TECNOLOGIA FARMACEUTICA 1

fufhjgfvhjgfhjgygtuygyugtiu

Object 1

Objetivos.1.- Identificar propiedades reológicas que pueden estudiarse en un sistema multiparticulado y su importancia en la caracterización de éste.2.- Analizar la influencia que pueden tener diferentes propiedades reológicas en elmezclado de un sistema de polvos.3.- Destacar en forma práctica la importancia de obtener una mezcla homogéneade polvos como una de las etapas fundamentales en la obtención de formasfarmacéuticas sólidas.4.- Conocer, realizando un análisis crítico, los factores que influyen en el procesode mezclado.5.- Determinar el tiempo óptimo de mezclado, en diferentes sistemasmultiparticulados mediante algunos parámetros estadísticos apropiados.3 POLVOS Constituyen la forma de presentación más frecuente de la mayoría de los p.a. yexcipientes de uso farmacéutico. Son un estado de división, que puede ser crítico tanto en ladefinición de los procesos de producción como en las propiedades de las formas farmacéuticasterminadas. Se usan en la manufactura de tabletas, de cápsulas, de suspensiones, etc., y puedentambién constituir una forma farmacéutica en sí. Pueden clasificarse en simples y compuestos.Los estudios del comportamiento y de las propiedades de estos sólidos finamentedivididos son de considerable importancia en tecnología farmacéutica. Características como pureza, forma y tamaño de partículas, área superficial, solubilidad, propiedades cristalinas y polimorfismo, estabilidad, flujo, higroscopicidad, flotabilidad, compresibilidad, propiedadesorganolépticas son de gran utilidad para predecir cual será la influencia que tendrán en laforma farmacéutica. Una de las propiedades que puede medirse con mayor rapidez es ladensidad de los sistemas multiparticulados. Pueden distinguirse varios tipos que esconveniente estudiar. Densidad de polvos: En un polvo podemos considerar 3 tipos de densidad, ya que por su estructura existen poros internos y espacios capilares:1) Densidad verdadera: Considera la densidad real del polvo, excluyendo los

espaciosvacíos y los poros mayores que las dimensiones atómicas o moleculares en lasestructuras cristalinas. Esta densidad se determina mediante el desplazamiento degases (He) o líquidos a través del material.2) Densidad granulada: Es la densidad obtenida al considerar el polvo más los espaciosmenores a 10 micrones. Esta se determina mediante el desplazamiento de Hg el cualno penetra los poros internos de las partículas.3) Densidad "bulk" o aparente: Corresponde al volumen ocupado por un pesodeterminado de polvos, incluye todos los espacios vacíos ubicados entre las partículasdel polvo.4) Densidad de consolidación: Corresponde al volumen ocupado por un pesodeterminado de polvos cuando se han eliminado los especios ubicados entre las partículas del polvo. Porosidad: El concepto de porosidad (E) de un polvo corresponde a la razón entre el volumen delos espacios vacíos (v) y el volumen aparente del mismo: Propiedades de flujo de los polvos. La capacidad que tienen los polvos para escurrir depende de la resistencia que opone el polvo al movimiento diferencial entre las partículas (fricción interparticular). Existen algunosíndices que permiten evaluar estas propiedades, uno de ellos es el ángulo de reposo: Angulo de Reposo : Este ángulo (alfa) es una manifestación de la fricción entre las partículas y de la resistencia al movimiento. Se ha definido como aquel que corresponde al ángulo máximo formado entre la superficie de un cono del polvo y el plano horizontal. El ángulo de reposo es función de la forma y rugosidad de la superficie de las partículas; por ej. las partículas esféricas de superficie lisa tienen las mejores propiedades de flujo. Velocidad de flujo : Indica la fluidez de un polvo, en términos de tiempo. Se determina el tiempo que demora en escurrir una cantidad determinada de polvo a través de un embudo especial. El sistema utilizado para medirla, es el mismo que el usado para medir el ángulo de reposo. Polvos Compuestos Los polvos compuestos están constituidos por mezclas de polvos simples de igual tenuidad, es decir, del mismo grado de división. Esta es la forma en la que con mayor frecuencia se trabaja con polvos en tecnología farmacéutica. Se obtiene mediante el mezclado de polvos simples. Si los principios activos a mezclar son diferentes en tamaño de partículas,deberá previamente al mezclado realizarse la pulverización y la tamización de ellos. Es importante que estos polvos sean homogéneos para lograr una buena dosificación. Los polvos compuestos pueden formar parte de una formulación que de origen a comprimidos,granulados, grageas, etc., o bien ser envasados directamente en obleas, papelillos, cápsulas duras, etc. Polvos valorados: Son aquellos que deben poseer cierta cantidad de sustancias activas (alcaloides,glucósidos, etc). En las Farmacopeas se especifica el método de valoración y el diluyente apropiado para alcanzar la concentración requerida (generalmente se ocupa almidón o lactosa).

M E Z C LA D O Una de las etapas importantes en la manufactura de formas farmacéuticas sólidas lo constituye el proceso de mezclado de los polvos. Cuando se realiza en pequeña escala, se lleva a cabo empleando el mortero. A nivel industrial en cambio, este proceso requiere la utilización de mezcladores especiales (por ej: en V. cúbico, bicónico, etc.). El objetivo de este proceso es obtener una mezcla de polvos en la cual el principio activo se encuentre uniformemente repartido, de modo de asegurar su correcta dosificación en la forma farmacéutica que se elaborará posteriormente. Este requisito cobra mayor importancia, para aquellos medicamentos que son farmacológicamente muy activos como por ejemplo digoxina,tranquilizantes menores, etc., los cuales se encuentran en muy pequeña proporción en relación con los excipientes dentro de la forma farmacéutica. Al mezclar polvos pueden encontrarse las siguientes situaciones:1) Adición de polvos a polvos de iguales o distintas densidades o cantidades.2) Adición de drogas muy activas o colorantes a polvos (ej. polvos diluidos o triturados).3) Adición de líquidos (ej. tinturas, esencias, etc.) a polvos. Ej oleosacaruros. Técnicas de Mezclado. 1. Mezcla de polvos en distintas cantidades o densidades. Para proceder al mezclado, los distintos constituyentes del polvo compuesto deben previamente ser pasados por el mismo tamiz, luego se mezclan en orden a sus cantidades relativas, es decir, poniendo en el mortero aquella sustancia que se encuentra en menor cantidad y agregando sobre ella, en pequeñas porciones, la sustancia siguiente(homogeneizando cada vez) hasta terminar con la de mayor cantidad. Para mezclar polvos con diferentes densidades, se aconseja poner primero en el mortero aquel que tenga más baja esa constante. Cuando se quieren mezclar polvos que reaccionan en contacto con la humedad, deben desecarse cada uno en forma independiente y realizar la mezcla en un ambiente con bajo grado de humedad. A veces sucede que al mezclar ciertos polvos (por ej. alcanfor-mentol, cloral-sulfonal,cloralantipirina, etc.) se forman mezclas eutécticas de bajo punto de fusión, lo que origina la licuación de la mezcla. En estos casos es preciso utilizar un absorbente adecuado, con el cual se diluye cada componente en forma separada, para mezclarlas después.2. Mezcla de polvos con drogas muy activas o colorantes: Polvos diluídos o triturados. Se entiende por trituraciones, polvos muy finos obtenidos al diluir sustancias muy activas en lactosa, en un porcentaje fijo del 1% ó 10%. El objetivo es poder manipular con gran exactitud sustancias de gran actividad (digitalina, etc.); estos polvos diluidos son mucho más fáciles de manipular, es decir, se pueden pesar y mezclar con mayor comodidad que en su estado de pureza. La homogeneidad de la mezcla se asegura al agregar un colorante en pequeña cantidad, generalmente carmín, el que se mezcla con el p.a.. A esta mezcla se agrega lactosa u otro polvo inerte en pequeñas proporciones. Cuando la mezcla está perfectamente homogénea en color y no se aprecian puntos rojos del colorante, se puede considerar que el principioactivo se ha distribuido en el total del polvo.3. Mezcla de polvos y líquidos. Si en la fórmula de un polvo compuesto existe algún líquido como una esencia o tintura, ésta deberá adsorberse en la mezcla pulverulenta o previamente en una sustancia "ad hoc" (ej: caolín, fosfato tricálcico, etc.). En la práctica galénica, esto se efectúa agregando ellíquido en el mortero vacío y secando luego poco a poco éste con pequeñas porciones de polvosimple o polvo compuesto cuya mezcla a sido efectuada previamente. Si es necesaria laadición de algún colorante, la técnica a seguir es prácticamente la misma que para el agregadode un líquido.Los oleosacaruros son mezclas pulverizadas con productos o preparados

líquidos (ej:soluciones, tinturas, esencias). Actualmente no se emplean; en cambio, se utilizan confrecuencia los sacaruros correctivos, formados por mezclas de azúcar en polvo con una esencia, en una concentración del 2% y que se emplean como edulcorantes y aromatizantes. Eficiencia del Mezclado. En la industria farmacéutica, la homogeneización de los polvos, se realiza en mezcladores mecánicos. En estos aparatos no es necesario aplicar las técnicas descritas anteriormente, salvo que uno de los componentes esté en muy pequeña cantidad y exista necesidad de diluirlo. Cuando el mezclado no es uniforme, pueden generarse dos tipos de problemas:a). Formas farmacéuticas con exceso de p.a. (efectos tóxicos). b). Formas farmacéuticas con menor o ausencia total de p. a.. Factores que influyen en la homogeneidad de una mezcla de polvos .La efectividad del proceso depende de numerosos factores entre los cuales puedenmencionarse: naturaleza de los polvos a ser mezclados, el tipo de mezclador, número derotaciones y otros factores que pueden definirse por relaciones matemáticas. En general pueden ser clasificados en dos grandes grupos:1. Factores dependientes de los polvos a mezclar:1.1. Naturaleza química de los componentes: La estabilidad de una mezcla de polvos puede verse afectada en función de las características químicas de ellos, por ej. unácido con una base, un azúcar en presencia de una amina que al reaccionar originanuna base de Schiff, etc.1.2 Forma y tamaño de las partículas: La forma esférica y la superficie lisa son propiedades ideales para obtener una mezcla homogénea de polvos. Esto no significaque no puedan obtenerse buenas mezclas si no se cumplen estos requisitos, sino quedeben modificarse las condiciones de mezclado para poder lograrlo, por ejemplotiempo y velocidad del proceso. Cuando la superficie es rugosa, la fluidez de los polvos disminuye debido a que se producen los llamados "anclajes" entre las7

partículas.Las partículas de mayor tamaño (entre 250-2.000 m) tienden a fluir mejor que las partículas más pequeñas (75-100 m) por lo cual este factor debe ser siempreconsiderado.1.3 Densidad relativa de los polvos: Si las densidades de los polvos son muy diferentes, pasado cierto tiempo, se produce en forma marcada la deshomogeneización de ellos.2. Factores dependientes del Mezclador:2.1. Carga del mezclador: Existe una cantidad óptima para que se pueda obtener unmezclado homogéneo de polvos. Una cantidad pequeña no es adecuada ya que impideque las partículas puedan moverse y mezclarse entre sí. Se recomienda no ocupar másde los dos tercios de la capacidad del mezclador.2.2. Tipo de mezclador: Cada mezclador posee características propias, las que debenestudiarse para poder obtener un buen mezclado. Factores como geometría y diseñodel mezclador, potencia del motor, número de sitios muertos, facilidad de limpieza,etc., deben tenerse en cuenta para optimizar el proceso de mezclado.2.3. Velocidad de rotación: Se ha podido establecer que existe una velocidad óptima enmezcladores de uso corriente que fluctúa entre 30 y 100 rpm. Grado de Mezclado. Para cuantificar el grado de mezclado, se recurre al empleo de expresiones estadísticascomo: varianza, coeficiente de variación y desviación standard. Con ellos es posible elaborar gráficos del estadístico respectivo versus tiempo de mezclado. De ese gráfico se puede obtener el denominado "tiempo óptimo de mezclado", que corresponde al tiempo en el cual se alcanzala completa homogeneidad de

la mezcla. DILUCIÓN DE POLVOS: Durante la práctica farmacéutica es muy frecuente trabajar con principios activos muy potentes que requieren una manipulación adecuada cuando se deben formular preparadosdestinados a administrarse a pacientes especiales como reciennacidos. Cuando la cantidad de principio activo necesaria requiere de un grado de precisión en la pesada superior a lacapacidad de las balanzas disponibles, entonces el farmacéutico debe usar el método de lasalícuotas para la preparación del producto.El procedimiento usado puede resumirse en los siguientes pasos:1. Pesar una cantidad del principio activo deseado dentro del grado de confiabilidad proporcionado por la balanza.2. Pesar una cantidad compatible de un polvo inerte para diluir y añadir sobre el p.a.mezclando para obtener una mezcla homogénea. (Para alicuotas sólidas la lactosa es el principal diluyente utilizado por sus características físicas.3. Pesar o medir una alicuota o parte de la mezcla que contenga la cantidad exacta deseada. Trabajo Práctico de Tecnología de Polvos I. Eficiencia de Mezclado. Se determinará el tiempo óptimo de mezclado en mezclador en V, utilizando los siguientes componentes:Lactosa 700 g /almidón 300 g más AS al 1%. Modo de trabajo :1. Tamizar cada una de las materias primas por tamiz Nº16.2. Disponer las cantidades apropiadas en el mezclador y hacerlo funcionar. Tomar muestras a los tiempos indicados por los asistentes (5, 10, 15, 20, 25, 30 minutos).3. Por cada tiempo de muestreo se toman cuatro muestras de aproximadamente 200 mgcada una (una punta de espátula). Importante!!! Las muestras deben tomarse al menos de cuatro posiciones diferentes del mezclador (superficie, fondo, ángulos). 4. La cuantificación del AS se realiza mediante la formación de un complejo coloreado alreaccionar con una sal férrica (FeCl3 T.S. USP XXII al 9%). El %T se lee en unSpectronic 20 a una longitud de onda de 525 nm.5. Preparar una curva de calibración para valorar el AS de la siguiente forma:Solución madre: 250 mg AS/250 mL, de ella tomar las siguientes alícuotas 2, 3, 4 y 5mL, agregar a cada una 8 gotas de FeCl3 y enrasar a 100 mL con agua destilada.6. Para valorar las muestras se pesan 200 mg de cada una y se transfieren a un matraz de100 mL, se agregan 8 gotas de FeCl3 y se enrasa con agua destilada. Leer cadamuestra contra la curva de calibración, a los tiempos antes señalados. La eficiencia del mezclador debe compararse con la eficiencia obtenida utilizandouna bolsa plástica. 7. Mezclar en bolsa plástica por 5 minutos 100 g del mismo sistema de polvos elegido enla experiencia anterior y tomar 4 muestras desde diferentes lugares.8. Procesarlas de la misma forma que en 6. y determinar la concentración de AS.Una vez finalizado su trabajo guarde la mezcla de polvos seleccionada en el punto I,ya que esta será utilizada en el trabajo práctico de "Núcleos para grageado". II. Caracterización de Polvos. Se estudiarán algunas propiedades reológicas del sistema de polvos obtenido en el punto 7 de la actividad Nº I.

Modo de trabajo :1. Determinación de la densidad Bulk: En una probeta de 100 mL, poner 50 g de lasustancia problema y medir el volumen que ocupa. Dividir el peso de la muestra por elvolumen medido en la probeta.2. Determinación de la densidad de consolidación: Se golpea la probeta (use el mismosistema de la prueba anterior) sobre una superficie plana y dura, desde una altura de2,5 cm y con intervalos de 2 segundos, hasta obtener un volumen constante. Divida el peso de la muestra por el volumen medido en la probeta.9 3. Determinación del ángulo de reposo: Se obtiene haciendo pasar 30 g de la muestra enestudio a través de un embudo. El vástago debe tener una longitud de 20 mm y undiámetro de 6 mm. La altura del embudo debe regularse de tal modo que el extremoinferior del vástago quede a 0,5 cm del extremo superior del cono formado por el polvo. Someter el embudo a vibración constante, dejando escurrir el polvo sobre unasuperficie plana. Una vez que toda la muestra haya escurrido, medir la altura máxima(h) del cono formado por el polvo y el diámetro que este formó en la superficie dondese realizó la prueba. El ángulo de reposo corresponde al ángulo formado entre lasuperficie del cono y el plano horizontal (α).α= arctg (h/r)α= ángulo de reposoh = altura del conor = radio del cono4. Determinación de la velocidad de flujo: Se mide el tiempo que demora en escurrir el polvo a través del embudo. El resultado se expresa en g/seg.5. Forma y tamaño de las partículas: Se determinan preparando una suspensión al 1% envaselina líquida, luego se pone una gota en un portaobjeto y se observa al microscopio. III Dilución de Polvos A partir de la mezcla de polvos prepare las siguientes diluciones y dispóngala en papelillos.1. Dilución con lactosa para las siguientes posologías:1.1. 0,1 mg AS1.2. 0,01 mg AS1.3. 0,05 mg AS2. Considere una administración cuatro veces al día durante 20 dias3. La dilución debe realizarse en un mortero utilizando el método de la dilución geométrica.4. Si es necesario puede incorporar un colorante para ayudarle a visualizar si el mezclado hasido efectivo.10 Informe: En cuanto a la eficiencia de mezclado.Curva de calibración AS.Valores calculados para:concentración promedio de las muestras para cada tiempo- desviación estándar - coeficiente de variación (c.v.)Gráfico c.v. de las concentraciones versus tiempo de mezclado.Comparar resultados de mezcla en bolsa de plástico con los del mezclador en V.Relación entre las propiedades reológicas y el tiempo óptimo de mezclado encontrado. Discusión y conclusiones. En cuanto a caracterización de polvos.Valores de las propiedades reológicas medidas.-densidad Bulk.-densidad de consolidación.ángulo de reposo.-velocidad de flujo.-índice de compresibilidadComentario sobre las características reológicas obtenidas.En cuanto a la dilución de polvos.Cantidad de lactosa utilizada en las dilucionesTiempo utilizado para la preparaciónPeso al que ajustó los papelillos. Número de papelillos preparadosComentario sobre la dilución realizada.

COMPRIMIDOS Objetivos 1.- Conocer las diferentes materias primas empleadas en la fabricación de comprimidos y su función específica dentro de la formulación. 2.- Manejar y conocer las características de los granulados. Determinar su importancia como producto intermedio en la fabricación de comprimidos. 3.- Aprender a fabricar comprimidos por diferentes métodos: vía húmeda,vía seca y doble compresión. 4.- Conocer el funcionamiento de diferentes tipos de máquinas tableteadoras: rotatorias o excéntricas y la forma de calibrarlas. 5.- Conocer tanto los controles en proceso como los finales usados en la fabricación de comprimidos y su importancia en la calidad del producto final. 6.- Discriminar sobre el uso de los métodos de fabricación de comprimidos en relación a las características de los principios activos. 7.- Optimizar formulaciones ya existentes incorporando nuevas materias primas o cambiando el procedimiento de fabricación.

C O M PR I M I D O S Se definen como formas farmacéuticas sólidas, de forma discoídea o lenticular, desustancias medicamentosas solas o mezcladas con otras sustancias que facilitan su preparación, conservación y/o empleo. En la actualidad, son la forma de administración demedicamentos más utilizada, generalmente se considera la administración oral de ellos; sin embargo, existen diversos tipos de comprimidos como: sublinguales, pellets, vaginales,solubles, masticables, dispersables, antisépticos, etc. Estos se preparan por los mismos métodos que los comprimidos de uso oral. Las ventajas que

ofrecen los comprimidos son numerosas:1.- Pueden llevar una gran dosis de medicamento en un pequeño volumen.2.- Permiten enmascarar el sabor de los medicamentos.3.- Se obtiene una dosificación uniforme del principio activo.4.- El principio activo es más estable bajo esta forma que en solución.5.- Bajo costo de fabricación industrial.6.- Se pueden administrar medicamentos insolubles en agua.7.- Se puede recubrir fácilmente el principio activo para facilitar la administración o conun fin terapéutico local (recubrimiento entérico).Un cierto número de sustancias cristalinas pueden comprimirse directamente con excelentes resultados; sin embargo, la mayoría de los p.a. resisten esta comprensión directa y no es posible obtener comprimidos satisfactorios. Para que estas sustancias puedan dar origen a comprimidos, deben cumplir con tres requisitos:a) Deslizarse o fluir con facilidad (Fluidez). b) Tener propiedades aglutinantes o cohesivas (Compresibilidad ).c)No adherirse a los punzones o matrices.Las dos primeras condiciones se cumplen si el material se convierte primero engránulos. La tercera condición se satisface agregando sustancias llamadas lubricantes. La granulación de las sustancias a comprimir puede obtenerse por dos métodos: vía húmeda y vía seca. Además, es necesario agregar sustancias que faciliten la compresión o que aseguren la liberación posterior del p.a. desde el comprimido; éstas sustancias son llamadas coadyuvantes y pueden clasificarse en 5 tipos según la función que desempeñan.1.-Diluyentes: Se incorporan cuando el p.a. está en pequeña cantidad en la formulación ysu volumen no alcanza a formar un comprimido de forma satisfactoria. Están destinados a darle volumen al comprimido. Entre los diluyentes más utilizados tenemos: el almidón de maíz y de arroz, sacarosa, lactosa, glucosa, manitol, etc. 2.-Absorbentes: La introducción de estos excipientes en la formulación de un comprimido es indispensable cuando se deben incorporar sustancias líquidas o pastosas, como: esencias, extractos (fluidos, blandos), tinturas. etc., cuando se formanmezclas eutécticas o cuando los p.a. tienden a absorber humedad. Entre los productosabsorbentes más empleados en la manufactura de comprimidos tenemos el carbonato de magnesio, fosfato tricálcico, talco, caolín, almidón, etc. 3.-Aglutinantes: Son sustancias que sirven para que la mezcla conserve su formagranular y a la vez proporcionarle la dureza y solidez necesaria al comprimido, paraque durante las manipulaciones posteriores a la compresión no se desintegren.Los más utilizados son los siguientes: engrudo de almidón en concentraciones que pueden variar entre 5 y 10%; goma arábiga en soluciones al 10 ó 20%; jarabe simple;solución de gelatina al 10 ó 20%; carboximetilcelulosa al 0.5 -1%; polivinilpirrolidona(PVP) solución alcohólica o acuosa al 10 o 20%; avicel (celulosa microcristalina) en polvo para aglutinar en seco. En general, se puede usar cualquier mucílago que dé a lamasa estas características de aglutinación. 4.-Desintegrantes: Tienen por objeto romper en el menor tiempo posible la cohesiónentre las partículas del comprimido en el estómago, a fin de evitar que una tabletademasiado dura pase como tal a través del tubo digestivo sin liberar su p.a.El efecto desintegrante puede obtenerse de diversas maneras:4.1. Acción de gomas o productos hidrocarbonados, que al hincharse con lahumedad del medio gastrointestinal producen la ruptura del comprimido.4.2. Adición de peróxidos que reaccionan con el medio formando oxígeno yrompiendo el comprimido.El porcentaje de agentes desintegrantes depende de la acción del agente mismo. Engeneral, se recomienda entre 5 y 20% para almidones y gomas; el desintegrante másusual es el almidón de maíz. El almidón que se añade como aglutinante en soluciónno tiene efecto desintegrante. Otras sustancias muy utilizadas comodesintegrantes son:

Carboximetilcelulosa, Alginato de sodio, Veegum (silicatos dealuminio y magnesio coloidal), Bentonita (silicato de aluminio hidratado). 5.-Lubricantes: La adición de lubricantes cumple los siguientes objetivos:a) Proporcionar o manejar las propiedades de flujo de los polvos o granulados. b) Facilitar la expulsión de los comprimidos de las matrices.c) Evitar que los comprimidos se adhieran a los punzones. d) Proporcionar a los comprimidos un aspecto brillante, mejorando así su presentación. El lubricante se mezcla con los gránulos y el resto de la formulación. Las sustancias comúnmente utilizadas con este fin son: talco, estearato de magnesio, ácido esteárico,aceite mineral, carbowax, benzoato de sodio, ácido bórico, etc. Métodos o Vías para la granulación. Se distinguen dos vías: el método de granulación por vía húmeda y por vía seca. Granulación por vía húmeda: En este método se pueden distinguir varias operaciones:1. Preparación de la solución aglutinante.2. Mezcla de los principios activos y excipientes.3. Humectación de los polvos con la solución. 4. Granulación propiamente tal, pasando la masa humectada a través de una malla otamiz.5. Secado del granulado.6. Homogeneización del tamaño del granulado haciéndolo pasar por un tamiz.7. Adición de los lubricantes y desintegrantes.8. Compresión. Granulación por vía seca: La obtención de comprimidos mediante el proceso de granulación por vía seca,llamado también doble compresión, se aplica cuando alguno de los principios activos de lafórmula se altera en contacto con la humedad o con el calor del secado. En este procedimiento,la mezcla de polvos, a la cual se le ha agregado una parte de los lubricantes, se lleva a unamáquina tableteadora, generalmente bastante potente y se comprime a una gran presión a finde aglutinarlos. Estos comprimidos imperfectos e irregulares en cuanto a peso y tamaño,llamados tabletones , se rompen y se hacen pasar por un tamiz. Se obtiene así un granulado alcual se le agrega el resto de los lubricantes dándoles el tamaño y peso adecuado, de maneradefinitiva. Controles :Los controles pueden clasificarse en Oficiales y no Oficiales , de acuerdo a laexigencia que hacen de ellos la Farmacopea de los EE.UU. y la Farmacopea Chilena.Controles Oficiales:Uniformidad de dosificación: Se puede realizar por variación de peso o por uniformidad de contenido. (ver explicación detallada en capitulo anexos).Desintegración: El control del tiempo de desintegración se determina en agua a 37 ºC.La prueba se realiza de acuerdo al procedimiento descrito en la USP. Los márgenes detolerancia aparecen en la monografía de cada producto.Test de disolución: Se realiza según la metodología descrita por la USP para cada producto y está destinado a evaluar la cesión del p.a..Controles No Oficiales:Fuera de los controles indicados en la farmacopea, es conveniente efectuar otrosensayos con el propósito de determinar la resistencia mecánica del comprimido:Dureza: Se determina con la ayuda de un aparato especial denominado

durómetro. Losmárgenes de aceptación fluctúan de acuerdo a la formulación estudiada.Friabilidad: Se determina con la ayuda de un instrumento especial denominadofriabilómetro. Los márgenes de aceptación fluctúan hasta un 1%.Determinación de friabilidad- pesar cerca de 10 g de comprimidos (Pi)- después de 4 minutos de someter los comprimidos a la prueba, deben volver a pesarse (Pf). Se calcula de acuerdo a la siguiente fórmula:Pi - Pf - % friabilidad = x 100Pi Comprimidos antiácidos Formulación:Materias primas Cantidad (g)Sorbitol 200,0Al(OH)3 seco 200,0Menta 0,6 (25 gotas)Estearato de magnesio 4,0Cantidad 404,6 Procedimiento: 1. Tamizar previamente los polvos (tamiz Nº16) para evitar aglomeraciones y uniformar el tamaño de partícula.2. Mezclar el sorbitol y el hidróxido de aluminio por 10 minutos en mezclador cúbico,luego secar la mezcla en estufa por 30 minutos.3. A la mezcla de polvos ya fría debe agregarse las gotas de esencia de menta(contándolas) mezclando con espátula. Dejar reposar por 10 minutos.4. Agregar el estearato de magnesio y mezclar por 3 minutos en mezclador de pantalón yluego comprimir directamente. Condiciones de Tableteo :Máquina: ExcéntricaCuños: Planos de 11 mm de diámetroPeso: 600 mg ± 5%Dureza: 5-7 kg (erweka)Si el grado de humedad ambiental es alto pueden registrarse alteraciones en el peso delos comprimidos, dificultando la calibración de la máquina tableteadora. En este caso ponga una estufa cerca del lugar de trabajo y espere algunos minutos hasta que latemperatura se estabilice. Controles en proceso: Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de 3 comprimidos ydeterminar:Peso (n=3)Dureza (n=3) Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso,verificando que se encuentren dentro de las cotas permitidas. Si no es así, detenga lamáquina y calibrar nuevamente.IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma lamuestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que están dentro de los límitesestablecidos. Controles Finales: Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:Peso: (n=20)Dureza: (n=20)Friabilidad: (n=10 g).Uniformidad de dosificación (Dato: cantidad encontrada de principio activo por comprimido = pedir información al profesor ).Los controles se realizan sobre los comprimidos que ya han cumplido los controles en proceso. Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación anexando al final todos losvalores obtenidos durante el proceso de fabricación.

