Tecnologia Farmaceutica II

TECNOLOGIA FARMACÉUTICA Volumen II;

Formas Farmacéuticas José Luis Vila Jato (Editor)

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I

PRÍJYECI’C) EDri'ORIAl, SÍNTESIS r^ARMAClA

Dii'cctor: Cesar Nonibela Oino

‘b-'i en í'lB ii'í— -

Tecnología farmacéutica Volumen II:

ZZZPHGLOLEURVFRP Editor:

José Luis Viia Jato Catedrático de Tecnología Farmacéutico Facultad de Farmacia. Universidad de Santiago de Compostela

Supervisión editorial:

José Luis Lastres G arcía Catedrático de Tecnologia Farmacéutica Facultad de Farmacia. Universidad Complutense de M adrid

P r im e r a r e im p r e s ió n : m a y o 2 0 0 !

© Jo sé Luis V ila J a lo (E d ito r) © E D I T O R I A L S ÍN T E S IS , S. A . V a lie h e rm o so , 34. 28015 M ad rid T e lé fo n o (91) 593 20 98 hüp://w w w .sintesis.com D e p ó s ito Legal: M. 17.437 -2001 IS B N : 84-7738^538-6 IS B N (o b ra co m p leta): 84-7738-539-4 Im p re so en E sp añ a . P rin te d in Spain

R e s e rv a d o s lo d o s los d erec h o s. E stá p ro h ib id o , b ajo las san cio n es p e n a le s y el re s a rc im ie n to civil p rev isto en las leyes, re p ro d u c ir, í'e g istra r o tra n sm itir esta p ublicación, ín teg ra o p a rc ia lm e n te p o r c u a lq u ie r sistem a de recu p e ració n y p o r c u a lq u ie r m e d io , sea m e c á n ic o , ele c tró n ic o , m a g n ético , ele c tro ó p tic o , p o r fo to c o p ia o p o r c u a lq u ie r o tro , sin la a u to rizac ió n p rev ia p o r escrito d e E d ito ria l S íntesis, S. A .

Alonso González, Ana Celia Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de lo Universidad de Salamanca.

troche (jarreta, Juan M anuel F^rofesor Asociado del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Navarra,

Ballesteros Papanlvnakis, Paloma Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en b Facultad de Farmacia de lo Universidad Complutense de M adrid.

Lacasa Arregui, Carlos Profesor Clínico Asociado del Departa­ mento de Farmacia y Tecnología Farma­ céutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Navarra.

Frutos Cabanillas, Paloma Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense de M adrid.

Lastres G arda, José Luis Catedrático del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad Complu­ tense de Madrid.

G a rd a Scinchez, M ° José C a te d rá tic a del D e p arta m en to de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca.

López Castellano, A lid a Becada del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia.

G iráldez Deiró, Joaquín P rofesor C lín ic o A s o c ia d o del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Navarra.

Raboseo Alvarez, Antonio M aría C a te d rá tic o del D e p a rta m e n to de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Sevilla.

Herráez Domínguez, M arína Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia.

Remuñán López, M ° Carmen Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Santiago de Compostela.

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E C N O L O G ÍA hARMACÍfUTICA

Renedo Ornaechevarría, M " Jesús Profesora Asociado del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéuti­ ca en la Facultad de Farrnocia de la Universidad de N avarra.

Torres López, Dolores Profesora Tttulcir del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Eiantiago de Compostela.

Sanios Huelga, Dolores Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en b Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca.

Vila Jato, José} Luis C a te d rá tic o del D e p a rta m en to de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Santiago de Compostela.

Seijo Rey, Begoña Profesora Titular del Departamento de j-arm acia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Formada de la Universidad de Santiago de Compostela.

Ygartua Ayerra, Pilar Profesora Asociada del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Navarra.

INTRODUCCIÓN.,, Parte I FORMAS FARM ACÉUTICAS

1, FORM AS LÍQ U ID A S O RA LES..................................................... A na Celia Alonso González

25

1.1. Soliicioaes orales destinadas a ser ingeridas .................................... ......... 1.1.1. Soluciones............ ............................................................................ 1.1.2. Jarabes ................................................ ........................................ . 1.1.3. Elixires .............................................................................................. 1.2. Formas líquidas orales de aplicación tó p ic a .......................... .................. 1.2.1. C olutorios......................................................................................... 1.2.2. Soluciones para gargarism os......................................................... 1.2.3. Soluciones para enjuagues ........................................... ................ 1.3. Suspensiones orales .................... ................................................................. 1.3.1. Componentes de las suspensiones orales ................................... 1.3.2. Presentación de las suspensiones o r a le s .................................... 1.4. Emulsiones orales ........................................................................................ 1.4.1. C om p o n en tes........................................ .................. .................... . 1.4.2. E la b o ració n............ ....................................................................... 1.5. Envasado y conservación ..................................................... .....’.................

26 26 27 44 48 48 49 50 50 50 51 51 52 53 53

2. F O R M A S SÓ L ID A S O R A L E S ....................................................................... M." José García Sánchez y Dolores Santos Buelga

55

2.1. Cápsulas .................................... ...................................................................... 2.1.1. A ntecedentes históricos................................................................. 2.1.2. Ventajas e inconvenientes de las cá p su la s....... ................ ......... 2.1.3. M aterias primas utilizadas en la elaboración de cápsulas ......

55 56 56 58

T e c n o l o g ía

f a r m a c é u t ic a

2.1.4. C'ápsulas gelatinosas blandas ...................... .................. .......... 2.1.5. Cápsulas gelatinosas rígidas ................................... ................. . 2.1.6. Controles ................ ........................................................................ 2.2. Comprimidos .................. ......................................................................... 2.2.1. Evolución histórica .................................... .................................... 2.2.2. Tipos de comprimidos y aplicaciones .................................. 2.2.3. Ventajas e inconvenientes .................... ........................... ............ 2.2.4. Cxmiponeotes de la formulación ............................................. . 2.2.6. Comprimidos obtenidos por compresión directa ..................... 2.2.7. Ck>mprimidos obtenidos por compresión de un g ra n u la d o .... 2.2.8. C om presión..................................................................................... 2.2.9. A condicionam iento....................................................................... 2.2.10. Controles ........................................................................................ 2.2.11. Comprimidos especiales ............................................................... 2.2.12. Comprimidos recubiertos............................. ..................... . 2.3. Otras formas sólidas de administración ...... .............................................

62 68

84 87 88

89 90 91 105 107 126 1.35 135 142 146 155

3. IN Y E C T A B L E S ................................ ................................................................... M. hache, C. Lacasa y ./. Giráldez

1.57

3.1. Introducción ............................................................................................... 3.1.1. Definiciones y clasificación .......................... ........................... . 3.1.2. Ventajas e inconvenientes de los inyectables ............................. 3.2. Vías de administración ................................................................................. 3.2.1. Vía intravenosa.............................................. ................................ 3.2.2. Vía intramu.scu)ar......................................... .................... ............ 3.2.3. Vía .subcutánea ............................................................................... 3.3. Requisitos de los inyectables .............. ....................................................... 3.3.1. L im pidez....... .................................................................................. 3.3.2. Neutralidad .................................................................................... 3.3.3. Iso to n ía........... .............................................................................. 3.3.4. Esterilización ....... .............................. .......................... ................ 3.3.5. P irógenos......................................................................................... 3.4. Inyectables de pequeño v olum en ............................................................... 3.4.1. Preparaciones inyectables tipo so lu ció n.................................... 3.4.2. Preparaciones inyectables tipo suspensión ......... ..................... 3.4.3. Preparaciones inyectables tipo em ulsión................................... 3.4.4. Polvos de uso parenteral ......................................................... . 3.4.5. Im p lan tes........................................................................................ 3.5. Formulación de inyectables de pequeño v o lu m en .................................. 3.5.1. Vehículos o disolventes................................................................. 3.5.2. Sustancias auxiliares o excipientes .............................................. 3.6. Fabricación de inyectables de pequeño volu m en.................................... 3.6.1. Tratamiento de envases y accesorios .......... ...................... ........ 3.6.2. Elaboración de la-mezcla m edicam entosa................................. 3.6.3. D osificación..................................................................................... 3.6.4. Esterilización .......... ...................................................................... 3.6.5. Acondicionamiento final ..............................................................

157 157 160 160 161 163 163 164 164 167 168 176 190 196 196 197 197 198 198 198 198 203 209 209 211 215 217 218

I n d ic e

9

de inyectables de peqoefio volumen ....... ................................... Preparaciones inyectables .................................................... ....... .Polvos de uso pareiiteral .... ........................... ............ . parenterales de gran volumen ...... ....................... ........................ vSoliiciones de gran volumen para uso intravenoso, o fluidos intraveno,so.s .......... .................................................. .............. . 3.8.2. Otras soluciones parenterales de gran volumen ........................ 3.9. IMutrición parenteral ................. .......... ........................ . 3.9.1. Soluciones y aditivos para la elaboración de la nutrición parenteral ..... ............................................................................ . 3.9.2. Fabricación de preparaciones para nutrición p a re n te ra l......... 3.9.3. C o n tro l.............. .............................. ................................................ 3.9.4. Conservación de las mezclas de nutrición parenteral t o t a l ....

218 219 219 219

3.7. Control 3.7.1. 3.7.2. 3.8. Formas 3.8.1.

4. F O R M A S D E A D M IN IS T R A C IÓ N R E C T A L Y V A G IN A L ........... . Marina Herráez, y Adela Martín Villodre

220

230 233 2,34 240 246 248

2.51

4.1. Supositorios ...................................................................................... ............. 4.1.1. Tipos de supositorios ............................ ........................................ 4.1.2. Excipientes de los supositorios ....... ............... .................. .......... 4.1.3. Preparación de su positorios........ ................. ............... 4.1.4. Ensayos de los supositorios.... ................................ ........... ......... 4.1.5. Acondicionamiento y conservación ........................................... 4.2. Otras formas de administración rectal..................................... .................. . 4.2.1. C ápsulas.......................................................................................... 4.2.2. Enemas .............................................................. ............................... 4.2.3. Pomadas ............... ............... ............................. ............................. 4.2.4. Espumas ............ .............. ................. .............................................. 4.2.5. Envasado ....... .......................... ....................................................... 4.3. Formas de administración vaginal ...... ...................................................... 4.3.1. Ó vulos....... ....................................................................... ............... 4.3.2. Comprimidos vaginales .......... .................................. ............... . 4.3.3. Cápsulas vaginales.... .................................................. ..^............... 4.4. Otras formas de administración v ag in al....................................................

251 251 252 259 262 265 265 266 266 266 267 267 267 267 268 269 269

5. A E R O S O L E S F A R M A C É U T IC O S ............................................................ . Begoña Seijo Rey

273

5.1. Introducción.......... ....................................... .................................................. 5.1.1. Aspectos biofarmacéuticos .......................................................... 5.1.2. Ventajas ........................................................................................... 5.1.3. A plicaciones.................................................................................... 5.2. Sistemas presurizados ................................................................................... 5.2.1. Clasificación de envases a e ro s o l..... ...................... ................. . 5.2.2. Elementos de un envase aerosol ............................... ................. 5.2.3. Llenado de aerosoles .... .............................................. ................. 5.2.4. Control de aerosoles presurizados ..............................................

273 273 278 278 279 280 282 290 293

1o

TrfCNOLOC5IA FARMACÉUTICA

5.3. Sistemas dosificaclores no presurizados ........................................ ................29b 5.3.1. Nebulizadores .................................................. ................................ 296 5.3.2. Inhalaxlores de polvo seco .................................. ............................ 297 5.4. Eficacia terapéutica de los diferentes sistemas para inhalación ............ 301

6.

F()RM,A.S D E A D M IN IS T R A C IÓ N S O B R E l.A PD31. Y LA S MUCOSA.S ................... .............. .................. .............................. ........ ..... 306 Marina Herráez y Alicia López Castellano 6.1. Pomadas: definición y características generales .......... ...................... ....... 306 6.1.1. Excipientes y bases para pomadas ............................... ................307 6.1.2. Métodos generales de preparación de p o m ad as......................... 323 6.1.3. Estabilidad y ensayos de las pomadas ..... ................................... 327 6.1.4. Acondicionamiento y conservación ........ .................... ................ 329 6.2. Otras formas de administración .......... .........................................................331 6.2.1. Formas dermatológicas líquidas ...... ........................................ .....331 6.2.2. Formas dermatológicas só lid as......................................................333 6.2.3. Formas bucales y faríngeas ............................................................333 6.3. Preparados para uso oftálm ico......... ............................................................333 6.3.1. Gotas oftálmicas o colirios; características..................................334 6.3.2. Pomadas oftálm icas................... ......................... .......................... ..343 6.3.3. Lociones oftálmicas o baños o cu lares...... ................................. ..344 6.3.4. Líquidos para lentes de contacto .............................................. ....344 6.4. Gotas nasales y óticas ............................................................................ ........345

7. C O R R E C T IV O S Y C O L O R A N T E S ..... .................. ......... ....................... . Juan M. Irache, Pilar Ygartua y M.° Jesús Renedo

347

7.1. Correctivos ................ .............................. .................. .................. ................. 7.1.1. Sabor y o lo r ...... .......................... ......................... ............. ............ 7.1.2. Principios generales de la corrección del sabor y del o lo r ...... 7.1.3. E d u lc o ra n tes................. ............................. .................................. 7.1.4. Arom atizantes .......................................................................... . 7.2. C o lo ra n tes.................................................................................... .............. 7.2.1. Clasificación.......... ......................................................... ............ 7.2.2. Regulaciones y especificaciones ........................................... . 7.2.3. Descripción de algunos co lo ran tes........................... ..................

347 348 350 352 357 365 366 367 372

8. N U EV A S F O R M A S D E A D M IN IS T R A C IÓ N D E M E D IC A M E N T O S .................. ..................... .................................. ........ . A ntonio M .“Rabasco

383

8.1. Sistemas de liberación controlada.............................................................. 8.1.1. Mecanismos implicados en la liberación co n tro lad a.... ........... 8.1.2. Sistemas orales de liberación controlada .............................. . 8.1.3. Sistemas administrados por vía percutánea ..............................

383 383 395 416

I n d ic e

11

8.1.4. Sistemas de liberación controlada para vía parenteral ....... . 8.1.5. Sistemas de liberación controlada para la ¥Ía oftálmica .......... 8.2, Vectorización ............................................ ...................... ................. 8.2.1. Concepto .................................. ......................... ............-.............. 8.2.2. Sistemas transportadores de medicamentos .............................

422 430 433 433 434

PAR'f'K n C O N TRO L J3E CALIDAD

9. A C O N D IC T O N A M IE N T O D E LO S M E D IC A M E N T O S .................... . José Luis Vila Jato, M.. “ Carmen Remuñán López, Begoña Seijo Rey y Dolores Torres López

449

9.1. Introducción.............................................................. ............,.................. . 9.2. El acondicionamiento de los medicamentos ....................... ..................... 9.2.L Acondicionamiento primario y secund ario ............................... 9.3. Funciones ............................... ............................................. ........................... 9.3.L El acondicionamiento como protección .................... ............. . 9.3.2. El acondicionamiento como información ................... .............. 9.4. Selección ............. ............. ............................................................................... 9.5. El acondicionamiento primario ............................ ..................... ................ 9.5.1. C aracterísticas............................................... ................................ 9.5.2. Envases ............... ...................................................... ...................... 9.5.3. C ierre s...................................................................................... . 9.6. El acondicionamiento se cu n d a rio ......... ..................................................... 9.6.1. Estuche .......... ................................................................................. 9.6.2, P ro sp e cto ........................................................................................ 9.7. Acondicionamientos especiales................................................................ . 9.7.1. R adiofárm acos...................................................... .......................... 9.7.2. Especialidades publicitarias........ ................ ................................ 9.7.3. Productos para el cuidado y mantenimiento de lentes de contacto 9.7.4. Medicamentos veterinarios ............ .............................................. 9.8. Materiales de acondicionamiento ..................................................... ........ 9.9.1. V id rio ........................ ....................................................... ............... 9.8.2. Plásticos ................................................. ........................ ................ 9.8.3. Elastómeros ............................................................. ...................... 9.8.4. Metales ..... ...................................................................................... 9.8.5. C om plejos..... ............. ..................... ....................... ....................... 9.8.6. Papel y cartón ......................................................... ....................... 9.9. Operaciones de envasado y acondicionamiento ....... .............................. 9.9.1. M aquinaria y locales ............................ ......................................... 9.9.2. Envasado y c e rra d o ............................ ................... ........... ............ 9.9.3. E tiquetado y estuchado ....................................... ................... . 9.9.4. Maquinaria au x ilia r........................................................................ 9.10. Gestión de la calidad del m aterial de acondicionamiento ..................... 9.10.1. Control de com ponentes, envases y cierres ............... ...............

449 4.50 4.50 451 451 455 457 457 457 459 464 467 467 470 472 472 473 473 474 475 475 481 487 489 490 490 491 492 492 499 500 501 502

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T e c n o l o g ía

f a r m a c é u t ic a

9.11. Validación de maquinaria y ec|uipos de acomiicioiianiiento................ 508 9.11.]. Validación de la maquinaria utilizada en el acondicionamiento primario ...... ................................................................................... .509 9.11.2. Validación de maquinaria utilizada en acondicionarnienlo se­ cundario ................................ ....................................... .................. 511

iO. A S E G U R A M IE N T O D E L A C A L ID A D ............. ..................................... José Luis Lastres García, Paloma Frutos Cahanillas }>¡^..“Paloma Ballesteros Papantonakis

513

10.1. La calidad en la industria farm acéutica................ .......................... ......... SVi 10.1.1. Concepto de calidad ................................................ ................. . 513 10.1.2. Calidad y c o s te .......... .................................................................... 514 10.1.3. Calidad óptim a .............................................................................. 515 10.1.4. Atributos básicos para definir la calidad ................................... 516 10.1.5. Garantía de c a lid a d ................................................................. . 517 10.2. Control de ca lid a d ................................................ ........................................ 517 10.3. Normas de correcta fabricación de medicamentos ................................. 518 10.3.1. Gestión de la ca lid a d .................................................................... 519 10.3.2. Personal ............ ................................. ............................................ 521 10.3.3. Locales y e q u ip o ................. .......................................................... 522 10.3.4. Documentación .......... .................................................................. 525 10.3.5. Producción .................................................................................... 527 10.3.6. Control de calidad ................................ ............................... ........ 531 10.3.7. Fabricación y análisis por terceros ............................ ................ 533 10.3.8. Reclamaciones y retirada de productos...... ............................... 534 10.3.9. A iitoinspección.............................................................................. 534 10.4. Control de la calidad de procesos ...... .................................................. . 535 10.5. Cartas de control .......................................................................... . 538 10.5.1. Diseño y construcción de un gráfico de c o n tro l........................ 539 10.5.2. Gráficos de control por variables ...................................... ....... 541 10.5.3. Gráficos de control por atributos ..... ......................................... 546 10.6. El proceso y las especificaciones ............................................................... 553 10.6.1. Capacidad de un p ro ceso............................................................. 554 10.7. M uestreo estadístico ..................................................................................... 556 10.7.1. Norma M,ÍL^STDC10.5CD ...... ........... ........................................... 563 10.8. Validación de procesos: concepto .............................................................. 566 10.8.1. Validación p rospectiva................................................................. 567 10.8.2. Validación retro sp e ctiv a..................... ..... .................... .............. 567 10.8.3. Revalidación .... .................................. ....... ......................... ......... 568 10.8.4. Documentación ......................................................................... 568 10.9. Validación de procesos de producción ......................... .......................... 568 10.9.1. Formas farmacéuticas no estériles ............................................. 570 10.9.2. Formas farmacéuticas estériles........................... ....................... 585

La preparación y foriiiElación de los medicamentos se consideró durante muchos años com o u n arte, y su estudio com o disciplina estaba constituido p o r un a gran can tidad de conocim ientos em píricos y descriptivos que se han tran sfo rn iad o , en la actualidad, en un conjunto de nociones de alto rigor científico y acelerado d esa­ rrollo. L a indicación, aún m antenida p o r tradición en prescripciones m agistrales, de “H ágase según a rte ” debe ser sustituida p or “H ágase según ciencia” , p o rq u e el h o rizo n te in te le ctu a l y de preocupación científica se ha am pliado co n sid erab le­ m en te p ara el logro de unos objetivos que p u ed en resum irse en la o b ten ció n de unos p rep a ra d o s farm acéuticos eficaces, seguros y coste-efectivos. E n este p la n tea m ie n to se en c u en tran incluidos aspectos relacio n ad o s con el estudio de las form ulaciones convencionales de adm inistración de m edicam entos al organism o, el diseño de nuevos sistem as de adm inistración de m edicam entos, el d esarrollo de nuevas m etodologías p ara el control de los p rep arad o s farm acéu ti­ cos y el conocim iento de las variables que dependen del sujeto y del m edio am bien­ te en que éste se desenvuelve. Todos ellos constituyen factores qu e p ueden m o d i­ ficar la respuesta terapéutica esperada. E ste conjunto de elem entos ha venido siendo estudiado en una disciplina d en o ­ m in ada F arm acia G alénica, cuyo fin p rim ordial es la transform ación d e drogas y principios activos en m edicam entos fácilm ente adm inistrables al organism o y que p roporcionen una adecuada respuesta terapéutica. Su fin y razón d e ser es el m ed i­ cam ento, en Sü aspecto técnico y, aunque este objetivo ha perm anecido invariable a lo largo del tiem po, sin em bargo resu ltan evidentes las p ro fu n d a s d iferen cias que se han ido produciendo, particularm ente en lo que se refiere a los productos que manipula, a la m etodología utilizada y a los térm inos concretos y específicos qtie per­ sigue.

'14

In t r o d u c c ió n

.De acuerdo con el Profesor Cadórniga, la problem ática del m edicam ento, des­ de su génesis hasta la consex'ucicSrj de una respuesta farmacológica, se puede re p re ­ sentar según el siguiente escpienia en el Cfue se señalan las fases m ás significativas: G é n e s is d e un .......> D e s a r r o l l o .......> E ia b o r a c ió n .......» A dm iriistracicSn ....... ¡ R e s p u e s ta

rneclicam enlo (Prcxiucto o aíu ral o síntesis quím ica)

A la vista de este esquem a, es fácil com prender que existen tres áreas de p ro ­ yección inmediata que configuran la preparación y manipulación de los medicamentos; Á rea Química, Á re a Tecnológica y Á rea Biológica. Tradicionalmente, y tam bién en el actual plan de estudios, las asignaturas conducentes a la obtención del título de Licenciado en Farm acia se han encuadrado en alguna de las m encionadas áreas, A lo largo de los diferentes planes de estudio de la Licenciatura de Farm acia se ha que­ rido destacar cada área p ero , si aceptam os que el farm acéutico debe ser un p ro fe­ sional del m edicam ento, evidentem ente adquieren cada vez mayor im portancia las m aterias que se configuran en las áreas tecnológica y biológica. L a F arm acia G alénica, en el esquem a expuesto anteriorm ente, se enm arcaría en las fases de desarrollo, elaboración y adm inistración de los m edicam entos con vistas a la obtención de una respuesta terapéutica. Confluyen en ella aspectos encua­ drados d en tro del área quím ica com o del área biológica, ya que sería to talm en te ilógico realizar el desarrollo y elaboración de un medicamento sin conocer las carac­ terísticas físicas y quím icas de los principios activos que intervienen, así com o no ten er en cu en ta las circunstancias con las que se va a en co n trar el m edicam ento cuando se adm inistra a un organism o para obtener una respuesta terapéutica. E n el actual plan de estudios de la Licenciatura en Farmacia, la Farm acia G alé­ nica se ha desglosado en una serie de disciplinas, tanto troncales com o de libre con­ figuración, q u e se p u e d e n en g lo b ar todas ellas en la T ecnología F arm acéu tica, en c u ad rad a en el Á re a T ecnológica, y Biofarm acia y F arm acocinética, p e rte n e ­ cientes al Á re a Biológica. E s indudable que la Tecnología Farm acéutica y la B io­ farm acia y F arm acocinética tienen una entidad suficiente para justificar su estudio individualizado; sin em bargo, la necesidad de recurrir a su conjunto p ara resolver los problem as que les son propios determ ina que se m antenga el térm ino de inves­ tigación galénica com o aquella que se realiza p ara la resolución de un pro b lem a terapéutico haciendo uso de los conocimientos que proporciona la Tecnología F ar­ m acéutica, la Biofarm acia y la Farm acocinética.

Tecnología Farmacéutica; conceptos básicos D eb e en tenderse po r tecnología, de acuerdo con la definición dada p o r el D ic­ cionario de la R eal A cadem ia de la Lengua, el “conjunto de los conocim ientos p ro ­

In t r o d u c c i ó n

15

píos de un oficio m ecánico o arte industrial”. Si se le aplica eJ txhm m o farm acéuti­ ca nos estam os refiriendo al conjunto de los conocim ientos aplicables al arte de e la b o ra r m edicam entos. En definitiva, la Tecnología Farmacéutica se ocupa de to d o s los aspectos relacionados con el diseño, la elaboración y evaluación de las .formas de dosificación de los m edicam entos. El térm ino tecnología n o supone un desm erecim iento frente al de ciencia, ya que ambos térm inos acercan, cada vez más sus posiciones y, en un m undo industrial, se asocian cada vez con m ayor firm eza. D e form a alternativa una de ellas se adelanta respecto a la otra, pero los progre­ sos que se producen en. los dos ám bitos se condicionan mutuamente y su interde ­ pendencia crece sin cesar. Así, del mismo modo que los procedim ientos in d u stria­ les se benefician de los avances de la ciencia, en ocasiones innovaciones im portantes en el campo de la tecnología, originadas muchas veces por im perativos económicos, se sitiian a la vanguardia de la ciencia y actúan corno estím ulo de ésta. L legados a este punto, es conveniente establecer el significado d e algunos de los térm inos que ya aparecen en la definición de Tecnología F arm acéutica o qu e van a surgir a lo largo de los diferentes capítulos de este libro. — MeAicamento. Todo producto que, convenientem ente adm inistrado al o rga­ nism o, es capaz de prevenir, curar, paliar o diagnosticar un estad o p a to ló ­ gico. E n esta definición se encuentran implícitos dos elem entos caracterís­ ticos de todo m edicam ento. — Principio activo o fárm aco. Es la sustancia responsable de la aparición de un efecto farm acológico que p erm ite cum plir, después de ad m in istrar un m edicam ento en una situación patológica, con la finalidad deseada. — Forma de dosificación. E stá im plícitam ente incluido en la expresión “conve­ nientem ente adm inistrado”, ya que liabitualm ente es necesario dotar al p rin­ cipio activo de unas características que lo hagan adecuado p ara su adm inis­ tración al organism o. El concepto fo rm a de dosificación h a evolu cio n ad o am pliamente hasta el concepto actual; durante muchos años se consideró sim­ plem ente com o la form a que había que dar a un fárm aco o principio activo para su adm inistración a un organism o, pero actualm ente las exigencias son m ayores, ya que la form a de dosificación debe co n ten er el o los principios activos en las cantidades adecuadas, m antenerlos inalterados durante su con­ servación en las condiciones especificadas y garantizar que va a producir u na respuesta terapéutica satisfactoria. Por ello la form a de dosificación se consi­ dera como el producto resultante del proceso tecnológico que confiere al m edi­ cam ento características adecuadas para su adm inistración, correcta dosifica­ ción y eficacia terapéutica. A u n q u e la d enom in ació n /o rm a de dosificación recoge m ejor la definición expuesta, sin em bargo es tam bién m uy frecuente el em pleo d& fo rm a farm acéutica, por lo que se p u ed en co n sid erar am b as denom inaciones como sinónimas. Los objetivos que se persiguen con la trans­ formación de un principio activo en una form a de dosificación son muy nu m e­ rosos; cabe señalar, como más habituales, los siguientes:

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In t r o d u c c i ó n

® Posibilitar la admiiiistracic)ii de principios activos utilizados en dosis muy reducidas. ® P roteger el principio activo de los agentes atmosféricos. ® Proteger el principio activo de los efectos destructivos del m edio gástrico. ® M ejorar las características organolépticas del principio activo. • Proporcionar form as líquidas a p artir de principios activos sólidos. ® Posibilitar la adm inistración de principios activos a través de una d e te r­ minada vía. ® C ontrolar la absorción de un prin,crpio activo. • D irigir selectivam ente el principio activo a determ inados órganos o teji­ dos. ■Las posibilidades de adm inistrar un m edicam ento a un organism o son actualm ente muy num erosas, dado el elevado núm ero de vías de adm inis­ tración, algunas de las cuales se recogen en el siguiente cuadro:

LUGAR DE AD M IN ISTR AC IO N

TIPO DE ADM INISTRACION

Corazón

Intracardiaca

Arterias

Introaríerial

Venas

Intravenosa

Boca

Oral

Tracto gasírointestinai

Peroraí

Recto

Rectal

Uretra

Intrauretral

Vagina

Vaginal

Piel

Cutánea Transdórmica

Tejido subcutáneo

Subcutáneo

Músculo

intramuscular

C avidad nasal

Intranasol

Conjuntiva

Conjuntival

Pulmón

Pulmonar

Si se com bina el lugar de adm inistración con el estado tísic o de la fo r­ ma de dosificación, se puede establecer la siguiente clasificación de las fo r­ mas de dosificación:

In t r o d u c c i ó n

LUGAR DE AD M INISTRACION O ral

ESTADO FÍSICO

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POÍ^MA DE DOSIFIC ACIÓ N

Sólido

Cápsulas, comprimido5i,

[jq u id o

Soluciones orales, jarabes,

grageas, granuSodos

elixires, suspensiones y emulsiones orales Recta!

Pareníera!

Sólido

Supositorios

Líquido

Enemas

Sóiido

C om prim idos de implant-ación

Líquido

vSofuciones inyectables, suspensiones y emulsiones inyectables

Piel y mucosas

Semisólido

Pomadas

líq u id o

C olirios, gofos nasales y

Gas

Aerosoles

gotas óticas

La administración de un principio activo a través de una vía alternativa, con­ trolar su absorción y fundamentalmente dirigirlo selectivamente, no es posible con las clásicas formas de dosificación que se acaban de exponer. Sin embargo el desarrollo del concepto sistema terapéutico y su aplicación a la práctica clínica ha supuesto un im portante avance en el campo de las tecnología farmacéutica de tal forma que hoy día se habla de formas de dosificación convencionales y de nue­ vas formas de dosificación. - Sistemas terapéuticos. Son formas de dosificación que liberan uno o más p rin ­ cipios activos de form a continua, bajo u n a p au ta p reestablecida y d u ran te un período de tiem po deterininado. L a idea y p o sterio r desarrollo se d eb e a Zaffaroni, el cual pensó hacer m edicam entos de m an era qu e su principio activo no se liberara de form a masiva en el organism o, tal com o sucedía con las clásicas formas de dosificación, sino hacerlo a m enor velocidad pero cons­ tan te o, m ejor aun, constantem ente adaptada a las necesidades del m o m en ­ to. E l térm ino de sistema terapéutico no ha tenido m ucho éxito; es más fre ­ cu e n te h a b la r de sistem as de liberación contro la d a o b ien d e sistem a s vectori'zados en el caso en que el m edicam ento sea dirigido hacia un d e te r­ m inado órgano o tejido. E l proceso de transform ación de un principio activo en m ed icam en to implica la incorporación de una serie de sustancias auxiliares, denom inadas excipientes, y de una serie de procesos, m ás o m enos com plejos, que a su vez p u eden estar constituidos p o r tma serie de operaciones tipo, conocidas com o operaciones unitarias u operaciones básicas.

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In t r o d u c c i ó n

....Excipientes. Son sustancias o mezclas de sustancias carentes, por sí mismas, de actidad farmacológica que se usan conjuntamente con el principio activo para facilitar la preparación y em pleo del inedicainento. 15n algunos casos la finali­ dad de un excipiente es posibilitar la obtención de una determ inada form a de dosificación, como ¡)or ejemplo cuando a un principio activo se le adiciona un excipiente que proporcione una mezcla apta para obtener un comprimido. ]:in otros casos el excipiente tiene que ver más con el m anteriim ieoto de la m 'io gridad del principio activo, no sólo durante las operaciones de obtención de una forma de dosificación, sino también durante el período de almacenamiento del m edicam ento hasta su adrrúmstración a un organismo. El conocimiento del im portante papel que los excipientes pueden desem ­ peñar en la liberación de un principio activo y, por lo tarrto, en la actividad terapéutica de un m edicam ento constituye uno de los avances m ás signifi­ cativos en el cam po de la tecnología farmacéutica. L a introducción de n u e ­ vos excipientes que facilitan los procesos de transform ación de un fárm aco en m edicam ento, así como el em pleo de excipientes de tipo polim érico que, bien a través de procesos fisicoquímicos o bioquímicos, son capaces d e con­ trolar la liberación de un principio activo, perm iten vislum brar el creciente interés de la tecnología farm acéutica por estas sustancias, que no deb en ser consideradas, como así ha sucedido durante muchos años, com o m eras sus­ tancias inertes, pues desem peñan un papel prim ordial en el diseño de las m odernas form as de dosificación. Ello ha llevado a establecer que los exci­ pientes deben cum plir una serie de exigencias, tanto físicas com o químicas, cuya aplicación sistem ática ha hecho posible una estandaiización cada vez más estricta de los mismos. — O peraciones básicas. L a inclusión de un principio activo en u n a form a de dosificación puede ser un largo proceso que requiere un cierto n ú m ero de m anipulaciones, cada una de las cuales se conoce con el n o m bre de opera ­ ción básica. A sí por ejem plo, si querem os o b ten er u n com prim ido se p o ­ drían necesitar las operaciones de pulverización del principio activo hasta que tenga el tam año de partícula adecuado, seguidam ente se incorporaría el o los excipientes que se mezclarían con el principio activo y, finalm ente, se realizaría la com presión de la mezcla obtenida. La pulverización, mezcla y com presión constituirían, en este ejemplo, las operacio n es básicas utili­ zadas para la obtención del comprimido. A lgunos autores prefieren denom inar las operaciones básicas com o operaciones farmacéuticas porque son operaciones ejecutadas con el fin de o b te­ ner una forma de dosificación. No obstante se debe tener en cuenta que muchas de las operaciones farm acéuticas son comunes a otras m uchas actividades industriales, po r lo que no es aconsejable adjetivar la denom inación de ope­ ración básica, y sí en cam bio se deben considerar como operaciones básicas en tecnología farm acéutica algunas operaciones com o la esterilización o la purificación del agua para uso farmacéutico.

In t r o d u c c ió n

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Sistemas farmacéuticos. Con frecuencia, en el largo proceso de transforma­ ción de un principio activo en un m edicam ento, se obtienen productos inter­ medios que pueden dar lugar a diferentes formas de dosificación. Estos pro­ ductos interm edios se conocen con el norniare de sistemxis farrnacAuticos y la necesidad de producir m edicam entos a escala industrial h a determ inado un m ayor conocirniento de los aspectos físicos y fisicoqiiímicos de los m is­ mos. Com o sistem as farm acéuticos podem os considerar los sólidos piiJve^' riiieritos, las suspensiones, em ulsiones, etc.

Desarroil© de le le c n o lo g ia Farm acéutica La Tecnología Farmacéutica ha experim entado un rápido desarrollo en las dos últim as décadas, el cual se justifica p o r razones de muy diversa naturaleza. U n a de las razones es de tipo económico, ya que en los últimos años han crecido de form a ex traordinaria los costes asociados a la introducción en el m ercado farm acéutico de un nuevo principio activo, tal como se recoge en el presente cuadro: Gastos de investigación y productividad en lo industria farmacéutico norteamericana

Gasto-s de investigación (millones de dólares)

1960

1965

1975

1 990

12

E l creciente coste de la investigación farm acéutica, el largo tiem po necesario p a ra la com ercialización de un nuevo m edicam ento y el reducido tiem po de que se dispone p ara la explotación de la p aten te de un m edicam ento d eterm in aro n la necesidad de incorporar principios activos, ya conocidos, a nuevas formas de dosi­ ficación con el fin de obtener un m ejor perfil terapéutico. L a necesidad de p ro d u c ir m e d ica m e n to s de form a m asiva h a d e te rm in a d o im p o rtantes progresos en el campo de la tecnología farm acéutica, entre los cjue se p u ed e n citar los siguientes: — L a introducción de un gran n úm ero de nuevos excipientes, cuyas ad e cu a­ das características hacen posible la elaboración, por procem ientos relativ a­ m ente sencillos, de formas de dosificación de alta calidad com o sucede con los denom inados excipientes de com presión directa que facilitan, en algu­ nas ocasiones, la obtención de com prim idos que req u erían largos procesos de elaboración.

2 ,0

In t r o d u c c ió n

-

El desarrollo de num erosas técnicas útiles para la caracterización tan to de los principios activos corno de los excipientes implicados en la elat)oracióii de form as de dosificacicSa, cirya aplicación siste,mática Ira p e rm itid o una estandarización de los mismos. E n el campo de los sólidos pulverulentos, la aplicación de técnicas corno la microscopia electrónica o el procesado digi-^' tal de imágenes ha perm itido llegar éri la caracterización a niveles iniíospe^d ia d o s no hace m uchos años. ....El m ejor conocim iento de los principios fisico(|iiíroicos que rigen los fen ó ­ m enos que tienen lugar en los sistem as dispersos. En este sentido los av an ­ ces en el campo de la tecnología de las suspensiones y em ulsiones re p r e ­ se n ta un bu en ex p o n e n te de la rep e rcu sió n p ráctica de un p ro fu n d o conocim iento de las bases teóricas sobre las que se asienta la elaboración de estos sistemas. — La profundización en el estudio de los fundam entos científicos de las ope­ raciones básicas que constituyen el entram ado de los procesos industriales y la introducción de ciertas v ariantes en algunas operaciones clásicas, ha hecho posible la resolución de im portan tes problem as. E n este cam po, un buen ejem plo lo constituye la filtración cuya im portancia en farm acia se ha visto reforzada con la aparición de técnicas de filtración que p erm iten re a ­ lizar la esterilización de p reparados farm acéuticos term olábües. .. L a generalización del uso de las técnicas de autom atización que, adem ás de una gran reducción en trabajo, tiem po y espacio, perm iten un a autorregulacicHi de los procesos por m edio de circuitos/eed-bac/c. E n este sentido son los procesos de granulación y compresión los que están recibiendo una mayor atención, así como el em pleo de m áquinas com prim ir in stru m en taiizad as que in terpretan las señales de fuerza de com presión en térm inos de la can­ tidad de m aterial que se está com prim iendo y que, de m anera autom ática, perm iten un rejusten de las condiciones del proceso. ~ L a necesidad de diseñar form as de dosificación adecuadas p ara ad m in is­ tración de medicamentos cuyos principios activos difieren en m uchas d e sus características de los que hoy en día son habituales. La mayor parte de estos nuevos principios activos son péptidos y proteínas, y su utilizacióir en te ra ­ p éutica depende de la capacidad de su producción a escala industrial y del desarrollo de formas de dosificación adecuadas que p erm itan resolver los serios problem as de estabilidad que presentan, E n este sentido la tecn o lo ­ gía del A D N recom binante y la preparación de anticuerpos m onoclonales p erm itirán , la prim era, pro d u cir m oléculas com plejas en can tid ad es sufi­ cientem ente grandes y coste-efectivas p ara su utilización en terapéutica. El p rim e r producto de biotecnología com ercializado fue la insuHna h um ana, seguida de la horm ona de crecim iento y del factor activador del plasm inógeno tisular; asimismo se encuentran varias moléculas más en diversas fases de investigación clínica.

In t r o d u c c i ó n

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L a preparación de anticuerpos m oríoclonales, q u c'p e rm itan dirigir de form a selectiva im principio activo o un sistem a farm acéutico hacia su lugar de acción, constituye un interesantísim o campo de investigación p ara m uchos m edicam entos 5' particularm ente los antineoplásicos, cuyos serios efectos adversos p ueden que^dar m uy dism inuidos al ir dirigidos específicam ente a las células tum orales. O tro aspecto relacionado con estos nuevos principios activos es el desarrollo de procedim ientos de m ejora de la difusión y tran sp o rte a través d e m em branas biológicas, ya que ello perm itiria su utilización a través de vías alternativas a la vía parenteral y un m ayor grado de cum plim iento por parte del paciente. E n este sen­ tido, podem os citar la adm inistración de m oléculas polipeptídicas p o r vía nasal y los num erosos trabajos que se están realizando con la finalidad d e adm inistrar la insulina por una vía alternativa a la subcutánea. La producción industrial de m edicam entos y los retos que p lan tean los nuevos principios activos de la era biotecnológica, constituyen un m o to r im p o rtan te de la investigación en tecnología farm acéutica, aunque tam biéir se d eb en considerar las crecientes exigencias en cuanto a la calidad que han de satisfacer los medicamen­ tos. L as condiciones de conservación de los m e d ica m e n to s fu e ro n ex p resad as, du ran te m uchos años, p o r las vagas norm as oficiales de “consérvese en lugar fres­ co y seco”, pero con la introducción de los productos biológicos com ienzan a vis­ lum brarse, aunque todavía no asentadas con una base teórica y proyección p rác ti­ ca, los conceptos de estabilidMd y caducidad que fu ero n desaiTollados a p a rtir de los años cincuenta. Se establece en esta década que principios activos, hasta en to n ­ ces considerados com o estables, podían sufrir una pérd id a de su actividad, p o r lo que los p rep a ra d o s farm acéuticos debían considerarse com o sistem as fisicoquímicos de vida lim itada, lo que se traduce en la necesidad de establecer una p é rd i­ da de actividad aceptable y fijar el tiem po transcurrido desde su p rep aració n has­ ta alcanzar el lím ite establecido. U n cam bio im portante en cuanto a las exigencias cjue deben cum plir los p re ­ parados farm acéuticos com ienza a producirse en la década de los años sesenta en la que se com ienza a vislum brar la posibilidad de que aparezcan problem as de in e­ ficacia terapéutica en formulaciones que cumplían con los criterios d e calidad vigen­ tes hasta entonces. Los resultados de los estudios llevados a cabo en esta línea reve­ laron la insuficiencia de unas especificaciones, basadas exclusivam ente en criterios analíticos y farm acotécnicos, por lo que se requiere una aproxim ación biológica al diseño y elaboración de las form as de dosificación. F ru to de esta aproxim ación es el nacim iento de la Biofarm acia y el fuerte im pulso que experim enta la Farm acocinétiea que, a su vez, m arcan p rofundam ente el desarrollo p o sterio r de la T ecno­ logía Farm acéutica. Si, dentro de la complejidad de una evolución tan im portante, hubiese que seña­ lar una idea com o responsable en m ayor m edida de la mism a, se señalaría el con­ cepto de biodisponibilidad, el cual se puede definir com o la cantidad de principio activo contenido en una form a de dosificación que alcanza inalterado la circulación sistémica y la velocidad con que se realiza este proceso. Sea cual sea la p ersp ecti­

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In t r o d u c c i ó n

va desde, la que se contem ple la forma de dosificación, la biodisponibilidad se ha convertido en un. criterio d eterm ioante para la evaluación de su calidad. D ados los num erosos factores, tanto tecnológicos como bi-ofarmacéuticos, que confluyen en la obtención de una form a de dosificación, incluso en las m ás senciHas, resulta de im portancia capital en su diseño el em pleo de técnicas de o p tim i­ zación estadística adecuadas para que, con un reducido núm ero de experiencias, se p u edan desvelar aquellos factores que resiilteri más críticos en su d esarro llo e identificar la formulación m ás adecuada. Finalm ente, de acuerdo con la idea de que la calidad de un producto debe en ten ­ derse com o algo que se genera a lo largo del proceso de elaboración, ha surgido la necesidad de delimitar los riesgos asociados a un determ inado proceso j' de re d u c ir­ los en la m ayor m edida posible. Ello ha generado el concepto de validación de p ro ­ cesos definido por la F D A como un program a docum entado que proporciona un ele­ vado grado de seguridad de que un proceso específico conduce a la obtención de un producto con las especificaciones y los atributos de calidad previstos. A u n q u e inicialmente los protocolos de validación se aplicaron a los procesos de esterilización, se han generalizado y se han convertido en habituales para la elaboración de cualquier form a de dosificación, m aterias priirias, m étodos analíticos, etc. L a Tecnología Farm acéutica, en el m om ento actual, se encuentra en una posi­ ción excelente tras la resolución de los num erosos problemas que la han llevado desde una ciencia artesanal hasta una ciencia con uira fuerte base científica. Su futu­ ro se p resen ta altam ente atractivo e ilusionante p o r los retos con los que se debe enfrentar, particularm ente con la introducción de los nuevos m edicam entos o b te­ nidos p o r biotecnología, cuya posibilidad de utilización terap éu tica está fu e rte ­ m ente condicionada a la obtención de adecuadas form as de dosificación.

José L u is Vila Jato

L os líquidos de adm inistración oral son normalmente, disoluciones, suspensio­ nes o em ulsiones q u e co ntienen uno o m ás fárm acos en un vehículo ap ro p iad o y que están destinadas a ser ingeridas sin diluir o previa dilución. T am bién p u ed en p rep ararse de form a extem poránea antes de su ingestión a p artir de polvos o g ra­ nulados y de un vehículo apropiado. L os vehículos m ás utilizados son el etanol (C^HjOFÍ), la glicerin a (C H jO H C H O H -C H p H ) , ei propilenglicol (C H jC H O H -C H ^O H ) y el agua purificada. A ten d ien d o al sistem a fisicoquímico que constituye la form ulación y a su d e s­ tino en el organismo, las preparaciones líquidas orales pueden clasificarse del siguien­ te m odo; a) Soluciones orales: — D estinadas a ser ingeridas: ® Soluciones. • Jarabes. ® Elixires. — D estinadas a su aplicación tópica a nivel de la cavidad bucal: • C olutorios. ® Soluciones p ara gargarismos. • Soluciones p ara enjuagues. b) Suspensiones orales. c) E m ulsiones orales. No se incluyen en la clasificación los preparados obtenidos p o r disolución extrac­ tiva (tisanas, tinturas, alcoholaturos, etc.) o p o r destilación (hidrolatos y alcoholatos), p o r su m enor difusión en el cam po farm acéutico.

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PARTE I: Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

L as form as líquidas orales .suelen p resentar algunas ventajas, c o i b o un a m ayor biodisponibilidad que las form as sólidas, un m enor efecto irritante sobre la m uco­ sa gástrica y una mayor facilidad de ingestión por parte de pacientes pediátricos y geriátricos que las formas sólidas. Entre los inconvenientes, cabe destacar el mayor riesgo de contam inación y la posible inestabilidad de los fármacos en disolución.

1/1. Soiuciones orales «Jestiiicidas ci ser ingeridos I . I . I . Soluciones

Son form as farm acéuticas que contienen uno o más fárm acos disueltos en un líquido y que, po r sus com ponentes o m odo de preparación, no están incluidas en otra categoría. Se adm inistran p o r vía oral y se dosifican por volumen. P u ed en presentarse com o soluciones lím pidas y transparentes de sabor y olor agradable, o com o un pro d u cto sólido (polvo o granulado) para disolver ex tem ­ porán eam en te en el vehículo que le acom paña (agua purificada u otro).

A ) Componentes de las soluciones orales Los com ponentes básicos de las soluciorses orales son el fármaco o fármacos y el vehículo, que habitualm ente es agua purificada. Además, pueden contener sustancias auxiliares como lam pones, hum ectantes, solubilizantes, conservantes, estabilizantes, arom atizantes, edulcorantes y colorantes, que cumplen ios siguientes objetivos: — — — — —

C onseguir la com patibilidad con el m edio fisiológico. Facilitar la solubilizaeión del fárm aco. M antener la estabilidad física y quíinica de ios com ponentes. P revenir el crecim iento de microorganism os. C orregir el olor, sabor y color, para facilitar la ingestión de la solución.

B) Preparación de las soluciones orales E l proceso de preparación supone solubilizar los com ponentes de la fo rm u la­ ción en el vehículo seleccionado. í..os p roblem as que p u ed en p la n tea rse son los m ism os que se dan en la elaboración de disoluciones y derivan de las ca racterís­ ticas fisicoquímicas y galénicas de los com ponentes y de la aceptabilidad de la fo r­ m ulación por p arte del paciente. A sim ism o, factores corno la tem peratura, el tam año de partícula, la utilizació.n de una m ezcla de disolventes, la adición de sustancias auxiliares, etc., influyen de igual m odo que en cualquier disolución.

C a p ít u l o 1: Fo r m a s

l íq u id a s o r a l e s

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La elaboración de polvos o granulados para la preparación extem poránea de sohrd o n es orales implica m ezclar correctam ente las sustancias auxiliares con el fármaco y seleccionar el adecuado disolvente (o mezcla de disolventes), de m odo que la incor­ poración del sólido en el vehículo proporcione rápida y fácilmente una disolución.

l.J .2 . Jarabes

Son preparaciones acuosas, límpidas y de elevada viscosidad, que contienen un azúcar, gen eralm en te sacarosa, en concentración sim ilar a la de saturación. Si el agente edulcorante es la sacarosa, la densidad del jarabe es 1,313 a 15Í-20 °C; el pun­ to de ebullición, 105 “C, y el contenido en sacarosa, 64-65% (p/p), q ue co rresp o n ­ de aproxim adam ente a 2/3 de sacarosa y 1/3 de agua. E n el caso de utilizar glucosa, hay que tener en cuenta que ésta es m enos solu­ ble que la sacarosa y la saturación corresponde a una concentración aproxim ada del 50% (p/p), es decir 1/2 de glucosa y 1/2 de agua. P or tratarse de preparaciones acuosas, los jarabes son apropiados p ara la adm i­ nistración de fárm acos hidrosolubles. Asimismo, po r no co n ten er alcohol (o con­ tenerlo en b aja cantidad) y po r su sabor agradable, son form as líquidas orales de am plia difusión en pediatría.

A ) Funciones del azúcar E l azúcar ejerce una acción conservante, ed u lco ran te y viscosizante. L a alta concentración de azúcar le confiere al ja ra b e una elevada p resió n osm ótica que im pide el desarrollo fúngico y bacteriano. Las soluciones azucaradas sustraen de los m icroorganism os, por ósmosis, el agua que éstos necesitan p ara su desarrollo. L a densidad del ja ra b e sim ple de sacarosa es 1,313. Ya que la solución sa tu ra­ da de sacarosa corresponde a un contenido de esta sustancia del 65% (p/p), en 100 m L de ja ra b e (que pesan 131,3 g) habrá 85 g de sacarosa (131,3 x 0,65) y 46,3 g o m L de agua purificada (131,3 - 85). Los 85 g de sacarosa ocupan un volum en de 53,7 m L (100 46,3) (1 g de saca­ rosa ocupa 0,63 mL). D e este m odo, 46,3 g de agua purificada son utilizados p ara disolver 85 g de sacarosa. L a solubilidad de la sacarosa en agua es 1 g en 0,5 mL. Así, para disolver 85 g de sacarosa se requieren 42,5 niL de agua purificada. La dife­ rencia 46,3 - 42,5 = 3,8 m L de agua purificada corresponde al agua en exceso que se em plea en la preparación de 100 m L de jarabe sim ple de sacarosa. E sta p eq u e­ ña cantidad de agua, denom inada “agua lib re”, es insuficiente p ara que se p ro d u z­ ca el crecim iento de m icroorganism os y, sin em bargo, proporciona estabilidad físi­ ca al jarabe bajo condiciones de pequeñas variaciones de tem p eratu ra. P or lo tanto, 85 g de sacarosa preservan 46,3 m L de agua (1 g de sacarosa p re ­ serva 0,544 m L de agua).

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Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

D esde el jjonto de; vista de; la conservabilidad, las preparaciones altaxíieaiíe con­ centradas son las más favorables. Si el jarabe tuviera una concentración de azúcar igual a la de saturación, no nece­ sitaría con^3ervantes, p o rcpe estaría bieo protegido frente al crecim iento de nücrO'organismos. Sin embargo, un pequeño descenso de tem peratura durante el alm ace­ nam iento podría producir en estos jarabes la separación de cierta cantida.d de azúcar. E sta cantidad sería igual a la que existe en exceso con respecto a su solubilidad a la tem peratura de alm acenam iento. Por este motivo, la mayoría de los jarabes se for^' m uían con una conceotradón de azúcar cercana, pero inferior a la de saturacióii, y se añaden agentes conservantes que previenen la proliferación de m icroorganism os y aseguran su estabilidad durante el período de alm acenam iento y utilización. E s necesario considerar que, a m edida que au m enta el co n ten id o en azúcar, puede verse dificultada la disolución de ciertos fárm acos en el jarabe. E stas preparaciones p u ed en llevar diferentes polioles, com o glieerina, sorbítol, etc., que retrasan la cristalización del azúcar e increm entan la solubilidad de ios diferentes com ponentes del jarabe. P or o tra p arte, el azúcar dism inuye la constante dieléctrica del agua, lo cual p u ed e facilitar la disolución de algunas sustancias poco p olares, com o el ácido p-am inobenzoico, la quinina, el fenobarbital, etc., que por req u erir p ara su diso­ lución una constante dieléctrica m enor que la del agua, son más solubles en ja ra­ be sim ple (constante dieléctrica = 60) que en agua (constante dieléctrica = 80). Los ja ra b es son form as fuertem ente edulcoradas que facilitan la ad m in istra­ ción oral de fármacos que tienen caracteres organolépticos desagradables. P or este m otivo, son fácilm ente aceptados por niños y ancianos y habitualm ente prescritos en pediatría y geriatría. E l jarab e de regaliz se recom ienda para enm ascarar el sabor salado de los b ro ­ m uros, los yoduros y ios cloruros. E sta recomendación se basa en su carácter coloi­ dal y doble dulzura, la inm ediata que proporciona el azúcar y la p ersisten te de la glicirricina. T am bién sirve p ara disim ular el sabor am argo de los p rep a ra d o s que contienen vitam inas de! com plejo B. La gran cantidad de azúcar presente en los jarab es p ro p o rcio n a una elevada viscosidad que hace que se m antenga el sabor dulce en la boca d u ran te un tiem po prolongado.

B) Tipos de jarabes Existen dos tipos de jarabes: los arom áticos y los inedicam entosos. L Jarabes arom áticos Los jarabes aromáticos, llam ados tam bién “no m edicam entosos”, son aquellos que no co ntienen sustancias farm acológicam ente activas. Son, en realid ad , solu­

C a p ít u l o 1: F o r m a s

l íq u id a s o r a l e s

29

ciones sa tu rad as de un azúcar que p u ed en co n ten e r sustancias aro m áticas o de sabor agradable y agentes correctores del color. Se utilizan para las siguientes fina­ lidades: ....Com o vehículos en preparaciones extem poráneas, ya sean soluciones o suspejisiones. ....Corno p unto de partida p ara la preparación de ja rab es m edicam entosos. ....Corno integraotes de otras form as farm acéuticas: p ara corregir el sa b o r de form as líquidas orales, como espesantes de disoluciones orales o com o agen­ tes aglutinantes en la preparación de granulados. D en tro de este grupo de jarabes se encuentran los simples y los de zum os. Los prim eros son disoluciones acuosa de un. azúcar a saturación. Los jarab es de zu:mos se p re p a ra n disolviendo el azúcar en el zum o respectivo. Se lleva rá p id a m e n te a ebullición y.se filtra la solución. La cantidad de sacarosa que hay que añadir d ep e n ­ de de la densidad de cada zum o, que en sí ya contiene diversos azúcares y o tras sustancias. L os ja ra b e s de zum os m ás frecuentes son el de cerezas, el de n ara n ja y el de cacao (cuadro 1 .1 ).

C U A D R O 1.1

Ja ra b e s orom á fico s JARABE DE CEREZAS

Zumo de cerezas

475 mi

Sacarosa

800 g

Etanol [957o¡

20 mi 1 .000 tYil

Agua purificada, c.s.p. JARABE DE NARANJA

Tintura de naranja dulce

50 mi

Acido cítrico

5g

Talco

15g

Sacarosa

820 g

Aguo purificada, c.s.p. JARABE DE CACAO

1 .000 mL

Cacao (móximo 1 2% grasa)

180g

Sacarosa

600 g

Glucosa líquida Giicerina Cloruro sódico Vainillina Benzoato sódico Agua purificada, c.s.p.

;

180g 50 mL 2g 0,2 g ' 9 1.000 rriL

30

Pa r t e 1: F o r m a s

f a r m a c é u t ic a s

E l ja ra b e de cerezas tien e como bastí jarabe de sacarosa al que se añade alre­ d ed o r del 47% de zumo de cerezas. Por su sabor ácido y frutal resu lta atractivo para miiclios pacientes. El pH ácido limita su uso a la vehiculización de fárm acos estables en este m edio. Al estar exento de taninos es com patible con sales de h ie­ rro. E nm ascara sabores am argos 5/ salados. I.y jarab e de naranja utiliza tintura de cáscara de naranja dulce y ácido cítrico com o fuente de sabor y acidez. Es de palatibilidad parecida al zum o de naranja )' constituye un vehículo adecuado para fármacos estables en m edio ácido. El ja ra b e de cacao es iina suspensión de polvo de cacao en un vehículo acu o ­ so edulcorado y densificado con sacarosa, glucosa líquida y glicerina, saborizado con vainillina y cloruro sódico. Se em plea para facilitar la adm inistración de p re ­ paraciones am argas en niños.

2. Jara b es m edicam entosos Son ja ra b e s arom áticos que contienen uno o más fárm acos y se em p lean en terapéutica p o r la acción característica de los fármacos de la fórm ula. E,n los cua­ dros 1.2 a 1.5 se recoge la com posición de algunos jarabes m edicam entosos.

CUADRO 1.2 Ja ra b e em ético de ip e ca cua n a (pecliálrico] Extracto líquido de ipecacuana

70 mi

Ácido ciorhídrico

2,5 mi

Glicerina

100 mi

Jarabe simple, c.s.p.

1.000 mi

C U A D R O 1.3

J a ra b e anfih istam ínico

Maleóte de cioríeniramino

400 mg

Glicerina

25 mi

Jarabe simple

83 mi

Solución de sorbitoi [70% p /p j

282 mi

Benzoato sódico 1

Alcohol

i

Color y aromo

j

Agua purificada, c.s.p.

1g 60 m i c.s. j

1.000 m i

(Ca p ít u l o 1: I-'o r m a s

l íq u id a s o r a l e s

CUADRO 1.4 Jarabe de fosfato de codeína ! Fofifnto de codeína

3 g

Solución de torSrazina compuesta

10 mL

Solución de acido benzoico

20 rriL

Sol, clorofórmico al 5% en oicohot de! 90%

20 mL

Agua purificada

20 rnL

,)arobe de iimón

2 00 mL

Jarabe .simple, c.s.p.

1.000 mL

CUADRO 1.5 Jarabe de sulfato ferroso Sulfato ferroso Ácido cítrico Solución de sorbitol Glicerina Benzoato sódico Aroma Agua purificada, c.s.p.

13,5 g 12g 350 mL 5 0 mL

1

g

c.s. 1.000 mL

C) Componentes de los jarabes Los com ponentes básicos de un ja ra b e son azúcares, agua purificada, co n ser­ vantes antim icrobianos, codisoiventes, saborizantes y o tras sustancias auxiliares com o espesantes, estabilizantes y colorantes. '— Azúcares. El azúcar m ás frecuentem ente utilizado es la sacarosa, cuya co n ­ centración de saturación es del 64-65% (p/p). La glucosa, m enos soluble que la sacarosa, alcanza la saturación en agua a concentraciones del 50% (p/p). E sta solución presenta actividad reductora y evita la oxidación de fárm acos fácilmente alterables por este proceso, como el ioduro ferroso. E n algunas ocasiones el azúcar es sustituido, total o p arcialm en te, p o r sustancias que no son azúcares: sorbitol, glicerina y propilenglicol. — A gua. Es necesario utilizar agua purificada o destilada, desprovista de sales (fundam entalm ente iones de calcio) que puedan ocasionar precipitaciones de los fármacos incorporados. A sim ism o, se recom ienda qu e esté exenta de anhídrido carbónico porque facilita el proceso de hidrólisis de la sacarosa. — Conservantes. La cantidad adecuada para proteger un jarab e dep en d e de la proporción de agua disponible p a ra el crecim iento de m icroorganism os, de

32

Par te I: Fo r w \ s

f a r m a c é u t ic a s

la naturaleza y actividad antim icrobiana inherente a los c;oinpoDe:ntes del jaralse y de la actividad misma del conservante. Algunos de los conservantes más habituales son el ácido benzoico (O,!0 ,2 % ) y el benzoato de sodio (0,14),2%), Debido a que la capacidad conservante de la forma no disociada es siipc"" rior a la forma disociada (ion benzoico), la eficacia del ácido benzoico y deri­ vados está ñiertem erite condicionada por el pH del jarab e, que d eterm in a la disociación del conservante. Las com binaciones de p-hidroxibenzoato de m etilo, p ropilo y butilo se incorporan, totalizando alrededor de un 0,1%, A m edida que se in crem en ­ ta el radical del é ste r (m etilo, propilo, butilo), au m en ta la eficacia d e los ésteres del ácido p-hidroxibenzoico, pero al mismo tiem po dism inuye co n ­ siderablem ente la solubilidad de los mismos en agua. E ste hecho no plairtea problem as po rq u e la solubilidad es siempre superior a la concentración míni.ma necesaria p ara preservar el jarabe. E;1 etanol, que en ocasiones se incorpora como codisolvente, no suele estar presente en el jarab e final en la cantidad mínima n ecesaria p ara que actúe como conservante (18%). — Codisolventes. C on objeto de facilitar la disolución de co m p o n en tes alcoliolsolubles (ciertos colorantes y saborizantes), es frecuente añ ad ir alcohol. Se puede recurrir tam bién a la glicerina, que increm enta la solubilidad de taninos y extractos vegetales en jarabes, o bien a diversos polioles. — Saborizantes. Por su alto contenido en azúcar, los jarabes son form as de dosi­ ficación de sabor agradable. Sin em bargo, existen ciertas su stan cias (fá r­ macos u otros com ponentes del jarabe) que por su intenso sab o r d esag ra­ dab le req u ie re n ad em ás la inco rp o ració n de c o rre c to re s d el sabor. L os conservantes m etilp arab én , propilparabén y b u tilp arab én tien en sab o res poco aromáticos y producen sensación de entum ecim iento de la lengua, por lo que se form ulan a las concentraciones efectivas mínimas. Pueden ejercer el papel de saborizantes los jarabes de zumos, saborizan­ tes sintéticos (sustancias arom áticas obtenidas p o r síntesis quím ica) o p r o ­ ductos naturales com o la esencia de naranja, la vainillina, etc. Eln el cuadro 1 2 .6 se recoge el sabor que poseen determ inados com puestos quím icos p ro ­ cedentes de productos naturales. Debido a que los jarabes son preparaciones acuosas, el saborizante debe poseer suficiente solubilidad en agua. Si es escasam ente soluble, se añade una pequeña cantidad de alcohol al jarabe con objeto de aseg u rar la p e r ­ fecta disolución del saborizante. E n la sensación gustativa propiam ente dicha, se distinguen cuatro sabo­ res fundam entales, prim arios o básicos: dulce, salado, ácido y am argo. Para paliar el sabor ácido puede ser suficiente la adición de cloruro sódi­ co o jarabes frutales de sabor ácido como los de n aranja o lim ón. E l sabor am argo tarda en aparecer y luego es muy persistente. Es difícil contrarres-

C

a p ít u l o

1 ; Fo r m a s

l íq u id a s o r a l e s

33

tarlo con iiH sabor dulce porque eíste desaparece, m ientras el sabor am argo persiste. E s corrveniente arm onizar el sabor am argo con la adición de ja ra ­ be de cacao o de café, ya que estas dos sustancias recuerdan el sabor amar'"' go. El ja ra b e de cacao tiene com o ventaja su. baja viscosidad, lo que favoj"ece su ráp id a elim inación de las pap ilas gustativas. P o r últim o, el sa b o r salado suele disimularse con .sabores frutale.s. Colorantes. P ara m ejorar la a¡:¡ariencia del jarab e se seleccionan colorantes que concuerden con el saborizarite em pleado; am arillo y iraraBja para cítri­ cos, rosa iote,nso para grosella, m arró n p ara chocolate, v erd e p a ra m en ta, etc. Al igual que los saborizantes, deben ser solubles en agua o han de solubilizarse coo ayuda de una p eq u eñ a cantidad de alcohol. A lgunos de los más utilizados son el FD & C Red N° 3, el FD ci C Y e b m N° 6 , el FD & C Blue N“ 2, el D & C Green N“ 5, y el D & C Orange N ” 5, entre otros.

