Tema 9 Virus Transmitidos Por Artrópodos y Otros Virus Zoonóticos

República Bolivariana de Venezuela Universidad del Zulia Facultad de Medicina Escuela de Medicina Unidad Curricular: Bacteriología y Virología

 Tema 9: Virus transmitidos por artrópodos y otros virus zoonóticos Lic. Liliana Gómez Gamboa (M.Sc.)

Maracaibo, enero de 2014.

Comprenden más de 400 agentes, uno o más de los cuale less se presentan en la mayoría de lo loss lu luggares del mundo. Los miembros del grupo tienen sus reservorios fin inaale less en insec insecto toss o vert verteb ebra rado doss in infe feri rior ores es..

Togavirus Reovirus Flavivirus  Arenavirus Bunyavirus Filovirus

 Arthropod--Borne virus= ARBOVIRUS  Arthropod VIRUS ZOONÓTICOS NO ARTRÓPODOS

Se transmiten a los humanos mediante insectos hematófagos tales como mosquitos, garrapatas y moscas Phlebotomus (moscas de arena o  jejenes)

Los demás virus de  ARN zoonóticos se transmiten mediante la inhalación de las excreciones animales infectadas, por vía conjuntival o, en ocasiones, a través del contacto directo con el animal Virus de la Rabia Ciertos virus de ADN (Poxvirus)

Familia Togaviridae

ESPECIE IMPORTANTE Género Alphavirus

Son viriones con envoltura que contienen un ARN positivo de cadena sencilla y miden 70nm de diámetro externo.

Tienen una cápside icosaédrica que mide cerca de 40nm. La envoltura de lípidos de doble capa contiene las glucoproteínas de codificación viral E1 y E2. Los Alphavirus tienen capacidad de hemaglutinación.

Virus de encefalitis equina venezolana

Tomado de: Sherris Microbiología Médica. 5ta edición. Ryan y col. 2011.

LA REPLICACIÓN SE LLEVA A CABO DENTRO DE LAS CÉLULAS DE  ARTRÓPODOS INFECTADOS Y DE HOSPEDADORES VERTEBRADOS. El virus ingresa por endocitosis mediada por receptores al interactuar con una variedad de receptores celulares dependiendo del hospedador y del tipo de célula

Los virus dentro de este género se encuentran serológicamente emparentados entre sí pero no con otros

Efecto de la replicación en los hospedadores vertebrados e invertebrados INFECCIÓN PERSISTENTE EN INVERTEBRADOS

Se replica como los virus de ARN de polaridad positiva mediante la síntesis de ARN polimerasa dependiente del ARN y de otras proteínas estructurales y no estructurales.

Los viriones maduran mediante su gemación de las membranas celulares

Familia Flaviviridae

ESPECIES IMPORTANTES Género Flavivirus

Virus del Dengue Virus de Fiebre amarilla

Son virus de ARN positivos de cadena sencilla con envoltura y cápside icosaédrica. Los viriones son más pequeños que los de los Togavirus y varían de 40 a 50 nm de diámetro. El genoma de ARN se encuentra rodeado de copias múltiples de pequeñas proteínas básicas: proteína de la cápside (C), proteína de la Matríz (M) que cubre el núcleo viral.

Tomado de: Sherris Microbiología Médica. 5ta edición. Ryan y col. 2011.

Género Flavivirus

La membrana bicapa lipídica de la envoltura contiene una proteína de envoltura (E) glicosilada.

Los miembros del género se encuentran emparentados desde el punto de vista serológico y existe reactividad cruzada entre ellos. Tomado de: Sherris Microbiología Médica. 5ta edición. Ryan y col. 2011.

El virus ingresa en la célula blanco mediante endocitosis mediada por receptores

Los Flavivirus también pueden unirse a los receptores Fc de los macrófagos, monocitos y otras células cubiertas con anticuerpos

El anticuerpo potenciador fortalece la adsorción e infectividad virales

Género Flavivirus

El virus se replica como los virus de polaridad positiva y la totalidad del genoma ARN positivo se traduce en una poliproteína (como los picornavirus)

Poliproteína se fragmenta en proteínas maduras individuales (proteasa, ARN Ocasionan polimerasa ARN dependiente, cápside y también una proteínas de envoltura.) respuesta

lítica en hospedadores vertebrados

Ensamblaje citoplasma y la envoltura se adquiere mediante gemación en vesículas intracelulares que se liberan con la lisis celular 

Infección persistente en hospedadores invertebrados

Tomado de: Sherris Microbiología Médica. 5ta edición. Ryan y col. 2011.

