o de la vena cava superior, tumor de Pancoast, hemoptisis masiva y taponamiento cardíaco (posterior a la pericardiocentesis). Se usan 3.000 a 4.000 cGy sobre el tumor por 2 a 4 semanas.
2.
Metástasis óseas dolorosas
3.
Metástasis cerebrales o intrarraquídeas. Se debe asociar a la dexametasona, 8 a 16 mg EV cada 6 horas, con reducciones progresivas hasta alcanzar una dosis mínima de mantenimiento.
NEUMOLOGÍA
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TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE CÉLULAS PEQUEÑAS (SCLC) El tratamiento del SCLC no justifica la cirugía dada su diseminación precoz; los mejores resultados se obtienen con quimioterapia combinada con radioterapia porque la quimioterapia sola tiene una recurrencia hasta del 33%. Existen diferentes esquemas que intentan prolongar la vida, sobre todo cuando la enfermedad es limitada, como (doxorrubicina, ciclofosfamida y vincristina), (doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, cisplatino y etopóxido) o (cisplatino más etopóxido). Lamentablemente, solo un 10% de los pacientes sobreviven más de 2 años después de la quimioterapia. Debido a la naturaleza sistémica del SCLC, el uso de radioterapia en la zona tumoral no aporta beneficio porque, inclusive con enfermedad limitada, esta se transforma en sistémica a corto plazo, así pues, la combinación con la quimioterapia mejora los resultados. Las dosis usadas son 180 a 200 cGy diarios hasta un total de 3.000 a 5.000 cGy. Radiación profiláctica del cráneo. Las metástasis cerebrales se detectan en un 10% en el momento del diagnóstico del SCLC; en ausencia de radioterapia profiláctica, las metástasis cerebrales ocurren hasta en un 80% a los dos años de manera que se usa para evitar las metástasis cerebrales, particularmente en la enfermedad limitada. La dosis es de 200 cGy diarios para una total de 2.500 a 4.000 cGy. Con esta dosis se reduce la frecuencia de metástasis cerebrales de un 24 a 6%.
MEDIDAS PALIATIVAS Pleurodesis con sustancias esclerosantes. Se usa en caso de derrame pleural recidivante. Para que tenga éxito se requieren ciertas condiciones: que exista un drenaje diario del derrame menor de 100 ml, que haya una reexpansión pulmonar total y que se haga un vaciamiento completo del derrame, previo a la instilación de la sustancia esclerosante. Primero se debe instilar xilocaína al 1%, 25 ml en la cavidad pleural, luego, se introduce una mezcla la tetraciclina, 1 g o (10 a 15 mg/Kg) con 100 ml de solución salina; se pinza la sonda y se dan movimientos laterales al paciente para difundir la sustancia esclerosante. Después de 24 a 48 horas, cuando disminuye la eliminación del líquido pleural a menos de 10 ml/ hora, se retira la sonda.
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CÁNCER PULMONAR
REFERENCIAS American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update on chemotherapy for stage IV non-small cell lung cáncer. J Clin Oncol. 2009; 27: 6251. Small-cell lung cancer (SCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2013; 24 (Supplement 6):vi99-vi105 Cáncer de Pulmón. Capitulo 26. Radioterapia Oncológicaenfoque Multidisciplinario, 2a ed, Dr. Nelson Urdaneta 2009. Lung cancer. New Engl J Med. 2008; 359: 1367 part II. Solid Tumors 17th edition September 2013 Small-cell lung cancer. Lancet 2005; 366:1385 The Lancet Oncology. Published online. 2013. http:// dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(13)70352-8 New American College of Chest Physicians Lung Cancer Guidelines: An important addition to the lung cancer guidelines armamentarium. Chest. 2007; 132: 744. . Carcinoma de Pulmón, diagnóstico y patología molecular. Pulmón 2011 (año 2); Nº 4. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Treatment and Follow-Up. Annales of Oncology. 2013; 24 (Supplement 6):vi89-vi98. Capítulo II. Pulmón. Células no pequeñas. In: Buzaid Antonio Carlos, Cotait Maluf, Fernando, editores. MOC. Manual de Oncología Clínica de Brasil. Tumores sólidos. Brasil; Dendrix; 2013. p 83-106.
DERRAME PLEURAL Diorelis Mujica Salazar Liliana Suárez B.
INTRODUCCIÓN El derrame pleural se define como acumulación anormal de líquido de cualquier naturaleza en el espacio pleural y puede ser una manifestación tanto de enfermedades sistémicas como intratorácicas. Un 45% se debe a enfermedades malignas que invaden la pleura, particularmente del pulmón, mamas, ovarios, páncreas, riñones, tiroides y linfomas. En individuos sanos existe en el espacio pleural aproximadamente 25 ml de líquido, el cual actúa como una película entre las superficies visceral y parietal. El volumen y composición del líquido pleural se mantiene constante mediante un equilibrio entre las presiones hidrostática y oncótica por un lado, y por el otro, la relación entre la permeabilidad de los capilares pleurales y los vasos linfáticos. El intercambio de líquido y proteínas en el espacio pleural ocurre en su totalidad a través de la pleura parietal, debido a que su lecho capilar tiene mayor presión hidrostática que el espacio pleural y los capilares de la pleura visceral, por tanto, en condiciones normales, el líquido pleural es continuamente filtrado de la superficie de la pleura parietal al espacio pleural: el 80% se reabsorbe por los capilares de la pleura visceral y el otro 20% por los canales linfáticos situados por debajo de estas serosas. En condiciones normales se producen y reabsorben diariamente 100 a 200 ml de líquido pleural (0,1 a 0,2 ml por Kg/hora), cuyo contenido en proteínas es menor de 1,5 g/dl, con patrón electroforético muy similar al plasma. El derrame pleural ocasiona alteración ventilatoria restrictiva con disminución de la capacidad pulmonar total, residual funcional y vital forzada. Puede producir hipoxemia, aumento de la diferencia alveolo/arterial de oxígeno, desequilibrio de la relación ventilación/perfusión y alteración del funcionamiento de los músculos respiratorios por descenso del diafragma. 1465
1466
DERRAME PLEURAL
En los derrames masivos se afecta la función cardiaca al disminuir el gasto cardiaco. Una amplia variedad de circunstancias puede alterar el intercambio del líquido pleural y generar derrames pleurales, que según su naturaleza bioquímica pueden ser clasificados según los criterios de Light, en dos tipos: trasudados y exudados. El trasudado consiste en un ultrafiltrado del plasma, debido particularmente a tres factores: 1. Aumento de la presión hidrostática pulmonar, como ocurre en la insuficiencia cardíaca izquierda 2. Disminución de la presión coloido-osmótica del plasma (hipoalbuminemia) propia de los estados edematosos (síndrome nefrótico o cirrosis) 3. Paso del líquido ascítico a través del diafragma por defecto de este o por linfáticos transdiafragmáticos. Casi todos los pacientes con un nivel de albúmina sérica 1,2 g/dl por encima del límite superior de la albúmina presente en el líquido pleural, tiene un derrame pleural tipo trasudado. En el exudado está afectada la pleura y existe un aumento de la permeabilidad de los vasos pleurales (infección o TBC) o una obstrucción de los vasos linfáticos pleurales y/o pulmonares, como ocurre en las metástasis pleurales o en la obstrucción linfática tumoral del mediastino. En este último caso se incluye el quilotórax, que es debido a la obstrucción del conducto torácico por un tumor o por ruptura traumática. Orienta la existencia de un exudado si uno o más de los siguientes criterios de Light está presente. 1.
Cociente pleura/suero de proteína superior a 0,5
2. Cociente pleura/suero de LDH superior a 0,6 3. LDH pleural superior a 2/3 del máximo valor sérico admitido como normal (200 U/L) CAUSAS DE DERRAMES PLEURALES. Las causas más frecuentes de los derrames pleurales (exudados y trasudados) se resumen a continuación. EXUDADOS. Las causas más frecuentes son las neoplasias, infecciones y misceláneas.
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Neoplasias. Pueden ser primarias de la pleura, como los mesoteliomas o metástasis pleurales provenientes de neoplasia del pulmón, mama, ovario, páncreas, linfomas, leucemias, tracto genitourinario y digestivo o de tumores primarios de origen desconocido. Más del 40% de los derrames pleurales son malignos y tienen varias explicaciones: compromiso pleural directo por infiltración tumoral con citología del líquido positiva; obstrucción linfática o venosa; neumonitis por la obstrucción bronquial que produce el tumor y, finalmente, por la hipoproteinemia. El cáncer broncogénico es la neoplasia maligna que más produce derrame pleural unilateral. Por su parte, los carcinomas metastásicos afectan bilateralmente la pleura y el más frecuente es el carcinoma de mama, seguido por los carcinomas de ovario, riñón, estómago y páncreas. Los linfomas y leucemias, luego del cáncer broncogénico y de la metástasis del cáncer de mama, siguen en orden de frecuencia como productores de derrame pleural. El síndrome de Meigs, clásicamente descrito como un tumor benigno del ovario, cursa con ascitis y derrame pleural del lado derecho, se debe al paso de líquido peritoneal al espacio pleural por los canales linfáticos del diafragma. La sobrevida de pacientes con derrame pleural maligno, por lo general, es de 6 a 12 meses. Infecciones: derrames paraneumónicos por bacterias, empiemas, absceso hepático drenado a cavidad pleural, absceso subfrénico, tuberculosis pleural, micosis profundas y virus. Misceláneas: infarto pulmonar, pancreatitis aguda, pleuritis urémica, enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide), medicamentos (hidralazina, procainamida y nitrofurantoína), linfangioleiomiomatosis y derrames postcirugía abdominal alta. TRASUDADOS. Las causas más frecuentes son insuficiencia cardíaca, tromboembolismo pulmonar, cirrosis hepática, enfermedades renales (insuficiencia renal crónica y el síndrome nefrótico), hipoalbuminemia por desnutrición o enteropatía perdedora de proteínas, mixedema, sarcoidosis y tromboembolia pulmonar. Derrame pleural de origen cardíaco. Es el trasudado más frecuente, ocurre en pacientes con insuficiencia cardiaca, habitualmente es bilateral y predomina en el lado derecho. Su etiopatogenia se debe a la falla cardiaca izquierda, por lo que se acompaña de cardiomegalia y sintomatología propia de la enfermedad. Desaparece con el tratamiento específico y diuréticos, razón por la cual no
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DERRAME PLEURAL
requiere toracocentesis. En pacientes con IC y derrame pleural unilateral que no responden al tratamiento médico a la semana debe practicárseles una toracentesis. El aumento del péptido natriurético en el líquido pleural de estos pacientes es de gran ayuda diagnóstica. La evolución crónica puede deberse al engrosamiento difuso de la pleura, el cual dificulta la reabsorción del líquido pleural; cuando esto ocurre suele elevarse ligeramente la tasa de proteínas por encima del límite entre exudado y trasudado (3 g/dl). La asociación de una LDH elevada obliga a otros procedimientos diagnósticos. Tromboembolismo pulmonar. El 50% de estos pacientes pueden presentar un derrame pleural pequeño; sin embargo, predomina la clínica de tromboembolia. El mecanismo de producción es el aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos y generalmente es secundario a un infarto pulmonar, por lo que suele ser de aspecto serohemático con características bioquímicas de exudado, aunque pueden presentarse como trasudado. Su evolución es autolimitada, mejora al tratar la enfermedad y no requiere toracocentesis. Derrame pleural de origen hepático o “hidrotórax hepático”. Ocurre en el 10% de los pacientes con cirrosis hepática que cursa con ascitis, generalmente es derecho y se debe al paso de líquido peritoneal al espacio pleural por los canales linfáticos del diafragma. La característica bioquímica es la de un trasudado, pero en pacientes con trastornos de la coagulación puede observarse de aspecto serohemático. Cuando compromete la respiración se debe evacuar tomándose en cuenta los riesgos inherentes al trastorno de la coagulación que puedan tener estos pacientes, la posibilidad de producir hipovolemia y la rápida recidiva a expensa de la ascitis, por lo que es importante su tratamiento estricto. Derrame pleural de origen pancreático. Suele presentarse del lado izquierdo, se asocian a pancreatitis aguda y en ocasiones se debe a las formaciones de fístulas pancreato-pleurales, pancreato-mediastino-pleurales o comunicación transdiafragmática por vía linfática. Su aspecto suele ser serofibrinoso en caso de pancreatitis subaguda o crónica y hemorrágico en caso de pancreatitis aguda. La amilasa elevada en el líquido pleural no es patognomónica de este tipo de derrame, ya que se puede encontrar también en pleuritis neoplásicas y rotura esofágica (en esta última se eleva la amilasa salival y no la pancreática). El tratamiento inicial es el de la pancreatitis subyacente, pero si el derrame es hemorrágico se debe aplicar un tubo de drenaje para preservar el tejido pulmonar de la injuria inducida por las enzimas proteolíticas que suele contener el líquido.
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Derrame pleural de origen renal. La etiopatogenia depende de la patología que los produce. En el síndrome nefrótico se debe al descenso de la presión oncótica por la hipoalbuminemia y suele ser bilateral. En la diálisis peritoneal se debe a la formación de fístulas transdiafragmáticas de características bioquímicas similar al del líquido de diálisis. En la obstrucción del sistema nefroexcretor con hidronefrosis se debe al paso de líquido a través de las vías linfáticas o por formación de fístulas transdiafragmáticas; el líquido se caracteriza por ser un trasudado y oler a orina, y la relación entre creatinina pleural y plasmática es superior a 1. En la uremia crónica se debe a los trastornos microvasculares y de la coagulación que acompaña a la insuficiencia renal; suele ser unilateral, serohemático o francamente hemorrágico, de tipo exudado con alto contenido de creatinina, pero a diferencia del urinotórax la relación de creatinina pleura/ plasma, es inferior a 1. El tratamiento depende de su etiopatogenia.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS El síntoma más común del derrame pleural es la disnea, cuya intensidad depende de la magnitud del derrame, la velocidad de instalación y la existencia de una enfermedad pulmonar subyacente. Se debe a un deterioro de la relación ventilación/perfusión con el consiguiente defecto del intercambio gaseoso. Otras manifestaciones son tos seca y puntada de dolor en un costado, llamado “pleurítico”, que aumenta con la inspiración. Síntomas como fiebre, esputo purulento e infiltrados pulmonares sugieren un empiema o un derrame por neumonía. Un curso subagudo o crónico, pérdida de peso, febrícula, palidez, debilidad y hemoptisis concomitante debe hacer sospechar al clínico de la posible existencia de un tumor subyacente o una TBCP. Los hallazgos físicos incluyen disminución de la expansibilidad respiratoria del hemitórax afectado y de las vibraciones vocales a la palpación. Mediante la percusión torácica se identifica una curva de matidez parabólica de concavidad hacia arriba, descrita clínicamente como “curva de Damoiseau”. A la auscultación se percibe disminución o ausencia del murmullo vesicular y puede haber frote pleural habitualmente en derrames pequeños, de curso agudo y que se acompañan de inflamación de la pleura. Es frecuente auscultar egofonía, broncofonía y un soplo pleural por encima del derrame debido a la atelectasia compresiva que se origina. Si el derrame es masivo puede haber signos de desplazamiento del mediastino al lado contralateral (desviación de la tráquea o del ápex). Cuando se trata de un derrame maligno es necesaria la búsqueda de un tumor primario en los sitios más frecuentes mencionados.
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DERRAME PLEURAL
DIAGNÓSTICO En un paciente con manifestaciones clínicas de derrame pleural, la anamnesis exhaustiva sugiere la posible etiología. La solicitud de exámenes debería jerarquizarse según la sospecha diagnóstica. La identificación de un trasudado no amerita generalmente exámenes adicionales, a no ser que se sospeche una patología tumoral asociada o que no se pueda definir su naturaleza. El diagnóstico etiológico de un derrame pleural es fundamental para establecer el tratamiento. Se recomiendan los siguientes exámenes: Radiografía del tórax. Confirma la sospecha clínica del derrame, su magnitud y si es libre o localizado. Los derrames pleurales suelen presentarse como unas opacidades densas y homogéneas. Con una proyección posteroanterior (PA) y lateral se determinan los derrames libres, pero si tiene una localización subpulmonar o se encuentra en pequeñas cantidades (300 ml) se recomienda una proyección en decúbito lateral sobre el lado enfermo, con rayos horizontales. Sin embargo, cuando el paciente no se puede mover, la placa en decúbito dorsal puede mostrar los siguientes signos de derrame: imagen de “vidrio esmerilado”, visualización de los vasos pulmonares a través de la densidad del derrame y ausencia del broncograma aéreo que es propio de la condensación pulmonar por neumonía. Existen cuatro localizaciones anatómicas de un derrame: libre, interlobar, encapsulado y subpulmonar. Derrame pleural libre. Es el más frecuente; ocupa la base del hemitórax, tiene la misma densidad de la silueta cardíaca y se identifica una curva de concavidad hacia arriba, descrita clínicamente como “curva de Damoiseau”. Para evidenciar un derrame libre en la radiografía del tórax se requieren al menos 500 ml de líquido pleural. Cuando el derrame es masivo puede desplazar el mediastino hacia el lado contrario; de no ocurrir así hay que pensar en patologías del lado enfermo como obstrucción bronquial con atelectasia pulmonar, fijación del mediastino por infiltración tumoral de los ganglios linfáticos, atrapamiento del pulmón por mesoteliomas y condensación (neumonías más derrame). Derrame interlobar. Puede localizarse en la cisura mayor, observándose mejor en la radiografía lateral como una imagen que pasa por el borde superior de la silueta cardíaca, desde la cuarta vértebra dorsal hacia la parte anterior de la sexta o séptima costilla. La localización del líquido en la cisura menor u horizontal del pulmón derecho produce una imagen circunscrita de bordes bien definidos en el campo medio del hemitórax derecho, y en la radiografía lateral
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se observa una sombra que pasa horizontalmente por la parte superior de la silueta cardíaca e intersecta la cisura mayor. El derrame de la cisura menor es común en la insuficiencia cardíaca y puede simular la opacidad producida por un tumor, pero que desaparece con el tratamiento médico de la IC, por cuya razón se le denomina “tumor fantasma o evanescente”. Derrame encapsulado. Producen sombras “caprichosas” en cualquier parte del hemitórax, no siguen cisuras o espacios pleurales, frecuentemente ocupan las porciones declives y son comunes en procesos infecciosos como los empiemas. Generalmente se presentan como opacidades convexas hacia el parénquima pulmonar y que no se movilizan con las proyecciones en decúbito lateral. Derrame subpulmonar. Se localiza entre la base del pulmón y el diafragma, frecuentemente es libre; se observa como una elevación del hemidiafragma en la radiografía del tórax; en la posición de decúbito lateral, el líquido se desplaza hacia la parrilla costal. También se puede detectar por ultrasonido, lo que a su vez, sirve para guiar procedimientos como la toracocentesis. La presencia de aire en la cavidad pleural modifica la presión intrapleural y el líquido dibuja una línea recta o nivel, por lo que se llama “nivel hidroaéreo”. Tomografía computarizada. Permite definir con precisión la magnitud del derrame, diferenciar otras lesiones que simulan derrames, la existencia de patologías pleuropulmonares subyacentes (neoplasias o insuficiencia cardíaca) y distinguir un absceso pulmonar periférico de un empiema tabicado. Toracocentesis. Se utiliza con fines terapéuticos y/o diagnósticos; a veces es difícil obtener el líquido, por lo que es recomendable guiarse con la fluoroscopia o el ultrasonido. El aspecto del líquido es importante para orientar la etiología y las características del citoquímico. Un líquido turbio sugiere aumento de proteínas, leucocitos o lípidos. La presencia de pus con olor fétido es característica del empiema por anaerobios. El aspecto hemorrágico puede deberse a la presencia de sangre por traumatismo durante la toracocentesis, pero también puede ser ocasionado por infarto pulmonar, TBC o neoplasias. Si el hematocrito del derrame pleural excede a la mitad del hematocrito que se hizo simultáneamente en sangre periférica, el paciente tiene un hemotórax. Para definir la naturaleza del derrame es sumamente importante practicar el estudio citoquímico del líquido y una muestra simultánea de plasma para
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DERRAME PLEURAL
determinar proteínas y LDH. Las diferencias más sobresalientes entre un exudado y un trasudado, son las siguientes (Tabla 104):
Exudado
Transudado
Densidad
> de 1.016
< de 1.016
Proteínas g%
> de 3
< de 3
Relación proteína pleura/ > de 0,5 suero
< de 0,5
> de 200
< de 200
Relación LDH pleura/ > de 0,6 suero
< de 0,6
Polimorfonucleares mm3 > de 10.000
< de 10.000
Eritrocitos mm3
< de 50
>de 60.000
Glucosa mg%
< de 73
> de 74
Amilasa U Somogy /dl
Aumentada en pancreatitis y ruptura del esófago
Fibronectina mg/l
> de 200
< de 80
Colesterol mg%
> de 45
< de 45
LDH UI
Las células del líquido pleural pueden estar aumentadas a expensas de los polimorfonucleares, los linfocitos o los eritrocitos. Si los PMN están por encima de 10.000 mm3, eso orienta a un exudado, y más de 25.000 mm 3 a un empiema. Un predominio de linfocitos > del 50% sobre los PMN hace sospechar de neoplasias, tuberculosis, linfomas o artritis reumatoide. Linfocitos menos de 1.000 por mm3 orientan a una neoplasia, de 1.000 a 5.000 mm3 a una TBC, y linfocitos de características malignas, a linfomas. La presencia de eosinófilos sugiere enfermedad benigna (reacción a fármacos, asbestosis, enfermedad parasitaria, sarcoidosis, enfermedad autoinmune o micosis). Los eritrocitos,
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entre 5.000 y 100.000 por mm3, sugieren neoplasias, TBC o infarto pulmonar. Es importante destacar que un derrame serohemático, aunque sugiere neoplasias o TBC, puede presentarse en cualquier enfermedad. Una glucosa en el líquido pleural entre 40 y 50 mg% (VN= 80 a 100 mg%) es sugestiva de neoplasias, infecciones o TBC, y cuando es menor de 30 sugiere artritis reumatoide. La tuberculosis pleural produce un exudado generalmente a predominio de linfocitos, glucosa < de 30 mg/dl, pH < de 7.25; por lo general es citrino, aunque puede ser sanguinolento y tener pocos bacilos (paucibacilar). El pH del líquido pleural (semejante al sanguíneo) depende de su contenido en CO2 y lactato; es proporcional a la reacción inflamatoria y a la actividad celular. Un pH < de 7.30 sugiere infección (bacterias o BK), neoplasias y enfermedad autoinmune; sin embargo, un pH > de 7.50 puede deberse a una infección por Proteus mirabilis, y un pH < de 7.20 es diagnóstico de empiema y uno de los criterios para drenaje con tubo permanente. Cuanto más bajo es el pH del líquido en una neoplasia maligna, el pronóstico es peor y reduce la posibilidad de una pleurodesis química efectiva. Para determinar el pH del líquido pleural se recomienda tomar la muestra con heparina (1.000 U/ml) y examinarlo inmediatamente. La fibronectina es una glicoproteína producida por macrófagos, fibroblastos, hepatocitos y células neoplásicas. Puede aumentar en las neoplasias y la TBC. Un derrame pleural lechoso puede ser quiloso o quiliforme; el quiloso implica una obstrucción anatómica del conducto torácico por neoplasias infiltrativas, linfomas o traumatismos. Cuando la lesión compromete el conducto torácico por debajo de la 5ª vértebra dorsal, el derrame es derecho, y cuando está por encima es izquierdo. Tiene un contenido total de grasas (hasta 4 g/dl) a expensas de triglicéridos (> de 110 mg/dl) y colesterol (< de 200 mg/dl); además, posee quilomicrones y glóbulos de grasa que se demuestran con la coloración de Sudan III. El derrame quiliforme (pseudoquilotórax) se puede ver en procesos crónicos de diferentes etiologías con engrosamiento pleural; tiene un contenido de colesterol de hasta 5 g/dl, triglicéridos < de 50 mg/dl, no se demuestran glóbulos de grasa y pueden observarse cristales de colesterol. Citología y coloración con Papanicolaou del líquido. Es útil para el diagnóstico de las neoplasias; cuando se hace en 3 ocasiones, la posibilidad diagnóstica aumenta hasta un 70%; y si se practica biopsia pleural con aguja, a un 90%.
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Estudios microbiológicos. Se hacen cuando hay sospecha de una infección. Se deben investigar gérmenes aeróbicos y anaeróbicos, BK y hongos. Biopsia pleural. Se emplea cuando los procedimientos anteriores no han permitido aclarar la enfermedad; es útil para el diagnóstico tanto de TBC y micosis pleural como de neoplasias. Se usan las agujas de Cope y Abrams. A veces es necesario recurrir a la biopsia a cielo abierto mediante una toracotomía mínima. Debe hacerse estudio histopatológico y cultivo del tejido obtenido en la biopsia pleural para investigar la presencia de bacterias, hongos y mycobacterias. Toracoscopia o pleuroscopia. Consiste en observar las pleuras (visceral y parietal) con un toracoscopio o cualquier instrumento de fibra óptica. La toma de biopsias ayuda al diagnóstico cuando no se ha determinado la naturaleza del derrame. Pruebas específicas. La tuberculosis pleural puede mostrar niveles elevados de adenosindesaminasa (ADA) por encima de 40 U/L, interferón gamma > 140 pg/ml y positividad de la reacción en cadena de la polimerasa. Una relación líquido pleural/suero de colinesterasa menor de 0.42 orienta a malignidad, y si es mayor de 0.45, a tuberculosis. En neoplasias malignas se observan niveles elevados de LDH, del antígeno carcinoembriogénico (ACE > de 10 ng/ml), de la fosfatasa alcalina y el polipéptido tisular. Las pruebas serológicas se emplean para diferenciar histoplasmosis, paracoccidioidomicosis o coccidioidomicosis. Las pruebas cutáneas (PPD, histoplasmina, coccidiodina) son coadyuvantes del diagnóstico de TBC y hongos; estas pueden indicar infección o contacto con el germen y no necesariamente actividad de enfermedad. El compromiso pleural de pacientes con lupus eritematoso sistémico es del 75% en algún momento de la enfermedad; el líquido suele ser un exudado, en ocasiones sanguinolento, con celularidad a predominio de polimorfonucleares, AAN positivos y complemento (C3 y C4) disminuidos. En la artritis reumatoide, el factor reumatoide está positivo a diluciones altas y la glucosa muy baja.
TRATAMIENTO Cuando se diagnostica un derrame pleural, el tratamiento se basa en controlar la enfermedad subyacente. Los otros procedimientos terapéuticos en un derrame pleural son toracocentesis, la pleurodesis y, recientemente, el uso de la estreptoquinasa intrapleural.
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TORACOCENTESIS.En muchos pacientes es necesaria una toracocentesis para aliviar la disnea. No se debe extraer más de un litro por punción para evitar una desviación mediastinal aguda, hipoxia, síncope vasovagal, shock, edema pulmonar agudo unilateral y dolor torácico opresivo severo. Sin embargo, cuando el derrame es masivo, recurrente y acompañado de disnea, se pueden extraer hasta 3 a 4 litros, preferiblemente en varios tiempos y en forma lenta. Para practicar la toracocentesis es mejor con el paciente sentado en una silla, cabeza y brazos descansando sobre una mesa o la misma silla. Previamente se toman las medidas de asepsia y antisepsia y luego se aplica lidocaína al 1%. Se inserta una aguja o catéter Nº 17 o 18 en el sexto o séptimo espacio intercostal (por debajo del límite superior de la percusión mate), en la línea axilar media y luego se conecta a una llave de 3 vías y se extrae lentamente por gravedad o una jeringa. Cuando el derrame pleural es masivo y recidivante se puede drenar en uno o varios días por gravedad mediante un tubo Nº 18 insertado en el octavo o noveno espacio intercostal, línea axilar posterior o también 5 a 10 cm de la columna vertebral en el mismo espacio. La presencia de sangre, pus o derrame con un pH entre 7.21 y 7.29, LDH mayor de 1.000 UI/L y una glucosa menor de 40 mg/dl, producen engrosamiento pleural rápido que dificulta la reexpansión pulmonar, por cuya razón se impone un drenaje torácico permanente con un sello de agua o un sistema de succión continua de tres frascos. Muchos de estos pacientes ameritan una pleurectomía para favorecer la expansión del pulmón. Las complicaciones más frecuentes de la toracocentesis son neumotórax, sangrados e infecciones. Las contraindicaciones de la toracocentesis son historia de sangrado y trombocitopenia por debajo de 50.0000 mm3. PLEURODESIS. Se usa para provocar la adhesión entre la pleura visceral y parietal de manera que el líquido no se pueda reacumular. Se emplean sustancias con pH bajo como tetraciclinas, talco y bleomicina, o cáusticas como el hidróxido de sodio, y como complicaciones comunes, dolor torácico y fiebre. Se siguen los siguientes pasos: 1. Se aplica un tubo pleural Nº 18 para vaciar el derrame y permitir el drenaje durante dos días. Para que la pleurodesis sea efectiva debe existir un drenaje menor de 100 ml diarios. 2. Se toma una Rx del tórax en posición de pie para confirmar la ausencia total del derrame y la reexpansión pulmonar total. 3. Se administran las sustancias a través de la sonda. Primero, lidocaína al 1%, 15 a 30 ml para evitar dolor; se voltea el paciente y a los 5 minutos se le
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administra la terramicina a la dosis de 15 a 20 mg/Kg (máximo 1.5 g), en 50 ml de solución fisiológica; finalmente, 25 ml de solución fisiológica para lavar el tubo y luego se cierra el sistema por 24 horas. El talco se administra a la dosis de 2 a 5 g para neumotórax a repetición, y 5 a 10 g diluidos en solución fisiológica para derrames malignos. La bleomicina, 60 U en 50 ml de solución glucosada al 5%. 4. Se instruye al paciente para que una vez inyectada la sustancia cambie de posición cada 3 a 5 minutos para que el líquido se disemine por todo el espacio pleural. 5. Al término de 24 horas, si la radiografía muestra reexpansión total del pulmón y ausencia de derrame, se retira la sonda. 6. El procedimiento puede ser repetido a los días o semanas si es necesario. ESTREPTOQUINASA INTRAPLEURAL Se emplea para el empiema tabicado. Se puede usar a la dosis de 250.000 U en 100 ml de solución salina; una vez instilada se cierra el tubo por 4 horas y luego se reinicia el drenaje. Se puede repetir diariamente por 10 a 14 días, si es necesario.
REFERENCIAS Tuberculosis. 2ª Ed. Caracas. Disinlimed CA. 2002. Diagnostic utility of pleural fluid carcinoembryonic antigen and CYFTA 21-1 in patients with pleural effusion: a systematic review and meta-analysis. J Clin Lab Anal. 2007; 21 (6): 398-405 . Diagnostic value of interferon in Tuberculous pleuresy. Chest 2007; 131 :1133-1141. . Aparato respiratorio. Derrame pleural. Semiología Médica. Panamericana. 2005, 592-597. Management of the difficult to diagnose pleural effusion. Clin Pulm Med. 2003; 10:39-46. Pleural effusion. N Engl J Med. 2002; 346: 1971-77.
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NEUMONÍAS Carmen J. Delgado M. Alida M. Navas C.
INTRODUCCIÓN El término neumonía se refiere a la infección del parénquima pulmonar causada por bacterias, virus, hongos o parásitos. En su patogenia se describen los siguientes mecanismos: 1. Aspiración de secreciones orofaríngeas. Las bacterias de las vías respiratorias superiores alcanzan las vías inferiores a través de microaspiraciones. 2. Inhalación de microorganismos. Las partículas menores de 5 µ llegan fácilmente a los alvéolos y pueden transportar inóculos bacterianos hasta de 100 microorganismos. La mayoría de las bacterias miden 1 µ, mientras que Mycoplasma, Chlamydia y Coxiella son 5 a 100 veces menor. 3. Diseminación hematógena. Por episodios de bacteriemia que ocurren por focos infecciosos a distancia (región genitourinaria, tegumentos). Producen infiltrados pulmonares, generalmente multifocales, con tendencia a la formación de cavernas y derrame pleural; se localiza generalmente en zonas periféricas y declives. 4. Inoculación directa. Se debe a traumatismos torácicos y cirugía del tórax. 5. Extensión directa. Como ocurre con infecciones del área mediastínica o subfrénica. Por ej., se observan en neumonías del lóbulo inferior derecho en pacientes con abscesos hepáticos o subfrénicos.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las neumonías, clásicamente se presentan con fiebre, escalofríos, tos y disnea, pudiendo ser acompañados de hemoptisis y dolor pleurítico. En las neumonías bacterianas, el comienzo es súbito, y en las “atípicas”, por lo general, insidioso y precedido de febrícula, coriza, mialgias y malestar general. Es de hacer notar
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que las neumonías bacterianas por aspiración se presentan con expectoración abundante y purulenta, mientras que las no bacterianas (Mycoplasma, virus, hongos) y las observadas por invasión hematógena, cursan con poca tos y expectoración escasa, mucosa y a veces blanquecina. Mención especial merecen las neumonías en los pacientes mayores de 65 años e inmunosuprimidos, que tienen un comienzo insidioso, solapado, y cursan con manifestaciones clínicas inespecíficas: letargia, confusión, obnubilación, anorexia, febrícula y taquipnea. Este grupo de pacientes, además, puede tener neumonía sin las manifestaciones clásicas de tos, infiltrados pulmonares o alteraciones en los exámenes de laboratorio. El diagnóstico depende de la acuciosidad del clínico. Los hallazgos físicos de una neumonía corresponden a un síndrome de condensación pulmonar: disminución de la expansión respiratoria, aumento de las vibraciones vocales, soplo tubárico, pectoriloquia y crepitantes finos.
DIAGNÓSTICO Existen criterios epidemiológicos, clínicos, de laboratorio y radiológicos que orientan la causa de la neumonía, sin embargo se hace necesario el diagnóstico etiológico con el Gram del esputo, los cultivos (esputo, sangre y líquido pleural) y la determinación de anticuerpos séricos. Exámenes de laboratorio. Las neumonías bacterianas presentan leucocitosis importante con neutrofilia y elevación de reactantes de fase aguda (VSG y proteína C-reactiva), mientras que en las neumonías atípicas, en ancianos e inmunosuprimidos, el recuento y la fórmula blanca son normales e incluso bajos. Una proteína C-reactiva elevada es predictiva de severidad, sin embargo, no necesariamente hay diferencia entre proceso viral o bacteriano. Estudios bacteriológicos. El esputo tiene valor cuando se ven más de 25 leucocitos polimorfonucleares y menos de 10 células del epitelio bucal por campo; de lo contrario, se deduce que es saliva. Cuando el esputo es difícil de obtener, se puede inducir a través de la nebulización con solución salina hipertónica. Otras alternativas son la obtención de muestra por broncoscopia, cepillado bronquial (con cepillo protegido) y biopsia pulmonar (transtraqueal o transtorácica). En casos de derrame pleural se debe hacer una toracentesis, que informa las características bioquímicas del líquido pleural y el cultivo permitiendo definir si es un empiema. En pacientes intubados, la tinción de Gram y los cultivos de secreción traqueal son útiles, particularmente si son negativos. Cuando son positivos, la interpretación
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es más difícil debido a la frecuente contaminación del tubo endotraqueal por las vías respiratorias superiores. Los hemocultivos se correlacionan con el agente causal, pero desafortunadamente son de baja sensibilidad. Existen otros análisis de secreciones bronquiales, muy poco utilizados, como la investigación de fibras de elastina (observadas en preparaciones de hidróxido de potasio), patognomónicas de la neumonía necrotizante. Estudios radiológicos. En la neumonía bacteriana se observa una imagen de condensación segmentaria o lobar con broncograma aéreo, y si es necrotizante, tendencia a la cavitación. En la bronconeumonía aparecen infiltrados diseminados sin límite segmentario definido, con engrosamiento peribroncovascular y un patrón alveolar heterogéneo. Las neumonías atípicas presentan opacidades reticulares y nodulares con una distribución típica de “patrón intersticial”. Hay que tener en cuenta que la radiografía puede ser normal en pacientes deshidratados, ancianos, neutropénicos o en al principio de la infección. Las neumonías bacterianas pueden producir gran necrosis (particularmente S. aureus y K. pneumoniae), formación de abscesos, atelectasias, derrame pleural estéril, empiema, fístulas broncopleurales, fibrosis, bronquiectasias, sepsis y, raras veces, focos de infección a distancia como meningitis, endocarditis, pericarditis y osteomielitis.