CUADRO 1.6 Sabor de algunos compuestos químicos utilizados en la elaboración de jarabes SABOR

COMPUESTO

q u í m ic o

Almendras amargas

Benzaldehído

Anís

Aneíoi

Cacao

Cinamaío de arniio

Canela

Aldehido cinámico

Cereza

Aceíoocefalo de etilo

Ciovo

Eugenoi

Coñac

C apriiafo de omiio

Frambuesa

Aldehido C-20

Fresa

Eíilmefilfenilglicidaío

Limón

Cifra!

Nuez

BuHrofenona

Pera o plátano

Acetato de amifo

Pina

Butirato o caprilato de amilo

Uva

Antraniíaío de metilo

Vainilla

Vainillino

Vino

Malonotos de metilo, etilo y butilo

D) Obtención de los jarabes D e entre las diferentes técnicas de preparación de jarabes m edicam entosos, se seleccionan las m ás adecuadas en función de las propiedades fisicoquímicas de los diversos com ponentes del jarabe:

34

Pa r t e I; F o r m a s [f a r m a c é u t ic a s

- ■■Jarabes obtenidos p o r disolución directa del azúcar en. el líquido m edicam en­ toso. Se añade el azúcar a ima disolución acuosa, previam ente preparada, que contiene el fármaco y las sustancias auxiliares. Este m étodo es aplicabk? siem­ pre que el fármaco se encuentre clísiielto en, un líquido acuoso, .....íarabes obtenidos p o r disolución de sus com ponentes en jarabe sim ple. La disolución de los componorites sólidos en el jarabe simple es un proceso len­ to debido a la elevada viscosidad del mismo y a la lim itada cantidad de agua disponible presente. P or ello, se aconseja disolver los com ponentes del ja ra ­ be en una pequeña cantidad de agua (la m ínim a) e in co rp o rar la solución resultante al jarabe simple. Si se requiere mucha cantidad de agua para disol­ ver el fárm aco, será necesario concentrar la solución final p o r evaporación para restablecer la concentración inicial de azúcar, — Jarabes obtenidos p o r adición del jarabe simple a un líquido medicinal. E ste m étodo se em plea cuando el ja ra b e contiene extractos fluidos, tin tu ra s u otros líquidos niedieiriales. N orm alm en te se m ezclan 5 p a rte s de líquido extractivo y 95 partes de jarabe simple. Los jarabes prep arad o s con esta téc­ nica suelen form ar precipitados porque a m enudo los líquidos m edicinales contienen alcoholes, y las sustancias resinosas y oleosas, disueltas p o r el alcohol, precipitan al m ezclarse con el jarabe, p roduciendo p rep arad o s de mal aspecto. Si los compuestos alcoholsolubles no son necesarios en el jarabe, se pue­ den elim inar m ezclando el extracto fluido o tintura con agua. Se deja re p o ­ sar la m ezcla hasta que se produzca la com pleta separación de los com po­ nentes insolubles en agua y se filtran desde la mezcia. E l filtrado o b tenido representa el líquido m edicinal, al cual se añade el aziícar p ara la p re p a ra ­ ción del jarabe.

EJ Preparación del jarabe simple de sacarosa Eil jarabe simple es una disolución acuosa de un azúcar cuya concentración se aproxim a a la de saturación. Puesto que, con frecuencia, el azúcar es sacarosa, este apartado tratará fi,indam entalm ente de la preparación del ja ra b e sim ple de saca­ rosa. L a disolución del azúcar en el agua puede h acerse en frío o en caliente. L os m étodos de disolución en caliente propician la form ación de azúcar invertido en cantidades no despreciables y la aparición de una coloración am arillenta, debido a la caram elización del azúcar. N o obstante, la aplicación de calor facilita la elim i­ nación de anhídrido carbónico disuelto en el agua, dism inuyendo así el riesgo de hidrólisis de la sacarosa. E n general se recurre a técnicas en frío cuando se necesita un jarab e incoloro. El proceso requiere más tiem po que si se p rep ara en caliente p o rq u e el calor faci­ lita la disolución del azúcar, pero el jarab e resultante tiene m ayor estabilidad.

C a p ít u i ,o

1; Fo r m a s

iíq u i d a s o r a u e s

35

:1. M étodos en frío E xisten tres procedim ientos para disolver el azúcar: m ediante agitación, p o r percolación j' en sacarolizador, ....Disolución del azúcar m ediante agitación. Para disolver la sacarosa se co lo ­ ca el agua de la fórm ula en un recipiente y, m ediante agitación, se va in co r­ porando el azúcar lentam ente, con el fin de evitar un alim ento excesivo de la viscosidad. E ste aspecto es muy importante, ya que la viscosidad del jara­ be es muy elevada y, de no in co rp o rar el azúcar en fracciones, se dificulta notablem ente la disolución de las ultimas fracciones. O tro m étodo consiste en v e rte r una pequeñ a porción de agua sobre la sacarosa, agitar hasta que quede hom ogéneam ente hum ectada y seguir aiíadiendo agua hasta com pletar su proporción, con agitación coDStante. - ..Por percolación. Se realiza en un dispositivo llamado “percolador”, de dim en­ siones adecuadas al nivel de producción que se desee. E n el cuello del p e r­ colador se introduce una torunda de algodón que actúa como m edio filtrante (figura 1 , 1 ). E n el perco lad o r se coloca el azúcar de m odo que fo rm e un lecho de sacarosa cristalina, 131 agua se adiciona po r la parte superior a la velocidad necesaria p ara o btener un flujo adecuado de percolado. El agua, al p asar a través de la sacarosa, la va disolviendo, y el ja ra b e simple form ado se re c o ­ ge por la p arte inferior. Si es necesario, el percolado se vuelve a p asar p o r el percolador hasta que todo el azúcar se haya disuelto. U n a im portante ventaja de este m étodo es que la form ación del ja ra b e sim ple es relativ am en te rápida y se o b tie n e un ja ra b e sim ple de u n a c o n ­ centración de sacarosa aproxim ada del 64,4% (p/p), totalm ente claro e inco­ loro, que no es preciso som eter a una clarificación posterior. •Para preparar, p o r ejem plo, 1.000 m L de jarab e simple, se llena el p e r ­ colador con 850 g de sacarosa, se p e rc u d a con 450 g de agua purificada y se lava el percolador y la torunda con 20 g de agua purificada. Se ob tien en así 1.320 g (aproxim adam ente 1.000 m L) de jarab e simple (850 + 450 + 20). La correcta realización de esta técnica implica tener en cuenta los siguien­ tes aspectos: •

Se debe utilizar azúcar g ranular gruesa, no finam ente pulverizada, p ara evitar que se obture el p erco lad o r cuando se hum edezca. ® E l algodón en el cuello del p e rc o la d o r no d eb e estar ni flojo, p u e s la filtración no sería adecuada y se o b te n d ría un ja ra b e tu rb io , ni ex cesi­ vam ente apretado, porque se d eten d ría el proceso. E n este últim o caso, la velocidad de filtración sería ta n lenta que encim a del algodón se fo r­ m aría una disolución de viscosidad sum am ente elevada, im posible de filtrar.

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Pa r t e I: F o r m a s

f a r m a c é u t ic a s

A g u a p u rific a d a (450 g) "O g de ag u a p u rificad a

/

. ■' L e ch o d e sacaro sa cristalin a (850 g)

..........T o ru n íia d e aigodón

1.000 rnl d e p e rc o la d o ( ja ra b e sim ple)

Figura 1 .1 .

P re pa ra ció n del ja ra b e sim ple p o r p e rco lación .

E n sacarolizador. La disolución del azúcar en frío es iin procedim iento len ­ to que requiere un contacto prolongado del azúcar coa el agua. E n la indus­ tria se utilizan aparatos llam ados “sacaroüzadore” (figura 1 .2 ), diseñados a tal fin y de capacidad variable según las necesidades. El sacarolizador per­ mite la elaboración de jarabe sim ple en frío, sin agitación y de form a con­ tinua.

Agua purificada

"'ÜT‘

^

Recipiente cilindrico exterior

A zucaren exceso

Ram a., lateral

Dcnsírnelro

11"r r liü Jarabe simple

^ Placas perforadas (pasta de pape!)

rfc Espita de salida

Fig u r a 1 .2 . S a ca ro tiza d o r.

El recipiente m etálico ex terio r dispone de u na ram a la teral de vidrio con un densím etro que va indicando la densidad del ja ra b e elab o rad o , lo que perm ite corregir las proporciones de agua y azúcar.

C a p ít u l o 1 : F o r m a s

l íq u id a s o r a l e s

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El clispositÍ¥0 consta de un recipiente cilindrico m etálico provisto en su f3arte central de dos placas perforadas, e n tre las cuales se in tro d u ce pasta de papel com o m edio filtrante. En. ia parte superior de este cilindro se eocaja otro de m enores dim ensiones, cuyo fondo está perforado. E n este cilirr"^ dro de fondo discontinuo se coloca azúcar eii exceso (1.850 g p o r cada kg de agoa) 5' eo la p arte superior agua purificada. El agua va cayendo y disolvienxio el azúcar. La soIucíód saturada de sacarosa atraviesa la placa perfo^rada, se filtra a través de la pasta de papel y pasa al recipiente inferior, d o n ­ de queda alm acenada. E l ja ra b e es retira d o a través de una esp ita de salida situ ad aa 1111 lado del depósito. L a producción pued e hacerse de form a continua rep o n ien d o el azúcar y el agua coíistantem ente, de m odo que se m antenga siem pre un exceso de azúcar y renovando con frecuencia la p asta de papel p ara q u e la clarifica­ ción sea adecuada.

2. M étodos en caliente L a aplicación de calor facilita la disolución del azúcar y p erm ite ob ten er ja ra ­ bes de form a m ás rápida que en frío. En la industria se em plean recipientes de ace­ ro inoxidable con agitadores, calentados po r v apor de agua a ligera sobrepresión o inyectando directam ente v apor de agua en el recipiente que contiene el agua y la sacarosa, hasta que por disolución se produce el jarab e de densidad deseada. P ara com pensar las pérdidas de agua p or evaporación, inevitables en este m éto­ do, se p arte de 1.650 g de azúcar p or cada kg de agua, que es una p roporción a d e ­ cuada según indica la experiencia. .Finalizada la disolución, los desajustes en la co n ­ centración se corrigen añadiendo suficiente agua pirrificada p ara o b te n er el peso o volum en que se desea. L a p reparación de jarabes m edicam entosos en caliente sólo se realiza en casos m u y determ inados. A sí, p o r ejem plo, cuando en el ja ra b e existen sustancias de naturaleza proteica que interesa eliminar, se disuelve el azúcar a tem p eratu ra infe­ rior a la de ebullición (80 °C) y se eleva rápidam ente la tem p eratu ra m anteniendo un o s m inutos la ebullición. D e este m odo se coagulan las sustancias p roteicas y seguidam ente se separan p o r colado. C uando el ja ra b e m edicam entoso que se va a p rep a ra r a p artir del jarabe sim ­ ple elab o rad o en caliente contiene com ponentes estables al calor, éstos se in co r­ p o ran al ja ra b e sim ple caliente. P osteriorm ente se deja enfriar h asta la te m p e ra ­ tu ra am biente y se ajusta el volum en con agua. . Si los com ponentes del jarab e m edicam entoso son term olábiles o volátiles, se adicionan después de h ab e r disuelto el azúcar y, p ara evitar degradaciones o p é r­ didas, se enfría la disolución rápidam ente a te m p eratu ra am biente.

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Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

F ren te a la ventaja de la rapidez de disolución del azúcar hay que citar las dos grandes desventajas de los m étodos en caliente: la cararnelizacióii del azúcar y la inversión de la sacarosa. E l jjripier fenóm eno es la ajiarición de im co lo r am ari­ llento o pardusco debido a la acción del calor sobre la sacarosa. El proceso es taii^" to más acusado cuaoto m ayor sea la tem peratu ra y el tiem po d e calefacción. La inversión de la sacarosa (C.12H 22O,.,), po r su parte, consiste en la hidrólisis de la m ism a, lo que da lugar a dos rnonosacáridos, dextrosa (glucosa) y fructosa (levíilosa).

M ientras que en una solución de sacarosa la luz polarizada ro ta a la derecha, a m edida que avanza su hidrólisis dism inuye la rotación óptica y se negativiza al com pletarse la reacción. D e este m odo, una solución de sacarosa que ha sufrido hidrólisis ro ta la luz p o larizad a a la izquierda y p o r ello el proceso se d en o m in a “inversión” y a la com binación de los dos m onosacáridos que se form an “ azúcar invertido” . A l preparar jarabes en caliente se produce, en mayor o m enor m edida, la inver­ sión de u n a p arte de la sacarosa. E l proceso se intensifica en presencia de ácidos porque el ion hidrógeno actúa com o catalizador de esta reacción hidrolítica. Com o la levulosa que se form a duran te la inversión es más dulce que la saca­ rosa, el ja ra b e resu ltan te es m ás dulce que el original. Eíl sabor dulce relativo de levulosa, sacarosa y dextrosa es 173:100:74, E l azíicar invertido es p o r lo tan to 1,23 veces más dulce que la sacarosa. E l azúcar invertido fe rm e n ta con m ayor facihdad que la sacarosa y tie n d e a oscurecerse debido al efecto del calor sobre la levulosa del azúcar invertido. Sin em bargo, sus dos azúcares reductores son útiles para retardar la oxidación d e otras sustancias.

F) Preparación de otros jarabes 1. Ja rab e de glucosa Se obtiene a partir de una suspensión acuosa de celulosa, p o r hidrólisis con áci­ do clorhídrico o sulfúrico. E l exceso de ácido se elimina con carbonato cálcico, la solución se filtra, se decolora y se concentra hasta que tenga la concentración de glucosa deseada. E l jarabe debe ser transparente, incoloro o ligeram ente am arillento y d e sabor dulce. Suele contener o tros p roductos que proceden de la fragm entación h id ro lí­ tica de la celulosa, como son las dextrinas.

CAPÍTUI.O 1: Fo r m a s

l íq u id a s o r a l e s

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2. J arabe de sorbitol El sorbitol es un sustituto de la sacarosa que tiene aplicacicSn, en jarabes para dia­ béticos. Su p oder edulcorante es de 0,6 con resf)ecto a la sacarosa. Contiene un 70% de p roducto seco y miscible con agua, glicerol, poliglicoles y con soluciones aleohcSiicas inferiores al 40% . }E1 sorbitol se rnetaboliza a glucosa, pero no se absorbe en el tracto g astro in ­ testinal tan rápidam ente com o los azúcares. Por ello no produce hipergiucem ia y se considera com o jarabe no nutritivo. E jerce cierto efecto laxante p o r aumentar el volum en del bolo alimenticio. E s m enos dulce que la sacarosa y su viscosidad se reduce a la m itad. U n a m ez­ cla de 70% de jarab e sim ple y 30% de jarab e de sorbitol reta rd a la cristalización de la sacarosa que suele producirse durante el alm acenam iento. Su sabor es agradable y disimula el gusto acre de ciertos fárm acos, y, afiadido a la sacarina sódica, enm ascara el sabor m etálico de la misma. No es un buen medio de cultivo para los microorganismos, aunque deben incor­ p o rarse conservantes cuando la concentración final de sorbitol es inferior al 60% .

3. .Jarabe de azúcar invertido E s lina mezcla equimoleciilar de glucosa (dextrosa) y levulosa (fructosa) que se pre­ para hidrolizando una solución saturada de sacarosa (66,7% p/p) con ácido clorhídrico y neutralizando el exceso de ácido con carbonato cálcico o sódico. El pH de la solución obtenida debe estar comprendido entre 5 y 6 . El ja ra b e de azúcar invertido es un líquido viscoso, más dulce y m ás fácilm en­ te ferm entable que el jarab e de sacarosa, y de densidad 1,34 a 20 °C. D eb e conservarse a tem p eratu ra am biente p o rq u e a tem peraturas próxim as o su p eriores a 40 °C tien e lugar una caram eiización len ta y un oscurecim iento del jarabe. Se pued e em plear m ezclado con jarab e de sacarosa p ara im pedir la cristaliza­ ción d e ésta.

G) Clarificación de los jarabes L os jarab es deben ser transparentes y no p resen tar partículas en suspensión, a excepción de los denom inados “jarabes suspensión” . P a ra conseguir estas características se recu rre a la filtración sim ple a trav és de filtro s de p ap el p a ra ja ra b e s (filtros con p o ro s gran d es) o a la filtració n p o r presión con filtros prensa. L a filtración es m ás rápida y efectiva en caliente. C u a n ­ do el azúcar es de b u en a calidad, no suele ser necesario recu rrir a o tro p ro c e d i­ m iento.

40

PARTE

l:

F o r m a s f a r m a c é u t ic a s

Si la filtración no fuera suficiente para conseguir las características ideales de lili jarabe, se recurre a interponer en la solución que se va a filtrar agentes adsor­ bentes, com o pasta de papel, albúm inas que coagulan con el calor, talco, carboiM'^ to m agnésico, etc., y a filtrar posteriorm ente mediarjte filtro de papel para jarabes. La filtración de jarabes se ha deoornioado siempre “clarificación” porqu.e, adem ás de em plear un medio filtrante (papel de filtro, algodón, etc.), siieie suponer la adi­ ción de iin agente adsorbente. El más utilizado es la pasta de papel al 0,1 %o, c}iie se in corpora al jarab e caliente para que Ja m ateria en suspensión se fije a ella y d es­ pués se sep ara del jarabe po r filtración. Las albúm inas que coagulan al calor son m enos recom endables como agentes adsorbentes porque req u ieren llevar el ja ra ­ be a ebullición, con el consiguiente rieisgo de que se produzca el fenómeno de “inver­ sión de la sacarosa”.

II) Alteraciones de los jarabes E xisten algunos factores extrínsecos e intrínsecos q ue p u ed e n d esen cad en ar alterac io n e s q u e afectan al azticar o a la p rep aració n en general: cristalización de! azúcar, inversión de la sacarosa, contam inación, cam bios de color, tu rb id ez, e tc é te ra C uando se prepara el jarabe en caliente es relativam ente fácil llegar a la so b re­ saturación del azúcar. Al enfriarse, precipita el exceso en forma de cristales de saca­ rosa. D e m anera similar, si la tem peratura de alm acenam iento es inferior a la te m ­ p eratura am biente habitual, se rebaja la solubilidad del azticar y precipitan cristales de sacarosa. L a cristalización del azúcar puede evitarse sustituyendo, to tal o p a r­ cialm ente, la sacarosa por jarabe de azúcar invertido, jarab e de glucosa o solución de sorbitol. Si la concentración de azúcar es muy inferior a la de saturación, el ja ra b e se convierte en un excelente medio de proliferación m icrobiana y ferm enta (ferm en ­ tación alcohólica, láctica, butírica, acética, etc.). Al destapar el frasco de un jarab e ferm entado puede producirse espum a debido a una disminución de la presión, con la consiguiente liberación del gas disuelto procedente de la ferm entación. Si se p re p a ra el jarabe en caliente y se envasa rápidam ente, el vapor de agua se condensa en el tapón frío. E ste vapor cae sobre la superficie del jarabe y, d eb i­ do a la elevada viscosidad, no se distribuye hom ogéneam ente, sino que form a una solución diluida en la parte superior que constituye un buen m edio de cultivo para los m icroorganism os. Los envases deben llenarse com pletam ente para evitar la evaporación parcial, se cierran rápidam ente y se agitan después de que se enfríen p ara evitar la fo rm a­ ción de la capa superior diluida. U n fenóm eno parecido ocurre cuando se utilizan recipientes m ojados, con res­ tos de agua de lavado, por lo que es aconsejable que los recipientes y los tapones estén secos y estériles.

C a p ít u l o 1: F o r m a s

líc3 u id a s o r a l e s

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D eb en conservarse en lugares frescos, pero no m uy fríos, p ara q u e no se p r o ­ duzca la cristalización del azúcar. Hay que evitar el calor, que favorece la inversión de la sacarosa y la ferm entación, así com o la luz, que no sólo cataliza la inversión sído c|iie com prom ete la estabilidad de m uchos fármacos. N orrnalrnenle, la sacarosa contiene una pequeña cantidad de azúcar invertido, Cfiie, aum enta en ciertas circunstancias: en caliente, en presencia de iones de hidríS"geno, de iiivertasa (enzim a de hongos), de luz, etc. E n la superficie del ja ra b e y junto a las paredes del frasco se acum ulan p e q u e ­ ñas burbujas de CO^ procedente de la descomposición del azúcar invertido en COj_ y etanol. Cuando la temperatura es alta, se favorece este proceso y la producción de gas puede ser ta n ta que salten ios tapones.

I) Jarabes especiales Son aquellos que no responden a la clásica definición de jarab es. P ueden ser de dos tipos; sin aztícar y ja ra b es suspensión

1.

Jarabes sin azúcar

E n su com posición se sustituye el azúcar por polioles o edulcorantes sintéticos. C uando el fárm aco es inestable en presencia de sacarosa, como p o r ejem plo la vitam ina se hace necesario elim inar la sacarosa de la fórm ula e incorporar en su lugar polioles. G eneralm ente se utiliza una solución acuosa de sorbitol al 70% . E n jarabes polivitam ínicos se ha com probado la excelente estabilidad de las v ita­ m inas en vehículos que contienen sorbitol o mezclas de esta sustancia y propileoglicol. O tras veces la sustitución del azúcar se debe a que los ja,rabes van destinados a diabéticos o a personas con dietas hipocalóricas, c p e no pueden ingerir su stan ­ cias glueogénicas (se convierten en glucosa en el organism o). E stos ja ra b es se elab o ran a p a rtir de una solución acuosa del fárm aco o fá r­ m acos, sustituyendo total o parcialm ente la sacarosa por sustancias no glucogénicas. Se em plean las siguientes: — A zúcares corno la fructosa. — Polialcolioles com o el sorbitol, la glicerina y el propilenglicol. — Soluciones de edulcorantes de síntesis (sacarina sódica, ciclam ato sódico, etc.), viscosizadas con derivados de la celulosa (m etilcelulosa, carboximetileelulosa, hidroxietilcelulosa, etc.), alginatos, glicerina, etc. E l ciclam ato es 30 veces m ás dulce que la sacarosa y 10 m enos.que la sacarina, p ero tie ­ ne la ventaja de no dejar un sabor final am argo, com o ocu rre con la sacari­ na. Dosis muy elevadas de ciclamatos originan heces blandas debido a hidra-

42

i’ ARTE I: F o r m a s

ív\ r m a c é u t ic a s

tación. L a sacarina, en soluciones ácidas, se degrada y da lugar a productos am argos. C onservantes, colora,ntes, arom as y otras sustancias auxiliares.

2. Jarabes suspensión Las suspensiones siruposas o jarab es suspensión no son líquidos lím pidos, ya que contienen el fárm aco disperso eii un vehículo acuoso, viscoso y duice. P u ed en presentarse com o “suspensiones listas para su administración” o com o “suspen­ siones de preparación extem p o rán ea”. C uando el fárm aco presenta sabor desagradable se utiliza un derivado del m is­ m o que sea poco soluble y se form ula com o jarabe suspensión. El cloranfenicol se suele incorporar en jarabes en form a de ésteres poco solubles (palm itato) qu e p ro ­ porcionan un sabor am argo m enos intenso que el antibiótico. O tro de los m otivos p a ra p re p a ra r ja rab es suspensión es m inim izar la in e sta­ bilidad del fárm aco en m edio acuoso o azucarado. Se sugiere en estos casos e la­ b o ra r un polvo o granulado que contenga el fárm aco, que debe ser dispersado en un vehículo acuoso de form a extem poránea. M ed ian te un adecuado recu b rim ien to de las p artículas sólidas de d eriv ad o s poco solubles del fárm aco, es posible elab o rar form as retard ad as de ad m in istra­ ción oral y m odificar así ía duración de la acción farmacológica.

J) Ensayos de jarabes A i m argen del ensayo general de identificación y valoración del fárm aco o fár­ m acos que contienen, se realizan ios ensayos de densidad, punto de ebullición, vis­ cosidad, sacarosa y azúcar invertido. Los tres prim eros ensayos son u n a m ed id a indirecta de la concentración de sacarosa. Tam bién se realizan pruebas p ara inves­ tigar la presencia de adulterantes.

í. D ensidad La densidad de los jarabes es elevada. D ebe ser de 1,32 a 15-20 °C y 1,26 a 105 °C. E stos valores rigurosos p ara el ja ra b e simple varían ligeram ente en otros jarabes. E n el caso de jarabe simple de sacarosa una concentración entre 61 y 66% da una densidad de 1,30 y 1,33; para 65,01% la densidad debe ser 1,32, y p ara 63,36%, 1,31. E s decir que a una variación de 0,01 en el valor de densidad, le co rresponde u n a variación de 1,63% en el contenido en sacarosa.

C a p ít u íx ) 1: F o r m a s

l íq u id a s o r a l e s

43

2. P unto de ebullición A unque el ascenso ebulloscópico de una solución con respecto al solvente p u ro está en relación con su concentración, en el caso de los jarabes no se suele recurrir a este m étodo para determ inar la. corjcentración de azúcar. El m otivo es qoe eJ ja ra ­ be hierve a IOS °C, de m odo cjue la variación, de te m p eratu ra resu ltaría pequeña. (5 °C), para una gran variación de concentración de soluto (64% ).

3. Viscosidad Representa, una constante fisicoquímica más sensible que la densidad p ara eva­ luar la concentración de sacarosa, pero es necesario operar a una tem peratura .rigu­ rosam ente fija. L a viscosidad en jarabes es próxim a a 190 cP a 20 °C, valor co rres­ p o n d ie n te al ja.rabe simple.

4. Sacarosa y azúcar invertido Se determ ina prim ero el porcentaje de azúcar invertido p o r el m étodo Fehlirig o sus variantes. D espués se hidroliza la sacarosa po r calentam iento de o tra m ues­ tra de jarab e en clorhídrico a baño M aría durante 1 hora. L a diferencia de azúca­ res reductores de los dos ensayos, expresada en sacarosa, indica la cantidad de saca­ rosa. N orm alm ente, el azúcar contiene u n a p eq u eñ a cantidad de azúcar invertido, p ero d u ra n te la elab o ració n del ja ra b e, aun en frío, p u e d e au m en tar. E l azúcar invertido existente en un ja ra b e puede evaluarse por p olarim etría a 20 “C, previa dilución 1/10 del ja ra b e con agua destilada. U n a dilución 1/10 del Jarabe sim ple presenta a 20 °C una desviación de la rotación óptica de entre +8,26° y +8,50°. D es­ pués de la inversión, la misma solución presenta una desviación com prendida entre -2,26° y -2,34°.

5. A dulterantes A veces el ja ra b e pued e llevar adu lteran tes cuya p resencia tam bién d eb e ser investigada, — Glucosa comercial. L a glucosa com ercial contiene dextrinas e iones de cal­ cio debido a que se prep ara po r hidrólisis ácida de la celulosa, neu tralizan ­ do el exceso de ácido con carbonato cálcico. L a dextrina se investiga preci­ pitan d o con alcohol, lavando el precipitado y tratán d o lo coo gotas de agua de yodo. Se produce una coloración roja.

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Pa r t e I: F o r a m s

f a r m a c é u t ic a s

A lgunas indicaciones rápidas de que existe glucosa son la disiTiiriución de; la viscosidad, que es muy notoria, la reaccicSn de Fehling, qu e debe ser negativa para im jarab e de sacarosa, y un ensayo polariniétrico. E stos dos últimos m étodos no son definitivos, porque dan resultado positivo por poco que se haya invertido la sacarosa. .... Sacarina. Se determina previo paso a ácido, por lo que se aconseja hacer antes la deterrriiríación del ácido para excluir su presencia. Se acidula eon ácido fosfórico, se extrae con éter, se evapora a sequedad, y el residuo se disuelve en alcohol y se tra ta con sosa en exceso. Se form a salicilato sódico, que al acidular libera ácido salicílico que se ciiantifica como se indica m ás abajo. A lm idón. Se suele añadir para increm entar la viscosidad cuando se em ple­ an edulcorantes sintéticos. Se detecta con yodo. Acido .salicílico. Se incorpora como conservante. Se extrae con éter de petró ­ leo, se añaden unas gotas de solución de cloruro fén ico y aparece una colo­ ración violeta.

1.1.3. Elixires

Los elixires son soluciones hidroalcohólicas, lím pidas y edulcoradas, que h ab i­ tu a lm e n te contienen colorantes que m ejoran su aspecto y arom as que au m entan su palatibilidad. Se utilizan para la adm inistración de fármacos que son insolubles en agua sola, pero solubles en mezclas de agua y alcohol. A causa de su carácter hidroalcohólico, son más capaces que los jarabes (disolu­ ciones acuosas) de m antener en disolución sustancias bidrosotabies y alcohoisolubles. Los elixires aromáticos se utilizan como vehículos, mientras que los m edicam en­ tosos se em plean por el efecto terapéutico que ejercen los fármacos que contienen.

AJ Componentes de los elixires -Los com ponentes básicos de los elixires son el fárm aco, agua, alcohol (g en e­ ralm ente etanol), agentes edulcorantes, agentes arom atizantes y ocasionalm ente conservantes. La característica que diferencia a los elixires de los jarabes es su vehículo Iiidroalcohólico. La proporción de alcohol varía am pliam ente dependiendo de las carac­ terísticas de solubilidad y estabilidad del fárm aco en agua y en alcohol. P recisa­ m ente p o r su contenido alcohólico no son recom endables en pacientes pediátricos ni en adultos en los que esté contraindicado el alcohol. C ada elixir necesita una mezcla determ inada de agua y alcohol p ara que todos los com ponentes se m antengan disueltos. L a proporción de alcohol d eb e ser lige­ ram e n te superior a la necesaria para m antener el fárm aco disuelto. A sí, los elixi­

C a p ít u l o 1; F o r m a s

iíq u id a s o r a l e s

45

res que contienen sustancias poco .solubles en agua requierei) u na pro p o rció n de alcohol m ayor que los que poseen sustancias muy liidrosoliibles. El contenido en alcohol de los elixires geneTalmente no excede del 20% y, excepcionalrnente, puede llegar al 50%. l:ín este últim o caso suelen diluirse an tes d e su adm inistración y/ó envasarse y dosificarse en forma de gotas orales. L.as fo rm u lacio n es q u e co n tie n e n en alcohol d ifíc ilm e n te se c o n ta m in a n , p o r lo C|ue no necesitan la adición de agentes aritirnicrobianos p ara so corisei;vacióii. A dem ás de alcohol y agua, los elixires p u ed en llevar otros disolventes, com o el propilenglicol, el polietileiiglicol 400, la gliceriiia y el sorbitol, e incluso ten so activos, q u e se incorporan p ara aum entar la solubilidad de ios co m p o n en tes d e la form ulación e increm entar su estabilidad. L a glicerina tien e p ro p ie d a d e s d iso l­ ventes sim ilares a las del alcohol, pero debido a su viscosidad los sólidos se disuel­ ven lentam ente. .El propilenglicol es tam bién miscible con agua y alcohol, p ero fre­ cuentem ente se sustituye p or glicerina. Los elixires son m enos dulces y viscosos que los jarab es p o rq u e co ntienen una m enor proporción de azúcar y, en consecuencia, son m enos efectivos a la h o ra de enm ascarar el sabor desagradable que tienen algunos fárm acos. El agente edulcorante suele ser un azúcar cojiio la sacarosa (en cantidad in fe ­ rior a la que presenta en jarabes, pero superior al 20% ) o la glucosa. T am bién es posible utilizar sorbitol, manilo!, glicerina, jarabe simple, jarabes arom áticos o edul­ corantes sintéticos (sacarina y aspartam e). El aspartaiiie es un ed u lco ran te artifi­ cial poco soluble en agua y unas 2 0 0 veces más dulce que la sacarosa. En los elixires de elevado contenido alcohólico es aconsejable utilizar, en lugar de sacarosa, un edulcorante artificial como la sacarina debido a qu e aquélla es poco soluble en alcohol y las cantidades necesarias para edulcorar serían difíciles de soiubilizar en un sistema de elevada concentración alcohólica. Los elixires son buenos correctores del sabor, a excepción, en tre otros, del gus­ to am argo de los brom uros alcalinos. E stos com puestos son insolubles en alcohol y muy solubles en el líquido salival (fundam entalm ente agua), p o r lo que se m a n ­ tienen el tiem po suficiente sobre las papilas gustativas com o p a ra qu e p e rd u re el sabor am argo de los mismos. Los agentes arom atizantes m ás representativos de los elixires son el de sabor frutal (esencia de naranja y lim ón), el de sabor cálido (canela y clavo) y el de sabor sedante (agua de azahar). L a incorporación de colorantes, acordes con el sab o r y la aplicación te ra p é u ti­ ca, m ejoran el aspecto de la formulación y hacen más agradable la tom a de la m edi­ cación. O tras sustancias auxiliares que p u ed en adicionarse son agentes conservantes antim icrobianos, antioxidantes y otros com ponentes responsables de la estabilidad y eficacia del elixir. E n el cuadro 1.7 se recoge la form ula del elixir d e fenobarbital. que co n tien e un 0,4% del barbitúrico.

46

I^ R te 1: Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

CUADRO 1.7 Elixir d& íenoharbital henoharhiíal

0,4 s

Esencia de naranja Propilenglicol

0 ,025 mi ¡0 0 iriL 2 0 mi.

Alcohol Solución de sorbifo!

6 0 mi

Agento colorante

c.s.

Agua purificada, c.s.p.

100 mi

El elíxir es aromatizado con esencia de naranja, coloreado con un agente colo­ rante y edulcorado con jarabe. E l alcohol tiene com o objetivo disolver el feiiobarbital. Sin em bargo, la cantidad utilizada represen ta la mínima necesaiia p ara m an­ ten er disuelto el barbitúrico, por lo que se incorpora propilenglicol p ara aum entar la solubilidad del feaobarbital y evitar fenóm enos de precipitación. L a USP prepara un elixir vehículo o arom ático denom inado “elixir isoalcoliólico” o “isoelixir”. Se obtiene mezclando un elixir de bajo contenido alcohólico (del 8 10% de alcohol) y otro de alto contenido alcohólico (entre 73-78% de alcohol), cuyas composiciones se recogen en los cuadros 1,8 y 1.9. CUADRO 1.8 f/ix/'r de bajo contenido alcohólico F^spiriiu de noranja compuesto

lO m t

Alcohol (95%)

lO OniL

Glicerina

2 0 0 mL

Sacarosa

320 g

Agua purificada, c.s.p,

1.000 mi

C U A D R O 1.9

E lixir de a lto co n te n id o alee)f)ÓliC0

tspiriíu ds noranjo coinpussto Sacarina Glicerina Alcohol (95%), c.s.p.

4 mi 3 g 2 00 mL 1.000 m i

M ezclando volúm enes apropiados de .los dos elixires (cuadro 1.10) es posible conseguir vehículos de un contenido en alcohol apropiado p ara disolver fárm acos de polaridad variable.

C a p ít u l o 1 : F o r a n a s

l íq u id a s o r a l e s

47

CUADRO L IO Porcentaje do alcohol en mezclas del elixir de alto y bajo contenido alcohólico i IIX » 1)1 (ÍAlO

( IIXIR DE ALTO

PORCENTAiE

C ( ) l'l| lh l| lK ) A | l OI !O I|í ( .

I í;ix !|l l'IIDO ALCÓHÓUCX)

DE A l.£ O H O L

a 10 10-20 2CK10 3040 40-50

50-60 6070 > 70

B) Preparación de los elixires Los elixires se p rep a ra n p o r siniple disolución de los com ponentes sólidos y/o m ezclando los com ponentes líquidos. E s necesario d ecid ir Ja fo rm a del fárm aco que se va a utilizar: la sal, m ás soioble en agua, o el ácido o base libre, más soluble en alcohol. E^n general se procede a disolver los com ponentes Mdrosolubles en agua purificada, facilitando la disolución con agitación. D espués, se in co rp o ra la saca­ rosa u otro agente edulcorante. C om o la sacarosa au m en ta la viscosidad y reduce las propiedades solubilizantes del agua, se disuelve después de p rep a ra d a la diso­ lución de las sustancias hidrosolubles en el agua. Los com ponentes alcoholsolubles se disuelven en el alcohol y entonces las dos soluciones se m ezclan, con agitación, añadiendo la solución acuosa sobre la alcohólica. C onviene realizar la m ezcla en este orden, y no en el contrario, para m antener en torio m om ento el m ás alto gra­ do alcohólico posible y que no se vea afectada la solubilidad de las sustancias alco­ holsolubles. Si se desea incorporar un extracto o tintura, habrá que utilizar u n a cantidad de alcohol tal, que el contenido alcohólico del elixir coincida con el qu e ten ía inicialm ente el extracto fluido o tin tu ra, p ara evitar u n a reducción del co n ten id o alco ­ hólico y que se produzcan precipitaciones. Si la mezcla final no es clara, se filtra para conseguir la lim pidez que se le exi­ ge a los elixires y se pasa agua a través del filtro hasta com pletar el volum en esp e­ cificado. Si la filtración no fuera suficiente, se som ete la mezcla a la acción clarifi­ cante del talco purificado (1-3 g de talco p o r cada 100 m L de líquido) o de una tierra silícea, filtrando posteriorm ente. L a presencia de solventes com o la glicerina, el sorbitol, el propilenglicol y el polietilenglicol 400, aum enta la solubilidad de los com ponentes del elixir y su esta­ bilidad, pero tam bién increm enta la viscosidad y condiciona la velocidad de filtra­ ción del mismo.

48

Par te 1: Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

í5n. la elaboración de elixires es preciso considerar que la solubilidad del azú­ car en mezclas hidroalcohólicas disminuye a m edida que incrementa el contenido alcohólico. Así, en 100 inL de solución hidroalcohólica de, coiicentracióo 10, 2,0, 40 y 90% de alcohol, se disuelven unos 85, 80, 63 y 1,4 g de azúcar, respectivam ente.

C) Ensayos de elixires El ensayo específico es la determinación del contenido alcohólico. El grado alco^ hólico de un elixir es el porcentaje de alcohol en volumen a 20 °C, es decir, el núm e­ ro de m ’L de etaool absoluto, m edido a 20 “C, existente en 100 m L de elixir. E ste núm ero da el título alcohornétrico en volum en expresado en p o rcen taje (% v/v). E ste contenido puede expresarse en gramos de etanol en 100 gramos. El núm ero correspondiente indica el título alcohornétrico en masa (% p/p). L a relación entre la masa volúrnica a 20 “C, la densidad relativa restablecida en el vacío y el título alcohornétrico de una mezcla de agua y alcohol viene dada por las tablas de la O rga­ nización de M etrología Legal. La realización del ensayo se lleva a cabo por picnom etría o por aerom etría, tal como se describe en la Farm acopea Europea, previa destilación del alcohol a valorar

1.2. Formas líq u id a s ©rales de aplicación tópico En este apartado se incluyen las formas líquidas, generalm ente soluciones, que no se ingieren sino que están concebidas para ser aplicadas en la cavidad bucal.

1 .2 .L

Colutorios

Son soluciones acuosas de cierta viscosidad que co n tien en sustancias d esti­ n adas a tr a ta r alguna afección a nivel de la cavidad bucal. Sólo en situ acio n es excepcionales se form ulan com o suspensiones o com o p rep aracio n es ex tem p o ­ ráneas. Suelen llevar codisolventes com o la glicerina, el sorbitol, el alcohol y tensoactivos que facilitan la solubilización de los com ponentes de la form ulación. La viscosidad se consigue con geliiicantes n atu rales o de síntesis, que hacen que la form ulación qu ed e adherid a el m ayor tiem po posible a la zona d e ap lica­ ción. Los edulcorantes deben ser no cariógenos, dada la proxim idad de la d en tad u ­ ra, y el p H final ha de estar próxim o a la neutralidad debido a que la acidez d ete­ riora el esm alte dental y la alcalinidad dafia los tejidos gingivales. E n los cuadros 1.11 y 1.12 se recoge la com posición del colutorio de nistatina y de clorhidrato de lidocaína.

C a p ít u l o 1 ; Fo r m a s

l íq u id a s o r a l e s

49

CUADRO 1.11 Colutorio de nisfafína (preparación extemporáneaj Niskiítina Fropiionglicol, c.s.p.

5 0 0 .0 0 0 Ul 20 mL

CUADRO i ; n Colutorio de clorhidrato de lidocaína Clorhidrato de Sidoca'ma

19

Corboximetilceiubsa sódica

2g

Agua purificada, c.s.p.

lOOg

Se envasan en frascos pequeños (10-15 inL) cuyo tapón lleva in co rp o rad o un pincel, espátula o paleta flexible que facilita su aplicación en encías, m ucosa bucal o garganta, y que debe ser lavado después de su utilización y antes de ser in tro d u ­ cido nuevam ente en el frasco. Se utilizan p ara reducir la concentración bacteriana (antibióticos, antisépticos, quim ioterápicos), para aliviar el dolor o la inflam ación (anestésicos, analgésicos, antiinflam atorios), etc.

] .2.2. Soluciones para gargarismos

Son soluciones acuosas no viscosas que contienen sustancias destinadas a bañar la cavidad bucal y la zona o ro fa rín g ea en el tratam ie n to de laringitis, faringitis, am igdalitis, etc. Se aplican, sin diluir o previa dilución, con la cabeza inclinada hacia atrá s con objeto de facilitar el contacto con las amígdalas, la región de la epiglotis y la m uco­ sa faríngea, haciendo pasar aire a través de la solución, que se retien e en tre la len ­ gua y el paladar. Se form ulan igual que los colutorios, pero sin agente viscosizante, Los vehícu­ los deben ser neutros o alcalinos p ara no dañar las piezas dentales. P u ed en llevar agentes colorantes, arom atizantes y edulcorantes. E l gargarism o de fenol contiene 50 m L de glicerina fenolada (disolver 160 g de fenol en 840 g de glicerina con ayuda de calor suave si es necesario), 10 m L d e solu­ ción d e am aran to (1% p/v en agua cloroform ada) y agua en can tid ad suficiente p ara 1 litro. E ste gargarismo debe diluirse con un volumen igual de agua tibia antes de usarse. A veces se form ulan com o form as sólidas, polvos o com prim idos, qu e tien en que disolverse en agua antes de su utilización.

50

Rarte

I: Formas fa rm a c é u tic a s

1.2.3. Soluciones para enjuagues

Los enjuagues o buches son soluciones acuosas no viscosas que contienen sus­ tancias destin ad as a refrescar, d esodorizar o realizar la antisepsia de la cavidad bucal. En ocasiones se diluyen los colutorios p ara utilizarlos como enjuagues. Su elaboración se lleva a cabo de igual modo cpje los gargarisrD.os.

1.3. Suspensiones o ra les Son preparados que contienen partículas de fárm aco finam ente divididas y dis­ tribuidas de m anera uniform e en un vehículo en el cual el fárm aco es insoluble o presenta un grado de solubilidad mínimo. La m ayoría de las suspensiones son pre­ paraciones acuosas con cierta viscosidad y agentes arom atizantes y edulcorantes. Las suspensiones orales perm iten la adm inistración de fárm acos q ue son ines­ tables en disolución pero quím icam ente estables cuando se form ulan en suspen­ sión. T am bién se em plean para fármacos poco solubles en agua que no puedan for­ m ularse, p o r cuestiones de inestabilidad química, en los disolventes habitualm ente utilizados en las form as líquidas orales. E l sistem a fisicoquímico suspensión es una form a de dosificación palatable. Eil sabor desagradable de ciertos fárm acos es superado o minimizado al form ularlos como partículas no disueitas en suspensión. A lgunos fárm acos m uy am argos (eloranfenicol y eritrom icina) se form ulan en form a de sales insolubles e insípidas (pahnitato de eloranfenicol, estolato de eri­ tromicina, palm itato de eritrom icina) en suspensiones que son m ejor aceptadas por el paciente que el fárm aco en su form a libre. O tra ventaja es la posibilidad de conseguir, m ediante una adecuada selección del derivado del fármaco y de las sustancias auxiliares, una disolución lenta e incluso con­ trolada, que proporcione niveles sanguíneos del fármaco mantenidos en el tiempo. L os productos sólidos que se encuentran en suspensión deben te n er un tam a­ ño de partícula reducido y uniform e con objeto de aum entar ia estabilidad de la suspensión y retrasar el proceso de sedim entación. El tam año de partícu la suele oscilar entre 10-15 mieras, siendo liabitualm ente la concentración de sólidos entre 125 y 1.000 mg en .5-10 m L de suspensión.

1.3.1. Componentes de las suspensiones orales

E n las suspensiones extem poráneas, el pro d u cto sólido suele ser u na m ezcla del fárm aco y sustancias auxiliares que m ejoran la estabilidad de ios productos sóli­ dos o bien de la suspensión final. Como agentes suspensores son habituales goma guar, xantan o derivados de celulosa; como estabilizantes, el ácido cítrico y el citrato sódico; com o edulcorantes, el azúcar y la sacarina sódica, y com o conservantes,

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el rnetilparabéii, el propilparabéii y el benzoato sódico. En las suspensiones externporáiieas puede presciiidirse del agente floculaote po r no llegar a form arse sedi­ m entos com pactos de difícil redispersión. O tras sustancias qu e p u ed en in c o rp o ­ rarse p ara m ejorar el sabor y el aspecto son los agentes arom atizantes 5/ colorantes h ab itualm ente em pleados en las form as orales. El vehículo suele ser agua purificada, jarabes ii otro líquido apropiado. L a reconstitución se realiza m ezclando el producto sólido y el veliículo, y agi­ tando hasta conseguir una suspensión hom ogénea. Los com ponentes de las suspensiones orales listas p ara su adm inistración son el fármaco, el vehículo y las sustancias auxiliares. E n estas últimas caben destacar los agentes viscosizantes, los tensoactivos, los coloides hidrófilos, los disolventes, los electrólitos, los agentes floculantes, los conservantes, los aro m atizan tes y los colorantes. L a elaboración de las suspensiones orales se lleva a cabo com o la de las sus­ pensiones en general. D esde eí punto de vista fisicoquímico, las suspensiones son sistem as inestables. P or ello, el principal problem a que pued e plantear su elaboración es el conseguir estabilidad galénica. Asimismo, es necesario asegurar su estabilidad química, microbiológica y su aceptación por el paciente. Todo ello se consigue m ediante la adecuada selección e incorporación de las sustancias auxiliares que ya se lian citado.

J.3.2. Presentación de las suspensiones orales

Las suspensiones orales se p resentan listas p ara su uso o p ara p rep a ra r d e fo r­ m a ex tem p o rán e a en el m o m en to de su adm inistración. L a p rep a ra ció n de su s­ p en sio n es ex tem p o rán e as re sp o n d e a p ro b lem as de in e stab ilid ad del fárm aco , com odidad de los sobres m onodosis para el paciente o a cu estian es de tip o ec o ­ nóm ico en m edios hospitalarios. I^os com ponentes sólidos de la suspensión ex tem p o rán ea se p rese n tan com o un polvo o granulado en un frasco aforado, para añadir agua p otable hasta el v o lu ­ m en indicado. E n ocasiones se sum inistra tam bién el líquido d onde hay qu e sus­ p en d er el polvo o granulado.

1.4. Emulsiones orales Son sistemas dispersos constituidos p o r dos líquidos no miscibles, uno de ellos uniform em ente disperso (fase interna o discontinua) en el otro (fase externa o con­ tinua), gracias a la acción de un agente em ulsificante. Son sistem as term odinám icam ente inestables cuyas fases tien d en a separarse con el tiem po. I^as em ulsiones perm iten la adm inistración de fárm acos líquidos oleosos y de fárm acos lipofílicos disueltos en aceites. L as más apropiadas son las de fase ex te r­

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PARTE 1: Fo r m a s

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na acuosa, porque enm ascaran de form a efectiva el sabor poco agradable de algii" nos fármacos, como las vitam inas liposoliibles, el aceite de hígado de bacalao, etc. D eb id o a las características de la fase externa (niiscible con el agua), p resen tan m ayor palatibilidad y aceptación por parte del paciente. La suspensión de fárm acos insolubles en un vehículo emulsionado perm ite corr^ seguir formas de acción sostenida (preparados siispensióir^einulsión) y program ar la liberación y absorción de los nrisinos.

1.4.1. Componentes

Los eompoDeotes básicos de una em ulsión son la fase acuosa, la fase oleosa y los em ulgentes form adores de la em ulsión. La fase acuosa debe ocupar un volu­ m en im portante de la preparación total para que la em ulsión sea fluida y la visco­ sidad no interfiera en el vertido del producto. E stá constituida p o r agua p urifica­ da, disolventes hidromiseibles y las sustancias auxiliares (viscosizantes, correctores del sabor, conservantes, etc.) que sean hidrosolubles. A dem as de la solubilidad en agua de diehas sustancias, hay que considerar su solubilidad en la fase oleosa, p o rq u e al form ar la em ulsión p u ed e p ro d u cirse el rep a rto de las mismas en tre am bas fases. L a fase acuosa se filtra p ara incorporarla a la emulsión com o solución lím pida. L a fase oleosa puede contener aceites y grasas comestibles que actúan com o vehí­ culos de fárm acos liposolubles o fármacos líquidos oleosos que constituyen p o r sí m ism os la fase oleosa. P a ra que la viscosidad de la preparación no sea dem asiado elevada, la fase oleosa no debería sobrepasar el 50% de la em ulsión final. La elección del em ulgente se realiza en función de la naturaleza de la fase exter­ n a de la em ulsión, la n atu ra lez a y cantidad de fase interna, la p o tencia ernulsificante y la com patibilidad del mismo con los com ponentes de la emulsión. D e entre todos los agentes m odificadores de la viscosidad se prefieren los que prom ueven la form ación de ñuidos plásticos o pseudoplásticos con tixotropía. L a estabilidad quím ica de las em ulsiones se ve com prom etida por la oxidación de los com p o n en tes de la fase oleosa. E ste proceso está favorecido p o r la gran superficie de la fase interna, p o r el m edio acuoso que rodea a la fase oleosa, por el oxígeno que inevitablem ente se incorpora a la emulsión durante el proceso de fabri­ cación, po r la presencia de m etales pesados, por la luz, el calor, etc. Los antioxidantes habitualm ente utilizados (cuadro L13) se refuerzan m edian­ te la incorporación de sustancias que tienen acción acidificante y secu estran te de m etales (com o el ácido cítrico, el tartárico o el fosfórico). Los m icroorganism os tienden a proliferar en la fase acuosa de las em ulsiones, especialm ente si son aceite/agua. Por ello, los conservadores antimicrobianos hidro­ solubles son los más eficaces. A unque la fase acuosa es la más suceptible de contam inación, los m icroorga­ nism os tam bién pueden proliferar en la fase oleosa. D e ahí que se recom iende uti-

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üzar pares de conservadores que aseguren concentraciones eficaces en am bas fases: ásteres del ácido p-hidroxibenzoico, p o r su solubilidad en aceite y agua.

CUADRi'! I I Á rifio i(/(iiil Esteres dei ácido gálico Butilhidroxitolueno Bufilhiciroxianisol Aífatocoferol LecHina Ácido ascórbico, palmitafo de ascorbiio Hídroquinono

1.4.2. Elaboración

L a elaboración de emulsiones orales se realiza de igual m odo que la de las em ul­ siones p ara otras vías de adm inistración. P or ser fluidas, suelen p resen tar fen ó m e­ nos de inestabilidad con más frecuencia que las em ulsiones más viscosas d e s tin a ­ das a otras vías. P or ello, es necesario asegurar un alto grado de dispersión m ediante u n a agitación intensa, y una hom ogenización que proporcione u n tam año de gotícula de fase in te rn a uniform e.

1 ,S. E nvasado y conservoción Los líquidos orales se suelen envasar en recipientes m ultidosis o unidosis, de v idrio o de plástico. Las form as más com o das p ara los envases son la cilindrica y las de sección rectangular. Los recipientes que contienen soluciones deben llenarse co m pletam ente, con o b jeto de m inim izar la cám ara de aire y, de este m odo, reducir las posibles a lte ra ­ ciones del fárm aco. Las suspensiones y em ulsiones son envasadas en recipientes de boca ancha; se deja aproxim adam ente un 20-30% de espacio vacío p ara posibilitar la agitación y el vertido. Los líquidos orales se dosifican en volúm enes como 5 m L o m últiplos de 5 mL, o bien en form a de gotas. Los recipientes multidosis se presentan acom pañados liabitualm ente de un dis­ positivo que perm ite m edir el volum en prescrito; cucharillas, vasos graduados, p ip e­ tas o jeringuillas dosificadoras, cuentagotas, etc.

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Los envases iinidosis facilitan la estabilidad y la dosificación, y dism inuyen la !iianipulaci(5ii, pero tienen com o inconveniente su mayor coste económ ico. Las preparaciones extem poráneas se acondicionan en recipientes m iiltidosis o en sobres iinidosis de papel im |)erm eabiIizado o de aluminio y frascos de vidrio o de plástico.

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fíirriik rf &

La vía oral es, sin duda, la más utilizada para la administración de medicamentos, d eb ido no solam ente a que se trata de la vía m ás fisiológica, sino a que p re s e n ta in d u dables ventajas po r su sencillez, seguridad y com odidad. Las form ulaciones sólidas p ara admiiiistraciÓD oral más habituales son los com prim idos y las cáp su ­ las. E n tre las ventajas que presentan estas form as farm acéuticas p u ed en destacarse su gran estabilidad física, ciuímica y biológica, la exactitud en la dosificación, un sencillo y práctico m odo de aplicación, las buenas posibilidades de controlar la libe­ ración del fárm aco y el bajo coste. A dem ás, la gran versatilidad en la form ulación d e las form as sólidas p erm ite form ular de un m odo óptim o p rácticam en te cu a l­ qu ier principio activo

2 .1 , Cápsulas L as cápsulas son form as farm acéuticas sólidas destinadas g en eralm en te a la adm inistración oral. E stán constituidas p o r un receptáculo o cubierta de gelatina h id ratad a de form a y capacidad variables, que contiene en su in te rio r u n a d e te r ­ m inada cantidad de fárm aco y excipientes. Las cápsulas pueden ser rígidas o b la n ­ das; las prim eras constan de dos elem entos independientes, habitualm ente d e fo r­ m a cilindrica y, en general, contienen sólidos pulverulentos; si bien, en ocasiones, y cada vez con m ás frecuencia, p u ed e n incluir pellets, granulados, m icrocápsulas, peq u eños com prim idos, pastas sem isólidas, etc, L as cápsulas blandas están form ad as po r u n a sola pieza, de form a esférica u ovoide, en cuyo interior se encuentran los principios activos, habitualm ente en for­ m a de dispersión líquida de n aturaleza oleosa, aunque tam bién p u ed en co n ten e r p ro d uctos sólidos. Las características elásticas de la cubierta d e estas cápsulas se

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consigiieti m ediante la incorporación de gliceriiia u otros m ateriales plastiíicaiites a la gelatina. A diferencia de las cápsulas rígidas, la fabricación de la cu b ierta, el llenado y el cierre se realizan generalm ente en una única operación.

2 . 1.1. Atiitecedenlm históricos E l origen de las cápsulas gelatinosas se sitúa en la prim era mitad del siglo XiX, su introducción se atribuye al farm acéutico francés M otiles, quien, en u n in te n to de enm ascarar el mal sabor de algunos fárm.acos utilizados en aquella época, p rep aró ampollas de gelatina rellenas con el fármaco y selladas con una gota de una solución de gelatina. E n el año 1834, M othes registra en París, ju n to con el farm acéutico D ublanc, la prim era patente de cápsulas, cuyo uso se extiende rápidam ente a otros países, como Alem ania y Estados Unidos. A partir de entonces, y dado que la paten ­ te restringía la producción de cápsulas al propio M othes, se realizaron num erosos intentos en la búsqueda de m ateiiales y m étodos de producción alternativos. L a inclusión de glicerina en la form ulación con objeto de m ejorar la suavidad y elasticidad de las cápsulas, haciéndolas más fácilmente deglutibles, se d eb e a otro farm acéutico francés: Taetz (187.3). Esta modificación llevó a la producción d e cáp­ sulas elásticas, lo que supuso un avance en la adm inistración de algunos fárm acos, com o las vitam inas liposolubles. Pero no es hasta 1932 cu añilo S cherer perfeccio­ nó el proceso de fabricación de estas cápsulas, incorporando el prim er sistem a con­ tinuo de encapsulación. L as cápsulas rígidas, tal como se conocen actualm ente, fueron introducidas por el francés Lehuby, quien, en 1846, las patentó como sistemas de recubrir fármacos. Al perfeccionam iento en su elaboración contribuyó el farm acéutico norteam ericano H ubel, al introducir el uso de punzones metálicos, muy utilizados en otras áreas indus­ triales. D e estos trabajos surgieron dos nuevas form as farm acéuticas, las pfldoras cubiertas de gelatina y las cápsulas duras de dos piezas. E l prim er proceso d e fabri­ cación a escala industrial de las cápsulas rígidas data de 1874; desde entonces hasta después de la Segunda G uerra M undial, este proceso estuvo confinado prácticam en­ te a los Estados Unidos. Las compañías americanas Ely Lilly (Indianapolis) y Parke Davis (D etroit), que comenzaron la fabricación de cápsulas en 1896 y 1901, respecti­ vam ente, siguen siendo en la actualidad los principales fabricantes y proveedores de este tipo de presentaciones a nivel mundial. E n 1942, la Farm acopea de los Estados U nidos (USP X II) recoge p o r prim era vez las cápsulas como form a farmacéutica.

2 . 1.2. Ventajas e inconvenientes de las cápsulas

L as cápsulas constituyen, hoy en día, después de ios com primidos, la fo rm a de dosificación sólida más utilizada, lo cual está justificado p o r las innegables v e n ta ­ jas que presentan. E ntre ellas se pueden citar las siguientes:

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.... Protegen e! fárm aco de ageiiKis externos, ta'íes com o el polvo, el aire, la luz, eí:c., aojiqiie esta protección no existe con resi)ecto a la hum edad. Preisentao, además, una elevada resistencia física, que puede iocremeiitarse mediarr^' te el envasado en blister. .. - E nniascaraii, de form a eficaz, características organolépticas desagradables, ya que las cubiertas son insípidas e incluso pueden estar arom atizadas. ....Son fácilmente ideiitiíicables, tanto por parte del fabricante com o del pacierr te, m ediante una adecuada selección de colores o serigraíiado. E llo consti-^' tiiye tam bién una propiedad útil en situaciones de intoxicación, al facilitar la ideiitificaciÓD del posible a g e n te responsable. — Las cápsulas rígidas presentan una composición y elaboración sencillas. C o n ­ tienen un EÚmero reducido de excipientes, lo que facilita el control de posi­ bles incom patibilidades, y entre las operaciones qu e conlleva su e la b o ra ­ ción, adem ás de la pulverización y mezclado, propias de los polvos, se incluye únicam ente el llenado. Con las cápsulas blandas se consigue una gran exactitud en la dosis (se esti­ m a que la variabilidad porcentual en la dosificación es ap ro x im ad am en te d e l l% ) . ■ — Proporcionan estabilidad al fármaco, debido al bajo m ím ero de com ponentes y a la ausencia del agua en las etapas de su elaboración, perm itiendo, a d e ­ m ás, la inco rp o ració n de sustancias incom patib les, p rev ia g ran u lació n o m icroencapsuiación. — R esultan form as muy versátiles, ya que p u ed e n p rep ararse ex tem p o rán ea­ m ente, perm itiendo al farm acéutico realizar com posiciones e individuali­ zación de dosis de acuerdo con las necesidades y req u erim ien to s clínicos, razón por la cual, tam bién resulta la form a de elección p ara la adm inistra­ ción de fárm acos en la realización de ensayos clínicos previos al registro de tm a especialidad. — P erm iten, m ás fácilm ente que otras form as, la elaboración de sistem as de liberación co n tro lad a, pudiendo conseguirse la cesión del fárm aco en en periodo de tiem po predeterm inado. — P resentan buenas características de biodisponibilidad, ya qu e la cubierta se disuelve o digiere ráp id am en te en el estóm ago ( 1 0 - 2 0 m in), lib eran d o el m aterial de relleno, h ab itualm ente constituido p o r un polvo fino de gran superficie específica o una dispersión líquida, am bas de fácil solubilización. E n general, la biodisponibililidad del fárm aco a p a rtir de las cápsulas es superior a la de los com primidos. N o obstante, esta form a farm acéutica, tam bién presenta algunas desventajas o inconvenientes, entre los que se pueden citar los siguientes: — U n m ayor coste de p ro d u c c ió n a n ivel in d u s tria l c o n re s p e c to a o tra s fo r­ mas, po r ejem plo los c o m p rim id o s, com o co n secueD cia de la necesidad de

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recurrir, en el caso de Jas cápsulas rígidas, a otros fabricantes y de ¡os m eno­ res rendim ientos que se consiguen en su producción. ....rjiíiciiltacles a la hora de conseguir una uniform idad de peso en las cápsu­ las rígidas, especialm ente cuando el m aterial de llenado es pulvenilerito. No obstante, con la actual m aquinaria de llenado se ha reducido significativa'm ente este problem a, consiguiéndose variaciones de peso inferiores al 2 % . ....N ecesidad de garaotizar unas condiciones determ inadas de te m p eratu ra y hum edad en la conservación de las cápsulas, debido a su sensibilidad a estos factores. — Limi,taciooes en sus aplicacione,s: no pueden fraccionarse, ni ser utilizadas por determ inados pacientes con problem as de deglución (niños, aocianos...). A dem ás, se adhieren con facilidad a las paredes del esófago, lo q u e pu ed e acarrear lesiones en este órgano en caso de principios activos agresivos. .- L irrátaciones en el contenido; los fárm acos sólidos, los eflo rescen tes, los higroscópicos delicuescentes o aquellos que form en eutécticos, así com o las sustancias que reaccionen con la gelatina, la disuelvan, la perm eab ilicen o sean capaces de difundir a través de ella, no son adecuadas p ara su encapa suladón, excepto si son p reviam ente diluidas o m icroencapsuladas.

2 .1 .3 . Materias primas utilizadas en la elaboración de cápsulas

Los m ateriales utilizados en la fabricación de cápsulas gelatinosas rígidas y elás­ ticas son sim ilares e incluyen la prep aració n de una solución de gelatina en agua desm ineralizada, a la que se añade glicerol u otro plastificante, si la cápsula es del segundo tipo. A dem ás, pueden añadirse colorantes, conservantes u otros coadyu­ vantes, dependiendo de la aplicación de la cápsula.

A ) Gelatina La gelatina, producto de origen natural, constituye el com ponente fu n d am en ­ tal de las cápsulas y, hasta el m om ento, el único coir propiedades adecu ad as p ara su obtención, a pesar de los esfuerzos realizados en la b úsqueda de o tras su stan ­ cias de naturaleza sintética que pudieran sustituirla. Así, entre los m ateriales alter­ nativos a la gelatina que han sido ensayados se pueden citar la m etilcelulosa (nece­ sita tem peraturas de 65 °C p ara pasar a gel y plantea problem as de solubilidad in vivo), la zeína, el acetato de am ilosa, los derivados polivinflicos, etc. No o bstante, estos m ateriales no han conseguido desplazar a la gelatina, cuyo uso sigue estan ­ do justificado por algunas de sus propiedades básicas: — E s una sustancia no tóxica m uy utilizada en la industria alim entaria. Su ino­ cuidad hace que su uso esté aceptado en todos los países del m undo.

