t12 Proceso de Fabricacion de Solidos

19/10/2015

INTRODUCCIÓN

Tema # 12

En la indu indust stri ria a fa farm rmac acéu éuti tica ca son son ne nece cesa sari rias as vari varias as ma mate teri rias as prim primas as y product productos os intermedi intermedios os en formade polvo, polvo, granulad granulado o o pellets. pellets. Para Para la manu manufa fact ctur ura a de fo form rmas as fa farm rmac acéu éuti tica cas s sóli sólida das s ut util iliz izam amos os mezcla mezclado dores res aut automá omátic ticos os que no nos s permit permiten en mezcla mezclarr los polvos polvos en forma uniforme, luego se pasa a granulación húmeda y a cont continu inuac ación ión con nuest nuestros ros secad secadore ores s de lecho lecho fluído fluído se garan garantiz tiza a el seca secado do unif unifor orme me,, lo que que anul anula a el ries riesgo go de la degr degrad adac ació ión n de los los principios activos.  Al final de este proceso obtenemos obtenemos el granulado base.

INTRODUCCIÓN Para obtener comprimidos se pasa al área de compresión y luego al área de recubrimiento.

Si se desean obtener cápsulas, el granulado es llevado a nuestra envasadora automática de Cápsulas

Si se desean obtener suspensiones secas se pasa a su respectiva área de envase utilizando nuestra máquina dosificadora de gránulos

CARACTERÍSTICAS A CONSIDERAR EN EL MATERIAL A DIVIDIR Característ Características icas físicas físicas    



Punto de Fusión Punto Fusión.. Estructura de la partícula. Sistema cristalino. cristalino. Durez Dureza a y friab friabil ilid idad ad o capacid capacidad ad de erosió erosión n del producto. producto. Contenido acuoso del sólido sólido

Característ Características icas químicas químicas  Abrasividad. Corrosividad. Oxidabilidad. Higroscopicidad. Capacid Capacidad ad de explosi explosión. ón. Inflamabilidad.

DIVISIÓN DE DE SÓLIDOS - REDUCCIÓN REDUCCIÓN DE TAMAÑO DE PARTÍCULAS Es una operación consistente en la reducción del tamaño de una partícula (droga, sustancia medicamentosa o excipiente). excipiente). También se denomina pulverización. Razones:  Aumentar la posibilidad de dispersión del solido en un liquido. Aumentar la velocidad de disolución de un solido en un  liquido. Facilitar la reacción química entre dos productos,  aumentando aumentando además la velocidad de reacción.   Facilitar un proceso extractivo. Mejorar la biodisponibilidad del producto.  Mejorar la capacidad de cobertura en el caso de emplear el  sólido para hacer recubrimientos.  Para la obtención de preparados galénicos, como son los  polvos simples y los polvos compuestos.

CLASIFICACIÓN DE LOS EQUIPOS EMPLEADOS EN LA PULVERIZACIÓN PULVERIZACIÓN División por compresión 

Molino de rodillos

División por percusión   

Molino de martillos Molino de púas Micronizador 

División por percusión y fricción

Característ Características icas toxicológica toxicológicass



Molino de bolas

División por corte y fricción  

Molino de Cuchillas Molino coloidal

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TAMAÑO DE PARTÍCULAS

MEZCLA Es una operación unitaria que tiene por objeto conseguir que cualquier porción de una mezcla de materiales tenga idéntica composición que otra porción y que el total de la muestra.

Tamización Operación unitaria que tiene por objeto separar las distintas fracciones de una mezcla pulverulenta o granulado en función de su tamaño.

Características a considerar 

Físicas

•

Estructura del sólido. Forma cristalina. Granulometría. Friabilidad y dureza. Vol um en ap ar en te y Vol um en real. Comportamiento reológico. Electricidad estática. Humedad. Estabilidad de la mezcla •

Equipo

• •

Tamizador  Tamices: Recipiente con base agujereada o malla, con aberturas de dimensiones determinadas y especificas

• •

•

•

Estabilidadde la mezcla Comportamiento del producto frente a la humedad Puntode fusiónmuy bajo. Capacidad de oxidación. Capacidad de hidrólisis. Capacidad de reacción química entre sólidos. Dispersión granulométrica de la mezcla. •

• • • •

•

• • •

MEZCLA Y EQUIPOS Comúnmente llamados bombos mezcladores. El volumen de llenado del contendor esta en función del tipo de mezclador y de las características del producto a mezclar. Normalmente, no debe ocuparse mas del 60% de la capacidad total del mezclador para obtener  una buena mezcla.