Comprimidos de Aspirina Formulación:Materias primas Cantidad (mg)Acido acetil salicílico granulado 500,0Dextrosa 13,0Avicel pH 101 76,0Almidón 46,0Talco 27,0Cantidad 662,0Procedimiento:1. Tamizar previamente los polvos (tamiz Nº16) para evitar aglomeraciones y uniformar el tamaño de partícula.2. Mezclar la aspirina, dextrosa, avicel y almidón por 5 minutos en mezclador de pantalón.3. A la mezcla de polvos debe agregarse el talco. Mezclar por 5 minutos en el mismomezclador y luego comprimir directamente. Condiciones para la Compresión: Máquina: Excéntrica Cuños: Planos de 11 mm de diámetro Peso: 662 mg±5%Dureza: 5-9 kg (erweka) Controles en proceso: Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de 3 comprimidos ydeterminar: Peso (n=3), Dureza (n=3)Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso,verificando que se encuentren dentro de las cotas permitidas. Si no es así, detenga la máquinay calibrela nuevamente.IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma lamuestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que están dentro de los límitesestablecidos. Controles Finales: Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:Peso: (n=20)Dureza: (n=20) Friabilidad: (n=10 g).Tiempo de desintegración: (n=6).Uniformidad de dosificación (Dato: cantidad encontrada de principio activo por comprimido = mg.) (solicitar información).Estos controles se realizan sobre los comprimidos que ya han sido aprobados en los controles en proceso.

Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricación.

Comprimidos de Aspirina y Cafeína Formulación: Materias primas Cantidad (mg) Acido acetil salicílico granulado 500,0 Cafeína 27,5 Dextrosa 13,0

Avicel pH 101 76,0 Almidón 46,0 Talco 27,0 Cantidad 689,5 Procedimiento:1. Tamizar previamente los polvos (tamiz Nº16) para evitar aglomeraciones y uniformar el tamaño de partícula.2. Mezclar la aspirina, vitamina C, dextrosa, avicel y almidón por 5 minutos en mezclador de pantalón.3. A la mezcla de polvos debe agregarse el talco. Mezclar por 5 minutos en el mismo mezclador y luego comprimir directamente. Condiciones para la Compresión: Máquina: Excéntrica Cuños: Planos de 11 mm de diámetro Peso: 662 mg±5%Dureza: 5-9 kg (erweka) Controles en proceso: Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de 3 comprimidos y determinar: Peso (n=3), Dureza (n=3) Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso,verificando que se encuentren dentro de las cotas permitidas. Si no es así, detenga la máquina y calibrela nuevamente. IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma la muestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que están dentro de los límites establecidos.

Controles Finales: Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:Peso: (n=20)Dureza: (n=20)Friabilidad: (n=10 g).Tiempo de desintegración: (n=6).Uniformidad de dosificación (Dato: cantidad encontrada de principio activo por comprimido = mg.) (solicitar información).Estos controles se realizan sobre los comprimidos que ya han sido aprobados en loscontroles en proceso. Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación anexando al final todos losvalores obtenidos durante el proceso de fabricación.21 Comprimidos de Aspirina y Vitamina C Formulación:Materias primas Cantidad (mg)Acido acetil salicílico granulado 500,0Acido ascórbico 50,0Ascorbato de sodio 70,0Dextrosa 13,0Avicel pH 101 76,0Almidón 46,0Talco 27,0Cantidad 782,0Procedimiento:1. Tamizar previamente los polvos (tamiz Nº16) para evitar aglomeraciones y uniformar el tamaño de partícula.2. Mezclar la aspirina, vitamina C, dextrosa, avicel y almidón por 5 minutos enmezclador de

pantalón.3. A la mezcla de polvos debe agregarse el talco. Mezclar por 5 minutos en el mismomezclador y luego comprimir directamente. Condiciones para la Compresión :Máquina: ExcéntricaCuños: Planos de 11 mm de diámetroPeso: 662 mg ± 5%Dureza: 5-9 kg (erweka) Controles en proceso: Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de 3 comprimidos ydeterminar: Peso (n=3), Dureza (n=3)Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso,verificando que se encuentren dentro de las cotas permitidas. Si no es así, detenga la máquinay calibrela nuevamente.IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma lamuestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que están dentro de los límitesestablecidos.22

Controles Finales: Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:Peso: (n=20)Dureza: (n=20)Friabilidad: (n=10 g).Tiempo de desintegración: (n=6).Uniformidad de dosificación (Dato: cantidad encontrada de principio activo por comprimido = mg.) (solicitar información).Estos controles se realizan sobre los comprimidos que ya han sido aprobados en loscontroles en proceso. Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación anexando al final todos losvalores obtenidos durante el proceso de fabricación.23 Comprimidos de Paracetamol Formulación:Materias Primas Cantidad (mg)I Paracetamol 300II Polivinilpirrolidona (PVP) 15III Alcohol 95 c.s.p.Solución aglutinante PVP 10%IV Celulosa microcristalina 90V Estearato de magnesio 2Peso comprimido 407Observaciones respecto a la cantidad de solución aglutinante:El criterio para determinarla está dado por la obtención de una consistencia llamada "bola denieve" que no necesariamente corresponde a la cantidad dada en la formulación. Procedimiento: 1.- Preparar una solución alcohólica de PVP al 10%, según la cantidad de comprimidos afabricar.2.- Pesar y tamizar por separado I, IV y V por tamiz 16.3.- Trasladar I a un recipiente apropiado para amasar con la solución aglutinante, adicioneen pequeñas porciones hasta formar una masa de consistencia "bola de nieve".4.- Granular en molino oscilante pasando la masa a través de una malla Nº 16.5.- Secar el granulado formado en estufa a 50 ºC por un tiempo adecuado. Retamizar por el mismo tamiz para uniformar el tamaño de los gránulos.6.- Según la

cantidad de aglutinante utilizada y el rendimiento obtenido en el proceso degranulación, calcular la cantidad a pesar de los componentes IV y V.7.- Mezclar el granulado obtenido en el punto 5. con IV (anteriormente calculado), por cinco minutos en mezclador de pantalón.8.- A la mezcla del punto 7. agregar V (anteriomente calculado) y mezclar nuevamente por 3 minutos en mezclador de pantalón. Condiciones de Tableteo: Máquina: ExcéntricaCuños: Planos de 11 mm de diámetroPeso del comprimido: 407 mg ± 5%Dureza: 5-7 Kg (erweka)24

Controles en Proceso: Cada 1 minuto, tomar una muestra de 3 comprimidos y determinar:Peso(n=3)Dureza (n=3)Graficar los resultados

inmediatamente en la planilla de control en proceso,verificando que se encuentren dentro de los límites permitidos. Si alguno de losvalores está fuera de los límites, detener la máquina y recalibrar. Controles Finales: A los comprimidos terminados deben realizarse los siguientes controles finales:Peso: (n = 20)Dureza: (n = 20)Friabilidad: (n = 10 g)Tiempo de desintegración: (n = 6)Uniformidad de dosificación (Dato: cantidad de principio activo encontrada por comprimido = mg). (solicitar información) Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final todos losvalores obtenidos durante el proceso de fabricación.25 Vitamina - C - Comprimidos Formulación: Materias primas Cantidad (mg)I Acido ascórbico para comp. directa 50,0II Ascorbato de sodio 50,0III Esencia 0,3IV Colorante 0,1V Estearato de Magnesio 5,0VI Avicel pH 101 10,0Mezcla A 115,4VII Azúcar para compresión directa 384,6Peso del comprimido 500,0 Procedimiento: 1. Pese y tamice I, II, V y VI y VII por malla 16.2. Mezcle por 5 minutos en mezclador de pantalón II, III, IV y VI.3. Adicione a la mezcla anterior el componente I, V y VII. Mezcle por 3 minutos enmezclador de pantalón.5. Comprima por compresión directa. Condiciones de Compresión: Máquina: Fette excéntricaCuños: Cuños lisos 11 mm de diámetro.Peso: 500 mg ± 5%.Dureza: 4 - 6 Kg (erweka). Controles durante el proceso de fabricación: Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de tres comprimidosy determinar:Peso (n=3).Dureza (n=3).Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso,verificando que se encuentren dentro de los límites permitidos. Si no es así, detenga lamáquina y calibrar nuevamente.IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma lamuestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben26

juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que están dentro de las cotas establecidas. Controles finales: Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:Peso: (n=20)Dureza: (n=20)Friabilidad: (10 g)Uniformidad de dosificación: (Dato: Cantidad de principio activo encontrada por comprimido = mg) (solicitar información).Estos controles se realizan sobre los comprimidos que ya han pasado los controles en proceso. Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final todos losvalores obtenidos durante el proceso de fabricación27 Núcleos para Grageado En la obtención de núcleos para grageas se empleará un granulado simple (Granulatumsimplex).Formulación:Materias primas Cantidad (g)I Almidón de maíz 600,0II Lactosa 1400,0Fase Interna A 2000,0IV Gelatina 50,0V Agua 450,0Solución Granulante B 500,0VI Avicel pH101 400,0VII Carboximetilalmidón 75,0VIII Estearato de Magnesio 30,0IX Aerosil 200 30,0Fase externa C 535,0Fabricación: Primer día: Preparación del granulado. 1. Obtenga la solución granulante B de la siguiente forma, deje en contacto la gelatinacon el agua por 15 minutos, para que se hinche; enseguida disuelva a baño maría a unatemperatura cercana a 50 ºC.2. Tamice I y II por tamiz 16, luego mezcle por 10 minutos en mezclador de pantalón(fase interna A).3. En un amasador humecte la mezcla de polvos A con la solución granulante B hastaconsistencia de bola de nieve.IMPORTANTE!!! Si la cantidad de solución aglutinante no es la adecuada para lograr laconsistencia deseada el granulado obtenido será defectuoso.4. Granular la mezcla humectada por granulador oscilante a través de tamiz N? 17.5. Divida el granulado en 2 porciones, distribúyalo en capas finas sobre bandejas y luegoséquelo en estufa a 50 ºC por dos horas.28

Segundo día: Preparación de la mezcla y compresión .6. El granulado seco se tamiza nuevamente por tamiz nº 20, para homogeneizar eltamaño de gránulo.7. Pesar el granulado y calcular, de acuerdo a la cantidad de aglutinante acupado y alrendimiento obtenido, el peso de los excipientes que se deben utilizar en la faseexterna.8. Pesar y tamizar por separado el avicel y carboximetilalmidón por tamiz 20.9. Pesar y tamizar por separado el estearato de magnesio y el aerosil por tamiz 30.10. Mezclar el granulado (del punto 6) en mezclador de pantalón por 10 minutos conavicel y carboximetilalmidón.11. Agregar el aerosil y el estearato de magnesio y mezclar nuevamente por 3 minutos enel mismo mezclador.Observación: En caso de preparar 4 kilos de granulado, éste debe ser dividido y mezclado endos o tres porciones. Si se preparan 2

kilos la etapa de mezclado se realiza de una sola vez deacuerdo al procedimiento descrito.12. La mezcla lista para la compresión se comprime en máquina rotatoria. Condiciones para la Compresión :Máquina: Fette rotatoria.Cuños: 8 mm de diámetro.Peso del comprimido: cerca de 300 mg.Dureza: cerca de 5-7 kg (Erweka) Controles en proceso :Los controles en proceso corresponden a los que se realizan para máquinastableteadoras rotatorias de acuerdo a las especificaciones anexas. Controles Finales :Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:Peso (n=30), Dureza (n=30), Friabilidad (n=10 g), Tiempo de desintegración (n=6)Dimensiones: altura (n=20), diámetro (n=20), Volumen (n=20) Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final todos losvalores obtenidos durante el proceso de fabricación.29 G RAGEAS Objetivos 1. Conocer y caracterizar diversos tipos de grageado:Grageado azucaradoGrageado procedimiento rápidoGrageado pelicular (film-tab)2. Conocer y optimizar la formulación de un proceso de grageadomediante el estudio y análisis crítico de diferentes factores como:Etapas en que se puede dividir el procesoMaterias primas necesariasEmpleo de diferentes tipos de recubrimientosControles de calidad3. Enfrentar el desarrollo de un proceso de grageado en forma creativa ysolucionar los problemas que eventualmente se puedan presentar.4. Optimizar formulaciones ya existentes, incorporando nuevas materias primas o cambiando recubrimientos gastrosolubles en entéricos.5. Formular nuevos recubrimientos, programando la liberación del principio activo en diferentes partes del tubo gastrointestinal.30 GRAGEAS Las grageas son formas farmacéuticas sólidas constituidas por un núcleomedicamentoso recubierto con diferentes sustancias y que pueden llevar además un colorantey un aromatizante. El recubrimiento puede variar en su composición destacándose dos grandestipos azucarado y pelicular.El núcleo puede estar formado por píldoras, comprimidos o cápsulas; aunque lo másfrecuente es encontrar como núcleo un comprimido. Las ventajas que presenta este tipo deformas farmacéuticas, pueden ser agrupadas en la siguiente lista:1.- Mejora la presentación de los comprimidos.2.- Enmascara colores u olores desagradables.3.- Protege al medicamento de los agentes atmosféricos (humedad, luz, oxígeno, etc).4.- Evita incompatibilidades entre los medicamentos.5.- Aumenta la resistencia mecánica del comprimido.6.- Facilita la deglución por su forma redondeada.7.- Si se formula adecuadamente puede evitarse su desintegración en el estómago(recubrimiento entérico). Normalmente el grageado se realiza en un aparato metálico especialmente diseñadodenominado paila grageadora, a este procedimiento se le denomina recubrimiento en paila.Puede también realizarse en máquinas tableteadoras especiales denominándose a este procesorecubrimiento por compresión. Características de los núcleos para gragear. Para que un comprimido pueda ser sometido al proceso de grageado, debe cumplir ciertas características como:1.Forma

: En lo posible convexa, pueden ser obtenidas por compresión con cuñoscóncavos, que produzcan comprimidos con bordes bajos fáciles de recubrir. Si suforma es plana el recubrimiento será más grueso.2.Dureza : La dureza del núcleo debe ser bastante alta para obtener así una superficiedensa, poco porosa y por lo tanto de baja capacidad de absorción de agua.3.Friabilidad mínima : Resistentes para soportar el proceso al cual se someten.4.Desintegración rápida : Una vez que se haya disuelto el recubrimiento, el núcleo debedesintegrarse rápidamente. Grageado Azucarado o Tradicional. Se denomina así porque en la preparación del recubrimiento se utiliza azúcar. Enlíneas generales, el proceso de grageado tradicional consta de las siguientes etapas:a) Impermeabilización : Se utilizan con este fin sustancias acuorepelentes para proteger al núcleo de la humedad de los jarabes recubridores, especialmente cuando el núcleocontiene fármacos sensibles a la humedad. Se efectúa por lo general con goma laca.31

b) Sub-recubrimiento engrosador : Tiene por objeto engrosar rápidamente elcomprimido y redondear los bordes; se lleva a cabo de dos maneras: 1) Agregando jarabes densos, generalmente a base de mucílagos aplicando un polvo recubridor. 2)Agregando una suspensión de polvos en un solvente acuoso hidroalcohólico.c) Alisado : En esta etapa se persigue alisar la superficie algo áspera resultante de la etapaanterior; se consigue aplicando capas de jarabe simple.d) Coloreado : Tiene por objeto dar un color atrayente a las grageas y que al mismotiempo sirva para su identificación. Se utilizan colorantes acuo-solubles disueltos en jarabe simple en diferente concentración, que se aplican en forma progresiva hastacoloración homogénea.e) Satinado

: Tiene la doble finalidad de dar brillo y a la vez proteger la capa de sacarosade la humedad ambiente, se realiza aplicando una capa de ceras disueltas en unsolvente orgánico sobre la superficie de las drogas terminadas.Todas estas operaciones se realizan en la paila grageadora especie de semiesfera quegira sobre un eje conectado a un motor. Este diseño obliga a los comprimidos a rodar en suinterior recubriéndose homogéneamente con las soluciones recubridoras; el equipo lleva unsistema para insuflar tanto aire caliente como frío y un extractor de polvo. Para el brillo finalexiste otro aparato, el bombo pulidor, cuyo interior se encuentra recubierto por un génerosuave que cumple la función de lustrar las grageas.Al gragear un comprimido por el método del recubrimiento azucarado, el peso nodebe aumentar más de un 100% y el volumen no debe variar más de un 50% . No debensobrepasarse estos límites durante el proceso de producción. Recubrimiento Pelicular. (FILM TAB)Con este nombre se denomina a los métodos abreviados para recubrir comprimidos,los cuales son usados con mucho éxito en la industria farmacéutica ya que presentan variasventajas:1.- Considerable reducción en el tiempo empleado (15 a 30 min) disminuyendo lacantidad de material para recubrir y los costos de fabricación.2.- Aplicable a cualquier tipo de comprimidos los que conservan su forma originalincluyendo: ranuras, emblemas y otros distintivos estampados en ellos.3.- Enmascara en forma efectiva olores y sabores desagradables.4.- Se mejora la estabilidad, ya que no se emplean solventes acuosos, temperaturas altas nitiempos de secado prolongados.5.- Aumenta la resistencia a la abrasión.6.- Aumenta el brillo de los núcleos.7.- No se aumenta apreciablemente el tiempo de desintegración "in vitro".8.- Pueden obtenerse comprimidos gastrosolubles o entero solubles, dependiendo del film.9.- No aumentan ni el peso ni el volumen del comprimido, con lo que disminuye el costode envase y transporte.32

10.- Procedimiento fácil de realizar, se lleva a cabo en una sola etapa. Composición del Recubrimiento Pelicular :En la composición de un recubrimiento pelicular intervienen varias sustancias quecumplen diferentes funciones como:1.Formadores de película : Son sustancias que tienen como objetivo fundamental,formar una película contínua que proteja la superficie del comprimido (ej: acetoftalatode celulosa, derivados de la celulosa, PVP, zeína etc.).2.Sustancias adherentes : Estas permiten un buen contacto entre la película y lasuperficie del comprimido, facilitando también la solubilidad de ésta en medio acuoso(ej: polietilenglicol = Carbowax M.R. 4000 y 6000, monoestearato de glicerilo, etc.).3.Plastificantes : Son sustancias que proporcionan flexibilidad a la película (ej: ftalato de butilo, aceite de ricino, aceites en general).4.Tensoactivos : Proporcionan extensibilidad a la película, como ésteres del Sorbitan =Span M.R., ésteres del Sorbitan

polioxietilénico = Tween M.R., etc.5.Correctores del Sabor : Edulcorantes, aromatizantes, colorantes.6.Material de brillo : Son sustancias que le dan un aspecto lustroso a la película si éstano la posee (ej: cera de abejas, alcohol cetílico, manteca de cacao, etc.).7.Vehículo volátil : Es el solvente de todas las sustancias usadas en la formación de la película (ej: acetona, etanol, isopropanol, éter, cloroformo, etc.). Se pueden usar soloso bien asociados. TECNICASDEAPLICACIONDELFILM Se disuelven los componentes en el solvente orgánico, calentando a reflujo en bañomaría. La solución transparente (coloreada o no), se aplica proyectándola en forma de spraysobre los núcleos que rotan en una paila. Luego se aplica aire caliente a 20 – 40 ºC. Una vezsecos se aplican más capas en las mismas condiciones, hasta terminar el recubrimiento. Precauciones :Por el hecho de trabajar con solventes orgánicos volátiles, inflamables y tóxicos, debeevitarse la exposición al fuego y al calor excesivo. Debe contarse con extractores adecuados para obtener un rápido recambio del aire. El operario debe trabajar con máscaras especiales yen general se debe trabajar en un recinto especialmente diseñado que proporcione seguridad enel proceso. Controles de Calidad :Están orientados hacia el estudio de la calidad del recubrimiento obtenido en el producto final. Si es azucarado debe controlarse que éste no pase de los límites permitidos encuanto a peso y volumen y que el color tenga una tonalidad pareja. Si pelicular se evalúa laintegridad del film. Por último si es entérico se controlará el tiempo de desintegración en unmedio adecuado.Antes de iniciar el proceso los núcleos deben ser evaluados en cuanto a su capacidad para resistir el proceso controlándose: peso, dureza, friabilidad, tiempo e desintegración ydimensiones. Sobre el producto terminado se controlan: peso, volumen (largo, ancho,33

espesor), dureza, caracteres organolépticos, tiempo de desintegración y velocidad dedisolución.34 GRAGEADO PROCEDIMIENTO TRADICIONALGrageado Procedimiento Rápido Formulación: Las cantidades que aparecen corresponden a las necesarias para recubrir 1 kg denúcleos de 8 mm de diámetro.Materia Prima Cantidad (g)I Azúcar 231,0II Carbonato de Calcio 49,2III Dióxido de Titanio 9,8IV Polietilénglicol 17,7 (4.000)V Polivinilpirrolidona 2,0 (Kollidon 25)VI Fosfato de Potasio 0,5VII Jarabe simple 17,7VIII Agua 172,1IX Colorante o pigmentos aquosolubles c.s.p. Preparación de la suspensión para grageado: a) Tamizar II, III, por tamiz 16. b) Calentar el agua de VIII y disolver I en caliente. Disuelva sucesivamente V, VI y VII.Esta solución se denomina A.c) Los polvos tamizados (II y III) disolverlos en la solución A. Agite y homogenize conagitador de hélice.d) Agregar el PEG fundido homogeneizando lentamente.e) En un mortero se pone una porción medida del colorante, se agregan cantidadescrecientes de la suspensión resultante del punto anterior, se homogeneiza para obtener un color parejo. La tonalidad se puede variar aumentando la cantidad de colorante. Procedimiento de grageado: 1. Calentar los núcleos con aire caliente.2. Adición de la suspensión grageadora: Alícuotas de 5 mL.3. Secado de los núcleos con aire caliente.4. Pulido: En bombo pulidor con trozos de cera carnauba o monoestearato de glicerilo.Atención!!!: La cantidad de suspensión para gragear está diseñada para ser ocupada en dosdías de trabajo, de modo que agregando las cantidades indicadas y siguiendo las instrucciones,el resultado que se obtiene es mejor. No apure el proceso. Controles antes del proceso. Antes de iniciar el proceso, los núcleos deben estar completamente caracterizados en cuantoa:Dimensiones (n=20) (diámetro, altura), Peso (n=30), Dureza (n=30), Friabilidad (n=1035

g), Volumen (n=20), Tiempo de desintegración (n=6) Controles en proceso del grageado: Cada 10 adiciones, tomar 10 grageas de muestra y determinar:Peso (n=10)Dimensiones (n=10)Volumen (n=20)Aumento de: peso, volumen, dimensiones, en % Controles del producto final:

Peso (n=30)Altura (n=20)Diámetro (n=20)Volumen (n=20)Dureza (n=30)Friabilidad (n=10 g)Aumento de: peso, volumen, dimensiones, en %Tiempo de desintegración (n=6) Informe :Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final, todos losvalores obtenidos durante el proceso de fabricación.36 Recubrimiento Pelicular en Paila Fabricación de comprimidos entéricos. Cantidad: 1 kg de núcleos para grageas de 8 mm de diámetro.1.- Preparación de la dispersión para la cubierta entérica:Para la cubierta entérica se utiliza Eudragit S 12,5 P. En caso de no disponer de una resina deeste tipo, puede obtenerse un producto similar a partir de Eudragit S 100. Ambas resinascorresponden químicamente a copolímeros del ácido metacrílico, solubles en fluido intestinalsobre pH 7.Para 1 kg de núcleos se prepara 200 g de dispersión entérica.Procedimiento:1. Tomar 13 partes en peso de Eudragit S 100 (12,5% de sustancia seca).2. Preparar una mezcla de 82,75 partes en peso de isopropilalcohol y 1,25 partes en pesode propilenglicol (PPG) como plastificante.3. Agregar sobre la mezcla PPG/isopropilalcohol el Eudragit S 100 en pequeñas porciones, dispersando con ayuda de un agitador.4. A la dispersión anterior agregar en pequeñas cantidades 3 partes de agua, agitandocontinuamente.2.- Preparación de la Suspensión de Pigmentos. Formulación:Materia Prima Cantidad gI Talco 13,5II Dióxido de titanio 5,0III Colorante en laca 5,0IV PVP K-25 1,5V Agua 75,0VI Propilénglicol 10,0Total 110,0Importante!!! Preparar sólo 30 g de suspensión de pigmento. Procedimiento :1. En un mortero humectar los componentes I, II y III con el propilenglicol. Esta sedenomina mezcla A.2. Disolver IV en V, agregar luego la mezcla A. Homogeneizar en mortero.37

3.- Preparación de la suspensión Colorante.Formulación:Materia Prima Cantidad (g)Eudragit L 30 D 87Suspensión de pigmento 26Agua 87Total 200Procedimiento:1. Dispersar el Eudragit L 30 D con el agua. Homogeneizar con bagueta.2. Tomar 30 g de la suspensión de pigmento e incorporar a la dispersión de Eudragit L 30D agitando con bagueta.3. La suspensión debe agitarse constantemente durante el tiempo de trabajo para evitar una coloración dispareja. Procedimiento de recubrimiento: El fondo de la paila debe tener una inclinación de 75º y la velocidad de giro debe ser de alrededor de 20 a 35 rpm.Cubierta Entérica:Para la aplicación de la cubierta entérica los núcleos se deben precalentar hasta cercade 40? con aire caliente. La dispersión debe ser agregada en chorros finos (5 mL). Con unaespátula adicional disperse los aglomerados que se puedan formar. Enseguida aplicar airecaliente, cuando la superficie de los núcleos esté seca continuar al procedimiento.Recubrimiento coloreado:Para la adición de las capas de la suspensión acuosa, los núcleos enterizados deben ser precalentados hasta cerca de 40?; luego se agrega un pequeño volumen de la suspensión. Conla ayuda de una espátula disperse los aglomerados. Luego aplique aire caliente hasta que losnúcleos fluyan libremente.Así sucesivamente, debe agregarse la cantidad de la suspensión que se estimenecesario para la tonalidad que se desee obtener; en caso de que se presenten problemas entrela adición de una capa y otra debe intensificarse el secado, recién agregar la siguiente capa.Los núcleos pueden ponerse en estufa a secar entre 40-50 ºC.Atención!!! Siempre es válido "poco es mejor", es decir si agrega poco el resultado es mejor!38

Controles en proceso para el recubrimiento: A través de los controles debe asegurarse la calidad y seguridad del proceso, esto es,que efectivamente se esté logrando un recubrimiento gastrorresistente mediante la adición delas capas de la solución de laca y no existan grandes errores en su aplicación. Cada una de lascapas debe quedar aplicada en buena forma antes de agregar la otra, evitando zonas quequeden sin recubrir o donde el film no se haya formado y queden expuestas, por lo tanto, a laacción del jugo gástrico.Los controles finales deben estar orientados entonces, a la detección del recubrimientoentérico una vez que los núcleos están secos:Materiales:Medio gástrico artificial T.S.sín enzimas (USP XXII).Medio intestinal T.S sín enzimas (USP XXII).Indicaciones:Después de la adición de 10 capas de laca se toman 6 comprimidos de muestra y se ponen en500 ml de una solución de medio gástrico artificial. El tiempo de desintegración de loscomprimidos se grafica en una diagrama, versus el número de capas agregadas. Repetir el proceso cada 10 capas.Cuando el tiempo de desintegración sobrepase los 60 minutos quiere decir que elrecubrimiento es suficiente, entonces debe medirse el tiempo de desintegración en mediointestinal.Representación gráfica del tiempo de desintegración:Tiempo de desint.en medio gástricoartificial(minutos)10 20 30 Número de capas Controles antes del proceso. Antes de iniciar el proceso los núcleos deben estar completamente caracterizados encuanto a:Dimensiones (n=20) (diámetro y altura), Peso (n=30), Dureza (n=30),39