Familia Bunyaviridae

Buniavirus ARN (-) Phlebovirus ARN (-) Nairovirus ARN (+/-) Hantavirus ARN (-)

Todos los bunyavirus son Arbovirus, excepto Hantavirus que es un virus zoonótico no artrópodo.  Son virus de ARN negativo esféricos de hebra sencilla entre 90 y 100 nm de diámetro externo.  La envoltura contiene dos glucoproteínas G1 y G2 y engloba tres nucleocápsides que contienen ARN grande (L), mediano (M) y pequeño (S), que se asocian con la ARN polimerasa ARNdependiente (L) y con proteínas no estructurales. 

Los Bunyavirus carecen de Proteína de la matriz

El virus ingresa por endo citosis mediada por La G1 interactúa receptores con los receptores celulares

Luego lisis de las vesículas endosómicas y liberación de las nucleocápsides en el citoplasma

El ARN (-) (L, M,S) se transcribe ARNm (ARN polimerasa ARNdependiente) Las partículas maduran Cadena M envoltura G1 y G2 mediante gemación por vesículas de superficie Hebra L proteína L (ARN polimerasa ARN-dependiente) lisa dentro o cerca de la región de Golgi Cadena S proteínas no estructurales

PRINCIPALES BUNYAVIRUS DE NORTEAMÉRICA: Virus de California y Hantavirus

REOVIRUS

Son virus de ARN de doble cadena sin envoltura que miden cerca de 80 nm de diámetro con un genoma segmentado. Otro miembro de la familia Reoviridae son los Rotavirus. Algunos Reovirus son Arbovirus que se transmiten a través de las picaduras de insectos. El arbovirus norteamericano más importante de esta familia, que es un miembro del género Coltivirus, provoca la FIEBRE POR GARRAPATAS DEL COLORADO.

ARENAVIRUS Son virus envueltos, bisegmentados con un genoma de ARN grande (L) de cadena sencilla y polaridad negativa y un genoma de ARN pequeño (S) con ambisentido +/- con morfología pleomorfa y varían en tamaño entre 50 y 300 nm de diámetro.

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Tomado de: Sherris Microbiología Médica. 5ta edición. Ryan y col. 2011.

Contienen dos nucleocápsides separadas, L y S, que encapsidan los segmentos ARN L y S respectivamente y la envoltura contiene dos glucoproteínas de superficie, G1 y G2.

ARENAVIRUS Los viriones contienen ribosomas de la célula hospedadora en su interior, los que le confieren una apariencia granular, de allí su nombre (del latín arenosus, “arenoso).

Fiebres hemorrágicas, incluyendo la Fiebre de Lassa

En ocasiones la Coriomeningitis linfocítica se transmite a los humanos a partir de ratones y otros roedores infectados.

ARENAVIRUS Se replican en el citoplasma utilizando los genomas de ARN de sentido negativo La G1 interactúa con un receptor de superficie celular (αDG) y los viriones se internalizan en vesículas La proteína de fusión G2 media la fusión, permitiendo la liberación de las nucleocápsides

La ARN polimerasa ARN-dependiente asociada con el virión (proteína L) media la transcripción y el segmento L de ARN codifica la proteína de polimerasa (L) y una proteína Z (que posiblemente ayuda al ensamblaje y liberación del virus).

El segmento S de ARN (polaridad +/-) codifica las proteínas de la nucleocápside (N) y las G1 y G2 de la envoltura median la transcripción de ARN de sentido negativo.

La estrategia de ARN ambisentido permite que los arenavirus manifiesten su expresión genética, codificando las proteínas N en primera instancia y después las G.

Al igual que los Bunyavirus, los Arenavirus también carecen de proteína de la matríz. Maduran mediante gemación a partir de la membrana plasmática de la célula hospedadora.

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Los Arenavirus ocasionan infecciones persistentes en los roedores y también se transmiten a los seres humanos a través de las excreciones de roedores infectados.