NEUMONÍAS SEGÚN EL AGENTE CAUSAL Neumonía por Streptococcus pneumoniae (neumococo). Es el agente más frecuente (40%-60%) de las neumonías adquiridas en la comunidad (NAC), tanto en el adulto sano como en el inmunocomprometido. La inflamación en los alvéolos se disemina localmente a través de los poros de Cohn y origina una consolidación lobar. Se describe como la neumonía clásica o “típica”, de comienzo abrupto, puntada de costado, fiebre precedida de escalofríos y tos con expectoración hemoptoica o herrumbrosa. Puede cursar con un derrame paraneumónico estéril de evolución benigna y a veces se complica con empiema y el SDRA. La radiografía suele revelar un proceso de condensación lobar y un derrame ipsilateral, pero también puede presentarse como bronconeumonía. Las neumonías por otros estreptococos como Streptococcus β hemolítico del grupo A, se complica con empiemas que progresan rápidamente, tienden a tabicarse y conducen a paquipleuritis, que ameritan tratamiento quirúrgico (decorticación pleural); por cuya razón, estos derrames se deben drenar rápidamente. La
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condensación lobar puede durar hasta 10 semanas en desaparecer, a pesar de la mejoría clínica del paciente. Las neumonías por Streptococcus pyogenes son muy agresivas y ocurren por lo general después de epidemias de influenza o sarampión, así como en ciertos grupos (cuarteles e internados). La profilaxis con la vacuna antineumocócica polivalente está ampliamente justificada en ancianos, pacientes con infecciones neumocócicas a repetición, con enfermedades crónicas (EPOC, cirrosis hepática, diabetes mellitus y alcoholismo), asplénicos, inmunosuprimidos y con enfermedades hematológicas (leucemias, linfomas y drepanocitosis). El tratamiento es a base de penicilina G o ampicilina, siempre y cuando la epidemiologia de la zona de procedencia no sea de altos niveles de resistencia. De lo contrario se recomiendan cefalosporinas de tercera generación (ceftriaxona o cefotaxima), que también son útiles en pacientes de alto riesgo. Neumonía por Klebsiella pneumoniae (Bacilo de Friedländer). Es la neumonía por gramnegativo más frecuente en la comunidad y ataca pacientes debilitados, especialmente alcohólicos. Tiene predilección por los lóbulos superiores, en donde forma consolidados homogéneos lobares o distribuidos en forma de parches, con frecuente formación de abscesos y cavernas, y la Rx puede revelar el signo de la “cisura pulmonar abombada” por líquido intercisural. Cursa con un esputo pegajoso, gelatinoso y sanguinolento. La bacteriemia ocurre en el 25% de los casos y un 50% se complica con SDRA y tendencia al shock. En ocasiones, el paciente puede recuperarse de la fase aguda y entrar en una fase crónica, caracterizada por cavitación y lesiones cicatriciales que remedan la tuberculosis. Neumonía por Haemophilus influenzae. Representa el 10-15% de las NAC y afecta a pacientes debilitados en especial con EPOC, alcoholismo e infecciones virales recientes. En un 50% se acompaña de derrame pleural. Neumonía por Staphylococcus aureus. Puede comprometer el pulmón por microaspiración traqueo bronquial o diseminación hematógena de focos infecciosos a distancia (cutáneos, catéteres endovenosos, cabeza y cuello y genitales). Afecta a cualquier edad, a personas sanas o debilitadas y dentro o fuera del hospital. Es frecuente la complicación con abscesos, neumatoceles y empiemas. Neumonías por gérmenes anaeróbicos. Los más frecuentes en la práctica diaria son Peptostreptococcus, Fusobacterium y Bacteroides (fragilis y
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melaninogenicus), gérmenes que forman parte de la flora normal de la boca y nasofaringe, por lo que la mayoría de estas neumonías son consecuencia de aspiración del contenido orofaríngeo en pacientes en estado de coma, convulsiones, procesos periodontales y padecimientos infecciosos a distancia (pelviperitonitis o infecciones de la cabeza y el cuello). También pueden ocurrir en infartos pulmonares, obstrucciones bronquiales por cuerpos extraños, tumores y bronquiectasias. Estas infecciones son generalmente mixtas, es decir, están asociadas con gérmenes aerobios que suelen ser gramnegativos. El curso de estas neumonías se divide en varias fases: neumonitis, neumonía necrotizante, abscedación y empiema. En la neumonitis es notable la expectoración purulenta abundante y fétida. Pasados 7 a 16 días se desarrolla la necrosis, de evolución subaguda y con múltiples microabscesos (< 1 cm) que pueden unirse. Esta fase es indolente y remeda la tuberculosis o el cáncer; los pacientes suelen acudir tras varias semanas de síntomas e incluso pueden presentar dedos en palillo de tambor y la radiografía mostrar cavidades con paredes engrosadas. Cuando la patogenia es por aspiración, los segmentos más comprometidos son los posteriores de los lóbulos superiores, lóbulo medio o segmentos apicales de los inferiores, con preferencia del pulmón derecho. El tratamiento de las infecciones pulmonares por anaerobios consiste en penicilina cristalina, 10 a 24 millones en 24 horas, dividida cada cuatro horas por 10 a 14 días, y para el absceso pulmonar, por 6 a 12 semanas. La penicilina se puede indicar sola o asociada con clindamicina o metronidazol, particularmente en presencia de bacterias productoras de betalactamasas. Neumonías por otros gérmenes gramnegativos. Generalmente son intrahospitalarias; los patógenos más frecuentes son P. aeruginosa, Acinetobacter, E. coli, S. marcescens, P. mirabilis y Providencia. Están relacionadas con procedimientos o manipulaciones que rompen las barreras de defensa, como intubación endotraqueal, ventilación mecánica, cateterismo vesical, cistoscopia, etc., sobre todo en pacientes con enfermedades sistémicas subyacentes, Neumonía por Mycoplasma pneumoniae. Se presentan en niños e individuos jóvenes y el contagio ocurre de persona a persona (por gotitas de saliva). Es la causa más frecuente de las neumonías atípicas y responsable del 20 a 35% de las NAC. La enfermedad comienza en forma insidiosa y de manera atípica (malestar general, febrícula, cefalea, fotofobia, dolor de garganta). Es común la tos irritativa y los signos de consolidación son poco usuales. Frecuentemente se presentan con un infiltrado intersticial de distribución
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peribronquial o imágenes bronconeumónicas que contrastan con las escasas manifestaciones clínicas. Las manifestaciones extrapulmonares son infrecuentes, por ej., hemolisis por crioaglutininas, que pueden dar origen al fenómeno de Raynaud, gangrena periférica y CID. Se describe también esplenomegalia, miringitis bulosa, neuritis óptica, meningoencefalitis, nefritis intersticial y glomerulonefritis. Generalmente no hay leucocitosis ni desviación a la izquierda, pero puede haber trombocitopenia. El diagnóstico bacteriológico es de difícil demostración, de tal manera que solo es posible mediante determinación de anticuerpos IgM específicos, inicial y convaleciente (incremento ≥ 4 veces), la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y la determinación de crioaglutininas, que aparecen en el 50% de los pacientes. Es importante recordar que esta enfermedad presenta positividad del factor reumatoide y el VDRL. El tratamiento es a base de macrólidos por 10 a 14 días. Otras alternativas son doxiciclina o fluoroquinolonas respiratorias (levofloxacina o moxifloxacina). Neumonía por Chlamydophila pneumoniae. Es la segunda causa de neumonía atípica de las NAC. El diagnóstico microbiológico es difícil debido a la necesidad de medios de cultivos especiales, pero puede hacerse con la determinación en suero de anticuerpos IgM e IgG contra C. pneumoniae, a través de la prueba de microinmunofluorescencia. La demostración de un aumento de por lo menos cuatro veces, de los títulos de anticuerpos séricos contra la Chlamydophila pneumoniae confirma el diagnóstico. El tratamiento es similar a la neumonía por Mycoplasma. Neumonía por Chlamydia psittaci. Es una enfermedad aviaria que se transmite al hombre a través del estiércol de palomas, pollos, pavos, patos y loros, de los cuales, los dos últimos son los más frecuentes. Se le denomina psitacosis aunque se prefiere ornitosis porque la fuente del microorganismo no es exclusiva de los loros (Psittacus). Después de su introducción en las vías aéreas superiores se disemina a través de la sangre, particularmente al sistema mononuclear fagocítico. Tiene un período de incubación de 7 a 14 días. La transmisión interhumana es infrecuente pero se recomienda el aislamiento respiratorio. La infección es de inicio brusco con un síndrome neumónico asociado a un cuadro pseudogripal: febrícula, cefalea severa, mialgias, artralgias, náuseas, vómitos, anorexia, epistaxis y pérdida de peso. Al examen físico se encuentra bradicardia relativa y esplenomegalia en la mayoría de los casos.
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El recuento y la fórmula blanca son normales. La Rx de tórax puede revelar una consolidación homogénea o en parches, que pueden ser de distribución segmentaria, lobar o multilobar; hasta opacidades nodulares o de tipo intersticial; es frecuente el derrame pleural. El tratamiento de elección son las tetraciclinas (doxiciclina) por 2 a 3 semanas. Como alternativa, los macrólidos en niños menores de 9 años y en embarazadas. Neumonía por Coxiella burnetti. Es una rickettsia responsable de la Fiebre Q, microorganismo que se encuentra en la leche, carnes, excrementos, orina o placenta de los animales infectados o sus reservorios. Afecta el ganado bovino, caprino y ovino, así como también los roedores, por tanto, es una enfermedad asociada a trabajadores en contacto con estos animales y el vector natural es una garrapata. Se produce un cuadro pseudogripal con fiebre alta, cefalea, mialgias, tos no productiva y signos de neumonía. Puede cursar con miocarditis, pericarditis y endocarditis, particularmente de la válvula aórtica, y esta última puede dejar como secuela en el 11% de los pacientes, que puede detectarse meses o años después de la infección inicial. El recuento y fórmula blanca son normales y la Rx del tórax revela una condensación segmentaria que predomina en los lóbulos inferiores. La neumonía es generalmente autolimitada, con una mortalidad menor del 1%. El diagnóstico de certeza se logra mediante el aumento de los títulos de anticuerpos séricos contra la C. burnetti. El tratamiento de elección es la doxiciclina por 14 días y como alternativa el cloranfenicol a las dosis habituales. Neumonía por Legionella pneumophila. Es una neumonía atípica de comienzo brusco y alta mortalidad producida por una bacteria intracelular con débil tinción a la coloración de Gram, por tanto, no se logra identificar con esta técnica ni se desarrolla en los medios de cultivos habituales. Suele hallarse en el suelo y en los ambientes de aire acondicionado. La enfermedad tiende a ocurrir en epidemias o grupos de concentración humana como convenciones en lugares cerrados. A pesar de que su prevalencia en Venezuela es casi nula, se debe considerar en pacientes con viajes recientes a Europa y EUA o con exposición a las aguas de spas, trabajos de plomería doméstica y pacientes con neoplasias. Las manifestaciones clínicas semejan un cuadro de influenza: comienzo agudo, fiebre alta, mialgias, cefalea, escalofríos, tos con expectoración purulenta, a veces hemoptoica y dolor pleurítico. En el 20% a 40% se presentan síntomas gastrointestinales (diarrea y dolor abdominal). Cursa con taquicardia, taquipnea, estertores crepitantes y generalmente no hay signos de condensación pulmonar.
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Se complica frecuentemente con el SDRA, shock e insuficiencia renal aguda. Su mayor severidad la distingue de otras neumonías atípicas. Los exámenes de laboratorio son inespecíficos: leucocitosis importante, por lo general mayor de 25.000 mm3; aumento de la VSG, proteinuria, hipoxemia, hiponatremia < 130 mEq/L y, un 50% de los pacientes presenta elevación de las enzimas: AST, ALT, CPK, especialmente la LDH; esta última puede exceder las 700 U/ml. El diagnóstico de certeza se logra al demostrar un aumento en los títulos de anticuerpos séricos contra L. pneumophila; su determinación en la orina también es fiable y se mantienen positivos semanas después de la infección; generalmente no están disponibles en nuestro medio. También se identifica Legionella mediante inmunofluorescencia indirecta del esputo o del tejido pulmonar, aunque este método tiene baja sensibilidad (< 75%). La Rx del tórax revela infiltrados pulmonares redondeados y poco precisos en ambos campos pulmonares, que pueden progresar a la condensación y a veces al derrame pleural. El tratamiento de elección son las fluoroquinolonas respiratorias por 2 a 3 semanas o los nuevos macrólidos (5 a 10 días); como alternativa, la doxiciclina. Neumonías virales. Son producidas por cualquier virus y varían desde una infección leve hasta una neumonía severa complicada con el SDRA de curso fatal. Son frecuentes en las edades extremas de la vida. Los virus pueden ser la causa directa de la infección pulmonar o complicarse con una infección bacteriana sobreagregada. Los más involucrados son adenovirus, sincicial respiratorio, coronavirus, virus de la varicela, sarampión e influenza. Es necesaria una historia clínica exhaustiva, ya que muchas veces no se identifica el agente causal con los estudios microbiológicos. Además, la Rx de tórax es inespecífica y el estudio serológico requiere varias semanas para arrojar el resultado. Es importante resaltar que las neumonías virales están precedidas por manifestaciones sistémicas que predominan sobre los síntomas respiratorios; la influenza cursa una semana antes con coriza, febrícula y mialgias. En el sarampión y varicela, la neumonía se desarrolla generalmente 2 a 3 días después de la erupción cutánea, y junto a la infección por coronavirus predisponen con frecuencia al SDRA. El tratamiento consiste en medidas generales y uso de medicamentos antivirales (ver enfermedades virales).
TRATAMIENTO La terapia antimicrobiana es al principio generalmente “empírica”, dirigida a gérmenes según múltiples factores: edad, severidad del cuadro clínico, condición
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del paciente (inmunocompetente o inmunosuprimido), enfermedades asociadas y sitio de aparición (comunidad u hospital). De acuerdo con estas variables se han basado varias clasificaciones, comúnmente utilizadas para tomar decisiones terapéuticas Según el sitio donde se origina la neumonía, esta se divide en adquirida en la comunidad (NAC) y nosocomial o intrahospitalaria (NN), que incluye hogares de cuidados, cárceles, albergues, ancianatos, centros de diálisis u otros nosocomios. Según la condición del huésped se agrupa en neumonía del paciente inmunosuprimido e inmunocompetente. Esta clasificación permite la presunción empírica del agente causal y su probable patrón de resistencia antimicrobiana. Según su evolución puede ser de lenta resolución cuando se obtiene normalización menor del 50% en las imágenes radiológicas a las 4 semanas del tratamiento y el paciente ha logrado mejoría sintomática. En la neumonía crónica no se logra la mejoría sintomática ni radiológica en ese lapso. NEUMONÍA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD. Se inicia en ambientes extrahospitalarios o en las primeras 48 horas del ingreso a un hospital, la mayoría de los casos con factores predisponentes. En personas previamente sanas se debe generalmente a S. pneumoniae (neumococo), patógeno más frecuente, solo o en coinfección con Haemophylus influenzae, Moraxella catarrhallis, Mycoplasma pneumoniae y Chlamydia pneumoniae. Los factores predisponentes más frecuentes son SIDA, ancianidad, desnutrición, enfermedades virales, diabetes mellitus, tabaquismo, enfermedades reumáticas, alcoholismo, cirrosis hepática y enfermedades pulmonares crónicas (EPOC, bronquiectasias y fibrotórax por tuberculosis). En estos casos, las neumonías son severas y rápidamente progresivas y los gérmenes implicados son Klebsiella pneumoniae, Pseudomona aeruginosas, Haemophylus influenzae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila y gérmenes anaeróbicos. De igual manera pueden causar infección los virus (influenza, parainfluenza y sincicial respiratorio) y los hongos (Histoplasma capsulatum y Paraccidioides braziliensis). Se debe intentar siempre la identificación del agente etiológico y su patrón de resistencia, mediante cultivo y antibiograma de esputo y de sangre, antes de iniciar los antibióticos. En nuestro medio hay que descartar una TBC mediante la coloración de Ziehl-Neelsen del esputo. En los casos con derrame pleural (> 10 mm en proyección decúbito lateral) se deberá practicar toracentesis para investigar BK, análisis citoquímico y cultivo para aerobios y anaerobios. Para decidir la conducta a tomar se recomienda identificar la severidad de la NAC con base en factores de riesgo, criterios de gravedad, hallazgos de laboratorio y radiológicos.
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FACTORES DE RIESGO 1. 2. 3. 4.
Edad: 65 años o más Procedencia: residencia en hogares de cuidado o ancianatos Comorbilidades: enfermedad cardiaca, pulmonar, renal o hepática crónica, diabetes mellitus, alcoholismo, malignidad y asplenia Condición social: capacidad para el cumplimiento de la terapia ambulatoria
CRITERIOS DE GRAVEDAD. Desde el punto de vista puramente clínico se recomienda utilizar la Escala de severidad CRB-65: Confusión, Respiratory rate, Blood Pressure low, 65 años de edad; en el cual se elimina la U (uremia) del CURB-65, incluida en los exámenes paraclínicos. Una vez obtenida sirve para complementar el criterio de severidad y, subsecuentemente, la decisión de tratamiento ambulatorio o intrahospitalario. En la tabla 105 aparecen los parámetros clínicos, los criterios de laboratorio y los radiológicos.
Clínicos
Laboratorio
Radiológicos
Confusión, alteración del estado mental, desorientación
Leucocitos < 4.000 o > 30.000
Afectación multilobar
Respiratoria, frecuencia > 30 pm
PaO2 < 60 mmHg, PaCO2 > 50 mmHg, pH < 7, 35
Derrame pleural
TAS < 90 y/o TAD < 60 mm Hg Hto < 30% o Hb < 9 g/dl Temperatura: < 35ºC o >40ºC
Creatinina sérica >1,5 mg/dl
Frecuencia cardíaca > 125 pm
BUN > 30 mg/dl**
Afección extrapulmonar: artritis séptica o meningitis
Glucosa > 250 mg/dl
Absceso pulmonar
Albúmina sérica < 3 g /dl Na sérico < 130 mEq/L
Tratamiento ambulatorio 1.
Grupo I: < 65 años sin factores de riesgo ni comorbilidad
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2.
Grupo II: > 65 años con o sin factores de riesgo, con o sin comorbilidad, sin criterios de gravedad 3. CURB-65: 0 – 1 Tratamiento intrahospitalario 1. CURB-65: 2 2. CURB-65: 3 o más: se debe ingresar a UCI Es necesario enfatizar en que ninguna escala reemplaza el juicio del clínico experto; todas ellas son guías de acción, por lo que deben considerarse también factores como posibilidad de cumplimiento de la terapia ambulatoria, apoyo familiar, accesibilidad a centros asistenciales. Una vez clasificada la neumonía según su gravedad, se debe establecer el presunto agente causal tomando en cuenta la presencia de comorbilidades, procedencia y hábitos. Asimismo se buscan factores de riesgo para Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina y macrólidos.
SOSPECHA DEL MICROORGANISMO SEGÚN COMORBILIDAD Alcoholismo: S. pneumoniae (incluye los resistentes a la penicilina), Klebsiella pneumoniae y anaerobios. EPOC: S. pneumoniae, H. influenzae y Moraxella catarrhallis Enfermedad periodontal y convulsiones: anaerobios Estancia en hogares de cuidado: S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus, Chlamidophila pneumoniae, bacilos gramnegativos y anaerobios. Infección activa por influenza: S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus y S. pyogenes. Daño estructural pulmonar (EPOC, bronquiectasias, fibrosis quística): P. aeruginosa, Burkholderia cepacia y S. aureus. Criterios de sospecha de neumococos resistentes 1.
Uso de betalactámicos y macrólidos en los últimos tres meses
2.
Asistencia a guarderías
1490
NEUMONÍAS
3.
Otitis media recurrente o, colonización reciente en oído medio y senos paranasales
4.
Hospitalización reciente
5.
Alta prevalencia de neumococo resistente en la localidad
5.
Edad > 65 años
7.
Historia de abuso de alcohol
8.
Terapia inmunosupresora
Según esta estratificación se escoge el antibiótico y se toman las medidas generales de soporte como hidratación de acuerdo con requerimientos, dieta hiperproteica, oxígeno húmedo a 3 o 4 L/min, fisioterapia respiratoria, drenaje postural y control periódico de los gases arteriales cuando sea necesario. En general, el tratamiento antimicrobiano se mantiene por 10 a 14 días en neumonías no complicadas; sin embargo, la evolución clínica determinará el tiempo necesario.
TRATAMIENTO DE LAS NEUMONÍAS ADQUIRIDAS EN LA COMUNIDAD 1. Grupo I o CURB-65: 0 a.
Previamente sano, con bajo riesgo de neumococo resistente a penicilina. Monoterapia con azitromicina, claritromicina o doxiciclina
b.
Comorbilidad y/o alto riesgo de neumococo resistente a penicilina. Monoterapia con levofloxacina o moxifloxacina, o combinación de alguno de los siguientes: amoxicilina, amoxicilina/clavulánico, ceftriaxona, cefotaxima o cefuroxima * MÁS uno de los siguientes: azitromicina, claritromicina o doxiciclina**
2. Grupo II o CURB-65: 1 por edad Edad de 65 años con o sin factores de riesgo, con o sin comorbilidad, sin criterios de gravedad. Monoterapia con levofloxacina o moxifloxacino o la
* Neumococo CIM < 4 μg/ml; si el neumococo es altamente resistente (CIM > 4 μg/ml) hay que evitar betalactámicos y administrar fluoroquinolonas, vancomicina o linezolid. ** Sobre todo en regiones con neumococo resistente a macrólidos (CIM > 16 μg/ml).
NEUMOLOGÍA
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combinación de alguno de los siguientes: amoxicilina, amoxicilina/clavulánico, ceftriaxona, cefotaxima o cefuroxima MÁS uno de los estos, azitromicina o claritromicina. 3. Grupo III o CURB-65: 2 Con criterios de hospitalización sin ingreso a UCI. Monoterapia con levofloxacina o moxifloxacina o combinación con alguna de las siguientes: amoxicilina/clavulánico, ampicilina/sulbactan, ceftriaxona, cefotaxima, cefuroxima MÁS claritromicina. También se puede usar ertapenem más claritromicina. 4. Grupo IV o CURB-65: 3 o más. Con criterios de gravedad para ingreso a UCI. Este grupo se subclasifica según la probabilidad de infección por P. aeruginosa. Se usa la combinación de cualquiera de las siguientes: amoxicilina, amoxicilina/clavulánico, ceftriaxona, cefotaxima o ertapenem MÁS cualquiera de las siguientes: levofloxacina, moxifloxacina o claritromicina. También se puede usar la combinación de levofloxacina o moxifloxacina más aztreonam (en alergia a penicilina). Con criterios de gravedad para ingreso a UCI, con riesgo de P. aeruginosa. La combinación con cualquiera de los siguientes: cefepima, piperacilina/tazobactan, imipenem o meropenem MÁS ciprofloxacina o levofloxacina. También otra combinación con cualquiera de los siguientes: cefepima, piperacilina/tzobactan, imipenem o meropenem MÁS levofloxacina, moxifloxacina o claritromicina, MÁS amikacina. En la NAC por S. aureusmeticilino resistente, se asocia vancomicina o linezolid. Neumonías por aspiración. Se usa cualquiera de las siguientes alternativas: combinación de clindamicina MÁS cualquiera de las siguientes: levofloxacina, ciprofloxacina, cefotaxima o ceftriaxona. Se puede usar monoterapia con cualquiera de los siguientes: moxifloxacina, amoxicilina, amoxicilina/ clavulánico, piperazilina/tazobactam, imipenem, meropenem, ertapenem o ceftriaxona. Duración del tratamiento 1. Pneumococo y H. influenzae: 7 a 10 días 2. S. aureus, P. aeruginosa, K. pneumoniae y anaeróbios: 2 a 3 semanas 3. Chlamydophila y Mycoplasma pneumoniae: 14 días
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NEUMONÍAS
4. Legionella pneumophila: 14 a 21 días 5. Presencia de empiema: 21 a 42 días NEUMONÍA NOSOCOMIAL. Las NN aparecen en el paciente después de 2 días de su ingreso al hospital o dentro de los primeros siete días de haber egresado. Es la segunda causa de infección hospitalaria con una mortalidad atribuible del 33% a 50%. Se clasifican en tempranas (antes del 5º día), tardías (a partir del 5º día) y asociadas a ventilación mecánica. En las tempranas, los gérmenes más frecuentes son los de la comunidad (H. influenzae, S. pneumoniae, S. aureus meticilino-sensibles), y en las tardías los de la flora hospitalaria. En pacientes con ventilación mecánica, Pseudomonas, Acinetobacter spp y Staphylococcus multirresistentes en 30% a 50%, y en los restantes casos Stenotrophomonas maltophilia y Burkholderia (Pseudomona) cepacia. Los hongos no suelen ocasionar NN en pacientes inmunocompetentes. Existen factores de riesgo para la adquisición de NN, que se han agrupado en inherentes al huésped (severidad de la enfermedad de base, EPOC, hipoalbuminemia, hiperglicemia) y los procedimientos usados (antiácidos, sedantes, sonda nasogástrica, venoclisis, transfusiones y otros), así como también existen escalas como la CPIS (Clinical Pulmonary Infection Score), que se basa en asignar un puntaje a variables seleccionadas (temperatura, leucocitos, secreción traqueal, radiografía pulmonar y la relación PaO2/FiO2). Además, todo un sinnúmero de otras mediciones que sirven de sustento para la toma objetiva de decisiones. Sin embargo, el propósito es presentar un enfoque simple y de fácil recordatorio para cualquier médico. El nivel de procalcitonina > de 10 ng/ ml (VN= < 0.5 ng/ml) orienta a una neumonía con sepsis severa.
TRATAMIENTO DE LAS NEUMONÍAS NOSOCOMIALES NN temprana sin factores de riesgo para gérmenes multirresistentes. Administrar cualquiera de los fármacos siguientes: ceftriaxona, cefotaxima, ampicilina/sulbactan, moxifloxacina o levofloxacina; en caso de alergia a penicilina: clindamicina, aztreonam o ertapenem. NN tardía o presencia de factores de riesgo para gérmenes multirresistentes. Se recomiendan las siguientes combinaciones: cefepima o ceftazidima, o imipenem o meropenem o piperazilina/tazobactam MÁS cualquiera de los siguientes: ciprofloxacina, levofloxacina, amikacina, gentamicina o tobramicina (5 días) MÁS vancomicina o linezolid.
NEUMOLOGÍA
1493
Acinetobacter multirresistente a carbapenémicos y ampicilina/sulbactan, la colistina puede ser una alternativa. Contra el grupo SPACE (Serratia, Pseudomona, Acinetobacter, Citrobacter y Enterobacter), la terapia amerita más de un antimicrobiano. En resumen, SOVETORAX recomienda el siguiente algoritmo:
REFERENCIAS Multinational, observational study of procalcitonin in ICU patients with pneumonia requiring
1494
NEUMONÍAS
mechanical ventilation: a multicenter observational study. Crit Care. 2011; 15(2):R88. (ALAT). Recomendaciones ALAT sobre neumonía adquirida en la comunidad. Argentina. 2003. p 8. Microbial aetiology of community-acquired pneumonia and its relation to severity. Thorax. 2011; 66(4): 340-6. Antimicrobial therapy. Med Clin N Am. 2006; 90: 1189-1289. Role of C-reactive protein and procalcitonin in differentiation of tuberculosis from bacterial community acquired pneumonia. Korean J Intern Med. 2009; 24(4): 337-42. . Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on Management of Community-Acquired Pneumonia in Adults. Clinical Infect Dis. 2007; 44:S27-72 . Infecciones Respiratorias en Medicina Respiratoria 2 Edición SEPAR 2006, Sección VII, Pág: 817-949. a
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10 CARDIOLOGÍA HIPERTENSIÓN ARTERIAL SISTÉMICA Carlos Oberto M.
INTRODUCCIÓN La hipertensión arterial (HTA) es la enfermedad cardiovascular más frecuente y constituye el factor de riesgo más importante de padecer ateroesclerosis, enfermedad coronaria y cerebrovascular. En el mundo, la HTA ocasiona 7.6 millones de fallecimientos. En un estudio en 20 ciudades importantes de Venezuela que incluyó 14.519 personas, se encontró una prevalencia de HTA de 34,7%, y en Maracaibo (Venezuela), sobre 7.294 personas fue de 36,7%. En Venezuela las enfermedades cardiovasculares han ocupado el primer lugar entre las causas de muerte (21%) y la hipertensión arterial aporta 1 de cada 10 muertes en individuos de 40 a 70 años. Cada incremento de 20 y 10 mmHg de la presión arterial sistólica y diastólica respectivamente, por encima de 115/75 mmHg, duplica el riesgo de enfermedad cardiovascular. Alrededor de un 50% de los pacientes hipertensos desconoce su enfermedad y en la mayoría de ellos se detecta fortuitamente. Lamentablemente, el porcentaje de personas hipertensas que sigue un control adecuado oscila entre 25-30%. La HTA está asociada a herencia, etnia, ingesta crónica y excesiva de sodio, estrés y obesidad. Los factores que agravan el pronóstico de la enfermedad son el género masculino, la población negra, la magnitud de las cifras tensionales, la presión del pulso (presión sistólica menos la diastólica), un comienzo precoz, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, tabaquismo e ingesta excesiva de sal y alcohol. La HTA, por lo general es asintomática y la mayoría de los pacientes no presenta inicialmente anormalidades al examen físico ni en los exámenes de laboratorio. Las quejas comunes incluyen cefalea, mareos, decaimiento,
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1496
HIPERTENSIÓN ARERIAL SISTÉMICA
nerviosismo, palpitaciones y epistaxis. La HTA afecta de preferencia ciertos órganos, razón por la que se les ha denominado “órganos blanco”; en el corazón, se produce hipertrofia ventricular izquierda, insuficiencia cardiaca y cardiopatía isquémica (angina y síndromes coronarios agudos); en el sistema nervioso central, ictus cerebrovasculares, tanto isquémicos como hemorrágicos, en el riñón la nefroangioesclerosis con insuficiencia renal y en el ojo la retinopatía hipertensiva. La etiología de la HTA se desconoce en un 95% de los pacientes, por lo que se le llama hipertensión arterial esencial, idiopática o primaria; su patogenia es multifactorial con un gran componente heredofamiliar condicionado por aumento de la actividad del sistema nervioso simpático, resistencia vascular anormal, hormonas retenedoras de sodio, actividad aumentada de los factores de crecimiento vascular, elevación de la renina, deficiencia de vasodilatadores (prostaglandinas), diabetes mellitus, obesidad, resistencia a la insulina, ingesta de sodio, bajo consumo de potasio y calcio. En el futuro, los estudios de la biología molecular definirán las bases genéticas de la enfermedad hipertensiva y se diseñarán estrategias racionales de prevención y tratamiento. En el 5% de los pacientes se identifican causas secundarias de HTA: renales, endocrinas, vasculares, neurógenas y farmacológicas. Las condiciones que hacen sospechar la presencia de este grupo son la aparición antes de los 20 años o después de los 50 años, HTA severa refractaria a múltiples fármacos y estigmas de enfermedades preexistentes. En seguida se enumeran las causas más frecuentes de HTA secundaria: Renovasculares: nefropatía diabética, glomerulonefritis, nefritis intersticial, enfermedad poliquística renal y las causas renovasculares (displasia fibromuscular y estenosis de las arterias renales por placas de ateroma) Endocrinas: Hiper o hipotiroidismo (frecuentemente HTA sistólica y diastólica respectivamente), síndrome o enfermedad de Cushing, hiperaldosteronismo primario, feocromocitoma, acromegalia, preclampsia Vasculares: Coartación de la aorta, fístulas arteriovenosas y poliarteritis nudosa Neurógena: Aumento de la presión intracraneal (trauma craneoencefálico, lesiones ocupantes de espacio) y apnea del sueño Medicamentos y drogas: anticonceptivos orales, estrógenos, corticoesteroides, efedrina, eritropoyetina, ciclosporina, cocaína, anfetaminas y simpaticomiméticos
CARDIOLOGÍA
1497
Los hallazgos clínicos que sugieren HTA secundaria son los siguientes: Hipercortisolismo: obesidad centrípeta, estrías abdominales violáceas, hirsutismo Feocromocitoma: crisis de palpitaciones, palidez, diaforesis, síndromes neurocutáneos, pérdida de peso, hipotensión postural Hiperaldosteronismo primario: debilidad muscular, calambres, tetania, poliuria, polidipsia, hipokalemia Apnea del sueño: enfermedad cerebrovascular, soñolencia Coartación de la aorta: ausencia o disminución de pulsos femorales, TA en las piernas menor que en los brazos Enfermedad renovascular: HTA de inicio reciente y refractaria al tratamiento, soplos periumbilicales y exacerbación de la TA y retención azoada con el uso de IECAS.
DIAGNÓSTICO Para establecer el diagnóstico de HTA, es fundamental hacer en cada consulta dos o tres mediciones de la presión arterial con un intervalo de por lo menos 2 minutos y repetir esta medición en dos o más consultas. La TA de un individuo se calcula como el promedio de dos o tres determinaciones en consultas separadas por dos semanas. Al tomar la TA, el paciente debe estar tranquilo, luego de reposar al menos cinco minutos, utilizar un tensiómetro bien calibrado, preferiblemente de mercurio, con un manguito que cubra el 80% de la longitud del brazo y la parte media del manguito debe ser ubicada sobre la arteria humeral. Se debe registrar la TA en ambos brazos, ubicados a la altura del corazón, con el paciente sentado y los pies apoyados en el piso. En casos seleccionados debe tomarse en las piernas y en las posiciones de decúbito, sentado y de pie. Para obtener la TA sistólica, el manguito se infla rápidamente hasta 30 mmHg por encima de la presión sistólica determinada por la desaparición del pulso radial. Este nivel es necesario para evitar la subestimación de la presión debido a una desaparición inexplicada, en algunos pacientes, de los sonidos de Korotkoff, que ocurre durante cierto nivel entre la presión sistólica y diastólica. La TA sistólica se considera como el nivel de presión en el cual comienzan a oírse claramente los sonidos de Korotkoff con cada latido cardiaco (fase I). La presión del manguito se va disminuyendo 2 a 4 mm por segundo. La
1498
HIPERTENSIÓN ARERIAL SISTÉMICA
TA diastólica se registra como el nivel en el cual se produce una disminución en la intensidad de los sonidos de Korotkoff (fase IV) o cuando estos sonidos desaparecen definitivamente (fase V). Se prefiere la fase IV, especialmente cuando los sonidos continúan oyéndose hasta niveles muy bajos inclusive hasta cero mmHg. La clasificación de la HTA en adultos mayores de 18 años se estableció recientemente en el 8voJoint National Committee, 2014 (Tabla 106). T
Categoría
Tensión arterial sistólica
Tensión arterial diastólica
Normal
< 120
< 80
Prehipertensión
120-139
o 80-89
Grado 1 (leve) Grado 2 (moderada)
140-159 ≥160
o 90-99 o ≥100
Hipertensión sistólica aislada
≥ 140
< 90
Hipertensión arterial
Para establecer el diagnóstico de la HTA se puede considerar también el autocontrol de la presión arterial en el hogar y la monitorización ambulatoria. El autocontrol mejora la adherencia del paciente al tratamiento, a la vez que brinda información valiosa sobre la respuesta a los medicamentos antihipertensivos. La monitorización ambulatoria permite evidenciar la hipertensión aislada en el consultorio, la aparente resistencia a los antihipertensivos, la HTA episódica e identificar pacientes que no tienen la reducción fisiológica de la TA en la noche, condición conocida como no dipper (no descendedor), los cuales presentan un riesgo más elevado de daño a órganos blanco y de morbilidad cardiovascular. Las indicaciones de la monitorización ambulatoria de la TA aparecen en la tabla 107. Los niveles normales y anormales de la TA en la monitorización ambulatoria aparecen en la tabla 108. En los ancianos es difícil identificar los pacientes realmente hipertensos que ameriten tratamiento farmacológico. Debido al endurecimiento de la pared arterial, se pueden registrar cifras elevadas de TA sin que se encuentren evidencias de daño a órganos blanco; esta situación se conoce como pseudohipertensión. Resulta útil para aclarar esta condición el hacer la maniobra de Osler, que
1499
CARDIOLOGÍA
consiste en inflar el manguito del tensiómetro por encima de la TA sistólica; en ese momento, normalmente debe desaparecer el pulso radial o humeral; de seguirse palpando, eso expresa arterias gravemente escleróticas que elevan falsamente el registro de la TA. Según las cifras de la presión arterial, se pueden presentar las siguientes modalidades:
Indicaciones aceptadas • •
• • • • • • •
Sospecha de HTA de “bata blanca” Sospecha de “hipertensión enmascarada” (presión arterial normal alta en consultorio o en individuos con TA normal en consultorio con daño órgano blanco asintomático y/o con riesgo cardiovascular alto) Sospecha de HTA nocturna HTA resistente al tratamiento Hipotensión postural, incluida la inducida por fármacos Establecer el status “dipper” HTA del embarazo Variaciones amplias de la TA Marcada discordancia entre valores de TA en el consultorio y domicilio
Valores de TA en mmHg Óptimo Despierto Dormido
30 mg de albúmina/g de creatinina (independiente de la FG)
Es importante examinar el fondo de ojo, si es posible con la pupila dilatada. Una de las maneras más prácticas y seguras de estudiar la evolución y el daño de la HTA a “órganos blanco” es a través de los cambios en el fondo de ojo; para eso es útil la clasificación de Keith-Wagener-Barker.