Friabilidad (n=10 g), Volumen (n=20), Tiempo de desintegración (n=6) Controles en proceso del recubrimiento pelicular: Cada 10 adiciones, tomar una muestra y determinar:Peso: (n = 10)Dimensiones: (n = 10)Volumen: (n = 20)Tiempo de desintegración(n=6) (para la etapa de enterización).Aumento en % de: peso, volumen,

dimensiones. Controles al producto final: Peso: (n = 30)Altura: (n = 20)Diámetro: (n = 20)Volumen: (n = 20)Dureza: (n = 30)Friabilidad: (n = 10 g)Tiempo de desintegración: (n = 6)Aumento en % de peso, volumen, dimensiones en % Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final todos losvalores obtenidos durante el proceso de fabricación.40 C A P S U LA S Objetivos:1. Aprender a fabricar correctamente la forma farmacéutica cápsula.2. Calcular el factor de desplazamiento de los diferentes principiosactivos utilizados para lograr un llenado óptimo de las cápsulas.3. Determinar algunas características reológicas (como ángulo de reposo)de los polvos con que se llenan las cápsulas, para determinar correctamente el factor de desplazamiento.4. Conocer y realizar los controles de calidad que se practican sobre el producto terminado, con el fin de aprobar o rechazar la partida.Al terminar el trabajo práctico, el alumno debe ser capaz de:Formular principios activos en forma de cápsula eligiendo el o los excipientesadecuados y mezclando correctamente los diferentes componentes de laformulación.Calcular el factor de desplazamiento para el llenado por volumen de lascápsulas.41 CAPSULAS Las cápsulas son formas farmacéuticas sólidas de dosificación de medicamentos,destinadas a la administración de medicamentos sólidos, semisólidos y líquidos. Estánconstituídas por dos cuerpos cilíndricos de gelatina-glicerina uno embutido a presión sobre elotro, denominados cuerpo y tapa.Esta forma farmacéutica presentan algunas ventajas como:1. Protección del principio activo que va en el interior, ya que la cápsula puede contener sustancias colorantes especiales que permiten la protección del medicamento a ciertasradiaciones del espectro que podrían ser nocivas.2. Facilitan la deglución.3. Enmascaran sabores, mejorando las propiedades organolépticas.Clasificación:Los criterios con los cuales se pueden clasificar las cápsulas son muy variados. Deacuerdo a su consistencia las cápsulas pueden clasificarse en:1. Cápsulas blandas: Sirven para administrar líquidos oleosos; pueden presentar unaforma ovoide y generalmente se utilizan para contener principios activos

no sólidos deconstitución líquida, por ejemplo vitaminas

liposolubles.2. Cápsulas duras: Se utilizan para

medicamentos sólidos, granulados o pulverizados.Están constituidas por dos medias cápsulas cilíndricas, de grosor y largo ligeramentediferente, las que se embuten suavemente para su cierre. Están formadas principalmente por gelatina y otros aditivos como colorantes, opacificantes yantisépticos.De acuerdo a su tamaño, las cápsulas pueden clasificarse en varias categorías. Laindustria proporciona cápsulas duras de calibre variable, que se denominan con números: 000- 00 0 - 1 - 2 - 3 - 4 y 5. El número más grande corresponde al calibre más pequeño.Una formulación destinada a ser incluida en cápsulas duras puede incluir los siguientesconstituyentes: Principio activo, Diluyente, Desintegrante y Lubricante Métodos para calcular la cantidad de excipiente:

Existen diferentes métodos para el cálculo correcto de la cantidad de polvos con que se pueden llenar las cápsulas duras: 1 . División de polvos por pesada volumétrica .La división volumétrica se puede hacer de dos formas:1.1. Eligiendo una cápsula en que la capacidad corresponda al volumen de la dosis delmedicamento prescrito y llenándola completamente.Este método se ocupa sólo en la oficina de farmacia y es poco usado, ya que es difícil42 encontrar un tamaño de cápsula cuyo volumen corresponda a la dosificación requerida.1.2. Midiendo cada vez el volumen de polvo correspondiente a los pesos de una unidad, esdecir, el peso de sustancias que deben llenar la cápsula terminada.Este volumen puede ser medido en la oficina de farmacia con ayuda de instrumentosdosificadores (como cucharas o compresos). En la industria farmacéutica el llenado serealiza con la ayuda de dispositivos incluidos en la máquina encapsuladora.La utilización de métodos volumétricos de llenado, implica un conocimiento detalladode factores que afectan el volumen ocupado por la dosis de polvo prescrita en lascondiciones de asentamiento dadas (volumen aparente o volumen visible).El llenado de cápsulas duras por pesada volumétrica, implica formular el principioactivo con excipientes que ayuden a ocupar el volumen total de la cápsula (diluyentes)o que favorezcan alguna etapa en el mismo proceso (lubricantes).En la industria farmacéutica, el llenado de cápsulas duras conlleva también un estudioreológico del polvo o granulado a utilizar según el típo de máquina encapsuladora a emplear. 2. Cálculo de densidad de excipiente(s) y medicamento(s). 2.1. Excipiente(s) y fármacos(s) de la misma densidad:En este caso, cuando la droga presenta la misma densidad que él o los excipientes aemplear, no hay ninguna dificultad en ocupar el volumen vacío que deja el principio activo por el o los excipientes, ya que ocupan el mismo volumen para una idéntica cantidad de peso dedroga.2.2. Excipiente(s) y fármaco(s) de densidades diferentes:Este es el caso más frecuente ya que es muy difícil que la densidad del principio activosea igual a la del o los excipientes a utilizar. Cuando las densidades de las materias activas yde los excipientes son muy diferentes, se puede determinar la cantidad exacta de excipientes aemplear, de dos maneras:a) Conociendo exactamente la densidad comparada de la materia prima con la del excipiente.Pero es muy difícil encontrar en tablas las densidades de los principios activos comparada conlos diferentes excipientes (diluyentes, lubricantes desintegrantes). b) Conociendo el factor de desplazamiento, es decir la cantidad en gramos de excipientes quedesplaza a un gramo de principio activo. Este sistema es el más utilizado en la práctica. Lacantidad de excipiente a emplear puede ser calculada por medio de la siguiente fórmula: M = F - (f x s) en donde:M = Cantidad total de excipiente a calcular, expresada en gramos.F = Contenido total de excipiente en el total de cápsulas, expresada en gramosf = Factor de desplazamiento del medicamento.s = Cantidad de medicamento para el número total de cápsulas a fabricar 43

Para utilizar esta fórmula, previamente debe calcularse el factor de desplazamiento.Ejemplo de cálculo de f:- Seis cápsulas llenas con excipiente pesan: 11,25 gr.(descontado el peso de las cápsulas).Seis cápsulas llenas con mezcla de excipiente (80%) y de principio activo (20%) pesan:11,868 gr. (restado el peso de las cápsulas).Estos 11,868 gr se componen de 2,374 gr de p.a. y 9,494 gr de excipiente.Los 2,374 gr de droga desplazan 1,756 gr de excipiente, es decir (11,25 - 9,494).Luego, por un simple cálculo de proporciones se determina cuanto excipiente es desplazado por un gramo de p.a.. Con este valor se puede calcular la cantidad total de excipiente a usar para la formulación de un número determinado de cápsulas. Controles: Las cápsulas pueden ser sometidas a diferentes controles como:1. Peso.2. Uniformidad de dosificación.3. Velocidad de disolución.4. Inspección física.5. Dimensiones.44

Cápsulas de Cloranfenicol Se fabricará un lote de 108 cápsulas duras.Formulación:Materias Primas Cantidad (mg)Cloranfenicol 250Lactosa cspEstearato de magnesio cspIMPORTANTE!!! Observaciones respecto a la cantidad de lactosa y de estearato demagnesio: La cantidad de lactosa a utilizar en la formulación se determinará de acuerdo alcálculo del factor de desplazamiento, mientras que la de estearato de magnesio se obtendrá delestudio reológico al que se someterá la mezcla de polvos. Procedimiento :I. Cálculo del factor de desplazamiento:1. Pesar y tamizar por malla 20 una cantidad adecuada de lactosa y cloranfenicol.2. Llene 10 cápsulas con excipiente(s) golpeándolas suavemente para ocupar el volumencompleto y péselas una por una (se debe restar el peso de las cápsulas vacías).3. Llene 10 cápsulas con una mezcla del principio activo y excipiente en proporción20:80, péselas cuidadosamente una por una, restando el peso de las cápsulas vacías.4. Calcule el porcentaje de excipiente y de p.a. (p/p) que es capaz de contener la cápsula.5. Calcule el factor de desplazamiento (f) del p.a. con respecto al (los) excipientes usados(excipiente desplazado por 1 g de principio activo).II. Cálculo de la cantidad total de excipiente:1. Calcule la cantidad total de p.a. y excipiente necesario para fabricar 108 cápsulas decloranfenicol de 250 mg, utilizando el factor de desplazamiento (f) calculadoanteriormente.2. Mezclar los excipientes y el principio activo por 3 minutos en bolsa plástica. Hacer rotar la bolsa de modo de semejar el movimiento del mezclador mecánico.III. Obtención de la cantidad de estearato de magnesio:1. Con la mezcla de polvos obtenida en la etapa

anterior, determine el ángulo de reposo(ver guía de reología). Repita tres veces la medición, registandola como valor control.2. A esta mezcla, agregue cantidades crecientes de lubricante de acuerdo a la siguiente proporción:Estearato de Magnesio 0,50%Estearato de Magnesio 0,75%Estearato de Magnesio 1,00%45

Después de cada adición mezcle en bolsa plástica por 30 segundos y determine elángulo de reposo (medición por triplicado). Anote los valores obtenidos, repita laoperación con cada concentración de lubricante. No sobrepase el tiempo de mezcladoestablecido.3. Seleccione la mejor proporción de lubricante en la mezcla de acuerdo al estudioreológico realizado.IMPORTANTE!!! Siempre debe tenerse en cuenta que un exceso de lubricante impide ladisolución del polvo ya que este puede actuar como impermeabilizante. El exceso demezclado en presencia del lubricante produce una separación del estearato de la mezcla conuna disminución de su eficiencia. Fabricación de las cápsulas .1. Preparar una nueva mezcla usando el factor de desplazamiento calculado y la cantidadde estearato de magnesio obtenida en la medición del ángulo de reposo.2. Mezclar por 3 minutos en bolsa plástica con movimientos de rotación.3. Trasladar la mezcla a la máquina encapsuladora. Las cápsulas se llenan por volumen por lo que si el factor de desplazamiento está mal calculado se producirá un exceso ouna falta de la mezcla a encapsular.4. Trasladar las cápsulas listas a un bombo pulidor y

hacerlas girar por 5 minutos parasacarles el polvo; adicionar unos cristales de cloruro de sodio para aumentar su dureza. Condiciones del encapsulado :Máquina: Oficinal Nº de cápsulas: 108 cápsulasPeso de las cápsulas: de acuerdo a f. Controles al producto terminado :Peso (n = 20)Dimensiones (n=10)Inspección físicaUniformidad de dosificación: (Dato: cantidad de principio activo encontrado por cápsula = mg). (solicite información)Test de disolución** Se realizará en el siguiente trabajo práctico. Informe :Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final todos los valoresobtenidos en el proceso de fabricación.46 Cápsulas de Nitrofurantoína Se fabricará un lote de 108 cápsulas duras.Formulación:Materias Primas Cantidades (mg) Nitrofurantoína macrocristales 100 Nitrofurantoína microcristales 100Lactosa csp cspEstearato de magnesio csp cspIMPORTANTE!!! Observaciones respecto a la cantidad de lactosa y de estearato demagnesio: La cantidad de lactosa a utilizar en la formulación se determinará de acuerdo alcálculo del factor de desplazamiento, mientras que la de estearato de magnesio se obtendrá delestudio reológico a que se someterá la mezcla de polvos. Procedimiento :I. Cálculo del factor de desplazamiento:1. Pesar y tamizar por malla 20 una cantidad adecuada de lactosa y nitrofurantoína.2. Llene 10 cápsulas con excipiente(s) golpeándolas suavemente para ocupar el volumencompleto y péselas una por una (se debe restar el peso de las cápsulas vacías).3. Llene 10 cápsulas con una mezcla del principio activo y excipiente en proporción20:80, péselas cuidadosamente una por una, restando el peso de las cápsulas vacías.4. Calcule el porcentaje de excipiente y de p.a. (p/p) que es capaz de contener la cápsula.5. Calcule el factor de desplazamiento (f) del p.a. con respecto al (los) excipientes usados(excipiente desplazado por 1 g de principio activo).II. Cálculo de la cantidad total de Excipiente:1. Calcule la cantidad total de p.a. y excipiente necesario para fabricar 108 cápsulas denitrofurantoína de 100 mg, utilizando el factor de desplazamiento (f) calculadoanteriormente.2. Mezclar los excipientes y el principio activo por 3 minutos en bolsa plástica. Hacer rotar la bolsa de modo de semejar el movimiento del mezclador mecánico.III Obtención de la cantidad de Estearato de Magnesio:1. Con la mezcla de polvos obtenida en la etapa anterior, determine el ángulo de reposo(ver guía de reología). Repita tres veces la medición, registandola como valor control.2. Agregue cantidades crecientes de lubricante de acuerdo a la siguiente proporción:Estearato de Magnesio 0,50%Estearato de Magnesio 0,75%47

Estearato de Magnesio 1,00%Después de cada adición mezcle en bolsa plástica por 30 segundos y determine elángulo de reposo (medición por triplicado). Anote los valores obtenidos, repita laoperación con cada concentración de lubricante. No sobrepase el tiempo de mezcladoestablecido.3. Seleccione la mejor proporción de lubricante en la mezcla de acuerdo al estudioreológico.IMPORTANTE!!! Siempre debe tenerse en cuenta que un exceso de lubricante impide ladisolución del polvo ya que este puede actuar como impermeabilizante. El exceso demezclado en presencia del lubricante produce una separación del estearato de la mezcla conuna disminución de su eficiencia, Fabricación de las cápsulas .1. Preparar una nueva mezcla usando el factor de desplazamiento calculado y la cantidadde estearato de magnesio obtenida en la medición del ángulo de reposo.2. Mezclar por 3 minutos en bolsa plástica con movimientos de rotación.3. Trasladar la mezcla a la máquina encapsuladora. Las cápsulas se llenan por volumen por lo que si el factor de desplazamiento está mal calculado se producirá un exceso ouna falta de la mezcla a encapsular.4. Trasladar las cápsulas listas a un bombo pulidor y hacerlas girar por 5 minutos parasacarles el polvo; adicionar unos cristales de sal para aumentar su dureza. Condiciones del encapsulado :Máquina: Oficinal Nº de cápsulas: 108 cápsulasPeso de las cápsulas: de acuerdo a f. Controles al producto terminado :Peso (n = 20)Dimensiones (n=20)Inspección físicaUniformidad de dosificación: (Dato:la cantidad de principio activo encontrada por cápsula = mg). (solicite información)Test de disolución** Se realizará en el siguiente trabajo práctico. Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final todos los valoresobtenidos durante el proceso de fabricación.48

Cápsulas de Paracetamol Se fabricará un lote de 108 cápsulas duras.Formulación:Materias Primas Cantidad mgParacetamol 300Lactosa cspEstearato de magnesio cspIMPORTANTE!!! Observaciones respecto a la cantidad de lactosa y de estearato demagnesio: La cantidad de lactosa a utilizar en la formulación se determinará de acuerdo alcálculo del factor de desplazamiento, mientras que la de estearato de magnesio se obtendrá delestudio reológico al que se someterá la mezcla de polvos. Procedimiento :I. Cálculo del factor de desplazamiento:1. Pesar y tamizar por malla 20 una cantidad adecuada de lactosa y paracetamol.2. Llene 10 cápsulas con excipiente(s) golpeándolas suavemente para ocupar el volumencompleto y péselas una por una (se debe restar el peso de las cápsulas vacías).3. Llene 10 cápsulas con una mezcla del principio activo y excipiente en proporción20:80, péselas cuidadosamente una por una, restando el peso de las cápsulas vacías.4. Calcule el porcentaje de excipiente y de p.a. (p/p) que es capaz de contener la cápsula.5. Calcule el factor de desplazamiento (f) del p.a. con respecto al (los) excipientes usados(excipiente desplazado por 1 g de principio activo).II. Cálculo de la cantidad total de Excipiente:1. Calcule la cantidad total de p.a. y excipiente necesario para fabricar 108 cápsulas de paracetamol de 250 mg, utilizando (f) calculado anteriormente.2. Mezclar los excipientes y el principio activo por 3 minutos en bolsa plástica. Hacer rotar la bolsa de modo de semejar el movimiento del mezclador mecánico.III. Obtención de la cantidad de Estearato de Magnesio:1. Con la mezcla de polvos obtenida en la etapa anterior, determine el ángulo de reposo(ver guía de reología). Repita tres veces la medición, registrandola como valor control.2. A esta mezcla, agregue cantidades crecientes de lubricante de acuerdo a la siguiente proporción:Estearato de Magnesio 0,50%Estearato de Magnesio 0,75%Estearato de Magnesio 1,00%49

Después de cada adición mezcle en bolsa plástica por 30 segundos y determine elángulo de reposo (medición por triplicado). Anote los valores obtenidos, repita laoperación con cada concentración de lubricante. No sobrepase el tiempo de mezcladoestablecido.3. Seleccione la mejor proporción de lubricante en la mezcla de acuerdo al estudioreológico realizado.IMPORTANTE!!! Siempre debe tenerse en cuenta que un exceso de lubricante impide ladisolución del polvo ya que este puede actuar como impermeabilizante. El exceso demezclado en presencia del lubricante produce una separación del estearato de la mezcla conuna disminución de su eficiencia. Fabricación de las cápsulas .1. Preparar una nueva mezcla usando el factor de desplazamiento calculado y la cantidadde estearato de magnesio obtenida en la medición del ángulo de reposo.2. Mezclar por 3 minutos en bolsa plástica con movimientos de rotación.3. Trasladar la mezcla a la máquina encapsuladora. Las cápsulas se llenan por volumen por lo que si el factor de desplazamiento está mal calculado se producirá un exceso ouna falta de la mezcla a encapsular.4. Trasladar las cápsulas listas a un bombo pulidor y hacerlas girar por 5 minutos parasacarles el polvo; adicionar unos cristales de cloruro de sodio para aumentar su dureza. Condiciones del encapsulado: Máquina: Oficinal Nº de cápsulas: 108 cápsulasPeso de las cápsulas: de acuerdo a f. Controles al producto terminado: Peso: (n = 20)Dimensiones: (n=10)Inspección físicaUniformidad de dosificación: (Dato: cantidad de principio activo encontrado por cápsula = mg). (solicite información)Test de disolución** Se realizará en el siguiente trabajo práctico. Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final todos los valoresobtenidos en el proceso de fabricación.50 Tecnología FarmacéuticaTrabajos PrácticosM O D U LO II Contenido:EmulsionesGelesPomadasCesión de MedicamentosSupositorios 51

E M U LS I O N E SOBJETIVOS: 1.- Adquirir el manejo de los siguientes conceptos:a.- Emulsión, fase interna, fase externa, emulsión o/w, emulsiónw/o. b.- Agentes emulgentes y tipos de agentes emulgentes.c.- Balance hidrófilo-lipófilo (BHL) y sus aplicaciones.2.- Por la importancia de esta forma farmacéutica en tecnologíafarmacéutica y cosmética se pretende que al término de la unidad, losalumnos sean capaces de:a.- Formular emulsiones simples. b.- Conocer métodos generales de preparación de emulsiones yequipos utilizados en su fabricación.c.- Optimizar los efectos de una emulsión farmacéutica ocosmética.d.- Identificar los signos de inestabilidad de las emulsiones.e.- Realizar e interpretar los controles de calidad efectuados en lasemulsiones.52 EMULSIONES Definición: Las emulsiones son sistemas heterogéneos constituidos por dos líquidos no miscibles entre sí,uno de los cuales está dividido en forma de glóbulos en el otro, uno de ellos generalmente esagua y el otro algún tipo de líquido (aceite, ceras, hidrocarburos, ácidos o alcoholes grasos,etc) que pueden ser sólidos o líquidos. Cuando se preparan emulsiones farmacéuticas, algunoscomponentes pueden ser sólidos, pero el proceso de emulsificación se lleva a cabo cuando estáal estado líquido.Cuando se dispersa el aceite en el agua, en forma de pequeñas gotitas, se habla de emulsionesde aceite-agua (o/w) en el caso contrario se habla de emulsiones de agua-aceite (w/o).También se pueden encontrar sistemas más complicados, en que una gota de aceite englobauna gota de agua y a su vez la gota de aceite está dispersa en agua. Estos tipos de emulsionesse encuentran en la vecindad del punto e inversión y se denominan emulsiones duales.Las emulsiones se presentan como líquidos o semisólidos opacos debido al tamaño de lasgotas dispersas, que oscila entre 0,1 a 100 micrones a diferencia de aquellos cuyo tamaño degota es inferior, entre 100 a 600 Amstrong, y que se presentan como líquidos o geles deaspecto claro, translúcidos y reciben el nombre de solubilizados.El uso de emulsiones en tecnología farmacéutica y en cosmética es amplio. Las emulsioneso/w se utilizan para administrar sustancias grasas, insolubles o de gusto desagradable por víaoral, también para sustancias insolubles por vía parenteral y ambos tipos de emulsionesmedicamentosas o preparados cosméticos. Emulgentes: Al agitar una mezcla de lípidos con agua, se forma una emulsión que se separa rápidamente,debido a que existe una gran diferencia de tensión interfacial entre ambas. Para producir unaemulsión estable es necesario disminuir esta tensión o bien proteger las partículasemulsionadas con una película para impedir la coalescencia de las gotas. Esta es la razón por la cual se agregan sustancias emulgentes. Todos tienen la capacidad de acumularse en lainterfase agua aceite como películas superficiales y pueden actuar como barrera fisico-quimica.Los emulgentes pueden clasificarse en : 1.- Coloides hidrofílicos (en su mayoría son emulgentes naturales)2.- Tensioactivos3.- Sólidos finamente divididos 1.- Los emulgentes coloidales además actúan aumentando la viscosidad de la fase externade la emulsión, sustancias pertenecientes a este tipo de emulgentes son, proteínas,carbohidratos y polímeros sintéticos (gelatina, goma arábiga, goma tragacanto,alginato de sodio, pectina de sodio, pectina,

metilcelulosa, carboximetilcelulosa,carbomer, etc). Se usan sólos o en mezclas y además se pueden combinar con53 tensioactivos, siempre que no exista incompatibilidad de cargas.2.- Los emulgentes tensioactivos actúan disminuyendo principalmente la tensióninterfacial. Se caracterizan por poseer en su molécula una porción lipofílica (cadenagrasa con C14-C18 o mayor) y una porción hidrofílica de naturaleza variable. Sesuelen clasificar en aniónicos: (poseen grupos COO=, SO4=), jabones alcalinos,alcalinotérreos, alquilsulfato, alquilsulfonatos, catiónicos: derivados de amoniocuaternario, anfolitos que poseen grupos ácidos y amínicos y en noiónicos, cuya porción hidrofílica está representada por -OHl, o grasos polioxietilénicos, ésteres desorbitan (Span), ésteres de sorbitán polioxietilénicos (Tween), lanolina y susderivados, etc.3.- Los emulgentes que son sólidos finamente divididos, pueden formar emulsiones deambos tipos de acuerdo a la polaridad que presenten. Los polares tienden a humectarseen agua (sales de metales pesados y arcillas finamente divididas: bentonita) y daránemulsiones de o/w. En cambio, los no polares formarán el tipo contrario deemulsiones: carabón. Los sólidos actuan como emulgentes al disponerse sobre lasuperficie de la gota, formando una capa coloidal que actúa como barrera a lacoalescencia.Tipos de emulsiones:En una emulsión se encuentran tres elementos fundamentales: agua, aceite yemulgentes. La fase que lleva incluida a la otra recibe el nombre de fase continua, externa odispersante, puede ser sólida o líquida y generalmente, está en mayor proporción. La otrarecibe el nombre de emulsionada, discontinua o dispersa. El que se forme un tipo u otro deemulsión depende de varios factores, siendo los más importantes:1.- El emulgente empleado, como regla general, aquella fase en la cual el emulgente presenta mayor solubilidad será la fase continua.2.- La relación fase-volumen, es decir, de los volúmenes relativos de ambas fases, agua yaceite, en general la fase que está en mayor proporción tenderá a formar la faseexterna. La relación fase-volumen no es decisiva para determinar el tipo de unaemulsión. Estabilidad de las emulsiones: El principal problema se refiere a su inestabilidad, o sea, la separación de las fases ocoalescencia que es un proceso irreversible. Sin embargo, en las emulsiones se pueden presentar otros cambios físicos, que son reversibles al agitar, ellos son cremado osedimentación y floculación. El cremado se manifiesta en la aparición en la parte superior oinferior de la emulsión, de una capa de fase más concentrada. La velocidad está regida por laecuación de Stokes y depende del tamaño de glóbulos, de la diferencia de las densidades de lasfases y de la viscosidad de la fase continua. La floculación que se presenta en las emulsiones,se debe a la extracción de los glóbulos por cargas eléctricas y se manifiesta en un aumento dela viscosidad de la emulsión y es responsable del comportamiento reológico no Newtoniano deellas.54

FORMULACION DE EMULSIONES. A. Elección del emulgente: Para elegir un emulgente apropiado se deben considerar lossiguientes factores:1.- Toxicidad potencial al ser ingerido, inyectado o esparcido sobre la piel.2.- Compatibilidad química con las sustancias activas.3.- Tipos de emulsión deseada.4.- Costo.5.- Estabilidad con respecto al tiempo.En el caso particular de los emulgentes noiónicos , que poseen una porción hidrofílicaconstituida por un número variable de unidades de óxido de etileno, existe una escala empírica para caracterizarlos y que se conoce como balance hidrófilo-lipófilo (BHL) . Los valores deesta escala van de 1 a 20. Para la formulación de emulsiones w/o se prefiere aquellosemulgentes cuyo valor de BHL esté entre 3 y 8, y los valores superiores para las emulsiones deo/w. A pesar que esta escala fue creada para los emulgentes no iónicos, se han hecho trabajos para los otros tipos de emulgentes, con el objeto de asimilarlos a ella, las propiedades que semiden se refieren a solubilidad dieléctrica, solubilización de pigmentos, etc. Se compara contensioactivos no iónicos de BHL conocido.Ahora, para elegir un número de BHL para emulsionar, se ha comprobado que ciertassustancias se emulsionan mejor con cierto valor de BHL, este valor se conoce como "BHLrequerido". Al formular una emulsión, se determina el BHL requerido de la o las sustanciasoleosas a emulsionar y luego se busca el emulgente o la mezcla de emulgentes que den esevalor.Muchas emulsiones requieren más de un emulgente para aumentar la estabilidad. A lacombinación de un agente tensioactivo con un emulgente auxiliar oleosoluble se le llamasistema emulgente asociado , ej. jabones de trietanolamina con alcohol cetílico, laurilsulfatode sodio con colesterol o alcohol cetílico. B. Elección de la fase grasa: Las sustancias lipídicas que se utilizan y sus cantidades se determinan por: el uso finaldel producto, por el potencial de toxicidad del aceite, por la consistencia y por las posiblesincompatibilidades químicas con los otros componentes. En preparados farmacéuticos ycosméticos, a menos que sea la sustancia activa, la fase oleosa puede estar constituida por vaselina líquida (sinonimos: parafina

líquida, aceite mineral, petrolato líquido), en variosgrados de viscosidad, aceites vegetales: (maní, oliva, sésamo, maravilla, maíz, etc), sustanciassólidas o semisólidas: vaselina blanca o amarilla (petrolato, jalea de petróleo), cera de abeja,cera carnauba, parafina solida (cera de parafina, cera de petróleo), ceresina (mezcla de parafina sólida y ozoquerita), esperma de ballena, lanolina, alcohol cetílico y estearílico, ácidoesteárico, oleico, miristato de isopropilo, monoestearato de glicerilo, siliconas, etc.55

