Temas clave Farmacologia 4 edición Capitulo 5

TEMAS CLAVE

F ARMACOLOGÍA ARMACOLOGÍA 4.ª E DICIÓN DICIÓN

TEMAS CLAVE F ARMACOLOGÍA ARMACOLOGÍA 4.ª E DICIÓN DICIÓN

Garyy C. Rosenfeld, Ph.D. Gar Ph.D. Professor Department of Integrative Biology and Pharmacology and Graduate School of Biomedical Sciences Assistant Dean for Education Programs University of Texas Medical School at Houston Houston, Housto n, Texas

David S. Loose, Ph.D. Ph.D. Associate Professor Department of Integrated Biology and Pharmacology and Graduate School of Biomedical Sciences University of Texas Medical School at Houston Houston, Housto n, Texas Con las contribuciones especiales de

Medina Kushen, M.D. M.D. William Beaumont Hospital Royal Roy al Oak, Michig Michigan an

Todd A. Swanson, S wanson, M.D., M. D., Ph.D. William Beaumont Hospital Royal Roy al Oak, Michig Michigan an

Avda. Príncipe Avda. Príncipe de Asturias Asturias,, 61, 8º 1ª 08012 Barcelona (España) Tel.: 93 344 47 18 Fax: 93 344 47 16 e-mail: lwwespanol@wolterskluw lwwespanol@wolterskluwer er.com .com Traducción Carmen Terrón Cuadrado Neurólogo. Médico Adjunto. Servicio de Neurología Sanatorio Nuestra Señora del Rosario Hospital de la Zarzuela. Madrid Con la colaboración de Ma. Jesús Jesús del Sol Jaquotot, Licenciada en Medicina y Cirugía, y Òscar Navais Navais Simón, Licenciado en Farmacia Revisión científica Jorge Mallol Mirón Catedrático de Farmacología Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud Universidad Rovira i Virgili Reus (Tarragona) España El editor no es responsable de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que contiene. Esta publicación reproduce información general relacionada con tratamientos e interacciones farmacológicos que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico. Se insta al lector a consultar los prospectos informativos de los fármacos para obtener la información referente a las indicaciones, contraindi contraindicaciones, caciones, dosis, advertencias y precauciones precauciones que que deben tenerse tenerse en cuenta. El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Derecho a la propiedad intelectual (C. P. P. Art. Ar t. 270) Se considera delito reproducir, reproducir, plagiar plagiar,, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de lucro y en perjuicio perjuicio de terceros, terceros, una obra literaria, literaria, artístic artísticaa o científica, científica, o su transformación, interpretación o ejecución artística fijada en cualquier tipo tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios. Reservados todos los derechos. Copyright de la edición en español © 2008 Wolters Wolters Kluwer Health España, S.A., Lippincott Williams & Wilkins ISBN edición española: 978-84-935583-2-1 Edición española de la obra original en lengua inglesa Pharmacolo Pharmacology, gy, 4th edition, de Gary C. Rosenfeld y David Loosey, Loosey, con la especial colaboración de Medina Kushen y Todd Todd A. Swanson, publicada por Lippincott Williams & Wilkins. Copyright © 2007, Lippincott Williams & Wilkins 351 West Camden Street 530 Walnut Street Baltimore, MD 21201 (USA) Philadelphia, PA 19106 (U (USA) LWW.com ISBN edición original: 978-0-7817-8074 978-0-7817-8074-2 -2 Composición: Composició n: Grafic 5, S.L. Impresión: ¿??????? Impreso en 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1

Prefacio a la presente edición Esta revisión concisa de la farmacología médica está dirigida a los estudiantes de medicina, de odontología y de otras especialidades dentro de las ciencias de la salud. Pretende, fundamentalmente, ayudar a los estudiantes a preparar preparar exámenes como el USMLE (United States Medical Licen-   sing Examination Examination Step I) y otras pruebas similares. Esta obra presenta la información esencial y actualizada sobre farmacología mediante descripciones sucintas sucintas y condensadas, sin los detalles que habitualmente la acompañan. Esto no significa que se trate de un sustituto de la información más exhaustiva y los complicados conceptos que se ofrecen en los textos habituales sobre farmacología.

Organización La obra comienza con un capítulo dedicado a los principios generales de la acción farmacológica, que va seguido de capítulos dedicados a los fármacos que actúan sobre los principales principales sistemas del organismo. En En otros capítulos, se exponen los autacoides, los ergóticos, los antiinflamatorios y los inmunodepresores, los fármacos que se usan para tratar las anemias anemias y los trastornos de la hemostasia, hemostasia, las enfermedades infecciosas, el cáncer y la toxicología. En cada capítulo, se presentan fármacos específicos, exponiéndose sus propiedades generales, generales, mecanismo de acción, efectos farmacológicos, usos terapéuticos terapéuticos y efectos adversos. adversos. La información esencial se resume mediante mediante tablas, figuras y una lista de fármacos. Al final de cada capítulo, se ofrece una serie de preguntas preguntas y respuestas respuestas razonadas, razonadas, de orientación clínica, para que los estudiantes estudiantes puedan evaluar evaluar lo que han aprendido. Igualmente, al final del libro, se incluye un cuestionario global con preguntas del tipo USMLE, que sirve como instrumento de autoevaluación, para que los estudiantes puedan determinar sus conocimientos y detectar sus lagunas en el campo de la farmacología.

Contenido

•Información farmacológica reciente •Test de autoevalución con preguntas del tipo USMLE al final de cada capítulo •Tablas y figuras que resumen la información esencial para realizar un rápido repaso •Listas de fármacos en cada capítulo •Cuestionario final global con preguntas y respuestas razonadas Gary C. Rose Rosenfel nfeld, d, Ph.D Ph.D.. David Dav id S. Loos Loose, e, Ph.D Ph.D..

V

Agradecimientos Los autores reconocemos y agradecemos a nuestros compañeros su apoyo y su contribución a este libro, y damos las gracias gracias a nuestros nuestros estudiante estudiantess de medicina, medicina, por ser nuestros críticos más rigurosos.

VII

Índice de capítulos Prefacio v Agradecimientos

vii

1 Principios generales de la acción farmacológica Relación entre dosis y respuesta 1 I. Absorción de fármacos 6 II. Distribución del fármaco 9 III. Eliminación de fármacos y finalización de la acción IV.. IV Biotransformación (metabolismo) de los fármacos V. Excreción de los fármacos 16 VI. Farmacocinética 17 VII. Test de de au autoevaluación 21

1

11 12

2 Fármacos con acción sobre el sistema nervioso autónomo Sistema nervioso eferente periférico 29 I. Fármacos parasimpaticomiméticos 34 II. Antagonistas de los receptores muscarínicos 40 III. Bloqueantes ganglionares 42 IV.. IV Relajantes musculoesqueléticos 43 V. Fármacos simpaticomiméticos 47 VI. Antagonistas de los receptores adrenérgicos 53 VII. Test de de au autoevaluación 60

29

3 Fármacos con acción sobre el sistema renal Diuréticos 68 I. Inhibidores no diuréticos del transporte tubular II. Test de de au autoevaluación 78

68 75

4 Fármacos con acción en el sistema cardiovascular Fármacos utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca I. congestiva (ICC) 82 Fármacos antiarrítmicos 89 II. Fármacos antianginosos 95 III. Fármacos antihipertensivos 97 IV.. IV Fármacos hipolipidemiantes 103 V. Test de autoevaluación 108 5 Fármacos con acción sobre el sistema nervioso central Fármacos sedantes-hipnóticos 113 I. Fármacos antipsicóticos (neurolépticos) 119 II. Fármacos antidepresivos 124 III. Litio 129 IV.. IV Analgésicos opioides y antagonistas 130 V.

82

113

IX

X

ÍNDICE DE CAPÍTULOS

VI.

Antiparkinsonianos y fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer 137 Fármacos antiepilépticos 141 VII. 146 VIII. Anestésicos generales Anestésicos locales 152 IX. Drogas de abuso 155 X. Test de autoevaluación 166 6 Autacoides, ergóticos, antiinflamatorios e inmunodepresores Histamina y antihistamínicos 172 I. Serotonina y antagonistas serotoninérgicos 177 II. Ergóticos 179 III. Cininas 181 IV.. IV Eicosanoides 181 V. Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) 184 VI. Fármacos utilizados en el tratamiento de la gota 192 VII. 194 VIII. Inmunodepresores Test de autoevaluación 199

172

7 Fármacos utilizados en el tratamiento de la anemia y los trastornos de la hemostasia Fármacos utilizados en el tratamiento de la anemia 203 I. Fármacos que actúan sobre los granulocitos 207 II. Fárma Fár maco coss ut utililiz izad ados os en lo loss tr tras asto torno rnoss de la he hemo most stas asia ia 208 20 8 III.. III Test de autoevaluación 217

203

8 Fármacos que actúan sobre el aparato digestivo Eméticos y antieméticos 222 I. Anorexígenos y potenciadotes del apetito 224 II. Fármacos utilizados en los trastornos del tracto gastrointestinal superior III. Fármacos procinéticos 230 IV.. IV Fármacos utilizados para disolver los cálculos biliares 231 V. Reposición de enzimas digestivas 231 VI. Fármacos que actúan sobre el tracto intestinal inferior 231 VII. Test de autoevaluación 236

222 225

9 Fármacos que actúan sobre el aparato respiratorio Introducción a la patología del aparato respiratorio 240 I. Fármacos utilizados para el tratamiento del asma y otros trastornos II. Bronquiales 241 Fármacos para el tratamiento de la rinitis y la tos 246 III. Test de autoevaluación 250

240

10 Fármacos que actúan sobre el sistema endocrino Receptores hormonales 252 I. Hipotálamo 252 II. Adenohipófisis o lóbulo anterior de la hipófisis 256 III. Lóbulo posterior de la hipófisis o neurohipófisis 259 IV.. IV Fármacos que actúan sobre las gónadas y el aparato reproductor V. Corteza suprarrenal 270 VI. Glándula tiroidea 275 VII. 277 VIII. Páncreas y homeostasis de la glucosa Sistema homeostático del calcio 283 IX. Ácido retinoico y derivados 287 X. Test de autoevaluación 291

252

260

ÍNDICE DE CAPÍTULOS

11 Fármacos que se usan en el tratamiento de las enfermedades infecciosas Tratamiento de las enfermedades infecciosas 294 I. Antibacterianos 295 II. Antimicobacterianos 310 III. Antimicóticos 314 IV.. IV Antiparasitarios 317 V. Antivíricos 321 VI. Test de autoevaluación 330 12 Quimioterapia antineoplásica Principios de la quimioterapia antineoplásica 336 I. Alquilantes 338 II. Antimetabolitos 341 III. Productos naturales 345 IV.. IV Otros fármacos 348 V. Hormonas esteroideas y antagonistas, y fármacos relacionados VI. Adyuvantes 353 VII. Test de autoevaluación 355 13 Toxicología Principios y terminología 361 I. Contaminantes atmosféricos 363 II. Disolventes 365 III. Insecticidas y herbicida 366 IV.. IV Fumigantes y raticidas 367 V. Intoxicación por metales pesados y su tratamiento VI. Intoxicación por fármacos 372 VII. Test de de at atuevaluación 376

XI

294

336

351

361

368

Cuestionario final

380

Índice alfabético de materias

401

C A P Í T U L O

5  Fármacos con acción sobre el sistema ner ner vioso central central I.

Fármacos se sedandes–hipnóticos

A.

Definiciones caracteriza por una reducción de la ansiedad, la actividad motora y la aler1. La sedación se caracteriza ta. 2. La hipnosis se caracteriza por somnolencia y un aumento de la tendencia al sueño.

B.

Benzodiazepinas (tabla 5–1) 1. Propiedades generales a. Las benzodiazepinas presentan un amplio margen de seguridad sobre los hipnóticos–sedantes de los que se disponía hace décadas (fig. 5–1). Con la destacada excepción de algunos fármacos hipnóticos–sedantes relativamente recientes y no benzodiazepínicos (zolpi ), los fármacos hipnóticos–sedantes disponizolpidem, dem, zalep zaleplón, lón, eszop eszopiclon iclona, a, buspi buspirona rona), bles hace tiempo (p. ej., barbitúricos, hidrato de cloral, etanol) provocaban provocaban una depresión depresión gradual gradu al del SNC, SNC, depend dependiendo iendo de la dosis, dosis, que en su máxima máxima expresión expresión conducía conducía al coma y a la muerte. b. Cualitativamente, las benzodiazepinas tienen acciones terapéuticamente similares entre sí; sin embargo, debido a las diferencias cuantitativas en cuanto a su su liposolubilidad, biotransformación y semivida de eliminación eliminación relativas, algunas se han comercializado con fines terapéuticos específicos. 2. Mecanismo de acción (fig.5–2) a. Las benzodiazepinas facilitan la actividad inhibitoria neuronal mediada por el ácido gamma–aminobutírico (GABA) en el SNC. receptor de benzodiazepina benzodiazepinass (del que existen, existen, al menos, dos subtipos, subtipos, BZ1 y b. Se unen al receptor BZ2), que forma parte (aunque es diferente) del complejo canal pentamérico de cloruroreceptor GABAA que está formado por la combinación de, al menos, cuatro subunidades diferentes (α, β, γ y δ) y sus múltiples isoformas en proporciones diferentes. Una de las formas principales de este complejo en el cerebro consta c onsta de dos subunidades α, dos subunidades β y una subunidad γ. c. Las benzodiazepinas aumentan alostéricamente la afinidad del GABA y la frecuencia de apertura del canal de cloruro estimulado por GABA, la conductancia del cloruro y la hiperpolarización neuronal; también inhiben la despolarización, debida a neurotransmineurotransmisores excitadores. Estos fármacos no poseen actividad en ausencia de GABA. algu gu-d. Determinadas β–carbolinas y otros ligandos denominados agonistas inversos , al «

»

113

114

FARMACOLOGÍA

TABLA  5–1

Indicaciones de las benzodiazepinas 

Fármacos (semivida)

Indicaciones principales

Acción corta (t1/2 24 h) Clordiazepóxidob Clorazepatob,c Diazepamb Flurazepam Prazepamb,c Quazepam

Preanestesia Insomnio, Insom nio, prean preanestes estesia ia Ansiedad, antid Ansiedad, antidepres epresivo ivoa Epilepsia Insomnio Ansiedad, Ansi edad, insom insomnio, nio, prean preanestes estesia ia Ansiedad Insomnio Ansiedad, prean Ansiedad, preanestes estesia ia Ansiedad Ansiedad, Ansi edad, prean preanestes estesia, ia, conv convulsio ulsiones nes Insomnio Ansiedad Insomnio

a Para trastornos de angustia. b Conversión a un metabolito activo de acción prolongada. c Profármaco.

nos de los cuales son endógenos, se unen con gran afinidad al receptor de benzodiazepinas con alta afinidad, y pueden inducir ansiedad y convulsiones. convulsiones. 3. Propiedades farmacológicas para tratar la ansiedad y a. Habitualmente, las benzodiazepinas se administran por vía oral para los trastornos del sueño. Algunas se pueden administrar por vía parenteral (p. ej., clor). diazepóxid diaz epóxido, o, diaze diazepam, pam, loraz lorazepam epam y midazolam midazolam). relacion ado con el grado de liposolubilidad b. El inicio de la acción de las benzodiazepinas está relacionado relativa que poseen, poseen, que puede variar entre ellas en 50 veces o más. Las benzodiazepinas benzodiazepinas con una liposolubilidad elevada (p. ej., mid midazol azolam, am, flur flurazep azepam, am, tria triazol zolam am y diazepam diazepam)) presentan un inicio de acción más rápido que las benzodiazepinas con menor liposolubilidad.

Coma

Anestesia

   l   n  o   a    t  ,   e   s   o    i  c   r   ú    t    i    b   r   a    B

inas

d iazep  n z o   B e

Hipnosis

Sedación

Buspirona

Dosis

Figura 5–1 Relación dosis–respuesta teórica de los fármacos hipnótico–sedantes y buspirona

FÁRMACOS CON ACCIÓN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Figura 5–2 Representación del complejo complejo receptor receptor GABA – canal de cloruro. La unión del GABA con su receptor hace que se abra el canal de cloruro que estaba cerrado. La unión de la benzodiazepina a su receptor potencia alostéricamente la fi jación del GABA. Esto provoca un aumento en la conductancia del cloruro y una mayor hiperpolarización lariz ación de la célula, célula, hacié haciénndola menos excitable.

115

Cl – GABA

Cl –

Cl – Benzodiazepina GABA

Cl –

c. La redistribución desde el cerebro a los tejidos periféricos supone un factor importante para la finalización de la acción de las benzodiazepinas con mayor liposolubilidad, administradas en dosis únicas únicas o intermitentes, y no acumulativas. todas las benzodiazepinas se realiza en el hígado. Sin embargo, a d. El aclaramiento de todas veces, existe poca relación entre entre la semivida (t1/2) plasmática del fármaco inicial y la duración de su acción. Los metabolitos activos, fundamentalmente el el desmetildiazepam desmetildiazepam,, resultante de la hidrólisis ácida en el estómago (como ocurre con el profármaco clorazepato) o de la oxidación microsomal hepática de fase I (N-desalquilación, hidroxilación alifática), alargan la semivida semivida plasmática de algunas benzodiazepinas benzodiazepinas (p. ej., clordiazepóxido, diaze diazepam, pam, praze prazepam) pam) hasta hasta 60 h o más. más. acc ión de las benzodiazepinas de menor lie. El factor más importante para que finalice la acción posolubilidad (est (estazo azolam lam,, lor loraze azepam pam,, oxa oxazep zepam am)) es la biotransformación (la hidroxilación del anillo y la glucuronización) que da lugar a metabolitos inactivos, que se excretan por vía renal. dosis múltiples, la velocidad y magnitud de la acuf. Durante el tratamiento prolongado con dosis mulación de las benzodiazepinas y sus metabolitos activos, o su desaparición tras la interrupción de su administración, se relaciona directamente con su semivida de eliminación y su aclaramiento. benzodiazepinas está disminuido en los ancianos y en los pacieng. El aclaramiento de las benzodiazepinas tes con hepatopatías; en ellos, se debe reducir la dosis. dosis. 4. Usos terapéuticos (tabla 5–1) a. Las benzodiazepinas son efectivas y seguras en el tratamiento a corto plazo de los tras(ISRS; v. v. III. E., más tornos de ansiedad. ansiedad. Los inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS; adelante) son preferibles para el tratamiento de mantenimiento, y también son fármacos de primera línea para el tratamiento del trastorno obsesivo–compulsivo (TOC) y del trastorno por estrés postraumático postraumático (TEPT), en los que las benzodiazepinas pueden empeoempeorar los síntomas. (TAG) G) se caracterizan por sentimientos inten(1) Tr Trastorn astornos os por ansie ansiedad dad general generalizad izadaa (TA sos de temor, temor, tensión o inquietud que alteran la función normal. (TASC) ASC),, p. ej., terro terrorr a pro(2) Tr Trastorn astornos os por ansiedad ansiedad ligados ligados a situaciones situaciones concreta concretass (T cedimientos dentales o médicos).

116

FARMACOLOGÍA

(TA), A), temor irracional e intenso que puede presentar síntomas (3) Tras rasto torno rnoss de angust angustia ia (T similaress a un ataque cardíaco,con similare cardíaco, con o sin agorafobia. Debido a su especificidad aparentemente mayor, mayor, el alprazolam es el más utilizado como tratamiento de urgencia. (4) Tras rastorn tornoo de ansieda ansiedadd social social se caracteriza por dificultad para conciliar o mantener el sueño, b. In Inso somn mnio io.. El insomnio se o por una duración insuficiente del mismo. Aunque se continúan utilizando ampliamente las benzodiazepinas con un inicio rápido, duración suficiente y una mínima mínima resaca (p. ej., triaz triazolam, olam, triaz triazepam, epam, flura flurazepam zepam), ), actua actualment lmentee se prefieren prefieren los fármacos no benzodiazepínicos como el zolpidem, el zaleplón y la eszopiclona para el tratamiento tratamiento de los trastornos del sueño (v. más adelante). c. Co Conv nvul ulsi sion ones es (1) Las benzodiazepinas elevan el umbral convulsivo. (2) En el tratamiento inicial del estado epiléptico y de las convulsiones inducidas por fármacos o tóxicos, es preferible la infusión intravenosa de lorazepam (o diazepam ). diazepam). (3) Se utiliza el clonazepam y el clorazepato como tratamiento auxiliar en las crisis atónicas, de ausencia y mioclónicas. La aparición de tolerancia tolerancia impide su uso prolongado. d. Proce Procedimi dimientos entos preanestési preanestésicos cos o quirú quirúrgico rgicos/méd s/médicos icos cortos. cortos. Se prefieren las benzodiazepinas de acción corta (p. ej., ej., midazolam), por su acción ansiolítica, sedante y amnésica, antes y durante durante la cirugía, la endoscopia o la broncoscopia. Estos fármacos no producen una anestesia quirúrgica completa. e. Rel Relaja ajació ciónn muscul muscular ar.. El diazepam se utiliza en el tratamiento de los espasmos musculares espontáneos, de los espasmos asociados a la endoscopia y de la espasticidad de la parálisis cerebral. f. Maní níaa agu aguda da del trastorno bipolar para el tratamiento inicial de la agitación. semivida larga, como el diazepam y el clorg. Dep Depend endenc encia ia físic físicaa. Las benzodiazepinas de semivida diazepóxido, se utilizan para aliviar los síntomas síntomas de abstinencia de la dependencia física asociada al uso prolongado de benzodiazepinas de semivida más cor ta y otros fármacos hipnóticos–sedantes, como el alcohol y los barbitúricos. contraindicaciones ones e interacciones farmacológicas farmacológicas 5. Efectos adversos, contraindicaci a. Las benzodiazepinas suelen producir somno somnolenci lenciaa diurna, sedaci sedación ón y ataxia, que pueden alterar el juicio e interferir con las habilidades motoras, motoras, especialmente en los ancianos. En el tratamiento del insomnio, insomnio, es más probable que estos efectos efectos sucedan durante el tratamiento con benzodiazepinas de semivida larga. b. Estos fármacos pueden producir insomnio de rebote tras su retirada. benzodiazepinas nas causan, con poca frecuencia, frecuencia,confusión c. En los los anc ancia iano noss, las benzodiazepi confusión y amnesia visión borrosa, borrosa, hipot hipotensió ensión, n, temb temblor lor y estreñimien estreñimiento. to. reversibles,, así como visión reversibles superiores a las usadas como como hipnóticos, pueden causar depresión respiratod. En dosis superiores intenso en pacientes con enfermedad pulmonar obstrucria,, un efecto que suele ser muy intenso ria tiva crónica (EPOC) o síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS). benzodiazepinas, fundamentalmente cuando se administran por vía intravenosa, intravenosa, e. Las benzodiazepinas, pueden disminuir la tensión arterial y la frecuencia cardíaca en pacientes con patología cardiovascular previa. f. Estos fármacos rara vez provocan excitación paradójica. g. Las benzodiazepinas potencian la depresión del SNC cuando se toman en combinación especialme ialmente nte con alcohol. con otros depresores del SNC, SNC, espec pomelo, que inhiben el CYP3A4, CYP3A4, pueden aumentar la duración h. Los fármacos y el zumo de pomelo, de la acción de las benzodiazepinas. 6. Tolerancia, abuso y dependencia dependencia prolongados, aparece tolerancia a la acción hipnótico-sedante y anticona. En tratamientos prolongados, vulsiva de las benzodiazepinas, pero no a su acción ansiolítica. Los pacientes presentan una tolerancia cruzada con otros fármacos hipnótico-sedantes, hipnótico-sedantes, como el alcohol y los barbitúricos.. barbitúricos «

»

FÁRMACOS CON ACCIÓN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

117

b. El posible abuso de las benzodiazepinas es bajo, en comparación con el de otros tipos de fármacos hipnótico–sedantes, excepto cuando ya existen antecedentes antecedentes de consumo de sustancias. c. Los signos de abstinencia tras un tratamiento prolongado con benzodiazepinas (3–4 meses) pueden consistir en ansiedad e insomnio, insomnio, y también molestias gastrointestinales, gastrointestinales, cefalea y temblor temblor.. Se han descrito, además, distorsiones sensoriales, sensoriales, ideas delirantes y convulsiones. La abstinencia aparece antes, y es más grave cuando se retira bruscamente una benzodiazepina de semivida corta; cor ta; los efectos asociados a la abstinencia pueden reducirse al mínimo con una reducción progresiva o sustituyéndolas por benzodiazepinas de semivida más prolongada. C.

Flumazenil 1. El flumazenil es un antagonista competitivo que actúa en los receptores de benzodiazepinas. 2. Se utiliza para evitar o invertir los efectos de la sobredosis de benzodiazepinas en el SNC, o para acelerar la recuperación de los efectos de las benzodiazepinas utilizadas en anestesia y en procedimientos diagnósticos; puede precipitar un síndrome de abstinencia. Debido a su corta duración de acción, con frecuencia se necesitan dosis dosis múltiples.

D.

Zolpid Zolp idem em,, za zale lepl plón ón y es eszo zopi picl clon onaa utiliza mucho en el 1. El zolpidem (y el zaleplón, que posee una menor duración de acción) se utiliza tratamiento breve del insomnio (su único uso autorizado); también posee cierta actividad ansiolítica. 2. El zolpidem (y el zaleplón), que actúa sobre un subtipo del receptor específico de benzodiazepinas BZ1 para reducir la conductancia conductancia del cloruro, presenta un mecanismo de acción sisimilar,, pero no está estructuralmente relacionado con las benzodiazepinas. milar benzodiazepinas. 3. Estos fármacos poseen únicamente una débil actividad relajante muscular o anticonvulsiva,, con menos potencial para producir dependencia física, tolerancia y abuso. va 4. Sus acciones se bloquean o invierten con el flumazenil. sedación diurna leve, cefalea, mo5. Los efectos adversos del zolpidem y el zaleplón son una sedación lestias gastrointestinales y amnesia. Se ha publicado que la eszopiclona también produce sequedad seque dad bucal, cefale cefalea, a, cierta sedación sedación y un sabor desagradab desagradable. le.

E.

Buspirona 1. La buspirona es un fármaco no benzodiazepínico que alivia la ansiedad de forma muy selectiva sin la sedación, hipnosis, depresión global del SNC SNC o el inconveniente del abuso de las benzodiazepinas (fig. 5–1). No presenta otra actividad similar a estas últimas. tratamiento del trastorno de ansiedad ansiedad generalizada, funda2. Se utiliza principalmente en el tratamiento mentalmente en los ancianos, que son más susceptibles a la acción depresora del SNC de las benzodiazepinas. 3. La buspirona es un agonista parcial de los receptores de la serotonina (5-HT1A). efectos terapéuticos de la buspirona, puede necesitarse una semana o más 4. Para lograr los efectos de tratamiento. 5. La buspirona puede causar nerviosi nerviosismo, smo, inqui inquietud, etud, disfo disforia, ria, taqui taquicardi cardiaa o molestias gastrointestinales con más frecuencia que las benzodiazepinas. Puede producir contracción pupilar.. pupilar

barbitúricos, el hidrato de cloral (que se metaboliza rápidaF. Ot Otro ross hipn hipnót ótic icos os-s -sed edan ante tess. Los barbitúricos, mente en el hígado a su forma activa, el tricloroetanol), y el meprobamato meprobamato han sido sustituidos sustituidos ampliamente por las benzodiazepinas, los modernos fármacos hipnóticos-sedantes no benzodiazepínicos y los ISRS, para el tratamiento de los trastornos de ansiedad ansiedad y del sueño. 1. Barbitúricos (amobarbital, pentobarbital, secobarbital; v. también fenobarbital) (tabla 5–2; v. también VII. C.1. y X. C.3.)

118

FARMACOLOGÍA

TABLA  5–2

Clasificación e indicaciones de los barbitúricos 

Fármaco y clasificación

I n d i c a c io n e s

Acción ultracorta Tiopental Metohexital Tiamilal Acción intermedia Amobarbital Pentobarbital Secobarbital Acción prolongada Fenobarbital Mefobarbital

Anestesia general intravenosa

Medicación preanestésica y anestesia regional; sedación e hipnosis (sustituidos en gran medida por las benzodiazepinas) Trastornos convulsivos; síndrome de abstinencia de hipnótico-sedantes; hiperbilirrubinemia congénita; ictericia neonatal (potencian el metabolismo de la bilirrubina por la inducción de las enzimas microsomales)

a. Los barbitúricos son ácidos orgánicos débiles (ácido barbitúrico sustituido). La redistrib. Se clasifican según la velocidad de inicio y la duración de la acción terapéutica. Laredistriej., el cerebro) a los menos vascularizados bución desde los tejidos más vascularizados (p. ej.,el (p. ej., ej., múscu músculo, lo, tejid tejidoo adiposo) adiposo) es la responsable de la corta duración de los barbitúricos ). El metabolismo (oxidación y conjugación hepáticas) y la muy liposolubles (p. ej., tiopental tiopental). excreción son los factores determinantes más importantes de los barbitúricos menos liposolubles. Aproximadamente el 25% de la dosis del fenobarbital se excreta de forma inalterada. La alcalinización de la orina potencia la excreción y acorta la duración de su acción. c. Los barbitúricos interactúan con un lugar de unión en el complejo canal de cloruro-receptor de GABA que es distinto del receptor de benzodiazepinas. En dosis bajas, prolongan alostéricamente la apertura de los canales de cloruro inducida por GABA,y GABA, y potencian la neurotransmisión neurotransmisión inhibitoria del GABA; en dosis superiores, estos fármacos poseen actividad que mimetiza a la del GABA (abren los canales de cloruro independientemente del GABA). tratamientos prolongados, prolongados, estos fármacos, especialmente el fenobarbital pueden den ind. En tratamientos fenobarbital,, pue incrementar su su propio memeducir la síntesis de las enzimas microsomales hepáticas, hepáticas, e incrementar tabolismo o el de otros fármacos. e. Los barbitúricos aumentan la síntesis de porfirinas por la inducción de la sintasa hepática del ácido δ–levulínico, y pueden precipitar una porfiria aguda intermitente. hipnótico-sedantes se encuentra en desuso, haf. La utilización de estos fármacos como hipnótico-sedantes biendo sido sustituidos por las benzodiazepinas y otros fármacos hipnóticos-sedantes no-benzodiazepínicos (en cierto grado, se usa el pentobarbital pentobarbital;; el fenobarbital todavía se utiliza ampliamente como anticonvulsivo; el tiopental y otros barbitúricos de acción ultracorta se utilizan como anestésicos generales por vía i.v.). El uso de los barbitúricos está limitado por sus intensos efectos sedantes, la tolerancia rápida, rápida, las interacciones farmacológi farma cológicas, cas, el posible abuso, abuso, y la mortalid mortalidad ad en la sobr sobredosi edosis. s. g. Los barbitúricos producen depresión respiratoria relacionada con la dosis, con hipoxia cerebral, que puede conducir al coma y la muerte; esta situación puede ser la consecuencia del abuso o de un intento de suicidio. El tratamiento consiste en ventilación mecánica,, lava cánica lavado do gástrico, gástrico, hemod hemodiálisi iálisis, s, diuré diuréticos ticos osmótic osmóticos os y alcalinización alcalinización de la orina orina (en el caso del fenobarbital ). fenobarbital). h. Los barbitúricos deprimen el centro vasomotor bulbar con shock circulatorio. i. El uso de barbitúricos está contraindicado en pacientes con insuficiencia respiratoria.  j. La enfermedad renal o hepática puede prolongar la acción de los barbitúricos.

FÁRMACOS CON ACCIÓN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

119

utilizan, en ocasiones ocasiones,, en el tratamie tratamiento nto de la dedek. El fenobarbital y el pentobarbital se utilizan, pendencia física asociada al uso prolongado de fármacos hipnóticos–sedantes. l. El amobarbital amobarbital,, el pentobarbital y el secobarbital son sustancias de abuso (v. X. C.3.).

II.. II

Fárm Fá rmac acos os ant antip ipsi sicó cóttic icos os (n (neu eurrol olép épti tico cos) s)

A.

Clasificación 1. Los fármacos antipsicóticos se dividen en clásicos y atípicos atípicos.. subclasifican,, habitu habitualment almente, e, según su potencia potencia oral en miantipsicóticos os clásicos se subclasifican 2. Los antipsicótic ligramos (alta potencia o baja potencia). ej., ., la flufenazina a. Los fármacos de alta potencia (fenotiazinas piperazínicas, piperazínicas, p. ej flufenazina;; y el haloperidol)) tienen una mayor probabilidad de producir reacciones extrapiramidales. loperidol ej.,, triflupromazina b. Los fármacos de baja potencia (fenotiazinas alifáticas, alifáticas, p. ej. triflupromazina;; fenotiaziej,, tioridazina nas piperidínicas, piperidínicas, p. ej tioridazina)) producen con menos frecuencia reacciones extrapiramidales agudas, y es más probable probable que produzcan hipotensión postural postural y sedación. reemplazad lazado, o, en general general,, a 3. Los antipsicótic risperidona,, olanzapina olanzapina)) han reemp antipsicóticos os atípicos (p. ej., risperidona los fármacos clásicos en el tratamiento inicial de los primeros episodios. La clozapina está reservada para los pacientes resistentes al tratamiento. 4. Otros fármacos antipsicóticos clásicos heterocíclicos, como la loxapina y la molindona molindona,, de potencia intermedia, no poseen claras ventajas sobre otros fármacos clásicos.

B.

Mecani Meca nism smoo de de acci acción ón te tera rapé péut utic icaa 1. La acción terapéutica de los antipsicóticos clásicos se relaciona mejor con la actividad andopamina ina tagonista en los receptores postsinápticos dopaminérgicos D2, en los que la dopam suele inhibir la actividad adenilil ciclasa. ac tividad antago2. La acción terapéutica de los antipsicóticos atípicos se correlaciona con la actividad nista tanto en los receptores 5-HT 2 como en los receptores dopaminérgicos D2 y D4. El aripiprazol es un agonista parcial de los receptores dopaminérgicos D2 y, al igual que la ziprasidona, también estimula los receptores 5-HT1A de la serotonina. 3. La acción terapéutica se relaciona mejor con las acciones de estos fármacos en las áreas mesolímbicas y mesocorticales del SNC.

C.

Propie Prop ieda dade dess fa farma rmaco coló lógi gica cass 1. La mayor parte de estos fármacos presenta una escasa relación entre los niveles plasmáticos y la acción terapéutica. Los niveles plasmáticos se controlan principalmente para evaluar el cumplimiento terapéutico y la toxicidad. 2. La mayor parte de los antipsicóticos son muy lipófilos y poseen semividas prolongadas (10–20 h). Se metabolizan por oxidación microsomal hepática y conjugación. La tioridazina se metaboliza a mesoridazina, mesoridazina, responsable de la mayor mayor parte de los efectos del compuesto inicial. 3. La esterificación de la flufenazina y el haloperidol (decanoato de flufenazina y decanoato de haloperidol) da lugar a formulaciones de acción prolongada (duración de acción de 2–3 semanas), que se pueden utilizar para resolver problemas de cumplimiento cumplimiento terapéutico. Las esterasas plasmáticas convierten el compuesto primario en el fármaco activo cuando el éster difunde hacia el torrente circulatorio.

D.

Uso soss ter erap apéu éuttic icos os 1. Esquizofrenia a. Los fármacos antipsicóticos producen una acción tranquilizante inmediata. inmediata. Sus efectos antipsicóticos, como la disminución disminución de los trastornos trastornos del pensamiento, pensamiento, los rasgos paranoides, las ideas delirantes, la agresividad, agresividad, las alucinaciones (los síntomas síntomas positivos de

120

FARMACOLOGÍA

la esquizofre esquizofrenia) nia) y, y, en menor grado, grado, la disminución disminución de la abstinenci abstinencia, a, la apatía, apatía, el afecto embotado (los síntomas negativos de la esquizofrenia), esquizofrenia), suelen tardar más en producirse (una semana o más). Los antipsicóticos antipsicóticos atípicos, especialmente la clozapina pare rece cenn clozapina,, pa presentar un efecto mayor sobre los síntomas negativos que los fármacos clásicos. b. Estos fármacos frenan los ataques psicóticos agudos y retrasan posteriores recidivas. 2. Otros usos terapéuticos seleccionados a. Maní Maníaa aguda en el el trastorno trastorno bipolar bipolar.. b. Tr Trasto astornos rnos psicóti psicóticos cos atípico atípicoss (p. ej., tras una cirugía o un infarto de miocardio). c. Depre Depresión sión con con síntomas síntomas psicót psicóticos. icos. d. Sín Síndro drome me de Toure Tourett ttee (haloperidol o pimozida pimozida)) para suprimir los tics graves y las vocalizaciones. asociados a diferentes trastornos, trastornos, radioter radioterapia apia y quie. Las náuseas o los vómitos graves asociados mioterapia, miotera pia, así como las náuseas y los vómitos postoperatorios. postoperatorios. Los antipsicóticos antipsicóticos clásicos, con la excepción excepción de la tioridaz tioridazina, ina, poseen una intensa actividad actividad antiemética antiemética,, debida al bloqueo de los receptores D2 en la zona desencadenante quimiorreceptora bulbar. Los que se usan con más frecuencia son la fenotiazina proclorperazina, proclorperazina, que se comercializa solamentee como antiemético, solament antiemético, y la prometazina actividad antipsicótica. antipsicótica. prometazina,, que carece de actividad E. Ef Efec ecto toss advers adversos os y cont contra rain indi dica caci cion ones es.. Con frecuencia, la selección de un neuroléptico específico para su uso terapéutico se basa más en los efectos adversos asociados que en la eficacia terapéutica. Los efectos adversos de los antipsicóticos se deben a la acción antagonista sobre los receptores dopaminérgicos D2 y los receptores histaminérgicos H1 (y (y,, posibl posiblement emente, e, sobr sobree los receptores serotoninérgicos) en el SNC, y a la acción antagonista sobre sobre los receptores colinérgicos muscarínicos y los receptores adrenérgicos α periféricos. 1.  Sistema nervioso central  central  a. Síndr Síndromes omes extra extrapiram piramidale idaless (tabla 5–3 y 5–4) (1) Estos efectos adversos se relacionan con el bloqueo de los receptores dopaminérgicos en los ganglios basales (y en otras localizaciones del SNC), que conduce a un

TABLA  5–3

Potencia y efectos adversos seleccionados de los antipsicóticos clásicos más  representativos 

Fármaco Fármacos clásicos Fenotiazinas alifáticas Clorpromazina Triflupromazina Fenotiazinas piperidínicas Tioridazinab,c Mesoridazinac Fenotiazinas piperazínicas Trifluoperazina Flufenazinad Butirofenonas Haloperidol Otros fármacos relacionados Molindonac Loxapina a

Dosis oral (mg)

Efectos extrapiramidales a

100 50

++ ++

+++ +++

+++ +++

100 50

+ +

+++ +++

+++ +++

10 5

+++ +++

++ ++

++ ++

2

+++

+

+

+++ +++

++ ++

++ ++

20–200 20–250

Efectos vegetativos

Excluyendo discinesia tardía.

b Cardiotoxicidad. c No presenta actividad antiemética. d La esterificación (enantato o decanoato) se utiliza en

las formas de liberación retardada.