1502
HIPERTENSIÓN ARERIAL SISTÉMICA
CLASIFICACIÓN DE KEITH-WAGENER-BARKER Grado I: vasoconstricción con una relación del diámetro arteria: vena menor de 1:2 (normal 1:2) Grado II: ateroesclerosis con aumento del brillo y tortuosidad de las arteriolas (aspecto en alambre de “cobre”), compresión venosa por la arteria o cruces arteriovenosos patológicos (signo de Gunn). Se incluyen las alteraciones del grado I Grado III: hemorragias superficiales y profundas, edema retiniano, exudados algodonosos y duros, estrella macular. Se asocian los cambios del grado I y II Grado IV: Todo lo anterior más edema de papila Wong T y Mitchell P han propuesto una clasificación de la retinopatía hipertensiva basándose en estudios poblacionales, por lo que tiene valor pronóstico (Tabla 110). Los signos de la retinopatía hipertensiva son frecuentes y se correlacionan con las cifras elevadas de TA. Estudios recientes han mostrado que algunos de estos signos (hemorragias retinianas, microaneurismas y exudados algodonosos) son predictores de ictus y de muerte por ictus, independientemente de las cifras de HTA y otros factores de riesgo. Los pacientes con estos signos de retinopatía pueden beneficiarse de una estrecha vigilancia de riesgo cerebrovascular y de adoptar medidas intensivas para disminuir ese riesgo. Tabla 110. Clasificación de la Retinopatía Hipertensiva (Wong-Mitchell)
Grado de retinopatía LEVE
Signos retinianos
Asociaciones sistémicas
Estrechamiento arteriolar
Modesta asociación con
generalizado y focalizado,
riesgo de ictus, enfermedad
cruces arteriovenosos, opacidad
arterial coronaria y muerte
arteriolar “hilo de cobre” MODERADA
Hemorragias, microaneurismas,
Fuerte asociación con
exudados algodonosos y duros
riesgo de ictus, déficit cognitivo y muerte por causas cardiovasculares
MALIGNA
Signos de retinopatía moderada
Fuerte asociación con
más edema de papila
muerte
Una modesta asociación se define como un odds ratio (razón de probabilidad) >1 y 100 lpm, que se inscribe con un complejo QRS ancho. Es considerada una arritmia grave, ya que produce una profunda alteración de la mecánica ventricular y además puede transformarse en fibrilación ventricular (FV). La FV es el equivalente de un paro cardíaco, ya que el corazón no tiene contracción mecánica eficaz y no hay expulsión de sangre. La TV y FV son complicaciones frecuentes del infarto del miocardio en la fase aguda, la cardiopatía isquémica crónica, las miocardiopatías dilatadas, las cardiopatías arritmogénicas hereditarias y las cardiopatías congénitas. En el ECG se encuentran complejos QRS anchos, aberrantes, sin onda P visible o con ondas P, cuyo número es menor que el de los complejos QRS (disociación V-A). Un grupo relativamente pequeño de pacientes presenta taquicardia ventricular sin cardiopatía estructural asociada (Fig. 40).
Una taquicardia ventricular regular de QRS ancho se debe distinguir de la taquicardia supraventricular conducida con aberrancia (bloqueo de rama). Resulta muy útil el interrogatorio del enfermo, ya que si tiene el antecedente de ser portador de cardiopatía isquémica o miocardiopatía dilatada, el diagnóstico más probable es taquicardia ventricular. En el diagnóstico diferencial, la derivación AVR del ECG resulta de gran utilidad. En efecto, AVR “mira” al corazón desde el hombro derecho. Si el complejo QRS es positivo en la derivación AVR, la activación debe estar viajando desde los ventrículos hacia las aurículas. En la misma derivación AVR, la presencia de complejos QRS positivos o negativos de inscripción inicial lenta, apunta fuertemente al diagnóstico de taquicardia ventricular. La presencia de ondas P con menor frecuencia que el de los complejos QRS (disociación V-A) es un signo 100% específico para el diagnóstico de TV (ver Fig. 40).
1608
ARRITMIAS CARDIACAS
Tratamiento de la TV. Si el paciente con TV se presenta con colapso hemodinámico y pulso perceptible, debe ser sometido a cardioversión inmediata con sedación profunda y descarga de 100 Joules sincronizada con el QRS. Si el enfermo tiene colapso hemodinámico y no se percibe pulso, debe procederse de inmediato a desfibrilar al paciente (200 Joules bifásico o 360 Joules monofásico) con reanimación cardiopulmonar hasta estabilizarlo. Si no hay colapso hemodinámico, la primera opción terapéutica es la administración de amiodarona, 5 mg por Kg EV en bolus, que debe seguirse de una infusión de 1 mg por minuto las siguientes 6 horas y luego 0.5 mg por minuto por 48 horas. Dado el gran riesgo de “paro cardíaco”, el paciente debe estar en UCI, adecuadamente monitorizado, con buen acceso venoso y garantizar la disponibilidad de un desfibrilador. El tratamiento a largo plazo, generalmente implica la instalación de un desfibrilador automático implantable, generalmente asociado a la amiodarona. En algunos casos es necesaria la ablación del foco arritmogénico por catéter. Fibrilación ventricular (FV). La FV se presenta como una arritmia primaria o como una evolución de la TV no tratada. El ECG muestra un trazado irregular, muy rápido, de complejos con forma cambiante; no se reconocen ondas P ni actividad ventricular organizada o regular (Figura 41). La conducta a seguir se describe en las normas del paro cardíaco y reanimación cardiopulmonar, pero hay que hacer énfasis en que la prioridad fundamental es efectuar reanimación temprana y desfibrilación inmediata. Si el paciente sobrevive y la arritmia ocurre fuera de la fase aguda de un infarto, la mayor parte de las veces debe ser sometido cuanto antes al implante de un desfibrilador automático.
CARDIOLOGÍA
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Bloqueo auriculoventricular (AV) de primer grado. Se presenta en sujetos normales y en patologías como infarto del miocardio con isquemia del nodo AV, miocarditis y con el uso de fármacos que enlentecen la conducción AV (digitálicos, betabloqueadores y calcioantagonistas no dihidropiridínicos). La característica electrocardiográfica es la presencia de ritmo sinusal y un intervalo PR prolongado y constante mayor de 0.20 seg (Figura 42).
En la mayoría de los casos no requiere tratamiento. Una posible excepción son los pacientes que presenten intervalo PR muy prolongado (mayor de 0.36 seg), sufran de asincronía aurículoventricular y puedan requerir el implante de marcapasos. Bloqueo AV de segundo grado. Se presentan dos modalidades, Mobitz tipo I (fenómeno de Wenckebach) y Mobitz tipo II. Bloqueo AV de segundo grado Mobitz tipo I (fenómeno de Wenckebach). El ECG muestra un alargamiento progresivo del PR hasta producirse la falla de la conducción de una onda P (Figura 43). En la mayor parte de los casos, el bloqueo Mobitz I obedece a un fenómeno fisiológico normal que ocurre a frecuencias cardíacas elevadas. También puede ser resultado de un tono parasimpático elevado. La mayoría de los bloqueos Mobitz I son supradivisionales (el sitio de bloqueo es proximal al haz de His) y cursa con complejos QRS estrechos. No requiere tratamiento, a no ser que se presente bradicardia sintomática. Para ser considerada sintomática la bradicardia debe corroborarse que los síntomas (mareos, debilidad, síncope) solo están presentes cuando hay bradicardia.
1610
ARRITMIAS CARDIACAS
Mobitz tipo II. En esta forma de bloqueo, el ECG muestra ondas P bloqueadas sin modificación del intervalo PR (Figura 44). En muchos casos, el complejo QRS es ancho porque este tipo de bloqueo es generalmente infradivisional y expresión de enfermedad cardíaca estructural. Con frecuencia, estos pacientes manifiestan síntomas y/o progresan a un bloqueo AV avanzado. Es necesario mantener la observación estricta del enfermo y el registro permanente del ritmo cardíaco. Dado que la mayoría de estos bloqueos es infradivisional, la atropina y el isoproterenol tienen poco o ningún efecto. El tratamiento de elección es implantar un marcapaso cardíaco.
CARDIOLOGÍA
1611
Bloqueo AV de tercer grado o completo. Es el bloqueo AV de peor pronóstico, particularmente cuando se presenta en el curso de un infarto del miocardio de la cara anterior. Puede conducir a hipotensión arterial, asistolia ventricular con ataques de Stokes-Adams e insuficiencia cardíaca congestiva. Muchos de estos pacientes se presentan en el contexto de bajas frecuencias y fallecen en forma súbita por taquicardia ventricular polimórfica que degenera en fibrilación ventricular. Esto indica que el médico no debe descuidarse ante un paciente con bloqueo AV avanzado que luce asintomático. La mayor parte de los bloqueos AV de tercer grado es infradivisional y cursa con QRS ancho y frecuencias ventriculares bajas (menor de 45 ppm). El bloqueo AV de tercer grado puede ser también supradivisional; en este caso, el QRS es estrecho. El bloqueo AV de tercer grado supradivisional se observa más en niños (bloqueo AV congénito), en pacientes con accidentes coronarios agudos que cursan con isquemia del nodo AV o como consecuencia del efecto de drogas que enlentecen la conducción AV. Estos enfermos requieren el implante de marcapaso cardíaco a la mayor brevedad posible, el cual no debe retrasarse por una aparente “estabilidad del enfermo” (Figura 45).
Bloqueos de rama. El haz de His se bifurca en una rama derecha (que corre por el endocardio del lado derecho del septum interventricular y se va subdividiendo para originar la red de Purkinje) y una rama izquierda (que pasa al endocardio izquierdo del septum interventricular alto). Rápidamente
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ARRITMIAS CARDIACAS
se divide en una red anterior (hemirrama o fascículo izquierdo anterior) y otra posterior (hemirrama o fascículo izquierdo posterior). La rama derecha es más superficial que la izquierda y se lesiona con facilidad durante instalación de catéteres o en situaciones que incrementan la presión del ventrículo derecho (estenosis pulmonar, comunicación interauricular, hipertensión pulmonar, embolismo pulmonar). La rama izquierda también puede bloquearse por efecto de enfermedad cardíaca, generalmente por hipertrofia ventricular izquierda (enfermedad coronaria, hipertensión arterial o estenosis aórtica). Los bloqueos de rama pueden ser de una rama (derecha o izquierda) o combinarse, es decir, el bloqueo de una hemirrama izquierda con la rama derecha, lo cual es conocido como bloqueo bifascicular. El bloqueo de rama izquierda también se considera bifascicular, dado que la rama izquierda se divide en dos fascículos. Cuando se presenta un bloqueo bifascicular en el curso de un infarto del miocardio, es posible que termine en un bloqueo AV completo, por lo que generalmente amerita el uso de un marcapaso transitorio. El bloqueo avanzado de rama derecha del haz de His (BARDHH). Cursa con un QRS prolongado y con forma de letra “M” en la derivación V1 y V2 (Figura 46). El diagnóstico de BARDHH asociado a una desviación del eje eléctrico del QRS hacia la izquierda (mayor de -30º), hace el diagnóstico de bloqueo bifascicular porque delata la presencia asociada de bloqueo de la hemirrama izquierda anterior (Figura 47)
CARDIOLOGÍA
1613
El bloqueo avanzado de rama izquierda del haz de His (BARIHH) cursa con un QRS prolongado y con forma de letra “M” en las derivaciones V5 y V6 (Fig. 48). Recordemos que la presencia de BARIHH implica el diagnóstico de bloqueo bifascicular, y que si ocurre en el contexto de un infarto del miocardio agudo, debe procederse a la implantación de un marcapaso cardíaco transitorio por la posibilidad de progresión a bloqueo AV de tercer grado.
Los bloqueos de rama no tienen indicación terapéutica específica, a excepción del tratamiento preventivo con marcapaso cardíaco transitorio, cuando se producen en el contexto del infarto del miocardio agudo.
INDICACIONES PARA EL USO DEL MARCAPASO TRANSITORIO EN EL INFARTO AGUDO DEL MIOCARDIO, COMPLICADO CON ARRITMIAS 1. Bradicardia sinusal que no responda a la administración de atropina y produzca síntomas, particularmente cuando se asocia a signos de bajo gasto cardíaco
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ARRITMIAS CARDIACAS
2. Bloqueo AV de segundo grado tipo Mobitz II 3. Bloqueo bifasicular que aparece en el curso del infarto o de rama izquierda del haz de His 3. Bloqueo AV completo. 4. Estimulación para tratamiento de taquiarritmias. Resincronización cardíaca. La presencia de BARIHH con QRS ³ 150 mseg que se presenta en pacientes con insuficiencia cardíaca y disminución de la función ventricular sistólica expresada en una fracción de eyección ≤ 0.35, constituye una indicación formal para el implante de dispositivos especiales de estimulación denominados terapia de resincronización cardíaca.
REFERENCIAS . Taquicardiomiopatía en Niños: Una Causa de Insuficiencia Cardíaca que Debe Tenerse en Cuenta. Revista Iberoamericana de Arritmología 2009; 1: 64.
A
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CARDIOLOGÍA
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ARRITMIAS CARDIACAS
FESC; Bruce D. Lindsay, MD FHRS; Francis E. Marchlinski, MD; Patrick M. McCarthy, MD; J. Lluis Mont, MD, FESC; Fred Morady, MD; Koonlawee Nademanee, MD; Andrea Natale, MD, FHRS; Carlo Pappone, MD, PhD; Eric Prystowsky, MD, FHRS; Antonio Raviele, MD, FESC; Jeremy N. Ruskin, MD; Richard J. Shemin, MD HRS/EHRA/ECAS Expert Consensus Statement on Catheter and Surgical Ablation of Atrial Fibrillation: Recommendations for Personnel, Policy, Procedures and Follow-Up. A report of the Heart Rhythm Society (HRS) Task Force on Catheter and Surgical Ablation of Atrial Fibrillation. Heart Rhythm. 2007; 4: 816-861. Sudden Death Due to Cardiac Arrhythmias. N Eng J Med. 2001; 345(20): 1473-1482. 2010 Focused Update of ESC Guidelines on device therapy in heart failure. European Heart Journal. 2010; 31: 2677-2687.
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PERICARDITIS José Ernesto Moros Guédez
INTRODUCCIÓN La pericarditis es un proceso inflamatorio del pericardio de curso agudo o crónico y generalmente acompañado de líquido o “derrame pericárdico” de tipo exudado, transudado, hemático o purulento. El pericardio está compuesto por dos hojas fibroelásticas, la parietal y la visceral, separadas por aproximadamente 20 ml de un ultrafiltrado de plasma. El pericardio cumple importantes funciones, protege al corazón contra infecciones vecinas, reduce la fricción del miocardio durante la actividad cardíaca, limita el desplazamiento del corazón y regula el llenado ventricular derecho, particularmente en situaciones de sobrecarga hemodinámica (esfuerzo e hipervolemia). La pericarditis puede tener un curso agudo: viral, bacteriana, traumática, postinfarto del miocardio, fiebre reumática, medicamentos (hidralazina y procainamida), SIDA y las asociadas a enfermedades autoinmunes como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y esclerosis sistémica. Puede tener una evolución crónica como consecuencia del tratamiento inadecuado de las pericarditis aguda: virus/idiopática, bacterias piógenas, tuberculosis, uremia, mixedema, micosis profundas, neoplasias del pericardio, enfermedades autoinmunes, traumatismos y cirugía cardíaca.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS PERICARDITIS AGUDA. Se caracteriza por un dolor intenso, de localización retroesternal o precordial, intensidad variable, irradiado al cuello, hombros y
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PERICARDITIS
brazo izquierdo. Se exacerba con la inspiración (tipo pleurítico) y se calma con la posición sentada hacia delante (posición mahometana); concomitantemente fiebre, escalofríos, fatiga y debilidad. La disnea aparece cuando existe un derrame importante. El hallazgo físico sobresaliente es el frote pericárdico, que con frecuencia se confunde con un frote pleural. Es semejante al ruido que origina el “mecate de la hamaca en la alcayata”; es sincrónico con los latidos cardíacos, puede tener uno o varios componentes, que corresponden a los movimientos de contracción y relajación del corazón; se modifica con los movimientos respiratorios, se oye mejor con la membrana del estetoscopio fuertemente aplicada en el borde esternal izquierdo en su tercio inferior, y no se irradia; aumenta de intensidad en la posición sentada, en espiración y el decúbito lateral izquierdo, y persiste aunque se interrumpa la respiración (apnea), a diferencia del frote pleural que aparece con los movimientos respiratorios. Cuando hay derrame importante, los ruidos cardíacos son débiles y aumenta el área de percusión de la matidez cardíaca. PERICARDITIS CONSTRICTIVA CRÓNICA. Se forma un tejido de granulación con un pericardio rígido, fibroso, engrosado, y a veces calcificado, que incapacita los ventrículos para llenarse suficientemente durante la diástole, por lo que ocasiona reducción del volumen diastólico y aumento de la presión al final de la diástole de ambos ventrículos con una fracción de eyección ventricular generalmente normal. De igual manera, la presión media en las aurículas, venas pulmonares y venas de la circulación general se encuentra elevada. Se observa frecuentemente como consecuencia de cualquier pericarditis, pero predomina la etiología tuberculosa, piógena, hemopericardio (traumático y cirugía cardiaca), metástasis, enfermedades autoinmune, micótica e idiopática. Cursa con dolor torácico, disnea, ortopnea y tos. La hipertensión de la circulación de retorno trae como consecuencia el desarrollo de hepatomegalia congestiva, ascitis y edema de miembros inferiores. Es característico que en esta condición no se ausculte frote pericárdico; se observa una ingurgitación yugular importante con signo de Kussmaul, descenso prominente del seno “Y” (por vaciamiento rápido de la aurícula derecha), ruidos cardíacos hipofonéticos, golpeteo o “knock” diastólico temprano (0.06 a 0.12 seg después del segundo ruido). Debe hacerse el diagnóstico diferencial con la miocardiopatía restrictiva, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca derecha, infarto del ventrículo derecho y valvulopatía tricuspídea. El tratamiento consiste en compensar al paciente con reposo en cama, dieta hiposódica y digitálicos en caso de disfunción miocárdica o taquiarritmias supraventriculares. Los diuréticos deben usarse con prudencia para evitar una
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hipovolemia contraproducente. La tardanza en resolver la pericarditis constrictiva quirúrgicamente puede conducir a lesiones miocárdicas y hepáticas irreversibles. Se recomienda la pericardiocentesis; sin embargo, lo más importante y definitivo es la pericardiectomía con decorticación amplia y biopsia para definir la etiología; esta tiene una mortalidad del 5 al 10%. TAPONAMIENTO CARDÍACO. Las principales causas son neoplasia, idiopática, uremia y hemopericardio (traumátismo, cirugía cardíaca o uso de anticoagulantes). Se caracteriza por la tríada de Beck: hipotensión arterial, ruidos cardiacos hipofonéticos e ingurgitación yugular, sin descenso de la onda “Y”. El taponamiento depende más de la velocidad de aparición del líquido que de la cantidad; por ej., se puede presentar por la aparición súbita de 200 ml de sangre (hemopericardio) o la presencia de 2.000 ml lentamente (mixedema). El taponamiento puede ocasionar un estado de shock con agitación psicomotriz, palidez con cianosis distal, taquicardia, extremidades frías y húmedas; además, pulso paradójico (disminución de la tensión arterial sistólica, más de 10 mm en la inspiración); cuando es > de 10 mm se puede detectar un pulso arterial disminuido durante la inspiración. Curiosamente, el pulso paradójico se observa poco en la pericarditis constrictiva porque el pericardio rígido no permite los cambios de presión que ejercen los movimientos respiratorios sobre las cámaras cardíacas. La pericardiocentesis es el procedimiento salvador; la extracción de 50 ml puede reestablecer transitoriamente al paciente. La pericardiectomía permite el drenaje de derrames tabicados, implantar drenes, tomar material para laboratorio y hacer la biopsia.
DIAGNÓSTICO Los exámenes que orientan al diagnóstico de una pericarditis son los siguientes: Telerradiografía del tórax. Se observa ensanchamiento de la silueta cardíaca en forma de “bota o cantimplora”; con la fluoroscopia, es notable la disminución del movimiento cardiaco. En la pericarditis constrictiva crónica, la silueta es generalmente de tamaño normal y el pericardio puede observarse calcificado. Ecocardiografía bidimensional Doppler transtorácica. Es la herramienta diagnóstica más sensible para el diagnóstico de la pericarditis; se puede detectar el grosor del pericardio, la presencia de líquido entre sus hojas, la disminución del movimiento del pericardio y el aumento del movimiento del corazón dentro del saco pericárdico “corazón en vaivén”. Es útil para detectar la cuantía del
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PERICARDITIS
líquido y, por tanto, un eventual taponamiento cardíaco en la evolución de una pericarditis aguda. La ecocardiografía con Doppler hemodinámico es de gran valor en la pericarditis constrictiva crónica. Electrocardiografía. Los hallazgos más notables son: 1. Pericarditis aguda: elevación cóncava del segmento ST en casi todas las derivaciones “signo de la bandera” y depresión de la onda T. 2. Taponamiento cardiaco: complejos QRS de bajo voltaje y alternancia eléctrica (QRS de diferente amplitud en forma alterna). 3. Pericarditis constritiva crónica: aplanamiento difuso e inversión de la onda T y fibrilación auricular. TC y RM torácicas. Revelan magnitud y localización exacta del líquido, derrames tabicados, engrosamiento y calcificación del pericardio y presencia de tumores. Permiten diferenciar la miocardiopatía restrictiva de la pericarditis constrictiva crónica. Líquido pericárdico. Su análisis nos permite orientar la etiología. Citrino (viral); hemorrágico (tuberculosis, neoplasia); purulento (bacterias). Se deben solicitar estudios citoquímicos, citología, cultivos. Se describirán algunas de las pericarditis más frecuentes observadas en nuestro medio y su tratamiento. Pericarditis aguda viral (idiopática). En la mayoría de los casos no se puede establecer la etilogía viral, por lo que se le llama “idiopática”. Es más frecuente en el sexo masculino y entre la tercera o cuarta década de la vida. Se le atribuye un origen viral (echovirus, coxsackie, adenovirus, HIV, influenza, parotiditis, varicella-zoster y mononucleosis infecciosa). Aparece después de 10 a 15 días de una infección de las vías respiratorias alta o baja (neumonitis, derrame pleural). Es de curso autolimitado, el taponamiento es raro y a veces es recidivante, por probables mecanismos inmunológicos. El tratamiento consiste en reposo, AINES, colchicina 0.6 mg BID VO y en caso de derrame pericárdico o pleural se utiliza la prednisona, 1 mg/Kg VO OD; a veces es necesario recurrir a analgésicos potentes como meperidina o morfina para aliviar el dolor. No se aconseja el uso de antibióticos ni anticoagulantes. Pericarditis piógena (purulenta). Es ocasionada por gérmenes como estafilococos, neumococos, estreptococos, gramnegativos (E. coli, Proteus,
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Pseudomonas y Haemophilus) y anaerobios Bacteroides fragilis, Peptostreptococcus, Clostridium, Fusobacterium, Bifidobacterium y Actinomyces spp. Se origina por una sepsis, focos en órganos vecinos (pulmones, endocardio, pleura), perforación esofágica, cirugía cardiotorácica y heridas punzopenetrantes del tórax. Tiene una mortalidad de hasta del 50%. En caso de obtenerse el líquido pericárdico es recomendable la coloración de Gram y el cultivo (BK, hongos). Se debe usar la oxacilina para estafilococos sensibles a la penicilina; cuando es meticilinarresistente, usar la vancomicina; en todo caso, ante el desconocimiento del germen se impone el uso empírico de antibióticos de amplio espectro como cefalosporinas de tercera generación, carbapenémicos, piperacilina/tazobactam y vancomicina. El drenaje quirúrgico es recomendable si a los pocos días no hay respuesta al tratamiento. Pericarditis tuberculosa. Es una de las causas más frecuentes de pericarditis constrictiva crónica; puede ocurrir aun en ausencia de lesiones pulmonares y provenir más bien de ganglios mediastinales afectados. Actualmente es obligatorio descartar el SIDA por la asociación frecuente de estas entidades. El cuadro clínico se puede presentar en forma aguda, aunque generalmente es insidioso; el derrame pericárdico es frecuente y evoluciona a una pericarditis constrictiva. En el 90% de los pacientes el PPD es positivo y en el 50% de ellos se puede identificar el BK del líquido pericárdico mediante la coloración de ZiehlNeelsen, cultivo o inoculación en el cobayo. Es útil cuantificar la desaminasa de adenosina (ADA); niveles > 30 UI/L hablan en favor de pericarditis tuberculosa con una sensibilidad cerca del 100%; asimismo, el interferón gamma, producido por linfocitos T, > de 140 pg/ml, sugiere la enfermedad. También es útil la reacción en cadena de la polimerasa. El tratamiento se debe iniciar lo más pronto posible para evitar la pericarditis constrictiva crónica, que culmina muchas veces en una pericardiectomía. El tratamiento ideal es la cura triple (ver tuberculosis). Pericarditis asociada a la fiebre reumática. Se presenta frecuentemente como parte de la pancarditis reumática; raramente se complica con taponamiento cardíaco. El tratamiento consiste en reposo en cama, aspirina y antibióticos para erradicar estreptococo β-hemolítico del grupo A de las vías respiratorias superiores con penicilina V o penicilina benzatínica. Cuando no hay respuesta a la aspirina se indica prednisona, 50 a 60 mg VO diarios por 6 semanas; es conveniente una reducción progresiva antes de la suspensión total. Las manifestaciones de la pericarditis remiten generalmente a la semana de iniciado el tratamiento, pero la taquicardia, la fiebre y el aumento de la VSG tardan más
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PERICARDITIS
tiempo en normalizarse. Se debe recordar el carácter recidivante de la fiebre reumática, por lo que es necesario tratar toda amigdalofaringitis aguda con penicilina, además del tratamiento profiláctico, en caso de valvulopatía reumática (ver fiebre reumática). Pericarditis asociada al infarto del miocardio. Se presenta entre un 7 a 15% de los pacientes con infarto del miocardio, aparece al segundo día del accidente, es leve y dura poco. Sin embargo, existe una forma de pericarditis que se observa en cerca del 4% de los pacientes con infartos y ocurre alrededor de la tercera o cuarta semana del accidente, conocido como síndrome de Dressler; que se caracteriza por dolor precordial, fiebre, malestar general y artralgias; a veces se acompaña de pleuritis y neumonitis. La pericarditis puede ser fibrinosa o con derrame pericárdico y en ciertas ocasiones sanguinolento, y que puede evolucionar al taponamiento cardíaco o presentar recaídas. Por lo general se resuelve en 2 a 4 semanas con reposo y tratamiento con AINES COX-1 como el ibuprofeno, 400 mg VO BID o naproxeno, 500 mg VO BID; como alternativa, los COX-2 como el mexolicam, 15 mg VO OD. No es recomendable el uso de aspirina por sus propiedades antiagregantes plaquetarias, ni los anticoagulantes (heparina y/o warfarina) por la posibilidad de hemopericardio y taponamiento cardíaco. En los casos graves se debe recurrir a la prednisona, 60 mg VO diarios, por una a dos semanas, y luego, reducción gradual de 5 a 10 mg cada 3 días hasta la suspensión total. En caso de taponamiento se debe hacer la pericardiocentesis, y en casos graves y recidivantes, la pericardiectomía. Pericarditis urémica. Es una complicación de la enfermedad renal crónica; ocurre en el 20% de los pacientes y es de etiología multifactorial. Puede ser de dos tipos: Pericarditis urémica. Es la clásica o típica pericarditis que ocurre en pacientes que nunca han requerido diálisis; representa el 90% de los casos y cursa con derrame pericárdico seroso. Responde a la hemodiálisis, la indometacina o los corticoesteroides. Pericarditis relacionada con la diálisis. Aparece en pacientes sometidos a diálisis peritoneal o hemodiálisis periódica. Pueden evolucionar al taponamiento cardíaco en un 10%, a una pericarditis subaguda 10% y a una pericarditis constrictiva crónica 5%. Solo un 10 a 40% responde a la hemodiálisis intensa y muy poco a la indometacina y a los corticoesteroides. Cuando ocurre un taponamiento cardíaco se recomienda la pericardiocentesis continua mediante un catéter o el drenaje quirúrgico.
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Pericarditis autoinmune. Es una complicación usual del lupus eritematoso sistémico; es recidivante y se puede acompañar de pleuritis (poliserositis). Para establecer el diagnóstico deben buscarse manifestaciones de enfermedad lúpica (ver cap. LES). El tratamiento se basa en prednisona, 60 mg VO diarios, disminuyéndola progresivamente y manteniéndola por un tiempo prolongado. El líquido de la pericarditis en la artritis reumatoide se destaca por el alto contenido de colesterol. Pericarditis traumática. Es debida a traumatismos contusos o penetrantes del tórax con lesión del miocardio o pericardio. Se producen hemorragias dentro del saco pericárdico con pericarditis y eventual taponamiento cardíaco. También se han observado pericarditis en intervenciones cardiacas “síndrome postpericardiectomía”, particularmente cuando se usan anticoagulantes. Para el tratamiento, en caso de no presentar infección, se emplean los AINES y/o los corticoesteroides. En casos de hemopericardio con taponamiento cardíaco se impone la pericardiocentesis; la extracción de sangre, aun en cantidades pequeñas como 50 ml, puede salvar la vida del paciente. Pericarditis mixedematosa. Se trata de un derrame pericárdico de instalación lenta que puede llegar a ser voluminoso. Los síntomas asociados al hipotiroidismo deberían ser suficientes para hacer el diagnóstico, que se confirma con el aumento de las T4 y T3 libres y la disminución de la TSH. El tratamiento se hace con hormona tiroidea (levotiroxina) en forma gradual; se empieza con 25 μg VO diarios y se aumenta progresivamente a 50 μg hasta alcanzar una dosis total diaria de 100 a 200 μg en dos meses. Pericarditis micótica. Se puede presentar en la histoplasmosis, la coccidioidomicosis, la blastomicosis, la nocardiosis y la candidiasis. En pacientes con SIDA es frecuente el Criptococus neoformans. Para el diagnóstico es importante obtener muestras de líquido o tejido pericárdico para estudios histológicos coloreados con Grocott y el cultivo en medio de Sabouraud. También es de valiosa ayuda la determinación de títulos crecientes de fijación del complemento en el suero. El tratamiento es a base de antifúngicos parenterales (ver micosis). Otros tipos de pericarditis. El uso de medicamentos como hidralazina y procainamida produce un cuadro semejante al LES, con una pericarditis reversible al suspender el fármaco. Los carcinomas del pulmón y mama, linfomas, leucemias y mesoteliomas primarios pueden invadir el pericardio y producir
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PERICARDITIS
taponamiento cardíaco que amerite pericardiocentesis y pericardiectomía. El líquido puede mostrar citología positiva y aumento de la LDH. Las radiaciones pueden ocasionar una pericarditis aguda fibrinosa que se observa en la radioterapia del mediastino a la dosis total de 40 gray (Gy). Ocurre precozmente o aparece varios años después de la radiación; puede evolucionar al taponamiento cardíaco o a la pericarditis constrictiva crónica. El pronóstico es reservado por la fibrosis miocárdica que se produce, y el tratamiento más relevante consiste en la pericardiectomía.
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TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA DE LOS MIEMBROS INFERIORES Rafael Barillas Araujo
INTRODUCCIÓN La trombosis venosa profunda (TVP) se define como la formación de un coágulo o trombo en una vena profunda, que obstruye parcial o totalmente su luz sin que la pared de esta se encuentre inflamada, a diferencia de la tromboflebitis que es una inflamación y trombosis de una vena, generalmente superficial, producida por agentes infecciosos o no infecciosos (traumáticos o iatrogénicos), en el 90% de los casos ocurre en pacientes con várices extraaponeuróticas, es de curso benigno y autolimitada. La evolución de una tromboflebitis superficial a TVP ocurre en menos del 10% de los casos, razón por la en que estos pacientes se deben evaluar periódicamente y hacer un eco-doppler venoso para detectar la posible propagación a las venas profundas. En los miembros inferiores, el sistema venoso profundo comprende la vena ilíaca externa, femoral común, femoral superficial, femoral profunda, poplítea, tronco venoso tibioperoneo, tibiales y plexos venosos de los músculos gastronemios y sóleo (pantorrilla). Se estima que en USA 2 millones de personas padecen de TVP, de los cuales, cerca de 800.000 desarrollan un síndrome postrombótico (insuficiencia venosa crónica); 600.000 se complican con embolias pulmonares y fallecen alrededor de 300.000 al año. En Venezuela no existe un registro estadístico confiable de la morbimortalidad; en la maternidad Concepción Palacios, en 40 años, de 1.328.878 pacientes admitidos, 975 presentaron TVP y 116 embolismo pulmonar. La incidencia de TVP es baja en la segunda y tercera década de la vida, aumenta considerablemente con la edad y es rara en niños. Es infrecuente en ambos miembros, lo que sugiere probable estado de hipercoagulabilidad, neoplasia subyacente y en la mayoría de ellos tras inmovilización prolongada.
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TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA DE LOS MIEMBROS INFERIORES
De acuerdo con la triada de Virchow, la trombosis venosa profunda ocurre por la combinación de tres factores: estasis sanguínea, anormalidad en la pared venosa e hipercoagulabilidad. La asociación de varios factores y la predisposición genética suman el riesgo de adquirir la enfermedad, por lo que se deben tomar medidas preventivas para evitar la formación de trombos y la consiguiente obstrucción del flujo sanguíneo de retorno. A continuación se mencionan los factores predisponentes más frecuentes de la trombosis venosa profunda en miembros inferiores (TVPMI). Estasis sanguínea: edad avanzada, obesidad, embarazo, inmovilización prolongada (viajes en automóvil o avión), insuficiencia venosa y várices, postoperatorio, politraumatismos severos, quemaduras, insuficiencia cardiaca crónica, infarto del miocardio, arritmias cardiacas (fibrilación auricular), valvulopatías (estenosis e insuficiencia mitral), catéteres centrales y antecedentes de TVP. Anormalidad de la pared: inflamación o proliferación del endotelio, traumatismos, quemaduras, sepsis y vasculitis. Trombofilias (estados de hipercoagulabilidad adquiridos o congénitos). Las trombofilias modifican el balance hemostático entre las sustancias procoagulantes y anticoagulantes. La causa más común de trombofilia familiar es la mutación del factor de la coagulación V de Leiden, que origina resistencia a la proteína C activada, y que está presente en el 5% de la población europea y virtualmente ausente en África y Asia. Las trombofilias deberían ser investigadas en casos de antecedentes familiares, trombosis idiopática recurrente, TVP en menores de 45 años, existencia concomitante de trombosis venosa y arterial, asociación de trombosis y abortos a repetición, sitios inusuales de trombosis y necrosis de piel relacionadas al uso de cumarínicos.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS El compromiso de las venas proximales (femoral e ilíaca) suele cursar con pesadez, discreto aumento de la temperatura, dolor profundo y edema de toda la pierna que se alivian con el decúbito y/o la elevación del miembro; usualmente se complica con embolia pulmonar fatal. Por el contrario, la trombosis de las venas poplíteas y distales de la pantorrilla produce edema y dolor solo en la zona de los músculos gemelos; sin embargo, puede ser asintomática, no se propaga e inclusive puede ceder espontáneamente, aunque de 20 a 30% puede la trombosis progresar por encima de la vena poplítea. Algunos pacientes solo presentan edema aislado del tobillo en ausencia de otros síntomas y otros cursan
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con edema pretibial, cianosis o red venosa superficial dilatada, que se exacerba con la posición en declive de la pierna. En ciertas ocasiones se pueden palpar trayectos venosos dolorosos en el sistema comprometido, como la pantorrilla, el hueco poplíteo o la cara anterolateral interna del muslo. El clásico signo de Homan (dolor en la pantorrilla con la dorsiflexión del pie) es poco específico y puede ser positivo en muchas enfermedades con las cuales es necesario establecer el diagnóstico diferencial; sin embargo, la TVPMI puede coexistir con estas enfermedades: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
Quiste de Baker en el hueco poplíteo (hernia de la cápsula articular con salida del líquido sinovial) Traumatismos con desgarro muscular o hematomas de la pantorrilla Edema linfático (linfedema) Comprensión venosa extrínseca por tumores o LOE abdómino/pélvicos Erisipela o celulitis con linfagitis Hernia discal lumbar con dolor lumbociático Síndrome de compartimiento muscular, miositis y fístula arteriovenosa
Algunos autores como Wells et al plantean el grado de probabilidad diagnóstica con base en una escala de puntuación. Se clasifica en baja, intermedia o de alta probabilidad clínica (Tabla 116).