Tomado de: Sherris Microbiología Médica. 5ta edición. Ryan y col. 2011.

FILOVIRUS VIRUS DE MARBURGO VIRUS DE ÉBOLA (3 subtipos: Zaire, el Sudán y el Reston) Responsables de dos Fiebres Hemorrágicas altamente fatales Son virus envueltos de ARN negativos de cadena sencilla con viriones filamentosos y altamente pleomorfos que miden en promedio 80nm de diámetro y 300 a14000 nm de largo

FILOVIRUS Existen 7 genes virales dispuestos de manera secuencial en un genoma de ARN de 19 kb. La nucleocápside (NP) tiene simetría helicoidal y la envoltura se deriva de la membrana plasmática a consecuencia de la gemación. La envoltura contiene peplómeros o espinas de 10 nm, la glucoproteíina GP, que median el ingreso del virus al interior  de células susceptibles.

Tomado de: Sherris Microbiología Médica. 5ta edición. Ryan y col. 2011.

FILOVIRUS Los viriones geman a partir de la membrana plasmática que contiene los GP virales.

La NP se une al genoma de ARN para formar la nucleocápside, que se encierra en una proteína matriz

La proteína GP de la superficie del virus media el ingreso.

La traducción de la proteína NP acciona el interruptor de transcripción a replicación del genoma

La ARN polimerasa ARNdependiente dirige la síntesis de ARNm a partir del genoma

Se generan siete ARNm monocistrónicos y a continuación se traducen las proteínas virales

HENIPAVIRUS A finales del decenio de 1990-1999, en Australia y Asia, aparecieron dos paramixovirus zoonóticos que afectaban a humanos y animales.

Familia

Género

Paramyxoviridae

Henipavirus

Virus Hendra y Virus Nipah

Tomado de: Sherris Microbiología Médica. 5ta edición. Ryan y col. 2011.

A excepción del dengue urbano y de la fiebre amarilla urbana, en las que el virus sencillamente puede transmitirse entre humanos y mosquitos, otras enfermedades arbovirales involucran a vertebrados no humanos, entre los que se cuentan pequeños mamíferos, aves o, en el caso de la fiebre amarilla selvática, monos.

La infección se transmite a la especie hospedadora por artrópodos (mosquitos o garrapatas)

En algunos casos la infección puede sostenerse de generación en generación en el artrópodo por transmisión transovárica

Por lo general, la infección en el artrópodo no parece dañar al insecto Sin embargo, se requiere un período de multiplicación viral (PERÍODO EXTRÍNSECO DE INCUBACIÓN) para aumentar la capacidad de transmisión de la infección a los vertebrados por medio de la picadura.

Enfermedades de gravedad variable con viremia

Los hospedadores vertebrados son una fuente de propagación adicional del virus por amplificación

Consecuencias de la infección transmitida del artrópodo a los hospedadores vertebrados susceptibles

Viremia a largo plazo sin patologías clínicas

HOSPEDADORES TERMINALES

Tomado de: Sherris Microbiología

Los vectores artrópodos típicos rara vez se encuentran presentes en toda estación del año. ¿Cómo sobreviven los arbovirus entre el momento en que el vector  desaparece y el momento en que vuelve a aparecer en años subsiguientes? 2) Hibernación de artrópodos infectados adultos que sobreviven de una estación a la siguiente 1) Viremia sostenida en vertebrados inferiores (mamíferos pequeños, aves y serpientes) a partir de los cuales pueden infectarse nuevos artrópodos maduros al alimentarse de su sangre

Mecanismos que pueden operar para sostener al virus entre períodos de transmisión (invernar)

3) Transmisión transovárica, donde el artrópodo hembra infectado puede transmitir el virus a su progenie

Selvático Urbano

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Dengue Urbano Fiebre amarilla urbana Brotes ocasionales urbanos de encefalitis de San Luis

Sostenido por artrópodos

Ejm: Fiebre amarilla selvática.

Ejm: Encefalitis equina del Oeste, encefalitis equina del Este, Venezolana y los Virus California.

En algunas situaciones, como la Encefalitis de San Luis y la Fiebre amarilla, los ciclos urbano y selvático pueden operar de manera concurrente.