TIPOS DE EQUIPOS DE MEZCLA

Tipos Contenedor móvil: Cilíndrico. Doble cono. V.

SECADO

Tipos Contenedor Fijo: Horizontales. Verticales.

Operación mediante la cual se elimina agua y otros solventes o sustancias volátiles de un cuerpo sólido. Todo proceso de secado requiere de un intercambio de calor. Aporte de calor: Mecanismos Convexión  

Dinámicos: Lecho fluido, atomizador. Estáticos: Estufa, túnel de desecación.

.

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SECADO Conducción  

Dinámicos: Bombo mezclador con calefacción. Estáticos : Rodillos calefactados , estufa de desecación por vacío.

Radiación 

Infrarrojo.

AUMENTO DE TAMAÑO DE PARTÍCULAS Finalidad  Aumentar la precisión en la dosificación del principio activo, mejorando el grado de mezcla. Mejorar la fluidez de las partículas.  Aumentar la capacidad de unión entre las partículas.  Aumentar la densidad aparente de la mezcla de polvos.

Métodos

Especiales: Liofilizador.

Granulación Húmeda. Granulación Seca

FACTORES A TENER EN CUENTA DURANTE EL PROCESO DEL AUMENTO DE TAMAÑO DE PARTÍCULAS •

•

Tamaño inicial.

de

partícula

Tamaño final.

de

partícula

Equipo de amasado.

•

Tipo de amasado.

•

Equipo de secado.

•

•

Humedad de la mezcla.

•

Tipo de aglutinante.

•

Tipo de solvente.

•

Velocidad de adición.

•

Tiempo de amasado.

COMPRIMIDOS Los comprimidos son preparaciones sólidas, cada uno de los cuales contiene una unidad de dosificación de uno o más principios activos. Los comprimidos son generalmente cilindros compactos cuyos extremos son planos o convexos y cuyos bordes pueden ser biselados.

Temperatura de secado.

Pueden llevar hendiduras para su división, un símbolo u otras marcas.

Tamices usados en la

Pueden estar recubiertas

•

•

granulación y en la reducción del granulado seco.

TIPOS DE COMPRIMIDOS Pueden distinguirse varios tipos de comprimidos para uso oral:  — comprimidos no recubiertos  — comprimidos recubiertos  — comprimidos efervescentes  — comprimidos solubles

 — comprimidos dispersables  — comprimidos gastrorresistentes  — comprimidos de liberación modificada  — comprimidos para utilizar en la cavidad bucal.

COMPRIMIDOS NO RECUBIERTOS Este tipo de comprimidos incluye los comprimidos de una sola capa, resultante de una compresión únicade partículas Comprimidos de varias capas dispuestas paralelas o concéntricamente, obtenidos por compresionessucesivas Los excipientes utilizados no están específicamente destina dos a modificar la libera ción de los principios activos en los fluidos digestivos. Cuando se examina con lupa, la rotura del comprimido se observa una textura relativamente uniforme o bien una textura estratificada en comprimidos de varias capas.

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COMPRIMIDOS RECUBIERTOS Tienen superficie recubierta con una o varias capas de mezclas de sustancias diversas, como resinas naturales, gomas, gelatinas, azucares, plastificantes, colorantes autorizados, y en algunos casos aromatizantes. Las sustancias empleadas para el recubrimiento se aplican en forma de disolución en suspensión, en condiciones que favorezcan la evaporación del vehículo. Los comprimidos recubiertos presenta un superficie lisa, a menudo coloreada y están pulida.

COMPRIMIDOS EFERVESCENTES Los comprimidos efervescentes son comprimidos no recubiertos En cuya composición intervienen generalmente sustancias de carácter ácido y carbonatos o hidrogenocarbonatos capaces de reaccionar rápidamente en presencia de agua desprendiendo dióxido de carbono. Están destinados a disolverse o dispersarse en agua entes de su administración.

COMPRIMIDOS SOLUBLES Los comprimidos solubles son comprimidos no recubiertos o con cubierta pelicular. Están destinados a disolverse en agua antes de su administración.

COMPRIMIDOS DISPERSARLES Los comprimidos dispensables son comprimidos no recubiertos o con cubierta peculiar, que están destinados a dispersarse en agua antes de su administración. Originan una dispersión homogénea.