Característica clínica
Puntos
Malignidad activa (quimioterapia actual durante los últimos seis meses o tratamiento paliativo)
1
Parálisis, paresia o inmobilización ortopédica en miembros inferiores
1
Postración en cama por más de 3 días o cirugía dentro de las pasadas 4 semanas
1
Sensibilidad localizada a lo largo de la de una vena profunda
1
Edema de toda la pierna
1
Edema unilateral de la pantorrilla mayor de 3 cm de diferencia con respecto a la contralateral
1
Edema que deja fovea
1
Venas superficiales colaterales
1
Diagnóstico alternativo tan o más probable que la TVP
de 40 años con factores de riesgo como enfermedad cardiopulmonar (insuficiencia cardiaca, EPOC), cáncer o enfermedad inflamatoria del intestino, trauma mayor o quemaduras Riesgo alto. Paciente mayor de 40 años para cirugía mayor con antecedentes de infarto del miocardio, insuficiencia cardiaca, ACV, inmovilización prolongada, parálisis, obesidad, várices o uso de estrógeno Muy alto riesgo. Paciente mayor de 40 años para cirugía mayor con antecedentes de TVP o TEP previos, trombofilia, enfermedad maligna, cirugía ortopédica (fractura de cadera), ACV o lesión medular, parálisis de miembros inferiores, insuficiencia cardíaca o shock. Los métodos preventivos pueden ser físicos y farmacológicos; los físicos están dirigidos a combatir un estasis venoso como movilización precoz, compresión neumática intermitente y medias de compresión decreciente, desde el pie hasta la cintura, que provoca aumento de la velocidad del retorno venoso. Su indicación relevante es cuando los anticoagulantes están contraindicados (cirugía intracraneal con riesgo hemorrágico, trombocitopenia y hemofilia). Es importante resaltar las medidas profilácticas para evitar la TVP en todo procedimiento que implique reposo prolongado en cama (cirugía, infarto del miocardio, insuficiencia cardiaca, traumatismos, quemaduras y postparto), y para eso es conveniente tomar en cuenta las siguientes medidas: 1. Deambulación precoz y fisioterapia: movimientos y masajes de las piernas y ejercicios respiratorios 2. Medias elásticas de alta presión (30-40 mmHg) hasta la rodilla, durante al menos dos años. Evitan hasta un 50% el síndrome postrombótico, se debe descartar que no haya obstrucción arterial o venosa proximal permanente 3. HBPM por vía subcutánea. Se ha demostrado que pequeñas cantidades son capaces de activar el inhibidor natural anti-Xa (ATT), hecho que evita la formación del trombo. Los métodos farmacológicos incluyen el uso de HBPM, esta es efectiva en la prevención de trombosis con mínima incidencia de efectos colaterales.
CARDIOLOGÍA
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Las dosis de la enoxoparina para riesgo moderado, 40 mg SC 2 horas antes de la intervención y cada 24 horas durante 7 a 10 días, y, riesgo alto, 40 mg SC 12 horas antes de la intervención y cada 24 horas durante 10 a 14 días, y si el riesgo persiste, hasta por 21 días. A continuación se señalan las recomendaciones terapéuticas en base a situaciones clínicas (Tabla 117).
Situaciones clínicas Cirugía general en paciente de bajo riesgo
Recomendaciones terapéuticas Movilización precoz
Medias de compresión elástica o Cirugía general en paciente de moderado compresión neumática intermitente. y alto riesgo HBPM SC 2 horas antes de la cirugía y diariamente en el postoperatorio Cirugía general en paciente de muy alto riesgo con múltiples factores de riesgo
HBPM más compresión neumática intermitente
Cirugía de reemplazo total de cadera (míHBPM o fondaparinux más compresión nimo 10 a 14 días; se sugiere hasta 35 días) neumática intermitente Elegir: HBPM, fondaparinux, Cirugía de reemplazo de rodilla (mínimo rivaroxaban o dabigatrán o, compresión 10 a 14 día, se sugiere hasta 35 días) neumática intermitente Pacientes para cirugía intracraneal
Medias elásticas, compresión neumática intermitente intraoperatoria
Pacientes con trauma espinal agudo
Profilaxis mecánica, preferible compresión neumática intermitente
Patologías médicas con factores de riesgo para TVP, especialmente con insuficiencia cardiaca o infección respiratoria baja
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TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA DE LOS MIEMBROS INFERIORES
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th
Venous thromboembolism in the outpatient setting. Arch Intern Med. 2007; 167: 1471.
TROMBOEMBOLISMO PULMONAR Adrianna Bettiol M.
INTRODUCCIÓN El tromboembolismo pulmonar (TEP) es una urgencia cardiovascular relativamente común que consiste en el alojamiento de un coágulo sanguíneo en una rama de la arteria pulmonar con la consiguiente obstrucción del flujo sanguíneo al parénquima pulmonar. Constituye una causa frecuente de muerte súbita, al extremo de que los estudios post mortem arrojan una prevalencia que varía entre el 16 y 20%. En Estados Unidos, esta enfermedad ocurre en 139 personas por 100.000 habitantes (un total de 500.000 a 600.000 personas al año con 150.000 a 200.000 muertes anuales). Aproximadamente el 90% de los émbolos pulmonares proviene de las venas profundas de los miembros inferiores y la pelvis; la mayor parte de los casos fatales se originan en las venas proximales (iliofemorales). Otros émbolos provienen de la vena cava inferior, de los miembros superiores y de los denominados “émbolos sépticos” que se desprenden de las venas pélvicas en la pelviperitonitis y del corazón derecho por la endocarditis bacteriana. Es importante resaltar que solo el 50% de los pacientes con TEP tiene manifestaciones clínicas y ecográficas de trombosis venosa profunda de los miembros inferiores, posiblemente porque los trombos de desplazan de las venas de las extremidades inferiores a las ilíacas y luego al pulmón. Otras causas menos frecuentes de embolismo pulmonar son la embolia grasosa observada los primeros días en fracturas de huesos largos (tibia, fémur), la embolia de líquido amniótico que se produce durante el parto natural o una operación cesárea, y la embolia gaseosa descrita en los buzos y submarinistas. Aunque el TEP puede ocurrir en pacientes sin ningún factor predisponente identificable (TEP idiopático o no provocado), normalmente es posible identificar uno o más factores predisponentes (TEP secundario), que son los mismos factores que predisponen a la trombosis venosa profunda de los miembros inferiores (TVPMI).
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TROMBOEMBOLISMO PULMONAR
MANIFESTACIONES CLÍNICAS En el 90% de los casos se sospecha de un TEP por la presencia de síntomas clínicos como disnea, cianosis, dolor torácico y síncope. Se presenta con hipotensión o shock en un 5-10% de los casos y un 50% de los pacientes sin hipotensión tiene evidencia ecocardiográfica de disfunción ventricular derecha, que obviamente se asocia a un peor pronóstico. Cuando ocurre un TEP agudo, las principales consecuencias son hemodinámicas y respiratorias. Los émbolos grandes o múltiples pueden aumentar abruptamente la resistencia vascular pulmonar hasta un nivel de sobrecarga del ventrículo derecho; la tensión sobre la pared ventricular comprime la arteria coronaria derecha que desencadena isquemia y necrosis miocárdica. Al mismo tiempo, el tabique interventricular se desplaza hacia el ventrículo izquierdo, lo comprime y limita el llenado diastólico que genera caída del gasto cardíaco, hipotensión arterial sistémica y mayor isquemia miocárdica, que puede culminar en un colapso circulatorio, síncope y muerte. En los enfermos que sobreviven al episodio embólico agudo, los sensores sistémicos activan el sistema simpático que produce estimulación inotrópica y cronotrópica del corazón; estos mecanismos incrementan la fuerza de Frank-Starling que lleva al aumento de la presión arterial pulmonar que contribuye a restablecer el flujo pulmonar en reposo, el llenado ventricular izquierdo y el gasto cardiaco, lo cual, junto a la vasoconstricción periférica, estabiliza la presión arterial. La obstrucción mecánica produce alteraciones del patrón de perfusión-ventilación pulmonar que provoca una redistribución pasiva del flujo sanguíneo pulmonar. El infarto pulmonar ocurre en menos del 10% de los pacientes con embolia pulmonar se debe a émbolos distales y de menor tamaño que ocasionan hemorragia pulmonar alveolar y origina hemoptisis, dolor pleurítico y derrame pleural. Una pequeña proporción de pacientes con TEP (2-4%) desarrolla embolias pulmonares recurrentes que producen obstrucción vascular progresiva al extremo de causar hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (grupo IV de Dana Point). Se inicia con síntomas intermitentes que se producen cuando resulta afectado más del 60% de la circulación pulmonar, como intolerancia al ejercicio y disnea, además de fatiga, dolor torácico, síncopes recurrentes durante el ejercicio o al toser, hemoptisis y vértigo. La evolución de la hipertensión pulmonar es episódica con períodos asintomáticos o leves denominados “luna de miel”. El tratamiento definitivo es la tromboendarterectomía pulmonar, que solo se practica en centros muy especializados.
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CARDIOLOGÍA
El TEP de alto riesgo es una urgencia que pone en riesgo la vida del paciente y requiere el diagnóstico y terapéutica inmediata, ya que presenta una mortalidad a corto plazo mayor del 15%. El TEP de no alto riesgo puede clasificarse a su vez en TEP de riesgo intermedio cuando al menos hay un marcador positivo de hipertensión del ventrículo derecho con daño miocárdico, con una mortalidad entre 3-15%, y en TEP de bajo riesgo cuando no hay disfunción del ventrículo derecho ni daño del miocardio, tiene una mortalidad 65 años
1
TVP o TEP previo
1,5
TVP o TEP previo
3
Cirugía reciente o inmovilización
1,5
Cirugía o fractura de un mes o menos
2
Cáncer
1
Malignidad activa
2
Malignidad
1
Síntomas Dolor unilateral en extremidades
Síntomas 3
inferiores Hemoptisis
Hemoptisis 2
1
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TROMBOEMBOLISMO PULMONAR
Signos clínicos
Signos clínicos
Frecuencia cardiaca
Frecuencia cardiaca
75-94 lat/min
>100 lat/min
≥95 lat/min
3
Signos clínicos de TVP
Dolor a la palpación en trayectos venosos
5
Juicio clínico
en extremidades inferiores y edema unilateral
3
Otros dia gnós ticos me nos 4
probables que TEP Probabilidad clínica (3 niveles)
Probabilidad clínica
1,5
Total
Baja
0-3
intermedia
4-10
Alta
≥11
3 Total
Baja
0-1
intermedia
2-6
Alta
≥7
Probabilidad clínica (2 niveles) TEP improbable
0-4
TEP probable
>4
Score de Ginebra. Interpretación de la puntuación de riesgo (probabilidad clínica de TEP) < 0-3 puntos indica baja probabilidad de TEP (8%) 4 - 10 puntos indica probabilidad intermedia de TEP (28%) ≥11 puntos indica alta probabilidad de TEP (74%) Score de Wells. Interpretación de la puntuación de riesgo (probabilidad de TEP) >6 puntos: riesgo elevado (78.4%) + 2 a 6 puntos: riesgo intermedio (27.8%) 95% y una especificidad del 40% para TEP, por lo que puede utilizarse para inclusión de pacientes con probabilidad baja o moderada. En la emergencia, un dímero D < 500 ng/ml, en un 95% excluye un TEP. Falsos positivos de dímero D se observan en infarto cardíaco, septicemia, CID, neumonías, cáncer, postoperatorio y embarazo. Hay múltiples métodos para medir el dimero D: ELISA, turbidimetría, inmunofiltración, aglutinación en látex y aglutinación de eritrocitos. La mejor sensibilidad la poseen el ELISA convencional (97%), turbidimetría (98%) y aglutinación en látex 76%; sin embargo, su especificidad no es suficientemente deseable. Gases arteriales. Se puede observar hipoxemia, aunque una PaO2 normal no excluye la enfermedad; el descenso del O2 arterial se atribuye al shunt de derecha a izquierda, a atelectasias, a alteración en la ventilación/perfusión y a disminución de la capacidad de difusión alveolocapilar. La hiperventilación que se produce como respuesta a la hipoxemia conduce a una reducción de la PaCO2 y a una moderada alcalosis respiratoria. Radiografía del tórax. Comúnmente utilizada en la evaluación inicial de los pacientes con dolor torácico y disnea, no es la prueba adecuada para el diagnóstico o exclusión del TEP por su baja sensibilidad y especificidad. La mayoría de los pacientes que cursa con TEP presenta una radiografía de tórax normal; sin embargo, es posible observar anormalidades inespecíficas como atelectasias, infiltrados en el parénquima, elevación del diafragma, cardiomegalia y derrame pleural de poca cuantía. Se describe el signo de Westermark (área focal de avasculatura u oligoemia), el signo de Fleischer (arteria pulmonar prominente) y la joroba de Hampton (opacidad en forma de cuña periférica con base pleural), ninguno de los cuales tiene suficiente precisión diagnóstica para confirmar o excluir TEP. Electrocardiograma. Aunque no es específico, puede ser de ayuda con un 20% de alteraciones, dados por hallazgos de sobrecarga ventricular derecha importante S en DI, Q en D III o T negativa en DIII, V1 a V4; recordemos “S1, Q3, T3”. También taquicardia sinusal, bloqueo completo o incompleto de la rama derecha del haz de His. Ecocardiografía. La ecocardiografía es útil en pacientes críticos con sospecha de TEP, en estado de shock o hipotensión; la ausencia de signos ecocardiográficos de sobrecarga o disfunción del ventrículo derecho, prácticamente excluye el TEP como causa de deterioro hemodinámico. Puede presentarse hipocinesia de la pared libre del ventrículo derecho con movimiento normal de su ápice. El
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TROMBOEMBOLISMO PULMONAR
principal papel de la ecocardiografía en el TEP es la estratificación pronóstica de las categorías de riesgo intermedio o bajo (no alto riesgo). AngioTC pulmonar. En el TEP, la TC pulmonar con medio de contraste endovenoso es el principal estudio de imágenes para el diagnóstico de la enfermedad, y tiene una sensibilidad de alrededor de un 70% y una especificidad del 90%. La TC espiral de múltiples detectores (TCMD) de alta resolución (< de 1 mm) tiene gran calidad de opacificación arterial y se ha convertido en el método de elección para visualizar la vasculatura pulmonar en la práctica clínica porque permite ver defectos de llenado intraarterial, oclusión brusca de los vasos, oligoemia o avascularidad segmentaria (pequeños vasos periféricos) con una sensibilidad del 83% y una especificidad del 96% (PIOPED II). Además, la TCMD permite diagnosticar el crecimiento del ventrículo derecho y su alta correlación con la mortalidad (cinco veces mayor) en los siguientes 30 días. Gammagrafía pulmonar. La gammagrafía pulmonar ventilación/perfusión es un procedimiento de segunda opción para el diagnóstico del TEP. La gammagrafía por perfusión adquiere valor cuando la radiografía del tórax es normal, ya que una imagen hipocaptante en un segmento pulmonar “radiológicamente normal” es evidencia presuntiva de oclusión de la arteria de esa área. De igual manera, una gammagrafía normal podría excluir la existencia de TEP. La gammagrafía por ventilación con Xenón-133 (Xe 133) o Tecnecio 99 (99mTc) complementa el estudio de perfusión, de manera que en presencia de un embolismo pulmonar, la gammagrafía de perfusión es anormal y la de ventilación normal, mientras que la gammagrafía de perfusión y ventilación anormal descarta el embolismo pulmonar y se orienta más hacia un proceso del parénquima pulmonar (neumonía, neoplasia o atelectasia). Angiografía por RM (MRA). Para esta técnica se usa gadolinio y es una alternativa en aquellos pacientes con alergia al contraste yodado endovenoso y mujeres embarazadas. La sensibilidad y especificidad de MRA con la técnica adecuada es de 78% y 99% respectivamente; permite visualizar trombos de grandes arterias pero no es fiable para la embolia pulmonar segmentaria. Angiografía pulmonar convencional. La angiografía pulmonar convencional con contraste yodado fue de gran utilidad en el pasado, ya que es una técnica invasiva y no exenta de riesgos; hoy día se hace solo para la trombolisis directa de la arteria pulmonar en el TEP masivo, en la embolectomía con fragmentación percutánea con catéter y en la tromboendarterectomía del TEP crónico.
CARDIOLOGÍA
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A fin de facilitar la aproximación diagnóstica de los pacientes con sospecha de TEP de alto riesgo y no alto riesgo, se han ideado algoritmos diagnósticos como el de la Sociedad Europea de Cardiología, 2008 (Figura 49).
1644
TROMBOEMBOLISMO PULMONAR
TRATAMIENTO La mortalidad del TEP cuando no es tratado adecuadamente es del 30%. Debe llevarse a cabo un soporte respiratorio y hemodinámico en los pacientes con sospecha de TEP o confirmado, que presenten hipotensión arterial o shock. El tratamiento trombolítico es de primera elección en pacientes con TEP masivo de alto riesgo que se presentan con hipotensión arterial persistente o shock cardiogénico, con muy pocas contraindicaciones absolutas (ACV hemorrágico en cualquier momento, ACV isquémico en los últimos seis meses, lesión en el SNC, politraumatismo mayor, cirugía o traumatismo craneal reciente, hemorragia digestiva en el último mes, trastorno hemorrágico conocido). Estos medicamentos disuelven gran parte de los trombos en las arterias pulmonares, previenen la liberación de serotonina que exacerba la hipertensión pulmonar y disuelven los trombos de las venas ilíacas y periféricas disminuyendo así la posibilidad de recurrencias de TEP; se pueden usar hasta 14 días después de la trombosis. La ACCP, recomienda que el tratamiento trombolítico ideal es el tPA 100 mg EV en dos horas. También se ha usado un régimen acelerado de estreptoquinasa en infusión endovenosa en 2 horas (Grado 1B). Una vez administrados los trombolíticos se deben iniciar la heparina y la warfarina a la dosis convencional (ver capítulo sobre los antitrombóticos). El tratamiento anticoagulante desempeña un papel crucial en el manejo de los pacientes con TEP y persigue prevenir tanto la muerte como los episodios recurrentes con una tasa mínima de complicaciones hemorrágicas. La anticoagulación rápida solo se consigue con los anticoagulantes parenterales como la HNF endovenosa, las HBPM subcutáneas o el fondaparinux subcutáneo (Grado 1A). Se debe considerar el tratamiento anticoagulante en pacientes con sospecha de TEP mientras se espera la confirmación diagnóstica definitiva. La HNF se prefiere en forma de bolo de 80 U/kg, seguido de una infusión continua de 18 U/kg/h; este régimen es la opción preferida en el TEP de alto riesgo, con inestabilidad hemodinámica, en los pacientes que presentan alta posibilidad de hemorragias (el efecto anticoagulante se puede revertir con rapidez) y pacientes con insuficiencia renal grave (la HNF no se elimina por los riñones). También se pueden usar las HBPM (enoxoparina, dalteparina y tinzaparina) en TEP de bajo riesgo. Deben administrarse con cuidado en pacientes con insuficiencia renal con ajuste de dosis; no se recomiendan en el TEP de alto riesgo con inestabilidad hemodinámica. La anticoagulación con warfarina se mantiene al menos por
CARDIOLOGÍA
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6 meses si hubo un solo episodio de TEP y no existen riesgos persistentes, por 6-12 meses si existen factores mayores de riesgo e indefinidamente si hay TEP recurrentes y factores de riesgo continuo, como pacientes con estados de hipercoagulabiliad y cáncer. Embolectomía y fragmentación percutánea con catéter. Esta es una técnica que puede considerarse una alternativa al tratamiento quirúrgico en los pacientes con TEP masivo agudo de alto riesgo cuando la trombolisis está absolutamente contraindicada o ha fallado. Tromboendarterectomía pulmonar. Consiste en la extracción de trombos grandes de las arterias pulmonares principales; está indicada en los TEP recurrentes que desarrollan hipertensión pulmonar e insuficiencia cardíaca derecha. Se practica electivamente bajo circulación extracorpórea, en centros muy especializados, y tiene una mortalidad operatoria del 25 a 50%.
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TROMBOEMBOLISMO PULMONAR
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ENFERMEDAD ARTERIAL PERIFÉRICA Carlos Guillermo Cárdenas D. Nelsy C. González
INTRODUCCIÓN La enfermedad arterial periférica es aquella que compromete las arterias desde la aorta abdominal hasta las extremidades inferiores y abarca las arterias renales y mesentéricas; sin embargo, los lineamientos europeos incluyen las arterias carótidas, vertebrales y extremidades superiores sin hacer énfasis en la aorta. En este capítulo se hace hincapié en la enfermedad arterial de miembros inferiores. La oclusión de las arterias periféricas es producida por múltiples factores; sin embargo, un 90% se debe a la ateroesclerosis que incluye los mismos factores de riesgo de la enfermedad cardiovascular (edad avanzada, diabetes mellitus, hipertensión arterial, dislipidemia y tabaquismo), el último de los cuales es considerado el factor más consistente en el desarrollo de la enfermedad arterial periférica y es dosisdependiente. Existe el consenso de que los pacientes con enfermedad coronaria requieren una evaluación vascular periférica por sus implicaciones pronósticas y terapéuticas. La gravedad de los síntomas depende del grado de estrechez, aunque algunos pacientes pueden permanecer asintomáticos durante gran parte de su vida. Las manifestaciones agudas están relacionadas con trombosis, embolismo u oclusión de una arteria principal.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Es importante hacer hincapié en que la piedra angular de la evaluación vascular es una buena historia clínica. Es muy frecuente que la enfermedad sea asintomática en sus comienzos; sin embargo, cuando se compromete el flujo sanguíneo en las extremidades inferiores, al caminar se puede presentar dolor en la pantorrilla, fatiga, calambres y claudicación intermitente, que desaparecen con el reposo; al progresar la enfermedad, el dolor también ocurre durante el
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1648
ENFERMEDAD ARTERIAL PERIFÉRICA
reposo y en la posición de pie. En los cuadros graves, la isquemia puede provocar gangrena y heridas de difícil cicatrización. En la extremidad superior puede haber dolor con la actividad del brazo, asociado a mareo y vértigo transitorios y ocasionado por el síndrome del “robo de la subclavia” ipsilateral; este se debe a la estenosis de la subclavia antes de la emergencia de la arteria vertebral, de manera que la irrigación del miembro superior se logra gracias al flujo arterial retrógrado del tronco vertebrobasilar (Figura 50). La afectación de las arterias mesentéricas ocasiona “angina abdominal” caracterizada por dolor postprandial, diarrea y pérdida de peso. La disfunción eréctil es una manifestación frecuente por compromiso de las arterias pudendas.
Las arteriopatías obstructivas son complejas y difíciles de ordenar, sin embargo existe una clasificación por estadios de Fontaine y categorías de Rutherford, muy útiles en la práctica clínica (Tabla 119).
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CARDIOLOGÍA
Estado
Fontaine Clínica
Grado
Rutherford Categoría Clínica
I
Asintomático
0
0
Asintomático
IIa
Claudicación leve
I
1
IIb
Claudicación moderada a severa
I
2
Claudicación leve Claudicación moderada
I
3
Dolor isquémico en reposo
II
4
Úlceras
III
5
Gangrena
IV
6
III
IV
Claudicación severa Dolor isquémico en reposo Pérdida menor de tejidos Úlcera o gangrena
La enfermedad arterial periférica puede presentarse según su etiopatogenia en trombosis sobre una arteria previamente lesionada, embolia de origen cardiovascular sobre una arteria normal, vasculitis y por agresión física. Una clasificación simplificada agrupa las arteriopatías obstructivas así (Tabla 120):
Arteriopatías degenerativas con trombosis arterial aguda 1. Ateroesclerosis obliterante 2. 3.
Displasia fibromuscular Arterioesclerosis de Mönckeberg
Obstrucción arterial aguda por embolia de origen cardiovascular 1.
Arritmias cardiacas, particularmente la fibrilación auricular
2. 3. 4.
Valvulopatías y prótesis valvulares Miocardiopatias y aneurismas ventriculares Mixoma auricular
5. 6.
Aneurismas y ateromas de la aorta Infarto del miocárdico con trombos parietales
1650
ENFERMEDAD ARTERIAL PERIFÉRICA
Arteriopatías inflamatorias (vasculitis) 1. 2.
Tromboangeítis obliterante (Enfermedad de Burger) Enfermedades del tejido conectivo
3.
Enfermedad de Takayasu
Arteriopatías por agresión física 1. 2. 3.
Traumatismos con o sin fracturas óseas Medicamentos: norepinefrina, dopamina y los derivados del cornezuelo de centeno Cateterismo arterial, inyecciones intraarteriales y trombosis de puentes arteriales
El consenso de la Intersociedad Transatlántica para el Tratamiento de la Arteriopatía Periférica establece una clasificación basada en las letras A, B, C y D para los pacientes con enfermedad ilíaca y femoropoplítea. Tipo A • Estenosis unilateral o bilateral de la arteria ilíaca común • Estenosis unilateral o bilateral por lesión corta (£ 3cm) y única de la arteria ilíaca externa Tipo B • Estenosis corta (£ 3cm) de la aorta infrarrenal • Oclusión unilateral de la arteria ilíaca común • Estenosis única o múltiple que involucra en total 3-10 cm de la arteria ilíaca externa y no compromete la arteria femoral común • Oclusión unilateral de la arteria ilíaca externa que no involucra el origen de la arteria ilíaca interna o la arteria femoral común Tipo C • Oclusión bilateral de la arteria ilíaca común • Estenosis bilateral de 3-10 cm de longitud de la arteria ilíaca externa que no se extiende a la arteria femoral común • Estenosis unilateral de la arteria ilíaca externa que se extiende a la arteria femoral común.
CARDIOLOGÍA
• •
1651
Oclusión unilateral de la arteria ilíaca externa que involucra el origen de la arteria ilíaca interna y la arteria femoral común Oclusión por placa muy calcificada unilateral de la arteria ilíaca externa con o sin compromiso de la arteria ilíaca interna y/o arteria femoral común
Tipo D: • • • • • •
Oclusión aortoilíaca infrarrenal Enfermedad difusa que involucra la aorta y ambas arterias ilíacas que amerita tratamiento Estenosis difusa y múltiple que compromete las arterias ilíaca común, ilíaca externa y femoral común Oclusión unilateral de ambas: arteria ilíaca común e ilíaca externa Oclusión bilateral de la arteria ilíaca externa Estenosis de la arteria ilíaca en pacientes con aneurisma de la aorta abdominal que requieren tratamiento, no es susceptible de endoprótesis o tiene lesiones que requieren reparación quirúrgica de la aorta o las ilíacas
Esta clasificación, aunque tiene algunos años, permanece vigente y se acopla al avance de la tecnológica para el tratamiento de estos pacientes. Las lesiones tipo A y B ofrecen buenos resultados con los métodos endovasculares, a menos que se requiera una revascularización quirúrgica para resolver otras lesiones asociadas en la misma área anatómica. En las lesiones tipo C se han demostrado resultados superiores a largo plazo con la revascularización abierta, comparada con la endovascular, que solo se utiliza en pacientes con alto riesgo para soportar una reparación abierta. En las lesiones tipo D se reserva como tratamiento de primera elección la reparación abierta, ya que no se observan buenos resultados con los métodos endovasculares. La revascularización abierta ofrece diferentes técnicas quirúrgicas para la isquemia de miembros inferiores. La corrección con bypass representa el abordaje más común para tratar la enfermedad oclusiva difusa; se funda en crear nuevos conductos a través de rutas anatómicas o extraanatómicas; en algunas circunstancias se hace endarterectomía local con o sin restauración con parches. Existen diferentes materiales de injerto como venas o arterias autólogas, mejores opciones pero no siempre disponibles, por lo que se deben considerar las prótesis sintéticas como sustituto; los injertos de venas safenas han demostrado mayor tasa de éxitos que las prótesis de materiales sintéticos.
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ENFERMEDAD ARTERIAL PERIFÉRICA
Los homoinjertos (procedentes de humanos) representan la tercera opción para la sustitución vascular, especialmente en el caso de complicaciones infecciosas. En los pacientes con extensa necrosis o gangrena y en los que no puedan caminar, se debe evaluar la amputación primaria como posible opción y última etapa quirúrgica para resolver isquemias irreversibles de miembros inferiores porque permite salvar la vida del paciente, seguida de la rehabilitación y prótesis. La reconstrucción de la piel es útil para cubrir grandes áreas de tejido lesionado.
DIAGNÓSTICO La evaluación clínica exhaustiva es obligatoria y hay que insistir en la palpación ordinaria de los pulsos arteriales en los puntos habituales para el diagnóstico precoz de las arteriopatías obstructivas. Hay que observar la palidez de la piel, la temperatura, las lesiones cutáneas, la ausencia de vello, el estado de las uñas y la presencia de soplos vasculares porque se puede producir palidez de la piel con la elevación del miembro y rubor con el declive. Las técnicas básicas no invasivas usadas para evaluar la circulación de un miembro son índice tobillo brazo, prueba de claudicación de los miembros inferiores, ultrasonido doppler, angiotomografía multidetector (angioTC) y angiorresonancia. Índice tobillo brazo. Se usa para evaluar la magnitud del flujo arterial en los miembros inferiores y ha demostrado ser un predictor de morbimortalidad cardiovascular. Para calcularlo se toma como referencia la tensión arterial sistólica de la arteria humeral mediante palpación o doppler y se compara con la tensión arterial sistólica de la arteria tibial posterior; luego, se divide la tensión arterial registrada en el tobillo sobre la tensión de la arteria humeral. El valor normal es 1.00 a 1.40, el límite, 0.91 a 0.99 y el anormal ≤ 0.90; el último de los cuales habla de obstrucción arterial de los miembros inferiores. Un índice mayor a 1.40 indica arterias no compresibles, es decir, que hay esclerosis importante de la pared con disminución de la compliance arterial pero sin ocasionar estenosis. Prueba de la claudicación de los miembros inferiores. Se utiliza para cuantificar el grado de incapacidad funcional debido al déficit de circulación arterial de los miembros inferiores y por lo general se relaciona con los valores del índice tobillo brazo antes y después del ejercicio. Se lleva a cabo en una banda sinfín (treadmill) haciendo caminar al paciente a una velocidad de 3.2 Km/hora con una inclinación de 10%, y debe ser supervisada para observar los síntomas
CARDIOLOGÍA
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durante la marcha. Esta prueba de esfuerzo es una excelente herramienta para obtener información funcional, fundamentalmente sobre la aparición de síntomas y la distancia máxima recorrida. Es útil en pacientes con índice tobillo brazo límite en reposo y síntomas sugestivos de isquemia. Ayuda también a distinguir la claudicación vascular de la neurogénica, ya que la vascular se caracteriza por la disminución de la presión de la pierna después del ejercicio, y un descenso de la presión mayor del 20% inmediatamente después del ejercicio confirma el origen arterial de los síntomas. En la claudicación neurogénica, por el contrario, la presión de la pierna permanece estable o aumenta. La prueba de esfuerzo estandarizada también evalúa el seguimiento (eficacia de la rehabilitación con el ejercicio, tratamientos farmacológicos y la revascularización). Si no tolera la prueba por 5 minutos se debe continuar con la exploración diagnóstica convencional. Ecografía dúplex. Permite la evaluación vascular de las diferentes ramas y es a menudo el primer estudio solicitado tras la evaluación clínica. Es un método ampliamente disponible para la selección y diagnóstico de las lesiones vasculares. Inicialmente, a través de sus modalidades doppler continuo se identifican y cuantifican estenosis graves por las velocidades pico sistólicas. Asimismo, es posible la evaluación anatómica a través de la exploración en modo B, doppler pulsado, color y doppler power, con los cuales se pueden detectar y localizar lesiones vasculares y cuantificar su extensión y gravedad. También es útil el ultrasonido para la medición del espesor íntima-media, que ha sido estudiado (sobre todo en las arterias carótidas) y validado como un marcador de carga aterosclerótica, además de que se ha establecido como un predictor de morbilidad cardiovascular. No es un método ideal para evaluar obstrucciones en grandes arterias (aortoilíaca), arterias distales ni en individuos con limitaciones técnicas como la obesidad importante y anasarca. Angiotomografía (angioTC). Es un examen de imagen robusto y eficaz que ha superado totalmente a la angiografía invasiva para el diagnóstico y se considera la exploración de referencia de las arterias periféricas. La angioTC se ha convertido en la exploración de primera línea para el diagnóstico definitivo de la enfermedad arterial periférica; puede revelar con certeza la extensión, naturaleza y calidad de la circulación colateral; ofrece mayor información, que la angiografía invasiva tradicional, sobre el diámetro arterial, longitud de la oclusión, la ubicación precisa de las calcificaciones (central o periférica) y su cuantificación exacta. El incremento en la cantidad de calcio en las arterias de
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ENFERMEDAD ARTERIAL PERIFÉRICA
los miembros inferiores se ha relacionado con mayor gravedad de la enfermedad, amputación y mortalidad. Con este procedimiento es posible medir el diámetro medio del segmento afectado y su relación con la arteria en el segmento previo y posterior a la oclusión, que en general es de menor calibre. Un diámetro menor de 5 mm puede deberse a un proceso trombótico o fibroesclerótico, que en última instancia podría complicar los procedimientos de recanalización. Un ejemplo ilustrativo es la patología aortoilíaca o síndrome de Leriche (Figura 51)
Angiorresonancia. Es una alternativa diagnóstica que facilita la evaluación del árbol arterial con el empleo del medio de contraste gadolinio (Figura 52 y 53). Ha demostrado ser precisa para la detección de estenosis vascular de los miembros inferiores; sin embargo, no detecta las características de las placa calcificada y hay riesgo latente de fibrosis sistémica nefrogénica (FSN). La FSN ocurre en pacientes con enfermedad renal terminal, inclusive bajo diálisis; tiene una incidencia del 3 al 7% en enfermos con filtración glomerular de 1 g, inhibe la COX-2, que favorece la conversión del ácido araquidónico a prostaciclina o prostaglandina I 2 (PGI2), potente vasodilatador e inhibidor de la agregación plaquetaria. La aspirina se absorbe rápidamente
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por el tubo digestivo, la concentración pico se alcanza en 15-20 minutos y su acción es efectiva a la hora; el efecto antiagregante dura 7-10 días (promedio de vida de las plaquetas), y al suspenderlo, luego de 5 días, el 50% de las plaquetas funciona normalmente. Los efectos colaterales son dosis dependientes como epigastralgia o pirosis por gastritis o úlcera péptica, hemorragia gastrointestinal, diarrea y equimosis, especialmente en miembros superiores, y exantema. Aun cuando la administración de la aspirina tiene una relación costo/efectividad muy favorable, la dosis óptima no está claramente establecida. La FDA recomienda dosis entre 50 y 325 mg para prevención de eventos vasculares, sin embargo, eventos vasculareS (l, cilostazol, sin embargo se ha observado que 30-40% de los pacientes presenta una trombosis vascular toman aspirina. Esto ha llevado al concepto de resistencia a la aspirina. Se ha estimado en exámenes de laboratorio una tasa de resistencia a la aspirina del 15-30% en los pacientes con pruebas de agregometría, función plaquetaria PFA-100 y determinación de tromboxano B 2. Algunos mecanismos se han planteado para explicar la resistencia a la aspirina: Extrínsecos: acentuación de trombosis plaquetaria por cigarrillo, incremento del recambio de la aspirina, dosis inadecuadas. Intrínsecos: pobre absorción, inhibición de COX-2 sin estar inhibida la COX1, polimorfismo de la COX-1, regeneración de la COX-1, polimorfismo de la glicoproteína IIb/IIIa. Cuando se emplea ASA en prevención secundaria, una conducta aceptable sería combinar la aspirina con dipiridamol o clopidogrel. La aspirina tiene hoy día indicaciones bien precisas en la prevención primaria y secundaria de las enfermedades cardiovasculares: 1. Pacientes mayores de 50 años como prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular. Se usan dosis bajas, 75-100 mg/día (grado 2B) 2. Pacientes con enfermedad coronaria establecida después de un síndrome coronario agudo con revascularización, estenosis coronaria mayor de 50% por arteriografía coronaria y/o evidencia de isquemia cardiaca con pruebas no invasivas. Se recomienda por 12 meses dosis bajas de aspirina y clopidogrel (grado 1A). 3. Pacientes con síndrome coronario agudo sometidos a ICP electiva con colocación de stent, aspirina a dosis bajas más clopidogrel, 75 mg/día, prasugrel, 10 mg/día o ticagrelor, 90 mg/día durante un período mínimo de 6 meses para stent convencional y 12 meses para stent medicado (grado 1A). A partir de entonces se recomienda un solo antiplaquetario (grado 1B).