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....- Es fácilm ente soluijle eii los fluidos biológicos a la. te m p eratu ra corporal. .... Constituye un buen m aterial filrnógeno, con capacidad p ara fo rm ar pelícu­ las desde 0 ,1 min de espesor. ....D isuelta eo agua, o en la mezcla agua-glicerol, experim enta un cam bio de fase reversible de sol a. gel, a tem peraturas ligeram ente superiores a la tein" peratuxa am bieate, lo cjiie facilita la form ación de las películas. P o r el co n ­ trario, otros agentes filmógenos de uso farm acéutico requieren, p ara que se efectúe ei cambio de estado, la presencia de solventes orgánicos o elevadas tem peraturas. L a gelatina no se encuentra como tal en la n aturaleza sino qu e se o btiene p o r hidrólisis del colágeno, una sustancia album inoidea que constituye la principal proteina de sostén del tejido conectivo de la piel, los tendones, huesos y cartílagos de los anim ales. Según que la hidrólisis sea ácida o básica, se o b tien en dos tipos de g elatina (Pharmagel® A y B), que se d iferencian en sus pu n to s isoeléctricos. L a gelatina utilizada en la elaboración de las cápsulas debe ser de p rim e ra calidad y ajustarse a las norm ativas recogidas en las correspondientes farm acopeas en lo que se refiere al contenido m icrobiano, poder gelificante o consistencia, viscosidad, pH , cenizas, ausencia de arsénico y contenido en m etales pesados ( 4% ) que co n ­ fieren al com prim ido un sab o r d esag rad a b le, los polietilenglicoles de alto p eso m o lecular (Carbowax® 4000 y 6000), D L -leucina y algunos agentes su rfactan tes del tipo de los alquilsulfonatos, particu larm en te el lauriisulfato sódico.

F) Solventes de hum ectación P a ra llev ar a cabo la granulación p o r vía hú m ed a, se p recisa un líq u id o d e hum ectación, habitualm ente el agua. E n aquellos casos en que la adición de agua p la n te e pro b lem as de hidrólisis suele su stitu irse po r alcohol etílico, alcohol isopropílico o solventes volátiles m etilados de uso industrial, que p resen tan un coste más bajo. L a selección del solvente de hum ectación depende de la naturaleza del polvo que se va a granular, al cual debe disolver sólo parcialm ente. D e hecho, una solubilizaeión excesiva conlleva una aglom eración de las partículas del granulado, qu e form an una masa com pacta; por el contrario, si la solubilización es insuficiente, no hab rá una cohesión adecuada en el granulado, el cual revertirá, tras el proceso de secado, al estado de polvo. La utilización de un solvente adecuado asegura la recris­ talización de la fracción disuelta de polvo, form ando puentes de unión sólidos en tre las partículas. P o r últim o, cabe destacar la im portancia de elim inar to talm en te las trazas del solvente duran te el proceso de secado, e n tre otras razones para evitar problem as de toxicidad y que los com prim idos p rese n ten un olor inapropiado.

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f a r m a c é u t ic a s

G) Colorantes Los coiorantes se incorporan a la fonriulación con el, fin de m ejorar el aspecto del comprimido; sin. em bargo, adem ás de su valor estético, sirven para distinguir un producto de otro y corno control durante el proceso de fabricación. Los colorantes usados en comprimidos están limitados a aquellos que están certificados por la P D A co m o F D & C (Food, Drug & Cosmetic) y ID&C (I)rug & Cosrneüc). E stos coloran­ tes incluyen los pigmentos sintéticos, sus lacas (pigmentos adsorbidos, generalm ente sobre hidróxido de alum inio) y ciertos colorantes n aturales y derivados, aunque estos últim os suelen ser m ucho m enos estables. Los colorantes solubles son aplica­ dos com o soJucióii en el agente granulante, m ientras que las lacas y los pigm entos insolubies se incorporan com o polvos secos junto con u na p arte del diluyente, dis^ tribuyéndose durante el proceso de m ezclado con el resto de los com ponentes de la form ulación o bien en la etap a final de mezclado. La P D A regula las cantidades de colorantes que pueden ser aiiadidos a la formulación; se establece, de forma gene­ ral, que la cantidad añadida no ha de sobrepasar el 0,05%. C uando se recurre a la granulación húm eda, d eben tom arse precauciones (secado lento a bajas tem pera­ turas, con agitación) p ara evitar la migración del color d u ran te el proceso de seca­ do, ya que ésta conferiría a ios com prim idos una apariencia m oteada, debida a la desigual distribución del color. E n cualquier com primido coloreado debe probarse la resistencia de la form ulación a los cambios de color cuando se expone a la luz.

II) Saborizantes y arom atizantes Los saborizantes y arom atizantes tienen como objeto enm ascarar el sabor de la form ulación, aunque su uso se lim ita, generalm ente, a los com prim idos m asticables u otros destinados a ser disueltos en la boca. E n general, aquellos que son solubles en agua tienen poca aplicación en la fabricación de ' lidos, debido a su escasa estabilidad, recurriéndose al uso de aceites eseni spersados en arcillas u otros adsoi'bentes o m icroencapsulados (arom as ei p o lv c). La m áxim a cantidad de aceite que puede ser añadida al granulado, sin aiectar a tas caracterís­ ticas de com presibilidad, está entre 0,5 y 0,75%. Cantidades superiores pueden ori­ ginar problem as de flujo del granulado y de cohesión en tre las partículas. H ab i­ tualm ente, se añaden en form a de gránulos desecados p o r atom ización, después de las operaciones que requieren calor; si se trata de aceites, éstos se atom izan, en form a de solución alcohólica, sobre el granulado. E n tre los saborizantes más em ­ pleados se pueden citar los fenoles (m entol, tim ol, eugenol...), ciertos aldehidos arom áticos, las esencias frutales y el chocolate, por ser un b u en agente capaz de enm ascarar sabores am argos. Los edulcorantes constituyen un caso particular de los saborizantes, muy útiles para enm ascarar, ju n to con los arom as frutales, el gusto ácido. A lgunos de los exci­ pientes h abitualm ente incorporados al com primido, com o la lactosa, el m anitol, la

C a p ít u l o 2 ; F o r m a s

s ó l id a s o r a l e s

103

dextrosa y la sacarosa, entre otros, poseen ya un sabor dulce, a veces suficiente por sí mismo, pero que en otras ocasiones debe potenciarse con la adición de otros agen­ tes de elevado p o d er edulcorante, com o la sacarina y el as):}artarrio. Los ed u lco ­ rantes que no son azúcares tiene la vcritaja de p oder ser añadidos en pequeñas can­ tidades, no influyendo apenas en las características físicas del granulado.

I) Otros coadyuvantes Existen situaciones específicas que requieren la adición de otras sustancias auxi­ liares; así, p o r ejem plo, para com pensar las propiedades hidrofóbicas de d eterm i­ nados com ponentes, pueden utilizarse como agentes hum ectantes los tensoactivos. T am bién se pueden incorporar a la form ulación sustancias tam pón o reguladoras (carbonatos, fosfatos y gluconatos tic calcio, citratos de sodio o calcio, am inoáci­ dos...), no sólo con el fin de pro teg er a los principios activos contra las variaciones de p ll, sino tam bién para reducir la acción irritan te de algunos fárm acos sobre las mucosas.

J) Excipientes de. com presión directa Los excipientes de com presión directa son sustancias inertes capaces de co m ­ p actarse sin dificultad cuando se les adicionan y m ezclan cantidades im p o rtan tes de fárm aco. L a m áxim a proporción de m aterial no com prensible, h ab itiialm en te constituido p o r el o los principios activos, que pued e incorporar el excipiente p ara form ar el com prim ido se conoce com o “capacidad de com presión” . E n general, a m enos que el fárm aco pued a com prim irse p o r sí mismo, la cantidad de éste p r e ­ sen te en el com prim ido se lim ita com o m áxim o a un 2 5 % . No o b stan te, existen m ezclas granuladas de excipientes de in troducción más reciente qu e son rap aí r í d e com prim ir ad ecu ad am en te con p ro p o rc io n es superio res al 80% de prmc ij lo activo. A dem ás, este tipo de excipientes deben ser capaces de p ro m o v er una buc n a disgregación y te n er unas adecuadas p ropiedades organolépticas. L os excipientes de com presión d irec ta d eb e n p re se n ta r características a d e ­ cuadas en lo que se refiere a las siguientes propiedades: — Tamaño de las partículas. E sta prop ied ad determ in a la fluidez y capacidad de com presión del excipiente. A dem ás, el tam año debe ser tal que m inim i­ ce Ja segregación en la operación de m ezclado de excipientes con el fá rm a ­ co. P o r ello, la m ayoría de estos excipientes se encuentran com ercializados en diferentes tam años de partícula. — Form a de las partículas. G eneralm ente, la form a esférica es la que p ro p o r­ ciona las m ejores p ropiedades de flujo. E sta form a se consigue obten ien d o los excipientes po r desecación en lecho fluido o p o r atomización.

K34

Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

....Estado cristalino y de hídratacióm. Las diferentes form as polim orfas o de liidratación en las que pueden encontrarse algunos excipientes clan lugar a com portam ientos diferentes en la compresión. ..- Desecación. Eis condición indispensable que los excipientes estén co rrecta­ m ente desecados y presenten una escasa humedad residual. ...- Densidad. Se aconseja la utilización de excipientes de alta densidad, p u e s­ to que si el excipiente es ligero y esponjoso, su flujo será in ad ecu ad o y el peso del producto incorporado en la m atriz resultará bajo y, en consecuen­ cia, se obtendrán com prim idos finos y sin imiforniidad de peso. E n tre las sustancias m ás utilizadas como excipientes de com presión d irecta se incluyen la lactosa m onohidratada desecada por atomización, la lactosa anhidra, el fosfato dicálcico anhidro o dihidratado, el manitol, el sorbitol, la celulosa microcristalina y los alm idones m odificados. El cuadro 2.7 recoge ciertas características de algunos excipientes de com presión directa, junto con sus Hombres comerciales.

CUADRO 2.7 Excipientes de compresión directa EXCIPIENTE

NOMBRE COMERCSÁL

Celulosa microcrisfaitna

Avicei PH

Celulosa microfina

Elcema

Lactosa desecado por atomización

Zeparox

CARACTERÍSTICAS Bueno compresibilidad No requiere adición de lubricante

Elevada compresibilidad Buenas propiedades de flujo Elevada densidad

Almidón modificado C oprecipitado de sacaroso-dexfrina

:1

Starch 1500

Buen disgregante

Dl-PÁC

Buenas propiedades de flujo Sensible a la humedad

Dextroso-maltosa

Emdex

Fosfato dicálcico

Emcompress

Insoluble en agua Buenas propiedades de flujo

N inguno de los excipientes citados reúne todas las características ad ecu ad as p ara constituir, p or sí solo, el excipiente de elección. Así, m ientras unos p resen tan óptim as propiedades de flujo (lactosa, m anitol, fosfato dicálcico), otros p resen tan perfiles m ás adecuados de presión-dureza y una m ayor capacidad d e in co rp o rar fárm acos (celulosa m icroeristalina, alm idones modiflcados). E n consecuencia, es una práctica habitual recurrir a mezclas de excipientes, con objeto de o b ten er uoa m ejora sustancia! de sus características individuales. Ejemplos de mezclas em p lea­ das con resultados satisfactorios los constituyen la celulosa raicrocristalina con almi-

C

a p ít u l o

2 : Fo r m a s

s ó l id a s o r a l e s

105

dóii, la lactosa o el fosfato dicálcico. E ste tipo de sustancias estáo adquiriendo cada vez más irnpcjrtancia en la form ulación de com prim idos, y la continua in v estig a­ ción sobre el tem a h a increm entado el núm ero de excipientes de com presión direc­ ta disponibles y la canlidad de fárm aco cjiie pueden incorporar.

2.2.6. Comprimidos obtenidos por compresión directa La im portancia del proceso tecnológico en la elaboración de comprimidos, hace que éstos p u ed an clasificarse según el m étodo de obtención en com prim idos obtenidos po r com presión directa del fárm aco o de un a m ezcla del fárm aco con excipientes y com prim idos obtenidos por com presión de un granulado. P or com presión directa se entiende la com presión de fárm acos piilveriform es o de mezclas de éstos con coadyuvantes, sin tratam ien to previo. Sólo un p eq u eñ o n úm ero d e sustancias p u ed e n com prim irse directam en te con buenos resu ltad o s (brom uro y cloruro sódicos, yoduro potásico, ácido bórico, ácido acetilsalicílico...). L as p ropiedades que hacen posible la com presión directa son poco conocidas; se sabe que ello d ep en d e, en p arte, del sistem a d e cristalización que ad o p ta la sus­ tancia, lo que condiciona su capacidad de deform ación plástica y engarzam iento de partículas. Así, las sustancias cristalizadas en un sistem a isom étrico p u ed en , en la m ayoría de los casos, com prim ir directam ente. P or el contrario, la com presión d irecta es p rácticam en te im posible en las sustancias de n atu raleza o rgánica que cristalizan en el sistem a nionoclínico o triclínico, com o es el caso de la m ayoría de las sustancias farm acológicam eíite activas. E stas consideraciones deben ser in te r­ pretadas com o una regla orientativa, ya ciue algunas sustancias que cristalizan en los sistem as m onoclínico y triclínico com prim en de form a directa. O tro s p ará m etro s indicativos de la com presibilidad de las sustancias so n los puntos de fusión y ebullición, que dan una idea de la cohesión interm olecular, la sim etría m olecular y la presencia de agua de cristalización. D e igual modo, el ta m a ­ ño de los cristales tam biép parece influir en la capacidad de com presión; así, por ejem plo, el perm anganato potásico sólo puede com prim irse directam ente, en esta­ do cristalino, a un determ inado tam año de partícula. A la com presión directa se oponen las escasas fuerzas de ligazón entre las p a r­ tículas, lo que d a lugar a conrprim idos con po ca consistencia, y la escasa o m ala capacidad de fluencia del polvo del que se parte. E n consecuencia, las estrategias enfocadas a favorecerla serían: — Modificar, p or vía física, la estructura y propiedades de las partículas del fár­ m aco, fundam entalm ente el tam año, la form a, el contenido en hu m ed ad , el estado cristalino, confiriéndoles las características deseables co m en tad as an terio rm en te en los excipientes de com presión directa. — E m p le ar dispositivos de alim entación forzada p ara m ejo rar el flujo d e las mezclas de polvos. Los alimentadores de flujo forzado son dispositivos m ecá­

106

Pa r t e I: F o r m a s

f a r m a c é u t ic a s

nicos que facilitan la elim inación del aire del m aterial liviano y volurnino'^ so, m aiiteiiieiido un flujo constante del polvo que pasa a las m atrices. Con ello se reduce al m ínim o el atrapam iento de aire, evitando la formacic3n de casquetes (capping) en el com prim ido term inado. A dem ás, al au m en tar la densidad del polvo se ol)tiene una m ayor uniform idad de peso, ....A dicionar excipientes capaces de conferir a la form ulación las ca racterís­ ticas requeridas p ara la compresicín (excipientes de coro.presión d irecta). É sta constituye la forma m ás fácil y habitual de conferir a un principio acti ­ vo la capacidad de com prim ir directam erite; sin em bargo, el elevado coste de estos excipientes pu ed e llegar a constituir un inconveniente fren te a los rnétodos convencionales. L a com presión directa p rese n ta un creciente interés debido a qu e sim plifica significativam ente el proceso de elaboración del com primido, red u cien d o de fo r­ m a im portante los costos, aunque presenta algunas limitaciones, en tre las que des­ tacan las siguientes; — D iferencias en la densidad y el tam año de partícula del fárm aco y el exci­ piente pueden dar lugar a una estratificación del granulado, lo q ue se tra ­ duce en problem as en la uniform idad de contenido del fármaco, en especial en los principios activos que se utilizan a bajas dosis. P or ello, se aconseja que todos los com ponentes de la form ulación tengan im tam año y un a d en ­ sidad similares. — Fárm acos que se dosifican en cantidades grandes, si no com prim en algo por sí mismos, pueden p la n tea r problem as en la com presión directa. C onside­ rando que la proporción de fárm aco en el com prim ido suele ser del orden del 25%, se requeriría una cantidad tan grande de excipiente que daría lugar a un com prim ido caro y difícil de deglutir.

C o m p re sió n E x c ip ie n te s

F á rm a c o

X2.

C o m p r im id o

Z1 Pulverización

M e z c la d o

Figura 2.23. bta p as del proceso de compresión d ire cta .

C a p ít u l o 2 : F c3 r m a s

s ó l id a s o r a l e s

"l 0 7

....D ebido a que el proceso se realiza en seco, se produce gran cantidad de pol­ vo y se generan cargas electrostáticas en los com ponentes d u ran te las o p e­ raciones de pulverización y mezclado, las cuales p u ed en original: una dis' Iribucióii no uniform e del principio activo en el com prim ido final. l,as etapas previas, utilizadas básicam ente en la compresic)ii directa, incluyen únicam ente las operaciones de pulverización y mezclado. U n esquema de este m éto ­ do de preparación de com prim idos se recoge en la figura 2.23.

2 .2 ,7 . Comprimidos obtenidos p o r compresión de un granulado

L a graiiulaciÓD, tiene com o objetivo la transform.acióii de partículas de polvo cristalizado o am orfo en agregados sólidos más o m enos resistentes y porosos d en o ­ m inados granulados. Las partículas se unen m ediante enlaces interatóm icos e iiiterm oleculares de diferente iraturaleza; fuerzas de Van der Waals, enlaces p o r pueotes de h id ró g en o , p u en tes sólidos de sustancias cristalin as, etc. El g ran u la d o constituye u n estado interm edio, no sólo en la fabricación de com prim idos sino tam bién de otras form as farm acéuticas como cápsulas rígidas, sellos y sobres, auoque pued e utilizarse como tal. Las principales razones por las que se recurre a la granulación son;

- . P revenir la segregación de los com ponentes en el mezclado de polvos, d eb i­ das a diferencias en el tam año y densidad de las p artículas de los co m p o ­ nentes. U n granulado ideal (figura 2.24) conten d rá todos los com ponentes de la mezcla en cada gránulo, evitando de esta form a la segregación de com ­ ponentes. ...- M ejorar las propiedades de flujo de la mezcla. Los gránulos obtenidos a p a r­ tir de un sistem a cohesivo son m ás grandes, esféricos e isodiam étricos que los com ponentes iniciales, m ejorándose así la capacidad d e flujo. A dem ás, estas propiedades reducen las fuerzas de fricción y son m enores los efectos de carga eléctrica. — A u m en tar las características de com presión de la mezcla. Ello se consigue po r la hom ogénea distribución del aglutinante com o película adhesiva en la superficie de las partículas d entro del granulado. — Favorecer la expulsión del aire interpuesto. E l aire se expulsa más fácilmente al com prim ir un sólido constituido po r gránulos que por un polvo fino. - R educir significativam ente la cantidad de polvo generado en el proceso fabricación. L a liberación al m edio de polvo que co ntenga un fárm aco de gran actividad pu ed e tener graves consecuencias sobre el personal qu e lo m aneja. — R educir la higroscopicidad de la mezcla. Los com ponentes que son lig era­ m ente higroscópicos en form a de polvo p ueden adherirse y form ar una p as­

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f a r m a c é u t ic a s

ta. L a granulación puede m inim izar este inconvenieote, ya que los gránii'^ los, debido a su tam año (m enor superficie específica), adsorben m enor can­ tidad de humedad, reteniéndola pero m anteniendo una buena capacidad de fluencia. ....M ejorar la velocidad de disolución. I,/'-...... ’’' ’*-”iaJ!les utilizados ¡jara la gra­ nulación son sustancias liidrofílicas C|ii eral, facilitan la hiim ectadón del producto en el tracto gastrointesti onseciiencia, la velocidad de disolución del fárm aco suele increme„.,„,*„„. ....Increm entar la densidad del producto que se va a comprimir.

G ra n u lo s

Polvo

o o

G ra n u la c ió n

W o

T a m iz ació n

#

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i-^

o 0000

i’ P o lv o s e g reg ad o Fig u r a 2.24.

G rá n u lo s u n ifo rm e s

Esquema ilustrativo de la granulación como medio de prevenir la segregación.

P reviam ente a la granulación deben realizarse operaciones de pulverización y m ezclado de los polvos, el cual debe efectuarse en d iferen tes etapas, C u an d o se procede a m ezclar los com ponentes en form a d e polvos p ara su posterior granula­ ción o com presión se utilizan m ezcladores enérgicos, con intensa acción convecti­ va, com o son los de cinta o de doble sigrna (figura 2.25 a y b). U n a vez obtenido el granulado, deberá mezclarse con los disgregantes y lu b ri­ cantes en polvo. E n este caso, si se em plean m ezcladores enérgicos se d estru irán

C a p ít u !„o 2 : F o r m a s

s ó l id a s o r a l e s

lO S^

muchos gráiiiilos’Y se generará, inaxlecuadarnente, una cierta cantidad de finos. Por ello, en este segundo tipo de mezclado, interesa utilizar equipos sin agitadores inte­ riores, del tipo de los m ezcladores de doble cono en “V ” o los rotocuboides (figura 2,25 c y d).

(!>)

(a)

'j

... a c

04

(c)

Figura 2.25. Esquemas de los mezcladores a) de cinta, b) doble sigma, cj doble cono en "V" y d) rotocuboide.

L a preparación del granulado puede realizarse p o r vía seca o h úm eda, segtin que se em plee o no la adición de un disolvente. U n caso p articu lar de esta últim a es la pelletizacióii, que origina conglom erados de partículas de fo rm a m ás o m enos esférica y m ás densos que los form ados en la granulación convenciónal.

A)

Granulación p o r vía húm eda

L a figura 2.26 recoge un esquem a de las diferentes etapas q u e deben realizar­ se p ara obtener un com prim ido por granulación húm eda. Inicialm ente, se llevan a cabo los procesos ya m encionados de pulverización y posterior m ezclado con algu­ nos excipientes, entre los que se incluyen diluyentes, disgregantes, aglutinantes y correctores, para obtener una dispersión hom ogénea entre ellos. A dem ás, la o b ten ­ ción del granulado por esta técnica implica la realización de las siguientes fases: — H um ectación del polvo mezclado. ....G ranulación del polvo hum ectado. — D esecación del granulado. ....D oble tam ización.

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Pa r t e I: F o r m a s

f a r m a c é u t ic a s

La hum ectación del polvo m ezclado tien e por objetivo conferir a las p artícu ­ las, m ediante la adición de un disolvente, unas características de. adhesividad tales que sea posible la obtención de una masa adecuada p ara la granulación. L a can ­ tid ad de disolvente que se adiciona constituye un factor decisivo en esta etap a. U n exceso de hum edad dará lugar a la adherencia de la masa a la eialla em p lea­ da ;para form ar ios gránulos y prolongará el tiem po de desecación. P or ei co n tra ­ rio, una h um edad insuficiente p ro d u cirá u n granulado friable, con un a elev ad a p ro p o rció n de polvo. A.iuique la cantidad de liuro.ectaBte d ep en d e de la n a tu ra ­ leza de los com ponentes y del tam año de gráiuilo deseado y, p o r ello, no se p u e ­ den establecer norm as generales, una proporción adecuada suele estar co m p ren ­ dida entre 1/5 y 1/10 de la cantidad de sólido que se va a granular. E n fimcióri de las p ropiedades de cohesión de los com ponentes del granulado, la h u m ectación se realizará utilizando exclusivam ente un disolvente de hum ectación o bien una solución del aglutinante en dicho disolvente. E n cualquier caso, p ara g aran tizar una hum ectación hom ogénea de la masa, la adición debe realizarse m ediante a to ­ m ización. A u n q u e el aum ento de tam año de las partículas al ag lo m erarse tiene lugar fundam entalm ente po r acción de la película de agente aglutinante form ada sobre ellas, a ello tam bién puede contribuir o tro segundo m ecanism o si las p a rtí­ culas sólidas son solubles en el solvente de granulación. E n este caso se p roduce u n a disolución parcial que da lugar a un solución satu rad a del sólido; p o ste rio r­ m ente, durante el proceso de desecación, se produce una recristalización que fo r­ m a p u en tes sólidos entre las partículas, los cuales confieren consistencia al g ra ­ nulado.

E x c ip ie n te

L íq u id o s

F á rm a c o

G r a n u la c ió n P u lv e riz a c ió n M e z c la d o L u b r ic a n te

C o m p r im id o f

rr C o m p re s ió n M e z c la d o

S ecado

Fig u r a 2.26. Etapas del p roceso de compresión a paríir de un granulado (g ra n u la c ió n húmeda).

C a p ítu io 2 : F o r m a s

s ó u d a s

o r a le s

1 11

La hum ectación del pol'vo se lleva a cabo utilizando equipos de am asado como el recx)gido en la figura 2.27, donde se representa, el esquem a de un mezclador pla-iietario utilizado en este proceso.

R e c ip ie n te m e z c la d o r

Fig u r a 2.27. Esquema de un mezclador planetario empleado en ei proceso de humectación.

La granulación p ro p iam en te dicha consiste en, so m eter la m asa h u m ectada a un a presión m ecánica, que fuerza su paso a través d e un a superficie p erfo ra d a o tam iz, de una determ in ad a ab ertu ra de malla, p ara o b ten er un o s peq u eñ o s cilin­ dros que constituyen el granulado. El tam año del g ranulo y, en consecuencia, la abertura de m alla que se debe seleccionar están condicionados p o r el tam año final del comprimido; se dispone de rabias que perm iten la elección del tam iz m ás apro­ piado. Es aconsejable que la m alla dcl tam iz sea de acero in o x id ab le p ara ev itar la cesión de iones m etálicos que p odrían alterar la form ulación. E sta o peración p u e­ de realizarse m ed ian te distintos tipos de grarm ladores, los m ás u tilizados de los cuales son los de tipo oscilante, que están constituidos p o r b arras m etálicas p a ra ­ lelas dotadas de un m ovim iento de vaivén que obliga a la m asa hum ectada a pasar a través de un tam iz sem icilíndrico (figura 2.28), dando lugar a gránulos duros de p equeño tam año, porosos y de superficie relativam ente lisa. O tro tipo de granuladores son los rotatorios, en los que la m asa hum ectada es fo rzad a a pasar a través de un tam iz ejerciendo presión m ed ian te un ro to r de paletas. E l granulado o b te­ nido suele ser m ás com pacto y de m ayor tam año que el elaborado con las granuladores oscilantes, E n general, la calidad del granulado varía de acuerdo con las características del equipo em pleado: m odelo, ab e rtu ra de m alla del tamiz, presión ejercida, velocidad de rotaciones u oscilaciones, etc.

12

Pa r t e I: F o r m a s

f a r m a c é u t ic a s

E n tra d a

'l'o lv a de a liin c iilació ii

Oscilador,,,,

.. ,

s> M alla o ta m iz

C o le c to r del g r a n u la d o

Figura 2.28. Esquema de un granulacjor oscilante.

U na vez obtenido el granulado, se procede a su desecación con o b jeto de eli­ m inar el exceso de h um edad. El grado de hum ed ad co n sid erad o ó p tim o es del 2-3% , aunque d ependerá, en cada caso, de las características p articu lares de los com ponentes incluidos en la fórm ula. E n este sentido, p ara d eterm in ar el punto final del proceso de secado, es im portante conocer las hum edades de equilibrio de ios com ponentes m ayoritarios del com primido. En el caso de fárm acos sensibles a la hum edad y que, por tanto, requieren una desecación profunda, d eb erán em ple­ arse excipientes con baja hum edad de equilibrio. E n gériéral, se recom ienda que el proceso de secado, cuando se lleva a cabo por calor, se realice lenta y gradualm ente, para evitar problem as de inestabilidad térm ica y la form ación de una costra exterior que im pida la evaporación del disol­ vente situado en el in te rio r del granulado. A dem ás, en ios g ran u lad o s q u e con­ tengan azúcares o colorantes, esta precaución evitará la earam elización y el m o­ teado, respectivam ente. E xisten diferentes sistem as para llevar a cabo la desecación del granulado. El secado en estufas o arm arios de desecación se utiliza con frecuencia, au n q u e este procedim iento presenta algunas desventajas im portantes, com o son la larga d ura­ ción, del proceso, la m igración del m aterial disuelto hacia la superficie de! lecho de partículas del granulado, debido a que el solvente se elimina sólo de Ja p arte más superficial, y la frecuencia con la que se agregan las partículas del granulado como consecuencia de la form ación de puentes sólidos en tre sus puntos de contacto.

C

a p ít u l o

2 : Fo r m a s

s ó l id a s o r a l e s

113

U n método alternativo para secar el granulado es la utilización dcí ec|oipos de lecho fluido, los cuales son mucho más rápidos y consiguen m antener separadas las partí­ culas del granulado durante el proceso de secado, reduciéndose los problem as de agre­ gación y de migración iiitergranular del soluto. O tros sistemas de desecación utiliza­ dos son las radiaciones infrarrojas, la radiofrecuencia, el v ado y las microondas. U na vez realizada la desecacicSn del granulado, éste se somete a una doble tam i­ zación para obten er la fracción granulom étrica más adecuada, de acuerdo con el tam año y peso final del coriipriinido. A veces se requiere u na etap a previa de conm inución p ara obtener un tam año m enor de la partícula del granulado o bien p ara conseguir la desagregación de los g ranulados adheridos. La o p eració n se realiza con un sistema de tamices de abertura de m alla igual o, más frecuentem ente, m enor al em pleado en la fase de granulación y otro tam iz más fino p ara sep arar el polvo que p u ed a contener el granulado. E l tam año de partícula del granulado más h ab i­ tual p ara la com presión está com prendido entre 3.50 y 700 \im, aunque es aconse^ ja b le la existencia de una p eq u e ñ a pro p o rció n de finos, cuyo o b jeto es conseguir un m ejor llenado de la m atriz o cám ara de com presión y reducir a! mínimo la inclu­ sión de aire. E l g ranulado o btenido se m ezcla, si se req u iere, con otros excipientes tales com o lubricantes, reguladores de flujo, disgregantes y correctores, proeediéndose, a continuación, a su com presión. Los m étodos convencionales de granulación presentan el inconveniente de ser lentos e incluir varias etapas indep en d ien tes p ara su realización. P or ello, se han desarrollado m étodos alternativos de granulación húm eda capaces de rea liza r el granulado en u n a única etapa. U no de los m éto d o s d esarro llad o s es la granulación p o r a to m iza ció n (Spry D rier), en la que los com ponentes de la fórm ula (diluyentes, aglutinantes, disgre­ gantes...) se suspenden en un vehículo adecuado a su naturaleza. Los sólidos cons­ tituyen de un .50 a un 60% de la suspensión y se m antienen en constante agitación para asegurar una distribución hom ogénea. La suspensión se bom bea m ed ian te un sistem a de atom ización a una cám ara d onde circula una corriente de aire caliente. El calor elim ina el disolvente y ios sólidos caen al fondo de la cám ara en fo rm a de u n granulado seco y esférico, cuyo diám etro (10-250 [jm) d ep en d erá del flujo y de la velocidad de atom ización. L a principal ventaja del proceso es la corta duración del secado y, en consecuencia, la m ínim a exposición del p ro d u cto a la acción del calor, lo que hace el m étodo adecuado p ara productos sensibles a este factor. C on este sistema se obtienen granulados porosos de form a esférica que tienen muy b u e­ nas propiedades de flujo. U n a de sus principales aplicaciones es la elaboración de los denom inados “excipientes universales”, útiles tras la incorporación del p rin ci­ pio activo, y los lubricantes p ara la com presión directa. N o obstante, si el fárm aco es estable a la tem p eratu ra y en los solventes utilizados, pu ed e obtenerse u n gra­ nulado incorporando directam ente en estos excipientes el principio activo. L a técnica del lecho fluido, descrita po r Wuster, para el mezclado, la desecación y el recu b rim ien to de com prim idos, tie n e aplicación tam b ién en la gran u lació n

114

Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

Inínieda eo una sola, etapa. Los com ponentes, incluido el principio activo, en. fo r­ m a de polvo fino, se suspenden en una corrien te de aire d en tro de un cilindro o columna cónica, produciéndose el mezclado. A continuacicSa, se atom iza un a solu­ ción adhesiva en la misma corriente de aire, de form a que el aglutinante agrega las partículas m ientras se evapora el solvente, i,vn ocasiones, el fárm aco pued e adicio­ narse junto con la solución aglutinante, aunque es más frecuente su incorporación en polvo con el resto de los com ponentes. Los parám etros cp.ie afectan a la calidad del granulado obtenido incluyen variables tales com o la concentración y tipo de aglutinante utilizado, el líciiiido de granulación, la velocidad y tem p eratu ra del aire que fluidifica el lecho de partículas y la presión utilizada p ara atom izar el líquido de granulación. L a figura 2.29 recoge un esquema de un equipo de lecho fluido para la obtención de granulados.

F iltro s

S iste m a de a to m iz a c ió n d e líq u id o

Chámara de ex p a n sió n L e c h o flu id o d e p a rtíc u la s

C o n te n e d o r

Figura 2.29, Granufador de lecho fluido.

E ste m étodo dinámico, a pesar de sus indudables ventajas respecto a los m éto ­ dos tradicionales, especialm ente en lo que se refiere al tiem po de duración, del p ro ­ ceso y la te m p eratu ra utilizada, presenta algunas lim itaciones derivadas del efec­ to abrasivo d eb id o al co n stan te roce in te rp artic u lar, la ap a rició n de cargas electrostáticas y el continuo contacto de los com ponenetes con el aire, lo cual en algunos casos pu ed e afectar a su estabilidad. No o b stan te, esta últim a lim itación puede ser evitada utilizando algún otro tipo de gas inerte en lugar del aire. Se han diseñado otros tipos de granuladores progresivos, com o son los de p ai­ la, de los que hay num erosos m odelos. P or ejemplo, los granuladores/m ezeladores de alta velocidad (D iosna, F ielder), inicialm ente diseñados sólo com o m ezclado­ res, están constituidos p o r un recipiente que contiene un eje cen tral con tres p ale­ tas adosadas que se m ueven girando en el plano horizontal y un sistem a de cuchi­ llas que giran en el plano vertical (figura 2.30).

C a p ít u l o 2 : Fo r m a s s ó lid a s

, .........

P u e r ta de d e s c a rg a

C u ch illa

o r ales

1 1,5

l .............................. ..........

/

M o to r

P a le ta s Fig u r a 2.30. Esquem a de un m e z c la d o r/g ra n u la d o r de a lia v e lo c id a d .

Los com ponentes que van a form ar parte del granulado se mezclan en oiia etapa inicial por acción, del giro de las paletas y a continuación se añade el líquido de gra­ nulación, el cual se mezcla con el polvo ayudado tam bién por este sistema de paletas giratorias. Cuando la m asa está adecuadam ente hum ectada se conecta el sistema gira­ torio de cuchillas cuyo objetivo es rom per la pasta para producir el granulado. La granulación po r vía húm eda presenta algunas ventajas, en tre las que d esta­ can una m ejora de las propiedades de fli,ijo del polvo, una buena cohesión en tre las partículas, la prevención de la form ación de polvo y la hom ogeneidad de la m ez­ cla de polvos. Sin em bargo, tam bién p lan tea algunos inconvenientes derivados de las n u m e ­ rosas y largas operaciones que deben realizarse, el elevado consum o d e en erg ía y los altos requerim ientos de m ano de obra.

B ) Pelletización P ara algunas aplicaciones puede ser deseable recurrir a la pelletización, p ro ce­ dim iento estrecham ente relacionado con la granulación por vía húm eda, que p u e ­ de definirse como un proceso de aglom eración que convierte los polvos finos o gra­ nulados de fármacos y excipientes volum inosos en unidades pequeñas, más densas, de form a más o m enos esférica y de flujo libre, denom in ad aspellets. La im portancia de los pellets en el diseño y desarrollo de form as farm acéuticas se h a increm entado significativam ente d u ran te las últim as decadas, especialm en­ te en el cam po de las form ulaciones d e liberación controlada.

116

PARTE I; F o r m a s

f a r m a c é u t ic a s

Los procedim ientos más utilizados en la pelletización son la agitación rotativa, la conipactación, el reciibrimie;tno y la encapsulación. U no de los ecfiiipos más habituales para la obtención áepeUets es el graiiiiladoi: de Freiiiid, que constituye el prototipo de los granuladores rotatorios, y en el cpie el polvo mezclado se añade a un recipiente donde se humecta con. e! solvente de gra­ nulación (figura 2.31), L a base del recipiente es un disco ro tato rio qu e gira a alta velocidad, de forma que la fuerza centrífuga obliga a m antener la masa hum ectada en los bordes del rotor, mientras las paredes estáticas del recipiente provocan la rotu­ ra y posterior redondeam iento de la masa para formar pellets de form a más o m enos esférica. P osteriorm ente, los pelleis se secan, en. el mismo recipiente, m ed ian te la entrada de aire calieote. E sta técnica tam bién permite recubrirlos m ediante la ato ­ mización de! líquido de recubrim iento sobre los pellets en movimiento.

Figura 2.31. Esquema de un granulador de Freund utilizado para la pelletización.

O tros sistemas em pleados en la pelletización incluyen la extrusión/esferonización, un esquem a de cuyo proceso se recoge en la figura 2.32 y la desecación y con­ gelación por atomización.

F o iv o

A m asado

F ila m e n to s

M in ig r á n u lo s

Figura 2.32. Diagrama esquemático de un proceso de extrusión/esferonización.

C

a p ít u l o

2 : Fo r m a s

s ó l id a s o r a l e s

117

C) G ranulación p o r vía seca C uando los com ponentes del com primido son sensibles a la liumedad, no sopor­ tan tem peraturas altas durante el seca(k> o son excesivam ente solubles en los líqui­ dos de hum ectación utilizados, y si, adem ás, jaoseen suficientes propiedades co h e­ sivas, se re c u rre a la vía seca p ara fo rm ar el graoiílado. E ste m é to d o , conocido tam bién con el nom bre de “ gran.iilacióii po r doble com presión” , no es m uy u tili­ zado y coinpreiide dos etapas: la com presión y e! tritiirado-tam izado. Un esquem a de este procexlimiento se recoge en la figura 2.33.

G ranulación E xcipientes

(g)

y

F ractu ra A glom eración L ubricante

C om presión C o m p rim id o

,„XÍ

o z :r

Fig u r a 2 .33.

Tam ización

Etapas del proceso de compresión a partir de un granulado (granulación por vía seca).

L as dos técnicas, más im portantes p ara realizar este tipo de granulación son el briq ueteado, o slugging, y la com pactacióii p o r rodillos. F2n el briqueteado se com ­ prim e directam ente el polvo constituido p o r la mezxla del com ponente activo, el diluyente (si lo requiere) y p arte del lubricante, de los cuales al m enos uno d e b e ­ rá te n e r p ropiedades cohesivas. Si no es así, puede adicionarse un aglutinante en seco, dei tipo de la polivinilpirrolidona. L a obtención de las briquetas se realiza en m áquinas de com prim ir excéntricas, que perm iten alcanzar presiones elevadas (50 Tm/cm^), equipadas con un juego de m atrices de gran diám etro (2,2-2,5 cm) y p u n ­ zones planos. El m aterial en polvo contiene una gran cantidad de aire, expulsado

118

Pa r t í : I; F o r m a s

f a r a a á c é u t ic a s

en el proceso de compresión. Cuanto más tiem po se deja que este aire escape, m ejo­ res serán las características de la briqueta, o slug. Posteriorm ente, las briq u etas se fracturan en un m olino de conm iiiución p ara ob ten er el granulado, el cual debe som eterse a una doble tarriización p ara coaseguir una iiiiiformidad de tamafio. El rendim iento de !a o{3eracióii se increm enta cuando se usa el m étodo de compactación. En esta técnica, el polvo que se ha de densificar es forzado, m ediaote un tornillo sin fin, a pasar entre unos rodillos de acero que giran, en sentido in.verso some­ tiendo al producto a gran presión, lo que prom ueve la compactación y facilita la eli­ m inación del aire interpuesto. D e esta form a se obtiene una placa com prim ida de gran dureza que se fractura posteriorm ente, m ediante un molino triturador que dará lugar a un granulado uniform e de pequeño tam año. Entre los molinos com pactadores disponibles, destaca p or su utilidad y rendim iento el Chilsonator, un esquem a del cual se recoge en la figura 2.34,

f IGURA 2.34. Esquema de un compactador Chilsonator

A p esar de las ventajas derivadas de la sim plicidad de! proceso, q u e evita la hum ectación y la posterior desecación, en la granulación por vía seca se produce gran cantidad de polvo y finos que deben ser reciclados. Por o tra parte, a veces, las p resiones excesivas req u e rid a s p a ra conseguir la cohesión de ciertos m ateriales prolongan el tiem po de disolución.

D ) M ecanism os de unión entre partículas para form ar gránulas o pellets D u ra n te los procesos de granulación o pelletización deb en form arse uniones en tre las partículas del polvo lo suficientem ente fuertes com o p ara ev itar su ru p ­

C a p ít u l o 2 : F o r m a s

s ó l id a s o r a l e s

119

tu ra y m antener, durante las siguientes operaciones y m anipulaciones a ias q ue va a ser som etido, la integridad del granulado o los pellets form ados, A continuación se describen los mecanismos más im¡3ortaiites responsables de la iiiiión entre tícuJas del polvo. Fuerzas de. adhesión y cohesión p o r acción de películas líquidas inmóviles. 'La hum edad presente en el polvo form a una fina capa inmóvil que dism i­ nuye la distancia en tre las partículas y aum en ta el área de co ntacto en tre ellas. En consecuencia, las fuerzas de unión interp articu lares, tales com o las de Van der Waals, que son proporcionales al diám etro de la p artícu la e inversam ente proporcionales a! cuadrado de la distancia de separación, se verán increm entadas. E ste tipo de fuerzas tiene especial im portancia en los granulados obtenidos por vía seca, ya que, al som eter la m asa a p resión, se increm enta el contacto entre las capas de adsorción., con Jo qu e dism inuye la distancia interparticular y aum enta su contribución a la cohesión final del granulado. — Fuerzas interfaciales y presión capilar p o r acción de películas líquidas m ó v i­ les. D u ra n te la granulación y pelletización por vía húm eda se adiciona a la m ezcla de polvos un líquido que form a tam b ién películas m óviles qu e r o ­ dean las partículas. L a figura 2.3,5 m uestra ias diferentes form as de d istri­ bución del agua entre las partículas, propuestas p o r Conw ay-Joiies (1958).

P e n d u la r

C ap ilar

F u n icu lar

G o tic u lar

Fig u r a 2.35. Distribución de las películas móviles de agua entre las partículas.

E sto s pun to s de unión h ú m ed o s son estru ctu ras tem p o rales en el g ra ­ nulado húm edo, ya que éste será p osteriorm ente secado. Sin em bargo, cons-

12 0

PARTE I: Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

titiiyeii la base de los puentes sólidos form ados por los aglutinantes preseri^" tes o por los m ateriales que se disuelven en el líquido de granulación. ...- Puentes sólidos. Pueden form arse por fusión parciaJ de algún com ponente, endurecim iento o coosolidación de los aglutinantes o bien por-la cristaliza-ción de sustancias disueltas en el líquido de granulación. El segundo meca-" nism o es el más frecuente cuando se incluye un aglutinante en el solvente de humectación, ya que al proceder al secado, y una vez form ados los p u en ­ tes líquidos m encionandos anteriorm ente, el aglutinante se endurece o cris­ taliza form ando puentes sólidos que unen las partículas. Por o tra p arte, el solvente usado para granular puede disolver parcialm ente algunos com po­ n entes de la form ulación, que, cuando se procede al secado, da lugar a su cristalización, contribuyendo tam bién a la unión entre partículas. U n ejem ­ plo ilustrativo de esta situación es la adición de sacarosa en seco y la p o ste­ rio r hum ectación de la mezcla con agua. El tam año de los cristales que form an los puentes sólidos está influen­ ciado por la velocidad de secado del granulado. E n este sentido, es im p o r­ ta n te p rocurar que el principio activo no se disuelva en el líq u id o de g ra ­ nulación y luego recristalice, pues, si el tam año de los cristales form ados es m ayor que el que presentaba el fárm aco en su incorporación inicia! a la fo r­ m ulación, se puede modificar su velocidad de disolución., — Fuerzas atractivas entre partículas sólidas. Existen dos tipos de fuerzas atrac­ tivas entre partículas que pueden actuar en ausencia de puentes líquidos y sólidos form ados por los aglutinantes: las fuerzas electrostáticas, las cuales contribuyen de form a im portante eo la integridad del granulado final, y las fuerzas de Van der Waals, que son aproxim adam ente cuatro veces más fuer­ tes que las prim eras y responsables de la cohesión en los granulados o b te ­ nidos p o r vía seca. L a m agnitud de estas fuerzas se increm enta cuando la distancia entre superficies adyacentes disminuye, lo cual se consigue m edian­ te la com pactación o presión aplicada en este tipo de granulación.

E ) M ecanism os de form ación de granulados y pellets L a form ación y crecim iento de gránulos y pellets puede ocurrir de d iferen tes form as, dependiendo del tipo de equipo utilizado y el procedim iento selecciona­ do. Los principales m ecanismos propuestos p ara su form ación son la nucleación, la coalescencia, el recubrim iento y la transferencia p o r abrasión. L a nucleación se produce com o consecuencia del contacto o ad h esió n e n tre p artícu las, debido a la form ación de p uentes líquidos, lo cual lleva a fo rm a r un núcleo aire-líquido-sólido. La coalescencia es un m ecanism o de crecim iento de los-m ídeos p ara fo rm ar partículas de m ayor tam año, consecuencia de la colisión aleatoria de los mismos. P ara ello, se precisa un ligero exceso de hum edad superficial.

C APrruL(3 2 : Fo r m a s

s ó l id a s o r a l e s

121

El recubrim ienio se consigue m ediante la, adición sucesiva de m aterial seco o húm edo sobre los núcleos )/a formados. En general, la velocidad de crecim iento es lenta. El aum ento del tam año del granulado o de los pellets m ediante trasferencia por abrasión consiste en el intercam bio de m aterial de unas partículas a otras, al azar, sin ninguna preferencia. L.a figura 2.36 representa.,, de form a esquem ática, los d ife­ rentes m ecanism os de formacióD y crecimiento de partículas de granulado y pellets. N u cle ació n

R e c u b rim ie n to

Figura 2.36. Mecanismos de formación y crecimiento del gronulado y los pellets.

F) Control de granulados y pellets El granulado y los pellets, como caso p articular de aquél, deb en ser som etidos a una serie de ensayos cuya finalidad es com probar cjue reú n e n las características ad ecuadas p ara su p o ste rio r com presión. E n tre las p ro p ied ad es que d e b e n co n ­ trolarse, adem ás de la uniform idad en el contenido en principio activo, cabe des­ ta ca r la fo rm a y el tam añ o , la densidad, la p o ro sid ad , la d u rez a y friab ilid ad , la capacidad de flujo, el contenido en hum edad y la capacidad de com presión. E l tam año de las partículas del granulado y su d istribución p u ed en d e te rm i­ n arse p o r diferentes m étodos, el m ás utilizado de los cuales es la tam ización con equipos de tam ices vibratorios o en los que el granulado es im pulsado p o r la fu er­ za del aire. D eb e prestarse atención a las condiciones d e la tam ización, ya que p u e­ d en requerirse condiciones especiales para algunos pro d u cto s debido a su friabili­ dad, electricidad estática, etc. E l tam año de las partículas del granulado debe ser hom ogéneo, de m anera que su dispersión sea los m ás pequeña posible y esté com prendida en unos m árgenes relativam ente estrechos. La proporción de finos, que g en eralm en te están coiisti-

122

Pa r t e I: F o r m a s

f a r m a c é u t ic a s

luidos p o r partículas de tam año inferior a 100 ¡irn, tiene gran im portancia debido a su influencia negativa sobre las propiedades de flujo, ;iimqiie en los g ranulados p ara com presión interesa que exista una cierta proporción de finos p a ra asegurar un llenado más hom ogéneo de la matriz. E n cualquier caso, el tam año de las p a r­ tículas suele presentar una distribución logaritm o-norm al, aun q u e p u ed e n apslicarse otro tipo de funciones de distribución. . La fo rm a es otra característica esencial de las partículas del granulado, en espC'ciai cuando van a destinarse a la com presión, debido a su influencia so b re d ife­ rentes propiedades del granulado, particularm ente su capacidad de flujo. In teresa que las partículas tengan una form a regular y hom ogénea, hab itu alm en te re d o n ­ d ea d a o alargada,'que p u ed en com probarse a sim ple vista o bien, m ed ian te eq u i­ pos ópticos adecuados. La densidad aparente de un granulado se define como la relación existente entre una cantidad determ inada del mismo y el volumen aparente que ocupa dicha canti­ dad. El volumen de! granulado viene determ inado, fundam entalm ente, p o r el tam a­ ño, form a y textura de las partículas, las películas cjue las rodean (gases) y la p resen­ cia de cargas electrostáticas. Con el tiem po, y debido a las vibraciones a qu e se ve sometido durante su procesado y transporte, el volumen puede modificarse significa­ tivam ente; po r ello, debe realizarse una prueba que determ ine la relación en tre los volúm enes del granulado aireado y vibrado, con objeto de prevenir modificaciones im portantes en el volumen, lo que reviste especial im portancia en el m o m en to de seleccionar la capacidad de la m atriz que debe ser llenada para la com presión. L a figura 2.37 m uestra un dispositivo m ecánico, denom inado volum eiiórnetro de asentam iento, que se utiliza p ara m edir el cam bio de volum en que ex p erim en ­ ta el g ran u lad o cuando dism inuyen los espacios vacíos y se p ro d u ce su a s e n ta ­ m iento. P ara ello, se som ete el granulado contenido en la p ro b eta g rad u ad a a una vibración’m ecánica por m edio de un m o to r que ro ta a velocidad co nstante, hasta conseguir que el volumen se m antenga sin cambios. La densidad del g ran u lad o se increm enta desde un valor inicial (Do: densidad del granulado vertido o aireado) hasta un valor final (Df: densidad del granulado vibrado o consolidado). ___ r z n __

------ V o lu m e n inicia] ------ V o lu m e n fina) - P ro b e ta g ra d u a d a S o p o rte d e la p ro b e ta

•* Á rb o l d e levas

Figura. 2.37. Esquema de un volumenómetro de asentamiento.

C a p ít u l o 2 : F o r m a s

s ó l id a s o r a l e s

123

La relación D f/D o, conocida como índice de H ausnei; está relacionada con la fricción iiiterparticular y, com o tal, puede utilizarse para predecir las propiedades de flujo del granulado, habiéndose dem ostrando que cuando la fricción in teip articiilar es baja, com o por ejem plo en los graiiolados esféricos de tam año m edio, la relación es próxim a a 1,2, m ientras que cuando ios gránulos son de m enor ta m a ­ ño, más cohesivos y, por tanto, con m enor flujo, el índice de H ausiier presenta valo­ res m ayores de 1,6. O tro índice Cjoe expresa la capacidad de asentam iento es el p ro ­ puesto po r C arr (Ic), estrecham ente relacionado tam bién con la capacidad de flujo del granulado, y definido m ediante la siguiente relación: D.,... II, 4 = ^ .i iix lO O ijf

[2,3]

La porosidad es un parám etro estructural de grao im portancia, ja. que co n d i­ ciona la velocidad y m agnitud de la dispersión de los gránulos en un m edio acu o ­ so y, po r tanto, influye en la velocidad de disolución. A dem ás, condiciona otras p ro ­ p ie d ad es rela cio n a d as con la fra g m en tac ió n y la in te g rid a d del g ran u lad o . La porosidad se define como la proporción de volum en ocupado p o r espacios vacíos del granulado y se expresa en porcentaje; „ ... Volumen de los poros Porosidad = - .......... -............ — x 100 Volumen aparente

2.4

P uede determ inarse con un porosím etro de inercurio, en cuyo caso d eb e co n ­ siderarse que la presión ejercida y las dim ensiones de los poros condicionarán la m ayor o m enor p enetración del m ercurio en ios mism os. T am bién puede recurrirse a la adsorción de un gas neutro (nitrógeno, argón, etc.), determ inándose la can­ tidad de gas necesaria p ara form ar una capa m o nom o lecu lar uniform e so b re las partículas. R especto a la resistencia a la rotura del granulado, es necesario que las p a rtí­ culas del m ismo sean suficientem ente resistentes p ara m an ten er su integridad y no rev ertir al estado de polvo duran te las o peraciones sucesivas de m anipulación y tran sporte ciue va a experim entar hasta su transform ación en com prim ido. Se p u ed en hacer m edidas directas de resistencia a la fractura m ediante p ru e ­ bas de com presión, im pacto, abrasión, atricción e incluso disolución. La velocidad y el m étodo de aplicación de la fuerza deb en estar estrecham ente controlados. N o obstante, a m enos que las partículas del granulado p resen ten u n a form a sim ilar y un estrecho m argen de tam año, se o b te n d rá una gran dispersión en los valores de resistencia a la fractura. La friabilidad del granulado puede determ inarse p o r agitación de una m uestra del m ism o du ran te un tiem po determ inado, en u n envase cerrado, seguido de un nuevo control de su granulom etría p o r tam ización. E ste test p ro p o rcio n a im p o r­

124

Pa r t e h F o r m a s

f a r m a c é u t ic a s

ta n te inform ación sobre el tipo de m ezclador que p o d rá ser utilizado p o ste rio r­ m ente para la adición de los lubricantes ii otros com ponentes, en la etapa previa a la com presión. El ángulo de reposo (j) constituye, ju n to con la densidad, una de las m edidas más habituales para c o n o c e rla capacítiad de flu jo del graniiiado yíje d eterm in a m idiendo el ángulo de la pendiente form ada ):K)r la generatriz del cono que se p ro ­ duce cuando se vierte librem ente el granulado. l.,a figura 2.38 presenta algunas de las form as más comunes de caracterizar este parám etro.

Figura 2.38. Forma.s de deteminar el ángulo de reposo.

(r^uaoto más aplanado sea el cono, es decir, cuanto m enor sea el ángulo que for­ m a su generatriz con la horizontal, tanto m ejores serán las p ropiedades fluentes del granulado. E l ángulo de vertido se obtiene a p artir de la siguiente expresión; tgV:= h/r

[2.5]

d o n d e h es la altura del cono form ad o p o r el g ran u lad o (valor m edio de varias medidas), y r, el radio de la base del cono. El flujo libre del granulado no sólo depen­ de de la fuerza gravitacional a que está som etido, sino que tam bién influyen sobre él las fuerzas derivadas de la fricción interparticular, p o r lo que existe un a estre­ cha relación entre ángulo de reposo, flujo y form a de la partícula. E n general, se establece que los granulados con un ángulo de vertido m enor de 30° fluyen fácil­ m ente; si el ángulo de vertido está com prendido en tre 30° y 50° el flujo es difícil, y si el ángulo es m ayor de 50° no hay flujo libre. L a figura 2.39 representa la relación entre el índice de Carr, definido previam ente en función de las densidades del gra­ nulado vertido y vibrado, y el ángulo de reposo, los cuales reflejan la capacidad de flujo de un lecho de partículas.

C a p ít u l o 2 ; F o r m a s

s ó l id a s o r a l e s

125

Á n g u lo d e í K poso

Figura 2.39. Relación entre el índice de Ccirr y el ángulo de rep0.50 para diferentes comporta­ miento.'; reológicos de los lecho.'! de partículas.

'En cuanto al contenido en hum edad, la hum edad residual del granulado tiene im portancia, fuedam en talm en te p o r su influencia sobre las características d e flu­ jo, com presión y consolidación del granulado. A dem ás, tam bién pu ed e afectar sig­ nificativamente la estabilidad química de algunos fármacos. La pérdida del solvente p o r sequedad se determ ina m ediante m étodos gravim étricos; la form a m ás rápida y frecuente es ía utilización de una balanza de plato que lleva incorporada una fu en ­ te de rayos infrarrojos p ara proceder al secado de la m uestra. Si se requieren m edi­ das más exactas, se puede recurrir a la técnica de Karl-Fisher. La determ inación de la capacidad de. com presión tiene com o objeto conocer si el granulado obtenido es apto p ara ser com prim ido. U n a vez som etido a d iferen ­ tes fuerzas de com presión, el granulado puede experim entar deform ación elástica (recupera el volum en inicial cuando cesa la presión que lo deform a) plástica (cfueda deform ado cuando cesa la p resión que lo com prim e). Si b ien es cierto q u e el m aterial que va a com prim irse debe ser fundam entalm ente plástico, es decir, con capacidad de deform ación p erm anente, tam bién pued e p rese n tar un cierto grado de fragm entabilidad y no debe ten er capacidad para adherirse a los punzones em ­ pleados para som eter el granulado a la fuerza de com presión (ésto se evita m edian­ te la adición de lubricantes). Las propiedades de compresión del granulado, es decir, la elasticidad, plasticidad, fragmentabilidad y capacidad p ara adherirse a los punzones, se determ inan m edian­ te la formación de comprimidos, utilizando diferentes tiempos de aplicación de la fuer­ za y de mezclado con el lubrificante. L a interpretación de los resultados obtenidos, midiendo la dureza o resistencia a la fractura de los diferentes com primidos obteni­ dos, permite establecer las características de com presión del granulado.

126

Pa r t e l: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s

2 .2 .8 . Compresión

U na vez obtenido el granulado y com probado, m ediante los c,ontroIes citados, que éste responde a las características deseadas, se pro ced e a realizar, por medio de m áquinas de cornprioiir, el proceso de com presión p ro p iam en te dicho.

A ) MAquinas de com prim ir U n a m ácp in a de com prim ir consta de u n a serie de elem entos fundam entales: punzones, m atriz y sistem a de distribución de! polvo o granulado. Los p u n zo n e s son los elem entos m ediante los cuales se va a aplicar la fuerza axial sobre el granulado. Son piezas m etálicas, en g eneral d e acero inoxidable y h ab itu alm eo te de form a cilindrica. Su superficie p u ed e ser p lan a o, en m ayor o m en o r grado, cóncava, lo que da lugar a diferentes form as de com prim idos (figu­ ra 2.40). Los punzones pueden ten er im presiones en sus caras p ara p roducir com ­ prim idos que lleven m arcadas ranuras o un determ in ad o logotipo.

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Figura 2.40. Punzones con caras de diferentes formas y comprimidos resultantes.

CAPÍTUt,0 2: FORAMS s ó lid a s ORALES

12 7

La matriz está constituida po r una pieza m etálica perfo rad a con uno o varios orificios (se45Úii se vayan a utilizar punzones simples o m úitipies), de sección, generaím ente circular, aunque, al igual que los punzones, pu ed e ad o p tar diversas formas geom étricas para adaptarse a aquéllos. El sistema de alm entación está constituido por una tolva en la que se iotrodirce el granulado o polvo y, ocasionalinerite, por un dispositivo p ara facilitar el lle­ nado hom ogéneo de la m atriz, lo que perm ite, en m uchas ocasiones, recurrir a la com presión directa. El proceso de com presión, ilustrado en la figura 2.41, puede considerarse divi­ dido en tres etapas: ....Primera fase. Descenso del punzón inferior dentro de la matriz, lo que da lugar a una cavidad en la que el polvo o granulado fluirá por gravedad. La profun­ didad a la que se sitóa el punzón inferior en la matriz determ inará el volumen de la cámara de com presión y, en consecuencia, el peso del comprimido. — Segunda fase. Aplicación de la fuerza por descenso del punzón superior úni­ cam ente o por acción sim ultánea de am bos punzones, ejerciendo sobre las partículas la presión necesaria para form ar un com prim ido consolidado. — Tercera fase. A scenso de! punzón superior, al tiem p o q u e sube el p unzón inferior hasta alcanzar el tope de la m atriz, y eyección del com prim ido.

t r b

Figura 2.41. Etapas del proceso de compresión. M: matriz; G: granulado; P¡: punzón inferior; Ps: punzón superior.

Existen numerosos modelos de máquinas de comprimir, pero todas ellas respon­ den a dos tipos bien definidos: excéntricas, o de tolva móvil, y rotativas, o de tolva fija. Las máquinas de com prim ir excéntricas poseen una única m atriz y dos p u n zo ­ nes, superior e inferior, aunque éstos p u ed en ser m últiples. L a m atriz perm anece fija, siendo móvil la tolva de alim entación, la cual se desliza hacia adelante y hacia atrás sobre la matriz, encargándose del llenado continuo de la mism a. El proceso de com presión se realiza de la form a que se ilustra en la figura 2.42.

128

Par t e I: F o r m a s

f a r m a c é u t ic a s

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Punzón su p e rio r

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Fig u r a 2.42. Formación de un comprimido en una máquina de comprimir excéntrica.

P ara regular el peso del com prim ido, debe ajustarse el volum en de la cám ara de com presión, fijando la posición del punzón inferior. L a d u reza del com prim ido se ajusta regulando el recorrido del punzón superior, de m an era que cuanto más desciende éste m ayor será la dureza del com prim ido obtenido. E l rendim iento de este tipo de m áquina se sitúa en tre 150 y 200 com prim idos po r minuto, de m anera que su uso queda limitado a producciones eo pequeña esca­ la. E l hecho de ser de tolva móvil facilita el desm oronam iento del granulado, p ro ­ duciendo gran cantidad de polvo, lo que constituye otro inconveniente de este equi­ po. A dem ás, al producirse la com presión por impacto enérgico del punzón superior, no se elimina con facilidad el aire interpuesto entre las partículas, lo que puede ori­ ginar com prim idos defectuosos. P resentan la ventaja de ser capaces de desarro llar altas presiones (3-50 Ton/cm^-) p o r lo que constituyen el sistem a ideal p ara la p ro ­ ducción de com prim idos de gran tam año. Las m áquinas de com prim ir rotativas, a diferencia de las excéntricas, p rese n ­ tan el sistem a de alim entación o tolva fijo, m ientras que la m atriz es móvil. D ispo­ n en de una platina horizontal cilindrica y giratoria en la qu e se alojan las m atrices y sus correspondientes punzones inferiores. Sobre ella, se sitúa un tam b o r que gira a igual velocidad, donde se encuentran los punzones superiores. A cada m atriz le corresp o n d e un pu n zó n inferior y otro superior. A l g irar la p latina, las m atrices pasan sucesivam ente bajo el sistema de llenado. La com presión tiene lugar a m edi­ d a que los punzones superiores e inferiores pasan entre un p a r de rodillos q u e les im prim en a am bos la m isma presión, con lo que la m asa resulta com prim ida sim é­ tricam ente por am bas caras. E l ajuste de la dureza se realiza, p o r tan to , regulando la separación entre los dos rodillos. E l hecho de que la presión se aplique p ro g re­ sivam ente facilita la salida del aire ocluido en el granulado. La figura 2.43 m uestra esquem áticam ente la form a en que actúa una m áqum a de com prim ir rotativa. La fuerza m áxim a de com presión de estas m áquinas es muy diversa; en g en e­ ral, oscila en tre 4 y 10 Ton/cm^. Su rendim iento está condicionado p o r u n a serie de factores, com o el núm ero de m atrices, la velocidad de giro de la platina, el tipo de punzones (sim ples o m últiples) y el núm ero de ciclos d e llenado y com presión p o r giro. E n cualquier caso, proporcionan rendim ientos m ucho más elevados que

C a p ít u i .0 2 : F o r m a s

s ó l id a s o r a l e s

129

los conseguidos con las m áquinas excéntricas; en m odelos especiales, s€; alcanza ia cifra de un milióii de com prim idos por hora, lo que hace que éste sea el ec|iii" po de elección de tas industrias farm acéuticas que elabo ran com prim idos a g ran escala. Tam bién se han desarrollado modelos de máquinas de compririiir rotativas para p ro d u cir com prim idos de capas múltiples; en ellas se llenan, las m atrices con dis­ tin to s g ran u lad o s en capas sucesivas, cada una de los cuales re c ib e un a p recom presión después’ del llenarJo, de modo que la granulación se com pacta ue poco y se m antiene una superficie de separación bien definida entre cada capa.

T olva

Fig u r a 2.43. Formación de un comprimido en una máquina de c o m p rim ir rotativa.

D espués de la compresión, debe eliminarse el polvo fino que suele quedar adhe­ rido a los com primidos. P ara ello, se han diseñados diversos dispositivos que su e­ len consistir en un tamiz vibratorio com binado con extractores a vacío.