La disolución obtenida puede ser ligeramente opalescente debido a los excipientes añadidos durante la fabricación de los comprimidos.

COMPRIMIDOS GASTRORESISTENTES

COMPRIMIDOS DE LIBERACIÓN MODIFICADA

Los comprimidos gastrorresistentes son comprimidos de liberación retardada que están destinados a resistir la acción

Los comprimidos de liberación modificada son comprimidos recubiertos o no recubiertos.

del jugo gástrico y a liberar su principio o principios activos

Se preparan con excipientes especiales o por procedimientos particulares o por ambos medios a la vez.

en el fluido intestinal. Se preparan generalmente a partir de gránulos o partículas ya recubiertas con un recubrimiento gastroresistente (comprimidos con cubierta entérica) Los comprimidos recubiertos con una cubierta gastro-resistente se ajusta a la definición de los comprimidos recubiertos. En el caso de comprimidos preparados a partir de gránulos o partículas previamente recubiertos con una cubierta gastrorresistente:  Se

lleva acabo un ensayo adecuado para demostrar la liberación apropiada del PA.

Con el fin de modificar la velocidad, el lugar o el momento de liberación del PA Tenemos: •

•

•

•

Liberación prolongada Liberación retardada Liberación pulsátil liberación acelerada

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COMPRIMIDOS PARA UTILIZAR EN LA CAVIDAD BUCAL También llamados bucodispersables Son generalmente comprimidos no recubiertos

FORMULACIÓN DE COMPRIMIDOS La formulación de un comprimido viene regida por tres factores:

Su formula se establece con el fin de permitir una liberación lenta y una acción local del PA. O bien la liberación y absorción del PA en una zona determinada del boca. Existen diferentes tipos de comprimidos a este nivel: 

Comprimidos sublinguales Comprimidos para chupar  Comprimidos muco-adesivos  Comprimidos masticables 

COMPRIMIDOS MÉTODOS DE ELABORACIÓN Granulación Húmeda •

•

 Acuosa Orgánica  Alcohólica Hidroalcohólica Otro solvente

1. La sustancia activa. 2. El proceso de elaboración. 3. El método por el cual el comprimido va a ser usado.

GRANULACIÓN HÚMEDA Es el método clásico y tradicional para el aumento de tamaño de partículas. Se basa en aumentar la adhesión de las partículas mediante la adición de una sustancia aglutinante y de un solvente adecuado.

 –

 –

 –

Granulación seca - Doble compresión Compresión Directa

GRANULACIÓN HÚMEDA MÉTODOS ALTERNATIVOS

GRANULACIÓN HÚMEDA MÉTODOS ALTERNATIVOS

Granulación por atomización

Lecho Fluido

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GRANULACIÓN POR VÍA SECA

COMPRESIÓN DIRECTA Limitaciones

Técnicas Briqueteado (Slugging): Altas presiones, punzones planos, Ø 2,2-2,5 mm Compactación por rodillos (Chilsonator). •

La di ferenci a de densidades y ta maño de par tícul as entre l a sustancia activa y los excipientes puede producir estratificación de la mezcla y a su vez producir problemas de uniformidad de contenido. Las sustancias activas que se dosifican en grandes cantidades y que no poseen capaci dad de compresi ón s on di fícil es de manejar por éste método. De bi do a que el proceso se reali za en seco, se produce gra n cantidad de polvo, pudiendo generar cargas electrostáticas y una distribución no uniforme de la sustancia activa en la mezcla y en el comprimidofinal.

•

Inconvenientes Se produce gran cantidad de polvos finos que deben ser reciclados.  Altas presiones pueden prolongar el tiempo de disolución. •

•

CAPSULAS Son formas farmacéuticas solidas, que contienen el PA solo o acompañado de excipientes, dentro de una cubierta solubles blanda o rígida. Y generalmente contiene una única dosis de PA y están destinadas a la administración oral. El contenido de las capsulas pueden ser de consistencia solida, liquida o pastosa Los tamaños de las capsulas se designan con esca la numéri ca desde el N umero 5 que es el más pequeño hasta el número 000 que es el más grande.

CAPSULAS Ventajas: 

Son fáciles de deglutir ya que al entrar en contacto con la saliva se tornan resbaladizas.



Son atractivas.



Fáciles de administrar.



Fáciles de identificar debido a la variedad de colores que pueden emplearse en su diseño.



Requieren de un número reducido de excipiente.



Enmascaran e mal sabor y olor de los fármacos.