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TERAPIA ANTITROMBÓTICA
TRIFLUSAL. Es un agente antiplaquetario estructuralmente relacionado con la aspirina que ejerce su efecto antitrombótico semejante a esta; además, aumenta la síntesis de óxido nítrico en los neutrófilos, por lo cual tiene un potencial efecto vasodilatador. No debe ser administrado a pacientes con hipersensibilidad a los salicilatos. La eficacia de la aspirina (325 mg/día), comparada con triflusal (600 mg/día), es idéntica en la prevención de ictus isquémico no fatal, infarto agudo del miocardio no fatal o muerte vascular, con la ventaja de que el triflusal tiene una tasa significativamente más baja de complicaciones hemorrágicas. INDOBUFENO. Tiene efecto antiagregante al inhibir la liberación de los constituyentes plaquetarios (ADP, serotonina, factor plaquetario 4 y trombomodulina). Se usa en casos de intolerancia a la aspirina a la dosis de 200 mg VO BID. TIENOPIRIDINAS. Las tienopiridinas disminuyen la agregación plaquetaria inducida por el ADP (difosfato de adenosina) al bloquear el receptor plaquetario P2Y12. También inhiben la respuesta plaquetaria a la trombina, colágeno, adrenalina y el factor activador de las plaquetas (von Willebrand). Además, las tienopiridinas inhiben la adhesividad plaquetaria in vitro, prolongan el tiempo de sangría e inhiben la retracción del coágulo. Disponemos de ticlopidina, clopidogrel, prasugrel y ticagrelor. TICLOPIDINA. Es discretamente superior a la aspirina (9%) en la prevención de la trombosis, pero es más costosa y posee mayores efectos colaterales como diarrea, exantema, neutropenia reversible por anemia aplásica (entre el primer y tercer mes de tratamiento, con una incidencia de 1%) y, finalmente, aumento del colesterol total, la VLDL y los triglicéridos. No hay diferencias con la aspirina en cuanto a la frecuencia de fenómenos hemorrágicos (equimosis, petequias, epistaxis, hematuria microscópica y hemorragia subaracnoidea). Se ha demostrado que la ticlopidina sola o asociada a la aspirina reduce la frecuencia de ictus isquémico, angina inestable, infarto cardíaco, retrombosis de los puentes aortocoronarios y del stent coronario y, en las enfermedades vasculares periféricas. La dosis de ticlopidina es de 250 mg VO BID. Debido a sus efectos colaterales se ha restringido el uso y sustituido, en gran parte por las nuevas tienopiridinas. CLOPIDOGREL. Es estructuralmente similar a la ticlopidina y tiene sus mismas indicaciones; es discretamente superior a la aspirina (13%) para prevenir eventos cerebrovasculares. Su acción se inicia dos horas de la administración
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oral, su vida media es de 8 horas y la función plaquetaria retorna a la normalidad a los 7 días después de la última dosis. Su principal ventaja con relación a la ticlopidina es la mínima incidencia de trombocitopenia o anemia aplásica. La dosis es de 75 mg/día VO. Los pacientes que son llevados a ICP deben recibir una dosis de carga inicial de 600 mg más ASA a dosis bajas durante un período mínimo de 6 meses para stent convencional y 12 meses para stent medicado (grado 1A). En el contexto de un síndrome coronario agudo se combina con dosis bajas de aspirina, al menos por un año. PRASUGREL. Representa la tercera generación de las tienopiridinas. Tiene un inicio de acción más rápido, es más potente que el clopidogrel y produce una inhibición plaquetaria más constante. Se absorbe rápidamente por el tubo digestivo y se convierte rápidamente en su metabolito activo, que alcanza la concentración máxima a los 30 minutos de ser administrado. La absorción no se ve afectada por los alimentos. El metabolito activo tiene una vida media de 4 horas y la excreción renal es la principal vía de eliminación de este metabolito. Los mejores beneficios del prasugrel se producen en pacientes con infarto del miocardio con elevación del segmento ST, a la dosis de 60 mg VO como impregnación, seguida de 10 mg/día y hasta por 15 meses. Ha demostrado ser superior al clopidogrel en la reducción de muerte cardiovascular, IM, el ictus cerebral y la retrombosis de los stents. TICAGRELOR. Este fármaco pertenece a la clase ciclopentiltriazolopirimidina, inhibidor directo reversible del receptor P2Y12, de manera que bloquea la agregación plaquetaria inducida por ADP de una manera no competitiva, probablemente a través de un mecanismo alostérico. El fármaco tiene un inicio de acción rápido, no requiere conversión hepática a metabolito activo y en 30 minutos logra un nivel de inhibición plaquetaria superior a la obtenida con una dosis de carga de clopidogrel, por lo que se considera más efectivo. La vida media es de 6 a 12 horas, su eliminación es 30% renal y 70% por el tubo digestivo y el tiempo de recuperación plaquetaria al cesar su uso es de 3 a 5 días. El ticagrelor está indicado para la prevención de eventos trombóticos en pacientes con síndrome coronario agudo o infarto del miocardio con elevación del segmento ST y se debe combinar con aspirina. El efecto máximo inhibidor se logra a las 2 horas después de una carga de 180 mg de ticagrelor. La dosis de mantenimiento de 90 mg BID DIPIRIDAMOL. Es un derivado pirimidopirimidina con propiedades vasodilatadoras y antiagregantes. Bloquea la degradación del AMP cíclico
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TERAPIA ANTITROMBÓTICA
plaquetario al inhibir la fosfodiesterasa. La alta concentración de AMPc reduce el calcio intracelular e inhibe la agregación plaquetaria; además, aumenta la prostaciclina. Tiene la ventaja de que no produce trastornos gastrointestinales pero es más costoso que la aspirina. El dipiridamol se enlaza fuertemente a las proteínas plasmáticas (91-99%), sobre todo a la albúmina y también a la alfa1-ácido glicoproteína. Es metabolizado en el hígado y se excreta por la bilis, básicamente como monoglucurónido. El dipiridamol y sus derivados pueden sufrir circulación enterohepática y eliminarse por las heces. Por vía renal se excretan pequeñas cantidades. La vida media es de aproximadamente 10 a 12 horas, lo cual permite una dosis dos veces al día. El dipiridamol no aumenta el riesgo de hemorragia y sus efectos secundarios son principalmente cefalea e, infrecuentemente, un fenómeno de robo coronario. Se ha demostrado su utilidad a largo plazo (enfermedad coronaria y cerebrovascular) solo cuando se combina con la aspirina. La tableta que combina 25 mg de aspirina y 200 mg de dipiridamol (liberación prolongada) se usa dos veces al día. INHIBIDORES DE LOS RECEPTORES DE LA GLICOPROTEINAS IIb/IIIa. La agregación plaquetaria está mediada por las glicoproteínas IIb/IIIa (GP IIb/IIIa), una integrina de membrana encontrada únicamente en las plaquetas y megacariocitos; el paso final en la formación de un trombo plaquetario es su agregación mediada por los receptores GPIIb/IIIa. La activación plaquetaria induce un cambio en la conformación de los receptores de la GPIIb/IIIa que permite la unión del fibrinógeno y el factor von Willebrand. Estas moléculas multivalentes pueden unirse simultáneamente a los receptores GPIIb/IIIa de dos plaquetas diferentes, dando como resultado una unión cruzada y agregación plaquetaria intensa para generar un trombo, una fibrina resistente a la lisis, escasa retracción del coágulo, facilitar el entrecruzamiento fibrina-fibrina y plaquetasfibrina mediados por el factor XIIIa y generar inhibidores de la fibrinolisis (PAI-1, alfa 2-antiplasmina). Estructuralmente, estos agentes se agrupan en tres categorías: anticuerpos monoclonales humano/ratón (abciximab), péptidos sintéticos (eptifibatida) y pequeñas moléculas (tirofibán, lamifiban, xemilofiban, orbofiban, sibrafiban). Estos antiagregantes plaquetarios intravenosos se han desarrollado con la premisa de que el bloqueo de los receptores de las GPIIb/IIIa (vía final de la agregación plaquetaria) es de mayor eficacia que los antiplaquetarios convencionales, los cuales bloquean una sola vía de la activación plaquetaria. Durante la ICP se produce daño en la placa, lo que facilita el estímulo
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trombogénico, una situación que puede evolucionar a la abrupta obstrucción distal del vaso. El bloqueo de las GPIIb/IIIa reduce la acumulación plaquetaria en el sitio de la injuria vascular, disminuye la embolización de detritus de plaquetas/ fibrina a la microcirculación distal y la liberación de aminas vasoactivas por las plaquetas activadas. Estos medicamentos están aprobados por la FDA para los eventos coronarios agudos y la ICP para prevenir los trombos agudos de las prótesis endovasculares coronarias (stents). Pueden producir hemorragias, trombocitopenia, hipotensión arterial, vómitos y fiebre. Dada su eliminación renal, se debe reducir la dosis si hay disminución del aclaramiento de la creatinina. El tirofiban y la eptifibatida bloquean en 30 minutos el 90% de la agregación plaquetaria y su función se recupera 4 horas después de interrumpirlos. El abciximab bloquea la agregación plaquetaria por 4 a 6 días. El tirofiban se indica a una dosis de carga de 0.4 mg/kg/minuto EV en 30 min; de mantenimiento, 0.1 mg/Kg/minuto por 48-96 horas. El abciximab, 0.25 mg/Kg en bolo, seguida 0.125 mg/kg/minuto (máximo 10mg/minuto) durante 12-24 h, y la eptifibatida, 180 mg/kg en bolo, seguida de 2 mg/kg/minuto durante 72-96 horas. CILOSTAZOL. Es un potente inhibidor de la fosfodiesterasa III y además inhibe la captación de adenosina dando como resultado un aumento de los niveles de AMPc. El cilostazol inhibe por tanto la agregación plaquetaria, tiene efecto antitrombótico, relaja el músculo liso e inhibe su mitogénesis y migración. En el corazón ejerce efecto inotrópico y cronotrópico positivo, por lo que tiene efectos adversos en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica clase III-IV. El cilostazol disminuye los triglicéridos y aumenta discretamente el HDLcolesterol. Se metaboliza en el hígado y tiene una vida media de 10-13 horas. Es efectivo en la claudicación intermitente para prevenir eventos trombóticos en pacientes con enfermedad arterial periférica y para evitar reestenosis del stent de arterias periféricas y coronarias. En Japón se usa ampliamente en las manifestaciones de ateroesclerosis cerebral, pues aumenta el flujo sanguíneo del cerebro. La dosis más utilizada es de 50-100 mg/día, VO. PENTOXIFILINA. Es un análogo químico de la metilxantina que favorece la circulación al disminuir la viscosidad de la sangre y mejorar el comportamiento reológico del eritrocito (aumenta su flexibilidad y disminuye la agregación), además de reducir la agregabilidad plaquetaria al aumentar el AMPc por disminución de su metabolismo. Se ha empleado con cierta eficacia en la claudicación intermitente de la arteriopatía obstructiva periférica. La dosis es de 600 mg VO BID o TID.
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TERAPIA ANTITROMBÓTICA
ANTICOAGULANTES HEPARINA NO FRACCIONADA (HNF). La HNF es el ácido glicosaminoglicano, un mucopolisacárido sulfatado con un peso molecular 15.000 kDa que ejerce su acción anticoagulante al aumentar la actividad de la antitrombina (inhibidor natural de la trombina). La HNF se une eficientemente a la antitrombina para inactivar la trombina (factor II activado), además de inhibir los factores de la coagulación XI, X y IX activados. Obviamente, este fármaco no es efectivo en los pacientes con deficiencia congénita de antitrombina y paradójicamente tiene un efecto procoagulante al activar las plaquetas y los factores V y Vlll. La heparina tiene una vida media de 1-2 horas y la biodisponibilidad depende de la vía de administración. Los mecanismos de aclaramiento son por unión a receptores endoteliales y macrófagos y por excreción renal. Previene la propagación del coágulo y el embolismo pulmonar, pero no desintegra el trombo ya formado. Sus efectos secundarios más importantes son sangrado y trombocitopenia precoz benigna no inmune; afortunadamente, esta última no llega a niveles críticos en la mayoría de los pacientes y es reversible al suspender el medicamento; sin embargo, se ha observado una trombocitopenia importante inmune mediada por anticuerpos IgG entre el 5° y 15° día de tratamiento, razón por la que se debe insistir en el monitoreo periódico de las plaquetas. Otros efectos secundarios son hipersensibilidad cutánea local, necrosis de la piel en el sitio de inyección subcutánea, anafilaxis, hipoaldosteronismo, hiperkalemia y, frecuentemente, elevación de las aminotransferasas. Si el tratamiento se prolonga por más de 6 meses se ha observado osteoporosis con fracturas patológicas y alopecia. La HNF se debe administrar con dosis ajustada hasta alcanzar y mantener una prolongación del tiempo parcial de tromboplastina activada (TPTa). La efectividad de la anticoagulación se controla con el TPTa, 4 a 6 horas posterior al inicio, este se debe llevar a un valor de 50 a 70 segundos, o a una relación paciente/control de 1.5 a 2.5, que corresponde a una actividad anti Xa de 0.3-0.7 UI/ml. Se bebe sospechar resistencia a la heparina en pacientes que requieren más de 40.000 U/día; esto se puede deber a un déficit congénito de antitrombina, unión de la heparina a los glóbulos blancos, células endoteliales y proteína reactantes de fase aguda, altas concentraciones de factor Vlll o incremento de la eliminación renal (estas desventajas no se observan con los nuevos anticoagulantes). En estos casos, se deben incrementar las dosis de heparina hasta lograr un anti Xa de heparina ideal (Tabla 121).
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TPTa (seg)
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DOSIS
Dosis inicial
Bolo 60- 80 U/kg y luego una infusión 12-18 U/kg hora
< 35
Bolo 60- 80 U/kg aumentar infusión 4 U/kg hora
35-45
Bolo 40 U/kg aumentar infusión 2 U/kg hora
46 -70
Sin cambios
71-90
Disminuir la infusión 2 U/kg hora
> 90
Suspender por 1 hora la infusión y continuar con reducción de dosis de 3 U/kg hora
La heparina se emplea con seguridad en el embarazo (particularmente en el primer trimestre, las últimas 6 semanas y durante el parto) y lactancia. Se ha usado en diferentes modalidades (intermitente y continua), las dos con resultados satisfactorios; sin embargo, con el uso intermitente se presentan más hemorragias. El sangrado por el exceso de heparina se controla con la suspensión inmediata y la administración de sulfato de protamina (derivado del esperma de peces), 1 mg EV neutraliza 100 U de heparina. En líneas generales, la heparina se usa por 5 a 7 días, tiempo necesario para lograr una anticoagulación óptima con los anticoagulantes orales. Heparina intermitente. Se inicia con un bolo de 10.000 a 15.000 U EV para aprovechar sus efectos antiplaquetarios y activar la fibrinolisis endógena. Después se continúa con 4.000 a 5.000 U EV cada 4 a 6 horas según la respuesta del paciente. El TPTa se controla antes del inicio del medicamento a las 6 horas de la primera dosis y se repite las veces que sea necesario para llegar al valor ideal; una vez establecida la dosis se puede controlar el TPTa diariamente en la mañana. Actualmente, esta vía está en desuso por lo poco práctica y la mayor incidencia de sangrado. Heparina por infusión continua. En una persona promedio (peso, talla y edad) se aplica un bolo de 5.000 a 10.000 U y luego un promedio de 1.250 U cada hora (12-18 U/Kg/hora). Se debe hacer un control del TPTa a las 6 horas y repetirlo hasta alcanzar un nivel terapéutico óptimo. Es la vía más recomendada debido a que mantiene niveles séricos más estables, ocasiona menos sangrados y es la más recomendada en el embolismo pulmonar masivo con inestabilidad hemodinámica.
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TERAPIA ANTITROMBÓTICA
HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR (HBPM). Las HBPM son fragmentos de heparina estándar producida por su depolarización química o enzimática, poseen menos de 18 sacáridos y un peso molecular de 4.000 a 6.500 Dalton. Es el fármaco más popular en el tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) por su acción inmediata y relativa seguridad. Ejercen su actividad anticoagulante al unirse directamente al factor Xa y catalizar su inhibición por la antitrombina sin unirse directamente a ella, poseen una vida media más prolongada que la HNF y el pico de anti-factor Xa ocurre 5 horas después de la primera dosis. Las dosis fijas proporcionan menos variabilidad en la respuesta anticoagulante, mejor relación entre la seguridad y eficacia no ameritan el control de los tiempos de coagulación, menor riesgo de trombocitopenia y pueden ser usadas en el embarazo y en el hogar. Debido a estas características farmacológicas se usan a dosis ajustadas al peso corporal, vía SC, una o dos veces al día y sin monitoreo. Sin embargo, en algunas situaciones clínicas como la obesidad mórbida, la insuficiencia renal severa y el embarazo, las dosis deben ser ajustadas según la depuración de creatinina y evaluar el nivel plasmático de anti Xa 4 horas después de su administración (aunque en estos pacientes es preferible la HNF). El rango terapéutico es de 1,0 TU/ml y 2,0 IU/ml cuando se usa dos veces diarias. Al comparar la HNF con las HBPM para el tratamiento inicial de TVP aguda no hay diferencia estadísticamente significativa para la recurrencia de la enfermedad tromboembólica y sangrado mayor. La gran ventaja de las HBPM radica en la comodidad de su administración y el relativo bajo costo al poder tratar a los pacientes en su hogar o egresarlos en corto tiempo. No hay diferencias en cuanto a la eficacia y la seguridad de las diferentes HBPM: enoxaparina, dalteparina, tinzaparina y nadroparina (Tabla 122). Enoxaparina. Tiene una acción antifactor Xa de 100 UI por mg (1 mg = 100 UI). Como profiláctico de TVP en pacientes de alto riesgo (postcirugía, obstetricia e inmovilidad prolongada), 40 mg SC día mientras exista el riesgo, y para el tratamiento como anticoagulante de la TVP, 1 mg/Kg SC cada 12 horas. Si la creatinina es mayor de 2 mg/dl o la tasa de filtración glomerular es menor a 30 ml/min, se debe reducir la dosis al 50%. Dalteparina. Uso profiláctico para TVP 2.500 a 5.000 U SC día. Como terapéutica para pacientes con TVP confirmada, 100 U/Kg SC cada 12 horas, y para adultos mayores de 75 años, disminuir la dosis en un 25%. Tinzaparina: 175 U/kg SC una vez al día.
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CARDIOLOGÍA
INDICACIONES Evento coronario agudo
DOSIS Enoxaparina 1 mg/kg SC cada 12 horas o HNF por 5 días (independientemente de la terapia fibrinolítica)
COMENTARIOS Disminución de la mortalidad a los 30 días Disminución de la tasa de
Prevención de TVP
Enoxaparina, 40 mg SC día y 60
eventos trombóticos
mg para pacientes obesos Enoxaparina, 1 mg/kg SC cada Evento trombótico
12 horas
en pacientes con
Dalteparina, 5.000 U SC cada 12
neoplasia activa
horas.
Mejor que warfarina, menor tasa de sangrados, disminución de la mortalidad y la tasa de retrombosis
HNF 60-80 U/kg dosis inicial y Tratamiento de TVP
luego infusión 12-18 U/kg/hora
Menor tasa de retrombosis
Enoxaparina 1 mg/kg SC cada 12
Disminución de la mortalidad
horas Menor tasa de pérdidas Síndrome
Enoxaparina, 1 mg/kg SC cada
antifosfolípido
12 horas
gestacionales Disminución de eventos trombóticos Disminución de la mortalidad
INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA. Los antitrombínicos son anticoagulantes con la propiedad de inhibir directamente la trombina libre y la unida a la fibrina; no requieren, como la heparina, de la antitrombina como cofactor ni se unen a las proteínas plasmáticas, por lo que se espera de ellos una acción más predecible. Forman un complejo que bloquea las enzimas proteolíticas que actúan sobre el fibrinógeno, además de inhibir los factores de la coagulación V, VIII y XIII. Al bloquear el factor V, inhiben el complejo protrombinasa, por lo que interrumpen la subsiguiente producción de trombina. Tienen la ventaja de que previenen la agregación plaquetaria inducida por la trombina, no son inactivadas por el factor plaquetario, carecen
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TERAPIA ANTITROMBÓTICA
de inmunogenicidad y no producen trombocitopenia. Estos medicamentos han dado mejor resultado que la heparina y la han sustituido cuando se usan antes de los trombolíticos o de la ICP (angioplastia, implantación de stent) y puentes aortocoronarios. Los inhibidores directos de la trombina por vía parenteral más disponibles son bivalirudina, lepirudina y argatrobán. La bivalirudina, análogo sintético de la hirudina, tiene una semivida plasmática de 25 min; es degradada por peptidasas y parcialmente por el riñón, y se controla con el tiempo de coagulación y el TPTa. Antes de la ICP se usa a la dosis de 0.5 mg/kg en bolo, seguida de un goteo lento de 1.75 mg/kg/hora. La lepirudina es una forma recombinante de la hirudina, tiene una semivida plasmática de 60 minutos por vía endovenosa y es eliminada por el riñón; también se controla con el TPTa. El argatrobán es metablizado por el hígado, por lo que se puede usar en insuficiencia renal, semivida plasmática de 45 minutos y se controla con el TPTa. FONDAPARINUX e IDRAPARINUX. Son inhibidores directos del factor X activado al unirse y activar la antitrombina, semejante a la heparina, y no cataliza la inhibición de la trombina. Ambos se eliminan por vía renal (contraindicada con una depuración de creatinina < de 30 ml/min), no es necesario el monitoreo de la anticoagulación ni existe un antídoto. Fondaparinux es un análogo sintético de la pentasacárido AT con un peso molecular de 1.728; tiene una actividad específica anti-Xa mayor que las HBPM (alrededor de 700 U/mg vs 100 U/mg respectivamente) y una vida media más larga que las HBPM (17 horas); su eficacia es comparable a las heparinas, no causa trombocitopenia como ellas y las tasas de hemorragias son similares. Para prevenir TVP, 2.5 mg SC OD. Para la TVP y embolismo pulmonar en pacientes con menos de 50 Kg, 5 mg SC OD; entre 50 y 100 Kg, 7,5 mg SC OD, y mayores de 100 Kg, 10 mg OD). Para síndrome coronario agudo, 2,5 mg SC OD; en la ICP, fondaparinux a la dosis de 2,5 mg/SC QID. El idraparinux tiene una vida media de 3 a 4 días; para la TVP se administran 2.5 mg SC una vez a la semana. WARFARINA SÓDICA. Es un derivado de la hidroxicoumarina que inhibe la síntesis hepática de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K (II, VII, IX y X), involucrados en la transformación de protrombina a trombina, y su acción se basa en inhibir la carboxilación de estos factores en su porción N terminal. Curiosamente, interfiere con la actividad de las proteínas C y S
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(anticoagulantes naturales), por lo que puede inducir fenómenos procoagulantes durante 36-48 horas después de administrar la primera dosis. La warfarina tiene una absorción gastrointestinal del 90%; el pico de acción anticoagulante ocurre después de los tres días de iniciado el tratamiento tras reducir los factores procoagulantes biológicamente activos, en especial la protrombina o factor II (Tabla 123). La mayor actividad terapéutica de la warfarina ocurre al sexto día y coincide con la depleción de los factores II, IX y X (el factor VII tiene una vida media de solo 7 horas), por cuya razón, en pacientes con fenómenos trombóticos agudos y de alto riesgo de eventos embólicos se recomienda el inicio concomitante de heparina hasta obtener un rango de anticoagulación adecuado con la warfarina.
FACTOR
Factor Vll
VIDA MEDIA (horas)
2-5
Factor V
12-36
Factor X
32-48
Factor lX
20-52
Protrombina
72- 120
La unión de la warfarina a las proteínas plasmáticas es superior al 90% y debido a que solo la fracción libre es biológicamente activa, todo fármaco capaz de ocupar la albúmina y desplazar la warfarina potencia en forma considerable sus propiedades anticoagulantes. De igual manera, todos aquellos medicamentos con metabolismo a través del citocromo p450 tienen efectos en la concentración plasmática de warfarina por incremento o disminución de su metabolismo, por consiguiente, existe una interacción importante con drogas de uso rutinario (Tabla 124).
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TERAPIA ANTITROMBÓTICA
AUMENTAN EL EFECTO
DISMINUYEN EL EFECTO
ANTICOAGULANTE
ANTICOAGULANTE
Acetaminofen
Azatioprina
Antiinflamatorios no esteroides
Colestipol y colestiramina
Corticoesteroides, esteroides anabólicos
Barbitúricos
Alopurinol
Metimazol
Amiodarona, propranolol, propafenona, quinidina
Carbamazepina
Antitrombóticos en general
Rifampicina
Isoniacida
Vitamina K (vegetales verdes)
Fluconazol, ketoconazol, itraconazol
Hormonas tiroideas
Metronidazol
Haloperidol
Macrólidos
Anticonceptivos hormonales
Cloranfenicol
Griseofulvina
Ciprofloxacina
Sucralfato
Cefefalosporinas de 2ª y 3ªgeneración Diuréticos Trimetoprim-sulfametoxazol Disulfiram Difenilhidantoína, primidona, Cimetidina, omeprazol Antidepresivos tricíclicos Clofibrato Vitamina E Tamoxifeno Testosterona
Es conveniente mencionar algunos de los mecanismos frecuentes mediante los cuales se incrementa la posibilidad de sangrado en los pacientes anticoagulados
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con warfarina: disfunción plaquetaria (uso de antiagregantes plaquetarios), gastritis por AINES, interferencia en el metabolismo de la warfarina, disminución de la síntesis de vitamina K (antibióticos), interferencia con el metabolismo de vitamina K (acetaminofen). Se debe destacar que los menores efectos adversos son con los inhibidores de COX-2 selectivos (meloxicam, celecoxib) y pantoprazol. Otro factor a tener en cuenta es la dieta del paciente, por tanto se debe recordar que los vegetales verdes (espinacas, perejil, lechuga, repollo, acelgas, coles de bruselas y brócolis) tienen alto contenido de vitamina K, por lo que se debe orientar al paciente con respecto al consumo adecuado de dichos vegetales y recordar que la cantidad diaria permitida de vitamina K no debe sobrepasar de 85 mg/día. La warfarina está contraindicada en el embarazo y lactancia; cruza la barrera placentaria con grandes consecuencias como hemorragias del neonato, desprendimiento prematuro de placenta, teratogenicidad como hipoplasia nasal, anormalidades de las epífisis y del SNC, por cuya razón se debe evitar en el primer trimestre del embarazo y en las últimas 6 semanas. La warfarina sódica se debe comenzar el primer día de iniciada la heparina; esto disminuye el tiempo de hospitalización y se llega a niveles de anticoagulación más rápido. La dosis de ataque recomendada es de 5 mg VO OD, con cuya dosis se garantiza un adecuado rango de anticoagulación en la mayoría de los pacientes; no se recomiendan dosis mayores por el riesgo de producir un estado de hipercoagulabilidad transitorio debido a la disminución brusca y simultánea de las proteínas C y S inducida por la warfarina. El control se hace con el INR (relación internacional normalizada); esta se obtiene con el tiempo de protrombina y la sensibilidad de la tromboplastina usada para el tiempo de protrombina (TP). El INR se hace diariamente los primeros días y advertir al bioanalista que el paciente recibe warfarina (para que use una tromboplastina de alta sensibilidad), luego, semanalmente, y por último cada mes. Las recomendaciones de rangos de INR para las diferentes patologías son las siguientes: 1. Reemplazo valvular aórtico (origen biológico): 2.0-3.0 2. Reemplazo valvular mitral (origen biológico), en pacientes con bajo riesgo de sangrado: 2.5 -3.5 3. Trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar: 2.0-3.0
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TERAPIA ANTITROMBÓTICA
4. Síndrome antifosfolípido, prótesis valvular mecánica y embolias recurrentes: 2.5-3.0 (pacientes con bajo riesgo de sangrado: 3-3.5) 5. Fibrilación auricular (prevención de la embolia arterial sistémica): 2.0-3.0 6. Disfunción ventricular severa con fracción de eyección inferior a 30% o con trombos intracavitarios, documentado por ecocardiografía: 2.0 a 3.0 El tiempo recomendado de la anticoagulación oral depende de la severidad y persistencia de los factores de riesgo. Generalmente es de alrededor de 6 meses en un episodio de trombosis aislada secundaria a un factor de riesgo transitorio, hasta un tiempo indefinido, como ocurre con los estados de hipercoagulabilidad, síndrome antifosfolípido, cáncer y eventos tromboembólicos recurrentes.
GUÍA PRÁCTICA PARA LA ANTICOAGULACIÓN 1. Iniciar con HNF 5.000 a 10.000 U EV en bolo 2. Mantener la heparina en infusión continua o intermitente según el TPTa 3. Hacer el TPTa cada 24 horas y mantener la dosis una vez que dos controles consecutivos se encuentren en rango terapéutico (no es necesario con el uso de la HBPM) 4. Iniciar simultáneamente warfarina, 5 mg VO OD los primeros días y luego modificar la dosis según el INR 5. Mantener la heparina y warfarina simultáneamente hasta que el INR esté en rango terapéutico entre 2,0 a 3,0 6. Continuar la heparina hasta que el INR llega al rango terapéutico por lo menos en 2 días consecutivos 7. Continuar warfarina por 3 a 12 meses (según las patologías) y monitorear el INR 3 veces en la primera semana, 2 veces en la segunda y luego cada 2 semanas 8. Obtener previamente niveles de Hb, contaje plaquetario, PT y TPTa, así como repetir el contaje plaquetario cada dos días hasta que la heparina sea suspendida. PACIENTE QUIRÚRGICO. En la mayoría de pacientes que van a ser sometidos a una intervención quirúrgica mayor, es apropiado suspender la warfarina 5 días previos al procedimiento y, según el riesgo de eventos
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CARDIOLOGÍA
trombóticos, usar HBPM a dosis anticoagulantes antes y después de la cirugía. Si la inmovilidad postoperatoria es prolongada, usar dosis antitrombóticas de HBPM. Algunas cirugías menores no requieren suspender la warfarina como procedimientos dentales simples y periodontal, intervención dermatológica menor. Al suspender la warfarina, el rango seguro del INR para cualquier procedimiento debe ser menor de 1.5. Hay conductas para pacientes que reciben warfarina, van a ser sometidos a intervenciones quirúrgicas mayores y deben recibir anticoagulación. Para ellos se prefiere usar la HNF debido a que esta es más fácil de revertir (Tabla 125).
TIEMPO
PACIENTES DE BAJO RIESGO Retirar warfarina 5 días antes
Antes de la cirugía
PACIENTES DE ALTO RIESGO Retirar warfarina 5 días antes
Noche antes del procedimiento:
48-72 horas antes del procedimiento
si INR > 2 administrar 1.5 mg de
iniciar HNF o HBPM a dosis
vitamina K EV
anticoagulantes
Día cirugía: INR < 1.5 llevar a
Si usa HNF suspender 4-6 horas antes;
cirugía. Mayor de 1.5 administrar
en el caso de HBPM 24 horas antes de
plasma 10-15 ml/ kg
la cirugía Iniciar warfarina tan pronto como sea
Iniciar warfarina a la dosis previas
posible
Posterior a
12 horas posterior al procedimiento
Iniciar heparina 12 horas del post-
la cirugía
Usar prevención de trombosis a las
operatorio. Si usa HNF llevar TPTa 1.5
dosis usuales
veces. Suspender heparina 48 horas después de lograr el objetivo de INR
La hemorragia ha sido la complicación más temida en los pacientes tratados con warfarina. La necrosis cutánea resulta de un descenso en la actividad del la proteína C y S que puede llegar hasta un 50% durante las primeras 24 horas de tratamiento; esta complicación se asocia frecuentemente a procesos malignos, déficit innato o adquirido de proteína C, S y mutación del factor V de Leiden. El tratamiento consiste en suspender el medicamento, continuar con HNF en infusión continua hasta obtener rangos de anticoagulación, y en caso en que la extensión de la necrosis persista y a pesar de suspender la warfarina, considerar el uso de concentrados de proteína C. El síndrome del primer dedo azul de uno o ambos pies es una rara complicación del uso de warfarina y es
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TERAPIA ANTITROMBÓTICA
descrita en pacientes con enfermedad vascular ateroesclerótica subyacente. Estos pacientes pueden presentar además de livedo reticularis, gangrenas, dolor abdominal e infarto renal. Los índices de riesgo para identificar la probabilidad de hemorragias en pacientes ambulatorios son útiles para adoptar estrategias preventivas (Tabla 126).
FACTOR
AUSENTE
PRESENTE
0
1
Abuso de alcohol
0
1
Edad > 75 años
0
1
Malignidad
0
1
Trombocitopenia y uso de AINES
0
1
Sangrado previo
0
2
Hipertensión arterial no controlada
0
1
Anemia (Hto menor de 30%)
0
1
Factores genéticos (mutaciones de CYP 2C9)
0
1
Riesgo alto de caídas, enfermedad neuropsiquiátrica
0
1
Ictus previo
0
1
Enfermedad hepática o renal Creatinina > 1.5 mg/dl
Riesgo de sangrado expresado en relación a 100 pacientes año. 0 puntos: 1.9; 1 punto: 2.5; 2 puntos: 5.3; 3 puntos: 8.4; 4 puntos: 10.4; mayor o igual a 5 puntos: 12.3 Los sitos de sangrado con más frecuencia son tracto gastrointestinal, urinario y tejidos blandos. El riesgo de sangrado se presenta generalmente cuando el INR pasa de 4 y un valor superior a 5.0 se ha relacionado a hemorragias. Sin embargo, en la hemorragia gastrointestinal y genitourinaria debe sospecharse de una enfermedad estructural subyacente (cáncer), razón por la que se debe investigar. El tratamiento de esta complicación está directamente relacionado con la presencia de hemorragia activa, su severidad y los valores de INR (Tabla 127).
CARDIOLOGÍA
CONDICIÓN INR menor de 5 sin sangrado significativo
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TRATAMIENTO Omitir la warfarina, reanudar anticoagulación una vez que se obtenga el rango terapéutico (generalmente 2 días), considerar reducción de la dosis previa Omitir la warfarina. Reiniciar dosis reducida cuando el INR esté
INR > 5.0 < 9.0, sin hemorragia significativa
en rango terapéutico (2-3 días). Para pacientes de alto riesgo de sangrado, suspender la warfarina y administrar 1.0-1.25 mg de vitamina K VO, IM o EV y reiniciar warfarina (3-4 días), con dosis reducida y un INR en rango terapéutico Omitir la warfarina. Administrar vitamina K 2.5 a 5 mg VO o
INR > 9.0 hemorragia
EV. Repetir vitamina K si es necesario. Solicitar el INR cada 12-
menor
24 horas y reiniciar tratamiento cuando el INR alcance el rango terapéutico (4-5 días) Vitamina K 10 mg EV. Plasma fresco congelado 15 ml/kg.