Sedación

FÁRMACOS CON ACCIÓN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

121

Efectos adversos seleccionados de los antipsicóticos atípicos 

TABLA  5–4

Fármaco atípico

Aripiprazol Clozapinab Olanzapina Quetiapina Risperidonac Ziprasidonad

Efectos extrapiramidalesa

Actividad hipotensora

+/+/+/+/++ +/-

+ ++ + ++ + +/-

Sedación

Aumento de pe peso

Aumento de prolactina

+/+ ++ ++ + +

+/+++ +++ ++ + +/-

+/+/+/+/++ +/-

a Excluyendo discinesia tardía. b Agranulocitosis. c Escasos efectos extrapiramidales en dosis bajas. d Prolongación del intervalo QTc.

(2) (3)

(4) (5)

desequilibrio en las acciones de la acetilcolina y la dopamina en la vía nigroestriatal. Estos efectos son una causa importante de mal cumplimiento terapéutico. terapéutico. Es más probable probable que aparezcan aparezcan efectos extrapiram extrapiramidale idaless con los antipsicótico antipsicóticoss clásicos de alta potencia, que poseen una gran afinidad por los receptores postsinápticos dopaminérgicos D2 en los ganglios basales. Aparecen con menor probabilidad con los antipsicóticos de baja potencia, como la tioridazina una menor afinidad tioridazina,, que posee una que los fármacos de alta potencia por los receptores dopaminérgicos D2. Con la excepción de la risperidona antipsirisperidona,, también es menos probable que aparezcan con los antipsicóticos atípicos como la clozapina y la olanzapina olanzapina.. Los efectos extrapiramidales también son menos frecuentes con los antipsicóticos clásicos que poseen una acción antagonista importante sobre los receptores colinérgicos en los ganglios basales. En ocasiones, estos efectos remiten espontáneamente. espontáneamente. Los síndromes extrapiramidales son: (a)) Di (a Dist ston onía ía ag agud udaa (i) La distonía aguda se caracteriza por retrocolis espástica o tortícolis. Puede existir compromiso respiratorio. trata(ii) Con frecuencia, esta enfermedad aparece en la primera semana del tratamiento. (iii) La distonía aguda se puede controlar con fármacos antimuscarínicos de acción más central como la benzatropina y el biperideno antihistaistabiperideno,, con el antih mínico difenhidramina (que presenta acción anticolinérgica central), y con la reducción de la dosis del antipsicótico, antipsicótico, lo que puede provocar un aumento de los síntomas psicóticos. (b) Aca cattis isia ia.. La acatisia es una pulsión irresistible a estar en movimiento. precozmente, en las dos primeras semanas semanas (i) Esta afección puede aparecer precozmente, de tratamiento, tratamiento, o tardíamente, tardíamente, hasta sesenta sesenta días después de iniciado el tratamiento. acatisia, como la distonía distonía aguda, puede controlars controlarsee con fármacos con (ii) La acatisia, actividad antimuscarínica y mediante el antagonista de los receptores β propranolol.. propranolol (c) Sín Síndro drome me park parkins insoni oniano ano caracteriza por temblor temblor,, bradicinesia, rigidez (i) El síndrome parkinsoniano se caracteriza y otros signos de parkinsonismo. par kinsonismo. i niciar (ii) Este síndrome puede aparecer entre 5 días y semanas después de iniciar el tratamiento.

122

FARMACOLOGÍA

(iii) Puede tratarse con fármacos antimuscarínicos (p. ej., benzatropina benzatropina,, biperideno)) o reduciendo la dosis del antipsicótico. rideno b. Dis Discin cinesi esiaa tard tardía ía (1) La discinesia tardía es mucho más probable con los antipsicóticos clásicos que con los atípicos. No aparece con la clozapina clozapina.. (2) Se caracteriza principalmente por los movimientos orofaciolinguales desfigurantes (tics), pero a veces incluye movimientos movimientos distónicos del tronco. tronco. (3) Estos efectos pueden deberse al desarrollo de hipersensibilidad de los receptores dopaminérgicos postsinápticos postsinápticos en el SNC, posiblemente en los ganglios basales. (4) La discinesia tardía se produce habitualmente después de meses o años de tratamiento; puede exacerbarse o precipitarse por la retirada del mismo. (5) La discinesia tardía a menudo menudo es irrev irreversibl ersiblee. (6) Se ha estimado una incidencia de la discinesia tardía del 10–20%; es más probable en los ancianos o en pacientes internados que reciben un tratamiento prolongado con dosis elevadas. (7) El único tratamiento eficaz para la discin esia tardía es la suspensión del tratamiento. c. Síndr Síndrome ome neurol neuroléptic épticoo malign malignoo (1) El síndrome neuroléptico maligno es más frecuente en pacientes sensibles a los efectos extrapiramidales de los antipsicóticos clásicos de alta potencia. síndrome se caracteriza caracteriza por inestabilidad vegetativa, rigidez muscular, muscular, diafore(2) Este síndrome sis, hipertermia grave y mioglobinemia. mioglobinemia. patologíaa aparece, a menudo, de forma explosiva explosiva en un 1% de los pacientes; pacientes; (3) Esta patologí se asocia a una mortalidad del 20%. retirando el tratamiento tratamiento e iniciando medidas de soporte, como el uso de (4) Se trata retirando bromocriptina, para vencer el bloqueo de los receptores dopaminérgicos, y el uso de relajantes relajantes musculares, musculares, como el dantroleno y el diazepam, para disminuir la rigidez muscular muscu lar.. d. Se Seda daci ción ón (tablas 5–3 y 5–4) (1) Los efectos sedantes, más frecuentes con los antipsicóticos de baja potencia y con los antipsicóticos atípicos, atípicos, se deben al bloqueo de los receptores receptores histaminérgicos H1. (2) Estos efectos pueden ser leves o moderados. Los ancianos son especialmente susceptibles. (3) Puede ser transitoria. e. Esta Estado do confusiona confusionall con trastorno trastorno de memoria memoria.. Este efecto es más probable con los antipsicóticos con intensa actividad antimuscarínica. f. Co Connvu vuls lsio ione ness (1) Las convulsiones son especialmente frecuentes con la clorpromazina y la clozapina clozapina.. (2) Este efecto se debe a la disminución del umbral convulsivo; los antipsicóticos pueden precipitar o desenmascarar la epilepsia. 2. Sist Sistema ema nervios nervioso o autó autónomo nomo (tablas 5–3 y 5–4) a. Bloqu Bloqueo eo de recept receptores ores adrenér adrenérgicos gicos α (1) El bloqueo de los receptores adrenérgicos α es más frecuente con los antipsicótiproduc ducee hipotencos clásicos de baja potencia y con los antipsicóticos atípicos, atípicos, pro vasodilatación periférica; puesión ortostática y, posiblemente, síncope, debido a la vasodilatación de, también, contribuir la depresión del centro vasomotor vasomotor.. Este efecto puede ser grave y causar taquicardia refleja. Presentan más riesgo los pacientes ancianos y los pacientes con cardiopatía. El efecto puede ser transitorio. (2) Este bloqueo también produce impotencia e inhibición de la eyaculación. b. Antag Antagonism onismoo de recept receptores ores colinérgico colinérgicoss muscarínicos muscarínicos

FÁRMACOS CON ACCIÓN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

123

receptores colinérgicos muscarínicos, muscarínicos, más habituales con (1) El antagonismo de los receptores los antipsicóticos clásicos de baja potencia y con el antipsicótico atípico clozapina, produce un efecto similar similar a la atropina, lo que causa sequedad bucal y visión visión borrosa. estreñimiento, taquicardia y dificultad urinaria, urinaria, que desemboca en (2) También provoca estreñimiento, retención urinaria. vesicales graves. (3) Con menos frecuencia, produce íleo paralítico e infecciones vesicales (4) Los pacientes ancianos tienen un riesgo más elevado. (5) Los efectos pueden ser transitorios. Trastornos rnos endocrinos y metabólicos 3. Trasto trastornos metabólicos y endocrinos, endocrinos, más probables con la mayor parte de los fára. Los trastornos macos clásicos y con el antipsicótico atípico risperidona deben a la activida actividadd anrisperidona,, se deben tagonista sobre los receptores D 2 en la hipófisis, hipófisis, que produce produce hiperprolactinemia (tabla 5–4). estass alteracione alteracioness incluyen incluyen galactorrea inducida o espontánea, (1) En las mujeres mujeres,, esta pérdida de libido, y retraso en la ovulación y menstruación o amenorrea. alteraciones incluyen la ginecomastia e impotencia (2) En los varones varones,, estas alteraciones impotencia.. probable que suceda con la mayor mayor parte de anti(3) El aumento de peso, peso, que es más probable psicóticos clásicos y atípicos, salvo el aripiprazol y la ziprasidona (y algo menos con la risperidona ), puede deberse, deberse, en parte, a la actividad actividad antagonista antagonista sobre sobre los recepreceprisperidona), tores histaminérgicos H1 (tabla 5–4). 4. Otros efectos adversos a. Sín Síndro drome me de abstine abstinenci nciaa (1) Este síndrome se caracteriza por náuseas, vómit vómitos, os, insomnio y cefalea en el 30% de los pacientes, especialm especialmente ente en los tratados con antipsicóticos antipsicóticos de baja potencia. (2) Estos síntomas pueden persistir incluso durante dos semanas. (3) Es posible reducir al mínimo estos síntomas con una retirada progresiva. b. Arri Arritm tmias ias card cardíac íacas as similar al de la quinidina, por un efec(1) Las arritmias cardíacas se deben a un efecto similar to anestésico local con una mayor probabilidad de bloqueo cardíaco. quee (2) Es más probable que aparezcan arritmias con la tioridazina y la ziprasidona ziprasidona,, lo qu puede prolongar el intervalo Q-T y desembocar en un bloqueo de la conducción y muerte súbita. puedee inc. Las discrasias sanguíneas son raras, excepto en el caso de la clozapina clozapina,, que pued ducir agranulocitosis hasta en un 3% de los pacientes y, por lo tanto, solamente se utiliza cuando otros grupos farmacológicos son ineficaces. principalmente por la clorpromazina d. Ict Icteri ericia cia colest colestáti ática ca,, producida principalmente clorpromazina.. e. Fo Fotos tosens ensibi ibilid lidad ad (1) Este efecto es específico de la clorpromazina clorpromazina;; consiste en dermatitis (5%), erupción cutánea, quemaduras solares y pigmentación, pigmentación, que puede ser irreversible. (2) La clorpromazina y la tioridazina en dosis elevadas también producen retinitis pigmentaria. antipsicóticos rara vez es mortal, salvo cuando está causada F. Sobredosis. La sobredosis con antipsicóticos por tioridazina y mesoridazina (y (y,, posiblemente, ziprasidona); los síntomas son: somnolencia, agitación, coma, arritm arritmias ias ventricular ventriculares, es, bloque bloqueoo cardíaco o muerte súbita. súbita. G.

Intera Inte racc ccio ione ness fa farm rmac acol ológ ógic icas as 1. Los antipsicóticos poseen efectos sedantes que se potencian con otros depresores del SNC (p. ej., hipnóticos-sedantes, opioides y antihistamínicos). 2. Los antipsicóticos producen efectos anticolinérgicos aditivos con los antidepresivos tricíclicos, los fármacos antiparkinsonianos y otros fármacos con actividad anticolinérgica.

124

III.

FARMACOLOGÍA

Fárm rmaacos antidepresivos

A. Clasificación (tabla 5–5). Los fármacos antidepresivos se clasifican en cuatro grupos: 1) antidepresivos tricíclicos (ADT); (ADT); 2) ISRS ISRS;; 3) antidepresivos atípicos (heterocíclicos de segunda y ter4) inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). cera generación), generación), y 4) (IMAO). B.

Mec ecan aniism smoo de de acc acciión (tabla 5–5) antidepresivos atípicos atípicos 1.  ADT y antidepresivos a. Los antidepresivos atípicos y los ADT potencian las acciones de la noradrenalina noradrenalina,, la serotonina o ambas, mediante el bloqueo bloqueo de la recaptación recaptación realizada por transportadores en las fisiológica. Las exterminaciones terminacio nes nerviosas presinápti presinápticas cas,, la vía principal para su inactivación fisiológica. cepciones son: 1) amoxapina dopaminérgicos; 2) traamoxapina,, que también antagoniza los receptores dopaminérgicos; serotoninérgicos 5-HT1 presinápticos, zodona y nefazodona nefazodona,, que antagonizan los receptores serotoninérgicos y mirtazapina serotoninérgicos 5-HT2 y de mirtazapina,, que posee actividad antagonista de los receptores serotoninérgicos los receptores adrenérgicos α2; y 3) bupropion bupropion,, cuyo mecanismo de acción está poco claro.

TABLA  5–5

Actividad relativa sobre la captación neuronal presináptica de serotonina y noradrenalina de una selección de antidepresivos 

Fármacos y clasificación

Inhibición de Inhibición de la captación de noradrenalina la captación de serotonina

 Antidepresivos tricíclicos Aminas terciarias Amitriptilina Imipramina Trimipramina Doxepina Clomipramina

++ ++ + + +++

+++ +++ 0 ++ +++

Aminas secundarias Desipramina Nor triptilina Protriptilina

+++ ++ +++

0 +++ 0

Dibenzoxazepina Amoxapinaa

++

+

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina Fluoxetina Paroxetina Ser tralina Citalopram Escitalopram Fluvoxamina

0/+ 0 0 0 0 0

+++ +++ +++ +++ +++ +++

 Antidepresivos atípicos Trazodonab Maprotilina Bupropion Venlafaxina Nefazodonab Mirtazapinac Duloxetina

0 +++ 0/+ ++ 0 0 +++

++ 0 0/+ +++ 0/+ 0 +++

a b

Posee actividad antagonista de los receptores dopaminérgicos. dopaminérgicos. Posee actividad antagonista de los receptores presinápticos de serotonina 5HT1. c Posee actividad antagonista de los receptores adrenérgicos α y de los receptores serotoninérgicos serotoninérgicos 5HT2. 2

FÁRMACOS CON ACCIÓN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

125

2. ISRS. Son inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. 3. IMAO generalmente irreversible irreversible,, brusca brusca,, no selectiva la actividad a. Los IMAO inhiben de forma generalmente MAO-A, que degrada preferentemende las enzimas MAO-A y MAO-B MAO-B.. La inhibición de la MAO-A, te la noradrenalina y la adrenalina, es la responsable de la eficacia eficacia terapéutica de los IMAO como antidepresivos (la MAO-B degrada preferentemente la dopamina). inhibiciónn continua continua b. Los IMAO actúan como inhibidores enzimáticos suicidas , con una inhibició hasta 2–3 semanas después de su eliminación del organismo. 4. Eficacia terapéutica similar, aunque cada persona a. Todos los antidepresivos poseen una eficacia terapéutica similar, puede responder mejor a un fármaco fármaco que a otro. La selección se basa, con frecuencia, en los efectos adversos asociados. b. La eficacia terapéutica de estos fármacos aparece después de varias semanas de tratamiento, y está muy asociada con cambios a lo largo de dicho período de tiempo, como el descenso en la acumulación del AMPc y una reducción (regulación a la baja) de los como con con un aureceptores adrenérgicos β postsinápticos (regulación a la baja), baja), así como mento en la respuesta de los receptores de serotonina (5-HT 1A). l os efectos terapéuticos con cambios en los factores neuróc. También se han relacionado los tropos. «

C.

»

Uso soss ter erap apéu éuttic icos os Trastorno rno depresivo mayor  1. Trasto mejoran el estado de ánimo, aumentan la actividad física y la alerta, a. Los antidepresivos mejoran aumentan el apetito apetito y el impulso sexual, mejoran los patrones de sueño, sueño, y reducen las preocupaciones sobre pensamientos mórbidos. b. Estos fármacos son eficaces en un 70% de los pacientes. c. Se prefieren los ISRS sobre los ADT por su menor toxicidad. utilizan, tan sólo cuando los ADT son ineficaces o para la depresión d. Los IMAO rara vez se utilizan, atípica . Trastorno rno afectivo bipolar . La fase depresiva del trastorno bipolar suele tratarse con antide2. Trasto presivos en combinación con litio u otros fármacos utilizados para controlar c ontrolar la manía. Trastornos rnos de ansiedad  3. Trasto a. Tras rastor torno no de angusti angustia, a, que se trata con ISRS, aunque al contrario que con las benzodiazepinas, puede no observarse una completa completa eficacia durante semanas. trata con con clomipramina con fluoxetina y otros b. Tr Trastorn astornoo obsesivoobsesivo-compu compulsivo lsivo,, que se trata clomipramina,, y con ISRS. trata con ISRS. ISRS. c. El trasto trastorno rno de ansie ansiedad dad social social,, que se trata 4. Enuresis a. Para el tratamiento de la enuresis en los niños (mayores de seis años) y en los adultos, se utilizan antidepresivos tricíclicos, como la imipramina. b. El mecanismo exacto de acción no está claro. ADT (p. ej., ej., imip imipram ramina, ina, de5. Trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA). Los ADT sipramina) se utilizan en los pacientes que no responden o no toleran los estimulantes; sin embargo,existe embargo, existe cierta preocupación por los informes sobre toxicidad en preadolescentes. preadolescentes. La atomoxetina, atomoxet ina, un inhibidor selectivo selectivo de la recaptació recaptaciónn de noradrenalina que posee ciertas similitudes estructurales con los ADT, ADT, también está autorizada para el tratamiento del THDA. THDA. 6. Dolor crónico a. Los ADT y la venlafaxina se utilizan con frecuencia para el dolor crónico de origen desconocido. Los ISRS no son eficaces. La duloxetina está autorizada para el tratamiento del dolor neuropático asociado a la diabetes. sobre las vías del dolor, dolor, pero se desconoce b. Estos fármacos pueden actuar directamente sobre el mecanismo exacto de acción. «

»

126 D.

FARMACOLOGÍA

Antide Anti depr pres esiv ivos os tri tricí cícl clic icos os (AD (ADT) T) 1. Propiedades farmacológicas ADT son, generalm generalmente, ente, muy liposolubles, liposolubles, y tienen una semivida semivida relativam relativamente ente larga. larga. a. Los ADT b. Se metabolizan por hidroxilación del anillo y conjugación glucurónida o por desmetilación; la monodesmetilación de las aminas terciarias imipramina y amitriptilina produce los metabolitos activos aminas secundarias desipramina y nortriptilina respectivamente. amente. nortriptilina,, respectiv c. Los niveles plasmáticos se utilizan principalmente para controlar el cumplimiento terapéutico y la toxicidad. 2. Efectos adversos (tabla 5–6). Los efectos adversos de los ADT explican, con frecuencia, su actividad antagonista sobre los receptores adrenérgicos α, col coliné inérgi rgicos cos musca muscarín rínicos icos,, his his-taminérgicos H1 y otros. a. SNC se debe a la actividad antagonista antagonista so(1) La sedación es frecuente, y probablemente se bre los receptores histaminérgicos H 1 del SNC. anticolinérgico central, más fre(2) La confusi confusión ón y el trasto trastorno rno de memo memoria ria es un efecto anticolinérgico cuente en los ancianos. ocasiones, apare aparece ce manía en pacientes con un trastorno afectivo bipolar subya(3) En ocasiones, cente (reacción de cambio de fase ). (4) La agitación y la psicosis puede empeorar en los pacientes psicóticos. (5) El temblor aparece en el 10% de los pacientes y se trata con propranolol propranolol.. veces, apare aparecen cen convulsiones por la disminución del umbral convulsivo; son más (6) A veces, frecuentes con las aminas terciarias. (7) Insomnio. ocasiones, se producen trastornos del movimiento debidos a la amoxapina (8) En ocasiones, amoxapina;; estos efectos se deben a la actividad antagonista sobre los receptores dopaminérgicos. b. Apa Aparat ratoo car cardio diovas vascul cular ar grave, y transitoria, transitoria, se debe probablemente (1) La hipotensión postural, que puede ser grave, «

TABLA  5–6

»

Relación entre el bloqueo de receptores de neurotransmisores  y los efectos adversos inducidos por antidepresivos 

Subtipo de receptor

Efectos adversos

Receptores histaminérgicos H1

Sedación Aumento de peso Hipotensión Potenciación de los depresores del SNC

Receptores muscarínicos

Boca seca Visión borrosa Retención de orina Estreñimiento Alteración de la memoria Taquicardia

Receptores adrenérgicos α1

Hipotensión postural Taquicardia refleja

Receptores adrenérgicos α2

Bloqueo de los efectos antihipertensivos de la clonidina, α–metildopa

Receptores serotoninérgicos 5HT2

Disfunción eyaculatoria

Reeditado y adaptado con autorización de Charney DS, et al. Treatment Treatment of depression. En: Schatzberg AF, AF, Nemeroff CB, eds. TextTextbook of Psychopharmacology. Psychopharmacology. Washington, Washington, DC: American Psychiatric Psychiatric Press, Press, 1995: 578. (Adaptado de Richelson, Richelson, EJ: Side effects of old and new generation antidepressants: a pharmacologic framework. Clin Psychiatry 1991;9:13–19.)

FÁRMACOS CON ACCIÓN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

127

al antagonismo periférico en los receptores adrenérgicos α1, lo que puede causar una taquicardia refleja. (2) Taquicardia, trastornos de la conducción y arritmias. (a) Estos efectos son especialmente frecuentes en la sobredosis. (b) Presentan mayor riesgo los pacientes con bloqueos cardíacos previos o con un gasto cardíaco compensado. (c) El riesgo es máximo con la imipramina. c. Sis Sistem temaa nervioso nervioso autónom autónomoo (1) Los efectos vegetativos reflejan la actividad antagonista sobre los receptores coliADT. Estos efectos pueden ser transitorios. nérgicos muscarínicos que poseen los ADT. ADT suele producir boca seca, visión borrosa, dificultad miccional y es(2) El uso de los ADT treñimiento. precipitar, en raras ocasiones, glaucoma de ángulo cerrado, íleo pa(3) Los ADT pueden precipitar, ralítico o retención urinaria. (4) Estos efectos son más habituales en los ancianos. d. Efect Efectos os de rebot rebote/ret e/retirada irada efectos habituales son: mareo, mareo, náuseas, cefalea y fatiga. (1) Los efectos (2) Los efectos pueden persistir hasta durante dos meses. (3) La retirada progresiva del fármaco reduce al mínimo los efectos. e. Otr Otros os efecto efectoss adverso adversoss ser importante. importante. (1) Los ADT pueden causar aumento de peso, peso, que puede ser (2) Pueden producir disfunción sexual. sexual. graves alteraciones hematológicas, (3) En raras ocasiones, estos fármacos producen graves como anemia hemolítica y agranulocitosis. (4) Rara vez, los ADT causan reacciones alérgicas e ictericia obstructiva. (5) La tomoxetina puede aumentar la ideación suicida en niños y adolescentes. 3.  Sobredosi  Sobredosiss y toxici toxicidad  dad . La sobredosis de ADT produce signos anticolinérgicos y antiadrenérgicos graves graves,, depresión respira respiratoria, toria, arritmias arritmias,, shock, convulsi convulsiones, ones, coma y muerte. muerte. El tratamiento es de soporte, soporte, e incluye bicarbonato bicarbonato sódico para para la toxicidad cardíaca, cardíaca, benzodiaz benzodiazepiepinas para las convulsiones, y fluidoterapia intravenosa intravenosa y norepinefrina para la hipotensión. 4. Interacciones farmacológicas a. Los ADT potencian los efectos depresores del SNC del alcohol y otros fármacos con actividad similar. b. Potencian la actividad presora de la noradrenalina noradrenalina.. c. Poseen efectos anticolinérgicos aditivos con fármacos antiparkinsonianos, antipsicóticos y otros fármacos con actividad anticolinérgica. reducenn la acción antihipertensiantihipertensid. Bloquean los receptores adrenérgicos α y, por lo tanto, reduce va de la clonidina y la α–metildopa. episodios hipertene. La interacción con los IMAO puede causar excitación, hiperpirexia y episodios sivos. Este síndrome serotoninérgico (III. E.3.b.) también puede aparecer con los ADT que bloquean más selectivamente la recaptación de serotonina. «

E.

»

Inhibidor Inhibi dores es selec selectiv tivos os de la recap recaptac tación ión de sero seroton tonina ina (ISR (ISRS) S) efectos adversos gra1. Efectos adversos (tabla 5–6). Globalmente, los ISRS producen menos efectos ves que los ADT, ADT, como sedación leve, hipotensión postural, postural, actividad anticolinérgica y toxicidad cardiovascular. generalmente es transitoria. a. Ce Cefa fallea ea,, que generalmente pacientes, que es la causa principal del mal b. Dis Disfun funció ciónn sexua sexual, l, hasta en un 40% de los pacientes, cumplimiento terapéutico. generalmente te son transitori transitorias, as, y consisten consisten en náuseas náuseas y acic. Mol Molest estias ias gástr gástrica icass, que generalmen dez gástrica. d. Pér Pérdid didaa inicial inicial de de peso, peso, seguida de un aumento en algunos pacientes.

128

FARMACOLOGÍA

y, a menudo, trans transitori itoria; a; puede experimentars experimentarsee como disforia, disforia, y e. Exci Excita taci ción ón,, que es leve y, se caracteri caracteriza za por agitació agitación, n, ansied ansiedad, ad, aumen aumento to de la actividad actividad motora motora,, insom insomnio, nio, temblor y excitación. f. Apatía (aplanamiento afectivo), que aparece en algunos pacientes. g. Los síntomas de rebote/retirada similares a los de los ADT aparecen con más frecuencia durante el tratamiento con paroxetina. 2.  Sobredosis y toxicidad . En casos de sobredosis, existen pocos casos documentados de convulsiones, lo que hace a los ISRS extraordinariamente seguros frente a los otros antidepresivos, y esto justifica justifica su relativa popularidad. 3. Interacciones farmacológicas y, por a. La fluoxetina y la paroxetina inhiben las enzimas microsomales hepáticas (CYP2D6) y, lo tanto, rara vez pueden potenciar la acción de otros fármacos metabolizados metabolizados por ellas. mortal, interacción con los IMAO IMAO,, que se deb. Los ISRS poseen una rara, y potencialmente mortal, nomina síndrome serotoninérgico y consiste en temblor, temblor, hipertermia, rigidez muscular muscular y shock cardiogénico. «

»

F. An Anti tide depr pres esiv ivos os atíp atípic icos os (sel (selec ecci ción ón). ). Las propiedades farmacológicas de los antidepresivos atípicos son similares a las de los ADT. Trazodona, dona, nefazodona 1. Trazo a. Estos fármacos son muy sedantes; provocan somnolencia y mareo. b. También producen insomnio y náuseas. y, rara vez, vez, priapismo c. La trazodona puede provocar hipotensión postural en el anciano y, en los varones. d. La trazodona no posee una acción anticolinérgica significativa; presenta menos efectos vegetativos y cardiovasculares que los ADT, ADT, y es más segura que éstos en casos de sobredosis. 2. Bupropion a. El bupropion no presenta una acción anticolinérgica o hipotensora significativas; causa poca disfunción sexual. ADT, especialmente con dosis teb. Produce convulsiones con mayor probabilidad que los ADT, rapéuticas elevadas. provoca estimulación, insomnio y pérdida de peso. c. Como los ISRS, el bupropion provoca tratamiento de la deshabituación tabáquica, en forma de preparaciones d. Se utiliza en el tratamiento de liberación sostenida. 3. La maprotilina es muy sedante. El riesgo de que este fármaco produzca convulsiones puede llegar a ser del 4% con dosis terapéuticas elevadas. elevadas. Asimismo, la cardiotoxicidad es mucho mayor en la sobredosis. 4.  Amoxapina provocar, en ocasiones, trastornos del movimiento similares a los a. La amoxapina puede provocar, desencadenados por los neurolépticos, entre ellos la discinesia tardía; estos efectos se deben a una acción antagonista sobre los receptores de dopamina. c onvulsiones. b. La sobredosis de amoxapina provoca convulsiones. provoca oca náuseas, náuseas, mare mareo, o, trast trastornos ornos sexuales, sexuales, ansie ansiedad dad e insomnio. 5. La venlafaxina prov trastornos gastrointestinales (náuseas, estreñimiento, diarrea y vómi6. La duloxetina causa trastornos tos), tras trastornos tornos sexuales, sexuales, insom insomnio nio y sedac sedación. ión. G.

Inhibidor Inhibi dores es de la mon monoam oamino inooxi oxidas dasaa (IMA (IMAO O) 1. Propiedades farmacológicas graves interacciones farmacológicas, farmacológicas, la tranilcia. Debido a la posibilidad de que causen graves promina y la fenelzina se utilizan excepcionalmente. b. La fenciclidina se inactiva por acetilación; las personas genéticamente determinadas como acetiladores lentos pueden presentar efectos terapéuticos exagerados a este fármaco.

FÁRMACOS CON ACCIÓN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

129

hipotensión postur postural, al, cefale cefalea, a, boca seca, seca, disfun disfunción ción sexual sexual (fenelzin (fenelzina), a), 2. Efectos adversos: hipotensión aumento de peso y trastornos del sueño. 3.  Sobredosis y toxicidad . Las consecuencias menos frecuentes de la sobredosis son la agitación,, la hipertermia, tación hipertermia, las convulsio convulsiones, nes, la hipotensión hipotensión o la hipertensión hipertensión.. 4. Interacciones farmacológicas y, a. Los IMAO pueden causar cefalea, náuseas, arritmias cardíacas y crisis hipertensivas y, rara vez, hemorragia subaracnoidea e ictus en presencia de simpaticomiméticos de acción indirecta indirecta (p. ej., ej., la tiramina de determinados alimentos). alimentos). Estos efectos se deben a la liberación de las catecolaminas almacenadas en mayor cantidad como consecuencia de la inhibición de la monoaminooxidasa. b. Estos fármacos pueden potenciar los efectos presores de las dosis altas de aminas de acción simpática directa. presencia de ISRS, deter determimic. Los IMAO pueden causar un síndrome serotoninérgico en presencia nados ADT y opioides como la meperidina. d. Los IMAO causan sedación y depresión del SNC aditivos cuando se administran junto con barbitúricos, barbitúricos, alcohol y opioides. «

IV.

»

Litio

A.

Mec ecan anis ism mo de de acc acciión (fig. 1–1 D) indirectamente relacio1. El mecanismo de acción del litio no está claro, aunque puede estar indirectamente nado con la inhibición del recambio de los fosfolípidos (el litio inhibe la inositol monofosfatasa) y la consiguiente disminución de la actividad de los segundos mensajeros, mensajeros, diacilglicerol (DAG) e inositol 1,4,5-trifosfato (IP 3). 2. Se ha publicado que el litio posee actividad sobre la conducción nerviosa; sobre la liberación, síntesis y acción de las aminas biógenas; y sobre el metabolismo metabolismo del calcio.

B.

Propie Prop ieda dade dess fa farma rmaco coló lógi gica cass 1. Este fármaco se elimina casi completamente por el riñón; el 80% se reabsorbe en el túbulo renal proximal. 2. El litio posee un índice terapéutico bajo; deben controlarse los niveles plasmáticos de manera continuada.

C.

Uso soss ter erap apéu éuttic icos os 1. Manía aguda o trastorno afectivo bipolar  a. El litio normaliza el estado de ánimo en un 70% de los pacientes. El inicio del efecto terapéutico tarda 2–3 semanas; se pueden utilizar antipsicóticos y benzodiazepinas en las fases iniciales de la enfermedad para controlar c ontrolar la agitación aguda. l os anticonvulsivos carbamazepina y valproato tanto en monob. Se han utilizado con éxito los terapia como junto con litio; la dosis es similar a la utilizada en la epilepsia. Se desconoce el mecanismo de acción de estos estos fármacos (cap. 5, VII.). administra con frecuencia el litio jun2. Profilaxis del trastorno afectivo bipolar , para el que se administra to con un ADT (puede precipitar la manía).

D.

Efectos ad advers rsoos 1. Los efectos adversos son habituales con concentraciones de 0,5–1,4 mmol/l o algo mayores. 2. Estos efectos son: náuse náuseas, as, vómi vómitos, tos, diarre diarrea, a, temb temblor lor fino, fino,polid polidipsia ipsia,, edema edemayy aumento de peso.. peso 3. El tratamiento con litio provoca poliuria poliuria,, que se produce porque el túbulo colector renal no responde a la hormona antidiurética (reversible). Más Más rara vez, se produce disminución de

130

FARMACOLOGÍA

la función renal en el tratamiento a largo largo plazo, y es similar a la diabetes insípida nefrogénica. 4. También es un efecto adverso del litio la hiperplasia tiroidea reversible y benigna, producida por la disminución de la yodación de la tirosina y de la síntesis de tiroxina. Con menos frecuencia, el litio produce hipotirodismo. hipotirodismo. 5. Habitualmente, este fármaco está contraindicado durante el primer trimestre del embarazo, por el posible riesgo de malformaciones congénitas congénitas fetales. El aclaramiento renal del litio aumenta durante el embarazo. No se recomienda recomienda la lactancia materna, porque el litio se secreta con la leche, lo que puede causar una disfunción disfunción neonatal. E.

Intera Inte racc ccio ione ness fa farm rmac acol ológ ógic icas as 1. La hiponatremia aumenta con dieta dietass hiposódicas, hiposódicas, diurét diuréticos icos tiazídicos, tiazídicos, furose furosemida mida,, ácido etacrínico, o diarrea o vómitos graves. La hiponatremia aumenta la reabsorción renal del litio y aumenta la probabilidad de toxicidad. toxicidad. 2. Algunos antinflamatorios no esteroideos (p. ej., indometacina y fenilbutazona fenilbutazona)) disminuyen el aclaramiento renal del litio, y aumentan la probabilidad de toxicidad.

F.

Toxicidad aparecee confusión (un importante importante signo 1. A concentraciones tóxicas superiores a 2 mmol/l, mmol/l, aparec precozz de toxicidad), preco toxicidad), somno somnolencia lencia,, vómit vómitos, os, ataxia ataxia,, mare mareoo y temblores temblores graves. graves. movimientos clónicos de las 2. A concentraciones tóxicas mayores de 2,5 mmol/l, mmol/l, aparecen movimientos extremidad extre midades, es, convu convulsion lsiones, es, shock cardiogénico cardiogénico y coma. consiste en retirar la medicación, realizar hemodiálisis, y administrar anticon3. El tratamiento consiste vulsivos.

V.

Analgésicos op opioides y an antagonistas

A.

Definiciones 1. Los opioides son fármacos con actividad similar a la morfina que producen analgesia (reducen el dolor, dolor, sin pérdida de conciencia), y pueden inducir tolerancia y dependencia física. Los opioides también se denominan analgésicos narcóticos. fármacos derivados derivados del opio (p. ej., ej., morf morfina, ina, heroín heroína), a), el exudado seco, seco, en 2. Los opiáceos son fármacos polvo, de la cápsula del fruto (adormidera) de la planta Papaver somniferum. Los alcaloides del opio (p. ej., tebaína tebaína)) se utilizan para elaborar opioides semisintéticos. Otros opioides se obtienen por síntesis (p. ej., metadona ). metadona). 3. Las opiopeptinas (péptidos opioides endógenos) son sustancias naturales del organismo que poseen una actividad similar a las de los opioides. a. Las opiopeptinas se localizan en distintas zonas del SNC y en varios tejidos periféricos, como el tracto gastrointestinal, gastrointestinal, el riñón y la vía biliar. biliar. b. Las opiopeptinas derivan de diferentes precursores polipéptidos. (1) La proopiomelanocortina contiene β-endorfina (también hormona adrenocorticotropa, ACT ACTH, H, y hormona estimulant estimulantee de melan melanocito ocitos). s). (2) La proencefalina contiene los pentapéptidos met-encefalina y leu-encefalina. (3) La preprodinorfina contiene las dinorfinas A y B, y las neoendorfinas α y β.

B.

Mec ecan aniism smoo de de acc acciión 1. Se cree que los opioides como la morfina imitan los efectos de las opiopeptinas por su interacción con uno o más receptores diferentes (µ,  κ,  δ ). Cada receptor opioide posee distintos subtipos (p. ej., µ1, µ2). Los opioides con propiedades mixtas agonistas y antagonistas pueden actuar como agonistas en un receptor y antagonistas en otro (p. ej., pentazocina pentazocina)) o como agonistas parciales (p. ej., buprenorfina ). buprenorfina).

FÁRMACOS CON ACCIÓN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

131

a. La interacción con los receptores µ contribuyen a la analgesia espinal y supraespinal, depresión respiratoria, sedación, euforia, disminución del peristaltismo y dependencia física. b. La interacción con los receptores κ contribuye a la analgesia espinal y supraespinal, sedación y miosis. c. El significado de la interacción con los receptores δ no está clara, pero puede contribuir a la analgesia. d. Las β-endorfinas, las encefalinas y las dinorfinas poseen la máxima afinidad por los receptores µ, δ y κ, resp respectiva ectivament mente. e. 2. Los opioides producen analgesia y otras acciones a través de mecanismos que no se conocen completamente. a. Todos los opioides activan las proteínas inhibidoras fijadoras del nucleótido guanina (Gi; fig. 1–1 C). b. Inhibe Inhibenn la activida actividadd de la adenilil adenilil ciclasa ciclasa,, lo que reduce el AMPc intracelular y disminuye la fosforilación proteica. c. Induce Inducenn la apertura apertura de los canales canales de de potasio potasio,, incrementando la conductancia al potasio, que hiperpolariza e inhibe la actividad de las células postsinápticas. d. Cierran los los canales de calcio calcio dependient dependientes es de voltaje voltaje en las terminaciones nerviosas presinápticas, inhibiendo la liberación de los neurotransmisores neurotransmisores (p. ej., la liberación de glutamato y la de sustancia P en la médula espinal). e. Elev Elevan an el umbra umbrall del dolor dolor,, interrumpiendo la transmisión del mismo, a través de las vías ascendentes (sustancia gelatinosa gelatinosa en las astas posteriores posteriores de la médula espinal, tálamo ventrocaudal), y activando las vías moduladoras moduladoras descendentes (área gris periacueductal en el mesencéfalo, bulbo ventral y rostral) rostral) en el SNC. f. También aumentan el umbral del dolor por su acción sobre las neuronas sensoriales periféricas. través de su acción sobre las g. Disminuyen la reactividad reactividad emocional emocional ante el dolor, dolor, a través áreas límbicas del SNC. C.

Dependenc Depend encia ia psico psicológ lógica ica y uso uso compu compulsi lsivo vo de fárma fármacos cos analgésicos opioides, especial1. La euforia y otras actividades agradables producidas por los analgésicos mente cuando se administran por vía intravenosa, intravenosa, pueden causar dependencia con su uso compulsivo. Este efecto puede reforzarse por la aparición aparición de dependencia física (v. (v. más adelante). utilizan opioides con fines terapéuticos, aun2. La dependencia física no es inusual cuando se utilizan que la dependencia psicológica y el uso compulsivo de fármacos son menos frecuentes.

D.