Protegen los PA del medio ambiente y de la oxidación



Tecnología sencillas, requiere de pocas operaciones

CAPSULAS

TIPOS DE CAPSULA

Desventajas: 

—



Son susceptibles a la contaminación microbiana.





Son sensibles a la humedad.





Se depende de proveedores únicos





Limitaciones para su administración.



Si se requiere efecto terapéutico rápido no son la forma farmacéutica de prima elección

—



—

—

—

cápsulas duras, cápsulas blandas, cápsulas gastrorresistentes, cápsulas de liberación modificada, sellos.

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CAPSULAS DURAS 

Formadas por dos piezas cilíndricas abiertas en uno de sus



extremos y cuyo fondo es semiesférico.



Producción:



El PA o los Pas, generalmente en forma de solida (polvo o granulado) se introducen en unas de las partes de la cubierta, que se cierra por deslizamiento sobre la otra parte.

CAPSULAS GASTRORESISTENTES

CAPSULAS BLANDAS 

Las cápsulas blandas tienen cubiertas más gruesas que las



de cubierta dura. Las cubiertas constan de una sola pieza y



son de formas variadas.



Las cápsulas de liberación modificada son cápsulas duras o blandas cuyo contenido o cuya cubierta contienen excipientes especiales o están preparadas por un proceso especial destinado a modificar la velocidad, el lugar o el momento de la liberación del principio o principios activos.

Las cápsulas gastrorresistentes son cápsulas de liberación retardada preparadas de manera que resistan el jugo gástrico, cuando es importante evitar la irritación de la mucosa gástrica.



y liberen su principio o principios activos en el fluido intestinal.



Se preparan llenando las cápsulas con granulados o partículas que tengan una cubierta gastrorresistente o bien recubriendo

SELLOS

CAPSULAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA







También llamados obleas. Son capsulas amiláceas o discos



Se preparan a base de harina y agua

  Antes

de su administración, los sellos se sumergen en agua durante unos cuantos segundos, se colocan en la lengua y se tragan con un sorbo de agua.

Las cápsulas de liberación modificada incluyen cápsulas de liberación prolongada y cápsulas de liberación retardada

FORMULACIÓN DE LAS CAPSULAS 

Las formulaciones para el llenado de capsulas contienen excipientes, dispersantes, lubricantes y deslizantes para facilitar el llenado.

  Gelatina:

Sirve para fabricar las capsulas. La utilizada es l a de ti po diamante, pH 5-7, al ta vi sco si dad, bajo contenido de cenizas, ausencia de metales pesados y menos del 15% de bióxido de azufre

  Lubricante:

Sirve como deslizante, Acido esteárico, estearato de magnesio, polietilenglicoles

ENCAPSULADORES AUTOMÁTICOS  Separan y colocan automáticamente todas las cápsulas  Votan automáticamente las cápsulas falladas  Usan un sistema de control computarizado  La velocidad es controlada de forma digital  El llenado de la cápsulas es exacto

.

  Desintegrantes:

facilita la disgregación y dispersión.  Almidón, derivados de celulosa, alginatos y PvP

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ENCAPSULADORES SEMIAUTOMÁTICOS Es un sistema eficaz y rápido de carga y llenado de cápsulas, al que se han incorporado una estructura más ligera lo que lo hace ideal para el laboratorio. -En 2 minutos abre, llena y cierra simultáneamente 100 cápsulas sin ninguna manipulación de ellas ni de las sustancias farmacológicas.

GRAGEAS 

Variedad de comprimidos o tabletas que contiene el o los PAs y aditivos, generalmente de superficie convexa, y recubierta .



Término en desuso, recubrimiento de azúcares

-Fabricado en materiales estables y resistentes, fácilmente lavable y acorde con la normati va sobre Buenas Prácticas de Fabricación (GMP).