B) Instrum entalización de las máquinas de com prim ir La investigación del proceso de com presión se inició en 1959, cuando Higuchi introdujo las “máquinas de comprimir instrum entadas”, cjue hacen posible la m edi­ da exacta, por diferentes m étodos eléctricos, de las fuerzas que iritervierien en el proceso. L a posterior introducción de los transductores piezoeléctricos p erm ite, además, determ inar la posición de los punzones en cada momento. Las señales em i­ tidas p o r estos transductores son enviadas a un osciloscopio y regi.stradas gráfica­ m ente. La figura 2.44 presenta un trazado típico de la evolución de la fuerza y des-

130

PARTE I: Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

plazaiiiierito de los punzones diiran,te el proceso com pleto de compresión, (perfil o ciclo de com presión) en una m,áqiiiiia de com prim ir excéntrica.

Figura 2.44. Representación de la fuerza y desplazamiento de los punzones durante el proceso de compresión en una máquina de comprimir excéntrica.

Los perfiles de com presión, registrados gráficaniente, p erm iten evaluar la efi­ cacia de los agentes antifriceiÓD m ediante la relación entre la fuerza so p o rtad a por el punzón inferior y la ejercida por el superior. Asimismo, estos perfiles pueden ser utilizados p ara evaluar la eficacia de los aglutinantes m ediante la relación entre la densidad del com prim ido (D) y la fuerza ejercida (FJ, de acuerdo con la ecuación propuesta p o r H eckel: In 1/(1 - D) = /cP + A

[2.6]

E n esta fórmula Je y A son valores constantes; I) se obtiene a partir del peso y las dim ensiones del com prim ido, y I ’ del perfil de com presión (figura 2.44). E sta rela­ ción, más am pliam ente discutida en el tem a correspondiente a la física de la com ­ presión, perm ite, además, distinguir las sustancias que consolidan por fragm entación de aquellas que lo hacen por deformación, así como valorar el grado de plasticidad. D el perfil de com presión tam b ién se p u ed en deriv ar las “ curvas fuerza-desplazam iento” en las que se rep rese n ta la fuerza fren te a la co rresp o n d ien te posi­ ción del punzón, cuya área es equivalente al trabajo consum ido d u ran te el p ro ce­ so de com presión.

C a p ít u l o 2 : Fo r m a s

s ó ij d a s

o R A U fs

131

(Z) Fundam ento de la compresión C uando la fuerza de los punzones se aplica al conjunto de las partículas aloja­ das eii el interior de la m atriz para form ar el com prim ido (figura 2.45a), se p ro d u ­ cirán, de; form a seciiencial o solapada, los eventos recogidos en la figura 2.45; .. . Reordenamiento o empaquetamiento de las partículas para formar un a estruc­ tura menos porosa, debido al deslizamiento y acoplamiento de unas con otras. A unque la fuerza requerida en esta etapa es baja, habitualrnente estará aso­ ciada con una fragm.entación parcial de las partículas, por efecto del desgaste de las superficies rugosas al entrar en contacto unas con otras (figura 2.45b). .- D eform ación de las partículas, como consecuencia del increm ento de la fuer­ za aplicada, que irá acom pañada, en la m ayoría de los casos, de frag m en ta­ ción (figura 2.45c y d). El que predom ine uno u otro efecto d ep en d e de las propiedades de las partículas, pero, en cualquier caso, el resultado será un descenso en la porosidad y un aum ento en el contacto interparticular. D e esta última fase depende la consistencia final del agregado o com prim ido, influenciada, en gran m edida, por la superficie de contacto y la distancia in te rp a r­ ticular conseguidas. La deform ación inicial es, fundam entalm ente, elástica, pero con el increm ento de la fuerza se llega a sobrepasar el límite elástico, p ro d u cié n ­ dose la deform ación plástica. No obstante, el que predom ine un tipo de d efo rm a­ ción u otro depende del tipo de m aterial que se com prime. I3n esta etap a la e n e r­ gía de com presión se consume por la fricción con las paredes de la m atriz y p o r el trabajo de deformación.

a.

:: ®

Figu r a

2.45.

©

Fases de la co n s o lid a c ió n d e un c o m p rim id o .

Si la deform ación ha sido fundam entalm ente plástica, la retira d a de la fuerza de com presión no producirá cambios significativos en el volumen del com prim ido,

'13 2

í^ R T E I: F o r m a s B '\ r m a c é u t í c a s

ya que las uniones iiiterparticiilares no se rom perán. Sin em bargo, si la d efo rm a­ ción predom ioaiite es la elástica, las partículas tienden a revertir a su form a inicial, reduciéndose el área de contacto inerparticiilar y, én. consecuericia, la consistencia del com prim ido (figura 2.46). Lógicam.ente, eii la elaboracicSri de com prim idos, es preferible que predom ine la defom iación plástica, que puede ser inducida, en caso de ser oecesario, median,te la adición de agiutiriantes.

R e t i r a d a d e ia fu erza de c o m p re s ió n

D e f o r m a c ió n e lá s lic a ;

D e f o r m a c ió n p lá s tic a :

- L a s p a rtíc u la s

- L a s p a rtíc u la s

r e c u p e r a n s u f o rm a in ic ia ! - P e r d id a d e c o h e s ió n

p e rm a n e c e a d e fo rm a d a s - M a n t i e n e la c o h e s i ó n

Figura 2 .4 6 . Plasticidad y elasticidad en una masa de partículas.

L a distribución de las fuerzas transm itidas p o r los punzones al lecho de p a rtí­ culas, investigada por Train (1957), no es hom ogénea debido, fu n d am entalm ente, a la pérd id a por rozam iento in terparticular con las paredes de la matriz. L a figura 2.47 rep resen ta los contornos de nivel de presión y de densidad dentro de un com ­ prim ido ob ten id o en una m áquina de com prim ir excéntrica, p o n ien d o de m an i­ fiesto las citadas diferencias. C onsiderando que el tipo de deform ación, elástica o p lástica, d ep e n d e, en p arte , de la p resión a q u e son som etidas las p artícu la s, el hecho de q u e ésta no se d istribuya u n ifo rm em en te d ará lugar a la existen cia de zonas m enos consistentes en ia estructura del com prim ido, por las que, si la fu er­ za ejercida no ha sido suficiente, tenderá a rom perse o laminarse, debido a la recu­ p eración elástica. A dem ás, el aire que quede ocluido entre las partículas te n d e rá a situarse en las zonas de m enor densidad, contribuyendo tam bién a la lam inación o capping po r dichas zonas. A u n q u e ei tipo de deform ación p redom inante sea la plástica, siem pre existirá un cierto grado de deform ación elástica, de form a que cuando los punzones dejan de ejerce r presió n sobre el com prim ido, éste sufre una cierta d ilatació n , c o n se­ cuencia de la m ayor o m enor recup eració n elástica. Así, al ser ey ectado el com-

C a p ít u l o 2 ; F o r a n a s

s ó ij d a s o r a i .es

133

priniido fuera de la matriz, se verá som etido, al te n er que atravesar u n espacio con un d iám etro ligeram ente inferior al suyo, a tensiones o esfuerzos qu e pueden ven ­ cer a las uniones interparticu.lares por sus puntos más débiles (figura 2.48).

D e n sid a d (g /c iií)

Figura 2,47. Contornos de presión y densidad en un comprimido.

R elajación radia!

Relajación lo ngitudin al

F ig u r a

2.48. Recuperación elástica de un comprimido durante b eyección de la matriz. La dilata­ ción del comprimido se ha sobreestimado con fines ilustrativos.

D ) Problem as en la compresión E l cuadro 2.8 recoge, de forma esquem ática, algunos problem as técnicos qu e se p resentan durante la elaboración de com prim idos y sus causas m ás frecuentes, m ien tras que la figura 2.49 m uestra el aspecto de com prim idos con defectos d e lam inación o capping, que son los más habituales en la elaboración de esta form a farm acéutica.

13 4

l’ ÁRTi; I; Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

CUADRO 2,8 Algunos defectos de los comprimidos y sus posibles causas POSIBLES CAUSAS

PROBLEMA

Grcinulos demasiado secos

laminación o capping

Presión deinasiado buja G ránulos

yoIuminosos

Matrices desgastadas Insuficiente aglutinante V ebcidad de compresión demasiado rápida Adherencia a los

Gránuios demasiado húmedos

punzones o picking

Punzones dañodos o insuficientemente pulidos Humedad relativa elevada Presión demasiado baja

Escasa dureza

Insuficiente aglutinante Presión demasiado alta

lenta disgregación

Insuficiente disgregante Insuíiciente lubricante

Inexactitud de dosis

Granulos demasiado gruesos Segregación de los gránulos

... (a)

(b )

(c )

2.49. Ilustración de los problemas de laminación o capping: ¡a) comprimido decapado, (b) laminado y (c) formación de un decapado en la eyección por problemas de baja densidad.

RGURA

A dem ás de los problem as técnicos ya señalados, en la p rep aració n de com pri­ midos, el personal responsable de la form ulación también debe conocer la influen-

C

a p ít u l o

2 : Fo r m a s

s ó l id a s o r a l e s

135

cia que los com ponentes y los m étodos de preparación podrían tener sobre la disponibiliclaxl de los com ponentes activos y, en defm itiva, sobre la eficacia te ra p é u ­ tica de la form a farmacéutica.

2 .2 .9 . Acondicionamiento

A u n q u e aún se siguen utilizando tubos o frascos de vidrio, m etal o p lástico p ara el acondicionam iento de los com prim idos, la tendencia actual es su envasa­ do u nitario entre dos bandas, habitualm ente de plástico, adecuadam ente m o ld e­ ado, y alum inio, cerradas por term osoldadura, form ao d o un a am polla o blister. Esta forma de presentación permite una identificación más fácil del comprimido y su p ro tec ció n individualizada frente a agentes extern o s com o la h u m ed ad , la luz, etc.

2 .2 .1 0 . Controles

U n a vez que se obtienen los com prim idos, las variaciones entre ellos, d en tro de un mismo lote y entre lotes, se reducen al mínimo, introduciendo controles apro­ piados durante el procesado y observando las prácticas de buena fabricación (GM P). E l reco n o cim ien to del interés que tien e la validación de equipos y procesos ha increm entado significativamente la reproductibilidad de las formulaciones. P or tan­ to, la producción a gran escala de un com prim ido satisfactorio exige una ev alu a­ ción continua de las m aterias prim as, instalaciones, personal, procesos y equipos, envasado y controles, durante y después de la preparación, con objeto de g aran ti­ zar la calidad del producto final. Los controles, que habitualm ente se realizan sobre m uestras tom adas al azar de lotes de comprimidos term inados, son m últiples y de diferente naturaleza, inclu­ yendo características físicas, químicas e indicadores de las propiedades biofarm acéuticas (cuadro 2.9). Estos ensayos d eb en tam bién repetirse tras la conservación de los com prim idos en diferentes condiciones de tem peratura, hum edad, ilum ina­ ción, etc., con objeto de conocer su estabilidad a largo plazo y p o d er establecer su tiem po de caducidad. I^as especificaciones y procedim ientos para m edir algunos de los p arám etro s incluidos en el cuadro 2.9 se encu en tran recogidos, con carácter oficial, en d ife­ ren tes farm acopeas y son revisados en num erosos libros de texto. E n cuanto a los ensayos, no existe un criterio unánime a nivel internacional, tanto en lo que se refie­ re a norm as com o a los procedim ientos p ara verificarlas.

13 ó

PARTE I: Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

CUADRO 2.9 C ontroles re a liza d o s sobre e l c o m p rim id o ie rrn in a d o CARACTERISTICAS Organolépticas

PARÁMETRO Aspecto 0 !o r fextuí'a Sabor

Geométricas

Forma y marcas

Mecánicas

Resistencia a la fractura

Químicas

Principio activo

Dimensiones

Resistencia mecánica (friabilidad)

Productos de degradación Contaminantes Humedad Esfabiiidad

Principio acfívo Coíor Frente a la humedod, Juz y color

Posoiógicas

U niformidad de peso U niformidad de contenido

Indicadores biofarmacóuticos

Tiempo de disgregación Velocidad de disolución

La eficacia y seguridad del tratam iento constituyen el objetivo final de un m edi­ cam ento; p ara asegurar am bas, es preciso que éste se m antenga íntegro h asta ser consum ido po r el paciente, y que p rese n te unas buen as características de d isgre­ gación y disolución. P or ello, se describen a continuación los ensayos que se llevan a cabo p ara evaluar la calidad de los com prim idos en estos dos aspectos.

A ) Resistencia mecánica D u ra n te el tran sporte, acondicionam iento, em b alad o y m anipulación de los com prim idos por parte del paciente éstos están som etidos a tensiones m ecánicas que p u eden suponer un deterioro de su estructura. P ara evaluar la resistencia, los com prim idos se som eten a u n a serie de controles, e n tre los que d estaca la resis ­ tencia a la presión y a la abrasión. P ara com probar la resistencia de los com prim idos a la presión se ejerce sobre ellos una fuerza diam etral m ediante d iferen tes dispositivos den o m in ad o s d u ró m etros, po r ejem plo los de M onsanto (figura 2.50), Stxong-Cobb, Pfizer, E rw eka,

C a p ít u l o 2 : F o r m a s

s ó l id a s o r a l e s

137

etc., accionados m anual o electrónicamente. Todos ellos d eterm inan la fuerza nece­ saria para producir la ruptura del comprimido, que debe estar en proporción direc­ ta con su peso. Se ha dem ostrado que la resistencia a la fractura (p) está condicio­ nada en parte por ia velocidad a la cual se aplica la fuerza del diiróm ctro. Por ello es preferiÍ3le ü.ti.!izar para su m edida dispositivos mecánicos o electrom ecánicos, en lugar de los m anuales, con objeto de conseguir uiia m ejor reproductibilidad de los resultados.

Figura 2.50. Esquema del durómetro de Monsanto.

Eís poco p robable que un com prim ido se vea som etid o a fuerzas d e co m p re­ sión lo suficientem ente gran.des como para rom perlo; sin em bargo, experim entará continuos m ovim ientos durante su recubrim iento, envasado o tran sp o rte, ios cua­ les p ueden provocar un desgaste de la superficie, elim inando partículas pequeñas. P ara evaluar la resistencia del com prim ido a la abrasió n (friab ilid ad ), se utiliza generalm ente el denom inado “friabilóm etro de R o ch e” (figura 2.51), constituido por un cilindro de plástico que lleva en su interior u n a paleta. L os com prim idos, en un peso equivalente a 6 g, son introducidos en el cilindro, el cual es som etido a rotación (25 rpm /4 min); finalizada la operación, se determ in a la p érd id a en peso de los comprimidos. El ensayo será considerado satisfactorio cuando la pérdida de peso es inferior o igual a 0,8%.

Figura 2.51. Esquema del friabilómetro de Roche.

13 8

PARTE I: FORAMS FARMACÉU'TICAS

B) U niform idad de peso y contenido Los requerim ientos de las farm acopeas eti lo q u e se refiere a la v ariació n de peso se especifican corno el porcentaje de desviación del peso medio teórico de una m uestra de com primidos. Los lím ites de toíerancia. están, asociados con unos rriárj:>;eiies preestablecidos de pesos. Así, de acuerdo con Ja F arm acopea E u ro p e a, se pesan un total de 20 comprimidos y se establece unos valores límites de aceptación recogidos en el cuadro 2.10.

CUADRO 2.10 Límites de aceptación en la variación de peso de comprimidos establecidos po r la Farmacopea Europea PESO DEt

DESVIACIÓN MÁXIMA

DESVIACION M AXIM A

COMPRIMIDO

PARA 18 COMPRIMIDOS

PARA 20 COMPRIMIDOS

La uniform idad de peso no siem pre supone una uniform idad en el co aten id o de principio activo, en especial cuando éste constituye una p arte m inoritaria de la form ulación. E ste aspecto ha sido analizado por A irth y cois. (1967) y aparece ilus­ trad o en la figura 2.52. Cuando el com prim ido contiene aproxim adam ente el 90% del principio activo, se establece una bu en a correlación lineal entre peso del com ­ prim ido y contenido del fárm aco. Sin em bargo, cuando el contenido de principio activo es bajo, po r ejemplo, de sólo un 23% del peso del com prim ido, la relación

A)

B)

,o

Oü s o 0 > o O C).. ‘o o a

O

qO

O P eso del com prim ido (m g)

2.52. Relación entre peso de comprimido y contenido de fármaco. A) contenido de fárma­ co: 2 3 % del peso de comprimido. B) contenido de fármaco: 9 0 % del peso del comprimido.

F ig u ra

C a p ít u l o 2 : Fo r m a s

s ó l id a s o r a l e s

139

es m ucho m enos significativa. Por ello, excepto cuando dicho contenido-sea supe­ rio r al 90% , según la U SP X X -N F XV, deb en realizarse so b re los com prim idos ensayos que verifiquen la uniform idad de contenido en principio activo. E-ste test exige el análisi.s individual de 10 comprimidos, previa pulverización, que deberán contener el 85-11.5% de fármaco declarado. Si uno de ellos sale fuera de este m ar­ gen, pero se m antiene en los límites del 7.5-125%, el ensayo se continuará con 20 com prim idos más, todos los cuales deberán q u ed a r d en tro del intervalo de to le­ rancia del 85-115% para que el lote sea aceptado. P ara algunos fárm acos concre­ tos, las farm.acopeas establecen límites específicos en sus m onografías.

C) Ensayo de disgregación U na liberación, efectiva del principio activo requiere u na fácil disgregación del com prim ido en el tracto gastrointestinal o en fluidos, d ep e n d ie n d o de la vía de adm inistración a la que se destine. U n com prim ido que no se disgregue ad ecu a­ dam ente lim itará la disolución y absorción del fárm aco y, en consecuencia, la res­ p u esta te ra p éu tica no será la esperada. D e form a general, la disgregación, de un com prim ido incluye las siguientes etapas (figura 2.53): — — — —

H um ectación del comprimido. P enetración del disolvente en el espacio poroso. A dsorción de agua e liincharniento del disgregante. R u p tu ra del com prim ido en gránulos debido al hincham iento.

Las partículas o gránulos en los que se disgrega el com prim ido, generalm ente no son los mismos a p artir de los que se form ó y serán tan to más grandes cuanto m ayor sea el núm ero de uniones que se hayan form ado d u ran te el proceso de la com presión, lo cual está relacionado con la m agnitud de la presión ejercida.

..... ..O

C o n d ic ió n inicia!; P o ro vacío S u p erficie seca

B ""^Poro llen o S uperficie h u m e c ta d a H íncíianiíen.to def d isgrégam e R u p tu ra d el c o m p rim id o

Figura 2.53. Etapas del proceso de disgregación de un comprimido.

140

Pa r t e l: Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

E l tiem po de disgregación, de un com prim ido está con tro lad o p o r u n conjunto de factores fíxperimeiitales indeipeiidientes que incluyen el tipo d e aglutinante, el uso de lubricantes hidrófobos, el tipo y cantidad de disgregante y la fuerza utiliza­ da en el proceso de com presión. L a capacidad de disgregación es estab lecid a p o r rriétodos in vitro. G en eralm.ente, el ensayo se lleva a cabo sobre seis com prim idos m iiestreados en cada lote de fabricación; se realiza habitualm ente en agua a 37 ± 1°C, usando dispositivos que in co rp o ran agitación mecánica. U no de los sistem as m ás em pleados p ara los ensayos de disgregación adoptado por la F arm aco p ea E u ro p e a (figura 2.54) cons­ ta de un cestillo con 6 tubos verticales cuyas bases están constituidas p o r un a malla m etálica de 2 mm de abertu ra que m antiene un m ovim iento oscilante vertical de 5-6 crn de am plitud, a una velocidad de 30 ± 2 desplazam ientos (ascen d en te/d es­ c en d en te) o ciclos p o r m inuto. E n cada tubo se coloca un com prim ido y sobre él un disco de plástico de dimensión, y peso determ inados, cuya misión, es ejercer una ligera p resió n que ayuda a sim ular el contacto del com p rim id o con la m ucosa e im pide que éste flote en el m om ento del descenso del cestillo, el cual se encuentra inm erso en u n recipiente que contiene el solvente, hab itu alm en te agua.

Fig u r a 2..54. Esquema del a p a ra to USP p a ra el c o n tro l de disgregación.

E l ensayo se considera finalizado cuando no quedan restos consistentes de com ­ primido sobre la malla. El tiem po máximo de disgregación se suele fijar en 15 m inu­ tos para com prim idos ordinarios y 60 para los recubiertos. Estos límites, no obstan­ te, deben reconsiderarse para cada principio activo en función de su biodisponibilidad y la velocidad deseada del efecto. Lógicamente, los ensayos de disgregación no se apli­ can a algunos tipos de comprimidos de liberación retardada y masticables. D ado que estos ensayos no tienen por que guardar relación con su co m p o rta­ m iento in vivo, es im portante llevarlos a cabo siem pre en las mismas condiciones

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y sacar conclusiones exclusivamente com parativas entre los distintos lotes. E l cum ­ plim iento de este test no garantiza la eficacia clínica; sin em b arg o , su incuniplim iento hace, generalm ente, ciue no se consiga una eficacia com pleta.

D) Ensayo de disolución vSe ha dem ostrado que el mismo principio activo, in co rp o rad o a com prim idos form ulados de diferente form a, y que cum plen todos ellos los req u erim ien to s de disgregación establecidos, no siempre presenta la misma actividad terapéutica. ífíllo pone de manifiesto la necesidad de realizar estudios sobre la velocidad d e disolu­ ción del principio activo, proceso condicionante de su absorción. A unque los ensayos de disolución son de gran im portancia en el control de com'primidos que contienen fármacos muy poco solubles, es preciso señalar c}ue, p o r sí solos, no constituyen una medida de la biodisponibilidad, que debe ser evaluada siem­ pre ín vivo. Si las correlaciones entre ios resultados obtenidos in vitro e in vivo son aceptables, los ensayos de disolución pueden considerarse buenos indicadores de la biodisponibilidad del fármaco en la formulación ensayada. Se han propuesto diversos procedim ientos para llevar a cabo este ensayo, los más habituales de los cuales son los m étodos recogidos en la U SP: m étodo del cestillo y m étodo de la paleta, cuyos esquem as se presentan en la figura 2.55. A)

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Figura 2.55. Aparatos USP paro realizar ensayos de disolución. Aj Método de cesiillo. B) Método de la paleta

La composición del fluido de disolución p ara llevar a cabo el ensayo, ju n to con el m étodo utilizado, se especifica en cada m onografía de las farm acopeas, donde se incluye tam bién la proporción de fárm aco que debe di.solverse en un perío d o de tiem po determ inado. E n general, los requerim ientos de disolución de la U SP esta-

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l')lecen que al m enos un 75% del fármaco debe disolverse en 45 minutos. Con obje­ to de reducir la variabilidad iiiteriaboratorio en los test de disolución, la USP sugie­ re el LISO de discos están d ares de ácido salicílico y p red n iso n a com o calibradores del equipo de disolución.

2 .2 .1 1. Comprimidos espedale.s Se incluye dentro de esta categoría a aquellos com primidos que presentan algu­ n a característica farm acotéenica diferente de las descritas p ara los com prim idos convencionales. Los com prim idos especiales de m ayor utilización (sublinguales y bucales, m asticables, efervescentes, multicapa, vaginales, de im plantación, de libe­ ración sostenida y recubiertos) se describen a continuación.

A ) C om prim idos sublinguales y bucales Son com prim idos destinados a situarse bajo la lengua (sublinguales) o a m an ­ tenerse en la cavidad oral (bucales), donde se disuelven len tam en te lib eran d o el principio activo para producir un efecto local o ser absorbidos a través de la m uco­ sa y ejercer un efecto sistémico. E n general, presentan p equeño tam año y una for­ m a p lan a u oval. Los com prim idos bucales d eb en disolverse con lentitud, p ara lo cual en su form ulación se evita la presencia de agentes disgregantes y se incorpo­ ran aglutinantes enérgicos (gelatina, gom a arábiga, carboximetilcelulosa...) y lubri­ cantes de acción hidrofóbica, del tipo del estearato magnésico, que contribuyen a aum entar el tiem po de disgregación. A dem ás, se utilizan fuerzas elevadas de com ­ presión p ara obtener comprimidos duros. Se pueden adm inistrar de esta form a h o r­ m onas com o la m etiltestosterona, el citrato de oxitocina, la progesterona, antisép­ ticos y antibióticos, etc. Los com primidos sublinguales suelen contener fármacos que serían destruidos o inactivados a su paso por el tracto gastrointestinal. E n general, están concebidos para que el principio activo se ceda lentam ente, de m anera que la velocidad de liberación sea del mismo orden de magnitud que la de absorción para asegurar el máximo apro­ vecham iento de la dosis administrada. Si la liberación se produjera muy rápidam en­ te, la mucosa no estaría en situación de absorber toda la cantidad de fármaco disuel­ ta, por lo que una parte de éste sería deglutida junto con la saliva. P o r el contrario, en ciertos casos especiales, cuando se recurre a esta forma de administración para el tra ­ tam iento de situaciones urgentes, como la angina de pecho o el asma, los com prim i­ dos sublinguales deben disolverse fácilmente, perm itiendo una rápida absorción del fármaco, por lo que para su obtención se em plean bajas fuerzas de com presión y se les d o ta ele una form a lenticular y de gran superficie. D e este m odo se adm inistran fármacos tales como la nitroglicerina, el clorhidrato de isoproterenol, el sulfato de isoprenalina, el dinitrato de isosórbida, la Icetanserina, etc.

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Estos tipos de com prim idos se suelen endulzar con azúcar y otros ed u lco ran ­ tes sintéticos de m ayor actividad, arom atizándose con aceites esenciales, todo ello con objeto de m ejorar su palatabilidad y evitar que un mal sab o r estim ule el flujo salivar con el consiguieBle riesgo de deglución.

B) Com prim idos masticables Los com primidos masticables, destinados a ser fragm entados con los dientes y posteriorm ente tragados, constituyen una alternativa en la adm inistración de fár­ macos en pacientes que plantean dificultades para deglutir los com prim idos e n te ­ ros. Como base diluyente se utiliza norm alm ente el manitol, ya cjue tiene una sabor agradable (aproxim adam ente un '70% del p oder edulcorante del azú.car), p ro p o r­ ciona sensación de frescor y puede enm ascarar sabores desagradables. A dem ás, el hecho de no ser higroscópico le convierte en el excipiente ideal p ara p rep arar com ­ prim idos m asticables que contengan fármacos sensibles a la hum edad. E l m anitol pu ede llegar a constituir un 50% del total de la form ulación y, en ocasiones, p u e­ de sustituirse total o parcialm ente por otros edulcorantes com o el sorbitol, la lac­ tosa, la dextrosa y la glucosa. Estos comprimidos suelen incorporar, asimismo, p ol­ vo de cacao y otras sustancias aromáticas; no rec|uieren la presencia de disgregantes, ya que los dientes realizan la función de desintegración, p ero co ntienen un a p ro ­ porción relativam ente alta de aglutinantes. Se p reparan por granulación húm eda y utilizando fuerzas de com presión m oderadas. E ntre los fárm acos presentados en esta form a destacan los preparados vitam ínicos, los antiácidos, algunos a n tih e l­ mínticos y antibióticos y el ácido acetilsalicflico.

C) Com prim idos efervescentes Los com prim idos efervescentes son diseñados p ara conseguir una ráp id a dis­ persión en agua, con liberación simultánea de dióxido de carbono, previa a su adm i­ nistración. Se preparan por compresión de los com ponentes activos junto con m ez­ clas de ácidos orgánicos, como el cítrico o el tartárico, y un carbonato, habitualm ente bicarbonato sódico, aunque tam bién pueden utilizarse los de potasio, calcio, m ag­ nesio o Usina, con el fin de evitar el aporte de sodio. Cuando el com prim ido se pone en contacto con agua, se inicia la reacción química entre el bicarb o n ato y el ácido para form ar la sal sódica de este ácido con producción de dióxido de carbono. E sta reacción es bastante rápida, com pletándose en u n m inuto o m enos. L a eferv es­ cencia, adem ás de contribuir a una ráp id a disgregación, p ro d u ce una sensación agradable que enm ascara el mal sabor de algunos fármacos. Estos comprimidos pueden preparase por granulación húm eda o seca m ediante calor. En el prim er caso se procede a la preparación por separado de dos granulados que contengan los componentes ácidos y básicos, respectivamente, o bien por el m éto­

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do coiiveiiciotial, pero ernpieaiido agentes hum ectantes alcohcSlicos, com o e! etaiiol o el isopropanol, incapaces de desencadenar la reacción, de efervescencia. La fusión por calor requie;re el mezxiado en seco de todos los com ponentes de la formulación, incorporando el ácido cítrico en su form a m onoliidratada. Los polvos mezclados se calientan para liberar el agua de cristalizacióa del ácido cítrico, la cual actúa corno agente gratrulante. Obviam ente, para su total disolución, deben em plearse lubrican­ tes solubles, como los polietilenglicoles. Como edulcorante de la formulación se sue­ le utilizar la sacarina, ya que el aziícar es higroscópico y confiere un volum en eleva­ do al comprimido. En general, se formulan com o com prim idos efervescentes analgésicos, descongestivos, aiitihistamínicos, suplementos de potasio y antiácidos. D ado que este tipo de com prim idos es muy sensible a la h u m ed ad atm osféri­ ca, deben tom arse precauciones en su acondicionam iento y envasado; se recurre, así, a los tubos m etálicos con tapa de plástico que incorpora sustancias desecantes, habitualrnente gel de sílice, o al envasado individual en blisters de alum inio y plás­ tico term osellados que garanticen la herm eticidad. El ensayo de disgregación, p ara este tipo de com prim idos, exige la disgrega­ ción total, previa liberación de burbujas, al cabo de cinco m inutos de situar el com­ prim ido en un vaso de precip itad o q u e contenga 200 rnl de agua a 20 ± 5 "C. La operación debe repetirse con seis unidades.

D ) C om prim idos rnulticapa U n comprimido rnulticapa está constituido por diferentes granulados, dispuestos mío sobre otro en varias capas paralelas obtenidas por precom presión; el co njun­ to es som etido a una com presión final p ara dar lugar a un com prim ido estratifica­ do. Se utilizan para incorporar en un rnism.o com prim ido sustancias incom patibles física o quím icam ente, com o por ejem plo el clorhidrato de fen ilefrin a y el ácido ascórbico m ezclados con paracetam ol, o bien para producir form as de acción p ro ­ longada. P ara producir este tipo de com prim idos se req u ieren m áquinas de com ­ prim ir especiales, ya descritas en el ap artad o 2.2.8.

E) C om prim idos vaginales Los com prim idos vaginales están destinados a disolverse y liberar lentam ente el principio activo en la cavidad vaginal. Su form a suele ser ovoidea p ara facilitar su retención en la vagina. Eistán ideados p ara ejercer bien un a acción local so b re la mucosa, fundam entalm ente en el tratam iento de infecciones con agentes antibacte­ rianos, antifúngicos, antisépticos o astringentes, o bien una acción sistémica, como en el caso de los esferoides. E n su formulación deben utilizarse exclusivametne exci­ pientes solubles, com o la glucosa y la lactosa, por ejemplo, y, p ara evitar la destruc­ ción de la flora bacteriana, deben tam ponarse a un pH ácido próxim o al fisiológico.

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F) Com.primi.dos de implantación Los coiiiprimidos de impiántacicSii están, diseñados para ser d epositados bajo ia piel. Su objetivo es conseguir una acción prolongada (la duración del efecto osci­ la e n tre un mes y un año); deben, pues, presen tar bajas velocidades dei disgre,gación, y disolución en los fluidos tisulares. E llo se consigue utilizando un a elevada presicSii de com presión o recurriendo a la fusióa conjunta del principio activo con ciertos coadyuvantes grasos (grasas hidrogenadas o polietileiióxido 6000). E n gene­ ral, si es posible, se prefiere su fabricación sin la adición de excipientes; en el caso de ser precisos, éstos deben ser totalm ente solubles. O tros requisitos de los com ­ prim idos de im plantación son un reducido tam año (2-3 mrn de diám etro), la fabri­ cación en condiciones de asepsia y el envasado en recipientes estériles. L a ad m i­ nistración de este tipo de comprimidos debe realizarse mediante técnicas quirúrgicas o utilizando inyectores especiales (inyector de K ern). Su utilización en el h o m bre lia caído en desuso; han sido sustituidos po r otras form as de dosificación, com o los tubos de silieona de difusión controlada. No obstante, aunque su em pleo está prác­ ticam ente restringido a la administración de hormonas estimulantes del crecimiento anim al, un ejem plo característico del uso de este tip o de com prim idos en seres h u m anos lo constituye el disulfiram (E sp eral R®, 100 mg), utilizado en el tr a ta ­ m iento crónico del alcoholismo.

G) Com prim idos de liberación controlada Los comprimidos se pueden form ular para liberar el principio activo de man.era que se alcancen en el organismo concentraciones mantenidas, d u ran te períodos prolongados de tiem po. Eixisten diversos tipos entre los que se incluyen los co m ­ p rim idos de liberación retardada, en los que el principio activo no se libera h asta u n tiem po después de la adm inistración o hasta que existan ciertas condiciones fisiológicas; los de acción repetida, que liberan periódicam ente u na dosis com ple­ ta del fárm aco en los líquidos gastrointestinales, y los de liberación sostenida, que lib eran de form a continua una cantidad de fárm aco. Estos com prim idos p u ed e n o b tenerse por distintos m étodos. U no de los más sim ples es ia incorporación del p rincipio activo en una m atriz de n atu ra lez a polim érica que fo rm e u na b a rre ra mucilaginosa que controle la difusión del principio activo o que se erosione le n ta­ m en te perm itiendo la liberación gradual del mismo. O tra form a d e c o n tro lar la liberación consiste en el recubrim iento de los com prim idos con cubiertas especia­ les que perm iten la cesión del fárm aco p o r difusión, ósmosis, etc. E stos com prim i­ dos req u ieren la realización de ensayos de disolución adecuadam ente ad ap tad o s que perm itan dem ostrar si la liberación del principio activo se realiza de acuerdo con la cinética prevista en su diseño. Este tipo de fármacos, dado su creciente in te­ rés, será revisado en detalle en otro capítulo.

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Pa r t e i; Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s

2.2.12. Comprimidos recubierfos A u n q u e el recu b rim ien to de form as sólidas ya era p racticad o en el antiguo Egipto, una de las prim eras referencias escritas a las form as recul:)iertas aparece en la literatura islámica y se debe a Rhaces (850'-923). Tal com o se conoce actual­ m ente, el recubrim iento d ata de fines del siglo XíV, época en la que ya se elabora^-ban “grageas” . E n Francia, en el siglo XVII, este m étodo se utilizaba p ara eiimaS'" carar el sabor de algunos m edicam entos; con este fin, D erenoii revestía las píldoras y pastillas con m etales (oro y plata); de aquí proviene el dicho castellano “dorar la p íld o ra” . Los recubrim ientos azucarados se d esarro llaro n consid erab lem en te en Francia a mediados del siglo XIX; en 1837 y 1840 se registraron dos patentes de esta técnica. Sio em bargo, los recubrim ientos pelicular (el m étodo más em pleado en la actualidad) y po r com presión son tecnologías relativam ente nuevas, introducidas en la década de ios años 50 del presente siglo. El recubrimiento de comprimidos, paso adicional en el proceso de fabricación, au m en ta el costo del pro d u cto ; así, la decisión de recu b rir u n com prim ido debe estar justificada por la consecución de uno o más de los siguientes objetivos; — - E nm ascarar el color, sabor u olor desagradables. — Facilitar la adm inistración al presentar una superficie más suave y deslizante. — P roporcionar una protección física y quím ica de los com ponentes de la fo r­ m ulación frente a agentes externos (hum edad, oxígeno, luz...). .E vitar incom patibilidades, incorporando p o r separado (cubierta y núcleo) principios activos no com patibles entre sí. — C onseguir u n a liberación controlada del fárm aco m ed ian te cubiertas gastrorresistentes, que sólo perm itan la liberación a nivel intestinal o cubiertas especiales que regulen la velocidad de cesión. Los com prim idos recubiertos, po r sus especiales características, no d eben ser fraccionados, triturados o m achacados, ya q u e pu ed e com prom eterse la estabili­ dad del fárm aco, su grado de absorción o la seguridad del tratam iento. Los tipos de recubrim iento de com prim idos incluyen: ~ R e c u b r im ie n to con azúcar o grageado. — R ecubrim iento pelicular. — R ecubrim iento po r com presión. D e ellos, el m enos em pleado es el último. El grageado, p o r razones históricas, ha sido el más em pleado; sin em bargo, en la actualidad, está siendo sustituido por el recubrim iento pelicular. D e hecho, la m ayoría de los nuevos m ateriales de recu­ brim iento se ha desarro llad o p a ra este tipo de c o b e rtu ra que, adem ás, es el más simple y m enos costoso.

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AJ Recubrim iento p or azúcar o grageado Consiste en la aplicación sucesiva de varias capas de jarabe, utilizando para ello los clásicos bom bos de gragear o pailas, (''on este m étodo, la cubierta puede iiicrem en tar el peso dei com prim ido rmcleo entre un 30 y un 100%. Eiii este tipo de recubrim iento, la form a y taniaíio dei núcleo que se va a recu ­ brir resultan esenciales; los m.ás adecuados son ios m ídeos biconvexos, con bordes poco pronunciados, que puedan, ro d ar fáciimen.te sin adherirse en tre sí. Su resis­ ten cia m ecánica (dureza y friabilidad) debe ser superior a la de los com prim idos convencionales y es aconsejable la adición de cantidades suplem entarias de dis­ gregantes para no increm entar el tiem po de disgregación. Por otra parte, con o b je­ to de garantizar la firmeza y duración de las cubiertas, el núcleo debe p resen tar un bajo contenido en hum edad. E l proceso de recubrim iento con azúcar consta de varias etapas, cuya duración oscila desde varias horas a varios días: — Barnizado. Consiste en la form ación de una película de aislam iento im p er­ m eable que debe proteger al núcleo de la acción del agua que se incorporará com o com ponente de las capas sucesivas de jarabe, así como de la abrasión que sufre durante todo el proceso. P ara ello, se utilizan polím eros insolubies en agua, con capacidad filmógena, disueltos en solventes orgánicos (alcoho­ les etílico, metílico o isopropílico, acetona, acetato de etilo, cloruro de otileno, etc.). Los agentes im perm eabilizantes más em pleados son el acetoftalato de celulosa, la goma laca (shellac), los polimetacrilatos, el acetato de polivinilo zeína, los polietilenglicoles de alto peso molecular, etc. Estas soluciones lle­ van incorporadas pequeñas cantidades de plastificaotes (aceite de ricino, ftalatos de alquilo, etc.) para m antener una elasticidad adecuada, dado que, en la aplicación de las diferentes capas, los núcleos se verán sometidos a pro ce­ sos de dilatación y contracción térm icas, y para conseguir una m ayor im permeabilización. D ebe evitarse la sobreaplicación de estos agentes peliculares, ya que pueden plantear problem as de disgregación del comprimido. E l incre­ m ento de peso en el barnizado oscila entre el 1 y el 3%. — Engrosamiento. D urante esta etapa se pretende redondear los bordes y dar al com prim ido la form a definitiva. P a ra ello, se utiliza un a solución c o n ­ c e n tra d a de azúcar (jarab e ), al que se adiciona sustancias con capacid ad adherente y filmógena del tipo de la gelatina, la polivinilpirrolidona, la gom a acacia, etc., en pequeña proporción (3-5%). E n esta etapa se añaden, ad e­ más, m ediante espolvoreo, polvos diluyentes molidos, del tipo del talco, el carbonato cálcico, el caolín..., cuyo objetivo es contribuir a en g ro sar y d a r la form a definitiva al com prim ido y ad so rb er el exceso de hu m ed ad , ev i­ tando que los com prim idos se ad hieran en una masa. E l recubrim iento puede llevarse a cabo adicionando altern ativ am en te el jarab e y los polvos o bien incorporando éstos en form a de suspensión en

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el jarabe; a continuación se p ro ced e al secado. C u alq u iera que sea el p ro ­ cedim iento utilizado, estas operaciones se repiten sucesivam ente liasta que se consiga la forma deseada. L a cobertura suele iiiciiiir unas 30 capas, lo cjiie hace que la operación pu ed a durar varios días y el aum ento de peso q ue se obtiene es de, aproxim adam ente, un 25% sobre el inicial. ....Alisado. U na vez dotados de forma, los comprimidos presentarán una siiper-^ íicie bastante rugosa. E n esta fase se consigue suavizar y alisar dicha su p er­ ficie, m ediante la adición en 5) a 10 aplicaciones sucesivas de ja ra b e diluido. Los com primidos deben secarse con aire después de cada aplicación. — Coloreado de la cubierta. L a m ayoría de los com prim idos recu b ierto s con azúcar (grageas) soa coloreados. Los procedim ientos más m odernos de grageado utilizan pigm entos insolubles en agua, como lacas de alum inio u óxi­ dos de hierro, po r su fácil aplicación y rapidez en la consecución del color, reduciendo el tiem po de esta etapa, con respecto a los colorantes solubles en agua. Se aplican en suspensión con las últimas capas de jarabe, tres o cua­ tro, hasta coD.seguir el color adecuado. — Abrillantado o pulido. L a fase de pulido tiene como objetivo conseguir una b u e n a apariencia; se realiza en u n a paila lu stra d o ra cuyas p a re d e s están cubiertas de fieltro y se adiciona u n a solución en solventes o rgánicos de ceras, habitualm ente la de abeja y carn au b a, en pequeñas p ro p o rcio n es o en form a de copos o virutas que se dejan girar durante cierto tiem po ju n to con las grageas. El pulim en tad o p u ed e sustituirse p o r la aplicación de un barniz, por ejem plo de gom a laca. E l grageado de com prim idos se realiza, tradicionalrnente, en los denom inados bom bos de gragear o pailas, que son recipientes en form a de elipsoide de revolu ­ ción capaz de girar sobre su eje y en el que se colocan los com prim idos. E l m o d e­ lo m ás simple (figura 2.56) lleva incorporado un sistem a de inyección de aire p ara el secado, controlado te rm o stática m en te, y un sistem a de extracción de polvo y aire cargado de hum edad. Su tam año pu ed e oscilar entre 0,5 a 1,5 m de diám etro. A l girar, por la fuerza centrífuga y p o r la fricción, los com prim idos ru e d a n y ascienden en el sentido del giro, hasta cierta altura, para luego caer p o r gravedad en cascada. Sobre esa m asa móvil se vierten las soluciones de recubrim iento, rem o ­ viendo la m asa m anual o au to m ática m en te, po r m edio de p aletas in co rp o rad as, p ara asegurar una distribución uniform e. Los equipos modernos incorporan algunos dispositivos de control automático, que permiten programar variaciones en el volumen, tiempo de rodamiento y tiempo de seca­ do, de m odo que se adaptan con más facilidad a los requerimientos de las normas GM P que los equipos manuales. A dem ás, superan la poca capacidad de secado que tienen las pailas tradicionales, al llevarse a cabo la desecación en todo el lecho de com primi­ dos y no sólo en la superficie, y acortan significativamente el tiempo necesario para eje­ cutar todas las etapas del grageado, tiem po que puede ser de tres a cuatro días en los sistemas tradicionales frente a las seis u ocho horas de los equipos automatizados.

C a p ít u l o 2 : Fo r m a s

s ó ü d a s o rales

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Kntxada de aire

N,

L e c l i o ti© c c w B p r ís iíiá o a

Figura 2.56. Esquema de una paila o bombo de gragear convencional.

E ntre los equipos con una buena capacidad de secado, rápidos y con cierto gra­ do de autom atización, destacan Acceia C ota (M anesty), H i-C oater (Freund Corapany) y D riacoater (D riam M etallprodukt). E squem as de estos equipos ap arecen recogidos en la figura 2.57.

Figura 2.57. Esquemas de 1¡ Accela Cota, 2) Hi-coater y 3¡ Driacoater. A: entrada d.e aire. B: sali­ da de aire. C: atomización. D: lecho de comprimidos. E: paila de recubrimiento. F: platos perfora­ dos. G: bordes perforados.

B) Recubrim iento pelicular El recubrim iento pelicular consiste en la deposición, hab itu alm en te p o r ato ­ mización, de una fina película de polím ero que rodea el niicleo del com primido. El polím ero puede ir disuelto en solventes orgánicos o bien dispersado en agua y ad i­ cionado de otros com ponentes. P resenta indudables ventajas fren te al grageado clásico, lo que lo hace un m étodo cada vez más utilizado. E n tre sus diferencias con el grageado se pueden destacar:

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PARTE I: Fo r m a s

e a r m a c e u t ic a s

- . M'antieiie la form a del núcleo original y ésta no necesita ser redondeada. ..... El increnieiito, debido al m aterial de recubrim iento, es de 2-3% , frente al 30-100% de las grageas. - Requiere lui menor núm ero de etapas, liabituaimeiite una,, y en consecuencia disniirye el tiem po de procesado. .... Ofrece mayores posibilidades de autom atización y de adaptación, a los reqiii'^ .sitos de las norm as GMP. ....Increm enta las posibilidades de rn,odificar los perfiles de liberación de fár­ macos m ediante la utilización de polím eros especiales. E n este m étodo, la formulación del líquido de recubrim iento incluye agente íilm ógeno, solventes, plastificantes y colorantes. Los agentes filmógerios de natu raleza polim érica constituyen el co m p o n en te esencial del recubrim iento. Los m ás utilizados son derivados de la celulosa com o la liidroxipropilrnetilcelulosa y la etilcelulosa. Se aplican disueltos o dispersos en g ran variedad de solventes, incluida el agua, y tienen la ventaja de fo rm ar pelícu­ las finas, lisas y m ecánicam ente resistentes. M uchos de ellos han sido am pliam en­ te utilizados desde hace años en la industria alim entaria, por lo que cum plen todos los requisitos exigidos p o r las agencias reguladoras. O tros polím eros em pleados son los derivados poliinetacrilatos (E udragits T), gom a laca ishellac), acetoftalato de celulosa, en com binación con polietilenglicoles de alto peso m olecular o polivinilpirrolidona, con el fin de m odificar sus propiedades de disolución. D esde la introducción, en los arlos .50, del recubrim iento pelicular, los p o lím e­ ros siem pre fueron disueltos en solventes orgánicos, norm alm ente etanol, isopropanol, acetona, cloruro de m etileno, m etano!, etc.; p ero el uso de grandes can ti­ dades de estos solventes supone algunos serios inconvenientes, com o el riesgo de explosión, toxicidad e incluso problem as am bientales, lo que exige la adopción de rigurosas m edidas de protección que resultan extrem adam ente caras. Por ello, la industria farmacéutica está favoreciendo el empleo de materiales de recu­ brimiento dispersos en agua. Uno de los problemas asociados al uso del agua es su len­ ta evaporación comparada con las soluciones peliculares disueltas en solventes orgáni­ cos volátiles. Una dispersión coloidal acuosa de recubrimiento, disponible comercialmente es el Aqiiacoat R* (FMC Corporation), la cual contiene un 30% de pseudolátex de etil­ celulosa, además del Eudragit E 30D® (30% disperso). Este tipo de dispersiones tiene la ventaja de su alto contenido en sólidos y su relativamente baja viscosidad, lo cual per­ mite utilizar una pequeña proporción de agua. D e esta forma, se reduce el tiempo de evaporación del agua y la probabilidad de su interferencia con los otros componentes de la fomiulación. Con el fin de modificar algunas propiedades físicas de la película, par­ ticularmente la elasticidad, se añaden plastificantes, los más utilizados de los cuales son los polietilenglicoles, el propilenglicol, el glicerol y sus ésteres, y los ésteres de ftalatos. vSi se emplean suspensiones acuosas, deben usarse sólo plastificantes hidromiscibles. H ay algunos problem as inherentes al uso de dispersiones acuosas; la aparición de fragm entos de la película, p equeños (picking) o grandes (peeling), form ando

C a p ít u l o 2 : F o r m a s

s ó ij d a s o r a l e s

151

escarnas en la superficie del coni|)riinido; la rugosidad de la superficie del com pri­ m ido debido a fallos en la atoinizacióii de las gotas p ara conseguir la coalescencia (efecto de piel de naranja), una distribución no hom ogénea del colorante (motea^' do) y el llenado de la ranura o el logotipo que lleva el com prim ido por el m aterial pelicular y la desfiguración del núcleo del com prim ido cuando se som ete, d u ran te tiem pos prolongados, a la dispersión de recubrim iento (erosión del com prim ido). No obstante, la causa de cada uno de estos problem as se puede determ inar y resol­ ver m ediante cambios apropiados en la form ulación, equipam iento, técnica o p ro ­ ceso. O tro s com ponentes que pueden añadirse a ia form ulación de la película son los surfactantes, para increm entar la extensibilidad de la película durante la apli­ cación (por ejem plo los derivados del polioxietilensorbitano), opacificantes com o el óxido de titanio, edulcorantes y arom atizantes com o la sacarina, la vainillina..., y co lorantes que puedan m ejorar la apariencia de los com prim idos y facilitar su identificación. U n a form ulación acuosa de recubrim iento pelicular típica suele co n ten er los siguientes com ponentes: .Polím ero fa rm ador de la película (7-18% ). Ejem plos; polím eros de éteres de la celulosa como la hidroxipropilnretilcelulosa, la M droxipropilcelulosa y la metilcelulosa. — - Plastíficante (0,5-2,0%). Ejemplos: glicerina, propilenglicol, polietilenglicol y dibutil subacetato. — Colorante y opacificante (2,5-8% ). E jem plos: lacas F D & C o D & C o p ig­ m entos de óxido de hierro. — Vehículo (agua hasta com pletar el 100% ). La cantidad de polím ero que es necesario aplicar se controla p o r el au m en to de peso de las formas recubiertas respecto a los núcleos iniciales de partida, y depen­ de de la función que se desee dar a la película de recubrim iento (gastrorresistencia, liberación controlada, estética, etc.). U n a innovación recien te es el rec u b rim ien to de com prim idos en fo rm a de cápsula con gelatina, lo que facilita su deglución. Éstos reciben el nom bre de G E LCA PS R*. La ventaja de este tipo de com prim ido con apariencia de cápsula, fren ­ te a la cápsula tradicional, es que, para u n a m isma cantidad de producto, el com ­ prim ido es aproxim adam ente un tercio m ás pequeño que la cápsula. El recubrim iento pehcular puede realizarse con los mismos equipos utilizados en el grageado, pero introduciendo algunas m odificaciones en la técnica d el p ro ­ ceso que, además, facilitan su automatización. Las modificaciones incluyen la incor­ poración de un equipo de atomización y una m ayor atención al proceso de secado por aire m ediante sistemas que garantizan u n a distribución y extracción h o m o g é­ neas en todo el lecho. El equipo más utilizado en este tipo de recubrim ietno es la A ccela C ota (figura 2.57a).

15 2

PARTE I: FORMAS FARMACÉUTICAS

L a técnica de lecho fluido se em plea también., con frecuencia, en el reciibriniieo.to pelicular. Los inicíeos com prim idos se suspenden en una corriente de aire, recibiendo siniultáiieam ente por atom ización la solución de recubrim iento (figura 2.58). Eis u n proceso rápido, de aproxim adam ente u n a h ora de duración, y ía p elí­ cula obtenida es muy fina. Puede aplicarse a comprimidos de cualquier forma, inciuy endo los grabados. La instalación y el equipam ien to son costosos y la lliiidifica'cioo de una gran m asa de com prim idos con aire caliente requiere un gran ap o rte de energía; ello explica el hecho de que, a p esar de las indudables ventajas d e este m étodo, aún siga em pleándose el recubrim iento en pailas. E ste tratam iento, ad e­ m ás, som ete a los com primidos a considerables fuerzas mecánicas, lo que provoca u n increm ento de la friabilidad de los núcleos, po r lo qu e es esencial que p rese n ­ te n u n a elevada dureza y resistencia a la abrasión.

E n tra d a d e aire

Sistema de alimentación de líquido por atomización

Figura 2.58. Esquema de un equipo de recubrimiento pelicular de comprimidos en lecho fluido.

C) Recubrim iento por compresión L a tecnología del recubrim iento por com presión difiere radicalm ente de !a des­ crita p rev iam en te para el grageado y el rec u b rim ien to pelicular y consiste en la com pactación, m ediante m áquinas de com prim ir especiales, de m aterial g ran u lar alre d ed o r de un núcleo com prim ido. El prod u cto final es un com prim ido d en tro de otro. L a figura 2.59 presenta algunos form atos de com prim idos recubiertos p o r esta técnica. E ste procedim iento no es muy utilizado pero tiene indudables v entajas en el recubrim iento de comprimidos sensibles al agua, a los solventes orgánicos o al calor. A dem ás, perm ite separar com ponentes incom patibles de la form ulación o bien fo r­

C

a p ít u l o

2 : Fo r a a a s

s ó l id a s o r a l e s

153

m ular un mismo com ponente de fbrmas distintas que p resen ten difereates carac­ terísticas de liberación (liberación en distintos tram os del tracto gastrointestinal o a diferentes velocidades).

Figura 2.59. Formatos de comprimidos recubiertos por compresión.

Las m áquinas de recubrim iento por com presión co ostan de dos unidades de carga p ara transferir a la m atriz los núcleos y el m ateria! de recubrim iento. D eb en incluir un dispositivo especial que perm ita centrar el núcleo p ara asegurar un recu­ brim iento uniform e. La figura 2.60 p resen ta un esqu em a del fu ncionam iento de una m áquina que realiza la com presión del núcleo y su p o ste rio r recu b rim ien to m ediante una segunda compresión. U tilizando equipos apropiados es posible apli­ car dos capas de recubrim iento sobre el núcleo (p o r ejem plo M anesti B icota). Es un procedimiento cuya puesta a punto es delicada, ya que se requiere una adecuada adherencia entre el núcleo y el m aterial de la cubierta y que el espesor del re c u ­ brim iento sea suficiente en todas las direcciones.

U N ID A D D E P R O D U C C IÓ N D E L NÚCLEO ;

Punzón

U N ID A D D E R E C U B R IM IE N T O

/ s u p e rio r

tra n s te rc n c ia

L___I

tic re c u b rim ie n to

3

i

T o iv a d e a lim e n ta c ió n

i

\

Punzón in f e r io r

E y e c c ió n d e l n ú c le o

L le n a d o d e í fo n d o

D c p ó .s ito d e l n ú c le o

L le n a d o c o n g r á n u lo s

C o m p re s ió n d e

al b raz o

c o n g rá n u lo s d e

c o n ip riin id o s o b re

d e r e c u b rim ie n to

la c u b i e r t a

F ig u ra 2.60. Esquema del proce.$o de recubrimiento por compresión.

1,54

PARTE

I: Fo r m a s

farmacéuticas

D ) R ecubrim iento gastrorresistente El recubrim iento gastrorresistente o entérico, que puede ser realizado por cual­ q uiera de las tfíciiicas de recubrimieoto descritas anteriorm ente, está esfjecialrnente indicado en aquellos casos en que se requiere: ....Proteger fárm acos inestables en tiiedio ácido de !a acción de los fluidos gás­ tricos (por ejem lo ias enzimas y ciertos antibióticos). — P roteger el estóm ago del efecto irritante de ciertos fárm acos (por ejem plo el naproxeno, el diclofenac). — L ib e ra r p referen te m e n te los fárm acos en el intestin o p ara conseguir utia acción local (por ejemplo los antihelm ínticos y los antisépticos). ...- Facilitar la absorción de fármacos absorbidos preferentemente en el intes­ tino delgado. Los m ateriales de recubrim iento entérico deben garantizar la integridad de la cu b ierta a su paso p o r el estómago, m anteniéndose im perm eables e insolubles al p H gástrico, que oscila entre 1,5 y 4, y durante el tiem po de tránsito, que varía consid e ra b le m en te de unas situaciones a otras, en especial con la p resen cia de ali­ m entos (0,5-5 h, con un tiem po medio de aproxim adam ente 3 h). C om o m ateriales de recubrim iento se em plean, liabitualm ente, polím eros de n atu raleza ácida que, en función de su pK y del pH del m edio, se m an ten d rán no disociados (poco solubles) o se disociarán (solubles). E l polím ero ideal es aquel q ue se disuelve o se hace perm eable a un pH próxim o o superior a 5. E n tre los más utilizados se p u ed e n citar el acetoftaiato de celulosa, el acetoftalato de polivinilo, ios copolím eros del ácido metacrílico (Eudragits*), la gom a laca, el ftalato de hidroxipropilm etilcelulosa, etc. Para conseguir un perfil de liberación adecuado se su e­ le recurrir a la m ezcla de diferentes agentes film ógenos. La figura 2.61 recoge el perfil de disolución, en función del pl:l, de los E udragits L y S y de mezclas de los m ism os en distintas proporciones.

M ezclas de E u d ra g it L/S

hGURA

2 .6 1. Perfil de disolución de diferentes mezclas de Eudragits L y S, en función del pH,

C a p ít u í X) 2 : Fo r m a s

s ó l id a s o r a l e s

155

El recubrim iento entérico puede realizarse mediante las técnicas d e grageado y recubrimiento pelicular. En el prim er caso, el polím ero entérico se aplica en la etapa de barnizado, en cantidad suficiente como para que pueda superar el ensa­ yo de disgregación. El eiigrosaniierito y las etapas siguientes son sim ilares a las del grageado coiiyenciona!. Lo.s polím eros gastrorresisteiites, an terio rm en te citados, tienen suficiente capacidad filmógena como para aplicarse m ediante la técnica de recubrim iento pelicular. Para asegurar un efecto en térico adecuado, se requiere normalmente un peso de polímero entre dos y tres veces mayor del necesario para un recubrim iento pelicular simple. Las farm acopeas incluyen un ensayo de resistencia a la disgregación en. m edio ácido de los com prim idos gastrorresistentes que difiere de los p ro p u esto s para los com prim idos convencionales. Así, se requiere que los com prim idos gastrorresis­ tentes se m antengan intactos durante dos horas, en agitacicm con H C L 0,1 M, pero que se disgreguen, en un tiem po máximo de 1 h, cuando, p o sterio rm en te, se agi­ tan en presencia de una disolución tam ponada a pH 6,8. P ara el estudio de nuevos m ateriales de recubrim ien to en térico p u ed en em ­ plearse com prim idos cuyo núcleo esté form ado p o r sulfato de bario, el cual p e r­ m ite hacer un seguim iento de su disgregación a lo largo del tracto gastrointestinal m ed iante exám enes radiográficos o por ecografía a intervalos reg u lares de tiem ­ po. La selección del m aterial de la cubierta, de form a que reú n a las características adecuadas p ara su disolución en las condiciones descritas, es d e especial im p o r­ tancia en este tipo de com prim idos, puesto que el objetivo final de esta form a de recubrim iento es conseguir unas propiedades biofarmacéuticas determ inadas, m ien­ tras que con el resto de los tipos de revestimiento, excepto las form as de liberación controlada, se pretende dotar a la form ulación de unas características organolép­ ticas tolerables po r el paciente o conferir estabilidad al principio activo.

1.3. O tro s fo rm a s .solidas de a d m in istra ció n Las pastillas (lozenges), am pliam ente utilizadas en el pasado, están alcanzan­ do de nuevo irna gran popularidad como m edio de liberación de diferentes tipos de fármacos. Tradicionalm ente, fueron adm inistradas p ara aliviar síntom as m en o ­ res, com o irritaciones de garganta, y para la adm inistración tópica de anestésicos y antibióticos. E n ¡a actualidad su adm inistración se ha am pliado a otros grupos de fármacos, como analgésicos, antitiisígenos, corticoides, descongestivos, etc. Las pastillas son form as farm acéuticas sólidas destinadas a disolverse le n ta ­ m ente en la cavidad bucal, con objeto de obtener un efecto local o sistémico. E stán constituidas p o r una elevada proporción de azúcar o una com binación de gelatina y azúcar, sobre la que se incorpora el principio activo y otras sustancias,com o colo­ rantes y arom atizantes. Presentan una tex tu ra suave, u n a form a y tam añ o v aria­ bles y pesos com prendidos entre 1,5 y 4,5 g. H abitualm ente, se clasifican en pasti­ llas duras, blandas y masticables.

156

PARTE I; Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

Las pastillas duras son mezclas de azúcar y otros carbohidratos en estado am or­ fo o cristalino, p o r lo que podrían considerarse como jarab es sólidos, con im con­ tenido en hum edad que oscila entre 0,5 y 1,5%. .Deben p resentar una textura super­ ficial suave, un gusto agrad ab le, capaz de en m a sc a ra r el sa b o r del fárm aco , y disolverse o erosionarse en la boca lenta y uniform em ente en aproxim adam ente unos 5 o 10 m inutos. Las pastillas duras de caram elo tien en el inconveniente de requerir una elevada tem p eratu ra para su preparación, p o r lo qu e no pueden uti­ lizarse p ara la form.ulación de fárm acos term olábiles. Las pastillas blandas están constituidas p o r una mezcla de varios polietilengMcoles, gom a acacia o m ateriales sim ilares. U n a variedad de estas pastillas son las form adas p o r una base de gelatina, glicerogelatina o gom a arábigaisacarosa; p re ­ sentan una apariencia transparente y, generalm ente, van adicionadas de coloran­ tes y saborizantes. D epen d ien d o del efecto deseado p ara el fá.rmaco, p ueden ser disueltas en la boca o m asticadas y tragadas. Las pastillas masticables tienen una com posición sim ilar a la de los caram elos m asticables, introducidos en el m ercado hace m uchos años. T ienen un alto co n te­ nido en agentes saborizantes y, generalm ente, un gusto ligeram ente ácido; consti­ tuye u n a form a adecuada p ara la adm inistración, especialm ente en los niños, de fárm acos con sabor desagradable que estén destinados a la absorción en el tracto gastrointestinal. La preparación de las pastillas se realiza, habitualm ente, por moldeo. Se elabo­ ran calentando los com ponentes de la formulación a una tem peratura adecuada para su fusión; a continuación, la m asa fundida se vierte en unos m oldes cuyos alveolos condicionarán su form a y tam año, o bien se p repara con la m asa una lamina de gro­ sor uniform e que posteriorm ente se trocjuela. Las pastillas duras tam bién se pueden o b te n er por com presión de los com ponentes de la form ulación en frío, utilizando punzones grandes y planos y elevadas fuerzas de compresión, lo que confiere a estas pastillas una m ayor dureza que la que presentan los com prim idos convencionales.

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3 ,1 . in tro ciijcdó ri L a utilización de inyectables no comienza realmente a desarroliarse hasta m edia­ dos de! siglo XIX. H ay tres hechos fundam entales que p erm itiero n la g eneraliza­ ción de esta vía de adm inistración de principios activos: el desarrollo de la aguja y la jerin g a por P radaz en 1853, la puesta a punto de las am pollas p o r Lim.ousin y, sobre todo, los descubrim ientos de Pastear sobre la esterilización com o medio p ara elim inar microorganismos. L os prim eros ensayos realizados p ara adm inistrar m edicam entos a través de u n a vía p a re n te ra l fu ero n realizados p o r W ood en 1853; p ero no es h asta 1874 cuando tiene lugar el reconocim iento oficial de los inyectables com o fo rm a p a ra adm inistrar m edicam entos. E n efecto, en ese año, el addendum a la British Pharm acopeia de 1867 recoge el inyectable de clo rh id rato de m o rfin a. E s te m ism o m edicam ento es descrito tam bién en 1888 en la prim era edición del N ational Form ulary am ericano. E n 1884 aparecen el prim er autoclave y los filtros de porcelana porosa, am bos fru to del trab a jo de C h am berland; y la esterilización en au to clav e se oficializa m ediante su definición por el Codex francés en 1908. A ctualm ente, el térm ino “inyectable” recoge una serie de form as d iferen tes que tienen en com ún su aplicación por vía parenteral.

3. L 'l. Definiciones y clasificación

Según la farm acopea francesa, las preparaciones para uso p aren teral son p re ­ paracio n es estériles destin ad as a ser inyectadas, adm inistradas p o r p erfu sió n o

158

Pa r t e I: F o r m a s

f a r m a c é u t ic a s

implantadas en el cuerpo humano o animal. Estas preparaciones se p resentan prin­ cipalmente en cinco formas farm acéuticas: preparaciones inyectables, preparacio­ nes inyectables p a ra perfusión (que en este trabajo se denominarán “preparacio­ nes p ara infu sió n ”), prep aracio n es a diluir para uso p areriteral, polvos p ara uso parenteral e im plantes. Todas estas preparaciones deben ser elaboradas m ediante un m étodo que ase­ gure su esterilidad, que evite la presencia de co n tam in an te s y de pír 0 ,5 prn

100

100

4 ,0 0 0

1,000

1,000

4 0 .0 0 0

10.000

10,000

4 0 0 .0 0 0

100.000

100,000

4 ,0 0 0 ,0 0 0

N aturalm ente, el elem ento más im portante de una zona estéril son los filtros que eliminan las partículas en suspensión. En cuanto a las posibles fuentes de gene­ ración de partículas, la más im portante es el personal (cuadro 3.4).