Tol oler eran anci ciaa y dep depen ende denc ncia ia fís físic icaa 1. Tolerancia a. La tolerancia aparece de manera gradual con la administración repetida; se necesita una dosis mayor de opioides para producir el mismo efecto que al inicio. directo de los opioides en el SNC (p. ej., ej., toleb. La tolerancia se debe a un efecto neuronal directo rancia celular). c. El grado de tolerancia es variable (tabla 5–7). d. La tolerancia puede transferirse de un solo agonista opioide al resto (tolerancia cruzada). 2. La dependencia física se produce con el desarrollo de tolerancia a los opioides. a. Sín Síndro drome me de absti abstinen nencia cia (1) Es un síndrome que aparece con la suspensión de la administración de opioides. (2) Se caracteriza por conductas de búsqueda del fármaco y signos físicos de hiperexcitabilidad autónoma que pueden ser: piel de gallina , esp espasm asmos os muscula musculares res,, hiperalg per algesi esia, a, lag lagrim rimeo, eo, rin rinorr orrea, ea, bos bostez tezos, os, sud sudora oración ción,, inq inquie uietud tud,, dil dilata atació ciónn pupilar pupilar,, anorexia, anorex ia, irrita irritabilida bilidad, d, temb temblor lor,, diarre diarreaa y rubor facial. (3) La abstinencia alcanza una máxima intensidad en 48–72 h. «

»

132

FARMACOLOGÍA

TABLA  5–7

Desarrollo relativo de tolerancia a las acciones de los opioides 

Impor tante

Mínimo

Analgesia Depresión respiratoria Euforia y disforia Sedación Náuseas y vómitos Supresión de la tos

Estreñimiento Convulsiones Miosis Acción antagonista

(4) Este tipo de abstinencia no suele poner en peligro la vida, salvo en los neonatos con dependencia y en personas gravemente debilitadas. (5) El síndrome de abstinencia puede invertirse volviendo a administrar opioides. b. Abs Absti tinen nencia cia provoc provocada ada (1) La abstinencia provocada se produce tras la administración de un antagonista opioide como la naloxona. (2) La intensidad máxima se alcanza antes y de forma más explosiva que en el síndrome de abstinen abstinencia cia espontáne espontáneo, o, y es más grav grave. e. (3) Es más difícil de invertir con agonistas opioides que la abstinencia espontánea. E.

Pro rottot otip ipo: o: mor orfi fina na 1. Propiedades farmacológicas administra por vía parenteral, pero se puede administrar administrar a. Habitualmente, la morfina se administra por vía oral o rectal. b. Experimenta un importante metabolismo de primer paso con glucuronidación (el glucurónido-6-morfina puede presentar actividad analgésica). Se necesita un ajuste de la dosis de morfina en los pacientes con insuficiencia hepática. c. Posee una semivida plasmática (t1/2) de 2–3 h; la duración de su acción es de 3–6 h. 2. Usos terapéuticos de la morfina y otros opioides (tabla 5–8) a. An Anal alge gesi siaa postoperatorio, así  (1) La morfina se utiliza como analgésico para el dolor intenso pre y postoperatorio, como para el dolor de las enfermedades terminales; se usa para tratar el dolor visce-

TABLA  5–8

Indicaciones de la morfina y otros opioides 

I n d ic a c i ó n

O pioide

Analgesia Disnea Diarrea Tos Preanestesia

Morfina, hidro Morfina, hidromorfo morfona na Morfina Difenoxila Difen oxilato, to, loper loperamida amida Codeína, cuando no se controla con antitusígenos antitusígenos no opioides A menudo, se utiliza el fentanilo por su corta duración de acción (1–2 h) Morfina, Morfi na, fenta fentanilo nilo Fentanilo en dosis elevadas elevadas como anestésico principal, principal, porque produce depresión cardíaca mínima Sustitución con metadona en el tratamiento de la dependencia a opioides; la clonidina, como agonista de los receptores adrenérgicos, también se utiliza en el tratamiento tratamiento de la abstinencia abstinencia porque suprime el componente vegetativo

Anestesia regional Cirugía cardiovascular Tratamiento de mantenimiento o abstinencia

FÁRMACOS CON ACCIÓN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

b.

c.

d.

e.

f.

133

ral de traumatismo traumatismos, s, quemadur quemaduras, as, cáncer cáncer,, infarto agudo de miocardio miocardio (IAM), (IAM), y cólicos biliares o renales. Se necesitan dosis mayores para el dolor agudo intermitente. umbral para la sensación de dolor, dolor, y diso(2) Produce analgesia por el incremento del umbral ciando la percepción del dolor de su sensación. Existe variabilidad interindividual para este último efecto. analgesia, la disminución de la ansiedad,la ansiedad, la sedación manifestada como como (3) Además de la analgesia,la somnolencia, la capacidad disminuida o la incapacidad para concentrarse, la pérdida de memoria reciente y, y, en ocasiones, euforia, son propiedades adicionales útiles de la morfina en los trastornos muy graves, graves, como el IM y las enfermedades terminales. Dia iarr rrea ea (1) Los efectos antidiarreicos de la morfina son una extensión farmacológica de su efecto astringente (v. (v. más adelante). Por Por esta razón, este fármaco se utiliza, utiliza, a menudo, tras una ileostomía o una colostomía. (2) La morfina es un tratamiento eficaz para la diarrea en dosis menores que la dosis utilizada en la analgesia. c apacidad para provocar consumo abusivo. El (3) La codeína es conocida por su menor capacidad difenoxilato (con atropina para reducir la probabilidad de su uso parenteral) y la loutilizan mucho, porqu porque, e, en dosis terapéutic terapéuticas, as, sus acciones acciones se limitan peramida se utilizan principalmente al tracto gastrointestinal, gastrointestinal, y porque su insolubilidad impide su uso por vía intravenosa. (4) No se produce una tolerancia significativa a los efectos antidiarreicos de la morfina morfina.. Edema Ede ma agud agudoo de pulm pulmón ón (1) La morfina alivia la disnea (sensación de falta de aire y de dificultad para respirar) asociada al edema agudo de pulmón secundario a la insuficiencia ventricular izquierda. (2) Este efecto puede deberse a alguno de los siguientes efectos: 1) disminución de la resistencia vascular periférica con disminución de la poscarga y del tono venoso con disminución de la precarga; 2) disminución disminución de la ansiedad del paciente, y 3) depresión del centro respiratorio y de la respuesta central ante la hipoxia. Infarto Inf arto de de miocar miocardio dio.. La vasodilatación y la consiguiente disminución de la precarga cardíaca son beneficios terapéuticos terapéuti cos adicionales cuando la morfina se utiliza en el tratamiento del dolor en el IAM, aunque existen pruebas pruebas recientes de lo contrario. contrario. La pentazocina y el butorfanol aumentan la precarga y están contraindicados en el tratamiento del IAM. Tos (1) Los opioides se utilizan para causar una depresión directa del centro bulbar de la tos, cuando ésta no se controla con fármacos no opioides. opioides. La codeína dosis memecodeína,, en dosis nores que las utilizadas como analgésico, se usa ampliamente para para la tos intensa. (2) Los receptores son tan específicos que el reflejo de la tos se deprime tanto por isómeros L como por isómeros D de los opioides (los isómeros D no poseen acción analgésica). Aplica Apl icacio ciones nes ane anesté stésic sicas as (1) Me Medic dicaci ación ón preanes preanestés tésica ica o complementos de los anestésicos durante la cirugía (a) Los opioides se utilizan por sus efectos analgésicos, sedantes o ansiolíticos. (b) El fentanilo se usa con frecuencia por su menor duración de acción en comparación con la morfina. (2) Ana Analge lgesia sia reg region ional al (administración epidural o intratecal) (a) Se utilizan la morfina y el fentanilo para alcanzar una analgesia duradera a través de su acción en la médula espinal. incidencia de efectos adversos, pero con frecuencia pueden apa(b) Hay una menor incidencia recer depresión depresión respiratoria respiratoria,, náuseas, vómitos y prurito, de forma retardada. retardada. (3) Las dosis altas de fentanilo o sus derivados (o morfina morfina)) se utilizan como anestésico principal en la cirugía cardiovascular cardiovascular,, debido a que produce una depresión depresión cardíaca mínima.

134

FARMACOLOGÍA

(metadona,, buprenorfina g. Depend Dependenc encia ia físic físicaa. Los opioides (metadona buprenorfina)) se utilizan para mitigar los síntomas de abstinencia de la dependencia física provocada por otros opioides, entre ellos la heroína. 3. Efectos adversos y contraindicaciones de la morfina y otros opioides a. Dep Depres resión ión respira respirator toria ia suele ser un problema clínico grave, salvo en algunas (1) La depresión respiratoria no suele circunstancias especiales. (2) La depresión respiratoria asociada al uso de opioides se debe a la inhibición directa del centro respiratorio en el tronco del encéfalo, y a la menor sensibilidad del centro respiratorio al CO2 con una menor respuesta a la hipoxia; desemboca en una disminución de la frecuencia respiratoria, respiratoria, del volumen minuto y del volumen volumen corriente. (3) Los opioides están contraindicados si existe una disminución previa de la reserva respiratoria (p. ej., enfisema) o si hay una cantidad excesiva de secreciones respiratorias (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva). (4) Estos fármacos están contraindicados en pacientes con daño cerebral. La vasodilatación secundaria al aumento de la PCO2 por la depresión respiratoria puede provocar un aumento aumento en la presi presión ón vascular vascular cerebral, cerebral, que, a su vez, puede exagerar exagerar la depresión respiratoria y alterar la función cerebral. precaución durante el embarazo, porque pueden (5) Los opioides deben utilizarse con precaución prolongar el parto y causar dependencia fetal. (6) La sobredosis accidental o clínica de opioides que cursa con depresión respiratoria puede tratarse con ventilación mecánica; esto puede ser suficiente para el tratamiento de la depresión respiratoria o coma. Los antagonistas opioides pueden utilizarse para invertir la depresión respiratoria. b. Es Estr treñ eñim imie ient ntoo (1) El estreñimiento deriva de un aumento del tono con disminución de la motilidad gastrointestinal coordinada, aumento del tono del esfínter anal anal y falta de respuesta al reflejo de la defecación. tracto gastrointestinal, que inhiben (2) Este efecto está mediado por las acciones en el tracto la liberación de acetilcolina, y en el SNC. (3) No existe una tolerancia a este efecto que sea clínicamente significativa. c. Hi Hipo pote tens nsió iónn vasomotor en el tronco del encéfalo, provocando va(1) Los opioides inhiben el centro vasomotor sodilatación periférica; también inhiben los reflejos compensadores de los barorreceptores e incrementan la liberación de histamina. (2) Los opioides deben utilizarse con precaución en pacientes con shock o con una disminución del volumen sanguíneo. Los ancianos son particularmente susceptibles. d. Náu Náusea seass y vóm vómito itoss (1) Estos efectos habituales de los opioides derivan de la estimulación directa de los quimiorreceptores de la zona desencadenante (QZD) en el área postrema bulbar, que conduce a la activación del centro del vómito; también existe un componente vestibular directo. (2) Este efecto es bloqueado por antagonistas de los receptores dopaminérgicos. autolimitado, por la inhibición del centro del vómito vómito que produce la (3) Este efecto es autolimitado, morfina posteriormente. e. La neumonía es un posible resultado de la disminución del reflejo de la tos cuando se utilizan los opioides para la analgesia, especialm especialmente ente cuando existe una dificultad respiratoria. respiratoria. f. La actividad sedante con somnolencia supone un riesgo de sufrir accidentes. A veces, se produce disforia paradójica. g. Dolor secunda secundario rio a espasmos espasmos en el tracto tracto biliar o urinario urinario biliar, (1) Este dolor se debe al aumento del tono muscular del músculo liso en el tracto biliar, el esfínter de Oddi, y los uréteres y la vejiga.

FÁRMACOS CON ACCIÓN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

135

producir un aumento paradójico del dolor, dolor, cuando se utili(2) Estos espasmos pueden producir zan opioides para aliviar el dolor asociado al paso de cálculos biliares o urinarios si la dosis administrada es insuficiente para inducir analgesia de origen central. h. Ret Retenc ención ión uri urinar naria ia ancianos, se debe principalmente principalmente a la disminución (1) Este efecto, más habitual en los ancianos, del flujo plasmático renal. Otros factores asociados son el aumento del tono con disminución de la contractilidad coordinada de los uréteres y la vejiga, el aumento del tono del esfínter uretral y la falta de respuesta al reflejo urinario. casos, es necesario el sondaje vesical. (2) En algunos casos, (3) Los opioides deben utilizarse con precaución en pacientes con hipertrofia prostática o estenosis uretral. i. Dep Depend endenc encia ia físic físicaa o psicol psicológi ógica ca.. El riesgo de presentar dependencia física o psicológica no es una excusa válida para retirar los opioides y, y, por lo tanto, privar de un adecuado alivio del dolor, dolor, especialmente en el enfermo terminal. terminal.  j. Miosis (1) La estimulación del núcleo de Edinger–Westphal del nervio oculomotor por parte de los opioides provoca pupilas puntiformes , inclus inclusoo en la oscuridad. oscuridad. Este Este efecto efecto está mediado por la acetilcolina y se bloquea por la atropina. (2) No aparece tolerancia a este efecto. (3) Durante la depresión respiratoria grave y la asfixia, la miosis puede pasar a midriasis. 4. Interacciones farmacológicas a. Los fármacos fármacos que deprime deprimenn el SNC SNC se suman a la depresión respiratoria provocada por opioides opioid es (p. ej., fárma fármacos cos hipnóticos-sed hipnóticos-sedantes antes), ), o la potencian. potencian. con actividad sedante potencian la sedación prob. Los antipsicó antipsicótico ticoss y los antidepres antidepresivos ivoscon ducida por los opioides. presencia de opioides, especialmente la petidina,los petidina, los IMAO producen hipertermia grac. En presencia ve, conv convulsio ulsiones nes y coma. «

F.

»

Otross ago Otro agoni nist stas as op opio ioid ides es po pote tent ntes es 1. Hidromorfona, oximorfona, levorfanol y heroína a. Estos fármacos poseen acciones similares a las de la morfina. b. La oximorfona posee poca actividad antitusígena. c. La heroína (que no está autorizada para su uso clínico) es más liposoluble y de acción más rápida que que la morfina, produciendo más euforia, lo que le ha proporcionado la popularidad como droga de abuso. 2. Fent Fentanilo anilo,, sufen sufentanil tanilo, o, alfen alfentanil tanilo, o, remif remifentan entanilo ilo a. El fentanilo y sus derivados se administran por vía parenteral. Poseen una duración de acción más corta que la morfina. El remifentanilo se metaboliza rápidamente por las esterasas sanguíneas y tisulares. b. El fentanilo está disponible en parches transdérmicos y comprimidos bucodispersables con aplicador para el tratamiento del dolor intercurrente de origen oncológico. c. El fentanilo se administra como medicación preanestésica e intraoperatoria por sus propiedades analgésicas, analgésicas, ansiolíticas y sedantes. sedantes. d. El fentanilo (y la morfina morfina)) se utiliza en dosis elevadas como anestésico principal en la cidepresión cardíaca. rugía cardiovascular, cardiovascular, dado que produce una mínima depresión e. El fentanilo se utiliza para complementar los efectos analgésicos e hipnóticos-sedantes del óxido nitroso y el halotano, en un enfoque equilibrado de la anestesia . También También se utiliza la morfina con esta indicación. en el producto fentanilo/drof. En raras ocasiones, se utiliza el fentanilo en combinación en peridol para inducir la neuroleptoanalgesia. Esta combinación permite mantener el estado de alerta cuando se precisa precisa la cooperación del paciente (intubaciones, procedimientos quirúrgicos leves, leves, cambio de los apósitos de una quemadura). «

»

136

FARMACOLOGÍA

g. Estos fármacos pueden provocar rigidez troncal grave cuando se administra en dosis altas por vía intravenosa de manera rápida. 3. Metadona (también levacetil metadol) morfina, posee una buena actividad analgésica. Se adminisa. La metadona, al igual que la morfina, tra por vía oral y presenta una acción más prolongada que la morfina. b. Se asocia a un síndrome de abstinencia menos grave que la morfina; a menudo se usa como sustituto de otros otros opioides en el tratamiento de la dependencia física, física, porque permite una retirada más progresiva con una reducción escalonada de la dosis. También se utiliza en el tratamiento de mantenimiento de la adicción a la heroína. 4. Petidina a. La petidina presenta una duración de la acción más corta que la morfina. depresión respiratoria neonatal que la morfina, morfina, y puede ser b. Parece que produce menos depresión el fármaco de elección en obstetricia. c. Las dosis altas de este fármaco pueden provocar excitabilidad en el SNC (temblores, confusión, hiperreflexia) y convulsiones convulsiones debidas a la formación de un metabolito, metabolito, la normeperidina. inquietud intensa, excitabilidad y fiebre cuando se administra con d. La petidina produce inquietud IMAO. provocar midriasis y taquicardia, debido a su actividad ane. El uso de este fármaco puede provocar ticolinérgica débil. f. La petidina no actúa sobre el reflejo de la tos. G.

Agonis Agon isttas dé débi bile less 1. Codeína, oxicodona e hidrocodona hidrocodona: son agonistas parciales de los receptores opioides utilizados en el tratamiento del dolor moderado. a. Son efectivos por vía oral, y experimentan un menor metabolismo de primer paso en comparación con la morfina. fármacos, en general, se utilizan en combinación con otros analgésicos como el b. Estos fármacos, paracetamol, el ácido acetilsalicílico (AAS) o el ibuprofeno (p. ej.,codeína ej., codeína /paracetamol; hidrocodona /paracetamol, oxicodona /AAS; y oxicodona /paracetamol). c. Se asocian a menos depresión respiratoria que la morfina y causan menos dependencia. La sobredosis de codeína produce convulsiones. 2. Propoxifeno a. El propoxifeno se utiliza como analgésico; sin embargo, es menos eficaz que la codeína. Habitualmente, se usa en combinación con AAS AAS o paracetamol. respiratoria y depenb. Presenta poco potencial de abuso, pero puede producir depresión respiratoria dencia. c. Puede provocar convulsiones con dosis altas.

H.

Agonistas Agonis tas–an –antag tagoni onista stass mix mixtos tos/Ag /Agoni onist stas as parciale parcialess butorfanol : son agonistas de los receptores opioides tipo κ, con 1. Pentazocina, nalbufina y butorfanol  actividad agonista parcial o antagonista sobre los receptores opioides µ. La buprenorfina es un agonista parcial de los receptores opioides tipo µ. (La dezocina actúa como agonista en los receptores opioides tipo κ y µ.) 2. Estos fármacos se utilizan en el tratamiento del dolor moderado. moderado. respiratoria grave, grave, aunque es infrecuente, infrecuente, es resistente resistente a la inversión inversión con na3. La depresión respiratoria loxona. 4. Estos fármacos poseen menos capacidad para producir dependencia que la morfina. cardíaca y no deberían utilizarse en el 5. Excepto la nalbufina, pueden aumentar la precarga cardíaca tratamiento del dolor en el IM. 6. Pueden precipitar la abstinencia si se administran a pacientes que ya se encuentran en tratamiento con agonistas opioides potentes.

FÁRMACOS CON ACCIÓN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

137

7. En ocasiones, causan disforia, alucinaciones y despersonalización. en la deshabituación de heroína. 8. Al igual que la metadona, la buprenorfina se utiliza en I.

Tramadol actividad agonista sobre los receptores opioides de tipo µ, el tramad tramadol ol 1. Además de la débil actividad también bloquea débilmente la recaptación recaptación de serotonina y de noradrenalina, noradrenalina, acciones que parecen justificar su acción analgésica. 2. Se puede utilizar de manera específica en el tratamiento del dolor neuropático. mayor riesgo de convulsiones, convulsiones, y está contraindicado en pacientes pacientes con epi3. Se asocia a un mayor lepsia. 4. Sus acciones se invierten sólo parcialmente con naloxona. IMAO.. 5. El tramadol no debe administrarse a pacientes que toman IMAO

J.

Antag Ant agon onis ista tass op opiioi oide dess 1. La naloxona y la naltrexona son inhibidores competitivos de las acciones de los opioides. 2. Estos fármacos pueden precipitar la abstinencia a los opioides. opioides. diagnosti3. La naloxona posee una relativa duración de acción corta, de 1–2 h. Se utiliza para diagnosticar la dependencia a los opioides y para el tratamiento de la sobredosis aguda de éstos. Por su corta duración de acción, puede ser necesaria la administración administración de dosis múltiples. 4. La naltrexona presenta una duración de acción de hasta 48 h. Está autorizado su uso para ayudar a disminuir la ansiedad por el alcohol.

K.

Antidiarr rreeicos (cap. 8, VII. B.) 1. El difenoxilato/atropin difenoxilato/atropina, a, la difenoxina y la loperamida se utilizan por vía oral en el tratamiento sintomático de la diarrea. 2. El difenoxilato sólo está disponible en combinación con atropina para minimizar el riesgo de una administración parenteral inadecuada. 3. La insolubilidad del defenoxilato limita su absorción en el tracto gastrointestinal. La loperamida no atraviesa la barrera hematoencefálica. Produce poca dependencia. causen dependencia u otros 4. En dosis terapéuticas, es poco frecuente que estos fármacos causen efectos de acción central similares a los de los opioides.

L.

Antitusígenos isómero opioide, opioide, es un fármaco fármaco de libre libre dispens dispensación ación que, que, al igual igual 1. El dextrometorfano, un isómero que la codeína, se utiliza por su su acción antitusígena. Sin embargo, embargo, presenta poca o ninguna actividad analgésica o propiedades adictivas en dosis terapéuticas. Se ha observado estreñimiento y sedación en grado menor menor..

VI.. VI A.

Antipa Anti parki rkins nson onia iano noss y fárm fármac acos os uti utili liza zados dos en el el trat tratam amie ient ntoo de la enfermedad de Alzheimer Enferm Enfe rmed edad ad de de Parki Parkins nson on idi idiop opát átic icaa por temblor de reposo, rigidez, bradi1. La enfermedad de Parkinson idiopática se caracteriza por cinesia, pérdida de reflejos reflejos posturales posturales y, en ocasiones, ocasiones, trastornos conductuales. 2. Esta enfermedad se debe a la degeneración progresiva de las neuronas productoras de docree que causa un desequilipamina (DA) en la sustancia negra (pars compacta), lo que se cree brio entre las acciones de la DA y de la acetilcolina (ACh) sobre las neuronas del cuerpo estriado, que: 1) controla la actividad motora motora por vías que se se dirigen hacia el tálamo y la corteza cerebral, y 2) modula las eferencias dopaminérgicas dopaminérgicas mediante un circuito de retroalimentación hacia la sustancia negra. 3. El efecto neto de la disminución de las eferencias dopaminérgicas (y el aumento relativo en la actividad colinérgica) es una pérdida global en la regulación inhibitoria de la liberación

138

FARMACOLOGÍA

neuronal de GABA en el estriado, estriado, que conduce a la aparición de los característicos característicos trastornos del movimiento asociados a la enfermedad de Parkinson. 4. Los fármacos antipsicóticos pueden inducir un síndrome parkinsoniano. degenerativo, se utilizan fárB. Ob Obje jeti tivo vo te tera rapé péut utic icoo. Como aún no es posible invertir el proceso degenerativo, macos que incrementan la actividad dopaminérgica o que reducen la actividad colinérgica excitadora interneuronal interneuronal,, para restaurar el equilibrio en el cuerpo estriado. C.

Levodopa (L-dopa), carbidopa y levodopa/carbidopa 1. Mecanismo de acción (fig. 1–1 C). La levodopa es un levoisómero de la dopa que se descarboxila presinápticamente en el SNC, SNC, para restaurar la actividad dopaminérgica dopaminérgica en el estriado, donde interactúa con los receptores receptores postsinápticos D2 y D3 que activan las proteínas G inhibidoras, se inhibe la adenilil ciclasa, disminuye el AMPc AMPc y se abren abren los canales de potasio. 2. Propiedades farmacológicas descarboxila a doa. La levodopa se absorbe rápidamente y entra en el SNC, donde se descarboxila pamina. La absorción se retrasa retrasa por los alimentos, alimentos, y está influida por el vaciado gásgástrico y, y, mediante la competencia por los sitios de absorción, por los aminoácidos de la dieta. b. La levodopa suele administrarse junto con carbidopa en una combinación fija (como el Sinemet). Se dispone de una formulación de liberación modificada. (1) La carbidopa (o α-metildopa hidralazina) es un inhibidor de la L-aminoácido descarboxilasa, que actúa periféricamente, no atraviesa atraviesa la barrera hematoencefálica hematoencefálica y posee poco efecto por sí misma. menos levodopa a dopamina, por la ac(2) En presencia de carbidopa, se descarboxila menos ción de la dopa decarboxilasa, fuera del SNC; SNC; por lo tanto, la dosis terapéuticas terapéuticas de levodopa puede reducirse hasta hasta en un 80%, disminuyendo considerablemente considerablemente las náuseas, los vómitos y los efectos adversos cardiovasculares. cardiovasculares. 3. Efe Efecto ctoss terapéuti terapéuticos cos importante de la capacidad a. Se produce una mejoría clínica, que incluye una mejoría muy importante funcional y de la calidad de vida, en el 70% de los pacientes después de varias semanas de tratamiento. b. El temblor es más resistente al tratamiento y se produce poca mejoría en el deterioro cognitivo. duran, al menos, menos, 2–5 años. c. Los efectos terapéuticos de la L-dopa duran, años. Se cree que la degeneración neuronal progresa hasta un punto en el que las neuronas funcionales restantes son incapaces de procesar y almacenar (como dopamina) la suficiente L-dopa administrada desde el exterior para compensar la disminución de los niveles de dopamina endógenos. 4. Efectos adversos y contraindic contraindicaciones aciones a. Di Disc scin ines esia iass (1) Las discinesias son el principal factor limitante del tratamiento. 80% de los pacientes, y se caracterizan por diversos (2) Las discinesias aparecen en el 80% movim mo vimien ientos tos anormale anormaless rep repeti etitiv tivos os (di (disto stonía nía,, tic tics, s, bal balism ismo, o, tem temblo blorr, mio mioclo clonía nías, s, etc.),, que afectan etc.) afectan a la cara, el tronco y las extremida extremidades. des. peroo los los (3) Las discinesias pueden aliviarse por la reducción de la dosis de levodopa levodopa,, per síntomas sínt omas parkinsoniano parkinsonianos, s, a veces, aumen aumentan. tan. b. La acinesia se caracteriza por una disminución de los movimientos involuntarios que presentan una duración que oscila entre pocos minutos y varias horas, y aparecen cada vez con más frecuencia en el tratamiento continuado con levodopa. (1) Aci Acines nesia ia de de fin fin de dos dosis is tiempo, pero (a) Cada dosis de levodopa mejora la movilidad durante un período de tiempo,

FÁRMACOS CON ACCIÓN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

139

a continuación aparece un rápido retorno de la rigidez muscular y la acinesia, antes del final del intervalo entre las dosis. (b) Los síntomas pueden aliviarse aumentando la dosis y la frecuencia de la administración de L-dopa, pero en este caso también pueden inducirse discinesias. (2)) Ac (2 Acin ines esia ia on-off  (a) La acinesia on-off  es una fluctuación rápida entre la desaparición de los efectos beneficiosos de la L-dopa y la aparición de efectos beneficiosos con las discinesias. La acinesia on-off  puede ser un signo de que estamos en las últimas fases de la degeneración de las neuronas dopaminérgicas. y, (b) Puede obtenerse mejoría clínica mediante una infusión intravenosa continua y, en algunos casos, con las formulaciones de liberación sostenida sostenida de la levodopa/carbidopa. (3) Aci Acines nesia ia par paradó adójic jicaa (a) La acinesia paradójica es una congelación brusca del movimiento. discinesia y, y, a menudo, es precipitada (b) Con frecuencia sigue a un episodio de discinesia por el estrés. c. Efe Efecto ctoss conductu conductuale aless psicosis de inicio precoz, debido a la exa(1) Pueden consistir en ansiedad, insomnio y psicosis cerbación de problemas psicóticos preexistentes. también, en ocasiones, trastornos del sueño (sueños vívidos y pesadillas) pesadillas) (2) Existen también, de inicio tardío (2 años), años), alucinaciones visuales y psicosis inducida por fármacos, fármacos, que se caracteriza por síntomas paranoides y estados confusionales. d. Náu Náusea seass y vóm vómito itoss (1) Las náuseas y los vómitos aparecen en el 80% de los pacientes; este efecto se atenúa administra administrando ndo la levodopa junto junto con carbidopa, carbidopa, junto con alimentos alimentos,, en dosis divididas o con antieméticos no fenotiazínicos. (2) Este efecto se debe a los efectos directos de la dopamina en el tracto gastrointestinal y sobre la zona desencadenante de los quimiorreceptores en el SNC. Puede aparecer tolerancia a los efectos eméticos. e. Efect Efectos os cardi cardiovas ovascular culares es (1) Los efectos cardiovasculares de la levodopa son poco comunes, y consisten en hipotensión postural (activación de los receptores receptores dopaminérgicos), hipertensión ocasional, y (rara vez) taquicardia, arritmias (acción de la dopamina sobre los receptores adrenérgicos α y β) y fibrilación auricular, auricular, debido al aumento de las catecolaminas circulantes. (2) La incidencia del efecto hipotensor de la levodopa disminuye cuando se administra  junto con carbidopa. f. Midriasis. Puede aparecer midriasis y desencadenar un ataque agudo de glaucoma. g. Con Contra traind indica icacio ciones nes.. El uso de la levodopa está contraindicado en pacientes con psicosis,, glaucoma de ángulo cerrado y úlcera péptica. sis péptica. contraindicaciones aciones 5. Interacciones farmacológicas y contraindic a. La acción terapéutica de la levodopa disminuye por la administración concomitante con antieméticos o antipsicóticos que bloquean los receptores dopaminérgicos. (triptófan tófano, o, hist histidina, idina, fenila fenilalanina lanina,, tiros tirosina) ina) disb. Los aminoácidos aromáticos naturales (trip minuyen la absorción de la levodopa. c. La levodopa no debe utilizarse con IMAOA. Esta combinación puede provocar crisis hipertensivas graves. ausencia de carbidopa, la piridoxina (vitamina B6) reduce los niveles periféricos de led. En ausencia vodopa, por lo que aumenta la actividad de la dopa descarboxilasa y aumenta aumenta la conversión de la levodopa a dopamina en la periferia. e. El uso de levodopa está contraindicado en pacientes con psico psicosis, sis, glauc glaucoma oma de ángul ánguloo cerrado y úlcera péptica. péptica. «

»

«

»

«

»

«

»

140 D.

FARMACOLOGÍA

Otross fárma Otro fármaco coss antip antipark arkin inso soni nian anos os 1. Bromocriptina, pergolida, pramipexol y ropinirol  a. Características (1) La bromocriptina y la pergolida son agonistas de los receptores dopaminérgicos D 2 (y D1); el pramipexol es un agonista relativamente selectivo de los receptores D 3; el ropinirol es un agonista relativamente selectivo de los receptores D2. (2) Estos fármacos se administran con frecuencia en combinación con levodopa para un tratamiento óptimo, o como una alternativa de primera elección cuando no se tolera la levodopa. La bromocriptina también se utiliza en el tratamiento de la hiperprolactinemia. (3) El pramipexol se excreta sin metabolizar; es necesario un ajuste de las dosis en los pacientes con insuficiencia renal. El ropinirol ropinirol,, que también está autorizado para el tratamiento del síndrome de piernas inquietas, se metaboliza por el CYP1A2; pueden necesitarse ajustes en la dosis, en presencia de otros fármacos que se metabolizan por las mismas enzimas. b. Ef Efec ecto toss ad adve vers rsos os mismos efectos adversos, precauciones y contraindica(1) Estos fármacos poseen los mismos ciones que la levodopa, aunque la gravedad de los mismos puede ser diferente. diferente. náuseas, los (2) A veces, inducen hipotensión profunda después de la dosis inicial. Las náuseas, vómitos y el estreñimiento pueden suponer un problema. (3) Las alteraciones conductuales son más habituales y graves que con la levodopa. ocasiones, se producen ataques incontrolables de sueño con pramipexol (4) En raras ocasiones, y ropinirol ropinirol.. 2. Am Aman anta tadi dina na a. Car Caract acterí erísti sticas cas (1) La amantadina es un antivírico que aumenta la liberación de dopamina en el SNC por un mecanismo desconocido. (2) La amantadina es útil en los estadios iniciales del parkinsonismo o como tratamiento complementario a la levodopa. El efecto terapéutico de este fármaco puede disminuir en pocas semanas. b. Efe Efecto ctoss adv adverso ersoss amantadina se asocia a cefalea reversible reversible ocasional, ocasional, insom insomnio, nio, confus confusión, ión, aluci(1) La amantadina naciones y edema periférico. (2) El uso prolongado de la amantadina puede provocar una decoloración de la piel (li-  vez, insuf insuficienci icienciaa cardíaca congesti congestiva. va. vedo reticularis) o, más rara vez, (3) La sobredosis puede causar psicosis tóxica y convulsiones. 3.  Selegilina a. Car Caract acterí erísti sticas cas (1) La selegilina es un IMAOB selectivo que disminuye el metabolismo de la dopamina en el SNC y prolonga su acción. (2) Se utiliza como tratamiento complementario a la levodopa. b. Efe Efecto ctoss adv adverso ersoss. La selegilina se tolera bien, con una leve acción estimulante ocasional similar a la anfetamina, anfetamina, que es uno de sus metabolitos. puede precipitar precipitar un c. Debe evitarse en pacientes que toman ISRS, ADT y petidina petidina,, porque puede síndrome serotoninérgico . 4. Entacapona y tolcapona enzima que se se eleva a. Estos fármacos inhiben la catecol-O-metiltranferasa (COMT), (COMT), una enzima por los IMAO IMAO y, y, por lo tanto, reduce el metabolismo metabolismo periférico de la levodopa e, indirectamente, inhibe el metabolismo periférico de de la misma. La disminución del aclaramiento aclaramiento de la levodopa aumenta su biodisponibilidad. selegilina, na, actúa solamente en el compartimiento periférico. b. La entacapona entacapona,, como la selegili periférico. Disminuye el metabolismo metabolismo de la levodopa, lo que aumenta su biodisponibilidad cerebral; «

»

FÁRMACOS CON ACCIÓN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

141

la tolcapona actúa en la periferia y a nivel cerebral. cerebral. En este último, inhibe la degradación de dopamina. c. La entacapona se utiliza para aumentar el efecto de la carbidopa cuando se administra con levodopa levodopa.. gastrointestinales, hipotensión d. Los efectos adversos de estos fármacos son: molestias gastrointestinales, postural, trastornos del sueño y coloración coloración anaranjada de la orina. Habitualmente, Habitualmente, se elige la entacapona porque la tolcapona (rara vez) se ha asociado a insuficiencia hepática aguda y mortal. e. Estos fármacos pueden exacerbar la disforia, las náuseas y otros efectos adversos de la levodopa; es preciso ajustar la dosis de levodopa a la baja. 5. Benzatropina, biperideno, orfenadrina, prociclidina y trihexifenidilo a. Car Caract acterí erísti sticas cas (1) Estos fármacos bloquean los receptores muscarínicos y suprimen la hiperactividad de las interneuronas colinérgicas del cuerpo estriado; poseen una acción algo mayor en el SNC que en el compartimiento periférico. utilizan en las fases iniciales de los parkinsonismos (2) A menudo, estos fármacos se utilizan leves, asociados con frecuencia a la levodopa. levodopa. Presentan un efecto significativo significativo sobre el temblor y la rigidez, y escaso sobre la bradicinesia y los reflejos posturales. Estos fármacos son eficaces en un 25% de los pacientes, muchos de los cuales se muestran resistentes a dicho tratamiento con el paso del tiempo. b. Efect Efectos os adversos, adversos, contr contraindi aindicacion caciones es e inter interaccio acciones nes farmacológic farmacológicas as Estoss fármacos fármacos se asocian, ocasi ocasionalm onalmente, ente, a inquietud, inquietud, sedac sedación, ión, confus confusión, ión, cam(1) Esto bios de humor, humor, boca seca, midri midriasis, asis, estr estreñimi eñimiento, ento, taqui taquicardia cardia y arritmias. arritmias. (2) Están contraindicados en pacientes con hipertrofia prostática, enfermedad gastrointestinal obstructiva (p. ej., ej., íleo paralítico) y glaucoma de ángulo cerrado. estos trastornos aparezcan, estos fármacos no deben administraradministrar(3) Para evitar que estos se a pacientes que están tomando fármacos fármacos con actividad anticolinérgica (p. ej., antidepresivos tricíclicos, antihistamínicos). E.

Enferm Enfe rmed edad ad de Al Alzh zhei eime merr 1. Donepezilo, rivastigmi rivastigmina, na, tacrina y galantamin galantamina a: son inhibidores de la acetilcolinesterasa (cap. 2, II.B.) utilizados en el tratamiento tratamiento de la enfermedad de Alzheimer Alzheimer,, una afección caracterizad racte rizada, a, funcio funcionalme nalmente, nte, por pérdida de memoria memoria y, desde el punto de vista bioquímico bioquímico y celular, celular, por la acumulación de placas de de β-amiloide, la formación de ovillos neurofibrilares y la pérdida de neuronas corticales. 2. La memantina,un inhibidor no competitivo de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), (NMDA), posee pocos efectos secundarios, y también se utiliza en el tratamiento tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. consiguen un efecto modesto a corto plazo, y no interrumpen la progresión progresión 3. Estos fármacos consiguen natural de la neurodegeneración. 4. Los efectos adversos de los inhibidores de la acetilcolinesterasa son molestias gastrointestinales y calambres musculares. La tacrina se asocia a toxicidad hepática.

VII. VI I. Fá Fárm rmac acos os ant antie iepi pilé lépt ptic icos os A.

Trat ratami amient entoo farmaco farmacológ lógico ico de las las crisis crisis epilé epilépti pticas cas aproximadamente en un 1% de la población. 1. La epilepsia epilepsia,, una enfermedad crónica, aparece aproximadamente Los fármacos antiepilépticos (FAE) (FAE) son eficaces, al menos parcialmente, casi en un 80% de los pacientes. Es corriente necesitar un tratamiento de por vida. 2. Se pueden tardar varias semanas en establecer unos niveles plasmáticos adecuados del fármaco, y en determinar si existe o no una mejoría terapéutica. terapéutica. La falta de cumplimiento terapéutico es la causa más habitual de los fallos del tratamiento.

