Survival Guide on Pharmacotherapy Vol. 2

Rx Volume

2/2

Pharmacotherapy Survival Guide on

Edited by

Pharmacy Students

Rx 30 (Pharmaceutical Care) & Rx 31 (Pharmaceutical Chemistry) Faculty of Pharmaceutical Sciences, Prince of Songkla University

?

?

+

Rx Volume

2/2

Pharmacotherapy Survival Guide on

Edited by

Pharmacy Students

Rx 30 (Pharmaceutical Care) & Rx 31 (Pharmaceutical Chemistry) Faculty of Pharmaceutical Sciences, Prince of Songkla University

คํานํา

หนังสือ Survival Guide on Pharmacotherapy ชุดนี้ จัดทําขึ้นเพื่อใชในการเตรียมความพรอมเพื่อสอบ ใบประกอบวิชาชีพเภสัชกรรม ประจําป 2557 โดยหวังเปนอยางยิ่งวาจะสามารถสรุปความคิดรวบยอดของเนื้อหา ทางดานเภสัชบําบัด และเคมียา เพื่อใหผูอานไดแนวคิดและสามารถนําไปประยุกตใชไดทั้งในการสอบใบประกอบ วิชาชีพ และการปฏิบัติงานเชิงวิชาชีพในอนาคต กองบรรณาธิการขอเปนตัวแทนนักศึกษา ขอกราบขอบพระคุณคณาจารยภาควิชาเภสัชกรรมคลินิก และ ภาควิชาเภสัชเคมีที่ไดกรุณาประสิทธิ์ประสาทวิชา และเสียสละเวลาเพื่อมาตรวจทานเนื้อหาในหนังสือเลมนี้ในบาง หัวขอ กองบรรณาธิการขอขอบคุณเพื่อน ๆ และนอง ๆ ทุกคนที่ไดรวมแรงรวมใจทําใหหนังสือชุดนี้เปนรูปเลม พรอมใชงาน ... ขอใหทุกคน จงโชคดีในการสอบ ...

ธันวาคม 2556

กองบรรณาธิการ นันทพงศ บุญฤทธิ์  รอนี กาเดร กุลธิดา ทรงเดชะ  จิตตชนก ชาญสตบุตร นีรชา พลอินทร  ลัดดาวัลย จีนฉิ้ม มณสิณีย อินทรรองพล

Contents Unit 1 : Pharmaceutical Care 1

Foundation of Pathophysiology

2

Clinical Laboratory

11

3

Pharmaceutical Care

23

4

Pharmaceutical Calculation

27

5

Adverse Drug Reactions

33

6

Drug Interaction

39

7

Drug Use Evaluation

45

8

Prescribing Systems

47

9

Medication Errors

49

10

หลักการซักประวัติ และรานยาคุณภาพ

51

11

National List of Essential Medicines

55

12

Drug Labeling

13

High Alert Drugs

3

Sexual Transmitted Diseases

193

Unit 4 : Cardiovascular Diseases 24

225

Anti-dyslipidemic Agents

232

Cardiac Arrhythmias

237

Anti-arrhythmic Drugs

243

27

Coronary Heart Diseases

347

57

28

Peripheral Artery Diseases

259

59

29

Heart Failure

261

30

Stroke

267

Chronic Obstructive Pulmonary Disease

73

16

Smoking Cessation

39

17

Drug-induced Pulmonary Disorders

83

25 26

Unit 5 : Endocrine and Hormonal System Disorders 31

Diabetes Mellitus

273

Hypoglycemic Agents

283

Thyroid Disorders

289

Anti-thyroid Drugs

292

Adrenal Gland Disorders

295

Steroid Hormones

301

34

Gynecologic Disorders

317

35

Drug Use in Pregnancy and Lactation

321

36

Contraceptives

327

32 33

Unit 3 : Infectious Diseases

21

190

Dyslipidemias

70

20

Anti-tuberculosis Agents

214

Beta-adrenergic Agonists

19

181

Anti-hypertensive Drugs

63

18

Tuberculosis

203

Asthma

15

23

176

Hypertension

Unit 2 : Respiratory System Disorders 14

22

Antifungal Agents

Bacterial Infection

87

Antimicrobial Agents

95

Parasitic Infection

147

Antimalarial Drugs & Anthelminthes

153

HIV and Opportunistic Infection

159

Antiviral Agents

807

Fungal Infection

171

Contents Unit 6 : Renal Disorders 37

Acid-Base Imbalance

339

38

Fluid Imbalance

345

39

Electrolyte Imbalance

347

40

Acute Kidney Injury

355

41

Chronic Kidney Disease

359

42

Drug-induced Nephrotoxicity

364

Unit 7 : EENT Disorders 43

Common Eye Disorders

369

44

Nose and Thorax Disorders

375

45

Common Ear Disorders

384

57

Primary Headaches

473

58

Sleep Disorders

477

Sedative/Hypnotic Drugs

479

Unit 10 : Psychiatric Disorders 59

Schizophrenia

485

Anti-psychotic Drugs

490

60

Bipolar Disorders

495

61

Depressive Disorders

499

Anti-depressants

502

62

Anxiety Disorders

505

63

Chronic Obsessive-Compulsive Disorders

509

Unit 11 : Substance-Related Disorders

Unit 8 : Bone and Joint Disorders 46

Rheumatoid Arthritis

391

64

Substance Abuse

513

47

Osteoarthritis

399

65

Alcohol Withdrawal Syndromes

521

Analgesics

404

66

Intoxication and Management

525

48

Gout

423

49

Connective Tissue Disease

431

50

Osteoporosis and Osteomalacia

435

Unit 9 : Neurologic Disorders 51

Unit 12 : Gastrointestinal Disorders 67

Irritable Bowel Disease

529

68

Pancreatitis

531

69

Peptic Ulcers

535

Anti-secretory Drugs

542

Epilepsy

441

70

GERD

545

Anti-epileptic Drugs

447

Liver Disease

549

Parkinson’s Disease

451

71

815

72

Neonatal Necrotizing Enterocolitis

571

Anti-parkinsonian Agents 53

Alzheimer’s Disease

457

73

History Taking (GI symptoms)

573

54

Pain Management

459

74

Hemorrhoids

577

Local Anesthetics

463

75

Aphthous ulcers

579

General Anesthetics

467

76

Dental and Oral Diseases

581

General Anesthetics

468

77

Hiccup and Anorexia

587

Attention De cit Hyperactivity

471

52

55 56

Contents Unit 13 : Skin Disorders 78

Psoriasis

591

79

Antiseptics

597

Antiseptics and Disinfectants

603

80

Cosmetic Problems

611

81

Dermatitis

617

82

Skin Infection

619

83

Sunblock Preparations

627

Unit 14 : Hematologic Disorders

96

Pharmacotherapy in Critically Ill Patients

693

97

Cardiopulmonary Resuscitation

695

98

Use of Vasopressors and Inotropic Agents in Shock

697

99

Use of Sedative and Paralytic Agents

701

Cholinergic Drugs

704

Burn

711

100

84

Anemia

631

85

Thalassemia

635

86

Sickle-cell Anemia

639

87

Coagulation Disorders

641

88

Drug-induced Hematologic Disorders

647

Unit 17 : Pediatric Care 101

PK & PD Consideration in Pediatric Care

715

102

Infant Care

717

103

Common Infectious Diseases

723

Unit 18 : Elderly Care

Unit 15 : Neoplastic Disorders 89

Unit 16 : Pharmacotherapy in Critically Ill Patients

104

PK & PD Consideration in Elderly

729

105

Syncope

733

106

Benign Prostatic Hyperplasia

737

107

Urinary Incontinence

739

108

Male Impotence

741

109

Management of Bed-Ridden Elderly Patients

745

Neoplastic Disorders: An Introduction

653

Antineoplastic Agents

658

Adverse Effects of Chemotherapy and Supportive Care

665

91

Hematologic Malignancies

673

92

Malignant Lymphomas

679

93

Hematologic Stem Cell Transplantation

681

94

Solid Tumors

683

110

Systemic Lupus Erythematous

749

95

Principle of Chemotherapy Dispensing

689

111

Pediatric Immunization

755

112

Adult Immunization

759

113

Biologic Products

767

90

Unit 19 : Immunology

Contents Unit 20 : Nutrition Disorders

Unit 21 : Pharmacokinetics

114

An Introduction

773

115

Micronutrients

781

116

Macronutrients

785

117

Dietary Supplements

793

118

Concepts of Pharmacokinetics

801

UNIT 9 Neurologic Disorders

Chapters 51 Epilepsy 52 Parkinson’s Disease 53 Alzheimer’s Disease 54 Pain Management 55 General Anesthetics 56 Attention Deficit Hyperactivity Disorder 57 Primary Headache Disease 58 Sleep Disorders

.

PHARMACETICAL SCIENCES PRINCE OF SONGKLA UNIVERISTY Rx 30 (Pharm Care) & 31 (Chem)

.

(This page is intentionally left blank)

Chapter

51

Epilepsy นศภ.สินาภรณ์ กิติลาโภ และ นศภ.นันทพงศ์ บุญฤทธิ์

Term
Epilepsy คือ Epileptic seizure เป็นชื่อโรค ที่มีอาการชักแบบ Recurrent
Seizure คือ อาการชัก เป็นชื่ออาการ ไม่ใช่ชื่อโรค
Neuronal hyperexcitability : เซลล์ประสาทไวต่อการกระตุ้น

Pathophysiology เกิดจากการที่เซลล์ประสาทได้รับการกระตุ้นมากเกินไป เมื่อความแรงของการกระตุ้นถึงระดับ Seizure threshold จะ ทําให้เกิดอาการชัก(Seizure) เมื่อเซลล์ประสาทถูกกระตุ้นซ้ําๆ จะทําให้มีการปรับตัวของร่างกาย โดยมีการปรับเปลี่ยน Brian function แต่ก ารเปลี่ย นแปลงดั งกล่า วกลับ ทํา ให้เ กิด พยาธิ สภาพขึ้น ในเนื้ อสมอง ดังนั้ นร่ างกายจึ งพยายามซ่ อมแซม(Brain plasticity) และหาเส้ น ทางใหม่ใ ห้ ก ระแสประสาทสามารถส่ ง ผ่ า นได้ ( Circuit & Synaptic reorganization) ซึ่ง การซ่อ มแซม ดั ง ก ล่ า ว ทํ า ให้ เ กิ ด Hyperexcited neuron & Hypersynchrony แ ล ะมี ค ว า ม ส า มา ร ถ เ ป็ น Self-sustained ongoing epileptogenesis นั่นคือ สามารถสร้างคลื่นชักได้เองโดยไม่ต้องอาศัยสิ่งกระตุ้นอีก ทําให้เกิดเป็น Spontaneous seizure (ไม่ต้อง กระตุ้นแล้ว ชักเองได้เลย)

ปัจจัยเกื้อหนุนที่ทําให้เกิด Epileptogenesis ในคน
Seizure threshold ลดต่าํ ลง - Genetic factor - Environmental factor
Specific epileptogenic disturbance เช่น มีพยาธิสภาพในสมอง : Genetic , เนื้องอก เป็นต้น
Predisposing factor - Fever - Substance : Alcohol withdrawal , Sedation , Drug abuse - Medication : ยาที่ลด Seizure threshold เช่น INH , Aminophylline , Neuroleptic drug เป็นต้น หรือเกิด จาก Antiepileptic drug เองก็ได้ เช่น Toxic จากยา Carbamazepine - Photosensitivity - Fatigue

อาการชักจะมีอาการแสดงแบบใด ขึ้นอยู่กับปัจจัยต่อไปนี้





ตําแหน่งของเซลล์สมอง บนผิดสมองที่เป็นจุดเริ่มต้นของการชัก หน้าที่ของเซลล์สมองที่เป็นจุดเริ่มต้นของการชัก ทิศทางการกระจายของกระแสไฟฟ้าที่ผิดปกติในสมอง อาณาบริเวณของความผิดปกติขยายมาถึงก้านสมองและชั้นใต้ผิวสมอง(Subcortical) หรือไม่

Stage of seizure
Pre-Ictal - Prodrome (อาการนํา) เป็นอาการที่ไม่จําเพราะ เช่น อาการไม่ค่อยสบายตัว กระสับกระส่าย ปวดหัว เกิดขึ้นเป็นหลายนาทีถึงหลายชั่วโมงก่อนชัก - Aura(อาการเตือน)

442

Unit 9 Neurologic Disorders

เป็นอาการแรกของการชัก มีลักษณะแตกต่างกันตามตําแหน่งของสมองที่ก่อให้เกิดชัก อาการจะเป็นเหมือนเดิมทุกครั้ง ขณะเกิด Aura ผู้ป่วยจะรูส้ ึกตัวดี สามารถบอกเล่าอาการเหล่านีไ้ ด้
Ictal - อาการเกิดขึ้นทันทีทันใด - ส่วนใหญ่จะเกิดเองเป็นระยะเวลา ไม่เกิน 5 นาที และหยุดเอง - อาการลักษณะเหมือนกันทุกครั้ง(Stereotype) - อาจรู้สึกตัวหรือไม่ขึ้นอยู่กับชนิดของการชัก
Post-ictal - อาการไม่จําเพาะ : ปวดหัว ซึม หลับ สับสน อ่อนแรง - อาการจําเพาะ : อ่อนแรงแขนขาเฉพาะส่วน(Todd’s paralysis) , พฤติกรรมซ้าํ ๆไร้เหตุผล(Automatism) อาการ จําเพาะนี้จะช่วยบ่งชี้ว่าการชักนั้นเริ่มต้นจากสมองด้านตรงข้าม - ผู้ป่วยจะจําเหตุการณ์ช่วงนี้ไม่ได้ ตารางที่ 51.1 การเลือกใช้ยากันชักตามชนิดของอาการชัก

Mechanism of Action กระตุ้น GABAergic inhibitory response เพิ่ม Seizure threshold Hydantoin : Phynytoin, Phosphenytoin Binds voltage dependent Na channels Oxazolidinedione : Phensuximide, methsuximide, ethosuximide Decreases Ca2+ flux Acylurea : Phenacemide Decreases Ca2+ flux Diabenzazepines : Carbamazepine, oxcarbamazepine Binds voltage dependent Na channels Valproic acid ยับยั้ง GABA transminase แบบ reversible Vigabatrin ยับยั้ง GABA transminase แบบ irreversible Tiagabine GABA reuptake inhibitor Benzodiazepines Enhancing GABAA inhibitory Cl- channel

ตารางที่ 51.3 ข้อมูลแสดงขนาดยากันชักที่ใช้บ่อย ๆ

ตารางที่ 51.4 ค่าทางเภสัชจลนศาสตร์ของยากันชัก

Epilepsy

ตารางที่ 51.2 กลไกการออกฤทธิ์ของยากันชัก Medication Barbiturates : Phenobarbital, Primidone

Chapter 51

443

444

ตารางที่ 51.5 อาการไม่พึงประสงค์จากยากันชัก

Unit 9 Neurologic Disorders ตารางที่ 51.6 ปฏิกิริยาระหว่างยากันชัก และยาอื่น ๆ

445

ตารางที่ 51.7 ปฏิกิริยาระหว่างยากันชักและยากันชัก

10,11-epoxide of carbamazepine

ตารางที่ 51.8 ข้อบ่งชี้ของการตรวจวัดระดับยากันชักในเลือด

Epilepsy

Chapter 51

ตารางที่ 51.6 ปฏิกิริยาระหว่างยากันชัก และยาอื่น ๆ (ต่อ)

446

Unit 9 Neurologic Disorders ภาพที่ 51.1 สรุปแนวทางการเลือกใช้ยากันชัก (จากแผนภูมิรวบรวม Guideline การรักษา Epilepsy ของ 2038-2043 ในรายวิชา Intro to clerkship)

Medicinal Chemistry

Anti-epileptic Drugs นศภ.สิริพร เกียรติปรุงเวช

1. Na+channel blockers >> Phenytoin, Carbamazepine, Lamotrigine 2. GABA related target >> 2.1 Enhance GABA-ergic activity (Phenobarbital&Benzodiazepine) 2.2 Irreversible GABA transaminase (Vigabatrin) 2.3 GABA reuptake inhibitor (Tiagabine) 3. Calcium channel blockade >> Ethosuximide 4. Glutamate receptor antagonist >> Felbamate, Topiramate, Lamotrigine หมายเหตุ Valproic acid มีกลไก 1. Na+channel blockers 2. Inhibit GABA transaminase

Epilepsy

กลไกการออกฤทธิ์ ของยาต้านอาการชัก (MOA):

Chapter 51

Chapter

447

3. Calcium channel blockade

Classification (ตามโครงสร้างทางเคมี) 1. Ureide 1.1 Barbiturates (Phenobarbital) and Deoxybarbiturates 1.2 Hydantoin (Phenytoin) 1.3 Oxazolidinediones 1.4 Succinimides (Ethosuximide) 1.5 Acylurea 2. Benzodiazepines (Diazepam) 3. Dibenzazepines (Carbamazepine) 4. Acids and Amino Acids (Valproic acid, Vigabatrin, Gabapentin) 5. Sulfonamides (Topiramate, Zonisamide) 6. Miscellaneous (Felbamate, Lamotrigine)

1. Ureide 1.1 Barbiturates and Deoxybarbiturates
R5, R5’ เป็น H ไม่ได้ duration ขึ้นกับจํานวน C
long acting: R5, R5’ ข้างหนึ่งเป็น aromatic อีกข้างเป็น 2C
Acidic H can form water soluble salt with Na

Deoxybarbiturates (เช่น primidone) จะถูก met เป็น barbiturates ได้ในร่างกาย

448

Unit 9 Neurologic Disorders

1.2 Hydantoins
Acidic H
มีความเป็นกรดน้อยกว่า barbiturate เพราะหมู่ดึง e หายไป 1 หมู่
Against partial and generalized tonic-clonic seizures
Lipophilicity ยิ่งมาก ยิ่งกดประสาทมาก ง่วงมาก
R5 หรือ R5’ เป็น H ได้ - Phenytoin ทําเป็นยาฉีดโดย form Na salt - Phenytoin Na เกลือของกรดอ่อน ด่างแก่ pKa ~ 10 มีคุณสมบัตดิ ูดCO2จาก อากาศ เมื่อเจอน้ําจะได้กรดคาร์บอนิก ทําให้ pH ของสารละลายเป็นกรด ยาจะ ตกตะกอนได้ - Fosphenytoin ให้ IV ได้ ลดปัญหาการละลาย (จะเปลี่ยนเป็น Phenytoin โดย phosphatase)

ADR Phenytoin -ผลข้างเคียงที่พบบ่อย กดประสาท, ซึม, เวียนศีรษะ, ตากระตุก, เห็นภาพซ้อน, เดินเซ,เหงือกบวมโต (Gingival Hyperplasia)
Therapeutic range: 10-20 µg/ml ถ้า Serum Conc. > 20 µg/ml จะทําให้เกิด Nystagmus >30 µg/ml จะเกิด Ataxia ชักมากขึ้น >40 µg/ml จะทําให้ mental status change (Coma) -ผลข้างเคียงที่พบไม่บ่อย แต่อาจรุนแรง ผื่น Stevens-Johnson syndrome 1.3 Oxazolidinediones
ถ้า R3= H จะมีความเป็นกรด
Against absence seizures
Teratogen ปัจจุบันไม่ใช้ แล้ว

Epilepsy

1.4 Succinimides
R3 = H จะมีความเป็นกรด
Against absence seizures
Ethosuximide ใช้บ่อย

Chapter 51

449

1.5 Acylureas
Ring-opened analog ของ barbiturate
ปัจจุบันไม่ใช้แล้ว

2. Benzodiazepines (Diazepam) ดูเนื้อหาใน Antianxiety

3. Dibenzazepines

450

Unit 9

ADR Carbamazepine -ผลข้างเคียงที่พบบ่อย ซึม, เดินเซ, เห็นภาพซ้อน, ปวดหัว -ผลข้างเคียงที่พบไม่บ่อย แต่อาจรุนแรง ผื่น SJS, aplastic anemia, ตับอักเสบ, เม็ดเลือดขาวต่ํา หมายเหตุ Carbamazepine นอกจากรักษาอาการชัก ยังรักษาอาการ Trigeminal neuralgia อีกด้วย

4. Acids and Amino Acids (ลักษณะคล้าย GABA) Neurologic Disorders


ออกฤทธิ์ผ่าน GABA ที่สมองโดย ยับยั้ง enz. ที่ใช้ทําลาย GABA แบบ competitive (GABA transaminase) และเพิ่มการสร้าง enz. Glutamic acid decarboxylase ทําให้ระดับ GABA เพิ่มขึ้น
โครงสร้างพวกนี้ Lipophilicity ต่าํ ดังนั้นสารจะเข้าสมองแบบ active transport
นอกจากนี้ยังเชื่อว่ายับยั้ง voltage gated Na+and Ca 2+channel
สมบัตเิ ป็น Enzyme Inhibitor

ADR Valproic acid - ผลข้างเคียงที่พบบ่อย คลื่นไส้ , อาเจียน, มือสั่น, ปวดท้อง, ผมร่วง, Hyperammonemia ,น้ําหนักเพิม่ - ผลข้างเคียงที่พบไม่บ่อย แต่อาจรุนแรง ตับอักเสบ, ตับอ่อนอักเสบ

5. Sulfonamides กลไกยังไม่ชัดเจน

6. Miscellaneous



Chapter

52

Parkinson’s Disease นศภ.สินาภรณ์ กิติลาโภ

Parkinson’s disease เป็นโรคความเสื่อมทางระบบประสาท ที่ส่วนใหญ่เกิดขึ้นจากการเสื่อมของเซลล์ที่ผลิตสารโดปา มีนในก้านสมองส่วนที่เรียกว่า Substantia nigra ปัจจุบันการวินิจฉัย Parkinson’s disease อาศัยประวัติและการตรวจร่างกาย ยังไม่มีการตรวจทางห้องปฏิบัติการที่ใช้ในทางเวชปฏิบัติทั่วไปที่มีความจําเพาะในการวินิจฉัย Parkinson’s disease ส่วน Parkinsonism เป็นชื่อของกลุ่มอาการ ผู้ป่วย Parkinson’s disease มักมีอาการ Parkinsonism ส่วน Parkinsonism เป็นกลุ่มอาการซึ่งอาจเกิดจากโรคอื่นๆ เช่น ได้รับยาทางจิตเวชหรือยาต้านโดปามีน และโรคหลอดเลือดสมอง ผิดปกติ เป็นต้นรวมทั้ง Parkinson’s disease ด้วย

การวินิจฉัยอาการ Parkinsonism อาการ Parkinsonism ประกอบด้วยอาการอย่างน้อย 2 ใน 4 อาการ ดังต่อไปนี้
อาการเคลื่อนไหวช้า (Bradykinesia) ถือเป็นอาการหลักที่ต้องเกิดในผู้ป่วย Parkinsonism ทุกราย และการเคลื่อนไหวที่ น้อยลง (Hypokinesia) ดังเช่น การขยับนิ้วที่น้อยหรือช้าลง
อาการสั่นขณะอยู่เฉย (Rest tremor) มักเกิดที่มือมากกว่าขา
อาการแข็งเกร็ง (Rigidity) มักเกิดข้างเดียวกับที่มีอาการสั่นและเคลือ่ นไหวช้า
ปัญหาในเรื่องการทรงตัว (Postural instability) ซึ่งอาการอาจจะไม่เด่นชัดในช่วง 2-3 ปีแรก ในปัจจุบันเป็นที่ทราบกันว่า Parkinson’s disease นั้นไม่ได้มีอาการหลัก เพียงแค่เรื่องของการเคลื่อนไหวเท่านั้น ผู้ป่วย Parkinson’s disease สามารถมีอาการที่นอกเหนือจากการเคลื่อนไหว (Non-motor manifestation) ซึ่งที่พบบ่อย ได้แก่ อาการ หลงลืม อาการซึมเศร้า ปัญหาเรื่องการนอน อาการปวด และภาวะท้องผูก เป็นต้น ซึ่งอาการเหล่านี้สามารถส่งผลต่อคุณภาพชีวิต และชีวิตประจําวันของผู้ป่วยและผู้ดูแล ลักษณะอาการที่สนับสนุนของโรค Parkinson (ควรมีอย่างน้อย 3 ข้อจากอาการดังต่อไปนี้ เพื่อสนับสนุนการวินิจฉัยว่า เป็นโรคParkinson ที่แน่นอน หรือ definite Parkinson’s disease)
เริ่มต้นจากข้างใดข้างหนึ่ง
แสดงอาการด้วยอาการสั่นขณะอยู่เฉย
อาการของโรคดําเนินมากขึ้นเรื่อยๆ
ส่วนใหญ่อาการจะคงความไม่สมมาตรกัน ถึงแม้ว่ามีอาการ Parkinsonism แล้วทั้ง 2 ข้าง
ตอบสนองดีมาก (ร้อยละ 70-100) ต่อยาลีโวโดปา
มีอาการยุกยิกรุนแรงที่เป็นผลจากยาลีโวโดปา
มีการตอบสนองต่อ Levodopa นานเกิน 5 ปี
การดําเนินโรคตั้งแต่ 10 ปีขึ้นไป

452

Unit 9 Neurologic Disorders ยารักษา Parkinson 1. Levodopa ยา Levodopa เป็นยาที่ใช้ในการรักษา Parkinson’s disease มากที่สุด และจัดเป็นยาที่มีประสิทธิภาพสูงสุด เมื่อเทียบ กับยาชนิดอื่น ในปัจจุบันยาลีโวโดปาที่มีใช้ จะประกอบด้วยยาลีโวโดปา และ Dopa decarboxylase inhibitor เสมอ ซึ่งประเทศ ไทย มีทั้ง Levodopa + Carbidopa และ Levodopa + Benserazide ในปัจจุบันมีการนํา Entacapone มารวมกับยา Levodopa/Carbidopa ให้อยู่ภายในเม็ดเดียวกัน Entacapone เป็น ยาที่ ยั บ ยั้ ง เอนไซม์ Catechol-O-methyltransferase (COMT) ซึ่ ง เป็ น เอนไซม์ ที่ ทํ า ลาย Levodopa (peripheral COMT inhibitor) ดังนั้นการให้ยา Entacapone ร่วมกับ Levodopa จึงส่งผลให้ยาลีโวโดปาผ่านเข้าไปในระบบประสาทส่วนกลางเพิ่มขึ้น และ เพิ่ม Half-life ของ Levodopa

L-Dopa [pKa 8.7] เป็น Precursor ของ Dopamine ในกระบวนการ Decarboxylation ส่วนรูป Dopamine จะไม่มี หมู่ COOH ทําให้มี pKa 10.6 เป็นด่าง อยู่ใน Physiological pH จะอยู่ในรูป Ionized เยอะ จึงไม่สามารถเข้าสู่สมองได้ จึงต้อง ทําเป็นรูป L-Dopa ให้กิน จะได้เข้าสู่สมองได้

Carbidopa

Benserazide

2. Dopamine agonist
Non-ergot : Piribedil, Pramipexole, Ropinirole , Rotigotine transdermal patch
Ergot : Bromocriptine

Bromocriptine เนื่องจากยาในกลุ่ม Ergot สามารถทําให้เกิดผลข้างเคียงในเรื่องของการเกิดพังผืดที่ลิ้นหัวใจและปอด ดังนั้นจึงควร พิจารณาเลือกใช้ยาในกลุ่ม Non-ergot ก่อนเสมอ และพิจารณาใช้ยากลุ่ม Ergot เฉพาะในกรณีที่ไม่สามารถใช้กลุ่ม Non-ergot ได้ ประสิทธิภ าพของยาเสริมโดปามีน ส่วนใหญ่อยู่ ที่การกระตุ้น ตัวรับ โดปามีนที่ 2 และ 3 (D2 and D3-like receptors) ซึ่ ง Dopamine agonist ทุกชนิดในประเทศไทยมี Half-life ที่นานกว่ายาลีโวโดปา แต่มีประสิทธิภาพ

Parkinson's Disease

อาการข้างเคียง :
พบบ่อย : คลื่นไส้อาเจียน อาการมึนศีรษะ และความดันโลหิตตํ่า ซึ่งการปรับยาอย่างช้าๆ หรือให้คู่กับยาแก้คลื่นไส้ จะ ช่วยลดผลข้างเคียงดังกล่าวได้
บางครั้ง Levodopa ทําให้เกิดอาการสับสน เห็นภาพหลอน และปัญหาในเรื่องการนอนได้
การเกิดปัญหาของการตอบสนองต่อยาไม่สมํ่าเสมอ ขึ้นอยู่กับปัจจัยเสี่ยงอื่นด้วย ได้แก่ ระยะเวลาของโรคที่นาน ขนาด และระยะเวลาที่ใช้ยาลีโวโดปา และอายุของผู้ป่วย Patient education : ควรหลีกเลี่ยงการรับประทาน Levodopa ร่วมกับอาหารที่มีโปรตีนสูง เช่น นม นํ้าเต้าหู้ เนื่องจากโปรตีน สามารถลดการดูดซึมของยาลีโวโดปาได้ ดังนั้นในทางปฏิบัติ แพทย์ควรแนะนําให้ผู้ป่วยรับประทานยาก่อนอาหารเป็นเวลาอย่าง น้อย 30 นาที

Chapter 52

453

454

Unit 9 Neurologic Disorders

อาการข้างเคียง :
คลื่นไส้ อาเจียน มึนศีรษะ และความดันโลหิตตํ่า ซึ่งการปรับขนาดยาอย่างช้าๆ จะช่วยลดผลข้างเคียง
การเห็นภาพหลอน ซึ่งมักเกิดขึ้นในผู้ป่วยที่อายุมาก ได้รับยาขนาดสูง และมีภาวะหลงลืมร่วมด้วย ภาวะที่ทําซํ้าๆ และไม่ สามารถควบคุมได้ (Punding) พบได้บ่อยกว่ายาชนิดอื่นๆ
ผลข้างเคียงอื่น ได้แก่ ภาวะง่วงนอนหรือหลับทันที ภาวะบวม สามารถเกิดขึ้นได้แม้จะใช้ยากลุ่มนี้มาเป็นเวลานาน
Pramipexole ถูกขับออกทางไตในรูปเดิม ดังนั้นแพทย์จึงควรพิจารณาปรับขนาดยาเป็นพิเศษในกลุ่มผู้ป่วยโรคไต ส่วน Ropinirole ถูกทําลายในร่างกายโดยอาศัย CYP1A2 และ CYP3A4 ดังนั้นแพทย์จึงควรระวังการเกิดปฏิกิริยากันระหว่าง Ropinirole กับยาที่ยับยั้ง CYP1A2 เช่น Ciprofloxacin เป็นต้น 3. ยายับยั้ง Catechol-O-methyltransferase (COMT) ยาที่ยับยั้งเอนไซม์ COMT ส่งผลให้ยาลีโวโดปานั้นถูกทําลายน้อยลง เพิ่ม Half-life ของยา Levodopa และส่งผล ให้ยาLevodopa เข้าสู่ระบบประสาทส่วนกลางมากขึ้น เพื่อเปลี่ยนไปเป็น Dopamine ต่อไป ในประเทศไทยมียาที่ยับยั้งเอนไซม์ COMT อยู่ ช นิ ด เดี ย ว คื อ Entacapone พบว่ า สามารถเพิ่ ม ระยะเวลาในช่ ว งที่ ย าออกฤทธิ์ ไ ด้ จึ ง ช่ ว ยลดภาวะของยาหมด ประสิทธิภาพก่อนมื้อถัดไป (End-of-dose wearing off) ได้ อย่างไรก็ตามในปัจจุบันไม่มีหลักฐานทางการวิจัยที่สนับสนุนการให้ ยา Entacapone ในช่วงแรกของ Parkinson’s disease เพื่อป้องกันการเกิดอาการดังกล่าว อาการข้างเคียง : ปวดท้อง ท้องเสีย เกิดประมาณร้อยละ 5-10 มักพบหลังเริ่มยาได้ 2-3 สัปดาห์ และปัสสาวะสีเข้ม

Entacapone 4. ยายับยั้งเอนไซม์ Monoamine oxidase isoenzyme type B (MAO-B) ในประเทศไทยนั้นมียายับยั้งเอนไซม์ MAO-B อยู่ 2 ชนิด คือ selegiline และ rasagiline ซึ่งประสิทธิภาพในการยับยั้ง เอนไซม์ MAO-B ส่งผลให้ระดับของโดปามีนในระบบประสาทส่วนกลางเพิ่มขึ้น อาการข้างเคียง
อาการนอนไม่หลับ สับสน เห็นภาพหลอน
การใช้ยา Selegiline ร่วมกับยาบางกลุ่ม ดังเช่น SSRIs, SNRIs, TCA, tramadol และยาในกลุ่ม Triptans อาจทําให้เกิด serotonin syndrome
การใช้ยา Selegiline ในขนาดที่เกิน 10 mg ต่อวัน เมื่อทานร่วมกับอาหารที่มี Tyramine สูง ส่งผลให้มีโอกาสเกิดความ ดันโลหิตสูงอย่างรุนแรง (The ‘Cheese’ effect)

Selegiline 5. ยา Anticholinergics กลไกการออกฤทธิ์ของยากลุ่ม Anticholinergics คือทําให้เกิดความสมดุลระหว่างสารสื่อประสาท Dopamine และ Acetylcholine ในระบบประสาทส่วนกลาง และการออกฤทธิ์ที่ตัวรับ Muscarinic นอกจากนี้ Anticholinergics บางชนิด ดังเช่น Benztropine สามารถยับยั้งการเก็บกลับของสารสื่อประสาท Dopamine ยากลุ่มนี้มีประสิทธิภาพในการลด อาการสั่น จึงอาจจะมีประโยชน์ในผู้ป่วยอายุน้อยที่มีอาการสั่นเป็นอาการสําคัญ อาการข้างเคียง ตาพร่า หัวใจเต้นเร็ว ปัสสาวะลําบาก คลื่นไส้ ท้องผูก และปากแห้ง

Chapter 52

455

Trihexyphenidyl

6. Dopamine releasing agent : Amantadine เพิ่มการสร้างและการหลั่ง Dopamine ในสมอง

Amantadine

Parkinson's Disease

Benztropine

456

Unit 9 Neurologic Disorders เอกสารอ้างอิง 1. รุ่งโรจน์ พิทยศิร.ิ คู่มือแนวทางการวินิจฉัยและรักษาโรคพาร์กินสันสําหรับแพทย์ในเวชปฏิบัติ. กรุงเทพฯ: ศูนย์รักษา โรคพาร์กินสัน และกลุ่มโรคความเคลื่อนไหวผิดปกติ โรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์ สภากาชาดไทย; 2554. 

Chapter

53

Alzheimer’s Disease นศภ.สินาภรณ์ กิติลาโภ

Alzheimer’s disease เป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของกลุ่มอาการสมองเสื่อม (Dementia) โรคนี้เกิดจากความเสื่อมของ เซลล์ประสาทในสมอง โดยเชื่อว่าน่าจะเกิดจากปัจจัยทางพันธุกรรมร่วมกับปัจจัยสิ่งแวดล้อม

ลักษณะอาการของ Alzheimer’s Disease





ความจําเสื่อม หรือหลงลืม มีปัญหาเรื่องการพูดและการใช้ภาษา คือจะคิดคําศัพท์บางคําไม่ออก ใช้คําใกล้เคียงแทน สติปัญญาความเฉลียวฉลาดลดลง ทักษะต่าง ๆ จะเริ่มสูญไป อารมณ์หงุดหงิด และอาจท้อแท้ เพราะอาการดังกล่าว

เกณฑ์การวินิจฉัยภาวะ Alzheimer’s Disease : DSM IV Criteria 1. มีความผิดปกติของความจํา (Memory impairment) 2. มีความผิดปกติอย่างน้อย 1 ข้อต่อไปนี้
ความผิดปกติของการใช้ภาษา (Aphasia) เช่น นึกคําพูดไม่ออก ความเข้าใจภาษาลดลง
การสู ญ เสี ย ทั ก ษะในการทํ า กิ จ กรรม (Apraxia) เช่ น ไม่ ส ามารถแปรงฟั น หวี ผ มได้ ตอกตะปู ไ ม่ เ ป็ น เป็ น ต้ น โดยที่ไม่ได้เกิดจากความผิดปกติของ Motor system และ Extrapyramidal system
การไม่ รั บ รู้ ใ นสิ่ ง ที่ เ คยรู้ ม าก่ อ น (Agnosia) เช่ น เห็ น สิ่ ง ของแล้ ว ไม่ รู้ ว่ า คื อ อะไร ไม่ รู้ ว่ า ใช้ สํ า หรั บ ทํ า อะไร เห็ น หน้าคนคุ้นเคยแต่นึกหน้าไม่ออก เป็นต้น
ความผิด ปกติใ นการบริ หารจั ดการ (Disturbance of executive function) เช่น ความผิ ดปกติ ในการวางแผนงาน (Planning) การตัดสินใจ (Judgement) จัดระบบงาน (Organizing) เรียงลําดับงาน (Sequencing) และคิดอย่างเป็น นามธรรม (Abstract thinking) 3. ความผิ ด ปกติ ที่ เ กิ ด ขึ้ น ในข้ อ 1 และ 2 มี ม ากถึ ง กั บ ส่ ง ผลกระทบต่ อ ความสามารถทางสั ง คมและอาชี พ และมี ร ะดั บ ความสามารถที่ลดลงจากเดิม 4. ความผิดปกติที่เกิดขึ้นไม่ได้อยู่ในช่วงที่กําลังมีภาวะซึมสับสนเฉียบพลัน (delirium) 5. ความผิดปกติที่เกิดขึ้นนี้ไม่สามารถอธิบายได้ด้วยสาเหตุอื่นๆ

สาเหตุของโรค
จากความผิดปกติในเนื้อสมองจะพบลักษณะที่สําคัญสองอย่างคือ กลุ่มใยประสาทที่พันกัน Neurofibrillary tangles และมีสาร Beta amyloid ในสมอง ใยสมองที่พันกันทําให้สารอาหารไม่สามารถไปเลี้ยงสมอง การที่สมองมีคราบ Beta amyloid หุ้ม ทําให้ระดับ Acetylcholine ซึ่งมีส่วนสําคัญในเรื่องการเรียนรู้และความจําลดลง
สาร Amyloid เมื่อสลายจะให้สารอนุมูลอิสระออกมา อนุมูลนี้จะทําให้เกิดการอักเสบของ Cell สมอง
กรรมพันธุ์ ถ้ามีบุคคลในครอบครัวเป็น Alzheimer’s Disease โอกาสที่จะเป็นก็จะมากขึ้น
อายุ ยิ่งอายุมากขึ้นก็ยิ่งมีโอกาสเป็นมาก พบว่าร้อยละ 25 ของผู้ป่วยอายุ85 ปีเป็นโรคนี้
โรคความดันโลหิตสูงเรื้อรัง โรคความดันโลหิตสูงทําให้ผู้ป่วยสูญเสียความจํา การรักษาความดัน ทําให้ความจําดีขึ้น

ยารักษา Alzheimer’s Disease ปัจจุบันยังไม่มีการรักษาที่สามารถลดหรือหยุดภาวะ Alzheimer’s disease ได้ อย่างไรก็ตามมียา 5 ชนิดที่ US FDA approve ให้ใช้ในการรักษา Alzheimer’s Disease ได้ ดังนี้

458

Unit 9 Neurologic Disorders

1. Cholinesterase inhibitors เป็ น ยากลุ่ ม แรกที่ ไ ด้ รั บ การยอมรั บ จาก FDA ทั่ ว โลกในการรั ก ษา Alzheimer’s Disease ในระยะ mild หรื อ moderate ซึ่งมีอยู่ 4 ชนิดในปัจจุบัน คือ Tacrine, Donepezil , Rivastigmine และ Galantamine ปัจจุบันยา Tacrine ไม่มีใช้ แล้วเนื่องจากมีพิษต่อตับและต้องให้ยาหลายครั้งต่อวัน ยาในกลุ่มนี้บางชนิดยังมีข้อบ่งชี้นอกเหนือจาก Alzheimer’s Disease ด้วย เช่น
Rivastigmine สามารถใช้ในภาวะสมองเสื่อมของผู้ป่วย Parkinson’s disease
Donepezil ในภาวะสมองเสื่อมรุนแรง
Galantamine ใน Alzheimer’s Disease ที่มีโรคหลอดเลือดสมองร่วมด้วย กลไกการออกฤทธิ์ คื อ ยั บ ยั้ ง การทํ า ลาย Acetylcholine โดยยั บ ยั้ ง ที่ Acetylcholinesterase จึ ง เพิ่ ม ระดั บ Acetylcholine เพื่อแก้ปัญหา Acetylcholine ที่ลดลงเนื่องจากเซลล์ประสาทตายไป นอกจากนั้นพบว่ายานี้อาจมีผลต่อการ Amyloid precursor protein และยับยั้ง Apoptosis ประสิทธิภาพของยานี้ที่ผ่านมา ช่วยให้อาการหลงลืมของผู้ป่วยดีขึ้น รวมทั้ง ความผิดปกติทั้งทางด้านอารมณ์และการนึกคิด ประสิทธิภาพของยากลุ่มนี้มักเห็นได้ชัดหลังจากรับยาไปแล้ว 2-3 เดือน อาการข้างเคียง คลื่นไส้ อาเจียน ท้องเสีย เวียนศีรษะและเบื่ออาหาร ให้รับประทานยาพร้อมอาหาร ดื่มน้ําตามและ อาจใช้ยาแก้คลื่นไส้ เช่น Domperidone ร่วมด้วย 2. N-methyl–D–aspartate (NMDA) antagonist ระบบ Glutamate มีผลต่อการเรียนรู้และความจําในภาวะปกติ แต่เมื่อมีการตายของเซลล์ประสาทจะเกิดการหลั่งของ Glutamate ออกมามากซึ่ง Glutamate จะจับกับ NMDA receptor ซึ่งเชื่อว่า มีผลทําให้เซลล์ประสาทตาย ยานี้มีฤทธิ์เป็น Nmethyl–D–aspartate (NMDA) antagonist จึง มีผ ลต่ อระบบ glutamate ซึ่ งเป็น excitatory neurotransmitter ที่สํ าคั ญใน สมอง โดยการปรับการทํางานของระบบ Glutamate แบบ Non – competitive (channel blocking) แต่ไม่รบกวนการทํางาน ในภาวะปกติ ซึ่งน่าจะมีผลเป็น Neuroprotection ด้วย ซึ่งยาในกลุ่มนี้ได้แก่ Memantine ซึ่งอาจใช้ใน
Moderate Alzheimer's disease ที่ไม่สามารถทนต่อการใช้ AChE inhibitors หรือมีข้อห้ามใช้
Severe Alzheimer's disease. อาการข้างเคียง อ่อนเพลีย ปวดศีรษะ ความดันโลหิตสูง อาเจียน ท้องผูก ปวดหลัง ง่วงซึม

เอกสารอ้างอิง 1. Dementia. National institute for health and clinical excellence. 2012; 42:26. 