C.- Sustancias adicionales:C1. Sustancias antisépticas: En la formulación de una emulsión, se debe considerar la posibilidad del desarrollomicrobiano, debido a que contiene sustancias suceptibles de contaminarse por hongos, bacterias o levaduras. Por eso es necesario la adición de sustancias que impidan estacontaminación, para elegirlas se debe tomar en cuenta las siguientes consideraciónes:debe tener baja toxicidad, compatibilidad química, que no alterne las propiedadesorganolépticas del preparado y además deben ser efectivos contra la mayoria de losmicrooganismos contaminantes. hongos, bacterias y levaduras. Por otro lado, debenser efectivos al pH de la preparación, o sea, deben estar en forma no disociada paraquesean eficaces, ya que se suelen repartir entre el aceite y el agua, el coeficiente de partición aceite-agua no debe ser alto para que esté en concentración suficiente en la parte acuosa, que es donde son eficaces. Tampoco deben experimentar procesos deinteracción con algun componente de la formulación, como es el caso de la formaciónde complejos de los derivados polioxietilénicos con los derivados del ácido parahidroxibenzoico (parabeno). C2. Adición de sustancias antioxidantes: En una emulsión se puede producir oxidación de sustancias orgánicas (aceitesvegetales, grasas, principios activos, etc) debido a que se aumenta la superficie de ellosal ser emulsionados y que se introduce aire en la manufactura,por ello es convenientela adición de sustancias que protejan de la oxidación: BHA, BHT, tocofero, galatos. Se pueden usar solos o en mezclas entre sí, también se usan en presencia de ácidos comoel cítrico, tartárico, fosfórico que actúan como complejantes de trazas metálicas que pueden actuar como catalizadores de oxidación. C3. Adición de sustancias humectantes: Algunas emulsiones, especialmente aquellas destinadas a ser aplicadas sobre la piel,tienden a perder agua cuando están envasadas, concentrándose y formando una costraen la parte superior, debido a este problema se suele adicionar sustancias que retenganel agua o impidan que se evapore, y al mismo tiempo, facilitan la aplicación de laemulsión sobre la piel. Se usan: glicerina, propilenglicol, sorbitol, polietilénglicol de bajo peso molecular. Preparación de Emulsiones. La técnica para preparar emulsiones es variable dependiendo del emulgente usado, dela cantidad y de la formulación. Los equipos utilizados son numerosos, pero se pueden dividir en cuatro categorías:1.Agitadores mecánicos2.- Homogeneizadores3.- Molinos coloidales4.- Ultrasonido56

Control de Calidad. Los controles de calidad que se realizan a las emulsiones son los siguientes:1.- Control de tamaño de partículas2.- Velocidad de cremado, de sedimentación3.- Medición de la viscosidad (especialmetne utilizados son los viscosimetrosrotacionales)4.- Controles químicos de principios activos5.- Caracteres organolépticos6.- Controles microbiológicos, cuando sea necesario57

Emulsiones aniónicas aceite/agua (o/w) Preparar 100 g de emulsión.Fórmula:Materias Primas Cantidad %F0 FI FII FIIIAcido esteárico 12,0 8,0 8,0 8,0Petrolato blanco 0,0 2,0 2,0 2,0Aceite mineral 0,0 2,0 2,0 2,0Hidróxido de sodio c.s. c.s. -----Trietanolamina --- --- c.s. ---Hidróxido de potasio --- --- --- c.s.Propilenglicol 5,0 5,0 5,0 5,0Metilparabeno 0,1 0,1 0,1 0,1Propilparabeno 0,1 0,1 0,1 0,1Agua csp 100,0 100,0 100,0 100,0Preparación de emulsiones aceite/agua:Se utilizan como emulgentes sustancias de carácter aniónico tales como: jabones desodio, potasio, amonio, trietanolamina (TEA), morfolina, laurilsulfato de sodio, etc. En estasemulsiones, la fase dispersa está constituída por diversas sustancias grasa solas o en mezclas.Un caso particular de este tipo de emulsiones, lo constituyen las llamadas CREMASEVANESCIENTES O DIADERMINAS. Estas se consideran como emulsiones de ácidoesteárico en agua, cuyo emulgente es un estearato alcalino (jabón) que se forma al saponificar el ácido esteárico con un álcali. Su fórmula general es:Materia prima CantidadAcido esteárico total 20% (límites 10- 25%):-ácido esteárico libre 70-75%-ácido esteárico saponificado 25-30%Alcali c.s.58

Sustancias humectantes c.s.Sustancias preservantes c.s.Agua c.s.p. 100%La fase grasa está

representada por el ácido esteárico no combinado (70-75%) el cual puede ser reemplazado parcial o totalmente por otras materias grasas tales como aceitemineral, petrolato blanco, aceites vegetales, ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, etc.El emulgente se forma saponificando el 25-30% del ácido esteárico total o del total dela fase grasa, con hidróxidos o sales de sodio, potasio, amonio o aminas: TEA, dietanolamina(DEA), monoetanolamina (MEA). Observaciones respecto al cálculo de la cantidad de álcali: Para calcular la cantidad de álcali necesaria para formar el jabón se determina el pesoequivalente (P.E.) del ácido esteárico. Para ello se establece en primer lugar, el índice desaponificación (I.S.) del ácido esteárico que corresponde a una mezcla de ácidos palmítico,oleico y esteárico. El I.S. se define como los mg de KOH necesarios para saponificar completamente 1g de lípido:mg KOHI. S. =1 g de lípidoEste índice fluctúa entre 200-210 para un ácido esteárico comercial de buena calidad.P.E. KOHP.E. ácido esteárico = x 1000I. S.La cantidad de álcali se calcula de la siguiente forma:P.E. álcali x peso ác. est. a saponificar Alcali (g) =P.E. del ácido esteáricoEl factor del álcali comercial se calcula dividiendo 100 por el porcentaje de álcali puro.En el caso de emulsiones con jabones de trietanolamina, el cálculo de la cantidad de álcali esdiferente ya que la trietanolamina es una mezcla formada por MEA, DEA y TEA. Por lotanto la fórmula de cálculo corresponde a:Trietanolamina 5 partesAcido esteárico u oleico 11 partesEmulgente: Estearato u oleato de TEA 16 partes59

Método de preparación: 1. En un recipiente previamente tarado, se pesan los componentes de la fase oleosa: ácidoesteárico, petrolato blanco y aceite mineral (fase oleosa o interna).2. En otro recipiente, previamente tarado, se pesa el propilenglicol, metilparabeno, propilparabeno, el álcali y el agua.3. Se funde al baño maría la mezcla obtenida en 1., hasta una temperatura cercana a 70ºC, de igual forma se calienta la fase acuosa hasta aprox. 72 ºC.4. Se vierte la fase continua (acuosa) sobre la discontinua (oleosa) con agitaciónvigorosa.5. Continuar agitando suavemente hasta que la emulsión alcance una temperatura aprox.de 40 ºC.6. Verifique si el peso final corresponde al solicitado. Si es menor debiera completar el peso con agua. Controles sobre el producto final: Características organolépticas:-Olor -Color -AspectoTamaño de los glóbulos (por microscopía)Viscosidad pHEnsayos de estabilidad acelerada:-Centrifugación a 3500 rpm x 10 min.Estufa a 40 ºC por una semana, manteniendo una muestracontrol a temperatura ambiente. Informe: Fórmula en porcentaje.Planilla de fabricaciónProceso de fabricación.Controles de calidad realizados.Comentarios.Conclusiones.60 Emulsiones aniónicas agua/aceite (W/O) Preparar 100 gramos de emulsión.Fórmula:Materias Primas Cantidad %FI FII FIIICera de abejas 16,0 16,0 16,0Bórax c.s. c.s. c.s.Agua 32,0 48,0 48,0Metilparabeno 0,1 0,1 0,1Propilparabeno 0,1 0,1

0,1Lanolina 0,0 0,0 10,0Aceite mineral csp 100,0 100,0 100,0Preparación de emulsiones aguaaceite:La fase continua está constituida por sustancias lipídicas líquidas y/o sólidas. Se usan,generalmente mezcladas para tener variedad de consistencias, siendo las proporcionesvariables. Generalmente, los emulgentes usados, tienen mayor solubilidad en grasa, se puedenmencionar: jabones de metales alcalinotérreos y jabones de tipo cerotato de sodio. Un ejemploclásico de emulsión w/o lo constituye la denominada crema fría o cold cream cuya fórmulageneral es:Materias Primas CantidadCera de abejas (una parte en peso ) 16% (lím. 12-20%)Agua (dos partes en peso ) 32%Materias grasas (tres partes en peso) 50%Bórax c.s. (5-6% de la cantidad de cera)Agentes preservantes c.s.Observaciones respecto al emulgente:El emulgente se forma in situ mediante reacción entre el ácido cerótico proveniente dela cera de abejas y el hidróxido de sodio proveniente de la hidrólisis del bórax y recibe elnombre de cerotato de sodio.Es importante agregar la cantidad exacta de bórax, ya que un exceso originacristalización; por el contrario, si se agrega menos, el emulgente no se forma en cantidadsuficiente, produciendo una emulsión inestable. Previamente se determina el índice de acidez(I.A.) de la cera, que se define como los mg de KOH necesarios para neutralizar 1g de lípido:61

mg KOHI. A. =1 g de ceraLos valores de I.A. de la cera oscilan entre 17-20.La cantidad de bórax se calcula, transformando los mg de KOH en su equivalente en bórax:P.E. KOH = 56,1P.E. Borax x 10 H2O = 190,8Método de preparación:1. En un recipiente previamente tarado, se pesan los componentes de la fase oleosa: lacera de abejas, el aceite mineral y la lanolina (cuando corresponda), (fase continuaoleosa).2. En otro recipiente, previamente tarado, se pesan bórax, metilparabeno, propilparabenoy el agua (fase acuosa o interna). Es conveniente agregar un exceso de 3 a 10% deagua para compensar pérdidas por evaporación al calentar 3. Se funde al baño maría la mezcla obtenida en 1. hasta una temperatura cercana a 70ºC. Por separado se calienta la fase acuosa hasta aprox. 72 ºC.4. Se vierte la fase acuosa sobre la oleosa con agitación vigorosa.5. Se continúa agitando suavemente hasta que la emulsión alcance una temperaturaaproximada de 40 ºC.6. Verifique si el peso final corresponde al solicitado. Si fuera menor, significa que elexceso de agua agregado fue insuficiente. Deberá entonces repetir la formulación.Atención!! Nunca debe agregarse agua para ajustar el peso final de una emulsión w/o ya preparada!!. Controles sobre el producto final: Características organolépticas:-Olor -Color -AspectoTamaño de los glóbulos (por microscopía).Viscosidad pH.Ensayos de estabilidad acelerada:- Centrifugación a 3500 rpm x 10 min.Estufa a 40 ºC por una semana, manteniendo una muestra control atemperatura ambiente. Informe: Fórmula en porcentaje.Planilla de fabricación.62

Proceso de fabricación.Controles de calidad realizados.Comentarios.Conclusiones.63 Emulsiones noiónicas aceite/agua (o/w) Preparar 100 g de emulsión.Formulación:Materias primas Cantidad%FI FIIMonoestearato de glicerilo neutro 3,0 3,0Aceite mineral 10,0 10,0Alcohol cetílico 2,0 2,0Monoestearato de sorbitán (Span 60) c.s.Polisorbato 60 (Tween 60) c.s.Monooeleato de sorbitán (Span 80) c.s.Polisorbato 80 (Tween 80) c.s.TEA al 20% c.s. c.s.Carbomer 940 (Carbopol 940) sol. al 1% 6,0 6,0Metilparabeno 0,2 0,2Propilparabeno 0,1 0,1Propilenglicol 5,0 5,0Agua csp 100,0 100,0Tipos de emulgentes:Los emulgentes empleados son sustancias que poseen en su molécula una porciónhidrofílica y un lipofílica, la primera está constituida, generalmente, por un número variable deunidades de oxido de etileno y por grupos hidróxilos y la segunda, por cadenas de ácidosgrasos de diferente naturaleza. Se

clasifican de acuerdo a su menor o mayor lipofilia ohidrofilia, en una escala numérica conocida como Balance Hidrófilo-Lipófilo (BHL).Algunos ejemplos de estos emulgentes lo constituyen:-Alcoholes grasos polioxietilénicos (Brij M.R., Ameroxol M.R.)-Acidos grasos polioxietilénicos (Myrj M.R.)Esteres de sorbitán (Span M.R., Crillet M.R.)-Esteres de sorbitán polioxietilénicos (Tween) Observaciones respecto al cálculo de emulgente: Para determinar la cantidad de emulgente, se busca en la literatura, primero el BHLrequerido para cada sustancia grasa. Se calcula luego el porcentaje de cada materia grasadentro de la fase grasa, este porcentaje se multiplica por el BHL requerido individual. La sumade estos valores entrega el BHL requerido en la formulación.Luego, se busca el o los emulgentes que den un BHL igual al requerido. Si se utilizanmezclas de emulgentes, se deberán emplear aquellos que tengan la misma composición64

química en su porción lipofílica. La concentración de emulgentes varía entre 10-20% de lafase grasa.Ejemplos de BHLMateria prima BHL requerido BHLAcido esteárico 17,0Aceite mineral 10,5Alcohol cetílico 16,0Monoestearato de glicerilo neutro 13,0Monoestearato de sorbitán 4,7Polisorbato 60 14,9Monooleato de sorbitán 4,3Polisorbato 80 15,0Monolaurato de sorbitán 8,5Polisorbato 20 16,5 Cálculo del BHL: 1. Calcule el BHL requerido de la fase grasa.2. Calcule cual es la relación porcentual de cada par de emulgentes que entregue un BHLigual al BHL requerido por la fase grasa.3. Utilice una concentración de emulgentes igual al 15% de la fase grasa. Método de preparación: 1. En un recipiente previamente tarado, se pesan el monoestearato de glicerilo, alcoholcetílico, aceite mineral, (fase oleosa o interna). Pesar además con esta fase el par deemulgentes.2. En otro recipiente, previamente tarado, se pesan los constituyentes de la fase acuosa: elmetilparabeno, propilparabeno, carbomer 940 al 1%, propilenglicol y agua más un3-10% de exceso para compensar pérdidas por evaporación.3. Se funde al baño maría la mezcla obtenida en 1. hasta una temperatura cercana a 70ºC. Por separado se calienta la fase acuosa hasta aprox 72 ºC.4. Se vierte la fase acuosa sobre la oleosa con agitación vigorosa.5. Se continúa agitando suavemente hasta que la emulsión alcance una temperaturaaprox. de 40 ºC.6. Verifique si el peso final corresponde al solicitado. Si fuera menor, significa que elexceso de agua agregado fue insuficiente. Llevar, entonces a peso con agua. Controles al producto terminado: Características organolépticas:-Olor -Color -Aspecto65

Tamaño de los glóbulos (por microscopía).Viscosidad. pH.Ensayos de estabilidad acelerada:Centrifugación a 3500 rpm x 10 min.- Estufa a 40 ºC por una semana, manteniendo una muestra control atemperatura ambiente. Informe: Fórmula en porcentaje.Proceso de fabricación.Planilla de fabricación.Controles de calidad realizados.Comentarios.Conclusiones.66 Emulsiones noiónicas agua/aceite (w/o) Preparar 50 g de emulsión.Formulación:Materias primas Cantidad%FI FII FIII FIVFVCera de abejas 16,0 16,0 16,0 16,0 16,0Agua 32,0 32,0 32,0 32,0 32,0Span 80 3,0 4,0 5,0 6,0 8,0Metilparabeno 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2Propilparabeno 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1Ac. mineral csp 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0Observaciones respecto al emulgente:El monooleato de sorbitán es un éster que contiene en su molécula una porciónhidrofílica pequeña y una porción lipofílica mayor, lo que le confiere una mayor solubilidad engrasa (por lo tanto es un emulgente w/o). Método de preparación: 1. En un recipiente previamente tarado, se pesan la cera de abejas, el monooleato desorbitán y el aceite mineral, (fase oleosa o externa).2. En otro recipiente, previamente tarado, se pesan el agua, el metilparabeno, propilparabeno (fase acuosa o interna). Es conveniente agregar un exceso de 3 a 10%de agua para compensar pérdidas por evaporación al calentar.3. Se funde al baño maría la mezcla obtenida en 1. hasta una temperatura cercana a 70ºC. Por separado se calienta la fase acuosa hasta aprox 72 ºC.4. Se vierte la fase acuosa sobre la oleosa con agitación vigorosa.5. Se continúa agitando suavemente hasta que la emulsión alcance una temperaturaaprox. de 40 ºC.6. Verifique si el peso final corresponde al solicitado. Si fuera menor, significa que elexceso de agua agregado fue insuficiente. Deberá entones repetir la formulación. IMPORTANTE!! Nunca agregue agua para ajustar el peso final de una emulsión w/o yapreparada Controles al producto terminado: Características organolépticas:-Olor -Color -AspectoTamaño de los glóbulos (por microscopía).Viscosidad.67

pH.Ensayos de estabilidad acelerada:- Centrifugación a 3500 rpm x 10 min.- Estufa a 40 ºC por una semana, manteniendo una muestra control atemperatura ambiente. Informe: Fórmula en porcentaje.Proceso de fabricación.Planilla de fabricación.Controles de calidad realizados.Comentarios.Conclusiones.68 Controles al producto terminado: Características organolépticas:-Olor -Color -AspectoTamaño de los glóbulos (por microscopía).Viscosidad. pH.Ensayos de estabilidad acelerada:- Centrifugación a 3500 rpm x 10 min.- Estufa a 40 ºC por una semana, manteniendo una muestra control atemperatura ambiente. Informe: Fórmula en porcentaje.Proceso de fabricación.Planilla de fabricación.Controles de calidad realizados.Comentarios.Conclusiones.69 POMADAS Objetivos: 1.- Conocer y manejar el concepto de pomada y las características diferenciadorascon otros preparados semisólidos.2.- Estudiar las diferentes metodologías de fabricación de estos preparados.3.Conocer materias primas utilizadas en la formulación de pomadas.4.- Adquirir la capacidad para formular pomadas con diferentes principios activos.5.- Adquirir criterios para optimizar los efectos de los principios activos en preparados dermatológicos.70

P O M A D A S(Bases dermatológicas) Las pomadas son preparaciones farmacéuticas de consistencia blanda y untuosadestinadas a ser aplicadas a la piel y las mucosas. Esencialmente están formadas por una o mássustancias medicamentosas incorporadas en un vehículo o base, constituyendo un todohomogéneo.La definición de pomadas (OINTMENT) según la USP abarca todo tipo de basesdermatológicas: grasas u oleaginosas, emulsiones y también las denominadas hidrosolubles ygeles.En forma "no oficial" las bases oleaginosas o grasas se suelen denominar ungüento ylas emulsiones se denominan cremas o lociones (dependiendo de la viscosidad del preparado).Si ellas contienen grandes cantidades de polvos se denominan pastas. Pero todos estos preparados están incluidos en el término "ointment" que se

entiende como pomada y no como"ungüento", con el objeto de darle igual universalidad que el término en habla inglesa. De estaforma, el panorama de las definiciones es claro y es posible evitar ambigüedades en lostérminos. Clasificación según el vehiculo: Las pomadas para uso dermatológico se pueden clasificar de múltiples maneras,siendo la más empleada aquella que dicen relación con la composición del vehículo o base.Así se tienen:I. Pomadas constituidas por excipientes protectores o hidrocarburos.II. Pomadas constituidas por bases de absorción.III. Pomadas constituidas por emulsiones:- Agua en aceite.- Aceite en agua, también denominadas bases hidrofílicas.IV. Pomadas constituidas por excipientes hidrosolubles.V. Pomadas constituidas por excipientes coloidales o geles. I.- Pomadas constituídas por excipientes protectores o hidrocarburos. Dentro de este grupo se incluyen diversos preparados constituídos por excipientesinsolubles en agua y en la secreción sudoral de la piel, las que actúan formando una película oclusiva protectora en la superficie del cuerpo donde son aplicadas.Las sustancias más comúnmente empleadas en este tipo de pomadas incluyen aceitesvegetales (de oliva, de maíz, de algodón, etc.); grasas animales, hidrocarburosobtenidos del petróleo (aceite mineral, petrolato), siloxanos (siliconas), polidimetilsiloxanos (dimeticonas), ésteres de ácidos grasos (miristato y palmitato deisopropilo etc.), alcoholes grasos, etc. Pueden usarse solas o en mezclas, de acuerdo ala consistencia final deseada, a las características del medicamento incorporado y al71

grado de protección que se quiera alcanzar.En la actualidad se emplean con menor frecuencia los aceites vegetales y grasasanimales debido a los problemas de estabilidad que presentan, lo que obliga al empleode agentes antioxidantes que podrían provocar problemas en pacientes sensibles. Losmás empleados son los derivados del petróleo, debido a su gran estabilidad, suinocuidad y escasa reactividad. II.- Pomadas constituídas por bases de absorción. Están formadas por mezclas de sustancias grasas y otros excipientes miscibles conellos que tienen la capacidad de absorber agua emulsionándola formando emulsionesw/o; generalmente son mezclas de petrolato y otras materias grasas con emulgentesw/o como lanolina, colesterol, ésteres de sorbitan (Span MR), etc.Un caso especial de base de este tipo lo constituyen aquellas que llevan siliconas en laformulación, las cuales presentan características hidrofóbicas muy marcadas. Por estemotivo se emplean en la preparación de bases denominadas "pomadas barreras", quesirven para proteger la piel contra la acción de soluciones cáusticas. Se empleancomúnmente para las manos en profilaxis industrial o doméstica. Para que seanrealmente eficaces, deben contener por lo menos un 80% de siliconas en laformulación. III.-Pomadas constituídas por emulsiones:1.- Emulsiones de agua en aceite: Se incluyen las emulsiones con emulgentes aniónicos y noiónicos.Es importante destacar que el principio activo debe ser químicamente compatible conel emulgente desde el punto de vista de carga

y pH. Se debe recordar que por ejemplo jabones tales como cerotato de potasio son inestables a pH ácido. La característica principal de este tipo de pomadas es que una vez evaporada el agua que contienen,forman un film oclusivo y graso sobre la superficie de la piel, favoreciendo suhumectación y la penetración de los principios activos. 2.- Emulsiones aceite en agua: Reciben también el nombre de excipientes lavables o bases hidrofílicas. Secaracterizan porque no son grasosas, son de fácil aplicación, removibles por agua, y engeneral, pueden aceptar considerables cantidades de agua sin que varíe en formasustancial su viscosidad. Dentro de este grupo podemos mencionar como ejemplo lascremas evanescentes y las novobases.Las novobases representan un tipo de preparados ampliamente usados endermatología. Se conocen las novobases I, II y III. Las novobases I y II emplean comoemulgente laurilsulfato de sodio, un tensioactivo de carácter aniónico que es estable enun rango razonable de pH ácido, esto permite ajustar la emulsión final dentro de72

valores de pH 5.0 - 6.0 y la hace compatible con farmacos ácidos , pero, debido al carácter aniónico del emulgente , puede presentarse incompatibilidad con fármacoscatiónicos , situación que el formulador debe tener en cuenta para fabricar un preparado magistral.La novabase III emplea como emulgente estearato de sodio , un tensoactivo aniónico( jabon alcalino ) que le confiere un pH más alcalino a la preparación. Este emulgentees inestable a pH ácido y por su carácter aniónico es incompatible con p.a. catiónicos.En general puede decirse que el empleo de jabones y detergentes como emulgentes pueden provocar un efecto dañino al estrato córneo, que está en estrecha relación consu concentración y la duración del contacto. Los tensioactivos noiónicos, en cambio, provocan menos efectos negativos en el estrato córneo haciendo cada vez másrecomendable su empleo en pomadas dermatológicas. IV.- Pomadas constituídas por excipientes hidrosolubles. Están formuladas en base a mezclas de polietilenglicoles (PEG) de diferentes pesosmoleculares, lo que permite obtener pomadas de diferentes rangos de viscosidad. Suscaracterísticas principales residen en no ser volátiles, ser solubles en agua, ser químicamente inertes y no provocar problemas de irritación. Algunos son líquidos yotros sólidos y se identifican por un número que es una indicación aproximada de su peso molecular. Así por ejemplo, los de PM hasta 500 son líquidos, hasta el 1500 pastosos y hasta el 8000 de consistencia cérea.Estas pomadas son mucho menos oclusivas que todas

las anteriores mencionadas, soncapaces de mezclarse con los exudados de la piel, son fácilmente arrastrables por agua,se esparcen fácilmente, no manchan la piel y ropas.En términos generales se dice que los PEG (Carbowax), son compatibles con una grancantidad de medicamentos, aún cuando se menciona en la literatura incompatibilidadcon algunos antibióticos como Bacitracina y Sulfato de Neomicina . También se puede decir que favorecen el paso de las sustancias medicamentosas hacia la piel. Peroambas propiedades deben ser evaluadas para cada medicamento que pretendaincorporarse en estas bases. V.- Pomadas constituídas por excipientes coloidales o geles. En general se estima que con este tipo de base es posible optimizar la liberación de losmedicamentos a la piel y en particular, se ha aplicado a la terapia con esteroides, en laque se emplea como humectante y como solvente esteroidal el propilenglicol. Tambiéntiene amplia aplicación en la obtención de geles anestésicos (ej. Gel de Xilocaína al2%).Los geles representan actualmente una de las bases con buenas expectativas en laterapia dermatológica debido a que no son grasos y pueden usarse en zonas pilosas.Muchos preparados antipsoriásicos y queratolíticos están formulados en base a geles.Finalmente, nunca una misma base para pomadas resulta ser la ideal para todos losfármacos, todas las situaciones y todas las pieles. Una pomada funciona como unvehículo de medicamentos y es preciso optimizarla para un fármaco específico o una73

condición específica de la piel del paciente. De aquí que resulta evidente que elQuímico Farmacéutico que formule un preparado dermatológico, además de todos losconocimientos químicos y fisicoquímicos relacionados con las diferentes bases y losmedicamentos, debe conocer con exactitud la finalidad terapéutica que se pretendeconseguir con ese preparado. 74

G E LE S Desde el punto de vista fisicoquímico un gel se define como un sistema semirrígido en el cualel movimiento del medio dispersante está restringido por una red de partículas omacromoléculas solvatadas que constituyen la fase dispersa. Por otra parte, la USP define alos geles como sistemas semisólidos constituidos por partículas inorgánicas pequeñas o por macromoléculas orgánicas interpenetradas por un líquido. Los geles son comúnmente acuososo hidroalcohólicos, pero en algunos casos pueden utilizarse alcohol etílico o aceites como fasedispersante.Los agentes gelificantes pueden ser de origen natural, semisintético y sintético . Dentro delos gelificantes naturales se encuentran la gelatina, pectinas, gomas como tragacanto,arábiga , etc. Los gelificantes semisintéticos más importantes son los derivados de celulosatales como carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa . En el grupo de los sintéticos se clasifican al carbomer, (carbopol M.R.), polivinilpirrolidona y polietileno

entre otros. También existen gelificantes inorgánicos tales como bentonita ,hidróxido dealuminio, silicatos de Mg y Al , etc. Es recomendable utilizar productos gelificantessintéticos, ya que los naturales presentan la desventaja de contaminarse más fácilmente por microorganismos y además pueden presentar características disímiles entre diferentesfabricantes.La USP divide los geles en sistemas de una fase y sistemas de dos fases.Los geles de una fase están formados por macromoléculas orgánicas uniformementedistribuidas en todo el líquido, de tal forma que no se observan límites entre la fase dispersa yel solvente. Los geles de una fase pueden formularse con macromoléculas semisintéticas (ej:carboximetilcelulosa) sintéticas (carbomer) o gomas naturales (ej: tragacanto). Los geles preparados con gomas naturales se denominan también mucílagos.Si la masa del gel está formada por una red de partículas pequeñas, el gel se denomina de dosfases (ej: gel de hidróxido de aluminio). Si el tamaño de las partículas de la fase dispersa esrelativamente grande el gel recibe también el nombre de magma (ej: magma de bentonita).El mecanismo de formación de los geles es dependiente de las características del agentegelificante y de su interacción con el solvente. Por ejemplo, cuando una dispersión caliente degelatina se enfría, las macromoléculas pierden energía cinética. Esta reducción de la agitacióntérmica facilita la interacción dipolo-dipolo entre las moléculas formándose asociaciones queasemejan cadenas entrecruzadas y que atrapan en sus intersticios al medio dispersante,formando una verdadera red. Este mecanismo de formación de geles lo poseen gelificantescomo agar, alginato, pectina y goma tragacanto.75