142

FARMACOLOGÍA

3. Los FAE son más eficaces y presentan menos efectos adversos cuando se utilizan en monoterapia.. La adición de un segundo fármaco al régimen terapéutico previo debe ser granoterapia dual, al igual que la supresión del fármaco inicial antes de su sustitución sustitución por un fármaco alternativo, porque pueden aparecer aparecer crisis durante durante la retirada. 4. Algunos FAE poseen potencial teratógeno. teratógeno. Esto puede provocar la reducción o la suspensión de un tratamiento durante el embarazo, embarazo, o antes si éste es planificado. Sin embargo, las crisis epilépticas en la mujer pueden suponer un riesgo significativo para el feto. 5. Los FAE también se pueden utilizar en el tratamiento de las convulsiones que aparecen bruscamente, debido a diferentes trastornos neurológicos, neurológicos, así como a trastornos metabólicos, traumatismos y por la exposición a diversos tóxicos. B. Cla Clasif sifica icació ciónn de las las epilep epilepsia siass y elecc elección ión del del fárma fármaco co.. Las epilepsias se caracterizan por descargas focales o generalizadas anormales de las neuronas. La elección del fármaco, según la clasificaciónn de las crisis, se presenta, ficació presenta, a continuación, continuación, por orden de preferenc preferencia. ia. 1. Crisis parciales a. Sim impl ples es:: descarga localizada; sin alteración de la conciencia. b. Co Comp mple leja jass: descarga localizada que se generaliza; se acompaña de alteración de la conciencia. (1) Car Carbam bamaze azepin pina, a, fen fenito itoína ína.. valproico, lamot lamotrigin rigina, a, gabape gabapentina ntina,, benzo benzodiaze diazepinas pinas,, barbit barbitúricos úricos.. (2) Ácido valproico, Fármacos cos adyuv adyuvantes antes:: tiaga tiagabina, bina, topir topiramato amato,, levet levetirace iracetam, tam, zonis zonisamida amida.. (3) Fárma 2. Crisis generalizadas (gran mal): movimientos bilaterales y espectaculares con espasmos clóa. Tón Tónico ico-cl -clóni ónicas cas(gran nicos de las extremidades o rigidez rigidez tónica de todo el cuerpo; se acompaña de de pérdida de conciencia. (1) Car Carbam bamaze azepin pina, a, fen fenito itoína ína.. valproico, lamot lamotrigin rigina, a, gabape gabapentina ntina,, benzo benzodiaze diazepinas pinas,, barbit barbitúricos úricos.. (2) Ácido valproico, (3) Fármacos adyuvantes: topiramato, zonisamida. trastorno de conciencia de inicio brusco, que dura 10–45 s, b. Au Ause senc ncia iass (pequeño mal): trastorno pudiendo llegar a cientos de crisis en un día; se inicia en la infancia o la adolescencia. (1)) Et (1 Etos osux uxim imid ida. a. c risis tónico-clónicas). (2) Ácido valproico (cuando se asocian ausencias a crisis (3) Clonazepam. (4) Fármacos adyuvantes: lamotrigina, benzodiazepinas. c. Síndromes mioclónicos mioclónicos:: espasmos similares a una descarga de una o más extremidades, que aparecen aislados o en ráfagas ráfagas de hasta un centenar; se acompañan de alteración de la conciencia. (1)) Ác (1 Ácid idoo valpr valproi oico co.. (2) Clonazepam y otras benzodiazepinas. (3) Fármaco adyuvante: levetiracetam. 3. Estado epiléptico: crisis prolongada (más de 20 minutos) de cualquiera de los tipos descritos previamente; el más habitual es el estado epiléptico de crisis tónico-clónicas generalizadas, que es potencialmente potencialmente mortal. Se trata con diazepam o lorazepam intravenoso, seguido de fosfenitoína (o fenitoína) o fenoba fenobarbita rbitall intra intravenos venosos os.. C.

Mec ecan aniism smoo de de acc acciión 1. La fenitoína, la carbamazepina, el ácido valproico valproico y la lamotrigina lamotrigina bloquean los canales de sodio, e inhiben la generación de potenciales de acción. Su efecto depende del uso , es decir,, está relacionado con la unión selectiva y la prolongación decir prolongación del estado inactivado de los canales de sodio (v. Anestésicos locales, más adelante). También También disminuyen la neurotransmisión por su acción en las neuronas presinápticas. «

»

FÁRMACOS CON ACCIÓN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

143

a. El ácido valproico valproico en concentraciones elevadas reduce el paso de calcio mediado mediado por canales tipo T de bajo umbral. b. La lamotrigina lamotrigina probablemente presenta otras acciones terapéuticamente terapéuticamente relevantes. relevantes. tipo 2. La etosuximida, como el ácido valproico, reduce el paso del calcio a través de canales tipo T de bajo umbral, que proporciona la actividad de marcapasos marcapasos en el tálamo. diazepam, pam, loraz lorazepam, epam,cloclo3. Los barbitúricos (p. ej., fenobarbital) y las benzodiazepinas (p. ej., diaze nazepam) facilitan la inhibición de la actividad neuronal mediada por GABA. D.

Fen enit itoí oína na,, fo fosf sfen enit itoí oína na 1. Propiedades farmacológicas administración oral, pero su velocidad y graa. La fenitoína se absorbe bien después de la administración do de absorción pueden alterarse según su formulación. for mulación. b. La fenitoína se metaboliza por enzimas microsomales y se excreta principalmente como glucurónido. Su semivida plasmática es de aproximadamente 24 h en dosis terapéuticas. En algunos pacientes, con dosis bajas, bajas, se pueden saturar saturar las enzimas enzimas que realizan su metabolismo, y aumenta la semivida en igual medida que se incrementan la dosis y la concentración plasmática, plasmática, lo que determina determina una concentración plasmática de equilibrio que varía de manera desproporcionada con respecto a la dosis(fig. dosis (fig. 5–3). c. Su curva dosis–respuesta de pendiente marcada y su bajo índice terapéutico obligan a controlar estrechamente los niveles plasmáticos de fenitoína fenitoína.. d. Se dispone de fosfenitoína para administración parenteral como sustituto de la fenitoína. En comparación comparación con ésta, ésta, la fosfenitoína permite una carga más rápida, la administración intramuscular (i.m.) o intravenosa intravenosa (i.v.), (i.v.), con una erosión vascular mínima (la fenitoína precipita por vía i.m.). 2. Efectos adversos y toxicidad  nistagmo (inicio temprano), temprano), diplopía y ataxia (los más frecuentes), frecuentes), disartria, a. Ha Habi bitu tual ales es:: nistagmo visión borrosa, confusión mental, hirsutismo (un aspecto especialmente importante en las mujeres), hiperplasia gingival (puede reducirse al mínimo mínimo con una buena higiene dental). b. Raros: tras uso prolongado, rasgos faciales toscos, con neuropatía periférica leve y osteomalacia; reacciones idiosincrásicas idiosincrásicas que precisan la retirada del fármaco (p. ej., dermatitis exfolitiva; discrasias discrasias sanguíneas, como la agranulocitosis).

Figura 5–3 Acumulación no lineal y niveles séricos variables de las dosis de fenitoína en diferentes pacientes. (Modificado con autorización de Jusko WJ. Bioavailability and disposition kinetics of phenytoin in man. En: Kellaway P, Peterson I. Quantitative Analytic Studies in Epilepsy. New York: Raven Press, 1976:128.)

   )    l    /   g   m    (   a   n    í   o    t    i   n   e    f   e    d   s   a   c    i   r    é   s   s   e   n   o    i   c   a   r    t   n   e   c   n   o    C

           1

        e           t         n         e        i      c

       a            P

        2       e          t        n       e          i       c

      a          P

        3       e         t       n       e      i    c    a      P

Intervalo terapéutico

Dosis de fenitoína (mg/día)

144

FARMACOLOGÍA

retraso mental, c. Malfo Malforma rmacio ciones nes fetales fetales ( síndrome fenitoínico fetal ), que consiste en retraso microencefalia y alteraciones craneofaciales (p. ej., fisura palatina), en probable relación con un metabolito epóxido de la fenitoína. 3. Interacciones farmacológicas hepático, debido a la inducción microsomal y, por a. La fenitoína estimula el metabolismo hepático, lo tanto, reduce las concentraciones plasmáticas plasmáticas de numerosos fármacos, como carbaalguno unoss antibióticos mazepina,, ácido valproico, mazepina valproico, etosuximida etosuximida,, alg antibióticos,, anticoagulantes orales y anticoncep anti conceptivo tivoss orale oraless. b. Las concentraciones plasmáticas de la fenitoína aumentan con fármacos que inhiben su metabolismo hepático (p. ej., cimetidina ). cimetidina,, isoniazida isoniazida). c. La concentración plasmática de fenitoína disminuye con fármacos que estimulan su metabolismo hepático (p. ej., carbamazepina ). carbamazepina). «

»

E.

Carbam Carb amaz azep epin ina, a, ox oxca carb rbaz azep epin inaa 1. Propiedades farmacológicas oral, aunque existe una importante variaa. La carbamazepina posee una buena absorción oral, bilidad interindividual en cuanto al grado de absorción. Se dispone de una formulación de liberación modificada. El metabolito 10,11-epóxido posee cier ta toxicidad intrínseca. enzimas microsomales microsomales hepáticas, y aumenta su propio b. La carbamazepina induce las enzimas aclaramiento hepático (autometabolismo), (autometabolismo), con lo que reduce su semivida de 30 h a menos de 20. Al inicio del tratamiento es preciso un ajuste gradual de la dosis. c. La carbamazepina es el fármaco de elección en el tratamiento de la neuralgia del trigémino y otros síndromes síndromes neurálgicos (en ocasiones, se utiliza la fenitoína); también se usa en el tratamiento del trastorno afectivo bipolar. d. La oxcarbazepina es un profármaco cuyas acciones son similares a las de la carbamazepina; posee una semivida corta, de 1–2 h. Su actividad se debe al metabolito 10-hidroxi que posee una semivida de 10 h. Puede presentar un mejor perfil de efectos adversos, y ser un inductor de las enzimas microsomales hepáticas menos potente que la carbamazepina. 2. Efectos adversos y toxicidad  gastrointestinales; sedación, a. Ha Habi bitu tual ales es:: diplopía y ataxia (lo más frecuente), molestias gastrointestinales; en dosis elevadas. b. Oc Ocas asio iona nale less: retención de agua e hiponatremia; erupción cutánea, agitación en los niños. er upciones graves. c. Raras: discrasias sanguíneas idiosincrásicas y erupciones 3. Inter Interacci acciones ones farmac farmacológi ológicas cas a. La carbamazepina induce las enzimas microsomales y aumenta el aclaramiento hepático de numerosos fármacos, fármacos, como la fenitoína y el ácido valproico. valproico. b. Las concentraciones plasmáticas de la carbamazepina aumentan por la interacción con multitud de fármacos que inhiben el metabolismo hepático.

F.

Ácido va valproico 1. Propiedades farmacológicas a. El valproato semisódico es una formulación entérica 1:1 de ácido valproico y valproato sódico que se absorbe absorbe más lentamente lentamente que el ácido valproico y, y, a menudo, es preferido por los pacientes. b. El ácido valproico también se utiliza en el tratamiento del trastorno afectivo bipolar y en la profilaxis de la migraña. metabolismo de otros fármacos, como la fenitoína y la carc. El ácido valproico inhibe el metabolismo bamazepina.. bamazepina 2. Efectos adversos y toxicidad  a. Ha Habi bitu tual ales es:: molestias gastrointestinales y pérdida de cabello. elevadas. b. In Infr frec ecue uent ntes es:: aumento de peso, sedación, ataxia y temblor en dosis elevadas.

FÁRMACOS CON ACCIÓN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

145

c. Raros: hepatotoxicidad idiosincrásica; estos efectos pueden ser mortales en los lactantes y en pacientes que toman varios anticonvulsivos a la vez. d. Malfo Malformacio rmaciones nes fetal fetales: es: espina bífida; se han descrito otras anomalías bucofaciales y cardiovasculares. G.

Etosuximida 1. Propiedades farmacológicas a. Aunque es eficaz en pocos pacientes más que el ácido valproico, la etosuximida es el tratamiento de elección en las crisis de ausencia por la gran seguridad de su uso. b. La fensuximida y la metosuximida son derivados que poseen una limitada utilidad. 2. Efectos adversos y toxicidad  a. Ha Habi bitu tual ales es:: molestias gastrointestinales, fatiga fatiga,, mareo mareo.. b. Raras: erupciones y discrasias sanguíneas idiosincrásicas.

H.

Fen enob obar arbi bita tal, l, pri rim mid idon onaa (v. también I. F.) fundamentalmente como fár1. El fenobarbital , en dosis más bajas que las hipnóticas, se usa fundamentalmente maco de primera elección en el tratamiento de las crisis crisis neonatales, y para mantener el control del estado epiléptico. A veces, veces, se utiliza en el tratamiento tratamiento inmediato de las convulsioconvulsiones febriles en los niños. La sedación es el efecto adverso más habitual del fenobarbital. misma, pero también se transforma transforma metabólicamente en en fe2. La primidona es activa por sí misma, nobarbital. Sus acciones son similares a las de la fenitoína, por lo que es una alternativa en el tratamiento de las crisis generalizadas tónico-clónicas y de las crisis parciales. parciales. Sus efectos efect os adversos, adversos, como la sedación, sedación, son similares similares a los del fenobarb fenobarbital, ital, en el que se convierte, y el cual se se acumula hasta niveles terapéuticos.

I.

(v. también I. B.) Benzodiaz Benzod iazepi epinas nas:: dia diazep zepam, am, lor loraze azepam pam,, clo clonaz nazepa epam m y clo cloraz razepa epato to(v. 1. El diazepam y el lorazepam son muy eficaces en el tratamiento a cor to plazo del estado epiléptico. 2. El clonazepam es eficaz en el tratamiento de las crisis de ausencias. El clorazepato se utiliza como adyuvante en el tratamiento combinado de las crisis parciales complejas. El efecto adverso principal es la sedación.

J.

Otros fármacos Otros fármacos antiepi antiepilépti lépticos cos (auxil (auxiliares iares para el trata tratamient mientoo de las las crisis crisis parciale parcialess y tónitónico–clónicas generalizadas) 1. La lamotrigina actúa como la fenitoína y la carbamazepina. Su semivida se reduce por fármacos que inducen las enzimas microsomales microsomales hepáticas (p. ej., la fenitoína y la carbamazepina), y se incrementa por el ácido valproico. Sus efectos adversos son: cefalea, ataxia, mareo, mare o, y (rara vez) vez) erupción erupción cutánea, cutánea, que puede llegar llegar a ser mortal, mortal, especi especialmen almente te en los niños. metabolismo del GABA GABA para aumentar aumentar los ni2. La gabapentin  gabapentina a, entre otras acciones, altera el metabolismo veles de GABA en el SNC. También También se utiliza en el tratamiento del dolor neuropático y de la neuralgia postherpética. Sus efectos adversos son mareo, mareo, ataxia y temblor. temblor. 3. El topiramato actúa como la fenitoína y la carbamazepina, y puede también actuar facilitando la acción inhibidora del del GABA a través través de una interacción, aún no conocida, con el receptor de GABA. Los efectos adversos adversos son la fatiga, la intranquilidad y los trastornos de la memoria. La existencia de miopía aguda y glaucoma pueden limitar su uso. Se ha descrito litiasis renal. transportador.. El efec4. La tiagabina inhibe la recaptación del GABA por la interacción con su transportador to adverso más habitual es el mareo. Su uso puede verse limitado por la confusión y la ataxia secundarias. 5. El levetiracetam actúa por un mecanismo desconocido. Uno de sus efectos adversos es el mareo.

146

FARMACOLOGÍA

terapéuticos, el felbamato puede actuar en el sitio de unión de la glicina para blo6. En niveles terapéuticos, quear el receptor NMDA del glutamato. Altera el metabolismo de otros FAE. Su uso está limitado por el desarrollo de anemia aplásica (1:3.000) y hepatitis grave con insuficiencia hepática (1:10.000). y, posiblemente, en los canales de calcio depen7. La zonisamida actúa en el canal del sodio y, dientes de voltaje. Los efectos efectos adversos son: somnolencia, confusión y erupción cutánea. 8. La pregabalina, un análogo de la gabapentina, se utiliza para tratar las crisis parciales. Se une a los canales de calcio dependientes de voltaje, y reduce la liberación de neurotransmisores excitadores. También También está autorizada para el tratamiento de la neuralgia postherpética y de la neuropatía diabética periférica. Sus principales efectos adversos son: mareo, boca seca, visión borrosa y aumento de peso. Es una sustancia de uso controlado, dado que se ha descrito que produce euforia.

VII III. I. An Anes esté tési sico coss gen gener eral ales es A.

Visión glo Visión global bal de los ane anesté stésic sicos os gen genera erales les caracterizaa por pérdida pérdida de conciencia, conciencia, analge analgesia, sia, amnes amnesia, ia, relaj relajaa1. La anestesia general se caracteriz ción de la musculatura esquelética, e inhibición de los reflejos autónomos y sensoriales. sensoriales. equilibrada 2.  Anestesia equilibrada a. La anestesia equilibrada se refiere a la combinación de fármacos utilizados con el fin de aprovechar las ventajas de cada uno, al tiempo que se intenta reducir al mínimo sus efectos adversos. b. Además de los anestésicos inhalados y los bloqueantes de la unión neuromuscular (UNM), (UNM ), otros fármacos, fármacos, como los barbitúricos barbitúricos,, los opioides opioides y las benzo benzodiaze diazepinas pinas,, se administran en los períodos períodos preoperatorio, preoperatorio, intraoperatorio o postoperatorio, postoperatorio, para asegurar la inducción suave, suave, la analgesia, la sedación y la recuperación progresiva. progresiva. 3. Etapas y planos de la anestesia. Las etapas y los planos de la anestesia caracterizan la progresión de los signos físicos que indican la profundidad de la misma. Los fármacos más recientes y potentes progresan a través través de estas etapas etapas rápidamente y, y, por lo tanto, las etapas, a veces, veces, no están están tan tan claras. claras. La ventil ventilación ación mecánica mecánica y el uso uso de fármaco fármacoss complementarios también impiden valorar correctamente los signos que indican la profundidad de la anestesia. a. Estadio 1: analgesia, amnesia. exci tación). b. Estadio II: pérdida de conciencia (puede haber excitación). c. Estadio III: anestesia quirúrgica. (1) Se han descrito cuatro planos en relación con la profundidad de la anestesia. El plano IV comprende una máxima dilatación pupilar, pupilar, apnea y depresión circulatoria. (2) La pérdida del reflejo de parpadeo y un patrón respiratorio que es regular en cuanto a frecuencia y profundidad son son los signos más fiables del grado III de la anestesia. cardiovascular.. (3) Estadio IV: fracaso respiratorio y cardiovascular

B.

Anesté Anes tési sico coss in inha hala lado doss Óxido o nitroso, nitroso, halot halotano, ano, enflu enflurano rano,, isofl isoflurano urano,, desflu desflurano rano y sevoflurano sevoflurano 1. Óxid ,el desflurano y el sevoflurano son los anestésicos inhalaa. El óxido nitroso,el nitroso,el isoflurano isoflurano,el dos utilizados con más frecuencia. Los fármacos con mejor solubilidad sanguínea, el haTodos son líquidos volátiles halolotano y el enflurano enflurano,, se utilizan con menor frecuencia. Todos genados, excepto el óxido nitroso. nitroso. b. Estos fármacos no son inflamables ni explosivos. Disminuyen la resistencia vascular cerebral con un aumento de la perfusión cerebral. depresores respiratorios; por lo que, habitualmente, se necesita una ventilac. Todos son depresores ción asistida o controlada durante la anestesia quirúrgica.

FÁRMACOS CON ACCIÓN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL TABLA  5–9

Anestésico

Óxido nitroso Halotano Enflurano Isoflurano Desflurano

147

Potencia y efectos adversos seleccionados de los antipsicóticos clásicos más  representativos 

Coeficiente de de pa par ti tición sangre/gas (λ)

Coeficiente de de pa par ti tición aceite-gas

Concentración mí mínima alveolar (%) (CMA)

0,47 2,3 1,8 1,5 0,42

1,4 224 95 98 ??

>100 0,75 1,7 1,4 2,0

d. Las concentraciones de anestésicos halogenados inhalados que producen una adecuada relajación del músculo esquelético suelen producir una depresión depresión cardiovascular, cardiovascular, dependiente de la dosis, dosis, inadmisible; por por consiguiente, consiguiente, es habitual utilizar fármacos fármacos bloqueantes de la unión neuromuscular para la relajación muscular quirúrgica. También, También, se administran habitualmente con óxido nitroso, nitroso, lo que disminuye la depresión respiratoria respiratoria y cardiovascular a valores anestésicos equivalentes. 2. Mecanismo de acción anestésica a. La interacción de los agentes anestésicos intravenosos e inhalados con los lugares de unión específicos de proteínas en las terminaciones nerviosas donde se activan activan los canales iónicos activados por ligando es lo que explica mejor su mecanismo de acción. Estos canales son los siguientes (fig. 1–1 A): estos anestésicos anestésicos facilifacili(1) Los canales de cloruro de los receptores GABAA, donde estos tan, de forma directa o indirecta, un aumento en la conductancia del cloruro (Cl-) mediado por GABA, GABA, produciendo hiperpolarización e inhibición de la actividad de la membrana neuronal. (2) Los canales de potasio (K+) dependientes de ligando donde estos anestésicos aumentan la conductancia del potasio para hiperpolarizar e inhibir la actividad de la membrana neuronal. 3. Potencia (tabla 5–9) a. La concentración mínima alveolar (CMA) es un término relativo definido como la concentración alveolar mínima en estado de equilibrio (medido en volumen/porcentaje de volumen) que produce inmovilidad en un 50% de los pacientes cuando se exponen a un estímulo nocivo, como la incisión quirúrgica. Los anestésicos inhalados inhalados poseen una relación dosis-respuesta empinada. b. Cuanto menor es la CMA, más potente es el agente; por ejemplo, el óxido nitroso posee una CMA de más de 100, lo que indica que la inmovilidad puede alcanzarse únicamente en condiciones hiperbáricas, mientras que el isoflurano posee una una CMA de de 1,2, lo que indica que la inmovilidad puede lograrse con concentraciones relativamente bajas. c. La CMA es una función aditiva de los agentes anestésicos inhalados. disminuirá con la edad, el embarazo, la hipotermia y la hipotensión; hipotensión; la CMA dismidismid. La CMA disminuirá nuye en presencia presencia de fármacos auxiliares, auxiliares, como otros anestésic anestésicos os generales, generales, opioides, hipnóticos–sedantes u otros depresores del SNC. Es independiente del sexo y del peso. 4.  Solubilidad (tabla 5–9) a. La velocidad a la que la presión parcial de un anestésico inhalado alcanza el equilibrio entre los diversos diversos tejidos, tejidos, espec especialme ialmente nte el SNC, y el aire inspirado, inspirado, depend dependee principalprincipalmente de la solubilidad sanguínea del fármaco. fár maco. b. La solubilidad relativa de un anestésico inhalado en la sangre en relación con el aire viene determinada por el coeficiente de partición sangre–gas, lambda (λ), que se relacio relaciona na directamente con la farmacocinética de un anestésico (tabla 5–9): λ = [anestésico] en sangre/[anestésico] en gas

148

FARMACOLOGÍA

Se necesitan relativamente pocas moléculas de un anestésico con poca solubilidad en sangre para aumentar su presión parcial sanguínea. Esto da como resultado un rápido equilibrio en el SNC y un inicio rápido de la acción (p. ej., óxido nitro nitroso, so, desfl desflurano, urano, se). voflurano). voflurano (1) El aumento de la concentración del anestésico en el aire inspirado aumentará la rapidez de inducción (ley de Fick). Para los anestésicos de solubilidad moderada (p. ej., halotano ), se puede utilizar inicialmente una concentración más elevada para para halotano), alcanzar una anestesia adecuada con c on mayor rapidez. frecuencia y profundidad de la ventilación, como cuando se produce una (2) Una mayor frecuencia hiperventilación mecánica o una estimulación con CO2, aumenta aumentará rá la presión presión parparcial más rápidamente en los anestésicos con una solubilidad sanguínea media o alta. (3) Los cambios en la cantidad de flujo sanguíneo pulmonar hacia y desde los pulmones cambiará la rapidez del aumento aumento de la tensión arterial, ar terial, particularmente con los anestésicos con una solubilidad intermedia o baja. El aumento del flujo sanguíneo pulmonar debido, debido, por ejemplo,a ejemplo, a un aumento del gasto cardíaco cardíaco disminuye la rapidez rapidez del aumento de la presión parcial, parcial, porque se expone un mayor mayor volumen de sangre en el que se puede disolver el anestésico. Por el contrario, la disminución del flujo sanguíneo pulmonar, pulmonar, como ocurre durante durante el shock, aumenta la velocidad velocidad de inducción de la anestesia. (4) Cuanto menos soluble sea un anestésico (bajo coeficiente de partición sangre-gas), más rápida será la eliminación eliminación y, y, también, la recuperación del paciente de la anestesia (p. ej., óxido nitroso, ). Para los anestésicos solubles, nitroso, desfl desflurano, urano, sevo sevoflura flurano no). cuanto más larga es la exposición a éste, más durará la recuperación, debido a la acumulación del anestésico en diversos tejidos. Otros factores que afectan la recuperación son la ventilación pulmonar y el flujo sanguíneo pulmonar. pulmonar. 5. Farmacolo Farmacología gía de los anestésicos inhalados más utilizados a. Óxi Óxido do nit nitros rosoo (N (N2O) (1)) Ven (1 enta taja jass (a) El óxido nitroso es un gas anestésico que posee buenas propiedades analgémúsculo esquelético. sicas y sedantes, sedantes, pero no produce relajación del músculo menudo,, se utiliza en combinación con otros anestésicos inhalados, con el (b) A menudo fin de aumentar su velocidad de captación y añadir actividad analgésica sin aumentar los efectos adversos. adversos. Cuando se administra en gran gran cantidad, aumenta el volumen de captación de un segundo gas hemosoluble como el halotano anestesia. (efecto del segundo gas), gas), lo que acelera la inducción de la anestesia. (c) Este anestésico se complementa con frecuencia en la anestesia equilibrada con otros hipnótico–sedantes, hipnótico–sedantes, analgésico analgésicoss y relajant relajantes es del músculo esquelético. esquelético. (2)) In (2 Inco conv nven enie ient ntes es (a) El óxido nitroso carece de la suficiente potencia para producir anestesia quirúrgica. (b) Se asocia con frecuencia a náuseas y vómitos postoperatorios. prolongada (p. ej., como dro(c) Ina Inacti ctiva va la meti metioni onina na sinta sintasa sa tras una exposición prolongada ga). Puede producir inhibición de la síntesis del ADN y de proteínas, lo que produce anemia o leucocitopenia. b. Ha Halo lota tano no (1)) Ven (1 enta taja jass (a) El halotano posee un olor agradable, y produce una inducción suave y relativamente rápida. Habitualmente, se administra junto con óxido nitroso. (b) Este anestésico presenta buenas propiedades analgésicas y relajantes del músculo uterino y esquelético; esquelético; posee también unas excelentes propiedades hipnóticas.

FÁRMACOS CON ACCIÓN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

149

(2)) Inco (2 Inconv nven enie ient ntes es (a) El halotano disminuye el gasto cardíaco. cardíaco. El resultado puede ser una disminución de la tensión arterial. (b) Sensi Sensibiliz bilizaa el corazón corazón frente a la acción acción de las catecolami catecolaminas nas endógenas endógenas y exógenas, provocando arritmias transitorias y extrasístoles. (c) Puede causar hepatotoxicidad impredecible, impredecible, posiblemente debida a la producción de metabolitos metabolitos radicales libres libres tóxicos, ácido trifluoroacético (como (como promedio, se metaboliza más del del 40% durante la mayor mayor parte de los procedimientos quirúrgicos). quirúrgicos). Sin Sin embargo, embargo, la incidencia de de esta hepatotoxicida hepatotoxicidadd es extremadamente inusual (1 de cada 10.000–30.000 casos). c. En Enfl flur uran anoo (1)) Ven (1 enta taja jass (a) El enflurano produce una inducción y recuperación rápidas con escasa excitación. (b) Produce una buena analgesia analgesia,, relajación muscular e hipnosis hipnosis.. Es menos probable que sensibilice el corazón frente a las catecolaminas o que cause arritmias, en comparación con el halotano. halotano. (2)) In (2 Inco conv nven enie ient ntes es puede producir producir tos tos o apnea, apnea, por lo que que los niños niños lo (a) Posee un sabor acre acre,, que puede toleran mal. concentraciones elevadas, elevadas, el enflurano produce estimulación del SNC con (b) En concentraciones contracciones leves o movimientos tónico-clónicos; la hipocapnia exagera estos efectos. Debería evitarse en pacientes con epilepsia u otros trastornos convulsivos. (c) Red Reduce uce el gast gastoo cardí cardíaco aco,, y puede causar un descenso de la tensión arterial. insuficiencia renal, porque se metaboli(d) Está contraindicado en pacientes con insuficiencia za, en parte, parte, a ión fluoru fluoruro, ro, que se excreta en el riñón. d. Is Isof oflu lura rano no (1)) Ven (1 enta taja jass (a) El isoflurano produce una inducción y una recuperación más rápidas que el halotano.. lotano metabolismo mínimo, y es menos probable que produzca produzca sen(b) Experimenta un metabolismo sibilización cardíaca frente frente a las catecolaminas o arritmias, arritmias, en comparación con el halotano. (c) Posee buenos efectos analgésicos e hipnóticos-sedantes hipnóticos-sedantes.. (2)) In (2 Inco conv nven enie ient ntes es (a) El isoflurano produce sensibilización cardíaca frente a las catecolaminas. dilata las arterias coron coronarias arias,, lo que, que, de(b) Dism Disminuy inuyee la la resis resistenci tenciaa vascul vascular ar y dilata pendiendo de varios factores que influyen en la función cardíaca, podría ser beneficioso en pacientes con cardiopatía isquémica. Sin embargo, paradójicamente, el isoflurano puede precipitar precipitar una isquemia cardíaca en pacientes con coronariopatías subyacentes subyacentes.. e. De Desf sflu lura rano no (1)) Ven (1 enta taja jass (a) El desflurano produce una inducción y una recuperación más rápidas que el isoflurano isoflu rano y, y, por lo tanto, es el anestésico anestésico preferido preferido para los procedimien procedimientos tos quirúrgicos ambulatorios. metabolismo y, y, por lo tanto, casi nunca produce toxici(b) Experimenta un mínimo metabolismo dad orgánica. (2)) In (2 Inco conv nven enie ient ntes es (a) El desflurano es especialmente irritativo en las vías respiratoias, y puede producir tos, laringoespasmo y aumento de las secreciones con pausas de apnea.

150

FARMACOLOGÍA

dispensador especial para este este fármaco, debido a su bajo pun(b) Se necesita un dispensador to de ebullición (23,5ºC). resistencia vascular. vascular. (c) El desflurano, al igual que el isoflurano, disminuye la resistencia cardíaca en concentra(d) Aumenta la frecuencia cardíaca, y provoca estimulación cardíaca ciones elevadas. f. Se Sevvof ofllur uran anoo (1)) Ven (1 enta taja jass (a) El sevoflurano produce una inducción muy rápida y suave, suave, y una recuperación rápida sin irritación respiratoria. Se utiliza mucho en anestesia pediátrica. (b) Causa broncodilatación broncodilatación,, un efecto útil en los pacientes con dificultades respiratorias. (2)) In (2 Inco conv nven enie ient ntes es metabolismo hepático, que (a) El sevoflurano produce iones fluoruro durante su metabolismo podrían llegar a ser nefrotóxicos nefrotóxicos.. 6. Otro Otross efectos efectos de los anestésico anestésicoss inhalados inhalados broncodilatadores, especialmente el halotano y el sevoa. Los anestésicos inhalados son broncodilatadores, respiratorios subyacentes. subyacentes. flurano,, lo que permite su uso en pacientes con problemas respiratorios flurano actualidad, dad, el metoxiflurano rara vez se utiliza en los seres humanos. Se metabob. En la actuali liza en gran medida, causando toxicidad renal secundaria al fluoruro y dependiente de la dosis. de anestésicos, excepto la de óxido nitroso, relaja la musculatura uterina, c. La inhalación de una ventaja durante algunos procedimientos obstétricos. el flujo sanguíneo cerebral, cerebral, lo que, indirectamente, d. Los anestésicos inhalados aumentan el puede causar un aumento de la presión intracraneal. Los pacientes con tumores cerebrales o traumatismos craneoencefálicos presentan un riesgo elevado. e. Los pacientes genéticamente susceptibles pueden (rara vez) presentar hipertermia maligna potenc potencialme ialmente nte mortal, que consis consiste te en taquica taquicardia, rdia, hipertens hipertensión, ión, alter alteracione acioness electrolíticas o del equilibrio ácido-base, ácido-base, rigidez muscular e hipertermia. Estos efectos efectos se deben a un aumento de los niveles de calcio libre en las células del músculo esquelético. El tratamiento es de sostén, con dantroleno dantroleno,, un relajante muscular que bloquea los canales del calcio. C.

Anestésic Anesté sicos os intra intraven venoso ososs y fármaco fármacoss preanes preanestés tésico icoss 1. Barbitúricos: tiopental (también metohexital) (v. también I. F.1. y X. C.3.) por vía i.v. i.v. para inducir la anestesia, a. El tiopental, que es muy liposoluble, se administra por y provoca una inducción suave, suave, agradable y rápida, con mínimas náuseas náuseas y vómitos vómitos postoperatorios, aunque puede producir resaca . min), debido a su su b. Su inicio es rápido (aproximadamente, 20 s) y su acción corta (5–10 min), redistribución desde desde tejidos muy vascularizados, vascularizados, especialmente el cerebro, hacia tejidos menos vascularizados, como el músculo o el tejido tejido adiposo. c. La acción del tiopental en el SNC es similar a la de los anestésicos inhalados; puede producir una profunda depresión respiratoria y cardiovascular. cardiovascular. El tiopental carece de propiedades analgésicas o de relajante muscular. d. Está absolutamente contraindicado el uso del tiopental en pacientes con porfiria aguda intermitente o variegata. 2. Benzodiazepinas (v. también I. B.) ,el lorazepam y el midazolam pueden administrarse por vía oral o i.v., y tama. El diazepam diazepam,el bién se utilizan preoperatoriamente para la sedación y para reducir la ansiedad. Pueden también utilizarse en el período intraoperatorio con otros fármacos, como parte de la anestesia equilibrada. Estos fármacos se pueden utilizar como agentes únicos para procedimientos diagnósticos y quirúrgicos quirúrgicos que no requieren analgesia (endoscopia, cateterismo cardíaco, cambio de apósitos en las quemaduras). «

»

FÁRMACOS CON ACCIÓN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

3.

4.

5.

6.

151

benzodiazepinas, especialmente el midazolam amnesia anterógrada clínib. Las benzodiazepinas, midazolam,, producen amnesia camente útil. c. El midazolam posee un inicio más rápido y un tiempo de eliminación más corto que el cardiovascular.. diazepam y el lorazepam, y causa menos depresión cardiovascular Opioides: fentanilo, alfentanilo, sufentanilo y remifentanilo (v. también V.) preoperatorio, como tratamiento complementario complementario a los a. Los opioides se administran en el preoperatorio, anestésicos inhalados o intravenosos, intravenosos, para reducir el dolor. dolor. b. El alfentanilo y el remifentanilo poseen un inicio de acción rápido; el remifentanilo presenta una acción corta, debido a su metabolización metabolización por esterasas de la sangre (no colinesterasas) y de determinados tejidos. altas, estos fármacos (y la morfina c. En dosis altas, morfina)) se utilizan para alcanzar la anestesia general durante la cirugía cardíaca, cuando es importante la estabilidad circulatoria (puede combinarse con relajantes musculares y óxido nitroso, o con dosis muy pequeñas de anestésicos inhalados). similar al haloperidol que posee propiedad. El fentanilo y el droperidol droperidol,, una butirofenona similar des antieméticas y sedantes, sedantes, se utilizan en una combinación combinación fija con el óxido nitroso o, más racionalmente, como fármacos independientes para lograr una inactividad motora, reducir la ansiedad y amnesia (p. ej., neuroleptoanalgesia) para procedimientos quirúrgiquirúrgicos o diagnósticos leves en los que los pacientes deben poder ser capaces de responder a órdenes. e. Los opioides aumentan el riesgo de sufrir náuseas y vómitos pre y postoperatorios. Etomidato a. El etomidato es un anestésico no barbitúrico que se usa para una anestesia de inicio rápido y corta duración, al igual que el tiopental. A diferencia de éste, causa una mínima mínima depresión cardiorrespiratoria, que es útil en el tratamiento tratamiento de pacientes en situación de riesgo. b. Carece de actividad analgésica. efectos adversos: dolor en el punto de inyección, mioclonías c. Produce los siguientes efectos impredecibles y, con frecuencia, graves durante la inducción de la hipnosis, supresión de la función adrenocortical (con el uso continuado), y náuseas y vómitos vómitos postoperatorios. Propofol  reemplazado al tiopental como fármaco de elección para una sedaa. El propofol, que ha reemplazado administraa por ción rápida y para una anestesia de inicio rápido y de corta duración, duración, se administr vía i.v. Se metaboliza rápidamente en el hígado. b. Se utiliza mucho en los procedimientos quirúrgicos ambulatorios, en las unidades de cuidados intensivos y en la anestesia equilibrada. c. No produce analgesia; causa mínimas náuseas y vómitos postoperatorios. inyección, e hipotensión d. Produce los siguientes efectos adversos: dolor en el lugar de inyección, sistémica por disminución de la resistencia vascular periférica. Ketamina efecto por el que los paciente pacientess se a. La ketamina produce una anestesia disociativa, disociativa, un efecto sienten desconectados de su entorno; analgesia y amnesia, con o sin pérdida de conciencia. b. Se cree que el fármaco bloquea los efectos del glutamato en los receptores NMDA. NMDA. efecto analgésico en el dolor superficial, pero no en el dolor visceral. c. La ketamina posee efecto Presenta también un efecto amnésico. cardiovascular,, útil en los pacientes en shock. shock. d. Es un potente estimulante cardiovascular ketamina son frecuentes distorsiones distorsiones de la realidad, sueños e. Los efectos adversos de la ketamina atemorizadores y confusión, especialmente en los adultos. Por Por lo tanto, se utiliza principrincipalmente en los niños (traumatismos, cirugía menor y procedimientos diagnósticos, diagnósticos, cambio de apósitos).

152

IX.

FARMACOLOGÍA

Anestésicos locales

A.

Generalid Genera lidade adess de los ane anesté stésic sicos os loc locale aless anestésicos locales producen una pérdida, pérdida, reversible y transitoria, transitoria, de sensibilidad sensibilidad (anal(anal1. Los anestésicos gesia)) en una zona circunscrita del cuerpo, sin pérdida de conciencia. gesia conciencia. Las fibras nerviosas más pequeñas no mielinizadas de tipo C de las raíces dorsales y las fibras delta levemente mielinizadas mieliniza das de tipo A, que conducen la sensibilidad termoalgésica termoalgésica (y también las fibras posganglionares simpáticas simpática s no mielinizadas de tipo C) se bloquean antes que las fibras muy mielinizadas de tipo A, que transmiten transmiten la sensibilidad propioceptiva propioceptiva y la función motora. 2. Los anestésicos locales suelen clasificarse en ésteres y amidas, y suelen presentar un grupo aromático lipófilo y una amina terciaria (a veces, veces, secundaria) ionizable e hidrófila. La mayor parte son bases débiles con valores de pK entre entre 8 y 9 y, y, a pH fisiológico, se encuentra principalmente en la forma catiónica ionizada. se relaciona positivamente con su su liposolubilidad, que 3. La potencia de un anestésico local se puede variar en 16 veces, y negativamente con su tamaño molecular. molecular. Estoss anestésicos anestésicos se seleccio seleccionan, nan, para su uso, uso, según la duración duración de la acción acción (corta, 4. Esto 20 min; intermedia, intermedia, 1–1,5 h; larga, larga, 2–4 h), la eficacia eficacia en el lugar de administración administración y su potencial tóxico.

B.