Chapte r

54

Pain Management นศภ.สินาภรณ์ กิติลาโภ

Pain หมายถึง ความรู้สึกแบบ Subjective response ที่เกิดขึ้นจากการตอบสนองต่อ Noxious stimuli ในช่วงที่มีการ ปวดระบบประสาทจะหลั่ ง Chemical mediator ต่ อ ไปนี้ Ach, Histamine, PG, Polypeptides เป็ น จํ า นวนมาก ส่ ว น Substance ที่ เ กี่ ย วข้ อ งกั บ การลดอาการปวดของร่ า งกายจะเกี่ ย วข้ อ งกั บ Endogenous pain-relieving substance ได้ แ ก่ Enkephalin และ Endophins รวมถึง Beta-endophin ซึ่งกระตุ้นที่ Opioid receptor ซึ่งการบรรเทาอาการปวดจะใช้ยากลุ่มที่ เรียกว่า Analgesics โดย Pain แบ่งออกเป็น 2 ประเภทตามระยะเวลาในการเกิดอาการ ดังนี้
Acute pain หมายถึง อาการปวดแบบเฉียบพลัน มักเกี่ยวข้องกับ Organic stimuli หรือ Traumatic cause ซึ่งเป็น Natural physiologic response ต่ อ Injury ซึ่ ง Acute pain จ ะเกี่ ยว ข้ อ งกั บ Physiologic response ต่ อไ ปนี้ Sympathetic nervous system activity สูง , Tachycardia , Diaphoresis และเพิ่ม Respiratory rate หากไม่ได้รับ การแก้ไข อาจทําให้เกิด Anxiety และ Depression ได้ เนื่องจากการมี NE หลั่งมากในขณะปวด
Chronic pain หมายถึง อาการปวดนานกว่า 3-6 เดือน ซึ่งแบ่งออกเป็น 2 ชนิด ดังนี้ o Chronic malignant pain  เกี่ยวข้องกับ Cancer เช่น จากยารักษา หรือตัวโรคเอง o Chronic non malignant pain  เช่น RA , OA หรืออาการปวดที่มีจุดเริ่มต้นจาก Nerve tissue หรือแบ่งตามบริเวณที่ปวดเป็น 3 ประเภท ดังนี้
Nociceptive pain ได้แก่ Somatic pain (ปวดตามร่างกายทั่วไป) และ Visceral pain (ปวดอวัยวะภายใน) อาการ ปวดชนิดนี้ จะตอบสนองต่อการให้ Conventional Analgesic
Neuropathic pain มักไม่ค่อยตอบสนองต่อ Conventional Analgesic จําเป็นต้องใช้ Unconventional Analgesic ร่วมด้วย เช่น TCA : Amitryptyline, Imipramine ; anticonvulsant : Carbamazepine, Gabapentin, Pregabalin หรือ Antiarrhythmic agent: Mexiletine , Lidocaine
Painful vasculitis รักษาโดย Steroids

การประเมินอาการปวด
Simple descriptive pain intensity scale
0-10 Numeric pain intensity scale
Visual analog scale

Pain control options
Cognitive behavioral therapy
Physical agent : นวด , ประคบ ร้อน เย็น
Transcutaneous electrical nerve stimulation ใช้จัดการภาวะ Surgical pain, Traumatic pain, Oral-facial pain ไม่นิยมใช้กับ Acute pain
Medication: - Non narcotic agent เช่น Paracetamol , NSAIDs, Local anesthetics  รักษา Mild-moderated pain - Narcotic agent เช่น Spinal analgesia, Opioids analgesics  รักษา Moderate-severe pain ซึ่งอาจใช้ ร่วมกับ Paracetamol , NSAIDs เสริมกันได้

460

Non narcotics analgesics Unit 9 Neurologic Disorders

1. Paracetamol : Antipyretic, Analgesic
Toxic metabolite คือ N-acetyl benzoquinone imine (NABQI) ทําให้เกิด Liver necrosis ได้
Toxic : รับประทาน > 140-200 mg/kg หรือการได้รับแบบ Chronic used > 10 วันติดต่อกันในขนาดปกติ 2. NSAIDs : Antipyretic, Analgesic, Anti-inflammatory โดยยับยั้ง COX ซึ่งเป็น enzyme ในกระบวนการสร้าง PG โดยAspirin : irreversible inhibit platelet COX ส่วน NSAIDs อื่นๆเป็นแบบ reversible ซึ่ง Side effect ของ NSAIDs ได้แก่ Kidney injury & GI side effect ส่วน Indomethacin มี CNS side effect ด้วยโดยมี อาการปวดหั ว งงๆ ซึ่งยากลุ่มนี้แบ่งออกเป็น 2 ประเภทใหญ่ๆ ดังนี้
COX-1 SELECTIVE INHIBITORS : Aspirin at low dosage
NONSELECTIVE COX INHIBITORS : Aspirin at high dosage, Diclofenac, Ibuprofen, Ketoprofen, Flurbiprofen, Indomethacin, Piroxicam, Naproxen
MORE COX-2 SELECTIVE INHIBITORS : Nimesulide, Etodolak, Meloxicam, Nabumeton
COX-2 SELECTIVE INHIBITORS : Celecoxib, Etorcoxib ส่ ว น Valdecoxib และ Rofecoxib ถู ก ถอน ออกไปแล้ว >> การพัฒนาเป็น Selective COX II inhibitor  ช่วยลด GI side effect >> แต่หาก Selective COX II มากเกินไป ก็จะไม่ Inhibit COX I เลย ทําให้การสร้าง Thromboxane มาก ทําให้เกิด Thromboembolism ได้ ซึ่งเป็นสาเหตุให้ Valdecoxib และ Rofecoxib ถูกถอนออกไปแล้ว 3. Tramadol
เป็น Non-narcotic agent ที่มีฤทธิ์เป็น Weak agonist ต่อทุก Opioid receptor และยับยั้งการ reuptake ของ NE และ 5-HT ซึ่งเมื่อจับกับ mu opioid receptor มีฤทธิ์แก้ปวด กดการหายใจ ครี้มอกครึ้มใจ ม่านตา เล็กลง ง่วงซึมได้ ใช้ในการรักษา Moderate to moderately severe pain , chronic pain , neuropathic pain
เพิ่ ม ความเสี่ ย งต่ อ การเกิ ด การชั ก โดยเฉพาะอย่ า งยิ่ ง เมื่ อ ใช้ ร่ ว มกั บ SSRI , Opioids , TCA , MAOIs , Neuroleptics drug

Narcotic analgesics Classification by Structure
Phenanthrenes (Morphine-like agonist) : Morphine, Hydromorphone, Oxymorphone, Levorphanol, Codeine, Hydrocodone, Oxycodone
Phenylpiperidine (Meperidine like agoist) : Meperidine, Fentanyl
Diphenylheptanes (Methadone-like agonist) : Methadone, Propoxyphene Classification by Agonist-antagonist derivatives
Mixed agonist-antagonist : Pentazocine, Butorphanol, Nalbuphine มี Ceiling effect ต่อ respiratory depression นั่นคือ ถ้าให้มากกว่านี้จะไม่มีผลแล้ว มีผลต้านด้วยซ้ํา แต่มีผลดีตรงที่ ถ้าเพิ่ม Dose แล้วการกดการหายใจก็ไม่เพิ่มขึ้น S/E ไม่เพิ่ม แต่ผลการรักษาก็ไม่ได้ดีขึ้นด้วย ข้อดีคือ ติดยาน้อยกว่า ผลกดการ หายใจน้อยกว่า แต่ข้อเสียคือ ทําให้มีอาการทางจิต และ ประสาทหลอนได้ อีกทั้งมี Ceiling analgesic effect และเกิดการถอนยา ได้โดยเฉพาะเมื่อให้ร่วมกับ Pure agonist ร่วมกับ Mixed agonist-antagonist เนื่องจาก Mixed agonist-antagonist จะต้าน ฤทธิ์ของ Pure agonist
Partial agonist : Buprenorphine
Pure antagonist : Naloxone  ใช้รักษา Narcotic induced respiratory depression
Pure agonist : Morphine

Treatment of pain
Mild  Paracetamol and/or NSAIDs ให้แบบ Around the clock เท่าที่จําเป็น โดยจะปรับยาให้ถึง max dose ก่อนที่จะมีการเปลี่ยนไปใช้ Narcotic analgesic
Moderate  ให้ Opioids ร่วมกับ Paracetamol หรือ NSAIDs ให้แบบ Around the clock เท่าที่จําเป็น อาจให้ตัว อื่นเสริมเข้าไปเป็นครั้งคราวในบางกรณี เช่น TCA , Anticonvulsant , Steroids เป็นต้น
Severe  ให้ Opioids analgesics อาจให้ตัวอื่นเสริมตามความเหมาะสม ** Morphine เป็น Gold standard **

Pain Management

Classification by Duration of action
Short acting opioids (Duration of action 2-4 hr) Meperidine - มี Active metabolite เป็น Normeperidine ซึ่งทําให้เกิดการชักได้ หากใช้ในขนาดสูง หรือใช้ในคนไข้ที่มี การทํางานของไตบกพร่อง - กระตุ้นทั้ง mu และ kappa receptor แต่ฤทธิ์ต่ํากว่า Morphine - โอกาสเกิด Cross allergy กับผู้ป่วยที่มีการแพ้ Morphine like drug น้อย - Side effect เรื่องท้องผูก น้อยกว่า Morphine
Moderate acting opioids (Duration of action 4-6 hr) Morphine - การบริหารยาโดยการรับประทานจะผ่าน First pass metabolism ดังนั้น กรณี Single dose หากจะใช้ยากิน ต้องกินเป็นขนาด 6 เท่าของยาฉีด กรณี Multiple dose ให้กินเป็น 3 เท่าของยาฉีด - โดย Active metabolite คือ 6-morphine glucoronide - ผ่านรกได้ดี และขับออกทางนมแม่ได้ด้วย Oxycodone - มีฤทธิ์ต่ํากว่า Morphine มักให้ร่วมกับ Non-opioids analgesic ในการรักษา Moderate pain Codeine - อาจให้เดี่ยวๆ หรือให้ร่วมกับ Non-opioids analgesic ในการรักษา Mild to moderate pain - มีฤทธิ์แก้ไอด้วย - กระตุ้นสมองมากกว่า Morphine เนื่องจากฤทธิ์ของ Norcodeine - Bioavailability ดีกว่า Morphine - กระตุ้ น การหลั่ ง Histamine มากกว่ า Morphine ซึ่ ง เสี่ ย งต่ อ การเกิ ด Hypotension , Vasodilation , Urticaria และ Bronchoconstriction
Long acting opioids (Duration of action 24-36 hr) Methadone - ใช้ในผู้ป่วยติดสารเสพติด Opioid หรือใช้ในการรักษาอาการปวด Severe pain

Chapter 54

461

462

Local anesthetics Mechanism of action: Block ที่ Na channel ใน Axon membrane  ลด Depolarization Unit 9

Type of local anesthesia

Neurologic Disorders

1. Ester
Cocaine มีฤทธิ์ทั้ง Local anesthetic และ CNS stimulant มีการนําไปใช้ในทางที่ผิดเยอะ
Procaine ต้องฉีดเท่านั้น จึงจะมีฤทธิ์ ยานี้มีฤทธิ์ต่ําและ Duration สั้น อีกทั้งมี Metabolite คือ PABA ซึ่งทําให้ เกิดการแพ้ได้ง่าย
Benzocaine มักผสมในยาแก้ไอ เพื่อให้เกิดการชาบริเวณดังกล่าวเพื่อบรรเทาอาการไอ 2. Amide
Lidocaine อาจใช้เป็นยาทาหรือฉีดก็ได้ มักใช้ผสมกับ Prilocaine โดย Eutectic mixture ในการผ่า หรือเย็บ แผลเล็กๆน้อยๆ
Prilocaine มี Toxic metabolite คือ O-toluidine ที่ทําให้เกิด Methemoglobinemia ได้หากเกิดการสะสม
Bupivacaine นิยมใช้ในทางสูติกรรม มีรายงานพบว่าฉีดเข้าไขสันหลังในการผ่าตัดทําให้เกิดภาวะแทรกซ้อน หัวใจหยุดเต้นกะทันหันเสียชีวิต 6 iiย
Ropivacaine มี Cardiac toxicity น้อยกว่า  หมายเหตุ การให้ Vasoconstriction ได้แก่ Adrenaline จะช่วยลดอัตราการดูดซึม และ Systemic toxicity รวมถึง ช่วยเพิ่ม Duration ในการออกฤทธิ์ในนานขึ้นด้วย  Side effect ของ Local anesthetics : CNS excitation แล้วตามด้วย CNS Inhibition ; CVS : Arterial dilatation, Myocardial depression  Toxic มีอาการดังนี้ : Cardiac failure, Circulatory collapse, Coma, Death เนื่องจาก Respiratory failure

เอกสารอ้างอิง 1. รศ. ดร. วันทนา เหรียญมงคล. เอกสารประกอบการเรียนการสอนหัวข้อ Pain management. คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์.



Local Anesthetics นศภ. ปรียาภรณ์ กิจค้า

Mechanism of action: - inhibit Na+ channel of nerve membrane - block nerve conduction → decrease entry of Na+ ระหว่างการเกิด action potential - inhibit generation and conduction of nerve impulse **** Partition coefficient เพิ่ม → Potency เพิ่ม โครงสร้างหลัก ประกอบด้วย 3 ส่วน คือ

2 1

3

1. Lipophilic centre ( aromaticgroup) → ส่งผลต่อ lipid solubility 2. Intermediate Bond (Linker) : ester , amide ทําหน้าที่เชื่อมระหว่าง aromatic กับ amino group 3. Hydrophilic centre : 2o , 3o amine→ ส่งผลต่อการซึมผ่าน cell membrane (3oamine less tissue irritant) ** Best local anesthetic : มี balance ระหว่าง lipophilicity และ hydrophilicity Lipophilic centre (aromaticgroup): • direct contact with the local anesthetic binding site on the sodium channel • helps the molecule penetrate through biological membranes • Substituents on the aromatic ring → increase the lipophilicity (ยิ่งจํานวน C เพิ่มขึ้น → activity เพิ่มขึ้น ; C4-C6 จะดีที่สุด) - เติม e- donating group : activity เพิ่ม (เพราะเพิ่มความสามารถในการเข้าจับ receptor) - เติม e- withdrawing group : activity ลด - แทนที่แบบ para และ ortho ให้ activity ดีกว่า meta Linker: • เป็น ester / amide โดย amide จะ stable กว่า (half-life นานกว่า) &ทําให้ molecule ยาจับที่ receptor ได้ดีกว่า • จํานวน C ใน linker เพิ่มขึ้น→ lipid solubility, protein binding, duration of action, และ toxicity เพิ่มขึ้น

Chapter 54

Medicinal Chemistry

Pain Management

Chapter

463

464

Unit 9

Hydrophilic centre: Amine (ส่วนใหญ่เป็น 3o amine) - มีค่า pKa = 7.5 – 9.5 ** จึงจะมี activity ที่ดี - สารที่มีค่า pKa ต่ํา → อยู่ในรูป unionized form ที่ pH ร่างกาย มาก → ซึมผ่าน membrane ปลายประสาท ได้มาก → Activity สูง

Neurologic Disorders

Classification: Natural compound Synthetic nitrogenous compound Miscellaneous 1. Cocaine:

-

Cocaine Benzoic acid derivative : Piperocaine Aminobenzoic acid derivative: Benzocaine ,Procaine ,Procainamide Acetaniliide derivative : Lidocaine ,Prilocaine Quinoline derivative : Cinchocaine Benzyl alcohol ,Eugenol Methoxycarbonyl ไม่จําเป็นต่อการออกฤทธิ์

เกิดtoxicity จึงเลิกใช้ Cocaine และพัฒนาเป็นprocaine Addiction ส่วนที่จําเป็นต่อการออกฤทธิ์: Benzoate moiety,aminoalkyl sidechain

2. Benzoic acid derivative : Piperocaine:

Benzoic acid

Piperidine ring

3. Aminobenzoic acid derivative : 3.1 Procaine :

a. Chloroprocaine :

Amino Benzoic acid

-

-

เติม Cl ซึ่งเป็น electron withdrawing group ลงไป →ดึง e- จากหมู่ carbonyl เข้าสู่ aromatic ring → หมู่ carbonyl กลายเป็น strong electrophile →เกิด hydrolysis ที่ ester ง่ายขึ้น →จึงมี half-life สั้น กว่า procaine Rapid onset & short duration of action

Chapter 54

465

-

does not contain a tertiary amine pKa of the aromatic amine is 3.5 → uncharged at physiological pH Because it is uncharged → water insoluble→ for topical applications → onset เร็ว → duration สั้น

4. Acetanilide derivative : Lidocaine :

-

Methyl substituted on aromatic ring → steric hindrance → เกิด hydrolysis ที่ amide ยากขึ้น



Pain Management

b. Benzocaine :

466

Unit 9 Neurologic Disorders (This page is intentionally left blank)

Chapter

55

General Anesthetics นศภ.สินาภรณ์ กิติลาโภ

Site of action ยาจะจับกับโปรตีนที่ Hydrophobic site บน Ligand-gated ion channels ที่ Neural synapse เพื่อยับยั้ง Excitatory receptor (NMDA, Nicotinic, 5-HT3) หรือเพิ่มฤทธิ์ของ Inhibitory receptor (GABA-A, Glycine) มีผลยับยั้ง Action potential ของเซลล์ประสาท

Main requirement of general anesthesia





หมดสติ ไม่รับรู้ความเจ็บปวด ไม่มี Reflex movement กล้ามเนื้อคลายตัว

Stage of anesthesia





Analgesia  Nitric oxide (ส่วน Barbiturate ไม่มีฤทธิ์นี้) Excitement คือ ไม่รู้สึกตัวแล้ว แต่ยังมี Reflex อยู่ Surgical anesthesia  ไม่มี reflex แล้ว เหมาะกับการผ่าตัดที่สุดคือ Stage 3 phase II Medullary paralysis  กดการหายใจ ขาด oxygen  อันตราย !!!

Inhalational anesthesia
Potency ดูจากค่า Minimum alveolar concentration value (MAC) นั่นคือ ความเข้มข้นต่ําสุดของยาที่ทําให้ 50% ของประชากรสลบไป
ใช้ 1.5 เท่าของ MAC  จะสลบได้หมดแน่นอน
Onset ขึ้นอยู่กับการเกิดสมดุลของความเข้มข้นระหว่างเลือดกับสมองได้เร็ว
ยาที่ละลายในไขมันมีโอกาสถึงสมดุลได้เร็วกว่ายาที่ละลายในน้ํา
หากผ่าน Tissue ไม่ได้ ยาจะหมดฤทธิ์เร็ว Nitrous oxide (แก้ปวดดี แต่สลบไม่ดี)
ปลอดภัย ออกฤทธิ์ได้เร็ว คงที่เร็ว , กําจัดทางปอด จึง Recovery เร็ว แต่มีฤทธิ์ Anesthetic อ่อน
ใช้ Conc. ได้สูงสุดที่ไม่กด Medulla คือ 80% with 20% oxygen ไม่กดการหายใจ
S/E : Inactive vitamin B12 ได้ , N/V ถ้าให้เร็วและความเข้มข้นสูง Halothane (สลบดี แก้ปวดได้แต่ใช้เวลา 2-3 min)
ใช้ในทางทันตกรรม การผ่าตัด
การสลบราบเรียบดี คนไข้สบาย ไม่ระคายเคือง
หากให้เกินขนาด  กดการหายใจ
Recovery เร็ว แต่ขึ้นกับ Dose ที่ได้รับด้วย
S/E กดการหายใจ เพิ่มความไวของง Adrenaline ต่อหัวใจ พิษต่อตับ Hypotension

468

Neurologic Disorders

เอกสารอ้างอิง 1. รศ. ดร. วันทนา เหรียญมงคล. เอกสารประกอบการเรียนการสอนหัวข้อ General anesthetics. คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์. 

Chapter

Unit 9

Enflurane
Onset เร็วมาก
มีผลต่อหัวใจน้อยกว่า Halothane และไม่มีข้อมูลผลต่อตับ
S/E กดการหายใจมากกว่า Halothane , ชัก Isoflurane
Onset เร็ว แต่ไม่ราบเรียบ , Recovery ช้ากว่า Halothane
มีผลต่อหัวใจน้อยกว่า Halothane ไม่ทําให้ชัก ไม่มีพิษต่อตับ
กดการหายใจน้อยกว่า Enflurane แต่มากกว่า Halothane

Medicinal Chemistry

General Anesthetics นศภ. ปรียาภรณ์ กิจค้า

General anesthesia
ออกฤทธิ์แบบ non-selective และ มีฤทธิ์กด cell ประสาททั่วทั้งสมอง
Activity depend on Solubility> structure
แบ่งออกเป็น 2 กลุม่ คือ 1. Volatile anesthetic → สูดดม 2. Fixed anesthetic → ฉีด Mechanism of action
General anesthetic จะจับกับส่วนที่เป็น hydrophobic ของ membrane → membrane เสียสภาพ →สมดุล Na+ ion ผิดปกติ →ส่งผลต่อการเกิด action potential
General anesthetic จะออกฤทธิ์ที่ receptor ดังนี้ 1. NMDA receptor 2. Potassium Channel 3. GABAA-chloride ionophore
ยาที่มี lipophilicity สูง →ออกฤทธิ์ได้ดี / potency สูง Solubility Water-soluble Lipid-soluble

Onset ช้า เนื่องจาก ยาจะละลายใน blood ได้ดี จึงซึมผ่านสูส่ มองช้า เร็ว เนื่องจากยาละลายใน blood ได้ไม่ดี จึงซึมผ่านสูส่ มองได้เร็ว


Fixed anesthetic: สารมี mlc ขนาดใหญ่
Volatile anesthetic: สารมี mlc เล็ก จึงระเหยได้
ค่า MAC : บอก potency ของยา (ยาที่มีค่า MAC สูง มี potency สูง)

Duration of action นาน สั้น

469

ช่วยให้ไฟติด (เนื่องจากมี O ในโครงสร้าง)

Potency ต่ําที่สุด ใช้เป็นตัวผสม กับยาสลบตัวอื่นๆ เพื่อลดความเป็น พิษของยาสลบ เหล่านั้น

Chapter 55

Inorganic compound

ติดไฟ

** ถอนหมดแล้ว

Halogenated Hydrocarbon

ติดไฟลดลง

Potency สูงขึน้ จากการเติม halogen

General Anesthetics

Volatile anesthetic แบ่งเป็น 2 กลุ่ม คือ N2O = gas หัวเราะ

Ethers

ติดไฟ (มี O ใน โครงสร้าง) ติดไฟได้ลดลง

** ถอนหมดแล้ว

Xe = gas เฉื่อย Hydrocarbon Organic compound

Halogenated Ethers

มักถูกเติม F

Hydrocarbon
ไม่ใช้แล้ว เพราะ CVS toxicity
Longer chain  Higher potency แต่ถ้ายาวมากๆก็ไม่ได้ เพราะไม่ระเหย Halogenated hydrocarbon
ใส่ Halogen ไปแทนที่ Hydrogen เพื่อลดการติดไฟ เพิ่ม Potency
Unsaturation  เพิ่ม Potency แต่ลด Stability เพราะเกิด Addition ได้ง่าย
Double bond กับ Halogen มีส่วนช่วยจับกับ Receptor
Br : ระเหยต่ํา คงตัวต่ํา ไม่นิยมใช้ // Cl : พิษต่อตับ , Arrhythmia // F : ระเหยง่าย เพิ่มความคงตัว
แต่ถ้า Halogen แทนที่ Hydrogen จนหมดจะกลายเป็น Convulsant Ether
ไม่ใช้แล้ว เพราะติดไฟ
Longer chain  Higher potency ลด Induction time แต่เพิ่ม Toxic ด้วย Halogenated ether
Carbon ต้องไม่เกิน 3 ตัว
ใส่ Halogen เพื่อแก้ไม่ให้ติดไฟ
ละลายได้ดี ไปที่ตับได้สูง
ถ้า โครงสร้ างปลดปล่อ ย F ออกมาได้เ ยอะ จะเสี่ย งต่ อการไปสะสมที่ไ ต เช่ น Methylflurane แต่ Enflurane และ Isoflurane metabolism เกิดน้อย จึงปลดปล่อย F ได้น้อย จึงไม่ห้ามในโรคไต

470

Intravenous anesthetics agent Unit 9 Neurologic Disorders

Barbiturates: เป็นเกลือด่าง ระวังการฉีดอย่าผสมกับยาที่เป็นกรด เดี๋ยวตกตะกอน Thiopental
ทําให้ผู้ป่วยหมดสติได้ราบเรียบดี แต่ไม่มีฤทธิ์ Analgesia
Onset 30-60 sec , Duration 5-30 min  recovery เร็ว
Therapeutic index แคบ  Overdose, toxic ง่าย กดการหายใจ
S/E : กดการหายใจ กดการทํางานของระบบไหลเวียนเลือดและหัวใจ, laryngeal spasm , Injection site reaction , ฉีดเข้าหลอดเลือดแดง อาจทําให้เกิดหลอดเลือดหดตัว แก้ได้โดยให้ Alpha blocker และ Anticoagulant Methohexitone
Potent กว่า Thiopental 2.5 เท่า และ Recovery เร็วกว่า
แต่ทําให้เกิด Involuntary movement สะอึก ชัก ได้
แต่การเกิด Spasm, ระคายเคืองบริเวณที่ฉีด น้อยกว่า thiopental Non-Barbiturates Etomidate Produc: R(+)
Recovery เร็ว
S/E : ปวดบริเวณที่ฉีดเยอะ , กดการทํางานของต่อมหมวกไตได้ Ketamine Product Racemate [S(+) Potent สุด]
เพิ่ม Muscle tone ต้องให้ยาคลายกล้ามเนื้อ ทําให้ฝันร้าย hallucination ได้ในช่วง Recovery
Recovery ช้า , กระตุ้น Cardiovascular system Propofol
Recovery เร็วมาก มีฤทธิ์ต้านอาเจียนด้วย มักใช้ในทันตกรรม
S/E : มี Involuntary movement เล็กน้อย Injection site reaction , การหดเกร็งของกล้ามเนื้อ 

Chapter

56

Attention Deficit Hyperactivity Disorder นศภ.สุพาก บุญชัย

โรคสมาธิสั้นเป็นโรคที่พบได้บ่อยในเด็ก โดยเด็กจะไม่สามารถควบคุมสมาธิและการเคลื่อนไหวของตนเองได้ จึงทําให้เกิด ปัญหาต่างๆตามมาเช่น ผลการเรียนต่ํา เป็นต้น ADHD เป็นภาวะผิดปกติทางจิตเวช มีลักษณะเด่น 3 ประการ 1. Inattention คือ มีช่วงสมาธิสั้นกว่าปกติและวอกแวกง่าย (distractibility) 2. Impulsivity คือ มีลักษณะหุนหันพลันแล่น ขาดความยับยั้งชั่งใจในการทําอะไรต่างๆ 3. Hypersensitivity คือ ,มีลักษณะอยู่ไม่นิ่ง ไม่สุข ซุกซนผิดปกติ 1. 2. 3. 4.

Pathophysiology of ADHD สมองส่วน Frontal lobe มีขนาดเล็กกว่าคนปกติโดยเฉพาะฝั่งขวาและ subcortical structure เช่น basal ganglia ก็มีขนาดเล็กลงด้วย Less perfusion คือ มีเลือดไปเลี้ยงส่วน frontal cortex น้อยกว่าปกติ DA/NE function
โดยเฉพาะที่ frontal lobe เราจึงต้องเอายาเพื่อไปเพิ่ม DA และ NE มาใช้ในเด็ก ADHD Connectivity ระหว่าง frontal cortex กับ subcortical structure
คือ axon ที่ส่งไป subcortical ทํางานได้น้อย กว่าปกติ

ตารางที่ 58.1 แสดงเกณฑ์การวินิจฉัย ADHD ตาม DSM IV criteria เกณฑ์การวินิจฉัย ตาม Diagnostic Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition (DSM IV) A. ผู้ป่วยมีอาการ > 6 อาการขึ้นไปในข้อ ก และ/หรือข้อ ข เป็นเวลานานติดต่อกัน อย่างน้อย 6 เดือน 1. ไม่สามารถจดจํารายละเอียดของงานที่ทําได้ หรือทําผิดเนื่องจากขาดความรอบคอบ 2. ไม่มสี มาธิในการทํางานหรือการเล่น 3.ไม่สนใจฟังคําพูดของผู้อื่น หรือดูเหมือนไม่ฟังเวลาพูดด้วย 4.ไม่สามารถตั้งใจฟังและเก็บรายละเอียดของคําสั่ง ทําให้ทํางานไม่เสร็จหรือผิดพลาด ก. อาการขาดสมาธิ (Inattentive symptoms) 5.ทํางานไม่เป็นระเบียบ 6.ไม่เต็มใจหรือหลีกเลี่ยงการทํางานที่ใช้ต้องความคิด 7.ทําของใช้ส่วนตัวหรือของจําเป็นสําหรับงานหรือการเรียนหายอยู่บ่อยๆ 8.วอกแวกง่าย 9.ขี้ลืมบ่อยๆในกิจวัตรประจําวันที่ทําเป็นประจํา 1. หยุกหยิก อยู่ไม่สุข ชอบขยับมือและเท้าไปมา 2. ชอบลุกจากที่นั่งเวลาอยู่ในห้องเรียน หรือในสถานที่ๆเด็กจําเป็นต้องนั่งเฉยๆ 3. ชอบวิ่งหรือปีนป่ายสิ่งต่างๆ (ในวัยรุ่นหรือผู้ใหญ่อาจเป็นเพียงความรู้สึกกระวนกระวายใจ) ข.อาการชน/หุนหันพลันแล่น 4. ไม่สามารถเล่นหรืออยู่เงียบๆได้ (hyperactivity/impulsivity 5. ต้องเคลื่อนไหวตลอดเวลาเหมือนมีเครื่องยนต์ติดตัวอยู่ symptoms) 6. พูดมาก พูดไม่หยุด 7. ชอบโพล่งคําตอบเวลาครูหรือพ่อแม่ถามโดยที่ยังฟังคําถามไม่จบ 8. มีความลําบากในการเข้าคิวหรือรอคอย 9. ชอบขัดจังหวะหรือสอดแทรกเวลาผู้อื่นกําลังคุยกันหรือแย่งเพื่อนเล่น B.อาการต้องเกิดก่อนอายุ 7 ปี C.อาการปรากฏในสถานการณ์หรือสถานที่อย่างน้อย 2 แห่งขึ้นไป เช่น โรงเรียน ที่ทํางานและที่บ้าน D. อาการจําเป็นต้องรบกวนการเรียน การเข้าสังคม หรืออาชีพการทํางานอย่างชัดเจน E. อาการไม่ได้เกิดขึ้นเนื่องจากผู้ป่วยกําลังป่วยด้วยโรคทางจิตเวชอื่นๆ เช่น mood disorder

472

แนวทางการรักษา ในประเทศไทย ยาที่ใช้รักษา ได้แก่ Unit 9 Neurologic Disorders

1. Methylphenidate เป็นยาหลักที่ใช้รักษา ADHD เป็นวัตถุออกฤทธิ์ต่อจิตและประสาทประเภทที่ 2
เป็น amphetamine derivative
Mechanism of action: 1. Block reuptake ของ DA/NE ที่ DA/NE transporter 2. ไล่ที่ให้ DA/NE หลุดออกมาที่ synaptic cleft DA และ NE ที่ frontal lobe 3. Block DA potent กว่า NE
ขนาดยา 5-20 mg (maximum dose ในเด็ก เท่ากับ 60 mg/day) โดยแบ่งให้ยาวันละ 2 ครั้ง คือ เช้าและ เที่ยง เริ่มให้ในขนาด 5mg และเพิ่มครั้งละ 5mg ได้ทุก 1 สัปดาห์หลังการประเมินผลการรักษา หรืออาจ คํานวณขนาดตามน้ําหนักตัว คือ 0.3mg/kg/day วันละ 2 ครั้งหลังอาหารเช้าเที่ยง
เด็กที่ใช้ methylphenidate อยู่แล้วถ้าจะเปลี่ยนเป็นรูปแบบ Extended releaseให้เปลี่ยนขนาดดังนี้ - ผู้ป่วยที่ใช้ยาขนาด 5 mg 2-3 ครั้ง/วัน ให้ใช้ขนาด 18 mg ทุกเช้า - ผู้ป่วยที่ใช้ยาขนาด 10 mg 2-3 ครั้ง/วัน ให้ใช้ขนาด 36 mg ทุกเช้า - ผู้ป่วยที่ใช้ยาขนาด 15 mg 2-3 ครั้ง/วัน ให้ใช้ขนาด 54 mg ทุกเช้า
Common Adverse Events: ปวดหัว นอนไม่หลับ ลดความอยากอาหาร (แต่อาการเหล่านี้จะเป็นชั่วคราว และหายไปเมื่อใช้ยาใน 2-3 สัปดาห์แรก หากอาการยังคงอยู่ อาจพิจารณาลดขนาดยาหรือหยุดยา ในระหว่าง การใช้ยาควรชั่งน้ําหนักและวัดส่วนสูงเด็กเป็นระยะๆ เนื่องจากยาจะยับยั้งการเจริญเติบโต ความสูงของเด็กจะ กลับมาเมื่อหยุดยา
Contraindications - Tourette’s syndrome, tics: กล้ามเนื้อกระตุกหรือปวดเกร็งที่ควบคุมไม่ได้ โดยเฉพาะกล้ามเนื้อ ใบหน้า (methylphenidateจะทําให้ tics เป็นมากขึ้น ควรเปลี่ยนไปใช้ Atomoxetine) - มีประวัติเป็น seizure เพราะจะทําให้ชัก  - Abuse of methylphenidate : กรณีเป็นเด็กวัยรุ่น 2. Atomoxetine (ยาอันตราย)
เป็นยาเพิ่มสมาธิที่ออกฤทธิ์ยาว 24 hr ไปสารเคมีในสมองแต่ไม่อยู่ในกลุ่มยากระตุ้นสมอง (จะต้องใช้เวลา 2-3 สัปดาห์จึงจะเห็นผล)
Mechanism of action: 1. block norepinephrine reuptake 2. DA release ที่ prefrontal cortex ได้ 3. Atomoxetine จะ  DA และ NE เนื่ อ งจากที่ frontal lobe มี DAT density ต่ํ า มาก แต่ มี NET มากกว่า การที่ DAT มีจํานวนน้อยเวลาจะถูก uptake กลับ จะไปใช้ NETแทน ดังนั้น NET จะสามารถเก็บ กลับได้ทั้ง DA และ NE
Side effect น้อยกว่า Methylphenidate 3. ยาคลายเศร้า เช่น
กลุ่ม Tricyclic antidepressant : - Imipramine สามารถลดอาการต่างๆ ในโรคสมาธิสั้นได้ ช่วยให้นอนหลับ ไม่เบื่ออาหาร แต่อาจทํา ให้ ง่ ว งซึ ม ปากแห้ ง ท้ อ งผก มั ก ใช้ ย าตั วนี้ เ มื่ อ เด็ ก สามารถใช้ย ากลุ่ม แรกได้ ห รื อ เมื่ อ เด็ กวุ่ น วาย อารมณ์แปรปรวน ซึมเศร้า ขนาดยาที่ใช้ 3-5 mg/kg/d ในบางครั้งเมื่อใช้ TCA ตัวใดตัวหนึ่งแล้วไม่ ได้ผลเต็มที่อาจให้ยา 2 ตัวร่วมกันเช่น Stimulants ในตอนเช้าและ TCA ในตอนเย็น 4. Clonidine เป็นยาที่อยู่ในบัญชียาหลักแห่งชาติ
Mechanism of action: ออกฤทธิ์ ก ระตุ้ น alpha2 agonist ที่ presynaptic neuron ทํ า ให้ NE หลั่ ง
เพราะฉะนั้นเวลาใช้เด็กจะเฉื่อยและซึมลง เด็กที่ได้ clonidine จะนิ่งลงแต่จะเรียนหนังสือไม่ค่อยได้ จึงไม่ ควรใช้หากไม่จําเป็น อาจใช้ระยะสั้น กรณีไม่มี methylphenidate 

Chapter

57

Primary Headaches นศภ.สุพาก บุญชัย

Primary headache disorder เป็นความผิดปรกติที่เกิดขึ้นในสมอง แต่ไม่ทราบสาเหตุที่แน่นอน ได้แก่
Migraine
Tension-type
Cluster headache

Migraine headache
ความชุก:จะเกิดในช่วงวัยรุ่นจนถึงอายุ 40 ปี และจะพบน้อยลงเมื่ออายุเพิ่มขึ้น ผู้ป่วย Migraine ส่วนใหญ่มักมีประวัติครอบครัวเป็น migraine และส่วนใหญ่จะเป็นทั้ง Migraine และ Tension type
Location: hemicranial (ปวดข้างเดียว แต่อาจไม่ได้ปวดข้างเดิม)
Quality: throbbing (ปวดตุ๊บๆ) > steady ache (ปวดตื้อๆ)
อาการร่วม: คลื่นไส้ อาเจียน photo/phono/osmophobia, scotomata
ปัจจัยกระตุ้น ได้แก่ - ด้านจิตใจ: ความเครียด ความกดดัน ภาวะกังวลใจ - ด้านสิ่งแวดล้อม: การอยู่ในที่แสงแดดจ้า อยู่ในที่สูง ในที่เสียงดังมาก อากาศเปลี่ยนแปลง มีควันบุหรี่ - ด้านการดํารงชีวิต: นอนน้อย/มากจนเกินไป ออกกําลังกายหักโหม - ด้านฮอร์โมน: menopause, menses, pregnancy - ด้านโภชนาการ: การดื่ม alcohol, caffeine, chocolate, tyramine-containing food (ex. Red wine) - ยา: cimethadine, cocaine, indomethacin, nicotine, nifedipine, nitroglycerin, reserpine
Pathophysiology Trigger factors
stimulation of trigeminal nerve
release of mediation (CGRP:vasodilation, Substance P & neurokinin A: vascular leakage with plasma protein extravasation(PPE), platelet aggregation and mast cell degranulation
neurogenic inflammation (inflammation & dilation of cephalic vessels)
ประเภทของ migraine - Migraine with aura: จะมีอาการ aura (เห็นแสงวูบวาบ ตาพร่า เห็นจุดมืดจุดบอด พูดลําบาก อ่อนแรง มีอาการ ชาตามใบหน้าและแขน) 5 – 20 นาที (dihydroergotamine)
Moderate – severe migraine attacks
most effectively in early migraine attack Mechanism of action: non selective 5-HT1 receptor agonist
constrict intracranial blood vessels
inhibit development of neurogenic inflammation in trigeminavascular pathway Form: Ergotamine
Oral tab. (1 mg) + caffeine 100 mg ( absorption & potentiate analgesia) - Dose: 2 mg at onset then 1 – 2 mg q 30 mins **(Max: 6 mg/d , 10 mg/wk)
Sublingual (2 mg)
Rectal suppository (2 mg) + caffeine 100 mg (กรณีผู้ป่วย N/V มากจนกินไม่ได้) - Dose: insert ½ - 1 suppo. at onset, repeat after 1 hr **(Max: 4 mg/d , 10 mg/wk) Dihydroergotamine
Injection 1 mg/mL - Dose: 0.25 – 1 mg at onset IM,SQ repeat q hr as needed **(Max: 3 mg/d , 20 mg/wk) Adverse effects: Most common: N/V (stimulation chemoreceptor trigger zone: ergot > dihydroergot.) Pretreatment with antiemetic agent (metoclopramide, chlorpromazine, prochlorperazine) before ingestion 15 – 30 mins Other: abdominal pain, fatigue, diarrhea, chest tightness Occasionally: เกิดจากการกินยาขนาดสูงติดต่อเวลานาน ทําให้เส้นเลือดหดตัว ทําให้ขาดเลือดไป เลี้ยง เกิดเนื้อเยื่อตายได้ (severe ischemia; ergotism) Contraindication: Renal/ hepatic failure, coronary, cerebral or peripheral vascular disease, uncontrolled HT, sepsis, pregnant or nursing

preventive

ตารางที่ 57.3 อาการปวดศีรษะชนิดอื่นๆ

Pathophysiology Prevalence Episodic Family Hx Treatment

Tension-type headache Cluster headache Not been defined  resting pericranial muscle tone
 May related trigeminal vascular system CNS 5-HT levels
pain threshold 0.08% in female, 0.4% in men 80 %  (common:  when age ) Acute: Last 7 days – 1 year with pain Acute: depression, anxiety, fatigue free period > 1 month Chronic: complicated by coexisting Chronic: occur for > 1 year with condition ex. Migraine, depression remission lasting < 1 month  (40%)  (5%)
Analgesic: paracetamol,
O2 : กรณีขาด O2 ASA,Ibuprofen, naproxen,
Ergotamine: ketoprofen and indomethacin - Dihydroergotamine: Onset :IV 10 mins, IM 30 mins

Primary Headaches

2. Serotonin receptor agonists: first-line moderate-sever migraine 1st gen.: Sumatriptan 2nd gen.: Zolmitriptan, almotriptan, eletriptan etc. Mechanism of action: selective agonists of 5-HT1B & 5-HT1D receptors - Stimulate vascular 5-HT1B receptor: vasoconstriction of pain producing intracranial blood vessels - Stimulate vascular 5-HT1D receptor: Inhibit vasoactive neuropeptide release from Trigeminal nerve, interruption pain signal transmission within brain stem Sumatriptan: Oral: 25- 100 mg at onset repeat 100 mg in 2 hrs SC: 6 mg repeat in 2 hrs Intranasal: 5 or 20 mg repeat in 2 hrs Adverse effects: Fatigue, dizziness, flushing ** Not given within 24 hrs of the ergotamine derivative Definition: frequent attacks requiring symptomatic medication> 2 times/wk 1. Beta-blocker: propranolol, timolol, atenolol, metoprolol, nadolol Mechanism of action:  migraine threshold S/E: drowsiness, fatigue, bradycardia, hypotension 2. Antidepressants: amitriptyline, nortriptyline, imipramine S/E: anticholinergic effect, limit use in BPH-glaucoma, weight gain drowsiness 3. Anticonvulsants: valproic acid, topiramate Use for: migrainers with comorbid seizures, anxiety, bipolar disorders S/E: N/V, alopecia, weight gain, somnolence 4. Calcium channel blockers: Verapamil S/E: constipation, hypotension, exacerbation of CHF 5. Methylsergide: potent 5-HT2 receptor antagonist Mechanism of action: stabilize 5-HT neurotransmitter in trigeminovascular system
block development neurogenic inflammation ** กินพร้อมอาหารจะช่วย  absorption 6. NSAIDs: ดีกับ menstrual migraine

Chapter 57

475

476

Tension-type headache
No evidence to support efficacy of muscle relaxant ex. cyclobenza

Unit 9 Preventive

Neurologic Disorders

When
headache < 2 times/wk
duration > 3-4 hrs
Drug: TCA

Cluster headache
Triptans:Sumatriptan (SC/ intranasal)  oral: long onset
Zolmitriptan: effective in episodic cluster headache Verapamil Litium carbonate Ergotamine Methylsergide Corticosteroid: prednisolone

เอกสารอ้างอิง 1. Dipilo, J.T.Pharmacotherapy A Pathophysiologic Approach.7thed. New York.McGraw-Hill Medical Publishing Division.2008. 