Hemorragia mayor
Concentrados de factores dependientes de vitamina K 50 U/kg/ día. Readministrar vitamina K cada 12 horas Vitamina K 10 mg EV. Plasma fresco congelado 15 ml/
Hemorragia que amenaza la vida del paciente
kg. Transfusión de concentrado globular. Concentrados de factores dependientes de vitamina K a la dosis de 50 U/kg/día. Readministrar vitamina K cada 12 horas
Hemorragia menor (epistaxis, gingivorragia): evento este que no requiere valoración médica o estudios adicionales Hemorragia mayor (hematemesis, hematoquezia): requiere tratamiento médico y/o transfusión de al menos 2 unidades de concentrado de glóbulos rojos Hemorragia que amenaza la vida (cerebral, hematemesis masiva): genera inestabilidad de signos vitales, secuelas neurológicas irreversibles y requiere procedimientos quirúrgicos para su control
NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES DABIGATRÁN. Es un profármaco oralmente absorbible, inhibidor directo selectivo e irreversible de la trombina. El dabigatrán etexilato está formulado para conservar la absorción intestinal incluso en un pH gástrico alto. Su vida media es de 14 a 17 horas y la eliminación es 80% renal. Se usa para la prevención y
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TERAPIA ANTITROMBÓTICA
tratamiento de la TVP de miembros inferiores, la cirugía de reemplazo de rodilla y cadera y la prevención de embolia cerebral o sistémica en la fibrilación auricular no valvular. Para prevenir la TVPMI y en pacientes con FA no valvular, la dosis es de 150 mg VO BID; en enfermos mayores de 75 años, reducir la dosis a 110 mg BID. Está contraindicado con una depuración de creatinina < de 30 ml/min. RIVAROXABÁN. Es un inhibidor directo del factor Xa altamente selectivo que no inhibe la trombina ni tiene efectos sobre las plaquetas. Ha demostrado ser tan efectivo como las HBPM y warfarina para prevenir eventos trombóticos y las complicaciones hemorrágicas son comparables. Su absorción intestinal es rápida (alcanza la C máx en 2-4 horas), con una alta biodisponibilidad (80100%); su farmacocinética es lineal, la unión a proteínas plasmáticas es de hasta 95% y la semivida de eliminación está entre 7 y 11 horas. De la dosis administrada, un tercio se elimina inalterado por los riñones y los dos restantes se metabolizan mediante CYP3A4, CYP2J2 y mecanismos independientes del CYP; sus metabolitos resultantes son inactivos. No amerita monitorización de la anticoagulación y carece de antídoto. Su uso ha sido aprobado en la profilaxis de la TVP, tras la cirugía de reemplazo total de rodilla y cadera, a la dosis de 10 mg/día VO, y en la profilaxis de embolismo cerebral o sistémico en fibrilación auricular no valvular, hasta 20 mg/día (no usar con una depuración de creatinina < de 30 ml/min). También se ha empleado para el tratamiento de la TVPMI a la dosis de 15 mg VO BID por tres semanas, y luego, 20 mg OD hasta por 12 meses. TROMBOLÍTICOS. El sistema fibrinolítico es importante para mantener la fluidez de la sangre, particularmente en los vasos pequeños. Los trombolíticos o fibrinolíticos tienen la propiedad de activar la transformación del plasminógeno (proenzima inactiva) a plasmina (enzima proteolítica), potente fibrinolítico natural con propiedades de lisar la fibrina y, en menor grado, el fibrinógeno circulante a 9,5. El plasminógeno unido a la fibrina es más susceptible de activarse a plasmina que el circulante en el plasma. El plasminógeno es convertido continuamente a plasmina por el tPA; ambos, la plasmina y el tPA, son permanentemente inactivados por la alfa2-antiplasmina y el inhibidor del activador del plasminógeno tisular (I-tPA) respectivamente. La plasmina, unida a la fibrina, no es atacada por la alfa2- antiplasmina, pero sí la plasmina libre circulante. Los trombolíticos se dividen en dos clases, los de primera generación (estreptoquinasa y uroquinasa) y los de segunda generación, el activador del plasminógeno tisular (tPA) y sus nuevas moléculas por ingeniería recombinante (reteplasa, tenecteplasa y alteplasa), prouroquinasa (activador del plasminógeno
CARDIOLOGÍA
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tipo uroquinasa de una sola cadena o scu-PA) y la anistreplasa (complejo acilado activador plasminógeno-estreptoquinasa o APSAC). Unos actúan predominantemente sobre el plasminógeno circulante (estreptoquinasa y uroquinasa) y los demás sobre el plasminógeno unido a la fibrina; sin embargo, ambos grupos tienen algún grado de acción dual. Las contraindicaciones para el uso de los trombolíticos son absolutas: sangrado interno, historia de menos de dos meses de un ictus, y relativas: ictus mayor de 2 meses, neurocirugía o cirugía oftalmológica menor de 1 mes, cirugía o biopsia reciente menor de 10 días, sangrado gastrointestinal menor de 10 días, hipertensión arterial no controlada (> de 180/110 mm Hg), embarazo, punción arterial en los 14 días previos, politraumatismos menores de 15 días, resucitación cardiopulmonar prolongada, trombocitopenia menor de 100.000 mm3 y tiempo de protrombina menor del 50% del normal. Con el uso de los trombolíticos ocurren hemorragias mayores en un 5%; hemorragia intracraneal 0.62% y fiebre 15 a 25%. Son infrecuentes las reacciones alérgicas cutáneas, la insuficiencia renal y la disfunción hepática. En líneas generales, si se excluyen los pacientes contraindicados y se evitan los procedimientos invasivos, los sangrados son tan iguales con el uso de trombolíticos que con heparina. Para el control de las hemorragias se usa el plasma fresco. ESTREPTOQUINASA. Es una proteína no enzimática que activa indirectamente el plasminógeno; se obtiene del Streptococcus β-hemolítico del grupo C y se combina con el plasminógeno circulante para formar un complejo intermedio; posteriormente origina una enzima lítica o plasmina activa, que lisa directamente la fibrina y el fibrinógeno. Posee un efecto trombolítico sistémico y su vida media es de 20 minutos. Tiene el inconveniente de los efectos antigénicos con reacciones alérgicas, exantema, fiebre, escalofríos, vómitos, hipotensión y anafilaxia. Si el paciente ha sufrido infecciones estreptocócicas o ha recibido estreptoquinasa en los últimos 6 meses, puede tener anticuerpos antiestreptoquinasa que hacen poco efectivo el medicamento, razón por la que se debe sustituir por otro trombolítico o duplicar las dosis de ser necesario. ACTIVADOR DEL PLASMINÓGENO TISULAR (tPA). Es producido endógenamente por muchos tejidos, incluyendo el endotelio vascular, y se puede sintetizar por la técnica del DNA recombinante. Se une más al plasminógeno del coágulo de fibrina, es más rápido y fisiológico. Su vida media es de 5 a 10 minutos pero es inactivo en ausencia de fibrina. El tPA produce menos fibrinolisis sistémica, pero los sangrados son iguales que otros trombolíticos; se usa como
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TERAPIA ANTITROMBÓTICA
excelente alternativa de la estreptoquinasa y es tan efectivo como ella en el infarto del miocardio porque produce menos insuficiencia cardiaca y restablece el flujo coronario rápidamente. UROQUINASA. Es una enzima producida por las células tubulares del riñón y eliminada por la orina. Se combina directamente con el plasminógeno (unido a la fibrina y el libre) para formar plasmina que causa la fibrinogenolisis sistémica. Tiene la propiedad de no ser antigénica ni pirógena, es más efectiva que la estreptoquinasa y se puede usar las veces que sean necesarias. Lamentablemente es de 7 a 10 veces más costosa que la estreptoquinasa. PRO-UROQUINASA (uroquinasa de una sola cadena o scu-PA). Es una proteína natural, aunque también se obtiene por el método del DNA recombinante. Es un activador sanguíneo natural de la fibrinolisis que induce la lisis del trombo al unirse específicamente a la fibrina del coágulo y con una alta afinidad por el plasminógeno. Es una verdadera enzima que activa pequeñas cantidades de plasminógeno a plasmina, y esta, a su vez, convierte la prouroquinasa en uroquinasa activa. Es inactivada por la trombina y no es potenciada por la heparina. Tiene pocas complicaciones hemorrágicas. ANISTREPLASA (APSAC). Es una combinación acilada del activador del plasminógeno más estreptoquinasa. Es una proteína natural, aunque también se obtiene por el método del DNA recombinante. Tiene predilección por la fibrina del coágulo y una sobrevida de 100 minutos y es altamente antigénica como la estreptoquinasa, y dado su alto costo es de poco uso. Las indicaciones más importantes de los trombolíticos son en infarto del miocardio, ictus isquémico agudo, trombosis venosa profunda de los miembros inferiores, trombosis arterial y embolia pulmonar. Infarto del miocardio. El uso de los trombolíticos ha mejorado la sobrevida y función ventricular de los pacientes con infarto del miocardio, dolor torácico con elevación del segmento ST o bloqueo de la rama izquierda del haz de His de reciente aparición. Su uso está indicado en las primeras 3 horas de haberse iniciado los síntomas, aun cuando puede haber beneficio hasta las 12 horas. Los más usados son la estreptoquinasa, tPA, la reteplasa (rPA) y la tenecteplasa (TNK), que son más eficaces que la estreptoquinasa para restaurar la perfusión completa y prolongar la supervivencia. El tPA es superior a la estreptoquinasa en pacientes jóvenes, infarto muy reciente, antecedente de infarto y cuando se haya usado previamente la estreptoquinasa. Las complicaciones que se presentan con el uso de los agentes
CARDIOLOGÍA
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trombolíticos son las arritmias ventriculares por reperfusión, hipotensión arterial severa y sangrados. La estreptoquinasa se usa a la dosis de 1.500.000 U EV a pasar en una hora. El tPA se inicia con un bolo de 15 mg, luego, 0.75 mg/Kg (máximo 50 mg) EV en 30 minutos, y finalmente, 0.5 mg/Kg (máximo 35 mg) en una hora (la dosis total no debe exceder de 100 mg; este tiene una eficacia de reperfusión del 52 al 75%, es más rápido que la estreptoquinasa pero implica mayor riesgo de retrombosis; también se puede administrar directamente en las coronarias a través de la ICP. La reteplasa activador del plasminógeno no glicosilado dura 3 a 4 veces más que el tPA; la dosis es de 10 U por 2-3 min seguida de 10 U en 30 min. La TNK, 0.53 mg/Kg en 10 segundos. Una vez empleados estos medicamentos es recomendable usar la heparina a dosis anticoagulantes por 3-5 días; además del uso previo de antiagregantes plaquetarios: aspirina, 325 mg VO día más clopidogrel. Los otros trombolíticos son de poco uso; la uroquinasa, 1.5 millones EV en bolo, y luego, 1.5 millones U en 90 minutos. Esta produce reperfusión coronaria en un 64%, disminuye la mortalidad intrahospitalaria en un 50% y no hay ventajas de la uroquinasa sobre la estreptoquinasa. La pro-uroquinasa se usa a la dosis de 100 mg EV en 90 min y produce una reperfusión del 71%. La anistreplasa 30 U EV en 5 minutos logra una reperfusión del 60%. Ictus isquémico agudo. El rtPA es ampliamente recomendado para pacientes seleccionados y deben ser tratados dentro de 3 horas de iniciado el ictus isquémico; sin embargo, puede haber beneficios hasta las 4,5 horas de de haber comenzado los síntomas. La determinación del subtipo del ictus (cardioembolia, oclusión de una gran arteria o de una pequeña arteria) no es un prerrequisito para la administración de rtPA. La dosis es de 0,9 mg/kg/EV, máximo, 90 mg, a pasar 10% en un bolo en 1 minuto y el 90% restante en infusión en 60 minutos. Los pacientes con ictus mayores y alteración de la conciencia tienen pobre pronóstico; en casos seleccionados pueden beneficiarse con el rtPA, aunque presentan mayor riesgo de hemorragia. Pacientes cuya tensión arterial pueda ser disminuida sin una infusión de nitroprusiato sódico son elegibles para el tratamiento, pero hay que confirmar la estabilidad de la tensión arterial antes de administrar el tratamiento. Lamentablemente, por el tiempo limitado de 3 horas, la mayoría de los hipertensos severos no puede ser incluida en el protocolo. Si el paciente convulsiona, todavía puede ser incluido, pero hay que estar seguro de que el déficit neurológico es por el ictus y no por la convulsión.
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TERAPIA ANTITROMBÓTICA
Con el doppler transcraneal se ha encontrado que un 1/3 de los pacientes presenta reoclusión de la arteria luego de la trombolisis; los pacientes con recanalización parcial son los que presentan mayor probabilidad de reoclusión y peor evolución neurológica. Se están investigando nuevos agentes trombolíticos como la reteplasa y tenecteplasa. Trombosis venosa profunda de los miembros inferiores (TVPMI). Debido a los riesgos de complicaciones hemorrágicas, la trombolisis está indicada en casos de trombosis venosa profunda a nivel iliofemoral, en pacientes jóvenes o en individuos con trombosis extensa que ocasiona compromiso de todo el miembro inferior (flegmasia cerúlea dolens). El cuadro clínico debe ser confirmado por métodos auxiliares no invasivos como el ecosonograma doppler y los niveles séricos elevados del dímero D. Los mejores resultados se han obtenido cuando se emplean en las primeras horas de instalado el evento y si es la primera vez. Los trombolíticos tienen la ventaja sobre la heparina de no dejar válvulas venosas anormales y causar menos secuelas (úlceras y fenómenos postrombóticos). Se recomienda seguir los pasos siguientes para el uso de los trombolíticos: 1. Obtener estudios básicos de la coagulación (TP y TPTa) 2. Administrar estreptoquinasa, 250.000 U EV en 30 minutos, y luego, 50.000 a 100.000 U hora por 24-72 horas. Cuando el trombo tiene más de una semana se debe prolongar hasta por 7 días. En caso de fiebre o reacciones alérgicas se indica acetaminofen o hidrocortisona, 100 mg EV cada 6 horas. También puede emplearse el tPA en dosis de 100 mg en infusión endovenosa en un lapso de 2 horas. Una vez terminados los trombolíticos se inicia una infusión con heparina, 1.200 U/hora (sin dosis de impregnación) por 3 días, y simultáneamente, warfarina sódica por 6 meses. Trombosis arterial periférica. La terapia trombolítica intraarterial es efectiva cuando ocurre una oclusión arterial aguda causada por un trombo en un vaso ateroesclerótico o en un cortocircuito (bypass) arterial. Otras indicaciones incluyen oclusiones arteriales distales en vasos pequeños o pacientes con contraindicaciones quirúrgicas. Los mejores resultados (67% de éxito) se han obtenido con el uso intraarterial de los trombolíticos en las primeras 24 horas de iniciado el evento. Actualmente son preferibles las dosis bajas con igual efectividad y menos complicaciones de sangrado. Se introduce un catéter (5,6 o 7 F) en la arteria femoral común, se lleva a la intimidad del coágulo y cada 2, 3 y 5 minutos se instila estreptoquinasa, 1.000 a 2.000 U, y luego, 5.000 a 10.000 U/hora por 3 horas. El rtPA
CARDIOLOGÍA
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de 0.05 a 0.1 mg/Kg/hora por un promedio de 6 horas. La uroquinasa, 3.000 U cada 3 minutos por 3 oportunidades. Si al final del procedimiento se logra confirmar una estenosis arterial, se intenta la angioplastia con balón, seguida por heparina en 24 a 48 horas. Posteriormente se recomienda continuar indefinidamente con ASA, 25 mg, más dipiridamol, 200 mg VO BID. Si el paciente tiene una fuente embolígena se indica warfarina indefinidamente. Embolia pulmonar. En pacientes con embolia pulmonar aguda masiva, asociada con hipotensión (tensión arterial sistólica del 50%). La característica histopatológica de la sarcoidosis cardiaca incluye infiltrados del miocardio en parches con tres etapas sucesivas: edema, formación de granulomas con células epiteliodes, no caseificantes y fibrosis; deja como secuela cicatrices postinflamatorias. La clínica se inicia con un cuadro restrictivo y en etapas avanzadas se expresa con manifestaciones de dilatación. Las técnicas de imagen cardiovascular pueden mostrar características de la sarcoidosis cardiaca como adelgazamiento parietal, dilatación de los ventrículos izquierdo/derecho, disfunción sistólica y derrame pericárdico. Si el compromiso cardiaco se presenta posterior a una sarcoidosis con manifestaciones generales, el diagnóstico es relativamente fácil, pero si ocurre una falla cardiaca en el contexto de una manifestación aislada de la enfermedad constituye realmente un desafío. Los
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MIOCARDIOPATÍAS
granulomas reemplazan las porciones de la pared miocárdica y frecuentemente ocurre muerte súbita, por lo que su detección precoz es necesaria. La RM puede identificar los 3 estadios histopatológicos comentados anteriormente, es posible hacer secuencias especiales para identificar edema, la nitidez de las imágenes y la posibilidad de cubrir todo el corazón, incluyendo ápex o todo el VD para no dejar pasar ningún área en donde se podría encontrar un granuloma y, por supuesto, la secuencia de realce tardío con gadolinio muestra un incremento de la señal en el corazón afectado por esta enfermedad. Las secuencias en T1 muestran imágenes hipointensas, en T2, áreas hiperintensas, y en las secuencias de realce tardío, captación del contraste por su componente fibrótico. La RMC y la TC multicorte cardiovascular, además de demostrar la existencia del compromiso miocárdico, descartan el pericardio engrosado en la pericarditis constrictiva, lo cual evita la toracotomía exploradora para establecer el diagnóstico diferencial de ambas entidades (Figura 55).
A
B
En líneas generales no existe terapéutica específica para este tipo de miocardiopatía. En la fase aguda de la enfermedad endomiocárdica, la infiltración eosinofílica puede responder a inmunosupresores como la azatioprina a la dosis de 2 mg Kg VO diarios. En la etapa crónica se ha intentado con éxito la resección de las capas fibróticas endomiocárdicas (endomiocardiectomía). El reemplazo de la válvula mitral es a veces necesario. Los calcioantagonistas son útiles y se deben evitar los vasodilatadores y digitálicos.
CARDIOLOGÍA
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MIOCARDIOPATÍA HIPERTRÓFICA Es una miocardiopatía primaria de origen genético transmitida en forma autosómica dominante. Hasta el momento se conocen 11 genes sarcoméricos, con 400 mutaciones en cada uno de ellos, que pueden causar la enfermedad. Más del 80% de las mutaciones se localizan en la cadena pesada de la miosina ß, en la proteína C que se liga a la miosina o en la troponina T cardiaca. La miocardiopatía hipertrófica se detecta fundamentalmente durante la segunda a tercera década de la vida; se caracteriza por un engrosamiento excesivo de la pared, particularmente del ventrículo izquierdo, que usualmente afecta de manera predominante el septum interventricular que ocasiona una hipertrofia septal asimétrica; el ventrículo derecho puede estar afectado en un 20% de los pacientes. En esta entidad, la hipertrofia ocurre en ausencia de una postcarga aumentada como la observada en la hipertensión arterial o estenosis aórtica. La hipertrofia involucra con frecuencia la parte superior del septum y además se produce una alteración de la alineación de las fibras musculares del miocardio que crea una actividad eléctrica anormal con arritmias, como la fibrilación auricular (esta es un marcador de enfermedad avanzada). Esta miocardiopatía es la principal causa de muerte súbita de origen cardiaco en jóvenes, aun cuando la hipertrofia no sea importante. Es relativamente isquémica, pues la angiogénesis no puede llenar los requerimientos del miocardio hipertrófico. Fisiopatológicamente se produce también una disminución de la distensibilidad ventricular como consecuencia de la hipertrofia, de tal manera que el llenado diastólico se dificulta. La miocardiopatía hipertrófica puede ser obstructiva y no obstructiva según afecte o no la base del septum interventricular y cause obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo; esta última se presenta en un 25% de los casos y tradicionalmente ha recibido el nombre de miocardiopatía hipertrófica asimétrica obstructiva o estenosis subaórtica hipertrófica idiopática. La obstrucción del tracto de salida es causada por el contacto entre la valva anterior de la válvula mitral y el septum interventricular durante la sístole ventricular. Muchos pacientes que no presentan la obstrucción al flujo en reposo lo hacen durante situaciones fisiológicas o ejercicio que reducen el volumen sistólico final del ventrículo izquierdo o factores que aumentan la contractilidad ventricular izquierda como la maniobra de Valsalva, inhalación de nitrito de amilo o administración endovenosa de agentes inotrópicos. Esta fisiopatología facilita que el gasto cardíaco se reduzca drásticamente y produzca síncopes e insuficiencia cardíaca. La hipertrofia muscular condiciona un exceso en la
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MIOCARDIOPATÍAS
demanda de oxígeno con isquemia relativa del miocardio, particularmente con el ejercicio, que ocasiona un angor de esfuerzo típico. El examen físico revela un pulso arterial con doble impulso (pulso bisferiens), el primero de ascenso normal o rápido, un descenso después y finalmente un segundo impulso menos amplio, hecho que lo diferencia de la estenosis aórtica, en la cual el segundo impulso es mayor que el primero. El ápex se encuentra desplazado hacia abajo y a la izquierda, es sostenido y da una sensación de un doble latido sistólico; este fenómeno se debe a que en la segunda mitad de la sístole, la obstrucción se hace más severa y se reduce el flujo de sangre hacia la aorta, de manera que ocurre una fase rápida y otra lenta. A la auscultación, el primer ruido es normal, se oye un soplo mesosistólico de eyección aórtica en el borde esternal izquierdo (aumenta con las maniobras que disminuyen el volumen ventricular, como la maniobra de Valsalva o ponerse de pie desde la posición en cuclillas, y disminuye al aumentar el volumen ventricular, como la posición de cuclillas o aumentar la resistencia periférica al apretar los puños). A veces se acompaña de un soplo holosistólico de regurgitación mitral. Es frecuente auscultar un cuarto ruido prominente. El ECG confirma la hipertrofia ventricular izquierda y se observan ondas Q en las derivaciones septales izquierdas (V1-V3) indicativas de hipertrofia septal y alteraciones de la repolarización (segmento ST y onda T). La Rx de tórax revela discreta cardiomegalia a expensas del ventrículo y la aurícula izquierda. El ecocardiograma ayuda a confirmar el diagnóstico; hay hipertrofia del ventrículo izquierdo, mucho mayor en el septum que en la cara posterior y se confirma por un grosor ≥ 15 mm en algún segmento del ventrículo. Típicamente se observa un movimiento sistólico anterior de la válvula mitral con un contacto de la valva anterior con el septum interventricular durante la sístole, usualmente asociado a regurgitación mitral cuya severidad está en relación con el grado de obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo. La mayoría de los pacientes con miocardiopatía hipertrófica presenta evidencia ecocardiográfica de disfunción diastólica y dilatación de la aurícula izquierda. El cateterismo cardíaco es raramente requerido para el diagnóstico; sin embargo, este permite hacer la diferenciación con la estenosis de la válvula aórtica, medir presiones intracardiacas y excluir una enfermedad arterial coronaria coexistente en pacientes con dolor torácico. La biopsia del miocardio demuestra una hipertrofia miofibrilar, zonas de fibrosis y una curiosa disposición
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CARDIOLOGÍA
de las fibras en forma de “remolino”. No obstante, en la actualidad, estos procedimientos cardiovasculares invasivos están quedando solo para terapéutica debido a que son sustituidos por métodos de imagen cardiovascular con gran precisión para el diagnóstico de estas entidades. La RMC permite definir la ubicación exacta de la hipertrofia y precisa el sitio y grado de la hipertrofia (grosor de cada segmento). Un espesor de la pared mayor de 30 mm es indicador de pronóstico importante en estos pacientes. La RMC también evalúa las anormalidades del músculo papilar que se ha asociado con la obstrucción en la vía de salida del VI, independientemente del espesor de pared. Con la secuencia de realce tardío se identifican zonas de fibrosis (depósito de colágeno) que existen no solo en la miocardiopatía hipertrófica grave, sino también (aunque con menos frecuencia) en regiones con espesor de pared normal. El patrón de realce tardío característico es intramiocárdico en parches en el septum interventricular, principalmente en los sitios de unión con el VD; tambien puede ubicarse en el ápex en la variante apical de la enfermedad. La presencia de realce tardío se asocia con arritmias ventriculares y muerte cardiaca súbita (Figura 56).
A
B
Figura 56. Miocardiopatía hipertrófica. Vista apical de 4 cámaras: A. Se observa incremento en el grosor de pared del septum interventricular. B. Secuencia de inversión recuperación. Se puede observar realce tardío característico en parches
El tratamiento de la miocardiopatía hipertrófica se basa en disminuir la fuerza de contracción del ventrículo izquierdo y mejorar su llenado con el objeto de reducir o eliminar la obstrucción y normalizar la circulación venosa capilar pulmonar. Es importante que los pacientes eviten los deportes competitivos y ejercicios físicos intensos. Betabloqueadores y calcioantagonistas son efectivos para controlar los síntomas en un 50% de los pacientes, pero no reducen la elevada
1720
MIOCARDIOPATÍAS
incidencia de muerte súbita. La amiodarona, antiarrítmico con efecto inotrópico negativo débil, es útil en pacientes con arritmias supraventriculares, especialmente fibrilación auricular. Los medicamentos más usados en esta patología son el propranolol, 160-320 mg VO día; como alternativa, el verapamilo, 480 mg VO día, o el diltiazem, 360 mg/día. No se recomienda la combinación de betabloqueadores y calcioantagonistas no dihidropiridínicos por la posibilidad de producir bradicardia y, eventualmente, edema pulmonar. Si el paciente presenta insuficiencia cardiaca se recomienda tratarlo en la forma usual, pero hay que tener cuidado con los diuréticos y digitálicos, ya que estos agentes disminuyen el volumen sistólico del ventrículo izquierdo y aumentan la obstrucción. El implante de desfibriladores como medida preventiva de muerte súbita es útil en los pacientes con miocardiopatía hipertrófica que presenten dos o más de los siguientes factores de riesgo: antecedentes familiares de muerte súbita cardiaca en menores de 40 años, hipertrofias severas (grosor de la pared del ventrículo izquierdo >30 mm), síncope inexplicado, respuesta hipotensora al ejercicio, taquicardia ventricular no sostenida demostrada por holter o con una prueba de esfuerzo. La implantación de marcapasos secuenciales en los pacientes sintomáticos refractarios al tratamiento médico constituye una alternativa terapéutica, especialmente en aquellos con gradientes intraventriculares importantes. La ablación septal es una técnica que consiste en crear un “infarto septal controlado” con la inyección de etanol en una arteria septal, es en definitiva una miomectomía química percutánea. Su utilidad es solo para pacientes refractarios al tratamiento convencional, debe practicarse en centros con alta experiencia y su utilidad se debe confirmar con un seguimiento continuo. En pacientes que no responden al tratamiento médico (clase funcional III y IV) se puede practicar una miomectomía (técnica de Morrow) en la parte superior del tabique y prótesis de la válvula mitral; la primera ofrece mejores resultados porque alivia la obstrucción. DISPLASIA ARRITMOGÉNICA DEL VENTRÍCULO DERECHO. Se observa una tendencia familiar a esta patología que se caracteriza por reemplazo progresivo de tejido fibroadiposo del ventrículo derecho originando arritmias y muerte súbita en personas jóvenes relativamente sanas. Las RMC, a través de criterios estandarizados en las diferentes secuencias y los estudios electrofisiológicos, son esenciales para el diagnóstico. La biopsia endomiocárdica puede contribuir en casos no diagnosticados por métodos no invasivos.
CARDIOLOGÍA
1721
SÍNDROME DE BRUGADA. Es un tipo de miocardiopatía primaria de origen genético considerada una canalopatía, de la cual se han descrito formas familiares autosómicas dominantes y también casos esporádicos. Fue descrita en 1992 y se asocia a muerte súbita de origen cardiaco en personas jóvenes. El síndrome se identifica por un patrón electrocardiográfico consistente en un bloqueo de la rama derecha del haz de His y una elevación del segmento ST en las derivaciones precordiales anteriores (V1-V3). El patrón electrocardiográfico característico puede desaparecer tras la administración de bloqueadores de los canales de sodio como la procainamida y flecainida. MIOCARDIOPATIA POR ESTRÉS (TAKO-TSUBO). Es una entidad clínica descrita en Japón caracterizada por una disfunción sistólica ventricular izquierda aguda y reversible; se asocia a un profundo estrés psicológico y es de evolución benigna, aunque un 10% puede reaparecer. Típicamente afecta a mujeres después de los 50 años e involucra especialmente la porción distal del ventrículo izquierdo con un “balonamiento” apical e hipercontractilidad basal que toma la forma de un cántaro de cuello angosto (tako-tsubo). El ECG presenta una elevación del ST que semeja un infarto agudo del miocardio. La RMC revela las alteraciones segmentarias típicas de la motilidad del ventrículo izquierdo y la ausencia de realce descarta la etiología isquémica. MIOCARDIOPATIA ALCOHÓLICA. El alcohol directamente y el acetaldehído, su metabolito primario, afectan la fibra miocárdica. Es una causa relativamente frecuente de miocardiopatía dilatada. El consumo moderado de alcohol aumenta las HDL y disminuye la tensión arterial, pero su ingesta excesiva puede afectar el corazón por toxicidad sobre los miocitos, inflamación y fibrosis; además, indirectamente, el abuso del alcohol puede causar hipertensión arterial y deficiencia de vitamina B 1, ambos deletéreos para el miocardio. Una miocardiopatía por alcohol no requiere que el consumo sea prolongado, ya que un solo día de ingestión exagerada en un no bebedor puede ser suficiente para causar fibrilación auricular (corazón festivo o Holiday heart syndrome) o insuficiencia cardiaca en pacientes con daño estructural. Para el diagnóstico es necesario un alto índice de sospecha, los síntomas suelen ser insidiosos y el paciente niega frecuentemente su calidad de consumidor excesivo de alcohol debido al estigma social. El tratamiento incluye suplementos de vitamina B1 y la abstinencia completa del consumo alcohólico, la cual suele ser muy difícil, pero si se logra, la mejoría de la disfunción ventricular izquierda suele ser muy satisfactoria.
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MIOCARDIOPATÍAS
MIOCARDIOPATÍA PERIPARTO. Se caracteriza por una disfunción sistólica global del ventrículo izquierdo que se presenta en el último mes del embarazo o en los primeros 5 meses del postparto. La causa es desconocida pero se sospechan mecanismos autoinmunes y tóxicos relacionados con el embarazo y el feto. Entre los factores de riesgo se incluyen episodios similares previos, obesidad y desnutrición, especialmente si hay hábitos alcohólicos y tabáquicos. Clínicamente hay manifestaciones de insuficiencia cardiaca y el ecocardiograma revela la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo con una fracción de eyección deprimida. En la RM, los hallazgos característicos son incremento de los volúmenes ventriculares y disfunción sistólica; en las imágenes ponderadas en T2 se observan zonas hiperintensas (indicativas de edema miocárdico). Generalmente no hay realce tardío y en caso de encontrarse, su patrón es inespecífico. Muchos casos van de leves a moderados y autolimitados, pero puede recurrir en los próximos embarazos. El tratamiento es el mismo de la insuficiencia cardiaca, pero hay que tener en cuenta que durante el embarazo, los IECAS están contraindicados. MIOCARDIOPATÍA POR TERAPIA DEL CÁNCER. Varios agentes usados en el tratamiento del cáncer han sido implicados como causantes de miocardiopatía. El más frecuente es la doxorrubicina (adriamicina); otros involucrados son la ciclofosfamida, trastuzumab (anticuerpo monoclonal) y las radiaciones. La toxicidad de la doxorubicina se manifiesta como una miocardiopatía dilatada y disfunción sistólica global; se presenta inmediatamente después del tratamiento o tras un período de latencia de 2-3 años, esta última es de peor pronóstico. El determinante más notable de cardiotoxicidad es la cantidad total administrada, y la mayor peligrosidad ocurre con una dosis >400mg/m2 de superficie corporal. El deterioro del ventrículo izquierdo es gradual, por lo que el seguimiento periódico de estos pacientes se debe hacer por ecocardiografía. Se sugiere suspender el tratamiento si la fracción de eyección del ventrículo izquierdo disminuye a 20% del basal, aunque permanezca por encima de 45%. Si se produce una miocardiopatía dilatada, es irreversible.
REFERENCIAS Delayed Hyper-Enhancement Magnetic Resonance Imaging Provides Incremental Diagnostic and Prognostic
CARDIOLOGÍA
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MIOCARDIOPATÍAS
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ANEXOS ANTIBIÓTICOS TIPO, VÍA DE ADMINISTRACIÓN, DOSIS E INTERVALO DE INDICACIÓN TIPO
VÍA de administración
DOSIS
INTERVALO de indicación (horas)
Aciclovir
EV
10 mg/Kg
8
Amikacina
EV
7.5 mg/Kg
12
Amoxicilina
EV/VO
0.5-1g
8-12
Amoxicilina/Clavulánico
VO
Ampicilina/Sulbactan
EV
1.5-3 g
6
Ampicilina
EV
1-2 g
4-6
EV / VO
500 mg
24 6-8
Azitromicina
500-875/125 mg
8-12
Aztreonam
EV
1-2 g
Cefadroxilo
VO
0.5-2 g
12
Cefalexina
VO
0.25-1 g
6-8
Cefazolina
EV/IM
0.5-2 g
8-12
Cefepima
EV
1-2 g
8
Cefixima
VO
400 mg
24
Cefoperazona
EV
1-2 g
12
Cefotaxima
EV
1-2 g
6
Cefotetan
EV
2-3 g
12
Cefoxitina
EV/IM
1-3 g
6-8
Cefradina
VO
0.5-1g
6
Ceftazidima
EV
1-2 g
8
Ceftibuten
VO
400 mg
24
Ceftizoxima
EV/IM
1-3
8-12
Ceftriaxona
EV
1-2 g
12-24
Cefuroxima
VO
750-1500 mg
8-12
Cepodoxima
VO
100-400 mg
12
1725
1726
TERAPÉUTICA EN MEDICINA INTERNA
500-750 (VO) Ciprofloxacina
EV/VO
12 200-400 mg (EV)
Claritromicina
EV/VO
Clindamicina
EV/VO
300-600 mg
6
EV/VO
0.5-2 g
4-6
Doripenem
EV
0.5-1 g
8
Doxiciclina
VO
100 mg
12
Eritromicina
VO
250-1000 mg
6
Ertapenem
EV/IM
1g
24
Fosfomicina
VO
3g
72
Ganciclovir
EV
5 mg/Kg
EV
12 mg/Kg
Cloxacilina y dicloxacilina
Gentamicina y tobramicina Imipenen
0.5 g
12
12 (inicio) 24 (mantenimiento) 8
EV
500 mg
6
Levofloxacina
EV/VO
500-750 mg
24
Linezolid
EV/VO
600 mg
12
VO
400 mg
24
VO
1g
6
Lomefloxacina Mandelato de metenamina Meropenen
EV
1-2 g
8
EV/VO
500 mg
6
Minociclina
VO
100 mg
12
Moxifloxacina
VO
400 mg
24
Nitrofurantoína
VO
100 mg
6
Norfloxacina
VO
400 mg
12
Ofloxacina
EV/VO
200-400 mg
12
Oxacilina y Nafcilina
EV/VO
Penicilina cristalina
EV
4-6 millones U.
4-6
Penicilina benzatínica
IM
600.000 -1.200 000 U.
Semanal
Metronidazol
0.5-2 g
4-6
1727
ANEXOS
Penicilina G procaínica
IM
Penicilina V
VO
250-500 mg
6
EV
4/0,5 g
4-6
Rifampicina
VO
300 mg
12
Teicoplanina
EV/IM
6 mg/kg
12-24
Telitromicina
VO
800 mg
24
Tetraciclina
VO
250-500 mg
6
Tigeciclina
EV
100 mg (dosis inicial) 50 mg
12
Piperacilina/ Tazobactatan
Trimetoprim/
VO/EV
400.000 a 800.000 U.