186

P a rte I: F o r m

a s

f a r m a c é u t ic a s

CUADRO 3.4 Partículas de d iá m e tro su p e rio r a 0,3 \m cedidas por el p e rs o n a l en función da su actividad a c t iv id a d

CANTIDAD DE PARTICULAS CEDIDAS POR M INUTO

Inmóvil

100.000

Moyímíenfo de manos o cabeza

5 0 0 .0 0 0

Movimiento de brazos y cuerpo

1. 000,000

Levantar.se y ,santar.íe

2..500.000

A n d a r lentamente

5 .0 0 0 .0 0 0

Andar rápidamente

7 .5 0 0 .0 0 0

Apresurarse

10 . 0 0 0 .0 0 0

Brincar

1 5 .0 0 0 .0 0 0 -3 0 .0 0 0 .0 0 0

E n las salas lirapias se em plean tres calidades de filtros en los sistemas de c ir­ culación de aire: — Filtros de aire para polvo grueso, utilizados com o filtros previos p ara p ro te ­ ger de obstrucciones los elem en to s funcionales de las u n id ad es d e tr a ta ­ m iento de aire. ... - Filtros de aire para polvo fino, tam bién denom inados “in term ed io s” , u tili­ zados para proteger los conductos de impulsión. — Filtros HFIFA. (filtro de aire de gran eficacia p ara las partículas) o los U LF A (filtros de aire de penetración ultra-baja), que son aún mejores, usados como filtros finales y responsables de que se alcance el nivel de lim pieza de aire requerido en la sala blanca. Los filtros absolutos, o H E PA , son, generalm ente, filtros de fibra de vidrio en placas plegadas en acordeón p ara a u m en ta r su eficacia. E stos han de ser rig u ro ­ sa m en te controlados, pues de ellos d ep e n d e t|ue se alcance el nivel de lim pieza del aire req u erid o para el proceso o fabricación que va a ten er lugar d e n tro de la zona estéril. G eneralm ente, se utiliza para ello el test D D F (tam bién llam ado “del dio ctilftalato ”). Consiste en producir, en determ in ad as condiciones, partículas de hum o de D D P de un diám etro de 0,3 pm aproxim adam ente. Los filtros absolutos m ás corrientes d eb en ten er una eficacia superior al 99,97 % p ara las partículas de 0,3 |Jin. La m,anipulación y el acondicionam iento de productos, en, los que se d eb a m an­ ten er la esterilidad, se realiza en un lugar de trabajo de clase 1 0 0 , com o un a cabi­ na de flujo lam inar (figura 3.6), ubicado den tro de u na zona que puede co rresp o n ­ der a una sala estéril de clase 1 0 0 o superior y con circulación de aire vertical (figura 3.7a), horizontal o mixto (Figura 3.7b).

C á PÍTULC:) 3: INYECTÁBIES

18 7

FíGURA 3 . ó . C a b in a d e ílu jo la m in a r v e rtic a l.

"“ Entrada aire

L__J

" L,

/\ / \ Flujo lammar

Disíribucióii turbulenta

Salida aire Figura 3.7. Esquema de salas con circulación de aire vertical en régimen laminar ¡A) y flujo mixto o turbulento en todas direcciones (B).

F) Control de esterilidad El control del proceso de esterilización se realiza m ediante indicadores de tipo biológico o químico. Los controles o indicadores biológicos son dispositivos in o ­ culados con esporas de m icroorganism os especialm ente resistentes al tratam iento esterilizante escogido y calibrados p ara d etec tar los fallos en los p ará m etro s de esterilización a los que se está som etiendo el producto. Su función principal es co n ­ tro lar la hom ogeneidad de la operación en las distintas zonas de carga, y se colo-

188

F’a r t e I; Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

cari en el interior del esterilizador en puntos internos del produ,cto, donde se supo­ ne que es m ás difícil que se produzca la esterilizaciíSn. E stos indicadores biológi­ cos se presentan eo form a de tiras de papel inoculadas o en am pollas que co ntie­ nen el m icroorganism o y su medio de cultivo. En caso de la esterilización por calor los m icroorganism os utilizados como indi­ cadores biológicos son el Bacillus stearothernwphilus, para esterilización por calor húm edo, y el Bacillus suhtiUs, para esterilización p o r calor seco. P ara esterilización por radiaciones ionizantes se utilizan esp o ras de Bacillus pum ilus para pequeñas dosis de radiación (2,5 Mrad) o Bacillus cereits o Bacillus sphaericus para dosis mayores. Finalm ente, dado que la esterilización por óxido de etileno no perm ite controlar el proceso con facilidad, la eficacia ha d e ser m onitorizada a determ inados tiem pos, usando indicadores biológicos de Bacillus subtilis o Bacillus stearotherrnophilus. Los controles químicos son am pollas que contienen un a sustancia de p unto de fusión definido y una p eq u eñ a cantidad de coioirante. L a fusión del p ro d u cto se d etecta fácilm ente p o r la coloración que tom a al m ezclarse con el colorante. Las sustancias más utilizadas son el beozonaftol (110 °C), la antipirina (114 °C), el áci­ do benzoico (121 °C) y la fenacetina (135 °C). E ste tipo de control tiene un incon­ veniente im portante: no perm ite detectar si la tem peratura se h a m antenido el tiem ­ po fijado para lograr la esterilización del m aterial. D en tro de los controles químicos hay indicadores consistentes en tiras de papel o cartón, im presas con un coloran­ te o tinta especial que tiene la propiedad de cam biar de color cuando se alcanza la tem peratura. E n cuanto a los ensayos de esterilidad en el producto final las farm acopeas dan indicaciones sobre: — Eil m uestreo p ara ensayo de un lote. ..... — L a cantidad de p reparado que se ha de tom ar com o m uestra. — E l m edio de cultivo para microorganismos aerobios, anaerobios y levaduras. — Las m odalidades del ensayo en función del tipo de p reparado. — E l control de eficacia de los m edios nutrien tes en presencia de la p re p a ra ­ ción que se va a estudiar. Los ensayos de esterilidad se han de realizar en unas condiciones que excluyan todo riesgo de contam inación accidental del producto en el curso del ensayo. E sta m anipulación se lleva a cabo en cam pana de flujo laminar. El ensayo de esterilidad del p ro d u cto final p u ed e realizarse po r técnicas d e filtració n y/o de siem b ra en m edios de cultivo. 1. Técnica de filtración a través de m em brana Este ensayo está indicado fundam entalm ente p ara los preparados de gran volu­ m en, au n q u e se pued e utilizar p ara soluciones acuosas fiitrables, p re p a ra d o s de

C a p í t u lo 3: I n y e c t a b le s

189

natu raleza oleosa, preparaciones con bajo contenido en alcohol y preparaciones miscibles o solubles en disolventes acuosos y oleosos que no ten g an efecto antirriicrobiano en las condiciones del, ensayo. Siem pre qiie'sea posible, se utilizará el con tenido íntegro del recipiente y, en caso de precisar uo,a dilución, se u tilizará un dihiyente estéril adecuado (solución neutra de pep to n a al 0,1% tn/v). Ciiando el contenido de un recipiente no sea suficiente, se utilizará el de dos o m ás (cu a­ dro 3.5),

2. Técnica de siem bra en m edio de cultivo Los controles se realizarán en condiciones estériles y han de estar esp ecial­ m ente diseñados para evitar la contam inación m icrobiana del m aterial a ensayar. Además, se tomarán las medidas que aseguren la ausencia de contam inación. La tom a de m uestras de cada lote estará en función del tam año (cuadro 3.6). La can ­ tidad de medio de cultivo será siem pre la que garantice que las propiedades n u tri­ tivas no sean afectadas po r la adición del producto en estudio. A dem ás, p ara ase­ gurar la distribución hom ogénea y elim inar la posible actividad an tibacteriana, el producto en estudio será transferido adecuadam ente. Si se trata de aceites se p u e ­ de añadir un tensioactivo ai m edio de cultivo (generalm ente se prefiere polisorbato 80 a concentración com prendida entre 0,5 y 1% p/v).

CUADRO 3.5 Toma de muestras para los ensayos de esterilidad (según la Farmacopea lnterr)acionalj NÚMERO DE ENVASES POR LOTE

NÚMERO M ÍN IM O DE MUESTRAS A EXAMINAR

0

Inferior a 100 unicíades

10%

Entre 100 y 5 00 unidades

10 envases

Superior a 500 unidades

2%

0

4 unidades (el que sea mayor)

20 unidades (el que sea menor)

L a btísqueda de contam inantes bacterianos y fúngicos se efectúa en un a m is­ ma m uestra del producto que se va a ensayar. N orm alm ente, una vez realizada la siem bra, la incubación es de siete días a 30-35 °C en caso de bacterias, o a 20-25 °C' para hongos. Se considera contam inación negativa cuando no hay crecim iento b ac­ teriano. E n casos de duda se repetirá el ensayo con el mismo núm ero de unidades. Si después de este nuevo ensayo se m antiene la duda, se podrá rep etir con el doble núm ero de unidades. Si en este tercer ensayo el crecimiento es negativo, se acep ­ tará el lote, y si hay dudas se deshecha po r considerar el ensayo positivo o el lote contam inado.

190

PARTE I; Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

CUADRO 3 i) Cantidad de muestra a ensayar en función de las características del lote fabricado (Farmacopea Internacional!

LIQUIDOS Volumen por envase

h u n d fif iiiimstra

ÍÍU(, 50% fjoi! oüienido 00 mg

3 .3 .5 . Pirógenos

Las preparaciones de uso parenteraJ deben elaborarse p o r procedim ientos que eviten la presencia de pirógenos; es decir, de sustancias que, una yez inyectadas por vía parenterai, sean capaces de provocar un proceso febril en el paciente. L a presencia de pirógenos en un p rep arad o inyectable p u ed e d ar reacciones febriles, acom pañadas de escalofríos, aceleración del pulso, disnea, cefaleas y mialgias. E stos cuadros pueden ser más o m enos intensos y puede llegarse incluso a la m uerte. H ay que te n e r presente que, en ocasiones, las p reparaciones inyectables se adm inistran a enferm os con equilibrios fisiológicos muy precarios. No fue hasta 1876 que B urdon-S anderson utilizó p o r p rim e ra vez el térm ino “pirógeno” para designar to d a sustancia pro d u cto ra de fiebre. U nos noventa años m ás tarde, S eibert estableció la relación en tre la fiebre y las sustancias de origen bacteriano.

A ) Origen y naturaleza de los pirógenos E ntre los pirógenos se encuentran sustancias tanto endógenas com o exógenas, de n aturaleza m ineral, biológica y química. E n tre las sustancias pirógenas en d ó ­ genas están las horm onas tiroideas, las citoquinas y la adrenalina. C om o su stan ­ cias pirógenas exógenas se han descrito ciertos principios activos (tales com o la a n fo te ric in a B, la a tro p in a , la vancom icina y el azul de m e tile n o ), ad y u v an tes (E D T A ), partículas de sílice y los procedentes de m icroorganism os, com o b acte­ rias gram negativas y grampositivas, levaduras y virus. Sin em bargo, se ha visto que la m ayor p arte de los accideirtes pirogénicos debidos ai tratam ien to p o r vía in tra­ venosa eran causados por endotoxinas de bacterias gramnegativas. Estas sustancias son las responsables de la fiebre en el curso de m uchas infecciones b acterianas y se trata de los lipopolisacáridos (LPS) de la pared de las bacterias gram negativas. L as endotoxinas b acterian as actúan a dos niveles: d irectam en te com o p irógeno

C a p ít u í .o 3 : I n y e c t a b l e s

191

endógeno, ejerciendo su acción sobre el liipotálam o, y por iiiduccióo, de la síritesiíi de inteiieiiqninas por las células del paciente. lx)s pirógenos son a m enudo term oestables y resisten la esterilización en auto­ clave; pasan a través de la m ayoría de los filtros, aunque pueden ser retenidos por filtros de profundidad y por sustancias adsorbentes. Los pirógenos actúan a dosis muy bajas, del orden del rnicrogranio. Todos los anim ales no tienen la niisrn.a sen ­ sibilidad. E n el conejo es grande, aunque inferior a la del hom bre. E n el ser hum a­ no, a! inyectar una solución con pirógenos, hay un tiem po de latericia de un a hora (+ 15 mino,tos) antes de que aparezca un pico febril. E n el conejo el tiem po de latencia es más corto y pueden aparecer dos o más picos febriles. B) Precauciones para evitar los pirógenos D urante la preparación de inyectables, los pirógenos p ueden ser incorporados a la formulación por el disolvente (generalm ente agua), por las sustancias disuel­ tas (principio activo y adyuvantes) y por el m aterial. Para evitar la incorporación de pirógenos a través del agua que se va a utilizar en el inyectable, se aconseja seguir las siguientes pautas: ..No alm acenar el agua innecesariam ente. — Conservarla en condiciones que eviten el desarrollo de m icroorganism os. — Evitar en el diseño de canalizaciones y depósitos los puntos en que puedan producirse estancam ientos. — L im piar regular y rigurosam ente todas las canalizaciones con soluciones antisépticas o vapor sobrecalentado. P or otro lado, resulta relativam ente fácil conseguir productos quím icos de sín­ tesis libres de pirógenos, pero esto es m ucho más difícil en el caso de los de origen biológico. E n estos últim os, así com o p a ra la glucosa y los am inoácidos, se reco ­ m iendan ensayos para com probar la ausencia de pirógenos. Finalm ente, en lo que se refiere al m aterial, se recom ienda lavar los recipien tes de vidrio con ácidos o bases y seguidam ente enjuagarlos con agua apirogénica. P ara m ayor seguridad se p u ed e realizar un calentam iento d u ran te un tiem po prolongado, a te m p eratu ras superiores a 200 °C. C) Procedimientos para eliminar los pirógenos Los métodos utilizados para despirogenar preparaciones inyectables son muchos y variados, aunque no hay uno que sea universal. Todos los procedim ientos tienen un interés limitado, ya que no son aplicables a preparaciones ya dosificadas en sus recipientes definitivos. Tras el acondicionam iento y esterilización, un lote declara­ do pirógeno no es recuperable. A continuación se describen b revem ente algunos de los m étodos más utilizados.

192

Parte I: Forams

farmacéuticas

1. Adsorción, sobre carbón activo Se basa en la capacidad del carbón activo de adsorber físicamente; la endotoxina. E l carÍ3Ón se añade a la solucióii, se agita y, finalmente, se elimina por filtración o sedi­ mentación. IJrio de los m ayores inconvenientes de esta técnica es la gran afinidad del carbón activo por las riioléculas no ionizadas de compuestos con alto peso in,oíeciiIar.

2. T ratam iento con agentes oxidantes Se, utiliza agua oxigenada e hipoclorito de sodio, agentes fáciles de m anipular y eliminar. No son adecuados para tratar sustancias y m ateriales sensibles a la oxi­ dación.

3. Filtración Los pirógenos pueden ser retenidos por filtros de profundidad, aunque es mejor utilizar m em branas de ultrafiltración, que separan las grandes m oléculas o rg án i­ cas. P ara ello se utilizan m em branas que se clasifican por el lím ite de peso m ole­ cular nom inal excluido (L P M N E ) y de porosidad com p ren d id a e n tre 0,2 y 0,002 |im. La unidad básica es el LPS, que tiene un peso m olecular de ap ro x im ad am en ­ te 1,44 daltons, pero que puede ser elim inado de la solución con filtros de L PM N E 1 0 .0 0 0 . vSin em bargo, cuando se utilizan soluciones acuosas con cantidades n o rm a­ les de endotoxinas (10"'’ a lO"^ g/mL) se prefieren las membranas de L PM N E 100.000. La presencia de tensioactivos o agentes quelantes en la solucióa red u ce m ucho la agregación del LPS, con lo que se hace necesario utilizar m em branas de L PM N E m ucho más pequeño.

4. C alentam iento en m edio ácido o alcalino El tratam iento con soluciones de H Cl 0,1 N, durante 30 m inutos a 100 °C, inac­ tiva los LPS po r un proceso hidrolítico. E n medio básico se produce la saponifica­ ción del ácido graso del lipopolisacárido y puede utilizarse solución de N aO H 0,1 N en etanol ai 95% o en dim etilsulfóxido ai 80%.

5. C alor seco Es el procedim iento de elección para la inactivación de ios pirógenos en caso de am pollas y envases de vidrio, equipos m etálicos y p ro d u cto s quím icos term oestables. Se aplica a tem peraturas superiores a 250 °C d u ran te m edia hora.

Capítulo 3: Inyectables 6.

193

O tros m étodos

E ntre ellos cabe citar la destilación, la, osmosis inversa y algunas técnicas erornatográficas.

D) Control de pirógenos E xisten diversos m étodos para determ inar la existencia de pirógenos en p r e ­ parados parenterales. Según las farm acopeas europea y francesa, la búsqueda de sustancias con actividad pirogénica se puede hacer por dos técnicas distintas: — L a m edida del aum ento de la tem p eratu ra en el conejo, tras la adm inistraciÓE intravenosa de ¡a solución que se desea controlar. — E l m étodo de coagulación del Usado de am ebocitos de Lirnulus poliphenus (m étodo LAL) po r las endotoxinas.

L M étodo de la m edida del aum ento de te m p eratu ra en conejos Es el m étodo universalm ente reconocido para el control de pirógenos. E n este ensayo se mide la respuesta febril al adm inistrar al animal p o r vía intravenosa una cantidad del preparado inyectable. El animal utilizado es el conejo, puesto que es muy sensible a los pirógenos; sin embargo, tiene el inconveniente de ser un animal m uy sensible tam bién a cualquier variación de tem peratura, lo que hace que el ensayo resulte delicado. P ara el mismo, se eligen anim ales m achos o hem bras que p esen al m enos 1,5 kg y que hayan sido previam ente m antenidos y controlados al m enos un a sem a ­ n a en cajas individuales. Se com prueba que los anim ales p rese n ten una sen sib i­ lidad norm al frente a los pirógenos al inyectarles una cantidad conocida d e so lu ­ ción pirogénica adecuada, y los que no hayan reaccionado no serán aptos p ara el ensayo. P ara m edir la tem peratura las farm acopeas recom iendan term ó m etro s a d a p ­ tados a la anatom ía del animal o sondas term oeléctricas de alta precisión. A dem ás, el m aterial (jeringas y agujas) utilizado en el ensayo debe lavarse cu id ad o sam en ­ te con agua y esterilizarse por calor seco a 250 °C durante 20 m inutos. D urante las cuatro horas que preceden al ensayo, y a lo largo de éste, los co n e­ jos (tres p o r grupo) se m antienen en una sala de condiciones am b ien tales co n s­ tantes. P ara el ensayo, los preparados se cahentan de antem ano a fin de adm inis­ trarlos a la tem peratura interna del animal (entre 38,5 y 39 °C) y se inyectan m uy lentam ente en la vena marginal de la oreja. La tem peratura se anota cada 30 m inu­ tos y se obtiene la diferencia entre la te m p eratu ra m áxim a y la inicial. Si el en sa­ yo es dudoso se repite en un segundo grupo de tres animales y, eventualm ente, en

194

Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

un tercero y un cuarto grupo. El, p rep arad o satisface el ensayo si. la sum a de las respuestas del prim er grupo es inferior al valor indicado en, la segunda colum na de dicho cuadro. Si la suma de las respuestas está comprendida entre los valores indicados en, la segunda y te rc e ra colum na de dicho cuadro, se rep ite el ensayo con un seg;urido grupo de tres conejos. F inalm ente, el p rep arad o inyectable será pirogénico cuando la sum a de las respuestas sea superior al valor d ado en, la ter^^ cera colum na.

CUADRC3 3.7 Ensayo de pirógenos: interpretación de los resultados EL PREPARADO SATISFACE NUMERO DE C O M BO S

EL PREPARADO N O SATISFACE

EL ENSAYO SI LA SUMA DE

EL ENSAYO SI LA SUMA DE

RESPUESTAS N O EXCEDE DE

RESPUESTAS ES SUPERIOR A

X

2,65 °C

2 ,8 0 “C

1,15

4 ,3 0 °C

4 ,4 5 ”C

5 ,95 “ C

6 ,6 0 “ C

6,60 T .

2. M étodo de la coagulación del Usado de amebocitos (m étodo L A L ) Este m étodo se llam a tam bién “ensayo de endotoxinas b acterian as”. E l m é to ­ do L A L (L im ulus A m ebocyte Lysate) se basa en la utilización del lisado d el amebocito del cangrejo am ericano L im ulus polyphem us, debidam ente tratad o y con­ serv ad o , que p o se e una p ro e n z im a capaz de tra n sfo rm a rse en u n a en zim a en presencia de endotoxinas bacterianas. E n ese m om ento se establece una serie de reacciones (figura 3.8) hasta llegar a una sustancia llam ada “ coagulina” q u e p ro ­ voca una turbidez o geliíicación y que perm ite visualizar la presencia de pirógenos en el p rep arad o inyectable. Las ventajas de este m étodo están en que es un ensayo in vitro de fácil puesta a punto y de utilización puntual. A dem ás, es más rápido y no hace falta disp o n er de un anim alario. El único inconveniente está en que sólo es específico p ara endo­ toxinas de bacterias gram negativas. Suele estar destinado a preparaciones donde el ensayo en conejos no es prac­ ticable. A sí, por ejem plo, se suele utilizar para la determ inación de pirógenos en productos radiofarm acéuticos, vacunas y preparados con productos derivados de i a biotecnología, preparaciones de gran volumen p ara adm inistración p aren teral y preparados inyectables destinados a la vía intravenosa e intrarraquídea de al m enos 15 mL.

C a p ít u l o 3 : I n y e c ia b l e s

195

E m io ío x in a

.. ^. F acíO !’ B F a c to r B ... - .......... 9^ a c tiv a d o F ro e n /J n s a

Knxirísa

co;íg!ii;uííc'"......... '‘'"'^^'coííguíante C o a g u ió g c n o ----- --------- C O A G Ü L I N A -f p c p í id o C

F o rm a c ió n d e II n gei

Figura 3.8. Determinación de pirógenos por el método lAL.

Eli ensayo es muy simple y basta con poner sobre una lám ina de vidrio un poco del reactivo y del preparado que se va a controlar. La reacción es positiva si se p ro ­ duce un au m ento de la viscosidad o u n a coagulación de la m ezcla, u tilizán d o se com o control un patrón de endotoxina. Los estudios m u estran qu e casi siem p re hay concordancia entre el ensayo en conejos y el m étodo LAL. Además, el método LAL se puede utilizar para la cuantificación de la cantidad de endotoxina bacteriana presente en el preparado que se va a administrar. E n este caso se suele utilizar un lisado, al que se le ha incorporado un colorante, y el cambio de color se m ide en un colorímetro. E sta técnica perm ite calcular la concentración m áxim a admisible de endotoxina (ELC) en un producto terminado o en una m ateria prim a del inyectable. E sta concentración máxima se calcula a partir de la siguiente fórmula: E L C = K I\M /c \

[3.17]

donde K eg la dosis límite de endotoxina que un paciente puede adm itir sin re a c ­ ción adversa, y [M/c|, la posología del p reparado, que incluye las condiciones de infusión y suele venir expresado en ml/kg h. Se ha establecido que 5 unidades (U I) de endotoxinas por kg y h o ra, p o r vía intravenosa, es el valor máximo capaz de no inducir una reacción de tipo p iró g e­ no. P ara los productos radiofarm acéuticos adm inistrados p o r vía intravenosa, este valor máximo es de 2,5 IJI/kg h; y para preparados de adm inistración por vía intrarraquidea el valor es de 0,2 U l/kg h. C ualquiera que sea la farm acopea, ese valor viene representado por K, que es la dosis límite de endotoxinas admisibles, en U l/kg o por persona y por hora, en función de la vía de adm inistración p ro p u esta.

E J I M P I .í ) C alcular la concentración m áxim a adm isible en endotoxinas en una p re p ara ció n d e sti­ nada a nutrición p a ren tera l y que tiene la siguiente fórm ula:

196

PARTE I: F o r m a s

Aceite .Triglicéridos - Lcxitiiia - Solubilizante Agua p.p.i.

f a r m a c é u t ic a s

50 g 50 g 12 g 25 g q.s.p. 1.000 rnl.,

Datos: posología ■'=2 iiii,„/isg l:i El cálculo de ELC en e! producto terminado según la ecuación 3.17 es ei siguiente: ELC = (5 Ul/kg h) / 2 niL,/kg h = 2,5 UI/niL C,álcuio de ELC en los excipientes: la sunia de la concentración máxima en endotoxiñas para cada uno de los cuatro ingredientes no debe ser superior a 2,5 UI/niL. Como la suma cíe los ingredientes es de 137 g en 1.000 mL (0,137 g/iiiL), 137 mg de ingredientes no deberán sumar más de 2,5 UI de endotoxinas.

3 A . Inyectable s de p eq u e ñ o v o lu m e n Los inyectables de pequeño volum en (inferior a 100 m L) p ueden p resen tarse com o soluciones, em ulsiones, dispersiones, polvos o im plantes, aunque las p rim e­ ras son las form ulaciones más com unes, fin principio, la form ulación de un inyec­ table de pequeño volum en pu ed e parecer relativam ente sencilla, puesto que co n ­ siste fundam entalm ente en disolver, em ulsionar o suspender uno o más principios activos en agua, un vehículo no acuoso o una mezcla de disolventes apropiada, con la eventual introducción de algún excipiente o sustancia auxiliar. Sin em bargo, se req u iere un am plio conocim iento de los principios biológicos y fisiológicos y una cierta experiencia, que puede resultar fundam ental a la hora de la elección del vehí­ culo, la adición de agentes conservantes y la selección de los m ateriales de en v a­ sado adecuados.

3 . 4 . 1. Preparaciones ir)yectables fipo solución

Las preparaciones inyectables tipo solución de pequeño volum en son disolu­ ciones acuosas de uno o varios principios activos, aunque pueden en trar en su com ­ posición otros disolventes no acuosos, y suelen constar de: ...- Principio activo. — Vehículo(s) o disolvente(s). Sustancias auxiliares o excipientes (si fuese necesario).

CAPÍTULOS: Inyectables

197

T am bién se p u ed e n incluir, dentro de este grupo de soluciones, las prepara­ ciones a diluir p ara utilización parenterai, que son soluciones concentradas (no isotónicas) y estériles.

3.4.2. Preparaciones inyedxjbles tipo suspensión Las preparaciones i.n)'ectables tipo siispeiisióii son sisterD,as dispersos, donde las p artículas sólidas del principio activo están dispersadas en un vehículo (n o r­ m alm ente acuoso) y en el que son insolubles. Las suspensiones inyectables son, en general, de fase líquida acuosa, aunque esta fase dispersante puede ser tam bién un aceite vegetal. E n el caso de suspensiones acuosas se puede añadir p a ra la b u en a conservación del preparado soluciones reguladoras (que estabilicen el pH ), agen­ tes de suspensión o viscosizantes clásicos (con la única condición de que p u ed an usarse p o r vía parenterai), tensioactivos y conservantes antim icrobianos. E l principio activo suele estar en concentraciones inferiores al ,5% p/v, y en nirrgim caso ha de ser soluble en el vehículo (aunque sea m ínim am ente) p ara evitar fenóm enos de crecim iento cristalino. E sta form a suspen.sión inyectable se prefiere cuando el principio activo es insoluble en solución acuosa y la utilización de un vehículo no acuoso p u ed a presentar más inconvenientes que ventajas. También se puede elegir cuando se desea un efec­ to prolongado del fárm aco. E n principio, estas preparaciones están destinadas a las vías intram uscular y subcutánea.

3.4 .3. Preparaciones inyectables tipo emulsión

U na em ulsión es una dispersión heterogénea de un líquido inmiscible en otro. Este sistema, inestable de por sí, es posible gracias a un agente emulsificante cuya fun­ ción es im pedir la cohalescencia de las gotículas dispersadas. Las emulsiones parenferales son raras, porque exigen gotículas estables de tam año inferior a 1 pm para pre­ venir em bolias a nivel de los vasos sanguíneos, el em pleo de tensioactivos está muy limitado y la esterilización de estos preparados resulta problemática. Además, no sue­ le ser indispensable tener que recurrir a una em ulsión para adm inistrar un principio activo po r vía parenterai. Se pueden citar, sin em bargo, las em ulsiones O /W de nutrientes, ad m in istra­ das por infusión (ver apartado de preparaciones inyectables de gran volumen). Los principales usos de las em ulsiones parénterales de pequeño volum en son; -— Emulsiones W /O de extractos alergénicos (para administración subcutánea). — Emulsiones OAV de preparaciones de liberacic3n sostenida por la formación de un depósito de fárm aco en el lugar de la adm inistración (p o r vía in tra ­ muscular).

198

IZARTE I: Formas

farmacéuticas

3.4.4. Polvos cíe uso parenteral Los sólidos estériles son principios activos envasados tras desecaciíSii y que han de ser disueltos o siispeíiididos en vehículos estériles antes de su admÍDÍstracióii y justo antes de su eropleo. í,.a necesidad de esta form a farm acéutica está condicio­ n ada por la inestabilidad del principio activo en solución o en m edio acuoso. Los polvos serán lo suficientemente finos como para ser puestos fácilmente en solución o suspensión. Los más em pleados y los más fácilmente reconstítuibles son los obtenidos por liofilización. E n el caso de que hayan sido liofllizados, se adm ite la preseacia de algún crioprotector com o sustancia auxiliar.

3 .4 .5 . Implantes

Los im plantes son generalm ente objetos sólidos, pequeños, estériles y de for­ m a cilindrica, prep arad o s por com presión y destinados a ser im p lan tad o s subcu­ tán eam en te, para lib erar de form a continuada el principio activo d u ran te un p e ­ río d o p ro lo n g a d o de tiem.po. E sto s im plantes, que se d e p o sita n b ajo la piel (generalm ente dei m uslo o del abdom en) con un inyector especial o p o r incisión quirúrgica, son reservorios del principio activo que se disuelven len tam en te bajo la piel y liberan el fárm aco de form a controlada hacia la circulación general. E stos im plantes d e b e n p o se er excipientes co m p letam en te b io d e g ra d ab le s y atóxicos, que p erm itan la disolución y absorción total del sistem a reserv o rio sin producir fenóm enos de toxicidad ni respuestas inm unológicas del sistem a inm une del paciente. A ctu alm en te, resu lta excepcional la utilización de diversas form as farmacéuticas (pequeños comprimidos estériles, micropartículas, etc.) como im plan­ tes, por lo que no se tra ta rá en este capítulo todo lo relacionado con los excipien­ tes y la fabricación de dichas formas. Finalm ente, hay que recordar que todos estos preparados no sólo deb en cum ­ plir los requisitos indicados anteriorm ente de esterilidad, p H y apirogeneidad, sino que debe garantizarse tam bién la estabilidad, efectividad y seguridad del p ro d u c­ to fabricado.

3 .5 . F orm ulación de inyectables de pecjiieñ© vo lu m e n 3 .5 .1 . Vehículos o disolventes

El vehículo o disolvente principal p ara la fabricación de p rep arad o s inyecta­ bles.es el agua, debido principalm ente a su característica de elem ento fisiológico. Sin em bargo, en ciertas condiciones, puede ser necesario utilizar otros disolventes para adm inistrar principios activos poco solubles en soluciones acuosas, principios activos inestables en m edios acuosos o para obtener un efecto prolongado.

C a p ít u l o 3 : INYECTABLES

199

A) Agua para preparaciones inyectables (agua p.p. i.) Se suele definir el agua para preparaciones inyectables como un producto d es­ tinado a la preparación de m edicam entos adm inistrados por vía paren.teral, en los que el vehículo es acuoso (agua p.p^i. a granel), y a la disolución o dilución, de sus­ tancias o preparaciones de administraci()ii pareiiteral e a el moinen,to del em pleo (agua esterilizada para preparaciones inyectables). E l agua p.p.i. se obtiene del agua potable, agua purificada o agua destilada, a las qu e se som ete a un procedim iento adexuado para ob ten er un p roducto apirogeno, transparente, incoloro e insípido. Si este agua ao se utiliza inm ediatam ente, d eb erá ser conservada en condiciones que im pidan el desarrollo de m icroorganis­ mos y así evitar la form ación de pirógenos. El desarrollo de m icroorganism os se p u ed e im p ed ir conservando el agua en depósitos de alm acenam iento a 5 °C o a tem p eraturas de 60-90 °C durante 24 horas, Ed agua estéril p.p.i., destinada a la preparación extem poránea de inyectables, ha de ser acondicionada en am pollas o recipientes herm éticam ente cerrados. Las farm acopeas indican los requisitos y límites que debe cum plir este p roducto en lo relativo a la alcalinidad, presencia de sustancias oxidables, cloruros y residuo de evaporación, puesto que tras la esterilización en su recipiente el agua puede sufrir cam bios en sus propiedades. Estas am pollas o recipientes se consideran p re p a ra ­ ciones inyectables a todos los efectos y deben responder a los ensayos de esterili­ dad, apirogeiiia y ausencia de endotoxinas bacterianas. E xisten otros tipos de agua para inyección contem pladas en algunas farm aco ­ peas, tales com o el agua b acteriostática (agua estéril p.p.i., con agentes c o n s e r­ vantes) y ciertas soluciones de electrólitos en agua p.p.i., destinadas a p rep aracio ­ nes p ara infusión.

B) Vehículos no acuosos La selección de un vehículo no acuoso resulta delicada y se debe cuidar que no resulte tóxico, irritante o sensibilizante y que no ejerza ningún efecto adverso sobre alguno de los com ponentes de la form ulación. E ntre las propiedades de los vehí­ culos no acuosos destacan: — L a solubilidad y miscibilidad con el agua. E n función de estas dos p ro p ie­ dades los vehículos no acuosos p u ed en clasificarse en hidrosolubles y liposolubles. E sta característica de solubilidad o de m iscibilidad con el agua influye sobre la difusión y, en consecuencia, sobre la rapidez de acción del principio activo. — Visco.sidad. Ciertos disolventes no acuosos son m uy viscosos, hacen la inyec­ ción más dolorosa y ralentizan la difusión del principio activo. E sto últim o

200

Pa r t e I: F o r m a s

f a r m a c é u t ic a s

p u ed e con,stituir una v en taja cuando se desea una acci <

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C a p ít u l o 6 : Fo r m a s

d e a d m i n i s t r a c i ó n s o b r e la piel y l a s m u c o s a s

333

aceite, de viscosidad variable, en el que se d isuelven o in te rp o n en en fo rm a de em ulsión (W /O ) las sustancias medicinales. E l linim ento oleocalcáreo puede con­ siderarse un ejem plo representativo. Se trata de una em ulsión W /O obtenida a par­ tir de un aceite vegetal con un contenido adecuado de ácidos libres (fase oleosa) y agua de cal (fase acuosa). E l emulgente (sal cálcica de ácidos grasos) se form ará in situ .h z denom inación de “leches dérm icas” , más utilizadas en el cam po de la cos­ m ética, se utiliza generalm ente para em ulsiones O /W de consistencia fluida.

6 .2 .2 . Formas dermatológicas sólidas

Las m ás frecuentes para aplicar sobre la piel están constituidas p o r polvos, que se utilizan con diversos fines: puede tratarse de polvos suavizantes o lubricantes com o el talco, o de polvos secantes o medicinales que contienen generalm ente sus­ tancias antisépticas o antipruríticos para tratam ien to s superficiales. Las barritas o lapiceros de sustancias medicinales com o el nitrato de plata, cuya acción cáustica se aplica en el tratamiento de las verrugas, es una forma prácticamente en desuso. N o obstante, podrían incluirse en este apartado los p reparados elabora­ dos en form a de barras de forma redondeada o cónica que pueden contener antisép­ ticos diversos y otros principios activos utilizados en tratam ientos superficiales. P ara su preparación se utilizan polímeros diversos, sustancias grasas o mezclas de diferen­ tes sustancias. G eneralm ente se preparan en moldes de form a conveniente.

6 .2 .3 . Formas bucales y farmgeas

Con frecuencia se trata de soluciones o suspensiones líquidas m ediante las que se aplican m edicam entos diversos (antifúngicos, antibacterianos, astringentes, cal­ m antes). L as diferentes denom inaciones que han recibido estos p re p a ra d o s a lu ­ den, fundam entalm ente, al m odo de aplicación y utilización. P u ed e ser m ed ian te toques, pinceladas, pulverizaciones locales (colutorios) o gargarismos y enjuagues. E l vehículo fundam entalm ente utilizado en la form ulación de estos p re p a ra ­ d os es el ag ua o diversos glicoles. C uando el vehículo es acuoso se req u ie re ad i­ cionar coadyuvantes que aporten viscosidad y adhesividad convenientes p ara m an­ te n e r el contacto, por un tiem po razonable, con la m ucosa que se va a tratar.

6 .3 . P rep arados pa ra uso o ftá lm ico E xisten diferentes tipos de preparados para uso oftálmico; — Los colirios o gotas oftálmicas son disoluciones o suspensiones estériles, de u n a o varias sustancias m edicam entosas en un vehículo acuoso u oleoso, destinadas a su instilación en el saco conjuntival.

334

Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

— Las pom adas oftálmicas son preparaciones semisólidas estériles destinadas a su aplicación en el saco conjuntiva! o en el m argen de los p árpados. — Las soluciones p ara baños oftálm icos son soluciones acuosas estériles q u e se utilizan directam ente, sin diluir. — Las soluciones para lentes de contacto son soluciones acuosas estériles que se utilizan con objeto de lubricar, limpiar, desinfectar e h id ra ta r las lentes de contacto. — Los preparados sólidos o insertos oculares son sistemas polim éricos que con­ tienen m edicam entos.

6 .3 .1 . Gotas oftálmicas o colirios: características Se utilizan con fines terapéuticos o de diagnóstico. E ntre los principios activos que se aplican en colirios se en cuentran los antiinflam atorios, los antim icrobianos, los anestésicos locales, los mióticos, los midriáticos, los ciclopléjicos. T am bién deben incluirse entre los colirios las lágrim as artificiales que no contienen m edicam entos p ropiam ente dichos. Los colirios d eb e n ser estériles. L a utilización de colirios co n tam in ad o s p o r m icroorganism os patógenos p u ed e producir serios daños oculares. E n situ ació n norm al, el ojo se encu en tra p ro teg id o por la córnea y las lágrimas. E stas últim as co ntienen una enzim a antib acterian a y adem ás elim inan los elem entos que co n ta­ m inan la superficie del ojo arrastrán d o lo s por el conducto lacrim al h acia la cavi­ dad nasal. Sin em bargo, cuando la córnea está dañ ad a puede p ro d u cirse la inva­ sión del tejido subyacente de m e n o r resistencia al ataq u e m icrobiano. D iversos m icroorganism os p ueden p roducir infecciones oculares (staphylococcus, bacillus, aspergillus y ciertos adenovirus) au n q u e el más peligroso es P seudom onas aeruginosa. P u ed e d esarro llarse en soluciones salinas sim ples y p ro d u ce u lc eracio n es severas y ceguera. L a esterilidad es, por tanto, el requisito más im p o rtan te de los colirios. Tienen que elaborarse con las mismas exigencias que los preparados inyec­ tables. Por o tra parte hay que tener presente que el ojo es un órgano muy sensible con respecto al cual los colirios se co m p o rtan com o un cuerpo ex trañ o . E n m a y o r o m enor intensidad, la instilación de un colirio puede provocar dolor, irritación (enro­ jecim iento de la conjuntiva), reflejo palpebral (cierre de párpados) y lagrim eo. El increm ento de la secreción lacrim al que se produce como consecuencia de las m olestias (dolor, picazón, q u em adura) que ocasiona la instilación de un colirio p ro d u ce u n a reducción del tie m p o de contacto del m edicam en to co n el ojo. E l m edicam ento será arrastrado hacia las fosas nasales antes de que se desarrolle su acción. L a p resen cia de partículas contam inantes en las soluciones o ftálm icas, a d e ­ más de causar las m olestias citadas, p u ed en ser abrasivos p ara la có rn e a y facili­ ta r la invasión de m icroorganism os patógenos. P o r ello, las soluciones oftálm icas

C

a p ít u l o

ó:

Fo r m

a s d e a d m in is t r a c ió n

s o b r e l a p ie l y l a s m u c o s a s

335

deb en ser convenientem ente tratadas por filtración. E n el caso de las suspensio­ nes oftálm icas, el tam año de las partículas h a de situarse en tre lím ites bien defi­ nidos. Sin em bargo, las partículas sólidas no son la única causa de las m olestias que pueden ocasionar los colirios. La instilación de soluciones cuyas características de p H y de presión osm ótica se alejan de las fisiológicas pu ed e p roducir dolor e irri­ tación. Tam bién hay que ten er en cuenta que algunos m edicam entos u otros com ­ ponentes habituales en los colirios (conservadores diversos) a veces ocasionan, por sí mismos, dolor e irritación. La am etocaína, un anestésico local produce molestias en el ojo que se atribuyen a sus propiedades superficiales y a una d esn atu raliza­ ción de p ro teín as. L a sensación de picazón p u ed e d eb erse al clorocresol y otros conservantes utilizados en colirios. E n resum en, los colirios deben form ularse con el fin de adaptarlos, en la m edi­ da de lo posible, a las condiciones fisiológicas que prevalecen en el lugar de apli­ cación (presión osmótica, pH ) y cumplir con otros requisitos que se les exigen (este­ rilidad, partículas contam inantes, etc.).

A ) F orm ulación de gotas oftálmicas E n la form ulación de los colirios deberán intervenir, adem ás del vehículo líqui­ do y el m edicam ento propiam ente dicho, coadyuvantes diversos que, en conjunto, p erm itan propo rcio n ar al preparado las características que se le exigen.

1. Vehículo L a m ayoría de los medicamentos que se utilizan en colirios se form ulan en solu­ ción o en suspensión acuosa. El vehículo a utilizar en estos casos será agua purifi­ cada y estéril. E n algunas ocasiones, generalm ente tratándose de fárm acos in esta­ bles en m edio acuoso, se preparan soluciones en vehículos oleosos. Se suelen utilizar aceites vegetales (de oliva o de cacahuete) puros, neutro s y estériles. Tam bién es posible em plear vehículos lipófilos semisintéticos.

2. C oadyuvantes Se tra ta de sustancias utilizadas con el objetivo ajustar la tonicidad, corregir o estabilizar el pH , m an ten er la esterilidad, solubilizantes, viscosizantes y estabili­ zadores diversos, — Presión osmótica: correctores. El fluido lacrim al es isoosm ótico con el plas­ m a sanguíneo, es decir, equivalente a una solución del 0,9 p o r ciento (m/v)

336

Pa r t e I: F o r m a s

f a r m a c é u t ic a s

de ClNa. Se h a dem ostrado que el ojo sano pu ed e to le rar soluciones con u n m argen de presión osm ótica eq u iv ale n te a 0,5-2,0 por. ciento de C lN a sin ap a ren te sensación de d o lo r ni lagrim eo excesivo. El ojo que p rese n ­ ta algún tipo de p atología su ele ser, p o r lo general, m ás sensible, p o r lo que interesa p rep a ra r los colirios a u n a concentración isoosm ótica con las lágrim as. E l ajuste de la presión osm ótica se realiza frecuentem ente con ClNa. E n caso de incom patibilidades p u ed e n usarse otras sales. Los m étodos p ara el cálculo y ajuste de la presión osm ótica en disoluciones acuosas han sido estu­ diados con detalle en el capítulo co rresp o n d ien te a los p rep arad o s inyec­ tables. C uando la concentración del principio activo en el colirio es m uy b aja se pued e utilizar una disolución de C lN a a! 0,9 p o r ciento (m/v) ya estéril, com o vehículo para disolver el principio activo, ya qu e las soluciones lige­ ram e n te hipertónicas son m ejor to lerad as que las hipotónicas. — R eguladores de pH . E l ajuste dei p H en los colirios es una práctica fu n d a­ m ental que obedece a diferentes razones. ® Tolerancia. El fluido lacrimal presenta un valor de p H com prendido entre 7,4 y 7,7. Las diferentes patologías del ojo pueden modificar el p H de las lágrim as. C on el fin de ev itar sensación de dolor, irritación y lagrim eo, los colirios deben prepararse, com o n orm a general, al p H fisiológico. C onviene saber que si p o r otras razones, que se com entan más ad e­ lante, se utilizan soluciones de p H distinto al fisiológico, el p o d er tam pón que poseen las lágrimas (debido al ácido carbónico, los ácidos o rg á­ nicos débiles y las proteínas) es suficiente p ara neutralizar, con relativa rapidez, soluciones en un m argen am plio de pH (3,5-10,5) siem pre que no se encuentren tam ponadas. E llo es debido a qu e el volum en instila­ do es siem pre pequeño (0,05-0,1 m L) y la secreción lacrimal inducida en las condiciones de pH no fisiológicas perm ite ajustarlo ráp id am en te al valor de p H de las lágrimas. C uanto m ás alejado se encuentre el p H del colirio del valor fisiológico más tiem po será necesario p ara la n eu tra li­ zación. Fárm acos que se adm inistran a p H muy ácidos, com o el ta rtra to ácido de adrenalina, provocan dolor inm ediato a su aplicación y éste p er­ siste hasta que el volum en de lágrim as secretado h a sido suficiente p ara alcanzar la neutralización. L a utilización de soluciones ta m p o n a d a s p erm ite co m p etir con el p o d er tam pón de las lágrimas, pero, en estos casos, si el valor de p H de elección no es muy próxim o al fisiológico, d eben utilizarse mezclas de bajo p o d er tam pón. • E stabilidad química. La m ayoría de los m edicam entos qu e se adm inis­ tra n en colirios son sales de ácidos fuertes y bases débiles, de m odo que son m ás estables a valores bajos de p H (3 a 5). L a p rep aració n de sus

C a p ít u l o

ó

: Fo r m a s

de a d m i n i s t r a c i ó n

s o b r e l a piel y la s m u c o s a s

337

soluciones a pH próxim o ai fisiológico supondrá un a dism inución en el período de validez del preparado. La inestabilidad es m ayor a elevadas tem peraturas (tratam iento en autoclave), por lo que la esterilización de estos colirios debe conducirse convenientem ente. Respuesta farm acológica. La absorción hacia el in terio r del ojo de fá r­ m acos ionizables varía en función del pH . F recu en tem en te, el que p ro ­ porciona una buena estabilidad al colirio no coincide con el que favore­ ce la biodisponibilidad del m edicam ento. L a conclusión que se desprende de los hechos ap u n tad o s es la nece­ sidad de seleccionar, para la preparación de un d eterm inado colirio, un valor de pH que no com prom eta seriam ente la estabilidad de aquél, no represente u n a pérdida de la capacidad p ara atravesar la córnea si ello es necesario, y al mismo tiempo no genere fenóm enos de intoleraiicia no deseados. P ara el ajuste del pH en los colirios se seguirán norm as sim ilares a las estudiadas en inyectables. P uede realizarse con ácidos, con álcalis o más frecuentem ente, con mezclas reguladoras:

M EZCLA Á cido bórico-tetraborato sódico F osfato ácido de sodio-fosfato sódico Á cido cítrico-citrato sódico

M A R G E N DE pH 6 ,8-9,1

4.5-8,5 2.5-6,5

E n algunas farm acopeas se incluye la com posición de m ezclas Lam­ pón que perm iten ajustar el pH a valores definidos. A dem ás indican la cantidad de ClNa que es necesario añadir en cada caso para obtener líqui­ dos isoosm óticos y de determ inado valor de pH . E n este sentido, en el cuadro 6 . 1 0 se incluyen soluciones reguladoras ácido b ó rico -tetrab o rato de sodio que no deben utilizarse en soluciones p ara adm inistración intravenosa ni en heridas abiertas, ya que son hem olíticas. ■A ntisépticos y antifúngicos. C uando las gotas oftálm icas se d isp en san en envases m ultidosis, con el fin de m a n te n e r la esterilidad a lo largo de su utilización d e b e n in c o rp o rar conservantes en su fórm ula. D e este m odo se p ro te g e al en fe rm o de los m icro o rg an ism o s p a tó g e n o s q u e de m odo accidental p u ed e n ser introducidos en las sucesivas aplicaciones. B ajo un p unto de vista ideal, el conservador de elección debe reu n ir una serie de propiedades: ® E fectividad inm ediata y de am pho espectro m icrobiano (incluido Pseudom onas aeruginosa).

338

PARTE I: Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

CUADRO 6.10 Soluciones tarnpón para colirios y lavados oculares

pH

ÁCIDO BORICO

BORAX

0,2 M (mL¡

),2 M (mi)

GRAMOS DE CLORURO SODICO A ADICIONAR A 100 mL DE SOLUCIÓN TAMPÓN

ó ,7 7

97

3

7,09 7,36 7,60 7,78

94

ó

0,22 0,22

90

10

0,22

85

15

0,23

80

20

0 ,24

7 ,9 4

75

25

0 ,24

8,08

70

30

0,25

8,20

Ó5

35

0 ,2 6

8,41

55

45

0 ,26

8,Ó0

45

55

0 ,27

8,Ó9

40

0 ,27

8 ,8 4

30

60 70

8 ,98

20

80

0,29

9,1 1

10

90

0 ,30

0,28

• Inocuidad frente al ojo sin que p rovoque dolor e irritación im portantes. • Com patibilidad con los principios activos y otros com ponentes del colirio. • Estabilidad en las condiciones de esterilización y durante su conservación. • . L a concentración requerida será baja y ésta d eb e rá encontrarse lejos de su valor de solubilidad p ara ev itar que se form en cristales a bajas te m ­ peraturas. N inguno de los conservantes posee todas estas propiedades, p o r lo que su elección requiere un estudio cuidadoso. Las farm aco p eas rec o m ien d a n , s o b re to d o , clo ru ro de b en z alco n io ( 0 ,0 1 % m/v), n itrato o acetato de fenilraercurio (0 ,0 0 2 % m/v), cio ro b u tanol (0,5% m/v), acetato de clorhexidina (0,01% m /v), alcohol feniletílico (0,5% m/v). O tros que tam bién se han utilizado son thiom ersal, p-hidroxibenzoatos, clorocresol y cetrimida. Algunos son muy activos pero su elevado p oder irri­ ta n te im pide considerarlos com o de uso general. • Antioxidantes. Se requieren cuando se m anejan principios activos fácilm ente degradables por oxidación. El más em pleado es el metabisulfito sódico. D eb i­ do a su elevado p oder reductor, la oxidación, si se produce, le afecta p re fe ­ rentem ente protegiendo así al medicamento. Su acción protectora puede m ejo­ rarse sustituyendo el aire del envase por un gas inerte. Sin embargo, presenta diversos problemas que se relacionan con la posibilidad de incremento o reduc-

C a p í t u l o 6 : F o r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n s o b r e l a p ie l y la s m u c o s a s

339

ción de la actividad de algunos antibacterianos y su incompatibilidad con m ate­ riales propios del envase. Agentes secuestrantes como el edetato disódico se utilizan solos o com bi­ nados con agentes reductores para m ejorar la estabilidad de algunos colirios. - Viscosizantes. Las gotas oftálm icas contienen frecu en tem en te agentes viscosizantes para prolongar el contacto con el ojo y m ejo rar así la resp u esta terapéutica. La instilación de una gota (-5 0 j-iL) de un fluido acuoso en el saco conjuntival (cuya capacidad norm al oscila entre 7 y 10 ¡í L) provoca el d esb o r­ dam iento inm ediato sobre los párpados y a través del sistem a de d renaje a las fosas nasales. U na gran parte del m edicam ento d esap arece en escasos segundos y la totalidad del mismo en unos 10 a 20 minutos. M ediante la u ti­ lización de viscosizantes se consigue r e te n e r un volu m en de líquido algo superior (25-30 ¡j L) y retard ar su drenaje. C on este fin tilizan polím eros que, adem ás de p o seer otras p ro p ie­ dades exigibles a todo coadyuvante, deben ser fácilm ente esterilizables, sus soluciones tienen que filtrarse con facilidad y su índice de refracción debe ser adecuado p a ra la correcta visión. D e en tre los derivados celulósicos, el más em p lead o es la hid ro x ip ro pilm etilcelulosa, que proporciona soluciones tran sp a ren te s p o r filtración. Por su parte, la m etilcelulosa presenta el inconveniente de form ar precipi­ tados cuando se som ete a esterilización por calor, y no es dem asiado fácil redispersar el coágulo form ado por agitación. E l alcohol polivim iico ta m ­ bién es muy utilizado. R ecientem ente se ha p ropu esto el uso de polím eros dotados de propiedades bioadhesivas, en tre los que se en cu en tran el ácido poüacrílico y el C arbopol* 941.

B) Elaboración de las gotas oftálmicas Pueden p repararse com o disoluciones, com o suspensiones o en fo rm a de p o l­ vo estéril que se acom paña del vehículo líquido, tam bién estéril, p ara la p re p a ra ­ ción extem poránea.

1. Disoluciones acuosas Son más frecuentes y su elaboración incluye la preparación de la disolución, la' clarificación y el llenado y esterilización. — Preparación de la disolución. El vehículo se p rep a ra antes de la adición del principio activo; en él se incorporan los conservantes antim icrobianos. U n a vez disueltos éstos, se adicionan otros correcto res, com o an tio x id an tes y

340

Pa r t e

I:

Fo r m

a s f a r m a c é u t ic a s

re g u la d o re s de pH . D e este m odo se g aran tiza qu e la su stan cia activa se disuelva en un vehículo form ulado p ara m an ten er su estabilidad. El pH de las disoluciones no tam ponadas debe ajustarse después de la incorporación del principio activo, justo antes dei enrase final. — Clarificación. P ara evitar la presencia de partículas se req u iere la clarifica­ ción m ediante filtración. P ara ello se p ueden utilizar filtros de vidrio, aun­ que es preferible el em pleo de filtros de m em brana, que no ceden p artícu ­ las al filtrado. E l tam año de poro m edio ad e cu a d o es de 0,8 |um (0,45-1,2 (im). P a ra la filtración de pequeñas cantidades, es conveniente utilizar los dispositivos filtrantes que se acoplan a una jeringa hipodérm ica. L a solución clarificada se recoge en los recipientes siem pre qu e la esterilización d eb a p racticarse p o r calor en el envase definitivo. — Esterilización. Se realizará por un m étodo adecuado p ara preservar la esta­ bilidad del preparado. P uede realizarse m ediante; •

•

•

C alentam iento en autoclave cuando el m edicam ento es suficientem ente estable. Pueden seleccionarse convenientem ente la tem peratura y el tiem ­ p o de tratam iento (115 °C-30 m inutos o 121 °C-15 m inutos). C alentam iento a tem peratura inferior en presencia de bactericidas. C uan­ do los m edicam entos se degradan p o r el tratam ie n to en el autoclave se p u e d e n m an ten er a 98-100 “C durante 30 m inutos p ara la esterilización. F iltración. E l tam año de poro recom endado es de 0.22 con el fin de aseg u rar la retención de los m icroorganism os más pequeños.

L os procedim ientos de esterilización por calor poseen la ventaja de que las gotas oftálm icas se esterilizan en su envase definitivo. L a esterilización p o r filtración requiere el em pleo de una técnica aséptica estricta que p e r­ m ita la transferencia de la solución filtrada al envase, que h ab rá sido este­ rilizado p rev iam en te, y el cierre del m ism o en au sen cia de m icro o rg an is­ m os. Se realizará en recintos asépticos de flujo d e aire lam inar. D el m ismo m odo que la filtración clarificante, la esterilizante de peq u eñ o s volúm enes p u ed e realizarse m ediante sistemas acoplados a u n a jerin g a (figura 6 .2 ).

2. S uspensiones acuosas Las suspensiones acuosas presentan exigencias particulares, adem ás de las p ro ­ pias a las gotas oftálm icas en solución. Así, es estrictam en te necesario utilizar sólidos m icronizados. D eb e n incorpo­ rar viscosizantes com o estabilizadores de la sedim entación y tam b ién p ara evitar en lo posible el crecim iento de cristales durante el alm acenam iento. P u eden llevar tensioactivos p a ra facilitar la dispersión. La esterihzación p o r calor de las suspen­ siones oftálm icas term inadas no se puede practicar en la m ayoría de los casos, ya

C a p í t u lo 6 : F o r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n s o b r e l a pie l

y las

m ucosas

341

q ue se podrían producir modificaciones en las características de ios coloides p ro ­ tectores y crecimieirto de cristales. Se deben utilizar los componentes previamente esterilizados, así com o los enva­ ses y p roceder a la elaboración y envasado en am biente aséptico. Jeringa

t

membrana filtrante (0.22 mieras)

soporte del ffliro

i n r i aguja Figura 6.2. Sistema Millipore adaptable a jeringas para la esterilización por filtración.

C) Recipientes para gotas oftálmicas Las gotas oftálmicas se sum inistran en recipientes unidosis o m ultidosis fab ri­ cados en m aterial plástico o vidrio. Algunos com ponentes del envase p u ed en estar elaborados con m ateriales elastóm eros (tapones de frascos, tetinas dosificadoras). T odos ellos deben cum plir las exigencias particulares establecidas y d escritas en las farm acopeas oficiales.

1. Frascos de plástico E n la actualidad un elevado porcentaje de gotas oftálm icas se su m in istra en botellas de plástico que llevan incorporado el sistem a de goteo o cu en tag o tas en ía m ism a boca del frasco. Se elaboran norm alm ente en polietileno de baja d en si­ dad y son flexibles. Perm iten la adm inistración de las gotas m ediante la presión del frasco. L a esterilización p o r calor produce generalm ente alteraciones en el plástico, p o r lo que deben utilizarse para su esterilización o tro s m étodos, com o las ra d ia ­ ciones ionizantes, antes de proceder al envasado. E ste ha de realizarse con la solu-

342

Pa r t e I: F o r m

a s f a r m a c é u t ic a s

d o n o la suspensión ya esterilizada y en recintos que perm itan garantizar las con­ diciones de asepsia de la operación. O tros inconvenientes de los plásticos son la perm eabilidad a los gases y al vapor de agua, la absorción de algunos com ponentes im prescindibles en el p rep arad o y la posibilidad de cesión al contenido líquido de algiin com ponente del envase (plastificantes, antioxidantes, etc.). 2. Frascos de vidrio L os envases tradicionales son pequeños frascos de vidrio con un tap ó n provis­ to del dispositivo cuentagotas con tetina elab o rad a en m aterial elástico. E l vidrio debe ser de color topacio (protección frente a la luz) y preferentem en­ te neutro, en particular el del tubo cuentagotas, ya cjue la solución en su interior está expuesta al contacto con una mayor superficie de vidrio por unidad de volumen de líquido que la solución en el resto del frasco. L a te tin a de silicona es preferible a otros cauchos y presenta m enos tendencia a ios intercam bios (cesión, absorción) con el conten id o líquido. D ) E nsayos P a ra co m prob ar que las gotas oftálm icas resp o n d en a las caracteiísticas que se les exigen, las farm acopeas incluyen los correspondientes ensayos. — Esterilidad. Los colirios, así como los dispositivos de aplicación que se p re ­ s e n ta n separados, deben satisfacer el ensayo de esterilidad p ara el que se utilizan los m étodos m icrobiológicos que se especifican. — Transparencia. Cuando se trata de soluciones, las gotas oftálmicas deben ser tran sp a ren te s (ausencia de partículas contam inantes). — Tam año de panícula. Cuando se trata de suspensiones, las gotas oftálm icas d e b e n som eterse a un exam en m icroscópico con el fin de com probar que el ta m añ o de la m ayoría de las partículas es in ferio r a 25 |jm. — L os controles en relación con la p resión osm ótica y el p H han sido estudia­ dos en el capítulo de inyectables. E ) Conservación y etiquetado Las gotas utilizadas en cirugía ocular o en el tratam ien to de ojos que p resen ­ ta n lesiones im portantes, deben presentarse en envases de dosis única. N o deben c o n te n e r conservantes. Si el recipiente, en razón de su tamaño, no puede llevar etiqueta, deberá m arcar­ se p ara que sea fácil identificar su contenido y la concentración de principio activo. E l cartonaje externo debe indicar la denom inación y la composición detallada.

C a p í t u lo 6 : F o r m a s

de

a d m i n i s t r a c i ó n s o b r e l a piel

y

la s m u c o s a s

343

P ara la utilización sobre el ojo intacto, se utilizan envases multidosis cuyo volu­ m en debe ser, como máximo, de 10 mL. L a etiq u eta debe indicar el período de validez p a ra la utilización co n tad o a p a r tir de la a p e rtu ra del re c ip ie n te . É ste será de u n a se m an a o h a s ta u n m es com o m áxim o. T am bién tien e que constar, adem ás de la d en om inación, la co n ­ cen tración de los agentes antim icrobianos y otras sustancias añ ad id as a la p r e ­ paración.

ó. 3.2. Pomadas oftálmicas

L as pom adas oftálmicas se utilizan en sustitución de las gotas cuando se desea prolongar el tiem po de contacto del principio activo con el ojo. Los excipientes uti­ lizados en su preparación deben estar exentos de propiedades irritantes p ara la con­ juntiva. P u ed en ser p o m adas grasas, que se p re p a ra n g en e ralm e n te con ex cip ien tes com o la vaselina, que se m ezcla en proporción conveniente con la paraflna líqui­ da. T am bién p ueden in te rv en ir la lanolina o alcoholes de lana. L a p rese n cia de estos últim os perm ite incorporar agua y o b ten er pom adas em ulsión W /O . E n ocasiones puede tratarse de pomadas hidrosolubles o hidrogeles, que se p re­ paran con sustancias polim éricas a la concentración conveniente p ara o b te n e r la consistencia de gel. E n tre ellos cabe citar la m etilcelulosa y el CarbopoI®934. P u ed en contener, adem ás de la sustancia activa, estabilizadores y co n serv an ­ tes d e distinto tipo. D eb en cumplir una serie de requisitos establecidos claram ente en todas las F ar­ m acopeas y formularios: — H an de ser estériles, po r lo que sus com ponentes, el m étodo de elaboración y el envase utilizado h an de garantizar la consecución de este requisito que tiene que p erd u rar hasta el m om ento de su utilización. P ara su co m p ro b a­ ción debe reahzarse el ensayo de esterihdad correspondiente. — C uando contienen partículas sólidas en suspensión, el tam añ o de las m is­ mas debe encontrarse den tro de lím ites bien definidos. E llo se d eb e obvia­ m ente a que la córnea es muy sensible, capaz de detectar partículas de tam a­ ño superior a 10 ¡jm. A dem ás de las m olestias, podrían producir irritaciones y lesiones oculares severas. E l ensayo se realiza por observación al m icros­ copio. Los detalles del m ism o se describen en la F arm acopea E u ro p ea.

6.3 .3 . Lociones oftálmicas o baños oculares

L os llam ados “b años oculares” se utilizan, generalm ente, en tratam ien to s de prim eros auxilios, cuando se trata de lavar o eliminar, por arrastre, sustancias extra­

344

Pa r t e I: F o r m

a s f a r m a c é u t ic a s

ñas que accidentalm ente se introducen en el ojo. Se p ueden aplicar en com presas o m ediante dispositivos lavaojos de especial diseño. Se trata de soluciones acuosas estériles que pueden contener antisépticos. D eben ser isoosm óticas con las lágrimas, ya que, si se com paran con las gotas oftálmicas, los baños oculares producen una m ayor dilución del fluido lacrim al y, p o r tanto, su aplicación p odrá producir m olestias más acusadas. L a esterilidad es otro requisito im portante, ya que generalm ente se aplican sobre ojos d añados y m ás sensibles a infecciones.