Chapter

58

Sleep Disorders นศภ.สุพาก บุญชัย

กลไกการนอนหลับ เมื่ อ ความมื ด มากระทบกั บ retina จะส่ ง ข้ อ มู ล ไปยั ง เซลล์ ป ระสาทที่ อ ยู่ ใ น hypothalamus ซึ่ ง จะเป็ น ที่ ส ร้ า งสาร melatonin โดยสร้างจาก tryptophan ทําให้อุณหภูมิลดลงและเกิดการง่วง
การนอนช่วง NREM (non-rapid eye movement sleep) - Stage 1: ครึ่งหลับครึ่งตื่น ปลุกง่าย มีการกระตุกของกล้ามเนื้อ (hypnic myoclonia) เกิดตามหลังอาการเหมือน ตกจากที่สูง ระยะนี้ตาเคลื่อนไหวช้า - Stage 2: ตาหยุดเคลื่อนไหว คลื่นไฟฟ้าสมองเป็นแบบ rapid waves (sleep spindles) - Stage 3: คลื่นไฟฟ้าสมองเป็นแบบ delta wave - Stage 4: หลับสนิทที่สุด คลื่นไฟฟ้าสมองเป็นแบบ delta wave ทั้งหมด ตาและร่างกายจะไม่เคลื่อนไหว ปลุกตื่น จะงัวเงีย
การนอนช่วง REM (rapid eye movement sleep) เกิดภายใน 90 นาทีหลังจากนอน คลื่นสมองจะเหมือนคนตื่น จะหายใจเร็ว ชีพจรเร็ว กล้ามเนื้อไม่ขยับ อวัยวะ เพศแข็งตัว หากตื่นช่วงนี้จะจําฝันได้ ระยะนี้จะมีการหลั่ง acetylcholine ** การนอนหลับ ครบ 1 รอบ จะใช้เวลาประมาณ 90 -110 นาที

Insomnia Definition: การนอนไม่หลับอย่างต่อเนื่องนาน > 1 เดือน + รู้สึกทรมานหรือเสียการทําหน้าที่ ตารางที่ 58.1 แสดงการแบ่งขั้นของโรคไตวายเรื้อรังและการจัดการในแต่ละขั้น 1 2 3 1 2 3

ประเภทของ insomnia หลับยาก (sleep onset insomnia) นอนตาค้างอยู่เป็นระยะเวลานานกว่าจะหลับ มักเกิดในวัยรุ่นทีเ่ ครียด ตื่นบ่อย(sleep maintenance insomnia) พบในผู้ป่วยโรคเรื้อรัง เช่น เบาหวาน ความดันโลหิตสูง มะเร็ง โรคไขข้อ ฯลฯ อาการง่วงนอนแม้จะหลับเพียงพอ แบ่งอาการนอนไม่หลับตามระยะเวลา นอนไม่หลับชั่วคราว (transient) มักเกิดจากการมีสถานการณ์ความเครียด กังวลใจ หรือต้องปรับตัว นอนไม่หลับระยะสั้น (short term) มักเป็น 2-3 วันจนถึง 3 สัปดาห์ อาจเกิดในผู้ป่วยผ่าตัด ฯลฯ นอนไม่หลับเรื้อรัง (long term/chronic) ไม่ทราบสาเหตุแน่ชัด เช่น การนอนกลางวัน ดื่มกาแฟ กินอาหารมื้อหนักก่อน นอน ยาหรือสารกระตุ้นประสาท อารมณ์ความเครียดทางจิตใจ

การรักษา
Non-pharmacologic treatment - Behavioral & educational intervention เช่น หลับตื่นให้เป็นเวลา, หลีกเลี่ยงการนอนหลับในเวลากลางวัน, หลีกเลี่ยงการดื่มน้ําปริมาณมากก่อนเข้านอน
Pharmacologic treatment 1. Benzodiazepine Mechanism of action: ยาในกลุ่ มนี้จ ะจับ กับ Benzodiazepine receptor ซึ่งอยู่ บน GABAA couple with Cl-
Cl- - channel เปิ ด
เกิ ด inhibitory process: sedative-hypnotic, anticonvulsant, muscle relaxant and amnesic action

478

ตารางที่ 58.2 แสดง pharmacokinetic ของยากลุ่ม Benzodiazepine

Unit 9 Neurologic Disorders

acting Drug onset duration metabolism Side effect/หมายเหตุ เร็ว สั้น Ultrashort-acting Midazolam Oxidation Anterograde Amnesia, (onser 15-30 mins, Triazolam เร็ว สั้น (CYP3A4) complex-sleep related behaviors duration 3-5 hrs) Alprazolam ปานกลาง ปานกลาง Lorazepam ปานกลาง ปานกลาง Intermediate Lorazepam จะเหมาะกับคนแก่ acting Oxazepam ช้า ปานกลาง conjugation หลงลืม ง่วงซึม (duration 8-12 hrs) Temazepam ปานกลาง ปานกลาง Clonazepam เร็ว ยาว Diazepammetabolism ผ่าน Chlorazepate เร็ว ยาว CYP2C19 60% ได้ desmethylLong acting Oxidation diazepam เป็น active metabolite ที่มี Diazepam เร็ว ยาว t 1/2 36 hr ระวัง DDI กับ CYP2C19 inh. Flurazepam เร็ว ยาว
Zolpidem (Stilnox®) เป็นยากลุ่ม BZD ซึ่งจัดเป็น selective BZ1-agonist ซึ่ง BZ1-receptor จะมี α1-subunit เป็นองค์ประกอบ ทําให้เกิด Sedative effect จึงนิยมใช้เป็นยานอนหลับ ไม่นิยมใช้เป็น Anxiolytic
Melatonin - หลั่งจาก pineal gland เป็น biological clock ของร่างกายแสงสว่างจะยับยั้งการหลั่ง melatonin ดังนั้น melatonin จึงหลั่งมากตอนกลางคืน - จับกับ MT1 หรือ MT2 receptor ที่ Suprachiasmatic nuclei เกิดการกระตุ้น VLPO แล้ว initiate sleep - ระดับของ melatonin ในร่างกายจะลดลงเมื่ออายุมากขึ้น ในคนไข้ Alzheimer’s - ปัจจุบันมีเพียงผลิตภัณฑ์เสริมอาหารในอนาคตจะมี MT1/MT2 agonist เช่น Ramelteon, Agomelatine
Antihistamine: มีประสิทธิภาพด้อยกว่า BZDs แต่ S/E น้อยกว่า ระวังการใช้ในผู้สูงอายุเพราะมีฤทธิ์ anticholinergic
Antidepressants: เป็นทางเลือกสําหรับคนทีไ่ ม่ตอบสนองต่อ BZDs

หมายเหตุ
Amitriptyline/Nortriptyline: ใช้ได้ แต่ผลข้างเคียงสูง
Trazodone: มักใช้รักษาอาการ insomnia ที่เกิดจาก SSRIs หรือ Bupropion

เอกสารอ้างอิง 1. Dipilo, J.T.Pharmacotherapy A Pathophysiologic Approach.7thed. New York.McGraw-Hill Medical Publishing Division.2008.

Sedative/Hypnotic Drugs นศภ.พิมพ์วรีย์ โล่จิรกาญจนกุล

Sedative drug หรือ tranquilizer ทําให้ง่วงโดยไปลดภาวะเร้า และจะหลับเองตามธรรมชาติ โดยไม่ได้กดให้หลับแต่ แค่ลดสิ่งเร้า จุดที่ต่างกัน คือ Hypnotic drug จะทํา ให้ห ลับ โดยการกดประสาทให้ สงบ แล้ว เหนี่ ยวนํ าให้ หลั บหรื อหมดสติไ ป และออกฤทธิ์ ที่ synapse State of sleep มี 2 process คือ NREMS (แยกย่อยได้ 4 states) ดังนี้ 1. Falling sleep จะมีการกระตุกของกล้ามเนื้อ ยามักมีผลในช่วงนี้ โดยไปลด sleep latency 2. Light sleep 3. Medium sleep ปลุกยาก คลื่นสมองราบเรียบ 4. Deep sleep REMS ฝัน หลับลึกมาก จะฝันได้ ต้องผ่าน NREMS ก่อนจึงจะเข้าขั้นนี้ได้ ถ้า NREMS สั้น REMS จะสั้น เมื่อ REMS น้อยจะทาให้การพักผ่อนไม่เพียงพอ หลับไม่เต็มตื่น ยานอนหลับบางชนิดจะทาให้เกิด hangover โดยการลด deep sleep ลด REMS เหมือนไม่ได้นอน กลุ่มยา Benzodiazepines

Non-benzodiazepines

โครงสร้าง 1,4-benzodiazepine-4-oxides 1,4-Benzodiazepine-2-ones Triazolo-benzodiazepine Azaspirodecanediones

ตัวอย่างยา chlordiazepoxide diazepam, oxazepam triazolam, alprazolam buspirone

Propanediol carbamates Antihistamine-Diphenylmethane

meprobamate hydroxyzine

1. Benzodiazepines sleep inducing agent - MOA จับที่ BZD receptor แล้วทําให้ GABA จับ receptor ดีขึ้น ส่งผลให้ Cl- channel ของเซลล์ ประสาทปิดเร็ว และนานขึ้ น แล้ ว เกิ ด hyperpolarization หรื อ ยาไปลดการหลั่ งของ 5-HT หรื อไปลด ฤทธิ์ ข อง Ach หรื อ ยาไปกระตุ้ น a1adrenoceptor - ทุกตัวเข้าสมองได้ แบ่งได้ดังนี้ 1.1 1,4-benzodiazepine-4-oxides SAR: - C2 ต้องเป็นหมู่เล็กๆ - หมู่แทนที่ที่ 5-phenyl จะทําให้ฤทธิ์ลด

Chapter 58

Medicinal Chemistry

Sleep Disorders

Chapter

479

480

Unit 9 Neurologic Disorders

1.2 1,4-Benzodiazepine-2-ones SAR: 1. ต้องมี 2-carbonyl และหมู่แทนที่บน N1 เป็นหมู่เล็กๆ จึงจะให้ฤทธิ์ 2. Ring B จําเป็นต่อการออกฤทธิ์ 3. C7 ต้องมีหมู่แทนที่ (ถ้าไม่มีสารจะเป็นได้ทั้ง agonist & antagonist) ซึ่งไม่ ดีและการต่อกับ e attracting gr. Ex. Cl, F, Br, NO2, CF3 ทําให้ activity เพิ่ม 4. e attracting gr. ที่ phenyl ring R2 เพิ่ ม activity เมื่ อ ortho-sub (2’) หรือ di-ortho-sub (2’, 6’) [steric effect] ลด activity เมื่อ para-sub 5. ตําแหน่ง 6,8,9 ไม่มีหมู่แทนที่ 6. Db ที่ 4-5 ย้ายไป 3-4 หรือเอาออกจะทําให้ฤทธิ์ลด 7. การปรับตําแหน่ง 4-5 ด้วย cyclic ring เพื่อบังคับ conformation ของ 5phenyl ring จะได้สารที่มีฤทธิ์ (Haloxazolam, Ketazolam) 8. ตําแหน่ง 3 ถ้าเป็น CH2 จะเป็นตําแหน่ง prochiral สามารถเกิดการเติม –OH ได้ผ่าน phase I met 3-OH ได้สารที่ มีฤทธิ์ และมีความสําคัญต่อการถูก met (glucuronidation) ทําให้ยาถูกกําจัดออกเร็ว, 3-alkyl จะลดฤทธิ์, C3 ถ้าต่อกับหมู่ที่ สามารถหลุดออก หรือเปลี่ยนเป็น –OH ได้ในร่างกาย จะเพิ่ม duration of action ได้ 9. หมู่แทนที่บน imine nitrogen ทําให้เกิดความเกะกะ ทาให้ฤทธิ์ลดลง 10. ถ้าไม่มี amino side chain จะเกิด water-soluble salt กับ acid ไม่ได้

1.3 Triazolo-benzodiazepine (7 membered-imino-lactam) - มีรูปแบบการเกิด met แตกต่างไป โดยจะเกิด oxidation ที่ C - ทําให้ฤทธิ์ปานกลาง

2.2 Propanediol carbamates - มีฤทธิ์เป็น anti-anxiety, sedative, muscle relaxants เหมือน BZD แต่ efficacy ต่ํากว่า - เป็น enzyme inducer - หมู่ carbamate ช่วยลดการถูก met ได้ - หมู่ C4H7 ของ Tybamate ถ้าเปลี่ยนเป็น isopropyl จะมีฤทธิ์ muscle relaxants เด่น (carisopodol)

2.3 Antihistamine-Diphenylmethane เข้าสมองได้ กินแล้วง่วง 

Sleep Disorders

2. Non-benzodiazepines 2.1 Azaspirodecanediones - มีฤทธิ์เป็น Anti-anxiety และ sedative-hypnotic (ฤทธิ์ดีพอๆ กับ diazepam) แต่ไม่มีฤทธิ์ anticonvulsant หรือ muscle relaxants - MOA: เปลี่ยนแปลงระบบ monoamine และ GABA

Chapter 58

481

482

Unit 9 Neurologic Disorders (This page is intentionally left blank)

UNIT 10 Psychiatric Disorders

Chapters 59 Schizophrenia 60 Bipolar Disorders 61 Depressive Disorders 62 Anxiety Disorders 63 Chronic Obsessive-Compulsive Disorders

.

PHARMACETICAL SCIENCES PRINCE OF SONGKLA UNIVERISTY Rx 30 (Pharm Care) & 31 (Chem)

.

(This page is intentionally left blank)

Chapter

59

Schizophrenia นศภ.สุพาก บุญชัย

โรคจิตเภท (schizophrenia) เป็นความผิดปกติที่ยังไม่ทราบสาเหตุแน่ชัด ผู้ป่วยส่วนใหญ่เริ่มมีอาการในช่วงวัยรุ่น เมื่อ เป็นแล้วมักไม่หายขาด ส่วนใหญ่มีอาการกําเริบเป็นช่วง ๆ โดยมีอาการหลงเหลืออยู่บ้างในระหว่างนั้น อาการในช่วงกําเริบจะเป็น กลุ่มอาการด้านบวก เช่น ประสาทหลอน หลงผิด และในระยะหลังส่วนใหญ่มีกลุ่มอาการด้านลบ เช่น พูดน้อย เฉื่อยชา แยกตนเอง

การวินิจฉัย เกณฑ์การวินิจฉัย ตาม Diagnostic Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition (DSM IV) A. มีอาการต่อไปนี้ตั้งแต่ 2 อาการขึ้นไป นาน 1 เดือน 1. อาการหลงผิด 2. อาการประสาทหลอน 3. disorganized speech 4. grossly disorganized behavior หรือ catatonic behavior 5. อาการด้านลบ ได้แก่ flat affect, alogia หรือ avolition 1. หมายเหตุ แม้มเี พียงอาการเดียวก็ถือว่าเข้าเกณฑ์ หากเป็น bizarre delusion, voice commenting หรือ voice discussing B. มีความเสื่อมหรือปัญหาในด้าน social/ occupational function มาก เช่น ด้านการงาน สัมพันธภาพต่อผู้อื่น หรือ สุขอนามัยของตนเอง C. มีอาการต่อเนื่องกันนาน 6 เดือนขึ้นไป โดยต้องมี active phase (ตามข้อ A) อย่างน้อยนาน 1 เดือน และระยะที่เหลืออาจเป็น prodromal หรือ residual phase

ระบาดวิทยา อุบัติการณ์ 0.1-0.5 ต่อ 1000 ความชุก 2.5-5.3 ต่อ 1000 ความชุกโดยคํานวณตลอดชีวิต(lifetime prevalence) 7.09.0 ต่อ 1000 หญิงและชายพบได้พอ ๆ กัน ชายเริ่มเป็นอายุน้อยกว่าหญิง อายุพบในช่วง 15-54 ปี ส่วนใหญ่เริ่มมีอาการช่วง วัยรุ่น หรือผู้ใหญ่ตอนต้น

สาเหตุ
ปัจจัยทางด้านชีวภาพ - พันธุกรรม จากการศึกษาพบว่าญาติของผู้ป่วยมีโอกาสเป็นโรคจิตเภทสูงกว่าประชากรทั่วไป ยิ่งมีความใกล้ชิดทาง สายเลือดมากยิ่งมีโอกาสสูง - ระบบสารชีวเคมีในสมอง สมมุติฐานเดิมที่ยังคงเป็นที่ยอมรับกันในปัจจุบันคือ dopamine hypothesis โดยเชื่อว่า โรคนี้เกิดจาก dopaminergic hyperactivity โดยเฉพาะในบริเวณ mesolimbic และ mesocortical tract ทั้งนี้ อาจเป็ นความผิดปกติของ post-synaptic receptor เนื่องจากพบว่ายารักษาโรคจิตนั้นออกฤทธิ์โดยการปิดกั้ น dopamine receptor type 2 - กายวิ ภ าคของสมอง มี ผู้ ป่ ว ยโรคจิ ต เภทอยู่ จํ า นวนหนึ่ ง ที่ มี ค วามผิ ด ปกติ ท างด้ า นกายวิ ภ าคของสมอง เช่ น มี ventricleโตกว่าปกติ ซึ่งผู้ป่วยเหล่านี้ส่วนใหญ่มีอาการด้านลบเป็นอาการเด่น บางรายงานพบว่ามีความผิดปกติใน ระดับเซลล์บริเวณ limbic และ periventricle - ประสาทสรีรวิทยา พบว่า cerebral blood flow และ glucose metabolism ลดลงในบริเวณ frontal lobe
ปัจจัยทางด้านครอบครัวและสังคม - สภาพครอบครัวมีผลต่อการกําเริบของโรค โดยในครอบครัวของผู้ป่วยที่อาการกําเริบบ่อย ๆ พบว่ามีการใช้อารมณ์ ต่อกัน (expressed-emotion) สูง ได้แก่ การตําหนิวิพากษ์วิจารณ์ (criticism) มีท่าทีไม่เป็นมิตร (hostility) หรือจู้จี้ยุ่ง เกี่ยวกับผู้ป่วยมากเกินไป (emotional over involvement)

486

- ผู้ป่วยที่เป็นโรคจิตเภทพบมากในสังคมที่มีเศรษฐานะต่ํา ซึ่งอาจเป็นจากการที่ผู้ป่วยมีอาการโรคจิตอยู่เรื่อย ๆ ทําให้ การดํารงชีพไม่สามารถคงอยู่ได้ในสถานภาพเดิม (downward drift hypothesis) หรือการที่สภาพสังคมบีบคั้นทําให้คน เป็นโรคจิตเภทมากขึ้น (social causation hypothesis)

Unit 10

การดําเนินโรค โดยทั่วไปแบ่งออกเป็น 3 ระยะ

Psychiatric Disorders


ระยะเริ่มมีอาการ (prodromal phase) ผู้ป่วยส่วนใหญ่จะเริ่มมีอาการแบบค่อยเป็นค่อยไป มักมีปัญหาในด้านหน้าที่ ความรับผิดชอบ หรือด้านสัมพันธภาพ การเรียนหรือการทํางานเริ่มแย่ลง เก็บตัวอยู่แต่ในห้อง ละเลยเรื่องสุขอนามัยหรือ การแต่งกาย อาจหันมาสนใจในด้านปรัชญา ศาสนา หรือจิตวิทยา มีการใช้คําหรือสํานวนแปลก ๆ บางครั้งมีพฤติกรรมที่ ดูแล้วแปลกๆ แต่ก็ไม่ถึงกับผิดปกติชัดเจน
ระยะอาการกําเริบ (active phase) เป็นระยะที่ผู้ป่วยมีอาการตามเกณฑ์การวินิจฉัยข้อ A โดยส่วนใหญ่มักเป็นกลุ่ม อาการด้านบวก
ระยะอาการหลงเหลือ (residual phase) อาการคล้ ายคลึงกับ ระยะเริ่ม มี อาการ อาจพบ flat affect หรือเสื่ อมลง มากกว่า อาการโรคจิต เช่น ประสาทหลอนหรือหลงผิด อาจยังมีอยู่ แต่มิได้มีผลต่อผู้ป่วยมากเหมือนในช่วงแรก พบว่า ร้อยละ 25 ของผู้ป่วยโรคจิตเภทมีอาการซึมเศร้าร่วมด้วย ซึ่งส่วนใหญ่เกิดในช่วงนี้

การรักษา A) Conventional antipsychotics ได้แก่
Phenothiazine - Chlorpromazine (block α1, M1) - Thioridazine (block α1,M1) - Perphenazine (block α 1,M1)
Butyrophenones - Haloperidal (No M1, No α1 ) Mechanism of action: block D2 Receptor ที่ mesolimbic pathway
ผลของยาต้านอาการโรคจิตที่ receptors อื่นๆ ทําให้เกิด effects ตางๆ - Block α2 Receptor
orthostatic hypotension, nasal congestion - Block 5HT2 Receptor
hyperphagia, weight gain, ลดEPS, เพิ่ม cognition - Block H1 Receptor
sedation , weight gain - Block M1 Receptor
ลด extrapyramidal side effect, ลดcognition, ทําให้เกิด anticholinergic side effects (ปากแหง, ตาพร่า, prolong QTc interval เป็นต้น) B) Atypical antipsychotics ได้แก่
Serotonin dopamine antagonists (SDAS) ได้แก่ ยา Clozapine, Risperdone, Olanzapine, Olanzapine, quetiapine, Ziprasidone Mechanism of action: - block 5HT2A Receptor ด้วย affinity ที่สูงกว่า D2 receptor ใน mesolimbic pathway - เพิ่ม dopamine release ที่ mesocortical pathway
Partial D2 Agonists ได้แก่ Aripiprazole Mechanism of action: ยาจะเข้าไปแย่งจับกับ D2 receptor แบบ partial ด้วย affinityที่สูงกว่า

487

Schizophrenia

Chapter 59

ตารางที่ 59.1 ผลข้างเคียงจากยาจิตเวชที่พบบ่อย


ผลจากการเป็น dopamine blocker ใน pathway อื่น ๆ ซึ่งจะเห็นฤทธิ์ทางระบบประสาท คือ - ง่วงนอน - Extrapyramidal side effects (EPS) แบ่งออกเป็น i. Acute dystonia เกิดจากกล้ามเนื้อบิดเกรงเป็นพักๆอย่างรุนแรง จนผู้ป่วยเข้าใจว่าเป็นการชักๆ มักเกิดที่ กล้ามเนื้อที่ตา(oculogyric crisis) ที่คอ (torticollis) ii. Akathisia คือ ความรู้สึกกระวนกระวายทั้งในใจและกล้ามเนื้อที่ขาและแขน ทําให้ต้องผุดลุกผุดนั่ง เดินไป มา ย่ําเท้า สั่นขาแขน ผลข้างเคียง 2 ชนิดนี้ เกิดขึ้นได้ในช่วงไม่กี่วันแรกของการได้ยา iii. Parkinsonism เป็นอาการเดินตัวแข็งๆ กล้ามเนื้อแข็ง มือสั่น ก้าวเดินสั้น ๆ หน้าตาเฉยเมย กลืนน้ําลาย ลําบาก มักเกิดในช่วง 2 - 3 สัปดาห์แรกของการได้ยา iv. Tardive dyskinesia เป็นการขยับของกล้ามเนื้อที่ควบคุมของกล้ามเนื้อบริเวณปาก ลิ้น ใบหน้า แขนขา หรือลําตัว มักเกิดหลังได้ยาในระยะยาวกว่า 6 เดือนและอุบัติการณ์จะสูงขึ้นเรื่อยๆ ประมาณร้อยละ 3-5 ต่อปี หากได้รับ ยาอยู่ v. Neuroleptic malignant syndrome คื อ กล้ า มเนื้ อ แข็ ง เกร็ งอย่ า งรุ น แรงติ ด ต่ อ กั น เป็ น เวลานาน มี autonomic nervous system ล้มเหลว ได้แก่ ชีพจรเต้นเร็ว ไข้สูง ความดันโลหิตเปลี่ยนแปลง การรักษาภาวะ Neuroleptic malignant syndrome คือ
หยุดยารักษาโรคจิต
ให้การรักษาแบบประคับประคอง ลดไข้และบรรเทาอาการทางระบบหัวใจและหลอดเลือด
ให้ยากลุ่ม dopamine agonist เช่น bromocriptine ร่วมกับยา antispastic drug เช่น dantrolene
เมื่อผู้ป่วยอาการดีขึ้นหลายสัปดาห์ แล้ว ควรให้การรักษาโรคจิตใหม่อย่างระวัง ยาที่ควรเลือกใช้ คือ low potency antipsychotic drug เช่น clozapine โดยเพิ่มขนาดอย่างช้าๆ - ผลทางระบบต่อมไร้ท่อและต่อเรือ่ งทางเพศ เช่น amenorrhea, galactorrhea, impotence เป็นต้น
ผลจากการเป็น alpha-1 adrenergic blocker ทําให้ ลุกขึ้น หน้ามืด ความดัน โลหิต ต่ํา ควรระวังในผู้ ป่วยทุ กราย โดยเฉพาะผู้สูงอายุ หากความดันโลหิตลดต่ํามาก ควรให้ norepinephrine รักษา ไม่ควรให้ epinephrine เนื่องจากจะ กระตุ้น beta-adrenergic receptor ทําให้ความดันยิ่งลด

488


ผลจากการเป็น anticholinergic agent (muscarinic type) ทําให้มีน้ําลายน้อย ปากคอแห้ง เกิดฟันผุง่าย ตา พร่า เหงื่อไม่ออก ทนอากาศร้อนได้น้อย ท้องอืด ท้องผูก ปัสสาวะลําบาก (หลีกเลี่ยงในผู้ป่วยต่อลูกหมากโต) การแก้ไข คือ การแนะนําให้ผู้ป่วยดื่มน้ํามากๆ

Unit 10

การรักษา extrapyramidal side effects Anticholinergic drugs เป็นยากลุ่มที่สามารถรักษา EPS ได้ดีทุกชนิด ยกเว้นอาการ akathisia ที่ propranolol และ benzodiazepine ได้ผลดีกว่า ทั้งนี้ไม่มีความจําเป็นที่จะต้องให้ anticholinergic กับผู้ป่วยทุกราย ยกเว้นผู้ป่วยที่เสี่ยงต่อ EPS เช่น ผู้ป่วยชายที่อายุไม่มาก เด็ก หรือผู้ที่มีพยาธิสภาพทางสมอง

Psychiatric Disorders

ตารางที่ 59.2 ยาที่ใช้รักษา EPS

แนวทางการรักษาโรคจิตเภท (Schizophrenia)

489



Schizophrenia

1. Dipilo, J.T.Pharmacotherapy A Pathophysiologic Approach.7thed. New York.McGraw-Hill Medical Publishing Division.2008. 2. มาโนช หล่อตระกูล. โรคจิตเภท (Schizophrenia).ภาควิชาจิตเวชศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ โรงพยาบาล รามาธิบดี.2555. Available at: http://www.ramamental.com/medicalstudent/generalpsyc/ schizophrenia_article/ accessed August 22,2013. 3. คณะกรรมการบริหารระบบการใช้ยาและงานสุขภาพจิตชุมชน.Manual to use drug คู่มือจิตเวชชุมชน.โรงพยาบาลจิต เวชสงขลาราชนครินทร์.2554.14-22

Chapter 59

เอกสารอ้างอิง

Unit 10

Chapter

490

Medicinal Chemistry

Anti-psychotic Drugs นศภ.ปริชมน จีระธัญญาสกุล

โรคจิ ต มี 2 แบบ คื อ ทราบสาเหตุ ซึ่ งเกิ ด จากการมี ส ารพิ ษ สะสมในสมอง หรื อ การใช้ ย าบางชนิ ด เป็ น เวลานานๆ (Amphetamine, LSD, Reserpine) และไม่ ท ราบสาเหตุ คื อ schizophrenia หรือ ความผิ ด ปกติ ท างความคิ ด ความจํ าและ พฤติกรรม

Psychiatric Disorders

ลักษณะของยาต้านโรคจิต





เป็น Major tranquillizer พัฒนามาจากกลุ่ม antihistamine Mechanism of action เชื่อว่าเกี่ยวข้องกับ Dopamine โดยจะไป block D2receptor ที่สมอง SE: ฤทธิ์สงบระงับจาก weak anticholinergic activity ของยา และ extrapyramidal effect ทั้งนี้จะเกิดเมื่อใช้ยา ในขนาดสูง ดังนั้นการใช้ตัวที่ potent จะลด SE ได้

1. กลุ่ม Phenothiazines การออกฤทธิ์ของ phenothiazine 1. ทฤษฎีเกี่ยวกับ dopamine: พบว่า dopamine receptor ในสมองส่วนที่เป็นระบบลิมบิคจะถูกยับยั้ง (block) ได้ โดย phenothiazine และยารักษาโรคจิตกลุ่มอื่นๆ ทั้งนี้จะเกิดกลไก feedback ทาให้มีการเพิ่ม อัตราการสร้างและการ ทําลาย (Turn over) ของโดปามีนในบริเวณดังกล่าว นอกจากนี้ยังพบอาการข้างเคียงที่สําคัญคือ อาการ extrapyramidal 2. ทฤษฎีเกี่ยวกับ Cholinergic ในระบบประสาทส่วนกลาง: พบว่ายาในกลุ่ม phenothaizine มีอาการข้างเคียงคือ มี ฤทธิ์ต้าน cholinergic อย่างอ่อน

491

Ring analog of Phenthiazines 1.1 Thioxanthine - Amino side chain มี 2 types a. Aliphatic side chain: lowest potent b. N-piperazine: higher potent

1.2 Dibenzoxapine, Dibenzodiazepine

Schizophrenia


C1C4 ต้องไม่มีหมู่แทนที่ เพราะจะกระทบต่อ side chain ทาให้ flexibility ลดลงแล้วจะมีปญ ั หาเวลาจับกับ receptor
R2 เป็นหมู่ดึง e เช่น Cl, CF3, -SCH2CH3, CH3-C=O เพื่อบังคับให้ปลาย side chain เกิด H-bondingกับ receptor ได้
C3 มีหรือไม่มีหมู่แทนที่ก็ได้
N10 กับ N side chain ต้องห่างกัน 3 Carbon atoms เสมอ(ถ้าห่างกัน 2 carbon atoms =antihistamine)
R1 เป็น long acting alc จะทาให้ได้สารที่ stability ดี potent และเพิ่ม duration ได้โดยการทําเป็น ester
Amino side chain มี 3 types ดังนี้ - Aliphatic side chain: lowest potent - N-piperidine: intermediate potent - N-piperazine: high potent ใช้เลี่ยง EPS effect

Chapter 59

SAR:

492

1.3 Dibenzothaizepine

Unit 10 Psychiatric Disorders

2. กลุ่ม Butyrophenones (Fluorobutyrophenones) - Haloperidol >> Potent แต่มี EPS

- Droperidol>> short acting ใช้เป็น preanesthetic (ยานําสลบ), anti-emetic (ต้านอาเจียน)

3. Diphenylbutylpiperidine - เติม phenyl ring อีก 1 หมู่ ช่วยให้ Lipophilicity เพิ่ม ทําให้ฤทธิ์นานขึ้น - Penfluridol: very potent & long duration (ใช้ 1 ครั้งต่อสัปดาห์)

5. Benzamine - Methoclopramide: เกิด pseudo ring ที่เชื่อว่ามีผลต่อการออกฤทธิ์ - Remoxipide: block D2 receptor ที่นอกสมอง เกิดฤทธิ์ anti-emetic นอกจากนี้ยังมีฤทธิ์กระตุน้ การตกไข่ (ในสัตว์)

Second generation antipsychotics The atypical antipsychotic drug for treatment of schizophrenia and reduced EPS I. The first atypical antipsychotic drugs: Prototype = Clozapine

Schizophrenia

Other derivatives 4. B-aminoketones

Chapter 59

493

494

II. Benzo(iso)oxazole piperidine derivatives: Risperisone

Unit 10 Psychiatric Disorders

III. Benzoisothiazol derivatives (Lurasidone): new second- generation antipsychotic - Lurasidone h as azapirones like “buspirone”

-Higher selectivity for the D2 receptor than for the D1 or D3 receptors. -A much greater affinity for 5-HT1A and a2C-adrenergic subtypes than most atypical antipsychotics : be useful in enhancement of cognitive function if modulated properly



Chapter

60

Bipolar Disorders นศภ. ณัฐรุจา พีรสุขประเสริฐ

Bipolar disorder หรือโรคอารมณสองขั้ว เปนความผิดปกติทางจิตแบบเรื้อรังที่มีอาการแสดงของอารมณหรือพฤติกรรม ซึ ม เศ ร า (depression) ส ลั บ กั บ ฟุ งพ ล าน (manic, hypomanic ห รื อ mixed episode) ซึ่ งต างกั บ recurrent major depression ตรงที่ bipolar disorder จะมี อ าการฟุ ง พล านสลั บ กั บ ซึ ม เศร า แต recurrent major depression จะมี อ าการ ซึมเศราอยางเดียว แตกลับเปนซ้ําเปนรอบๆ โดยไมมีอาการฟุงพลานรวมดวย  Epidemiology: bipolar I  0.4 – 1.6% (ญ = ช) สวน bipolar II  0.5% (ญ > ช), มักพบในชวง 15 – 30 ป  Etiology: ยังไมทราบแนชัด แตอาจเกิดจาก - ปจจัยดานพันธุกรรม - ความเครียด - แอลกอฮอลหรือสารเสพติด - การเปลี่ยนแปลงวงจรการหลับ-ตื่น - การบาดเจ็บทางศีรษะ - มี catecholamine (NE, DA) มากเกิน ทําใหเกิด mania หรือ ขาด NE, DA  5-HT ทําใหเกิด depression - ขาด GABA หรือ acetylcholine หรือมี glutamate activity มากเกิน ทําใหเกิด mania ได  Secondary cause ของ mania ไดแก - สภาวะโรค เชน CNS disorder (brain tumor, stroke, head injuries), infection (encephalitis), e’lyte imbalance (Ca/Na fluctuation), hyper/hypoglycemia, hormonal dysregulation (hypo/hyper thyroid, cushing’s dz) - จากยา เชน alcohol intoxication, drug withdrawal (BZs, opiates), steroid, antidepressants (hallucination)  Clinical presentation & Diagnosis: จะวินิจฉัยตามเกณฑ DSM-IV criteria แบงเปน 4 subtype ไดแก 1. Bipolar I: Manic episode ± major depressive or mixed episode  manic เดน 2. Bipolar II: Major depressive episode + hypomanic episode  Depress เดน 3. Cyclothymic: Chronic fluctuation = mania นอยๆ สลับกับ depress นอยๆ แบบเรื้อรัง (2 ปสําหรับเด็ก, 1 ปสําหรับวัยรุนและผูใหญ) 4. Bipolar disorder not otherwise specified: อื่นๆ ที่ไมเหมือนที่กลาวมาขางตน โดยแตละ subtype แบงเปน subcategory เพื่อระบุอาการ ไดแก - Major depression: งวง เหงา เศรา ซึม เฉื่อย หลอน อยาก carbo (น้ําหนักขึ้น) อยากฆาตัวตาย! - Manic: คุยโม โออวด ไมนอน ไมอยากอาหาร กิจกรรมเยอะ ความตั้งใจนอย  มีอาการอยางนอย 1 wk - Mixed: เกิด manic & depression พรอมกัน สวนใหญพบในวัยรุน ผูสูงอายุ เพศหญิง และมักพบในคนที่ติดเหลา หรือสารเสพติด  Dx & Tx ยากเพราะอาการจะขึ้นๆลงๆ Rapid cycling คือ เกิดอาการ (major depression, manic, hypomanic, mixed) รวมแลว ≥ 4 episode ตอป  Treatment: ในชวง acute mania จะให mood stabilizer (Li, valproate)  antipsychotic (หากมีอาการทางจิต)  antidepressant (หากมีภาวะ depression) รวมดวย  Non-pharmacologic therapy: กําจัดปจจัยที่ทําใหเกิดโรค (ความเครียด สารเสพติด) นอนหลับเพียงพอ อาหาร ออกกําลังกาย หรือ electroconvulsion therapy (ECT) สําหรับในคนที่เปนรุนแรงหรือดื้อตอการรักษา  Pharmacologic therapy: เริ่ ม แรกให ห า secondary cause ก อ นว า มี ห รื อ ไม ? ถ า มี ก็ ให จั ด การกั บ สาเหตุ นั้ น ๆ รวมกับการใหยา ซึ่งมีความสําคัญในการรักษาทั้งระยะ acute และ maintenance tx FDA approved สําหรับรักษา acute mania - Li, risperidone, valproate, aripiprazole, ziprasidone, quetiapine & olanzapine (ลิ ริส วา อะไร ใส คิว อะ!) FDA approved สําหรับเปน maintenance tx - Li, olanzapine & lamotrigine -

Quetiapine เปน antipsychotics ตัวเดียวที่ FDA approved สําหรับรักษา bipolar disorder

496

-

Unit 10

Valproate มี ป ระสิ ท ธิ ภ าพดี ก ว า Li ในการรั ก ษา mixed states, irritable/dysphoric mania & rapid cycling - Combination therapies เช น Li + valproate/carbamazepine หรื อ Li/valproate + atypical antipsychotic มี ป ระสิ ท ธิ ภ าพดี ก ว า และป อ งกั น การเกิ ด relapse หรื อ recurrent ได ม ากกว า การให แ บบ monotherapy ในผูปวยบางราย โดยเฉพาะคนที่เปนแบบ mixed state หรือ rapid cycling  แนวทางการรักษา bipolar disorder ดังแสดงในตารางที่ 60.1 ตอไปนี้ ตารางที่ 60.1 แสดง algorithm & guideline สําหรับรักษา acute tx of mood episodes ในผูปว ย bipolar I disorder

Psychiatric Disorders -

Hypomania: ให mood stabilizer (Li, valproate, carbamazepine)  BZs (lorazepam, clonazepam) สําหรับรักษาอาการ agitation หรือ insomnia Mania: ใหยา 2 – 3 รวมกัน  Li/valproate + BZs Mild to moderate depressive: เริ่มให mood stabilizing (Li, lamotrigine) หรือปรับขนาดยาเพิ่มขึ้น Severe depressive: ใหยา 2 – 3 รวมกัน  Li + lamotrigine, Li/lamotrigine + antidepressant

 Lithium - Drug of choice สําหรับ acute & maintenance therapy - MOA: ยับยั้ง 2nd messenger  stabilize catecholamine  มีผลควบคุมอารมณไมใหขึ้นๆ ลงๆ ลด 5-HT reuptake & เพิ่ม 5-HT rct sensitivity เพิ่ม GABAergic activity - PK: ดู ด ซึม เร็ว กระจายตัวสู ง ไม มี protein binding ไมผ านกระบวนการ metabolism และขั บ ออกทาง urine ในรูปไมเปลี่ยนแปลง, t1/2 ~ 24 hr, Therapeutic index แคบ (0.6 – 1.2 mEq/L) - Onset ของ antimanic effect ตองใชเวลา 5 – 7 วัน และ full antidepressant effect ตองใชเวลา 10 – 21 วันหรือ 28 วัน - Early S/E: GI เดน (คลื่นไส ทองเสีย)  แกโดยกินหลังอาหาร - Long term S/E: tremor (แกโดยให propranolol) renal effect (เบาจืด) thyroid effect จากการยับยั้ง T3 & T4 (แกโดยให levothyroxine เสริม) cardiac effect (ST depress, QT prolong) neurotoxicity (ความจําไมดี, confusion, EPS, EEG เปลี่ยนแปลง) - สาเหตุที่ทําใหเกิด Li toxicity ไดแก ภาวะ hyponatremia, dehydrate ทําใหเพิ่มการดูดกลับของ Li ภาวะ hypokalemia เพิ่มความเสี่ยงตอ Li-induced cardiac toxicity ได ภาวะที่ทําใหการกําจัด Li ลดลง เชน ไตบกพรอง - DI: เพิ่มระดับ Li  NSAIDs, Diuretics (esp. thiazide) เพิ่มการดูดกลับของ Li, ACEI ลดการขับ Li ลดระดับ Li  Theophylline, caffeine, Na เพิ่มการขับทางไต, Acetazolamide ลดการดูดกลับ

เอกสารอางอิง

1. Drayton SJ, Weinstein B. Bipolar Disorder. In: DiPiro JT, Talbert RL, Hayes PE, Yee GC, Matzke GR, Well BG, Posey LM. (eds.) Pharmacotherapy: a patho-physiology approach. 7th ed., New York: McGrawhill Medica; 1141 - 1160. 2008. 