Mec ecan aniism smoo de de acc acciión 1. Los anestésicos locales actúan bloqueando los canales de sodio y la conducción del potencial de acción a lo largo de los nervios ner vios sensitivos. El bloqueo depende del tiempo y del voltaje. a. En situación de reposo, los canales de sodio dependientes de voltaje de los nervios sensitivos se encuentran en situación de reposo (cerrados). Tras Tras el potencial de acción, el canal de sodio se vuelve activo (se abre) y, a continuación, vuelve a su estado inactivo (cerrado), en el que es insensible a la despolarización. Tras Tras la repolarización de la membrana plasmática, se produce una lenta inversión de los canales canales desde su estado inactivo al estado de reposo, pudiendo ser activados nuevamente por despolarización. despolarización. Durante la excitación, la forma catiónica ionizada de de los anestésicos locales interactúa preferentemente con el estado inactivo de los canales de sodio en la parte interior de éstos para bloquear la corriente de sodio y aumentan el umbral de excitación. disminución, dependient dependientee de la dosis, de la conducción b. Todo ello da como resultado una disminución, del impulso y de la velocidad de aumento y amplitud del potencial de acción. Este efecto es más pronunciado en los axones de excitabilidad excitabilidad rápida, lo que sugiere que los anestésicos locales logran el acceso a la parte interna de la membrana axonal atravesando los canales de sodio, puesto que se encuentran encuentran con más frecuencia en estado estado abierto. El acceso a la parte interna de la membrana axonal también puede producirse por el paso de las moléculas más lipófilas directamente a través de la membrana plasmática.

C.

Propie Prop ieda dade dess fa farma rmaco coló lógi gica cass 1.  Absorción y administración tracto gastrointesgastrointesa. Los anestésicos locales, excepto la cocaína, se absorben poco en el tracto tinal. Se administran administran por vía tópica, por infiltración en los tejidos, bañando los nervios locales, por la inyección inyección directa alrededor de de los nervios y sus ramas, ramas, y por la inyección inyección en los espacios epidurales o subaracnoideos. b. La frecuencia y el grado de absorción desde y hacia los nervios son importantes para determinar la velocidad de inicio y finalización de la acción, y también la posibilidad de producir efectos adversos sistémicos. Su velocidad de absorción se relaciona con la liposolubilidad relativa de su forma no ionizada, y está influida por la dosis y las propiedades fisicoquímicas fisicoquím icas del fármaco, así como por el flujo sanguíneo sanguíneo tisular y la capacidad del fármaco para fijarse a los tejidos.

FÁRMACOS CON ACCIÓN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

153

inflamados, aumenta la prevalen(1) La disminución del pH, pH, como ocurre en los tejidos inflamados, cia de la forma catiónica catiónica,, lo que reduce reduce la difusión difusión en los nervios y, y, por lo tanto, tanto, reduce la eficacia del anestésico local. (2) La carbonación de las soluciones de anestésico local (saturación con dióxido de carbono) pueden disminuir el pH intracelular, intracelular, lo que aumenta la prevalencia y la actividad de la forma catiónica activa dentro del nervio. anestésicos locales, excepto la cocaína vasodilatadores dores en dosis dosis terac. Todos los anestésicos cocaína,, son vasodilata péuticas. La administración conjunta de un vasoconstrictor (p. ej., epinefrina epinefrina)) con un anestésico local (habitualmente, (habitualmente, de una acción intermedia o corta) reduce el flujo sanguíneo local. Esto reduce la absorción sistémica del anestésico local desde el lugar de su aplicación, prolonga su acción y reduce su capacidad para producir toxicidad. La epinefrina no debe administrarse en combinación para el bloqueo nervioso en zonas como los dedos de las manos o de los pies, que están irrigadas a través través de ramas terminales arteriales, porque se podría producir isquemia o necrosis, y debe utilizarse con precaución durante el parto, y en pacientes con tirotoxicosis o enfermedad cardiovascular. cardiovascular. 2. Metabolismo a. Los anestésicos locales de tipo éster son metabolizados por la butirilcolinesterasa semivida plasmática muy muy corta. La velocidad del meplasmática y, por ello, poseen una semivida tabolismo de estos anestésicos disminuye en los pacientes con una colinesterasa disminuida o genéticamente atípica. b. Los anestésicos locales de tipo amida se metabolizan, en diferente cantidad y a diferente velocidad, velocidad, por enzimas microsomales hepáticas (desalquilación y conjugación). Se excretan en su forma metabolizada e inalterada en el riñón. La velocidad del metabolismo de estos anestésicos está disminuida en pacientes con enfermedad hepática o con disminución del flujo sanguíneo hepático, o por fármacos que interfieren interfieren con las enzimas enzimas del citocromo P450 (p. ej., cimetidina ). cimetidina,, alfentanilo alfentanilo,, midazolam midazolam). «

D.

»

Fármacoss espe Fármaco específ cífico icoss y uso usoss tera terapéu péutic ticos os 1.  Amidas a. Li Lido doca caín ína, a, arti artica caín ínaa (1) La lidocaína es la amida prototipo; su acción presenta una duración intermedia. Habitualme ualmente, nte, se prefiere prefiere la la lidocaína para el bloqueo por infiltración y para la (2) Habit anestesia epidural. (3) La articaína posee un inicio rápido de acción con el mismo pKa y toxicidad que la lidocaína. b. Me Mepi piva vaca caín ínaa (1) La mepivacaína posee una duración de acción intermedia, mayor que la lidocaína. somnolencia y sedación. (2) Su acción es similar a la lidocaína, pero causa menos somnolencia (3) No se utiliza por vía tópica. c. Pr Pril iloc ocaí aína na presenta una acción de duración intermedia, mayor que que la lidocaína. (1) La prilocaína presenta (2) Su acción es similar a la de la lidocaína, pero es menos tóxica. (3) Este anestésico no se utiliza por vía tópica ni para la anestesia subaracnoidea. (4) La prilocaína no debe utilizarse en pacientes con enfermedad cardíaca o respiratoria, ni en los que tienen metahemoglobinemia metahemoglobinemia idiopática o congénita, porque los metabolitos de la toluidina pueden producir metahemoglobina. La metahemoglobinemia puede invertirse por la administración de azul de metileno. d. Bup Bupiva ivacaí caína, na, rop ropiv ivaca acaína ína,, eti etidoc docaín aínaa (1) Estos fármacos poseen una acción de duración prolongada. (2) La bupivacaína es más cardiotóxica que otros anestésicos locales de tipo amida. (3) La ropivacaína puede presentar menor cardiotoxicidad que la bupivacaína. (4) La etidocaína posee un rápido inicio de la acción.

154

FARMACOLOGÍA

2. Ésteres a. Pr Proc ocaí aína na (1) Tiene una acción de corta duración. (2) No es eficaz por vía tópica. b. Cl Clor orop opro roca caín ínaa (1) La cloroprocaína es metabolizada muy rápidamente por la colinesterasa plasmática. (2) Existe menos toxicidad descrita con la cloroprocaína que con la procaína. c. Co Coca caín ínaa (v. también X. D.) (1) La cocaína es un alcaloide natural de acción corta, que se utiliza clínicamente sólo para anestesia tópica de las membranas mucosas. sistémica, la cocaína bloqueará la recaptación de catecolaminas en las ter(2) Por vía sistémica, minaciones nerviosas, y puede inducir una fuerte vasoconstricción. euforia, estimulación del SNC, taquicardia, (3) Los efectos adversos de la cocaína son: euforia, inquietud, inquie tud, tembl temblores ores,, conv convulsio ulsiones nes y arrit arritmias. mias. (4) La cocaína debe utilizarse con precaución en pacientes con hipertensión, enfermedad cardiovascular y tirotoxicosis, tirotoxicosis, y con otros fármacos que que potencian la actividad catecolaminérgica. uso controlado de tipo II, que se considerada sus(5) La cocaína es una sustancia de uso tancia de abuso. d. Tet etra raca caín ínaa (1) La tetracaína es de larga duración, pero tiene un inicio más lento (> 10 min). para la anestesia epidural y para uso oftalmoló(2) A menudo, se prefiere la tetracaína para gico. (3) La tetracaína no suele utilizarse para el bloqueo de nervios periféricos, bloqueo por infiltración ni bloqueo ner vioso epidural lumbar. lumbar. e. Ci Cinc ncoc ocaí aína na (1) La cincocaína posee una acción prolongada, con un inicio lento (15 min). (2) Solamente se utiliza para la anestesia raquídea y tópica. f. Ben enzzoc ocaí aína na y picrato de butilaminobenzoato. butilaminobenzoato. Estos anestésicos se utilizan tópicamente sólo para tratar las quemaduras solares, solares, las quemaduras leves y el prurito. g. La proximetacaína se utiliza en oftalmología cuando se desea un inicio rápido y una acción corta. 3. Otros anestésicos locales a. La diclonina presenta un inicio rápido de la acción y se utiliza tópicamente. b. La pramocaína se utiliza por vía tópica, pero es muy irritante para los ojos y la nariz. E. Ef Efec ecto toss adve advers rsos os y tox toxic icid idad ad.. Los efectos adversos suelen ser una continuación de la acción terapéutica que bloquea los canales de sodio de la membrana. membrana. Habitualmente, son el resultado de una sobredosis o de la inyección inadvertida en el sistema vascular. vascular. Es más probable que aparezcan efectos sistémicos con la administración de anestésicos locales de tipo amida. 1.  SNC efectos adversos en el SNC son: mareo, mareo, vértigo, inquietud inquietud,, acúfenos, temblor y ala. Los efectos teraciones visuales. La lidocaína y la procaína pueden provocar sedación y somnolencia. elevadas, los anestésicos locales producen nistagmo, nistagmo, b. En concentraciones plasmáticas elevadas, escalofrío escal ofríos, s, crisi crisiss tónico-clónicas tónico-clónicas,, depre depresión sión respirator respiratoria, ia, coma y muerte. c. Los efectos adversos en el SNC se tratan mediante el mantenimiento de la vía respiratoria y ventilación asistida, diazepam i.v. para las crisis convulsivas (o profilácticamente) profilácticamente) y suxametonio para el tratamiento de las reacciones musculares. 2.  Sistema cardiovascular  cardiovascular  c oncentraciones plasa. Los efectos adversos en el sistema cardiovascular aparecen con concentraciones máticas superiores a las que producen efectos adversos en el SNC.

FÁRMACOS CON ACCIÓN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

155

b. La bradicardia aparece como resultado del bloqueo de los canales de sodio cardíacos y de la depresión de la actividad del marcapasos. c. Aparece hipotensión como consecuencia de la dilatación arteriolar y de la disminución de la contractilidad cardíaca. d. Estos efectos adversos se tratan con fluidoterapia intravenosa y fármacos vasopresores. 3. Rea Reacci ccione oness alé alérgi rgicas cas son: erupciones cutáneas, edema y anafilaxia. a. Las reacciones alérgicas son: b. Estas reacciones suelen asociarse a fármacos de tipo éster que se metabolizan a derivados del ácido para–aminobenzoico.

X.

Drogas de abuso

A.

Generalidades mental, aunque algunas se utili1. Las drogas suelen actuar en el SNC modificando el estado mental, zan para potenciar el rendimiento físico. tolerancia, dependencia física o psíqui2. El uso prolongado puede conducir a la aparición de tolerancia, ca, o ambas. ambas. 3. Las complicaciones relacionadas con la administración de drogas por vía parenteral en condiciones no estériles o con la administración combinada con sustancias adulterantes son muy frecuente frecuentess (p. ej., trom trombofleb boflebitis, itis, abces abcesos os locales locales y sistémicos, sistémicos, hepat hepatitis itis vírica, vírica, infec infec-ción por VIH).

B.

Definiciones 1. El consumo de drogas consiste en la autoadministración de una droga o fármaco que es peligroso para el que la consume. Los fármacos que se utilizan habitualmente como drogas son los analgésicos opioides (narcóticos) (narcóticos) (p. ej., heroína), los depresores generales del SNC (p. ej., alcoho alcohol, l, barbit barbitúricos úricos como como el fenobarbit fenobarbital), al), sust sustancias ancias inhalad inhaladas as (p. ej., ej., tolue tolueno, no, óxido nitroso, nitroso, nitra nitrato to de amilo), amilo), los hipnótic hipnóticos-s os-sedante edantess (p. ej., ej., alpraz alprazolam, olam, diaze diazepam), pam), los estimulantes timul antes del SNC (p. ej., cocaín cocaína, a, anfet anfetamina aminas, s, nicoti nicotina), na), los alucin alucinógeno ógenoss (p. (p. ej., LSD LSD,, mescalina, fenciclidina) y la marihuana (cannabis). 2. La drogadicción es un término no médico que se refiere a la irresistible preocupación de la persona que consume drogas por procurarse éstas. 3. La tolerancia consiste en la disminución de la intensidad de la respuesta a una droga tras el uso continuado de la misma. A menudo, una dosis mayor produce produce el mismo efecto que al principio. a. To Toleran lerancia cia meta metabólic bólicaa (tolerancia farmacocinética): la velocidad de eliminación de la droga aumenta con el uso prolongado, debido a la estimulación de su propio metabolismetabolismo (autometabolismo). b. Tole oleran rancia cia celul celular ar (tolerancia farmacodinámica): adaptación bioquímica o ajuste homeostático de las células a la presencia continuada de la droga. La aparición de la tolerancia celular puede deberse a un cambio compensador en la actividad de los neurotransmisores del SNC, secundario a un cambio en sus niveles, almacenamiento y liberación, o a cambios en el número o la actividad de sus receptores. c. Tole oleran rancia cia cruzad cruzada. a. La tolerancia a una droga confiere, al menos, una tolerancia parcial a otras drogas de la misma clase clase (p. ej., entre heroína y metadona metadona;; entre etanol y diaze). pam). pam siempre, la tolerancia se se asocia a la aparición de dependend. Con frecuencia, aunque no siempre, cia física. e. El grado de tolerancia varía considerablemente entre las diferentes clases de drogas (p. ej., cocaína >> marihuana ). marihuana). 4. La dependencia se refiere a la necesidad biológica de seguir tomando una droga.

156

FARMACOLOGÍA

a. Depend Dependenc encia ia psicológ psicológica ica:: necesidad irresistible y compulsiva de consumir una droga (conducta de búsqueda) para mantener una sensación de bienestar. La dependencia psicológica puede estar relacionada con el aumento de la actividad dopaminérgica en el sistema de recompensa cerebral (que incluye la vía dopaminérgica mesolímbica desde el mesencéfalo ventral hasta el núcleo accumbens y otras estructuras estructuras límbicas, como la corteza prefrontal y los sistemas motores y límbicos). La aparición de dependencia psicológica suele anteceder al desarrollo de la dependencia física, pero no conduce necesariamente a ella. b. Dep Depend endenc encia ia físi física ca:: aparece una hiperexcitabilidad latente cuando el consumo de la droga se interrumpe tras su uso prolongado ( síndrome de abstinencia por retirada ). Es necesario continuar consumiendo la droga para evitar este síndrome de abstinencia. caracteriza iza porque, porque, con frecuenci frecuencia, a, los (1) El síndrome de abstinencia por retirada se caracter efectos son opuestos opuestos a los efectos a corto plazo de la droga y, y, a menudo, incluyen la activación del SNS. La gravedad del síndrome de abstinencia se relaciona directamente con la dosis de la droga, el tiempo que se lleva consumiéndola y la velocidad de su eliminación. (2) La abstinencia precipitada que sigue a la administración de un antagonista (p. ej., naloxona naloxona,, flumazenil flumazenil)) presenta un inicio más explosivo y una duración más corta que el síndrome de abstinencia por retirada. siem(3) La aparición de dependencia física, cuyo mecanismo se desconoce, se asocia siempre a la aparición de tolerancia. (4) El grado de dependencia física varía considerablemente entre las diferentes drogas (heroína >> marihuana ). marihuana). sustituirse por otra droga de la misc. Dep Depend endenc encia ia cruza cruzada da:: capacidad de un fármaco de sustituirse ma clase para mantener un estado de dependencia o para evitar el síndrome de abstinencia (p. ej., ej., el diazepam para el etanol; la metadona para la heroína). «

»

«

«

C.

»

»

Depres Depr esor ores es ge gene nera rale less de dell SN SNC C 1. Etanol  a. Me Mecan canism ismoo de acc acción ión (1) Se desconoce el mecanismo de acción exacto del etanol en el SNC. Puede estar relacionado con cambios en la fluidez de la membrana y cambios en las funciones de las proteínas de membrana, membrana, sobre todo en las vías de señalización. (2) Entre otras muchas acciones, el etanol posee un efecto directo sobre los receptores GABAA para potenciar de forma aguda la acción inhibidora del GABA GABA en el SNC. SNC. Posee también un efecto inhibidor sobre la activación glutamatérgica de los receptores NMDA de glutamato en el SNC. b. Efect Efectos os farmaco farmacológic lógicos os agudos agudos (1) Depresión general del SNC (50–100 mg/dl), se pro(a) En dosis bajas o moderadas en personas no tolerantes (50–100 duce una inhibición de los circuitos inhibidores del SNC (desinhibición), lo que causa una disminución de la ansiedad y una desinhibición de la conducta, conducta, con habla disártrica, ataxia y deterioro deterioro del juicio (borrachera). mg/dl), se produce una inhibición (b) Con niveles moderados o tóxicos (100–300 mg/dl), general, dependiente de la dosis, dosis, del SNC, SNC, con sedación progresiva y depresión depresión respiratoria y disminución de la agudeza mental y de la función motora. SNC puede causar coma, (c) Con niveles tóxicos (>300 mg/dl), la depresión del SNC depresión respiratoria profunda y muerte. (i) La toxicidad aguda con depresión respiratoria es una urgencia médica grave. El soporte respiratorio y la protección ante una posible aspiración de vómito puede ser suficiente, suficiente, pero el paciente puede necesitar también el reestablecimiento del equilibrio equilibrio hidroelectrolítico, hidroelectrolítico, tiamina para evitar evitar el síndrome de Wernicke–Korsakoff Wernicke–Korsakoff y el tratamiento de la hipoglucemia.

FÁRMACOS CON ACCIÓN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

157

(2) Depresión Depresión de la la contractil contractilidad idad miocárd miocárdica, ica, provocada posiblemente por el acetaldehído,, un metabolito dehído metabolito del etanol. (3) Vaso asodil dilata atació ciónn cutánea cutánea (a) La vasodilatación cutánea se debe a un probable efecto inhibidor sobre los centros vasomotor y termorregulador. (b) La hipotermia puede ser significativa en casos de sobredosis grave o en ambientes fríos. (4) Se provoca la diuresis por un aumento del volumen de líquidos plasmáticos y por la inhibición de la liberación de hormona antidiurética en la hipófisis posterior. posterior. salivación, disminuc disminución ión en la mo(5) Los efectos gastrointestinales son: aumento de la salivación, tilidad gastrointesti gastrointestinal, nal, irritación gastrointes gastrointestinal, tinal, y náuseas y vómitos vómitos ocasionales. ocasionales. c. Los efectos farmacológicos a largo plazo debidos a los efectos directos del etanol y del acetaldehído aumentan el riesgo de morbilidad y mortalidad. mor talidad. (1) Hepatopatía progresión desde una esteatosis he(a) La hepatopatía, que se manifiesta por una progresión pática reversible hasta hasta una hepatitis alcohólica y una cirrosis irreversible con insuficiencia hepática, es el efecto adverso más habitual del consumo consumo prolongado de alcohol. (b) Otros factores que contribuyen a la hepatopatía pueden ser la reducción del glutatión como metabolizador metabolizador de radicales libres, la afectación mitocondrial y desdesnutrición subtacente. (2) Neu Neurop ropatí atíaa perifé periféric rica, a, con parestesias en manos y pies. alteración de los movimientos (3) Encef Encefalopat alopatía ía de We Wernick rnicke, e, con ataxia, confusión y alteración oculares, ocular es, y psicosis de Korsakoff, con alteración de la memoria que, con frecuencia, es irreversible (síndrome (síndrome de Wernicke-K Wernicke-Korsakoff  orsakoff ). Este efecto se asocia a un déficit de tiamina secundario a la malnutrición. (4) Pa Pancr ncreat eatiti itiss y gastriti gastritiss. La erosión directa que produce el etanol en las células de los ácinos pancreáticos puede causar una pancreatitis. De esta manera, manera, la acción directa del etanol puede erosionar el epitelio gastrointestinal, gastrointestinal, y disminuye las barreras de defensa de la mucosa gastrointestinal, gastrointestinal, lo que provoca hemorragia gastrointestinal, testi nal, gast gastritis ritis,, esofa esofagitis gitis y pancr pancreatit eatitis. is. (5)) Ca (5 Card rdio iopa patí tíaa (a) Puede aparecer una miocardiopatía por la alteración de las membranas inducida por el etanol con una disminución de la actividad mitocondrial entre otros efectos. (b) Pueden aparecer arritm arritmias ias (y convulsion convulsiones) es) durante el momento de consumo abusivo o durante el síndrome de abstinencia al etanol. ser reversible. reversible. (c)) Hi (c Hipe perte rtens nsió iónn, que puede ser (d) El consumo moderado prolongado de alcohol puede disminuir el riesgo de enfermedad coronaria coronaria debido, probablemente, a un aumento de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) o a sus efectos antiinflamatorios o antioxidantes. (6) Sín Síndro drome me alcoh alcohóli ólico co fetal fetal (a) Este síndrome es el resultado del consumo materno de alcohol. caracteriza por por un retraso del crecimiento, microcefalia, escaso desarrollo desarrollo (b) Se caracteriza de la coordinación, retraso mental y alteraciones cardíacas congénitas. congénitas. (c) Pueden aparecer conductas anormales graves en ausencia de dismorfología. Existe también un aumento de la frecuencia de abor tos espontáneos. efectos a largo plazo plazo son la anemia leve, leve, la hipoglucemia hipoglucemia,, la ginecomastia ginecomastia,, la (7) Otros efectos atrofia testicular y el cáncer del tracto gastrointestinal. d. Propi Propiedade edadess farmac farmacológi ológicas cas (1) El etanol se absorbe rápidamente en el estómago y en el intestino delgado, y se distribuye de forma muy rápida en el agua corporal cor poral total. La absorción se retrasa por la toma conjunta de alimentos.

158

FARMACOLOGÍA

plasmáticas bajas, el etanol se oxida a acetaldehído mediante mediante (2) En concentraciones plasmáticas la enzima hepática citosólica denominada alcohol deshidrogenasa (ADH), pro-(ADH), y se pro duce un aumento de la forma reducida del dinucleótido de nicotinamida adenina (NADH). Esta enzima se encuentra también en el estómago y en el cerebro. En concentraciones elevadas (>100 mg/dl), el etanol también se oxida a acetaldehído memediante las enzimas microsomales microsomales hepáticas. Además, Además, el acetaldehído se oxida por la enzima mitocondrial aldehído deshidrogenasa a acetato, que posteriormen posteriormente te se metaboliza a CO2 y H2O. (a) Los niveles de etanol plasmático alcanzados incluso con una o dos bebidas alcohólicas producen un metabolismo hepático que muestra una cinética de ordeshidrogenasa), de modo que la den cero (debido a la saturación de la alcohol deshidrogenasa), velocidad de eliminación del alcohol es independiente de la concentración plasmática, con el consiguiente consiguiente aumento del riesgo riesgo de acumulación (en el adulto, adulto, se metabolizan cada hora aproximadamente de 6–8 g o 7,5–10 ml de alcohol). (b) Las mujeres muestran una menor actividad de la alcohol deshidrogenasa gástrica con respecto a los varones, varones, lo que produce unos niveles sanguíneos de alcohol más altos tras la administración de una dosis oral similar. Que las mujeres presenten habitualmente un mayor cociente de grasa y sangre también contribuye a un incremento del efecto del alcohol. (c) Determinadas poblaciones asiáticas presentan una alteración genética en la aldehído deshidrogenasa, que aumenta la sensibilidad al etanol etanol por la acumulación relativamente mayor de acetaldehído. e. Uso Usoss tera terapéu péutic ticos os.. El etanol se utiliza como antiséptico o como disolvente de otros fármacos. f. Inte Interaccio racciones nes farmac farmacológi ológicas/c cas/contra ontraindic indicacion aciones es (1) El etanol posee efectos aditivos o potenciadores de la depresión del SNC y posible parada respiratoria, respiratoria, junto con otros fármacos o drogas que también poseen efectos depresores del SNC (be (benzod nzodiaze iazepina pinas, s, anti antihist histamín amínicos icos,, anti antipsic psicóti óticos, cos, anti antidepr depresiv esivos) os).. (2) El consumo de etanol a corto plazo produce un descenso del metabolismo y un aumento del efecto de numerosos fármacos (p. ej., fenit ), por sus sus efecefecfenitoína, oína, warf warfarina arina), tos inhibidores sobre las enzimas microsomales hepáticas. prolongado de etanol aumenta aumenta el metabolismo y, por lo tanto, disminu(3) El consumo prolongado ye el efecto de muchos fármacos por la inducción de las enzimas hepáticas del citocromo P450 (p. ej., fenitoína fenitoína,, warfarina warfarina,, barbitúricos barbitúricos;; también el paracetamol paracetamol,, porque la inhibición de la vía metabólica habitual provoca un aumento en la producción del metabolismo tóxico por una vía metabólica alternativa). g. Toleran olerancia cia y depende dependencia ncia (1) Con el consumo prolongado, aparece tolerancia a la toxicidad y a los efectos eufóricos del etanol. Esta tolerancia se relaciona con la adaptación neuronal y también con cierto aumento del autometabolismo. La tolerancia a la acción potencialmente mortal del etanol es menor. menor. Existe tolerancia cruzada cr uzada con otros depresores del SNC, entre ellos las benzodiazepinas benzodiazepinas y los barbitúricos, barbitúricos, pero no los opioides. (2) Dependencia psicológica (v. anteriormente). (3) Dependencia física y síndrome de abstinencia aparecen cen durante durante 1–2 días, días, y consisten consisten en ansiedad, ansiedad, temor temor,, irri(a) Los síntomas apare tabilidad, insomnio y temblor. temblor. En casos más graves, graves, progresan a signos de anorexia,, náuse rexia náuseas, as, vómit vómitos, os, hiper hiperactiv actividad idad vegetativa, vegetativa,hipertens hipertensión, ión, diafor diaforesis esis e hipertermia. Los casos más graves progresan a un síndrome confusional (agitación, (agit ación, desor desorienta ientación, ción, alter alteración ación de la conciencia, alucina alucinaciones ciones visuales visuales y auditivas, audit ivas, y grave hiperexcita hiperexcitabilida bilidadd vegetativa vegetativa denominada denominada delirium tremens ) y convulsiones. El síndrome de abstinencia agudo suele remitir en 3–7 días; puede ser potencialmente mortal en personas per sonas debilitadas. «

»

FÁRMACOS CON ACCIÓN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

159

(4) Tratam Tratamiento iento del abuso abuso del alcohol alcohol tratamiento de mantenimiento, nutricional (p. ej., la reposición de (a) Además del tratamiento tiamina) y electrolítico, y el apoyo apoyo psicológico a largo plazo, el tratamiento puede incluir la prevención o el tratamiento de convulsiones con benzodiazepinas y fenitoína benzodiazepina de larga duración (p. ej., fenitoína,, y la administración de una benzodiazepina sustituto del alcohol, seguido de una retirada retirada progresiva dudiazepam)) como sustituto diazepam rante varias semanas. (b) Se utiliza el disulfiram como tratamiento complementario en el tratamiento supervisado del alcoholismo, aunque el cumplimiento cumplimiento es bajo. produce la acumuacumu(i) El disulfiram inhibe la aldehído deshidrogenasa, deshidrogenasa, lo que produce lación de niveles niveles tóxicos tóxicos de acetaldehído, acetaldehído, con náuseas, náuseas, vómit vómitos, os, enroj enrojeciecimiento mie nto fac facial ial,, cef cefale alea, a, sud sudora oració ción, n, hip hipote otensi nsión ón y conf confusi usión, ón, que dura dura,, al menos,, tres horas. menos horas. (ii) El disulfiram puede ser tóxico en presencia de pequeñas cantidades de alcohol (p. ej., la cantidad existente en algunos medicamentos medicamentos que no precisan receta). Otros fármacos con actividad similar al disulfiram son el melass sulfonilureas y algunas cefalosporinas tronidazol,, la tronidazol cefalosporinas.. (iii) El disulfiram se absorbe rápidamente; el efecto máximo tarda 12 h. La eliminación del disulfiram disulfiram es lenta, así que su acción puede durar varios días. días. (c) La naltrexona naltrexona,, un antagonista de los receptores opioides eficaz por vía oral, redisminuye la tasa tasa de recaída del del alduce la necesidad de consumir alcohol, alcohol, y disminuye coholismo. (d) El acamprosato reduce la incidencia de recaídas y prolonga la abstinencia de alcohol. Actúa como inhibidor competitivo del receptor glutamatérgico NMDA. 2. Metanol (alcohol de la madera) metaboliza, a, por la acción de la alcohol deshidrogena deshidrogenasa, sa, a formaldehído, formaldehído, a. El metanol se metaboliz que posteriormente se metaboliza metaboliza a ácido fórmico, que es tóxico. b. Produce visión borrosa y otras alteraciones visuales ( tormenta de nieve ) cuando se produce una intoxicación. En las intoxicaciones graves, graves, son habituales la bradicardia, la acidosis, el coma y las convulsiones. c. El tratamiento de la intoxicación por metanol consiste en la administración de etanol para ralentizar la conversión de metanol a formaldehído (el etanol posee una afinidad mayor por la alcohol deshidrogenasa). deshidrogenasa). Además de otras medidas de apoyo, se utiliza la diálisis para eliminar el metanol, metanol, y se administra bicarbonato bicarbonato para corregir la acidosis. d. El fomepizol fomepizol,, un inhibidor de la alcohol deshidrogenasa, que reduce la velocidad de acumulación del formaldehído, también se utiliza para para el tratamiento de la intoxicación intoxicación por metanol (y etilenglicol). 3. Barbitúricos (secobarbital, pentobarbital, ácido gamma-hi gamma-hidroxibutírico) droxibutírico) y benzodiazepinas (v. también I. F.1. y VIII. C.1.) a. Efectos adversos, interacciones farmacológicas y contraindicaciones (1) Los barbitúricos producen somnolencia en dosis hipnóticas; pueden interferir con el rendimiento mental y motor. depresores del SNC, SNC, como los antidepresivos, antidepresivos, o de (2) Potencian los efectos de otros depresores sustancias con actividad depresora del SNC como los antidepresivos. relacionada con la dosis, con hipoxia cerebral, que (3) Producen depresión respiratoria relacionada posiblemente puede conducir al coma o la muerte. El tratamiento consiste en: ventilación, tilaci ón, lava lavado do gástrico, gástrico, hemod hemodiálisi iálisis, s, diurét diuréticos icos osmóticos osmóticos y (para el fenob fenobarbit arbital) al) alcalinización de la orina. (4) El ácido gamma-hidroxibutírico (GHB) se ha utilizado como droga en violaciones durante una cita . b. To Toleran lerancia cia y depend dependencia encia.. El abuso y la dependencia psicológica son más probables con los fármacos de acción corta, que se eliminan más rápidamente rápidamente (pentobarbital, amobar«

»

«

»

160

FARMACOLOGÍA

bital, secob bital, secobarbit arbital) al).. El posible abuso de los barbitúricos supera al de las benzodiazepinas. (1)) Tol (1 oler eran anci ciaa (a) Tanto la adaptación neuronal (tolerancia celular) como el aumento del metabolismo debido a la inducción de las enzimas microsomales hepáticas (tolerancia metabólica) contribuyen al desarrollo de tolerancia. depresores del SNC, SNC, como las benzodia(b) Aparece tolerancia cruzada con otros depresores zepinas y el etanol etanol.. (c) La tolerancia a la depresión respiratoria potencialmente mortal se produce con menos facilidad. (2) Dep Depend endenc encia ia fís física ica Otros sínto(a) Los síntomas de abstinencia son: inquietud, ansiedad e insomnio. Otros mas de abstinencia abstinencia más graves graves son: temblor temblor,, hiperactividad vegetativa, síndrome confusional y convulsiones tónico-clónicas potencialmente mortales. (b) Para una abstinencia menos complicada, se usan el clordiazepóxido o el fenocor ta. barbital para sustituir a otros barbitúricos de acción corta. D.

Estimu Esti mula lant ntes es de dell SN SNC C anfetamina/metanfetamina a (y dextroanfetamina; también metilendioximetanfe1. Cocaína y anfetamina/metanfetamin tamina [MDMA, éxtasis], 2,5-dimetoxi-4-metilanfet 2,5-dimetoxi-4-metilanfetamina amina [DOM, STP ] y metilendioxianfetamina [MDA] [MDA] que, además de su actividad similar a las anfetaminas, también potencian las respuestas a la estimulación sensorial) a. Mec Mecani anismo smo de acci acción ón dosis altas, altas, tambi también én los (1) La cocaína bloquea el transportador de dopamina (en dosis transportadores de serotonina y noradrenalina) noradrenalina) en el SNC, por lo que inhibe la recaptación de dopamina en las terminaciones nerviosas ner viosas de la vía mesolímbica que incluye el centro de recompensa cerebral . (2) La anfetamina también bloquea la captación de las aminas biógenas, pero su efecto principal es incrementar la liberación de las catecolaminas neuronales presinápnoradrenalina. La anfetamina también también presenta cierta ticas,, como la dopamina y la noradrenalina. ticas acción simpaticomimética e inhibe débilmente la MAO. MAO. b. Propi Propiedades edades farmac farmacológi ológicas cas (1) La cocaína se inhala (se esnifa) o se fuma (forma libre, cocaína crack ); la anfehabitualme ualmente nte en forma de metanfetamina consume me por por vía oral oral,, i.v i.v., ., o tamina,, habit tamina metanfetamina,, se consu se fuma en una forma denominada ice . administración breve y repetida, tanto fumada (denominada spree o run ) (2) La administración como i.v., i.v., provoca una euforia intensa ( subidón ), y aument aumentaa la vigil vigilia, ia, la alerta alerta,, la confianza en uno mismo y la capacidad para concentrarse. Su uso también incrementa la actividad motora motora y el deseo sexual, y disminuye el apetito. (3) La cocaína presenta una acción mucho más corta (aproximadamente, una hora) que la anfetamina. (4) La cocaína se metaboliza por la colinesterasa plasmática y hepática; las personas que, genéticamente, son metabolizadores lentos son las que presentan presentan los efectos adversos graves con más probabilidad. Un metabolito no enzimático, enzimático, la benzoilecdurante 5 días o más después de un spree y se utiliza gonina,, se puede detectar durante gonina para detectar el uso de cocaína. c. Uso Usoss tera terapéu péutic ticos os (1) La cocaína se utiliza como anestésico local para la cirugía ótica, nasal y del cuello. Es la única con actividad vasoconstrictora intrínseca (v. también I.X. D. 2.c.). (2) El metilfenidato es un derivado anfetamínico (a) Trasto rastorno rno de hiperactiv hiperactividad idad con défici déficitt de atención atención (THDA; también la anfetamina y la pemolina, que se ha asociado a insuficiencia hepática). Estos fárma«

«

»

»

«

«

»

»

«

«

»

»

«

»

«

»

FÁRMACOS CON ACCIÓN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

161

cos disminuyen disminuyen los problemas conductuales, conductuales, la agresividad, la falta de cumplimiento terapéutico y la negatividad asociada al THDA. ). Estos fármacos producen un aumento (b)) Na (b Narc rcol olep epsi siaa (metilfenidato metilfenidato,, pemolina pemolina). de la alerta y la latencia del sueño. d. Efect Efectos os adversos adversos y a corto plazo plazo administración breve breve y repetida, repetida, por vía intravenosa intravenosa o fumada fumada (denominada (denominada como (1) La administración spree o run ), prod produce uce una euforia intensa ( subidón ), así como un un aumento de la vigilia, alerta, confianza en uno mismo mismo y capacidad capacidad de concentración. concentración. Su uso también también aumenta la actividad motora motora y el deseo sexual, y disminuye el apetito. Los efectos efectos adversos pueden aparecer aparecer durante este mismo mismo período o por sobredosis, y se deben a una actividad simpaticomimética simpaticomiméti ca excesiva. Estos efectos adversos son los que siguen: (2) Ans nsie ieda dadd, incapacidad para dormir, dormir, hiperactividad hiperactividad,, dis disfun funció ciónn sex sexual ual y conducta estereotipada y, y, ocasionalmente, ocasionalmente,peligrosa peligrosa,, a menudo seguida de agotamiento ( ba jón ) con aumento del apetito y del sueño, con un patrón anormal de este último (el patrón de abstinencia). (3)) Ps (3 Psic icos osis is tóx tóxic icaa (a) La psicosis tóxica se caracteriza por paranoia y alucinaciones táctiles y auditivas. (b) Esta afección suele ser reversible, pero puede ser permanente. (4) Arter Arterit itis is nec necros rosant antee (a) La arteri arteritis tis necr necrosa osante nte se se produc producee por la la anfetamina anfetamina.. (b) En ocasiones ocasiones,, este efecto causa hemor hemorragia ragia cereb cerebral ral e insufi insuficienci cienciaa renal. renal. (5) Perf Perforaci oración ón del tabi tabique que nasal nasal,, por los efectos vasoconstrictores de la cocaína esnifada . (6) Toxi oxicid cidad ad car cardía díaca, ca, provocada por el cocaetileno, que se produce con la toma con junta de cocaína y etanol. aprendizaje, por consumo materno (7)) An (7 Anom omal alía íass fetale fetaless y discapacidad temprana del aprendizaje, de cocaína ( niños de cocaína ). (8)) So (8 Sobr bred edos osis is temblor.. (a) Provoca taquicardia, hipertensión, hipertermia y temblor sobredosis, princ principalme ipalmente nte de cocaína producir crisis crisis hipertensiva hipertensiva (b) La sobredosis, cocaína,, puede producir con hemorragia cerebral e infarto de miocardio. miocardio. (c) En ocasiones, produce convulsiones, vasoespasmo coronario, arritmias cardíacas, infarto de miocar miocardio, dio, shock y muerte. (d) La sobredosis es más probable con el crack y el ice . e. To Toleran lerancia cia y depend dependencia encia (1) Aparece una dependencia psicológica extremadamente intensa a estas drogas. (2) Se puede producir tolerancia hasta unos niveles que pueden ser extraordinariamente elevados. abstinencia consiste en períodos prolongados de sueño, sueño, au(3) El síndrome similar a la abstinencia mento del apetito, anergia, depresión y deseo de consumo de la sustancia. constituyente del tabaco, junto con varios gases (p. ej., ej., monóxido de car2. La nicotina es un constituyente bono, nitro nitrosami saminas, nas, cianur cianuroo de hidró hidrógeno) geno) y partículas sólidas. sólidas. a. Mec Mecani anismo smo de acci acción ón (1) La nicotina imita la acción de la ACh en los receptores colinérgicos nicotínicos de los ganglios, en el músculo esquelético y el SNC. otros órganos), lo que (2) La nicotina disminuye la actividad de la MAO en el cerebro (y otros produce un aumento de los niveles de dopamina. b. Propi Propiedade edadess farmac farmacológi ológicas cas (1) La nicotina es un alcaloide líquido volátil que se absorbe bien desde los pulmones después de fumar, fumar, y se distribuye rápidamente. posee una semivida plasmática de, apro(2) Se metaboliza rápidamente en el hígado; posee ximadament ximada mente, e, una hora. «

»

«

»

«

»

«

»

«

»

«

»

«

»

«

»

162

FARMACOLOGÍA

(3) Puede producir náuseas y vómitos en estadios precoces del hábito tabáquico. Aumenta la actividad psicomotora y la función cognitiva, aumenta la liberación de las catecolaminas suprarrenales y la hormona antidiurética, aumenta la tensión arterial y la frecuencia cardíaca, y aumenta el tono y las secreciones del tracto gastrointestinal. gastrointestinal. c. Efe Efecto ctoss adve adversos rsos.. El consumo de nicotina contribuye al cáncer de pulmón, de la cavidad bucal, de la vejiga y del páncreas; páncreas; a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica; la enfermedad coronaria y la enfermedad vascular periférica. d. Tolera olerancia ncia y depend dependencia encia (1) Tolerancia (a) Aparece rápidamente tolerancia a los efectos subjetivos de la nicotina. (b) La tolerancia es principalmente celular; existe cierta tolerancia metabólica. (2) Dependencia (a) La nicotina produce una intensa dependencia psicológica; activa el sistema de recompensa cerebral (actividad dopaminérgica aumentada en el núcleo ac-  cumbens ). síndrome similar al de abstinencia, abstinencia, suges sugestivo tivo de dependencia dependencia física, apare aparece ce (b) El síndrome en 24 h y dura semanas semanas o meses. Pueden aparecer mareo, temblor temblor,, aumento de la tensión tensión arterial, arterial, deseo de de consumo consumo de la sust sustancia, ancia, irrita irritabilida bilidad, d, ansied ansiedad, ad, inquietud, quiet ud, dificu dificultad ltad para concen concentrarse trarse,, somno somnolencia lencia,, cefale cefalea, a, trast trastornos ornos del sueño, aumen aumento to del apeti apetito, to, moles molestias tias gastrointe gastrointestina stinales, les, náuse náuseas as y vómit vómitos. os. e. Tratam ratamiento iento farmacológ farmacológico ico y sustitutivo sustitutivo (1) La nicotina polacrilex es un complejo resinoso de nicotina incorporado a un chicle que, cuando se utiliza en el tratamiento sustitutivo, sustitutivo, posee valor terapéutico terapéutico para disminuir los síntomas de abstinencia, mientras el paciente es sometido a un tratamiento de modificación conductual para superar la dependencia psicológica. Tiene un sabor desagradable, y puede producir molestias molestias gástricas, gástricas, aftas bucales y dispepsia. También También se dispone de parches transdérmicos de nicotina. Un problema habitual es la irritación local de la piel. Existe también un aerosol nasal (que puede causar irritación nasal) como inhalador de nicotina, que es una causa de irritación local en la boca y en la garganta. (a) Debido al riesgo de sobredosis, tanto el chicle como el parche deben usarse con precaución en pacientes que no dejan de fumar. fumar. (2) Otro Otross tratamient tratamientos os farmacológi farmacológicos cos disponibl disponibles es que se han utilizado con cierto éxito son la clonidina (un agonista de los receptores adrenérgicos α2), la nortriptilina y el bupropion (antidepresivos) y la selegilina (inhibidor de la MAO). «

»

E.