Los artrópodos, en especial las garrapatas, pueden conservar el reservorio mediante transmisión trans-ovárica, amplificando el ciclo a través de la transmisión de y hacia mamíferos pequeños.

Ejm: Encefalitis equina del Oeste. Cuando los vectores mosquitos son abundantes, aumenta el nivel de transmisión entre los hospedadores reservorios básicos (aves y mamíferos pequeños) y

los mosquitos se dirigen a otras especies susceptibles como las aves de corral

Se vuelve probable la transmisión a hospedadores terminales como humanos o caballos y el subsiguiente desarrollo de la enfermedad clínica (accesibilidad y preferencias alimentarias del mosquito que varían de una estación a otra).

Estos hospedadores experimentan una viremia asintomática de rápida evolución

Existen tres manifestaciones principales de las enfermedades por arbovirus en humanos, aunque es posible que se presenten superposiciones.

El SNC es el más afectado (meningitis aséptica o meningoencefalitis)

INFECCIÓN HUMANA

Un segundo síndrome implica a muchos sistemas de órganos principales (hígado)

Ocasionada por la picadura de un artrópodo infectado

VIREMIA

Replicación viral en el sist. Retículo endotelial y endotelio vascular

El tercer síndrome se manifiesta a través de fiebres hemorrágicas (daño a los pequeños vasos sanguíneos con petequias cutáneas y hemorragias intestinales)

El virus se asienta en ÓRGANOS BLANCO ENFERMEDAD

Necrosis celular con inflamación resultante

FIEBRE PATOLOGÍA DEL SNC

Infiltrados celulares mononucleares meníngeos y perivasculares

Degeneración neuronal con neuronofagia y destrucción ocasional de las estructuras de apoyo de neuronas

Fiebre amarilla El hígado es el órgano meta principal •

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Necrosis hialina de hepatocitos produce masas eosinofílicas citoplasmáticas o CUERPOS DE COUNCILMAN Cambios degenerativos de los túbulos renales y del miocardio y hemorragias microscópicas en todo el cerebro.

DENGUE •

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Erupción cutánea y síntomas catarrales

Inflamación de las células endoteliales y edema perivascular con infiltración de células mononucleares. FIEBRE DEL DENGUE HEMORRÁGICO se complica por la presencia de choque, se caracteriza por edema perivascular y efusiones generalizadas a cavidades

El bazo y los ganglios linfáticos muestran hiperplasia de los elementos celulares linfoides y plasmáticos y se presente necrosis hepática focal. FISIOPATOLOGÍA aumento de permeabilidad vascular y coagulación intravascular diseminada, disfunción del hígado y de la médula ósea (↓ en la producción de plaquetas y factores de coagulación dependientes del hígado) ANORMALIDADES VASCULARES debido a complejos virus-anticuerpos circulantes (complejos inmunes) que median activación del complemento y liberación de aminas vasoactivas.

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ANORMALIDADES VASCULARES

Se relaciona con la virulencia intrínseca de las cepas virales y con factores de susceptibilidad del hospedador.

Existen dos hipótesis que se basan en la existencia de cuatro serotipos distintos, pero antigénicamente relacionados del Virus del Dengue, cualquiera de los cuales puede generar anticuerpos específicos de grupo con reacción cruzada que no necesariamente ofrecen protección en contra de otros serotipos. •

HIPÓTESIS 1

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HIPÓTESIS 2

El anticuerpo grupo-específico pre-existente, a concentraciones críticas, sirve como anticuerpo potenciador más que como anticuerpo neutralizante. Los complejos virus-anticuerpo se absorben y engullen de manera más eficiente por monocitos y macrófagos. La replicación subsiguiente conduce a una propagación extensa en el hospedador. La activación de linfocitos T previamente sensibilizados por el antígeno viral presente en las superficies de los macrófagos puede ocasionar la liberación de citocinas, que median el desarrollo del choque y de la hemorragia.