Bipolar Disorders

 Alternative drugs Carbamazepine (anticonvulsant) - อาจดีกวา Li ในการรักษา severe mania, rapid cycling & dysphoric mania - MOA: ยับยั้งการ reuptake ของ NE & เพิ่ม Ach ใน striatum - S/E: neurologic (drowsiness), GI (N/V, diarrhea), Hematologic (aplastic anemia), hypoNa Sodium Valproate/ Valproic acid - มีประสิทธิภาพดีในการรักษา treatment resistance & rapid cycling - MOA: ยับยั้ง GABA metabolism - S/E: N/V, wt gain, hepatotoxicity Antipsychotics - aripiprazole, olanzapine, quetiapine, risperidone & ziprasidone มี ป ระสิ ท ธิ ภ าพในการรั ก ษาแบบ monotherapy หรือ adjunctive therapy กับ Li และ valproate ในการรักษา acute mania Benzodiazepines - Clonazepam & lorazepam นิยมใชรวมกับ Li, valproate หรือ carbamazepine สําหรับรักษาอาการ กระสับกระสาย หรือนอนไมหลับ - ควรใชในชวงสั้นๆ & คอยๆ ลดขนาดยาลง เพื่อปองกันการเกิดอาการถอนยา Antidepressants - สวนใหญนิยม add เขาไปสําหรับรักษา acute depression และคอยๆ หยุด 2 – 6 เดือนหลังจาก remission และ maintain ตอดวย mood stabilizing agent - แตยากลุม TCA อาจเพิ่มความเสี่ยงตอการเกิด mania หรือ rapid cycling ได จึงควรใชอยางระมัดระวัง Calcium channel antagonist - Verapamil, nifedipine, nimodipine (มีประสิทธิภาพมากกวา verapamil ในผูปวย raid cycling) - MAO: ยั บ ยั้ ง voltage - sensitive calcium channels ทํ า ให ไ ปยั บ ยั้ ง การสร า ง การปล อ ย และการส ง สัญญาณของ NT Anticonvulsants - Lamotrigine FDA approved ใหใชสําหรับเปน maintenance therapy ใน bipolar I disorder

Chapter 60

497

498

Unit 10 Psychiatric Disorders (This page is intentionally left blank)

Chapter





61

Depressive Disorders นศภ. ณัฐรุจา พีรสุขประเสริฐ

Depressive disorders คือ ผู้ป่วยที่มีภาวะซึมเศร้า และไม่มีประวัติของภาวะ mania หรือ hypomania Epidemiology: พบใน ญ > ช (2-3 เท่า), มักพบในช่วง adolescence (18-29 ปี) หรือในคนที่มีภาวะ alcoholism, substance abuse หรือ suicide attempts Etiology: เกิดได้จากหลายปัจจัย เช่น ปัจจัยด้านประวัติครอบครัว โดยเฉพาะถ้า first degree เช่น พ่อ แม่ พี่ หรือน้อง เป็น ก็มีโอกาสเป็นได้สูง ความเครียด ภาวะโรค หรือการใช้ยาพวก monoamine depleting drug Pathophysiology: ยังไม่ทราบแน่ชัด แต่อาจเกี่ยวข้องกับการลดลงของ monoamine neuro-transmitters เช่น NE, 5-HT & DA Clinical presentation & Diagnosis: จะวินิจฉัยตามเกณฑ์ DSM-IV criteria ดังแสดงในตารางที่ 1

ตารางที่ 61.1 แสดง DSM-IV criteria for Major Depressive Episode A มีอาการดังต่อไปนี้ ≥ 5 อาการ นาน 2 สัปดาห์ และแสดงถึงการเปลี่ยนแปลงในด้านต่างๆ ไปจากเดิม โดยมีอาการอย่างน้อย 1 ข้อของ (1) อารมณ์ซึมเศร้า หรือ (2) เบื่อหน่าย ไม่มีความสุข Note: ไม่รวมอาการที่เห็นชัดว่าเป็นจากภาวะความเจ็บป่วยทางกาย หรือภาวะ hallucination (1) มีอารมณ์ซึมเศร้าเกือบทุกวัน ทั้งที่ตนเองรู้สึกและคนอื่นสังเกตเห็น (2) ความสนใจ หรือความพอใจในสิ่งต่างๆ ลดลง (3) น้ําหนักลดโดยไม่ได้อดอาหาร หรือเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสําคัญ (เปลี่ยนแปลงร้อยละ 5 ต่อเดือน) (4) นอนไม่หลับ หรือหลับมากเกินไป (5) ลุกลี้ลุกลน กระสับกระส่าย อยู่ไม่สุข หรือ ทําอะไรช้า เคลื่อนไหวช้า เกือบทุกวัน (6) อ่อนเพลีย ไร้เรี่ยวแรงเกือบทุกวัน (7) รู้สึกตนเองไร้ค่า หรือรู้สึกผิดต่อตัวเองอย่างมาก เกือบทุกวัน (8) สมาธิ หรือความสามารถในการคิดอ่านลดลง หรือตัดสินใจอะไรไม่ได้เกือบทุกวัน (9) คิดแต่เรื่องฆ่าตัวตาย หรือพยายามฆ่าตัวตาย B อาการเหล่านี้ทําให้ผู้ป่วยรู้สึกเศร้า หรือทําให้กิจกรรมด้านสังคม การงาน หรือด้านอื่นๆ ลดลง C อาการเหล่านี้ไม่ได้เป็นผลโดยตรงจากยา หรือสารเสพติด หรือจากความเจ็บป่วยทางกาย D อาการเหล่านี้ไม่ได้รวมถึงภาวการณ์สูญเสียคนที่รัก ยกเว้น มีอาการคงอยู่นานกว่า 2 เดือน
Treatment: ประกอบด้วย 3 phase คือ - Acute phase (6 – 10 wk) ซึ่งมีเป้าหมายคือ รักษาให้โรคสงบ (remission) หรือไม่มีอาการ - Continuation phase (4 – 9 mo) หลังจาก remission แล้ว ซึ่งมีเป้าหมายคือ กําจัดอาการที่ยังหลงเหลือ อยู่ หรือป้องกันการกลับไปมีอาการอีก - Maintenance phase (12 – 36 mo) ซึ่งมีเป้าหมายคือ ป้องกันการกลับเป็นซ้ํา - ระยะเวลาการรักษาจะขึ้นอยู่กับความเสี่ยงของการกลับเป็นซ้ํา โดยผู้ป่วยบางคนที่มีความเสี่ยงสูง เช่น ผู้ป่วย อายุ < 40 ปีที่มีการกลับเป็นซ้ํา ≥ 2 ครั้ง หรือ ผู้ป่วยทุกอายุที่มีการกลับเป็นซ้ํา ≥ 3 ครั้ง อาจจําเป็นต้องใช้ ยาไปตลอดชีวิต
Non-pharmacologic therapy: Electroconvulsive therapy (ECT) หรื อ การรั ก ษาด้ ว ยไฟฟ้ า เป็ น วิ ธี ก ารที่ มี ประสิทธิภาพและมีความปลอดภัย ใช้สําหรับผู้ป่วยที่มีภาวะ severe mental illness รวมถึงภาวะ major depressive disorder และเมื่อต้องการผลตอบสนองรวดเร็ว
Pharmacologic therapy: ยา antidepressant ทุ ก ตั ว มี ป ระสิ ท ธิ ภ าพเท่ า กั น หมด ดั ง นั้ น การเลื อ กใช้ ย าจะ พิจารณาถึงประวัติการตอบสนองต่อยาของผู้ป่วย ประวัติ pharmacogenetic ของครอบครัว โรคร่วมของผู้ป่วย อาการที่เป็นอยู่ drug interaction อาการข้างเคียงจากยา และราคายา และความล้มเหลวของการใช้ยาตัวใดตัวหนึ่ง ไม่ได้หมายความว่าจะล้มเหลวกับยาตัวอื่นๆ ในกลุ่มเดียวกัน

500

Unit 10 Psychiatric Disorders


Antidepressants
Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI): fluoxetine, citalopram, sertraline, paroxetine, escitalopram, fluvoxamine - โดยทั่วไปเลือกใช้เป็น 1st line therapy เนื่องจาก safety in overdose & improved tolerability - low affinity ต่ อ histaminergic, muscarinic rct & α1-adrenergic น้ อ ย จึ ง มี S/E ด้ า น sedation, anticholinergic ผลต่อหัวใจและหลอดเลือด และผลด้านน้ําหนักเพิ่มน้อยกว่า TCA - S/E ส่วนใหญ่ จะเกี่ยวข้องกับระบบ GI เช่น คลื่นไส้ อาเจียน ท้องเสีย S/E อื่นๆ เช่น นอนไม่หลับ - หากหยุดใช้ยาทันที จะเกิดอาการถอนยาได้ แต่เนื่องจากยามี half life ยาวและมี active metabolite ทํา ให้เกิดอาการถอนยาน้อยกว่า - ควรหยุดให้ MAOI อย่างน้อย 2 wk ก่อนให้ fluoxetine หรือ หยุดให้ fluoxetine 5 wk ก่อนให้ MAOI
Tricyclics: ยั บ ยั้ ง การ reuptake ของ neurotransmitter ที่ postsynaptic rct & ยั บ ยั้ ง muscarinic, acetylcholine และ histamine rct - Tertiary amines; amitriptyline, clomipramine, doxepine, imipramine - Secondary amines; Nortriptyline, desipramine (S/E ลดลง) - S/E จะขึ้ น อยู่กั บ dose และจากการที่ ย าไปยั บ ยั้ ง cholinergic rct (anticholinergic effects: ปาก แห้ง ท้องผูก ตาพร่า ปัสสาวะคั่ง มึนงง หัวใจเต้นเร็ว memory impairment) & ยับยั้ง adrenergic rct (orthostatic hypotension) S/E อื่นๆ ได้แก่ sedation, wt gain, sexual dysfunction และสามารถ ทําให้เกิด cardiac conduction delay หรือ heart block ได้ จึงควรระวังการใช้ในผู้ป่วยโรคหัวใจ - หากหยุ ด ใช้ ย าทั น ที จะเกิ ด อาการถอนยาได้ เช่ น dizziness, nausea, diarrhea, insomnia & restlessness โดยเฉพาะผู้ป่วยที่ใช้ยา > 300 mg/d ดังนั้น จึงควรลดขนาดยาลงช้าๆ - ประสิทธิภาพของการรักษาส่วนใหญ่จะใช้เวลาประมาณ 2 – 3 สัปดาห์ จึงไม่ปรับขนาดยาทันทีทันใด ต้องค่อยๆ ปรับจนได้ max dose แล้วประเมินอีกครั้ง - ใช้ยาไปนานๆ จะไปลดความไวของ rct โดยเฉพาะ postsynaptic β rct & presynaptic α rct
Mixed serotonin & NE reuptake inhibitor: - Venlafaxine: สามารถทําให้ diastolic BP เพิ่มขึ้นจนเกิดเป็นภาวะ hypertension ได้ (dose related) จึงควรติดตาม BP อย่างใกล้ชิด และไม่ควรใช้ร่วมกับ MAOI ภายใน 14 วันเนื่องจากจะทําให้เกิดภาวะ serotonin syndrome ได้ (CNS irritability, shivering, myoclonus, altered of conciousness) - Duloxetine: ผู้ป่วยตอบสนองดีกว่าและเร็วกว่า antidepressant ตัวอื่น
Triazolopyridines: ยากลุ่มนี้จะมีฤทธิ์ 5-HT2 rct antagonis & 5-HT reuptake inh. และมีอาการข้างเคียง สูง จึงอาจทําให้มีข้อจํากัดในการเลือกใช้ - Trazodone จะมี ฤ ทธิ์ ยั บ ยั้ ง α1-adrenergic & histamine rct ทํ า ให้ เ พิ่ มอาการข้ า งเคี ย งด้ า น orthostatic hypotension และ sedation ได้ จึงใช้รักษาผู้ป่วยซึมเศร้าที่มีอาการนอนไม่หลับร่วมด้วย และเป็นทางเลือกที่ดีสําหรับผู้ป่วยที่มีโรคหัวใจร่วมด้วย - Nefazodone มีรายงานว่า การใช้ยาทําให้เกิด hepatotoxicity ได้ และไม่ควรใช้ร่วมกับ MAOI ภายใน 14 วันเนื่องจากจะทําให้เกิดภาวะ serotonin syndrome ได้
Aminoketone: มีฤทธิ์ยับยั้ง NE & DA reuptake - Bupropion: อาจทําให้เกิดอาการชัก (seizure) ได้ และมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้น ถ้าใช้ในขนาด > 450 mg/d (dose related)
Mixed serotonin & NE effect - Mirtazapine: จากการเพิ่ ม central noradrenergic & serotonergic activity และผลด้ านการยับ ยั้ ง 5-HT2 & 5-HT3 rct (histamine rct) จะไปช่วยลดอาการวิตกกังวลและอาการทาง GI ลงตามลําดับ ซึ่ง การยับยั้ง histamine นี้จะทําให้ยามีฤทธิ์ sedative ได้
Monoamine oxidase inhibitors (MAOI): จะไปเพิ่ ม NE, 5-HT & DA ที่ neuronal synapse จากการ ยั บ ยั้ ง MAO enzyme และการใช้ ย านี้ ไ ปนานๆ อาจทํ า ให้ เ กิ ด downregulation ต่ อ β-adrenegic, αadrenegic และ serotonin rct ได้ - Phenelzine, tranylcypromine - Selegiline transdermal patch: จะไปยับยั้ง MAO-A & MAO-B ที่สมอง และ MAO-A ในลําไส้

501

Depressive Disorders

S/E ที่พบบ่อย เช่น postural hypotension (แก้โดยการแบ่งให้ยา), wt gain, sexual side effect Hypertensive crisis สามารถเกิดได้เมื่อกินยา MAOIs ร่วมกับอาหารที่มี tyramine สูง เช่น นมเปรี้ยว เน ย แข็ ง เนื้ อ ห มั ก ไวน์ เบี ยร์ ไส้ ก รอ ก โย เกิ ร์ ต ห รื อ ยา เช่ น pseudoephedrine, L-dopa, amphetamine, meperidine โดยจะมี อ าการปวดท้ า ยทอย (occipital headache) คอแข็ ง คลื่ น ไส้ อาเจียน เหงื่อแตก ตารางที่ 61.2 แสดงประสิทธิภาพในการยับยั้ง NE & Serotonin reuptake และอาการข้างเคียงจากยาแต่ละตัว

Chapter 61

-


Treatment in special population - In renal failure: SSRI มีความปลอดภัย ควรเริ่มในขนาดต่าํ และขนาดเริ่มต้นที่แนะนําคือ fluoxetine 20mg/d - In hepatic disorders เริ่มการรักษาด้วยยากลุ่ม SSRI ในขนาดต่าํ & ไม่แนะนําให้ใช้ยารักษาซึมเศร้ากลุ่ม TCA และ MAOI ในผู้ป่วยโรคตับทุกชนิด เนื่องจากมีผลข้างเคียงมากและอาจมีผลต่อ cognitive impairment - In child and adolescent การใช้ยา fluoxetine มีประสิทธิภาพและความปลอดภัยในการรักษาโรคซึมเศร้าใน ผู้ป่วยเด็กและวัยรุ่น โดยการให้ antidepressant ทุกชนิด ในการรักษาโรคซึมเศร้าในเด็กและวัยรุ่น ควรระวังเรื่อง การเพิ่มความเสีย่ งของการฆ่าตัวตาย - In elderly แนะนํายากลุ่ม SSRI เป็น 1st line & ผู้ป่วยที่มีโรคทางกายร่วมด้วย (co-morbid medical illness) ควรระวังการเกิด hyponatremia และ gastro-intestinal bleed - In pregnancy การให้ยากลุ่ม SSRI ในหญิงตั้งครรภ์ มีความปลอดภัยกว่ายากลุ่ม TCA แต่บางรายอาจมีความ เสี่ยงต่อทารกคลอดก่อนกําหนด การเกิด SSRI withdrawal syndrome ในไตรมาสที่สาม และเสี่ยงต่อการเกิด septal heart defects ในทารกได้

เอกสารอ้างอิง 1. Teter CJ, Kando JC, Wells BG, Hayes PE. Depressive Disorders. In: DiPiro JT, Talbert RL, Hayes PE, Yee GC, Matzke GR, Well BG, Posey LM. (eds.) Pharmacotherapy: a patho-physiology approach. 7th ed., New York: McGrawhill Medica; 1123 - 1139. 2008.

Unit 10

Chapter

502

Medicinal Chemistry

Anti-depressants นศภ.ณฐมน ฐิตะฐาน และ นศภ.ปฏิมา สุวรรณกาณจน์

ภาวะซึมเศร้าเกิดจากการขาด biogenic amine (DA, 5-HT, NE, Tyramine) ที่ Postsynaptic site ในสมอง

Psychiatric Disorders 1. Monoamine Oxidase Inhibitors (MAOI)
MAO มี 2 isozyme 1. MAO-A substrate คือ 5-HT, NE 2. MAO-B พบตามเกล็ดเลือด substrate คือ hydrophobic amine (phenethylamine, benzylamine)
Mechanism: ยาจะไปทําลาย enzyme โดยตรง ทําให้ลดการ catabolism ของ biogenic amine และรบกวน metabolism ของยาหลายชนิด
SE: adrenergic malfunction e.g. postural hypotension ซึ่งเกิดจากการเพิ่มของ tyramine ดังนั้นการใช้ยากลุ่มนีต้ ้องระวังเรื่องอาหารด้วย (อาหารที่มี tyramine สูง) แบ่งตามการพัฒนาได้เป็น 1.1 First generation: Irreversible & non-selective

1.2 Second generation: Irreversible & selective

503

2. Tricyclic anti-depressant (TCA)
Mechanism: ยังยั้งการ reuptake ของ NE, DA, 5-HT แต่บางตัวไม่มีฤทธิ์ยับยั้งการ reuptake แต่ จะมีผลทําให้เพิ่ม การใช้ neurotransmitter พวกนี้ที่ synapse แทน
Have potent anticholinergic activity
High protein & tissue bound
SAR: เป็นวงแหวน 3 วงต่อกัน โดยมี 2 aromatics & 1 cyclic ring ตรงกลาง และมี amino side chain
โครงสร้างจะไม่แบนราบ ซึ่งทําให้จับกับ receptor ได้ดี
มี 4 ring system ที่สามารถจับกับ receptor ได้แต่มีการใช้เป็นยาอยู่ 2 system
DA →block anti-psychotic, NE→ block sedative 2.1 Dibenzozepine SAR: 1. R1 = 3 Carbon atoms 2. Dimethyl amino side chain: inhibit uptake of 5-HT> NE & sedative 3. Monomethyl amino side chain: inhibit uptake of NE & less sedative & More rapid and potent

Imipramine Desipramine

R=N(CH3)2 R=NHCH3

2.2 Dibenzocycloheptane SAR: Monomethyl amino side chain less sedative and anticholinergic activity than Dimethyl amino Amitriptyline Nortriptyline

R=N(CH3)2 R=NHCH3

Depressive Disorders

Chapter 61

1.3 Third generation: Reversible & selective ส่วนใหญ่เป็น MAO-A inhibitor

504

Unit 10 3. Selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) - Aryl-aryloxyalkylamines

Psychiatric Disorders 

Chapter

62

Anxiety Disorders นศภ. ณัฐรุจา พีรสุขประเสริฐ

Anxiety disorder เป็นกลุ่มอาการวิตกกังวลเกินเหตุ ไม่สมเหตุผล อาจมีอาการเรื้อรังหรือรุนแรง จนกระทั่งส่งผลต่อการ ดําเนินชีวิตประจําวัน ในผู้ป่วยบางรายอาจพัฒนาไปเป็นโรค peptic ulcer, hypertension หรือ heart disease ได้
Epidemiology: ญ > ช
Etiology: - พันธุกรรม - ภาวะโรคทางกาย: โรคหัวใจ โรคทางระบบประสาท (PD, stroke) โรคมะเร็ง เป็นต้น - ภาวะโรคทางจิต: mood disorder, delirium, schizophrenia, dementia & substance abuse เป็นต้น - Drug-induced anxiety: CNS depressant เช่น anticonvulsant, antidepressant
Pathophysiology 1. Noradrenergic model: NE หลั่งออกมามากเกินไป - การรั ก ษา ให้ ย า anxiolytic (BZDs, antidepressants, clonidine) จะมี ผ ลยั บ ยั้ ง การกระตุ้ น ที่ locus ceruleus, ลด NE activity และยับยั้ง effect จากยาที่เป็นเหตุให้เกิด anxiety 2. GABA receptor model: GABAA rct ลดลง (สาเหตุ เช่น chronic stress, hormone change) หรือ ลดความไว ของ GABAA rct ทําให้ไม่มีกลไกทําให้สงบ เลยเกิด anxiety ขึ้น - การรักษา ให้ BZs จะไปเพิ่มผลด้าน inhibitory effect ของ GABA 3. Serotonin model: 5-HT ลดลง - การรักษา คือ เพิ่ม 5-HT โดยให้ SSRIs หรือให้ Buspirone (selective 5-HT1A partial agonist) ซึ่งจะไป ลด serotonergic activity มีประสิทธิภาพดีสําหรับรักษา GAD ที่ไม่ใช่ panic disorder
Clinical presentation: DSM-IV criteria จําแนก anxiety disorder เป็นหลายกลุ่มตามลักษณะอาการ ได้แก่ 1. Generalized anxiety disorder (GAD): - กังวลในเรื่องทั่วไปหลายเรื่อง พบบ่อยในผู้ป่วยอายุ > 55 ปี - มีอาการเกือบทุกวัน ติดต่อกันอย่างน้อย 6 เดือน - onset เกิดช้าๆ เป็นนาน โอกาสหายต่ํา กลับเป็นซ้ําได้สูง - อาการแสดงสําคัญ ได้แก่ กังวลมาก ยากจะควบคุม อ่อนล้า นอนไม่หลับ ทําให้มีความบกพร่องทางสังคม การ ทํางาน และการเผชิญหน้ากับสิ่งต่างๆ โดยจะไม่มีอาการตื่นตระหนก (panic) หรือกลัว (phobia) 2. Panic disorders: - อาการวิตกกังวลที่มีความกลัวเด่น เหมือนกับว่าสิ่งนั้นเป็นอันตรายถึงแก่ชีวิต - เกิดขึ้นอย่างฉับพลัน (ระยะเวลาของอาการไม่เกิน 20-30 นาที) - อาการแสดงสําคัญ ได้แก่ กลัวที่โล่งหรือที่ซึ่งเมื่อเกิด panic attack แล้วไม่ได้รับการช่วยเหลือหรือหนีไปไหน ไม่ได้ (agoraphobia) กลัวที่มีคนเยอะๆ 3. Social anxiety disorders (SAD): - ภาวะกลัวอย่างไร้เหตุผล มักพบในช่วงวัยรุ่น (∼20 ปี) - มีอาการอย่างน้อย 6 เดือน - อาการแสดงสําคัญ ได้แก่ กลัวการเข้าสังคม กลัวที่คนเยอะๆ 4. Specific phobia: กลัวเฉพาะสิ่งใดสิ่งหนึ่งอย่างเด่นชัดและเกิดขึ้นตลอดเมื่อเจอสิ่งนั้น เช่น ความสูง แมลง 5. Post traumatic stress disorder (PTSD): - ความกลัวที่เกิดขึ้นหลังจากเหตุการณ์ร้ายๆ โดยมีอาการ เช่น มีความทรงจําเศร้าเสียใจต่อเหตุการณ์นนั้ ๆ บ่อยครั้ง หรือฝันถึงบ่อยครั้ง หรือรู้สึกว่าเหตุการณ์นั้นๆจะเกิดขึ้นอีก พยายามหลีกเลีย่ งบทสนทนา ความคิด ความรู้สึก กิจกรรม บุคคลหรือสถานที่ ที่เกี่ยวข้องกับเหตุการณ์ดังกล่าว เป็นต้น - มีอาการอย่างน้อย 1 เดือน
Treatment: แนวทางการรักษา anxiety disorders ในแต่ละชนิด ดังแสดงในตารางที่ 1, 2, 3, 4, 5 และ 6

506

ตารางที่ 62.1 แสดง drug of choices for anxiety disorders

ตารางที่ 62.2 แสดงยาที่ใช้รักษา PTSD

Unit 10 Psychiatric Disorders

ตารางที่ 2 แสดงแนวทางการรักษา GAD

ตารางที่ 3 แสดงแนวทางการรักษา Panic disorders

BZs มี onset เร็ว จึงมักใช้ร่วมกับ Antidepressants ใน 4-6 wk แรก เพื่อควบคุมอาการ

แผนภาพที่ 62.1 แสดงแนวทางการรักษา SAD

Anxiety Disorders

Chapter 62

507

แผนภาพที่ 62.2 แสดงแนวทางการรักษา PTSD
BZs: alprazolam, chlordiazepoxide, clonazepam, clorazepate, diazepam, lorazepam, oxazepam - มีประสิทธิภาพ ความปลอดภัยสูงที่สุด และออกฤทธิ์ในการบรรเทาอาการ acute anxiety ได้เร็ว - ยากลุ่ม BZs ทุกตัวมีประสิทธิภาพเท่ากัน โดยการเลือกใช้จะพิจารณา PK และสภาวะของผู้ป่วย - ผลการตอบสนองใช้เวลา 2 – 4 wk หลังจากเริ่มการรักษา - MOA: เพิ่มการทํางานของ GABA โดยยาจะไปจับกับ GABAA rct ทําให้ไปลด neuronal excitability - PK: > diazepam, clorazepate (high lipophilicity) เข้าสมองได้เร็ว  Rapid onset! > BZs หลายตัวเปลี่ยนแปลงไปเป็น desmethyldiazepam; DMDZ (active metabolite) ที่ตับ ทําให้มี half-life นานขึ้น  ต่อมาผ่านกระบวนการ conjugated และถูกขับออกจากร่างกาย ยกเว้น oxazepam & lorazepam ที่ไม่มี active metabolite > ผู้สูงอายุและผู้ป่วยตับจะเลือกใช้ Lorazepam, Oxazepam & Temazepam (short half-life) - S/E: ง่วง (CNS depressant) หลงลืม ติด (dependence) ถอน (withdrawal) ทน (tolerance)
Antidepressant therapy: SSRI, SNRI, TCA - พิจารณาเป็น 1st line ในการักษา GAD เช่น venlafaxine ER, duloxetine, paroxetine & escitalopram และมีประสิทธิภาพในการรักษาทั้งภาวะ acute และ long-term GAD - ผลการตอบสนองใช้เวลา 2 – 4 wk หลังจากเริ่มการรักษา

508

Unit 10 Psychiatric Disorders


Buspirone: (non-BZ anxiolytic) - พิจารณาเป็น 2nd line ในการรักษา GAD เนื่องจาก onset ช้า กว่าจะเห็นผลนาน (4 – 6 wk) - MOA: 5-HT1A partial agonist - PK: 1st pass metabolism เยอะมาก, BA ∼ 4%, T1/2 2.5 hr - S/E: dizziness, nausea & headache  ไม่มีผลทําให้ง่วง & ไม่ติดยา
Antihistamine: hydroxyzine, diphenhydramine - หวังผลทางด้าน sedative - ไม่มีอาการติดยา - ระวังการใช้ในผู้สูงอายุ เนื่องจากฤทธิ์ anticholinergic effect

เอกสารอ้างอิง 1. Kirkwood CK, Melton ST. Anxiety disorders l: Generalized Anxiety, Panic, and Social Anxiety Disorders. In: DiPiro JT, Talbert RL, Hayes PE, Yee GC, Matzke GR, Well BG, Posey LM. (eds.) Pharmacotherapy: a patho-physiology approach. 7th ed., New York: McGrawhill Medica; 1161 - 1178. 2008. 

Chapter

63

Chronic ObsessiveCompulsive Disorder นศภ. ณัฐรุจา พีรสุขประเสริฐ

Obcessive-Compulsive disorder (OCD) หรือโรคย้ําคิด ย้ําทํา จัดอยู่ในกลุ่มอาการของ anxiety disorder
Epidemiology: มักเริ่มพบตั้งแต่วัยเด็ก (ช > ญ) และวัยรุ่น โดย ∼ 50% เกิดที่อายุ 20 ปี
Etiology: พันธุกรรม หรือ ภาวะโรคทางกาย เช่น ติดเชื้อ streptococcal ทําให้เกิด autoimmune neuropsychiatric disorder, brain injury (esp. basal ganglia) เป็นต้น
Pathophysiology: เกิดจากการมี 5-HT & DA ลดลง
Clinical presentation: - มีอาการย้ําคิดเกี่ยวกับความสะอาด (contamination) หรือ คิดซ้ําๆ เช่น ล็อกประตูบ้านหรือยัง - มีอาการย้ําทํา ทําซ้ําๆ เช่น hand washing, checking, ordering หรือพูดซ้ําๆ - ใช้เกณฑ์ Y-BOCS ในการประเมินระดับความรุนแรงของโรค OCD Range of severity Compulsion rating scale Obsession rating scale (Score: 0, 1, 2, 3, 4) 1. Time spent on compulsions 1. Time spent on obsessions 0 – 7: Subclinical 2. Interference from compulsions 2. Interference from obsessions 8 – 15: Mild 3. Distress from compulsions 3. Distress from obsessions 16 – 23: Moderate 4. Resistance to compulsions 4. Resistance to obsessions 24 – 31: Severe 5. Control over compulsions 5. Control over obsessions 32 – 40: Extreme
Treatment: เนื่องจากโรค OCD เป็นโรคเรื้อรัง การใช้ยาจึงเป็นเพียงการบรรเทาอาการ ไม่ได้ใช้รักษาให้หายขาดนะ! - เริ่ ม รั ก ษ าด้ ว ย Cognitive-behavioral therapy (CBT) ในผู้ ป่ วยระดั บ mild OCD หรื อ CBT + SSRI (fluoxetine, fluvoxamine, sertraline, หรือ paroxetine) ในผู้ป่วยระดับ severe OCD - หลังจากเริ่มรักษาด้วย SSRI ควรปรับเพิ่มขนาดยาให้ถึง target dose ภายใน 4 – 5 wk ถ้าคุมอาการได้ ให้ใช้ ยาต่อไปอีก 1 – 2 ปี และค่อยๆ ลดขนาดยาลง แต่หากเกิด mild relapse 3 – 4 ครั้งหรือ severe relapse 2 – 4 ครั้ง จะพิจารณาใช้ยาไปตลอด - หากคุมอาการไม่ได้ ให้ปรับขนาดยาให้ถึง maximum dose ภายใน 4 – 8 wk และใช้ยาต่อไปอีก 4 - 8 wk หากยังไม่ตอบสนองอีก พิจารณาเปลี่ยนไปใช้ SSRI ตัวอื่น - หากเกิดการล้มเหลวจาก SSRI 2 – 3 ครั้ง พิจารณาเลือกใช้ clomipramine (ยากลุ่ม TCA) แทน
Fluoxetine: S/E GI (nausea, diarrhea), insomnia & มี active metabolite คือ norfluoxetine (T1/2 7 – 15 วัน)
Fluvoxamine: (potent inh.) S/E GI (nausea), insomnia, dry mouth, tremor & no active metabolite
Paraxetine: (potent inh.) S/E GI (nausea), somnolence, dry mouth, suicidal & no active metabolite
Sertaline: S/E GI (nausea), insomnia, dry mouth & มี active metabolite คือ N-desmethyl sertraline
Clomipramine: S/E: anticholinergic, tremor, GI (nausea), seizure, liver toxicity,

เอกสารอ้างอิง 1. Kirkwood CK, Makela EH, Wells BG. Anxiety disorders ll: Obsessive-Compulsive Disorder. In: DiPiro JT, Talbert RL, Hayes PE, Yee GC, Matzke GR, Well BG, Posey LM. (eds.) Pharmacotherapy: a pathophysiology approach. 7th ed., New York: McGrawhill Medica; 1179 - 1189. 2008. 

510

Unit 10 Psychiatric Disorders (This page is intentionally left blank)

UNIT 11 Substance-Related Disorders

Chapters 64 Substance Abuse 65 Alcohol Withdrawal Syndromes 66 Intoxication and Management

.

PHARMACETICAL SCIENCES PRINCE OF SONGKLA UNIVERISTY Rx 30 (Pharm Care) & 31 (Chem)

.

(This page is intentionally left blank)

Chapter

64

Substance Abuses นศภ.ธันย์ชนก ประสิทธิ์วุฒิ

โรคที่เกี่ยวข้องกับสารเสพติด (Substance related disorders) และเกิดจากการใช้สารเสพติดต่อเนื่อง แบ่งเป็น 2 ประเภทหลัก คือ Substance use disorders และ Substance induced disorders ดังนี้ 1. Substance use disorders แบ่งเป็น 2 ประเภทย่อย ได้แก่ 1.1 Substance abuse การใช้ยาหรือสารต่างๆอย่างไม่เหมาะสม โดยมีการใช้เพื่อวัตถุประสงค์ที่ไม่ใช่ทางการแพทย์ หรือมีการใช้ผิดขนาด หรือผิดข้อบ่งใช้ และต่อเนื่องกันเป็นระยะเวลานาน ทําให้เกิดปัญหาต่อร่างกาย อาชีพการงาน หรือสังคม เช่น มี พฤติกรรมก้าวร้าว มีปัญหาในการเข้าสังคม ประสิทธิภาพในการทํางานหรือเรียนลดลง เป็นต้น 1.2 Substance dependence สามารถแบ่งได้ 2 ประเภท ดังนี้
Physical dependence (การเสพติดทางกาย) คือ มีการเกิดอาการขาดยา (Withdrawal symptoms) เมื่อหยุดยา โดยมีอาการจําเพาะกับชนิดของสารเสพติดที่ใช้
Psychic dependence (การเสพติดทางใจ) คือ มีพฤติกรรมแสวงหายามาเสพซ้ําเพื่อความพึงพอใจ และไม่สามารถหักห้ามใจได้ (Compulsive drug-seeking behavior) 2. Substance induced disorders ความผิดปกติที่เกิดขึ้นเมื่อใช้สารเสพติดอย่างต่อเนื่อง โดยทําให้เกิดปัญหาต่อ จิตใจ อารมณ์และพฤติกรรมได้ เช่น Substance intoxication, Substance withdrawal, Substance induced psychotic disorder, Substance induced sexual dysfunction เป็นต้น ผู้ที่ใช้สารเสพติดอาจไม่ได้มาโรงพยาบาลด้วยความต้องการเลิกสารเสพติด แต่อาจมาด้วยอาการต่างๆทางด้านจิตใจ อารมณ์ และพฤติกรรม การวินิจฉัยจําเป็นต้องใช้การสัมภาษณ์ทางจิตเวชอย่างระมัดระวังและอาศัยเทคนิคการสัมภาษณ์ที่ดี และ สิ่งสําคัญสําหรับการบําบัดรักษาคือการหยุดการใช้สารเสพติด ซึ่งต้องได้รับความร่วมมือเป็นอย่างดีทั้งจากผู้ป่วยและครอบครัว การ บําบัดรักษาจะประกอบไปด้วยการใช้ยาควบคู่กับการรักษาทางด้านจิตสังคม เป็นเวลาต่อเนื่องอย่างน้อย 3 – 6 เดือน

Sedative, hypnotics, anxiolytics Classification of Sedative and hypnotics drugs - Benzodiazepines - Melatonin - Barbiturates - Miscellenous - Buspirone o Antihistamine : diphenhydramine, CPM o Chloral hydrate (ถ้ า ผสมกั บ alcohol เรี ย ก "knockout drops" หรือ "Mickey Finn") การใช้ในทางการแพทย์ สําหรับ anxiety disorders หรือ insomnia หรือเหนี่ยวนําให้หลับ Dependence symptoms
Psychological dependence : อยากยาและไม่สามารถหยุดยาได้ (craving)
Physical dependence : tolerance, withdrawal symptoms ได้แก่ - Neuropsychiatric symptoms: ataxia, depression, headache, myalgia, tremors, transient visual tactile หรือ auditory hallucinations หรือ illusions - Symptoms of hyperexcitability: agitation, anxiety, insomnia, abdominal pain, chest pain, palpitation - ↓ seizure threshold ** การมี hallucinations หรือ มีอาการชักเกิดขึ้น จะบ่งบอกถึงภาวะ severe physical withdrawal**

514

-

Unit 11

อาการถอนใน BZDs short - acting จะรุนแรงกว่ากลุ่มอื่น, long-acting จะเกิดอาการถอนในระยะเวลานาน ส่วน อาการถอนใน Barbiturates อันตรายกว่า BZDs เนื่องจากทําให้เสียชีวิตได้มากกว่า)
Management of withdrawal - นิยมให้ Phenobarbital ทดแทน เนื่องจากทําให้เกิด euphoria น้อยกว่า ** การให้ยาทดแทนจะไม่ให้ยาที่ผู้ป่วยติดอยู่ก่อนหน้านี้ ** สําหรับผู้ป่วยที่มีภาวะติดยาในขนาดที่ใช้ในการรักษา (therapeutic dose) จะใช้วิธี ค่อยๆ taper ขนาดยาลง เป็น เวลา 6-12 สัปดาห์ ร่วมกับการบําบัดทางจิตและพฤติกรรม

Substance-Related Disorders

Intoxification
Symptoms : slurred speech, problems with coordination or walking, inattention, memory difficulties. กรณีรุนแรง อาจทําให้เกิด coma และเสียชีวิตได้
Management : - หากยังอยู่ภายในช่วง 2-3 ชั่วโมงแรกหลังจากกินยาจะต้องทํา gastric lavage (ล้างท้อง) เพื่อป้องกันการดูดซึมยา และหลังจากล้างท้องแล้ว อาจให้ activated charcoal - ไม่แนะนํา การใช้ CNS stimulants เพื่อต้านฤทธิ์ของ depressants เนื่องจาก ↑ mortality - BDZs: o Nonpharmacologic tx: support vital functions o Pharmacologic tx: Flumazenil 0.2 mg/min IV initially, repeat up to 3 mg - Non-BDZs: o Nonpharmacologic tx: support vital functions o Pharmacologic tx: none

Gamma-hydroxybutyrate (GHB) สารกลุ่ม CNS depressant เกิดจาก Cell metabolism และพบได้ทั่วไปในเซลล์ของมนุษย์ โดยมีการนํา GHB ที่ถูก สังเคราะห์ไปใช้ในทางการแพทย์เป็นยาสลบ(general anesthetic) สําหรับผู้ป่วย Narcolepsy (ความผิดปกติของระบบประสาทที่ ทําให้ sleep-wake cycle ผิดปกติ >> นอนไม่หลับตอนกลางคืน หลับตอนกลางวัน) และ Cataplexy (loss of muscle tone >> กล้ามเนื้ออ่อนแรง) แต่เนื่องจากมีการนําไปใช้ในทางผิด เช่น ใช้เป็นยาเสียสาว (date rape drug) จึงมีการควบคุมการใช้ใน หลายประเทศ เช่น Canada, USA โดยในไทย GHB ถูกจัดเป็น เป็นวัตถุออกฤทธิ์ต่อจิตประสาทประเภทที่ 1 ตาม พรบ.ยา 2518

ภาพที่ 64.1 GHB หรือ 4 - Hydroxybutanoic acid ชื่ออื่น G, Lollipops, Juice, Fantasy, Liquid ecstacy, Liquid E, Liquid X, GBH, Gamma-oh (USA), Blue Verve, Soap การเสพ ใช้ เกลือ Sodium หรือ Potassium เป็นผงขาวคล้ายโคเคน นิยมเสพโดยผสมลงในเครื่องดื่มหรือผสม Alcohol ปริมาณที่ใช้เสพ ขนาดปกติ 1 – 4 g, ขนาดที่ใช้ในการรักษา เริ่ม 2.25 g x hs และค่อยๆเพิ่มขึ้นคืนละ1.5 g ;Max 9 g/night Pharmacokinetics Onset (oral) คือ 10 - 20 นาที และออกฤทธิ์ได้สูงสุดใน 45 - 90 นาที และ duration 2 - 4 ชม.

ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา จะกดประสาทในระยะแรก คือลดอาการวิตกกังวล ช่วยให้นอนหลับ และทําให้สลบ (ขึ้นอยู่กับขนาดของยาที่ใช้) แต่เมื่อหมด ฤทธิ์ยาจะกลับรู้สึกสดชื่นกระปรี้กระเปร่า ไม่เกิดอาการเมาค้างเช่นเดียวกับที่เกิดจากการใช้ยากดประสาทโดยทั่วไป อาการไม่พึงประสงค์ และข้อควรระวัง อาการอันไม่พึงประสงค์ที่เกิดจาก GHB เป็นอาการที่ไม่รุนแรง ได้แก่ อาการง่วงนอน มึนงง คลื่นไส้ อาเจียน เคลื่อนไหว ลําบาก แต่ในขนาดยาที่สูงมาก อาจทําให้เกิดการกดการทํางานของหัวใจ กดการหายใจ ชักและหมดสติ และควรเลี่ยงการใช้ ร่วมกับแอลกอฮอล์และยากดประสาทชนิดอื่น ๆ เพราะทําให้เกิดการชัก การหายใจถูกกดและหมดสติได้

Management
Management of overdose - Naloxone 0.4 mg; อาจให้ซ้ําได้ถึง max 2 mg
Management of withdrawal - sedative-hypnotics (หลักฐานไม่ชัดเจน ใช้เฉพาะใน severe case เท่านั้น) การตรวจหา GHB ใช้วิธี colorimetric test โดยดัดแปลงจากferric hydroxamate test กรณีผลบวก(มี GHB) จะเกิดสีม่วงในปัสสาวะชั้น บน กรณีผลลบจะมีสีเหลืองถึงน้ําตาลอ่อน ซึ่งจะทราบผลภายใน 5 นาที

Opioids หมายถึง สารธรรมชาติ สารที่มีฤทธิ์หรือคุณสมบัติคล้ายกับ morphine (morphine, codeine, papavarine, thebine ที่เป็นสารในฝิ่นจะถูกเรียกว่า Opium) แบ่งเป็น สารสกัดจากธรรมชาติ, สารกึ่งสังเคราะห์ ได้แก่ heroin และสารสังเคราะห์ เช่น pethindine ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา MOA : morphine หรือ opioid ออกฤทธิ์โดยการจับ opioid receptors ได้แก่ µ (opioid ในปัจจุบันจับ receptor นี้ เป็นส่วนใหญ่),δ (มีน้อยมากที่จับ receptor นี้) และ ϰ receptor ทําให้เกิดผลดังนี้ ตารางที่ 64.1 แสดงการออกฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของ opioids ต่อระบบต่างๆในร่างกาย ระบบ การออกฤทธิ์ Acute CNS
Analgesic
Euphoria (เคลิบเคลิ้ม)
Sedation
Convulsion (ชัก) Respiratory
Respiratory depression (สาเหตุหลักของการเสียชีวิต**)
Cough suppression GI
N/V
Constipation(
peristalsis) หัวใจและหลอดเลือด
Bradycardia
Orthostatic hypotension กล้ามเนื้อ
เพิ่มแรงตึงตัวของ smooth muscle ที่ urinary tract >> urinary retention
DA หลั่ง  >> muscle rigidity (กล้ามเนื้อแข็ง ตัวแข็ง) Chronic เสพติดทางใจ
อยากเสพ ต้องหามาเสพให้ได้ Withdrawal symptoms
หดหู่, N/V, ปวดกล้ามเนื้อ, น้ํามูกหรือน้ําตาไหล, เหงื่อออก, ขนลุก, มีไข้, นอนไม่ หลับ

Substance Abuses

กลไกการออกฤทธิ์ GHB จับ GABA-B receptors ทําให้
dopaminergic activity แต่การใช้ในขนาดสูงกลับกระตุ้นให้เกิดการหลั่ง dopamine รวมถึงข้องเกี่ยวกับ serotonin, opiates และ cholinergic pathways ซึ่งผลการออกฤทธิ์ของ GHB นั้นไม่สามารถทํานายได้ ขึ้นอยู่กับหลายปัจจัยที่ไม่ทราบแน่ชัด

Chapter 64

515

516

Unit 11

Intoxification of Opioid ระยะแรก ร่าเริง หลังจากนั้นจะเปลี่ยนเป็น เฉยเมย วิตกกังวล พลุ่งพล่าน กระวนกระวายหรือเชื่องช้า กรณี overdose อาจทําให้เกิดอาการที่เรียกว่า **clinical triad ได้แก่ coma, pinpoint pupuil, respiratory depression และทําให้เสียชีวิตได้

Substance-Related Disorders

Management of Intoxification Antidote คือ Opioid antagonist ซึ่งออกฤทธิ์โดยเป็น competitive antagonist ที่ opioid receptor ได้แก่ - Naloxone : 0.4- 2 mg IV ทุก 3 นาที จนกระทั่งตอบสนอง (มีแต่รูปแบบ IV เพราะ first pass metabolism สูง) - Naltrexone : 100–150 mg/day แบ่งให้วันละ 3 ครั้ง โดยตัวยาป้องกันการเกิดผลจาก opioid ได้ แต่ไ ม่ลด อาการอยากหรืออาการถอน จึงใช้เฉพาะในผู้ที่เลิกได้แล้ว แต่ไม่ต้องการกลับไปเสพซ้ําอีก หรือเฉพาะผู้ต้องการเลิก อย่างแท้จริง Withdrawal of Opioids ตารางที่ 64.2 แสดงอาการถอน opioids และการจัดการ อาการถอน opioids การจัดการ Craving
Methadone (pure opioid agonist) 20-80 mg orally daily; taper by 5-10 mg daily หรือ
Buprenorphine (partial agonist of mu receptor) 4-32 mg orally daily หรือ
Clonidine (alpha-2 agonist) 2 mcg/kg วันละ 3 ครั้ง เป็นเวลา 7 วัน taper over additional 3 days Musculoskeletal ให้ NSAID, Ibuprofen 800 mg q 8 hr with food aches Muscle cramps ให้ muscle relaxant, Methocarbamol 750 mg q 6 hr Anxiety ให้ Clonidine 2 mcg/kg tid x 7 days taper over additional 3 days สําหรับผู้ป่วยที่ไม่สามารถทน Clonidine ได้: ให้ Phenobarbital 30 mg หรือ chlordiazepoxide 25 mg q 4-6 hr Insomnia ให้ Trazodone 50-150 mg ก่อนนอน GI hyperactivity Belladonna alkaloids w/ phenobarbital, 2 tab q 8 hr ห รื อ Dicyclomine (antispasmodic) 20 mg q 6 hr Nausea Prochlorperazine 10 mg po q 6 hr การตรวจหา Opioids ตรวจพบในปัสสาวะภายใน 2 วันหลังเสพ สําหรับ Codeine หรือ morphine

Cocaine
การเสพ สูดดมหรือ IV (การเสพแบบ’Speedball’ คือ IV cocaine + heroin เพิ่มฤทธิ์ Euphoria)
การใช้ในทางการแพทย์ Topical Anesthesia ในเด็ก
ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา MOA : จับ Norepineprine และ Dopamine transporter >>> ยับยั้งการ reuptake ของ NE, DA >>> กระตุ้น CNS ทําให้เกิดผลดังตาราง


Pharmacokinetic of Cocaine T1/2 : ~ 50 min, Metabolism : hydrolysis of ester, benzoylecgonine
Cocaine withdrawal - withdrawal Symptoms ได้แก่ Dysphoria, depression, นอนไม่หลับ, เพลีย, อยาก (craving) - Management รักษาตามอาการและช่วยให้ ผ้ ปู ่ วยไม่กลับไปติดซํ า
การตรวจหา Cocaine ตรวจพบได้ในปัสสาวะ 2 - 4 วัน