Alucin Aluc inóg ógen enos os (psi (psico coti tico comi mimé méti tico coss) 1. LSD (dietilamida del ácido lisérgico); también mescalina y psilocibina extremadamente potente que, cuando se administra por a. El LSD es una droga sintética extremadamente vía oral, causa alteraci alteración ón de la conciencia, eufor euforia, ia, aumen aumento to de la conciencia percepti perceptiva va ( expansión de la mente ), distorsiones perceptivas y aumento de la introspección. su acción como b. Se desconoce su mecanismo de acción, pero puede estar relacionado con su agonista de los receptores neuronales postsinápticos de serotonina(5-HT serotonina (5-HT1A y 5-HT1C). pupilar, aumento de la tensión c. La actividad simpaticomimética del LSD incluye dilatación pupilar, arterial y taquicardia. d. Los efectos adversos del LSD son: alteración de la percepción y pensamientos con alteraciónn del juicio, cambi ració cambios os en la sensa sensación ción del tiempo,alucin tiempo, alucinacione acioness visuales, visuales, disfo disforia, ria, reacciones de pánico, suicidio ( mal viaje ), reviv reviviscen iscencias, cias, y psicosis; psicosis; el tratamie tratamiento nto incluincluye benzodiazepinas para producir sedación. e. Aparece rápidamente un alto grado de tolerancia a los efectos conductuales del LSD. f. Se produce tolerancia cruzada con la mescalina y la psilocibina, alucinógenos menos potentes que el LSD. «

»

«

»

FÁRMACOS CON ACCIÓN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

163

g. Estos alucinógenos no generan dependencia ni síndrome de abstinencia. 2. Fenciclidina (PCP (PCP,,  polvo de ángel  ) a. La PCP es un anestésico veterinario utilizado inicialmente en los seres humanos como un fármaco para la anestesia anestesia disociativa (desplazado por la ketamina, un fármaco que también posee cierta actividad alucinógena). b. La PCP se consume por vía oral e i.v.; también se esnifa y se fuma. c. Las acciones conductuales relacionadas con la PCP parecen estar relacionadas con su actividad antagonista de los receptores receptor es NMDAdel NMDA del neurotransmisor excitador glutamato. d. Las dosis bajas de PCP provocan un estado que se parece a la intoxicación por etanol. Las dosis elevadas elevadas producen euforia, euforia, alucinacione alucinaciones, s, cambios en la imagen imagen corporal, y una mayor sensación de aislamiento y soledad; también tambi én altera el juicio y aumenta la agresividad. respiratoria, parada care. La sobredosis de PCP puede provocar convulsiones, depresión respiratoria, díaca y coma. El tratamiento consiste en mantenimiento respiratorio, respiratorio, control de las convulsiones, reducción de los estímulos estímulos sensoriales, y una terapia dirigida dirigida a las manifestamanifestaciones conductuales, posiblemente con benzodiazepinas benzodiazepinas o antipsicóticos. antipsicóticos. «

F.

»

Marihu Mari huan anaa (c (can anna nabi bis) s),, dr dron onab abin inol ol que actúa como un 1. El compuesto activo de la marihuana es el delta-9-tetrahidrocannabinol, delta-9-tetrahidrocannabinol,que agonista que inhibe la adenilil ciclasa a través de los receptores de cannabinoides ligados a la proteína G, cuya función normal en el SNC no se conoce. explican la mayor mayor parte de los efectos efectos en el a. Los receptores cannabinoides CB1, CB1, que explican SNC, se localizan en las áreas motoras y cognitivas cerebrales. Los receptores cannabiinmunológico, entre otros órganos periféricos. periféricos. noides CB2 se encuentran en el sistema inmunológico, b. La anandamida y el 2-araquidonilglicerol, los ligandos naturales derivados del ácido araquidónico, son agonistas agonistas de los receptores CB1: CB1: su función fisiológica normal no está clara. Habitualme ualmente, nte, la marihuana marihuana se fuma, pero también también se puede consumir consumir por vía oral. Es 2. Habit muy liposoluble. Los efectos derivados de fumar marihuana son inmediatos, y pueden durar entre 2–3 h. 3. La fase inicial del consumo de la marihuana (la subida ) consiste en euforia, risa incontrolada, pérdida de la sensación del paso del tiempo y aumento de la introspección. introspección. La segunda fase consiste en relajación, un estado de ensueño, somnolencia y dificultad para concentrarse. En dosis extremadamente extremadamente altas, se ha observado psicosis aguda con despersonalización. 4. Los efectos fisiológicos de la marihuana son un aumento de la frecuencia cardíaca y un enrojecimiento característico de la conjuntiva. terapéuticamente para disminuir la pre5. La marihuana, y su análogo el dronabinol, se utilizan terapéuticamente sión intraocular en el tratamiento tratamiento del glaucoma, como antiemético en la quimioterapia para el cáncer, cáncer, y para estimular el apetito en pacientes con SIDA. SIDA. 6. La tolerancia, aunque está probada en los animales, es difícil de demostrar en los seres humanos, salvo en personas con un consumo prolongado de dosis elevadas, en los que se ha observado una forma leve de dependencia física y psicológica. 7. Los efectos adversos del uso de la marihuana son controvertidos, e incluyen: similares a los del consumo de cigarrillos, aunque los consumidoa. Efectos a largo plazo similares res tienden a ser grandes fumadores. b. Exacerbación de paranoia o psicosis preexistente. c. Síndrome amotivacional , que puede estar más relacionado con la personalidad del consumidor. sistemas inmunológico, red. Alteración de la memoria a corto plazo, y alteraciones de los sistemas productor y termorregulador termorregulador.. «

«

»

»

164

FARMACOLOGÍA

ABLA LA RE RESU SUME MEN N DE FÁR FÁRMA MACO COS S TAB

Fármacos hipnótico–se hipnótico–sedantes dantes Benzodiazepinas Alprazolam Clonazepam Clorazepato Clordiazepóxido Diazepam Estazolam Flurazepam Halazepam Lorazepam Midazolam Oxazepam Prazepam Quazepam Temazepam Triazolam

No benzodiazepínicos Amobarbital Antagonistas de los receptores de benzodiazepinas Barbitúricos Buspirona Eszopiclona Flumazenil Pentobarbital Secobarbital Zaleplón Zolpidem

Antipsicóticos Clásicos Clorpromazina Flufenazina Haloperidol Loxapina Mesoridazina Molindona Perfenazina Tioridazina Tiotixeno Trifluperazina Triflupromazina Atípicos Aripiprazol Clozapina Olanzapina Quetiapina Risperidona Ziprasidona Otros Pimozida Proclorperazina Promazina

Antidepresivos

Antidepresivos tricíclicos Amitriptilina

Amoxapina Clomipramina Desipramina Doxepina Imipramina Nortriptilina Protriptilina Trimipramina Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina Citalopram Escitalopram Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Antidepresivos atípicos Bupropion Duloxetina Maprotilina Mirtazapina Nefazodona Trazodona Venlafaxina Inhibidores de la monoaminooxidasa Fenelzina Tranilcipromina

Analgésicos opioides, antagonistas opioides y antitusígen antitusígenos os Analgésicos opioides Alfentanilo Buprenorfina Butorfanol Codeína Dezocina Fentanilo Hidrocodona (utilizada únicamente en combinaciones de analgésicos) Hidromorfona Levacetilmetadol Levorfanol Metadona Morfina Nalbufina Oxicodona Oximorfona Pentazocina Petidina Propoxifeno Remifentanilo Sufentanilo Tramadol Antagonistas opioides Nalmefeno Naloxona Naltrexona (Continúa)

FÁRMACOS CON ACCIÓN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL ABLA LA RE RESU SUME MEN N DE FÁR FÁRMA MACO COS S (CONTINUACIÓN) TAB

Antidiarreicos Difenoxilato/atropina Difenoxina Loperamida

Antitusígenos Dextrometorfano

Fármacos antiparkinsonia antiparkinsonianos nos Amantadina Benzatropina Biperideno Bromocriptina Carbidopa Entacapona Levodopa Levodopa + carbidopa Orfenadrina Pergolida Pramipexol Prociclidina Ropinirol Selegilina (deprenilo) Tolcapona Trihexifenidilo

Fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer Donepezilo Galantamina Memantina Rivastigmina Tacrina

Antiepilépticos Ácido valproico Carbamazepina Clonazepam Clorazepato Diazepam Etosuximida Felbamato Fenitoína Fenobarbital Fensuximida Fosfenitoína Gabapentina Lamotrigina Levetiracetam Lorazepam Metosuximida Oxcarbazepina Pregabalina Primidona Tiagabina Topiramato Zonisamida

Anestésicos Desflurano

Diazepam Droperidol Droperidol + fentanilo Enflurano Etomidato Halotano Isoflurano Ketamina Lorazepam Metohexital Metoxiflurano Midazolam Óxido nitroso Propofol Sevoflurano Tiopental

Anestésicos locales Benzocaína Bupivacaína Picrato de butilaminobenzoato Cincocaína Clorprocaína Cocaína Diclonina Etidocaína Lidocaína Mepivacaína Pramoxina Prilocaína Procaína Proparacaína Ropivacaína Tetracaína

Fármacos para tratar las drogodependencias Opioides Clonidina Levacetilmetadol Metadona Etanol Acamprosato Diazepam Disulfiram Lorazepam Naltrexona Oxazepam Tiamina Metanol Etanol Fomepizol Nicotina Bupropion Nortriptilina Selegilina Sustitutivos de la nicotina

165

TEST DE AUTOEVALUACIÓN Instrucciones: Cada uno de los temas o afirmaciones incompletas numerados en esta sección va

seguido de respuestas o de finales que completan la afirmación. Elija la respuesta o el final de fra- 

 se mejor para cada caso.

1. Un hombre de negocios de 42 años acude al psiquiatra por lo que el describe como un problema embarazoso . Al paciente le es difícil acudir al trabajo trabajo a su hora, porque cada cada día debe conducir de vuelta a casa para asegurarse de que la puerta puer ta del garaje está cerrada. Ha empezado a levantarse dos horas antes de lo habitual para facilitar estas obsesiones y compulsiones. No refiere ningún otro síntoma. Su psiquiatra está preocupado porque esté desarrollando un trastorno obsesivo–compulsivo (TOC), ¿cuál de los siguientes fármacos escogería? «

»

(A) (B)) (B (C)) (C (D)) (D (E)

Imipramina Clo lom mip ipra ram min inaa Tom omox oxet etin inaa Pro ropr pran anol olol ol Desipramina

frido recientemente recientemente un IM, el psiquiatra decide iniciar tratamiento con inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS). Como toma muchos fármacos, ¿qué ISRS ISRS debería evitarse? (A) (B)) (B (C) (D) (E)

Fluoxetina Tra ranc ncililcip cipro romi mina na Sert rtrralina Esc scit ital alop opra ram m Fenelzina

4. El paciente anterior acude para un control de seguimiento seis meses después. Asiste a un gimnasio y ha perdido varios kilos, y refiere encontrarse mejor mentalmente . Sin embargo, durante la anamnesis, anamnesis, afirma que no ha vuelto a dedicarse a las actividades que antes le gustaban, y que todavía todavía no come ni duerme bien. bien. El psiquiatra recomienda aumentar la dosis del ISRS. De mala gana, el paciente admite que no ha estado tomando la medicación por algunos de sus efectos efectos adversos. adversos. ¿Cuál ¿Cuál es, proba probableblemente, ment e, el más molesto? molesto? «

»

2. Un camionero de 56 años está incapacitado por un dolor de espalda que sufre desde que realizó una entrega tres meses antes. Ha sido tratado trata do con diversos diversos fármacos fármacos opioides, opioides, pero continua quejándose de un dolor persistente de espalda . El especialista del dolor al que acude decide tratarle con un antidepresivo autorizado para tratar el dolor crónico. ¿Cuál elegiría entre los siguientes? «

»

(A) (B)) (B ( C) (D)) (D (E)) (E

Duloxetina Pro rom met etaz azin inaa Trazodona Proc Pr oclo lorp rper eraz azin inaa Ven enla lafa faxi xina na

3. Un hombre de 56 años ha sufrido recientemente un infarto de miocardio (IM). Se encuentra en tratamiento con diversos fármacos, muchos de los cuales se metabolizan por el sistema del citocromo P450. Actualmente, acude al psiquiatra por un trastorno del sueño y pérdida de apetit apetito, o, y explica explica que no disfruta del golf como solía hacerlo . Reconociendo que la depresión es habitual en pacientes que han su«

»

166

(A) (B) (C) (D)) (D (E)

Aum umeent ntoo de de pes pesoo Taq aqui uica carrdi diaa Cefalea Disf Di sfun unci ción ón sex sexua uall Temblor

5. Un hombre de 36 años ha estado fumando dos paquetes de cigarrillos cada día durante los últimos 20 años. Está preocupado porque su salud se está está deteriorando, y presenta una tos seca persistente. También dice que no quiere tener cáncer de pulmón y morir morir,, como su padre . Ha intentado utilizar los parches de nicotina sin éxito, y quiere saber si hay alguna pastilla que pudiera tomar . ¿Qué fármaco le recomendaría su médico? «

»

«

»

(A) Mirt rtaazapina (B) Citalopram (C) Fenelzina

FÁRMACOS CON ACCIÓN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

(D) Buspirona (E) Bupropion 6. Un varón de 23 años es trasladado a urgencias tras encontrarle caminando desnudo por la calle y proclamándose a sí mismo el hijo de Dios . El análisis de tóxicos en orina es negativo para drogas y alcohol. Durante la entrevista entrevi sta con el psiquiatra psiquiatra de guardia, guardia, el paciente muestra una fuga de ideas de un tema a otro. El médico recomienda empezar tratamiento con litio para la manía aguda. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones se asocia al tratamiento con litio? «

»

167

9. Un residente de anestesia se enfrenta a su primer caso solo. Los cirujanos están preparando el abdomen del paciente para la incisión cuando el médico que atiende al paciente entra en el quirófano y pregunta al residente de anestesia si ha anestesiado ya al paciente. ¿Cuál de los siguientes signos es el más fiable para saber si se ha alcanzado la anestesia? (A) ( B) (C)) (C (D)) (D (E)) (E

Analgesia Amnesia Pérd Pé rdid idaa de co conci ncien encia cia Dila Di lata taci ción ón pupi pupila larr máxim máximaa Pérd Pé rdid idaa del del refl reflej ejoo de parp parpad adeo eo

10. Un paciente de 16 años acude al dentista para una revisión rutinaria. Éste observa que la muela del juicio se encuentra extremadamente enclavada y debe extraerse. Le remite a un ciru jano maxilofacial, que planifica la utilización de un fármaco que es un buen analgésico y posee sedantes, pero no produce relajarelaja7. Un residente de primer año de cirugía ha ro- propiedades sedantes, tado por diversos servicios de cirugía durante ción muscular. ¿Qué fármaco posee estas proese año, año, incluy incluyendo endo cirugía cirugía general general,, cirugía car- piedades ideales? diotorácica, diotor ácica, urolo urología, gía, cirugía oncológica, oncológica, traum traumaatología y cirugía colorrectal. Ha conseguido (A) Enflurano acostumbrarse a recetar generosamente morfi- (B (B)) Óxi xido do ni nittro roso so na para el control del dolor. dolor. Sin embargo, ¿cuál (C) Tiopental de las siguientes es una contraindicación abso- (D) Halotano luta para el uso de opioides? (E) Isoflurano (A) (A) (B)) (B (C)) (C (D) (E)) (E

Retenc Rete nció iónn de de ori orina na Pér érdi dida da de pe pesso Tem embl blor or fin inoo Amplio Am plio mar margen gen ter terapé apéuti utico co Hipe Hi perti rtiro roid idis ismo mo

(A) (B)) (B (C)) (C (D)) (D (E)) (E

Trau raumat matism ismoo craneoe craneoence ncefál fálico ico cerra cerrado do Infa In farto rto de de mioc miocar ardi dioo Edem Ed emaa agu agudo do de pu pulm lmón ón Cól ólic icoo ren enal al Cól ólic icoo bi bililiar ar

8. Un niño de 5 años ingresa en el hospital con febrícula y tos persistente que ha provocado vómitos después de accesos de tos prolongados. El cultivo faríngeo faríngeo es negativo, la fiebre ha desaparecido y todo lo que queda es una tos leve. El pediatra le da el alta hospitalaria, y le recomienda un antitusivo no opioide de venta sin receta. ¿Cuál recomendaría entre los siguientes? (A) (B)) (B ( C) (D)) (D (E)

Tramadol Pro ropo poxxif ifen enoo Loperamida Dext De xtro rome meto torf rfan anoo Naloxona

11. Un niño de 6 años se quemó gravemente durante un incendio en su casa. Presentó quemaduras de tercer grado en, aproximadamente, el 40% de su cuerpo. Ha pasado muchos meses soportando múltiples procedimientos de injertos cutáneos. Para ayudar a disminuir el dolor asociado con los cambios de los apósitos de las quemaduras, se ha administrado ketamina i.v. ¿Con cuál de los siguientes efectos adversos se ha asociado este fármaco? (A) Irrita Irritació ciónn de las vía víass resp respira irator torias ias (B) Sen Sensib sibiliz ilizaci ación ón cardía cardíaca ca a las cateco catecolam lami-inas plasmáticas (C) Red Reducc ucción ión del gas gasto to car cardía díaco co (D)) Hi (D Hipe perte rterm rmia ia ma malig ligna na (E) Dis Distor torsió siónn de la real realida idadd y sueño sueñoss atemo atemoririzantes 12. Un paciente acude al otorrinolaringólogo por una sinusitis recurrente. El cirujano decide

168

FARMACOLOGÍA

realizar una cirugía sinusal para desbridar el te jido sinusal cicatrizado. Durante Durante el procedimiento, el cirujano cirujano elije un fármaco fármaco que que posee un buen efecto anestésico local así como propiedades vasoconstrictoras. ¿Qué fármaco usaría? (A) ( B) (C)) (C (D) (E)

Cocaína Procaína Tet etrrac acaaín ínaa Lidocaína Mepivacaína

13. Una mujer alcohólica de 28 años descubrió que estaba embarazada tras no presentar dos períodos menstruales. Recibió pocos cuidados prenatales y faltó a varias de sus visitas programadas. El neonatólogo que atendió al niño al nacer se entera de que la madre no interrumpió las borracheras habituales a lo largo del embarazo. ¿Cuál de las siguientes es la consecuencia fetal más habitual de este consumo durante el embarazo? (A) Despre Desprendi ndimie miento nto de de placen placenta ta y dificul dificultad tades es del aprendizaje en la infancia (B) Esp Espina ina bífi bífida da y trast trastorn ornos os orofa orofacia ciales les (C) Hem Hemorr orragi agiaa fetal fetal y defe defecto ctoss en la la formaformación del hueso (D) Mic Microc rocefa efalia, lia, ret retras rasoo del del creci crecimie miento nto y dedefectos cardíacos congénitos (E) Ret Retras rasoo del del cre crecim cimien iento, to, mic microc rocefa efalia lia y alalteraciones craneofaciales 14. Un joven de 16 años es llevado a urgencias a las 4 de la madrugada por sus amigos, amigos, que cuen-

tan que el paciente se encontraba en una fiesta delirante que duraba duraba toda toda la noche, noche, y que se mostraba mostra ba agitado, agitado, hiperactiv hiperactivoo e hipersexual. hipersexual. El médico se da cuenta de que el joven había tomado varias pastillas, pastillas, que sus amigos pensaban pensaban que eran éxtasis (metilendioximetanfetamina). ¿Cuál de los siguientes mecanismos describe mejor esta droga? «

»

(A) Activid Actividad ad anta antagoni gonista sta de los los rece recepto ptores res NMDA de la glutamina (B) Uni Unión ón al al recep receptor tor can cannab nabino inoide ide CB1 (C) Aum Aument entoo de la la libera liberació ciónn de dopa dopamin minaa y noradrenalina (D) Mim Mimeti etiza za la acc acción ión de de la aceti acetilco lcolin linaa (E) Ago Agonis nista ta de los rece recepto ptores res sero seroton toniné inérgi rgi-cos postsinápticos 15. Un abogado de 31 años es trasladado a urgencias después de desmayarse en una fiesta. Se queja de dolor torácico, y el ECG muestra una fibrilación ventricular, ventricular, por lo que se le realiza una cardioversión. Una exploración inicial del paciente muestra muestra escaso traumatismo, con la excepción de una perforación del tabique nasal. Un amigo íntimo que acompaña al paciente confía en usted y le cuenta que el paciente estaba tomando una droga ilícita en la fiesta, ¿cuál parece ser la más probable? (A) (B) (C) (D) (E)

Fenc ncic iclilidi dina na Ácido γ-hidroxibutírico (GHB) Dietil Die tilami amida da del del áci ácido do lisé lisérgi rgico co Cocaína Marihuana

RESPUESTAS RAZONADAS clomipramina, un antidepresiv antidepresivoo tricíclico tricíclico (ADT), así como la fluoxetina, fluoxetina, un 1. La res respu pues esta ta es es B. La clomipramina, inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), (ISRS), se utilizan en el tratamiento del TOC. TOC. La imipramina es un fármaco tricíclico, que se utiliza específicamente para el tratamiento tratamiento de la enuresis en el niño, y se metaboliza a otro ADT, ADT, la desipramina. La tomoxetina tomoxetina es un tricíclico reciente, reciente, que se utiliza en el tratamiento del trastorno de hiperactividad con déficit de atención. El propranolol es un betabloqueante utilizado en el tratamiento del temblor que presentan algunos pacientes mientras toman ADT. ADT. 2. La res respu pues esta ta es E. E. La venlafaxina y algunos ADT se utilizan en el tratamiento del dolor crónico. La prometazina y la proclorperazina son son dos bloqueantes de los receptores dopaminérgicos, sin actividad antipsicótica, utilizados para el tratamiento tratamiento de náuseas y vómitos. vómitos. La trazodona es un antidepresivo atípico que es muy sedante, y se ha asociado a hipotensión ortostática y priapismo. La duloxetina es un fármaco nuevo que inhibe la recaptación recaptación de serotonina y noradrenalina, noradrenalina, y se puede utilizar en el tratamiento del dolor neuropático secundario a diabetes. 3. La re resp spue uest staa es A. Tanto la fluoxetina como la paroxetina inhiben el citocromo P450 y, por lo tanto, se necesita una precaución extrema extrema porque pueden potenciar la acción de otros fármacos metabolizados por este sistema. La tranilcipromina y la fenelzina son inhibidores de la monoaminooxidasa que, que, cuand cuandoo se utilizan utilizan junto junto con ISRS, ISRS, pueden produc producir ir un síndrome síndrome seroto serotoninér ninérgico gico potencialmente mortal. La sertralina ser tralina y el escitalopram son dos ISRS que no se metabolizan por el sistema P450, y pueden ser buenas opciones para este paciente. ISRS, que aparece hasta 4. La res respue puest staa es es D. D. La disfunción sexual es una queja habitual de los ISRS, en el 40% de los pacientes, y es la causa principal de mal cumplimiento terapéutico. terapéutico. La pérdida de peso se produce generalmente al inicio del tratamiento con ISRS, ISRS, y algunas personas pueden ganar peso al final. La cefalea se asocia a los ISRS, aunque con frecuencia es transitoria. El El temblor y la taquicardia son efectos más típicos de los ADT. 5. La res respu pues esta ta es es E. El bupropion es un antidepresivo atípico útil como ayuda para la deshabituación tabáquica. La mirtazapina es otro agente atípico utilizado en el tratamiento de la depresión, que bloquea tanto los receptores de serotonina como los de adrenalina. La fenelzina es un IMAO, IMAO, utilizado a veces en la depresión. El citalopram es un ISRS, que generalmente no se utiliza en la deshabituación tabáquica. La buspirona es un ansiolítico útil en situaciones en las que se prefieren fármacos no sedantes. litio se asocia a temblor temblor fino que, que, a menudo, menudo, puede tratarse tratarse con con 6. La res respu pues esta ta es es C. C. El uso del litio éxito con antagonistas adrenérgicos β. El litio se asocia a polidipsia polidipsia y poliuria, no a retención urinaria. De este modo, el resto de las opciones representan lo contrario contrario de lo que podría esperarse del uso del litio, dado que los pacientes presentan aumento de peso e hipotiroidismo. El litio posee un estrecho margen terapéutico, terapéutico, por lo que las dosis terapéuticas no son mucho menores que las tóxicas. 7. La re resp spue uest staa es A. Los opioides están contraindicados en casos de traumatismo craneoencefálico, porque aumentan la presión vascular cerebral cerebral y pueden provocar hemorragia, herniación o ambas cosas. La morfina es excelente para para su uso en el infarto de miocardio, porque disminuye la precarga cardíaca y el dolor torácico. La morfina también es muy eficaz para el tratamiento de la disnea

169

170

FARMACOLOGÍA

durante el edema agudo de pulmón. Tanto Tanto los cólicos renales, el dolor debido al cálculo que atraviesa el uréter, uréter, como los cólicos biliares, que es un dolor similar asociado al cálculo biliar atravesando atravesando los conductos biliares, se tratan adecuadamente adecuadamente con la morfina. 8. La res respu pues esta ta es es D. D. El dextrometorfano es un isómero opioide que se encuentra en varios medicamentos para la tos que se venden venden sin receta. No posee propiedades analgésicas, pero tampoco posibilidad de abuso. El tramadol es un agonista débil de los receptores opioides µ, que tamb también ién bloquea la recaptación de serotonina y noradrenalina, y que además se utiliza en el dolor neuropático. El propoxifeno es un agonista opioide débil, que se usa habitualmente en combinación con AAS o paracetamol. La loperamida es un opioide que no atraviesa la barrera hematoencefálica, y que se utiliza en el tratamiento de la diarrea. La naloxona es un antagonista opioide empleado para la inversión de la sobredosis de opioides. 9. La res respu pues esta ta es es E. La pérdida del reflejo del parpadeo y un patrón respiratorio que es regular y profundo es la indicación más fiable del estadio III, III, o quirúrgico, de la anestesia. anestesia. La analgesia y la amnesia son características del estadio estadio I de la anestesia, mientras que la pérdida de conciencia se asocia al estadio II de la anestesia. Se produce una dilatación pupilar máxima durante el estadio III de la anestesia, pero cerca de la progresión al estadio estadio IV de la anestesia, una situación poco aconsejable por el fallo cardiovascular y respiratorio asociados. 10. La res respue puesta sta es B. El óxido nitroso es un gas anestésico que posee buen efecto analgésico y sedante, sin causar efectos relajantes relajantes sobre el músculo esquelético. A menudo menudo se utiliza en situaciones análogas a la del caso clínico; pero puede utilizarse junto con otros agentes inhalados, disminuyendo su concentración concentración y, y, por lo tanto, los efectos adversos. El enflurano produce anestesia, anestesia, hipnosis y relajación muscular, muscular, al igual que el resto, y su sabor es acre. El tiopental es un barbitúrico con una acción excesivamente corta para este caso. El halotano halotano posee un olor agradable, agradable, pero puede provocar una hepatotoxicidad no previsible. El isoflurano se asocia a una inducción y una recuperación más rápidas que el halotano y puede tener cierta eficacia en los pacientes con cardiopatía isquémica. 11. La res 11. respu pues esta ta es es E. La ketamina es un fármaco que produce anestesia disociativa relacionado con la fenciclidina (PCP), y se cree que este efecto está relacionado relacionado con el bloqueo de los receptores NMDA del glutamato. Su Su uso se asocia a deformaciones de la realidad, sueños atemorizantes y confusión, más frecuentes en los adultos. adultos. La hipertermia maligna se puede asociar a cualquiera de los anestésicos inhalados, como el halotano, en personas genéticamente genéticamente predispuestas. predispuestas. El halotano y el isoflurano sensibilizan el corazón frente a las catecolaminas. La desfluramina es especialmente irritante para las vías respiratorias y el enflurano puede reducir el gasto cardíaco. esta cirugía, es activa tópicamen tópicamente, te, no necesita necesita 12. La res 12. respu pues esta ta es es A. La cocaína es ideal para esta que se añada epinefrina, y posee actividad vasoconstrictora intrínseca que ayuda ayuda a la hemostasia. Al igual que la cocaína, la procaína y la tetracaína tetracaína son compuestos de tipo éster; sin embargo, embargo, la procaína no es activa por vía tópica, y la tetracaína se utiliza principalmente en la anestesia epidural y en procedimientos oftalmológicos. La lidocaína es un anestésico de tipo amida que se utiliza preferentemente para el bloqueo por infiltración y en la anestesia epidural. La mepivacaína es otro anestésicoo local de tipo amida, tésic amida, que no es activo tópicame tópicamente nte y, y, al igual que los demás demás agentes, agentes, actúa bloqueando los canales de sodio. 13. La res respue puesta sta es D. El síndrome alcohólico fetal es la principal causa de anomalías congénitas, especialmente microcefalia, retraso del crecimiento y defectos cardíacos congénitos. El desprendimiento de placenta y las dificultades del aprendizaje son más típicos del consumo materno de cocaína durante el embarazo. La espina bífida y los defectos bucofaciales se asocian al uso de ácido valproico durante el embarazo, y el fármaco anticonvulsivo fenitoína fenitoína se asocia a retraso retraso del creci-

171

FÁRMACOS CON ACCIÓN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

miento fetal, microcefalia y anomalías craneofaciales. craneofaciales. La hemorragia fetal fetal y las malformaciones óseas son la consecuencia del uso de warfarina durante el embarazo. anfetaminas, el éxtasis aumenta la liberación de dopamina y 14. La res 14. respu pues esta ta es es C. Como otras anfetaminas, noradrenalina. Su consumo es cada vez más habitual en las regiones más pobladas, y con frecuencia se asocia a las fiestas. La fenciclidina (PCP) es un antagonista de los receptores glutamatérgicos NMDA que produce euforia y alucinaciones. alucinaciones. La marihuana produce euforia, risa incontrolada y pérdida del sensorio, y se une a los receptores cannabinoides CB1. La nicotina es un potente estimulante en los productos del tabaco, tabaco, y actúa imitando los efectos de la acetilcolina. El LSD es un agonista de los receptores serotoninérgicos postsinápticos. cardiotóxica, y puede causar arritmias, arritmias,aa veces, ser potencialpotencial15. La res respue puesta sta es D. La cocaína es cardiotóxica, mente mortales. Estos efectos son aún más frecuentes cuando de consume junto con alcohol. La cocaína produce vasoconstricción, vasoconstricción, y su consumo esnifada causa necrosis y, finalmente, perforación del tabique nasal. El GHB es un barbitúrico que se utiliza como droga para las violaciones durante una cita. El LSD produce un incremento en la conciencia perceptiva ( expansión de la mente ), di disstorsiones perceptivas y alteración de la conciencia. La PCP PCP puede provocar euforia, alucinaciones, aumento de la sensación de aislamiento aislamiento y soledad, y agresividad aumentada. La marihuana provoca euforia, risa, pérdida de la sensación sensación del paso del tiempo y aumento de la introspección. «

»

CUESTIONARIO FINAL Instrucciones: 

cada uno de los temas o afirmaciones incompletas numerados de esta sección va

seguido de respuestas o de finales que completan la afirmación. Elija la respuesta o el final de frase mejor para cada caso.

Un paciente de 17 años está en tratamiento con carbamazepina carbamazepina,, recetad recetadaa por su neurólogo para controlar unos síntomas convulsivos de etiología desconocida. Recientemente, su médico de cabecera le ha prescrito un antibiótico macrólido para tratar una supuesta neumonía errante . A la mitad del del ciclo de tratamient tratamiento, o, el paciente vuelve a sufrir convulsiones. ¿A qué pueden deberse? 1.

«

»

(A) A la inhi inhibic bición ión del del sistem sistemaa citocro citocromo mo P-45 P-450 0 monooxigenasa (B) A la indu inducci cción ón del del sistema sistema cito citocro cromo mo P-450 P-450 monooxigenasa (C) A la alte alteraci ración ón de de la excre excreció ciónn renal renal que que causan los anticonvulsivos (D) A la indu inducci cción ón de la activ activida idadd glucuro glucuronil nil transferasa en el hígado (E) A la redu reducció cciónn de la canti cantidad dad de nicoti nicotinanamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) Un paciente de 21 años presenta varios traumatismos causados por una paliza propinada con un bate de béisbol. Además de las fracturas que sufre, los valores de creatina creatina cinasa sérica sérica están muy muy elevados, elevados, y el equipo equipo médico está está preocupado ante la probabilidad de que la mioglobinuria ocasionada por los golpes recibidos provoque una insuficiencia renal. Como prevención, prescriben la administración inmediata de bicarbonato con el fin de alcalinizar la orina. ¿Por qué mecanismo se reducen las concentraciones de mioglobina? 2.

(A) (B) (C) (D)

Aumentand Aument andoo la la filtr filtració aciónn glom glomerul erular ar Aument Aum entand andoo la sec secreci reción ón tubu tubular lar ren renal al Inhibi Inh ibiend endoo la reab reabsor sorció ciónn tubula tubularr renal renal Aument Aum entand andoo el efec efecto to de pri primer mer paso paso hepá hepá-tico (E) In (E) Indu duci cien endo do el el siste sistema ma P-4 P-450 50 ¿Cuál de las siguientes es la fórmula correcta para calcular una dosis de carga? 3.

380

(A)) Dosis (A Dosis de de carga carga = Fárma Fármaco co des desea eado do plasma × Aclaramiento (B)) Do (B Dosis sis de de carga carga = Acl Aclar aram amie iento nto × Fárma– co plasma (C)) Do (C Dosis sis de ca carg rgaa = 0, 0,69 693 3 × (Volumen de distribución/Aclaración) (D) Dos Dosis is de carg cargaa = Cantid Cantidad ad de de fármaco fármaco adadministrada/Concentración plasmática inicial (E)) Do (E Dosis sis de de carg cargaa = Fárma Fármaco co dese desead adoo plasma × Volumen de distribución Un paciente VIH positivo de 32 años acude a una revisión con un especialista en enfermedades infecciosas (EI). Los resultados analíticos más recientes indican que el virus ha adquirido una resistencia múltiple a los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos. El especialista en EI decide añadir al tratamiento un inhibidor inhibidor no nucleósido (nevirap (nevirapina), ina), que actúa uniéndose a un lugar cercano a la zona activa de la transcriptasa inversa. La nevirapina es un fármaco que actúa como: 4.

(A) (A) (B) (C)) (C (D)) (D (E)

Agonis Agon ista ta co comp mple leto to.. Antago Ant agonis nista ta comp competi etitivo tivo rev reversi ersible ble.. Agon Ag onis ista ta pa parc rcia ial. l. Antag An tagon onist istaa no competi competiti tivo vo.. Antago Ant agonis nista ta com compet petitiv itivoo irrev irreversi ersible ble..

¿Cuál de los siguientes fármacos es un agonista selectivo del receptor adrenérgico α y se vende sin receta? 5.

(A) (B) (C) (D)) (D (E) 6.

Epin ineefri rinna Fen enililef efri rina na Isop Is opre rena nalilina na Nore No repi pine nefr frin inaa Fentolamina ¿Qué tipo de fármaco es la pilocarpina?

(A) Agon (A) Agonist istaa muscarí muscaríni nico co indi indirec recto to (B)) Ag (B Agon onist istaa ad adren renér érgi gico co α2

CUESTIONARIO FINAL

(C) Inhibi Inhibidor dor de la anhi anhidra drasa sa carb carbóni ónica ca (D)) An (D Antag tagon onist istaa adrené adrenérgi rgico co β (E) Ago Agonis nista ta musca muscarín rínico ico de acc acción ión dir directa ecta ¿Cuál de los siguientes fármacos es un inhibidor de la acetilcolinesterasa de acción corta? 7.

(A) (A) (B) (C) (D)) (D (E)

Pir irid idos osti tiggmi mina na Betanecol Edro roffonio Esc scop opol olam amin inaa Metante tellinio

381

tán elevados. Se la deriva a un cirujano endocrino, despué despuéss de observar en una TC que tiene un feocromocitoma unilateral. ¿Cuál de los siguientes fármacos debería prescribir el cirujano endocrino antes de extirpar la lesión? (A) (B)) (B (C) (D)) (D (E)) (E

Dopamina Fen ento tola lami mina na Pancuro ronnio Pseu Ps eudo doef efed edri rina na Iso sopr pren enal alin inaa

Un paciente de 45 años con antecedentes de asma y angina de pecho presenta un cálculo renal en el uréter derecho. El urólogo solicita una cistoscopi cistoscopia, a, pero el aneste anestesista sista duda duda si usar un antagonista β durante la intervención para controlar la presión arterial del paciente, debido a los antecedentes de asma. Finalmente, se decide a utilizar utilizar un antagoni antagonista sta β de acción ultracorta, ultracorta, y vigilar atentament atentamentee la tensión arterial arteri al y la posible insuficiencia respiratoria del paciente. ¿Cuál de los siguientes fármacos es el más indicado en este caso? 12.

8.