Tomado de: Sherris Microbiología Médica. 5ta edición. Ryan y col. 2011.

   s    u    r     i    v    o     b    r     A

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Encefalitis equina del Oeste Encefalitis equina del Este Encefalitis equina Venezolana Encefalitis de San Luis Fiebre del Nilo occidental Virus de California

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Fiebre amarilla Dengue Encefalitis Japonesa B Fiebre de Chikungunya Virus de Powassan Fiebre por garrapatas de Colorado

Definición La Encefalitis Equina Venezolana es producida por el virus del mismo nombre, (EEVV, miembro de la Familia Togaviridae , Género  Alphavirus) el cual fue aislado en 1938. Es transmitida a los humanos por picadura de mosquitos infectados. Es exclusiva del Continente Americano. Se distribuye principalmente en Centro América, Colombia, Ecuador, México, Perú, Trinidad, Venezuela. •

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Reservorios / Vectores Reservorio: Aves, roedores y caballos. Mosquitos: Aedes spp. , Culex portesi, Psorophora ferox. • •

Síntomas Tiempo de incubación: 2 a 5 días. En la EEV, el desarrollo de los síntomas se presenta de manera súbita y de severidad variable. El 94 % de los casos consiste en enfermedad febril indiferenciada (39 a 40 °C) que cede en 4 a 5 días. Puede estar acompañada cefalea frontal intensa, postración, malestar general, debilidad, escalofríos, dolores óseos, mialgias y artralgias, náusea, vómito, anorexia y diarrea. Estos signos pueden progresar hacia un cuadro neurológico de encefalitis (convulsiones, alteración del estado de la conciencia, desorientación, somnolencia, letargo, hiperacusia), los cuales aparecen a partir del quinto día de la enfermedad. En casos graves de encefalitis se puede desencadenar la muerte. •

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Distribución geográfica a lo largo del Caribe y América Central, el valle del Amazonas en Sudamérica y una amplia zona central en África desde la costa del Atlántico hasta el Sudán y Etiopia y también el Sureste de EUA. Vector   Aedes aegypti  ENFERMEDAD CLÍNICA inicio repentino de fiebre, escalofríos, cefalea y hemorragias. Puede progresar a vómitos extremos (hemorragias gástricas), bradicardia, ictericia y choque. Si el paciente se recupera de la fase aguda, no hay secuelas a largo plazo.

Cualquiera de los cuatro serotipos puede existir de manera concurrente en un área endémica dada. Se encuentran dispersos a lo largo del mundo Medio Oriente, África, Lejano Oriente e islas del Caribe. Vector   Aedes aegypti  Ciclo de transmisión: humano-mosquito-humano, aunque es posible que exista un ciclo selvático que incluye a monos. ENFERMEDAD CLÍNICA fiebre, erupción eritematosa y dolor extremo en

Pueden aislarse de diversos sistemas de cultivo (inoculaciones intracerebrales de ratones neonatos)

El virus no se encuentra en heces y rara vez se encuentra en la garganta

PRUEBAS SEROLÓGICAS:

Los virus pueden encontrarse en sangre (viremia) unos cuantos días antes del inicio de los síntomas y durante los 2 primeros días de la enfermedad

Puede detectarse en LCR o tejidos afectados mediante PCR y cultivo durante la fase aguda

Inhibición de la Hemaglutinación, Métodos de neutralización viral e inmunoensayos enzimáticos

Aislar el virus de la sangre Dengue, fiebre por garrapatas de Colorado y en algunas fiebres hemorrágicas

DIAGNÓSTICO ESPECÍFICO pruebas serológicas en fase aguda o convaleciente

Diagnóstico presuntivo temprano detección de IgM (excepto en la fiebre por garrapatas de Colorado)

No existe un tratamiento específico para las infecciones arbovirales más allá de los cuidados de apoyo.

Evitar el contacto con artrópodos

Detección adecuada y repelente de insectos. Eliminación de sitios de reproducción de los artrópodos (estanques encharcados y similares) Uso cuidadoso de insecticidas

Vacunas para caballos y personal de laboratorio Vacuna de virus vivos atenuados de fiebre amarilla (cepa 17-D) Vacuna contra encefalitis humana transportada por garrapatas Vacuna virus vivos atenuados e inactivados encefalitis  japonesa B

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Es el Arbovirus más generalizado en Norteamérica. Transmisión: de mosquitos infectados a aves, humanos y caballos. También a través de transfusiones de sangre, leche materna o transplantes de órganos. La enfermedad clínica incluye debilidad muscular y parálisis flácida, lo que sugiere una polineuropatía axonal en adición a la encefalitis. La parálisis puede ser asimétrica y permanente.