Amphetamine ยาบ้าหรือยาม้า มีหลายตัวแต่ที่พบบ่อยในประเทศไทยคือ Methamphetamine HCl
ชื่ออื่น ยาบ้า, ยาม้า, ยาขยัน
การเสพ tablet, powder for IV or inhalation (มีผลต่อร่างกายและจิตใจยาวนาน)
การใช้ในทางการแพทย์ Desoxyn® (ใน USA, ไม่มีในไทย) ใช้สําหรับ ADHD, โรคอ้วน, Narcolepsy
ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา MOA : Amphetamine การหลั่งของ dopamine และ norepinephrine จากปลายประสาทในสมอง รวมถึงยับยั้ง การทํางานของ enzyme monoamine oxidase (MOA) enzyme ทําให้ระดับของ NE และ DA ที่ synaptic cleft เพิ่มขึ้น  การกระตุ้น CNS มากขึ้นและเกิดผล ดังนี้ ตารางที่ 64.4 แสดงฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของ Amphetamine ระบบ การออกฤทธิ์ จิตใจและพฤติกรรม ในขนาดปกติ 10-30 mg จะทํ า ให้ ตื่ น ตั ว เคลื่ อ นไหวมากขึ้ น เคลิ บ เคลิ้ ม มั่ น ใจในตั ว เอง เคลิบเคลิ้มหรือตื่นเต้น ทํางานได้มากขึ้น นอนไม่หลับ อยากอาหารลดลง แต่หลังฤทธิ์ยาหมดแล้ว จะจําอะไรไม่ได้ค่อยได้ เพลียและซึมเศร้า อาจมีการเปลี่ยนแปลงของหรือมีพฤติกรรมซ้ําไปซ้ํามา นอกจากนี้เมื่อเพิ่มขนาดและความถี่ของการใช้ยา อาจเกิดอาการทางจิตเภท(หูแว่ว หลงผิด)ที่ คล้ายคลึงกับโรคจิตเภทชนิดหวาดระแวง (paranoid type) โดยจะปรากฏอยู่ 2 – 3 วันและ ตรวจพบ amphetamine ในปัสสาวะ ระบบหัวใจและ ความดันโลหิตสูง หัวใจเต้นเร็ว/ใจสั่น (ถ้า overdose อาจเกิดหัวใจล้มเหลวได้) หลอดเลือด ผิวหนัง อาจพบรอยไหม้ในบริเวณต่างๆโดยเฉพาะมือและใบหน้า กรณีเสพทาง IV อาจเกิดติดเชื้อที่ ผิวหนัง ทางเดินอาหาร N/V ท้องเสีย ลําไส้ขาดเลือด ทางเดินหายใจ หายใจเร็วขึ้น หรืออาจมีอาการอื่น เช่น ปอดแตก มีเลือดออกในช่องปอด

Substance Abuses

ตารางที่ 64.3 แสดงฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของ cocaine ระบบ การออกฤทธิ์ CNS เคลิบเคลิ้ม มั่นใจตัวเองมากขึ้น เคลื่อนไหวมากขึ้น ตื่นเต้น มีความสุข (Euphoria) โดยในขนาด ยาสูงๆจะทําให้เกิดชักกระตุกสลับชักเกร็งและกด CNS หัวใจและหลอดเลือด หลอดเลือดหดตัว  หัวใจเต้นผิดจังหวะ, MI ** ทําให้เสียชีวิตได้ ทารกในครรภ์ การพัฒนาของสมองลดลง การพัฒนาระบบประสาทผิดปกติ หรือทําให้ทารกเสียชีวิตจากภาวะ เลือดออกในสมองได้ หมายเหตุ : การใช้ Cocaine ในระยะยาว ส่งผลให้เกิดอาการติดยา(ต้องการเสพอย่างรุนแรงไปจนเสียชีวิต) และมีแนวโน้มมีความ ผิดปกติทางจิต มีปัญหากับสังคม

Chapter 64

517

518

Unit 11 Substance-Related Disorders


Pharmacokinetic of Amphetamine Onset : 20 -30 นาที หลังรับประทาน, ไม่กี่วินาทีหลังการสูดดมหรือ IV Duration : 1 วัน ขึ้นกับปริมาณการขับออกทางปัสสาวะ ซึ่ง Amphetamine จะถูกขับออกทางปัสสาวะได้เร็วขึ้นเมื่อ ปัสสาวะเป็นกรด (T1/2 10 hr จากปกติที่ปัสสาวะเป็นด่าง T1/2 24 ชม.)
Intoxication of Amphetamine กรณี overdose หรือ first dose อาจเกิด Acute intoxication โดยอาการของการเกิดพิษ ได้แก่ ม่านตาขยาย ความ ดันโลหิตขึ้นสูง ชีพจรเต้นเร็ว กรณีรุนแรง อาจมีอาการ shock และ arrhythmias อาการอื่น ๆ ที่สําคัญคือ อาการทางสมองแบบ restlessness hyperactivity พูดมาก นอนไม่หลับ กระสับกระส่าย ปวดศีรษะ กรณีรุนแรงอาจมีอาการชักและหมดสติ นอกจากนี้ อาจมีผิวหนังซีด เหงื่อไหลมาก ปัสสาวะบ่อยหรือลําบาก มีไข้ กล้ามเนื้อกระตุก หายใจเร็ว และมี rhabdomyolysis รวมทั้งอาการ ทางจิตเช่น ประสาทหลอน พฤติกรรม ก้าวร้าว และหวาดระแวง
Management เป็นการรักษาแบบประคับประคอง - CNS stimulation : ใช้ ย ากลุ่ ม benzodiazepines เช่ น diazepam 10-20 mg IV หรื อ antipsychotic เช่ น haloperidol 2-5 mg IM ให้ซํ้าได้ทุก 15-30 นาที และหยุดยาใน 1-3 วัน - peripheral autonomic stimulation : อาจจะต้องพิจารณาให้ beta blockers หรือ alpha blocking agents เช่น phentolamine เป็นต้น -  การกําจัดยาออกจากร่างกาย : vitamin C หรือ ammonium chloride 1-2 g ผสม IV ให้ทุก 4-6 ชั่วโมง โดย วัด urine pH ให้ได้เท่ากับ 5 และ urine output ประมาณ 3 ml/min - กรณี overdose ให้ Activated charcoal (NG lavage กรณีผู้ป่วยมีอันตรายถึงชีวิตเท่านั้น)
Amphetamine withdrawal - withdrawal Symptoms : อาการขาดยา ได้แก่ รู้สึกไม่สบาย เพลีย ฝันร้าย นอนไม่หลับ/หลับมาก ปวดกล้ามเนื้อ รุนแรง อยากอาหารเพิ่มขึ้น สับสน หงุดหงิด ซึมเศร้า อาจถึงขึ้นฆ่าตัวตาย หรือเกิดอาการทางจิตได้ จะเกิดขึ้นใน 2 – 3 ชม. ถึงหลายวัน หลังหยุดยา - Management : เน้นการรักษาเพื่อบรรเทาอาการอยากและอาการทางจิตโดยใช้ haloperidol
การตรวจหา Amphetamine ตรวจโดย immunoassay ในปัสสาวะพบใน 1 วันหลังเสพครั้งสุดท้าย

Ecstasy
ชื่ออื่น ยาอี, ยาเลิฟ, อาดัม (Adam), XTC, Essence, MDMA (3,4 methylenedioxy methamphetamine)
การเสพ การรับประทาน ในรูปแบบเม็ดหรือแคปซูล
การใช้ในทางการแพทย์ ใช้สําหรับการบําบัดจิต
ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา MOA : โครงสร้ างคล้าย Methamphetamine (ฤทธิ์ > 10 เท่า ) แต่ก ระตุ้ น CNS โดย การหลั่งของ dopamine, norepinephrine และ serotonin และ ยับยั้ง serotonin reuptake ตารางที่ 64.5 แสดงฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของ Ecstasy หรือยาอี ระบบ การออกฤทธิ์ CNS euphoria ประสาทหลอน เห็ น ภาพที่ ผิ ด ปกติ (Visual Illusion) ได้ ยิ น เสี ย งผิ ด ธรรมชาติ (Auditory Hallucination) สับสน หวาดวิตก นอนไม่หลับ หัวใจและหลอดเลือด หัวใจเต้นเร็ว (Tachycardia), ความดันโลหิตสูง หมายเหตุ : การเสพในระยะยาวจะทําให้เกิดการติด และซึมเศร้า หลังยาหมดฤทธิ์(เนื่องจากการลดลงของ serotonin) นําไปสู่การ ฆ่าตัวตายหรือการเกิดโรคจิต (psychosis)
Pharmacokinetic of Ecstasy Onset : 30 – 45 นาที, Duration : 6 – 8 ชม. (T1/2 4-6 ชม.), Excrete : ในปัสสาวะ หมดภายใน 72 ชม.

Lysergic acid (LSD) เป็นสารหลอนประสาทที่รุนแรงที่สุด เป็นสารกึ่งสังเคราะห์ สกัดจาก lysergic acid ในเชื้อราบนข้าวไรย์
ชื่ออื่น lysergic acid, diethylamide
สารอื่นที่มีฤทธิ์เดียวกัน Mescaline, Psilocybin มีความแรงน้อยกว่า LSD
การเสพ รับประทาน ยาเม็ด แคปซูล หรือ อม ‘กระดาษเมา’ (Magic paper : เคลือบ LSD ไว้ด้านหลังกระดาษคล้ายแสตมป์)
การใช้ในทางการแพทย์ N/A
ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา MOA : โครงสร้ างคล้า ย norepinephrine, dopamine และ serotonin (ส่ ว นใหญ่อ อกฤทธิ์ที่ 5-HT1A และ 5-HT1C receptor) ทําให้เกิดผลกระตุ้นระบบประสาทส่วนกลาง และเกิดผลต่างๆดังนี้ ตารางที่ 64.6 แสดงฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของ LSD

ระบบ การออกฤทธิ์ ทางกาย เวียนศีรษะ อ่อนเพลีย คลื่นไส้ สัมผัสเพี้ยน (paresthesias), ม่านตาขยาย, หัวใจเต้นเร็ว, BP สูง ทางจิตใจ มีความสุข มีชีวิตชีวา, หวาดระแวง, ทําร้ายตนเอง อยากฆ่าตัวตาย ประสาท ประสาทหลอนในการมองเห็น ได้ยิน ได้กลิ่น , ความจําลดลง, รวบรวมความคิดไม่ได้ สัมผัส หมายเหตุ : ขนาด LSD ที่ทําให้เกิดผลดังกล่าว คือ 1-2 mcg/kg (Mescaline 5 – 6 mg/kg, Psylocybine 250 mcg/kg)
Pharmacokinetic of LSD Duration : 6 - 12 ชม. (T1/2 5 ชม.)
ภาวะเสพติด LSD

การใช้ในระยะยาว มีผลทําให้ติดทางใจ ดื้อต่อยา LSD และสารอื่นในกลุ่มเดียวกัน แต่ไม่ทําให้เกิดการติด ทางกายหรื อ อาการถอนยา (withdrawal symptoms) นอกจากนี้ LSD ทํ า ให้ เ กิ ด อาการ ประสาทหลอน (Hallucination) ภายในประมาณ 3 สัปดาห์หลังเสพ แม้เพียงครั้งเดียว นําไปสู่ภาวะหวาดระแวง ทําร้ายตนองและ ผู้อื่น บางรายอาจเกิดประสาทหลอนได้อีก แม้หยุดใช้ LSD ไปแล้ว Management Benzodiazepines หรือยาสําหรับรักษาโรคจิต ตามสภาวะอาการ ร่วมกับการบําบัดจิตเพื่อให้เลิกเสพยา

Substance Abuses


Intoxication of Ecstasy ประสาทหลอน เห็นภาพและได้ยินเสียงหลอน เป็นโรคจิตแบบหลงผิด (paranoia) ความคิดสับสน ซึมเศร้า วิตกกังวล คลื่นไส้ ตาพร่ามัว เหงื่อออกมาก ถ้าได้รับเกินขนาดจะมีอาการหัวใจเต้นเร็ว ความดันโลหิตสูง กล้ามเนื้อเกร็งตัว ตื่นตกใจกลัว ใน รายที่มีอาการรุนแรงอาจมีอาการชักหรือหมดสติ ระบบหายใจล้มเหลว ช็อค และเสียชีวิตได้ Management : รักษาตามอาการและช่วยให้ผู้ป่วยไม่กลับไปติดซ้ํา
การตรวจหา Ecstasy ตรวจพบในปัสสาวะ 1 ชม. ถึง 3 - 4 วัน หลังเสพ

Chapter 64

519

520

เอกสารอ้างอิง Unit 11 Substance-Related Disorders

1. โรงพยาบาลและศูนย์การแพทย์วิชัยยุทธ [อินเตอร์เน็ต]. กลุ่มติดแอลกอฮอล์ และสารเสพติด ( กลุ่มติดแอลกอฮอล์ และ สารเสพติด). กรุงเทพฯ: โรงพยาบาลและศูนย์การแพทย์วิชัยยุทธ; c2006[เข้าถึงเมื่อ 10 กรกรฏาคม 2556] เข้าถึงได้ จาก http://vichaiyut.co.th/eng/servicedetail.asp?id=80 2. Harvard Health Publications.Substance Abuse (Depressants or Sedative-Hypnotic Drugs) [webpage on internet]. Last review 2006. Cited Aug 12, 2013. Available from : http://www.drugs.com/healthguide/substance-abuse-depressants-or-sedative-hypnotic-drugs.html 3. Dematteis M, Pennel L, Mallaret M. [Current knowledge on gamma-hydroxybutyric acid (GHB), gammabutyrolactone (GBL) and 1 ,4-butanediol (1,4-BD)]. Rev Prat. 2012 May;62(5):669-72. 4. Andresen H, Aydin BE, Mueller A, Iwersen-Bergmann S. An overview of gamma-hydroxybutyric acid: pharmacodynamics, pharmacokinetics, toxic effects, addiction, analytical methods, and interpretation of results. Drug Test Anal. 2011 Sep;3(9):560-8. 5. Alexander GC, Kruszewski SP, Webster DW. Rethinking Opioid Prescribing to Protect Patient Safety and Public Health. JAMA. 2012:308 (18); 1865–1866. 6. Dietrich, JB (2009). "Alteration of blood-brain barrier function by methamphetamine and cocaine.". Cell and tissue research 336 (3): 385–392 7. Meredith CW, Jaffe C, Ang-Lee K, Saxon AJ. Implications of chronic methamphetamine use: a literature review. Harv Rev Psychiatry 2005; 13:141 8. ศูนย์พิษวิทยา รามาธิบดี [อินเตอร์เน็ต]. Amphetamines. กรุงเทพฯ: คณะแพทยศาสตร์ โรงพยาบาลรามาธิบดี; c2003[เข้ า ถึ ง เมื่ อ 16 กรกฏาคม 2556]. เข้ า ถึ ง ได้ จ าก http://www.ra.mahidol.ac.th/poisoncenter/poiscov/Ampheta.html 9. กองควบคุมวัตถุเสพติด สํานักงานคณะกรรมการอาหารและยา กระทรวงสาธารณสุข: ยาอี (Ecstasy) หรือยาเลิฟ [ อิ น เ ต อ ร์ เ น ต ] . อั พ เ ด ท เ มื่ อ เ ม ษ า ย น 16, 2553. เ ข้ า ถึ ง เ มื่ อ สิ ง ห า ค ม 10, 2556. เ ข้ า ถึ ง ไ ด้ จ า ก : http://www.fda.moph.go.th/fda-net/html/product/addict/narcotics2/ecstacy.html 10. Passie T, Halpern JH, Stichtenoth DO, Emrich HM, Hintzen A (2008). "The Pharmacology of Lysergic Acid Diethylamide: a Review". CNS Neuroscience & Therapeutics 14 (4): 295–314. 

Chapter

65

Alcohol Withdrawal Syndrome นศภ.ธันย์ชนก ประสิทธิ์วุฒิ

Alcohol CNS depressant โดยสารที่ใช้ดื่ม คือ Ethanol หรือ Ethyl alcohol โดยปริมาณการดื่ม alcohol จะเทียบเป็ น 1 drink ซึ่งเทียบเท่ากับ 10 – 12 g ethanol หรือ 12 ounces ของเบียร์ (1 ounces = 30 cc.), 4 ounces ไวน์ หรือ สุรา 45 cc.

Pharmacokinetic of Alcohol ตารางที่ 65.1 แสดงเภสัชจลนศาสตร์ของ Alcohol PK Details Absorption
ดูดซึมผ่านกระเพาะอาหารและลําไส้เล็กอย่างรวดเร็ว
ปัจจัยที่มีผลต่อการดูดซึม ได้แก่ ปริมาตรที่ดื่ม/การเจือจาง, อัตราการดื่ม, อาหาร (ยิ่งท้องว่างยิ่งดูดซึม เร็ว), โปรตีนและน้ํา(ลดการดูดซึม)
Time to peak : 30 – 90 min. >> เป็นช่วงเวลาที่เกิด intoxication
ตรวจระดับ alcohol ในเลือดได้ภายใน 5 นาที ซึ่งจะสูงที่สุด ที่ 30 นาทีหลังดื่ม Distribution
Vd: 0.6-0.7 L/kg; (
in women)
แพร่ผ่านรกและน้ํานมได้ Metabolism
Metabolism ที่ Hepatic (90% to 98%) ดังแสดงด้านล่าง

ADH

Excretion T1/2

ALDH

Ethanol Acetaldehyde Acetate *ADH : Alcohol dehydrogenase, ALDH : Aldehyde dehydrogenase ** ผู้หญิงมี enzyme ADH,ALDH < ผู้ชาย Kidneys and lungs (~2 - 10% unchanged) 15-20 mg/dL/hour (range: 10-34 mg/dL/hour); increased in alcoholics

Toxicity of Alcohol ตารางที่ 65..2 แสดงพิษของ Alcohol ต่อร่างกาย Effect Intoxication Nervous System
ฤทธิ์ GABA ที่ GABA-A RCT  ความรู้สึกสนุกสนาน เคลิบเคลิ้ม กล้า มั่นใจ และ
การ ควบคุมตัวเอง, ความรู้สึกตัว, ความเจ็บปวด **Long term เกิ ด down regulation ของ GABA-A RCT เกิ ด hyperactivity และเกิ ด การ เพิ่ม NMDA RCT  alcohol tolerance
Glutamate release  brain hyperexitability เกิด ความกังวล หงุดหงิด ก้าวร้าว Cardiovascular
หลอดเลือดที่ผิวหนังขยาย หน้าแดง (Flushing), ร้อนวูบวาบ (warmth) system
 BP (ไม่ทราบกลไกแน่ชัด)  Hypertension และเสี่ยงต่อการเกิด coronary heart disease หรือโรคหัวใจอื่นๆ Nutrients
Folate deficiency Malabsorption o Anemia : อาจเกิดจากการขาด iron, folate หรือ GI bleeding ก็ได้ o Thrombocytopenia : plt อายุ
เพราะ thrombopoiesis ไม่ดี
Thaimine deficiency o Cardiomyopathy *Reversible o Wernicke’s disease : กล้ามเนื้ออ่อนแรงหรือชา, เดินเซ (ataxia), ตากระตุก (nystagmus),

522

Effect

Unit 11

Hepatic system Others system

Substance-Related Disorders








Intoxication สับสน, hypotension, hypothermia o Korsakoff’s psychosis : การรับรู้ผิดปกติ (cognitive defect), บุคลิกเปลี่ยน,สับสน, จําเสื่อม (dementia) **Irreversible!! Alcoholic fatty liver disease (most common) Cirrhosis Hepatitis  ทําให้เลือดจากช่องท้องกลับหัวใจได้ไม่ดี  Portal hypertension ปัสสาวะบ่อย Electrolyte imbalance: hypokalemia, hypophosphatemia, hypomagnesemia, hyperosmolarity!!

Drug interaction with Alcohol ตารางที่ 65.3 แสดงการเกิดอันตรกิริยาระหว่างยากับ Alcohol Effect Drugs
Antihistamine
Antidepressants CNS depression
Antipsychotic
Benzodiazepines
Aspirin ทําลายเยื่อบุ GI Disulfiram like reaction (flushing,
Disulfiram
Metronidazole tachycardia, N/V, BP
)
Tinidazole Alc. Is CYP450 inducer
Propanolol
Pentobarbital
metabolism of..
Diazepam
Warfarin
Paracetamol
Cocaine
toxic metabolite

การป้องกัน แก้ไข

เลี่ยงการดื่มสุรา เลี่ ย งการใช้ ร่วมกัน หรือ ทํา TDM เลี่ยงการดื่มสุรา

Alcohol withdrawal ตารางที่ 65.4 แสดงอาการของ Alcohol withdrawal ระยะเวลาในการเกิดอาการนับแต่หยุดดื่ม และการวินิจฉัย Onset (hr) Symptoms Diagnosis criteria (ตาม DSM-IV) 6 มือสั่น หงุดหงิด กระสับกระส่าย นอนไม่ A. มีอาการต่อไปนี้ > 2 ข้อ ใน 2 - 3 วัน หลังจากหยุด/ลดการ หลับ hyperactivity ดื่ม Alcohol หลังใช้อย่างมากและนาน ANS ทํางานมากกว่าปกติ (เช่น เหงื่อออก, PR > 100/min) 12 เริ่มมีอาการทางจิต - มือสั่นมากขึ้น 24 ชักเกร็งทั้งตัว (grandmal seizure) นอนไม่หลับ > 48 – 72 เพ้อ, Delirium!! (อาจ 3–5 วัน), - คลื่นไส้ หรือ อาเจียน hallucination การรับรูผ้ ิดปกติ - เห็นภาพหลอน หูแว่ว หรือมองเห็นภาพสิ่งของผิดความ เป็นจริงชั่วคราว - กระวนกระวาย กระสับกระส่าย - วิตกกังวล - ชักทั้งตัว (grandmal seizure) B. อาการตามข้อ A. ส่งผลต่อการใช้ชีวิต สังคม การงาน C. ไม่ได้เกิดจากความเจ็บป่วยทางกาย หรือโรคจิตเวชอื่นๆ

523

การตรวจ Alcohol การเป่าลมหายใจเข้าเครื่อง (>50 mg% alcohol ถือว่าผิดกฎหมาย เกิดอุบัติเหตุได้)

เอกสารอ้างอิง Passie T, Halpern JH, Stichtenoth DO, Emrich HM, Hintzen A (2008). "The Pharmacology of Lysergic Acid Diethylamide: a Review". CNS Neuroscience & Therapeutics 14 (4): 295–314. & 

Alcohol Withdrawal Syndrome

ตารางที่ 65.5 แสดงอาการของ Alcohol withdrawal และการรักษา Symptoms Management Seizure Px. Diazepam 40 - 100 mg/day หรือ Lorazepam 8 - 20 mg/day (ใช้เพื่อ
hyperactivity ด้วย) Delirium BZDs
Diazepam 5 mg IV rate 2.5 mg/min กรณี not response ซ้ํา 2nd 5 mg 3rd: 10 mg  4th 10 mg 5th 20 mg โดยให้ยาห่าง กันครั้งละ 5 – 10 นาที กรณีไม่ response กรณี response ให้ 5 – 20 mg q 1 hr เพื่อให้ง่วงและสงบ
Lorazepam 1 – 4 mg IV q 5 – 15 min. or 1 – 40 mg IM q 30-6- min จนสงบ Antipsychotic drugs (combined with BZDs only!! For agitation)
Haloperidol 0.5 – 5 mg IV/IM q 30 – 60 min or 0.5 – 5 mg oral q 4 hr Hallucination Low dose Antipsychotic (esp. Haloperidol) + > 3 doses of BZDs w/o Delirium Wernicke
Thiamine 100 mg 1x3 pc หรือ Thiamine 100 mg IM OD x 3 วัน korsakoff
B1-6-12 1x3 pc syndrome Folate
Folic acid 1x1 pc deficiency หมายเหตุ เมื่ออาการดีขึ้นควรพิจารณาลด BZDs ลง 20-30% ทุก 3-7 วัน จนหมดใน 2 wk

Chapter 65

Alcohol withdrawal Symptoms and management

524

Unit 11 Substance-Related Disorders (This page is intentionally left blank)

Chapter

66

Intoxication and Management นศภ.ธันย์ชนก ประสิทธิ์วุฒิ

พิษจากยา สารเคมี และการแก้ไข หลักการซักประวัติการได้รับพิษ - ความตั้งใจในการกินสารพิษ? (ผู้ป่วยที่ตั้งใจกินสารพิษ มักอยู่คนเดียวและไม่ให้ความร่วมมือ) - ข้อมูลเกี่ยวกับสารพิษที่ได้รับ o ชนิดของสารพิษ ลักษณะสี กลิ่น รส o ปริมาณที่ได้รับ >> กรณีไม่ทราบปริมาณแน่ชัดให้คาดว่าเป็น toxic dose o เวลาที่ได้รับ o วิธีการที่ได้รับ : กิน สัมผัส สูดดม เข้าตา ฉีด (วิธีการปฐมพยาบาลหรือรักษาต่างกันไป) - การจัดการเบื้องต้นที่ผู้ป่วยได้รับ - Underlying disease - ข้อมูลส่วนตัวของผู้ป่วย : น้ําหนัก (ขนาดของ Antidote ขึ้นกับน้ําหนัก) การปฐมพยาบาลเบื้องต้น ตารางที่ 66.1 แสดงการได้รับสารพิษและการปฐมพยาบาลเบื้องต้น การได้รับสารพิษ การปฐมพยาบาลเบื้องต้น เข้าตา
กรณีไม่ใช่สารพิษกัดกร่อน : ล้างตาด้วยน้ําอุ่น/น้ําเกลือ นาน 15 นาที (Ocular decontamination)
กรณี เป็ น สารพิ ษ กั ดกร่อน : ล้ างตาทั น ที ด้ วยน้ําอุ่ น /น้ํ าเกลื อ >2 ลิต ร นาน > 20 นาที รวมทั้งกําจัดสิ่งแปลกปลอมให้มากที่สุดเท่าที่จะมากได้ สัมผัสผิวหนัง
ถอดเสื้อผ้าหรือสิ่งดูดซับสารพิษออก (Dermal decontamination)
ล้างตาด้วยน้ําอุ่น/น้ําเกลือ นาน > 20 นาที
กรณีมีตุ่มน้ํา ต้องเจอให้แตกเพื่อเอาสารพิษออก ห้ามขัดถู! เพราะจะยิ่งทําลายผิวชั้นนอก และทําให้สารพิษซึมเร็วขึ้น รับประทาน
ทําให้อาเจียน (กรณีเป็นสารพิษกัดกร่อน เช่น กรด ด่าง ห้าม! ทําให้อาเจียนโดยเด็ดขาด) (Ingestion decontamination) - Syrup of Ipecac : ควรให้ภายใน 60 นาทีหลังรับสารพิษ และซ้ําได้ทุก 30 นาที ห้ามให้ในเด็ก < 6 เดือน ห้ามใช้ต่อเนื่อง > 1 wk เกิด cardiomyopathy และ เสียชีวิตได้
ล้างท้อง (Gastric lavage) : เป็นการใส่ NG tube แล้วล้างด้วยน้ําจนน้ําใส ควรให้ภายใน 60 นาทีหลังรับสารพิษ แต่ห้ามใช้! กรณีเป็นสารพิษกัดกร่อน, ของมีคม, ผู้ป่วยไม่ได้สติ
ให้ Activated Charcoal: - ควรให้ภายใน 60 นาทีหลังรับสารพิษ ให้ซ้ําได้ทุก 2 – 6 ชม. 3 – 4 ครั้ง - มีประสิทธิภาพกว่าการทําให้อาเจียนหรือล้างท้อง - ขนาดยา < 1 yr 0.5 – 1 g/kg/dose 1 – 12 yr 25 – 50 g/dose >12 yr 25 – 100 g/dose
ยาระบาย (Cathartics) - Sorbitol - Saline (Mg citrate, Mg sulfate, Na sulfate)

526

การได้รับสารพิษ

การปฐมพยาบาลเบื้องต้น

Unit 11


Whole bowel irrigation : เป็ น การใช้ PEG 1 – 2 L/hr สํ าหรั บ ผู้ ใหญ่ , 9 mo. – 6 yr 500 ml/hr, 6 – 12 yr 1 L/hr สวนทางทวารหนักเพือ่ให้ถ่ายท้องรุนแรง ใช้สําหรับสารที่ ไม่ถูกถ่านดูดซับ เช่น iron, lead, zinc หรือการจับยาบ้า
Diuresis : Mannitol, Furosemide IV, 5% D5W in NSS/2 เพื่ อให้ ปั สสาวะ 1 – 4 mL/kg/h หรือทําให้ปัสสาวะเป็นกรดหรือด่างเพื่อเร่งการขับออกของสารพิษ

Substance-Related Disorders

สารพิษและ Antidote ตารางที่ 66.2 แสดงการได้รับสารพิษและการปฐมพยาบาลเบื้องต้น สารพิษ การจัดการ Opiates
Naloxone 0.4 - 2 mg IV ทุก 3 นาที ไปจนกระทั่งตอบสนอง TCAs
NaHCO3 1-2 mEq/kg IV bolus (goal : blood pH 7.45 – 7.55) BZDs
Flumazenil (Antidote)
Activated charcoal ภายใน 60 นาทีหลังได้รับยา, dieresis, supportive care Acetaminophen
N-acetyl cysteine oral 140 mg/kg x 1 >> 70 mg/kg q 4 h x 17 dose (รวม 1330 mg/kg) IV 150 mg/kg นาน 1 hr >> 50 mg/kg นาน 4 hr >> 100 mg/kg นาน 16 hr (รวม 300 mg/kg) Ca blocker
Calcium salts IV Organophosphate &
Atropine 2 – 5 mg IV for adult, 0.05 mg/kg IV for children ; ให้ซ้ําทุก Carbamate 3 – 5 นาที จนกระทั่งตอบสนอง
2-PAM ให้ทันที; Adult ให้ > 30 mg/kg IV bolus นาน 30 นาที ตามด้วย > 8 mg/kg/h, ; Children ให้ 25-50 mg/kg IV bolus นาน 30 นาที ตามด้วย > 10 - 20 mg/kg/h Cu, Zn, Lead, Cadmium,
EDTA : 1000 mg/m2/day IV infusion น า น 8 - 12 hrs or IM in divided Iron doses q 8 -12 hrs; นาน 5 วัน, หยุดให้ 2 – 4 วันแล้วให้ซ้ําถ้าจําเป็น Arsenic
Dimercapol วั น ที่ 1 ให้ 2.5 – 5 mg/kg IM q 4 hr, วั น ที่ 2 ให้ q 4 – 6 hr, วันที่ 3 ให้ q 12 h จากนั้น ให้ q 24 h จนครบ 10 วัน
กรณี chronic toxicity ให้ Succimer 10 mg/kg PI TID x 5 days ตามด้ วย 10 mg/kg BID x 14 days เบอร์โทรด่วนที่ควรทราบ ศูนย์พิษรามาธิบดี 1367

เอกสารอ้างอิง อ.ฐิติมา ด้วงเงิน. เอกสารประกอบการเรียนการสอน รหัสวิชา 561 – 504 Dispensing II. 2555. 

UNIT 12 Gastrointestinal Disorders

Chapters 67 Irritable Bowel Disease 68 Pancreatitis 69 Peptic Ulcers 70 GERD and ZES 71 Liver Disease 72 Neonatal Necrotizing Enterocolitis 73 History Taking (GI Symptoms) 74 Hemorrhoids 75 Aphthous Ulcers 76 Dental and Oral Diseases 77 Hiccup and Anorexia

.

PHARMACETICAL SCIENCES PRINCE OF SONGKLA UNIVERISTY Rx 30 (Pharm Care) & 31 (Chem)

.

(This page is intentionally left blank)

Chapter

67

Irritable Bowel Disease นศภ.ธันย์ชนก ประสิทธิ์วุฒิ

Definition of IBS (Irritable bowel disease) กลุ่มอาการของความผิดปกติในทางเดินอาหารที่เรื้อรัง ไม่รุนแรง ไม่มีการอักเสบ เป็นซ้ําๆ แบ่งได้เป็น 2 รูปแบบ คือ กลุ่มที่มีอาการปวดหลังทานอาหาร และกลุ่มที่ไม่มีอาการปวด

Pathology สาเหตุที่ทําให้เกิดการเพิ่มการเคลือ่ นไหวของกล้ามเนื้อเรียบ ทําให้ไวต่อสิ่งกระตุ้นมากขึ้น ได้แก่
การเคลื่อนไหวของลําไส้ผิดปกติ (Motility disorders)
ความผิดปกติของการกระตุ้น serotonin - กระตุ้น 5HT3 receptor >> เพิ่มการเคลื่อนไหวของลําไส้ และการหลั่งสารคัดหลั่ง - กระตุ้น 5HT4 receptor >> เพิ่มการเคลื่อนไหวของกล้ามเนื้อเรียบ
ความผิดปกติของ enteric nervous system

Etiology
ไม่มสี าเหตุชัดเจน
ตัวกระตุ้น ได้แก่ ความเครียด, อาหาร เช่น อาหารไขมันสูง เผ็ดจัด นม caffeine, alcohol
Post infection/การรบกวนของ normal flora ในผู้ป่วยบางราย

Symptoms
ปวดเกร็งหน้าท้องบริเวณส่วนล่าง
ท้องอืด ท้องเฟ้อ แน่นท้อง
ท้องเสียหรือท้องผูกสลับกัน ปวดถ่ายทันทีหลังอาหารหรือหลังตื่นนอน และหลังถ่ายอาการจะดีขึ้น แต่รู้สึกเหมือนถ่ายไม่ สุด
ลักษณะอุจจาระมีเมือกปน

Diagnosis ตาม ROME III , 2008
มีอาการปวดท้องหรือไม่สบายท้องในปัจจุบัน หรือมีอาการอย่างน้อย > 3 วัน/เดือน นานมากกว่า 3 เดือนก่อนมาตรวจ ร่วมกับมีอาการ > 2 อย่าง ดังนี้ - อาการดีขึ้นเมื่อถ่าย - ความถี่ในการถ่ายเปลี่ยนแปลง - ลักษณะอุจจาระเปลีย่ นแปลง

530

Management Unit 12 Gastrointestinal Disorders

ตารางที่ 67.1 แสดงอาการและการรักษาตามของ C-IBS, D-IBS และ P-IBS C-IBS D-IBS Clinical
ถ่าย < 3 ครั้งวัน
ถ่าย > 3 ครั้งวัน sx.
ถ่ายเป็นก้อนแข็ง
ถ่ายหลังตื่นนอนและหลังอาหาร ต้องเบ่งมากขณะถ่าย
ท้องเสียไม่ปวดอาจไม่ใช่ IBS >> พยาธิ? st 1 line
ทาน fiber > 20
เลี่ยงอาหารหรือตัวกระตุ้น g/day หรือ 1 ช้อน
Loperamide 2-4 mg QID (max 16 โต๊ะ/วัน,ดื่มน้ํา 8 mg) แก้ว/วัน 2nd line
Osmotic laxative
TCAs eg. Amitryptylline 10 – 50 เช่น MOM, mg/day + Lomotil or SSRI eg. lactulose, PEG Fluoxetine 10 – 20 mg/day + นาน 4 – 6wk antispasmodic/antidiarrhea as adjunctive tx. rd 3 line
5HT4 agonist eg.
Cholestyramine 4 g 1-2 times/day Tegaserod 6 mg (max 24 g/d)นาน 4 – 6 wk bid ac นาน 12 wk (เฉพาะผู้หญิงเท่านั้น, ยาถูกถอนในปี 2007) 4th line

others

P-IBS
ปวดท้องไม่สบายท้อง
ความถี่ในการถ่ายเปลี่ยนแปลง
Hyoscyamine 10 mg QID นาน 4 – 6 wk (สําหรับ acute pain เท่านั้น)
Antispasmodic : Dicyclomine 160 mg/day 4 - 6 wk


TCAs - Amitryptylline 10 – 50 mg/day - Trimipramine 25 – 50 mg hs - Desipramine 150 mg hs
SSRIs - Fluoxetine 10 – 20 mg/day


ใช้เมื่อ chronic > 6 mo. และยาอื่นไม่ ได้ผล
5HT3 agonist eg. Alosetron 1 mg OD นาน 1 เดือน ตามด้วย 1 mg BID กรณีใช้ แล้วท้องผูกหรือ 2 mg แล้วไม่ได้ผลให้หยุด ยา
Simethicone 200 mg BID/TID สําหรับขับลด ลดท้องอืดแน่นเฟ้อ
กระเป๋าน้ําร้อน ลดปวดท้อง
Lifestyle : ออกกําลังกาย, เคี้ยวอาหารให้ละเอียด, หลีกเลี่ยงสภาวะเครียด

-

เอกสารอ้างอิง 1. ผศ.ดร. ศรีรัตน์ กสิวงศ์. Irritable bowel disease. เอกสารประกอบการเรียนการสอน รหัสวิชา 561 – 402 Pharmacotherapy III. 2554. 2. Spiller R, Aziz Q, Creed F, Emmanuel A, Houghton L, Hungin P, Jones R, KumarD, Rubin G, Trudgill N, Whorwell P; Clinical Services Committee of The British Society of Gastroenterology. Guidelines on the irritable bowel syndrome: mechanisms and practical management. Gut. 2007 Dec;56(12):1770-98. Epub 2007 May 8. Review. Erratum in: Gut. 2008 Dec;57(12):1743. 

Chapter

68

Pancreatitis นศภ.ชนนิกานต์ รัตนพงษ์

การหลั่งสารจากตับอ่อน1 ในตับอ่อนจะมี islets of Langerhans ซึ่งจะหลั่ง insulin, glucagon, somatostatin และ polypeptide hormone อื่นๆ และมี acinar cell ที่หลั่ง isotonic fluid ที่ประกอบไปด้วยน้ํา, อิเล็กโทรไลท์และ pancreatic enzymes โดยจะมีการหลั่ง bicarbonate จาก ductular cell ซึ่ งทั้ งหมดนี้ จะเป็น pancreatic juice และถู ก ส่งไปสู่ duodenum ผ่ านทาง pancreatic ducts ซึ่งจะมีการหลั่งสารที่เป็นด่าง (pH ประมาณ 8.3) ออกมา neutralize กรดจากกระเพาะเพื่อให้ได้ pH ที่เหมาะสมสําหรับ pancreatic enzymes โดย pancreatic enzymes ที่หลักๆมีดังนี้
Proteolytic: trypsinogen, chymotrypsinogen, procarboxypeptidase, proelastase
Amylolytic: amylase
Lipolytic: lipase, procolipase, prophospholipase A2, and carboxylesterase lipase
Nucleolytic: ribonuclease, deoxyribonuclease
อื่นๆ: trypsin inhibitor โดย Proteolytic enzymes ที่สร้างขึ้นจาก acinar cells และถูกหลั่งออกมาจะเป็น inactive enzymes ซึ่งจะถูก activate ใน lumen ของ duodenum โดยที่ duodenal mucosa จะหลั่ ง enterokinase ซึ่ ง จะเปลี่ ย น trypsinogen เป็ น trypsin ซึ่ง trypsin จะไป activate proteolytic enzymes อื่นทั้งหมด ซึ่งการที่ proteolytic enzymes ถูก activate นอกตับ อ่ อ นและการที่ pancreatic juice จะมี trypsin inhibitor ในความเข้ ม ข้ น ต่ํ า ๆที่ จ ะ inactivated trypsin และ ยั บ ยั้ ง chymotrypsin ในบางส่ ว น จะเป็ น การปกป้ อ งตั บ อ่ อ นไม่ ใ ห้ ถู ก ทํ า ลายจาก enzyme ที่ ส ร้ า งขึ้ น ส่ ว น lipase, amylase, ribonuclease และ deoxyribonuclease จะถูกหลั่งจาก acinar cells ในรูป active อยู่แล้ว การควบคุมการหลั่ง enzyme จาก ตับอ่อนจะขึ้นกับ stimulatory และ inhibitory factor ผ่านกลไกทาง hormonal และ neuronal Hormone ที่มีบทบาทสําคัญมี 2 ชนิดเกี่ยวกับการหลั่งสารของตับอ่อนหลังมื้ออาหารคือ
Secretin (SC): หลั่งจาก intestinal mucosa จะกระตุ้น ductular cell ให้หลั่งน้ําและ bicarbonate จะเกิดการ กระตุ้นเมื่อ duodenal pH ประมาณ 4.5 นอกจากนั้น products of fat digestion และน้ําดีก็กระตุน้ การหลั่ง
Cholecystokinin (CCK): หลั่งจากลําไส้เล็ก กระตุ้น acinar cell ให้น้ําย่อยเพิ่มมากขึ้น การหลั่งขึ้นกับการมี fatty acids และ amino acids ใน duodenum ในภาวะที่ไม่มีอาหาร จะมีการหลัง่ น้ําย่อยจากตับอ่อนอยู่แล้วในอัตราที่ต่ํา แต่จะมีการกระตุ้นให้มีการหลั่งมากขึ้นใน 3 phase คือ
Cephalic phase: กระตุ้นการหลัง่ น้ําย่อยจากตับอ่อน โดยการมองเห็น, กลิ่นอาหาร แล้วส่งผ่าน vagal pathways
Gastric phase: ถูกกระตุ้นโดยการยืดออกของกระเพาะและอัตราการเกิด gastric emptying จะกระตุ้นการหลั่ง น้ําย่อยจากตับอ่อนที่มี enzyme มาก
Intestinal phase: กระตุ้นโดยอาหารที่ย่อยแล้วบางส่วน (chime) และกรด ผ่านทางการปล่อย Secretin และ CCK

ตับอ่อนอักเสบเฉียบพลัน (Acute pancreatitis)1 ตับอ่อนอักเสบเฉียบพลันเกิดจากการที่ตับอ่อนมีการบาดเจ็บอย่างถาวรซึ่งอาจจะมาจาก
Trypsinogen ถูก activate เป็น trypsin ก่อนจะไป activate enzyme อื่นๆทําให้เกิด autodigestion และการที่มี ความผิดปกติของพันธุกรรมที่ทําให้เกิด autodigestion โดยการปล่อย activated enzymes เข้าไปยังตับอ่อนและ เนื้อเยื่อเคียงทําให้เกิดการบาดเจ็บและการตายของเนื้อเยื่อตับอ่อน
การปล่อย cytokines จาก acinar cell ไปทําลาย acinar cell โดยตรงทําให้เพิ่มการอักเสบมากขึ้น การบาดเจ็บของ acinar cells จะเรียก neutrophils, macrophages, และ เซลล์อื่นๆมายังบริเวณที่อักเสบ
การบาดเจ็บของหลอดเลือดและการขาดเลือดไปเลี้ยงทําให้เกิดการหลั่ง kinins ทําให้เพิ่ม permeability และ capillary wall และเกิดการบวม

532

Unit 12 Gastrointestinal Disorders

ภาพที่ 74.1 พยาธิสภาพของการเกิดตับอ่อนอักเสบเฉียบพลัน1 อาการและอาการแสดงของตับอ่อนอักเสบเฉียบพลัน2 ผู้ป่วย 90% จะมาพบแพทย์ด้วยอาการปวดท้องค่อนข้างรุนแรงหรือด้วยอาการแน่นท้องบริเวณลิ้นปี่หรือรอบสะดือ อาจ มีอาการปวดร้าวไปบริเวณหลัง โดยเป็นมากขึ้นเรื่อยๆใช้เวลาหลายชั่วโมงจึงถึงจุดที่ปวดมากที่สุด อาการปวดเป็นอยู่หลายชั่วโมง ถึงหลายวัน เป็นมากในท่านอนหงายและลดลงเมื่อผู้ป่วยนอนงอตัวหรือนั่งก้มตัวมาด้านหน้า อาการอื่นที่พบร่วมด้วยคือ คลื่นไส้ อาเจียน พบได้ 85% ผู้ป่วยมีไข้ต่ําๆได้ประมาณ 60% ถ้ามีอาการอักเสบรุนแรงมักตรวจพบชีพจรเต้นเร็ว ความดันโลหิตตํ่า และมีอาการแสดง ของการขาดนํ้าได้ ส่วนใหญ่ของผู้ป่วยจะปวดเมื่อกดบริเวณลิ้นปี่ มี abdominal guarding ได้ ลํา ไส้บีบตัวลดลง ในรายที่เป็น รุนแรงอาจตรวจพบ ecchymosis บริเวณเอว (Grey-Turner’s sign) หรือบริเวณรอบสะดือ (Cullen’s sign) เนื่องจากมีเลือดออก บริเวณ retroperitoneum ผู้ป่วยที่มีตับอ่อนอักเสบจาก alcohol มักจะตรวจพบลักษณะของ alcoholic liver disease เช่น jaundice, hepatomegaly, ascites, encephalopathy เป็ น ต้ น ในผู้ ป่ ว ย gallstone pancreatitis ก็ จ ะตรวจพบ jaundice เช่นเดียวกันเนื่องจากมีการอุดตันของท่อน้ําดีร่วมด้วย สาเหตุของตับอ่อนอักเสบเฉียบพลัน2
Gallstones หรือ common bile duct stone (CBD) พบร้อยละ 30-45
Ethanol พบร้อยละ 30-45
Idiopathic pancreatitis พบร้อยละ 10
Metabolic causes : hypertriglyceridemia, hypercalcemia และ renal failure.
Medication : azathioprine, dideoxyinosine, pentamidine, thiazide, sulphonamide, tetracycline, valproic acid, estrogen, furosemide.
Infectious agents - Virus : mumps, coxsackievirus, echovirus, CMV -Bacteria : mycoplasma, campylobacter, mycobacterium avium complex -Parasite : ascariasis
Vasculitis : systemic lupus erythematosus
Trauma -Direct pancreatic trauma -Post ERCP
Miscellaneous -Hereditary pancreatitis -Pancreatic divisum -Sphincter of Oddi dysfunction