El dantroleno:

(A) Inhibe Inhibe la la libera liberació ciónn de calc calcio io del del retícu retículo lo sarcoplásmico. (B) Act Actúa úa como como ago agonis nista ta del del rece recepto ptorr GABA GABAB. (C) Po Potenc tencia ia la acti activid vidad ad gabaé gabaérgic rgicaa en el el SNC. SNC. (D) Rea Reactiv ctivaa la acet acetilc ilcoli olinest nestera erasa. sa. (E) Es un un inhibi inhibidor dor comp competit etitivo ivo de de la aceti acetilco lcolilina. Un paciente paciente de 63 años, con antecedentes antecedentes de varios infartos de miocardio, miocardio, es ingresado ingresado en un hospital con disnea. Basándose en el cuadro clínico del paciente, se le diagnostica una insuficiencia cardíaca congestiva, y el cardiólogo prescribe un fármaco inotrópico positivo. Además, cree necesario prescribirle un fármaco que incremente el flujo sanguíneo renal para mantener la perfusión en estos órganos. ¿Cuál de los siguientes fármacos proporciona ambos efectos? 9.

(A) (B) (C)) (C (D) (E)) (E

Epinefrina Dopamina Iso sopr pren enal alin inaa Salbutamol Ter erbu buta talilina na

10.

La clonidina actúa:

(A) (B) (C) (D) (E)

Activando Activa ndo los rece recepto ptores res adr adrené enérgi rgicos cos β1. Activa Act ivando ndo los rece recepto ptores res adre adrenérg nérgico icoss α1. Activa Act ivando ndo los rece recepto ptores res adre adrenér nérgic gicos os β2. Activa Act ivando ndo los los recep receptore toress adrené adrenérgi rgicos cos α2. Bloque Blo queand andoo los los recept receptore oress adren adrenérgi érgicos cos β.

Una paciente de 23 años acude al médico con hipertensión, ansied ansiedad ad y palpit palpitacione aciones. s. Sus concentraciones de tirotropina son normales, pero los niveles de catecolaminas en orina es11.

(A) (B)) (B (C) (D)) (D (E)

Atenolol Nor orep epin inef efri rina na Salbutamol Pseu Ps eudo doef efed edri rina na Esmolol

Un neurocirujano decide prescribir a uno de sus pacientes un diurético que actúa alterando la difusión del agua con respecto al sodio (un diurético osmótico) con el fin de reducir eficazmente un edema cerebral. ¿Cuál de los siguientes fármacos prescribirá con mayor probabilidad probabilidad?? 13.

(A) (B)) (B (C)) (C (D)) (D (E)

Furose semi midda Hidr Hi droc oclo loro roti tiaz azid idaa Espi Es piro rono nola lact cton onaa Ace ceta tazo zola lami mida da Manitol

¿Cuál de los siguientes fármacos es útil para tratar la enuresis nocturna? 14.

(A) (B)) (B (C) (D)) (D (E)

Manitol Ind ndom omet etac acin inaa Furose semi midda Vas asoopr pres esin inaa Pro robbenecid

382 15.

FARMACOLOGÍA

La vasopresina:

(A) Redu (A) Reduce ce lo loss niv nivel eles es de AD ADH. H. (B) Aum Aument entaa la perme permeabi abilid lidad ad del del túbulo túbulo cole colecctor. (C) Int Introd roduce uce acuo acuopor porina inass en la mem membra brana na plasmática de las células del túbulo colector. (D)) Au (D Aume menta nta la la difusi difusión ón de de sodio sodio.. (E) Red Reduce uce la sínte síntesis sis de pro prostag staglan landin dinas. as. Un paciente de 45 años con un índice de consumo de cigarrillos de 60 acude al médico de atención primaria aquejado de pérdida de apetito,, náusea apetito náuseas, s, vómitos y debilidad debilidad muscular muscular.. En la TC de tórax se observan un aumento del tamaño de los ganglios linfáticos hiliares y un tumor sospechoso en la región hiliar izquierda. Se diagnostica un posible cáncer de pulmón. Las pruebas analíticas revelan una reducción de las concentracion concen traciones es de sodio que, en este pacienpaciente, han podido podido contribuir contribuir al síndrome síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIADH). ¿Qué fármaco puede ser eficaz para tratar los síntomas del paciente? 16.

(A) (A) (B) (C) (D) (E)

Prolon Prol onga gann la co cond nduc ucci ción ón AV AV Acti Ac tiva vann el sist sistem emaa simp simpát ático ico Fac acililita itann el au autom tomat atism ismoo Increm Inc rement entan an la la frecu frecuenc encia ia card cardíaca íaca Produc Pro ducen en una dil dilatac atación ión arteri arteriola olarr

¿Cuál de los siguientes fármacos es eficaz para controlar las arritmias del síndrome de Wolf-Parkinson-White? 20.

(A) (B ) (C) (D) (E)

Digoxina Lidocaína Ami mioodaro ronna Adenosina Atropina

¿Cuál de los siguientes fármacos inhibe la HMG-CoA reductasa? 21.

(A) (A) (B)) (B (C ) (D)) (D (E)) (E

Acidoo ni Acid nico cotí tíni nico co Rosu Ro suva vast stat atin inaa Ezetimiba Cole Co lest stir iram amin inaa Gem emfi fibr broz ozililoo

¿Cuál de los siguientes fármacos puede ser una buena opción para inducir el sueño en un paciente, paciente, y causa una una resaca mínima? 22.

(A) (B)) (B (C) (D)) (D (E)

Clofibrato Dem emeecl cloc ocic iclilina na Alopuri rinnol Ace ceta tazo zola lami mida da Furose sem mida

¿Cuál de los siguientes fármacos inhibe la xantina oxidasa? 17.

(A) (B)) (B (C) (D) (E)

Colchici cinna Indo In dome meta taci cina na Pro robbeneci cidd Clofibrato Alopuri rinnol

¿Cuál de los siguientes es un efecto adverso habitual de la quinidina? 18.

(A) (B) (C)) (C (D)) (D (E)) (E

Quininism smoo Sínd Sí ndro rome me ps pseu eudo dolú lúpi pico co Connvu Co vuls lsio ione ness Est stre reññim imie ient ntoo Fibr Fi bros osis is pu pulm lmon onar ar

¿Cuál es el mecanismo de acción de los antagonistas β en las cardiopatías? 19.

«

(A) (B ) (C)) (C (D)) (D (E)

»

Secobarbita tall Zolpidem Clor Cl ordi diaz azep epóx óxid idoo Flum Fl umaz azeeni nilo lo Buspirona

¿Cuál de los siguientes fármacos es una buena opción para tratar un trastorno de ansiedad generalizada (TAG) en un paciente que trabaja como conductor de camión? 23.

(A) (B) (C ) (D)) (D (E)

Alpra razzolam Triazolam Buspirona Tra razo zodo dona na Tiopental

Un paciente de 58 años, con antecedentes antecedentes familiares claros de enfermedad de Parkinson, acude a una visita de evaluación con un neurólogo. En la exploración exploración física, el especialista especialista descubre un ligero temblor en el pulgar y el índice, que se mueven alternativamente como si estu24.

CUESTIONARIO FINAL

383

vieran enrollando enrollando un objeto objeto entre ambos, ambos, y una ligera alteración de la marcha. Prescribe un tratamiento con levodopa, levodopa, a la que que añade carbidopa. ¿Cómo actúa la carbidopa en este paciente?

médico le explica que hay un tratamiento que puede funcionar si se compromete a cumplir las pautas prescritas. ¿Cuál de los siguientes fármacos prescribirá más posiblemente el médico?

(A) Restabl Restablece ece los niv nivele eless de dop dopami amina na en en la sustancia negra (B) Inh Inhibe ibe la mon monoam oamino inoxid xidasa asa (IM (IMAO AO)) (C)) In (C Inhi hibe be la ca cate teco col-l-O-metiltransferasa (COMT) (D) Act Actúa úa com comoo agoni agonista sta dop dopamin aminérg érgico ico (E) Inh Inhibe ibe el el metab metaboli olismo smo de de la levo levodop dopaa fuera fuera del SNC

(A) (B) (C) (D) (E)) (E

El paciente de la pregunta anterior visita de nuevo a su neurólogo tres años más tarde. Los síntomas se han agravado; el paciente presenta una importante bradicinesia y camina arrastrando mucho los pies. Con el fin de evitar que los síntomass se agra síntoma agraven ven todavía todavía más, el neurólogo neurólogo prescribe un inhibidor de la catecol- O-metiltransferasa (COMT), que se añade añade al tratamiento con levodopa y carbidopa. ¿Cuál es el fármaco que se prescribirá con mayor probabilidad? 25.

(A) (B) (C ) (D) (E)

Enta taccapona Selegilina Ropinirol Amanta taddina Benzatr troopina

Un fármaco no estimulante que se puede utilizar para tratar el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA) es: 28.

(A) (A) (B) (C)) (C (D)) (D (E)

Metilf Meti lfen enid idat atoo. Cafeína. Dext De xtro roan anfe feta tami mina na.. Tom omox oxet etin ina. a. Modafinilo.

¿Cuál de los siguientes fármacos puede utilizarse para tratar una esquizofrenia diagnosticada recientemente a un paciente de 22 años? 29.

(A) (B)) (B (C)) (C (D)) (D (E)

¿Cuál de los siguientes fármacos es un inhibidor no competitivo del receptor NMDA que puede prescribirse para tratar la enfermedad de Alzheimer?

Lorazepam Flumazenilo Naloxona Disu sullfiram Carb Ca rbam amaz azep epin inaa

Baclofeno Hal alop oper erid idol ol Hidr Hi drat atoo de de clo clora rall Fen enob obar arbi bita tall Imi mippramina

26.

(A) (B) (C ) (D)) (D (E)

Memantina Donepezilo Tacrina Tol olca capo ponna Pergolida

Un importante abogado de 43 años acude un psiquiatra experto experto en adicciones, y le explica que ha recibido recientemente la tercera amonestación por conducir bajo los efectos del alcohol. El paciente se muestra preocupado ante la posibilidad de que se le inhabilite profesionalmente si no deja de beber beber por complet completo, o, y reconoce reconoce que, una vez que ha empezado a beber, no puede parar . Además, explica al médico que no tiene tiempo para asistir a las reuniones de Alcohólicos Anónimos y que quiere que le recete unas pastillas . El 27.

«

«

»

»

Poco después de iniciar el tratamiento farmacológico, macológ ico, el paciente de la pregunta pregunta anterior empieza a hacer muecas extrañas y a mover espásticamente el cuello. ¿Cuál de los siguientes fármacos debe administrarse para tratar estas reacciones distónicas? 30.

(A) (B)) (B (C) (D) (E)

Flufenazina Brom Br omoc ocri ript ptin inaa Dantr trooleno Pro rollactina Benzatr troopina

¿Cuál de los siguientes es un posible efecto adverso de la clozapina? 31.

(A) (A) (B)) (B (C)) (C (D)) (D (E)

Icteri Icte rici ciaa coles colestá tási sica ca Prol Pr olon onga gaci ción ón del del interv interval aloo QT Agra Ag ranu nulo loci cito tosi siss Fot otos osen ensi sibi bililida dadd Galacto torr rreea

384

FARMACOLOGÍA

El principal mecanismo de acción de la risperidona es la inhibición de los receptores de: 32.

(A) (B) (C ) (D)) (D (E)) (E

Dopamina Sero roto tonnina Histamina Ace ceti tilc lcol olin inaa Nor orad adre rena nalilina na

Un niño de siete años acude al neurólogo acompañado acompañ ado de su madre, que afirma afirma que el profesor del niño le ha dicho que, en ocasiones, se pone a mirar al vacío y se relame los labios en clase. En el consultorio, el niño presenta uno uno de estos episodios mientras se le está realizando un EEG, en el que se observa observa un patrón de punta-onda a 3 ciclos por segundo. ¿Cuál de los siguientes fármacos es el más indicado para tratar estas crisis de ausencia? (A) (B)) (B (C) (D) (E)

»

Fenitoína Carb Ca rbam amaaze zepi pina na Pre reddnisona Lorazepam Eto tossuximida

¿Cuál de las siguientes es una complicación del tratamiento con fenitoína? 34.

(A) (A) (B) (C)) (C (D)) (D (E)) (E

Hepato Hepa toto toxi xici cida dadd Hipe Hi perpl rplas asia ia gi ging ngiv ival al Tro romb mboc ocit itop open enia ia Anem An emia ia ap aplá lási sica ca Sínd Sí ndro rome me de Stev Steven ens– s–Jo John hnso sonn

35.

La tiagabina actúa:

(A) Inhibi Inhibiend endoo la la reca recapta ptació ciónn de de GABA GABA,, med median ian-te la inhibición de su transpor tador tador.. (B) Inc Increm rement entand andoo la conce concentr ntració aciónn de GABA GABA,, mediante la estimulación de su liberación de las neuronas. (C) Inc Increm rement entand andoo la apertu apertura ra del del canal canal de clo clo-ruro dependiente de GABA. (D) Pro Prolon longan gando do la apertu apertura ra del del canal canal induc inducida ida por GABA. (E) Blo Bloque queand andoo los canal canales es de calci calcioo de tipo tipo T. T. ¿Cuál de los siguientes fármacos está autorizado para el tratamiento de la neuropatía diabética? 36.

Fenitoína Carb Ca rbam amaaze zepi pina na Ace ceta tazo zola lami mida da Ácid Ác idoo va valp lpro roic icoo Gabapentina

Un niño de cinco años es llevado por sus padres a un servicio de urgencias, urgencias, después de haberle encontrado con un envase de ácido acetilsalicílico vacío vacío entre las manos, aunque no están seguros de cuántos comprimidos puede haber ingerido. En la exploración exploración física, el niño presenta hiperpnea y letargo. Se le prescribe un tratamiento y, paralelamente, paralelamente,se se le extrae una una muestra de sansangre arterial para su evaluación. ¿Cuál será el resultado más probable de la gasometría arterial? 37.

33.

«

(A) (B)) (B (C)) (C (D)) (D (E)

(A) (B) (C) (D) (E)

Alcalosis Alcalo sis met metabó abólic licaa y res respira pirator toria ia Acidos Aci dosis is metabó metabólica lica y alcal alcalosi osiss respira respiratori toriaa Acidos Aci dosis is met metabó abólic licaa y res respira pirator toria ia Alcalo Alc alosis sis metabó metabólica lica y acidos acidosis is respira respiratori toriaa Acidos Aci dosis is met metabó abólic licaa y res respira pirator toria ia

¿Cuál de los siguientes es un fármaco antineoplásico que puede ser eficaz en pacientes con artritis reumatoide? 38.

(A) (B) (C) (D) (E)

Valdecoxib Keto torrolaco Metotr treexato Budesónida Aura rannofina

¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre el infliximab es verdadera? 39.

(A) Es un un antic anticuerp uerpoo recom recombin binant antee antianti-TNF TNF--α (B) Es uunn anticu anticuerpo erpo hum humani anizad zadoo antianti-TNF TNF--α (C) Es una una pr prote oteína ína de de fusión fusión que se une une al rereceptor de TNF-α (D) Es una proteína recombinante similar a la IL-1 (E) Es una una prote proteína ína rec recomb ombina inante nte com compue puesta sta de un fragmento de LFA-3 ¿Cuál de los siguientes fármacos es útil para tratar un ataque agudo de gota? 40.

(A) (B)) (B (C) (D) (E)

Pro robbeneci cidd Sulf Su lfin inpi pira razo zona na Alopuri rinnol Colchici cinna Celecoxib

CUESTIONARIO FINAL

385

¿Cuál es el mecanismo de acción del tacrolimús?

sultorio de su reumatólogo después de haber sido derivada derivada por gastroenteró gastroenterólogo, logo, que ha detectado varias úlceras gástricas en una esofago(A) Inh Inhibe ibe el trans transporte porte al núcl núcleo eo del del fact factor or ddee gastroduodenoscopia. La paciente no desea detranscripción NF-A NF-ATT  jar de tomar AINE AINE y se muestra preocupada ante (B) Est Estimu imula la la apo apoptos ptosis is de det determi erminad nadas as lílí- la posible toxicidad cardiovascular de los inhibidores de la COX-2. COX-2. En esta situación, situación, ¿qué fárneas celulares linfoides (C) Red Reduce uce la activ activida idadd de la ccalc alcine ineuri urina na maco debe prescribir el reumatólogo? (D)) In (D Inhi hibe be la mT mTOR OR qu que, e, a su su vez vez,, re retr tras asaa la la transición G1-S (A) Omeprazol (E) Inh Inhibe ibe la la prolif proliferac eración ión de promi promielo elocito citoss (B) Lanso sopprazol (C) Niza zattidina 42. ¿Cuál de los siguientes es un fármaco al(D)) Me (D Metr tron onid idaz azol ol quilante que puede causar cistitis hemorrágica y (E) Misopro rosstol miocardiopatía? 47. Un hombre de 29 años que ha inmigrado re(A) Aza zattioprina cientemente a EE.UU. acude a su médico con (B)) Ci (B Cicl clos ospo pori rina na una sensación de ardor en el epigastrio. El médi(C)) Tac (C acro rolilimú múss co de cabecera le deriva a un gastroenterólog gastroenterólogo, o, (D)) Ci (D Cicl clof ofos osfa fami mida da quien le practica una esofagogastroduodenosco(E) Basili lixximab pia con biopsia, en la que se observan úlceras con presencia de Helicobacter pylori. ¿Cuál de las 43. Un residente le pregunta cuál es el mecasiguientes pautas farmacológicas proporcionará nismo de acción del tPA. ¿Qué le responde? un tratamiento más corto y eficaz? 41.

(A) (B) (C) (D) (E)

Inhibe la agr Inhibe agrega egació ciónn pla plaque quetari tariaa Aumenta Aum enta la act activi ividad dad anti antitrom trombin binaa Inhibe Inh ibe la poli polimeri merizac zación ión de la la fibrin fibrinaa Inhibe Inh ibe el com comple plejo jo GP IIa IIa/II /IIIb Ib Activa Act iva el plas plasmin minóge ógeno no unid unidoo a fibr fibrina ina

¿Cuál de los siguientes es un antídoto para la sobredosis de hierro? 44.

(A) (B)) (B (C) (D)) (D (E)) (E

Protamina Def efer erox oxam amin inaa Vitamina K  Plasm Pl asmaa fre fresco sco co cong ngel elad adoo Carb Ca rbón ón ac acti tiva vado do

¿Cuál de los siguientes fármacos es el más adecuado para tratar los episodios de la enfermedad de Ménière? 45.

(A) (B) (C) (D) (E)

Furose semi midda Ondansetr tróón Diazepam Emetrol Fente term rmiina

Una paciente de 56 años con síntomas imi mportantes de artritis reumatoide acude al con46.

(A)) Subs (A Subsal alic icila ilato to de de bismu bismuto to,, me metro troni nida dazo zol, l, tetraciclina y omeprazol (B)) Su (B Subs bsal alic icila ilato to de de bismu bismuto to,, me metro troni nida dazo zol, l, tetraciclina y ranitidina (C) Cla Claritr ritromic omicina ina,, metr metroni onidaz dazol ol y omep omeprazo razoll (D) Cla Claritr ritromic omicina ina,, amo amoxic xicilin ilinaa y ome omepra prazol zol (E)) Su (E Subs bsal alic icila ilato to de bi bismu smuto to,, me metro troni nida dazo zoll y amoxicilina Un hombre de 83 años con diversos problemas de salud es ingresado por presentar celulitis en las extremidades inferiores. Durante su estancia hospi hospitala talaria ria,, pre present sentaa estreñim estreñimien iento, to, cuyo cuyoss síntomas se agravan paulatinamente. El médico le receta un laxante. ¿Cuál de los siguientes tratamientoss es el adecuado, y por qué? tamiento 48.

(A) Ispagu Ispagula, la, por porque que es un lax laxan ante te for formad mador or de masa eficaz contra el estreñimiento crónico (B) Un lax laxant antee osmót osmótico ico como el sen sen,, que deb debee administrarse por vía rectal (C)) Un lax (C laxan ante te que que abl ablan ande de las las heces heces,, co como mo la la lactulosa, lactul osa, por vía rectal rectal (D) Un lax laxant antee que que abla ablande nde las hec heces, es, com comoo la la metilcelulosa, que inhiba la reabsorción de agua

386

FARMACOLOGÍA

(E) Un lax laxant antee osmó osmótic ticoo salin salino, o, com comoo el el docus docusaato, eficaz como prevención prevención del estreñimiento estreñimiento Un heroinómano de 35 años en tratamiento de deshabituación con metadona es ingresado en el hospital ante la sospecha de una posible tuberculosis pulmonar. Durante su estancia hospitalaria, hospita laria, refier refieree diarrea y cólico cólicos. s. Los resultados de los análisis de sangre en heces son negativos, y se decide prescribirle un antidiarreico. ¿Cuál de los siguientes fármacos es el más indicado en este caso? 49.

(A) (B ) (C)) (C (D) (E)) (E

Caolín Codeína Dif ifen enox oxililat atoo Lopera ram mida Pro ropa pant ntel elin inaa

¿Cuál de los siguientes es un fármaco adecuado para tratar inicialmente a un paciente paci ente con enfermedad de Crohn? 50.

(A) (A) (B)) (B (C) (D) (E)

Un gl gluc ucoc ocort ortic icoi oide de Sulf Su lfas asal alaz azin inaa Subs Su bsal alici icila lato to de bi bism smuto uto Octr treeoti tidda Lopera ram mida

La paciente de la pregunta anterior acude a una visita de seguimie seguimiento, nto, en la que refiere refiere de nuevo diarrea diarrea con sangre, sangre, fiebre y pérdida pérdida de peso. El gastroenterólogo le ha prescrito un tratamientoo con corticoesteroides, tamient corticoesteroides, pero la pacienpaciente sigue presentando los mismos síntomas. ¿Cuál de los siguientes fármacos debe prescribir el gastroenterólogo? 51.

(A) (A) (B)) (B (C) (D)) (D (E)) (E

Infalyt Infa lyte®( e®(so solu luci ción ón sal salin ina) a) Tint Ti ntur uraa de de opi opioo Mesalamin inaa Infl In flix ixim imab ab Dif ifen enox oxililat atoo

Los efectos adversos que producen las concentraciones elevadas de teofilina en sangre son: 52.

(A) (A) (B ) (C) (D)) (D (E)

Convu Con vuls lsio ione ness Arr rriitmias Nerv rviiosismo Náus Ná usea eass y vó vómi mito toss Toda odass las las respue respuesta stass son son correc correctas tas

Un hombre alcohólico alcohólico de 62 años, con diabetes no insulinodepen insulinodependiente diente,, acude a un servicio de urgencia urgencias, s, y explica explica que, desde hace hace una hora,, suf hora sufre re náusea náuseas, s, vóm vómito itos, s, dol dolor or de cabeza cabeza,, hipotensión y sudoración profusa. ¿Cuál de los siguientes fármacos es el que, con mayor probabilidad, bilida d, ha causado estos estos síntomas? 53.

(A) (B ) (C)) (C (D) (E)

Clomifeno Gliburida Clor Cl orpr prop opam amid idaa Nandro rolo lonna Vaso soppresina

Un hombre de 81 81 años, que sufre una cardiopatía coronaria y al que se ha diagnosticado recientemente cientem ente hipotiroidism hipotiroidismo, o, acude a un servicio de urgencias con un infarto de miocardio. ¿Cuál de los siguientes siguientes fármacos es el que, con mayor probabilidad, probabi lidad, ha causado estos síntomas? 54.

(A) (A) (B)) (B (C) (D) (E)) (E

Medrox Medr oxip ipro roge gest ster eron onaa Levo Le voti tiro roxi xina na Tiocianato Flutami midda Dieti Di etile lesti stilb lbes estro troll (D (DES ES))

Una mujer de 32 años en tratamiento farmacológico debido a una exacerbación aguda de lupus eritematoso refiere dolor con las comidas. ¿Cuál de los siguientes siguientes fármacos fármacos es el que, con mayor probabilidad, ha causado estos síntomas? 55.

(A) (B) (C)) (C (D) (E)

Oxitocina Nandro rolo lonna Vas asop opre resi sina na Pre reddnisona Clomifeno

La aparición de resistencia a los antibióticos como la vancomicina en las bacterias gramnegativas puede deberse a: 56.

(A) (A) (B)) (B (C)) (C (D)) (D (E)) (E

Mutaci Muta ción ón esp espon ontá táne neaa Tra rans nsfo form rmac ació iónn Tra rans nsdu ducc cció ió Conj Co njuuga gaci ción ón Tra rans nspo posi sici ción ón

Un paciente de 30 años en tratamiento quimioterápico de una enfermedad de Hodgkin presenta fiebre, y es ingresado por su oncólogo. Su 57.

CUESTIONARIO FINAL

recuento leucocitario recuento leucocitario es muy bajo, y se le prescribe un tratamiento con varios antibióticos utilizados para tratar la neutrocitopenia febril. Teniendo en cuenta que la pauta de tratamiento incluye imipenem, ¿cuál de los siguientes fármacos debe prescribirse conjuntamente?

(A) (B) (C)) (C (D) (E)

387

Vancomic iciina Bacitr traacina Clor Cl oran anfe feni nico coll Iso sonniazida C e f a ma n d o l

¿Cuál de los siguientes síntomas puede presentar un paciente en tratamiento con cloranfenicol? 61.

(A) (B)) (B (C) (D)) (D (E)

Pro robbeneci cidd Ácid Ác idoo cla clavu vulá láni nico co Sulbactam Cicl Ci clos oser erin inaa Cilasta tattina

Un paciente de 17 años acude al médico con dolor en la fosa ilíaca derecha, con defensa muscular y dolor de descompresión. Se realiza una TC, TC, en la que se observa una una apendicitis apendicitis,, y se lleva al paciente a quirófano. ¿Cuál de los siguientes antibióticos podría prescribirse como prevención antes de la intervención? 58.

(A) (B) (C) (D) (E)

Cefazolina Cefoxitina Ceftri riaaxona Azt ztre reoonam Oxacilina

Una mujer de 23 años, años, embara embarazada zada de 23 semanas, presenta una infección infección vesical por especies de Pseudomonas y, además, tiene alergi alergiaa a la penicilina. ¿Cuál es el fármaco de elección en este caso, teniendo en cuenta los antecedentes y la enfermedad de la paciente? pacient e? 59.

(A) (B) (C) (D)) (D (E)) (E

Cefoxitina Aztreonam Imipenem Pip iper erac acililin inaa Cipr Ci proofl flox oxac acin inoo

Un paciente alcohólico de 37 años se recupera en el hospital de una neumonía por Haemophilus influenzae. Se le han prescrito antibióticos por vía intravenosa. La enfermera requiere la presencia del médico para que evalúe al paciente después de que le haya visitado un colega . La enfermera afirma que el paciente huele huele a alcohol, alcohol, que presenta presenta rubefacrubefacción y calor, calor, y se siente mal. El médico sospecha una reacción de tipo disulfiram. ¿Cuál es, probablement probab lemente, e, el antibiótico antibiótico que se le había prescrito? 60.

«

»

(A) Insufi Insuficie cienci nciaa circula circulatori toriaa aguda aguda (síndr (síndrome ome del recién nacido gris) (B)) De (B Depre presió siónn de la méd médul ulaa ósea ósea (C)) Re (C Reac acci ción ón de de tipo tipo dis disul ulfi fira ram m (D)) Ne (D Nefr frot otox oxic icid idad ad (E)) Oto (E toto toxi xici cida dadd Un paciente de 32 años explica que sufre una tos seca y persistente desde hace varios días. Además,presenta Además, presenta febrícula y se siente siente cansado. Su médico de cabecera sospecha un diagnóstico de neumonía errante , pro probab bablem lement entee por Mycoplasma pneumoniae. ¿Cu ¿Cuál ál de los siguientes grupos de antibióticos puede ser útil? 62.

«

(A) (B)) (B (C)) (C (D)) (D (E)

»

Penicil iliinas Cefa Ce falo losp spor orin inas as Van anco comi mici cina na Clor Cl oraanf nfen enic icol ol Macrólid idoos

¿Cuál de los siguientes es un efecto secundario habitual de la clindamicina? 63.

(A) (B) (C)) (C (D) (E)) (E

Mareos Hematomas Alter Al terac acio ione ness au audi diti tiva vass Diarrea Dolo Do lorr en en los los te tend ndon ones es

Un soldado estadounidense de 18 años y origen afroamericano, con antecedentes de déficit de G-6-PDH, G-6-PDH, es destinado a Somalia. Durante el período período de servicio, servicio, suf sufre re fiebre fiebre cíclica cíclica,, mareos y debilidad. debilidad. En un examen de gota gota fina, se observan Plasmodium en el interior de los eritrocitos. ¿Qué antipalúdico proporcionará una mayor hemólisis hemólisis con el uso, uso, habida cuenta cuenta de su carencia enzimática? 64.

(A) Cloroquina (B)) Pir (B irim imet etam amin inaa

388

FARMACOLOGÍA

(C) Doxici cicclina (D) Pri rim maquina (E)) Su (E Sulf lfas asal alaz azin inaa

(A) Inhibi Inhibiend endoo la la onco oncopro proteín teínaa bcrbcr-abl abl.. (B) Blo Bloque queand andoo la tran transcr scripci ipción ón de de genes genes memediada por estrógenos. (C) Evi Evitand tandoo la fosfo fosforil rilaci ación ón de un un receptor receptor tirotirosina cinasa. (D) Dest Destruyen ruyendo do célul células as median mediante te citot citotoxic oxici-idad celular dependiente de anticuerpos (CCDA). (E) Red Reduci uciend endoo las las conce concentra ntracio ciones nes de facto factorr de necrosis tisular (TNF) en sangre.

Una mujer diabética de 54 años acudió hace tres semanas a un servicio de urgencias con dolor, dolor, hinchazón y calor calor en un pie. pie. Se le diagnosticó una celulitis, celulitis, y se le dio el alta, tras prescribirle un tratamiento de 10 días con una cefalosporina de primera generación por vía oral. La paciente regresa al hospital con diarrea intensa, y se sospecha una infección por por Clostri-  69. ¿Cuál de los siguientes fármacos podría utilizarse para tratar la leucemia mielógena m ielógena agudium difficile. ¿Cuál es el tratamiento inicial para esta enfermedad? da (variante M3)? 65.

(A) (B)) (B (C)) (C (D) (E)) (E

Clindamici cinna Metr Me tron onid idaz azol ol Cipr Ci prof oflo loxa xaci cino no Neomic iciina Sulf Su lfad adia iazi zina na ar argé gént ntic icaa

(A) (B ) (C)) (C (D)) (D (E)) (E

Cisp spla lati tinno Lomustina Tre reti tinnoí oína na Fluo Fl uoro rour urac acililoo Est stre rept ptoz ozoc ocin inaa

A una mujer de 37 años se le ha extirpado recientemente del retroperitoneo un sarcoma de partes blandas de gran tamaño. Se le ha prescriprescr ito radioterapia radioterapia y quimioterapia quimioterapia,, que incluye incluye ciclofosfamida. ¿Qué tratamiento debe administrarse conjuntamente?

70. Los análisis cromosómicos realizados a un

(A) (B) (C)) (C (D)) (D (E)

(A) (B ) (C ) (D) (E)

66.

MESNA Alopuri rinnol Áci cido do fo folílíni nico co Cila Ci last stat atin inaa MOPP

Una mujer de 54 años que sufre un cáncer de mama inicia un tratamiento con dosis elevadas de doxorubicina y ciclofosfamida. Debido a la mielodepresión que ocasionan estos fármacos, el oncólogo teme que el recuento leucocileucocitario de la paciente se reduzca a un nivel demasiadoo bajo, siad bajo, y que contra contraiga iga una una infecció infecciónn oportunista. Además de de la quimioterapia, quimioterapia, ¿qué fármaco debe prescribir el oncólogo para evitar la neutrocitopen neutrocitopenia? ia? 67.

(A) (A) (B) (C) (D)) (D (E)

Epo poet etin inaa al alfa fa Fillgrast Fi stiim Inte terrferón α Opr prel elve vekkin inaa Ami miffost stiina

68.

El trastuzumab actúa:

paciente de 56 años revelan una translocación (9:22) (cromosom (cromosoma a Filadelfia), Filadelfia), que confirma confirma el diagnóstico de leucemia mieloide crónica. ¿Cuál de los siguientes fármacos puede ser útil para tratarla?

Anast strrozo zoll Rituximab Imatinib Gefotin inib ib Ami miffost stiina

¿Cuál de los siguientes fármacos puede utilizarse para tratar la tricoleucemia? 71.

(A) (B)) (B (C) (D) (E)) (E

Inte terrferón α Inte In terl rleu euci cina na 2 Áci ciddo todo-trans- retinoico retinoico Ritu tuxximab Dau auno noru rubi bici cina na

Una paciente de 63 años sufre un cáncer de colon metastásico. El anatomopatólogo confirma, en una biopsia biopsia de una pieza pieza extraída extraída en una reciente reciente colonoscopia, colonoscopia, que el tumor sobreexpresa el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). El oncólogo decide añadir al tratamiento un anticuerpo monoclonal contra el EGFR. ¿Cuál de los siguientes fármacos debe utilizarse? 72.

CUESTIONARIO FINAL

(A) (B ) (C ) (D) (E)) (E

Rituximab Erl rlootinib Gefitinib Cetuxima mabb Tra rast stuz uzum umab ab

Una mujer de 62 años refiere una lumbalgia intensa que no remite con AINE. Se realiza una radiografía de la columna lumbar, lumbar, en la que se observan lesiones líticas en sacabocados. Sus concentraciones de IgG IgG están elevadas, elevadas, y se observa un pico monoclonal. Una biopsia de médula ósea en la que se detectan células plasmáticas malignas confirma el diagnóstico de mieloma múltiple. Se decide añadir un bisfosfonato a la quimioterapia, ¿Cuál de los siguientes fármacos es la mejor opción de tratamiento? 73.

(A) (B)) (B (C)) (C (D)) (D (E)

Plica cam micina Áci ciddo reti retino noic icoo Tal alid idom omid idaa Ácid Ác idoo zole zoledr drón ónic icoo Eti tiddronato

¿Cuál de los siguientes fármacos es adecuado para tratar una sobredosis de paracetamol en una paciente de 17 años? 74.

(A) (B) (C)) (C (D) (E)

389

Trientina Sorbitol N-ac Nacet etililci cist steí eína na Ipecacuana Diazepam

La intoxicación por organofosforados se trata con: 75.

(A) (B) (C)) (C (D) (E)

Pra rallidoxima Paratión Nit itra rato to de de ami amilo lo Betanecol Nicotina

¿Qué fármaco debe administrarse a un hombre de 73 años para corregir una coagulopatía debida a una sobredosis de warfarina? 76.

(A) (A) (B) (C) (D) (E)

Ácidoo amin Ácid aminoc ocap apro roic icoo Vitamina K  Heparina Vita Vi tam mina D Opre rellvekina

RESPUESTAS RAZONADAS 1. La res respu pues esta ta es es B. Tanto la carbamazepina como los antibióticos macrólidos macr ólidos son inductores del

sistema citocromo P-450. Por Por consiguiente, es probable que las concentraciones terapéuticas iniciales de anticonvulsivo se redujeran hasta niveles no terapéuticos, debido al incremento del metabolismo del fármaco tras la adición del antibiótico. Existen varios fármacos muy prescritos que inhiben el P-450, P-450, como la cimetidina, el cloranfenicol y el disulfiram. La insuficiencia renal no reduce las concentraciones de los fármacos, sino que la aumenta. La inducción de la glucuronil transferasa también es una posible interacción farmacológica aunque, en este caso, es menos probable. El sistema P-450 P-450 necesita NADPH NADPH y, y, por tanto, un déficit de esta sustancia sustancia reduciría reduciría la actividad actividad del P-450,, en lugar de incrementarla. P-450 incrementarla. 2. La res respu pues esta ta es es C. Las modificaciones del pH urinario alteran la

reabsorción de sustancias. En este caso, la alcalinización impide que la mioglobina filtrada a la orina sea reabsorbida, lo que produce una reducción de sus concentraciones séricas. Existen otros mecanismos que podrían alterar las concentraciones plasmáticas del fármaco o sus metabolitos, como el aumento de la filtración glomerular y la secreción tubular. La mioglobina no se metaboliza por vía hepática; en consecuencia, el metabolismo hepático o del P-450 no alteraría sus concentraciones. 3. La res respu pues esta ta es es E. Dosis

de carga = Fármaco deseado Plasma × Volumen de distribución. La fórmula de la dosis de mantenimie mantenimiento, nto, una vez que se ha administrado administrado la Dosis Dosis de carga es = Fármaco deseado Plasma × Aclaramiento. La Tasa de eliminación = Aclaramiento × Concentración plasmática del fármaco. La semivida de un fármaco = Cantidad de fármaco administrada/Concentración plasmática inicial. Y, por último, el volumen de distribución = Cantidad de fármaco administrada/ administrada/ Concentración plasmática inicial. Por definició definición, n, los fármacos fármacos que no se unen a la zona activa, activa, como los inhiinhibidores de la transcriptasa inversa inversa no análogos de nucleótidos, son antagonistas no competitivos. Actúan modificando la zona activa, de forma que no pueda unirse unirse a su sustrato natural. Los agonistas son fármacos que tienen la misma actividad que el sustrato endógeno, mientras que los agonistas parciales inducen solamente algunas de las acciones de dicho sustrato. Los inhibidores competitivos como los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, pueden ser tanto reversibles como irreversibles. 4. La res respu pues esta ta es es D. D.