Otro mecanismo de gelificación es el que presentan las arcillas (Bentonita, Veegum); estas sonsilicatos de Al y Mg insolubles en agua, cuyas partículas asemejan laminillas planas que puestas unas sobre otras mantienen su estructura debido a asociaciones débiles O-O. Cuandose dispersan en agua estos puentes O-O se rompen permitiendo que el agua penetre. De estaforma se separan e interaccionan entre sí por cargas superficiales débiles atrapando el aguaentre las partículas, aumentando así la viscosidad.Diferente es el caso de Carbomer que son resinas derivadas del ácido acrílico. Estas moléculascuando se dispersan en medio acuoso adoptan una forma relajada lo que le confiere al sistemauna baja viscosidad, pero si se neutralizan con un álcali adecuado, los grupos carboxilos de lamolécula se ionizarán generándose una repulsión entre ellos. A consecuencia de ésto lasmoléculas adoptan una configuración expandida que hace aumentar la viscosidadconsiderablemente. Si el pH se continúa aumentando, al sobrepasar el pH 10, el sistemavolverá a recuperar la baja viscosidad inicial.Los geles acuosos deben contener sustancias preservantes (metilparabeno,dimetildimetilhidantoína, imidazolidinil urea), ya que poseen un alto contenido de agua lo queaumenta la susceptibilidad de contaminación con microorganismos. Si se incorporan parabenos como preservantes se debe recordar que el límite de solubilidad en agua demetilparabeno es 0,25%;si se agrega un exceso, el producto resultante adquiere un

aspectoopaco.Algunos gelificantes son afectados por la luz UV (ej: carbomer), produciéndose una pérdidade viscosidad en el tiempo. En este caso es conveniente envasar el gel en frasco ámbar. Controles de Calidad :En la industria farmacéutica y cosmética se realizan los siguientes:- Viscosidad.- Características reológicas.- pH.- Características organolépticas.76 Bases para Pomadas I Preparar 50 g de pomada con 3% de ácido salicílico.FórmulasI. Pomadas constituidas por excipientes protectores.Pomada BlancaMaterias Primas Cantidad %I IICera blanca 5,0Petrolato blanco 95,0Aceite mineral 50,0Petrolato blanco 50,0II. Pomadas constituidas por bases de absorción.Petrolato Hidrofílico (P.H.)* y Ungüento Cetílico (U.C.)**Materias Primas Cantidad %P.H. U.C.Colesterol 3,0Alcohol estearílico 3,0Cera blanca 8,0Petrolato blanco 86,0 86,0Alcohol cetílico 4,0Lanolina 10,0* P.H. = USP XXII** U.C. = Ph. Helv V Métodos de preparación .Para las fórmulas I y II.1. Se funden las materias primas sólidas y sobre ellas se agregan las materias grasaslíquidas. El principio activo se puede incorporar al momento de la fusión o biendespués de preparar la base, dependiendo si es o no termolábil.2. En el caso de materias primas semisólidas y líquidas, se procede a mezclarlas en unmortero hasta homogeneidad, sin calentamiento. La incorporación del p.a. se puederealizar durante la preparación o una vez terminada la base.77

III. Pomadas constituidas por emulsiones.Se distinguen tres tipos de bases formadas por emulsiones:1.Bases formadas por emulsiones aniónicas w/o.-Crema fría (Farmacopea Chilena III)Cold cream (USPXXII)2.Pomadas formadas por emulsiones aniónicas o/w.-Cremas evanescientesNovobases (ver fórmulas).3.Bases formadas por emulsiones noiónicas o/w y w/o. NovobasesMaterias primas Cantidades %I II IIIAlcohol cetílico 10,0 10,0 10,0Alcohol estearílico 0,0 5,0 5,0Propilenglicol 10,0 10,0 0,0Laurilsulfato de sodio 1,0 1,0 0,0Hidróxido de sodio 0,0 0,0 0,5Acido esteárico 0,0 0,0 9,5Metilparabeno 0,1 0,1 0,1Propilparabeno 0,1 0,1 0,1Agua destilada c.s.p. 100,0 100,0 100,0 pH aprox. 5-6 5-6 8 Método de Preparación. 1. Los p.a. hidrosolubles se incorporan en la fase acuosa y los liposolubles en la faseoleosa, realizando posteriormente el proceso de emulsificación. Si el o los p.a. soninestables al calor, se disuelven o suspenden en la emulsión previamente formada yenfriada.V. Pomadas constituidas por excipientes hidrosolubles:Pomada de Polietilenglicol (PEG) (USPXXII).Materias primas Cantidades (%)I IIPEG 4000 40,0 38,0PEG 400 60,0 38,0Alcohol cetílico 4,0Agua destilada 20,078

Método de preparación .1. Se funden las materias primas sólidas y sobre ellas se agregan las materias grasaslíquidas. El

principio activo se puede incorporar al momento de la fusión o biendespués de preparar la base, dependiendo si es o no termolábil.2. En el caso de materias primas semisólidas y líquidas, se procede a mezclarlas en unmortero hasta homogeneidad, sin calentamiento. La incorporación del p.a. se puederealizar durante la preparación o una vez terminada la base. G E LE S Preparar 100 g de gel. Fórmulación A: Materias primas Cantidad%Carbomer 940 (carbopol 940 m.r.) 1,0Propilenglicol 5,0Metilparabeno 0,1Hidróxido de sodio (5%) o TEA (20%) c.s. pH 6Agua c.s.p. 100,0 Método de preparación: 1. En un recipiente previamente tarado, hacer una solución con el propilenglicol,metilparabeno y dos terceras partes del agua.2. Calentar hasta ebullición. Retirar del fuego y dispersar el carbomer agregandolo pocoa poco, mientras se agita con alta velocidad, hasta total homogeneidad.3. Medir el pH del preparado y a continuación, agregar gota a gota la solución de álcali,hasta pH 6. Anotar los mL empleados.4. LLevar al peso deseado con agua y luego dejar reposar.79

Formulación B: Materias Primas Cantidades (%)I IIMetilcelulosa 1,0 2,0Propilenglicol 5,0 5,0Metilparabeno 0,1 0,1Agua c.s.p. 100,0 100,0 Método de preparación: 1. Preparar una solución acuosa de propilenglicol y metilparabeno, calentando si esnecesario.2. En frío, dispersar la metilcelulosa, agregándola poco a poco, mientras se agitavigorosamente. Finalmente llevar a peso con agua. Controles: Realizar los controles que se indican en las guias anteriores. Formulación C: Materias Primas Cantidades (%)I IICarboximetilcelulosa 2,0Carbomer 940 1,0Propilenglicol 10,0Metilparabeno 0,1 0,1TEA solución al 20% c.s. (pH=6)Agua c.s.p. 100,0 100,0 Método de preparación. 1. Se preparan según lo indicado en el trabajo práctico de geles. La incorporación del p.a.se puede realizar durante el proceso de fabricación o una vez preparada la base. Importante!!! Las pomadas preparadas deben ser guardadas para estudiar la cinética de liberación del p.a.80

Controles: Características organolépticas:-Olor -Color -AspectoViscosidad. pH.Ensayos de estabilidad acelerada: (solo para emulsiones!)-Centrifugación a 3500 rpm x 10 min.-Estufa a 40 ºC por una semana, manteniendo una muestra control atemperatura ambienteObservación microscópica (dibujo). Informe: Fórmula en porcentaje de las pomadas preparadas.Método de fabricación.Planilla de fabricación.Controles de calidad.Comentarios.Conclusiones.81 Liberación de Medicamentos desdeDiferentes Bases de Pomadas Objetivos:1.- Conocer métodos para cuantificar la liberación "in vitro" de un p.a. incluídoen diferentes bases de pomadas.2.- Estudiar el método de diálisis como instrumento para ayudar a la preparacióny formulación de diferentes bases dermatológicas medicamentosas.3.- Evaluar y comparar las características de liberación del fármaco desde lasdiferentes bases en estudio.4.- Elección de la mejor base dermatológica de pomadas en función de esteestudio y de su acción terapéutica.5.- Mejorar formulaciones ya existentes en función del método de diálisis comoelemento discriminador.82 Liberación Comparativa de Medicamentos desdeDiferentes Bases de Pomadas La liberación de un p.a. y por consiguiente su efectividad terapéutica depende de lascaracterísticas de la base en la cual va incorporado. Ello se debe, a que las bases representanun alto porcentaje y a las interacciones que eventualmente se produzcan entre ella y el principio activo. Por consiguiente,las propiedades físicas y químicas de la base y el fármacoincluído en el preparado, son los factores más importantes en la liberación de un principioactivo. Las características fisicoquímicas de un preparado dermatológico dependeránindudablemente del objetivo terapéutico que se desee lograr, lo cual está relacionadodirectamente con la patología específica a tratar. Así, en algunas situaciones se necesitará unaacción protectora de las capas superficiales de la piel y en otro caso, se requerirá una

acciónmedicamentosa a nivel más profundo del órgano cutáneo por ejemplo un anestésico local.El rol de los excipientes en estos fenómenos es extremadamente complejo y por consiguiente debe hacerse una elección racional de ellos para poder modular la acción de losmedicamentos a nivel de la piel. Además de la influencia de los excipientes, existen otrosfactores que influyen en el comportamiento biofarmacéutico de los preparados dermatológicoscomo: estado de la piel de los pacientes, sitio y duración de la aplicación, edad, sexo, etc.Los estudios farmacéuticos clásicos de los preparados dermatológicos incluyendeterminaciones reológicas, estudios de compatibilidad, estudios de conservación, etc.Además de ello, se realizan estudios biofarmacéuticos de liberación "in-vitro" del principioactivo, con el fin de apreciar la facilidad con la que los excipientes lo ceden al medio con queestán en contacto. Con este objeto se han propuesto numerosos métodos entre los que se pueden mencionar:1.- Método de difusión simple en agua o en gel.2.- Método de diálisis a través de una membrana de colodión o de celofán. Métodos para determinar la cesión del p.a. 1.-Método en gel:Los métodos de difusión en gel se han empleado bastante para preparadosdermatológicos que contienen antibióticos. Se basan en la cuantificación de halos producidosen placas o tubos de agar que pueden en algunos casos contener una sustancia químicasuceptible de reaccionar con el principio activo contenido en el preparado dermatológico, produciendo una coloración determinada, o bién una cantidad conocida de microorganismoscuyos halos de inhibición permiten evaluar algunos preparados antibióticos.2.-Método de diálisis:Los métodos de diálisis son bastante simples y convenientes para medir la liberaciónde principios activos. Se cuantifica la capacidad del medicamento para atravesar unamembrana semipermeable desde la base medicamentosa dermatológica en estudio, a unsolvente apropiado que generalmente es acuoso. Mediante este método puede estudiarse lavariación de la cesión del medicamento desde la base respecto al tiempo, para esto sedeterminan los tiempos más adecuados para tomar cada muestra, teniendo en cuenta el tipo de base a estudiar y la afinidad del p.a. por la base. De esta forma pueden realizarse estudios83

comparativos de un mismo principio activo en diferentes bases y así elegir la más adecuada.84 CESION DEACIDO SALICILICO DESDEDIFERENTES BASES DE POMADAS Se evaluarán las bases preparadas en el trabajo práctico pomadas I. Procedimiento experimental.1.- Preparación de la celda de difusión: 1.1. En un tubo de diálisis se coloca la pomada de tal forma que quede completamentelleno.1.2. Poner en uno de los extremos del tubo una membrana de diálisis (celofán natural previamente hidratado por 24 horas) evitando dejar espacios de aire entre la pomada yla membrana. Si quedan espacios estos pueden modificar la superficie real de diálisis.1.3. Sumergir la celda de difusión 1 cm. aprox. en un vaso p.p. que contenga 125 mL deagua destilada a 25 ºC y 5 gotas de FeCl3 al 9% (tiempo 0).1.4. Sumergir el vaso en un baño termorregulado a 25 ºC. 2.- Toma de muestras:

2.1. Extraer con pipeta una alícuota de 5 mL a los siguientes tiempos:TIPO DE POMADATIEMPO (min)Base grasa 5 10 15 20 25 30 35 40 50 60Base emulsión 5 10 15 20 25 30 35 40 50 60Base PEG 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 35 40Base gel 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 35 402.2. Cada alícuota se transfiere a una cubeta, se mide su absorbancia a una λ de 525 nm.2.3. La muestra leída se devuelve a la solución original. 3.- Curva de calibración: 3.1. Pesar 125 mg de ácido salicílico y transferir a un matraz aforado de 250 mL.3.2. Agregar 5mL de etanol y agitar para disolver. Enrasar con agua a 250 mL.3.3. Tomar alícuotas con pipeta aforada de 2,3,4,5,6,7,8 y 9 mL y llevarlas a matracesaforados de 100mL. Agregar 4 gotas de FeCl3 al 9% y enrasar con agua destilada. 4.- Expresión de resultados: 4.1. Graficar cantidad de ácido salicílico liberado (ppm) v/s tiempo para cada pomada. INFORME 1.- Formulas porcentuales de las pomadas2.- Curva de calibración3.- Tabla de datos experimentales4.Gráfico cantidad de ácido salicílico v/s tiempo5.- Comentarios6.- Conclusiones85

S U PO S I T O R I O S Objetivos: 1.- Conocer la metodología de elaboración de supositorios.2.- Aplicar los criterios para seleccionar una base para un determinado principio activo.3.- Adquirir la capacidad para formular supositorios con diferentes principios activos.4.- Estudiar y realizar controles de calidad sobre el producto terminado.5.- Mejorar formulaciones ya existentes.86

S U P O S I T O R I O S. Son formas farmacéuticas sólidas, de forma y consistencia adecuada para ser destinadas a administrar medicamentos en el recto, cavidad vaginal (óvulos) o tracto uretral(candelillas). Los textos oficiales describen a los supositorios como formas farmacéuticas deforma cónica, cónica-cilíndrica u ovoide alargada, que contienen el p. a. suspendido o disueltoen un excipiente. El peso de los supositorios para adultos es de aprox. 2 g y el de los infantesde 1 g. Los óvulos o supositorios vaginales tienen forma globular, ovalada o cónica. Su pesoes de 3 g o más. En la actualidad esta forma farmacéutica está siendo reemplazada por comprimidos vaginales. Los supositorios se indican como una variante de la administraciónoral cuando el medicamento es irritante de la mucosa gástrica o cuando se inactiva en el tractogastrointestinal. También se emplean para estimular el reflejo de defecación o para suavizar osanar los tejidos rectales.La dosificación de un p.a. en este tipo de formas farmacéuticas no tiene

relacióndirecta con la dosis oral sino que, más bien se debe estudiar en forma individual la biodisponibilidad de cada medicamento desde la base de supositorios en el cual va incluido.En ella influyen factores tales como: velocidad de difusión del medicamento desde la base a lasuperficie rectal, la solubilidad del p.a. y del excipiente, la presencia de agentes tensioactivos,el tamaño de partículas en el caso de medicamentos suspendidos, la mayor o menor cantidadde líquido rectal, la mayor o menor afinidad del p.a. con el excipiente, el grado de ionización,el coeficiente de partición lípido/agua y las características farmacocinéticas del p.a.. El pH dela región colon-rectal es de alrededor de 6,8 a 7 siendo escasa su capacidad tamponante, debeconsiderarse este factor para la utilización de la base más adecuada. Bases para Supositorios. Tienen por objeto proporcionar la forma adecuada para administrar el medicamento,además de estabilizar o controlar su velocidad de cesión. Existen diferentes sistemas paraclasificar a las bases de supositorios. Una de ellos se basa en las propiedades físico-químicas: 1.Bases liposolubles: Manteca de cacao y otras materias grasas de mejores propiedades para la fabricación de supositorios. 2.Bases hidrosolubles: Se mencionan la masa de gelatina y a los polietilenglicoles. 3.- Bases hidrofílicas: Forman una clase intermedia y están constituidas especialmente por mezclas de sustancias lipídicas con emulgentes que permiten aumentar el poder decaptación de soluciones acuosas y/o mejorar su dispersión en agua. Características de las bases para supositorios. 1.- Bases liposolubles: Debido a su incapacidad de solubilizarse en fluidos acuosos, liberan el p.a. por fusión ala temperatura rectal (aprox. 36 ºC). Este factor limita su empleo en países de climatropical, donde la temperatura puede llegar a 37 ºC o más, deformándolos totalmente.En estos casos, se debe usar otro tipo de bases que tengan una zona de ablandamiento pequeña, ya que la mayoría de las sustancias grasas empiezan a ablandarse variosgrados antes de fundirse.87

1.- Manteca de cacao: El excipiente clásico de este tipo lo constituye la mantecade cacao, la cual tiende a ser reemplazada, debido a que presenta numerososinconvenientes tales como: elevada posibilidad de oxidación, escasa capacidadde absorción de agua y sobre todo, la formación de una forma metaestable alser calentada sobre 38 ºC, la cual posee un punto de fusión muy bajo (24 ºC),un punto de solidificación inferior a 20 ºC y un largo tiempo de solidificación(a veces de varios días). Por este motivo, es necesario controlar rigurosamentesu calentamiento, el que debe ser uniforme y no sobrepasar los 34 ºC. Existenmedicamentos liposolubles que disminuyen significativamente el punto defusión de esta base. Para resolver este problema, se suelen agregar otrasmaterias grasas, por ejemplo cera de abejas (60%).2.- Excipientes liposolubles sintéticos: Como sustituto de la manteca de cacao sehan propuesto numerosas sustancias que son mezclas de triglicéridoshidrogenados con porcentajes variables de glicéridos parcialmentehidrogenados, con lo que se logra regular la viscosidad y la capacidad deretención de agua. Se conocen con diversos nombres comerciales como:Manteca Imhausen, Weecobes, Witepsol, Subanal etc. Estas bases se usan demanera semejante a la manteca de cacao, sin presentar el inconveniente detener formas polimórficas de menor punto de fusión. Además, tienen mayor capacidad de captación de agua y glicerina y son estables a la oxidación. 2.Bases hidrosolubles: Este tipo de excipiente permite la cesión del p. a. por disolución de la base en losfluidos corporales. Dos son los tipos de bases hidrosolubles que se empleancomúnmente:2.1. Excipientes gelatina-glicerina: Existen descritas en la literatura variasfórmulas para este tipo de excipiente, que se diferencian en las proporcionesrelativas de los componentes. La elección se hace en base a las característicasdel p.a. y a la consistencia final requerida.Los p.a. pueden incorporarse a la base de acuerdo a la solubilidad, es decir,disueltos o suspendidos. Este tipo de bases por el hecho de ser higroscópicas presentan inconvenientes en su conservación, por lo que es necesario protegerlas de la humedad ambiente mediante envases adecuados. También presentan incompatibilidad con algunos medicamentos de carga contraria,debiendo usarse el tipo de gelatina de igual carga (Pharmagel A o B). Algunassales licúan la masa, lo mismo que ciertos ácidos, ejemplo: ácido tánico,alumbre, creosota, etc. 2.2. Excipientes a base de polietilenglicoles: Son sustancias sintéticas, que pueden presentar diferente estado físico de acuerdo a su peso molecular, por eso se suelen mezclar hasta tener la consistencia adecuada. Son solubles enagua, disolviéndose en

los fluidos rectales. Pero esta propiedad, puede causar 88

problemas en la manufactura cuando es necesario incorporar cantidadesapreciables de soluciones acuosas. En este caso, se recomienda la adición desustancias grasas o tensioactivos. 3.- Bases hidrofílicas: Son mezclas de sustancias grasas y materiales hidrosolubles, capaces de emulsionar agua para formular emulsiones w/o o de autodispersarse en agua. Como excipiente deeste tipo de bases se pueden emplear: estearato polioxietilénico 40 (Myrj 52),monoestearato de sorbitán polioxietilénico (Tween 60) y el estearato polioxietilénico polipropilénico (Atlas G2162). Las mezclas de manteca de cacao con variosagentes emulgentes como 2% de colesterol o 10% de lanolina, permiten laincorporación de cantidades apreciables de agua (hasta un 25%). Se obtiene así unsupositorio cuya fase continua es grasa y que en contacto con la mucosa rectal sefunde y dispersa en forma de un fluido cremoso.Al incorporar agentes tensioactivos en las bases, se modifican las condiciones decesión del p. a., aumentando en forma considerable la absorción del medicamento. Almodificar la base, es conveniente controlar la eficacia terapéutica. Método de manufactura: Dependerá del número de unidades, de la materia prima empleada y del equipo que sedisponga. Básicamente existen dos métodos: en frío y en caliente por fusión. En el método enfrío existen dos variantes: moldeado manual que tiene una técnica operatoria muy semejante ala preparación de píldoras. Se raspa finamente el vehículo y se le incorpora el p.a., se trituracon una parte del excipiente hasta tener una masa homogénea a la que posteriormente seadiciona el resto de la base. A esta masa homogénea se le da forma de cilindro (magdaleón), sedivide en tantas partes como sea el número de supositorios pedidos y se le da formamanualmente. En el moldeado por compresión, la forma se obtiene introduciendo cada porción del magdaleón en un molde a presión. El método por fusión consiste en fundir elexcipiente junto al o los principios activos disueltos o dispersos y esta masa líquida se vierteluego en moldes especiales.Para calcular la cantidad de excipientes existen diferentes métodos descritos en laliteratura. Se debe tomar en cuenta que las densidades de los medicamentos y del vehículo sondiferentes. Uno de ellos consiste en pesar una cantidad de medicamento correspondiente a diezsupositorios y mezclarlo luego con una parte de excipiente. Se funde, se vacía en moldes y secompleta con excipiente puro hasta tener los diez supositorios. Se pesan y por diferencia conla cantidad de medicamento total se obtiene la cantidad de base requerida. Otro métododescrito con el nombre de factor de desplazamiento relaciona la cantidad en gramos deexcipiente desplazado (que ocupa igual volumen) por un gramo de principio activo. Controles .1.- Control de peso.2.- Homogeneidad: se secciona en forma longitudinal y transversal el supositorio y seobserva la repartición del p. a. en el excipiente.89

3.- Dosificación del principio activo.4.- Consistencia: para ello se mantiene el supositorio a una temperatura de 25 ºC durante 1hora, luego se ejerce una fuerza creciente sobre el supositorio hasta que se deforme.5.- Punto de fusión.6.- Cesión del principio activo a través de membranas de diálisis.90 SUPOSITORIOS I. Calibración de los moldes.Antes de preparar los supositorios, los moldes deben calibrarse para determinar sicontienen la cantidad para la que fueron fabricados. De no ser así, deben reemplazarse. Método de trabajo :1. Funda en baño de agua la base que le entregará el asistente.2. Con la base fundida, llene cada uno de los alvéolos del molde, cuidando de llenar completamente el canal del molde, ya que cuando la masa se enfría se producecontracción (prepare 10 supositorios).3. Deje enfriar el molde y luego póngalo en el refrigerador, para acelerar el proceso(aproximadamente 20 minutos).4. Saque de los moldes los supositorios. Evite que se rompan por una manipulacióndescuidada.5. Pese cada uno y calcule el peso promedio, desviación estándar y coeficiente devariación. Si el coeficiente de variación es mayor que el 5% el molde no es apto parala fabricación de supositorios.II. Factor de Desplazamiento.El factor de desplazamiento entrega la cantidad en gramos de excipiente desplazado por ungramo de principio activo, en otras palabras corresponde a una densidad relativa. Procedimiento: 1. Preparar 10 supositorios con excipiente (base). Registrar el peso promedio.2. Preparar 10 supositorios con una mezcla de excipiente/p.a. en una proporcióndeterminada (80:20). Registrar el peso promedio, y calcular la cantidad en gramos deexcipiente y p.a. por supositorio.3. Calcular el factor de desplazamiento (f) del p.a. con respecto al excipiente utilizado.Variante 1:Determinar el factor de desplazamiento con 3 concentraciones diferentes de p.a. (ácido acetilsalicílico). Peso del supositorio: 2g. Utilice la base que le entregue el asistente.Las concentraciones que se utilizan son:12,5% = 0,25 g de AAS/supp.25,0% = 0,50 g de AAS/supp.50,0% = 1,00 g de AAS/supp.Variante 2:Determinar el factor de desplazamiento de un principio activo adicionando diferentescantidades de aerosil. Utilice la base que le indique el asistente.Las concentraciones de aerosil a utilizar son:0,0% Aerosil1,0% Aerosil2,0% Aerosil91

Informe :1.- Determinar peso promedio, d.s. y c.v. de los supositorios fabricados.2.- Cálculos del factor de desplazamiento, para c/u de los tipos de supositorios fabricados.3.- Comentarios y conclusiones.III. Influencia del p.a. y de los excipientes en el tiempo de licuefacción y la dureza de lossupositoriosSe prepararán 2 formulaciones de Supositorios de 2g cada una.P.a.: paracetamolExcipientes: cera de abejas, alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo.Base: utilice la base que le entregará el docente.Variante 1: A la base se adiciona sólo el p.a. en diferentes cantidades: 0%, 25% y 50%Variante 2: Se trabaja con una cantidad fija de p.a.: 50%, pero se adicionan diferentescantidades de excipientes: 0%, 10% y 20%Prepare los supositorios fundiendo las materias primas y luego incorpore el p.a.. Vierta lamasa fundida en los moldes y déjelos en el refrigerador para que la masa se

enfríe y adquierala forma. Informe :1.- Determinar la variación de peso de los supositorios. Calcular el peso promedio, ladesviación estándar y el coeficiente de variación.2.- Determinación del tiempo de licuefacción de los supositorios preparados. (2supositorios de cada formulación)3.- Determinación de la dureza. Utilizar dos supositorios de cada formulación. Esperar 10segundos después de poner cada peso.4. Comentarios y conclusiones de los resultados.IV. Comparación entre diferentes bases de supositorios.Preparar 10 supositorios utilizando las siguientes bases:Base grasaMantequilla de cacaoPolietilenglicoles (PEG)Las bases de PEG deben ser preparadas de acuerdo a la siguiente tabla :PEG-tipo Cantidad (%)1 2 3 4 5400 -- -- 5 -- --1000 50 65 -- -- 951500 -- -- 95 70 --2000 50 -- -- -- --3000 -- 35 -- 30 592

Los supositorios se preparan por fusión, teniendo cuidado en el caso de la mantequilla decacao no sobrepasar los 40 ºC de calentamiento. Informe :1. Diferencias de cada uno de los tipos de supositorios fabricados encuanto a color, olor y aspecto físico.2. Peso promedio, desviación estándar y coeficiente de variación3. Determinación de la dureza. La prueba debe realizarse sobre dossupositorios. Esperar 10 segundos entre peso y peso.4. Determinación del tiempo de licuefacción en minutos.5. Variación de peso.6. Calibración de los moldes.7. Comentarios y conclusiones.8. Planilla de fabricación.V. Calitas de glicerina según USP XIX.Formulación:Materias primas Cantidad (g)Glicerina 91,0Estearato de sodio 9,0Agua destilada 5,0 Procedimiento: 1. En un recipiente apropiado caliente la glicerina hasta cerca de 120 ºC.2. En la glicerina caliente, disuelva el estearato de sodio, con agitación vigorosa.3. Agregar el agua destilada y mezclar rápidamente.4. Vierta la mezcla inmediatamente sobre los alvéolos del molde, si es de metal, debe ser previamente calentado y utilizado cuando aún esté caliente.5. Enfríe los supositorios completamente antes de extraerlos de los alvéolos.6. Si se prefiere el estearato de sodio, puede ser preparado in situ por saponificación delácido esteárico con bicarbonato o hidróxido de sodio en la proporción adecuada. Informe :Siga la pauta para el punto anterior.93