533 3

Pancreatitis

Chapter 68

การรักษา

ภาพที่ 74.2 แนวทางการประเมินและรักษาตับอ่อนอักเสบเฉียบพลัน: ERCP (endoscopic retrograde cholangiopancreatography) Mild acute pancreatitis การรักษาที่สําคัญของตับอ่อนอักเสบเฉียบพลัน คือ การรักษาประคับประคอง, ให้ยาแก้ปวด และงดให้นํ้าและอาหารทาง ปากในช่วงแรกและให้เริม่ รับประทานได้เมื่ออาการปวดท้องดีขึ้น ลํา ไส้ทํา งานดีและผู้ป่วยรูส้ ึกอยากรับประทานอาหาร ให้สารนํ้า ทางหลอดเลือดดํา ทดแทนให้เพียงพอ ในรายที่ท้องอืดหรืออาเจียนมากให้ใส่ Nasogastric tube เพื่อบรรเทาอาการ โดยการให้ยาแก้ปวดเดิมจะให้ parenteral meperidine (50-100 mg q 3-4 hr :Max 600 mg/day ใน normal renal function) เพราะไม่ทําให้เกิดการหดเกร็งของ sphincter of Oddi ซึ่งจะทําให้การเกิดตับอ่อนอักเสบแย่ขึ้น แต่มีการจํากัด การใช้เนื่องจากมี ceiling doseและมีข้อห้ามใน renal failure เพราะ active metabolite จะเกิดการสะสมอาจทําให้เกิด seizure หรือ psychosis และควรหลีกเลี่ยง morphine เนื่องจากจะทํา ให้เกิดการหดเกร็งของ sphincter of Oddi Hydromorphone อาจนํามาใช้เนื่องจากมี half-life ที่ยาวกว่า meperidine1 Severe acute pancreatitis ให้การรักษาประคับประคองโดยให้อาหารทาง nasojejunal tube หรือ total parenteral nutrition (TPN) อย่างไรก็ ตามพบว่าการให้อาหารทาง enteral จะช่วยลดค่าใช้จ่ายและมีแนวโน้มลดภาวะแทรกซ้อนจากการติดเชื้อได้มากกว่า TPN ผู้ป่วย ที่ได้รับการประเมินว่าเป็น severe pancreatitis ควรทํา การตรวจด้วย CT scan เพื่อประเมินว่ามี pancreatic necrosis หรือไม่ ถ้าพบว่ามี pancreatic necrosis ก็ให้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อซึ่งจะช่วยลดความเสี่ยงของการเกิด infected necrosis และช่ ว ยลดอั ต ราตายของผู้ ป่ ว ยได้ ถ้ า ผู้ ป่ ว ยอาการไม่ ดี ขึ้ น จะต้ อ งพิ จ ารณาทํ า fine needle aspiration (FNA) บริ เ วณ pancreatic necrosis19 ถ้าพบว่ามี infected pancreatic necrosis ให้พิจารณาทํา surgical drainage หรือ percutaneous drainage ต่อไป ในรายที่เป็น severe gallstone pancreatitis ที่มี obstructive jaundice ให้พิจารณาทํา ERCP ภายใน 24-72 ชั่วโมง เพื่อเอา CBD stone ออกจะช่วยลด morbidity ลงได้อย่างมีนัยสําคัญ แต่ผู้ป่วยที่ไม่มี obstructive jaundice ยังมีข้อมูลที่ ขัดแย้งกัน ผู้ป่วย gallstone pancreatitis ที่อาการไม่รุนแรงให้ทํา cholecystectomy เมื่อผู้ป่วยอาการดีขึ้นแล้วและควรทํา ในช่วงที่นอนรักษาพยาบาลในครั้งเดียวกันนี้เพื่อป้องกันการเกิด recurrent pancreatitis เนื่องจากอัตราการกลับเป็นซํ้าสูงถึง 61% แต่ในผู้ป่วยที่อาการรุนแรงควรทํา cholecystectomy เมื่อผู้ป่วยอาการดีขึ้นแล้วอย่างน้อยประมาณ 3 สัปดาห์

534

ตับอ่อนอักเสบเรื้อรัง (Chronic pancreatitis)1 Unit 12

เป็นการอักเสบที่มักจะส่งผลทั้งหน้าที่และโครงสร้างของตับอ่อน โดยผู้ป่วยส่วนใหญ่จะมีการสูญเสียหน้าที่ของตับอ่อน อย่างถาวร จึงทําให้เกิดการขาดน้าํ ย่อยจากตับอ่อน สาเหตุของตับอ่อนอักเสบเรื้อรัง1 มักมาจากการดื่ม alcohol ทําให้เกิด intraductal protein plugs ทําให้เกิดการอุดตันของ small ductules ยิ่งทําให้ เกิดการทําลายท่อและ acinar tissue

Gastrointestinal Disorders

อาการและอาการแสดงของตับอ่อนอักเสบเรื้อรัง1 อาการปวดท้องอาจจะสัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของ intraductal pressure และอาจจะมี malabsorption ของโปรตีน และไขมันเมื่อมี enzyme หลั่งลดลง 90% การรักษา1

ภาพที่ 74.3 แนวทางการรักษา pancreatic steatorrhea ในโรคตับอ่อนอักเสบเรื้อรัง: (C, capsule; ECMS, enteric-coated microsphere; ECMT, enteric-coated microtablet; ECS, enteric-coated sphre; P, powder; UCT, uncoated tablet)
ให้อาหารมื้อเล็กๆแต่บ่อยครั้ง(6 ครั้ง/วัน) และจํากัดอาหารทีเ่ ป็นไขมัน (50-75 g/วัน) เพื่อลดอาการปวด
การให้ยาแก้ปวดควรเริม่ ด้วย nonnarcotic analgesics เช่น paracetamol หรือ NSAIDs ให้ตามเวลาก่อนมื้ออาหาร หาก อาการปวดยังอยู่ให้ประเมินการตอบสนองต่อ non–enteric-coated pancreatic enzymes ในผู้ป่วยที่เป็น mildmoderate หากล้มเหลวอาจจะให้ tramadol หรือเพิ่ม low-dose opioid เข้าไปเช่น paracetamol + codeine และหาก ไม่ตอบสนองต่อ oral analgesics อีกให้ Parenteral opioids และอาจจะพิจารณาให้ nonnarcotic modulators of chronic pain เช่น SSRI, TCA
ผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่มี malabsorption ต้องการ pancreatic enzyme supplementation ซึ่งจะผสมระหว่าง lipase, amylase, และ protease) และลดอาหารไขมันให้น้อยกว่า 25 g/มื้อ เพื่อลด steatorrhea โดยขนาดเริ่มต้น lipase 30,000 IU และ trypsin 10,000 IU ในแต่ละมื้อ

เอกสารอ้างอิง 1. Berardi RR, Montgomery PA. Pancreatitis. IN: Dipiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, editors. Pharmacotherapy: A Pathophysiology Approach: McGraw-Hill; 2009. P659-74. 2. Topazian M, Gorelick FS, Acute pancreatitis. In:Yamada T,eds. Textbook of gastroenterology. Philadelphia: Lippincott-Raven, 2003: 2027-9. 3. อภิชาติ แสงจันทร์. ตับอ่อนอักเสบเฉียบพลัน (ACUTE PANCREATITIS). คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น. 

Chapter

69

Peptic Ulcers นศภ.ชนนิกานต์ รัตนพงษ์

Peptic Ulcer Disease (PUD) หมายถึ ง แผลที่ เ กิ ด ขึ้ น จากการทํ า ลายเยื่ อ บุ ท างเดิ น อาหาร และลึ ก ลงไปถึ ง ชั้ น muscularis mucosa โดย มี acid และ pepsin เป็ น ตั ว ที่ ทํ า ให้ เ กิ ด แผล แบ่ ง เป็ น การเกิ ด แผลที่ Gastric Ulcer (GU) และ Duodenal Ulcer (DU) การเกิด peptic ulcers มี 3 รูปแบบ คือ1
Helicobacter pylori (H. pylori)-positive
Nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs)-induced
Stress-related mucosal damage (SRMD) ตารางที่ 69.1 การเปรียบเทียบการเกิด peptic ulcers 3 รูปแบบ1 Characteristic H. pylori Induced NSAID Induced Condition Chronic Chronic Site of damage Duodenum > stomach Stomach > duodenum Intragastric pH More dependent Less dependent Symptoms Usually epigastric pain Often asymptomatic Ulcer depth Superficial Deep Less severe, More severe, GI bleeding single vessel single vessel

SRMD Acute Stomach > duodenum Less dependent Asymptomatic Most superficial More severe, superficial mucosal capillaries

ตารางที่ 69.2 สาเหตุของโรค1 Common causes
H .pylori infection
NSAIDs
Critical illness (stressrelated mucosal damage)



















Uncommon causes Idiopathic Hypersecretion of gastric acid Viral infections (CMV) Radiation therapy Chemotherapy Infiltrating disease








Disease related Cirrhosis Chronic renal failure Chronic obstructive pulmonary disease Cardiovascular disease Organ transplantation

อาการทางคลินิก1 อาการปวดท้องบริเวณใต้ลิ้นปีด่ ีขนึ้ จากการรับประทานอาหารหรือยาลดกรด อาการปวดท้องมักเกิดขึ้นบ่อยใน PUD มัก ปวดใต้ลิ้นปี่ อาการปวดท้องบริเวณใต้ลิ้นปีเ่ กิดขึ้นตอนกลางคืนจนต้องตื่นกลางดึก อาการปวดจาก DU มักเกิดใน 1-3 ชั่วโมงหลังจากมื้ออาหารและมักจะหายไปเมื่อได้รบั อาหาร แต่ GU อาหารจะกระตุ้น การปวด ยาลดกรดจะช่วงให้ผู้ป่วยส่วนใหญ่หายปวด อาการแสบร้อนในอก เรอ แน่น มักเกิดร่วมกับอาการปวด อาการคลื่นไส้ อาเจียน เบื่ออาหาร มักเกิดใน GU > DU อาการปวดท้องบริเวณใต้ลิ้นปีจ่ ะเป็นๆ หายๆ อาการของภาวะแทรกซ้อนของ peptic ulcer เช่น อาเจียนเป็นเลือดหรือถ่ายดํา ปวดท้องอย่างรุนแรงทันทีทันใด ดังนั้นจะต้องอาศัยประวัติและการตรวจร่างกายอย่างอื่นร่วมด้วย ความรุนแรงของอาการจะแตกต่างกันในแต่ละคนโดยบางคนอาจจะขึ้นกันฤดูกาล อาการปวดไม่สมั พันธ์กับแผลเสมอไป บางคนมีแผลแต่ไม่มีอาการ บางคนอาการอาจจะยังอยู่แม้แผลจะหายแล้ว หลาย ราย (โดยเฉพาะผู้สูงอายุ) มี NSAIDs-induced อาจจะไม่มีอาการทีท่ ้องมาก่อน

536

การตรวจทางห้องปฏิบัติการ 1. Upper gastrointestinal radiography 2. Upper gastrointestinal endoscopy (gold standard ในการวินิจฉัย peptic ulcer)

Unit 12

การรักษา
H.pylori induced ulcer มีหลายสูตรยาที่มีประสิทธิภาพ ทั้งนี้การเลือกใช้ขึ้นอยู่กับความสะดวก ความเป็นพิษ และราคายา สําหรับการกําจัดเชื้อ H.pylori ที่เป็นสาเหตุของโรคในระบบทางเดินอาหารนั้น ดังตารางที่ 3

Gastrointestinal Disorders

ตารางที่ 69.3 Drug Regimens Used to Eradicate Helicobacter Pylori1 Drug #1 Drug #2

Drug #3

Drug #4

- Proton pump inhibitor–based triple therapya (1st line) - PPI once or twice daily

-Clarithromycin 500 mg twice daily

-Amoxicillin 1 g twice daily or metronidazole 500 mg twice daily

- Bismuth-based quadruple therapya (2nd line) -PPI or H2RA once or twice daily

-Bismuth subsalicylate 525 mg -Metronidazole 250–500 mg -Tetracycline 500 4 times daily 4 times daily mg 4 times daily

- Sequential therapy (1st or 2nd line ให้ผลดีกว่ารูปแบบอื่น) -PPI once or twice daily on -Amoxicillin 1 g twice daily on days 1–10b days 1–5

-Metronidazole 250–500 mg -Clarithromycin twice daily on days 6–10 250–500 mg twice daily on days 6–10

ในกรณีที่การกําจัดเชื้อครั้งแรกล้มเหลว สูตรที่มียา clarithromycin และ amoxycillin อาจให้สูตรยาเดิมซ้ําได้อีก กรณีที่สูตรยาเดิมมี metronidazole แนะนําให้เปลี่ยนเป็น amoxycillin หรืออาจพิจารณาเปลี่ยนยาลดกรดกลุ่ม PPIs เป็น ranitidine bismuth citrate แทน หมายเหตุ a. แม้ว่าระยะการรักษาทีม่ ีประสิทธิภาพ อย่างน้อย 7 วัน , มีการแนะนําการรักษา 10–14 วัน ร่วมกับ antibiotic ใน ผู้ป่วยที่มีประวัติ เป็น complicated ulcer เช่นมี bleeding, heavy smokers ผู้ป่วย peptic ulcer หลัง eradication therapy แล้วให้ PPI ต่ออีก 3-4 สัปดาห์ b. Standard H2RA peptic ulcer healing dosages อาจใช้แทน PPI c. Bismuth subcitrate potassium (biskalcitrate) 140 mg; three capsules are taken with each meal and at bedtime; a standard PPI dosage is added to the regimen and taken twice daily. All medications are taken for 10 days.
NSAIDs induced ulcer NSAIDs สามารถยับยั้งทั้ง COX-1 และ COX-2 โดยการยับยั้ง COX-2 ทําให้ลดการอักเสบ แต่ขณะเดียวกันผลจากการที่ ไปยับยั้ง COX-1 ก็ทําให้ลดการสร้าง mucus ที่เคลือบกระเพาะ ส่งผลข้างเคียงต่อระบบทางเดินอาหาร เช่น ทําให้เกิดแผลใน กระเพาะอาหารและลํ า ไส้ เ ล็ ก ส่ ว นต้ น อย่ า งไรก็ ต าม ในลํ า ไส้ เ ล็ ก ส่ ว น jejunum และ ileum พบว่ า ความสั ม พั น ธ์ ร ะหว่ า ง prostaglandins ที่ถูกยั บยั้งและการถูก ทําลายที่เ ยื่อบุลํ าไส้เ ล็กส่ วนปลายยังไม่ชั ดเจนและมี รายงานว่ าการให้ misoprostol (prostaglandins analogue) ไม่สามารถลดภาวะ indomethacin-induced intestinal permeability ซึ่งช่วยสนับสนุนว่าเยื่อบุ ลําไส้เล็กที่ถูกทําลายไม่สัมพันธ์กับระดับ prostaglandins ที่ลดลง1 จากแนวทางการป้องกัน NSAIDs-related ulcer แบ่งปัจจัย เสี่ยงที่ทําให้เกิด NSAIDs GI toxicity ดังนี้2

537

ตารางที่ 69.5 แนวทางการลดความเสีย่ งต่อการเกิด Gastro-intestinal Disorder จากการได้รับ NSAIDs2 Reducing Gastrointestinal Risk for Patients Receiving Chronic NSAID Therapy - Patients at increased risk for NSAID GI toxicity Low GI Risk

Moderate GI Risk (1–2 risk factors)

High GI Risk

No risk factors

- Age ≥65 years - High-dose NSAIDs - A previous history of uncomplicated ulcer -Concomitant use of aspirin, corticosteroids, or anticoagulants

- History of a previously complicated ulcer, especially recent - Multiple (>2) risk factors

recommendations for prevention of NSAID-related ulcer complications Low CV risk

non-selective NSAID COX-2 inhibitor or with a Alternative therapy if possible (the least ulcerogenic traditional nonselective NSAID or COX-2 inhibitor+ high–dose NSAID at the lowest +PPI/misoprostol PPI/misoprostol effective dose)

High CV risk Naproxen + (patient requires PPI/misoprostol low-dose aspirin)

Naproxen + PPI/misoprostol

Avoid NSAIDs or COX-2 inhibitors. Use alternative therapy

การรักษา 1. Non -pharmacologic treatment การให้คําแนะนํา เช่น รับประทานอาหารให้ตรงเวลา อาหารทําให้อาการหายไปทันที เนื่องจากผลจากการ buffer gastric acid งดรับประทานอาหารรสจัด กาแฟ สุรา ยาในกลุ่ม NSAIDs รวมทั้งการพักผ่อนให้เพียงพอ 2. Pharmacologic treatment การให้ยา เนื่องจาก peptic ulcer เป็นโรคเรื้อรัง และเป็นซ้ําได้ บ่อยๆ จุดประสงค์ ระยะสั้นในการรักษา peptic ulcer เพื่อทําให้อาการหายและแผลหาย ส่วนจุดประสงค์ในการรักษาระยะยาวเพื่อป้องกันการเกิดแผลซ้ํา เพื่อลดอาการที่จะเกิดขึ้นใหม่ และป้องกันโรคแทรกซ้อน ยารักษา peptic ulcer นั้นจะช่วยให้แผลหาย แต่ไม่สามารถเปลี่ยนแปลงการดําเนินโรค เนื่องจาก แผลเป็นซ้ําเมื่อหยุดการรักษาหลังจากรักษาให้แผลหายแล้ว ต้องใช้การรักษาต่อเพื่อป้องกันการเป็นแผลซ้ํา การรักษาระยะยาว

Peptic Ulcers

ตารางที่ 69.4 Patients at increased risk for NSAID GI toxicity NSAIDs-induced ulcer risk High risk 1. History of a previously complicated ulcer, especially recent 2. Multiple (>2) risk factors Moderate risk (1 – 2 risk factors) 1. Age >65 years 2. High dose NSAID therapy 3. A previous history of uncomplicated ulcer 4. Concurrent use of aspirin (including low dose) corticosteroids or anticoagulants Low risk 1. No risk factors *H. pylori is an independent and additive risk factor and needs to be addressed separately

Chapter 69

2

538

ได้แก่ การรักษาตามอาการ รักษาแบบ intermittent (ให้ยาอีกครั้งในระยะเท่ากับครั้งแรก) และการรักษาแบบติดต่อกันในระยะ ยาว โดยใช้ยาขนาดต่ํา เพื่อป้องกันการเกิดแผลซ้ํา

Unit 12 Gastrointestinal Disorders

ยาที่ใช้รักษา peptic ulcer มีอยู่ 3 กลุ่ม ได้แก่
Acid neutralizing ได้แก่ antacid Antacids : (neutralizing property) ยาลดกรดมีฤทธิ์เป็นด่าง ซึ่งทําปฏิกิริยากับกรดในทางเดินอาหารได้เกลือ ทําให้ pH ในกระเพาะ > 5 ยับยั้งการทํางานของ pepsin ช่วยบรรเทาอาการปวดท้องและทําให้แผลหายเร็วขึ้น ได้แก่ Na Ca Mg Al ซึ่ง Al Mg มีผลเป็น cytoprotective โดยประสิทธิภาพของยาลดกรด เรียงจากมากไปน้อย NaHCO3 > CaCO3 > MgOH2 > AlOH2 ซึ่งสวนทางกับค่าการละลาย ดังนั้น Al, Mg จึงถือได้ว่ามีความปลอดภัยในแง่ของการไม่ถูกดูดซึม ขนาดยา : acute ulcer 30 ml วันละ 7 ครั้ง (ก่อนอาหาร 1 hr และหลังอาหาร 2 ชั่วโมงหลังอาหาร และก่อนนอน) *** CaCO3 ห้ามให้พร้อมนม เนื่องจากจะเกิด milk alkaline syndrome
Antisecretory ได้แก่ H2 receptor antagonists, proton pump inhibitors, muscarinic receptor antagonists, gastrin receptor antagonists - H2 receptor antagonists Competitive inhibitor กับ histamine ที่ parietal cell ในกระเพาะอาหาร ยานี้สามารถลดการหลั่งกรด ที่กระตุ้นโดย histamine, gastrin, และ muscarinic ที่กระตุ้นผ่ าน receptors เหล่า นี้ด้วย ได้แ ก่ cimetidine, ranitidine, famotidine, nizatidine โดยยากลุ่มนี้มีประสิทธิภาพในการรักษาแผล ต้องใช้ยานานสําหรับ DU 6-8 wk , GU 8-12 wk *** SE : gynecomastia - Proton pump inhibitors (PPIs) โดยยับยั้ง H+/K+ ATPase- pump แบบ irriversible ที่ terminal step ของ acid secretory pathway ใน parietal cell ทําให้ออกฤทธิ์ยาว ได้แก่ omeprazole, lansoprazole, rabeprazole, pantoprazole, และ esomeprazole ใน GU DU ระยะเวลาในการรักษา 4 wk , NSAIDs induced ulcer ระยะเวลาในการรักษา 8-12 wk และต้องหยุด NSAIDs ***รูปแบบ enteric coated ไม่ทนต่อกรดในกระเพาะ รับประทานก่อนอาหาร การรักษาด้วย PPI ควรยืดระยะเวลาเป็น 8 - 12 wk หากใช้ NSAIDs ต่อไปอีก - Muscarinic receptor antagonists Pirenzepine เป็ น ยา antimuscarinic ชนิ ด selective จึ มี ผ ลต่ อ motility ของทางเดิ น อาหาร การหลั่ ง น้ํ า ลาย ระบบประสาท ระบบหั ว ใจ ตา และระบบขั บ ถ่ า ยปั ส สาวะน้ อ ย ยานี้ ยั บ ยั้ ง การหลั่ ง กรดทั้ ง basal และ nocturnal ขนาดยา pirenzepine 100 - 150 mg/วัน ทําให้แผล DU หาย 70 - 90 % ใน 4 สัปดาห์ และขนาดยา 50 mg วันละ 2 ครั้ง ทําให้แผลหายทั้ง DU และ GU - Gastrin receptor antagonists Proglumide เป็น specific gastrin receptor antagonist ใช้ในยุโรป ข้อมูลเกี่ยวกับประสิทธิภาพยังมีน้อย
Cytoprotective ได้แก่ sucralfate, prostaglandin analogue, bismuth compound - Sucralfate เป็น mucosal-coating agent (cytoprotectent) เมื่อสัมผัสกับกรดในกระเพาะอาหารจะ form เป็น gel สี ขาวเหนียวข้นจับกับพื้นของแผล bile และ pepsin ทําให้ลด peptic ulcer นอกจากนั้นยังมีผลต่อการหลั่ง bicarbonate และ prostaglandin จาก mucosa ขนาดยา 1 g QID หรือ 2 g BID, ขนาด maintenance 1 g BID - Prostaglandin : PGE1 analogue ลดการหลั่ง gastric acid โดยยับยั้ง cyclic AMP ในเซลล์ นอกจากนั้นยังมีคุณสมบัตเิ ป็น mucoprotective (ส่งเสริมการสร้าง mucous) ช่วยยับยั้ง gastric mucosa จากการทําลายโดยกรด ด่าง สุรา และ NSAIDs ขนาดยา : misoprostol 200 mg QID ทําให้แผล DU และ GU หาย โดยมีอตั ราการหายร้อยละ 65-70 ใน 4 สัปดาห์ - Bismuth compound Tripotassium : dicitrate bismuth เป็น colloidal bismuth preparation มีฤทธิ์ cytoprotective โดย form เป็น protective coat ที่พื้นของแผลและกระตุ้นการหลั่ง mucus และหลั่ง mucosal prostaglandin นอกจากนั้นมีผลเป็น antipeptic จับกับ bile และมีฤทธิ์ต่อต้าน H. pylori

-Proton pump inhibitors Omeprazole

Prilosec, various

Omeprazole sodium Zegerid bicarbonate

20–40 daily

20–40 daily

20–40 daily

20–40 daily

Lansoprazole

Prevacid, various

15–30 daily

15–30 daily

Rabeprazole

Aciphex

20 daily

20 daily

Pantoprazole

Pantoprazole, various 40 daily

40 daily

Esomeprazole

Nexium

20–40 daily

20–40 daily

Cimetidine

Tagamet, various

300 four times daily 400 twice daily 800 at bedtime

400–800 at bedtime

Famotidine

Pepcid, various

20 twice daily 40 at bedtime

20–40 at bedtime

Nizatidine

Axid, various

150 twice daily 300 at bedtime

150–300 at bedtime

Ranitidine

Zantac, various

150 twice daily 300 at bedtime

150–300 at bedtime

1 g 4 times daily 2 g twice daily

1–2 g twice daily 1 g 4 times daily

-H2-receptor antagonists

-Promote mucosal defense Sucralfate

Carafate, various

Stress Ulcer ภาวะ Stress-related mucosal bleeding (SRMB) ซึ่งเป็นภาวะเลือดออกในทางเดินอาหารที่มักพบได้ในผู้ป่วยวิกฤติ ถึง 5% อย่างไรก็ตามพยาธิสรีรวิทยาของการเกิดภาวะดังกล่าว ยังไม่ชัดเจน แต่คาดว่าเกิดจากการหลั่ง pro-inflammatory cytokine หรือมี systemic perfusion , mucosal blood flow และ cellular oxygenation ไม่เพียงพอ หรืออาจเกิดจาก pH ในกระเพาะอาหารลดลง ส่ ง ผลให้ เ กิ ด การเพิ่ ม mucosal permeability ทํ า ให้ ก ลไกในการปกป้ อ งเยื่ อ บุ ใ นทางเดิ น อาหาร เปลี่ยนแปลงไป ซึ่งยาที่ใช้ในการป้องกันการเกิด SRMB นั้น เป้าหมายหลักคือยับยั้งการหลั่งกรดในกระเพาะอาหาร, สะเทินกรดใน กระเพาะอาหาร รวมถึงการปกป้องเยื่อบุทางเดินอาหาร สําหรับการศึกษาเรื่องประสิทธิภาพของยากลุ่ม Histamine-2 receptor antagonist และ Proton pump inhibitors สําหรับการป้องกันการเกิด SRMB ผลที่ได้ยังคงขัดแย้งกัน สําหรับปัจจัยเสี่ยงต่อการ เกิด Stress-related mucosal bleeding มีดังนี้ Acute risk factor for stress ulceration - การใส่เครื่องช่วยหายใจ (Mechanical ventilation) > 48 ชั่วโมง - ภาวะเลือดแข็งตัวผิดปกติ (Coagulopathy) - ไตวาย (Renal Failure) - Hypo-perfusion (Sepsis, shock , organ dysfunction) - การใช้ Corticosteroids ขนาดสูง (> 250 mg/day hydrocortisone or equivalent) - มีการบาดเจ็บที่สมองและไขสันหลัง

Peptic Ulcers

ตารางที่ 69.6 Oral Drug Regimens Used to Heal Peptic Ulcers and Maintain Ulcer Healing Generic Name Prescription Brand Duodenal or Gastric Ulcer Maintenance of Ulcer Name Healing (mg/dose) Healing (mg/dose)

Chapter 69

539

540

-

Unit 12

-

Gastrointestinal Disorders

การเกิดแผลไหม้อย่างมีนัยสําคัญ (Total Body surface area > 35 %) Potential risk factor for stress ulceration กําลังได้รับ Non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAIDs) กําลังได้รับ หรือเคยได้รับ Corticosteroids เมื่อไม่นานมานี้ มีประวัติการเกิดการเกิดเลือดออกในทางเดินอาหารส่วนบน (Upper gastrointestinal hemorrhage), การเกิดแผลใน กระเพาะอาหาร (peptic ulcer disease), กระเพาะอาหารอักเสบ (gastritis) การใช้ยาในการป้องกันการเกิด Stress-related mucosal bleeding (SRMD) นั้น เป้าหมายหลักคือยับยั้งการหลั่งกรด ในกระเพาะอาหาร , สะเทินกรดในกระเพาะอาหาร รวมถึงปกป้องเยื่อบุทางเดินอาหาร สําหรับการศึกษาเรื่อง ประสิทธิภาพของยา H2RA และ PPI ผลที่ได้ยังคงขัดแย้งกัน

แนวทางการป้องกัน Stress Related Mucosal Bleeding จาก Surgical Critical Care and Medical Critical Care Services ที่ Orlando Regional Medical Center ปี 2010 แนะนําแนวทางการป้องกันไว้ดังนี้ พิจารณาการป้องกัน stress ulcer ไม่

ผู้ป่วยมี Acute risk factors หรือไม่ ?

ไม่ต้องทําการรักษา

ติดตามการเกิดปัจจัยเสีย่ งในผู้ป่วย

ใช่ มีข้อมูลระบุชัดเจนหรือไม่ว่า ผู้ป่วยเกิด Stress ulcer

ใช่

เริ่มยาฉีด Proton pump inhibitor

ไม่ ผู้ป่วยได้รับการรักษาด้วยยา Proton pump inhibitor อยู่แล้วหรือไม่ ?

ใช่

เริ่มยา Proton pump inhibitor ผ่านทาง ทางเดินอาหารหรือทางหลอดเลือดก็ได้

ไม่ เริ่มยา H2 Blocker ผ่านทางเดิน อาหารหรือทางหลอดเลือดก็ได้

ติดตามผู้ป่วยต่อไป

Stress ulcer prophylaxis Nasogastric tube:
Omeprazole suspension 40 mg OD3 IV:
Pantoprazole (PPI) 40-240mg/24 hrs4
Omeprazole (PPI) 40mg OD or 40 mg/24hrs5
Famotidine (H2-RA) 40mg BID or 80mg/24 hrs5
Ranitidine 50 mg bolus ตามด้วย 150 mg continuous infusion หรือ intermittent3 (จากการศึกษาพบว่า omeprazole suspension มีประสิทธิภาพดีกว่า IV Ranitidine ในการป้องกันไม่ให้เกิด bleed)
Cimetidine (H2-RA) 300mg bolus ตามด้วย 50mg/hr เป็นเวลา 2 -7 วัน (1200mg/24 hrs)4 ให้ยาจนไม่จําเป็นต้องใช้ stress ulcer prophylaxis อีก

541



Peptic Ulcers

1. Berardi RR, Welage LS. Peptic Ulcer Disease. IN: Dipiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, editors. Pharmacotherapy: A Pathophysiology Approach: McGraw-Hill; 2009. P569-88. 2. Lanza FL, Chan FK, Quigley EM. Guidelines for prevention of NSAID-related ulcer complications. Am J Gastroenterol. 2009 Mar;104(3):728-38. 3. The Surgical Critical Care and Medical Critical Care Services at Orlando Regional Medical Center. STRESS ULCER PROPHYLAXIS GUIDELINE. Revised 1/15/2004, 12/7/2005, 10/11/2009, 9/15/2011:1-5. 4. Somberg L, Morris J, Jr., Fantus R, Graepel J, Field BG, Lynn R et al. Intermittent intravenous pantoprazole and continuous cimetidine infusion: effect on gastric pH control in critically ill patients at risk of developing stress-related mucosal disease. Journal of Trauma. 2008; 64(5):1202-1210 5. Kantorova I, Svoboda P, Scheer P, Doubek J, Rehorkova D, Bosakova H et al. Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: A randomized controlled trial. Hepato-Gastroenterology. 2004; 51(57):757-761

Chapter 69

เอกสารอ้างอิง

Unit 12

Chapter

542

Medicinal Chemistry

Anti-secretory Drugs นศภ.ธันวา พิทักษ์มงคลกุล

1. Histamine2 receptor antagonist (H2RA)

Gastrointestinal Disorders

Structure activity relationship ของ H2 receptor antagonist ที่สําคัญคือ
Aromatic หรือ heterocylic ring
Flexible chain ที่สามารถทําให้เกิดผล electron withdrawing ได้ (Thioether)
Polar hydrogen-bonding group H N W e a k b a s ic H e t e r o c y c lic

NHCH3

X Y

Heterocyclic : Imidazole or Aryl group: Thiazole or Furan

ส่วนใหญ่มักจะเป็น S เป็น e-withdrowing ต้องการทําเพื่อ เลียนแบบ Histamine

จะต้องมีความเป็น polar และเป็น bulky group

Imidazole

Aryl group

มีความเป็นเบส

แสดงโครงสร้างยาในกลุ่ม H2RA

543

2. Proton Pump Inhibitor (PPI) มี Chiral center 1 ตําแหน่ง ทําให้เกิด isomer R และ S

Methylsulfinyl linkage - ฝั่ง S atom จะต้องเชื่อมต่อบริเวณตําแหน่งที่ 2 ของ Benzimidazole ring - ฝั่ง –CH2 จะต้องเชื่อมต่อบริเวณตําแหน่งที่ 2 ของ Pyridine ring

Pyridine ring - มีความสําคัญมาก - การเพิ่มความเป็นเบส (เพิ่มค่า pKa) ให้กับ ring จะทําให้มฤี ทธิ์มากขึ้น

Mechanism of Action : Inhibite H+K+-ATPase แบบ irreversible ซึ่งยาจะต้องถูกเปลี่ยนแปลงโครงสร้างที่ active บริเวณ parietal cell

ในกระแสเลือด (inactive)

ใน parietal cell ความเป็นกรดจะกระตุ้นให้มีการเปลีย่ นแปลงให้อยู่ในรูป active form และทําการยับยั้ง enzyme โดยการจับที่บริเวณ cysteine 813 (หรือที่ตําแหน่ง 822)

เนื่องจากโครงสร้างที่เป็น 2-pyridylmethyl-sulfinylbenzimidazole ไม่ทนต่อสภาวะที่เป็นกรดแก่มาก (จะ เปลี่ยนรูป active ทันทีก่อนถึง target) ดังนั้นจึงมีการแก้ไขปัญหาโดยทําเป็น enteric coated

Peptic Ulcers

Benzimidazole ring มีความสําคัญมาก

Chapter 69

Structure activity relationship ของ Proton Pump Inhibitor ที่สําคัญคือ

544

3. Cytoprotectives 3.1 Sucralfate

Unit 12


เป็นสารประกอบเชิงซ้อน (complex) ระหว่าง Aluminium hydroxide กับ sulfate ester of sucrose (disaccharide) ที่ จะปลดปล่อยอลูมิเนียมและเปลี่ยนรูป(polymerize) ในสภาวะ ที่เป็นกรดของกระเพาะอาหาร ได้เป็นสารทีเ่ หนียวข้นซึ่งมี ประจุเป็นลบและมีความชอบที่จะเข้าจับกับกับแผลในทางเดิน อาหาร
ละลายน้ําได้น้อยมาก แต่สามารถละลายในกรดแก่และเบสได้ (pKa 0.43-1.19)
ดูดซึมผ่าน GI ได้น้อย เนื่องจาก form complex กับ อะลูมิเนียม

Gastrointestinal Disorders

3.2 Misoprostol
เป็นสารกึ่งสังเคราะห์จาก PGE1
สามารถให้โดยการรับประทานได้
จะต้องมีการ de-esterification ทําให้เป็น free acid เพื่อไป กระตุ้นการสร้างเมือกเคลือบกระเพาะอาการ

เอกสารอ้างอิง 1. ลือลักษณ์ ล้อมลิ้ม. เอกสารประกอบการเรียนวิชา Medicinal Chemistry II (565-401) เรื่อง Antihistamines and Related antiallergic and Antiulcer agents. 2555 2. Olbe L, Carlsson E, Lindberg P. A proton-pump inhibitor expedition: the case histories of omeprazole and esomeprazole. Nat Rev Drug Discov. 2003 Feb;2(2):132-9. 3. Miller DD, Brueggemeier RW, Dalton JT. Antihistamines and Related antiallergic and Antiulcer agents :In Nelson WL. Foy’s principles of medicinal chemistry. 6thedition. Lippincott Williams & Wilkins: Baltimore; 2008. 1005-1025.



Chapter

70

Gastro-esophageal Reflux Disease and Zollinger-Ellison Syndrome

นศภ.ชนนิกานต์ รัตนพงษ์

Gastro-esophageal Reflux Disease (GERD) คือกลุ่มอาการที่เกิดจากการไหลย้อนกลับของน้ําย่อยจากกระเพาะอาหารไปสู่หลอดอาหารทําให้ระคายเคืองและเกิดการ ทําลายเยื่อบุของ esophagus เนือ่ งจากการทํางานที่ไม่มีประสิทธิภาพของกล้ามเนื้อหูดรูดของหลอดอาหารส่วนล่าง (Lower esophageal sphincter)






อาการสําคัญของ GERD Heartburn (เจ็บหน้าอก) โดยเฉพาะหลังทานอาหารมื้อใหญ่ , dysphagia (กลืนลําบาก), regurgitation (ขย้อน), belching (เรอ) อาการจะมีมากขึ้น หากมีการ บิดตัว(bending), ก้มตัว(stooping) หรือ นอนราบ(lying down) ผู้ป่วยมักอาการปวดหลังจากดื่มของร้อน หรือเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ แต่อาการ heart burn กับ esophagitis มีความสัมพันธ์กันต่ํา อาการดีขึ้นเมื่อได้รับยาในกลุม่ antacid นิยามของ GERD GERD ต้องมี Heartburn อย่างน้อย 2 ครั้งต่อสัปดาห์ และเป็นต่อเนื่องเป็นเวลานาน (เป็นเดือน)








สาเหตุการเกิดโรค GERD Defective lower-esophageal sphincter pressure Impaired mucosal defense Impaired acid clearance Defective anti-reflux barrier Delayed gastric emptying

ตารางที่ 70.1 risk factor ของการเกิด GERD General
สูบบุหรี่ (nicotine)
อาหาร (onions, chocolate, peppermint & high fat diet)
ตั้งครรภ์ (progesterone) อายุครรภ์มากๆ
อ้วน ท้องมาน การก้ม ยกของหนัก สวมเสื้อผ้าคับๆ
poor peristalsis
smooth muscle atrophy

Drug induced Decrease lower-esophageal sphincter pressure Alpha adrenergic blockers estrogen Theophylline Progesterone Dopamine Beta adrenergic blockers Narcotics Nitrates Benzodiazepines Anticholinergics Tetracycline Ca-chanel blockers Ethanol Prostaglandins E1, E2, A2

การวินิจฉัย GERD 1. สิ่งสําคัญคือดูจากอาการทางคลินิกเช่น มีอาการ Heartburn และ regurgitation นอกจากนี้ยังต้องซักประวัติในเรื่อง อาหารที่รับประทานและยาทีผ่ ู้ป่วยได้รับ 2. PPI test คือเมื่อให้ยาในกลุ่ม PPI เข้าไป ผู้ป่วยที่เป็น GERD จะมีอาการดีขึ้น แต่คนทีไ่ ม่ได้เป็น GERD ก็สามารถให้ ผลบวกได้ จึงไม่ค่อยมีความจําเพาะเจาะจง 3. Endoscopy ไม่ค่อย sensitive 4. Radiology ใช้ในกรณีดูว่ามีการตีบตันของหลอดอาหารหรือไม่ หรือมี hiatal hernias (ส่วนของกระเพาะยื่นผ่าน กะบังลมเข้าไป 5. 24-hour pH ใช้ประเมินความรุนแรงและเวลาของการเกิด reflux ว่ามีความสัมพันธ์กับอาหารหรือไม่

546

Unit 12 Gastrointestinal Disorders

ตารางที่ 70.2 การรักษา GERD1 Patient Presentation Recommended Treatment Regimen Intermittent, mild Lifestyle modifications + patient-directed therapy heartburn Antacids • Maalox or Mylanta 30 mL pc and hs • Graviscon 2 tabs pc and hs • Calcium carbonate 500 mg, 2–4 tablets prn and/or H2RA (BID) • Cimetidine 200 mg • Famotidine 10 mg • Nizatidine 75 mg • Ranitidine 75 mg or PPI (OD) • Omeprazole 20 mg Symptomatic relief of Lifestyle modifications + prescription-strength acid GERD suppression therapy H2-receptor antagonists (6–12 weeks) • Cimetidine 400 mg twice daily • Famotidine 20 mg twice daily • Nizatidine 150 mg twice daily • Ranitidine 150 mg twice daily or PPIs (4–8 weeks); all Once daily • Esomeprazole 20 mg • Lansoprazole 15 mg • Omeprazole 20 mg • Pantoprazole 40 mg • Rabeprazole 20 mg Healing of erosive Lifestyle modifications + PPIs for 4–16 weeks (BID) esophagitis or • Esomeprazole 20–40 mg daily treatment • Lansoprazole 30 mg daily of patients presenting • Omeprazole 20 mg daily with • Rabeprazole 20 mg daily moderate to severe • Pantoprazole 40 mg daily symptoms or Or High-dose H2RA (8–12 weeks) complications • Cimetidine 400 mg QID or 800 mg BID • Famotidine 40 mg twice daily • Nizatidine 150 mg four times daily • Ranitidine 150 mg four times daily Interventional Antireflux surgery or endoscopic therapies therapies

Comments เริ่ม Lifestyle modifications ทันทีและ ใช้ ยา หากใช้ไป 2 สัปดาห์แล้ว อาการไม่ดีขึ้น ควรไปพบ แพทย์

- Mild อาจจะให้ H2RA - Moderate - severe ควร ได้ PPI

- ทํา endoscopy (ถ้าทําได้) - ให้ PPI ถ้าอาการบรรเทาลง และให้ Maintanance therpy - PPI มีประสิทธิภาพในการ เป็น MT ในผู้ที่ atypical symptoms, complications, erosive disease

Zollinger–Ellison syndrome(ZES)2 Zollinger-Ellison syndrome (ZES) เกิ ด จาก non-beta islet cell, gastrin-secreting tumor of pancreas ซึ่ ง กระตุ้นการหลั่งกรดจากกระเพาะมามากทําให้เกิด gastrointestinal ulcer ตามมาได้ ZES อาจจะเป็นส่วนหนึ่งของ autosomal dominant familial syndrome คือ multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1) primary tumor มักจะอยู่ที่ตําแหน่ง duodenum, pancreas, abdominal lymph node แต่ อ าจจะเกิ ด ในตํ า แหน่ ง อื่ น ๆได้ (เช่ น heart, ovary, gall bladder, liver, kidney)























อาการแสดงทางคลินิกของ ZES2 ปวดท้อง 75% มักเกิดที่ท้องส่วนบนคล้ายกับ peptic ulcer อาการมักเกิดบ่อยในผู้ชาย ท้องเสีย 73% เกิดทั่วไปในผู้ป่วยที่มี MEN 1/ZES และในผู้ป่วยหญิง โดยผูป่ ่วยมากกว่าครึ่งหนึ่งจะมีอาการท้องเสีย ร่วมกับปวดท้อง Heartburn เป็นอาการที่เกิดบ่อยเป็นอันดับสาม จะคล้ายกับ GERD อาการอื่นๆเช่นคลื่นไส้, อาเจียน, เลือดออกในทางเดินอาหารและน้าํ หนักลด ในผู้ป่วยที่สงสัยว่าเป็น MEN 1/ZES อาจจะมีประวัติเคยเป็น nephrolithiasis, hypercalcemia, และpituitary disorders และประวัติครอบครัวเป็น nephrolithiasis, hyperparathyroidism, และ gastrinoma ซีดจาก GI bleeding Jaundice จาก tumor ไปกด bile duct แต่เกิดน้อย Epigastric tenderness Hepatomegaly จาก liver metastasis การตรวจทางห้องปฏิบัติการของ ZES2 Fasting serum gastrin - เป็น screening test ที่ดีที่สุด - ผู้ป่วยจะต้องไม่ได้รับยาต้านการหลั่งกรดในเวลาที่จะทดสอบ - เนื่องจากระดับของ fasting gastrin จะแกว่งในแต่ละวัน ดังนั้นจึงควรวัดเป็น serial in different days - มักไม่ค่อยเจอค่าระดับ serum gastrin ที่ปกติในคนที่ไม่ได้รักษา ZES (< 1%) Gastric acid secretory tests - Basal acid output (BAO) จะมากกว่า 15 mEq/h หรือมากกว่า 5 mEq/h ในผู้ป่วยที่ทํา vagotomy และ partial gastrectomy ในคนที่เป็น ZES - Basal gastric secretory มากกว่า 140 mL นานกว่า 1 ชั่วโมง ในผู้ป่วยที่ไม่มีการผ่าตัดเพื่อลดการหลั่งกรด ในกระเพาะมาก่อน จะสงสัยว่าเป็น ZES Provocative tests - มีหลายอย่างเพื่อดู ZES ประกอบด้วย secretin stimulation test, calcium stimulation test, secretinplus-calcium stimulation tests, bombesin test, and protein meal test. - secretin stimulation test เป็น provocative test of choice เพราะมี sensitivity ที่สูงโดยจะฉีด secretin 2-U/kg IV bolus หลังจากทํา overnight fast และวัด serum gastrin ที่ 0, 2, 5, 10, และ 15 นาที จะวินิจฉัยเมื่อมี serum gastrin เพิ่มขึ้น 200 pg/mL Elevated serum calcium levels should prompt a search for MEN 1 syndrome. A suggested algorithm for the evaluation of a patient with suspected gastrinoma is as follows: - Step 1: Check gastrin level. Measure at least 3 fasting levels of gastrin on different days. - Step 2: Perform gastric acid secretory studies. A BAO value of greater than 15 mEq/h or a gastric volume of greater than 140 mL and pH of less than 2.0 are highly suggestive of gastrinoma. - Step 3: Perform a provocative test. The secretin stimulation test is the preferred test. - Step 4: Perform somatostatin receptor scintigraphy (SRS). - Step 5: Perform imaging studies to stage and localize the gastrinoma. - Step 6: Determine if patient is a surgical candidate for tumor resection.