5. La re resp spue uest sta a es B. La fenilefrina es un agonista selectivo adrenérgico α1 que produce una vaso-

constricción nasal y reduce la secreción nasal. El agonista más potente pot ente del receptor adrenérgico es la epinefrina, seguida de la norepinefrina. La isoprenalina es el agonista más débil. Sin embargo, estos tres fármacos también se unen a los receptores adrenérgicos β, y no pueden pueden adquirirse adquirirse sin sin receta. En cambio, la fentolamina es un antagonista adrenérgico α1. 6. La res respu pues esta ta es es E. La

pilocarpina es un agonista muscarínico de acción directa utilizado en el tratamiento del glaucoma agudo de ángulo estrecho, estrecho, a menudo junto con un agonista agonista muscarínico de acción indirecta, como la fisostigmina. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica (p. ej., la acetazolamida), los agonistas adrenérgicos β e, incluso incluso,, los agonistas agonistas adrenérgicos adrenérgicos α2 también pueden utilizarse para tratar el glaucoma. 7. La res respue puesta sta es C. En la miastenia grave, se sintetizan autoanticuerpos contra los receptores nico-

tínicos de acetilcolina, causando una disfunción neuromuscular neuromuscular que produce fatiga muscular. muscular. La fatiga 390

CUESTIONARIO FINAL

391

puede tratarse con inhibidores de la acetilcolinesteras acetilcolinesterasa. a. El edrofonio es el fármaco de acción más corta de esta clase, y se utiliza para diagnosticar diagnosticar la enfermedad, ya que la debilidad debilidad desaparece de inmeinmediato tras su administración. La piridostigmina es un fármaco de acción más larga que también se utiliza para tratar la miastenia grave. El betanecol betanecol es un agonista colinérgico muscarínico de acción directa, mientras que tanto la escopolamina como el metantelinio son antagonistas del receptor muscarínico. 8. La res respu pues esta ta es es A. El

dantroleno se utiliza para tratar la hipertermia maligna y actúa inhibiendo la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico. El baclofeno, un antiespasmódico utilizado para tratar la esclerosis múltiple, inhibe la transmisión sináptica actuando como agonista del receptor GABAB. Las benzodiazepinas facilitan la actividad gabaérgica en el SNC y la médula espinal. La pralidoxima reactiva la acetilcolinesterasa. Los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes, como el atracurio, inhiben de forma competitiva los efectos de la acetilcolina. 9. La res respu pues esta ta es es B. La

dopamina es útil para tratar la insuficiencia cardíaca congestiva, congestiva, debido a que tiene efectos inotrópicos en el corazón y conser va el flujo sanguíneo a los riñones. La epinefrina y la isoprenalina incrementan la contractilidad cardíaca, y disminuyen la resistencia periférica. El salbutamol es un agonista β1 utilizado para tratar el asma, y la terbutalina es otro agonista β que se emplea para evitar el parto ante su inminencia cuando el feto es demasiado prematuro. 10. La res respue puesta sta es D. La clonidina activa los receptores adrenérgicos α2 en el SNC, disminu disminuyendo yendo el

tono simpático y, y, de este modo, se reduce la tensión arterial. La activación de los receptores adrenérgicos α1 incrementa la tensión, por lo que tales agonistas se usan en el tratamiento de la hipotensión. Los agonistas adrenérgicos β1 se utilizan principalmente para aumentar la frecuencia y la contractilidad cardíacas, cardíacas, y los agonis agonistas tas adrenérgicos adrenérgicos β2, para dilatar las vías respiratorias respiratorias como parte del tratamiento del asma. Los antagonistas β se utilizan para tratar la angina de pecho y la hipertensión. Los antagonistas adrenérgicos α, como la la fentolamina, fentolamina, están indicados para el tratamiento de los feocromocitomas en el preoperatorio, preoperatorio, así como cuando el tumor no puede ser extirpado. Los antagonistas β se administran por vía sistémica, sistémica, después de un bloqueo α efic eficaz, az, para evitar los efectos cardíacos de las concentraciones excesivamente elevadas elevadas de catecolaminas. La pseudoefedrinaa es un antagonista adrenérgico α, de venta sin receta, que se utiliza pseudoefedrin utiliza como descongesdescongestionante nasal. En cambio, no se utilizan los agonistas del receptor adrenérgico como la dopamina o la isoprenalina ni, de hecho, los relajantes musculares musculares no despolarizantes como como el pancuronio. 11. La respuesta es B.

12.. La res 12 respu pues esta ta es es E. El esmolol es un antagonista β1 de

acción ultracorta y relativamente específica para el corazón; sin embargo, su corta semivida debe permitir que el anestesista precise su administración, e invierta de inmediato sus efectos en caso de una posible insuficiencia respiratoria. El atenolol tiene una acción mucho más larga, y no permite ejercer dicho control. En cuanto a la norepinefrina, afectaría negativamente a la angina de pecho del paciente, por su efecto de estimulación cardíaca. El salbutamol es un agonista‚ que se utiliza para tratar el asma, y la pseudoefedrina es un agonista α, de venta sin receta, que se incluye en la composición composición de algunos antigripale antigripales. s. El manitol es un diurético osmótico usado frecuentemente para tratar el edema cerebral causado por distintas lesiones. Actúa alterando la difusión de agua con respec to al sodio, uniéndose al agua y causando una reducción de la reabsorción de sodio. La furosemida y la hidroclorotiazida actúan inhibiendo de forma directa la reabsorción de sodio en distintas partes de la neurona (opciones A y B). La espironolactona (opción C) C ) es un antagonista del receptor mineralocorticoide. ralocort icoide. La acetazolamida inhibe la anhidrasa carbónica (opción D). 13.. La res 13 respu pues esta ta es es E. «

»

14. La res respue puesta sta es D. La vasopresina puede utilizarse para tratar algunos casos de enuresis noc-

turna resistente al tratamiento. tratamient o. El manitol se utiliza habitualmente para tratar el edema cerebral (opción A). La indometacina se emplea, en ocasiones, como antidiurético en pacientes diabéticos (op-

392

FARMACOLOGÍA

ción B). La furosemida se usa para tratar la insuficiencia cardíaca congestiva (opción C). El probenecid se utiliza en el tratamiento de la gota (opción E). 15.. La res 15 respu pues esta ta es es C. La

vasopresina produce la inserción de unos canales específicos de agua denominados acuoporinas II en la membrana plasmática de la cara luminal de los túbulos colectores medulares. De esta forma, forma, aumenta la permeabilidad del túbulo colector (opción B). En casos de deshidratación, como el de este paciente, las concentraciones de ADH se elevan (opción A). La opción D es el mecanismo de acción de los diuréticos osmóticos. La síntesis de prostaglandinas se reduce, debido a la acción de fármacos como la indometacina (opción E). 16.. La res 16 respu pues esta ta es es B. La

demeclociclina es un antagonista de la ADH y, como tal, es útil para tratar el SIADH, que presentan frecuentemente los pacientes con cáncer de pulmón. El clofibrato (opción A) incrementa la liberación de ADH en el SNC. El alopurinol, la acetazolamida y la furosemida no afectan a la actividad de la ADH en grado apreciable (opción C, D y E). 17.. La res 17 respu pues esta ta es es E. El

alopurinol es un inhibidor de la xantina oxidasa cuyo uso habitual es el tratamiento de la gota. No se emplea para los ataques agudos, sino para la prevención de las recidivas. La colchicina (opción A) sí puede utilizarse para tratar un episodio agudo, y también como tratamiento de mantenimiento; sin embargo, la incidencia de efectos adversos con este fármaco es elevada. La indometacina (opción B) es de utilidad para el tratamiento sintomático de la gota. El probenecid (opción C) también es útil como prevención de esta enfermedad; sin embargo, no es un inhibidor de la xantina oxidasa, sino que actúa inhibiendo la secreción de ácidos orgánicos. El clofibrato (opción D) se emplea para tratar la hipercolesterolemia. 18.. La res 18 respu pues esta ta es es A. El quininismo (acúfenos y mareos) es uno de los efectos adversos de la qui-

nidina. El tratamiento con procainamida puede causar un síndrome pseudolúpico (B). La lidocaína puede ocasionar convulsiones (C). La quinidina puede producir diarrea, pero no estreñimiento (D). La fibrosis pulmonar es una complicación del uso prolongado de la amiodarona (E). 19.. La res 19 respu pues esta ta es es A. Los

antagonistas β prolongan la conducción AV y reducen la estimulación simpática (B). Además, inhiben el automatismo cardíaco (C). Los antagonistas antagonistas β reducen la frecuencia cardíaca (D), y pueden causar una vasoconstricción arteriolar (E). La adenosina es un antiarrítmico de clase V, V, utilizado para tratar las taquicardias supraventriculares paroxísticas, entre ellas el síndrome de Wolff-Parkinson-White. Wolff-Parkinson-White. La digoxina (A) y la amiodarona (C) pueden utilizarse para tratar la fibrilación auricular. La lidocaína se emplea para el tratamiento de diversos tipos de arritmias (B). La atropina se usa para tratar las bradiarritmias. 20.. La res 20 respu pues esta ta es es D. D.

21.. La res 21 respu pues esta ta es es B. La

rosuvastatina es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. El ácido nicotínico (A) inhibe el proceso de esterificación de los ácidos grasos, reduciendo de este modo las concentraciones plasmáticas de triglicéridos. La ezetimiba (C) reduce la absorción del colesterol. La colestiramina se une a los ácidos biliares, evitando su recirculación enterohepática (D). El gemfibrozilo (E) reduce la síntesis hepática de colesterol. El zolpidem tiene una acción similar a la de las benzodiazepinas, pese a que es distinto de ellas desde el punto de vista estructural. Se emplea como hipnótico y ansiolítico, y su potencial de abuso es muy bajo. Los barbitúricos como el secobarbital se utilizan muy poco, debido a que la sobredosis puede resultar mortal. El clordiazepóxido es una benzodiazepina de acción larga, mientras que la mayoría de los hipnóticos son benzodiazepinas de acción corta. El flumazenilo es un antagonista benzodiazepínico que no invierte los efectos del zolpidem. La buspirona no se utiliza como hipnótico, y su efecto sedante es leve. 22.. La res 22 respu pues esta ta es es B.

CUESTIONARIO FINAL

393

23.. La res 23 respu pues esta ta es es C. La

buspirona es un agonista parcial del receptor 5-HT 1A, y su eficacia eficacia como como tratamiento de la ansiedad es similar a la de las benzodiazepinas, aunque es menos sedante que ellas. El alprazolam es una benzodiazepina de acción intermedia que se utiliza para el tratamiento tr atamiento del TAG; TA G; sin embargo, también ejerce un efecto sedante, que no es adecuado en este caso. El triazolam (una benzodiazepina de acción corta) y la trazodona (un antidepresivo antidepres ivo heterocíclico) se utilizan para la inducción inducci ón del sueño. El tiopental es un barbitúrico utilizado, utilizado, en ocasiones, ocasiones, para inducir la anestesia. anestesia. 24. La resp respues uesta ta es E. A diferencia de la levodopa, levodopa, la carbidopa no se distribuye por el SNC. Al inhi-

bir el metabolismo de de la levodopa en en el intestino, posibilita la reducción reducción de la dosis, y disminuye sus efectos adversos. Los inhibidores de la monoaminoxidasa deben utilizarse con precaución junto con la levodopa, puesto que la combinación puede causar causar una crisis hipertensiva. La bromocriptina es un agonista dopaminérgico utilizado utilizado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Los inhibidores de la COMT son otra clase de fármacos empleados para tratar la enfermedad de Parkinson. 25. La resp respues uesta ta es es A. La levodopa es parcialmente parcialmente metabolizada por la COMT; por tanto, los inhi-

bidores de esta enzima, como la entacapona, son un tratamiento adyuvante para los pacientes pacientes en tratamiento con con levodopa. levodopa. Sin embargo, embargo, la frecuencia frecuencia de efectos adversos, como diarrea, diarrea, hipotensión postural, náuseas y alucinaciones, alucinaciones, es más elevada. La La seleginina es un IMAO IMAO utilizado utilizado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. El ropinirol es un agonista dopaminérgico no ergotamínico, utilizado para tratar las primeras etapas de la enfermedad de Parkinson, que podría hacer menos necesario el tratamiento con levodopa en las fases más avanzada avanzadass de la enfermedad. La amantadina reduce la rigidez y la bradicinesia que produce la enfermedad, pero no los temblores. La benzatropina es un antimuscarínico utilizado utilizado como adyuvante en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. 26.. La res 26 respu pues esta ta es es A. La

memantina es un inhibidor del receptor NMDA; se tolera bien, y retrasa el deterioro cognitivo de los enfermos de Alzheimer. El donepezilo y la tacrina son inhibidores de la acetilcolinesterasa, y tienen unos efectos similares. La tolcapona es un inhibidor de la COMT que se prescribe muy infrecuentemente a los enfermos de Parkinson, debido a que puede causar necrosis hepática. La pergolida es un derivado ergótico utilizado como agonista dopaminérgico para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. El disulfiram es un inhibidor de la aldehído deshidrogenasa que inhibe la degradación de acetaldehído a acetato durante el metabolismo del alcohol. La acumulación de acetaldehído taldehí do causa rubefacción, rubefacción, taquic taquicardia, ardia, hipertensió hipertensiónn y náusea náuseas, s, genera generando ndo una respuesta condicondicionada consistente en la aversión al alcohol. El lorazepam es útil para evitar las convulsiones características de la abstinencia del alcohol, mientras que la carbamazepina se prescribe en caso de que el paciente las presente. El flumazenilo se utiliza en casos de sobredosis de benzodiazepinas, y la naloxona en la sobredosis de opioides. 27.. La res 27 respu pues esta ta es es D. D.

28.. La res 28 respu pues esta ta es es D. D. La

tomoxetina es un fármaco no estimulante, utilizado para tratar el THDA, THDA, que actúa inhibiendo la recaptación de noradrenalina. Los fármacos estimulantes utilizados para tratamiento del THDA son el metilfenidato y la dextroanfetamina, que actúan inhibiendo la recaptación de dopamina. La cafeína es un estimulante que se encuentra en numerosas bebidas, y podría ser útil para tratar ciertos tipos de cefalea. El El modafinilo es un fármaco más reciente, utilizado para tratar la narcolepsia. El haloperidol es un antipsicótico utilizado para tratar los episodios psicóticos agudos y la esquizofrenia. Actúa fundamentalmente fundamentalmente como bloqueante del receptor de dopamina, en especial del receptor D2. El baclofeno es un antagonista del receptor GABAB utilizado para tratar las lesiones de la médula espinal. El hidrato de cloral es un hipnótico de acciones similares a las del etanol. El fenobarbital es un barbitúrico usado para tratar las convulsiones, y tiene efectos anestésicos. La imipramina es un antidepresivo tricíclico tricíclico que no se utiliza para tratar la esquizofrenia. 29. La resp respue uesta sta es B. B.

394

FARMACOLOGÍA

30.. La res 30 respu pues esta ta es es E. Las

distonías agudas son una complicación del tratamiento con antipsicóticos que actúan fundamentalmente a través de los receptores D2 de dopamina dopamina y, y, por tanto, tanto, dan lugar a una incidencia elevada de efectos extrapiramidales. El haloperidol y los fármacos como la flufenazina son los que con mayor frecuencia pueden causar estos efectos. Estas reacciones deben tratarse con un fármaco anticolinérgico como la benzatropina. Otra de las complicaciones del haloperidol es el síndrome neuroléptico maligno, que debe tratarse con el agonista dopamínico bromocriptina, así como con dantroleno. La hiperprolactinemia con galactorrea es uno de los efectos secundarios habituales de los fármacos que bloquean las acciones de la dopamina, puesto que ésta inhibe la liberación de prolactina. 31.. La res 31 respu pues esta ta es es C. La clozapina causa agranulocitosis con mayor frecuencia que otros fármacos,

por lo que es necesario realizar análisis de sangre regularmente. Se trata del único fármaco útil para tratar los síntomas negativos de la esquizofrenia. La ictericia colestásica y la fotosensibilidad son efectos secundarios habituales de la clorpromazina. Los fármacos antidopaminérgicos más antiguos y potentes pueden producir galactorrea. La tioridazina y la ciprasidona pueden prolongar el intervalo QT. 32. La res respue puesta sta es B. Las afinidades específicas de los distintos antipsicóticos les confieren una ac-

tividad y unos efectos secundarios específicos. La risperidona es un antipsicótico atípico que actúa bloqueando el receptor 5-HT2A de la serotonina. Los antipsicóticos más antiguos y potentes inhiben los receptores de dopamina. Los fármacos como la clozapina inhiben los receptores de histamina. La cloropiramina tiene afinidad tanto por los receptores colinérgicos como por los adrenérgicos. La etosuximida es el fármaco de elección para tratar las crisis de ausencia infantiles. El ácido valproico tiene más efectos adversos y, y, por consiguiente, es un fármaco de segunda elección. La prednisona se utiliza para tratar las convulsiones infantiles. La fenitoína y la carbamazepina pueden utilizarse para tratar las crisis parciales o las convulsiones tonicoclónicas. El lorazepam se utiliza frecuentemente para tratar el estado epiléptico. 33. La respuesta es E.

34.. La res 34 respu pues esta ta es es B. La

hiperplasia gingival es un efecto adverso característico de la fenitoína, que puede evitarse, en parte, median mediante te una higiene bucal estricta. estricta. Varios anticonvu anticonvulsivos lsivos pueden pueden causar hepatotoxicidad, entre ellos, el ácido valproico y el felbamato. Aunque los casos de anemia aplásica son raros, son una posible complicación del tratamiento con carbamazepina, etosuximida o felbamato. El ácido valproico también puede causar trombocitopenia. La etosuximida puede ocasionar una forma grave de eritema multiforme multifor me denominada síndrome de Stevens-Johnson. 35. La res respu puest esta a es es A. A. La tiagabina es un anticonvulsivo que se prescribe junto con

fármacos como la fenitoína. Su mecanismo de acción está relacionado con su capacidad para inhibir el transporte de GABA al interior de la célula, reduciendo, por tanto, su recaptación. recaptación. La gabapentina gabapentina actúa actúa estimulando la liberación de GABA en las neuronas. Las benzodizacepinas aumentan aumentan la apertura de los canales de cloruro dependientes de GABA, mientras que los barbitúricos prolongan prolongan la apertura del canal de cloruro por acción del GABA. La etosuximida actúa bloqueando los canales de calcio de tipo T. 36.. La resp 36 respue uest sta a es E. Existen varios anticonvulsivos que tienen otras aplicaciones. La gabapenti-

na está autorizada en EE.UU. para el tratamiento de la neuropatía diabética, que es una de las complicaciones de la diabetes. La fenitoína se utiliza también para tratar las arritmias . La carbamazepina se utiliza para tratar la neuralgia del trigémino. La acetazolamida, que se emplea en ocasiones para controlar las crisis de ausencia, se prescribe como tratamiento del glaucoma. El ácido valproico puede usarse como profilaxis de la migraña. 37.. La res 37 respu pues esta ta es es B. La toxicidad por salicilatos aumenta inicialmente

la respuesta bulbar al dióxido de carbono, causando hiperventilación y alcalosis respiratoria. La mayor formación de ácido láctico y de cuerpos cetónicos causa una alcalosis metabólica. Las otras opciones no son adecua-

CUESTIONARIO FINAL

395

das en este contexto. El tratamiento debe consistir en la correcc ión de las alteraciones ácido–base, el tratamiento tratamiento hidroelectrolític hidroelectrolítico, o, el enfriamiento, enfriamiento, la alcalinización alcalinización de la orina y la diures diuresis is forzada. 38.. La res 38 respu pues esta ta es es C. De

las posibles respuestas, sólo el metotrexato tiene una acción antineoplásica. Se trata de un fármaco que se ha empleado satisfactoriamente para tratar la artritis reumatoide y otras enfermedades reumáticas. r eumáticas. El valdecoxib (A) es un inhibidor de la COX-2 que ha sido retirado recientemente del mercado. El ketorolaco (B) es un potente analgésico empleado para tratar distintas enfermedades autoinmunitarias. La budesónida (D) es un glucocorticoide que puede utilizarse en determinados casos de artritis. ar tritis. La auranofina (E) es una sal de oro que prácticamente ya no se usa. 39.. La res 39 respu pues esta ta es es A. El

infliximab es un anticuerpo recombinante contra el TNF- α; se ha utilizado satisfactoriamente para tratamiento de la enfermedad de Crohn, la artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunitarias. La respuesta B es Humira, un fármaco que también se utiliza para tratar la artritis reumatoide. La respuesta C es etanercept, un fármaco de administración subcutánea autorizado en EE.UU. para tratar la artritis reumatoide.La respuesta D es anakinra, un inhibidor de la IL–1 que se utiliza para tratar la artritis reumatoide. La respuesta E es alefacept, un fármaco empleado para tratar la psoriasis. 40. La res respue puesta sta es D. La colchicina se emplea a menudo para tratar los ataques agudos de gota.

El probenecid (A) y la sulfinpirazona (B) inhiben la reabsorción de ácido úrico, y reducen de este modo las concentraciones de urato. Estos fármacos se s e utilizan para el tratamiento de la gota crónica. El alopurinol (C) es un inhibidor de la xantina oxidasa que se usa también para el tratamiento de la gota crónica. El celecoxib es un inhibidor de la COX-2 C OX-2 que ha sido retirado del mercado. 41.. La res 41 respu pues esta ta es es C. El tacrolimús inhibe la actividad de la calcineurina, dando lugar a una reduc-

ción del factor nuclear de activación de los linfocitos, de la transcripción de un gen de las linfocinas específicas de linfocitos T y de la activación act ivación temprana de linfocitos T. T. La respuesta A es el mecanismo de acción de la ciclosporina. La respuesta B hace referencia a los glucocorticoides. La respuesta D es el mecanismo de acción del sirolimús. sir olimús. La respuesta E hace referencia a la azatioprina. azatiopri na. La ciclofosfamida se ha utilizado satisfactoriamente para tratar la nefritis lúpica; sin embargo, conlleva una elevada morbilidad. La azatioprina actúa inhibiendo la actividad de los linfocitos T (A). La ciclosporina inhibe la activación de los linfocitos T cooperador es (B). El tacrolimús inhibe la transcripción de linfocinas específicas de linfocitos T (C). El basiliximab es un anticuerpo monoclonal anti CD-25, que se emplea para reducir la incidencia y la gravedad del rechazo en los trasplantes renales. 42.. La res 42 respu pues esta ta es es D. D.

43.. La res 43 respu pues esta ta es es E. Tal y como indica su nombre,

el tPA activa el plasminógeno unido a la plasmina, actuando por tanto como trombolítico. La respuesta A hace referencia al clopidogrel y la ticlopidina. La respuesta B es el mecanismo de acción de la heparina y sus análogos. La respuesta C se refiere al dextrano. Por Por último, la respuesta D hace referencia al abciximab. 44. La res respue puesta sta es B. B. La deferoxamina deferoxamina es un quelante del hierro y, y, como tal, puede administrarse administrarse en

casos de sobredosis de suplementos de hierro. La protamina (A) es un antídoto de la heparina. La vitamina K (C) y el plasma fresco congelado (D) se administran para contrarrestar los efectos de los anticoagulantes cumarínicos. cumarínicos. El carbón activado se emplea, en ocasiones, para realizar un lavado gástrico. gástrico. 45.. La res 45 respu pues esta ta es es C. El diazepam y el lorazepam son muy eficaces como tratamiento del vértigo vér tigo

característico de la enfermedad característico enfermedad de Ménière. Ménière. Los diuréticos diuréticos del asa, como la furosemida, furosemida, puede puedenn causar vértigo, debido a una disminución de volumen y a la hipotensión ortostática resultante. El ondansetrón es un potente antiemético. El emetrol es un antiemético de uso infantil que se vende sin receta. La fentermina es un derivado anfetamínico anfet amínico que se ha empleado para reducir peso.

396

FARMACOLOGÍA

46.. La res 46 respu pues esta ta es es E. El misoprostol está autorizado en EE.UU. para pacientes en tratamiento con

AINE, con el fin de reducir la producción producción de ácido, ácido, e incrementar incrementar la secreción mucosa mucosa y la producción de bicarbonato. Tanto el omeprazol como el lansoprazol son inhibidores de la bomba de protones, que no aumentarían la secreción mucosa y de bicarbonato. La nizatidina es un antagonista H2 que tampoco podría utilizarse para aumentar la producción de prostaglandinas protectoras. El metronidazol es un antibiótico usado para tratar las infecciones por Helicobacter pylori . El subsalicilato subsalicilato de bismuto, bismuto, el metronidazol, metronidazol, la tetraciclina tetraciclina y el omeprazol pueden utilizarse durante siete días para erradicar Helicobacter pylori asociado a la úlcera péptica. La respuesta E (subsalicilato de bismuto, metronidazol y amoxicilina) es el tratamiento triple original. Por lo general, se prefiere un inhibidor de la bomba de protones a un antagonista H2 (respuesta B). Todas Todas las opciones excepto la respuesta A necesitan 14 días de tratamiento. 47.. La res 47 respu pues esta ta es es A.

48.. La res 48 respu pues esta ta es es A. La ispagula

y la metilcelulosa son laxantes formadores de masa, eficaces contra el estreñimiento crónico. La lactulosa es un laxante osmótico que se administra por vía oral. Los ablandadores ablandadores de las heces, heces, como el docusato, docusato, son útiles para evitar evitar el estreñimiento. estreñimiento. Los Los laxantes osmóticos salinos, como el sulfato de magnesio, son adecuados para la evacuación aguda del intestino. El sen es un fármaco irritante que estimula la motilidad intestinal. 49. La resp respues uesta ta es es D. D. La loperamida sería una buena opción en este paciente, puesto que controla efi-

cazmente la diarrea. Tanto Tanto la codeína como el difenoxilato son opioides con potencial de abuso, especialmente en los pacientes con antecedentes. antecedentes. Se dispone de difenoxilato en combinación combinación con atropina, con el fin de reducir su potencial de abuso. Los anticolinérgicos anticolinérgicos como la propantelina evitan los cólicos, cólicos, pero su efecto antidiarreico es muy leve. El caolín es adecuado para absorber toxinas en el intestino.

Los glucocorticoides de utilizan para tratar los casos moderados de la enfermedad de Crohn. Los derivados del ácido 5-aminosalicílico (5-ASA), (5-ASA), como la sulfasalazina, se utilizan en los casos leves de colitis ulcerosa. La octreotida se utiliza para tratar la diar rea secundaria a una hipersecreción de hormonas gastrointestinales. El subsalicilato de bismuto y la loperamida pueden utilizarse para tratar la diarrea no complicada. 50.. La resp 50 respue uest sta a es A. A.

51. La res respue puesta sta es D. El infliximab es un anticuerpo monoclonal

autorizado en EE.UU. para el tratamiento de los casos rebeldes de la enfermedad de Crohn, cuando la mesalamina o los corticoesteroides no son eficaces. Infalyte®es una solución de rehidratación rehidrataci ón oral utilizada en casos de diarrea diar rea infantil. La tintura de opio y el difenoxilato son opioides utilizados para tratar la diarrea no complicada. 52. La resp respues uesta ta es es E. La teofilina puede causar todas las reacciones mencionadas, mencionadas, que aparecen ha-

bitualmente con concentraciones sanguíneas elevadas, elevadas, en general, con concentraciones concentraciones superiores a 20 µg/dl. Sin embargo, los efectos adversos pueden producirse con cualquier concentración sanguínea. 53.. La res 53 respu pues esta ta es es C. Los diabéticos no insulinodependientes en tratamiento con clorpropamida,

un antidiabético oral, pueden presentar reacciones de tipo disulfiram si toman alcohol. 54.. La res 54 respu pues esta ta es es B. Los ancianos con hipotiroidismo subclínico tienen riesgo de sufrir arritmias,

angina de pecho o infarto de miocardio, si presentan una enfermedad enfermedad cardiovascular subyacente cuando inician un tratamiento con hormonas tiroideas como la levotiroxina. Estos posibles efectos adversos se producen por una mayor carga cardiovascular, cardiovascular, así como por el efecto directo de la hormona tiroidea sobre el corazón. 55. La respuesta es D. La

prednisona, un corticoesteroide que se utiliza habitualmente para tratar las exacerbaciones del lupus eritematoso, puede causar una úlcera péptica por la inhibición de de las prostaglandin prostag landinas as que, normalme normalmente, nte, protege protegenn la mucosa.

CUESTIONARIO FINAL

397

El principal mecanismo de adquisición de resistencia a los antibióticos en las enterobacterias es la conjugación, que consiste en la transferencia de genes de resistencia en plásmidos a través de pilosidades sexuales. Los otros mecanismos de transferencia de genes, como la mutación mutación aleatoria, aleatoria, la transformación, transformación, la transducción transducción y la transposición, transposición, no son tan habituales en estos microorganismos. 56. La res respue puesta sta es D.

57.. La res 57 respu pues esta ta es es E. La cilastatina, cilastatina, que debe administrarse administrarse junto con imipenem, imipenem, es un inhibidor

de la deshidropeptidasa renal que, normalmente, degradaría el imipenem. El probenecid incrementa las concentraciones de penicilinas al bloquear la inhibición de su eliminación renal. El ácido clavulánico y el sulbactam son inhibidores de la penicilinasa que se utilizan para aumentar el espectro espect ro contra las bacterias productoras de penicilinasa. La cicloserina es un fármaco de segunda elección usado para tratar las infecciones por bacterias gramnegativas y la tuberculosis. 58.. La res 58 respu pues esta ta es es A. La cefazolina, cefazolina, una cefalosporina cefalosporina de primera primera generación, generación, se utiliza a menu-

do para la profilaxis quirúrgica, debido a su actividad contra la mayor mayor parte de las bacterias grampositivas y determinadas bacterias bacter ias gramnegativas. Las cefalosporinas de segunda (cefoxitina) y tercera generación (ceftriaxona) no se utilizan, porque su espectro contra las bacterias grampositivas es más reducido. El aztreonam carece de actividad contra los microorganismos anaerobios y grampositivos. La oxacilina es activa fundamentalmente contra los estafilococos. El aztreonam es activo contra especies de Pseudomonas , es seguro seguro durante durante el embarazo y no presenta hipersensibilidad cruzada con las penicilinas. penicilinas. La piperacilina, la cefoxitina y el imipenem pueden tener sensibilidad cruzada con las penicilinas en los pacientes alérgicos a ellas. Aunque el ciprofloxacino es adecuado en las pacientes no embarazadas, está totalmente contraindicado durante la gestación. 59.. La resp 59 respue uest sta a es B. B.

60.. La res 60 respu pues esta ta es E. E. El cefamandol es una cefalosporina que puede desencadenar una reacción

de tipo disulfiram. La bacitracina no se administra por vía i.v., i.v., sino sólo por vía tópica. El cloranfenicol puede causar depresión de la médula ósea. ós ea. La vancomicina puede producir rubefacción cuando se administra en infusión (el denominado síndrome del cuello rojo o del hombre rojo ). La isoniazida es un antibiótico antituberculoso. «

»

«

»

61.. La res 61 respu pues esta ta es B. B. La depresión de la médula ósea puede causar una pancitopenia que, en ca-

sos raros, puede dar lugar a una anemia aplásica. El cloranfenicol puede causar una insuficiencia circulatoria aguda en los niños. Las cefalosporinas pueden causar reacciones de tipo disulfiram. Los aminoglucósidos y la vancomicina pueden producir nefrotoxicidad nefrot oxicidad y ototoxicidad. 62.. La res 62 respu pues esta ta es es E. Los macrólidos, macrólidos, como la bacitracina bacitracina o la claritr claritromicina omicina,, son los fármacos de elección para el tratamiento de las infecciones por Mycoplasma. Debido a que Mycoplasma no tie-

ne pared celular, celular, los antibióticos como las penicilinas, las cefalosporinas y la vancomicina no son eficaces. El cloranfenicol es relativamente tóxico, y se reserva para determinadas infecciones. 63. La res respue puesta sta es D. La diarrea debida a colitis pseudomembranosa y proliferación de Clostri-  dium difficile es habitual con numerosos antibióticos de amplio espectro, en especial con la clinda-

micina. Algunas cefalosporinas pueden causar hematomas. Los mareos son un efecto secundario habitual de las tetraciclinas como la minociclina. La ototoxicidad por vancomicina y aminoglucósidos puede producir hipoacusia. La toxicidad en los car tílagos que pueden causar las fluoroquinolonas produce dolor en los tendones. 64. La res respue puesta sta es D. La primaquina puede causar hemólisis intravascular o metahemoglobinuria

en los pacientes con déficit de G-6-PDH, ya que causa lesiones oxidativas en la hemoglobina. La cloroquina y la pirimetamina no causan hemólisis, pese que se prescriben a menudo junto con sulfa-

398

FARMACOLOGÍA

midas, que sí pueden causar hemólisis en dichos pacientes. La cloroquina no suele causar hemólihemólisis, y la doxiciclina no acostumbra a ocasionar problemas a los pacientes con déficit de G-6-PDH. G-6-PDH. 65. La res 65. respu pues esta ta es es B. El metronidazol es el tratamiento de elección de la colitis causada por Clos-  tridium difficile, que el paciente sufrió, sufrió, probab probablemente lemente,, como consecuencia consecuencia del tratamiento tratamiento de la pri-

mera infección con un antibiótico de amplio espectro. La vancomicina puede usarse como tratamiento de la colitis por Clostridium difficile en los casos que no remiten con otras opciones terapéuticas. El uso de clindamicina se asocia a menudo con colitis por Clostridium difficile. El ciprofloxacino puede utilizarse para tratar la diverticulitis, pero no la colitis. La neomicina se emplea para esterilizar el intestino, que no es el objetivo terapéutico en este caso. La La sulfadiazina argéntica se emplea para tratar las infecciones cutáneas cut áneas en pacientes que han sufrido quemaduras. 66.. La res 66 respu pues esta ta es es A. El

MESNA se administra a menudo junto con ciclofosfamida e ifosfamida, con el fin de eliminar los productos metabólicos que pueden causar caus ar cistitis hemorrágica. El alopurinol se combina con fármacos utilizados utilizados en quimioterapi quimioterapia, a, como el busulfano, busulfano, para reducir la precipitación renal de urato. El ácido folínico se s e administra como profilaxis anticitotóxica anticitot óxica en caso de toxicidad por metotrexato. La cilastatina es un inhibidor de la degradación de imipenem. El MOPP es una pauta de tratamiento que incluye varios fármacos (mecloretamina, oncovin [vincristina], procarbazina y prednisona), y se utiliza para el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin. 67.. La resp 67 respue uest sta a es B. B. El filgrastim es una forma recombinante

del factor estimulante de colonias de granulocitos (G–CSF), y se administra para evitar la neutrocitopenia neutrocitopenia inducida por la quimioterapia. La epoetina alfa suele usarse para evitar la anemia en los pacientes sometidos a quimioterapia. La oprelvekina es un fármaco empleado para contrarrestar la trombocitopenia inducida por la quimioterapia. El interferón α se usa como tratamiento de determinadas leucemias y linfomas. La amifostina se administra a los pacientes sometidos a radioterapia en la cabeza y el cuello, con el fin de conservar la función salival. 68.. La res 68 respu pues esta ta es C. C. El trastuzumab es un anticuerpo contra el dominio

extracelular del receptor de tirosina cinasa cinasa HER2. En algunos algunos casos casos de cáncer de mama, el HER2 se sobreexpresa, sobreexpresa, dando lugar a una autofosforilación en ausencia de unión a ligandos. El trastuzumab bloquea dicha señalización. El imatinib se utiliza en la leucemia mielógena crónica, e inhibe la bcr-abl. El tamoxifeno actúa inhibiendo la transcripción mediada por estrógenos. estr ógenos. El rituximab se une a la proteína CD20 + de la superficie de los linfocitos B, y se utiliza para tratar los linfomas B mediante CCDA. La talidomida actúa, en parte, inhibi inhibiendo endo la producción producción de TNF. TNF. 69. La res respue puesta sta es C. La tretinoína es ácido todo- trans retino retinoico, ico, y produce una remisión median-

te la inducción de la diferenciación en la variante M3 de la leucemia mielógena aguda, caracterizada por una expresión anómala del gen del receptor α del ácido retinoico. El cisplatino se utiliza a menudo para tratar el cáncer de pulmón, cabeza y cuello. La lomustina penetra bien en el SNC, y se utiliza en los tumores neuronales. El fluorouracilo se usa como tratamiento de diversos tumores, entre ellos los de mama y colon. Por Por último, la estreptozocina se utiliza frecuentemente para tratar los insulinomas. 70.. La res 70 respu pues esta ta es es C. El imatinib imatinib es una molécula pequeña, pequeña, activa por vía oral, oral, cuya acción acción es la

inhibición de la cinasa oncogénica bcr-abl producida como resultado de una alteración genética denominada nomina da cromosoma Filadelfia, Filadelfia, y se utiliza para tratar la LMC. Además, inhibe también también el receptor c-Kit, y puede usarse para tratar los tumores del estroma gastrointestinal (GIST). El anastrozol anastrozol se emplea para tratar el cáncer de mama. El rituximab es un anticuerpo utilizado para el tratamiento de los linfomas no hodgkinianos. El gefitinib es una molécula pequeña, activa por vía oral, cuya acción es la inhibición del receptor EGF; se emplea para tratar determinados casos de cáncer de pulmón. La amifostina se utiliza como radioprotector, radioprotector, con o sin cisplatino.

CUESTIONARIO FINAL

399

71.. La res 71 respu pues esta ta es es A. El interferón α se usa en el tratamiento de la tricoleucemia, la leucemia mie-

loide crónica, el sarcoma de Kaposi y los linfomas. La interleucina 2 se emplea para tratar el carcinoma metastásico de células renales. El ácido todo-trans retinoico se utiliza para inducir la remisión en la variante M3 de la LMA. El rituximab se emplea para tratar el linfoma no hodgkiniano CD20 +. La daunorubicina es un fármaco de acción antibiótica que se usa como tratamiento de determinadas leucemias y linfomas. 72.. La res 72 respu pues esta ta es es D. El cetuximab inhibe el

receptor EGF uniéndose a su dominio extracelular. El erlotinib y el gefinitib son también inhibidores de la señalización EGFR, pero, aunque ambos son activos por vía oral y penetran en la célula con el fin de alterar la señalización EGRF desde su interior no se utilizan para tratar el cáncer de colón. El rituximab y el trastuzumab son también anticuerpos, pero se utilizan para tratar los linfomas linfomas no hodgkinianos y el cáncer de mama, respectivamente. El ácido zoledrónico zoledrónico es un potente bisfosfonato, bisfosfonato, que se administra por vía i.v.. para tratar las lesiones líticas del mieloma múltiple, y las metástasis óseas en los cánceres de i.v mama y de próstata. El etidronato etidronato es un bisfosfonato bisfosfonato de menor acción, acción, activo por vía oral, que se utiliza para tratar la osteoporosis. La plicamicina es un fármaco de acción antibiótica que se usa en el tratamiento de la hipercalcemia asociada al cáncer. cáncer. El ácido retinoico se emplea para tratar la leucemia mielógena aguda. La talidomida es un fármaco específico utilizado para tratar el mieloma múltiple. 73. La resp respues uesta ta es es D. D.

La N-acetilcisteína N-acetilcisteína se emplea en casos de sobredosis sobredosis de paracetamol, paracetamol, ya que proporciona grupos sulfhidrilo y contribuye, contribuye, de este modo, a la regeneración regeneración de los depósitos de de glutatión en el organismo. organismo. La trientina es un quelante del del cobre utilizado, en ocasiones, para tratar la enfermedad de Wilson. El sorbitol se emplea como purgante para ayudar a eliminar toxinas del tubo digestivo. La ipecacuana se ha utilizado para inducir la emesis en casos de ingestión de sustancias tóxicas. El diazepam puede utilizarse para evitar las convulsio convulsiones nes tras la ingestión de estricnina. 74. La resp respue uesta sta es C. C.

75.. La res 75 respu pues esta ta es es A. La pralidoxima reactiva la acetilcolinesterasa con el fin de contrarrestar los

efectos de la exposición a organofosforados como el paratión. El nitrato de amilo suele usarse en casos de ingestión de cianuro, un inhibidor del complejo citocromo oxidasa. El betanecol es un agonista colinérgico de acción directa, utilizado para tratar la retención urinaria y los casos de sobredosis, y puede causar síntomas similares a la intoxicación por organofosforados. La nicotina forma forma parte de la composición composición de algunos insecticidas, insecticidas, y puede causar vómitos, debili debilidad, dad, conv convulsion ulsiones es y parada cardiorrespiratoria. 76. La resp respues uesta ta es es B. B. La warfarina es un fármaco activo por vía oral, cuya acción es la inhibición de

la carboxilación, carboxilación, dependiente de de vitamina K, de varios factores de la la coagulación. coagulación. En caso de ingestión de dosis supraterapéuticas de warfarina, warfarina, la anticoagulación anticoagulación puede invertirse mediante la administración de vitamina K. La heparina se administra por vía intravenosa para lograr la anticoagulaci anticoagulación; ón; sin embargo, afecta al tiempo de tromboplastina parcial activado. activado. El ácido aminocaproico inhibe la activación del plasminógeno, plasminógeno, y se utiliza para tratar la hemofilia. La vitamina D se utiliza para paliar su deficiencia y para el tratamiento de la osteoporosis. La oprelvekina oprelvekina es una interleucina 11 recombinante, que estimula la producción producción de plaquetas, y no afecta a los factores de la coagulación. coagulación.