Los cuervos se ven particularmente afectados. A menudo los cuervos muertos anuncian la propagación del virus en la naturaleza

   s   s    u   o    r    c     i     i     t    v     ó    s    o   n    r    o     t    o     O   z

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Arenavirus: asociados con fiebres hemorrágicas y Virus de la coriomeningitis linfocítica Filovirus: Virus de Ébola y de Marburgo Hantavirus Ortomixovirus Henipavirus Virus de la Estomatitis vesicular 

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RESERVORIO ZOONÓTICO roedores pequeños INFECCIÓN PRIMARIA (transmisión horizontal) en roedores maduros conduce a enfermedad y muerte. INFECCIÓN INTRAUTERINA O PERINATAL (transmisión vertical) viremia crónica vitalicia con eliminación persistente del virus en heces, orina y secreciones respiratorias. CONTACTO AMBIENTAL CERCANO se produce vía aerosol contagio del reservorio roedor a los humanos, a través de exposición a orina, heces o tejidos infecciosos o de manera directa por mordedura de roedores.

Arenavirus asociados con fiebres hemorrágicas Virus Junin: fiebre hemorrágica argentina Virus Machupo: fiebre hemorrágica boliviana Virus Lassa: fiebre de Lassa en el oeste africano

No se ha logrado entender el mecanismo implicado en las anormalidad de la coagulación. Fiebre, manifestaciones hemorrágicas, choque, alteraciones neurológicas y bradicardia. Fiebre de Lassa hepatitis, miocarditis, faringitis exudativa y sordera aguda. Mortalidad 10 y 50% y de 5 a 30% para el resto de los virus ALTA PELIGROSIDAD EN TÉRMINOS DE INFECTIVIDAD. DIAGNÓSTICO: Historial de viajes y síndrome clínico

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Ocasionó brotes extremos de fiebre hemorrágica en el norte de Zaire y el sur de Sudán con tasas de mortalidad de 50 a 90%. Posiblemente ejerce su efecto por medio de una glucoproteína que se sintetiza ya sea en forma secretada o transmembránica, la cual interactúa con los neutrófilos para inhibir la activación temprana de la respuesta inflamatoria, mientras que la glucoproteína transmembránica se une con las células endoteliales. RESERVORIO aunque incierto, mamíferos pequeños (roedores). Se presenta transmisión de persona a persona.

Produce enfermedad en los humanos y en primates subhumanos El inicio se presenta entre los 4 y 6 días después de la inoculación

Síndrome e historial de viajes recientes. Aislamiento del virus Métodos serológicos (IFI o IEE) PRECAUCIONES DE AISLAMIENTO Y NOTIFICACIÓN PUNTUAL A LAS AUTORIDADES DE SALUD PÚBLICA No hay terapia específica.

Otras infecciones Fiebre hemorrágica por Hantavirus •

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Es endémica en Corea y las áreas circundantes en el Lejano Oriente Se complica con insuficiencia renal aguda El primer informe de aislamiento fue en 1978 cuando se detectó el antígeno en el tejido pulmonar de roedores silvestres (RESERVORIO) por IFI con suero convaleciente de pacientes afectados.

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En 1993 se presentó una enfermedad respiratoria fulminante con altas tasas de mortalidad en el suroeste de EUA. Este síndrome (Síndrome pulmonar por hantavirus o HPS) se ha relacionado con al menos tres hantavirus, de los cuales el Virus Sin Nombre es el más común. Las infecciones se asocian con aumento en la población de ratones infectados dentro y alrededor de viviendas humanas. Tasa de mortalidad: 35% TRANSMISIÓN A LOS HUMANOS inhalación de las excreciones de ratones, por vía conjuntival o por contacto directo con lesiones cutáneas. No se ha observado el contagio de persona a persona. PREVENCIÓN: medidas de salud pública para informar a la población sobre transmisión y reducción de roedores. TRATAMIENTO: apoyo respiratorio

Tomado de: Sherris Microbiología Médica. 5ta edición. Ryan y col. 2011.