6.3 .4 . Líquidos pa ra lentes de contacto

Las lentes de contacto se fabrican a p artir de m ateriales polim éricos; algunos son de carácter hidrófobo (lentes rígidas), aunque, en la actualidad, la gran m ayo­ ría son de carácter hidrófilo (lentes blandas). A diferencia de las gotas oftálm icas, las soluciones p ara lentes d e contacto se utilizan a diario y durante años. Por ello sus características deben ser especialm ente suaves. Las len tes b landas, al igual que m uchos m ateriales p lástico s, m u e stran te n ­ dencia a ab so rb e r sustancias de las soluciones. A lgunos m ed icam en to s adm inis­ trados en colirios p u ed e n ser retenidos en ellas de m odo qu e su actividad puede verse reducida. A sim ism o, pueden ser retenidos los conservantes de las soluciones hum ectantes y de conservación, increm entándose la concentración en la lente has­ ta valores que ocasionen efectos irritantes. P or ello las soluciones p rep arad as p ara la lim pieza y conservación de las len tes rígidas, que co n tien e n co n cen tracio n es m ayores de antim icrobianos, no tienen que ser utilizadas p ara las lentes blandas. P a ra la lim p ieza de las len tes (elim in ació n de d e p ó sito s) se em p le a n so lu ­ ciones que co n tie n e n ten sioactivos no iónicos o an fó tero s. P a ra la elim inación de los m icroorganism os se em plean derivados de am onio cu a te rn a rio o sistem as oxidantes q u e lib e ran p eró x id o de hidrógeno. G e n e ra lm e n te las soluciones de m a n ten im ien to co n tie n e n los dos tipos de sustancias (d e te rg e n te s y an tim icro ­ bianos). P ara el enjuague se utilizan soluciones estériles de cloruro sódico prep arad as a la concentración isoosm ótica con las lágrimas (0,9% m/v). Las soluciones h um ectantes son em pleadas sobre todo co n lentes rígidas que, por su c a rácter h id ró fo b o , no se h u m ectan b ien co n las lágrim as, p o r lo qu e su apHcación p u e d e re su lta r incóm oda. P ara su p rep a ra ció n se u tilizan p olím eros hidrófilos, los más utilizados de los cuales son la h id ro x ip ro p ilm etilcelu lo sa y el alcohol polivinílico. S uelen denom inarse “lágrim as artificiales” p o rq u e com ple­ m en tan o sustitu y en la acción hum ectan te y lubricante qu e ejerce n las lágrim as auténticas.

C a p ít u l o

6:

Fo r m a s

d e a d m i n i s t r a c i ó n s o b r e l a piel y la s m u c o s a s

345

6.4. G o ta s nasales y óticas D esde un punto de vista tecnológico, la elaboración de estas form as no in tro ­ duce aspectos diferentes a los ya estudiados en otras form as líquidas. Sin em b ar­ go, conviene puntualizar algunos aspectos específicos relacionados con su fo rm u ­ lación. L as gotas nasales deben form ularse de m odo tal que su instilación no lesione la integridad del epitelio nasal; ha de perm itir que la función secretora y la función ciliar se realicen con norm alidad. Las características que, en este sentido, d eb en reu n ir se p ueden resum ir en las siguientes: — D e b e n ser isoosm óticas o lig eram en te hipertónicas, ya que se h a d em o s­ tra d o que las soiuciones h ip o tó n ic a s son p erju d icia les p a ra el e p ite lio nasal. — D eb e n prepararse a pH entre 6,5 y 8,3, ya que parece ser éste e! ám bito en el cual el m ovim iento ciliar no se ve afectado de m odo im portante. Valores bajos de pH pueden inducir parálisis del m ovim iento ciliar. L a utilización de m ezclas ta m p ó n b ó ric o -b o ra to s no es aco n sejab le p o rq u e poseen cierta toxicidad sobre los cflios de la m ucosa y p o r la posi­ bilid ad de que se produzca una absorción sistém ica im p o rta n te p o r esta vía. — Los coadyuvantes viscosizantes son interesantes porque permiten prolongar el tiempo de permanencia del preparado en el lugar de aplicación, pero conviene saber que, aunque en general carecen de acciones tóxicas, pueden frenar el movi­ m iento ciliar. La disminución de la actividad ciliar que se observa al administrar soluciones acuosas adicionadas de viscosizantes (metiJcelulosa, carbopoi, etc.) se restablece poco después de su aplicación. No ocurre lo mismo cuando se uti­ lizan soiuciones oleosas, por lo que estas últimas están en desuso. Las gotas óticas se utilizan fundam entalm ente p ara tratar determ inadas afec­ ciones a nivel del conducto auditivo externo. L a constitución anatom ofisiológica de la zona es sim ilar a la de ía piel. Así, la form ulación de estos prep arad o s debe plan tearse de acuerdo con los mismos principios que los utilizados en p reparados derm atológicos. H ay que tener en cuenta que si el oído p rese n ta alguna lesión física o su p u ra­ ción, que ocasione la pérdida de continuidad del tejido, existe el riesgo de ab so r­ ción sistém ica del m edicam ento adm inistrado. Los vehículos habitualm ente utilizados en 'la elaboración de gotas óticas son ¡a glicerina, el propilenglicol y otros glicoles. T am bién p u ed en utilizarse vehículos acuosos adicionados de viscosizantes. C u ando p o r necesidades del tratam iento sea conveniente utilizar p rep arad o s de co n sistencia sem isólida, se pueden utilizar las pom adas elaboradas a base de m ezclas vaselina-lanolina y sus derivados.

346

Pa r t e I: F o r m

a s f a r m a c é u t ic a s

Bibliografía “C olirios”. E n Farmacopea Europea. 2.“' ed. 1991. Collet, D . M.: “O intm ents, pastes and geis”. E n Collet, D . M. y A ulton, M. E. Pharmaceutical Practice. Chuchill Livingstone. L ondres, 1990. H a n d b o o k o f P harm aceuücal Excipients. A m erican P h arm aceu tical A ssociation. W ashington, 1986. Ison, B. y L azaras, J.: “Sem isolids”. E n L achm an, L., L ieb erm an , H. A. y Kanig, J. L.; The Theory and Practice o f Industrial Pharm acy. L ea & Febiger. Filadelfia, 1986. L e Hir, A.: “V ía p e rc u tá n e a ”. E n Farmacia G alénica. M asson, S.A. B arcelo n a, 1995. “P om adas”. E n Farmacopea Europea. 2’" ed. 1991.

Correctivos y colorantes

U n o de los objetivos de !a form ulación es p ro d u cir m edicam entos seguros y eficaces. E n tre los parám etros que influyen sobre esta últim a p ropiedad del m edi­ cam ento se encuentra la observancia por p arte de! paciente del tratam ien to p res­ crito. E n algunas formas farm acéuticas destinadas a la vía oral, como los jarab es y algunos com primidos, el sabor, el olor y ei color de los m edicam entos p u ed en ser determ inantes en la adm inistración del preparado. E sto no se aplica sólo en p ed ia­ tría o en pacientes de edad, sino que tam bién en pacientes adultos de m ediana edad los parám etros de los sentidos p u ed e n determ inar la eficacia del preparado. Es sabido que la aceptación de una p rep a ra ció n farm acéu tica p o r p a rte del paciente puede aum entar si tiene un sabor, olor y color agradables. U n mal gusto puede dar lugar a náuseas y vóm itos y llevar al rechazo parcial o to tal de la posologia indicada. Además, un sabor y aspecto agradables p ueden anim ar al paciente a continuar el tratam iento y a cum plir la indicación posológica. D entro de este con­ texto, el color de la preparación tam bién ejerce un efecto psicológico im portante que puede potenciar el éxito terapéutico del m edicam ento. P o r ello, es norm al el uso de agentes correctivos del sabor y del olor p ara enm ascarar sabores d esagra­ dables y hacer los m edicam entos m ás aceptables. El problem a no es pequeño, po rq u e de la aceptación del paciente dep en d e el cumplimiento o no de la terapia m arcada p ara la curación de la patología diagnosti­ cada. La asociación de un color con un arom a tam bién puede ir en esta dirección.

7 .1. Correctivos A lgunos tipos de moléculas del medio am biente actúan com o estím ulos esp e­ cíficos de los dos sistemas sensoriales de exteroquim iorrecepción; el olfatorio, que

348

Pa r t e

I:

Fo r m

a s f a r m a c é u t ic a s

p erm ite percibir m oléculas que están en el aire, y el gustativo, que d e te c ta m olé­ culas de los m ateriales ingeridos. D ichas m oléculas son d etectad as p o r los o rg a­ nismos vivos, m erced a receptores diferenciados que constituyen el p rim er eslabón de am bas vías sensoriales. Existen m ecanismos muy com plejos involucrados en la apreciación del sabor. Las papilas gustativas de la lengua son sensibles a un núm ero reducido de sabores básicos, aunque su respuesta puede ser m odificada por factores adicionales com o la tem p eratu ra, la n aturaleza física y determ inadas características especiales del m aterial ingerido (ejem plo: la astringencia y el picante). A dem ás, com o m uchos sabores son olorosos, el cerebro recibe impulsos adicionales desde recep to res loca­ lizados en la nariz que están coordinados con el estím ulo gustativo p a ra p roducir la sensación com pleja conocida com o el sabor de una sustancia.

7 .1 .1 . Sabor y olor

Los sabores fundam entales que distingue el paladar son cuatro: salado, dulce, am argo y ácido. Los japoneses añad en un quinto sabor conocido com o “u m am i” (delicioso en japonés). Todas las dem ás sensaciones gustativas son p ercep cio n es que resultan de la fusión de los sabores fundam entales. El sabor dulce puede ser producido por un buen número de moléculas; la mayor par­ te 15rglli!Sr(azncáres, aldehidos, glicoles, cetonas, amidas, esteres, aminoácitios, etc.), que tienen en común dos radicales próximos, uno aceptor y otro dador de protones. La unión de la molécula al receptor se cree que es por puentes de hidrógeno. La sacarosa (azúcar común) se considera como el prototipo del estímulo que produce el sabor dulce. Sin embargo, la intensidad de la sensación dulce varía según la molécula: si a la sacarosa se le adjudica un índice edulcorante de 1, la fructosa tendría 1,2, la m altosa 0,5 y la lac­ tosa 0,3. El sabor amargo se produce por moléculas orgánicas, especialmente alcaloides (quinina, estricnina, nicotina, etc.), siendo la quinina la del estímulo tipo y a la que se da un índice de amargor 1. La estricnina tiene un índice 3,1, la nicotina 1,3 y la atropina 0,13. El sabor salado típico lo da el cloruro sódico (sal común), al que se le adjudica un índice de sabor 1. Otras sales ionizadas dan también sabor salado en distinto grado, así el clo­ ruro potásico da 0,6. Parece ser que el estímulo salado se debe a la presencia de cationes en solución y especialmente iones sodio. El sabor ácido se debe a los ácidos, siendo el protón el que actúa sobre los receptores gustativos. El estímulo típico es el del ácido clor­ hídrico, al que se da un índice de sabor 1. Los ácidos orgánicos tienen índices de sabor relativos más bajos, así 0,6 para el ácido acético y 0,5 para el ácido cítrico. L a concentración um bral para el estim ulo varía mucho p ara los distintos sab o ­ res: es 10 jjM para el cloruro sódico y la sacarosa, 9 pM p ara el ácido clorhídrico y sólo 8 |jM p ara los am argos. A dem ás, hay sustancias que tienen un doble efecto: en el tiem po, com o la saca­ rina, que puede dejar una sensación am arga residual; o según su localización en la lengua, ya que dan sensación de dulce en la pu n ta y am argo en la p a rte posterior.

C a p ít u l o

7:

C

o r r e c t iv o s

Y CO LO RA N TES

349

L a sensación deliciosa es diferente y se d eb e a la p resen cia de am in o ácid o s libres (especialm ente giutam ato m onosódico) y de algunos 5-ribonucleótidos del m aterial ingerido. E n solución acuosa simple, estos correctivos no p ro d u cen sen­ saciones agradables, pero las aum entan y potencian cuando se añaden a la form u­ lación d entro de ciertos límites. P ara que la percepción del sabor sea adecuada, no hay que olvidar la aportación de otras modalidades sensoriales, como son la tem peratura y las sensaciones táctiles producidas por el m aterial ingerido. También influyen en la sensación gustativa las circunstancias que rodean a la persona, las costum bres y su estado em ocional. A d e ­ más, un gran porcentaje de lo que se llama gusto o sabor es en realidad olfato, p o r­ que el m aterial ingerido p o r la boca emite olores que van hacia la nariz. Los senti­ dos químicos como el gusto y el olor son distintos anatóm icam ente, tienen diferentes características funcionales, pero contribuyen a u n a única información.

A ) Gusto Los receptores del gusto son las células gustativas, que están en el in te rio r de las papilas del mismo nom bre (papilas caliciformes, foliáceas y fungiform es), loca­ lizadas principalm ente en la lengua; tam bién suelen hallarse en ei velo del p alad ar duro, en los pilares anteriores del velo del paladar, en las am ígdalas, en la p ared p o sterio r de la faringe, en la entrada del esófago y en la m ucosa de las mejillas. E n la lengua, las papilas fungiformes son estructuras con form a de cham piñón que contienen una m edia de 1,8 terminaciones gustativas. Las papilas foliáceas ap a­ recen com o pliegues en las márgenes posteriores laterales de la lengua y contienen una m edia de 120 term inaciones por papila. E n el caso de las papilas caliciform es, éstas están dispuestas en forma de “V ” en la parte dorsal posterior de la lengua. Los pelos o receptores gustativos de estas células han de estar constantem ente bañados por saliva y p o r otros fluidos para que pueda producirse la sensación gustativa. La distribución tópica en la lengua de las distintas sensibilidades gustativas se d a en la figura 17.1. L a inervación sensorial es asum ida p o r dos nervios, la cuerda del tím ­ pano (ram a V II p ar craneal), que llega a la lengua ju n to con el nervio lingual (ram a V p ar craneal), y po r el nervio glosofaríngeo (ram a IX p ar craneal). E stas n e u ro ­ nas llevan la inform ación del estímulo gustativo al sistem a nervioso central.

B) Olfato E l sa b o r no sólo es consecuencia del sen tid o del gusto, sino ta m b ié n d e una serie de sensaciones añadidas, desencadenadas po r factores externos a través del olfato (arom a, perfum e). E sta sensación com pleja es deb id a al d esp ren d im ien to de moléculas olorosas, que en la espiración alcanzan la hendidura olfatoria. El sen ­ tido del olfato tiene un papel psíquico y psicológico m uy im p o rtan te, de m an era que algunas reacciones afectivas pueden ser desencad en ad as o inhibidas p o r los

350

Pa r t e I: F o r m

a s f a r m a c é u t ic a s

olores. A sí, puede estim ular la apetencia o inhibirla si percibe olores agradables o desagradables, respectivam ente. El cam po olfatorio nasal es una zona p equeña de 2 a 4 cm^ de epitelio, locali­ zado en el ápice de la cavidad nasal. C ontiene apro x im ad am en te 10’^ recep to res, q u e son células nerviosas bipolares (es decir, células sensoriales y p rim era n e u ro ­ n a de un nervio olfatorio). E stas fibras dan lugar al nervio olfatorio, que tran sm i­ te la inform ación a los centros olfatorios prim arios, situados en el b ulbo olfatorio. No está claro el m ecanism o de acción po r el cual las m oléculas olorosas actúan sobre las células sensoriales olfatorias. Lo único seguro es que las sustancias que se evaporan p u ed e n ser olidas por el hom bre. Éstas han de ser sim u ltán eam en te hidrosolubles y liposolubles. P ara d esencadenar una sensación se su p o n e q ue es necesario sobrepasar un valor um bral de 10-15 m oléculas p o r mi de aire. E xisten unos 30.000 olores distintos en la atm ósfera, de los cuales el h o m b re es capaz de percibir 10.000 y de d iferenciar unos 200. C) Sistema somatosensorio Además de la información aportada por los sentidos del gusto y del olfato, hay otros receptores en la cavidad bucal que responden al tacto y a la tem peratura. L a informa­ ción recogida por estos receptores es conducida al cerebro por el nervio glosofaríngeo y el trigémino. Estos receptores parecen ser los responsables de las respuestas o sensa­ ciones refrescantes producidas por algunos correctivos como el mentol.

7 . 1.2. Principios generales de la corrección del sabor y del olor

La aceptación de un d eterm inado sabor está influido p o r la edad. E n general, los niños prefieren p reparaciones dulces con sabor a fruta; los adultos, gustos más

C a p ít u l o 7 : C

o r r e c t iv o s y c o l o r a n t e s

351

ácidos, m ientras que los ancianos encuentran más agradables los sabores a m enta o vino. P o r o tra parte, el valor de um bral en el que los individuos detectan y tie ­ nen sensaciones (agradables o no) es distinto p ara un determ inado sabor. E n algu­ nos casos hay una ceguera total a ciertos sabores. A dem ás, la respuesta puede no ser la m ism a en estado de salud o enferm edad, y un sabor aceptado p o r un tiem ­ po p u ed e llegar a ser censurado si el tratam iento es prolongado. P or o tro lado, la ingestión de determ inados m edicam entos o diferentes procesos patológicos p u e­ den influir en el tipo y calidad de la sensación. Lo ideal sería enm ascarar totalm ente el sabor desagradable del m edicam ento. P ara ello se pu ed e utilizar un único correctivo o, más com unm ente, la com bina­ ción de varios que tengan un efecto sinérgico enm ascarador del sabor inicial de la preparación. P ara seleccionar el o los correctivos de una form ulación hay que p ro ­ barla e in te n ta r reconocer sus posibles rem iniscencias.de sabores agradables. O tra posibilidad es utilizar mezclas de varios correctivos, lo que puede m ejorar mucho el sab o r del m edicam ento, y que resulta más efectivo que añadir un exceso de un excipiente p o te n te pero no relacionado. E n tre los sabores básicos, es el amargo el que hay que enm ascarar con m ás fre­ cuencia y aquel con el que es más difícil hacerlo. A lgunos principios activos am ar­ gos dejan un regusto persistente y muy desagradable que, ocasionalm ente, se p u e ­ de encubrir con: — Correctivos que produzcan sabores persistentes, como el chocolate o el melo­ cotón. — Correctivos que ejerzan una cierta acción anestésica local en las papilas gus­ tativas, com o el m entol, el anís y el aceite piperm ín. — Correctivos que reduzcan el amargor, com o el cloruro sódico y el ácido cítri­ co, po r ejem plo. — A sociación de sabores cítricos y m enta. — A sociación con correctivos que están relacio n ad o s con el sab o r am argo, com o los aceites esenciales de naranja o de genciana. E n el caso de principios activos salados se recom ienda la utilización de ed u l­ corantes y arom atizantes tales como los sabores a caram elo, canela o regahz. P ara cubrir principios activos ácidos se puede recuiTir a la asociaón sinérgica en tre aro ­ m atizantes a base de frutas y ácido cítrico. A d em ás, en algunos casos ciertos sabores e stá n asociados con algún tipo de m edicam entos. Así, por ejem plo, estaría la asociación del arom a piperm ín a los antiácidos utilizados para el tratam iento de la dispepsia. F in alm ente, tam bién existen m étodos especializados que p erm iten enm asca­ rar sabores desagradables. E ntre ellos destacan: — F o rm u lar el m edicam ento como un dulce o caram elo. E sto se ha p ro p u es­ to p a ra form ular la am etocaína p ara a n e ste sia r la g arg an ta an tes de una broncoscopia.

352

Pa r t e I; F o r m

a s f a r m a c é u t ic a s

— U sar un derivado del principio activo insoluble, que ten d rá m ucho m enos sabor. Es el caso del cloranfenicol, en el que se ha propuesto utilizar ios ésteres cinam ato o palm itato. — U sar granulados o com prim idos efervescentes. Estas mezclas p u ed en con­ tener distintos edulcorantes y arom atizantes que enm ascaren el sab o r d esa­ gradable del principio activo. E n todos los casos, los controles de sab o r y olor de la form ulación se realiza­ rá n en la preparación com pleta, ya q u e o tros ingredientes, como ios conservantes antim icrobianos, pueden m odificar el sab o r inicial del principio activo. A dem ás, los correctivos seleccionados han de ser atóxicos, solubles, estables y com patibles con el resto de los com ponentes de la form ulación.

7 .1 .3 . Edulcorantes

Los edulcorantes son aquellas sustancias naturales o sintéticas capaces de trans­ m itir un sabor similar al de la sacarosa. P ertenecen al grupo de los correctivos saborizantes y son los más em pleados p a ra enm ascarar sabores am argos y salados en la form ulación de m edicam entos. La com paración de los edulcorantes se realiza m ediante el poder edulcorante. Se considera poder edulcorante de una sustancia a los gramos de sacarosa que se han de disolver en agua para obtener un líquido de igual sabor que el de la disolución d e un gram o del edulcorante en el mismo volum en. E sta intensidad o p oder relativo de los edulcorantes respecto a la sacarosa depende de su concentración, tem peratura en el m om ento del ensayo, pH de la solución, y del sabor, arom a y textura del m aterial. E n función de este parám etro los edulcorantes se pueden clasificar en: — E d ulcorantes de bajo p o d er ed u lco ran te , com o el sorbitol, el m an ito l y la glicerina. — E dulco ran tes de p o d er e d u lc o ra n te alto o m edio, com o los ciclam atos, la gücirricina, la sacarina y el aspartam o. Estos correctivos tam bién se pueden dividir en dos grupos por su valor calórico: — E dulcorantes no nutritivos: sustancias con m enos del 2% del valor calórico del azúcar po r equivalente de capacidad edulcorante. — E dulco ran tes nutritivos: con m ás del 2% del valor calórico d e la sacaro sa po r equivalente de capacidad edulcorante. C uando se quiere edulcorar una prep aració n líquida destinada a la vía oral, se recom ienda utilizar en prim er lugar sacarosa en solución saturada (jarabe sim ple), que no sólo enm ascara el am argor y las características salinas de algunos principios

C a p ít u l o 7 : C

o r r e c t iv o s y c o l o r a n t e s

353

activos, sino que también aum enta la viscosidad de la preparación y puede garantizar la conservación del m edicam ento. O tra posibilidad es la utilización de un mucflago (preparado desde un éter de celulosa o un alginato) que contenga un edulcorante arti­ ficial. Estos m ateriales viscosos confieren al producto m ejor sensación de boca. E n algunos tipos de formas sólidas (comprimidos masticables, efervescentes, etc.) se p re­ fiere utilizar en la formulación excipientes de com presión directa, que actúen como diluyentes y que den una sensación agradable (sorbitol, xilitol), junto a pequeñas can­ tidades de correctivos de alto poder edulcorante. E n general, para obtener una b u e­ na cobertura edulcorante se recom ienda proceder de la siguiente forma; — Em plear, prim ero, correctivos de bajo p o d er edulcorante como la sacarosa o el sorbitol. Las texturas más viscosas favorecen el efecto en m ascarad o r del sabor am argo. — C om pletar el proceso con correctivos de alto y m edio p o d er edulcorante, como la sacarina y el ciclamato. Estos tienen el inconveniente del sabor resi­ dual, am argo m etálico en el prim ero y ligeram ente m etálico en el segundo. E n esta segunda etapa, se recom ienda tam bién utilizar mezclas de dos correc­ tivos de alto p o d e r edulcorante, ya que las com binaciones sinérgicas de ed u lco ­ rantes intensos (por ejemplo: aspartam o y sacarina) perm iten dism inuir las sensa­ ciones d esagradables residuales y la cantidad to ta l que se va a utilizar. D e todas form as, hay que rec o rd a r que los edulcorantes fuertes no sustituyen las caracte­ rísticas básicas de te x tu ra o conservadoras de la sacarosa si ésta se elim ina de la formulación. A dem ás, el uso prolongado de m edicam entos líquidos orales con sacaro sa u otros azúcares sim ples increm enta la incidencia de caries d en tales y, en las p r e ­ paraciones p ediátricas p ara terapias largas, se reco m ien d a utilizar ed u lco ran tes no cariogénicos. P o r o tro lado, los edulcorantes que au m en ta n la concentración de glucosa en sangre o que increm entan la ingesta de calorías no han de incluirse en form ulaciones p ara diabéticos o pacientes con dietas restrictivas, resp ectiv a­ mente. A continuación se describen brevem ente algunos de los edulcorantes más uti­ lizados en la form ulación de m edicam entos destinados a la vía oral. E l cuadro 7.1 m uestra algunas de las características de estos correctivos y la figura 7.2 recoge las estructuras quím icas de algunos edulcorantes fuertes.

A ) Aspartam o Es un polvo blanco, cristalino y poco soluble en agua (1% en el p unto isoeléc­ trico a pH 5,2), aunque se puede aum entar con la te m p eratu ra y a pH ácidos. E n disolución acuosa se degrada rápidam ente por hidrólisis y su estabilidad es m áxi­ ma a pH 4-5, E n solución acuosa, la estabilidad se puede aum entar añadiendo polie-

35 4

Pa r t e I: F o r m

a s f a r m a c é u t ic a s

Aspartamo CO OCH 3

H2N-CH-C0-NH-CH-CH2 C H j'C O O H Sacarina

O

Ciciamato sódico N H -S O ^N u

Figura

7.2. Fórmulas de edulcorantes sintéficos.

tilenglicol 400 o utilizando ciclodextrinas. R esulta incom patible con fosfato cálcico y con estearato de m agnesio. S e ob tien e por vía quím ica o en zim ática, p o r la unión entre los am inoácidos L -fenilalanina (o su derivado éster m etílico) y el áci­ d o aspártico. P or vía quím ica se obtien e el a-asp artam o (dulce) y el P -aspartam o (no dulce), con lo que la form a a h a de separarse y purificarse. P o r vía enzim ática se obtiene únicam ente la form a dulce. Se recom ienda evitar su uso p o r p acien tes con fenilcetonuria, y laW H O ha establecido una ingesta diaria aceptable (ID A ) de 40 mg/kg peso corporal.

CUADRO 7.1 Características de algunos edulcorantes e d u lc o r an te

PODER EDULCORANTE

NÚMERO E

FARMACOPEAS^

Acesulfame potásico

1 80-200

E-950

_

Aspartamo

180-200

E-951

FF, USP

Ciciamato sódico'

30

E-952

Fructosa

1,2

Glucosa

0 ,7

FB, FE, FF FA, FJ, USP

Maltitol

0,6 0,8

Sacarino

500

E-954

Sacarina sódica

300

E-954

Glicerina

Sacarosa Sorbitol

E-422

FB, FE, FF, Fa, FJ, USP FB, FF, USP

FA, USP

1 0,5-0,6

FE, FF FB, FE, FF, FA, FJ USP

FB, FE, FF, FA, FJ, USP FB, FE, FF, FA, FJ, USP

E-420

FB, FE, FF, FA, FJ, USP

Solución dilu ida al 0 , 17%. Farmacopeas en las que se describe el correctivo edulcorante.FB: Farmacopea Británica; FE; Farmacopeo E uropea; FF; Far­ macopea Francesa; FÁ: Farmacopea A lem ana; FJ: Farm acopea Japonesa; USP:Ffarmacopea Am ericana.

C a p ít u l o 7 : C

o r r e c t iv o s

Y COLORANTES

355

E) Fructosa Es el azúcar simple de m ayor capacidad edulcorante. Se usa en com prim idos, jarabes y soluciones com o agente arom atizante o edulcorante. Su acción edulco­ rante se nota antes que con la sacarosa o con la glucosa. A dem ás, potencia los aro­ mas de frutas en com primidos y jarabes y es capaz de enm ascarar los sabores desa­ gradables de vitam inas y m inerales. E n com prim idos, se suele utilizar fru cto sa com binada con sorbitol en la relación 3:1, satisfactoria p ara conseguir un a mezcla para com presión directa. Sin em bargo, se usará con precaución en pacientes diabéticos, porque se m etaboliza en el organism o dando lugar a glucosa.

Q M altitol El m altitol se usa en solución como alternativa al ja ra b e sim ple en suspensio­ nes orales, pues da soluciones más viscosas. A dem ás, no es cariogénico y tiene bajo poder calórico.

D) Sacarina E n form ulaciones destinadas a la vía oral se utiliza en concentraciones entre el 0,02 y el 0,5%. Tiene un sabor m uy intenso, con cierto regusto m etálico, que en la concentración de uso normal lo puede detectar casi el 25% de la población. L a aso­ ciación W H O recom ienda una ID A (incluyendo los derivados cálcico, potásico y sódico) de 2,5 m g/kg peso corporal. A dem ás, la degrad ació n h id ro lítica p ro p o r­ ciona productos amargos.

E) Sacarina sódica Es m enos p o te n te que la sacarina, pero d eja tam bién un a sensación m etálica residual más leve que ésta. Se utiliza en com prim idos m asticables, pastas de dien ­ tes y otras preparaciones para higiene bucal (cuadro 7.2). T am bién se usa en p ro ­ ductos p ara diabéticos y en dietas de adelgazam iento. Si se req u iere una p rep a ra­ ción viscosa se añade a un m ucílago como el alginato (2,5% alginato sódico), el éster de celulosa (1,5% carboxim etil celulosa sódica) o el tragacanto (1,5% ). F) Ciclamato sódico Se usa p ara aum entar y potenciar sistem as arom áticos. Se suele com binar con otros edulcorantes fuertes. E n com paración con la sacarina p rese n ta ciertas ven­

356

Pa r t e i: Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

tajas: tie n e m enor sabor m etálico residual y es estab le en m edio ácido y al calor. Sin em b arg o , su sabor no se n o ta in m e d ia ta m e n te y a altas co n cen tracio n es (> 0,5% ) pro d u ce sensaciones am argas. L a dosis d iaria adm isible h a sido establecida p o r la W H O en 11 m g/kg peso corporal.

CUADRO 7.2 Utilización de la sacarina sódica USO

CO N C EN TRA C IÓ N 1%)

Pasta de dientes

0,12-0,3

Solución orai

0,075-0,6

jarabe

0,04-0,25 0,2-0,4

Comprimidos masticables

G ) Sorbitol Sirve com o diluyente en comprimidos m asticables y efervescentes p o r sus carac­ terísticas tecnológicas, su sabor ligeram ente dulce y sensación refrescante. E n p re ­ p a ra cio n e s líquidas se utiliza com o vehículo en form ulaciones libres de azúcar y com o estabilizante de principios activos, vitam inas y suspensiones de antiácidos. E n los ja ra b e s previene la cristalización (cuadro 7.3).

CUADRO 7.3 Utilización del sorbitol USO Soluciones orales Suspensiones orales

C O N C EN TRA C IÓ N (%| 20-35 70

Pasto de dientes

20-60

Excipiente en comprimidos

25-90

Se p rese n ta como polvo microcristalino blanco, ligeram ente higroscópico y muy soluble en agua. E n el comercio, se encuentra com o solución (generalm ente al 70%) o como excipiente para compresión directa (Neosorb®, Roquette Fréres). No aum en­ ta la co n c en tra ció n de azúcar en la sangre y p u e d e ser usado p a ra reem p lazar el ja ra b e sim ple en form ulaciones para diabéticos. T iene un valor energético de 16,7 J/g (4 cal/g) y es bien tolerado por pacientes diabéticos. Sin em bargo, hay que ten er en cu en ta que en dosis altas puede producir diarreas.

C a p ít u l o 7 : C

o r r e c t iv o s y c o l o r a n t e s

357

H) Sacarosa L a sacarosa se suele u tilizar en solución (jarab e ) en c o n c e n tra c io n e s co m ­ prendidas entre el 50 y el 67% p/p, y tam bién en form a p u lverulenta com o agluti­ nante o como diluyante y edulcorante en com prim idos masticables. E n solución la presencia de com ponentes ácidos puede provocar su hidrólisis y p o ner en peligro la estabilidad de la preparación. E n farm acia tam bién se utiliza como edulcorante el llam ado “azúcar invertido”, que es una m ezcla equim olecular de dextrosa y fructosa, obtenida por hidrólisis de la sacarosa en m edio ácido. Es m ás dulce que el jarab e simple, ya que la fructosa tiene m ás p o d er ed u lco ran ­ te que la sacarosa.

I) X ilítol Se utiliza com o edulcorante no cariogénico en com prim idos y ja ra b es. E s un sólido g ranular blanco sin olor, con un sabor dulce que da u n a sensación refres­ cante. Se encuentran en el com ercio en form a pulverulenta o granular; esta últim a es utihzable en com presión directa (Xylisorb®, R o q u e tte F réres). E l p o d e r ed u l­ corante es sim ilar al de la sacarosa y su valor energético es p eq u eñ o (2,4 kcal/g). E l xiUtol produce una agradable sensación de frescura en la boca, que es m ucho más intensa que la obtenida con otros polioles o azúcares. E sto se d eb e a la en tal­ pia negativa de disolución del xilitol, y resulta p articularm en te in ten sa cuando la preparación se ha arom atizado con m enta o clorofila. A dem ás, no está co n train ­ dicado para diabéticos, aunque su ingesta excesiva pued e p roducir diarreas.

7 .1 .4 . Aromatizantes

E n el cam po farm acéutico, los arom atizantes son sustancias y m ezclas de pro­ ductos de origen natural o sintético, simples o com puestos, destinados a ser incor­ porados a determ inados m edicam entos para enm ascarar o m ejorar las caracterís­ ticas organolépticas de sabor y olor del preparado. Se p resen tan n o rm alm en te en form a de polvos o soluciones líquidas. Los arom atizantes p u lverulentos se o b tie­ nen p o r adsorción de un líquido arom atizante en un soporte inerte (sacarosa, maltodextrina, glucosa), por liofllización, por sim ple m ezcla de varios arom atizantes en polvo, por atomización de una solución o suspensión o por m icroencapsulación. E l objetivo final, que justifica su utilización, es d a r un sab o r ag rad ab le a los medicamentos (comprimidos, jarabes, etc.) y facilitan así la adm inistración al pacien­ te de un principio activo de características organolépticas-desagradables. Los arom atizantes se som eten a controles organolépticos, fisicoquímicos y bac­ teriológicos. E n todos los casos, ha de conocerse la naturaleza quím ica de los p ro ­ ductos definidos y la com posición cualitativa y cuantitativa de las mezclas. C uan­

358

Pa r t e I: F o r m a s

f a r m a c é u t ic a s

do al arom atizante se le adicionan colorantes, conservantes u otros aditivos, d e b e ­ rá conocerse la denom inación com ún y concentración de estos productos, así com o los disolventes y coadyuvantes que se hayan utilizado. Si el arom atizante contiene u no o varios productos C[ue no flguran en la farm aco p ea o no están en las listas de m aterias arom atizantes naturales o artificiales, adm itidas o provisionalm ente adm i­ tidas p o r el Consejo de E uropa, deben efectuarse los ensayos de toxicidad referen ­ tes a la n atu ra lez a del producto.

A ) Clasificación de los aromatizantes Los arom atizantes están som etidos a reglam entaciones m uy rigurosas, aunque las d isposiciones p u ed e n ser diferentes de u n país a o tro . Sin em bargo, se suele coincidir en clasificarlos en tres grandes categorías (cuadro 7.4): — P rod u cto s de origen natural. — P rod u cto s de origen sintético. — M ezclas o productos reforzados (m ezcla de naturales y sintéticos). D e n tro de los arom atizantes se incluyen ta m b ié n los llam ados poten ciad o res del sabor y del aroma. Estos se añaden a las preparaciones para suplementar, p o te n ­ ciar o m odificar el sabor y/o arom a original de un producto, sin dar un sabor o aro­ m a característico. E n este grupo cabría citar el glutam ato m onosódico.

CUADRO 7.4 Clasificación de aromatizantes TIPOS

CATEGORÍA Naturales

Sintéticos

Mezclas

EJEMPLO

* Aromatos

» Zumos de frutas, esencias

® Aromatizantes naturales

® Aceites esenciales, concentrados de zumos

® Aromatizantes naturales definidos quimicamente

® Mentó! natural

« Aromatizantes idénticos a los naturales

® Menfol, cifra!

® Aromatizantes artificiales

® Etilvaniilina

® Composiciones aromatizantes

® Aroma compuesto de frambuesa

® Aro/Tíaíizanfes reforzados

» Zumo de frambuesa concenfrado y reforzado

B) A rom atizantes de origen natural D e n tro de este grupo están los aro m atizantes tradicionales, com o ios arom atos, las m aterias arom atizantes naturales y las sustancias arom atizantes naturales definidas quím icam ente. Los arom atos son extractos vegetales o animales a los que

C a p ít u l o 7 : C o r r e c t iv o s

y co lo r an tes

359

no se ha añadido ninguna sustancia extraña. L as m aterias arom atizantes naturales son productos complejos, obtenidos exclusivamente por procedim ientos físicos (sin utilizar ni disolventes ni soportes) a partir de arom atos. Finalm ente, las sustancias arom atizantes naturales son sustancias simples, quím icam ente definidas, o b te n i­ das por procedim ientos de extracción física o química a partir de arom atos o m ate­ rias arom atizantes naturales y cuya composición química es idéntica a la de las sus­ tancias presentes en el producto original. E n el grupo de arom atizantes de origen natural destacan p rin cip alm en te los aceites esenciales y los extractos, concentrados y esencias de zumos.

1. A ceites esenciales E l aceite esencial, aceite etéreo o aceite volátil es una m ezcla com pleja de sus­ tancias volátiles de muy diversa com posición quím ica; se p re se n ta en fo rm a d e líquido aceitoso y oloroso y se encuentra en diversas plantas. Las sustancias aro­ m áticas vegetales se sintetizan en células excretoras especiales y se ex traen de las p arte s de la p la n ta d onde abu n d an por d estilación en co rrien te de v a p o r o p o r extracción m ecánica (p resión). El aceite esencial p u ed e p ro c e d e r d e la co rteza (aceite esencial de casia), de las flores (aceite esencial de jazm ín), de las semillas (aceite esencial de anís), de la piel del fruto (aceite esencial de lim ón), del zum o de la fruta (aceite esencial de naranja), de las hojas (aceite esencial de salvia), de las yemas (aceite esencial de clavo) o de las ram as jóvenes (aceite esencial de vale­ riana). Todos estos aceites son casi siempre solubles en etanol. Los aceites esenciales son mezclas de sustancias orgánicas de diversas series quím icas (alifáticas, arom áticas, terpénicas, a veces isocíclicas y heterocíclicas) y cada uno posee las características que le confieren sus com ponentes. A lgunos acei­ tes son prácticam ente m onom oleculares, ya que contienen casi exclusivam ente un com ponente (aceite esencial de m enta). O tros son ricos en 2 o 3 m oléculas (acei­ te esencial de clavo), P ero la m ayoría son polim oleculares: co ntienen 3 o 4 m olé­ culas m ayoritarias, un cierto núm ero de m inoritarias y, en ocasiones, cen ten ares de m oléculas en trazas. Los aceites esenciales obtenidos por el procedim iento físico m ás ad ecu ad o y com pletos en su com posición se pueden definir com o “oficinales”. Sin em bargo, éstos se pueden modificar para obtener derivados que p erm iten m e jo rar algunas de las características iniciales. Así, hay tam bién: — Aceites esenciales rectificados, obtenidos por destilación del aceite esencial oficinal. — Aceites esenciales concentrados, obtenidos por elim inación parcial de algu­ nos com ponentes del m aterial original, principalm ente terp en o s y sesquiterpenos. E n algunos casos, los aceites esenciales oficinales p resen tan p ro ­ blemas de conservación y desarrollan sabores desagradables. E ste es el caso

360

Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

de los ac eites esenciales de lim ón y n ara n ja, q u e p u e d e n d a r sa b o r a tr e ­ m e n tin a . E x iste la p osibilidad de a u m e n ta r la esta b ilid a d elim in an d o la m ayoría de los terpenos y/o sesquiterpenos. E stos aceites esenciales “deterp en a d o s” o “desesquiterpenados” son m ucho más p o ten tes en sus caracte­ rísticas arom áticas, más solubles y tienen m ayor estabilidad. — A ceites esenciales hidrosolubles e hidrodispersables, o b ten id o s del aceite esencial p o r un procedim iento adecuado p ara au m en ta r considerablem en­ te su solub ilid ad o dispersión en m edios acuosos. Se p rese n tan en form a líquida, p asto sa o pulverulenta, según la natu raleza del excipiente. — A ceites esenciales concretos, obtenidos prin cip alm en te de flores, frescas o secas, p o r extracción con disolventes orgánicos. P o sterio rm en te se elim ina el disolvente y qu ed a el aceite esencial com o un a m asa perfum ada de sus­ tancias volátiles m ezcladas con ceras, pigm entos, etc. —■A ceites esenciales absolutos, obtenidos tras elim inar las ceras, pigm entos y otros com puestos no arom áticos de los aceites esenciales concretos.

2. E xtractos, concentrados y esencias de zumos Todos estos m ateriales se obtienen de frutas. M uchas veces son débilm ente aro­ m áticos, p ero sirven para red o n d ear la p reparació n y añ ad ir las notas arom áticas características.

3. O tros E n este grupo cabe citar las oleorresinas y los extractos sólidos, líquidos y tin­ turas. Las oleorresinas son m ateriales viscosos, muy coloreados y solubles en acei­ tes vegetales, que contienen aceite esencial y otros com ponentes no volátiles de la p lanta extraídos con disolventes orgánicos. Los ex tracto s sóUdos, líquidos y tinturas se o b tie n en de p ro d u cto s vegetales p or extracción con alcohol o mezclas hidroalcohóUcas. Son m enos arom áticos que las oleorresinas, b astan te solubles en agua y en su com posición hay azúcares, alca­ loides y taninos.

C) Aromatizantes de origen sintético Las sustancias arom atizantes sintéticas se suelen dividir en sustancias idénticas a las naturales, quím icam ente definidas (ejemplo: m entol, vainillina), y en sustan­ cias sintéticas artificiales, quím icam ente definidas (etil vainillina). E n general, estos correctivos sintéticos son los arom atizantes preferidos p o r el form ulador, ya que:

C a p ít u l o 7 : C o r r e c t iv o s

— — — — —

y co lo r an tes

361

T ienen una com posición definida y m ás constante. Son fáciles de obtener. Su coste es menor. P resentan una mayor estabilidad. Las posibles incom patibilidades con el resto de los com ponentes de la fo r­ m ulación son más predecibles.

L a figura 7.3 presenta las estructuras químicas de ciertos arom atizantes de ori­ gen sintético.

Vainillina CHO

V

E til vainillina CH O

0CH3

OH

OH

Maltoi

Etit maltoi

O

0

CH3 F ig u r a

7.3.

E structura

química de varios

a ro m a tiz a n te s s in té tic o s .

1, M entol Se utiliza como arom atizante de suspensiones, jarabes, com prim idos, pastas de dientes, etc. (cuadro 7.5). A dem ás de características tales com o el sab o r a p ip e r­ m ín, el 1-m entol interacciona directam ente con receptores bucales y produce en la boca u n a sensación fresca o refrescante. E n la form ulación y preparación de com ­ prim idos, este correctivo se disuelve en etanol (95% ) y se pulveriza d irectam en te sobre el granulado o sobre el com prim ido term inado. E l í-mentdl está am pliamente distribuido en la naturaleza y es el principal com­ p o n en te de los aceites esenciales obtenidos de las especies M enta piperita y M en ­ ta arvensis. N orm alm ente, se utiliza la mezcla racémica, que es sintetizada p o r dife­

362

Pa r t e I: F o r m a s

f a r m a c é u t ic a s

rentes rutas (por ejem plo la hidrogenación del tim ol). E ste correctivo está descri­ to en las m onografías de las farm acopeas británica, alem ana, francesa, eu ro p ea, japonesa y am ericana.

CUADRO 7,5 Utilización del mentol USO Suspensiones orales Jarabes Comprimidos Posfas de dienfes Soluciones de higiene bucal Spray oral

C O N CEN TRA C IO N (%| 0,003 0,005-0,01 O,2-0,4 0,4

0 , 1-2,0 0,3

2. V ainillina Se p rese n ta en fo rm a de polvo o agujas cristalinas d e co lo r crem a o blanco y con olor característico a vainilla y sabor dulce. E s utilizado, en co ncentraciones com prendidas en tre un 0 , 0 1 y 0 ,0 2 % , para enm ascarar o lores y sab o res d esag ra­ dables de algunos principios activos (como la cafeína y algunas vitam inas) form u­ lados en com prim idos, jarabes, soluciones y polvos. La vainilla de origen natu ral se presenta,com o aceite esencial o en vainas p ro ­ cedentes de la Vanilla planifolia y la Vanilla tahitensis. In d u strialm en te se p rep a ra desde la lignina o p o r condensación en medio básico de un exceso de guayacol con ácido glioxílico. L a relación de p o d e r arom atizante entre la vainillina y las vainas n atu rales es de 400 a 1. Las farm acopeas britanica, europea, francesa, alem ana y am ericana tie­ nen una m onografía d e esta sustancia.

3. E til vainillina Su olor y sabor es tres veces más intenso que el de la vainillina. Se utiliza en la formulación de jarabes en una concentración de aproxim adam ente 0,01%. Su mayor inconveniente es que a concentraciones elevadas confiere a las p rep aracio n es un sabor am argo d esagradable. E ste arom atizante está descrito en las farm acopeas francesa y am ericana.

C

a p ít u l o

7: C

o r r e c t iv o s y c o l o r a n t e s

363

4. Maltol (E-636) E s un sólido cristalino blanco cón un olor y un sabor característicos sem ejan­ tes al caram elo que potencia las notas dulces de la preparación; perm ite, así, dis­ m inuir el contenido en azúcar o edulcorantes. E n soluciones diluidas confiere un sabor a fresa o piña a la preparación. El maltol se sintetiza químicamente por h idró­ lisis alcalina de sales de estreptom icina o p o r otros m étodos. Tam bién se o btiene por extracción desde sus fuentes naturales, como la m ad era de haya, las agujas de pino y la corteza de alerce joven.

5. E tilm altol (E-637) E ste derivado del maltol es muy dulce. Su olor y sabor (de 4 a 6 veces más inten­ so que el del m altol) recuerdan al caram elo. Se utiliza a p equeñas co n cen tracio ­ nes, no superiores al 0,004% , p ara la arom atización de ja ra b es y p ro p o rc io n a a estas preparaciones un sabor dulce y un olor afrutado.

6.

Á cido málico (E-296)

E ste correctivo, que proporciona a las preparaciones un arom a de m anzana, se utiliza para enm ascarar sabores am argos y d ar acidez. Tam bién sirve com o an tio ­ x idante, quelante, acidulante y excipiente en mezclas efervescentes. Las fu en tes naturales del ácido málico son las m anzanas y otros frutos.

D) Aromatizantes mezclas D en tro de este grupo se encuentran los productos obtenidos m ezclando m a te ­ rias arom atizantes de origen diverso, con adición o no de otros excipientes.

1. M aterias arom atizantes reforzadas Son m aterias arom atizantes naturales en las que eJ o lor y el sabor se potencian p o r adición, en cantidades lim itadas, de sustancias arom atizantes naturales o sin­ téticas idénticas a las sustancias naturales. E n este grupo se podrían incluir los aceites esenciales reconstituidos. Estos rep ro ­ d ucen las características del aceite esencial natural y se o b tien en m ezclando sus­ tancias naturales y sintéticas, que intentan reproducir su olor natural.

3ó4

Pa r t e I: F o r m

a s f a r m a c é u t ic a s

2, Com posicioaes arom atizantes Son mezclas de una o varias sustancias aro m atizan tes n atu rales o sintéticas, que pueden ir acom pañadas de uno o varios excipientes, como conservantes, colo­ rantes o disolventes. A lgunas de estas mezclas llevan tam bién a veces reforzadores dei arom a como el glutam ato m onosódico. D en tro de este grupo d estacan los ja ra ­ bes arom atizados. Los jarabes arom atizados son p re p a ra d o s de zum os de algunas fru ta s (fram ­ buesa, cereza) o de extractos de fru to s cítricos (limón y naranja). E sto s jarab es se utilizan especialm ente en la elaboración de preparaciones pediátricas. A dem ás, los jarabes a base de frutos cítricos son excelentes para asociar sus notas sápidas y aro­ m áticas con sabores ácidos. E l ja ra b e arom atizado de fram buesa sirve p a ra co rre­ gir sabores salinos y am argos (sulfonam idas).

E) Estabilidad de los aromatizantes Cuando se desarrolla un arom atizante, es preciso com probar que es estable en la p rep aració n y que tío in te racc io n a con el envase. L os aro m a tiz an te s son m uy sensibles a las degradaciones hidrolíticas y oxidativas, p o r lo qu e las condiciones fisicoquímicas de la p rep aració n influyen fu ertem en te en su estab ilid ad . P or o tra parte, el recipiente ha de ser de un m aterial que evite la adsorción del arom atizante y llevar un cierre que asegure la estanqueidad para evitar pérdidas d el m ism o por volatilización. L a p reparación d eb e ría som eterse a un ensayo de alm acenam iento acelerado p ara dem ostrar !a ausencia de estos problem as. H ace años que los fabricantes buscan m ejorar la estabilidad d e los arom as. La arom atización con correctivos encapsulados en ji-ciclodextrinas se co n sid era una posible solución reciente del p ro b lem a. E stos com plejos au m en tan significativa­ m ente la estabilidad de los arom as gracias a su efecto de encapsulación m olecular total, que reduce espectacularm ente los fenóm enos de oxidación y volatilización. L as principales ventajas que ap o rta la utilización de ciclodextrinas en com paración con otros soportes tradicionales son; — E stabilidad de las sustancias volátiles, — P rotección contra la descom posición térm ica, oxidación, fo todegradación, o pérdida por sublim ación o evaporación. — Presentación en form a de polvo de m aterias prim as hidrófobas. — Soporte de origen natural. A ctualm ente, están ya disponibles diferentes sustancias arom atizantes con esta nueva presentación. A sí, p o r ejem plo, se encuentran: — A ceites esenciales: lim ón, piperm ín, pim ienta, tomillo.

C a p ít u l o 7 : C

o r r e c t iv o s

Y COLORANTES

365

— S ustancias arom atizantes sintéticas o n atu ra les, quím icam ente definidas: citrai, 1-m entol, vainillina, — Sustancias arom atizantes sintéticas artificiales, quím icam ente definidas; p lá­ tano, lim ón, fresa.

7.2. Colorantes Los colorantes son sustancias utilizadas p a ra im partir, preservar o potenciar el color o el som breado de un producto; se incluye en este grupo a los estabilizado­ res y fijadores de! color. Los colorantes han sido ampliamente usados en alimentos, m edicamentos y cos­ méticos, con el fin de m ejorar la apariencia del producto. A ntiguam ente, los colo­ rantes m ás utilizados eran los de origen natural y servían únicam ente a la creativi­ dad cu lin aria de la época. Sin em bargo, en el siglo X I X se em pezaron a utilizar colorantes m inerales que, a menudo, daban lugar a serios problem as de salud. Hoy en día la utilización de este grupo de sustancias está regulada p o r las diferentes adm i­ nistraciones que controlan el ámbito en el que se pueden usar los colorantes. Las form as farm acéuticas más frecuentem ente coloreadas son las de vía oral, rectal, vaginal y cutánea; destacan los com prim idos (recu b ierto s o no), las cáp ­ sulas de g elatin a y las preparaciones líquidas orales. T am bién suelen estar colo­ reados los m inigránulos de liberación sostenida, dosificados en cápsulas duras de gelatina. L as p reparaciones farm acéuticas se colorean por diferentes razones: — F a m elaborar medicamentos de un color consistente y apariencia agradable. Los m edicam entos han de tener un aspecto agradable que dé confianza y ayu­ de al paciente a seguir el tratam iento. E s sabido que la inclusión de un colo­ rante asociado al sabor de la preparación m ejora la aceptación, p o r parte del pacien te. A dem ás, si se utihzan excipientes de distintos colores p u ed e ser necesario añadir un colorante que hom ogenize y dé uniform idad a la p rep a­ ración, evitándose así productos m oteados o de coloraciones desagradables. — Para m ejorar la eficacia de la preparación. R ecientem ente, se ha descrito la relación entre el éxito terapéutico de la m edicación y su coloración. A sí, si el m edicam ento tiene acción tranquilizante, el color de la preparación d eb e­ ría ser azul oscuro, ya que esta tonalidad ayuda a conseguir un a sensación calmante. Igualmente, en el tratam iento de la hipertensión, los medicamentos no d eb en tener tonalidades fuertes co m o los rojos y naranjas, ya que se h a observado que m irar estos colores aum enta el pulso, la respiración y la p re­ sión arterial. — P ara ayudar a la identificación. Los co lo ran tes p u ed en ser utilizados p ara identificar un determ inado tipo de p rep aració n o de principio activo. E sto tie n e la v entaja p ara el fabricante de facilitar (n o de reem p lazar) la apü-

3Ó Ó

PARTE I: F o r m

a s f a r m a c é u t ic a s

cación de los procedim ientos G M P existentes. A dem ás, el uso d e un color en un m edicam ento, ju n to a otros factores com o la fo rm a y el envase, sir­ ven p ara re fo rz a r la im ag en de la em p resa. E ste d istin tiv o co m ercial es útil tam b ién p a ra p re v e n ir falsificacion es. F in alm en te , la fácil d ife re n ­ ciación del p ro d u cto resu lta beneficiosa p ara pacientes con m edicaciones m últiples. D e to d a s form as, el uso de form as de d osificación o rales colo­ read as in c re m e n ta el p elig ro de in g e stió n accid en tal p o r co n fu sió n con caram elos. — Para prevenir la degradación de algún com ponente de la form ulación. A lgu­ nos colorantes tienen la ventaja adicional de dar recubrim ientos opacos que pueden m ejorar la estabilidad de principios activos o excipientes sensibles a la luz. — Otras. Los colorantes pueden servir p ara señalar preparaciones que no deban ser adm inistradas p o r una determ in ad a vía o p ara diferenciar alguna carac­ terística del producto. Así, p o r ejem plo, el color verde (m ezcla de V erde S y tartracina) se utiliza en preparaciones d e m etadona. Las características ideales de cualquier colorante deben ser las siguientes: — Ser inocuo y sin actividad farm acológica. — Ser un com puesto quím ico definido, pues así su p o d e r c o lo ra n te será fia­ ble, se p o d rá v a lo ra r y se p o d rá aseg u rar la ausencia de im p u re zas p eli­ grosas. — Ser un colorante p o te n te p ara utilizar únicam ente p eq u eñ as cantidades. — M antenerse estable frente a la luz, las tem peraturas tropicales y los m icro­ organismos. — No ser afectado p o r los agentes oxidantes o reductores o p o r los cam bios de pH, — Ser com patible con los distintos ingredientes de la form ulación. — No interferir en las valoraciones y ensayos generales de la p reparación. — No ser adsorbido p o r partículas en suspensión. — No ten er olor y sabor desagradables. — Ser asequible y barato.

7.2.1. Clasificación D e las m uchas clasificaciones posibles de los colorantes de uso farm acéutico, la más simple es la que se realiza en función de su solubilidad en agua. A sí, los que son solubles en este líquido se denom inan “tin tes”, y los insolubles, “p ig m en to s”. Tam bién se pueden clasificar en tres grupos principales: colorantes orgánicos y sus lacas, colorantes inorgánicos y colorantes naturales.

C a p ít u l o 7 ; C

o r r e c t iv o s y c o l o r a n t e s

367

A ) Colorantes orgánicos y sus lacas Los co lorantes orgánicos son solubles en agua y sirven prin cip alm en te p ara colorear preparaciones líquidas destinadas a la vía oral. C om o ejem plos de colo­ rantes orgánicos se pueden citar la tartracina, la eritrosina y el am arillo de quinoieína. P or otro lado, las lacas son las formas insolubles en agua d e estos colorantes y se o btien en po r adsorción en un soporte m uy fino de alúm ina hidratada. É stas están destinadas a colorear superficies (com prim idos, cápsulas, form ación de pelí­ culas, etc.).

B) Colorantes inorgánicos o pigm entos E stos colorantes son insolubles en agua y se caracterizan p o r ser m uy estables frente a la luz. O tra ventaja que tien en es su gran ac ep tació n p o r las d iferen tes regulaciones existentes, p o r lo que resu ltan m uy in te re sa n te s p ara las m u ltin a­ cionales que quieren estandarizar una formulación a nivel internacional. Sin em bar­ go, tienen el inconveniente de que la gam a de colores disponibles es bastante lim i­ tada. G e n e ra lm e n te se utilizan p a ra c o lo re a r fo rm a s só lid as (co m p rim id o s y cápsulas) y en preparaciones destinadas a uso externo. C om o colorantes inorgáni­ cos destacan, el bióxido de titanio y ios óxidos de hierro.

C) Colorantes naturales E ste es un grupo de sustancias muy diverso desde el p unto de vista físico y quí­ mico. L a descripción de natural no es muy exacta, puesto q ue la m ayoría se o b tie­ nen p o r síntesis química en vez de extracción de su fuente n atu ral (e l'¡3- caroteno, por ejem plo). E! térm ino “n atural” se aplica a los m ateriales idénticos a los encon­ trados en la naturaleza. E n general, estos colorantes no son estables frente a la luz como los anteriores, su poder colorante no es tan alto y suelen ser mucho más caros que las otras formas. La m ayor ventaja reside en que son totalm ente aceptados por las regulaciones. Sin embargo, a pesar de esta ventaja su utilización en farm acia no es muy grande. Ejem plos de colorantes naturales p ueden se r ia riboflavina, la car­ m ina y los antocianos.

7.2.2. Regulaciones y especificaciones D esde el punto de vista de las regulaciones los colorantes de uso farm acéutico son u n grupo especial, porque en muchas p artes están som etidos a requisitos aje­ nos a las especificaciones de las farm acopeas. A dem ás, y debido a problem as toxicológicos (hipersensibilidad y/o carcinogénesis), no son muchos los colorantes acep-

368

PARTE 1: F o r m

a s f a r m a c é u t ic a s

lados um versalm ente. D e hecho, los únicos son los óxidos de hierro, y en algunos países, la dosis diaria de estas sustancias está lim itada. Tanto en la U nión E uropea como en los E stados U nidos, los colorantes de uso farm acéutico están regulados por una legislación especial que no sólo recoge las sus­ tancias que pueden ser utilizadas, sino que tam bién proporcionan las especificacio­ nes de pureza para que estas sustancias p uedan ser utihzadas en medicamentos y cos­ m éticos. E n la U nión E u ropea los co lo ran tes d eb en cum plir ciertos requisitos de pureza contenidos en las Directivas de la U nión. Igualm ente, en los Estados U nidos, el Código de Regulaciones Federales im pone sus propios criterios de pureza.

A ) Legislación europea E l cuadro 7.6 m uestra una hsta de colorantes perm itidos p ara m edicam entos en la U n ió n E uropea. E sta legislación d eriva de una directiva de 1962 qu e h a sido m odificada en varias ocasiones. A pesar del gran núm ero de directivas eu ropeas, las autoridades farmacéuticas de cada país m iem bro p u ed en im poner restricciones adicionales en la utilización de colorantes. D en tro de la U nión se restringe el uso d el a m a ra n to y de la tartracin a en m e d icam en to s p a ra terap ias crónicas y e s p e ­ c ia lm e n te en los de tratam ientos alérgicos. A d em ás, este últim o co lo ra n te está p ro h ib id o en D inam arca, G recia e Italia.

B) Legislación Americana E n 1960, una enm ienda al acta de la F o o d a n d D rug A d m in istra tio n (P D A ) d efin ió su responsabilidad en el área de los colo ran tes de uso farm acéutico. L os cuad ro s 7.7,7.8 y 7.9 m uestran las listas de colorantes perm itidos. A u n q u e la lista es m uy extensa, muchos colorantes tienen un uso restringido. E l Código de Regulaciones F ed erales (C R F ) clasifica estos agentes de uso en m edicam entos com o colorantes F D & C (food, drug &. cosmeíic), colorantes D & C {drug a nd cosmetic) y colorantes D & C p ara uso externo. E n el caso de las lacas, el nom bre de “laca” (o “laca de alum inio”) se añade al del colorante a partir del que se h a obtenido el pigmento. Por ejemplo, el nom bre de la laca preparada por adsorción del F D & C A zul N° 1 sobre alúmina será “F D & C A zul N° 1 - Laca de alum inio”. P a ra los colorantes sujetos a certificación (cuadros 7.7 y 7.8), cada lote p ro d u ­ cido será verificado por la P D A como analíticam ente correcto. La A dm inistración em ite un docum ento analítico y un n úm ero d e certificación necesarios p ara p o d e r v en d e r dicho lote. Los colorantes perm itidos no incluidos en ninguna de las d e n o ­ m inaciones anteriores, o colorantes no sujetos a certificación, son p rincipalm ente los de origen natural (cuadro 7.9). H ay tam bién un sistema de clasificación de estos colorantes según su aparición e n la lista com o p erm anente o provisional. L os provisionales req u ie re n la inter-

C a p í t u io 7 : C o r r e c t iv o s

CUADRO 7,ó Lista de colorantes autorizados para medicamentos en la NÚMERO UE

NOMBRE COM ERCIAl

E-100 E-101 E-102 E-104 E-IIO E-120 E-122 E-123 E-124

Curcumina Riboflavina (lactoflavinal Tartracina Amarillo de quinoieína Amarillo naranja S Cochinilla ¡ácido corminico) Azorufaina (Carmesinaj Amaranto Rojo cochinilio A [Ponceau 4R¡

E-127 E-13I E-132 E-140 E-141 E-142 E-150 E-151

Eritrosina Azul patente V Carmín índigo {indigotina)

E-172

Clorofilas Complejos cúpricos de clorofilas y clorofilinas Verde ácido briüanfe 8S (verde íisamina, verde S| Caramelo Negro brillante BN Carbón vegetal Carotenoides' Xantofilas^ Rojo de remolacha ¡beíaína) Antocianos^ Carbonato calcico'' Bióxido de titanio Óxidos de hierro e hidróxidos

E-173 E-174 E-175

Aluminio'^ Plata'* Oro't

E-153 E-160 E-161 £-162 E-1Ó3 E-170 E-171

y c o lo r an tes

UE ( ju n io

NÚM ERO

369

1993)

CARACTERÍSTICAS'

CAS [458-37-7] [83-88-5] [1934-21-0! [8004-92-0] [2783-94-0] [1260-17-9] [3567-69-9] [915-67-3] [2611-82-7] [1Ó423-Ó8-0] [3536-49-0] [860-22-0] [479-61-8] [3087-1Ó-9] [8028-89-5] [2519-30-4]

[471-34-1] [13463-67-7] [977053-38-5] [7429-90-5] [7440-22-4] [7440-57-5]

Amarillo (MA = 420) Amarillo (MA = 444, 475] Amarillo (MA = 425| Amarillo (MA = 413) Amarillo [MA = 482) Rojo (MA = 500) Rojo Rojo (MA = 523| Rojo Rojo Azul Azul

¡MA = 5081 (MA = 527) (MA = 607) (MA = 604) Verde Verde Verde Negro, marrón Negro Negro Naranja Naranja Rojo Rojo, azul Blanco Blanco Rojo, amarillo, negro, marrón Negro -

Negro

' a, P, y y-carofenos: £-160a; bix/na, norbixina: E-160b; capsanfína, capsorutina: E-160c; Hcopeno: E-1 óOd; ^apo-S'carQtenal: E-160e; éster eíííico del ácido PH

(i>)

Figura 8.27. Variación del pH en las diferentes regiones del tracto gastrointestinal.

La m ayor p arte de los sistemas entéricos de liberación colónica descritos has­ ta el m om ento son cápsulas o com prim idos rec u b ierto s fu n d am e n talm en te con E udragit S o L , acetoftalato de celulosa o m icrosferas elaboradas con estos polí­ meros o a p artir de mezclas con otras variedades polim éricas. A p esar de la limi­ tación que supondría la falta de especificidad de estos sistem as, existen varias for­ m ulaciones com ercializadas p ara el tratam ien to de la en ferm ed ad in flam ato ria intestinal que ü b era n ácido 5 aminosalicílico (5-A SA ) a nivel colónico. T an to el 5-A SA com o algunos corticoides utilizados para el mismo fin, así com o péptidos y proteínas, han sido y son objeto de un gran n úm ero de investigaciones relacio n a­ das con estos sistemas.