Bases para Pomadas II.Formulación de Pomadas. Preparar 50 g de pomada.1. Elección de la base para pomadas:Se asignará un p.a. que se debe incorporar en una base apropiada, de acuerdo a lascaracterísticas fisicoquímicas (pH, carga, estabilidad al calor, luz, etc.) y a la acciónterapéutica que se desea.2. Formulación:Se debe establecer la formulación adecuada o las variantes que sean necesarias deacuerdo a las necesidades impuestas por el p.a. (ver guías de emulsiones, geles y pomadas I).3. Método de preparación:Se debe elegir según los componentes de la base (excipientes) y las características desolubilidad y estabilidad del principio activo. Controles al producto final: Ver guía de pomadas I. Informe: Fórmula en porcentajeMétodo de fabricaciónPlanilla de fabricaciónControles de calidad

realizadosRevisión bibliográfica:-Características fisicoquímicas del p.a.-Usos de la preparación.Justificar la elección de la base y el método de fabricaciónComentariosConclusiones94 Tecnología FarmacéuticaTrabajos PrácticosM O D U LO III Contenido:SuspensionesSolucionesSaborizaciónEstabilidad de Medicamentos 95 S U S P E N S I O N E SOBJETIVOS: 1.- Resolver el problema de formulación de una suspensión farmacéuticamediante:a.- La solución en forma práctica de la eventual mala humectación de unfármaco, haciendo uso de un agente humectante apropiado. b.- Promover y evaluar una floculación controlada usando para elloalgunos agentes floculantes.c.- Preparación y empleo de algunos geles utilizados como vehículosestructurados.d.- Recopilar y emplear datos reológicos que permitan la confección dereogramas para visualizar propiedades de flujo del preparado final.2.- Al finalizar esta unidad los alumnos deben:a.- Entender y manejar los siguientes conceptos:-Humectación-Floculación controlada (potencial zeta)-Facilidad de redispersión-Volúmenes de sedimentación y grado de floculación-Reología de sistemas dispersos-Estabilidad física de una suspensión b.- Estar capacitados para enfrentar el desarrollo de una suspensiónfarmacéuticac.- Resolver problemas detectados en formulaciones ya existentes.96 SUSPENSIONES Se define a las suspensiones, como sistemas heterogéneos que contienen un sólidoinsoluble, finamente dividido, suspendido en un medio líquido o semisólido. El sólidoinsoluble constituye la fase interna, discontinua o dispersa; la fase externa, continua odispersante está formada por un líquido generalmente acuoso o bien por un sistema semisólidoque tiene cierta consistencia y que puede ser acuoso o graso. En este capítulo, nos referiremosespecialmente a las suspensiones acuosas.El tamaño de las partículas sólidas suspendidas oscila entre 0,2 y 100 micrones. Elvehículo o fase continua de las suspensiones dependerá de la vía de administración, por ejemplo si se usarán para preparados orales, parenterales, dermatológicos, oftálmicos,rinológicos, rectales, otológicos, etc. Una suspensión farmacéutica debe cumplir con ciertosrequisitos o propiedades:1. Debe permanecer lo suficientemente homogénea, por lo menos el período necesario para sacar y administrar la dosis requerida después de agitar el envase.2. Facil redispersión en forma homogénea, mediante simple agitación.3. Viscosidad (propiedad que caracteriza la resistencia de un fluido a fluir) ocaracterísticas de flujo tales que permitan la fácil extracción del envase o la aplicaciónde la forma farmacéutica.4. Características organolépticas adecuadas en cuanto a presentación, colores, etc. Sedimentación .En la preparación de suspensiones debe lograrse un producto que sea homogéneo yestable, es decir, que las partículas estén uniformemente repartidas dentro del líquido. Se presenta, entonces, el problema de la sedimentación, esto es que al dejar la suspensión enreposo el polvo sedimente como

partículas individuales o como agrupaciones de ellas. Lavelocidad de sedimentación se puede establecer, dentro de ciertos límites, por medio de la leyde Stokes, que determina cuales son los factores que favorecen y los que retardan estavelocidad.D2 (d1 - d2) g D = Diámetro de las partículasV = d1= Densidad fase dispersa18 n d2= Densidad fase dispersanteg = Aceleración de gravedadn = ViscosidadPara obtener esta ecuación, se asume que todas las partículas de la fase dispersa sonesféricas, de tamaño uniforme y están separadas de tal forma que el movimiento de unas noafecta al de sus vecinas.Aunque la ecuación de Stokes no considera todas las variables que pueden afectar laestabilidad de una suspensión, entrega una aproximación de la velocidad de sedimentación y97

una apreciación de cuales son los factores que pueden controlarse para influir sobre lavelocidad de sedimentación. La reducción del tamaño de partícula, el aumento de laviscosidad, y el aumento de la densidad de la fase externa son los parámetros que elfarmacéutico puede controlar para retardar la sedimentación.La viscosidad es uno de los factores más importantes. La mayoría de los vehículos quese utilizan en suspensiones farmacéuticas son sustancias que incrementan la viscosidad cuandose adicionan a la suspensión y presentan características de flujo que pueden clasificarse comono Newtonianas, esto es, que fluyen con velocidades no proporcionales a la fuerza aplicada. Elfenómeno de la tixotropía (que se verá a continuación) es de gran utilidad en la preparación desuspensiones.A pesar de las consideraciones de la ley de Stokes y de las propiedades de flujo, casitodos los sistemas suspendidos tienden a separarse cuando están en reposo. Se ha observadoque pueden presentarse dos tipos de sedimento; uno duro (cake), que se deposita en el fondodel envase y que es difícil de redispersar por agitación y el otro que se repartehomogéneamente en todo el vehículo al agitarse suavemente (flóculos). La formación de untipo u otro de sedimento, está asociada con la carga eléctrica de la partícula, lo que sedenomina potencial zeta. En el caso del sedimento duro, las partículas cargadas positiva onegativamente sedimentan en forma individual ya que hay repulsión entre ellas, pero al caer seacercan y forman un sedimento duro. Cuando el potencial zeta posee valores cercanos a 0 las partículas forman conglomerados mayores denominados flóculos, que sedimentan en formasuelta, esponjosa y ocupan un volumen mayor denominado sedimento floculado que se formacuando se logra disminuir parcialmente la carga, con lo cual las partículas se acercan unas aotras quedando a cierta distancia unidas por fuerzas de atracción débiles de London y Van der Waals. Esta disminución se puede obtener por medio de agentes tensioactivos cargadoseléctricamente, electrolitos y coloides hidrofílicos. Reología: De acuerdo a la Ley de Stokes, en la formulación de suspensiones se suelen utilizar coloides que aumenten la viscosidad de la fase dispersante. Para seleccionarlos se tiene querecurrir a los conocimientos dados por la reología. Se entiende por reología el estudio de las propiedades de flujo de la materia siendo la viscosidad una expresión de la resistencia que presenta un líquido a fluir. Se puede definir la viscosidad como la fuerza por unidad de área(F) expresada en (dinas/cm2) necesaria para mantener una diferencia de velocidad de unaunidad entre dos placas paralelas separadas por una unidad de longitud. El cuociente entre (F)y la gradiente de velocidad obtenida (dv/dr = G) entrega el valor del coeficiente de viscosidad(n).F dinas segn = = = poiseG cm2La unidad más usada es el

centipoise = 1/100 poise. Aquellos líquidos cuyo98

coeficiente de viscosidad (n) es constante se denominan fluídos Newtonianos, ej.: glicerina,agua, alcohol. Sin embargo, la mayoría de los sistemas dispersos (suspensiones, emulsiones ysistemas coloidales) presentan un comportamiento denominado no Newtoniano, es decir nohay relación directa entre la fuerza aplicada y la velocidad de deslizamiento resultante. Tipos de Flujo no Newtoniano: Los más importantes son: pseudoplástico, plástico y dilatante.1. Flujo pseudoplástico: al aplicar una fuerza el sistema fluye con una determinadavelocidad, la cual no es proporcional a la fuerza aplicada lo que determina que elcoeficiente de viscosidad vaya disminuyendo.2. Flujo plástico: se caracteriza por tener un valor umbral, bajo el cual el cuerpo no fluye,sobrepasado este valor el sistema fluye con flujo Newtoniano o pseudoplástico.3. Flujo dilatante: se caracteriza por el aumento en el coeficiente de viscosidad, a medidaque se aplican fuerzas mayores. Ej: dispersiones de pigmentos muy concentrados. Tixotropía y Reopexia: Algunos sistemas de flujo no Newtoniano, presentan el fenómeno de tixotropía o dereopexia, que son transformaciones isotérmicas gel-sol-gel- y se refieren a cambios en laviscosidad en función del tiempo de aplicación de una fuerza. Si la viscosidad desciende enfunción del tiempo el fenómeno se denomina tixotropía y si aumenta reopexia. Al formular suspensiones se debe tomar en cuenta que la mayoría de los agentes viscosantes presentanflujo pseudoplástico y a veces acompañado del fenómeno de la tixotropía. Esta propiedad seaprovecha en la formulación de los llamados vehículos estructurados, que se caracterizan porque en reposo forman ciertas estructuras más o menos rígidas que permiten que las partículas sólidas permanezcan en un estado de relativa suspensión, pero al ser agitadosdisminuyen sus viscosidad permitiendo el envasado, su posterior remoción y administración. Preparación de Suspensiones: Existen varios criterios para la preparación de suspensiones:1. Floculación:Se busca la formación de flóculos, mediante la reducción del potencial zeta de las partículas, lográndose el predominio de las fuerzas atractivas de London y Van der Waalssobre las fuerzas electrostáticas de repulsión.2. Defloculación:Se utilizan agentes defloculantes que rodean la partícula impartiéndole su carga oacentuándole la propia. Esto produce un predominio de las fuerzas repulsivas sobre lasatractivas lo que facilita la dispersión.3. Vehículos Estructurados:Ciertos vehículos bajo condiciones estáticas, forman ciertas estructuras más o menosrígidas que impiden que las partículas sedimenten a la velocidad a que lo harían si estuvieransuspendidas en un fase dispersante sin estas propiedades.Pueden utilizarse asociaciones de éstos métodos para la preparación de suspensiones, como99

por ejemplo la formación de flóculos asociado con el uso de vehículos estructurados lo que proporciona una mayor estabilidad al producto final. Controles: Al producto final debe realizarse un reograma para determinar el mantenimiento de las propiedades de flujo originales. Se controla tambien la dosificación y su estabilidad. Suspensiones Farmacéuticas Se prepararán suspensiones acuosas de uno de los siguientes principios activos:ftalilsulfatiazol, sulfametoxazol, diyodohidroxiquinoleína, caolín, hidróxido de aluminio,ampicilina trihidrato, amoxicilina trihidrato, y fosfato tricálcico.La formulación de la suspensión se realizará a través de la reducción del potencial Z de las partículas del p.a. para obtener flóculos, con un gran volumen de sedimentación. Procedimiento 1.-Preparar los siguientes reactivos: (1000 mL de cada uno)CargaSolución 1 Tween 20 0,2%Solución 2 Laurilsulfato de sodio 1x10-2 mg/mL (-)Solución 3 Cloruro de benzalconio 1x10-2 mg/mL (+)Solución 4 Carbomer 934(sin neutralizar) 0,025% (-)Gel 1 Bentonita 5,0% (-)Gel 2 Veegum 5,0% (-)Gel 3 Metilcelulosa 1,5% (0)Gel 4 Goma Arábiga 15,0% (-)Gel 5 Carboximetilcelulosa 1,0% (-)Gel 6 Carbomer neutro 0,25% (-)2.- Preparación de la suspensión.Primera Sesión:a) Tamizar el p. a. por (malla 80 hacia arriba) para homogeneizar el de tamaño de partícula. b) Preparar una suspensión al 5% (0,8 g de p.a. y 16 mL de líquido).c) Se trabajará con un total de 25 tubos de ensayo, uno de los cuales servirá para el blanco y los 24 restantes para realizar los ensayos de floculación.d) Para determinar si el p.a. es humectable, se procede de la siguiente forma: en el tubodestinado al blanco poner 0,8 g de p.a., se agrega 5mL de agua destilada y se observasi se produce flotación y "trepado" de las partículas.e) Si el p.a. no se humecta, en el mismo tubo destinado al blanco se agrega el número degotas que sea necesario de agente humectante (Tween 20 al 0,2%).f) Todas las partículas del p.a. deben quedar bien humectadas, es decir debe desaparecer 100

el "trepado". Enseguida adicionar los mL de agua que falten para completar 16 mL demodo que resulte una suspensión al 5%p/v.g) Si con 1 mL de agente humectante, no se logra el efecto deseado, uitlice glicerina. Paraello, deberá poner los 0,8 g de principio activo en un mortero y agregar glicerina gota agota , mezclando hasta obtener una pasta, la que deberá arrastrar hacia el tubo deensayo con pequeñas fracciones de agua hasta completar los 5 mL del ensayo dehumectación.h) Al resto de los tubos agregar 5mL de agua y la cantidad de humectante previamenteestablecida en el blanco. Si humectó con glicerina, deberá seguir el mismo procedimiento que con el tubo blanco.i) El ensayo de

floculación se realiza de la siguiente forma: Los tubos destinados para eldesarrollo de la suspensión se dividen en tres grupos de 8 cada uno. Al primer set seagrega como agente floculante cloruro de benzalconio en cantidades crecientes (1,2,3,.......8mL) ,agitando después de cada adición. j) Se procede de la misma forma con los demás agentes floculantes (laurilsulfato desodio y carbomer).k) Finalmente, se agrega los mL de agua que falten en cada uno de los tubos paracompletar 16 mL. Se agita nuevamente y se tapan con parafilm.l) Después del ensayo de floculación se dejan los tubos en reposo; luego a los 15, 30, y60 min se mide la altura del sedimento en cada uno de los tubos. Cada una de estassuspensiones se guarda en reposo hasta la siguiente sesión de trabajo práctico.m) El set de suspensiones obtenidas se evalúa midiendo la relación Hu/Ho, siendo Hu laaltura del sedimento y Ho la altura original de la suspensión. No olvide incluir al tubo blanco en sus mediciones.Segunda Sesióna) Medir nuevamente la altura del sedimento de las suspensiones obtenidas en la primerasesión, determine la facilidad de redispersión, que se obtiene contando el número deveces que es necesario voltear los tubos para lograr la resuspensión del sedimento. b) De la etapa de floculación se selecciona la mejor suspensión de acuerdo a la mejor relación Hu/Ho (aproximadamente 1 ) y a la facilidad de redispersión.Al finalizar esta etapa, se debe deducir de acuerdo con la evidencia experimental, eltipo de carga que posee el principio activo.c) Los vehículos estructurados se emplean de la siguiente manera: a la mejor formulaciónseleccionada de b) se agregan 5mL de cada agente viscosante. Cuidado!!! Nosobrepase los 16mL del volumen final. Para seleccionar el vehículo estructurado, debeconsiderarse la carga del p.a., de forma que su incorporación no anule el proceso defloculación.d) Después de 45 min de reposo, seleccione los mejores tubos de acuerdo a Hu/Ho.e) En caso de seleccionar dos suspensiones que contengan diferentes vehículosestructurados, se deben preparar mezclas en las siguientes proporciones; 1:1, 1:4, 4:1.Deje en reposo hasta la siguiente sesión de trabajo práctico.f) Realice un reograma del gel con el que obtuvo mejores resultados o si es el caso con lamezcla de geles seleccionada. No incluya el principio activo.101

Informe: 1. Descripción del polvo:-Tamiz- Humectación (agente humectante y cantidad)2. Ensayo de floculación:- Descripción- Tensoactivo utilizado y cantidad- Tabla con las relaciones de altura medidas (Hu/Ho)- Diagrama relación de altura versus tiempo (eje x)- Diagrama relación de altura después de la primera sesión versus laconcentración del agente floculante3. Uso de vehículos estructurados:- Agentes viscosantes utilizados y cantidad- Tabla con las relaciones de altura medidasDiagrama relación de altura versus tiempo- Mezclas de vehículos estructurados y cantidad4. Reología:- Agentes viscosantes y su concentración.- Temperatura- Tipo de cilindro- Constante del viscosímetro rotacional- Escala utilizada- Tabla con los resultados obtenidos en el reograma5. Formulación final6. Conclusiones.102 E S T A B I L I D A D D EM E D I C A M E N T O S OBJETIVOS1.- Conocer los factores que influyen en la estabilidad de los principiosactivos contenidos en un preparado farmacéutico.2.- Conocer y aplicar métodos predictivos de estabilidad de

medicamentosdiscriminando sobre su validez.3.- Determinar parámetros para cuantificar el proceso de degradación delos principios activos.4.- Desarrollar métodos para evitar o minimizar los procesos dedegradación.5.- Conocer el tratamiento de los datos experimentales obtenidos en unestudio de estabilidad acelerado usando como modelo ácido acetilsalicílico (AAS).6.- Obtener el pH de máxima estabilidad (pHME) del ácido acetilsalicílico.103 ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS Cinética en soluciones acuosas.La estabilidad o vida de estantería de todos los productos farmacéuticos es de granimportancia práctica. La estabilidad de preparados farmacéuticos está a menudo establecida entérminos ambiguos tales como estabilidad relativa, o estabilidad por un mes. El término"estabilidad de una forma farmacéutica" se refiere al período durante el cual se mantienen lascondiciones de identidad, potencia, calidad y pureza, determinadas en la preparación inicialde dicha forma farmacéutica. Se considera como vida útil de un producto, el tiempotranscurrido desde la fecha de manufactura de la formulación hasta que su actividad química o biológica no sea menor que un nivel predeterminado de la potencia establecida originalmente(generalmente se acepta un 90%) y que sus características físicas no hayan cambiadoapreciablemente o en forma perjudicial. Para predecir la velocidad y el curso de las reaccionesde degradación de los principios activos, el formulador debe recurrir a la información que le proporcionan las reacciones de cinética química.Uno de los factores más relevantes en la determinación de la estabilidad de un fármacoen solución es el pH del medio y, en general, puede decirse que la velocidad de degradaciónserá mayor a ciertos valores de pH y menor a otros. Generalmente es posible determinar unvalor de pH donde la velocidad de degradación es mínima o, lo que es lo mismo, donde laestabilidad es máxima. Este valor de pH se conoce como pH de máxima estabilidad (pH ME).El pH ME es uno de los parámetros que deben determinarse en las etapas preliminaresde la caracterización físico-química de un nuevo p.a.. Aunque este parámetro es muyimportante en la estabilidad de medicamentos, debe decirse que éste es sólo uno de losmúltiples factores que entran en juego para decidir las características definitivas de las formasfarmacéuticas que serán puestas en el mercado.Experimentalmente y con el uso de computadoras, se ha comprobado que en el iniciodel proceso de degradación, cuando se compromete no más del 10% del fármaco, resultainnecesario hacer diferencias en cuanto al tipo exacto de cinética involucrada. En efecto, losvalores experimentales obtenidos dentro del rango establecido, pueden ser tratados con igualrigurosidad asumiendo una cinética de orden cero, uno e incluso superior (figura 1). Noobstante, debe tenerse presente que esta es una generalización válida según se ha definido, yque en todo caso, un estudio de estabilidad por el método cinético debe prolongarse al menos por varias vidas medias (7-10), en este caso es importante la diferenciación del orden dereacción.Experimentalmente el procedimiento consiste en un estudio cinético de la degradaciónde fármacos a distintos valores de pH, mantenidos constantes por medio del empleo desoluciones tampones de capacidad adecuada. Como resultado, se obtiene una serie de valoresde constantes de velocidad de degradación, para cada valor de pH, denominados: constantesaparentes u observadas (kobs). Al graficar los valores del logaritmo de kobs versus pH seobtiene una curva denominada perfil de pH (PpH) del fármaco o sustancia en estudio. En este104

gráfico es posible observar una zona donde la constante de degradación es mínima, esto es,donde el pH = pHME.%AASremanente 10090tiempoFigura 1: Gráfico de degradación del AAS versus tiempo en el que se apreciacinética de diferente orden. Con un 10% de degradación, no hay diferencias.El estudio de hidrólisis de ésteres (ej: procaína, nitrato de amilo) y amidas (ej: procainamida y CAF) puede seguirse mediante cinética química. La degradación de penicilinay oxitetraciclina, la oxidación de ácido ascórbico y la pérdida de actividad biológica de la1-epinefrina son otros ejemplos de estudios de degradación que pueden hacerse utilizandocinética química. La cantidad de droga activa remanente a cualquier tiempo, puede ser determinada por el farmacéutico formulador después del estudio experimental de la constantede velocidad de una reacción en particular. Si la velocidad de reacción es directamente proporcional a la concentración de los reactantes se trata de una reacción de primer orden. Lacantidad de p.a. que reacciona depende de la cantidad en la que está presente y puede ser expresada matemáticamente como:-dc/dt = kcdonde c es la concentración del p.a. que reacciona, k el factor de proporcionalidad, t es eltiempo y -dc/dt es la velocidad a la cual la concentración disminuye. Si esta ecuación esintegrada entre los límites de concentración C 1 a tiempo t 1 yC 2 a tiempo t 2 , toma la siguienteforma:2,303k = log(C 1 /C 2 )t 2 -t 1 La constante k es específica de la reacción y se denomina constante de velocidad. Para unareacción de primer orden se expresa en unidades de tiempo recíproco. Esta ecuación puede ser también expresada en forma exponencial:C = Co e -kt donde Co es la concentración inicial, y C es la concentración a tiempo t. El decaimientoradioactivo, la inversión de la sacarosa y la hidrolisis ácida de la procaína son reacciones de primer orden. La velocidad de reacción puede ser descrita en términos de vida media tantocomo referida a la constante de velocidad. La vida media t 1/2 , es el tiempo en el cual sedegrada la mitad de la concentración inicial de p.a.. Para una reacción de

primer orden105

2,303 0,693k = log(1/1/2) =t 1/2 t 1/2 Se llama reacción de segundo orden a aquella en que la velocidad de reacción es proporcional a la concentración de dos reactantes. Si dos p.a. reacionan (A+B ---- AB), lavelocidad a la cual la concentración disminuye es:-dcA/dt =-dcB/dt = kcAcBel valor de k depende de las unidades en la cual está expresada la concentración. Si por convención la concentración es expresada en moles/litro, k tiene dimensión de litro/moltiempo.Algunas reaciones no son afectadas por la concentración, por

ejemplo las reaccionesfotoquímicas dependen de la cantidad de luz o del número de fotones absorbidos y sonindependientes de la cantidad de p.a. presente. Aunque muchas reacciones son complicadas,generalmente no presentan un orden de reacción mayor al tercero y son usualmente unacombinación de varias reacciones de primer y segundo orden que pueden presentarse en formasimultánea o subsecuente. La interpretación de los estudios de estabilidad puede dificultarsetanto por la complejidad de la formulación como por la interacción de los componentes de lafórmula; sin embargo los datos cinéticos son de gran valor para el formulador al desarrollar unnuevo producto y de gran ayuda al establecer el patrón de estabilidad de un productoterminado.Muchos productos farmacéuticos son almacenados en el refrigerador ya que sereconoce generalmente que un incremento en la temperatura aumenta la velocidad dedegradación del p.a.. Para estudiar la estabilidad de un producto determinado debeconsiderarse de manera importante la ecuación de Arrhenius que en su forma integrada seexpresa como:k 2 Ea(T 2 -T 1 )log =k 1 2,303 RT 2 T 1 en la cual k2 y k1 son las constantes de velocidad a las temperaturas absolutas T 2 yT 1 respectivamente, R es la constante de los gases (1,987 cal/ ºKmol), y Ea es la energía deactivación y corresponde a la energía requerida para poner una molécula del reactivo inicial enun estado activado capaz de reaccionar para llegar a un producto final. La energía requerida para lograr el estado activado es el factor determinante en la velocidad de reacción. Cuando Eaes alta, la velocidad de reacción a una temperatura dada disminuye, ya que las moléculascapaces de reaccionar son pocas. Aunque la forma integrada de la ecuación de Arrhenius es lamás utilizada, también puede emplearse la forma exponencial:Q = Qo e -kt donde Qo es la cantidad inicial, Q es la cantidad después de un tiempo t, e es la base de loslogaritmos naturales o 2,718 y k es la constante de velocidad.106

Cuando se desarrolla un nuevo producto, puede estudiarse la estabilidad a temperaturaambiente por meses o años, sin embargo más importante es estudiar la estabilidad encondiciones aceleradas

utilizando la ecuación de Arrhenius, usando temperaturas superiores ala temperatura ambiente. Los resultados de estos test de estabilidad acelerados son proyectados a temperatura ambiente y si son favorables la producción es iniciada continuandocon estudios de estabilidad a temperaturas elevadas o a temperatura ambiente por períodos prolongados. Estabilidad del Acido Acetil Salicílico (AAS) enSolución Acuosa El AAS se degrada hidrolíticamente a ácido salicílico (AS) y ácido acético. El A.S. puede ser medido colorimétricamente como un complejo férrico a 525 nm.Se ha elegido el AAS (PM 180,16) porque es inestable en las condiciones que aquí se plantean, de modo que se pueda evaluar su degradación dentro del periodo destinado al trabajo práctico.En el trabajo práctico denominado Estabilidad I se trabajará con los pH 1, 2, 3 y 4. En el deEstabilidad II con los pH 6, 7, 8 y 9.1. Preparación del reactivo para determinar el producto de degradación1.1 Disuelva 4g de nitrato férrico x 9 moles de agua en 100 mL de HCl 0,12N. Utilice unmatraz aforado.2. Curva de Calibración2.1 Preparar una solución madre de 5x10-3M de AS. Para favorecer la disolución del AS,se debe agregar 5 mL de alcohol absoluto y luego enrasar con agua destilada hasta 100mL.2.2 Preparar las siguientes diluciones:Alícuota de Volumen final Factor de MolaridadSoln. Madre (mL) dilución x 1031,0 10,0 10,00 0,52,0 10,0 5,00 1,03,0 10,0 3,33 1,54,0 10,0 2,50 2,05,0 10,0 2,00 2,5Tomar un mL de cada solución, agregar sobre 5 mL de nitrato férrico y después de 5 min. sedetermina el %T a 525 nm.107

3. Procedimiento3.1 Para obtener los kobs se trabaja a los siguientes pH: 1 - 2 - 3 - 4 - 5 - 6 - 7 - 8 9.3.2 Para cada pH se procede de la siguiente manera: pesar 200 mg de AAS y transferir cuantitativamente a un matraz aforado de 100 mL , agregar 5 mL de alcohol absoluto.3.3 Agregar aprox. 60 mL de la solución tampón asignada precalentada a 55ºC y luegoenrasar a 100 mL con el mismo tampón agitando hasta disolución completa. Trabajaren forma rápida. La degradación se inicia mientras se manipula la solución. 3.4 Transferir una alícuota (aprox. 15 mL) de la solución resultante a un tubo y ponerloinmediatamente en un baño termorregulado a 50ºC; una vez alcanzada la temperatura,y después del tiempo necesario, tomar una alícuota de 1 mL y agregar a un tubo deensayo que contiene 5 mL de solución de nitrato férrico S.R..3.5 Agitar en vórtex y después de 5 min determinar el %T a

525 nm contra un blancocompuesto por 5mL de nitrato férrico S.R. y por un mL del tampón correspondiente.3.6 Se procede de la misma forma para cada uno de los tiempos indicados en la planilla decolección de datos.4. Tratamiento de los datos4.1 Graficar el porcentaje de AAS remanente v/s tiempo en coordenadas cartesianas paracada uno de los pH en estudio. Identificar el orden de la cinética supuesta.4.2 Del gráfico anterior, determinar la constante de velocidad (kobs) de velocidad dedegradación (pendiente). Precisar las unidades de las constantes observadas (Kobs).4.3 Graficar las kobs obtenidas versus pH en papel semilog o alternativamente encoordenadas cartesianas.4.4 Señalar en el gráfico anterior el pH de máxima estabilidad del medicamento enestudio.4.5. Calcular la vida útil que tendría la solución de AAS al pH de máxima estabilidad. Informe 1. Curva de calibración para el AAS y tabla de valores.2. Gráfico de porcentaje AAS remanente versus tiempo señalando los valores dekobs a los diferentes pH.3. Cálculo de Kobs considerando una reacción de orden 0 y una de orden 1 yelección del orden de reacción en base al mejor coeficiente de correlación.4. Gráfico de kobs versus pH indicando claramente el pH de máxima estabilidad.5. Cálculo de la vida útil al pH de máxima estabilidad.6. Conclusiones.7. Observaciones.108

Planilla de colección de datos PH T(min) de %T Conc.Molar (AAS)i (AAS)r kobs log*Muestreo AS (de cc.)01,0 153002,0 306003,0 6012004,0 306006,0 306007,0 306008,0 30600109

9,0 1530* = kobs SOLUCIONES OBJETIVOS:1.- Conocer, identificar y caracterizar los diferentes tipos de solucionesfarmacéuticas.2.Aplicar criterios para la clasificación de soluciones farmacéuticas.3.- Diferenciar las propiedades de los constituyentes de las soluciones.4.- Identificar los signos de inestabilidad de soluciones particularmente delos jarabes.5.- Al término del trabajo práctico, los alumnos deben ser capaces de:Corregir eventuales problemas que incidan en la estabilidad de lassoluciones.- Formular soluciones con propiedades optimizadas.- Identificar los potenciales problemas de cada una de las

solucionesestudiadas.- Formular diferentes jarabes de acuerdo al principio activo a utilizar.110