24
80/400-160/800 mg (VO) 12
8-10 mg/Kg (EV),
Sulfametoxazol*
basado en trimetoprim Vancomicina
EV (lentamente)
500 mg
6
Fuente: The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2014. Todos requieren ajuste dependiendo de la función renal, excepto: azitromicicina, ceftriaxona, moxifloxacina, clindamicina y linezolid. *P. carinii: (SMX 800 mg/TMP 160 mg) VO BID; 8-10 mg por kg (componente TMP) EV por día, dividido cada 6, 8 o 12 h. Para shigellosis: 2.5 mg por kg EV c/6
ABREVIATURAS AAF ACC/AHA ACTH ACV ADH ADN AFB AINES ALT AM AMPc ANCA Anti-HBc IgG e IgM
Anticuerpo antifosfolípido American College of Cardiology/American Heart Association Hormona adrenocorticotropa Accidente cerebrovascular Hormona antidiurética Ácido desoxirribonucleico Anfotericina B Anti-inflamatorios no esteroideos Alanina aminotransferasa (anteriormente SGPT) Anticuerpos antimitocondria Adenosina monofosfato cíclico Anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos Anticuerpos IgG e IgM contra el antígeno central del virus de la hepatitis B Anti-HBe Anticuerpo anti-e (nucleocápsida) del virus de la hepatitis B Anti-HBsAg Anticuerpo anti-antígeno de superficie del virus de la hepatitis B Anti-LKM Anticuerpos contra microsomas hepáticos y renales Anti-RNP Anticuerpos anti-ribonucleoproteínas Anti-VHA IgG e IgM Anticuerpo IgG e IgM contra el virus de la hepatitis A Anti-VHC Anticuerpo anti-virus de la hepatitis C AR Artritis reumatoide ARA II Antagonistas de los receptores de angiotensina II ASLO o ASO Antiestreptolisina O AST Aspartato aminotransferasa (anteriormente SGOT) ATP Adenosina trifosfato AVP Arginina vasopresina BCG Bacilo de Calmette-Guérin BID Cada 12 horas BRA Bloqueadores de los receptores de angiotensina II BUN Nitrógeno de la urea sanguínea C3 Fracción 3 del complemento C4 Fracción 4 del complemento Cº Grados centígrados Ca++ Calcio sérico ionizado
1729
1730
cap cGy CH50 CI CIA CID CIM CK-MB CK-MM CK-T Cl cm CMHC CO CO2 CPRE CRH DDAVP dl DNA ECA ECG EDS EEG ELISA EPO EPOC EV FA FC FDA FENA FEV1 FIO2 FNT
TERAPÉUTICA EN MEDICINA INTERNA
Capítulo Centigray Complemento hemolítico total Curio Comunicación interauricular Coagulación intravascular diseminada Concentración inhibitoria mínima Creatina-quinasa (isoenzima MB) Creatina-quinasa (isoenzima MM) Creatina-quinasa total Cloro Centímetro Concentración de hemoglobina corpuscular media Monóxido de carbono Dióxido de carbono o anhídrido carbónico Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica Hormona liberadora de ACTH 1-desamino-8-D-arginina-vasopresina Decilitros (100 ml) Ácido desoxirribonucleico Enzima convertidora de la angiotensina Electrocardiograma Endoscopia digestiva superior Electroencefalograma Enzyme Linked lmmuno Asorbent Assay (prueba de inmunoabsorción ligada a enzima) Eritropoyetina Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Vía endovenosa Fosfatasa alcalina o fibrilación auricular Frecuencia cardiaca Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (Food and Drug Administration) Fracción de excreción de sodio Volumen espiratorio forzado en 1 segundo Fracción de oxígeno inspirado Factor de necrosis tumoral
ABREVIATURAS
FOD FR FTA-ABS FV g G-CSF g/dl GGTP GI GLP-1 G6PD Gy H+ HAD HAP Hb HBA1c HB-DNA polimerasa HBcAg HBeAg HBsAg HBPM HCM HCl HCO3H2CO3 HDL-C HDS HDV Hg HLA Hto Hz ICC lDL-C
Fiebre de origen desconocido Factor reumatoide Fibrilación ventricular Gramo Factor estimulante de colonias granulocíticas Gramos por decilitro Gamma-glutamil transpeptidasa (transferasa) Gastrointestinal Pétido similar al glucagón 1 Glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa Gray Hidrogeniones Hormona antidiurética Hipertensión arterial pulmonar Hemoglobina Hemoglobina glucosilada DNA polimerasa del virus de la hepatitis B Antígeno c (central o core) del virus de la hepatitis B Antígeno e (nucleocápsida) del virus de la hepatitis B Antígeno de superficie del virus de la hepatitis B Heparinas de bajo peso molecular Hemoglobina corpuscular media Ácido clorhídrico Ión bicarbonato Ácido carbónico Colesterol de la lipoproteína de densidad alta Hemorragia digestiva superior Hemorragia digestiva variceal Mercurio Antígeno del leucocito humano; complejo principal de histocompatibilidad humano (human leucocyte antigen) Hematocrito Herzio (ciclos/segundo) Insuficiencia cardiaca crónica Colesterol de la lipoproteína de densidad intermedia
1731
1732
IECA IFI Ig IIR IM IMCEST INR IPPB IRMA ITU J K Kcal KCl Kg L LCR LDH LDL-C LES LLA LLC LMA LMC m2 mcg mEq/L Mg mg mCi min ml mm mmHg mm3 MO mosmol/L
TERAPÉUTICA EN MEDICINA INTERNA
Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina Inmunofluoresencia indirecta Inmunoglobulina Índice de insuficiencia renal Vía intramuscular o infarto del miocardio Infarto del miocardio con elevación del segmento ST Razón internacional normalizada Respiración con presión positiva inspiratoria Análisis inmunorradiométrico o radioinmunoanálisis Infección del tracto urinario Joules Potasio Kilocaloría (caloría alimenticia) Cloruro de potasio Kilogramo Litro Líquido cefalorraquídeo Deshidrogenasa láctica Colesterol de la lipoproteína de densidad baja Lupus eritematoso sistémico Leucemia linfoide aguda Leucemia linfoide crónica Leucemia mieloide aguda Leucemia mieloide crónica Metro cuadrado Microgramo Miliequivalentes por litro Magnesio Miligramo Microcurio Minuto Mililitro Milímetro o milimicra (= nanómetro) Milímetros de mercurio Milímetro cúbico Médula ósea Miliosmol por litro
ABREVIATURAS
Na+ NAC NaCl NH4 ng nm nmol NN NTA O2 OD OMS ORL PA PaCO2 PAI PaO2 PAS PCAP PCR PEEP PET pg pH PMN pOs PPD ppm PTH PVC QID RIA RCP RM RNA RPPI Rx
1733
Sodio Neumonía adquirida en la comunidad Cloruro de sodio Ión amonio Nanogramo (= milimicrogramo) Nanómetro (= milimicra) Nanomol Neumonía nosocomial Necrosis tubular aguda Oxígeno Una vez al día Organización Mundial de la Salud Otorrinolaringología Presión arterial Presión arterial de dióxido de carbono Inhibidor del activador del plasminógeno Presión arterial de oxígeno Ácido peryódico-reactivo de Schiff Presión en cuña de la arteria pulmonar Proteína C reactiva o reacción en cadena de la polimerasa Presión positiva al final de la espiración Tomografía por emisión de positrones Picogramo (= micromicrogramo) Concentración de iones de hidrógeno leucocito polimorfonuclear Osmolaridad plasmática Tuberculina (purified protein derivative) Partes por millón Hormona paratifoidea Presión venosa central Cuatro veces al día Radioinmunoanálisis Reanimación cardiopulmonar Resonancia nuclear magnética Ácido ribonucleico Respiración con presión positiva intermitente Radiografía
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SaO2 SAV SC SCA SDRA seg SFM SGOP SGOT SIDA SNC SOS STAT Stem cel TBC TBG TA T3 T 3L T4 T 4L TC TCD tC02 TCP TIBC TID TIPS TMP-SMX TNF TnC TnI TnT TORCH TP tPA
TERAPÉUTICA EN MEDICINA INTERNA
Saturación arterial de oxígeno Soporte avanzado de vida Vía subcutánea Síndrome coronario agudo Síndrome de dificultad respiratoria agudo Segundo Sistema fagocítico mononuclear Transaminasa glutámico pirúvica (sinonimia: ALT) Transaminasa glutámico oxalacética (sinonimia: AST) Síndrome de inmunodeficiencia adquirida Sistema nervioso central Si es necesario Una sola vez Célula madre Tuberculosis Proteínas transportadoras de las hormonas tiroideas Tensión arterial Triyodotironina T3 libre Tiroxina T4 Libre Tomografía axial computarizada Túbulo contorneado distal Concentración total de dióxido de carbono Túbulo contorneado proximal Capacidad total de unión del hierro a la transferrina Tres veces al día (cada 8 horas) Derivación portosistémica intrahepática transyugular Trimetoprim-sulfametoxazol Factor de necrosis tumoral Troponina C Troponina I Troponina T Toxoplasmosis, rubéola, citomegalovirus y herpes simple (prueba) Tiempo de protrombina Activador del plasminógeno tisular
ABREVIATURAS
TRH TRM TSH TT TTPa TV TVSP UCI U UI U/L U/ml uOs VCM VDRL VHA VHB VHC VIH VMA VN VO VSG
Hormona estimulante de la tirotropina Traumatismo raquimedular Hormona estimulante de la tiroides (tirotropina) Tiempo de trombina Tiempo de tromboplastina parcial activada Taquicardia ventricular Taquicardia ventricular sin pulso Unidad de cuidados intensivos Unidades Unidades internacionales Unidades por litro Unidades por mililitro Osmolaridad urinaria Volumen corpuscular medio Venereal Diseases Research Laboratory Virus de hepatitis A Virus de hepatitis B Virus de hepatitis C Virus de la inmunodeficiencia humana Ácido vainillimandélico Valores normales Vía oral Velocidad de sedimentación globular
1735
ÍNDICE ALFABÉTICO
A Absceso hepático amibiano, 275 diagnóstico, 276 drenaje, 278 manifestaciones clínicas, 275 tratamiento, 277 Absceso, intraabdominal, 786 perirrenal, 787 pulmonar, 1483 Acalasia, 293 Acamprosato, 477 Acarbosa, 723 Accidente cerebrovascular, 403 aneurisma, ruptura, 422 aterotrombótico, 404 arteria carótida interna, 408, 420 arteria basilar, 411 arteria cerebral anterior, 408 media, 408 posterior, 409 diagnóstico, 412 eco-Duplex, 413 embólico, 407, 420 escala de Hunt-Hess, 424 evolución, 405 formas clínicas, 404 hemorrágico, 421 isquémico, 404 macroangiopatía, 406 microangiopatía, 406 prevención primaria, 414 secundaria, 415 pronóstico, 420 síndromes neurovasculares, 407 tratamiento, 414 cirugía, 422 farmacológico, 417 hipertensión arterial, 419 medidas generales, 416 vertebrobasilar, 409, 411
Aceites de pescado, 699 Aciclovir, 999, 1033 Ácido, fíbrico (derivados), 697 fólico deficiencia, 40 metabolismo, 41 pruebas, 45 nicotínico, 698 valproico, 399 Acitretina, 1163 Acné, 1141 antiandrógenos, 1145 manifestaciones clínicas, 1141 tratamiento, 1143 ACTH, tumores productores, 646, 653 Actinomicetoma, 1177, 1178 tratamiento, 1179 Actinomicosis, 1180 tratamiento, 1181 Activador del plasminógeno tisular, 1685, 1687 Adefovir, 226 Adenoma (s), basófilos de la hipófisis, 651 suprarrenales hiperfuncionantes, 652 tóxico, tiroideo, 594 Adenosina, 1597 Adrenal, crisis aguda, 663 Adrenalina (epinefrina), 817 Agomelatina, 512 Agonistas, betaadrenérgicos, 1429, 1432 HT4, 335 5HT, 378 serotonina, 378 Albendazol, 1051 Alcoholismo crónico, 457 abstinencia, 4461, 474, 477 alcohólicos anónimos, 476 alteraciones hematológicas, 461 neurológicas, 464 ambliopía, 467 criterios de abuso, 459 criterios de dependencia, 471
1737
1738
TERAPÉUTICA EN MEDICINA INTERNA
demencia, 466 diagnóstico, 468 etapas, 457 fases, 459 hipotermia, 466 infecciones, 463 intoxicación aguda, 471 laboratorio, 468 manifestaciones clínicas, 460 polineuropatía, 465 psicoterapia, 493 rasgos, 459 síndrome abstinencia, 472 dependencia, 471 fetal alcohólico, 469 sistema nervioso central, 464 tipos, 458 tolerancia, 461 trastornos cardiovasculares, 467 musculares, 467 tratamiento, 475, 477 Wernicke-Korsakoff, 465 Aleteo o flüter auricular, 1598 Alopurinol, 1392 Alquitrán de hulla, 1161 Amantadina, 454 Amenorreas, 747 alteraciones cromosómicas, 749 anormalidades extragonadales, 751 aplasia de los conductos müllerianos, 751 diagnóstico, 753, 758 disgenesia gonadal, 749 hipergonadotrópicas, 759 hiperplasia adrenal congénita, 660, 751 hipogonadotrópicas, 760 normogonadotrópicas, 759 otras causas, 766 primarias, 748 secundarias, 754, 756 tratamiento, 759 Amibiasis intestinal, 1049 formas clínicas, 1049 tratamiento, 1050 Amifostina, 201 Amikacina, 1077 Amiloidosis secundaria, 132 Amilorida, 1509 Aminofilina, 1431 Aminoglucósidos, 1071 dosis, 1076 indicaciones, 1075 nefrotoxicidad, 1073 ototoxicidad, 1074 propiedades farmacológicas, 1071 Aminosalicilatos, 364
Aminosidina, 950 Amiodarona, 1600 Amitriptilina, 530 Amnesia disociativa, 555 Amrinona, 816 Anaerobios, infecciones, 847 Análogos, incretinas, 723 nucleósidos, 226 purinas, 119 Anaquinra, 1390 Andrógenos, terapia 775 Anemia drepanocítica, 56 diagnóstico, 59 manifestaciones clínicas, 58 tratamiento, 59 Anemia ferropénica, 30 absorción del hierro, 31 causas, 32 diagnóstico, 35 manifestaciones clínicas, 33 tratamiento, 37 Anemia hemolítica, 49 adquirida, 50 autoinmune, 61 clasificación, 49 diagnóstico, 51 hereditaria, 49 manifestaciones clínicas, 61 microangiopática, 285 tratamiento, 59, 61 Anemia megaloblástica, 39 carencia de ácido fólico, 40 carencia de vitaminas B12, 40 diagnóstico, 43 manifestaciones clínicas, 43 tratamiento, 46 Aneurisma de Charcot-Buchard, 421 Anfotericina B, 977 Angina, 1523 abdominal, 1648 estable, 1523 inestable, 1524 Prinzmetal, 1525 severidad, 1524 Angiografía pulmonar convencional, 1642 Angioplastia coronaria, 1536 Angiorresonancia periférica, 1654 Angiorresonancia pulmonar, 1642 Angiotomografía de miembros inferiores, 1653 Angiotomografía pulmonar, 1642 Angitis leucocitoclástica cutánea, 1354 Angustia, 533 Anistreplasa, 1686 Anorexígenos, 680 Anormalidades extragonadales, 751 Ansiedad, 531
ÍNDICE ALFABÉTICO
Ansiedad episódica paroxística, 378 Antagonistas, IgE, 1432 receptores de angiotensina II, 1516 H2 de la histamina, 307 HT3, 335 5HT, 378 NMDA, 498 Antiácidos, 307 Antiagregantes plaquetarios, 1666 Antiandrógenos, 762, 1145 Antiarrítmicos, 1538 (ver arritmias) Antibióticos tópicos, 1144 Anticoagulantes, 1672 nuevos, 1683 guía práctica, 1672 Anticolinérgicos, 335, 454, 1430 Anticonceptivos orales, 1408 Anticuerpos, anti-2-GP1, 1406 anticardiolipina, 1406 anticoagulante lúpico, 1405 Antidepresivos, 508 anticonvulsivantes, 512 atípicos, 511 clasificación, 507 dosis, 513 efectos colaterales, 509 otros, 511 tricíclicos, 509 Antiestreptolisinas O, 1568 Antifosfolípido, síndrome, 1403 diagnóstico, 1406 tratamiento, 1408 Antihelmínticos, 1051 Antiinflamatorios no esteroides,1283 Antileucotrienos, 1431 Antimicrobianos, 1089 Antipsicóticos, 525 atípicos, 525 dosis, 527 Antiresortivas, drogas, 1334 Antitrombina, deficiencia, 1401 Antitrombóticos, 1665 Antivirales, (enfermedades virales) Antraquinonas, 341 Aplasia medular, 65 clasificación, 66 diagnóstico, 67 manifestaciones clínicas, 66 tratamiento, 68 trasplante, 69 Apomorfina, 453 Apoproteínas, 685 Aripiprazol, 527 Arritmias cardíacas, 1589
Arritmias ventriculares, 1607 fibrilación, 1608 tratamiento, 1608 taquicardia, 1607 Arteritis, células gigantes, 1347 temporal, 1347 Takayasu, 1346 Artritis crónica tofácea, 1390 fiebre reumática, 1566 gotosa aguda, 1389 lupus eritematoso sistémico, 1300 migratoria aguda, 1566 reactiva, 837 Artritis reumatoide, 1273 amiloidosis, 1278 cirugía, 1285 clinimetría, 1280 compromiso extraarticular, 1276 diagnóstico, 1279 embarazo, 1278 fármacos biológicos, 1284 fisioterapia, 1285 imagenología, 1281 manifestaciones clínicas, 1274 manos, 1275 nódulos reumatoides, 1276 pulmones, 1277 tratamiento, 1283 vasculitis, 1278 Ascaridiasis, 1053 Ascitis, 245 diagnóstico, 248 manifestaciones clínicas, 246 tratamiento, 251 Asma bronquial, 1425 atopia, 1426 diagnóstico, 1427 fisiopatología, 1426 inmunoterapia, 1433 manifestaciones clínicas, 1427 tratamiento, 1429 Aspart, 727 Aspergilosis, 981 tratamiento, 982 Aspirina, 1666 Ataque isquémico transitorio, 408 Ateroesclerosis obliterante, Aztreonam, 1100 Azufradas, pomadas, 1152
B Balsalazida, 365
1739
1740
TERAPÉUTICA EN MEDICINA INTERNA
Befenio, hidronaftoato de, 1052 Belimumab, 1308 Bencilo, benzoato, 1152 Bendamustina, 119 Benzimidazoles, 1051 Benznidazol, 1545 Benzodiazepinas, 539 Benzotiazepinas, 1692 Betabloqueadores, 591, 1505, 1511 Betaestimulantes, 1429, 1432 Bifosfonatos, 134, 1335 Biguanidas, 720 Biperideno, 454 Bivalirudina, 1676 Bloqueadores alfa adrenérgicos, 511 Bloqueadores de histamina/serotonina, 335 Bloqueo (s) aurículoventricular, 1609 completo, 1611 primer grado, 1609 segundo grado, 1609 Mobitz tipo II, 1610 ramas, 1611 Bocio, difuso tóxico, 588 multinodular tóxico, 594 simple, 611 cirugía, 614 clasificación, 612 diagnóstico, 613 tratamiento, 613 Bortezomib, 137 Bosutinib, 102 Bradicardia sinusal, 1591 Broncodilatadores, 1441 Bronquitis crónica, 1436 Brucelosis, 885 diagnóstico, 887 manifestaciones clínicas, 886 tratamiento, 888 Bupropión, 511 Bursitis olecraneana, 1371
C C46T, mutación, 1402 Calcio, 641, 1338 Calcioantagonistas, 1513, 1691 angina de pecho, 1692 arritmias cardiacas, 1693 hemorragia subaracnoidea, 1693 hipertensión arterial, 1693 Calcipotrieno, 1162 Calcitonina, 636,1336 Canakinumab, 1390
Canal raquídeo, estenosis, 1361 Candidiasis, 978, 1173 diagnóstico, 979 formas clínicas, 978, 1174 tratamiento, 980 vaginal, 1000 Captopril, 1515, 1560 Carbamazepina, 399 Carbapenémicos, 1102 Carbonato de litio, 512 Cardiaca, resincronización, 1614 Cardiopatía chagásica, 1543 clasificación, 1543 diagnóstico, 1544 Cardiopatías en el embarazo, 1695 anticoagulación, 1703 arritmias, 1700, 1704 cianógena, 1697 coartación aórtica, 1700 comunicación, interauricular, 1699 interventricular, 1699 conducto arterioso persistente, 1699 congénitas, 1697 endocarditis infecciosa, 1704 enfermedad coronaria, 1703 estenosis aórtica, 1697, 1702 mitral, 1702 pulmonar, 1699 factores de riesgo,1696 hipertensión pulmonar primaria, 1697 insuficiencia valvular, 1701 miocardiopatía periparto, 1704 prótesis valvular, 1702 síndrome de Marfan, 1701 tetralogía de Fallot, 1700 tratamiento, 1698 valvulopatías, 1701 Cardiopatía isquémica, 1521 manifestaciones clínicas, 1523 Cardiovector desfibrilador, 1608 Cardioversión, 1597, 1608 Carditis reumática aguda, 1567 Cascada de la coagulación, 178, 179, 1398 Cefaleas, 371 banderas rojas, 374 clasificación, 372 diagnóstico,375 enfoque (algoritmo), 387 hemicránea paroxística crónica, 384 lesiones estructurales, 373 migraña, 375 tratamiento, 377 neuralgia del trigémino, 383 primarias, 372 profilaxis, 382
ÍNDICE ALFABÉTICO
racimo, 383 secundarias, 373, 386 sunct, 385 tensional, 382 tratamiento, 382, 383, 384 Cefalosporinas, 1063 generaciones, 1065 indicaciones, 1065 propiedades farmacológicas, 1063 toxicidad, 1064 Celulitis, 1188 Cetoacidosis diabética, 710, 734 Ciclosporina, 69, 1423 Cidofovir, 1036 Cigomicosis, 982 tratamiento, 983 Cilostazol, 1659, 1671 Cimetidina, 308 Ciproterona, 1145 Cirrosis hepática, 233 alcohólica, 237 biliar primaria y secundaria, 238, 239 cardíaca, 238 causas, 237 diagnóstico, 240 embarazo, 288 escala de Child-Pugh, 237 manifestaciones clínicas, 234 postnecrótica, 238 tratamiento, 241 várices esofágicas, 242 Cisticercosis, 1058 Citalopram, 511 Citomegalovirus, 1035 Claudicación intermitente, 1647 Clindamicina, 852, 1091 indicaciones, 1092 propiedades farmacológicas, 1092 Clofazimina, 912 Clonazepan, 399 Clonidina, 1510 Clopidogrel, 1668 Cloroquina, 1307 Clostridium difficile, diarrea, 323 Clozapina, 526 Coagulación, 177 Coccidioidomicosis, 973 diagnóstico, 974 tratamiento, 975 Colangio pancreatografía retrógrada endoscópica, 259, 271 Colangiorresonancia, 258 Colchicina, 1390 Colecistitis aguda, 257 Colestasis intrahepática, embarazo, 286 Cólico biliar, 256 Cólico renal, 1246, 1250
1741
Cólera, 321 Colitis amibiana, 1050 Colitis ulcerosa, 361 cirugía, 368 diagnóstico, 362 farmacoterapia, 364 inmunomoduladores, 366 manifestaciones clínicas, 361 tratamiento, 363 Columna, osteomielitis, 1359 Coma hipoglicémico, 711 hipotiroideo, 609 Concentrado globular, 208 Condilomas acuminados, 1001 Cor pulmonale crónico, 1437 Corea Huntington, 494 Sydenham, 1568 Coriorretinitis por toxoplasma, 937, 941 Corticoesteroides, anemia hemolítica, 61 artritis reumatoide, 1308 asma, 1431, 1433 colitis ulcerosa, 365 choque, 813 dermatomiositis, 1326 enfermedad inflamatoria intestinal, 365 EPOC, 1442 glomerulonefritis rápidamente progresiva, 1199 hiperparatiroidismo, 635 inhalados, 1442 leucemia linfoide crónica, 118 meningitis, 870 miastenia grave, 432 psoriasis, 1161 púrpura trombocitopénica inmune, 171 síndrome nefrótico, 1241 tópicos, 1161 toxoplasmosis, 940 Cortisol sérico, 657 Cráneofaringioma, 753 Crioprecipitado, 211 Criptococosis, 975 Formas clínicas, 976 tratamiento, 977 Criptosporidiosis, 323, 788 Crisis, adrenal aguda, 663 tirotóxica, 598 Cromomicosis, 1176 tratamiento, 1177 Crotamiton, 1152
1742
TERAPÉUTICA EN MEDICINA INTERNA
CH Chancro blando, 996 Chlamydias, infección psittaci, 1484 trachomatis, 995 Choque, estado, 805 anafiláctico, 817 antibióticos, 812 cardiogénico, 814 diagnóstico, 811 etiología, 805 hipovolémico, 807 manifestaciones clínicas, 806, 808, 817 séptico, 807 tóxico estafilocócico, 827 estreptocócico, 837 tratamiento, 807, 811, 815, 817
D Dabigatrán, 1683 Dalteparina, 1674 Danazol, 172, 202 Dapsona, 919 Dasatinib, 101 Dedo en gatillo, 1370 DDAVP, 669 Deficiencia, disacaridasa, 328 glucosa -6-fosfato deshidrogenasa, 62 piruvatoquinasa, 63 proteína C, 1400 proteína S,1401 Degeneración cerebelosa alcohólica, 465 Denosumab, 1269 Densitometría ósea, 1265 Demencias, 479 alcohólica, 466, 492 Alzheimer, 485 clasificación, 482 corticales, 482 Creutzfeldt-Jakob, 492 cuerpos de Lewy, 492 cuidador, 499 diagnóstico criterios,483 diferencial, 480 examen mental abreviado, 483 farmacoterapia, 496 hidrocefalia normotensiva, 494 Huntington, 494 manifestaciones clínicas, 481 olvido, diferencias,480
Parkinson, 493 Pick, 491 SIDA, complejo demencial, 495 subcorticales, 482 tratamiento, 495 vascular, 490 Dengue, 1019 Denosumab, 1337 Densitometría ósea, 1331 indicaciones, 1332 Depresión, 501 mayor, 502 criterios, 502 postesquizofrénica, 522 tratamiento, 506 Dermatomiositis, 1321, 1322 diagnóstico, 1324 manifestaciones clínicas, 1322 tratamiento, 1326 Derrame pleural, 1465 causas, 1466 diagnóstico, 1470 exudado, 1466 imagenología, 1470 manifestaciones clínicas,1469 pleurodesis, 1475 toracocentesis, 1471, 1475 trasudado,1467 tratamiento, 1474 Desarrollo gonadal, anormalidades, 749 Desatinib, 101 Desmopresina, 189 Detemir, 728 Diabetes insípida, 667 diagnóstico, 668 farmacoterapia, 669 manifestaciones clínicas, 668 tratamiento, 669, 671 Diabetes mellitus, 703 clasificación, 703 coma, 736 complicaciones, cardiovasculares, 742 enfermedad coronaria, 742 hipertensión arterial, 743 diagnóstico, 706 dieta, 718 disfunción eréctil, 740 educación del paciente, 733 embarazo, 741 frágil, 729 gestacional, 705, 708 hipoglicemiantes orales, 720 insulinas, 725 insulinodependiente, 704, 725 macroangiopatía, 710 manifestaciones clínicas, 710
ÍNDICE ALFABÉTICO
microangiopatía, 710 nefropatía, 722, 748 neuropatía, 716, 739 pie diabético, 712, 737 retinopatía, 713, 738 tipo 1 y 2, 705 tolerancia oral, 707 tratamiento, 717 úlceras en miembros inferiores, 712 Diálisis en insuficiencia renal, 1215 Diarreas, 315 agudas, 317, 324 bacterias invasivas, 319 Balantidium coli, 323 Blastoccystis hominis, 323 Campylobacter jejuni, 320 Clostridium difficile, 323 crónicas, 325 diagnóstico, 316 Escherichia coli, 319, 321 hipermotilidad, 316 inflamatorias, 315 mecanismos, 315 osmótica, 316 protozoarios, 323 salmonellas, 320 secretora, 315 shigellas, 319 Staphylococcus aureus, 322 subagudas, 324 Vibrio cholerae, 321 virales, 318 Yersinia enterocolítica, 320 Dicloroacetamidas, 1048 Dieta, 679, 718, 1250 Dietilpropión, 681 Difenhidramina, 454 Difenilhidantoína, 398 Digitálicos, 1558 Dihidroergotaminas, 379 Dihidropiridinas, 1691 Dímero D, 1640 Dipiridamol, 1669 Disentería amibiana, 1050 Disgenesia gonadal, 749 Dislipidemias, 685 clasificación, 687 diagnóstico, 690 dieta, 692 farmacoterapia, 695 tratamiento, 691 Displasia arritmogénica del ventrículo derecho, 1720 conductos müllerianos, 751 Distimias, 505 Disulfirán, 477 Diuréticos,
ahorradores de potasio, 1509 asa de Henle, 1509 Diverticulitis, 346 Diverticulosis del colon, 345 diagnóstico, 346 manifestaciones clínicas, 345 tratamiento, 347 Dobutamina, 816 Dolor somatomorfo, 549 Donepecilo, 497 Dopamina, 815 Dorsalgias puras, 1358 Dorsolumbalgias, 1357, 1358 cirugía, 1364 diagnóstico, 1362 etiopatogenia, 1358 medidas generales, 1364 osteoporosis, 1359 tratamiento, 1363 Drepanocitosis, 56
E Eclampsia, 282, 1269 Eco-Doppler, 1629 Ecoendoscopia, 258 Ectima, 836, 1047 Eherliquiosis, 789 Efecto Somogyi, 729 Eliptocitosis hereditaria, 53 Eltrombopag, 173 Embolectomía pulmonar, 1645 Embolia arterial periférica, 1656 Embolia cerebral, 407, 420 Emetina, 277, 1047 Enalapril, 1515, 1560 Encefalopatía, hepática, 235, 243 urémica, 1222 Wernicke, 465 Endocarditis infecciosa, 1573 aguda, 1575 antibióticoprofilaxis, 1585 cirugía, 1583 complicaciones, 1576 criterios de Duke, 1579 diagnóstico, 1577 ecocardiograma, 1578 enterococos, 1582 etiología, 1574 farmacoterapia, 1581 hemocultivo, 1577 manifestaciones clínicas, 1575 prevención, 1585 subaguda, 1575
1743
1744
TERAPÉUTICA EN MEDICINA INTERNA
tratamiento, 1580 Enfermedad (es), Addison, 656 diagnóstico, 657 tratamiento, 662 Alzheimer, 485 anatomopatología, 487 diagnóstico, criterios, 489 factores de riesgo, 486 manifestaciones clínicas, 488 antimembrana basal del glomérulo, 1345 arterial periférica, 1647 arteriografía convencional, 1656 cirugía, 1660 estadios, 1649 diagnóstico, 1652 etiopatogenia, 1649 farmacoterapia, 1658 manifestaciones clínicas, 1647 tratamiento, 1657 Buerger, citomegalovirus, 1035 Creutzfeldt-Jakob, 492 Crohn, 351 cirugía, 358 complicaciones, 353 diagnóstico, 354 farmacoterapia, 358 índice de actividad, 357 manifestaciones clínicas, 353 tratamiento, 356 Cushing, 645 Chagas, 1541 agudo, 1542 cardiopatía chagásica, 1543 cirugía, 1546 crónica, 1543 diagnóstico, 1544 manifestaciones clínicas, 1542 tratamiento, 1545 esófago, 1543 glándulas paratiroides, 631 Graves-Basedow, 588 cirugía, 592 farmacoterapia, 591 manifestaciones clínicas, 589 tratamiento, 590 Hansen, 909 hemorrágicas, 177 hepática y embarazo, 281 Huntington, 494 intestinal, inflamatoria, 361 inflamatoria pélvica, 993 tratamiento, 994 Kawasaki, 1349 Legionarios, 1485 Marchiafava-Bignami, 466
Parkinson, 445 cirugía, 455 demencia, 448 diagnóstico, 449 farmacoterapia, 450 manifestaciones clínicas, 446 secundario, 448 tratamiento, 450 Pick, 491 Pott, 898 pulmonar obstructiva crónica, 1435 antibióticos, 1442 cirugía, 1446 criterios de gravedad, 1439 diagnóstico, 1437 farmacoterapia, 1441 inmunoterapia, 1444 manifestaciones clínicas, 1436 oxigenoterapia, 1444 tratamiento, 1440 vacunas, 1444 renal crónica, 1217 anemia, 1228, asintomática, 1219 estadios, 1218, 1224 diálisis, 1232 fases, 1219 manifestaciones clínicas, 1218 sintomática, 1219 tratamiento, 1224 Ritter, 826 Takayasu, 1346 transmisión sexual, 985 virales, 1017 von Willebrand, 185 diagnóstico, 187 manifestaciones clínicas, 187 tratamiento, 189 Enfisema, 1436 Enoxaparina, 1674 Entecavir, 226 Enterococos, 839, 1582 Epicondilitis lateral, 1370 medial, 1371 Epilepsia, 389 clasificación, 390 crisis atónicas, 393 ausencias, 393 generalizadas, 392 mioclónicas, 394 parciales, 390 tónico-clónicas, 392 diagnóstico, 405 diagnóstico diferencial, 394 electroencefalograma, 395
ÍNDICE ALFABÉTICO
embarazo, 397 tratamiento, 396 Eplerenona, 1509 Erisipela, 836, 1187 Eritema, marginado, 1568 nudoso, 916 Eritromicina, 1091 Eritropoyetina, 201 Escabiosis, 1149 diagnóstico, 1151 manifestaciones clínicas, 1149 tratamiento, 111151 Escala, Child-Pugh, 237 CHA2DS2VASc, 1602 Hunt-Hess, 423 Escarlatina, 836 Esclerodermia, 1312 Esclerosis sistémica, 1311 diagnóstico, 1318 manifestaciones clínicas, 1312 cardiaca, 1316 cutánea, 1313 gastrointestinal, 1316, 1317 pulmonar, 1314 otras, 1317 renal, 1316 patogenia, 1312 tratamiento, 1318 Esferocitosis hereditaria, 52 Esofagitis por reflujo, 296 Esófago, enfermedades, 293 Barrett, 297 espasmo difuso, 299 Espiramicina, 940 Espironolactona, 252,1558 Espondilitis, anquilosante, 1360 tuberculosa, 898 Espondilodiscitis, 1359 Esporotricosis, 1175 Esprue, celíaco, 326 tropical, 326 Esquistosomosis, 953 ciclo del parásito, 954 cirugía, 960 diagnóstico, 958 inmunopatología, 955 manifestaciones clínicas, 956 medidas preventivas, 960 tratamiento, 958 Esquizofrenia, 515 catatónica, 521 depresión postesquizofrénica, 522
diagnóstico, 517 etiología, 515 farmacoterapia, 524 formas clínicas, 520 hebefrénica, 520 indiferenciada, 521 paranoide, 520 psicoterapia, 529 residual, 522 simple, 523 tratamiento, 524 Estafilococos, infecciones, 821,1582 Estatinas, 695 Esteroides anabolizantes, 68, 1338 Estreñimiento, 337 diagnóstico, 338 manifestaciones clínicas, 338 tratamiento, 339 Estreptococos, infecciones, 1582 Estreptomicina, 1078 Estreptoquinasa, 1476, 1685, 1687 Estrógenos, 768,1335 Estroncio, ranelato, 1337 Estrongiloidiasis, 1055 Estupor disociativo, 558 Etambutol, 905 Etanercept, 1284 Etosuximida, 399 Etretinato, 1163 Eumicetoma, 1178 Exenatida, 725 Exoftalmos, 593 Expectorantes, 1444 Extragonadal, anormalidades, 751 Extrasístoles supraventriculares, 1593 ventriculares, 1606 Exudado, 249 Ezetimiba, 700