414

Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

O tros sistemas se basan en la utilización dei tiem po de tránsito en el intestino delgado p ara reconocer la llegada al colon. E n este caso se recurre a un polím ero entérico que se disuelve una vez que la form ulación alcanza el intestino, lugar en el que com ienza un período de latencia que se hace coincidir con el tiem po de per ­ m anencia en el intestino delgado (3 ± 1 horas). Algunos de estos dispositivos están constituidos por un núcleo (pellets o com prim idos) que incluye el principio activo, ro d ea d o p o r dos cubiertas, una ex tern a de carácter entérico (soluble a p H > 5) y la o tra fo rm ad a p o r un p o lím ero hidrofílico hinchable (por ejem plo, la hidroxipropilm etilcelulosa), cuyas características condicionarán la duración del período de latencia. Bajo esta idea se ha desarrollado la cáspsula entérica d en om inada Pulsincap®, que está constituida por un cueipo hidroinsoluble y una prim era tap a hidrosoluble que se disuelve en el estóm ago, m ientras que perm anece un a segunda tapa insoluble que se solubiliza cuando la cápsula alcanza el intestino delgado. E llo p er­ m ite que com ience a h id ratarse u n ta p ó n de hidrogel, que, al cabo de u n tiem po determ inado, se desprende del cuerpo de la cápsula y perm ite la liberación del prin­ cipio activo (figura 8.28). Las m inibom bas osm óticas re c u b ie rta s con polím eros en térico s co n stitu y en o tro de los sistem as encuadrables d e n tro de esta alternativa; en este caso son las características de perm eabilidad y el espesor de la m em brana sem iperm eable las que definen el com ienzo de la liberación.

B) Matrices biodegradables O tra de las m aneras de conseguir un m ecanism o de liberación realm ente especí­ fico a nivel de colon consiste en utilizar los mecanismos de degradación típicos de la abunante flora bacteriana existente a este nivel, y en los que intervienen fundam en­ talm ente polisacaridasas, azorreductasas y glucosidasas. Con este fin, además de inves­ tigar distintas macromoléculas naturales, se ha recurrido también a la síntesis de polí­ m eros específicos. Los polisacáridos naturales constituyen, dentro de esta alternativa, uno de los grupos de elección, ya ciue m uchos de ellos atraviesan intactos el tracto gastrointestinal y sólo los enzimas bacterianos existentes en el colon son capaces de degradarlos. Las pectinas constituyen un ejem plo de estos polímeros de origen vege­ tal cuya degradación tiene lugar p o r enzimas pectinolíticos presentes en las bacterias colónicas. Así, los comprimidos m atriz del pectinato cálcico (sal insoluble de la peetina) se han evaluado como posibles sistemas específicos de liberación colónica. E l sulfato de chondroitm a es un m ucopolisaeárido soluble que puede ser utili­ zado tam bién como sustrato de las bacterias existentes en el colon. La utilización de este polím ero en. com prim idos m atriciales de liberación colónica sólo es posi­ ble si se procede a su reticulación, ya que la m acrom olécula original es m uy hidrosoluble, por lo que no podría p ro te g e r al principio activo. A dem ás de los polím eros naturales, se h a desarrollado un elevado n ú m ero de polím eros sintéticos degradables a nivel colónieo. E n muchos de ellos pred o m in an

C a p ít u l o 8 : N

u e v a s f o r m a s de a d m in is t r a c ió n de m e d ic a m e n t o s

C u e rp o in s o lu b le

F ig u r a 8.28.

C u b ie rta so lu b le

Esquema del funcionamiento del sistema Pulsincap®.

415

416

Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

los enlaces azo, de tal form a que las azorreductasas se encargan de su degradación. C om o ejem pios se podrían citar el copolím ero del estireno y del 2-hidroxietilm etacrilato, reticulado con divinilazobenceno, utilizado com o recubrim iento de cáp­ sulas de gelatina, o bien copolim eros sin tetizad o s a p artir d el 2 -hidroxietiIm etacrilato y del m e tilm eta crila to (H E M A -co -M M A ) en p rese n cia de d iferen tes azocom puestos. O tro tipo de sistem as degradables ú n icam en te a nivel colónico son los hidrogeles sintéticos que contienen co-m onóm eros ácidos y enlaces azoaromáticos degra­ dables enzimáticamente. E n el medio ácido del estóm ago, su grado de hinchamiento es m uy bajo, lo que evita la posible degradación d e moléculas activas, p ero a m edi­ da que se incrementa el pH en el intestino delgado, el grado de hinchamiento aum en­ ta com o resultado de la ionización y repulsión de cargas. Al llegar al colon el grado de hincham iento alcanza un valor que perm ite el acceso de las azorreductasas a las uniones azo, produciéndose una expansión del gel y la difusión de la m acrom ólecula incorporada. La velocidad de degradación depende de distintos factores, como la e s tru c tu ra y la longitud del agente re tic u la n te y el grado de hincham iento del hidrogel. Los m ás utilizados son term opolím eros del ácido acrflico N -t-butilacrilam ida y N,N-dim etilacrilam ida, reticulados con diferentes com puestos azoarom áti­ cos com o el 4-4’-di(m etacriloilam ino) azobenceno.

8.1 .3 .

Sistemas administrados po r vía percutánea

L a adm inistración de m edicam entos a través d e la piel, con la finalidad de con­ seguir u n efecto sistémico, ha conducido al d esarro llo de unas form as de dosifica­ ción conocidas con el nom bre de sistem as transdérm icos, o TTS {transdermal therapeutic system s). E sta nueva form a de ad m inistració n ha sido definida com o un sistem a destinado a su aplicación sobre una zo n a d eterm in ad a de la piel, que sir­ ve de so p o rte o vehículo para uno o varios principios activos destinados a ejercer un efecto general después de su liberación y p aso a través de la piel. C o n tra riam e n te a las clásicas form as tópicas, los sistem as transdérm icos p e r­ m iten u n control de la posología y el m antenim ien to constante de los niveles plas­ m áticos del m edicam ento du ran te el tiem p o d e aplicación del sistem a. P o r ello, re su lta n p articu la rm en te interesan tes p a ra aq u ello s m edicam entos que se u tih zan en tratam ie n to s prolongados, que re q u ie re n unos bajos niveles plasm áticos que d e b e n m an ten erse constantes d u ra n te larg o s perío d o s de tiem po. P o r estas características, los sistem as transdérm icos han en c o n trad o apücación te ra p é u ti­ ca en la adm inistración de m edicam entos com o la nitroglicerina, la clonidina, la esco p o iam in a, el estradiol, etc., y en un fu tu ro co n stitu irán un a in teresan te fo r­ m a de adm inistración de algunos analgésicos y analgésicos antiinflam atorios no esteroídicos. U n sistem a transdérm ico está constituido p o r una serie de capas consecutivas, cada u n a de las cuales posee una función específica:

C a p ít u l o 8 : N

u e v a s f o r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n

de m e d ic a m e n t o s

417

— C ubierta externa protectora, im perm eable al agua y a los com ponentes del sistema. — R eservorio de principio activo en form a de gel, suspensión, em ulsión, film rígido, etc. — M em brana (facultativa) porosa o no p o ro sa que controla la liberación del principio activo contenido en el reservorio. — C apa adhesiva hipoalérgica que puede estar presente en to d a superficie del sistema, sólo en los bordes o no existir en el caso de que los com ponentes del reservorio de principio activo posean propiedades adhesivas. — Lám ina protectora in te rn a , que se re tira antes de aplicar el sistem a sobre la piel. E n la actualidad se señalan, p ara los sistem as transd érm ico s, algunas d e las siguientes ventajas: — E vita los riesgos y los inconvenientes derivados de un a adm inistración i.v. — Increm enta la biodisponibilidad y eficacia de m uchos m ed icam en to s que sufren un efecto de prim er paso por vía oral. — M antiene de form a prolongada y constante los niveles plasm áticos d entro de rangos terapéuticos. — Perm ite una excelente colaboración p o r p arte del paciente. — Posibilita el cese de la adm inistración del m edicam ento tras la retira d a del sistem a de la piel. Según la existencia o no de u n a m em brana que controle la liberación del p rin ­ cipio activo, los sistemas transdérm icos p u ed en ser de tipo m atricial (carentes de m em brana) o de tipo reservorio.

A ) Sistemas matriciales Los sistemas tipo matricial, pueden ser clasificados en sistemas m atriciales con difusión controlada, con gradiante de difusión controlada y sistemas m icrorreservorios con disolución controlada.

1. Sistemas matriciales con difusión controlada Estos sistemas están constituidos por una m atriz adhesiva a base de butilacrilatos de peso molecular entre 45.000 y 65.000 daltons y ácido acrflico, adicionándose un espesante (poliacrilato sódico) y un agente de reticulación (trialquilam ina). A la masa así obtenida se le incorpora el principio activo. E sto s sistemas son utilizados para la preparación de TTS que contengan nitroglicerina y dinitrato de isosorbida.

418

Pa r t e 1: Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

L a velocidad de liberación de un principio activo a p artir de estos sistem as es función de la raíz cu adrada del tiem po, p o r lo q u e el m an ten im ien to de niveles plasm áticos sensiblem ente constantes sólo se consigue d u ran te la liberación de un p equeño porcentaje de la dosis inicial de m edicam ento. E ste hecho se puede ap re­ ciar a la vista de los resultados que se recoge en el cu ad ro 8 , 1 , referentes a un sis­ tem a que contiene nitroglicerina.

CUADRO 8.1

Caracterísiicas de liberación de un sistema transdérmico matricial que contiene nitroglicerina Superficie ¡cm^) Contenido total de nitroglicerina (mg)

5

10

15

20

30

20

40

ÓO

80

120

10

15

Nitroglicerirío liberada en 24 h

2,5

5

7,5

Flujo nitroglicerina ¡n vivo (mg/crn^/24hj

0,05

0,05

0,05

0,05

0,05

Rendimiento: 12,5%

2. Sistem as matriciales con gradiante de difusión controlada P a ra obviar el inconveniente de una liberación no constante, en este sistem a se crea u n g radiante de concentración de principio activo en ei seno de la m atriz polim érica, tal y como se puede observar en la figura 8.29.

ooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo ooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo ooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo ooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo

OOOOCOOOOOOOOCOOOOOOOOOOOOOOOOOOaOOOOOOOOOOOOOOQOOOl OOOOQOOOOOOOOOOOOQOOOOOOOOOOOOOOOO

oooooooooooooooooooooooooooooooooo oooooooooooooooooooooooooooooooooo oooooooooooooooooooooooooooooooooo OQQOOQOQOOQQQQOOOQOQQOOQOQOQQOOQOQ O O O O O O O O O O O O O O O O O O O Q O O O O O 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o ooooooo

00000000000000 00

A u m e n t 0 Piel

F ig u r a 8.29,

C 0 n t 0 n d 0

c a m e n t o

Sistema fransdérmico con gradiente de difusión conlrolada.

Los estudios realizados con este sistema que contiene nitroglicerina como prin­ cipio activo dem uestran que la velocidad de liberación es más lenta que en el sis­ te m a a n terio r, p ero más constante, lo que p e rm ite qu e en 24 h o ras se lib ere un m ayor porcen taje de nitroglicerina (aproxim adam en te un 30% frente al 12,5%).

C a p ít u l o

8;

N

u e v a s f o r m a s de a d m in is t r a c ió n de m e d ic a m e n t o s

419

3. Sistem a m icrorreservorio con disolución controlada E stá constituido este sistem a por m ultitud de m icrocom partim entos hidrofflicos (de tam año entre 10 y 40 ¡am) dispersados en una m atriz polim érica hidrófoba (figura 8.30). El proceso de liberación del principio activo es más com plejo que en los sistemas anteriores, ya que inicialmente debe difundir del com partim ento acuo­ so a la m atriz polim érica y de ésta a la piel. E l ejem plo m ás característico de estos sistemas es el que se conoce con el nom bre de N itrodisc, que contiene nitroglice­ rina como principio activo.

F ig u r a 8.30. Sistema transdérmico microrreservorio con disolución controlada. Cada círculo

representa un microrreservorio hidrofílico.

B asándose en el m ism o principio, se ha d e sarro llad o u n sistem a qu e lib era sim ultáneam ente una com binación de un progestágeno y un estrógeno; cada m edi­ camento se libera a velocidad diferente pero constante durante un tiem po de 7 días y se em plea como dispositivo anticonceptivo transdérm ico.

B) Sistemas de tipo reservorio Los sistemas reservorio p u eden diferir en su estructu ra según estén diseñados para contener un reservorio de m edicam ento sólido o líquido p ero , en cualquier caso, es característica la existencia de una m em brana qu e controla la liberación del principio activo (figura 8.31). Com o ejem plos de un sistem a con reserv o rio p a ra m edicam entos sólidos se pueden citar el Scopoderm , que contiene escopolam ina, y el C atapress, que con­ tiene el antihipertensivo clonidina. E l prim ero perm ite adm inistrar p o r vía transdérm ica una cantidad de 1,5 mg de escopolam ina d u ran te 3 días; el sistem a debe colocarse en el lóbulo de la oreja, ya que la absorción transdérm ica del medicamento varía segiín la zona de apücación. El sistema C atapress libera clonidina d u ran te 7 días, y aunque la dosis to ta l adm in istrad a es ap ro x im ad am en te la m itad q ue la req u erida po r vía oral, es frecuente la intolerancia dérm ica, lo cual obliga a sus­ pender el tratam iento por vía transdérm ica.

420

PARTE í: F o r m

a s f a r m a c é u t ic a s

A Película exterior

Película exterior

R eseryorio solido

R e s e r/o n o fluido

M em brana

____ 'lesiVQ PeEcuia a retirar

[

:

M em brana Adhesivo Peilcma a retirar

Figura 8.31. Sistema fransdérmico h'po reservorio. A: medicamento solido; B: medicamento liqui­ do o fluido.

Com o represen tan te de un sistem a reservorio p ara líquidos se p ueden citar el sistema Transderm -N itro y el E straderm . El prim ero contiene un a suspensión flui­ da de nitroglicerina que se deposita en las oquedades de un a lám ina de alum inio; seguidam ente se coloca la m em brana, que en este caso es de copolím ero acetato de vinilo-etileno. A continuación se coloca la capa adhesiva p a ra fijar el sistem a a la pie!, y puesto que la m em brana es perm eable a la nitroglicerina se produce una p eq u eñ a liberación de principio activo, lo cual asegura u n a dosis de ataq u e sufi­ ciente p ara cubrir el período de latencia que se p resen ta al existir u na m em brana entre el reservorio de m edicam ento y la piel. El sistem a E straderm es análogo ai Transderm -N itro, pero en este caso ei p rin­ cipio activo es el estradiol, que se utiliza para paliar el déficit h orm onal d u ran te la m enopausia. El sistem a se m antiene sobre la piel d u ran te 3-4 días y el tratam ie n ­ to se hace duran te tres sem anas, seguidas de o tra de descanso. M uchos principios activos no se pueden absorber a través d e la piel a un a velo­ cidad lo suficientem ente elevada com o p ara alcanzar concentraciones te ra p é u ti­ cas, po r lo que, en estos casos, es necesario dism inuir la resisten cia q u e ofrece la piel y particu larm en te el estrato córneo. C on esta finalidad se han p ro p u esto las siguientes alternativas: em pleo de prom edicam entos, em pleo de p ro m o to res de la absorción e iontoforesis.

1. E m pleo de prom edicam entos E n el caso de la administración a través de la piel, un principio activo poco lipófilo (por tanto poco perm eable) puede transform arse en otro com puesto más lipófilo y éste, después de su absorción, sufre en las capas internas de la piel una transformáción que origina nuevamente el principio activo. Como ejemplo de las posibilidades de em pleo de prom edicam entos, se puede citar el caso del estradiol. Diversos estu­ dios han dem ostrado que los 3-17 diésteres del estradiol son m ás lipófilos y se absoi'ben mejor a través de la piel que el estradiol. Los estudios de hidrólisis enzimática han dem ostrado que la constante correspondiente al grupo en 3 es m ayor que la corres­ pondiente al grupo en 17, po r lo que el 17 acetato de estradiol p odría considerarse

C a p ít u l o 8 : N

u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c ió n

de m e d ic a m e n t o s

421

como un promedicamento intermedio entre el diéster adm inistrado y el estradíoi que pasa a la circulación sanguínea.

2. E m pleo de prom otoras L a perm eabilidad de la piel puede in crem entarse de fo rm a m u y n o ta b le p o r medio de prom otores de la absorción, los cuales afectan a la resistencia que o fre­ ce el estrato córneo. Son muchas las substancias capaces de m odificar la ultraestructura del estrato córneo, pero en la práctica sólo algunos cum plen, ai m enos p a r­ cialm ente, las siguientes condiciones: — Ser inactivos farmacológicamente. — No ser tóxicos ni irritantes y no provocar reacciones alérgicas. — E l agente prom otor debe reducir la resistencia cu tán ea en una sola d irec­ ción, de tal form a que no perm ita la p érd id a de electrólitos ni substancias endógenas. — D eben ser física y quím icam ente com patibles con la gran m ay o ría d e los principios activos y excipientes utilizados en las prep aracio n es d erm ato ló ­ gicas. — D eben ser excelentes disolventes de los principios activos. — D eben carecer de olor, color y sabor. E l paso de los medicamentos a través del estrato córneo puede realizarse p o r las células que lo constituyen (ruta transcelular o polar) o bien por las separaciones exis­ tentes entre ios queratinocitos (ruta paracelular o apolar); ello justifica que prom o­ tores de absorción que actúan esencialmente sobre la ruta apolar, no tengan influen­ cia sobre principios activos cuya ruta de absorción es transcelular. Los prom otores que afectan a la ru ta p o la r actúan p o r h id ratació n e hincham iento de la queratina, lo que provoca cam bios conform acionales en su estru ctu ­ ra y una disminución de su resistencia. El agua actúa com o prom otor por este m eca­ nism o, aunque tam bién produce una so lv atació n de las reg io n es p o la re s d e las ceram idas y glucoesfingolípidos (com ponentes lipidíeos del estrato córneo). Los agentes tensioactivos presentan p ro b ab lem en te u n doble m ecanism o, ya que afectan a la estructura terciaria de las proteínas, pudiendo incluso p roducir su desnaturalización, y favorecen la disolución de los lípidos del estrato córneo. Los agentes tensioactivos tienen, en su estructura, u n a región polar y una cad en a ap o ­ lar, y se ha com probado que los que poseen una cadena de 1 2 carbonos, en el caso ■ de los alquilsulfatos, son los que m ejor actúan com o prom otores, p u esto qu e son lo suficientemente lipóíilos como para disolver los lípidos del estrato córneo, y lo su­ ficientem ente hidrófilos como para modificar la estructura de la queratina. Es bastante frecuente recurrir al em pleo de sistem as binarios qu e actúan ta n ­ to sobre la ru ta polar com o sobre la no polar. U n o de los m ejores sistem as está

422

P A R T E !: F o

r m a s f a r m a c é u t ic a s

constituido p o r un ácido graso insaturado, com o p o r ejem plo el ácido oleico, y un diol, com o el propilenglicol. O tra m ezcla b astan te u tilizada está constituida p o r laurocapram y propilenglicol. El uso de los prom otores de absorción transdérm ica ha dado lugar al desarrollo de nuevos sistemas como los que se recogen en la figura 8.32. E l prim ero de ellos tie­ ne un reservorio con el principio activo y el prom otor de la absorción, una m em bra­ na que controla el paso del principio activo pero no el del prom otor, y finalmente una m em brana adhesiva que permite la fijación del sistema a la piel. E ste sistema presenta la limitación de que el prom otor puede modificar las propiedades adhesivas de la capa que está en contacto con la piel. El segundo sistema tiene la capa adhesiva lim itada a los bordes de! sistema; la capa que está en contacto con la piel lleva una cantidad de prom otor y de principio activo suficiente para ejercer una rápida respuesta, y presenta tam bién una m em brana que controla la liberación, tanto del prom otor como del prin­ cipio activo que se encuentran en el reservorio.

C ubierta exterior

C ubierta exterior ?erm ea ble R eserí/oiio

Reservorio

M edicam ento-

M edicam entoprom otor

prom otor M em brana

M em brana

M edie am en to -p ro m o to r

C ubierta adhesiva Piel

Figura 8.32. Esquema de dos sistemas iransdérmicos que contienen un promotor.

3. lontoforesis Es una técnica q u e perm ite un notable increm ento en la p en etració n a través de la piel cuando se aplica una corriente eléctrica (figura 8.33).En los últim os años esta técnica, conocida a principios del presente siglo, h a suscitado un gran interés, ya que perm ite de form a segura, cóm oda y económ ica, co n tro lar el paso de m olé­ culas, cargadas o no, a través de la piel. E n tre las últim as aplicaciones con m ayor atractivo de la iontoforesis aparece la posibilidad de ad m in istrar péptidos p o r vía transdérm ica.

8.1.4 . Sistemas de liberación controlada para vía parenferal

La utilización de la vía parenterai para la adm inistración de m edicam entos pre­ senta una serie de ventajas, como son la elevada biodisponibilidad, la ausencia del

C

a p ít u l o

8: N

u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c ió n

de m e d ic a m e n t o s

423

■e M e d ic a m e n to (H + A ) a m o r tig u a d o r a

P iel

A n ió n (C1-)

C a tió n (N a+ )

C a p i 1a r s a n g u í n e o

F ig u ra 8.33. Esquema de un sistema de iontoforesis.

efecto d e prim er paso, el acceso del principio activo a la circulación sistém ica sin necesidad de salvar barreras fisiológicas y, más recientem ente, la posibilidad de con­ trolar la liberación de moléculas durante largos períodos de tiem po (varios meses); asimismo, es la vía de elección para la adm inistración de principios activos de carác­ ter peptídico o proteico. L a disponibilidad actual de muchas macromoléculas de indu­ dable interés terapéutico, pero con una sem ivida muy corta, ha contribuido a incre­ m entar el interés de la vía parenteral para la adm inistración de m edicam entos.

A ) Polímeros para vía parenteral L a aparición de polímeros sintéticos de naturaleza bien definida, aptos p ara su utilización biom édica, con una velocidad de liberación del principio activo cons­ tante y fundam entalm ente de carácter biodegrádáble, lo cual perm ite evitar la reti­ rada del sistem a una vez que se ha liberado el principio activo, h a co n trib u id o a in c re m e n ta r el interés de la liberación c o n tro la d a de principios activos p o r vía parenteral. D e los diversos tipos de polím eros biodegradables que se han pro p u esto p ara la vía p are n teral destacan los ácidos polilacticos-poliglicólicos y copolím eros, ios poU epsiloncaprolactona, los poliortoésteres y los polianhídridos. Todos ellos son de carácter hidrófobo y en su degradación originan m onóm eros no tóxicos y fácil­ m ente excretables.

1.

Á cidos polilácticos-poliglicólicos y copolím eros

Los ácidos poliláctico y poliglicólico constituyen los polím eros y copolím eros estudiados en m ayor profundidad. La estructura del ácido poliláctico es:

424

Pa r t e I: F o r m a s

f a r m a c é u t ic a s

HO - CH - C O - ( - o - C H - C O CH,

O -CH - C O O H

CH,

CH,

P or su parte la estructura del ácido poliglicólico es: H O - C H j- C O - (- O - C H ,- C 0 ) ^ - 0 - CH ^-CO O H

E stos polím eros fueron desarrollados inicialm ente como suturas reabsorbibles y d ebido a que en su d eg rad ació n originan ácidos láctico y glicólico, resp ectiv a­ m ente, han sido am pliam ente estudiados como polim éros bioerosionables de adm i­ nistración po r vía parenteral. Los copolím eros de D L -láctico y glicólico se m uestran co m p letam en te am o r­ fos para un porcentaje de ácido glicólico com prendido entre el 25 y 65 m ol % (figu­ ra 8.34). No obstante, los copolím eros situados fuera de los lím ites señalados, así com o los hom opolím eros, norm alm en te sem icristalinos, p u ed en ser o b ten id o s en fo rm a am orfa p o r enfriam ien to brusco del p ro d u cto fundido au n q u e ex iste una tendencia hacia la cristalización transcurrido un cierto tiempo.

P o r c e n t a je d e á c id o g lic ó lic o

F ig u ra 8.34. Porcentaje de crisfalinidad en copolímeros D-L-lóctico-glicólico.

La biodegradación de los ácidos polilácticos ópticam ente activos, de e stru c tu ­ ra sem icristalina, y del ácido poliglicólico es lenta (sem ivida de 6 , 6 m eses p a ra el

C a p ít u l o 8 ; N

u e v a s f o r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n

de m e d ic a m e n t o s

425

L-poliláctico y 5 meses para el poliglocólico). L a erosión es de tipo hom o g én eo , por lo que no tiene lugar a la m isma velocidad en todo el sistema; com ienza en las zonas am orfas, más fácilmente accesibles al agua, y continúa en la zona cristalina a m enor velocidad. Los copolímeros se degradan más rápidam ente, ya que, com o se puede apreciar en la figura 8.35, la semivida p ara el copolím ero 50:50 es de ap ro ­ xim adam ente una semana.

P o r c e n ta je d e á c id o p o lilá c tic o

Figura

8.35.

Semivida de degradación en rata de diferentes copolímeros láctico-glicólico.

El ácido láctico presenta un carbono asimétrico, y el L poliláctico es el que p re ­ sen ta u n a sem ivida de biodegradación más elev ad a. E n función de los fac to re s com entados, y p ara pesos m oleculares sim ilares, se p u ed e establecer la siguiente secuencia de velocidad de biodegradación de p olím eros o copolím eros del ácido láctico (D L -L A ) y glicólico (GA ): 75 D L -L A /2 5 -G A >75DL-L,A/25-GA>90 D L-LA/10-G A>,50DL-LA/50 GA>100 D L-LA>100 D -L

A ctualm ente existen en el m ercado farm acéutico diferentes especialidades que contienen diversos análogos sintéticos de la L H R H , com o la nafarelina, el decapeptil y el leuprolide. Todos ellos se em plean en form a de suspensión m icroparticular o peq u eñ o s im plantes, de un mes de duración, p ara el tratam ien to del cán­ cer de p ró stata testosterona dependiente. O tra form ulación inyectable a base de m icropartículas de ácido poliláctico con­ tiene brom ocriptina, para su liberación durante un mes, y se usa en el tratam ien to de prolactinom as. O tros medicam entos incluidos en m icrosferas son la noretisterona, utilizada com o anticonceptivo con una duración de 3 a 6 meses; los antineoplásicos, los antagonistas de narcóticos, los antibióticos, los anestésicos locales y las vacunas.

426

Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

2. P oliepsiloncaprolactona E ste polím ero, así com o los copolím eros con DL-láctico, se h an utilizado en la p reparación de sistem as de liberación controlada por vía p aren teral. L a poliepsi­ loncaprolactona es un p o lím ero sem icristalino y en co m p aració n con los ácidos polilácticos y sus copolím eros es relativam ente poco hidrófilo. L a incorporación de DL-láctico dism inuye el grado de cristalinidad y, en consecuencia, au m en ta la biodegradación del copolím ero. 3. P oliortoésteres C onstituyen los p rim e ro s p olím eros investigados que p re se n ta n d o u n a a d e ­ cuada biocompatibilidad sufren un proceso de bioerosjón heterogénea o en la super­ ficie. H eller y col. h an p ro p u e sto la utilización de p ó lio rto ésteres o b ten id o s p o r adición de polioles al 3,9 tetrao x asp iro 5,5 undecano; /OCHjv /OCHjs, C H 3 -C H = C

C ''O C H /

C H s - C H js , C -- ----------- O '"

C = CH- CH3 +

HO

" 'O C H ,"

/O C H ^ x / O C H o n / C H - j -C H o C c ■

" 'O C H j^

'" O C H i'" ' ' O - R ------------

Tam bién es posible p re p a ra r u n prepolím ero, que se p rese n ta com o un líqui­ do viscoso a la te m p eratu ra am biente, y realizar la reticulación con u n triol:

C H 3 -C H = C

C

C = C H ^C H 3 + H O - R - O H

''0CH2^ YH j O'"

^0CH2.^ C H 3 -C H = C

^ OCH j ^ C

C

^ CH s O^ C

CH2O'' ^ O — R —

R'(0 H)3

Poíünero R etí c ita d o

0

OCH2"' 'CH2O

C=CH^CH3

P «poM m «o

C a p ít u l o 8 : N

u e v a s f o r m a s de a d m in is t r a c ió n de m e d ic a m e n t o s

427

E ste procedim iento es particularm ente útil, porque el principio activo pu ed e ser in corporado al polím ero sin hacer uso de disolventes o tem peraturas elevadas; para ello, el m edicam ento y el triol se m ezclan a te m p eratu ra am biente y la m ez­ cla se retícula a una tem peratura inferior a 40 °C. L a bioerosión de los poliortoésteres p u ed e ser m odificada den tro d e am plios rangos p o r m edio de ácidos, incorporados a la m atriz polim érica, p e ro en estos casos no es posible m antener una erosión superficial m ás de una sem ana. M ejores resultados se obtienen si se em plean anhídridos de los ácidos itálico o 2,3 piridindicarboxílicos. Finalm ente, el entorno ácido necesario para acelerar la bioerosión de poliortoésteres se puede conseguir utilizando dioles con grupos carboxilo, como por ejem plo el ácido 9,10 dihidroxiesteárico. Las uniones ésteres de estos polím eros p ueden ser estabilizadas en medio bási­ co, p ara lo cual se adiciona a la m atriz polim érica hidróxido magnésico, con lo que la hidrólisis sólo se puede producir una vez q u e la base ha sido elüidá' o n eu tra li­ zada. H asta el mom ento, los poliortoésteres han sido utilizados como implantes capa­ ces de ceder levonorgestrel durante un año.

4, Polianhidridos E stán constituidos por unidades m onom éricas unidas p o r enlaces anhidro. La degradación del polím ero tiene lugar por ro tu ra de dichos enlaces, lo que da lugar a dos grupos ácido-carboxílico: - (- CO- R ,- CO - O - CO - I V CO -O

- (- CO - Rj- C O O H + H O O C - R^- CO - O -) -

Los p rim eros polianhídridos estudiados con vistas a su utilización biom édica fueron de la serie de los poli-carboxifenoxialcanos y dentro de ellos fue el poli (bisp-(carboxifenoxi) m etanol) el que abrió las p u ertas hacia la liberación controlada de m edicam entos. La curva de bioerosión de este polím ero se caracteriza p o r un período de inducción inicial seguida de una cinética de pseudoorden 0. E l período de inducción se considera debido a una hidrólisis no productiva de las uniones anhí­ drido de las moléculas de polím ero presentes en la superficie del sistema. Los m onóm eros utilizados p ara la obtención de los diferentes polianhidridos p ueden ser los siguientes:

H O O C - (CHj),,- C O O H

H O O C - CH = CH - C O O H

n = 8 ácido sebácico (AS) n = 10 ácido dodecanoico (A D )

Á cido fum árico (A F )

428

Pa r t e l; Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

H O O C - CgH^- O - (C H j),,- CgH,- C O O H n = 1 bis (p-carboxifenoxi) m etano (CFM ) « = 3 1,3 bis (p-carboxifenoxi) p ropano (CFP) « = 6 1,6 bis (p-carboxifenoxi) hexano (CFH )

H O O C - (CHj),,- O -

COOH

« = 1 ácido p- carboxifenoxi acético (CFA) « = 4 ácido p- carboxifenoxi valérico (CFV ) n = 8 ácido p- carboxifenoxi octainoico (C FO )

E n estado sólido los polianhídridos arom áticos, como el p-(CFM ) y el p-(C FH ), m a n tie n en su peso m olecular cuando se alm acenan en atm ósfera seca o a vacío a 21 °C. P o r el contrario, los polianhídridos aiifáticos, com o el p-(A S) y el p -(A D ), m u e stran un descenso en su peso m olecular cuando se conservan en las condicio­ nes m encionadas. E n el caso de copolím eros del CFP y el AS, el peso m olecular dism inuye en la m edida en que aum enta el conten id o en AS. D e todo ello se d es­ p re n d e la conveniencia de conservar los polian h íd rid o s a vacío y, en función del tipo, a tem p eratu ra am biente o a —20 °C. L a im portancia del peso m olecular de los polianhídridos, desde el p unto de vis­ ta de su utilización en form ulaciones de liberación controlada, es radical, d ad a su influencia en la velocidad de erosión del sistem a y, consecuentem ente, en la lib e­ rac ió n de los principios activos. E n este sentido se h a puesto de m anifiesto que la velocidad de liberación no se ve afectada, si b ien el tiem po du ran te el cual tran s­ cu rre la liberación se altera en gran m edida. O tro s factores que influyen en la b io e ro sió n de los polianhídridos son: — E l p H del medio en el que se encuentra el sistema (es tanto más rápida cuan­ to m ayor sea el pH del m edio). — E n los polianhídridos bis (p -carb o x ifen o x ialcan o s) el n ú m ero d e g rupos m etileno condiciona la hidrofobicidad y con ello el proceso de bioerosión. — M étodo de preparación del polím ero. — F o rm a geom étrica del sistem a (m icroesferas, cilindros, etc.) y m é to d o de preparación del sistema (ya que ello influye en la porosidad y rugosidad de la superficie). U n o de ios aspectos más interesantes que p rese n tan los polianhídridos es que su bioerosión se realiza en la superficie, p o r lo qu e se p u ed en incluir en las m a tri­ ces polim éricas, m edicam entos que se deg rad an con pequeñas trazas de hum edad, com o sucede, por ejemplo, con el citostático B C N U , el cual es inestable cuando se

C a p ít u l o 8 : N

u e v a s f o r m a s de a d m in is t r a c ió n

de m e d i c a m e n t o s

429

incluye en m atrices polim éricas con biodegradación h o m o g én ea y en cam bio es estable cuando se incluye en un polím ero constituido p o r CFP-A S (80:20). O tro aspecto investigado con los polianhídridos es su utilización com o sistem as m atriciales en el tratam iento de tum ores cerebrales malignos. Los polianhídridos m u estran un futuro p ro m eted o r en el cam po de la lib era­ ción controlada de m edicam entos por vía parenteral. E n la actualidad, aunque la m ayoría de los estudios giran en torno a la incorporación de distintas m oléculas, algunos se encuentran ya en fase clínica, hecho que señala lo que puede ser una no muy lejana presencia de estos sistemas en el m ercado.

B) Diseño y desarrollo de sistemas de liberación controlada p o r vía parenteral E xisten m uchos factores que se deben to m a r en consideración, y la duración del efecto es uno de ellos. P ara conseguir una adecuada duración del efecto se debe tener en cuenta la potencia del principio activo, las lim itaciones físicas y químicas del sistema de liberación controlada seleccionado, requisitos clínicos, la aceptación del paciente, etc. L a cantidad de principio activo requerido, que está relacionada con su actividad y la eficacia del sistema de liberación, así como la cantidad de excipiente requerido determ inan la m áxim a duración del proceso de liberación de tal form a que cuanto más potente sea un principio activo y m enor la cantidad de excipientes, más se podrá extender la duración del proceso de liberación. A sí por ejemplo, para la adm inistra­ ción de un sistema m icroparticular p o r vía intram uscular o subcutánea, se aconseja un volumen máximo de 1,5 mi con un contenido máximo en sólidos d e un 20-30%, lo que representan unos 300-500 mg de m icropartículas; si éstas contienen un 10% de principio activo, se tendría de éste unos 30-50 mg, lo que permitiría diseñar un sis­ tema que liberase entre 1 -1,7 mg/día de principio activo durante un mes. E n otras ocasiones conviene ajustar la duración del proceso de liberación a la frecuencia de las visitas médicas que debe realizar el paciente, de tai form a que si el tratam iento m édico requiere una supervisión m ensual, será conveniente diseñar un sistem a con este tiem po de duración. Todo este conjunto de aspectos determ inan que, aunque sea posible d iseñ ar sistemas p ara que liberen un principio activo du ran te un tiem po de 6 o 1 2 meses, en la práctica se utilizan fundam entalem ente los que req u ieren una adm inistración de entre 1-3 meses. O tro aspecto que hay que considerar es la selección del excipiente. Se utilizan aquellos que están aceptados para su utilización po r vía parenteral, que dan lugar a partículas de tam año adecuado, que son com patibles con el principio activo, que originan sistem as que son estables desde el p u n to de vista tan to físico com o q u í­ mico y con una eficacia y un rendim iento de encapsulación adecuados. L a preparación de las m icropartículas se realiza recurriendo a la m icroencapsulación, y aunque existen num erosos procedim ientos, sólo se utilizan, en el caso

430

Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

d e preparaciones parenterales, las técnicas de atom ización, separación de fases y evaporación del solvente. P o r o tra p arte , los p re p a ra d o s p a r e n te ra le s d e b e n cum plir un o s re q u isito s de calidad m uy estrictos en cu a n to a esterilid ad , disolventes orgánicos re s id u a ­ les, p a rtíc u la s con tam añ o que p u e d a n ser fác ilm e n te inyectadas, e s ta b ilid a d , e tc é te ra .

C) Futuro de las preparaciones parenterales de liberación controlada A m ed id a que se van in tro d u c ie n d o p é p tid o s y p ro teín as en el cam p o te r a ­ p éu tico , crece el interés en el d esarro llo de p re p a ra d o s m icroencapsulados p a ra adm inistración parenteral. E n general, las pro teín as son más difíciles de encapsular que los péptidos, debido a su m ayor peso molecular, m enor solubilidad en gene­ ral, y fundam entalm ente porque la estru c tu ra de la p ro teín a no se d eb e m odificar d u ra n te el proceso de m icroencapsulación, lo cual p lan tea difíciles p ro b lem as de resolución en la práctica. U n aspecto altam ente in teresante es la capacidad qu e presentan las m icropartículas de increm entar la inm unogenicidad de péptidos y proteínas. Si las m icrop artículas poseen un tam año inferior a los 1 0 m icróm etros, pueden ser fácilm ente fagocitadas por los m acrófagos y d ar lugar a la producción de anticuerpos. E n el caso de las vacunas, este fenóm eno resu lta m uy interesante, porque las m icrosferas pueden aum entar la inm unogenicidad de un antígeno de bajo título. Sin em b ar­ go, p ara péptidos y proteínas que producen anticuerpos, este efecto constituye una desventaja. E n la actualidad no existe duda de que los sistem as de liberación co n tro lad a p o r vía paren teral van a ejercer u n a gran influencia en la industria farm acéutica, especialm ente por la posibilidad de liberar de form a eficaz los ftituros medicam entos o btenidos por biotecnología.

8 .1 .5 . Sistemas de liberación controlada p a ra la vía oftálmica

L a zona externa del ojo es una zona de adm inistración de m edicam entos, p ero debido a su función en el órgano de la visión existen numerosos mecanismos, fu erte­ m e n te desarrollados, para realizar la elim inación de partículas extrañas q u e p u e­ d a n m odificar la visión. Ello determ in a que, con los colirios y pom adas oftálmicas, la biodisponibilidad de los m edicam entos en el área precorneal esté lim itada a valo­ re s d ei i al 10%. E n los últimos años, la form ulación de m edicam entos de uso oftál­ m ico se ha centrado en gran parte en la consecución de form as de liberación con­ tro la d a que se pueden clasificar en sistem as reservorio tipo m atricial y los látex o pseudolátex.

C

a p ít u l o

8: N

u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c ió n d e m e d ic a m e n t o s

431

A ) Sistemas reservorio tipo matricial D entro de los sistemas reservorio tipo m atricial, el ejem plo más típico y el que ha alcanzado m ayor popularidad es el Occusert®, desarrollado en 1974 para el tra ­ tam iento del glaucom a con pilocarpina. Tal com o se pu ed e observar en la figura 8.36, el sistem a está constituido por un reservorio de pilocarpina base en un gel de alginato, rodeado p o r dos m em branas de copolím ero polietileno-acetato de vinilo y un anillo de la m ism a com posición, pero opacificado con óxido de titanio p ara visualizar el sistema.

M em brana poiim érica que controla la difusión M argen opaco que posiciona el sistem a R eservorio policarpina

M em brana im perm eable

F ig u ra 8 .3 ó . Esquema del sistema oftálm ico OccuserI*.

El exceso de pilocarpina que perm anece en el resorvorio al cabo de una sem a­ na, tiene p o r objeto m antener una velocidad de liberació n co nstante. Tal com o se puede o b serv ar en la figura 8.37 la liberación de p ilo carp in a se hace a veloci­ dad constante (cinética de orden 0) después de un p erío d o d e 24 horas. L a velo­ cidad de liberación de la pilocarpina, para tiem pos inferiores a 24 horas, es m ayor que la que m u e stra el sistem a u n a vez alcanzado el eq u ilib rio , p ero esta m ayor liberación no supone ia aparición de efectos tóxicos, ya q u e la cantidad total de p ilocarpina lib e ra d a es inferio r a la cantidad existen te en u n a g o ta de solución de pilocarpina al 4% . L a m e m b ran a poiim érica es p erm eab le a! alcaloide p e ro poco p erm eab le al agua, ya que, en caso contrario, se crearía u n flujo osm ótico del exterior al interior del sistema. Ti'as num erosos estudios, que h an dem ostrado la buena tolerancia del sistema con la m ucosa ocular, se h an com ercializado dos tipos de O ccusert, cono­ cidos con los nom bres de Pilo 20 y Pilo 40, cuyas características se encuentran reco­ gidas en el cuadro 8.3. El sistem a O ccusert Pilo* presenta im portantes ventajas con respecto a la ins­ tilación de gotas de un colirio de pilocarpina; así, por ejem plo, e! tratam ien to del glaucom a con soluciones de pilocarpina im plica su instilación cada seis horas y la

432

Pa rte

I:

F o r a m s f a r m a c é u t ic a s

consiguiente miosis y modificación de ia agudeza visual tan to próxim a com o leja­ na, Con el sistem a O ccusert Pilo® no se produce m odificación de la agudeza visual ni de la refracción. E l sistem a Occusert® ha sido tam bién utilizado p a ra otros m edicam entos como la adren alin a y la adrenalina-pilocarpina.

Días Figura 8 .3 7 . Velocidad de liberación de la pilocarpina a p a rtir de Occuser Pilo 20® y Pilo 40®.

CUADRO 8.3

Características de los sistemas Occusert Pilo 20® y Pilo CARACTERÍSTICAS Velocidad de liberoción |m cg/h¡

P liO 2 0

20

P llO 40 40

11

Dosis fotol dei sistema {mg}

5

Duración actividad terapéutica {dias)

7

7

Dosis liberada de medicamento (mg)

3,4

6,7

B) Sistem as látex y pseudolátex L a utilización de sistemas látex y pseudolátex se b asa en que si la viscosidad de un p reparado oftálmico se incrementa por encim a d e un determ inado valor, la d u ra­ ción de la resp u esta farm acológica producida p o r el m edicam ento que contiene la p rep aració n se aum enta considerablem ente. Sin em b arg o , la utilización de siste­ m as de e lev a d a viscosidad da lugar a problem as de ad m in istració n y tolerancia. R ecientem ente se han propuesto sistemas cuya tran sició n sol-gel se sitúa sobre los 35 °C, con lo que son sistem as fluidos a la te m p e ra tu ra am b ien te, p ero que ai ser

C a p ít u l o 8 : N

u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c ió n

d e m e d ic a m e n t o s

433

aplicados sobre la cornea, aum entan la te m p eratu ra y adquieren una n otable vis­ cosidad. Más interesantes y prácticos resultan aquellos sistem as cuya transición sol-gel es función del pH, de tal form a que el p rep a ra d o oftálm ico presen ta un p H inicial de 4 ,5 y es fluido, pero cuando se aplica sobre la córnea y se mezcla con las lágri­ mas, aum enta el pH y se produce un increm ento muy notable de la viscosidad del sistema. Algunas soluciones de polím eros cuya viscosidad es p H d ep en d ien te p re ­ sentan características bioadhesivas sobre la córnea, lo cual perm ite increm entar de forma m uy notable el tiem po de perm anencia del p rep arad o en la superficie cor­ neal y, con ello, un mayor tiem po de liberación del principio activo. E n la práctica, la utilización de polím eros cuyas soluciones acuosas cam bian de viscosidad en función del pH o de la te m p eratu ra p rese n tan ciertas lim itaciones, como son el que estos sistem as tienen una elevada concentración d e p o lím ero y frecuentem ente poseen propiedades tensioactivas que dan lugar a p ro b lem as de tolerancia. E sta situación no se p resen ta en el caso de polím eros cuya viscosidad, en solución acuosa, es función de la concentración iónica. E n este sentido el polí­ mero G elrite, en solución acuosa al 0,6% , da lugar a un gel por acción del ion sodio existente en las lágrimas.

8.2. Vectorización 8 .2 .1. Concepto

El concepto de vectorización surge como resp u esta a los inconvenientes que representa la distribución tisular indiscrim inada que sufren los principios activos en una terapia sistémica convencional. E sta distribución no selectiva es la resp o n ­ sable de que sólo una fracción, m ás o m enos im portante, de la dosis adm inistrada pueda alcanzar el tejido diana, m ientras que el resto de la m ism a se distribuye a otros órganos o tejidos, con el consiguiente riesgo de que aparezcan efectos secun­ darios no deseables. El objetivo de la vectorización es la liberación del principio activo d e form a preferente a nivel del órgano o célula diana. D e este m odo es posi­ ble acentuar el efecto farm acológico y reducir los efectos colaterales adversos. U n a de las estrategias prop u estas p ara conseguir esta liberación selectiva se basa en el em pleo de transportadores de m edicam entos, los cuales h an de cum plir los siguientes requisitos: — Tam año y form a adecuados p ara la vía de adm inistración a la que se d esti­ nan. Para una administración intravenosa, el tam año h a de ser lo más peq u e­ ño posible (siem pre inferior a 1 m iera), con objeto de evitar la obstrucción de los capilares sanguíneos. Los sistem as tran sp o rtad o res p a ra vías extravasales presentan requisitos m enos estrictos; se adm iten form as y tam años diversos.

434

P a r t e !: F o r m

a s f a r m a c é u t ic a s

— B iocom patibilidad y biodegradabilidad. L o s sistem as tra n sp o rta d o re s de m edicam entos deben ser biocompatibles y biodegradables. Además, los p ro ­ d uctos de degradación que se form en a p a rtir del m aterial constitutivo del sistem a deben ser no tóxicos y fácilm ente elim inables. — A decuada capacidad de asociación de principios activos. L a asociación p rin ­ cipio activo-transportador ha de ser lo suficientem ente estable com o p ara q u e no se produzca una liberación p re m a tu ra de la m olécula activa, pero, al mismo tiempo, debe ser reversible para que, en el lugar de acción, el prin­ cipio activo se libere en las m ejores condiciones p ara que produzca su efec­ to terapéutico con la m áxim a eficacia. — Facilidad para su producción a gran escala y en condiciones de esterilidad. — E stabilidad durante el alm acenam iento. E n este sentido se h a de garantizar q u e las propiedades fisicoquímicas del tran sp o rtad o r y el principio activo se m antengan sin variación en las condiciones de alíti’a cenam iento p ree stab le­ cidas.

8 .2 .2 . Sistemas transportadores de medicamentos

D e n tro de los sistemas transportadores de m edicam entos desarrollados hasta el m om ento, los que suscitan m ayor interés son los sistem as coloidales, debido sin du d a a su capacidad de tran sp o rtar cantidades im p o rtan tes de principios activos. E n tre ellos los más interesantes son los liposom as y las nanopartículas.

A ) L ip o so m a s S on estru ctu ras vesiculares constituidas p o r u n a o m ás bicapas lipídicas co n ­ céntricas que encierran un núm ero igual de com p artim en to s acuosos. E stas bica­ pas lipídicas están form adas, fundam entalm ente, p o r fosfolípidos y colesterol, y se organizan de form a sim ilar a las m em branas celulares. Los principios activos que se in co rp o ran a estas estructuras presentan diferen te localización en función de su solubilidad, de m odo que los principios activos lipófilicos se asocian a las bicapas lipídicas q u e constituyen la pared del liposom a, m ie n tras que los hidrofílicos lo h acen en los com partim entos acuosos. Se p u eden distinguir varios tipos de liposomas atendiendo sobre todo a su tam a­ ño y al n ú m e ro de bicapas de fosfolípidos que form an la p ared (figura 8.38); — L ip o so m a s multilaminares (M LV). F orm ad o s p o r varias lám inas o bicapas y varios com partim entos acuosos concéntricos. Son los que p rese n tan un m ay o r tam año, com prendido entre 0,5 y 5 mieras. — L ip o so m a s unilaminares (UV). F orm ados p o r una única lám ina o bicapa y un solo com partim ento acuoso central. D en tro de ellos hay que diferenciar:

C a p ít u l o 8 : N

u e v a s f o r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n d e m e d i c a m e n t o s

435

® Liposom as unilaminares pequeños (SUV). T ienen un tam año com pren­ dido entre 25 y 200 nm aproxim adam ente . ® Liposom as unilaminares grandes (LU V ). T ienen un tam año com prendi­ do entre 2 0 0 nm y 1 miera.

Figura 8.38. Representación esquemática de los diferentes tipos de liposomas.

1. Procedim ientos de elaboración Los liposomas se form an a p artir de diferentes fosfolípidos, con o sin colesterol. N orm alm ente, los fosfolípidos son fosfatidilcolinas naturales o sintéticas (dimiristoil, dipalmitoil o diesteroilfosfatidilcolinas), cuyas características se recogen en el cuadro 8.4. Tam bién es posible utilizar otros fosfolípidos, com o las esñngom ieiinas o las lisofosfatidilcolinas, pero en estos casos es siem pre necesaria la adición de colesterol. CUADRO 8.4 Principales características Je los lípidos que se utilizan en la preparación de liposomas LIPiDO Fosfatidilcoiina de yema de huevo

c a r a c t e r ís t ic a s

Componente mayoritorio utilizado con más írecuencia.

Dipaimitoilfosfatidiicoiina

Fosfoiípfdo siníétíco fotaímente saturado

Diesteroilíosfatidiícolina

Fosfoíípido menos permeable a ia fose acuosa que !a fosfatidilcoíina

Esfingomieíinas

Utilizadas en estudios inmunológicos. Aumenta la establidad de los

Colesterol

Reduce la permeabilidad de las peclículas de fosfatidiicoíina

Estearilamina

Confiere carga positiva. Puede resultar tóxica para las células

liposomas in vivo

Dicetilfosfato

Confiere carga neta negativa. Puede ser tóxico para las células

Ácido fosfatídíco

Confiere carga neta negaNva

Cardiolípido

Lípido antigénico que se utiliza en aplicaciones inmunoiógicas

Fosfatidiletanolamina

No da lugar a vesículas cerradas. Se usa cuando se quiere pegar algún

Usofosfatidilcolíno

Aumenta ía permeabilidad dei liposoma. Puede favorecer ia fusión de

material a la superficie del liposoma

ios liposomas con las células.

436

P a r te

I:

F o r m a s fa r m a c é u tic a s

A los fosfolípidos señalados se pueden añadir otros, bien am ónicos o catiónicos, que confieren a los liposomas una carga neta superficial positiva o negativa, lo que se trad u c e en la aparición de fenóm enos electrostáticos en tre las d iferen tes ¡aminas que constituyen el liposom a. E l colesterol en la m em brana del liposom a da lugar a u n a m odificación de las características de la m ism a, ya que tiene lugar u n a com pactación de la p ared , un aum ento de la te m p eratu ra de transición de fase y una dism inución de la p erm e a­ bilidad cuando la m em b ran a del liposom a está en estado fluido. Si la m em b ran a está en estado de gel, el efecto que se produce es ju stam en te el contrario. E l núm ero de procedim ientos descritos hasta la fecha es muy elevado, bien p o r­ que se p rete n d e a d a p ta r el tipo de técnica a la n aturaleza d el principio activo que se desea inco rp o rar al sistem a, o porque se busca u na g aran tía de estabilidad que haga factible la utilización del sistem a durante un p erío d o d e tiem po su ficien te­ m ente prolongado. E n cualquiera de ellos se incluye un a etap a de h id ratación de los lípidos constitutivos de la pared, y como resum en g eneral de los m étodos p ro ­ puestos h a sta el m om ento, se p u ed e aceptar el esq u em a q u e se re p re se n ta en la figura 8.39. E l p ro ce d im ie n to m ás sim ple, y tam bién el p rim ero , es el qu e se re p re se n ta en la figura 8.40. A gran d es rasgos, se disuelven to d as las su stan cias q u e v an a constituir la estru c tu ra del liposom a en un disolvente orgánico (p o r ejem plo, clo-

FlGURA 8 ,3 9 . Representación esquemática de los procedimientos más utilizados para la obtención • de liposomas, incluyendo el tipo de vesícula a que da fugar cada uno ellos. MLV: liposomas multi-

iaminares; SUV; liposomas unilaminares pequeños; LUV: liposomas unilaminares grandes; REV: lipo­ somas obtenidos por evaporación en fase reversa; SPLV: liposomas estables plurilaminares.

C a p ít u l o 8 : N

u e v a s f o r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n d e m e d i c a m e n t o s

437

refo rm o ); a continuación se procede a su evaporación a p resión red u cid a en un ev ap o rador rotativo, de m anera que se consiga la form ación de una fina película sobre las p are d es del balón de evaporación. U n a vez elim inada la to ta lid a d del disolvente, se procede a la hidratación de la película de fosfolípidos co n un a solu­ ción acuosa, generalm ente tam ponada, proceso que, de m an era ex p o n tán ea, da lugar a la form ación de las vesículas, aunque se puede facilitar p o r algún tipo de agitación continua. Los liposomas que se obtienen aplicando este p ro ced im ien to son del tipo m ultilam inar y presentan una am plia distribución de tam años. L a sonicación o filtración a través de filtros de m em brana de estas suspensiones de lip o ­ somas m ultilam inares conduce a la formación de liposomas unilam inares de ta m a­ ño p eq u eñ o y hom ogéneo.

F ig u r a 8 . 4 0 .

P r e p a ra c ió n d e lip o s o m a s n n u itila m in a re s (MLV) p o r e l p r o c e d im ie n t o c lá s ic o d e h id r a ta c ió n d e u n a

fina película

d e fo s fo líp id o s .

438

PARTE !: FO R M A S FARMACÉUTICAS

La capacidad p ara incorporar solutos en el interior varía en función del tipo de liposoma. A sí, los m ultilam inares resultan m oderad am en te eficaces, m ientras que los unilam inares de tam año pequeño, aunque interesan tes p o r su hom ogeneidad y reproductibilidad, se m uestran francam ente ineficaces a la h o ra d e in co rp o rar sustancias activas. U n a solución de com prom iso entre tam año y eficacia de encapsulación es lo que se ha buscado con la elaboración de liposomas unilaminares gran­ des que, p o r p rese n tar un espacio central más volum inoso, son capaces de adm itir una cantidad de principios activos solubles en agua hasta tres o cuatro veces mayor. Estos liposom as unilam inares grandes se pueden o b ten er fu n dam entalm ente por evaporación en fase reversa de soluciones de fosfolípidos en cloroform o o éter etí­ lico, o po r elim inación del detergente. A dem ás de las características de los liposom as en los qu e se incluyen, un fac­ to r determ in an te p a ra la encapsulación eficaz de un principio activo son sus p ro ­ pias características fisicoquímicas. Com o ya se ha indicado, si se tra ta de u n p rin­ cipio activo de carácter polar, se incorporará disuelto en el espacio interno acuoso del liposoma, m ientras que si es de tipo apolar perm anecerá asociado a las bicapas de fosfolípidos q u e constituyen la pared.

2. C om portam iento in vitro e in vivo E l in te ré s que su scitan los liposom as com o vecto res o p o rta d o re s de m ed i­ cam entos depende, en gran m edida, de su capacidad p ara lograr que cum plan dos objetivos fundam entales: — A lcanzar las células del tejido diana. — C olocar el principio activo en la situación m ás favorable p ara que p ro d u z­ ca su efecto. P ara conseguir que se cum plan ambos objetivos es necesario que la célula dia­ na y el liposom a en tre n en contacto. E sta interacción se puede producir sobre todo p o r uno de ios cu atro m ecanism os que se recogen en la figura 8.41; — E ndocitosis p o r células con capacidad fagocitaria del sistem a reticuloendotelial, com o m acrófagos o neutrófilos. — A dsorción en la superficie celular a través de u niones débiles e inespecíficas de carácter hidrofóbico o electrostático, o de interacciones específicas con com ponentes de la superficie celular. — Fusión con las m em branas de las células sanguíneas p o r inserción de los lípidos de la p are d del liposom a en dichas m em branas, produciéndose al mis­ mo tiem po el vertido del contenido del liposoma en el citoplasm a de la célu­ la sanguínea.

C

a p ít u l o

8; N

u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c ió n

de m e d ic a m e n t o s

439

— T ransferencia lipídica entre los fosfolípidos dei liposom a y los com ponen­ tes de las m em branas celulares o subcelulares, sin que se produzca la incor­ poración del contenido de! liposoma. R esu lta casi siem pre com plicado establecer el m ecanism o op erativ o en cada caso y si p u eden actuar más de uno al mismo tiem po. No obstante, la posibilidad de que, al m enos en determ inadas circunstancias, estos m ecanism os p u ed an p ro ­ ducirse ha sido confirm ada a través de cultivos celulares efectuados con diferentes líneas celulares.

F ig u r a 8 . 4 1 .

In te ra c c ió n lip o s o tn a -c é lu la

¡n vitro.

i: e n d o c ifo s ls ; li: a d s o rc ió n ; lia : c o n p a s o d e l c o n ­

te n id o a l m e d io in tra c e iu la r ; llb : c o n s a lid a d e l c o n te n id o a l m e d io e x tra c e lu la r ; lie: c o n in te r c a m b io l i p í d i c o e n tr e lo m e m b r a n a c it o p la s m á t i c a 'y el lip o s o s m a ; III: f u s ió n ; IV: in t e r c a m b io o t r a n s ­ fe re n c ia d e líp id o s .

E n lo que se refiere a su com portam iento in vivo, su destino tras una adm inis­ tració n i.v. d epende de sus p ro p ied ad es físicas, com o el tam año, la fluidez de su p are d y la carga superficial. P u ed en p erm a n ec er en el tejido desde cu atro h o ras

440

Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c é u t ic a s

hasta incluso días, en función de su com posición, y su vida m edia en la sangre p u e­ de oscilar de pocos m inutos a varias horas. Los liposomas de tam año grande, como los MLV o los LUV, son fagocitados con rapidez po r las células del sistem a reticuloendotelial, io que quiere decir q u e el éxito de una terapia con vesículas d e estas características queda restringido al p ropio sistem a reticuloendotelial. P a ra p o d er aban d o n ar la circulación general, sólo existe la posibilidad de hacerlo a trav és de los poros de los endotelios capilares, com o es el caso de los sinusoides del hígado o el bazo, lo que explica que precisam ente estos órganos sean lugares m ayoritarios p ara su captura. P or o tra p arte, los S U V m u estran una am plia d istrib u ció n a los tejidos, aunque tam bién son cap tu rad o s en proporción elevada p o r el hígado y el bazo. E ste esquem a de com portam iento, tras su adm inistración a un organism o vivo, h a lim itado sus posibles aplicaciones terapéuticas exclusivam ente a aquellos órga­ nos capaces de cap turarlos en m ay o r p ro p o rc io n (sangre, hígado, bazo, m é d u la ósea y otros órganos linfoides).

3. Aplicaciones terapéuticas Tal y com o se acaba de com entar, el tipo de aplicación que cuenta con m ejores expectativas es el tratam ien to de procesos patológicos asociados a las células del sistem a reticuloendotehal o a los órganos d o nde éstas se acum ulan m ay o ritariam ente. E n un intento de lim itar este destino m ayoritario, se han pro p u esto diferentes alternativas. U na de ellas consiste en asociar, a la superficie de los liposom as, anti­ cuerpos m onoclonaies capaces de dirigirlos hacia receptores antigénicos específi­ cos localizados en la superficie de d eterm inadas células. O tra posibilidad tie n e su fundam ento en el uso de determ in an tes carbohidratados (como las glicoproteínas o los com ponentes glucohpídicos de la superficie celular), de los q ue se sab e que desem peñan un papel d eterm in an te en el proceso de reconocim iento célula-célu­ la, así com o en la p osterior interacción y adhesión. A unque el m ecanism o preciso de actuación no se conoce todavía en profundidad, estos determ inantes, incluidos en la m em brana de los liposom as, p are cen capaces de dirigirlos hacia un tip o de células en particular. E n ios últimos años, las preparaciones que contienen principios activos incluidos en liposom as han experim entado un notable increm ento como consecuencia de su estabilización. Así, hoy día se encuentra com ercializada una formulación de anfotericina incluida en liposomas (con un notable incremento en la tolerancia renal); igual­ m ente, ya se dispone de una form ulación de doxorubicina, con una m ejora de la cardiotoxicidad, y otra del antibiótico am ikacina. Todos estos hechos p erm iten p en sar que los liposomas pueden tener utilidad terapéutica en situaciones com o las qu e se recogen en el cuadro 8.5.

C

a p ít u l o

8: N

u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c ió n

d e m e d ic a m e n t o s

441

C U A D R O 8 .5

Aplicaciones terapéuticas de los liposomas Terapia antiinfecciosa Tratamiento de tumores y metástasis Terapia enzimótica Desintoxicación por metales Diagnóstico Administración de principios activos por vía oral Administración tópico Orientación selectiva (targetingj Administración de vacunas

B) Nanoparticulas Son sistemas coloidales de tam año inferior a una m iera y generalm ente de natu­ raleza polim érica. D ependiendo del m étodo de preparación, se p ueden diferenciar dos tipos de estructuras (figura 8.42): — Nanosferas. Son sistemas matriciales constituidos p o r el entrecruzam iento de oligóm eros o unidades de polím ero, en los que el principio activo se pu e­ de en co n trar atrapado en la red polim érica, disuelto en ella o adsorbido en su superficie. A estas estructuras se les suele d en o m in ar in d istin tam en te “nanopartículas” o “nanosferas”. — Nanocápsulas. Son sistem as reservorio constituidos por un núcleo líquido oleoso rodeado de una m em brana polim érica. E n este caso el principio acti­ vo suele encontrarse disuelto en el núcleo oleoso, aunque tam bién pu ed e estar adsorbido en la superficie.

N a n o s fe ra s

Principio activo itrapado

Principio activo adsorbido N anocápsulas

F ig u r a 8 . 4 2 . R e p re s e n ta c ió n e s q u e m á tic a d e lo s d ife r e n te s tip o s d e

nanoparfícuias

442

Pa r t e I: F o r m a s

f a r m a c é u t ic a s

H asta el m om ento se h an u tilizad o , p a ra la preyjaración de n an o p a rtícu las, m acrom olécuias hidrofílicas de origen n atu ra l (proteínas o polisacáridos) o p o lí­ m eros hidrofóbicos sintéticos (poliésteres o policianoacrilatos). A p esar del in te­ rés que ofrecen los polím eros naturales, su adm inistración com o vectores p lan tea ciertos problem as de antigenicidad. D e hecho, aún no se dispone de estudios que dem uestren de m anera ro tu n d a la ausencia de toxicidad de estos sistem as. P o r el contrario, la seguridad de los p o liésteres está dem ostrada al h ab e r sido aceptadas p ara su em pleo en hum anos algunas form ulaciones (en form a de m icrosferas). E n el caso de los pohcianoacrilatos de alquilo, las expectativas son b u en as si se tiene en cuenta que nanopartículas que contienen doxorubicina están som etidas a estu ­ dios clínicos en fase II.