S O LU C I O N E S Las soluciones son una de las formas más antiguas de administración demedicamentos. Están constituidas por mezclas homogéneas de dos o más sustancias, cuyasmoléculas alcanzan un alto grado de dispersión, siendo su tamaño de 0,1 a 100 mm. Losconstituyentes de una solución son soluto y solvente o vehículo. Ventajas: Las ventajas que presenta esta forma farmacéutica pueden resumirse en:-Constitución homogénea, el p.a. está uniformemente repartido en el seno de la solución.-Acción rápida ya que los fármacos deben estar disueltos para ser absorbidos por elorganismo.-Facil posología.-Dosis fácilmente fraccionables, según necesidades del paciente.-Facilmente coloreables, aromatizables y edulcorables.-Los medicamentos diluidos, son por lo general, menos irritantes para la mucosa gástrica. Desventajas: De igual forma, las desventajas podrían resumirse en:-Gran volumen.-Inestabilidad de sus componentes y mayor probabilidad de incompatibilidades química ofísica.-Dosis inseguras, debido a variaciones en las medidas.-No siempre puede disolverse una sustancia en el porcentaje necesario para obtener dosisadecuadas.-El transporte requiere cuidados especiales.Clasificación.La clasificación de las soluciones puede efectuarse bajo diferentes criterios:1. De acuerdo al número de componentes: en soluciones simples (binarias) y compuestas(con dos o más ingredientes).2. Según el estado físico de sus componentes: en soluciones de sólido en líquido, delíquido en líquido, de gas en líquido y de gas en gas.3. Según el tamaño de las partículas del soluto: en soluciones verdaderas (partículasmenores que un milimicrón) y soluciones coloidales (tamaño entre 1-100milimicrones).4. Según el vehiculo empleado: en soluciones acuosas, alcohólicas, etéreas, glicerinadas,oleosas, acéticas, etc.5. Según su uso: en soluciones orales, parenterales, oftálmicas, otológicas, nasales, bucales, enemas, duchas, inhalaciones etc..Principales solventes usados en farmacia.1. Agua: Es el solvente universal por excelencia, por su abundancia, capacidaddisolvente, perfecta asimilación, buena tolerancia por el organismo, etc. Su principalinconveniente es la posibilidad de provocar hidrólisis en algunos p.a.. En tecnologíafarmacéutica se emplean diversos tipos de agua, los que se pueden clasificar en:111

1.1. Agua potable: es un líquido claro, inodoro e insípido que contiene ciertacantidad de elementos disueltos. En farmacia se usa sólo en casos muydeterminados, ej: en la preparación de la solución de Dakin.1.2. Agua purificada: es el agua obtenida por destilación o por desionización. Elagua destilada es el agua purificada por destilación. Debe cumplir con losrequisitos exigidos por la Farmacopea en lo que se refiere su contenido deelementos disueltos. Es muy usada en farmacia.1.3. Agua desionizada: es la obtenida por pasajes sucesivos en columnas de resinascapaces de retener cationes y aniones, reduciendo la cantidad de sustanciascargadas disueltas. También este tipo de agua tiene gran uso en farmacia1.4. Agua para inyectables: es el agua destilada, libre de pirógenos, obtenida por destilación

en aparatos especialmente diseñados, a partir de agua potable o purificada. Debe cumplir con los requisitos exigidos por la farmacopea en loque se refiere a pureza y ausencia de pirógenos. Debe usarse tan pronto comose prepara, pudiendo variar el tiempo de uso entre 2 y 24 horas. Se debealmacenar en recipientes cerrados, en condiciones asépticas y a temperaturassuperiores o inferiores al rango en que se produce el crecimiento microbiano.1.5. Agua estéril para inyectables: se trata de un agua para inyectables, esterilizaday envasada apropiadamente. Contiene un agente bacteriostático cuando losenvases son inferiores a 30 mL. Debe cumplir con los requisitos de pureza,ausencia de pirógenos y esterilidad exigidos en la Farmacopea. Se utiliza para preparar soluciones inyectables en el momento de la administración.2. Alcoholes: El más utilizado es el etanol tanto solo como en mezclas con agua, comosolvente disuelve muchos ácidos y bases orgánicas e inorgánicas, sus sales, taninos,resinas, glucósidos, etc. Es incompatible con gomas, mucílagos y muchas sustancias proteicas. Los más utilizados son:2.1. Alcohol isopropílico: Posee algunas propiedades solventes semejantes aletanol, de ahí su uso en muchas operaciones de manufactura farmacéutica.Suele usarse en formulaciones de linimentos y lociones externas. No se usa por vía interna.2.2 Polioles: El más comunmente usado es la glicerina, esta es un disolventehidrófilo que disuelve fenoles, alcoholes, algunas sales inorgánicas yorgánicas. Se usa también como agente de conservación de preparadoslíquidos.2.3. Propilenglicol: Se usa como sustituto de la glicerina, es miscible con agua, conacetona y con cloroformo en todas proporciones. También es soluble en éter, pero no en aceite. Posee la capacidad de inhibir el crecimiento de hongos y lafermentación. Se usa por ejemplo, como disolvente de vitamina D y de progesterona.3. Aceites: Son utilizados como solventes de sustancias liposolubles como esenciasfenoles, ácidos aromáticos, alcanfor, hormonas, iodo, fósforo, etc.. El mayor 112 inconveniente está asociado al enranciamiento que experimentan.4. Oleato de etilo: Se ha usado para reemplazar los aceites, cuyas propiedades desolubilidad posee. Su viscosidad es 10 veces mayor que la de los aceites.5. Otros solventes orgánicos: Como éter, cloroformo, sulfuro de carbono, tetracloruro decarbono, benceno, acetona, etc.. Se usan generalmente como solventes en los procesosde manufactura farmacéutica. Disolución: Los factores físico-químicos que influyen en el proceso de disolución de un sólido, se pueden dividir en dos grupos:1. Factores que influyen directamente en la solubilidad de un medicamento. Estosfactores en la práctica dependen del soluto, del solvente y de las interacionessoluto-solvente.Ej: estructura química, forma cristalina, etc.2. Factores que afectan la velocidad de disolución: Se pueden agrupar aquí factores talescomo agitación, grado de división del sólido, temperatura, etc. Proceso de disolución: El proceso de disolución en solventes no reactivos está descrito por la ley de Noyes-Whitney:dc/dt= KS(Cs-C)en que dc/dt es la velocidad de disolución, K es la constante de disolución que a su vezdepende de la intensidad de agitación, del coeficiente de difusión del soluto, etc.; S es el áreadel sólido que se disuelve, Cs concentración de la fina capa de solución saturada adherida a la partícula que se disuelve (equivale a la solubilidad del sólido en el solvente), C corresponde ala concentración de la solución homogeneizada por la agitación en un tiempo t.Cuando se tiene un sólido en solución,

se pueden presentar fenómenos que afectan laconcentración real del soluto. Estos son consecuencias de interacciones de agentes presentesen la solución o agentes externos. Entre estos procesos, se pueden mencionar los siguientes:1. Formación de complejos de diversos tipos entre solutos: Algunos de los ejemplos másimportantes son: cafeína y ácidos orgánicos, ácidos orgánicos y fenoles, penicilina y procaína, metilparabeno y carboximetilcelulosa, etc.2. Procesos de degradación de un fármaco en solución: Pueden ser ocasionados por diversos agentes, dando origen a diversos tipos de reacciones como:2.1. Solvolíticas: el responsable de la degradación es el solvente (hidrólisis) ej: penicilina, procaína, ésteres en general.2.2. Pirolíticas: el calor es el responsable de la reacción ej: carbonatos, ácidos orgánicos,etc.2.3. Oxidativas: el oxígeno u otro elemento oxidante puede degradar ciertos compuestosej: ácido ascórbico, grasas no saturadas, etc.2.4. Fotolíticas: mediadas por la energía luminosa que suministra la energía de activación113 ej: colorantes, derivados de la fenotiazina, riboflavina, ácido fólico, etc.2.5. Catalíticas: son reacciones de degradación, cuyas velocidades afectada por la presenciade catalizadores, las más frecuentes son: catálisis ácida, básica y por iones metálicos.Conociendo cual es el elemento que produce la descomposición de la sustanciaactiva, se puede recurrir a estabilizar la solución mediante el empleo de ciertas normascomo:1. Oxidación: se recurre al empleo de agentes antioxidantes (como tiourea, bisulfito desodio, etc.), o al uso de ambientes desprovistos de oxígeno (atmósferas de N2 o CO2).2. Hidrólisis catalizadas por ácidos o bases: para evitar este tipo de reacciones, se preparala solución del fármaco al pH de máxima estabilidad. Este punto muchas veces tieneretricciones de tipo fisiológico.3. Catálisis por iones metálicos: se recurre al uso de agentes quelantes o a la utilizaciónde envases coloreados que detengan la longitud de onda responsable de ladegradación.La velocidad de degradación puede ser afectada por otros factores fisicoquímicos talescomo: temperatura, constante dieléctrica del solvente y fuerza iónica de la solución. Existenrelaciones matemáticas que permiten cuantificar la magnitud de estas reacciones, la ecuaciónde Arrhenius es el caso más típico, pudiendo indicarse que cualquier rección se acelera con unaumento de la temperatura.114 TRABAJOPRACTICO SOLUCIONES I A.- Solución de Hipoclorito de Sodio (Se le conoce también como solución de Dakin ).Formulación:Materias Primas CantidadHipoclorito de Calcio c.s.Carbonato de Sodio c.s.Acido bórico c.s.Agua destilada c.s. Determinación del contenido de cloro activo en el hipoclorito de calcio. 1. Homogenizar aproximadamente 2 g de hipoclorito de calcio en mortero.2. Calcular la cantidad de hipoclorito de calcio a pesar, considerando un gasto aprox. de15 mL de tiosulfato de sodio. Considere además:1 mL tiosulfato de sodio 0,1N = 0,003545 g de cloro activoSuponga que la materia prima (hipoclorito de calcio) tiene aprox. 60% de cloro activo.3. Disuelva la cantidad calculada en el punto 2 en 100 mL de agua. Agregue 5 mL de unasolución de KI al 20%. Agregue 4 mL de ácido acético y titule el yodo liberado contiosulfato de sodio 0,1N en presencia de S.R. almidón. Preparación de la solución de hipoclorito de sodio 1. De acuerdo al valor obtenido en la valoración de la materia prima, emplear lascantidades indicadas,

de acuerdo a la tabla anexa.Las cantidades indicadas en la tabla están dadas para preparar 1000 mL de solución.Realice el ajuste necesario para preparar 200 mL.2. Disuelva el carbonato de sodio en el agua de la formulación y agregue esta soluciónlentamente y con agitación constante al hipoclorito de calcio previamente pulverizadoen mortero.3. Agite ocasionalmente por 30 minutos y luego déjelo reposar 10 minutos más.4. Filtre y disuelva el ácido bórico en el líquido filtrado. Pruebas de control de calidad finales Valoración del cloro activo: A una alícuota de 10 mL de la solución final, agréguele 5 mL deuna solución de yoduro de potasio al 20%. Agregue 4 mL de ácido acético y titule el yodoliberado con tiosulfato de sodio 0,1N. en presencia de S.R. almidón. Atención!!! Cada cc de tiosulfato de sodio 0,1N equivale a 0,003545 g de cloro activo.Límites: La solución debe contener entre 0,45-0,55 % p/v de cloro activo.115

Conservación En frascos llenos y bien cerrados, al abrigo de la luz y en lugar fresco. Informe Método de preparaciónCaracterísticas organolépticas:-Olor -Color Controles de calidadConclusionesPlanilla de fabricación116 Tabla: Cantidad de cloro activo en Hipoclorito de calcioCloro activo *Hipoclorito de Carbonato de Acidoen * % p/p Calcio (g) Sodio seco (g) bórico (g) 30 18,8 37,6 4,0031 18,2 36,4 3,8732 17,6 35,2 3,7533 17,1 34,2 3,6434 16,6 33,2 3,5335 16,1 32,2 3,4336 15,7 31,4 3,3337 15,3 30,6 3,2438 14,9 29,8 3,1639 14,5 29,0 3,0840 14,1 28,2 3,0041 13,75 27,51 2,9342 13,43 26,86 2,8643 13,12 26,23 2,7944 12,82 25,64 2,7345 12,53 25,07 2,6746 12,26 24,52 2,6147 12,00 24,00 2,5548 11,75 23,5 2,5049 11,51 23,02 2,4550 11,28 22,56 2,4051 11,06

22,12 2,3552 10,85 21,70 2,3153 10,64 21,28 2,2654 10,44 20,88 2,2255 10,25 20,50 2,1856 10,07 20,14 2,1457 9,89 19,78 2,1158 9,72 19,44 2,0759 9,56 19,12 2,0360 9,40 18,80 2,0061 9,25 18,50 1,9762 9,10 18,20 1,9463 8,95 17,90 1,9064 8,81 17,62 1,8865 8,68 17,36 1,8566 8,55 17,10 1,8267 8,41 16,82 1,7968 8,29 16,58 1,7669 8,17 16,34 1,7470 8,06 16,12 1,71

TRABAJO PRACTICO SOLUCIONES I B.- Solución de Sulfato de Cobre compuesta (agua sulfatada pícrica o agua de Alibour).Formulación:Materias Primas Cantidad (g)1. Sulfato de Cobre 1,002. Sulfato de Zinc 3,003. Alcohol alcanforado 1,004. Acido pícrico 0,055. Agua c.s.p. 100,00Método de preparación:1. Disolver 1, 2 y 4 en parte del agua caliente. Dejar enfriar.2. Agregar el alcohol alcanforado.3. Completar con agua a la cantidad pedida.4. Agitar y filtrar por papel si es necesario.Preparación del alcohol alcanforado:Se prepara siguiendo las indicaciones de la Farmacopea Chilena:Materias primas Cantidad (g)Alcanfor 10Alcohol 70Agua 20Procedimiento:1. Disolver el alcanfor en el alcohol, agregar el agua y agitar.2. Si se produce precipitación al adicionar el agua sobre la solución alcohólica dealcanfor, calentar lentamente hasta que el precipitado desaparezca.3. Controlar la densidad del preparado, la que debe fluctuar a 15 ºC entre 0,873 - 0,877.4. Conservar en frasco cerrado para evitar la volatilización del alcanfor. Informe :Método de preparaciónCaracterísticas organolépticas- Olor - Color Signos de incompatibilidadPlanilla de fabricación.118

Soluciones Acuosas Farmacéuticas Nota: Corresponde al trabajo práctico Soluciones IIAunque una solución saturada o un agua aromática contiene una muy bajaconcentración de soluto, otras soluciones farmacéuticas pueden contener una altaconcentración de soluto y aún no formar una solución saturada. Uno de estos ejemplos son los jarabes que contienen 850 g de sacarosa y 450 mL de agua por litro, aún así la solución no essaturada ya que 1 g de sacarosa se disuelve en 0,5 mL de agua.Una solución acuosa es capaz de disolver otros solutos; sin embargo, la solubilidad del primer soluto puede disminuir o aumentar. En muchas soluciones farmacéuticas de noelectrolitos, la adición de un segundo soluto soluble en agua puede disminuir la solubilidad del primero. Cuando la solubilidad de un noelectrolito disminuye de esta forma, el efecto sedenomina Salting out. Este fenómeno ocurre porque los iones del electrolito agregado secombinan con agua para formar hidratos, reduciendo así la cantidad de agua disponible para lasolución del noelectrolito. Mientras mayor es el grado de hidratación , mayor es la reducciónen la solubilidad del noelectrolito.El hecho que dos gramos de azúcar se disuelvan en 1 mL

de agua indica que lahidratación o puente de hidrógeno entre la sacarosa y el agua es muy fuerte. Esta unión fuerteentre el soluto y el solvente impide, en gran medida, posteriores asociaciones de los dipolos deagua con otros principios activos solubles en agua; de modo que los jarabes presentan una bajacapacidad como solvente de otros principios activos que puedan ser adicionados. Esta es larazón por la que en algunas formulaciones se encuentren dificultades para disolver un principio activo en un jarabe determinado, aún cuando el principio activo pueda ser rápidamente disuelto en el mismo volumen de agua.Las soluciones diluidas de sacarosa son buenos medios de cultivos para el crecimiento bacteriano, en cambio las soluciones concentradas lo retardan. Si una solución saturada fueraempleada en farmacia, podría prevenir el crecimiento de microorganismos, pero un cambio detemperatura podría llevar a la formación de cristales los cuales podrían ser difíciles deredisolver. Industrialmente la formulación de jarabes contiene otros ingredientes para obtener la solubilidad requerida del principio activo tanto como para mejorar el sabor, apariencia yestabilidad. En el desarrollo de tales productos debe considerarse las propiedades de preservantes de materias primas como alcohol, glicerina, azúcar, propilenglicol y sólidosdisueltos.El jarabe U.S.P. contiene 850 g de sacarosa por 1000 ml de jarabe o 65% de sacarosaen peso. La mínima cantidad de sacarosa necesaria para preservar un jarabe neutral es dealrededor de 65-68% en peso. Suponiendo que se desea preparar un jarabe que contenga solo500 g de sacarosa por 1000 mL, la cantidad de alcohol que se debe agregar para preservar el producto debe ser estimada. Esto requiere la consideración de los equivalentes de jarabe y deagua libre. Si 850 g de sacarosa preservan 450 mL de agua en un litro de jarabe U.S.P., luego119 1 g de sacarosa pueden preservar 450/850 o 0,53 mL de agua. En la fórmula, los 500 g desacarosa pueden preservar 500 x 0,53 o 265 mL de agua.En el jarabe U.S.P. 850 g de sacarosa aparentemente asumen un volumen de 550 mL,y 1 g de sacarosa ocupa un volumen de 550/850 o 0,647 mL. Luego, si 500 g de sacarosa preservan 265 mL de agua, el volumen total de la solución que es equivalente al jarabe U.S.P.está dada por la suma del volumen ocupado por la sacarosa (500 x 0,647) y el volumen deagua preservado por esta cantidad de sacarosa (265) 0 589 mL. El equivalente en agua libre por litro de la formulación es 1000 - 589 o 411 mL.Si estos 411 mL requieren 18% de alcohol para preservarse, luego se necesitan 411 x0,18 o 74 mL de alcohol absoluto, de esta forma el producto final contiene por litro 500 g desacarosa, alcohol en cantidad de 7,4% y agua c.s.p.. En Chile la legislación prohibe el uso delalcohol en este tipo de preparados.En general, cuando se disuelven sólidos o cuando la sacarosa está presente, el volumenque ellos asumen debe ser restado del volumen de agua libre determinado de acuerdo alejemplo anterior. Si se trata de glicerina, el porcentaje por volumen debe ser doblado y luegorestado del volumen de agua libre. Si se trata de propilenglicol, la acción preservante se laconsidera similar a la del alcohol. Tipos de soluciones acuosas: Se pueden incluír en este tipo de soluciones, aquellas obtenidas al disolver un principioactivo en agua y las obtenidas al extraer principios activos vegetales por la acción del agua(soluciones extractivas). Pociones : Se incluyen aquí a preparaciones magistrales líquidas, predominantemente acuosasque contienen

medicamentos

disueltos, suspendidos o emulsionados en tal cantidad que pueden administrarse por

pequeñas porciones (cucharadas) a intervalos regulares.Generalmente están edulcoradas con jarabe. Tisanas : Son soluciones semejantes a las anteriores, pero no contienen medicamentos muyactivos, administrándose en cantidades mayores y con menor regularidad de tiempo (ej.:infuso de tilo, de sauco, de manzanilla, etc.). Limonadas : Se trata de líquidos de sabor agradable que se emplean para calmar la sed, producir efecto refrescante, diurético, antiséptico y a veces conseguir efectos medicinales (ej.:limonada purgante); las sustancias ácidas que se emplean son ácidos orgánicos o sales ácidas. Gargarismos : Son preparados destinados a ejercer una acción local en la faringe onasofaringe al hacer gárgaras con ellos. Colutorios : Son soluciones semejantes a las anteriores, destinados a enjuagar la boca. Enambos casos la acción local obtenida puede ser emoliente, antiséptica o descongestionante, deacuerdo a los principios activos incorporados. Son generalmente soluciones acuosas conedulcorantes y medicamentos de acción local. Duchas : Son soluciones acuosas que se dirigen contra una parte o cavidad del cuerpo, así seencuentran duchas oculares, faríngeas, nasales, vaginales, etc. Generalmente tienen lafinalidad de asepsia o limpieza.120 Enemas : Son inyecciones rectales empleadas para obtener un efecto general al absorberse o bien proporcionar un efecto local. Pueden poseer propiedades antihelmínticas, sedantes oestimulantes, purgantes; pueden contener también sustancias radiopacas para exámenesradiográficos de la parte baja del intestino. Soluciones parenterales, oftálmicas, nasales y otológicas : en su mayoría son solucionesacuosas y se verán posteriormente en detalle. Aguas aromáticas : Son soluciones acuosas, transparentes, saturadas de esencias o de otrassustancias aromáticas o volátiles. Se emplean comúnmente como vehículo aromatizante. Se pueden preparar por dos métodos: destilación de la planta fresca o seca en corriente de vapor de agua (aguas aromáticas); o por disolución de la esencia en agua (aguas aromatizadas). Soluciones Alcohólicas e hidroalcohólicas Cuando se utiliza alcohol como solvente debe diluirse con agua, debiendoespecificarse su

concentración. Es necesario conocer su pureza, si se trata de alcoholdesnaturalizado, puede emplearse solamente en soluciones de uso externo. En solucionesorales se empleará sólo alcohol potable. Las soluciones alcohólicas utilizadas en farmacia songeneralmente las de sustancias poco solubles en agua (ej. iodo, trinitrina, esencias, etc.). Se pueden considerar también como soluciones alcohólicas las tinturas y extractos fluídos. Lassoluciones alcohólicas se pueden clasificar en:1. Alcoholados : son soluciones alcohólicas obtenidas por disolución del principio activo (ej.iodo, esencias, etc).2 .Alcoholatos : son productos de la destilación alcohólica de un vegetal.3. Alcoholaturos : se obtienen como producto de la destilación alcohólica de un vegetal fresco.4. Espíritus : conocidos popularmente como esencias, son soluciones alcohólicas de esencias.Se preparan al 2%, generalmente se usan por vía interna por sus propiedades medicinales o bien se usan para inhalaciones como saborizantes. Soluciones glicerinadas. Son soluciones o mezclas de sustancias medicinales con no menos de 50% deglicerina. Por lo general son higroscópicos y deben guardarse en envases tapados.121 JARAB ES Formulación: Materia Prima Cantidad %FI Noscapina 0,10 g Acido cítrico hidratado 0,33 gSacarosa (como jarabe) c.s.p. 100,0 mLEsencia frutilla* 2,0 mLColorante FD y C Nº 40**(Rojo) 0,5 mLMetilparabeno 0,1 gBenzoato de sodioAgua 5,0 mL* (soln alcohólica al 12%)**(soln acuosa al 0,5%) Procedimiento: Limpiar cuidadosamente todos los equipos, realice una correcta manipulación para prevenir la posible contaminación del producto. Existen tres métodos descritos para preparar jarabes: (1)Disolución con calor, (2)agitación sin calor, y (3)percolación.El método en caliente para preparar jarabes no puede ser usado para obtener un jarabeque contenga un ingrediente termolábil o volátil. Cuando se usa este método, la temperaturadebe ser cuidadosamente controlada para evitar que el jarabe resultante adquiera un color amarillo oscuro. Si una solución concentrada de azúcar es calentada, el sabor dulce se destruyeformándose un líquido de color café oscuro. Esta mezcla de productos de descomposición delazúcar se conoce con el nombre de caramelo o solución de azúcar tostada. El excesivocalentamiento durante el proceso de manufactura del jarabe, probablemente resulta en laruptura del azúcar, y el caramelo resultante imparte el color oscuro al jarabe.Al jarabe ya preparado pueden adicionarse extractos fluidos, tinturas y otros líquidos,obteniendo de esta forma un jarabe medicado. Si los componentes no se mezclan en lasecuencia apropiada, generalmente se obtienen

soluciones no transparentes, por ejemplomuchas substancias solubles en alcohol precipitan al mezclarlas con la alta concentración deagua del jarabe. Para evitar este problema, la tintura o el extracto fluido debe ser mezclado conagua y filtrado. El azúcar y el agua se agregan al filtrado para formar el jarabe.122

Método de preparación: 1. Preparar el jarabe simple de acuerdo al método II de la Farmacopea Chilena (encaliente). Cuidado!!! aplique el calor en forma controlada para evitar que aparezca uncolor amarillo en la solución.2. Enfríe el jarabe y controle su densidad, esta debe ser de 1,32-1,33. Si es mayor diluyacon agua destilada.3. Disuelva el metilparabeno o el benzoato de sodio en 2 mL de la solución alcohólica deesencia. Esta se denomina solución A.4. Suspender la noscapina en 5 mL de agua, adicionar lentamente la cantidad de ácidocítrico y disolver con agitación. Esta se denomina solución B. Proceder de la mismaforma con el zipeprol, sin agregar ácido cítrico.5. Agregar sobre el jarabe (preparar 100 ml de producto final) la solución B calentando a baño maría entre 60 y 70 ºC.6. Enfriar, y luego adicionar la solución A y el colorante. Completar al volumen final con jarabe simple.7. Determine el pH del producto, el que debe oscilar entre 2 y 3.8. Determine las características organolépticas del jarabe preparado, si es necesarioadicione mayor cantidad de esencia, hasta lograr un sabor agradable. Informe: Método de preparación.Características organolépticas:-Olor -Color -Sabor Transparencia pHDensidadPresencia de incompatibilidadesPlanilla de fabricación123 SOLUCIONES SATURADAS En un sistema, una fase es una parte definida y homogénea, separada de otras fases por diferentes límites. Si se piensa en la solubilidad de una sustancia a una temperatura dada comoun sistema, entonces la concentración de soluto en solución está en equilibrio con otras fases(soluto). La solubilidad es un fenómeno en equilibrio. En una solución saturada en contactocon un soluto no disuelto, la velocidad de disolución del soluto es igual a la velocidad a la cualel soluto retorna a la fase soluto. Teóricamente a una temperatura dada, la solubilidad o laconcentración del soluto en solución sería una constante pero la situación de movimiento quese produce entre las moléculas idénticas o los iones del soluto pueden no necesariamentemantener su existencia en estado disuelto. Esto puede expresarse como una reacción deequilibrio:Soluto (fase sólida) ks Soluto (fase solución)kcdonde ks es la constante de velocidad del proceso de disolución y kc es la constante develocidad del proceso de retorno al estado sólido. La solubilidad entonces, es la relación deequilibrio de las constantes de

velocidad. Pueden expresarse de varias maneras, por ejemplogramos de soluto por 100 g de solvente, gramos de soluto por 100 mL de solvente, gramos desoluto por 100 mL de solución, o, gramos de soluto por 100 g de solución. Si las respectivasdensidades son conocidas, la interconversión de estos valores es simple. Se expresan tambiéncomo fracciones de moles, porque las propiedades de las soluciones suelen expresarse entérminos del número relativo de moléculas. La fracción molar (N) de una sustancia ensolución es el número de moles de la sustancia dividido por el número total de moles de todaslas sustancias que comprende la solución. AGUAS AROMÁTICAS Estas son un ejemplo de soluciones saturadas de aceites volátiles u otras sustanciasaromáticas o volátiles en agua. Si un p.a. en solución acuosa debe agregarse a un aguaaromática, se produce la aparición de una capa insoluble en la superficie. Si esta capa esingerida en la primera dosis se siente un sabor ardiente. Esta separación puede interpretarsecomo un proceso competitivo en el cuál las moléculas del p.a. acuosoluble tienen másatracción por las moléculas de agua que por las del aceite volátil. Preparación de un agua aromática .Se preparan por tres métodos oficiales: destilación, solución, y solución alternante. Destilación : es el método universal pero en muchos casos no es práctico ni económico; sinembargo es el único método para preparar Agua de rosas y agua de flores de naranja. Solución : 2 mL o 2 g de la sustancia volátil se agitan por 15 minutos con agua suficiente para preparar 1000 mL de solución, se deja en reposo por 12 horas y se filtra. Método alternante: es el más expedito de preparación de estas aguas. La sustancia volátil escuidadosamemte mezclada con un agente adsorbente inerte. Se produce entonces la adsorciónde la sustancia por el adsorbente, aumentando el área total de la sustancia volátil expuesta a laacción del agua, facilitando así la formación de la solución saturada. El agente adsorbentetambién actúa como un agente filtrante ya que el material no disuelto permanece adsorbidosobre la superficie del agente evitando que pase a la solución.124