F Factor V Leiden, mutación, 1401 Factor VIII, aumento, 1403 Factor XII, mutación C46T, 1402 Famciclovir, 999, 1034 Faringitis estreptocócica, 834 Fascitis, necrotizante, 838 plantar, 1373 Febuxostat, 1392 Feminización testicular, 750 Fenilalquilaminas, 1692 Fenobarbital, 398 Fenómeno,
1745
1746
TERAPÉUTICA EN MEDICINA INTERNA
alba, 728 Lucio, 916 Raynaud,1314 Wenckebach, 1609 Fenotiazinas, 525 Fentermina, 681 Fibrilación, auricular, tratamiento, 1601 ventricular, 1608 Fibromialgia, 1379 diagnóstico, 1380 farmacoterapia, 1384 manifestaciones clínicas, 1380 tratamiento, 1383 Fiebre amarilla, 1017 Fiebre de origen desconocido, 779 causas, 780 diagnóstico, 781 Fiebre Q, 1485 Fiebre reumática aguda, 1565 diagnóstico, 1568 manifestaciones clínicas, 1566 profilaxis, 1570 tratamiento, 1569 Fiebre, hematomas sépticos, 793 medicamentos, 792 simulada, 793 Fiebre tifoidea, 857 diagnóstico, 859 manifestaciones clínicas, 858 tratamiento, 859 Filtración glomerular, 1210, 1218 Flebografía, isotópica, 1632 medio de contraste, 1631 Flegmasia alba dolens, 1628 cerulea dolens, 1628 Flubendazol,1051 Fludarabina, 119 Flúor, 1339 Fobias sociales, 535 Foliculitis, 1185 Fondaparinux, 1676 Formadores de hueso, drogas, 1334 Forúnculo, 1186 Foscarnet, 1036 Fototerapia, 1162 Frotis vaginal, 753 Fuga disociativa, 555 Furazolidona, 1047
G Gabapentina, 400
Galantamina, 498 Gammagrafía pulmonar, 1642 Ganciclovir, 1036 Gangrena venosa, 1628 Gen de la protrombina, mutación, 1402 Gen del factor XII, mutación, 1402 Gentamicina, 1077 Giardiasis, 324, 1048 Glargina, 728 Glóbulos rojos, transfusión, 208 Globulina antilinfocítica del conducto torácico, 69 Glucantime, 949 Glucopéptidos, 1097 Glulisina, 727 Gonorrea, 992 Gota aguda, 1389 manifestaciones clínicas, 1389 tratamiento, 1390 Granuloma inguinal, 997 Granulomatosis eosinofílica, 1351 poliangitis asociada, 1350 Wegener, 1350 Griseofulvina, 1171
H HACEK, grupo, 1574 Helicobacter pylori, tratamiento, 316302, 310 Helmerich, pomada,1152 Hematomas sépticos, 793 Hemofilia, 179 clasificación, 180 diagnóstico, 182 manifestaciones clínicas, 180 tratamiento, 182, 184 Hemoglobina glucosilada, 732 Hemoglobina, valores normales, 28 Hemoglobinopatía C, 60 Hemorragia, cerebral, 421 digestiva, 311, 346 subaracnoidea, 422 Heparinas, bajo peso molecular, 1674 dosis, 1675 indicaciones, 1675 no fraccionada,1672 dosis, 1672 Hepatitis, alcohólica, 222 autoinmune, 220 tóxica, 221 viral, 213 viral A, 213
ÍNDICE ALFABÉTICO
Hepatitis viral B, 214 anictérica, 216 crónica, 217 embarazo, 288 estados, 216 farmacoterapia, 228 formas clínicas, 217 fulminante, 218 inmunización pasiva, 225 patogenia, 215 prevención, 223 sintomática, 217 tratamiento, 223, 225 vacunas, 224 Hepatitis viral C, 219 tratamiento, 230 Hepatitis viral Delta, 220 Hepatopatías en el embarazo, 281 Hernia discal, 1361 Hernia hiatal, 298 Herpes genital, 998 Herpes zoster, 1031 Hidralazina, 1517 Hidrocefalia normotensiva, 512494 Hidroxiurea, 100 Hierro absorción, 31 dextrano, 38 homeostasis, 30 Higado, atrofia aguda amarilla, 218 graso agudo del embarazo, 287 neoplasias, 790 Hiperaldosteronismo, primario, 647, 653 Hiperandrogenismo, 647 Hipercalcemia, tratamiento, 635 Hipercalciuria idiopática, 1244 Hipercistinuria, 1245 Hipercoagulabilidad, estados, 1397 clasificación, 1399 patogenia, 1398 secundarios, 1407 tratamiento, 1408 Hipercolesterolemia familiar, 687 Hipercortisolismo, 646 Hiperemesis gravídica, 282 Hiperfunción corticosuprarrenal, 645 algoritmo, 649, 650 diagnóstico, 647 manifestaciones clínicas, 646 tratamiento, 651 Hiperkalemia, 1220 Hiperlipidemia familiar (IIb), 688 Hiperlipidemia, tipo III, 689 tipo IV, 689 tipo V, 689
Hiperoxaluria, 1244 Hiperparatiroidismo,631 cirugía, 636 diagnóstico, 632 manifestaciones clínicas, 632 secundario, 637 terciario, 637 tratamiento, 634 Hiperplasia adrenal congénita, 660, 751 Hiperprolactinemia, 757, 760 Hipertensión arterial, 1495 clasificación, 1498 crisis hipertensiva,1500 diagnóstico, 1497 diuréticos, 1504 emergencias, 1500 etiología, 1496 farmacoterapia, 1504 laboratorio, 1501 maligna, 1500 modalidades, 1499 monitorización ambulatoria, 1499 resistente,1507 retinopatía, 1502 tratamiento no farmacológico, 1503 Hipertensión arterial pulmonar, 1697 Hipertensión portal, 234 Hipertiroideos, estados, 587 Hipertiroidismo, 587 anestesia, 599 apático, 596 embarazo, 596 neonatal, 596 otros, 597 subclínico, 597 tiroiditis, 595 tratamiento, 590 Hipertrigliceridemia familiar, 689 Hiperuricemia, 1387 asintomática, 1388 causas, 1388 diagnóstico, 1389 enfermedad renal, 1391 tratamiento, 1392 Hiperuricosuria, 1245 Hipoaldosteronismo, 662 Hipocitraturia, 1245 Hipoglicemiantes orales, 720 Hipogonadismo en el varón, 771 diagnóstico, 775 hipogonadotrópico, 773 manifestaciones clínicas, 774 primario, 772 secundario, 773 tratamiento, 775 Hipomaníacos, episodios, 504 Hipoparatiroidismo, 639
1747
1748
TERAPÉUTICA EN MEDICINA INTERNA
diagnóstico, 640 farmacoterapia, 641 manifestaciones clínicas, 640 tratamiento, 641 Hipotiroidismo, 601 adulto, 605 coma, 608 diagnóstico, 602 embarazo, 606 infantil, 604 manifestaciones clínicas, 601 neonatal, 603 periférico, 607 primario, 603 secundario, 607 subclínico, 606 terciario, 607 tratamiento, 608 Hirsutismo, 762 Histoplasmosis, 967 formas clínicas, 967 profilaxis, 971 tratamiento, 970 Homocisteinemia, 1407 Hormonal, terapia sustitutiva, 767 Hymenolepis nana, 1057
I Ictericia obstructiva, 257 Idraparinux, 1676 Imatinib, 100 Impétigo, 835, 836, 1183 Indobufeno, 1668 Índice tobillo-brazo, 1652 Infarto del miocardio, 1525 angiografía coronaria, 1530 arritmias, 1538 cardioversión, 1538 clasificación, 1526 diagnóstico, 1526 ecocardiograma, 1529 electrocadiograma en reposo, 1526 enzimas, 1527 intervención coronaria percutánea,1536 manifestaciones clínicas, 1525 marcapaso, 1539, 1613 medidas post-infarto, 1539 prevención, 1532 prueba de esfuerzo, 1528 puentes aortocoronarios, 1537 radiografía de tórax, 1530 radionúclidos, 1529 tratamiento, 1530 trombolíticos, 1535
Infecciones, anaerobios, 847 manifestaciones clínicas, 848 orientación, 850 tratamiento, 860 estafilococos, 821 choque tóxico, 827 diagnóstico, 827 manifestaciones clínicas, 825 patogenia, 822, 823 portador, 829 tratamiento, 827 estreptococos, 831 agalactiae, 833, 839 anaerobios, 839 artritis reactiva, 837 cepas nefritogénicas, 832 clasificación, 831 choque tóxico, 837 diagnóstico, 833 faringoamigdalitis, 834 invasivo, 837 manifestaciones clínica, 834 piel, 835, 1183 pneumoniae, 839 pyogenes, 832 tratamiento, 834 viridans, 839, 1581 pseudomonas, 841 diagnóstico, 843 manifestaciones clínicas, 842 tratamiento, 843 urinaria, 873 diagnóstico, 877 imágenes, 879 manifestaciones clínicas, 875 microorganismos, 874 patogenia, 874 predisponentes, 873 tracto urinario superior, 876 tratamiento, 808, 1084 urocultivo, 878 Infliximab, 367, 1284 Influenza, 1020 neumonía, 1022 tratamiento, 1022 vacuna, 1023 Inhibidores de: acetilcolinesterasa, 497 bomba de protones, 309 COMT, 453 DPP-4, 723 enzima convertidora de angiotensina, 1515 factor X, 1676 farnestiltransferasa, 203 fosfodiesterasa-4, 1443 fosfodiesterasa-5, 740
ÍNDICE ALFABÉTICO
HDAC, 138 HMG-CoA reductasa, 695 interleuquina 1, 1394 kinasas, 120 lipasas, 680 metiltransferasa, 203 monoaminoxidasa, 512 proteasas, 1011 recaptación de serotonina, 510 receptores AT1, 1516 receptores de las glicoproteínas IIb/IIIa, 1670 transcriptasa reversa, 1011 trombina, directos, 1675, 1683 Inmunoestimulantes, 1444 Insuficiencia cardíaca, 1549 aguda, 1550 causas, 1552 crónica, 1550 diagnóstico, criterios, 1556 diastólica, 1552 embarazo, 1704 estadios, 1551,1555 farmacoterapia, 1560 fisiopatología, 1550 hipertensión arterial, 1552 manifestaciones clínicas, 11554 resincronización cardiaca, 1561 tratamiento, 1557 Insuficiencia coronaria, 1521 manifestaciones clínicas, 1523 Insuficiencia pancreática crónica, 325 Insuficiencia renal aguda, 1203 diagnóstico, 11208 etiología, 1205 fases, 1207 índices urinarios, 1210 manifestaciones clínicas, 1206 medidas preventivas, 1212 tratamiento, 1212, 1213 Insuficiencia suprarrenal, 655 aguda, 661, 663 congénita, 660 crónica, 656, 659, 663 tratamiento, 662 yatrogénica, 664 Insulina (s), 725 análogos, 728 acción rápida, 727 alba, fenómeno, 728 alergia, 729 bomba de infusión, 721 intermedia,728 larga duración,728 lispro, 727 regímenes, 729 regular, 727
1749
Somogyi, efecto, 729 Interferón α2b, 225 Intolerancia a la glucosa, 705 Intervención coronaria percutánea, 1536 Iodo, 131 adenoma tóxico, 595 bocio difuso tóxico, 593 bocio multinodular, 594 carcinoma tiroideo, 624 Isotretinoína, 1145 Isoxazolil-penicilinas, 828 Ivabradina, 1559 Ivermectina, 1053, 1153
L Lacosamida, 401 Lactulosa, 341 Lamivudina, 226 Lamotrigina, 400 Larva migratoria cutánea, 789, 1154 Lasofoxifeno, 1336 Laxantes, 340 Legionella pneumophila, neumonía, 1485 Leishmaniasis tegumentaria, 1133 diagnóstico, 1137 manifestaciones clínicas, 1134 tratamiento, 1138 Leishmaniasis visceral (Kala-Azar), 945 diagnóstico, 947 manifestaciones clínicas, 946 tratamiento, 948 Lenalidomida, 137, 202 Lepirudina, 1676 Lepra, 909 complicaciones, 916 diagnóstico, 917 lepromina, 918 manifestaciones clínicas, 910 tratamiento, 918 Leptospirosis, 891 diagnóstico, 892 manifestaciones clínicas, 891 tratamiento, 893 Leucemias agudas, 73 clasificación, 76 FAB, 76 OMS, 77 criterios, citogenéticos, 80 citoquímicos, 77 inmunofenotipo, 78 molecular, 82 morfológico, 76 paraclínicos, 83 diagnóstico, 75
1750
TERAPÉUTICA EN MEDICINA INTERNA
manifestaciones clínicas, 74 pronóstico, 83 tratamiento, 85 LLA, 87 LMA, 88 LMA M3, 90 trasplante, 91 pronóstico, 83 tratamiento, 85, 87, 88, 90 Leucemia linfoide crónica, 109 diagnóstico, 111 manifestaciones clónicas, 110 pronóstico, 113 tratamiento, 116 Leucemia mieloide crónica, 93 crisis blástica, 96 diagnóstico, 96 manifestaciones clínicas, 96 pronóstico, 98 respuesta, 105 trasplante, 103 tratamiento, 99 Levetiracetam, 401 Levamisol, 1052 Levodopa, 452 Levosimendán, 816 Levotiroxina, 614 Lidocaína, 1538 Lindano, 1152 Linezolida, 1100 Linfogranuloma venéreo, 996 Linfoma de Hodgkin, 143 clasificación, 146 diagnóstico, 147 estadios, 145 manifestaciones clínicas, 144 pronóstico, 148 tratamiento, 148 Linfoma no Hodgkin, 153 clasificación, 156 diagnóstico,161 manifestaciones clínicas, 158 pronóstico, 162 tratamiento, 163 Lipemia retiniana, 690 Líquido ascítico, 248 Lispro, 727 Litiasis biliar, 255 cirugía, 260 diagnóstico, 258 manifestaciones clínicas, 256 tratamiento, 259 Litiasis renal, 1243 alteraciones metabólicas,1244 diagnóstico, 1247 dieta, 1250 embarazo, 1252
estruvita, 1246 farmacoterapia, 1251 hipercalciuria idiopática, 1244 hipercistinuria, 1245 hiperoxaluria, 1244 hipocitraturia,1245 hiperuricosuria, 1245 intervención, 1252 manifestacioes clínicas, 1246 tratamiento, 1250 Litio, indicaciones, 512 Litotripsia extracorpórea, 1252 Lorcaserina, 681 Lumbalgias puras, 1360 Lumbociática y ciáticas, 1361 Lupus eritematoso sistémico,1289 anticuerpos antifosfolípido, 1300 articular, 1300 cardiaca, 1295 criterios actividad,1302 clínicos, 1305 inmunológicos, 1301 cutánea, 1298 diagnóstico, 1304 educación, 1307 embarazo, 1309 farmacoterapia, 1307 manifestaciones clínicas, 1291 neonatal, 1421 neuro-psiquiátrica, 1294 otras complicaciones por medicamentos, 1290 pulmonar, 1296 renal,1292 tratamiento, 1307, 1422 trombocitopenia, 1297
M Macroglobulinemia de Waldeström, 132 Macrólidos, 1089 indicaciones, 1090 propiedades farmacológicas, 1089 Maduromicetomas, 1178 diagnóstico, 1178 tratamiento, 1180 Malaria, 923 diagnóstico, 925 embarazo, 928 manifestaciones clínicas, 924 quimioprofilaxis, 931 tratamiento, 926 vacunas, 932 Maníacos, episodios, 503
ÍNDICE ALFABÉTICO
Marcapaso, indicaciones, 1539, 1613 Mebendazol, 1051 Mediastinoscopia, 1457 Meglitinidas, 722 Melfalán, 135 Memantina, 498 Meningitis infecciosa, 861 diagnóstico, 864 líquido cefalorraquídeo, 865 manifestaciones clínicas, 862 tratamiento, 867 Menopausia, 765 diagnóstico, 767 manifestaciones clínicas, 766 tratamiento, 767 6-mercaptopurinas, 366 Mesalamina, 365 Metildopa, 1510 Metilxantinas, 1443 Metimazol, 591 Metirapona, prueba, 653 Metotrexato, 1163 Metrifonato, 498 Metronidazol, 851 Miastenia grave, 427 crisis, colinérgica, 434 miasténica, 433 diagnóstico, 429 manifestaciones clínicas, 428 pruebas, 430 timectomía, 432 tratamiento, 431 Micetoma, 1177 diagnóstico, 1178 Micofenolato de mofetilo, 432, 1294 Micosis profundas, 965 Micosis superficiales, 1167 diagnóstico, 1168 formas clínicas, 1168 Mielinolisis pontina central, 466 Mielodisplasia, 191 Mieloma múltiple, 123 clasificación internacional, 131 diagnóstico,125 diagnóstico diferencial, 132 estadios, 130 manifestaciones clínicas, 124 respuesta, 139 tratamiento, 133, 135 trasplante, 138 Migraña, 375 criterios, 376 profilaxis, 380 tratamiento, 377, 379 Miltefosina, 950 Minoxidil, 1518
1751
Miocardiopatía (s), 1707 alcohólica, 468, 1721 antineoplásicos, 1722 clasificación, 1707 chagásica, 1543 dilatada, 1709, 1710 displasia arritmogénica, 1720 estrés, 1721 hipertrófica, 1717 imagenología, 1711 miocarditis,1709 periparto, 1721 restrictiva, 1714 sarcoidosis, 1715 secundaria, 1708 tratamiento, 1713 Miopatía alcohólica, 467 cuerpos de inclusión, 1321 inflamatoria, 1321 diagnóstico, 1324 tratamiento, 1326 Mirtazapina, 511 Misoprostol, 309 Mitotane, 652 Mitramicina, 635 Mobitz tipo II, 1610 Molusco contagioso, 1000 Mononucleosis infecciosa, 1039 citomegalovirus, 1035 diagnóstico, 1040 manifestaciones clínicas, 1039 tratamiento, 1042 Montelukast, 1432 Mycoplasma pneumoniae, neumonía, 1483
N Naltrexona, 477 Necatoriasis (uncinariasis), 1055 Necrosis tubular aguda, 1204 Nefazodona, 511 Nefritis intersticial, 1255 causas, 1256 diagnósticco, 1258 etiopatogenia, 1255 manifestaciones clínicas, 1257 tratamiento, 1258 Nefropatía diabética, 714 Nefropatías en el embarazo, 1265 convulsiones, 1269 diagnóstico, 1268 hipertensión arterial, 1266 tratamiento, 1269 Nefropatías glomerulares, 1191
1752
TERAPÉUTICA EN MEDICINA INTERNA
causas, 1194 diagnóstico, 1196 inmunoglobulina A, 1196 manifestaciones clínicas, 1195 mecanismos, 1192 postestreptocócica, 1195 tratamiento, 1198 Nemátodos intestinales, 1045 Neomicina, 1078 Netilmicina, 1078 Neumonías, 1479 adquirida en la comunidad, 1487 anaerobios, 1482 Coxiella burnetti, 1485 Chlamydophila pneumoniae,1484 Chlamydia psittaci, 1484 criterios de gravedad, 1488 diagnóstico, 1480 fiebre Q, 1485 gramnegativos, 1483 Klebsiella pneumoniae, 1482 Haemophilus influenzae, 1482 Legionella pneumophila, 1485 manifestaciones clínicas, 1479 Mycoplasma pneumoniae, 1483 nosocomial, 1492 Staphylococcus, aureus, 1482 Streptococcus pneumoniae, 1481 tratamiento, 1486, 1490, 1492 virales, 1486 Neurastenia, 537 Neurocisticercosis, 1058 diagnóstico, 1059 tratamiento, 1060 Neuropatía diabética, 716, 739 Neutropenia, 795 diagnóstico, 797 manifestaciones clínicas, 796 tratamiento, 798 Niclosamida, 1052 Nifurtimox, 1546 Nilotinib, 101 Nitazoxanida,1047 Nitratos, 1534 Nitroglicerina, 816 Nitroimidazoles, 1047 Nitroprusiato de sodio, 1518 Nódulos, reumatoides, 1276 subcutáneos, 1568 tiroideo no tóxico, 627 Norepinefrina, 816 mas
O Obesidad, 673
circunferencia abdominal, 676 cirugía, 682 consecuencias, 676 contextura corporal, 675 índice de masa corporal, 674 índice de obesidad, 674 farmacoterapia, 680 manifestaciones clínicas, 676 tratamiento, 678 Olanzapina, 527 Olecraneana, bursitis, 1371 Olsalazina, 365 Omalizumab, 1432 Omega 3, 699 Onicomicosis, 1175 Orina, examen, 1211 Orlistat, 680 Osteomielitis, S. Aureus, 826, 1359 Osteoporosis, 1329 diagnóstico, 1331 hombre, 1339 manifestaciones clínicas, 1330 predisponentes, 1330 prevención, 1333 tratamiento, 1333 Otomicosis, 1175 Ovario, involución prematura, 755 poliquístico, 757, 761 tumores, 756 Oxamniquina, 959 Oxcarbazepina, 399 Oximetalona, 68 Oxiuriasis, 1054
P Pancreatitis aguda, 263 cirugía, 272 clasificación, 265 complicaciones, 268 diagnóstico, 266 manifestaciones clínicas, 266 pronóstico, 268 tratamiento, 269 Pánico, trastorno, 378 Papiloma humano, virus, 1001 Paracentesis, 248, 252 Paracoccidioidomicosis, 971 tratamiento, 973 Paromomicina, 950, 1947 Parasitosis intestinal, 1046 Paratiroides glándulas, enfermedades, 631 Paratiroides, hormona peptídica, 1337 Parkinsonismo secundario, 448 Parotiditis aguda, 773,1023
ÍNDICE ALFABÉTICO
Paroxetina, 510 Pediculosis, 1153 Pegloticasa, 1393 Pelagra, 467 Penicilinas, 854 Penicilinas antipseudomónicas, 844 Pentamidina, 951 Pentoxifilina, 1659,1671 Peramivir, 1023 Pericarditis, 1617 aguda, 1617 autoinmune, 1623 constrictiva crónica, 1618 diagnóstico, 1619 diálisis, relacionada,1622 fiebre reumática, 1621 idiopática, 1620 infarto cardíaco, 1622 lúpica, 1296, 1623 manifestaciones clínicas, 1617 micótica, 1623 mixedematosa, 1623 neoplasias, 1623 piógena, 11620 taponamiento cardiaco, 11619 traumática, 1623 tuberculosa, 1621 urémica, 1622 viral, 1620 Peritonitis espontánea, 247 Permetrina, 1153 Pie de madura, 1177 Pie diabético, 712, 737 Pielonefritis aguda, 875 Pielonefritis crónica, 1261 diagnóstico, 1262 manifestaciones clínicas, 1261 tratamiento, 1263 Piodermitis, 860 Pinaverium, 335 Piperacilina, 844 Piperazina, 1051 Piperonilo, 1152 Pirantel, pamoato, 1051 Piribedil, 453 Pirimetamina, 939 Piruvatoquinasa, déficit, 63 Pirvinio, pamoato, 1052 Pitiriasis versicolor, 1173 Plaquetas, concentrado, 209 Plasma fresco congelado, 210 Pletismografía de impedancia, 1630 Pleurodosis, 1463, 1475 Poliangitis microscópica, 1350 Poliarteritis nudosa, 1348 Polimialgia reumática, 1348 Polimiositis, 1321, 1323
1753
Polineuropatía alcohólica, 465 diabética, 716, 739 Ponatinib, 102 Pneumocystis jirovesii, neumonía, 1084 Pramipexol, 453 Prasugrel, 1669 Praziquantel, 959, 1052 Prazosin, 1511 Preeclampsia-eclampsia, 282, 1265 tratamiento, 283 Primidona, 399 Probenecid, 1393 Progestágenos, 769 Propafenona, 1600 Prostatitis, 995, 1084 Proteína C, deficiencia, 1400 Proteína S, deficiencia, 1401 Protrombina G20210A, mutación, 1402 Pro-uroquinasa, 1686 Pruebas, ACTH, 657 aliento, 304 claudicación de los miembros inferiores, 1652 esfuerzo, 1528 índice tobillo-brazo, 1652 metirapona, 658 progestacional, 753 tolerancia a la glucosa oral, 707 VDRL, 989 Pseudomonas, infecciones, 841 Psicosis de Korsakoff, 465 Psitacosis, 1484 Psoriasis, 1157 diagnóstico, 1160 formas clínicas, 1158 tratamiento, 1160 Puentes aortocoronarios, 1537 Pulmón, cáncer, 1449 cirugía, 1458 clasificación, 1450 estadios, 1454 diagnóstico, 1455 histopatología, 1450 manifestaciones clínicas, 1451 manifestaciones endocrinas, 1453 medidas paliativas, 1463 metástasis, 1455 patogenia, 1449 quimioterapia, 1461 síndromes paraneoplásicos, 1453 radiación profiláctica, 1463 radioterapia, 1460 tratamiento, 1458 Punción lumbar, 864 Púrpura de Henoch-Schönlein, 1352 Púrpura trombocitopénica inmune, 167
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TERAPÉUTICA EN MEDICINA INTERNA
diagnóstico, 170 manifestaciones clínicas, 169 respuesta al tratamiento, 174 tratamiento, 171
Q Queratolíticos, 1161 Quetiapina, 526 Quilomicronemia familiar, 687 Quinolonas, 1093 efectos colaterales, 1094 indicaciones, 1094 propiedades farmacológicas, 1093
R Raloxifeno, 1336 Ranson, criterios, 268 Raynaud, fenómeno, 1314 Reacción de Jarisch-Herxheimer, 991 Reflujo gastroesofágico, 296 Renal, carcinoma, 790 Repaglinida, 722 Resinas fijadoras de ácidos biliares, 699 Resincronización cardiaca, 1561 Retaplasa, 1687 Reticulocitario, índice, 51 Retinoiodes, 1162 Retinopatía diabética, 713, 738 hipertensiva, 1502 Reumatismo de tejidos blandos, 1367 listado, 1369 Reumatológicas, emergencias, 1413 Rivabirina, 227 Rifampicina, 919 Risperidona, 527 Rituximab, 62 Rivaroxabán, 1684 Rivastigmina, 497 Roflumilast, 1443 Romiplostin, 173 Rosácea, 1143, 1146 Rubéola, 1027 vacuna, 1029
S Sales (de) calcio, 641, 1338 ferrosas, 37 Sangre completa, 208 Sarampión, 1025
vacuna, 1027 Sarna, 1149 Saxagliptina, 725 Selegilina, 453 Shunt peritoneo-venoso, 253 portocavo, 253 SIDA, 1005 antirretrovirales, 1011 complejo de demencia, 495 diagnóstico, 1009 embarazo, 1013 enfermedades oportunistas, 1007 estadios, 1007 manifestaciones clínicas, 1006 prevención, 1012 tratamiento, 1010 Sífilis, 985 cardiovascular, 988 diagnóstico, 989 embarazo, 988 fases, 986 gomatosa, 988 latente, 987 meningovascular, 988 neurosífilis, 987 primaria, 986 secundarismo, 986 terciaria, 987 tratamiento, 990 Sildenafil, 740 Simpaticolíticos, 1505, 1510 Síndrome, abstinencia alcohólica, 461, 472 activación macrofágica, 1422 adrenogenital, 664 anémico, 27 anserino, 1373 anticuerpos antifosfolípidos, 1403 antifosfolípido catastrófico, 1413 manifestaciones clínicas, 1414 tratamiento, 1415 anti-Ro, 1421 Asherman, 754 Behçet, 1353 Bernard-Horner, 1452 Brugada, 1720 climatérico, 765 cola de caballo, 1362 Churg-Strauss, 1351 Cogan, 1346 Cushing, 647 dependencia alcohólica, 471 depresivo, 501 diarreico, 315 doloroso, miofascial, 1376
ÍNDICE ALFABÉTICO
regional complejo, 1375 Eaton-Lambert, 1453 endocrinos, 1453 engavetamiento (locked-in), 411 eutiroides enfermo, 606 fatiga crónica, 1377 feminización testicular, 750 fetal alcohólico,469 Hakim-Adams, 494 HELLP, 284 hepato-renal, 236 hiperosmolar, 711, 736 inmunodeficiencia adquirida, 1005 intestino irritable, 331 diagnóstico (Roma III), 332 manifestaciones clínicas, 331 tratamiento, 334 Kallmann, 752, 774 Klinefelter, 773 Klippel-Feil, 751 Lemierre, 849 malabsorción intestinal, 325 mielodisplásico, 191 clasificación, 193 diagnóstico,197 estudios citogenéticos, 200 hallazgos morfológicos, 198 médula ósea, 198 mielodisplásico/mieloproliferativo, 196 pronóstico, 196 trasplante, 204 tratamiento, 200 nefrótico, 1235 diagnóstico, 1239 manifestaciones clínicas, 1236 tratamiento, 1239 neuroléptico maligno, 525 nodo sinusal enfermo, 1592 ovario, poliquístico, 750 resistente, 750 Pancoast, 1452 parkinsoniano, 445 piel escaldada, 826 pinzamiento subacromial, 1372 POEMS, 133 pulmón-riñón, 1416 diagnóstico, 1417 tratamiento, 1418 preeclampsia-eclampsia, 282 quilomicronemia familiar, 687 Ramsay-Hunt, 1033 Reiter, 826 resistencia a la insulina, 714 Rokitansky, 751 Sharp, 1311 Sheehan, 755
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shock tóxico, 827, 837 Sjögren, 1277 torácico agudo, 58 trocantérico,1372 túnel carpo, 1374 crural, 1375 Guyon, 1375 tarso, 1375 Turner, 749 urémico hemolítico, 285 vasculítico, 1343 vena cava superior, 1452 Wallenberg, 410 Weber, 409 Wernicke-korsakoff, 465 Zieve, 462 Sitagliptina, 725 Somatización, 544 Streptococcus viridans, 1581 Subsalicilato de bismuto, 309 Sucralfato, 309 Sulfasalazina, 364 Sulfato de magnesio, 283, 1430 Sulfinpirazona, 1393 Sulfonilureas, 721 Sumatriptano, 378 Suprarrenal, carcinoma, 652 Supraventricular, latidos prematuros, 1593
T Tadalafil, 741 Tako-Tsubo, 1721 Talalgia plantar, 1373 Talasemias, 54 alfa, 54 beta, 55 tratamiento, 56 Talidomida, 136 Taponamiento cardíaco, 1619 Taquicardia, auricular, 1604 paroxística supraventricular, 1594 sinusal, 1590 ventricular, 1607 Taquicardiomiopatía, 1605 Teicoplanina, 1098 Telbivudina, 226 Temblor (es), 437, 461 acción, 438 alcohólico, 465 endocrinopatías, 441 esencial, 438 intencional, 438, 440
1756
TERAPÉUTICA EN MEDICINA INTERNA
intoxicaciones, 441 neuropatía periférica, 442 postural, 438 reposo (parkinsoniano), 438, 440 Tendinopatía, bicipital, 1372 De Quervain, 1370 manguito de los rotadores, 1372 Teniasis, 1057 Tenofovir, 227 Teofilinas, 1431 Terapia, antimicrobiana, 1089 antitrombótica, 1665 biológica, 1164 hormonal sustitutiva, 767 Teriparatida, 1337 Testosterona, 777 Tetraciclinas, 1097 indicaciones, 1081 propiedades farmacológicas, 1096 Tiabendazol, 1051 Tiazidas, 1508 Tiazolidinedionas, 722 Tibolona, 1336 Ticagrelor, 1669 Ticlopidina, 1668 Tienopiridinas, 1668 Tigeciclina, 1099 Tiñas, 1168 barba, 1172 circinada, 1170 crural, 1171 cuero cabelludo, 1171 pies, 1170 uñas, 1168 versicolor, 1173 Tirofiban, 1671 Tiroides, carcinoma, 623 células de Hürthle, 626 folicular, 625 indiferenciado, 626 linfomas, 626 medular, 625 papilar, 623 Tiroides nódulos no tóxicos, 627 Tiroiditis (de), 617 aguda, 617 De Quervain, 618 Hashimoto, 620 hipertiroidismo, 595 linfocítica silenciosa, 619 postpartum, 619 Riedel, 621 Tirotoxicosis, crisis, 597 Tobramicina, 1078 Tofos extraarticulares, 1391
cirugía, 1394 Toracocentesis, 1471 Topiramato, 400, 681 Tormenta tiroidea, 597 Toxoplasmosis, 935 cerebral, 936, 1086 congénita, 936, 940 diagnóstico, 937 inmunosuprimidos, 936, 941 manifestaciones clínicas, 936 ocular, 937, 941 prevención, 942 tratamiento, 939 Transfusión, terapia, 207 Trastorno (s), ansiedad, 531 angustia, 533 clasificación, 532 fóbica, 534 generalizada, 533 pánico, 537 tratamiento, 538 bipolar, 506 ciclotímico, 506 conversión, 546, 558, despersonalización, 557 dismórfico corporal, 548 disociativo, 553 clasificación, 554 tratamiento, 559 distímico, 505 dolor somatomorfo, 549 esquizofrénicos, 515 criterios diagnósticos, 517 manifestaciones clínicas, 516 esquizofreniforme, 523 estrés postraumático, 536 estupor disociativo, 558 hipocondríaco, 547 hipomaníaco, 504 identidad disociativo, 556 lenguaje, 519 maníaco, 503 mixto, ansioso depresivo, 536 neuróticos, clasificación, 532 obsesivo compulsivo, 535 pensamiento, 518 percepción, 518 somatización, 544 somatomorfos, 541 clasificación, 544 diagnóstico, 542 inventario de salud, 543 manifestaciones clínicas, 542 tratamiento, 575 trance y posición, 558 Trasudado, 249
ÍNDICE ALFABÉTICO
Trazodona, 511 Triamtereno, 1509 Tricocefalosis, 1054 Tricomoniasis, 1000 Triflusal, 1668 Trimebutina, 335 Trihexifenidil, 454 Trimetoprim-sulfametoxasol, 1081 indicaciones, 1083 propiedades farmacológicas, 1081 toxicidad, 1082 Tripanosomiasis, 1541 Triptanes, 378 Trombectomías, 1633, 1645 Tromboembolismo pulmonar, 1637 diagnóstico, 1639 manifestaciones clínicas, 1638 predicción, 1639 tratamiento, 1644 tromboendarterectomía pulmonar, 1645 Trombolíticos, 1684 contraindicaciones, 1685 embolia pulmonar,1689 ictus isquémico agudo,1687 infarto del miocardio, 1686 trombosis arterial periférica, 1659 trombosis venosa profunda, 1688 Trombosis arterial aguda, 1656 Trombosis venosa profunda de los miembros inferiores, 1625 complicaciones, 1628 diagnóstico, 1627, 1629 eco-Doppler, 1629 etiopatogenia, 1626 factores predisponentes, 1626 farmacoterapia, 1634 flebografía, contraste, 1631 isotópica, 1632 manifestaciones clínicas, 1626 pletismografía de impedancia, 1630 prevención, 1633 tratamiento, 1632 trombectomía, 1633 trombolíticos, 1632 venografia, 1630 Tuberculosis, 895 articular, 898 diagnóstico, 901 diseminada, 900 embarazo, 905 espondilitis, 898 ganglionar, 897 gastrointestinal, 899 genital, 899 manifestaciones clínicas, 896 meníngea, 900
miliar, 900 ósea, 898 pericarditis, 900 peritoneal, 899 pleural, 897 prueba cutánea, 902 pulmonar, 897 quimioprofilaxis, 907 reinfección, 896 renal, 898 SIDA, 905 tratamiento, 902
U Úlcera, duodenal, 305 cirugía, 312 diagnóstico, 305 dieta, 310 manifestaciones clínicas, 305 tratamiento, 306 estrés, Curling/Cushing, 302 gástrica, 303 cirugía, 312 diagnóstico, 303 manifestaciones clínicas, 303 péptica, 301 tratamiento, 306, 311 Ultrasonido duplex-modo B, 1629 Uretris gonocócica, 992, 1084 Uretris no gonocócica, 994 Urocultivo, 878 Uroquinasa, 1686
V Vacuna anti-influenza, 1023 Vaginosis bacteriana, 1000 Valaciclovir, 1034 Valganciclovir, 1036 Valvulopatías en el embarazo, 1701 Vancomicina, 1098 Varicela, 1029 tratamiento, 1030 vacuna, 1031 Várices esofágicas, 234 Vardenafil, 740 Vasculitis, 1343 clasificación, 1344 complejos inmunes, 1343 crioglobulinémica idiopática,1346 IgA, 1352
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TERAPÉUTICA EN MEDICINA INTERNA
órgano específica, 1346 patogenia, 1343 sistema nervioso central, 1419 urticariana hipocomplementémica, 1346 Vasodilatadores, hipertensión arterial, 1517 insuficiencia cardíaca, 1559 Vasopresores, 812, 815 Vejiga neurogénica, 741 Vena cava inferior, interrupción (filtro),1633 Venlafaxina, 511 Venografía, 1630 TC, RM, isótopos, contraste yodado, 1631, 1632 Ventriculares, latidos prematuros, 1606 Vías biliares, radiología, 259 ultrasonido, 258 Vigabatrina, 401 Vildagliptina, 725 Virilizantes, tumores, 752 Virus del papiloma humano, 1008 Vitamina B12 déficit, 40 manifestaciones clínicas, 43 metabolismo, 40 tratamiento, 46 Vitamina D, 642, 1337 Vulvovaginitis, 999, 1174
W Warfarina sódica, 1676 cirugía, 1680 guía práctica, 1680 hemrragias,1681 indicaciones, 1678 interacción, 1567 vida media, 1677 Wegener, granulomatosis, 1350 Wenckebach, fenómeno, 1609
X Xantelasmas, 690 Xantomas tuberosos, 690
Y Yodo, 613 Yodo radioactivo, 613, 624
Z Zafirlukast, 1431 Zanamivir, 1023 Zileutón, 1431 Ziprasidona, 527 Zonisamida, 681