1. Procedim ientos de elaboración Los m étodos de elaboración de los sistem as nanoparticulares p u ed e n ser muy variados. Puede distinguirse e n tre aquellos que utilizan el polím ero p refo rm ad o y los que parten de los m onóm eros p a ra constituir el polím ero d u ran te la p re p a ra ­ ción de las nanopartículas. D en tro de los prim eros se p u ed e n diferenciar aquellos que utilizan m acrom oléculas naturales de los que utilizan polím eros sintéticos. — Polímeros naturales. Se distinguen de m anera especial aquellos q ue utilizan proteínas (albúm ina y gelatina) y polisacáridos (alginato). Los m étodos p re­ parativos coinciden en la utilización de una em ulsión W /0 , en la que la p ro ­ teína se som ete a una d esnaturahzación por el calor o un a reticulación con agentes químicos, o b ien p a rte n de u n a solución acuosa de la m acrom olécula que se som ete a u n pro ceso de separació n de fases (d eso lv atació n o gelificación iónica). El prim er m éto d o p ro p u esto p ara p re p a ra r nan o p artícu las d e m acromoléculas naturales consistió en la desnaturalización de la albúm ina a altas temperaturas. E ste tratam iento daba lugar a la agregación de la proteína con­ tenida en la fase in te rn a de u n a em ulsión W /O , constituyéndose las n an o ­ partículas gracias al peq u eñ o tam año de las gotículas de la em ulsión, conse­ guido m ediante hom ogeneización o sonicación. Como m étodo alternativo, p ara evitar la aplicación de calor, se propuso el em pleo de ag en tes reticulantes de la proteína com o el form aldehído o la 2,3 butanodiona, lo que hace posible la encapsulación de m oléculas term olábiles. Sin em bargo, el incon­ veniente de ambos m étodos sigue siendo la eliminación de las elevadas can­ tidades de aceite utilizadas. L a técnica basada en la desolvatación de las p ro ­ teínas soluciona este problem a al desarrollarse totalmente en un medio acuoso, sin la necesidad de calor. E ste m étodo consiste en inducir la agregación de la proteína m ediante la adición de un agente desolvatante (sulfato sódico).

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d e m e d ic a m e n t o s

443

siendo necesaria una posterior adición de un agente resolvatante (isopropanol) para obtener partículas de tam año coloidal, que posteriorm ente se reticulan con glutaraldehído. — P olím eros sintéticos. D estacan en e ste grupo las n an o p artícu las e la b o ra ­ das con poliésteres de carácter hidrofóbico com o el poliácido láctico y los copolím eros de éste con el ácido glicólico. El m éto d o d e elab o ració n m ás conocido es el de em ulsión-evaporación del disolvente, en el que el p o lí­ m ero se encuentra en la fase in tern a de u n a em ulsión O A ¥ disuelto en un disolvente clorado (diclorom etano). Las n an o p artícu las se o b tien en tras la evaporación de este últim o bajo p resión reducida. L a técnica es sim ilar a la ya descrita en el capítulo de m icroencapsulació n , excepto en lo que re sp e c ta al tam año de las gotículas de la em ulsió n (ah o ra m ucho m en o ­ res), lo que se consigue m ediante sonicación, ho m ogeneización o micro-, fluidización. O tro m é to d o muy sencillo es el den o m in ad o de “n an o p re cip itac ió n ” , en el qu e se p ro d u ce la precipitación in stan tán ea del p o lím ero tras la adición de u na solución orgán ica del mismo sobre una fase acuosa. E l único req u isito exigible en esta técnica es que el disolvente del polím ero (aceto n a o m etanol) sea miscible con la fase acuosa a la que se incorpora. A p a rtir de este m éto d o se p u ed en o b te n er nanocápsulas incorporando un aceite m iscible con el solvente del p o lí­ m ero e inm iscible con la fase acuosa, con lo que el polím ero p recip itará (p reci­ pitación interfacial) alrededor de una gotícula oleosa y se fo rm ará un a e stru c tu ­ ra capsular. L a obtención de nanopartículas por técnicas de poüm erización se b asan en la dispersión de un m onóm ero hidrofóbico en una fase acuosa o bien en su disolu­ ción en un no solvente del polím ero. Las nanopartículas más interesantes de este grupo son las constituidas po r policianoacrilatos de alquilo, que se p rep aran por la técnica de polim erización en emulsión en la que el m onóm ero hidrofóbico se emulsifica en una fase externa acuosa ácida, produciéndose la polim erización d e m an e­ ra instantánea. El medio ácido es necesario p ara ralen tizar la reacción, ya que se trata de un proceso de polim erización am ónico que transcurriría dem asiado ráp i­ do en m edio neutro, dando lugar a la form ación de agregados. La duración de la reacción de polim erización puede variar desde 2 hasta 1 2 horas, dependiendo de la longitud de la cadena polim érica, tras lo cual se neutraliza el m edio y se som ete a un a hofiUzación. P ara la introducción de m edicam entos lipofflicos se desarrolló una técnica de elaboración de nanocápsulas en la que el m onóm ero cianoacrílico se disuelve en un a m ezcla de disolvente polar (acetona o m etanol) y aceite, que se inco rp o ra a una fase acuosa, produciéndose la polim erización del m onóm ero en la interfaz de ia nanoem ulsión form ada. A sí se constituye una estru ctu ra capsular que contiene un núcleo oleoso. Como etap a final, el disolvente orgánico se elimina bajo presión reducida.

444

Pa r t e I: F o r m

a s f a r m a c é u t ic a s

2. E studios de distribución y posibles aplicaciones terapéuticas A l igual que sucede con los liposom as, las posibilidades que ofrecen las nanop artícu las de modificar pautas de d istribución de un principio activo se ven lim i­ ta d a s p o r la captación p re fe re n te p o r p a r te de las células del sistem a reticu lo en d o telial. Así, en estudios de distribución en anim ales realizados con n an o p artículas biodegradables de distinta n atu ra lez a, se h a observado un a acum ulación m ayoritaria de las mismas en el hígado (40-80% de la dosis adm inistrada), los p u l­ m ones (0,7-3% ) y el bazo (0,6-2% ). P or o tra p arte, aunque en ciertos casos se ha o b se rv a d o un increm ento de la actividad te ra p é u tic a de citostáticos asociados a n an o p artícu las frente a determ inados tu m o re s experim entales, se ha d em ostrado q ue, en general, la concentración de p o rta d o re s en el tu m o r es siem pre m uy baja (< 1% ). E sto quiere decir que, p o r el m o m e n to , las posibles aplicaciones d e los sistem as nanoparticulares han de orien tarse al tratam ien to de enferm edades aso­ ciad as a células del sistem a retícu lo -en d o teh al (p o r ejem plo, leishm aniosis) o a ó rg an o s en los que predom inan dichas células (po r ejem plo, infecciones intracelu lares hepáticas y tum ores hepáticos). L a única posibilidad de modificar la d istribució n de estos sistemas coloidales, p a r a lo g rar u n a orientación selectiva hacia d eterm in a d o s tejidos, exige, cuando m enos, u n a reducción de su captación m asiva p o r p arte del sistema retículo-endotelial. A este respecto se han estudiado diferen tes alternativas, como la aplicación de un cam po m agnético externo p ara guiar las nanopartículas, o el recubrim iento d e las m ism as con agentes tensioactivos o an ticuerp o s monoclonales. — Nanopartículas magnéticas. Se han elab o rad o nanopartículas que contienen m agnetita con la finalidad de que p u e d a n ser guiadas p o r un cam po m ag­ nético exterior hacia el órgano o tejido deseado. E stos sistemas, co n creta­ m e n te los elab o rad o s con alb ú m in a, h a n p erm itid o o b te n er m uy b u en o s resultados en pequeños anim ales en los que el tejido diana se encuentra en un lugar fácilmente accesible al cam po m agnético, pero no parece que estas situaciones se puedan reproducir de m a n era sim ilar en seres hum anos. — Nanopartículas recubiertas con agentes tensioactivos. El recubrimiento con agen­ tes tensioactivos no iónicos es otra de las posibilidades que se están investigando para reducir la hidrofobicidad de las nanopartículas y lograr así una mayor per­ manencia de las mismas en la sangre circulante y una m enor captación por par­ te del sistema retículo-endotelial. A este respecto se ha estudiado el efecto pro­ vocado por la adsorción de diferentes variedades de copolímeros de óxido de etileno y propileno (Poloxamer), capaces de de modificar características super­ ficiales de los sistemas nanoparticulares. D icha modificación ha permitido obte­ ner una disminución de la captación p o r el hígado y el bazo de nanopartículas de poliestireno, así como una reducción de su opsonización por parte de las pro­ teínas circulantes. No obstante, es, preciso apuntar que los estudios realizados no han resultado igual de concluyentes cuando se trató de nanopartículas bio-

C

a p ít u l o

8: N

u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c ió n

d e m e d ic a m e n t o s

445

degradables. E n este caso, parece necesaria la presencia de restos hidroñlicos en la superficie de la partícula durante el proceso de erosión, para lo cual te n ­ drían que estar distribuidos en toda la m atriz polimérica, unidos, por ejemplo, mediante enlace covalente. ^ Nanopartículas recubiertas de anticuerpos monoclonales. La idea de asociar anticuerpos específicos a nanopartículas parte de estudios en los que se lle­ vó a cabo la form ación de conjugados entre principios activos y an ticu e r­ pos, tratan d o de conseguir (aunque sin éxito) la orientación del principio activo hacia determ inados tejidos. Con el mismo planteam iento se pensó en la utilización de anticuerpos m onoclonales com o conductores de n an o p a r­ tículas hacia ciertas células que poseen antígenos específicos, com o son las células tum orales. Sin em bargo, aunque in vitro sí se ha podido d em o strar la capacidad de las nanopartículas de unirse de m anera inm unoespecífica a las células tum orales, se ha constatado que la presencia de anticuerpos ta m ­ poco es capaz de proteger a los vectores de su cap tu ra masiva p o r p arte del sistem a retículo-endotelial.

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Control de calidad

Acondicionamiento de los medicamentos

9 .1 . introducción Existe una gran variedad de preparados farm acéuticos con características muy diversas: p ueden ser sólidos, líquidos o sem isólidos; estériles o no; p ro d u cto s de alta estabilidad o, por el contrario, p resen tar un elevado grado de in estab ilid ad frente a agentes externos. Sin em bargo, todos ellos tienen algo en com ún: u n a vez que h an sido fabricados, deben ser som etidos a una serie de operaciones, conoci­ das genéricam ente como envasado y acondicionam iento, p ara que p u e d a n llegar al usuario como auténticos m edicam entos, en condiciones óptim as de estabilidad, seguridad y eficacia. P o r una parte, se hace totalm ente im prescindible que todos ellos vengan dis­ p u esto s en envases o recipientes que posibiliten su identificación, m anipulación, tran sp o rte, distribución, alm acenam iento, dispensación y utilización. A d em ás, el p ro ceso de envasado tam b ién p ro p o rcio n a pro tecció n fre n te a las co n d icio n es am bientales, garantizando así la estabilidad. P or último, es evidente que todo m edi­ cam ento debe ir acom pañado de inform ación suficiente, que sea útil al pacien te y al p ersonal sanitario, con objeto de asegurar su correcta dispensación y adm inis­ tración. E n este capítulo se tratarán todos aquellos procesos y operaciones rela ti­ vos al envasado y acondicionam iento, prestando especial atención a las funciones que cum plen, las características de los diferentes sistem as, los m ateriales qu e se utilizan, el etiquetado, la m aquinaria, la gestión de la calidad de m ateriales y la vali­ dación de los procesos.

450

Pa r t e II: C

o n t r o l d e c a l id a d

9.2. El acondicionam iento de los m edicam entos E l p ro c e so de fabricación de un m e d icam en to co m p ren d e diversas fases de n atu ra lez a m uy variada. E n un prim er estadio, tras la aplicación de ciertos p ro ce­ sos sobre principios activos y excipientes, se obtien en unos productos interm edios, que re c ib e n el no m b re de “productos se m ite rm in a d o s” , los cuales se p rese n tan bajo diferentes form as farm acéuticas. A continuación, se som eten a determ inadas o peraciones de acondicionam iento (envasado, etiq u etad o y estuchado) y de este m odo se obtiene, po r fin, el m edicam ento. E n la actualidad, la liltim a referencia legal qu e recoge el concepto de acondi­ cionam iento es el R eal D ecreto 2236/1993, de 17 de diciem bre, por el que se regu­ la el etiq u e ta d o y el p rospecto de los m edicam entos de uso hum ano. E n él, en tre otros aspectos, figuran las definiciones de acond icio n am ien to prim ario y secun­ dario (cu a d ro 9.1).

9 ,2 .1 . A condicionam iento prim ario y secundario

Según el citado R eal D ecreto, el acondicionam iento prim ario se define com o “el envase o cualquier otra form a de acondicionam iento que se encuentre en con­ tacto d irec to con el m edicam ento”. Se trata, p o r tan to , del que se efectúa al dis­ p o n er el p ro d u cto sem iterm inado d entro de su envase prim ario; por ejem plo, un tubo, blister, frasco o am polla. El acondicionam iento secundario puede identificarse con el embalaje exterior, y se define como “el embalaje en que se encuentre el acondicionamiento primario”. Bási­ cam ente, consiste en colocar el producto, previam ente envasado y etiquetado, dentro de su envase secundario, estuche en el cual se introducirá tam bién el prospecto. Los elem entos que com ponen el acondicionam iento de las especialidades farm a­ céuticas son el envase y la etiqueta, que conform an el acondicionam iento primario, y el estuche o caja y el prospecto, que constituyen el secundario. P or reg la general, las especialidades farm acéuticas poseen todos los elem entos citados an terio rm en te. No obstante, en algunas ocasiones no existe físicam ente la etiqueta, ya que to d a la infoi'mación que debe incluirse en ella figura impresa direc­ tam en te so b re el envase prim ario. C onstituyen o tra excepción los inyectables de gran volum en y algunos otros preparados, envasados generalm ente en frascos, los cuales sólo cuentan con acondicionam iento prim ario. C U A D R O 9 ,1

Definición del 1

a c o n d ic io n a m ie n f o p r im a r io y s e c u n c /a río

A C O N D ia O N A M íE N T G PRIMARIO

a c o n d i c í o n á m í e n t o s e c u n d a r io

Envase o cualquier ofra forma de acondicionamienfo que

Embaiaje en que se encuentre e¡

se encuentre en contacto directo con el medicamento.

acondicionamienfo primario.

C a p ít u l o 9 :

a c o n d ic io n a m ie n t o

de l o s m e d i c a m e n t o s

451

9.3. Funciones E n una industria farm acéutica, el acondicionam iento del m ed icam en to p r e ­ senta gran im portancia, ya que puede condicionar la vida útil de cu alq u ier p r o ­ ducto farm acéutico. Si no se efectúa correctam ente, de poco sirve el h ab er ejecu­ tado perfectam ente el resto de las operaciones de fabricación, ya que no se p o d rá com ercializar el producto. D e un m odo muy general, sus funciones se centran en proveer protección fren­ te a factores externos, proporcionar una presentación aceptable que contribuya a m ejorar el aspecto final del m edicam ento y conferirle adecuadas características de identificación e inform ación (figura 9.1). P or otra parte, debe ser económ ico. C ada una de estas funciones posee una indiscutible trascendencia, pero entre todas ellas deb en destacarse dos: p o r una p arte , la de p ro teg e r al m ed icam en to frente a una serie de riesgos de tipo mecánico, am biental, biológico o químico, ade­ más d e garantizar su inviolabilidad, y, por otra, la de p ro p o rcio n ar inform ación, tanto al paciente como al personal sanitario, de ciertas cuestiones de interés referen­ tes a su elab o ració n y utilización. A este resp e cto , el ya citad o R e a l D e c re to 2236/1993 po r el que se regula e! etiquetado y el prospecto d e los m edicam entos de uso hum ano indica que “el etiquetado y prospecto de las especialidades farm a­ céuticas y dem ás m edicam entos de fabricación industrial h abrán de ser conform es a la ficha técnica, y garantizarán su correcta fabricación propo rcio n an d o la infor­ m ación necesaria para su correcta adm inistración y uso ”. E n ciertos casos, el envasado puede form ar parte del propio sistem a de adm i­ n istra ció n y ser un elem en to im prescindible en la p ro p ia u tilizació n d el m e d i­ cam ento. Tal es caso de los aerosoles o las jeringas precargadas.

FUNCIONES DEl ACONDICIONAM IENTO

Protección

Información

FIGURA 9 . 1 .

Presenfación

Identificación

F u n c io n e s d e l a c o n d ic io n a m ie n to .

9.3.1 . El acondicionamiento como protección

A unque cada una de las funciones m encionadas tiene su im portancia, la p ro ­ tección es, casi siempre, el factor crítico más relevante, puesto que incide sobre la estabilidad y el aspecto o apariencia del m edicam ento. Com o cabe suponer, no se p odrá com ercializar ninguna especialidad que se haya degradado p o r encim a de ciertos niveles perm isibles o cuyo acondicionam iento haya sufrido cualquier tipo de deterioro.

452

PARTE II: C o n t r o l

d e c a l id a d

A continuació n, se d escrib en d e te rm in a d o s riesgos a los q u e p u e d e n v erse expuestos los m edicam entos, algunos de los cuales son más relevantes p ara ciertas form as farm acéuticas que p ara otras (cuadro 9.2). C on el fin d e p aliar o evitar sus efectos, el acondicionam iento d eb e rá p ro p o rcio n ar p ro tecció n física, am biental, biológica y química. T am bién debe im pedir o dificultar una utilización inadecuada del m edicam ento en determ inadas situaciones, tales com o la m anipulación m alin­ tencionada o la ap e rtu ra del envase p o r parte de los niños.

C U A D R O 9 .2

Riesgos que pueden ser evitados mediante el acondicionamiento correcto del medicamento PROTECCiÓN Física

RIESGO Golpes Caídas Presión

Ambiental

Humedad Temperatura luz Gases

Biológica

Animales Microorganismos

i Química Pasiva

Reacciones degradafivas Manipulación malintencionada Apertura por parte de los niños

A ) Protección mecánica E n tre las co n tin g en c ia s de tip o físico que p u ed e su frir u n m e d icam en to , se podrían citar los golpes, caídas, vibraciones, abrasión, pinchazos, presión, etc. E n función de los riesgos que se prevean y del tipo de m aterial de que se trate, se u ti­ lizarán diferentes tipos de protección. Inicialmente, el estuche de cartón, que constituye p arte del acondicionam iento secundario, puede servir como elem ento de protección para preservar al envase pri­ mario de golpes o choques de carácter leve. A pesar de ello, en aquellas situaciones en las que el acondicionamiento primario es demasiado frágil, como en el caso de las ampo­ llas de vidrio, se pueden incorporar en el acondicionamiento secundario determinados elementos de sujeción que eviten el movimiento de los envases primarios. D e este modo, además de proteger frente a los golpes, se eliminan los problem as ocasionados p o r la vibración que se produce durante el transporte y que podrían ocasionar la separación de algunos de los componentes del producto, el erosionamiento en las etiquetas, la abra­ sión en ciertos elementos de decoración o la apertura de algunos tapones de rosca. D e

C a p ít u l o 9 : A c o

n d íc ío n a m ie n t o

de l o s m e d i c a m e n t o s

453

cualquier modo, la mejor protección frente a estos riesgos de tipo mecánico se basa en una cuidadosa manipulación del medicamento desde que sale de las líneas de produc­ ción hasta que llega al lugar de dispensación. H ay que teiier en cuenta que una simple presión sobre el cartonaje puede ocasionar su deformación y hacer un producto inven­ dible, aunque su contenido interior no haya sufrido ningún deterioro.

B) Protección ambiental Se debe prestar especial atención a los riesgos am bientales. Es necesario ten er presen te que el m edicam ento, durante su vida útil, puede encontrarse som etido a te m p eratu ra s de alm acenam iento muy diversas según la clim atología del país en cuestión. Igual ocurre con la ubicación de los botiquines caseros, ya qu e algunos de ellos se en cu en tran en zonas de especial riesgo p o r su hum edad am b ien tal o te m p e ra tu ra . Tal es el caso del cuarto de bañ o , la cocina y los lugares vecinos a puntos de calefacción o a focos de luz. Los factores de tipo am biental que p ueden afectar a los m edicam entos son los siguientes: — H umedad. El agua, ya sea como vapor o com o líquido, puede producir daños de tipo físico (ablandam iento, endurecim iento, em peoram iento del aspec­ to ) o de tipo químico (efervescencia, hidrólisis). A dem ás, puede servir de tran sp o rta d o r de otros contam inantes. E xisten m ateriales, como el vidrio o ciertos m etales que son to ta lm e n ­ te im perm eables y resistentes a la hum edad, cosa que no ocurre con otros, com o el papel, el cartón y algunos plásticos. Pero, de cualquier m odo, au n ­ q u e el envase esté com puesto de m ateriales resistentes, es necesario asegu­ r a r la estanqueidad del cierre, ya que, en caso contrario, p odría p e n e tra r hum edad en el interior del envase. — Temperatura. Los valores extrem os de te m p eratu ra pueden causar el d ete­ rioro de los productos y tam bién de ciertos envases. La alta tem peratura ace­ le ra las reacciones degradativas, la evaporación de disolventes, etc., m ien­ tras que las bajas pueden facilitar el deterioro de algunos materiales plásticos. — L u z. L a radiación ultravioleta constituye una clara am enaza p ara aquellos com puestos que sufran fotodegradación. A dem ás, ciertos m ateriales p u e ­ d en experim entar cambios en su coloración: am arilleam iento en el papel blanco, pérdida de brillo o intensidad del color, etc. P ara evitar el acceso de la luz al medicamento, se utilizan m ateriales opacos o resistentes a las radia­ ciones, tanto en el acondicionam iento prim ario com o en el secundario. — Gases atmosféricos. E ntre ellos, el oxígeno es el que más problem as puede plantear, puesto que favorece la oxidación de ciertas sustancias. P o r su p a r­ te, el dióxido de carbono puede dar lugar a cam bios en el pH de las so lu ­ ciones, pudiendo producir la precipitación de algún com puesto, así com o inducir la form ación de carbonatos insolubles.

454

P a rte

II:

C o n t r o l de c a lid a d

Si en la form ulación del m edicam ento se utilizan productos volátiles, tam bién se deben extrem ar las precauciones p ara que no se p ierd an a través de un cierre poco eficaz o de las paredes del recipiente. Igual ocurre, p ero en sentido inverso, con ciertos gases que poseen olor: p u eden contam inar el co n ten id o de un envase penetrando a través de las paredes o de u n tapón mal cerrado d ar lugar a sabores u olores desagradables. Existen otros factores, como la presión, que sólo presentan interés en casos muy concretos. Por ejemplo, los cambios en la presión atm osférica p ueden afectar a cier­ tos materiales. Esto puede ser im portante cuando se fabrica un m edicam ento en un lugar y se tiene que enviar a otro con una altitud sobre el nivel del m ar m uy dife­ rente o tam bién cuando se efectúa el tran sp o rte de m edicam entos en aviones no presurizados.

C) Protección biológica Los problem as asociados a este apartado pueden ser debidos al ataq u e de ani­ males (roedores, pájaros, gusanos,'insectos, etc,), o bien al crecim iento y d esarro ­ llo de bacterias, hongos o levaduras. E videntem ente, si se desea qu e un p roducto estéril se m antenga com o tal, debe estar provisto de un envase que no perm ita bajo ninguna circunstancia el ingreso de cualquier tipo de m icroorganism o. T am bién es im p o rta n te d estac ar el a ta q u e q u e, en co n d icio n es elev ad as de hum edad, puede sufrir el papel o el cartón por hongos, así com o la ferm entación que se puede p ro d u cir en un m edicam ento con azúcares, d eb id o a la co n tam in a­ ción con levaduras.

D ) Protección quím ica Si en un m edicam ento se produce una degradación de tip o quím ico d ebido a sus propios com ponentes, el seleccionar un determ inado envase poco pu ed e ayu­ dar a evitarla. P ero si esta reacción degradativa se ve favorecida p o r un a in terac­ ción en tre el in te rio r y el exterior del envase, la elección sí ad q u iere m ucha más im portancia, ya que en este caso se podría evitar m ediante el em pleo de un cierre totalm ente herm ético. E n cualquier caso, siem pre se debe evitar la interacción continente-contenido, que puede originar fenóm enos tales como adsorción sobre la superficie in tern a del recipiente, absorción, con posible salida hacia el ex terio r d e la sustancia ab so rb i­ da; corrosión, erosión, etc. Todos estos fenóm enos p u ed e n o casio n ar diferentes cam bios en el contenido, en tre los que se incluyen la p érd id a de com ponentes, la aparición de nuevas especies químicas, los cam bios en sus características organo­ lépticas, las m odificaciones de pH , las precipitaciones, la turbidez, etc.

C a p ít u l o 9 : A

c o n d ic io n a m ie n t o

de l o s m e d i c a m e n t o s

455

E ) P ro te c c ió n p a s iv a

F inalm ente, tanto el acondicionam iento prim ario com o el secundario d e b e n p ro v eer ai m edicam ento de determ inados atributos de seguridad pasiva. U n o de ellos es la inviolabilidad, im portante cualidad que se pued e conseguir utilizando determ inados tipos de sistemas de cerrado, tales como el sellado por fusión de las am pollas, el term osellado de las tiras y blisters o los cierres con anilla de seguridad (figura 9.2). D e este m odo, se pu ed e asegurar al usuario qu e el m edicam ento no lia sufrido ningún tipo de m anipulación, in te n cio n ad a o no, desde qu e salió del laboratorio que lo fabricó. P or o tra parte, desde el punto de vista de la seguridad, se puede evitar el acce­ so de los niños a los m edicam entos, m e d ian te la utilización de un a c o n d ic io n a­ m iento prim ario adecuado.

Figu ra 9 .2 . R epresenfación e squ e m á tica d e un cie rre d e s e gu rida d

9.3.2. El acondicionamiento como información

Com o se indicó previam ente, adem ás de p roveer protección, o tra de las fu n ­ ciones del acondicionamiento consiste en presentar, de un m odo norm alizado, to d a aquella inform ación necesaria p ara conocer el m edicam ento tanto desde el p unto de vista industrial (es un efectivo que se fabrica dentro de una producción a gran escala) como desde la vertiente sanitaria, p ro porcionando inform ación sobre sus aspectos farmacológicos, toxicológicos, etc., con el fin de conseguir una adm inis­ tración más segura. Toda esta información viene recogida en el etiquetado del acon­ dicionam iento primario, en el prospecto y en el acondicionam iento secundario. Su contenido debe ser aprobado previam ente por las autoridades sanitarias, ya que form a p arte de la docum entación n ecesaria p ara solicitar la autorización de las especialidades farm acéuticas.,En la norm ativa legal que la regula se indica que se presentará, al menos, en lengua española. A dem ás, se p o d rá red actar en otros idiomas, siem pre que en todos ellos figure la m ism a inform ación. E n estos casos, se acom pañará la docum entación acreditativa de la fidelidad de la traducción.

456

P a r te

II:

C o n t r o l de c a l i d a d

P or o tra parte, cualquier m odificación del etiquetado o del p ro sp ecto re q u ie ­ re, asimismo, autorización previa de la D irección G enera! de F arm acia y P ro d u c­ tos Sanitarios, la cual deberá resolver en un plazo máximo de noventa días. E n todo caso, p ara que pueda ser autorizado cualquier cambio, es necesario qu e en la soli­ citud se exponga, razonadam ente, que las modificaciones propuestas no están rela­ cionadas con la ficha técnica. Com o puede suponerse, la im portancia del acondicionam iento desde esta ver­ tiente es innegable, ya que el consum idor de un m edicam ento tien e el d erech o y la obligación de conocer, entre otros muchos aspectos, qué lab o rato rio lo h a fab ri­ cado, su fecha de caducidad, la com posición, las contraindicaciones, las reacciones adversas, el m odo de adm inistración, las precauciones en su uso, etc. P ru e b a de ello son los inco n v en ien tes que p o d rían d eriv arse del d esco n o ci­ m iento de ciertos aspectos de los m edicam entos. E n el cuadro 9.3 se recogen algu­ nos de ellos, junto con la im portancia y utilidad que posee esta inform ación, tanto p ara el farm acéutico com o para el paciente.

C U A D R O 9 .3

Pautas que tienen que seguir el farmacéutico y el paciente, y problemas que se pueden producir por falta de información sobre algunos aspectos da! medicamento NFO R M ÁC IÓ N Fecha de caducidad

Precauciones en su uso

Contraindicaciones

FARMACÉUTICO Confroí de stock

Conocimiendo de la fecha o

Degradación Toxicidad

consumir eí medicamento

Pérdida de eficacia

Embarazadas

Deportistas

Doping positivo

Conductores

Riesgo de accidentes

Advertencia a los

Pacientes con patologías

Aviso ai paciente

PROSiEMAS

partir de la cua! no se debe

Advertencia al paciente

pacientes de riesgo Reacciones adversas

PACiENTE

concretas Conocer ias reacciones adversas

Riesgos para el feto

Agravamiento de ia patología Temor Abandono de la medicación

M odo de admin/sfrocíón Consejo aJ paciente

Seguir las pautas de administración

Iníeracciones medicamentosas Pérdido de eficacia Toxicidad

M odo de conservación : Consen/oción en ia oficino de farmacia Aviso ai paciente

Conservar el medicamenío en

Degradación Pérdida de eficacia

condiciones especiales

Por ello, es conveniente que el farm acéutico inform e a sus clientes d e q ue en el acondicionam iento se recoge u n a gran cantidad de inform ación so b re el m edí-

C a p ít u l o 9 : A c o n d i c i o n a m

ie n t o

de lo s m e d ic a m e n t o s

457

camento e instarles a que la lean con detenim iento. E n este sentido, el R eal D e c re ­ to 1416/1994, de 25 de junio, por el que se regula la publicidad de los nnedicamentos de uso hum ano, indica, explícitam ente, en su artículo quinto que to d a publici­ dad destinada al público debe incluir, entre sus aspectos mínimos, “un a invitación expresa y claram ente visible a leer las instrucciones que figuran en el prospecto, o en su caso, en el em balaje exterior o en el acondicionam iento p rim ario ” . ,

9.4. Selección Es difícil seleccionar un envase ideal de u n m odo genérico, ya que la elección depende de num erosos factores relacionados con las características fisicoquímicas del producto que se va a envasar, la forma farm acéutica y la vía de adm inistración, los aspectos com erciales, etc. E n cu alq u ier caso, d eben hacerse unas consid eracio n es previas qu e p u ed e n ayudar mucho a facilitar la resolución del problem a. E n prim er lugar, se debe saber qué tipo de form a farm acéutica adoptará el m edicam ento, puesto que ésta d e te r­ minará, en ciertos casos, el tipo de envase prim ario (tubos, frascos, am pollas, via­ les, etc.). Seguidam ente, es necesario conocer perfectam en te las características de estabilidad del m edicam ento frente a agentes tales como la luz, el oxígeno, la hum e­ dad, etc., ya que éstos condicionarán en num erosas ocasiones las p ropiedades del m aterial que se vaya a utilizar (estructura, o p acid ad , etc.), el tipo d e cierre y el acondicionam iento secundario. Finalm ente, se d eben estudiar todas las incom pa­ tibilidades e n tre m ateriales de acondicionam iento y sustancias activas y excipien­ tes, con el fin de evitar posibles interacciones continente-contenido. E videntem ente, todas estas premisas van com plicando, en cierto m odo, la elec­ ción del acondicionam iento ideal. Por ello, su selección d eb e fo rm ar p a rte de un cuidadoso proceso, en el cual suelen estar im plicados criterios científicos, técnicos, comerciales, estéticos y, por supuesto, legales.

9.5. El acondicionamiento primario Se denom ina acondicionam iento prim ario al recipien te destinado a co n ten er el producto m edicam entoso, el cual se encuentra, o p o d rá encontrarse, en co n tac­ to d irecto con él. D eb e estar diseñado p ara p e rm itir la salid a del co n ten id o de m anera apropiada para el em pleo al que esté destinado. E l cierre, si existiera, tam ­ bién h a de ser considerado parte integrante del envase prim ario.

9,5.1. Características

El acondicionam iento prim ario tiene que cum plir una serie de características de tipo general:

458

P a rte

II;

C o n t r o l de c a lid a d

— No debe reaccionar con el preparado. — No tiene que ceder ningún com ponente al preparado. — No se lia de p ro d u c ir ni ab so rc ió n ni ad so rció n del p re p a ra d o so b re el mismo. — No debe afectar a la id en tid ad , estabilidad, seguridad, p o te n cia o calidad del preparado. — Asimismo, p ro p o rc io n ará protección adecuada frente a los ag en tes ex ter­ nos que puedan d e te rio ra r o contam inar el m edicam ento d u ra n te to d o su período de alm acenam iento y utilización. P o r otra parte, el acondicionam iento prim ario ha de reunir ciertas caracterís­ ticas específicas para ofrecer al contenido distintos grados de p rotección, según su n aturaleza y los riesgos a los que pu ed a estar expuesto. H a sta hace algunas d écad as, casi todos los pro d u cto s farm ac éu tico s ven ían envasados exclusivamente en recipientes de vidrio. La llegada de los plásticos hizo cam b iar esta práctica, y em p e z a ro n a coexistir am bos tipos de m a teria les. E v i­ dentem ente, al haber diferentes posibilidades de utilización, se han in crem en tad o las exigencias relativas a la calidad de los productos, por lo que en la actualidad, todos los m ateriales que se e n c u e n tre n en contacto directo con el m ed icam en to deben superar estrictos controles. E n este sentido, las farm acopeas suelen establecer una serie de requisitos que deben cumplir los m ateriales y los envases p ara poder ser utilizados en el acondicio­ nam iento primario de m edicam entos. P or citar algunos a título de ejem plo, la USP 23 recoge, entre otros, los siguientes ensayos: transmisión de luz para plásticos y vidrio, resistencia química para el vidrio, cesión de arsénico en vidrio tipo I, p ru eb as bioló­ gicas en plásticos utilizados en inyectables y preparados oftálmicos, p ru eb as quím i­ cas en recipientes de polietileno usados en envases de formas sólidas de adm inistra­ ción orai y ausencia de sustancias carcinogénicas y tóxicas en elastómeros. E n lo que respecta a sus características como fuente de información, el acondicio­ nam iento primario deberá incluir los mismos datos en su etiquetado que el secunda­ rio, con excepción del precio de venta al público, el cupón precinto del Sistema Nacional de Salud y las indicaciones referentes a prescripción, dispensación y utilización. P ero existen algunos casos p articulares. U no de ellos se p rese n ta cu an d o un m edicam ento posee un acondicionam iento prim ario muy pequeño en el cual no se pueden incluir todos estos datos. E n este caso no es necesario que se recojan todos ellos, aunque sí se deben h acer constar, como mínimo, el nom bre de! m ed icam en ­ to, el lote de fabricación, la fecha de caducidad, la vía de adm inistración y el co n ­ tenido, expresado en peso, vo lu m en o unidades. C uando suceda esto , el m e d i­ ca m e n to debe co n tar con u n ac o n d ic io n am ien to secu n d ario en el q u e v en g an incluidos aquellos otros aspectos que no figuren en el primario. También puede suceder que el medicamento no posea acondicionam iento secun­ dario. E n este caso, toda la inform ación que debería venir recogida en él, y que se relacionará en páginas posteriores, tiene que aparecer en el envase prim ario.

C a p ít u l o 9 : A c o

n d íc io n a m e n t o

de lo s m e d ic a m e n t o s

459

A continuación se estudiarán, por separado, los dos integrantes dei acondicio­ nam iento prima-rio: los envases y el sistema de cierre.

9.5.2. Envases

E l envase es el lugar donde va alojado el p reparado farm acéutico, en contacto íntimo y directo con él, por lo que su selección constituye una decisión muy im por­ tante d en tro del program a de acondicionam iento de un m edicam ento. Existen diversos criterios para abordar la clasificación de los envases. Puede hacer­ se según su forma, su tamaño, el material con el que han sido elaborados, etc. La Far­ m acopea E uropea recoge, en su monografía sobre recipientes, los siguientes tipos: — Recipiente unidosis. Es el que contiene una cantidad de prep aració n d esti­ nada a ser utilizada total o parcialm ente en una sola adm inistración. — R ecipiente multidosis. Es el que contiene una can tid ad suficiente de p ro ­ ducto p ara dos o más dosis. — R ecipiente bien cerrado. Es aquel que protege su contenido de la contam i­ nación po r m aterias extrañas, sólidas o líquidas, y de la p érd id a de conteni­ do en condiciones normales de m anipulación, conservación y transporte. — Recipiente hermético. Es impermeable a los sólidos, a los líquidos y a los gases, en las condiciones usuales de manipulación, conservación y transporte. Si el recipiente está destinado a ser abierto más de una vez, debe ser concebido de form a que recobre su estanqueidad cada vez que se vuelva a cerrar. — Recipiente sellado. Se trata de un envase cerrado p o r fusión del m aterial del mismo. — Recipiente con cierre inviolable. Es un recipiente cerrado provisto de un dis­ positivo especial que revela, sin lugar a dudas, si ha sido abierto. A dem ás, la U SP 23 recoge entre los diferentes tipos de envases, el recipiente resistente a la luz, que es aquel que protege a su contenido de los efectos de la luz en virtud de las propiedades específicas del m aterial del que esté elab o rad o o de cualquier recubrim iento que se le haya aplicado. Los envases también pueden clasificarse en función del estado físico de los p re ­ p arados que contienen y según su form a y el m aterial del que estén elab o rad o s, como se recoge a continuación. A su vez, dad o que existe una gran v ariedad de envases, con el fin de facilitar su clasificación, se desglosarán, en segundo térm ino, de acuerdo con la vía de adm inistración del m edicam ento que contengan. A ) Form as líquidas P ara form as líquidas, se usa habitualm ente el vidrio o el plástico (cuadro 9.4). Los envases con estos materiales poseen una capacidad muy variable; desde 1 m L

4Ó 0

Pa r t e II: C o n t r o l

d e c a l id a d

CUADRO 9.4 Envases para formas líquidas ADMINISTRACION Oral

TIPO DE ENVASE

MATERIAL

CAPACIDAD

SISTEMA

|mL)

DE CIERRE

Ampollas bebibles

Vidrio

2-5

Viales bebibles

Vidrio

5

Sellado Tapón o presión Tapón enroscado

Parenieraí

10-800

Frascos

Vidrio, plásHco

Ampollas

Vidrio

1 -20

Viales

Vidrio

5-1.000

Tapón enroscado Sellado Tapón a presión con cápsula metálica

2-5

Cartuchos

Vidrio

Jeringas precargados

Vidrio

Bolsos

Plástico

Rectal

Frascos

Vidrio, plástico

10 -500

Tapón enroscado

Tópica

Frascos

Vidrio, plástico

5-250

Topón enroscado

2-10 100-5.000

Tapón a presión Émbolo a presión Tapón

ap ro x im ad am en te (algunas am pollas de vidrio p ara inyectables) hasta 5.000 m L (bolsas de plástico p ara preparados destinados a la diálisis peritoneal). L as form as de adm inistración o ral suelen ir envasadas e n recipientes ta n to de p lástico com o de vidrio, con capacidad v ariab le: desde unos 5 mL, en el caso de am pollas y viales bebibles, hasta unos 200 m L , en el caso de jarabes, soluciones o suspensiones orales. T am bién existen envases de m ayor capacidad, pero so n poco frecuentes. P o r vía p aren teral, existen distintas p o sib ih d ad es de elección en fun ció n de la com posición, el tipo de inyectable de q u e se tra te y sus p au tas de ad m in istra­ ción. E l m a teria l de envasado d e los in y e cta b le s d ep en d e, fu n d am e n talm en te, d e su capacidad. L os de p eq u e ñ o v olum en se en v asan en am pollas, viales, c a r­ tu c h o s o jeringas, de vidrio, con capacidad co m p ren d id a en tre 1 y 20 mL. P o r el c o n tra rio , los inyectables de gran v olum en vien en envasados en bolsas de m a te ­ rial plástico o en viales grandes, de vidrio, con contenido variable (de 100 a LOOO m L ). T am b ién existen bolsas de p lástico m a y o re s qu e se u tilizan p a ra d iálisis p e rito n e a l. L as am pollas son recipientes de p eq u e ñ o v olum en, to talm en te de vidrio, de p a re d e s finas, en los cuales el ce rra d o se e fe c tú a después del llenado m e d ian te fusión. E l contenido se extrae de una sola vez, previa ru p tu ra del envase. L os viales son recip ien tes con ca p acid ad v ariab le, de p ared es más o m enos gruesas, cuyo cerrado, después del llenado, se efectú a con un tapón constituido p o r u n m aterial diferente del vidrio, com o p o r ejem plo m ateriales plásticos o elastó m ero s. Su contenido se extrae en una o varias veces. Los viales de gran ta m a ­

C a p í t u l o 9 : A c o n d i c i o n a m i e n t o de l o s m e d i c a m e n t o s

461

ño, que se utilizan p a ra inyectables de gran volum en, tam bién se conocen com o frascos. Los cartuchos son recipientes de pequeño volum en, cilindricos, una de cuyas bases está constituida po r un tapón. Se adm inistran insertándolos en jeringas espe­ ciales en las que un ém bolo hace deslizar el tapón de su base a lo largo de todo el cilindro hasta que se agote su contenido. Se utihzan, frecuentem ente, p ara en v a­ sar anestésicos locales que se em plean en O dontología. Las bolsas son recipientes con volum en variable (entre 100 y 5,000 mL). E stán elaboradas a p artir de lám inas de m aterial plástico, aunque existen algunos tipos que están form ados p o r la unión de diferentes láminas, con el fin d e m ejo rar sus características. Las form as de ad m inistración por vía rectal y tópica son en v asad as en re c i­ p ien tes b astan te diversos. E n lo que resp ecta a su tam año, p re se n ta n capacidad variable: los m enores, de unos 5 m L (en vidrio o plástico), suelen ir destinados a colirios, soluciones nasales, etc. Los de m ayor volum en, que p u ed en ser h asta de unos 500 m L, están dedicados al envasado de enem as. Son de asp ecto v ariad o , dependiendo de la form a farmacéutica y del modo de administración, y pueden lle­ var, en los casos en los que sea necesario, un tubo aplicador o cualquier otro dis­ positivo para facilitar la adm inistración del m edicam ento.

B) Formas semisólidas Las form as sem isólidas com o p om adas y crem as suelen v en ir en v asad as en tubos de plástico o m etal de capacidad variable; p o r su p arte, los supositorios se envasan individualm ente en lám inas de plástico o alum inio selladas (cuadro 9.5). Los tubos dedicados a envasar formas semisólidas son recipientes más o m enos cilindricos, de volum en variable, que puede oscilar entre unos 5 m L, com o es el caso de ciertos envases de pom adas oftálmicas (figura 9.3), hasta unos 100 mL. P u e­ den ser m etálicos o plásticos. E l tubo de m etal es un recipiente m uy utilizado p ara este tip o de form as fa r­ macéuticas, ya que perm ite una fácil dispensación del preparado, con buen cierre y una protección adecuada del producto. Si se utiliza de form a correcta, el riesgo

C U A D R O 9 ,5

Envases p a ra algunas form as sem isólidas

ÁDMiNiSTRACiÓN

TIPO

MATERIAL

CAPACIDAD

1 unidad 5 - 2 5 0 mi

DE ENVASE

SISTEMA DE CIERRE

Recial

Láminas sellados

Plástico, metal

Tópica

Tubos

Plástico, metal, laminados

Sellado Tapón enroscado

4 62

P a r te

II:

C o n t r o l d e c a lid a d

Fig u r a 8 . 3 .

T ubo p a r a e n v a s a d o d e p o m a d a s o ftá lm ic a s .

de contam inación de la fracción rem anente es m ínim o, ya que el tubo, al ser colapsable, no vuelve a inspirar aire hacia su interior. Poseen un peso ligero y son irrom ­ pibles, aunque se deform an con facilidad tras ser som etidos a una ligera presión. E n principio, se puede utilizar cualquier m etal que sea dúctil para este tipo de envases, pero los más com únm ente utilizados son el aluminio y el estaño; este últi­ m o es el m ás caro. Si el contenido no es com patible con el m etal, el in te rio r del tubo p u ed e ser recubierto con formulaciones céreas o soluciones de resinas epoxi, aunque se incre­ m e n ta ligeram ente su coste. L os tubos fabricados con plástico p re se n ta n un gran núm ero de ventajas con re sp e c to a otros recipientes: son inodoros, irrom pibles, poseen gran inercia q u í­ m ica, bajo costo, peso ligero, tacto agradable, m ejor m anipulabilidad, m ayor v er­ satilidad de adaptación a una línea de producción y bu en a flexibilidad, lo que p e r­ m ite la fácil salida del producto. A diferencia de los tubos m etálicos, éstos son capaces de m antener su form a a lo largo de toda su vida útil, circunstancia q u e im plica tan to ventajas com o incon­ v enientes. E n tré las prim eras, se p u ed e n citar factores estéticos, ya que su aspec­ to n o se ve deteriorado tras la adm inistración de una o varias dosis. P or el co n tra­ rio, la recu p eració n de la form a original m otiv ad a p o r la elasticidad dei m aterial p u e d e favorecer la degradación del p re p a ra d o rem an en te debido a la succión de aire y producto, que puede estar contam inado, hacia el interior dei recipiente. A d e ­ m ás, cuando el tubo se encuentra parcialm ente vacío, se dificulta la adm inistración del p reparado, ya que el aire debe ser expelido antes de la salida dei producto. Los m ateriales m ás utilizados en la elaboración de tubos de plástico son los polietilenos de alta y baja densidad, los p rim eros de los cuales ofrecen m ayor p rotección que los últimos. P a ra evitar los problem as inherentes a los m ateriales metálicos o plásticos cita­ dos anteriorm ente, ha surgido una nueva alternativa, basada en la obtención de un m aterial lam inado form ado por distintas capas de plásticos, papel o lám inas m etá­

C a p ít u l o 9 : A

c o n d ic io n a m ie n t o

de lo s m e d ic a m e n t o s

463

licas. D e este m odo, se obtienen tubos colapsables, de aspecto agradable y resis­ tentes a la presión.

C) Formas sólidas Finalm ente, las form as sólidas de adm inistración oral, como com prim idos, gra­ geas o cápsulas, se suelen envasar en frascos de plástico o vidrio y sobre todo en recep­ táculos tipo blister, que están constituidos por una lámina moldeada en forma de peque­ ñas cavidades, selladas p or la parte inferior (figura 9,4). L a prim era de ellas puede ser de aluminio o de cloruro de polivinilo, solo o en combinación con otras sustancias, y la inferior es de aluminio. D e este modo, cada unidad se dispone en un alveolo indi­ vidual, posibilitando la obtención de envases unitarios si se perfora adecuadam ente a 1o largo y ancho de toda la plaqueta. Si se im prim e u n calendario en la lám ina m etálica de la p arte posterior del en ­ vase, se puede facilitar al paciente el control de la adm inistración diaria del m e ­ dicam ento, lo cual p u e d e ser m uy útil en cierto s grupos te ra p éu tico s, com o los an tihipertensores, los anticonceptivos orales, etc. E s lo qu e se conoce com o los “envase calendario” . O tro procedim iento, menos utilizado que el anterior, consiste en envasar estas formas sólidas entre dos láminas compuestas por plástico, papel y aluminio. M edian­ te el term osellado en los bordes alrededor de cada dosis individual, se produce lo que se conoce com o envase de tiras. Este acondicionam iento se utiliza frecu en te­ m ente para com prim idos efervescentes, ya que garantiza un a excelente protección contra la hum edad. O tra posibilidad consiste en envasar estas form as farm acéu ti­ cas en tubos de plástico o m etal, con tapones en los que se incluye un d esecan te como el silicagel, y que cierran a presión p a ra protegerlos al m áxim o de la h u m e­ dad am biental.

F ig u r a 8 . 4 .

D e ta lle d e l e n v a s a d o d e c á p s u la s e n

blisfers.

464

P a rte

II:

C o n t r o l de c a lid a d

O tras form as farm acéuticas sólidas, com o los granulados o los polvos, se p u e ­ den envasar en recipientes de otros tipos com o frascos de plástico o vidrio, aunque más fre c u e n te m e n te vienen envasados en bolsas o so b res elab o rad o s a base de láminas m ixtas de aluminio, papel y plástico, lo que Ies d ará un a m ayor protección frente a agentes externos. E l cuadro 9.6 presenta las características de algunos tipos de envase utilizados p ara m edicam entos de adm inistración oral. CU AD R O 9 .ó

Envases para algunas formas sólidas de administración oral TIPO DE ENVASE

MATERIAL

Blister

PVC y aluminio,

Tiras

Metal,

CAPACIDAD

SISTEMA DE CIERRE Sellado

aluminio Sellado

bíTiinados Tubos

Metal, plástico

10-20

Tapón a presión

Frascos

Vidrio, plástico

3 0 - 2 0 0 mL

Tapón enroscado Tapón a presión

9.5.3. Cierres

E n el acondicionam iento prim ario, el cierre se efectiía de d iferen tes m odos, segiín los requisitos del producto y el envase que se utilice. E videntem ente, el tipo de recipiente condiciona habitualm ente el m odo de cerrad o . Tal es el caso de las am pollas de vidrio, que se cerrarán p o r fusión; los tubos, que cuentan con disposi­ tivo de cierre m ediante enroscado, o los viales, que se cierran con un tapón de cau­ cho protegido con cápsula metálica. E n cu a lq u ie r caso, en función de los deseos o n ec esid ad e s del fab rican te, se p u eden conseguir diferentes grados de protección. P o r ejem plo, si interesara con­ seguir un ce rra d o herm ético que no perm itiera ningiín tip o de intercam bio entre el contenido y el ex terio r del envase, el sellado p o d ría efectuarse m ediante fusión utilizando am pollas de vidrio, Si solam ente se deseara establecer una b arrera efec­ tiva fre n te a u n ataq u e m icrobiológico, se p o d rían utilizar viales cerrados con un tapón de caucho y su correspondiente cápsula m etálica. E n este caso, com o el cau­ cho es perm eable a la hum edad y a los gases en cierto grado, se conseguirá un sella­ do bacteriológico aunque no se p odrá considerar herm ético. Pero el cierre no sólo es útil como sistema aislante en tre el contenido de un reci­ piente y la atm ósfera exterior Sii-ve también'como elem ento de seguridad, ya que exis­ ten diferentes clase de cierres en los que es posible observar claram ente si el m edi­ camento ha sufrido cualquier clase de manipulación. D e este modo, se puede poner en

C a p ít u l o 9 : A c o

n d ic io n a m ie n t o

de lo s m e d ic a m e n t o s

465

evidencia si se ha producido la apertura previa por parte de alguna otra persona y se garantiza ai consumidor una máxima seguridad. Tai es el caso de los envases blister, las ampollas de vidrio, los cierres con anilla de seguridad, etcétera, por citar sólo algunos ejemplos. P or o tra parte, existen tapones con m ecanism os de ap ertu ra mixtos, que com ­ binan el giro y la presión, y que se utilizan p ara dificultar el acceso de los niños a los m edicam entos (figura 9..5).

FIGURA 9 .5 .

R epresentación e squ e m á tica d e un cie rre d e se g u rid a d p a ra niños.

La mayoría de ios sistemas para efectuar el cerrado de un envase prim ario están relacionados con la com presión física o el sellado p o r calor. D entro del primer grupo podrían enum erarse los tapones con agente desecante que cierran a presión, para tubos cilindricos destinados a form as sólidas; los o b tu ­ radores y tapones de rosca, p ara frascos de plástico o vidrio; los tapones de rosca, para tubos que incluyan form as sem isólidas, y los tapones de caucho, p ara viales (figura 9.6).

Fig u r a 9 .6 . D iferentes sistemas d e cie rre u tiliza d o s en re cip ie n te s p a ra fo rm a s líq u id a s d o n d e : a p re c ia n obtu rad o res, tapones a presión y d e ro sca, y envases cu en tag o ta s.

4ÓÓ

P a r te

II:

C o n t r o l de c a l i d a d

E n tre los sistem as de cierre m ediante calor, se p u ed e n incluir el sellado p o r fusión de las am pollas de vidrio y los envases blister y de tiras utilizados p ara fo r­ mas sólidas. E n este últim o caso, para lograr que el cierre sea efectivo, es n ec e­ sario que los dos com ponentes que se vayan a u n ir sean com patibles. A dem ás, deben controlarse cuatro factores im portantes: la tem p eratu ra, la presión, el tiem ­ po d u ran te el que se aplican am bos y el p erío d o de refrigeración, aunque la efec­ tividad del term osellado tam bién d e p e n d e rá de o tras variables, com o el tipo de sellado, sus dim ensiones, la form a del envase y la p resen cia de pliegues o líneas de fuerza. Las condiciones de sellado varían según el tipo de m aterial, si bien h a b itu a l­ m en te se realizan en tre 75 y 1.50 °C. C om o regla general, d eb e evitarse la co n ta­ m inación de cualquier zona de sellado, au n q u e algunos tipos de plásticos sellan m ejor que otros en presencia de algún contam inante. E n tre las cualidades que deben evaluarse en el m om ento de seleccionar un sis­ tem a de cerrad o se encuentran las siguientes: — R esistencia y com patibilidad con el contenido. Se debe tener en cuenta que, aunque inicialmente el cierre no se encuentre en contacto directo con el pre­ p ara d o , las condiciones pueden variar según la posición del envase (v erti­ cal, invertido, horizontal), contactos in te rm ite n tes d u ra n te el tran sp o rte, m ovim ientos, etc. — P revención o lim itación del intercam bio con el exterior hasta un nivel p e r­ m isible, evitando la en tra d a de hum edad, líquidos o gases, así com o la p é r­ didas de contenido. — C apacidad para seguir siendo efectivo al cerrarlo, u na vez abierto p o r pri­ m e ra vez. — A p titu d p ara ser acoplado en las cadenas autom atizadas de alta velocidad, necesarias para una producción industrial rentable. — P osibilidad de ofrecer funciones adicionales, en los casos en los que se esti­ m e necesario. P or ejem plo, faciUtar la salida del producto, su dosificación, adm inistración, ofrecer resistencia a su ap e rtu ra p o r los niños, etc. — Siem pre que sea posible, el tapón debe ser decorativo y con una form a capaz de com binarse adecuadam ente con el recipiente principal. Com o se ha indicado anteriorm ente, algunas farm acopeas clasifican los en v a­ ses en función de su grado de estanqueidad y hacen referencia a recipientes bien cerrados, herm éticos, etc. P ara establecer la eficacia de un cierre, es decir, la capa­ cidad para p rev e n ir intercam bios indeseables e n tre el contenido y el m edio ex te­ rior, así com o p ara determ inar en qué grupo deben ser clasificados, proponen cier­ tos en say o s en ios que u tilizan u n ag e n te d e s e c a n te y so m e te n los en vases a d eterm inadas condiciones de tem p eratu ra y hum ed ad relativa. A continuación se recogen algunos de ellos:

C a p ít u l o 9 ; A

c o n d íc ío n a m íe n t o

de l o s m e d i c a m e n t o s

467

■Para evaluar la entrada de hum edad, se coloca un agente d esecante en el interior del envase, se alm acena en condiciones de elevada hum edad re la ­ tiva y se observa si se ha producido increm ento en el peso. ■Para evaluar pérdidas, se pone una cierta cantidad de líquido en el interior del envase, alm acenándolo en condiciones de elevada te m p eratu ra y b aja hum edad relativa y se d etec ta cualquier p érd id a de líquido, a través d e la reducción de! peso. Para determinar la estanqueidad, se m antiene el envase cerrado bajo el agua, se aplica vacío y se advierte si hay pérdidas o en tra d a de líquido. Si se a ñ a ­ de un colorante al agua, se favorece la visualización.

9.6. El acondicionamiento secundario C o m o se ha com entado con an terio rid ad , el acondicio n am ien to secu n d ario puede asim ilarse al em balaje exterior. A diferencia del prim ario, que es im p res­ cindible en todo m edicam ento, en algunas ocasiones no existe acondicionam iento secundario, como por ejemplo en los preparados parenterales de gran volum en, ya sean de plástico o de vidrio. Posee funciones de protección, presentación, identificación, inform ación, im a­ gen de m arca hom ogénea, etc. Se divide en dos partes: el estuche o caja y el p ro s­ pecto.

9 .6 .]. Estuche

Es el em balaje donde se introduce el envase prim ario. Sue.le estar constituido por una caja de cartulina, satinada, con el fin de conseguir una m ejor presentación y m ayor protección frente a la hum edad. U na de sus funciones más im portantes es p ro teg e r al envase prim ario fren te a golpes, roces o caídas. Tam bién actúa como elem ento de identificación externa, ya que perm ite reconocer el m edicam ento a una cierta distancia. A dem ás, en el estuche o caja se recoge cierta inform ación, conocida genérica­ m ente bajo la denom inación de “e tiq u e ta d o ”. Todos los datos que deb en figurar vienen reglam entados por norm ativas legales. El R eal D ecreto 2236/1993 es el que actualm ente regula el etiquetado de ios m edicam entos de uso hum ano; lo define como “¡as informaciones que constan en el em balaje exterior o en el acondiciona­ miento prim ario”. E n este decreto se enum eran los datos que han de m encionarse o b lig a to ria­ mente en el etiquetado. E starán expresados en caracteres fácilm ente legibles, cla­ ram ente comprensibles e indelebles. Estos datos no inducirán a erro r sobre la n atu ­ raleza del producto ni sobre las propiedades terapéuticas, para garantizar su correcto uso o adm inistración. A sim ism o, en el A nex o I de dicho d ecreto se estab lece la

468

P a rte

II:

C o n t r o l de c a lid a d

información que debe incluirse en e! em balaje exterior de los m edicam entos, y que es la siguiente: — D enom inación del m edicam ento, seguida de la D enom inación Oficial E sp a­ ñola, la D enom inación C om ún Internacional o, en su defecto, su d en o m i­ nación com ún o científica cuando el m edicam ento no co n ten g a más que un único principio activo y su denom inación sea un nom bre de fantasía. E n el caso de existir varias form as farm acéuticas y/o varias dosificaciones del m is­ mo m edicam ento, en la denom inación de éste d eb e rá figurar la form a fa r­ m acéutica y/o la dosificación, o, en caso necesario, “la c ta n te s ” , “n iñ o s” o “ ad u lto s”. C om o n o rm a general, las den o m in acio n es no d e b e n incluir ni abreviaturas ni siglas, y pueden im prim irse en braiile, — Com posición cualitativa y cuantitativa en principios activos p o r u nidad de adm inistración o po r un volum en o peso determ inados, utilizando la D e n o ­ m inación Oficial E spañola, 1a D enom inación Com ún Internacional o, en su defecto, su denom inación com ún o científica. — F orm a farm acéutica y contenido en peso, volum en o u n id ad es de adm inis­ tración. — R elación cuantitativa de los excipientes que posean acción o efectos cono­ cidos. A dem ás, d eb e rán indicarse de m odo cualitativo to d o s ios excipien­ tes, cuando se tra te de un prod u cto paren teral, de u n a p rep a ra ció n tópica o de un colirio. — F orm a y, si fuere necesario, vía de adm inistración. — A dvertencia: “M anténgase fuera del alcance de los niños” y cualquiera otra, cuando sea necesario. — Fecha de caducidad, con indicación expresa de mes y año. — C uando sea necesario, condiciones particulares de conservación. Si se tra ­ ta de u n m e d ica m e n to de p re p a ra c ió n ex tem p o rán e a, se d eb e in d ic ar el tiem po de validez de la preparación, una vez reconstituida, incluyendo u n recuadro, tan to en el em balaje exterio r como en el acondicionam iento p ri­ m ario, p ara que el paciente pu ed a an o tar la fecha de caducidad. — Precauciones especiales de elim inación de los productos no utilizados o de los residuos derivados de estos productos, en su caso, — N om bre y dirección del titular de la autorización del m edicam ento. — Código N acional de M edicam entos. — Identificación del lote de fabricación. — Si se trata de especialidades farmacéuticas publicitarias, la indicación de uso. — Precio de venta ai público, y precio de venta al público con im puestos inclui­ dos. — Condiciones de prescripción y d isp e n sac ió n ., — Si procede, cupón precinto para su reembolso por el Sistema Nacional de Salud. — Todos aquellos sím bolos, siglas y leyendas descritos en el A n ex o II del m is­ m o R eal D e c re to , en los casos en q u e sea n ec esario (c u a d ro s 9,7 y 9.8).

C a p ít u l o 9 : A

c o n d ic io n a m ie n t o

d e l o s m e d ic a m e n t o s

469

C U A D R O 9.7.

Símbolos utilizados en los embalajes de medicamentos SIGNIFICADO

SÍMBOLO

O

Dispensación con receta médica Dispensación con receta de estupefacientes

e

Especialidades que contienen sustancias psicotrópicas incluidas en el Anexo I del Real

(D

Especialidades que contienen sustancias psicotrópicas incluidas en el Anexo II del Real

■1

Caducidad inferior a cinco años

Decreto 2 8 2 9 /1 9 7 7 Decreto 2 8 2 9 /1 9 7 7 Conservación en frigorífico.

CUADRO 9 .8 .

Siglas utilizadas en los embalajes de medicamentos SIGíAS EFP H DH

SIGNIFICADO Especialidad farmacéutica publicitaria Especialidad de uso hospitalario Especialidad de diagnóstico hospitalario

ECM

Especial control médico

TLD

Tratamiento de larga duración

EFG

Especialidad farmacéutica genérica

|

Los símbolos y siglas deben estar situados en el ángulo superior derecho de las dos caras principales del embalaje exterior o debajo del Código Nacional, y en el ángulo superior derecho del acondicionam iento prim ario, en las mis­ mas condiciones. L os sím bolos y siglas m encionados van ac om p añ ad o s en el em b alaje ex terio r de las siguientes leyendas, colocadas en lugar bien visible: “ C on receta m édica”, “Sin receta m édica” , “U so hospitalario”, “D iagnóstico h o s­ pitalario” y “.Especial control m édico”. E n el caso de m edicam entos que no posean em balaje exterior, las leyendas se incluirán en el acondicionam ien­ to prim ario. A dem ás, en todas las especialidades debe figurar el código de barras. E l ad o p ­ tado p or el sector farmacéutico consta de 13 dígitos, de los cuales los dos prim eros co rresp o n d en al país (84 en el caso de E sp añ a ), el te rc ero indica q ue es un p r o ­ ducto farm acéutico (siem pre es 7), del cuarto al sexto son 000, en los lugares del séptim o al duodécimo figuran los seis dígitos correspondientes al Código N acional y el décim o tercero es un dígito de control.

470

Pa r t e II; C

o n t r o l d e c a l id a d

Si se trata de m uestras gratuitas, en todos los envases debe figurar la m ención “M uestra gratuita. P ro h ib id a su v en ta”. A dem ás, aquéllos no llevarán código de barras ni cupón precinto o, en todo caso, se encontrará anulado.

9.6.2. Prospecto Según el m encionado decreto por el que se regula el etiq u etad o y el p ro sp ec­ to de los m edicam entos de uso hum ano, se define el p rospecto com o la in fo rm a­ ción escrita dirigida al consum idor o usuario, que acom paña al m edicam ento. El prospecto es d iferente a la ficha técnica, que posee carácter m ás específico, ya que va dirigida a profesionales sanitarios. D ebe estar redactado en térm inos cla­ ros y com prensibles p a ra el paciente y está perm itida la inclusión d e m otivos grá­ ficos que com plem enten la inform ación escrita. E n el A nexo III de este decreto se establece el contenido mínimo del prospecto de las especialidades farm acéuticas y dem ás m edicam entos de fabricación indus­ trial. Se recogen los siguientes aspectos: — Identificación del m edicam ento: •

D enom inación del m edicam ento, seguida de la D en o m in ació n O ficial E spañola, la D enom inación C om ún Intern acio n al o, en su defecto, su denom inación com ún o científica cuando el m edicam ento no co ntenga más que un único principio activo y su denom inación sea un n o m bre de fantasía. E n el caso de existir varias formas farm acéuticas y/o varias dosi­ ficaciones del m ism o m edicam ento, en la denom inación de éste d eb erá figurar la form a farm acéutica y/o la dosificación o, en caso necesario, la indicación “lactan tes”, “niños” o “adultos”. ® C om posición cualitativa com pleta, tanto de principios activos com o de excipientes, así com o la com posición cuantitativa en principios activos y excipientes que tengan acción o efectos conocidos. Se d eb e utilizar, com o en los casos an terio res, las denom in acio n es O ficial E sp añ o la o Com ún Internacional, o, en su defecto, su denom inación com ún o cien­ tífica. • F orm a farm acéutica y contenido en peso, en volum en o en unidades de toma. • Categoría farm acoterapéutica o tipo de actividad, en térm inos fácilmente com prensibles p o r el consumidor. ® N om bre y d irec ció n del titu la r de la au to rizació n sa n ita ria del m e d i­ cam ento y, en su caso, del fabricante. — Indicaciones terapéuticas. — Inform ación necesaria previa a la tom a del m edicam ento:

C a p ít u l o 9 ; A

c o n d ic io n a m ie n t o

DE LOS M ED IC A M EN T O S

471