GERD and ZES

ZES ทํ า ให้ เกิ ด hypergastrinemia ซึ่ ง จะทํ า ให้ เกิ ด hypertrophy ของ gastric mucosa ซึ่ ง จะทํ า ให้ เกิ ด การเพิ่ ม จํานวนของ parietal cell และเพิ่มการหลั่งกรด gastrin ซึ่ง gastrin ก็สามารถกระตุ้นการหลั่งกรดได้ด้วยตัวเอง การหลั่งกรดนี้ทํา ให้เพิ่มปริมาณของ ulcer ที่ gastrointestinal mucosa และอาจจะนําไปสู่อาการท้องเสีย และ malabsorption

Chapter 70

547

548

Unit 12

การรักษา ZES2
Medical control of gastric acid hypersecretion - หากผู้ป่วยเกิดอาการเฉียบพลันให้ IV PPI หากใช้ H2RA จะมีประสิทธิภาพต่ํากว่า - ผู้ป่วย metastatic อาจให้ chemotherapy, interferon, และ octreotide แต่การศึกษาพบว่าการ ตอบสนองต่ํา
Surgical Care: ทําในผู้ป่วยทุกรายที่เป็น sporadic ZES แต่ไม่มี hepatic metastases หรือไม่สามารถผ่าตัดได้ เพื่อลด ความเสีย่ งที่จะเกิด liver metastases

Gastrointestinal Disorders

เอกสารอ้างอิง 1. Williams DB, Schade RR. Gastroesophageal Reflux Disease. IN: Dipiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, editors. Pharmacotherapy: A Pathophysiology Approach: McGraw-Hill; 2009. P555-68. 2. Roy PK, Katz J. Zollinger-Ellison Syndrome. [webpage on internet]. Last review Mar 28, 2013. Cited August 18, 2013. Available from : http://emedicine.medscape.com/article/183555-overview.



Chapter

71

Liver Diseases นศภ. พรชนก ใจสว่าง

Liver






หน้าที่ของตับ เก็บ สะสม vitamin A D E K รวม Fe,Zn, Cu, Mg, B12
สร้างเอนไซม์ - AST-aspatate aminotransferase (SGOT) สร้างในเซลล์ หลั่งน้ําดี ตับ Biriubin excretion (birirubin ถ้ามีมากแล้วไมถูกกําจัด จะให้เกิดอาการเหลือง หรือดีซ่าน โดยอาการเหลืองไม่ได้ - ALT-alanine aminotransferase (SGPT) สร้างจากเซลล์ตับ กล้ามเนื้อ เช่น หัวใจ เกิดจากน้ําดี) GGT-gamma glutanyltrans peptide สร้างจากท่อน้ําดี สังเคราะห์โปรตีน ได้แก่ - AP-alkaline phosphate สร้างจากท่อน้ําดี ลําไส้ ไต กระดูก globuline (reaction to injury) * (ถ้า GGT, AP สูงมา จะบ่งบอกถึงภาวะอุดตันของท่อน้ําดี) albumin oncotic pressure (ดึงน้ําเข้าหลอดเลือด ถ้า
Metabolism ของ CHO, Protein, Lipid albumin ลดลงจะทําให้มี hydrostatic pressure สูง CHO : Glycogenesis น้ําเข้า เซลล์เยอะ ทําให้บวมน้ํา Protein : Aromatic amino acid (AAA) ถูกกําจัดโดยตับ coagulation protein ได้แก่ fibrinogen และ Branch chain amino acid(BCAA) are taken up by prothrombin extrahepatic tissue factor I, II, V, VII, IX, X Inactivation/Intoxication : ยา ฮอร์โมน toxins

Cirrhosis ตับแข็ง (cirrhosis) เป็นโรคเรื้อรังซึ่งจัดเป็นโรคในกลุ่ม chronic inflammatory ของเซลล์ตับโดยตับแข็ง เป็นภาวะ สุ ด ท้ า ยของโรคตั บ เกิ ด จากเซลล์ ตั บ (hepatocyte necrosis) ถู ก แทนที่ ด้ ว ย nodular fibrous tissue มี เ นื้ อ เยื่ อ พั ง ผื ด และ regeneration nodules อยู่ในเนื้อตับ ทําให้ระบบการไหลเวียนเลือดภายในตับเกิดความผิดปกติโดยจะเพิ่มแรงต้านทานของการ ไหลเวียนเลือดที่ตับเพิ่มมากขึ้นจนนําไปสู่การเกิด portal hypertension ถ้าเกิดภาวะ portal hypertension เป็นเวลานานอาจ พัฒนาไปสู่การเกิด varices และภาวะท้องมาน (ascites) ในที่สุด นอกจากความผิดปกติของระบบไหลเวียนเลือดแล้วยังมีความ ผิดปกติของกระบวนการเมตาบอลิสมของสารต่างๆ ภายในร่างกายจนอาจนําไปสู่การเกิด hepatic encephalopathy และ coagulopathy ในที่สุด สาเหตุของ cirrhosis เกิดจาก - Liver tissue injury - Alcohol associated (Laennec’s) - Genetic disorder เช่น Wilson’s disease

- Chronic viral hepatitis (โดยเฉพาะ Hep B,C ซึ่งพบบ่อยในไทย) - ท่อน้ําดีอุดตัน - Drug เช่น High dose Vitamin A

550

Pathogenesis ของ cirrhosis

Unit 12 Gastrointestinal Disorders

ภาพที่ 71.1 Pathogenesis ของ cirrhosis Pathogenesis ของ alcoholic cirrhosis Alcohol --> Acetaldehyde (instrinsic toxicity) --> Fatty liver --> necrosis & inhibit mitochondrial oxidative activity --> Parenchymal injury (Hepatitis) --> Fatty infiltration + Fibrosis + Nodular regeneration
Diagnosis of Hepatocellular dysfunction - Latent or compensate (ระยะสงบ) เป็นระยะที่ไม่มีอาการ อาจมีอาการเบื่ออาหาร เมื่อทํา biochemical test จะได้ผล positive - Decopensated cirrhosis (มีอาการแสดงให้เห็น) เหลือง (ตัวและตาเหลือง ถ้าตัวเหลืองอย่างเดียวเกิดจากการกิน อาหารพวก carotene เยอะ) การทํา physical exam, biochemical test และ liver biopsy ให้ผล positive
Biochemical test - Bilirubin สูง - AST/ALT ratio > 2 - Albumin ต่ํา (ทําให้บวมน้ํา) - ค่า prothrombin time นานกว่าปกติ , thrombocytopenia - AP (alkaline phosphate)> 3xnormal range แสดงถึงปัญหาของท่อน้ําดี ซึ่งอาจมีการอุดตัน - BUN ต่ํากว่า 3g/L → alcoholic cirrhosis (คนกินเหล้าไม่กินอาหารทําให้โปรตีนลด (BUN) , inadequate protein intake → Depress hepatic capacity to synthesize urea อาการแสดงทางคลินิก - แบบไม่จําเพาะ คลื่นไส้ อาเจียน น้ําหนักลด เบื่ออาหาร - เหลือง ตับโต (hepatomegaly) anemia (ขาด vit K และ folic acid) เมื่อตับมีปัญหาเลือดจะไปเลีย้ งม้ามมากขึ้น จึง เพิ่มการทําลายเม็ดเลือด ******* ตารางที่ 71.1 อาการแสดงทางคลินิก Pathogenesis Pathophysiology - Impair bilirubin metabolism - Increase ratio of Estrogen --> androgen จากการลดการสร้างของ testosterone และ เพิ่มการเปลี่ยนแปลง testosterone → estradiol Hepatocellular - Impair estrogenic hormone metabolism dysfunction Impaired synthetic fuction (สร้างโปรตีน alb
→ oncotic pressure
) Retention of cerebral toxins (NH3, Mercaptan)

Clinical manisfation Jaundice - Testicular atrophy - Gynecomastia - Liver palm pr palmar erythema - Spider nevi Edema, Bleeding, Diathesis Hepatic encephalopathy - Mental change

ร่าเริงพูดมากผิดปกติ – สับสน ซึม – หมดสติ

Pathophysiology

Clinical manisfation - Fetor hepaticus - Asterixis or liver flap or flapping tremor

Venous collaterals varices in esophagus or gastric fundus or rectum

Portal hypertension (portal venous Abdominal wall pressure) Combined hepacellular dysfunction & portal hypertension

Hypersplenism - Increase splanchnic venous pressure - Hyperaldosteronism - Hypoalbuminemia

- Hematemesis, melena (Esophageal or gastric variceal bleeding) - Hemorrhoid Dilated superficial vein (Caput medusae) Pancytopenia (Purpura or echymosis) - Ascites (SBP) - Edema - Umbilical hernia

Prognosis จะใช้ Child-Pugh Score ในการประเมินสภาวะของผูป้ ่วย โดยมี เกณฑ์ดังนี้

ภาพที่ 71.2 Child-Pugh Score การรักษา
specific treatment กําจัดสาเหตุ หยุดเหล้า
ให้สารอาหารที่เพียงพอ ถ้าพลังงานไม่พอ จะไม่การดึงพลังงานจากกรดอะมิโน ทําให้กล้ามเนื้อฝ่อ
ให้ thiamine (vit B12) เพื่อปูองกัน peripheral neuropathies, nystagmus, mental confusion
ให้ vit B12, folic acid, vit C เพื่อปูองกันภาวะโลหิตจาก
ให้ vit K เพื่อป้องกันการเกิด prolong prothrombin time (10mg IV/SC/PO) ถ้าให้ 3 dose แล้วไม่ดีขึ้น ให้หยุด เพราะจะทําให้เกิด paradoxal effect (alert) การเกิดภาวะแทรกซ้อนของ cirrhosis
HE (hepatic encephalopathy) แอมโมเนียขึ้นสมอง
Variceal bleeding (เส้นเลือดโป่งออกมา)
Ascites (ท้องมาน)
SBP (spontaneous bacterial peritonitis) มีการติดเชื้อซึ่งเป็นเชื้อที่มีอยู่ในร่างกายผู้ป่วย *10% ของคนเป็นตับ แข็ง จะกลายเป็นมะเร็งตับ

Liver Diseases

Pathogenesis

Chapter71

551

552

Hepatic Encephalopathy ; HE Unit 12 Gastrointestinal Disorders

ลักษณะอาการ - ง่วงซึม (drowsy) - flapping tremor (ยื่นมือตั้งฉากแล้วสั่น) - อารมณ์แปรปรวน - fetor hepaticus (ผู้ปุวยมีกลิ่นหวานเหม็นเอียนเหมือนผลไม้หมักเน่า) - สับสน - deeping coma & death Pathogenesis 1. เกิดการสะสมของสารพิษใน cerebrum - มีระดับ ammonia ใน CNS เพิ่ม - mercaptan สูงขึ้น จาก methionine (เปลี่ยนมาจาก aromatic amino acid (tyrosine & phenylalanine) ซึ่งยับยั้ง การเปลีย่ นยูเรียเป็นแอมโมเนีย ทําให้เกิด fetor hepaticus จึงมีแอมโมเนียคั่ง

ภาพที่ 71.3 และ 71.4 Pathogenesis ของ hepatic encephalopathy 2. Branched Chain Amino Acid (BCAAs) ลดลง (เช่น valine, leucine, isoleucine) หรือมี Aromatic amino acid เพิ่มสูงขึ้น (AAAs) (เช่น phenylalanine, tyrosine, tryptophan) ซึ่งในปกติอัตราส่วนระหว่าง BCAAs กับ AAAs จะอยู่ที่ 4:1 ถึง 6:1 โดย AAAs บางตัวจะไปรบกวนสมดุลของสารสื่อประสาท (phenylalanine, tyrosine, tryptophan) ทั้งสองตัว ไปแย่ง E, NE ทําให้ E, NE ทํางานไม่ได้ 3. มีการกระตุ้นการทํางานของ GABA-receptor ที่สมอง (central) ปัจจัยที่กระตุ้น ส่งเสริมการเกิด HE - การสร้าง ammonia เพิ่มขึ้นซึ่งเกิดจาก
การติดเชื้อ/sepsis
ไตวาย (เลือดเลี้ยงไตลดลง ทําให้มีการขับ NH3 ลดลง
GI hemorrhage
การทานอาหารพวกโปรตีนมากไป
ท้องผูก
การถ่ายเลือด - มีการเพิ่มการแพร่ของ ammonia ไปยังสมอง เช่น ภาวะ
dehydration ซึ่งทําให้เลือดเลี้ยงไตน้อยลง ทําให้ ammonia ถูก excrete น้อย จึงคั่งในร่างกายมาก
metabolic /system alkalosis
Hypo K -Drug induced CNS depression
Narcotic drugs
Long acting benzodiazepine BDZ)
Psychoactive drug
Transquilizers → Phenothizines (พิษต่อตับ)

Neomycin - ดูดซึมน้อยมาก - เป็นยาทางเลือกในกรณีที่ใช้ lactulose ไม่ได้ กลไกการออกฤทธิ์ - ลดจํานวนแบคทีเรียใน colon ทําให้ลดการสร้าง ammonia ขนาดยา 1-2 กรัม วันละ 4 ครั้ง ให้ในรูปแบบรับประทาน** หรือให้ 1% solution แบบ retention enema วันละ 4 ครั้ง ADR พิษต่อหูและไต อาจทําให้เกิด malabsorbtion syndrome และลดการดูดซึมของยาหลายชนิด เช่น digoxin, penicillin, vit K Metronidazole - เป็นทางเลือกสําหรับผู้ป่วยโรคไต กลไกการออกฤทธิ์ เหมือนกับ Neomycin ขนาดยา 800 mg/d เป็นเวลา 1 สัปดาห์ สรุป >> lactulose ไม่ควรใช้ในผู้ป่วยเบาหวาน ส่วน neomycin ไม่ควรใช้ในผู้ป่วยโรคไต metronidazole ใช้ในผู้ป่วย เบาหวานที่มีปัญหาโรคไตด้วย Combination therapy - ใช้ในกรณีที่ใช้ยาเดี่ยวไม่ได้ผล โดยให้ lactulose+ neomycin เมื่อดีขึ้นแล้วจึงให้ lactulose อย่างเดียว การติดตามผลการรักษา - ติดตามโดยดูจาก mental status, liver flap - การติดตาม ADR ให้ดูจาก diarrhea และภาวะ hypo K

Liver Diseases

Pharmacotherapy
จํากัดอาหารโปรตีน 20-30 g/day เมื่อมีอาการดีขึ้นจึงเพิ่มปริมาณครั้งละ 10-20 g/day ทุก 2-5 วัน จนได้ 0.5-1 g/kg/day
Bowel cleansing (ทําความสะอาดลําไส้) : ใช้ Milk of Magnesia : MOM เพื่อขับของเสียออก Lactulose - เป็น disaccharide ที่ไม่ถูกดูดซึม กลไกการออกฤทธิ์ - ชักนําให้เกิด osmotic diarrhea - ลดการดูดซึมของ AAAs (เป็นตัวทําให้ E, NE ทํางานไม่ได้) ขนาดยา 30-60 mg/d - กรณีให้โดยการกิน ให้ 30-35 มล. ทุกชั่วโมงจนกว่าจะถ่าย เมื่อถ่ายแล้ว ค่อยปรับให้ 15-45 mg/d ทุก 6 ชม. จนกว่า 2-4 loose stool/day - กรณีให้ทาง parenteral ใช้ 50% lactulose (ที่เจือจางเป็น 700-1000 ml) 300 ml โดยให้แบบ tap water (IV infusion) และหยุดยาเมื่อผู้ป่วยถ่ายเหลว (***เพราะหากผู้ป่วยเกิด dehydrate จะทําให้เลือด เลี้ยงไตน้อยลง ทําให้การขับแอมโมเนียลดลง) หรือให้ในรูป retention enema - success rate 85-90% ADR : N/V, flatulence ท้องเสีย ปวดท้อง น้ําตาลในเลือดเพิ่มสูงขึน้ (**จึงห้ามใช้ในผู้ป่วยเบาหวาน) - เป็น first line drug ในการรักษาแบบ long term

Chapter71

553

554

Portal Hypertension & Varices Unit 12

- โดยปกติ portal pressure (ความดันหลอดเลี้ยงที่เข้าสูต่ ับ) ~ 5-10 mmHg - portal hypertension >12 mmHg ↓ Shunting of blood to low-pressure collateral esophageal or gastric varices rectum

Gastrointestinal Disorders

Esophageal varices ตับโตแล้วไปกด ทับ portal vein ทําให้ เลือดไปเลี้ยงที่ม้ามเยอะ → ม้ามโต & เลือดไปที่ colon มาก → เกิดเลือดโป่ง – ริดสีดวง

ภาพที่ 71.5 pathogenesis ของ portal hypertension วัตถุประสงค์ของการรักษา
หยุดภาวะ bleeding หรือ rebleeding
รักษาภาวะ hypovolemic shock
เพิ่มอัตราการรอดชีวิต
ถ้า prothrombin time มากกว่า 15 ต้องให้ vit K ด้วย






Endoscopic therapy เป็น treatment of choice ห้ามใช้ในผู้ป่วยที่มีภาวะการทํางานของสมอง/ไตบกพร่อง endoscopic sclerotherapy (ส่องกล้องแล้วฉีดสารเข้าไปในเส้นเลือดที่โป่ง) โดย Sclerosing agent ที่ใช้ → sodium tetradecyl sulfate, sodium morrhuate, ethanolamine oleate โดยจะฉีดเข้าไปใน bleeding varice ทําให้เกิดการอักเสบ เกิดการสร้าง thrombus ทําให้เลือดบริเวณนัน้ เกาะกลุม่ จึงลดการเกิด bleeding endoscopic band ligation (ผูก varices ที่โป่ง??) สามารถคุม acute variceal bleeding ได้ถึง 95% Sclerosing agent ที่ใช้ → sodium tetradecyl sulfate, sodium morrhuate, ethanolamine oleate โดยจะฉีด เข้าไปใน bleeding varice ทําให้เกิดการอักเสบ เกิดการสร้าง thrombus ทําให้เลือดบริเวณนั้นเกาะกลุ่ม จึงลดการเกิด bleeding Pharmacotherapy (treatment : vasopressin, osteolide ; Prophylaxis : beta-blocker, long-acting

nitrate) Vasopressin ADH
มีฤทธิ์สูงในการทําให้เลือดหดตัว
ทําให้หลอดเลือดที่ portal และม้ามหดตัว
มักให้ร่วมกับ nitroglycerin (ยาขยายหลอดเลือด) จะเพิ่ม efficacy และลด cardiac SE
SE: ปวดเกร็งช่องท้อง (GI cramping) เกิด dilutional hyponatrimia (Na ต่ําจากการมีน้ํามาก ไม่ได้ เกิดจากการเสีย Na)
20 U bolus แล้วตามด้วย 0.2-0.2 U/min infusion (max 0.9 U/min, 72 h) Octreolide (Sandostatin)
เป็น drug of choice ที่ดีกว่า vasopressin
โครงสร้างคล้ายกับ somatostatin (somatostatin analogue)
ให้ผลเฉพาะที่ splanic
ดีกว่า vasopressin

Non-selective β -blocker
ดีกว่าชนิด selective เพราะต้องการให้ block ทั้ง β1 และ β2
ลดความเสีย่ งในการเกิด bleeding –ลดอัตราการตาย กลไก : ลด cardiac output (β1) & ทําให้เส้นเลือดที่ม้ามหดตัว (β2) Propranolol
เป็น first agent of choice (ประสิทธิภาพ 70%)
เริ่มให้ในขนาด 60-80 mg/d โดยแบ่งให้วันละ 2 ครั้ง (ต้อง titrate dose ทุกสัปดาห์ เพราะยามี ผลลด heart rate ด้วย โดย HR อาจลดลงได้ประมาณ 25% แต่ mean BP ต้องไม่ต่ํากว่า 55-60 mmHg และความดัน systolic ต้องไม่ต่ํากว่า 90 mmHg
ADR ติดตาม parameter : fatigue, อารมณ์แปรปรวน, BP, HR, renal function, อาการแสดงของ CHF, bradycardia, bronchospasm Long acting nitrate
Isosorbide mononitrate 20 mg bid เป็นยาทางเลือกในกรณีที่ใช้ propranolol ไม่ได้






Alternative treatment modalities ทํา balloon tamponade ผ่าตัด Anatomosis of portal vein directly to the inferia venacava Shunting splanic blood flow ไปที่ venacava Transjugular intrahepatic portal systemic shunting(TIPs) --> create a tunnel between hepatic vein & portal vein

Ascites
เกิดจากการมี protein จํานวนมากใน fluid สะสมอยู่ในช่องท้อง
ปริมาณของ fluid ประมาณ 20 ลิตร
50% ของผู้ป่วย cirrhosis ที่ไม่มอี าการจะมีการเกิดท้องมาน (10 ปีหลังจากเป็น cirrhosis) ทฤษฎี Over Flow

ภาพที่ 71.6 ทฤษฎี overflow

Liver Diseases


50 mcg bolus แล้วตามด้วย 50 mcg/h infusion เป็นเวลา 5 วัน
Agent of choice ในการรักษา acute variceal bleeding โดยการใช้เดี่ยวๆ หรืออาจให้ร่วมกับการ ทํา endoscopic therapy
การติดตามผลการรักษา
check rate of GI bleeding
Hematemesis (อาเจียนเป็นเลือด)
การถ่ายดํา (melena)
Hct

Chapter71

555

556

ทฤษฎี Back Flow

Unit 12 Gastrointestinal Disorders

ภาพที่ 71.7 ทฤษฎี backflow การรักษา เป้าหมาย
ลดภาวะท้องมานและป้องกันการติดเชื้อโดยเฉพาะ Gram negative bacilli & Strep pneumoniae
จํากัด sodium
จํากัดน้ําในผู้ป่วย hyponatremia รุนแรง (Na < 130 mEq/L)
ใช้ยาขับปัสสาวะ Diuretic therapy
Spironolactone o ยับยั้ง aldosterone แบบแข่งขัน o onset ช้า duration นาน o ขนาด 50-100 mg/d ขึ้นกับอัตราส่วนระหว่าง Na และ K (สูงสุดไม่เกิน 400 mg/d) o ต้องระวังในการปรับขนาดยา โดยจะปรับเพิม่ ขึ้น 50-100 mg ทุก 2-3 ถึง 4-5 วัน
การติดตามผล - Target weigh loss o ไม่มี peripheral edema น้ําหนักควรลด 0.2-0.3 kg/d o มี peripheral edema น้ําหนักควรลด 1 kg/d o others 0.75-2 kg/d - Urine output - Abdominal girth (วัดเส้นรอบตัว) - Urine Na/K ratio ถ้ามีค่าน้อยกว่า 1 แสดงว่ามี aldosterone activity สูง จะต้องเพิ่มขนาดยาเป็น 200-400 mg/d Combination diuretic therapy
Spironolactone (เกิด hyper K) + Furosemide (เกิด hypo K) ทําให้ onset เร็วและลดอาการข้างเคียงจาก ภาวะ K imbalance
การเพิ่มขนาดจะเพิ่มโดยให้คงอัตราส่วนของ spironolactone : furosemide เป็น 100:40 เช่น 200:80 เป็น ต้น ซึ่งขนาดยาสูงสุดคือ 400:160 การติดตาม ADR
electrolyte imbalance
BP
ภาวะ dehydration
Gynecomastia (ผลจาก spironolactone)
renal insufficiency (ดูจาก CrCl
Hearing loss (ผลจาก furosemide)
encephalopathy

Primary prophylaxis มีข้อบ่งใช้ใน low ascetic fluid total protein ( 2.5-3 mg/dL) Antibacterial agent
Norfloxacin 400 mg/d
Ciprofloxacin 75 mg ทุกสัปดาห์
Cotrimoxazole double strength (DS) วันละเม็ด 5 วัน/สัปดาห์ Secondary prophylaxis - recurrent rate for SBP 43% ใน 6 เดือน & 74% ใน 2 ปี Antibacterial agent
Norfloxacin 400 mg/d

Viral hepatitis คือ การก่อโรคเกิดจากระบบภูมิคมุ้ กันของร่างกายที่ทําลายเชื้อและทําให้เกิดการตายของเซลล์ตับ ตับอักเสบจากไวรัสจะมีหลายชนิด ได้แก่ A, B, C, D, E, F และ G ซึง่ แต่ละชนิดจะมีอาการคล้ายคลึงกัน แต่ชนิด B เป็น ไวรัสตับอักเสบชนิดที่ทําให้เกิดความรุนแรงของโรคได้มาก ในปัจจุบนั ประเทศไทยประชากร 5% มีการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี เรื้อรัง อันเป็นสาเหตุสําคัญของตับแข็งและมะเร็งตับ สาเหตุการติดเชื้อ
Fecal-oral transmission >>HAV, HEV
Percutaneous transmission >> HBV, HCV, HDV, HGV Type of viral hepatitis Acute viral hepatitis: เป็นไม่เกิน 6 เดือน, เกิด jaundice หรือ ALT > 2.5 เท่าของupper limit
Incubation period: ระยะฟักตัว
Preicteric/prodromal phase: ระยะก่อนเหลือง/อาการนําของโรค มีอาการคล้ายโรคไข้หวัดใหญ่ เพลีย เบื่อ อาหาร คลื่นไส้อาเจียน ท้องผูก/ท้องเดิน อาจมีอาการอื่นๆทีไ่ ม่เกีย่ วข้องกับตับ เช่น ลมพิษ ปวดข้อ
Icteric phase: ระยะเหลือง 1-4 สัปดาห์ มีอาการ jaundice คัน ตับโต อาจพบม้ามหรือต่อมน้ําเหลืองข้างลําคอโต แน่นหรือปวดท้องบริเวณลิ้นปี่และชายโครงขวา คลื่นไส้อาเจียน อ่อนเพลียมาก เหม็นเบื่ออาหาร อุจจาระสีซีดหรือ เหลืองอ่อน ปัสสาวะสีเข้ม อาการเหลืองจะหายไปหลังจากมีอาการ
Convolescence: ระยะฟื้นโรค ผู้ป่วยมีอาการดีขึ้นเรื่อยๆ Fulminant hepatitis: อาการรุนแรง โดยเฉพาะในคนสูงอายุหรือมีโรคตับอยู่แล้ว (High mortality rate 64-88%)
Hepatic encephalopathy
Cirrhosis—ascites – SBP – Hepatic failure
Coagulopathy & GI bleeding
Brain edema – renal failure Chronic hepatitis: มีอาการนานเกิน 6 เดือน มักเกิดจาก HBV, HCV

Liver Diseases

การเจาะเอาน้ําออก : Large volume paracenthesis
a single 4-6 L abdominal paracentheses ในผู้ป่วย tense ascites
ต้องทดแทน albumin เข้าไปด้วย albumin โดยจะให้ 4 g/L ของน้ําที่เจาะออกมา

Chapter71

557

558

Hepatitis A Virus (HAV) Unit 12

Virology & epidemiology - เชื้อเป็น Single-stranded RNA - ชื่ออื่นๆ: Infectious hepatitis - เชื้อมีความคงทนต่อสิ่งแวดล้อมสูง - ติดต่อทาง fecal-oral route - ปัจจัยสําคัญของการระบาดขึ้นอยูก่ ับ สุขอนามัยและการสุขาภิบาล

Gastrointestinal Disorders

Clinical manifestations (Acute infection)
Incubation period: 20-50 วัน
Severity depend on age ในเด็กอาจจะมีอาการน้อย บางรายอาจไม่มีอาการ (AST), Bilirubin level

ตรวจเจอเชื้อ หรือ Ag ใน ภาพที่ 71.8 แสดง viral serology ของ Hepatitis A virus
Incubation period ตรวจเจอเชือ้ หรือ Ag ในอุจจาระ
Acute: ALT&AST สูง (ALT>AST), bilirubin สูง, anti-HAV IgM
Recovery: Total anti-HAV (IgG) Treatment
พักผ่อน รับประทานอาหารที่สุกและสะอาด งดสุรา
N/V ลดอาหารมันหรือมีกลิ่นคาว, ให้ยา domperidone
หลีกเลี่ยงยาและอาหารเสริมทีไ่ ม่จาํ เป็น รวมถึงยานอนหลับและยาแก้ปวดต่างๆ ระวังสาร aflatoxin
ในผู้ที่มีอาการเหลืองจัดและคันให้ cholestyramine
กรณี fulminant hepatitis รักษาเหมือนภาวะตับแข็งที่มีอาการแทรกซ้อนต่างๆ

Hepatitis B Virus (HBV) Virology & epidemiology
เชื้อเป็น Double-stranded DNA virus
สามารถติดต่อได้หลายทาง เช่น ติดต่อจากแม่สู่ลูก, ติดต่อทาง percutaneous เช่น สัมผัสเลือด, การสัก, เพศสัมพันธ์, บุคลากรทางการแพทย์โดนเข็มตํา) ตารางที่ 71.2 ความเสี่ยงของการติดเชื้อจากสารคัดหลั่ง High Moderate Low Blood, Serum, Wound, Exudates Semen, Vaginal fluid, Saliva Urine, Feces, Sweat, Tear, Breast milk Clinical manifestations 1. ระยะติดเชื้อแบบเฉียบพลัน (Acute Infection) Acute Hepatitis B virus infection with recovery (Typical serologic course)

Total anti-HBc(IgG anti-HBc)

ภาพที่ 71.9 แสดง serology ในภาวะ Acute Hepatitis B virus infection with recovery

Liver Diseases

Immunoprophylaxis Pre-exposure prophylaxis Active immunity/Vaccination เช่น Havrix (SKB), Vaqta (Merck) ฉีด 0, 6-12 เดือน ข้อบ่งใช้
ผู้ที่จะเดินทางไปประเทศที่มีการระบาดของเชื้อ
ผู้ที่อยู่หรือทํางานในชุมชนแออัด, day care center (สถานที่เลี้ยงเด็กเล็ก)
ผู้ติดยา ชายรักร่วมเพศ ผู้ป่วยตับเรื้อรังที่มีความเสี่ยงสูงที่จะเกิด fulminant hepatitis A
กรณีควบคุมการระบาดของโรคควรฉีดในเด็กอายุ > 1 ปี Post-exposure prophylaxis
Passive immunity with HAIg
ขนาดแนะนํา 0.02 ml/kg IM ภายใน 24 ชม. (ไม่นานเกิน 2 สัปดาห์หลังจากได้รับเชื้อ) ป้องกันได้นาน 3 เดือน
ผู้ที่ได้รับวัคซีน 1 เข็มอย่างน้อย 1 เดือนก่อนได้รบั เชื้อไม่จาํ เป็นต้องให้ HAIg

Chapter71

559

560

2. ระยะติดเชื้อแบบเรื้อรัง (Chronic Infection)

Unit 12 Gastrointestinal Disorders

ภาพที่ 71.10 แสดงการพัฒนาไปเป็น chronic Hepatitis B virus infection HBV marker ที่ตรวจทางห้องปฏิบัติการภูมิคุ้มกันวิทยาตรวจกันมีอยู่ 5 ชนิดได้แก่ HBsAg, HBeAg, Anti-HBsAg, AntiHBeAg และ Anti-HBcAg แต่ละ marker บอกสภาวะของโรคและการมีภูมิคุ้มกันดังนี้
HBsAg : (s หมายถึง surface) เป็น Ag ที่อยู่บนผิวของตัวเชื้อ เป็น marker แรกที่ตรวจพบ ในช่วงประมาณ 2-3 สัปดาห์หลังได้รับเชือ้ และก่อนแสดง อาการ 2-3 สัปดาห์ ถ้า positive แสดงว่ามีเชื้ออยู่ในเลือด อาจเป็นโรคหรือไม่กไ็ ด้ เรียกว่าเป็นพาหะนําเชื้อ (carrier) และเมื่อเชื้อเข้าสูต่ ับจึง จะทําให้เกิดโรค (viral hepatitis) จะตรวจพบ HBsAg สูงสุดได้ในเดือนที่ 3 หลังจากได้รบั เชื้อ และหมดไปในเดือนที่ 6
HBeAg พบได้หลังจากพบ HBsAg ประมาณ 2 สัปดาห์ และอยู่ในร่างกายนาน 3 เดือนและหมดไป จัดเป็น Ag ที่เกิดจากเชื้อ ไวรัสเข้าทําลายเซลล์ตับ ดังนั้นเมือ่ ตรวจพบ แสดงว่าเชื้อมีการแบ่งตัว แพร่เชื้อเข้าทําลายเซลล์ตับและถือว่าเป็นโรค (hepatitis) ถ้าพบในช่วง 10 สัปดาห์ แสดงว่าโรคอยู่ในระยะเฉียบพลัน (acute) ถ้าพบในช่วงระยะเวลาที่มากกว่า 10 สัปดาห์แสดงว่าการดําเนินของโรคอยู่ในระยะเรื้อรัง (chronic)
Anti-HBsAg Anti-HBsAg เป็น surrogate marker ที่บอกว่าผู้ป่วยมีภูมิคมุ้ กันต่อไวรัสตับอักเสบบี - พบได้หลังจากที่ HBsAg หมดไปหรือประมาณ 6 เดือนหลังรับเชื้อ แสดงว่าเคยได้รับเชื้อมาก่อน - พบได้หลังจากฉีดวัคซีนป้องกันไวรัสตับอักเสบบี (มี Anti-HBsAg (+ve) อย่างเดียว) การฉีดวัคซีนนี้ครบ 3 เข็ม แล้วเป็นเวลา 1 เดือน ควรได้รับการตรวจ anti-HBs เพื่อเป็นการยืนยันการตอบสนองต่อวัคซีน การตรวจยืนยันการตอบสนองต่อ วัคซีนดังกล่าว จะมีประโยชน์เมื่อเกิดอุบัติเหตุสัมผัสเชื้อจากการปฏิบัติงานในภายหลัง ระดับของ anti-HBs ที่ถือว่าสามารถป้องกัน การติดเชื้อได้ คือ > 10 mIU/ml
Anti-HBeAg พบได้หลังจาก HBeAg หมดไปหรือประมาณ 4 เดือนหลังได้รบั เชื้อ การพบ Anti-HBeAg บ่งบอกว่าความรุนแรงของโรค ลดลง (อยู่ในระยะไม่แพร่เชื้อ) ระดับแอนติบอดีจะขึ้นสูงสุดเมื่อ HBsAg หมดไปหรือประมาณ 6 เดือนหลังได้รับเชื้อ แอนติบอดีอยู่ ในกระแสเลือดได้นานประมาณ 1 ปีระดับจะลดลงจนหมดไป
Anti-HBcAg เป็นแอนติบอดีต่อ core antigen (HbcAg) ของไวรัส จะตรวจพบหลังจากเริม่ มีอาการของตับอักเสบเฉียบพลันได้ไม่นาน Anti-HBc-IgM จะตรวจพบได้อยูน่ านไม่กี่เดือนก็จะลดระดับต่ําจนวัดไม่ได้ : โรคอยู่ในระยะเฉียบพลัน(acute) Total anti-HBc (IgG anti-HBc) มักจะยังตรวจวัดได้อยู่ตลอดไป (Chronic) การตรวจหา anti-HBc บอกถึงการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี ซึ่งต้องแปลความหมายของผลบวกร่วมกับผลการตรวจอื่นๆ

Acute infection : Incubation period: ประมาณ 90 วัน มีแค่ 1% พัฒนาเป็น fulminant hepatic failure HBsAg (Hepatitis B surface antigen): เจอทั้ง acute, chronic & carrier เป็นตัวบอกว่า ติดเชื้อ Anti-HBsAg: บอกว่าติดเชื้อแล้ว&มีภูมิตา้ นทานแล้ว ถ้ามี Anti-HBsAg อย่างเดียวเแสดงว่า ฉีดวัคซีน HBcAg (Hepatitis B core antigen): ตรวจเลือดจะไม่พบ antigen นี้ หลังจาก HBsAg เริ่มลด ก็จะเจอ IgM แต่อยู่ไม่นาน และระหว่างนั้นก็มี IgG ขึ้นมาและคงอยู่ตลอดไป HBeAg: บอกว่าเชื้อมีการแบ่งตัว มีการแพร่เชื้อ Anti-HBe: complete recovery ไม่มีการแบ่งตัวของเชื้อ ไม่มีการแพร่เชื้อ HBV DNA ใน serum: เป็นการ confirm ว่าเชื้อกําลังแบ่งตัวอยู่ ถ้าเจอ Anti-HBe ร่วมกับ Anti-HBs แสดงว่า ติดเชื้อแล้ว หายแล้ว มีภูมิต้านทานแล้ว

ตารางที่ 71.3 การแปรผลของ Hepatitis B serologic

Treatment
ให้ supportive therapy
จะให้ยาต้านไวรัสก็ต่อเมื่อเป็น chronic ตามเกณฑ์ดังนี้ - HBsAg (+) > 6 เดือน - กรณีมภี าวะ active viral replication o HBeAg (+) หรือ HBV DNA ≥ 20,000 IU/ml o HBeAg (-) และมี HBV DNA ≥ 2000 IU/ml - ALT ≥ 1.5x ของ upper limit of normal อย่างน้อย 2 ครั้งห่างกันไม่น้อยกว่า 3 เดือน (ยกเว้นคนที่มีภาวะ impending decompensate, cirrhosis หรือ Hepato-cellular carcinoma - Chronic active hepatitis B virus จากการทํา liver biopsy Goal
ไม่พบ HBeAg & HBV DNA
HBeAg (+) เปลี่ยนเป็น HBeAg (-) และเจอ Anti-HBe, ระดับ serum aminotransferase ลดลง, liver histology ดี ขึ้น
HBsAg หมดไป เจอ Anti- HBsAg แทน = ยุติภาวะ chronic & carrier ทั้งหมด

Liver Diseases

สรุป










Chapter71

561

562

Unit 12 Gastrointestinal Disorders

Current treatment 1. Interferon (IFN)
Conventional IFN alpha [ IFN alpha 2b (IntronA), IFN alpha 2a (RoferonA) ] - 5-10 ml SC สัปดาห์ละ 3 ครั้ง - ถ้า HBeAg (+) ให้นาน 4-6 เดือน, ถ้า HBeAg (-) ให้นาน > 12 เดือน - ออกฤทธิ์โดยขัดขวางการผ่านเข้าเซลล์และการแบ่งตัวของไวรัส & เสริมภูมิตา้ นทานของร่างกายด้วยโดยกระตุ้น proinflammatory systems  เพื่อกําจัดเชื้อ - ADR: Flu like symptoms, คลื่นไส้ ท้องเสีย, neutropenia, thrombocytopenia, Hypo-or hyperthyroidism, depression, ฆ่าตัวตาย (ห้ามใช้ในผู้ป่วย thyroid, โรคเลือด, โรคจิต) - ถ้าเกิด autoimmune induction of liver injury ต้องหยุดยาทันที (โรคตับรุนแรงไม่ควรใช้ยานี)้
Pegylated interferon alpha - เพิ่ม polyethylene glycol molecule เข้ากับ IFN alpha ทําให้สามารถบริหารยาเพียงสัปดาห์ละครั้ง SC เป็นเวลา 6-12 เดือน ช่วยลดผลข้างเคียง & ให้ผลการรักษาทีด่ ีกว่า แต่ยังมี acute exacerbation of liver disease - HBeAg(-) เมื่อหยุดยาแล้วนานถึง 6 เดือน ผู้ป่วยร้อยละ 60 ยังคงมีโรคสงบเมื่อเทียบกับกลุม่ ที่ได้ con. IFN 2 ใน 3 ของผู้ป่วยจะมีการกําเริบของไวรัส 2. Nucleoside/nucleotide analogues
Lamivudine - Oral 100 mg OD นาน ≥ 1 ปี - ออกฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์โดย irreversible inhibitor of reverse transcriptase ทําให้ยับยั้งการแบ่งตัวของไวรัส - ใช้ได้ทั้งผู้ป่วยที่เป็น HBeAg (+) หรือ HBeAg (-), ผู้ที่มีภาวะตับแข็งหรือมีโรคร่วมอื่นๆ หรือได้ยากดภูมิต้านทาน - เกิดอุบัติการณ์ดื้อยาสูง ขึ้นกับระยะเวลาที่รับประทานยา - HBeAg (-) เมื่อหยุดยาแล้ว ผู้ป่วยร้อยละ 80 จะมีการกําเริบของไวรัสได้อีก - ADR : ปวดศีรษะ ปวดเมื่อยกล้ามเนื้อ อ่อนเพลีย N/V/D, neuropathy, cough กรณีที่มีหลักฐานการดื้อยาของ lamivudine + compensated or decompensated liver หรือ Adult pt with HBeAg (+) or HBeAg (-) จะใช้เป็น
Adefovir dipivoxil : Oral 10 mg/day OD, [Nephrotoxicity]
Entecavir : Oral 0.5 mg/day OD ตารางเปรียบเทียบ IFN alpha และ Lamivudine IFN alpha ฉีด SC ไม่มีการดื้อยา SE เยอะ ผู้ป่วยโรคตับ ห้ามใช้ ราคาแพง HBeAg เปลี่ยนเป็น Anti- HBeAg ประมาณ 30% มีระยะเวลาในการรักษาที่แน่นอน Duration สั้น ประมาณ 6 เดือน กําจัดเชื้อ HBsAg ได้สมบูรณ์