SOLUCIONES SATURADAS - AGUAS AROMATICAS Preparación de agua aromática de menta usando diferentes agentes adsorbentesProcedimiento :Alternativa 1.Utilizando agua destilada recientemente hervida y enfriada, preparar 200 mL de agua dementa, usando talco como agente adsorbente. (Método de solución alternante)1. Mezclar en mortero 2 mL o 2 g de la sustancia volátil con 3 g del agente adsorbente.2. Se adiciona la cantidad necesaria de agua destilada para obtener el volumen pedido y luegose agita por 10 minutos.3. La solución es filtrada y se agrega agua destilada hasta obtener el volumen solicitado del producto final.4. Examine el producto en

cuanto a claridad, intensidad de olor, a sabor.5. Determine el pH de la solución.6. En un tubo de ensayo poner 5 mL de la solución de agua de menta y adicionar 1 g de bromuro de sodio, registre sus observaciones.Alternativa 2.1.Repita la experiencia de 1. utilizando carbonato de magnesio liviano como agenteadsorbente.Alternativa 3.1.Repita la experiencia anterior usando carbón como agente adsorbente. Informe: Método de preparaciónCaracterísticas organolépticas-Olor -Color -Sabor -pHConclusiones.125

SABORIZACIÓNYCOLORACIÓN DE MEDICAMENTOS Para que los productos farmacéuticos y cosméticos sean aceptados en buena forma por los pacientes deben poseer características especiales que los transformen en estéticamente presentables. Los pacientes asumen que los productos farmacéuticos, para ser terapéuticamente efectivos, deben poseer una apariencia, sabor, color y aun un envaseatractivos. Los pacientes pediátricos, sobretodo, exigen medicamentos que sean de saboresagradables.Las empresas farmacéuticas se preocupan del sabor, ya que con la similitud yduplicación de los productos, es necesario a menudo que el sabor sea el factor de aceptación ydiferenciación por parte del paciente. Generalmente, estas empresas utilizan mezclas paradesarrollar familias de sabores relacionados, por ejemplo, sabores frutales, mas que para lograr sabores individuales. A diferencia de lo que sucede con el desarrollo de productosfarmacéuticos, en que pueden establecerse algunas reglas generales, para la saborización cada producto es un problema individual que se resuelve a menudo por medios empíricos, ya que seconsidera que el sabor es un fenómeno subjetivo. El sabor es evaluado por un panel de personas especialmente entrenadas, y aunque este sea aceptado por el panel y por muchas personas, no necesariamente lo será por el paciente que eventualmente tome el medicamento.Existen cuatro sabores primarios: dulce, salado, ácido y amargo. El sabor de unasustancia depende no sólo de los sabores primarios, sino que también de la sensacióncompuesta resultante de la modificación de los sabores primarios por el olfato, vista, tacto yasociaciones psicológicas. Se ha intentado correlacionar la estructura química con el sabor; noobstante, las pocas correlaciones informadas tienen sólo un valor relativo y están relacionadascon usos muy restringidos. Existen cinco técnicas que se utilizan para saborizar líquidos:I. Enmascaramiento: Se trata de la adición de un agente saborizante de gran poder quedisfrace o cubra un sabor desagradable.II. Carbonatación: Se usan gránulos efervescentes que reaccionan con agua formandodióxido de carbono, el que produce una anestesia parcial de las papilas sensoriales dela cavidad bucal. Cubre de preferencia sabores salinos y amargos. Otros ejemplos: usode soluciones de citrato de magnesio.III. Emulsificación: Se emplea cuando se utilizan aceites de mal sabor, los que formandola fase interna son envueltos por el agente saborizante de la fase acuosa. Laemulsificación elimina también la sensación desagradable

que dejan los aceites en la boca cuando son ingeridos por vía oral.IV. Técnica Coloidal: El p.a. o su derivado se introduce en una fase coloidal insoluble enagua, si el p.a. es soluble puede ser adsorbido en una resina adecuada formandoenlaces con los radicales que producen el mal sabor, los cuales después de la adsorción pierden la capacidad de producir sabor.V. Microencapsulación: Líquidos o sólidos son encapsulados con una delgada capaformando una partícula de alrededor de 1 mm. Con esta técnica, saborizantes líquidos pueden transformarse en polvos y ser incorporados en formas farmacéuticas sólidas, por ejemplo polvo de sabores frutales. Los saborizantes son microencapsulados por 126 spray-drying usando una solución acuosa del agente y goma arábiga.La saborización de productos farmacéuticos es más difícil que la de los alimentos o lade bebidas, ya que la mayoría de los p.a. poseen sabores desagradables. Aunque cada productodebe ser enfrentado en forma individual, generalmente existen algunos pasos comunes, por ejemplo para saborizar una solución amarga. El primer paso consiste en adicionar un agenteedulcorante tal como azúcar o sacarina. Una pequeña cantidad de ácido cítrico, glutamato desodio o alguna sal ayuda a enmascarar los sabores amargos. Si este sabor no puede ser totalmente enmascarado por un saborizante o una mezcla de ellos, entonces se prepara unacombinación del agente saborizante con un sabor fuerte como el de cerezas salvajes o limón-vainilla. Muchos sabores frutales pueden ser usados con ingredientes ácidos o agrios. lossabores salados son a menudo enmascarados por el uso de "butterscotch".Algunos medicamentos antiguos contienen anís o aceite de menta para enmascarar sabores desagradables, sin embargo, estos aceites esenciales no son suficientemente solublesen solución acuosa, y por lo tanto las gotas de aceite no disuelto producen un efecto irritanteen las membranas de las mucosas. Industrialmente estos antiguos saborizantes han sidoreemplazados por nuevos compuestos de naturaleza sintética que poseen las características desolubilidad y proporcionan un mejor manejo de los sabores desagradables. Mediante laelección adecuada de vehículos y agentes saborizantes se puede a menudo mejorar el sabor dealgunas preparaciones líquidas. Las soluciones son especialmente difíciles de corregir ya queel mal sabor del p.a. se intensifica al estar disuelto. Por ejemplo, los vehículos alcohólicosfavorecen e intensifican el sabor salino, mientras que un jarabe lo disminuye. El jarabe decanela está considerado como un buen vehículo para los principios activos salados. Vehículosadecuados de similares características pueden obtenerse utilizando jarabes como base en losque se puede disolver el agente saborizante. COLORACIÓN El color es un complemento del sabor sobre todo en una forma farmacéutica dondedebe asociarse con el agente saborizante. Por ejemplo, las formas farmacéuticas saborizadascon menta deben ser de color verde, y los líquidos con sabor a cerezas deben ser de color rojo.Los colorantes pueden agruparse en naturales y sintéticos, la F.D.A. los clasifica entres categorías:Grupo I: F. D y C., utilizables en alimentos, medicamentos y cosméticos.Grupo II: D. y C. Se utilizan en productos farmacéuticos y cosméticos.Grupo III: D. y C. Se usan sólo en medicamentos y cosméticos de uso externo.Al elegir un colorante para ser utilizado en la formulación de un nuevo productofarmacéutico deben

considerarse numerosos factores químicos y físicos del agente colorante.Existen tres colores primarios: amarillo, rojo y azul. Mezclando dos de estos colores se obtieneun color denominado secundario, por ejemplo, una mezcla de amarillo y azul produce el color verde. Un color terciario se obtiene de la mezcla de un color secundario y uno primario, comoen el caso del color café, mezcla de verde y rojo. Los matices se obtienen mezclando varioscolores. Para propósitos ilustrativos, el verde suele utilizarse con frecuencia para colorear preparaciones externas como lociones para después de afeitarse, tónicos para los cabellos etc.127

Puede ser obtenido por mezcla de tartrazina y azul brillante. SABORIZACION Y COLORACION DE MEDICAMENTOSTrabajo práctico Soluciones III A.- Saborización: Procedimiento :1.- Prepare 10 mL de una solución acuosa de los siguientes principios activos, de modoque cada mL contenga la cantidad de p.a. especificada: Salicilato de sodio 0,30 g Noscapina clorhidrato 0,05 g Paracetamol 1,00 g.Para preparar la solución de noscapina clorhidrato, pese la cantidad adecuada denoscapina base, agregue el agua y luego adicione ácido clorhídrico concentrado gota agota hasta disolución.2.En el caso del paracetamol agregue propilénglicol para mejorar la disolución.3.- Poner en tubos de ensayo 5 mL de cada uno de los vehículos que aparecen en la tablade resultados y luego adicione gota a gota la solución del punto anterior cuyo sabor sedesea corregir. Pruebe el sabor después de cada adición y continúe el proceso hastaque el sabor del p.a. sea perceptible.4.- Para preparar los jarabes, prepare una solución alcohólica al 12% de esencia y agregueesta solución gota a gota sobre el jarabe simple hasta que adquiera un gusto agradable.5.- Pruebe cada vehículo y anote su preferencia personal. Enjuaguese la boca antes ydespués de cada muestra con agua destilada mantenida a temperatura ambiente.B.Coloración: Procedimiento:1.- Determinar el efecto del pH sobre la solución del colorante. Poner en tres tubos deensayo una solución diluida. Reservar uno como control, al segundo adicionar ácidoclorhídrico 1N hasta una franca acidez, al tercero agregar hidróxido de sodio 1N hastaque la solución esté con pH básico. Observar y anotar.2.- Determine la estabilidad de las soluciones de los colorantes respecto de los ionesmetálicos adicionando igual volumen de una solución de sulfato ferroso al 10%. Anotesus observaciones.3.- Prepare una mezcla de colores verdes usando diferentes proporciones de tartrazina ycolorante azul. Ponga las soluciones en una botella apropiada.128

Sabor y Color. Resultados y conclusiones. 1. Complete el siguiente cuadro usando los siguientes símbolos para expresar la preferencia enlos sabores.4 muy bueno3 bueno2 suficiente1 pobre0 muy pobreCantidad Vehículo Preferencia Gotas gr p.a. enmasc p.a. en el sabor adic. de p.a.* /5 mL de jbe esc.Salicilato Jarabe Limónde sodio Jarabe FrutillaJarabe Piña Noscapina Jarabe PiñaCitrato Jarabe LimónJarabe frutillaPenicilina Jarabe LimónJarabe PiñaJarabe Frutilla* Cantidad de p. a. enmascarada por 5 mL. en gramos 2. Complete la siguiente tabla. Solución NaOH HCl Sulfato ferrosoColorante (5 gotas) (5 gotas) (1-2 mg)Azul brillanteEritrosinaTartrazina Informe: 1. Preparación de las soluciones a enmascarar.2. Tabla con resultados de la evaluación de los agentessaborizantes.3. Tabla con la evaluación de los agentes colorantes.4. Comentarios.5. Conclusiones.129

Tecnología FarmacéuticaTrabajos PrácticosA N E X O SContenido:Controles en procesoUniformidad de DosisPlanilla de FabricaciónInformación Brookfield 130 PLANILLA CONTROLES EN PROCESO CONTROLEN PROCESO PARAMAQUINASTABLETEADORAS ROTATORIAS. 1. Aplicación de la planilla de control de proceso.La planilla de control de proceso da una idea al responsable de la producción de comotranscurre este proceso y le indica oportunamente la posición de los lugares críticos pararegular o modificar la producción. Mediante esta planilla pueden detectarse alteraciones, antesque éstas modifiquen los resultados del proceso. En la planilla de control se pueden inscribir los resultados más característicos del proceso. Estos pueden ser variados, pero debe tenerse elcuidado de elegir siempre variables que tengan significado en el proceso ya sea por susimplicancias económicas o por su efecto en la calidad del producto final obtenido.En el proceso de fabricación de comprimidos o núcleos de grageas pueden incluirse por ejemplo algunas de las siguientes variables: peso, dureza, friabilidad y tiempo dedesintegración. Para el siguiente trabajo sólo serán considerados en la planilla el control de peso y dureza.La planilla de control de proceso puede ser diseñada como un gráfico. El eje Y de la planilla puede contener el módulo de la característica de calidad que se quiere medir, el eje X puede contener ya sea el tiempo o el número de la muestra que se está analizando. El valor promedio de la propiedad que se está midiendo o cada uno de los valores encontrados puedeser marcado en la planilla de control.2. Método de trabajo.2.1. Funcionamiento de la máquina tableteadora.Tanto el montaje de cada una de las piezas (cuños superior e inferior, matriz, zapata,tolva,

etc) como el funcionamiento de la tableteadora debe realizarse de acuerdo a lasinstrucciones. Una vez que la máquina está montada debe hacerse funcionar manualmente para detectar cualquier inconveniente. Con las condiciones de tableteo de los núcleos previamente fijadas de acuerdo con los asistentes y con el granulado se procede a calibrar lamáquina, maniobrando manualmente hasta obtener los valores de peso y dureza exigidos.2.2. Determinación de los rangos para el peso y dureza de los núcleos.Con la máquina tableteadora ya calibrada manualmente se inicia el procesoverificando que la calibración se mantenga con el funcionamiento automático. Si no es así,ésta debe detenerse y recalibrarse, una vez conseguido este propósito, la tableteadora, debefuncionar durante 4 minutos. Durante ese intervalo cada 20 segundos debe tomarse unamuestra de 3 tabletas, las que deben agruparse en tres filas.Cantidad total de muestras: 12 muestras de tres comprimidos.DESPUES DETENER LAMAQUINA!!!2.2.1. Cálculo de las cotas para el peso de los núcleos.Las tabletas obtenidas en el proceso de muestreo descrito, deben ser pesadasindividualmente. (Los comprimidos deben ser conservados para la determinación de dureza).131

Con el peso de los tres grupos se calcula el rango (Sg) haciendo la diferencia entre el valor mayor y menor del grupo.Ejemplo: Pesos: Mta 1. 202 mgMta 2. 198 mgMta.3. 199 mgRango: Sg 4 mgCon los rangos S1 al S12 correspondientes a las grupos de muestras 1 al 12 se calculaun rango promedio con la siguiente fórmula: _ Σ SgSg =12A partir del valor obtenido de Sg se calcula el límite máximo y mínimo de variación permitido para el parámetro en estudio de acuerdo a las siguientes relaciones:-Cota superior:Rgs = Peso + (1,02 Sg)-Cota inferior:Rgi = Peso - (1,02 Sg)Los valores obtenidos deben ser graficados en torno al peso especificado como unalínea superior e inferior. Los 36 pesos utilizados para la calibración deben ser indicados en elmismo gráfico. De esta forma los comprimidos que tengan un peso comprendido en el rangoestablecido serán aceptados como correctos por el control de calidad. Cada vez que unamuestra esté fuera de ese rango la máquina debe ser detenida y recalibrada.2.2.2. Cálculo de Rangos para la dureza.Para determinar el rango de dureza, se utilizan los mismos comprimidos usados paradeterminar el peso. Anote el valor obtenido para cada muestra y calcule el rango (Sk) de lamisma forma como se realizó para el rango del peso. Con los 12 rangos se calcula el rango promedio de la siguiente forma: _ Σ Sk Sk =12Las cotas superior e inferior se determinan de igual manera que para el caso anterior:-Cota superior:Rks = K + (1,02 Sk)-Cota inferior:Rki = K - (1,02 Sk) _ 132

K = Valor promedio de la dureza de los comprimidos (aquí deben considerarse todos losvalores determinados) K y las cotas deben ser graficadas como líneas superior e inferior.2.3 Control de producción.Después de determinar las cotas de la planilla control se hace funcionar la máquinatableteadora iniciando la producción. Cada 1,5 minutos se toma una muestra de trescomprimidos determinando peso y dureza. Los valores obtenidos se grafican en la planillacontrol

como:Valor promedio (n=3) de los pesos gValor promedio (n=3) de la dureza de los comprimidos K Si los valores determinados se encuentran fuera de las cotas establecidas al comienzodel trabajo, la máquina tableteadora debe ser detenida y la dureza o los pesos corregidosEste sistema no tiene ninguna validez si las muestras no son analizadas de inmediato,ya que precisamente el valor de esta prueba está en ser un control durante el proceso decompresión. Las partidas de comprimidos obtenidas durante cada uno de los controles no puede juntarse con las anteriores, sino hasta tener la seguridad de que están dentro de loslímites definidos, si no fuera ese el caso, la partida debe desecharse y la máquina ser recalibrada siguiendo el mismo procedimiento anteriormente descrito.133 UNIFORMIDAD DE DOSIFICACION La uniformidad de dosificación es una prueba oficial, descrita en la farmacopea de losEEUU (USP), que se realiza sobre diversas formas farmacéuticas y que está orientada adeterminar la cantidad de p.a. que contiene cada unidad. Puede realizarse por dos métodos:1.- Variación de peso: Cuando el producto contiene 50 mg. o más de principio activo, elcual corresponde al 50% o más en peso de la forma farmacéutica. Se aplica paracápsulas blandas, duras y comprimidos.2.- Uniformidad de contenido: Puede aplicarse a todos los casos y para todas las formasfarmacéuticas (grageas, suspensiones, cápsulas blandas, comprimidos, etc). Procedimiento para realizar la variación de peso: (Adaptación de la USP XXII)Seleccionar no menos de 30 unidades:Para comprimidos no recubiertos: Pesar individualmente 10 comprimidos y calcular el promedio. Del resultado de la valoración obtenida según el método descrito en la monografíacorrespondiente, calcular el contenido de principio activo en cada uno de los 10 comprimidosasumiendo una distribución homogénea del principio activo.Para cápsulas duras: Pesar individualmente 10 cápsulas, teniendo cuidado de noconfundir la identidad de cada una. Luego sacar cuidadosamente el contenido individual.Pesar con cuidado las cápsulas vacías de una en una y calcular el peso neto de cada una por diferencia. Del resultado de la valoración obtenido por el método descrito en la monografíacorrespondiente, calcular el contenido de principio activo de cada cápsula asumiendo unadistribución homogénea del p.a. Criterio: Si el promedio de los límites especificados en la monografía en cuanto cantidad de p.a.es 100% o menos se sigue el siguiente criterio:Tabletas o comprimidos: A menos que se especifique otra cosa en la monografía, elrequerimiento de variación de peso (y uniformidad de contenido) se cumple si el contenido de p.a. de cada una de las formas farmacéuticas (10 unidades) cae dentro del rango 85 - 115% dela cantidad declarada y el coeficiente de variación (c.v.) es menor al 6%.Si una unidad está fuera de este rango y ninguna unidad fuera del rango de 75 125%de lo declarado, o el c.v. es mayor al 6%, o ambas condiciones se juntan, se deben ensayar 20tabletas más. Los comprimidos pasan la prueba, sino más de una unidad de las 30 está fueradel rango 85 - 115% de lo declarado y ninguna unidad está fuera del rango 75 - 125% y el c.v.de las 30 unidades no es mayor a 7,8%.Cápsulas: A menos que se especifique otra cosa en la monografía los requirimientos secumplen si la cantidad de p.a., a lo menos de 9 de las 10 unidades determinadas por variaciónde peso o uniformidad del contenido está dentro del rango 85 - 115% de lo declarado

yninguna unidad esta fuera del 75 - 125% de lo declarado y el c.v. de las 10 unidades es menor al 6%. Si dos o tres formas farmacéuticas están fuera del rango 85- 115% pero ninguna fueradel rango 75125 %, o si el c.v. es mayor al 6%, o ambas condiciones juntas, ensayar 20unidades más. La prueba se cumple si no más de 3 unidades de las 30 están fuera del 85 -115% y ninguna fuera del 75 - 125% de lo declarado y el c.v. de las 30 unidades no es mayor a7,8%.134

INSTRUCCIONES PARALAUTILIZACION DELVISCOSIMETROROTACIONALBROOKFIELD LVLF Especificaciones de la Muestra:La muestra se pone en un recipiente de al menos 6 cm de diámetro 12 a 24 horas, previo a la medición. Se deja en reposo en una estufa termorregulada a 20-25 ºC o a latemperatura que se especifique, cuidando de mantener tapado el envase.Instrucciones respecto al equipo:1.- Instale el equipo de la siguiente forma: monte el aparato de medición en el pedestal,introduciendo el vástago (del cual sale el cordón), en la ranura del sistema tornillo del pedestal. Precaución!!! Mientras instala el aparato, mantenga presionada la palanca ubicada enla parte posterior del equipo, de modo de inmovilizar la aguja del dial.2.- Verifique que la burbuja ubicada proxima a la escala de medición se encuentrenivelad. De lo contrario utilice los tornillos ubicados en la base del pedestal.3.Introduzca en la muestra en forma oblicua la aguja (spindle) más adecuada, evitandoque queden burbujas de aire adheridas a su superficie. Atornille la aguja en el aparato,deje la muestra 5 minutos en reposo. Elaboración de un reograma: 1.- Ponga la velocidad menor (6 rpm) en el selector de velocidades de manera que elselector quede con la lectura hacia arriba.2.- Conecte el equipo y haga girar la aguja por algunos minutos, hasta que los valores dela lectura se repitan. Cambie a la velocidad superior (12 rpm), lea de igual forma ycontinúe del mismo modo hasta 60 rpm.3.- Repita el mismo procedimiento pero en sentido inverso (desde 60 a 6 rpm).4.- Tabule las velocidades junto a sus correspondientes lecturas.5.- Tome la temperatura de la muestra y calcule la viscosidad, utilizando la tabla deconversiones del equipo.6.Grafique el reograma correspondiente. Como realizar una medición. Una vez establecidas las condiciones de temperatura, velocidad y tiempo.1.- Seleccione la aguja apropiada del siguiente modo: realice un ensayo preliminar,utilizando las agujas en el siguiente orden 1, 2, 3, 4. IMPORTANTE!!! Para muestras muy fluidas se utilizan las agujas de menor número, paramuestras viscosas se utilizan agujas de mayor número.2.- Para aumentar la precisión de la lectura debe preferirse aquellas que se encuentrenentre 20 y 80 de la escala.3.- La lectura finalmente se convierte a unidades de viscosidad utilizando la tabla deconversión del equipo.135

TECNOLOGIAFARMACEUTICAPLANILLA DE FABRICACION 1.- IDENTIFICACION Nombre del Producto: ..…………………………………… ...................Orden de Producción o Lote: …………………………………… .....................Serie (Dia, Mes, Año): ……………………………………......................Fecha de Inicio: ……………………………………......................Fecha de Término: ……………………………………......................Cantidad Teórica: ……………………………………......................2.- FORMULACIONMaterias Primas Análisis NºCantidad por unidad(mgr)Cantidad por lote(gr)3.- CONTROLDE PESADAMaterias Primas Análisis NºCantidad por lote(gr) Nombre personaque pesa Nombre personaque revisa4.PROCEDIMIENTOSDescripción de todas las operaciones involucradas en la fabricaciónEj: Operación 1: Mezclar por 10 minutos en mezclador cúbico.Sorbitol: 500 gHidróxido de Aluminio seco: 300 gDesde: 12,30 Hasta: 12,40Supervisado por: ………………….Operación Nº: ………………………………………...................... Nombre de la operación: ………………………………………......................Tiempo ocupado en la operación: ………………………………………......................Materias primas ocupadas: ………………………………………......................Supervisión: …………………………..........................................136 Observaciones: …………………………………………………….5.-DESCRIPCIONTEORICADEL PRODUCTO:Apariencia: ………………….....................................………………………… Dimensiones: ...........................…………………..........…………………………Peso teórico: ...........................…………………..........…………………………Dureza teórica: .....................................…………………………………………… Desintegración:.....................................…………………………………………… Friabilidad: .....................................…………………………………………… Dosificación: .....................................…………………………………………… Disolución: .....................................……………………………………………Máquinas Ocupadas:Tipo: ………………….....................................………………………..Cuños: ………………….....................................………………………..6.-CONTROLES DURANTE EL PROCESOResultados de los controles en proceso realizados:Intervalo de toma de muestra: …………........................……………………….. Número de unidades por cada muestra:............... ……………….………………………..Cotas del Peso: ..................................... ………………………….Cotas de la Dureza: ..................................…………………………… Cotas de dimensiones: ……................................……………………….Gráficos de controles en proceso.7.-RENDIMIENTO DE LAFABRICACION: …………………………….....................8.CONTROLES FINALES SOBRE ELPRODUCTOTERMINADOPeso promedio: ………………........................C. V.…………….............Dureza promedio: .................. …………………..C. V. ............…………….Friabilidad: ......................................... ………………………………..Tiempo de desintegración: .............................

……………………………………….Uniformidad de dosificación: ......................... ………………………………………….Dimensiones promedio: …………………....................C. V. …..……...................Tiempo de disolución: ……………………………………...................................9.-RESULTADO FINALProducto Aprobado : …………………………………......................................Producto Rechazado: …………………………………......................................(Indique criterios utilizados)10.OBSERVACIONES137 11.-Nombre de los fabricantes:138 PLANILLAPARACONTROLES EN PROCESO 1.- Control del peso de la forma farmacéutica. Nº deMuestra3.0(min)6.0(min)12.0(min)15.0(min)18.0(min)21.0(min)12345Promedio peso (gr)2.Control del dureza de la forma farmacéutica. Nº deMuestra3.0(min)6.0(min)12.0(min)15.0(min)18.0(min)21.0(min)12345Promediodureza (N)3.Control del tiempo de desintegración de la forma farmacéutica. Nº deMuestra3.0(min)6.0(min)12.0(min)15.0(min)18.0(min)21.0(min)123456Promediotiempo (seg)139 4.- Gráficos.Los promedios de los valores obtenidos se llevan al gráfico respectivo, estos debenestar comprendidos dentro del rango establecido. El gráfico se construye de lasiguiente forma:Cota superior ParámetroValor teórico del parámetroCota inferior Nº de muestras140

Seminario de Soluciones Oftálmicas 1.- ¿Cúal es el descenso crioscópico o descenso del punto de congelación de unasolución de cloranfenicol al 1%?PM = 323,140Liso = 1,900Resp = 0,059 

C2.- a) ¿Cuanto cloruro de sodio se requiere para obtener una solución isotónica al 1%de penicilina G sódica?. b) ¿Cuanta lactosa se necesita para obtenerla isotónica?. ∆ tf penicilina G sódica = 0,11ºC ∆ tf lactosa = 0,11ºCResp = 0,71 g NaCl= 10,25 g lactosa3.- Se desea preparar una solución de nitrato de pilocarpina al 1%, la cual tiene un PMde 648,45 y un Liso = 5,0. Calcular el tf para la solución y la cantidad de cloruro desodio necesario para hacerla isótonica.Resp = 0,766 g NaCl/100mL4.- Una solución contiene 3 g de sulfadiazina sódica en 100 mL. Cuanto cloruro desodio deberá agregarse a la solución para hacerla isotónica?. Cuanta glucosa senecesita para obtenerla isotónica?.Esulfadiazina sódica = 0,24Eglucosa = 0,16Resp = 0,100 g NaCl= 1,125 g glucosa5.- Se desea preparar 60 mL de clorhidrato de nafazolina al 2%. Cuanto cloruro desodio se requiere para que la solución sea isotónica?. (Usar el método delequivalente en NaCl).Liso = 3,300PM = 246,730Resp = 0,264 g NacL6.- Preparar 30 mL de una solución que contiene los siguientes principios activos:Cloranfenicol 2% E = 0,10Procaína clorhidrato 2,5% E = 0,21Cuanto cloruro de sodio es necesario para hacerla isotónica?.Resp = 0,18 g NaCl141 7.- Preparar una solución isotónica que contenga los siguientes principios activos:VsSulfato de atropina 1% 4,3 mLBenzoato de sodio 0,1% 13,3 mLGlicerina 0,5% 11,3 mLAgua isotónica estéril csp 60,0 mLResp = 22,54 mL8.- Preparar una solución isotónica que contenga los siguientes principios activos:Tetraciclina clorhidrato 1% E = 0,14Sulfanilamida 1% E = 0,22Acido bórico 1% E = 0,50Usar el método e White VincentResp = 95,5 mL de agua y 4,5 mL NaCl al 0,9%.9.- Se desea preparar 60 mL de una solución oftálmica que contiene: Nitrato de pilocarpina 2%Benzoato de sodio 0,1%a) ¿Cuanto cloruro de sodio se necesita para hacerla isotónica?. b) ¿Cuanta lactosa se requiere para el mismo propósito?. ∆ tf pilocarpina = 0,19 ºC ∆ tf benzoato de sodio = 0,24 ºC ∆ tf lactosa = 0,04 ºCResp = a) 0,12 g NaCl b) 1,74 g lactosa142

•

142 / 142

GUIA DE TRABAJOS PRACTICOS TECNOLOGIA FARMACEUTICA

Universidad de Chile Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas Depto. de Ciencias y Tecnología Farmacéuticas GUÍA DE TRABAJOS PRÁCTICOS TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA 2004 1Tecnología Farmacéutica Trabajos Prácticos MODULO I Contenido: Polvos Mezclado Comprimidos..