GRAGEAS

Razones para recubrir un comprimido • • • • • • • • •

Mejorar la estabilidad. Por estética. Enmascarar el mal sabor u olor desagradable. Mejorar la identificación del producto. Mejorar la integridad mecánica del producto. Mejorar la biodisponibilidad del fármaco. Prevenir incompatibilidades entre los principios activos. Facilitar la ingestión del producto por el paciente. Facilitar la manipulación del producto en l íneas de envasado

GRAGEAS Ventajas Enmascarar sabores, olores y color del  fármaco Proveer protección física y química del  fármaco  Proteger el fármaco de el ambiente gástrico Produce menos irritación gastrointestinal   Previene que el medicamento no se desintegre en la boca Controlar el tiempo de desintegración 

GRAGEAS

GRAGEAS CARACTERÍSTICAS DE LA FORMA FARMACÉUTICA A RECUBRIR

Desventajas 

Difícil de deglutir para niños y ancianos



Mas costosa que las simples



Algunas drogas no pueden ser



recubiertas por incompatibilidad

Forma biconvexa.  Dureza elevada.  Libre de polvo.  Seco.  Friabilidad alta 

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GRAGEAS ETAPAS

CLASIFICACIÓN  Aislamiento 

Barnizado. Gelatinizado. Cobertura con azúcar. Cobertura pelicular. Microencapsulación.

o sellado.

Engrosamiento o subcobertura.

 Afinado

o alisado.

 Adición

de color.



Pulido.



Impresión (opcional)

Cobertura por compresión.

GRAGEAS ETAPAS 

Sellado de los núcleos de los comprimidos

Los comprimidos se sellan mediante la aplicación de un polímero impermeable al agua 

Sub-recubrimiento

Para que el comprimido obtenga ese perfil típico redondeado y ganancia de peso la cual se debe a la incorporación de agentes formadores de masa como el carbonato de calcio, talco o goma arábiga a la solución de

COMPONENTES DE LA FORMA FARMACÉUTICA SOLIDAS Excipientes Toda sustancia que se incluya en la formulación de los medicamentos y que actúe como vehículo, conservador o modificador de algunas de sus características para favorecer su eficacia, seguridad, estabilidad, apariencia o aceptabilidad (farmacocinética).

sacarosa. 

Alisamiento

Dado que el comprimido tiene un perfil rugoso, se alisa mediante la aplicación de capas de jarabe de sacarosa sin ningún aditivo 

Coloración

Aditivos empleados para convertir compuestos farmacológicamente activos en formas farmacéuticas útiles para su administración.

Etapa indispensable en este tipo de recubrimiento 

Pulido

Proceso de lustrado mediante la utilización de ceras que pueden ser de distintos orígenes como la de abeja o la carnauba 

Impresión

Por parte del fabricante logos identificatorios

EXCIPIENTES

EXCIPIENTES

Selección

Clasificación según la USP

El conocimiento de las características físicas y químicas de cada excipiente es esencial para la selección en una formulación dada.



Base para supositorios



Agentes de suspensión

Clasificación



Edulcorantes

Se clasifican según la función que desempeña



Aglutinantes

 Suspensores



Diluyentes

 Espesantes



Desintegrantes

 Estabilizantes



Lubricantes

 Conservadores



Agentes de tonicidad

 Saborizantes



Vehículos

 Etc.



Repelentes de agua

 Solubilizadores

 Emulsificante

 Colorantes

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¿POR QUE USAR FORMAS DE DOSIFICACIÓN? 

 Proteger al fármaco del ambiente.  Enmascarar el mal

sabor.

 Proporcionar a los principios activos solubilidad

la estabilidad.  Proporcionar

POLÍMEROS

liberación controlada de PA.

 Conseguir administrar el fármaco por

diferentes

vías.  Controlar la absorción del

PA.

 Dirigir el PA a determinados órganos y

Tipos de polímeros: 



Polímeros sintéticos



Son aquellos que se obtienen en la industria o en el laboratorio (ej. Plásticos, kevlar, naylon

PROPIEDADES DE POLÍMERO

CLASIFICACIÓN DE POLÍMEROS

Homopolímeros:

Son macromoléculas formadas por la repetición de unidades monómeras idénticas . Ej. Celulosa, caucho, PVC, polimelietileno. Copolímeros:

Son macromoléculas formadas por 2 o más monómeros distintos.

Polímeros naturales:

Proceden de los seres vivos (ej. Algodón, Seda, caucho natural

tejidos.

De acuerdo a tipo de monómero que forman la cadena, se clasifican en:

Son macromoléculas de elevado peso molecular están formadas por unidades estructurales que repiten llamadas monómero.

 Solubilidad: varia según el tipo de cobertura deseada

Acuosa para liberación inmediata a intermedia Baja para liberación modificada. 

Viscosidad

Deberá ser baja para facilitar su vaporización 

Permeabilidad

Será variable de acuerdo a las necesidades a subsanar con el proceso de recubrimiento 

Propiedades mecánicas

Adecuadas para soportar las tareas de manipulación de las grageas hasta su envasado final.

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