Lamivudine กิน ใช้นานๆ ดื้อ SE น้อย ผู้ปุวยโรคตับ, ภูมิคุ้มกันต่ําใช้ได้ ราคาถูก HBeAg เปลี่ยนเป็น Anti- HBeAg ประมาณ 20% ไม่แน่นอน ถ้าหยุดยาเชื้ออาจกําเริบขึ้นมาอีก Onset เร็ว กําจัด HBsAg ไม่ได้

563

HBV DNA + + + +

ALT 2 x normal >2 x normal 100 mlU/ml)
ข้อบ่งใช้ - HBsAg (-) & HBsAb (-) - HBcAb (-) - เด็กแรกเกิดทุกคน
ADR : pain at site of injection, N/V, rash, transient febrile reaction, myalgias Post-exposure prophylaxis
Vaccination & passive immunization with hepatitis B immunoglobulin (HBIG) ฉีดทั้งวัคซีนและให้ HBIG เลย กรณีที่ไม่มี HBIG ให้วัคซีนเข็มแรกเร็วที่สุดภายใน 12 ชม.หลังได้รบั เชื้อ
เด็กแรกเกิดที่มารดาเป็นพาหะของเชื้อและมี HBeAg (+) - ให้ฉีดวัคซีน 4 เข็ม: 0,1,2,12 IM - ฉีด HBIG IM ทันทีหลังได้รับเชื้อหรือภายใน 24 ชม. และฉีดเข็มที่สองในอีก 1 เดือน ถ้าผลตรวจยังไม่ทราบหรือ ทันทีที่ทราบผลบวก
ถ้าเคยฉีดวัคซีนมาก่อน แล้วมีการตอบสนอง ครั้งนี้ก็ไม่ต้องทําอะไร แต่ถ้าไม่ตอบสนอง (ไม่เจอ Anti-HBs เลย) ให้ HBIG 2 เข็ม หรือ HBIG 2 เข็ม+booster วัคซีน
ถ้าไม่รู้การตอบสนองของ Anti-HBs ก็เจาะดู ถ้าระดับเพียงพอก็ไม่ต้องทําอะไร แต่ถ้าต่ําเกิน ( ชาย , ผอม > อ้วน
การสูบบุหรี่จะลดการตอบสนอง เนื่องจากทําให้มี suppressor cells เพิ่มขึ้น

Booster dose recommendation ทันที ทันที 1-2 ปี 10 ปี/ไม่ต้อง booster

Liver Diseases

HBeAg + + +/-

Chapter71

ตารางที่ 71.4 การรักษา Chronic HBV

564

Unit 12 Gastrointestinal Disorders


การตอบสนองจะไม่ดีกรณีมีภมู ิคุ้มกันบกพร่อง เช่น ผู้ปุวย dialysis, HIV หรือกําลังได้รับยากดภูมคิ ุ้มกันอยู่ ต้องเพิ่มขนาด ของวัคซีน หรือจํานวนครั้งในการฉีด เช่น 0,1,2 และ 6 เดือน
ปัจจัยทางพันธุกรรม Immunization factor
วิธีฉีด IM>SC
ตําแหน่งที่ฉีดต้นแขน (deltoid) ส่วนเด็กทารกให้ฉีดที่ต้นขาด้านหน้า
ขนาดของวัคซีน ถ้าให้ขนาดสูงจะได้ผลดีกว่า
Schedule
Pre-exposure 3 เข็ม: 0,1,6 month > 0,2,4 month
Post-exposure 4 เข็ม: 0,1,2,12 month
การเก็บวัคซีนที่แช่แข็งในอุณหภูมทิ ี่เย็นเกินไปอาจมีผลลดประสิทธิภาพของวัคซีน คุณสมบัติของวัคซีนที่ต้องการ
มีประสิทธิภาพในการกระตุ้นภูมิคมุ้ กันได้สูง
ฉีดเพียงเข็มเดียวหรือสามารถเข้าได้กับวัคซีนตัวอื่น
ไม่ต้องเก็บในตูเ้ ย็น
ราคาถูก
มีอาการข้างเคียงและอาการแทรกซ้อนต่ํา การปฏิบัติตัว 1. รักษาร่างกายให้แข็งแรงอยู่เสมอ ด้วยการออกกําลังกายเป็นประจํา กินอาหารที่มีประโยชน์และสามารถทานอาหาร ร่วมกับผู้อื่นได้โดยใช้ช้อนกลาง 2. หลีกเลี่ยงสิ่งที่เป็นอันตรายต่อตับ เช่น การทานยาบางชนิด การดืม่ เครื่องดื่มแอลกอฮอล์ สารพิษจากเชื้อรา เป็นต้น 2. หากพบอาการผิดปกติเช่น เท้าบวม ท้องบวม อุจจาระเป็นสีดํา ตัวเหลือง ตาเหลือง ควรรีบปรึกษาแพทย์ 3. เจาะเลือดปีละครั้ง เพื่อตรวจการทํางานของตับ และตรวจหาสารอัลฟา ฟีโตโปรตีน (Alpha fetoprotein) ในเลือด ที่บ่ง บอกว่าจะเกิดมะเร็งตับหรือไม่ และจะตรวจถี่ขึ้นในผู้ชายที่มีอายุมากกว่า 40 ปี 3. งดบริจาคเลือด และแยกใช้ข้าวของเครื่องใช้เช่น มีดโกน แปรงสีฟัน เพื่อป้องกันการแพร่เชื้อไปสู่บคุ คลอื่น

Hepatitis C Virus (HCV) Virology & epidemiology
เชื้อเป็น Single-stranded RNA
เป็นสาเหตุของ chronic non-A, non-B (NANB) transfusion-associated hepatitis
ติดต่อได้หลายทางเหมือน HBV [เช่น ติดต่อจากแม่สู่ลูก, ติดต่อทาง percutaneous เช่น สัมผัสเลือด, การสัก, เพศสัมพันธ์, บุคลากรทางการแพทย์โดนเข็มตํา) แต่ที่เด่นคือ ทางเลือด Clinical manifestations Acute HCV infection with recovery
Acute HCV: ส่วนใหญ่ไม่มีอาการหรือไม่มีอาการเหลือง (anicteric)
พบ acute fulminant hepatitis
50% ของผู้ป่วยจะกลายเป็น chronic hepatitis และประมาณ 20% ของผู้ป่วยกลุ่มนี้จะกลายเป็นตับแข็งซึ่งอาจ กลายเป็นมะเร็งตับได้
HCV RNA (จํานวนเชื้อ) เป็น marker บอกว่าติดเชื้อ [HCV RNA detect ในช่วง 1-3 weeks during active infection] ถ้าหายจะเจอ anti-HCV
ระยะเวลาเฉลี่ยจากการได้รับเชื้อจนกระทั่งเจอ Ab to HCV (anti-HCV) คือ 8–9 weeks และ anti-HCV สามารถตรวจ พบได้ >97% ประมาณ 6 เดือนหลังจากได้รับเชื้อ

ภาพที่ 71.11 แสดง serologic pattern ของ acute ACV infection & recovery

ภาพที่ 71.12 แสดง serologic pattern ของ acute ACV infection & recovery progression to chronic infection ข้อบ่งใช้ของ antiviral ในการรักษา chronic HCV
HCV RNA (+) > 6 เดือน + ALT > 1.5 เท่าของ normal นานกว่า 6 เดือน
ตับมีการอักเสบจากการทํา liver biopsy
Compensated liver disease Goal ของการรักษา chronic HCV
ไม่พบ HCV RNA (Viral eradication, Cure)
ALT ปกติ (Biochemical response)
ไม่เกิด fibrosis ที่ตับ
ลดความเสีย่ งของการเกิดมะเร็งตับ Treatment Acute HCV:
Conventional IFN หรือ Pegylated IFN อย่างน้อย 6 เดือน ลดความเสี่ยงที่จะเป็น Chronic HCV Chronic HCV:
Pegylated IFN + oral Ribavirin (800-1200 mg/day) เพื่อลด HCV relapse อัตราการหาย 54-56%
ระยะเวลาในการรักษา 6 เดือนสําหรับ genotype 2, 3 12 เดือนสําหรับ genotype 1, 4

Liver Diseases

** Ag marker --> HCV Ag Antibody marker --> Anti-HCV HCV RNA --> Viral replication marker

Chapter71

565

566

Unit 12 Gastrointestinal Disorders

อัตราการหายขาด 54-56%
ถ้าใช้ยา 2 ตัวร่วมกันแล้วเกิด anemia ให้ลด dose แต่ถ้ามีปัญหาด้านอารมณ์ ให้หยุดยาทันที
SE ของ Ribavirin
Hemolytic anemia มักเกิดระหว่างเดือนแรกที่ใช้ยา
Teratogenesis (Preg. Cat X) ต้องคุมกําเนิดหลังหยุดยาไป 6 เดือน
Rash, Pruritus, Dyspnea
SE ของ combination therapy - Flu-like, headache, fatigue - N/V, เบื่ออาหาร, วิตกกังวล นอนไม่หลับ ซึมเศร้า - Hyper-, hypothyroid - Dose reduction >> due to anemia - Drug discontinuation >> due to emotional disturbance Immunoprophylaxis Pre-exposure prophylaxis
ยังไม่มีวัคซีน ทําได้แค่การป้องกัน
มุ่งเน้นคนที่มี high risk uninfected person และแนะนําการปฏิบตั ิตัวเพื่อลดปัจจัยเสี่ยงต่อการติดเชื้อ Post-exposure prophylaxis
Immunoglobulin as soon as possible ตารางที่ 71.6 Hepatitis viruses

567


ตับเกิดพิษจากยาได้ง่าย เพราะ ยามักจะถูก metabolite ที่ตับ เรียกว่า first pass effect
กระบวนการ metabolism มี 2 phase o phase I ผ่าน CYP **ยาที่ผ่าน phase นี้ จะทําให้เกิดอาการพิษ o phase II เกิด glucuronidation หรือ sulfation
Bioactivation จะเป็นกระบวนการเปลีย่ นสารที่ไม่เป็นพิษได้เป็น toxic metabolite มักเกิดผ่าน CYP

Chapter71

Drug induced hepatotoxicity


โรคตับ/ความผิดปกติของตับมาก่อน : Cirrhosis : Isoniazid, Paracetamol, MTX, Terfenadine
อายุ : ผู้สูงอายุ : NSAIDs, Isoniazid, Nitrofurantoin, Halothane เด็ก : Valproic acid ในเด็ก ชาย : Isoniazid, Halothane, Methydopa, Nitrofurantoin ชาย > หญิง : Flucloxacillin, Azathioprine
พันธุกรรม เกี่ยวกับ Cytochrome P450 (Slow or Rapid acetylator : Isoniazid)
การได้รับยาที่มผี ลเสียต่อตับร่วมกัน Isoniazid – Paracetamol, Rifampicin – Isoniazid, Valproic acid – Paracetamol
Nutrition status Fasting pt : ↓ Hepatic glutathione – Paracetamol toxicity : Hypoalbuminemia – Aspirin, MTX Obesity : MTX, Halothane
Disease Renal insufficiency : NSIADs, MTX, Tetracycline HIV pts : Dapsone, Oxacillin, Cotrimoxazole กลไกการเกิด
Predictable (Instrinsic) - Dose dependent - เกิดขึ้นได้กับทุกคน, สามารถป้องกันได้ - มีผลต่อเซลล์ตับ (hepatocyte) โดยตรง - ระยะเวลา : weeks & month - No manifestation of hypersensitivity - Distinctive histological pattern Direct intrinsic hepatotoxin : Carbon tetrachloride Indirect intrinsic hepatotoxin : Tetracycline, Paracetamol, MTX
Unpredictable (Idiosyncratic) - Unrelated to dose - เกิดไม่บ่อย, ไม่สามารถป้องกันได้ - Frequently lift threatening - ระยะเวลา : ไม่สัมพันธ์กัน - Often hypersensitivity accompanied - Variable histological pattern เช่น Chlorpromazine, Isoniazid, Phenytoin

รูปแบบความเป็นพิษต่อตับ
แบ่งตามระยะเวลา - Acute --- อาการ + ระดับ liver enzymes สูงภายใน 3 เดือน - Chronic --- อาการ + ระดับ liver enzymes สูงขึ้นมากกว่า 3 เดือน

Liver Diseases

Predisposing factor

568


แบ่งตามการเป็นพิษต่อเซลล์ตับ ตารางที่ 71.7 Drug induced hepatotoxicity

Unit 12 Gastrointestinal Disorders

Type

R

>Upper limit 2 หรือ 3 เท่า

1. Hepatocellular toxic 1.1 Viral hepatitis –like ยาจะเป็น hapten จับกับเซลล์โปรตีน ทําให้เกิด autoimmune mechanism เช่น Methyldopa, Ketoconazole, Isoniazid 1.2 Non specific hepatitis : Aspirin (Reye’s syndrome) 1.3 Hepatic hypersensitivity (Allergic reaction) เช่น Phenytoin, Erythromycin, Penicillin, Sulfonamides ทํา ให้เกิดอาการ ไข้ ผื่น ข้ออักเสบ, eosinophillia เป็นต้น 1.4 Direct hepatocellular necrosis - Centrolobular necrosis เกิดจากการตาย&แตกของเซลล์ตับ - Direct toxic จากยา/toxic metabolite เช่น Halothane, Paracetamol 2. ยามีผลต่อ metabolic process 2.1 Cholestasis เกิดพยาธิสภาพที่ท่อทางเดินน้ําดี - Noninflammatory cholestasis : Estrogen - Cholestasis hepatitis (Inflammatory) : Chlorpromazine, Erythromycin - Ductopenic cholestasis : Chlorpromazine

R≥5

ALT

Hepatocellular toxic drugs Acarbose Acetaminophen Allopurinol Amiodarone Baclofen Bupropion Fluoxitine HARRT drugs Isoniazid Ketoconazole Lorsartan Methotrexate NSAIDs Omeprazole Pyrazinamide Rifampicin Sertraline Statin Tetracycline Valproic acid

R≤2

AP

Amoxicillin-clavulanic acid Anabolic steroids Chlorpromazine Clopidogrel Erythromycin Estrogens Phenothiazine Terbinafine Oral contraceptive TCA Trimethoprim/sulfamethoxazole Tetracycline Valproate Corticosteroids Aspirin Amitriptyline Azathioprine Captopril Carbarmazepine Enalapril Nitrofurantoin Phenobarbital Phenytoin Sulfonamides Verapamil Trimethoprim/sulfamethoxazole

2.2 Steatonecrosis (Fatty liver) ยามีผลต่อ Fatty acid oxidation – การสะสมถุงไขมันในเซลล์ 3. Mixed type (Hepatocellular toxic & Cholestasis) เกิดพิษต่อตับและท่อน้ําดี เช่น chlorpromazine ในช่วง 4 สัปดาห์แรก ยาที่ทําให้เกิด

R = 2-5

ALT&AP

Drug

4. Others Liver vascular injury
Hepatic vein thrombosis : Estrogen
Veno-occlusive : ผนังเซลล์หลอดเลือดดําขนาดเล็กถูกทําลายอย่างรวดเร็วและเกิดภาวะ occlusive เช่น Chemotherapeutic agents
Peliosis hepatitis : ช่องว่างภายในเซลล์ตับเต็มไปด้วยเลือด เมื่อแตกทําให้เกิด severe peritoneal hemorrhage : Estrogen, Androgen, Anabolic steroid Fibrosis/Cirrhosis High dose vitamin A, Methyldopa, MTX (การให้สัปดาห์ละครั้งลดการเกิดพิษต่อตับ) Tumors : Estrogen, Anabolic steroid *Definition liver injury : ALT > 3 upper normal limit หรือ AP > 2 upper normal limit หรือ Total bilirubin > 2 upper normal limit+ elevation of ALT or AP ** R = จํานวนเท่าของ ALT ที่สูงกว่า upper normal limit/จํานวนเท่าของ AP ที่สูงกว่า upper normal limit เช่น ผู้ป่วยมีค่า ALT 400 U/L (Normal = 0-35) และค่า AP = 500 U/L (Normal = 35-130) R = (400/35)/(500/130) = 2.97 ซึ่งจะอยู่ในช่วง 2-5 >> จัดอยู่ใน Mixed type (Hepatocellular toxic & Cholestasis)

Definition of drug induced liver injury 1. หากมีการตรวจชิ้นเนื้อตับ ให้เรียกตามความผิดปกติของตับตามลักษณะพยาธิวิทยาที่พบ เช่น cirrhosis, hepatitis 2. ถ้าไม่มีการตรวจชื้นเนื้อตับ ร่วมกับผู้ป่วยไม่มีอาการแสดง พบเฉพาะผลทางห้องปฏิบตั ิการ AST, AP หรือ Total bilirubin ค่าใดค่าหนึ่งสูงกว่า 2 เท่าของ upper normal limit หรือ ทั้ง AST, AP และ Total bilirubin สูงกว่าค่าปกติแต่ไม่เกิน 2 เท่าของ upper normal limit ผลทางห้องปฏิบัติการดังกล่าวแสดงถึง “ Abnormalities of liver function test ” 3. ถ้าไม่มีการตรวจชื้นเนื้อตับแต่พบว่า ผู้ป่วยมีอาการที่สัมพันธ์กับการเกิดพิษต่อตับ + ความผิดปกติของผลทาง ห้องปฏิบัติการ แสดงถึงการเกิด “Liver injury” 4. เมื่อผู้ป่วยมีความผิดปกติต่อไปนี้ร่วมด้วย ถือว่าเป็น “Severe liver injury” - AP > 5 upper normal limit :: Jaundice - Prothrombin time > 1.5 control - Prothrombin level < 50% ของค่าปกติ - Hepatic encephalopathy 5. ผู้ป่วยมีอาการของ Hepatic encephalopathy หรือมีการแข็งตัวของเลือดผิดปกติอย่างรวดเร็ว --> Fulminant liver injury ตารางที่ 71.8 ลักษณะของ Hepatic enzyme

International Consensus Criteria for drug induced Hepatotoxicity 1. Time to apparent onset of reaction - Suggestive 5-90 day ตั้งแต่เริม่ ยา - Compatible 90 days ตั้งแต่เริ่มยา 2. Course of the reaction after cessation of drug - Very suggestive >> ↓ liver enzymes by 50% of excess above UNL within 8 day OR - Suggestive >> ↓ liver enzymes by 50% of excess above UNL within 30 days for hepatocellular And 180 days for Cholestatic 3. Alternative course of reaction excluded by detailed investigations includeing liver biopsy 4. Positive response to rechallenge* (อย่างน้อย 2 เท่าของ lever enzymes) when available * Rechallenge 40 - 60% of Pts --> +ve when rechallenge ยาบางชนิดต้องใช้เวลานานจึงจะเห็นผลว่าเกิด hepatic injury เช่น ยาคุมกําเนิด 1-6 เดือน การทํา rechallenge ใน hepatocellular injury อันตรายมาก ทําเมื่อไม่มีทางเลือกอื่นๆ *เฉพาะ Cholestasis ที่พอจะทํา rechallenge ได้ “Reaction is Drug related คือ ถ้าข้อ 1-3 เข้าเกณฑ์ หรือ 2 ใน 3 ข้อแรก ร่วมกับ Positive rechallenge test”

Liver Diseases

อาการและอาการแสดง อาการแสดงของพิษต่อตับจะไม่เฉพาะเจาะจง - malaise, fatigue, N/V, Anorexia, RUQ abdominal pain, pale stool, dark urine, jaundice, prutitus - Extrahepatic feature : fever, rash, eosinophyllia  drug hypersensitivity - Hepatomegaly, ascites, variceal bleding, hepatic encephalopathy เมื่อผู้ป่วยมีอาการแสดงต่างๆที่บง่ บอกว่าตับผิดปกติ สาเหตุหนึ่งอาจจะมาจากยา

Chapter71

569

570

Key guidelines in the recognition & prevention of hepatotoxicity in clinical practice Unit 12 Gastrointestinal Disorders

1. Do not ignore symptoms ผู้ป่วยทุกรายที่มีอาการของความผิดปกติของตับหรือท่อน้ําดี ให้สงสัยไว้ก่อนเสมอว่ายาอาจเป็นสาเหตุหนึ่ง 2. Take a careful history - ประวัติการใช้ยาโดยเฉพาะ 3 เดือนก่อน - ยา สมุนไพร ผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร ทุกตัวที่แพทย์สั่งและที่ผู้ป่วยใช้เอง - ขนาดการใช้/ระยะเวลาที่ได้รับ/วิธีการบริหารยา - พิจารณา disposing factors - ลักษณะความผิดปกติของตับที่ยานั้นทําให้เกิด - ประวัติการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ก่อนหน้า - R/O จากโรคอื่นๆ 3. Remove the causative agent - เมื่อสงสัยว่าผู้ป่วยเกิดพิษต่อตับจากยาควรแจ้งหรือปรึกษาแพทย์ - หยุดใช้ยาที่สงสัย หากมีอาการหรือมี LFT ผิดปกติ - คอยสังเกตอาการผู้ป่วยและปรึกษาแพทย์เฉพาะทาง Monitoring การติดตามการทํางานของตับอย่างสม่ําเสมอไม่จําเป็นต้องทําในทุกกรณี ควรเลือกทําในกรณี 1. ได้รับยาทีส่ ามารถทําให้เกิดพิษต่อตับแบบ predictable MTX ควรตรวจระดับเอนไซม์ตับทุก 4 week ในช่วง 3 เดือนแรก หลังจากนั้นตรวจทุก 3-6 เดือน Chlorpromazine ควรตรวจระดับเอนไซม์และ serum bilirubin ทุก 2 week ในเดือนแรก หลังจากนั้นตรวจทุกเดือนเป็นเวลา 6 เดือน 2. ผู้ป่วยมีปัจจัยเสีย่ ง แม้ว่าจะเป็น unpredictable reaction เช่น INH, Va;proate 3. ผู้ป่วยที่ได้รับยาที่มผี ลต่อตับตั้งแต่ 2 ตัวขึ้นไป เช่น ยาวัณโรค : ตรวจ LFT ทุกเดือนในช่วง 3 เดือนแรก “ผู้ป่วยควรได้รับคําอธิบายที่เหมาะสมเกี่ยวกับอาการที่อาจบ่งชี้ว่าเกิดความผิดปกติของตับจากการใช้ยาซึ่งควรมา พบแพทย์โดยเร็ว เช่น เบื่ออาหาร N/V ปวดท้อง ตัว/ตาเหลือง”

เอกสารอ้างอิง 1. ศิริมา มหัทธนาดุลย์. Pharmacotherapy in cirrhosis.เอกสารประกอบการสอนวิชา 561-402 Pharmacotherapy. 2010. 2. ศิริมา มหัทธนาดุลย์. Viral hepatitis.เอกสารประกอบการสอนวิชา 561-402 Pharmacotherapy. 2010. 3. ศิริมา มหัทธนาดุลย์. Drug induced hepatotoxicity.เอกสารประกอบการสอนวิชา 561-402 Pharmacotherapy. 2010. 4. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2010. MMWR Recomm Rep. 2010 Dec 17;59(RR-12) 5. Mast EE, Weinbaum CM, Fiore AE, et al. A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Part II: immunization of adults. MMWR Recomm Rep. 2006;55(RR-16):1-33. 6. Deming P, Mercier RC.Viral hepatitis. In: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, eds. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 7th ed. New York: McGraw-Hill; 2008. 8:675-93



Chapter

72

Neonatal Necrotizing Enterocolitis นศภ.ชนนิกานต์ รัตนพงษ์

Necrotizing Enterocolitis (NEC) เป็นภาวะที่มีการอักเสบอันอาจนําไปสู่การเน่า หรือการทะลุของผนังลําไส้เล็ก หรือ ลําไส้ใหญ่หรือทั้งสองร่วมกัน สาเหตุของโรค สาเหตุที่ทําให้เกิดโรคยังไม่สามารถยืนยันได้แน่ชัด เชื่อว่าเกิดจากปัจจัยหลายๆ อย่างร่วมกัน ทําให้เกิดอันตรายต่อเยื่อบุ ของทางเดินอาหาร ปัจจัยหลักใหญ่ๆ ได้แก่
Prematurity โรคนี มักพบในทารกคลอดก่อนกําหนดยิง นํ าหนักตัวน้ อย อาการยิง รุนแรงมากและพบในทารกคลอด ครบกําหนดได้โดยเฉพาะทารกที่มหี ัวใจพิการแต่กําเนิดร่วมด้วย สันนิษฐานว่าเนื่องจากระบบ immune และ barrier ที่ เยื่อบุลําไส้ยังไม่เจริญ
เชื้อแบคทีเรีย ที่รุกล้ําเข้าผนังลําไส้
เยื่อบุลําไส้มีเลือดมาเลี้ยงลดลง จากสาเหตุหลายประการ เช่น - ภาวะ hypoxia ขณะคลอดหรือหลังคลอด ซึ่งร่างกายจะพยายามทดแทนโดยนําเลือดมาเลี้ยงส่วนสําคัญ คือ สมองและ หัวใจ ทําให้อวัยวะส่วนอื่น เช่น ลําไส้ มีเลือดไปเลี้ยงน้อยลง - การใส่สายสวน umbilical vein จะทําให้แรงดันในระบบ portal สูงขึ้น เกิดการคั่งของเลือดดํา และทําให้เลือดแดงมา เลี้ยงลําไส้น้อยลง - ความผิดปกติของหัวใจและหลอดเลือดใหญ่ เช่น PDA จะลัดเลือดไปที่ปอด ทําให้มีเลือดไปเลีย้ งลําไส้และส่วนขา น้อยลง - ภาวะ polycythemia ที่ hematocrit สูงกว่า 65 % เลือดมีความหนืดมาก ทําให้ออกซิเจนไปเลี้ยงลําไส้ได้เลวลง
การให้อาหารผ่านทางเดินอาหาร เชื่อว่าการเริ่มให้อาหารผ่านทางเดินอาหารเร็ว โดยเฉพาะการให้นมผงดัดแปลง สําหรับเลี้ยงทารก อาจทําให้เกิดปฏิกิริยาขณะผ่านทางเดินอาหารก่อให้เกิดอันตรายทีผ่ ิวของเยื่อบุภายในทางเดินอาหาร เป็นช่องทางให้แบคทีเรียภายในลําไส้รุกล้ําเข้าผนังลําไส้ ก่อให้เกิดพยาธิสภาพขึ้น ในระยะหลังจึงมีการแนะนําให้ใช้นม มารดาเลีย้ งทารก พยาธิสภาพและพยาธิสรีรวิทยา จากสาเหตุต่าง ๆ ที่กล่าวแล้ว กระตุ้นให้ polymorphonuclear leukocyte มาเกาะติดกับหลอดเลือดดําเล็ก ๆ ของ ลําไส้ เกิดการหลั่งสาร endogenous inflammatory mediators ต่าง ๆ เช่น tumor necrosis factor (TNF), complement, prostaglandin, leukotriene C4 และ platelet activating factor (PAF) จากนั้นจะมีการหลั่ง norepinephrine ทําให้มี mesenteric vasoconstriction นอกจากนั้น endotoxin ของ bacteria ที่เข้าไปในเนื้อเยื่อของลําไส้ เนื่องจาก barrier ของเยื่อ บุถูกทําลาย ทําให้เกิดการเน่าตายแบบ coagulation หรือ ischemia ลําไส้จะโป่งพองมีก๊าซอยู่ทผี่ นังลําไส้ ผนังลําไส้มีเลือดออก ถ้าลําไส้เน่าสารเหลวในท้องจะมีเลือดปน ถ้า ลําไส้ทะลุสารเหลวในท้องจะขุ่น พยาธิสภาพข้างต้นทําให้ผู้ป่วยมีการสูญเสียสารน้ํา และอิเล็คโตรลัยต์ เสียเลือดทางลําไส้เน่าหรือทะลุ เข้าไปในช่องท้อง มีการติดเชื้อและมีภาวะ disseminated intravascular coagulation ทําให้มี coagulopathy และเกล็ดเลือดต่ํา การวินิจฉัย วินิจฉัยจากประวัติการตรวจร่างกาย ส่วนผลการตรวจเลือดไม่มีแตกต่างจากโรคติดเชื้ออื่นๆ จะพบเม็ดเลือดแดงต่ํา เม็ด เลือดขาวเพิม่ ขึ้นหรือลดลง, เกล็ดเลือดต่ํา, PT และ PTT นานกว่าปกติ อาจพบโปตัสเซียมสูง และมี metabolic acidosis ภาพถ่ า ยรั ง สี ช่ อ งท้ อ งค่ อ นข้ า งยื น ยั น การวิ นิ จ ฉั ย โรคได้ ดี โดยพบก๊ า ซในผนั ง ลํ า ไส้ (intramural gas หรื อ pneumatosis intestinalis), มีสารเหลวในช่องท้องเห็นเป็นฝ้าขาวในภาพ, เงาก๊าซในหลอดเลือดดํา portal, เงาลําไส้ส่วนใดส่วนหนึ่งโป่งพองและ อยู่คงที่ (persistent dilated loop) และมีลมในช่องท้อง (pneumoperitoneum) ในกรณีสําไส้ทะลุ ปัจจุบันมีการใช้ imaging technique เ ช่ น contrast radiography, portal vein ultrasonography, magnetic resonance แ ล ะ radionuclei scanning วินิจฉัยภาวะ NEC ได้เร็วกว่าภาพถ่ายรังสีทั่วไป ช่วยให้ขั้นตอนการรักษาต่างๆ เร็วขึ้น

572

ภาวะ NEC ต้องแยกจาก volvulus เนื่องจากมีอาการ ท้องอืด กดเจ็บเหมือนกัน แต่ volvulus ต้องรักษาด้วยการผ่าตัด ขณะที่การรักษา NEC ขั้นแรกไม่ใช่การผ่าตัด ผู้ป่วย NEC มักมีอาการรุนแรง ถ่ายเป็นอุจจาระมีเลือดปน และเกล็ดเลือดต่าํ ขณะที่ ผู้ป่วย volvulus มักอาเจียนมีสีนา้ํ ดี

Unit 12 Gastrointestinal Disorders

การรักษา ระยะแรกจะรักษาด้วยวิธีประคับประคอง (medical therapy) จนกว่าจะมีข้อบ่งชี้ จึงรักษาด้วยการผ่าตัด
การรักษาด้วยวิธีประคับประคอง ประกอบด้วย - การใส่สายสวนกระเพาะอาหารดูดลมและสารเหลวออก เพื่อแก้ภาวะท้องอืดและ full stomach - การงดนมและสารเหลวที่ให้ผ่านทางเดินอาหาร - การให้สารอาหารทางหลอดเลือด - การทดแทนสารน้ําและอิเล็คโทรไลท์ที่สูญเสียและจําเป็นต้องใช้ในแต่ละวัน เช่น ผู้ป่วยมักมีภาวะhyperkalemia ร่วมกับภาวะ metabolic acidosis แก้ไขโดยให้ Na2HCO3 เท่ากับ 0.3 x น้ําหนักตัวเป็นกิโลกรัม x base deficit หรือถ้ามีภาวะ hyperkalemiaเพียงอย่างเดียวให้ IV 10 % calcium gluconate 0.3-1.0 มล./กก. หรือ glucose 0.5-1 กรัม/กก. ร่วมกับ IV insulin 0.1 ยูนิต/กก. - การแก้ไขสมดุลกรดด่าง - ใน sepsis ให้ broad spectrum antibiotic และ ในผู้ป่วย sepsis จะพบ hypoglycemia ได้บ่อย จึงควรเจาะดู น้ําตาลในเลือดเป็นระยะ และทดแทน glucose ให้เพียงพอ - การดูแลระบบไหลเวียนเลือด เช่นให้ dopamine เพื่อเพิ่มเลือดไหลเวียนไปเลี้ยงลําไส้ - การทดแทนเลือดและส่วนประกอบของเลือด ผู้ป่วยมักมีภาวะซีด เกล็ดเลือดต่ําและปัจจัยในการแข็งตัวเป็นลิม่ ของ เลือดต่าํ ควรแก้ไขภาวะซีดให้มี hematocrit อย่างน้อย 36% ทดแทนเกล็ดเลือดให้อยู่ในระดับ 50,000-100,000 / ลบ.ซม. โดยให้เกล็ดเลือด 0.1-0.3 ยูนิต/กก. และให้ fresh frozen plasma 10 มล./กก.ร่วมกับ cryoprecipitate - ผู้ป่วยมักหายใจไม่พอ หายใจลําบาก จากหลายสาเหตุ ได้แก่ ท้องอืดมาก, อาจมีภาวะ RDS, การให้สารน้ํามาก เกินไปหรือเร็วเกินไปในผู้ป่วยกลุ่มนี้ ซึ่งมีภาวะ sepsis อาจทําให้ capillary ในปอดเสีย permeability, ผู้ป่วยอาจ มีภาวะ apneic spell ได้บ่อย จึงควรใส่ท่อทางเดินหายใจและช่วยหายใจ ในกรณีที่ช่วยหายใจมาแล้ว ควรทราบค่า การตั้งเครื่องช่วยหายใจ และค่า blood gas ของผู้ป่วย เพื่อปรับให้เหมาะสม - เฝ้าระวังสังเกตอาการและการตรวจทางห้องปฏิบัติการเป็นระยะ
การรักษาด้วยวิธีผ่าตัด ทําเมื่อมีข้อบ่งชี้ เช่น ลําไส้แตกทะลุ ระยะหลังมีแนวโน้มที่จะผ่าตัดเร็วขึ้น ข้อบ่งชี้ก็มีกว้างมาก ขึ้น เช่น อาการของผู้ป่วยเลวลง, ผนังหน้าท้องแดง คลําพบก้อนในท้อง, การพบก๊าซในหลอดเลือดดํา portal, หรือพบ persistent dilated loop ในภาพถ่ายรังสีช่องท้อง เป็นต้น แต่ข้อบ่งชี้เหล่านี้ยังไม่เป็นที่ตกลงกันทั่วไป การผ่าตัดจะทํา การตัดลําไส้ส่วนที่เน่าออกเท่านั้น ส่วนใหญ่จะนําเอาส่วนปลายมาเปิดที่หน้าท้องแล้วค่อยมาต่อกันภายหลัง สําหรับ ทารกที่น้ําหนักตัวน้อยมาก น้อยกว่า 1,500 กรัม หรือ 1,000 กรัม สภาพร่างกายอยู่ในขั้นวิกฤต การใส่ท่อระบายช่อง ท้อง ซึ่งทําโดยฉีดยาชาเฉพาะที่ จะช่วยยืดระยะเวลาสําหรับแก้ไขความผิดปกติต่างๆ และทําผ่าตัดรักษาในภายหลัง

เอกสารอ้างอิง 1. สุวรรณี สุรเศรณีวงค์. Anesthesia for explore laparotomy in necrotizing enterocolitis (NEC). คณะแพทยศาสตร์ศิริ ราชพยาบาล.2549:1-5.



Chapter

73

History Taking Patients with GI Symptoms นศภ.จิรวรรณ แสงเสมา

อาการปวดท้อง
แนวทางการซักประวัติ : ผู้ป่วยคือใคร อายุ? เพศ? ปวดท้องบริเวณไหน/อย่างไร/นานเท่าไหร่ มีอาการอื่นอะไรบ้าง เคยมีอาการ? ใช้ยาอะไร โรคประจําตัว? ถ้าเป็นผู้หญิงมีประจําเดือน?
ปวดท้องน้อยด้านขวา แรกเริ่มอาจปวดเป็นพักๆ รอบสะดือ กินยาแก้ปวดไม่ดีขึ้น ต่อมา 3-4 ชม.อาการปวดจะย้ายมาที่ ท้องน้อยด้านขวา อาจมี N/V ไข้ต่ํา : ไส้ติ่งอักเสบ
ปวดจุกแน่นตรงลิ้นปี่ N/V สอบถามประวัติโรคกระเพาะ กินยาแก้ปวด/ยาชุด - กระเพาะอาการอักเสบ รักษาตามอาการ และแนะนํ าผู้ป่วยงดสูบบุหรี่ เหล้า ชา กาแฟ น้ําอัดลม การใช้ยา NSAIDs อาหารรสจัด - Peptic ulcer ถ้าเป็น GU จะปวดท้องหลังอาหาร ½-1 ชม. สําหรับ DU จะปวดหลังอาหาร 1-3 ชม. หรือท้อง ว่าง และปวดมากกลางคืน - อาหารไม่ย่อย มีอาการไม่สบายท้อง ท้องเฟ้อ มีลมในท้อง เรอบ่อย - GERD มีอาการแสบในหลอดอาหาร/คอ นอนแล้วมีอาการมากขึ้น ผู้ป่วยมักมีพฤติกรรมกินแล้วนอน กินอาหาร ครั้งละมากๆ สูบบุหรี่มาก อ้วน มีภาวะตั้งครรภ์
ปวดบริเวณชายโครงขวา มักมีอาการหลังกินอาหารมันๆ ปวดบิดรุนแรงเป็นพักๆ ใต้ชายโครงขวา อาจร้าวมาที่ไหล่ขวา อาการปวดนานเป็นชั่วโมง อาจสงสัย ท่อน้ําดีอุดตัน (Gall stone) หากมีอาการปวดรุนแรงมากขึ้น และกดเจ็บบริเวณนี้ ร่วมกับมี ไข้ ผู้ป่วยอาจมีการอักเสบของถุงน้ําดี (Cholecystitis) หรือตับอ่อนอักเสบเฉียบพลัน สําหรับตับอ่อนอักเสบเฉียบพลัน อาการ ปวดอาจร้าวไปหลัง และมีอาการอาเจียนร่วมด้วย ยารั ก ษาอาการปวดเกร็ ง ในช่ อ งท้ อ ง เช่ น Hyoscine (Buscopan®), Hyoscyamine, Dicyclomine มี ฤ ทธิ์ เ ป็ น anticholinergic agent ช่วยลดการบีบตัวของลําไส้ ลดอาการปวดท้อง ผลข้างเคียง คือ อาการใจสั่น ปากแห้ง คอแห้ง ปัสสาวะ ลําบาก

คลื่นไส้ อาเจียน สาเหตุของอาการคลื่นไส้ อาเจียน เช่น มีความผิดปกติในระบบทางเดินอาหาร ความเครียด therapy-induced และ ภาวะอื่นๆ เช่น การตั้งครรภ์
อาเจียนรุนแรง - อาเจียนเป็นเลือด/สีกาแฟ : กินยาชุด/ยาแก้ปวด? ดื่มเหล้า อาจทําให้เกิด GU แต่หากมีไข้สูงร่วมด้วย 3-4 วัน อาจสงสัยโรคไข้เลือดออก - อาเจียนรุนแรง ร่วมกับมีอาการปวดศีรษะ คอแข็ง : อาจเกิดจากมีพยาธิสภาพที่ศีรษะ - อาเจียนรุนแรง หลังกินอาหารทะเล/สกปรก : อาหารเป็นพิษ
อาเจียนไม่รุนแรง : แพ้ท้อง, เมารถ, เครียด การรักษา - Histamine antagonists ระงั บ อาการอาเจี ย นที่ ม าจาก 2 pathway ได้ แ ก่ การอาเจี ย นจากการกระตุ้ น tractus solitaries และยั บ ยั้ งการอาเจี ย นจากการกระตุ้ น vestibular apparatus : Dimenhydrinate, Diphenhydramine, Hydroxyzine - Muscarinic antagonists ลดการหลั่ ง Ach ที่ ก ล้ า มเนื้ อ เรี ย บ ส่ ง ผลลดการเคลื่ อ นไหวของ GI tract : Trihexyphenidryl (benzhezol), Benztropine - Prokinetic drugs ยับยั้ง dopamine D2 receptor ใน CTZ, เพิ่ม lower esophagus sphincter pressure ที่ peripheral dopamine (ส่วนใหญ่ อยู่ในทางเดิ นอาหาร) และเพิ่ ม movement ของทางเดิน อาหาร : Metoclopramides, Domperidone -

574

ท้องผูก Unit 12

ท้องผูกเกิดจากการอั้นอุจจาระเป็นประจํา กินอาหารที่มีกากน้อย นั่งๆ นอนๆ ไม่ได้ออกกําลังกาย มีความกังวล คิดมาก หากเกิดจากสาเหตุเหล่านี้ ผู้ป่วยควรได้รับคําแนะนําการปรับเปลี่ยนพฤติกรรม หรืออาจเกิดการได้รับยาบางชนิด เช่น morphine codeine ยาบํารุงประเภทธาตุเหล็ก กินยาระบายเป็นประจํา เป็นต้น รวมถึงภาวะโรค เช่น
Diverticulosis (เมื่อมีแรงดันในลําไส้ใหญ่สูง จะเกิดแรงผลักดันผนังลําไส้เกิดติ่งเนื้อขึ้น ผู้ป่วยจะมีอาการปวดเกร็งท้อง ท้องเสีย ท้องผูก และมีอาการท้องอืด)
IBS (ลําไส้ใหญ่มีการเคลื่อนไหวผิดปกติทําให้มีอาการปวดท้อง ท้องเสีย หรือไม่ก็ท้องผูก

Gastrointestinal Disorders

การให้คําแนะนํา
ควรถ่ายอุจจาระทันทีที่มีสัญญาณการถ่าย และขณะถ่ายอุจจาระไม่ควรอ่านหนังสือหรือทําอย่างอื่น
อย่าเร่งรีบในการนั่งส้วม และฝึกการถ่ายให้เป็นนิสัย
ควรรับประทานอาหารที่มีกากทุกวัน
งดการดื่มชา/กาแฟ
หมั่นออกกําลังกายให้มากขึ้น
การท้องผูกในเด็กเล็กสามารถดื่มนมตามปกติ แต่ควรผสมน้ําผึ้งหรือน้ําผลไม้ซึ่งเจือจางด้วยน้ํา เพิ่มปริมาณทีละน้อย การรักษา
ยาระบาย - Bulk laxative : Metamucil, เมล็ดแมงลัก - Emollient laxative : Sodium docusate - Stimulant laxative : Bisacodyl, Senna --> ระวังการใช้ในผู้สูงอายุ - Osmotic agents เป็นตัวอุ้มน้ํา : MOM--> ระวังการใช้ในผู้ที่การทํางานของไตผิดปกติ, Lactulose - Lubricant : Mineral oil 1-3 ml/kg OD
ยาเหน็บ อาจได้ผลดีในผู้ป่วยที่ท้องผูกจากอุจจาระส่วนปลายแข็งเป็นก้อนอุดกั้นทางออก : glycerine suppo. วิธีการใช้ยาเหน็บทวารหนัก 1. ล้างมือให้สะอาด 2. แกะเม็ดยาออกจากกระดาษห่อ (ถ้ายาเหน็บนิ่มให้แช่ยาในตูเ้ ย็นก่อน เพื่อให้สอดง่ายขึ้น) 3. นอนตะแคง โดยให้ขาล่างเหยียดตรง และงอขาบนขึ้นจนหัวเข่าจรดกับหน้าอก หรือยืนตรงยกขาข้างหนึ่งขึ้นโดยให้ เท้าเหยียบบนเก้าอี้ เอามืออ้อมขาไปด้านหลังแล้วสอดยาเหน็บ 4. สอดยาเหน็บเข้าไปในทวารหนัก โดยเอาด้านทีม่ ีปลายแหลมกว่าเข้าไปก่อน แล้วใช้นิ้วดันยาเข้าไปช้าๆ ให้ลึกที่สุด (ผู้ใหญ่ ลึกอย่างน้อย 2.5 cm, ทารก ลึกอย่างน้อย 1.25 cm) 5. นอนท่าเดิมประมาณ 15 นาที (ถ้าเป็นยาระบาย ควรนอนไม่ตา่ํ กว่า 15-20 นาที แล้วจึงลุกไปถ่ายอุจจาระ) วิธีการใช้ยาสวนทวารหนัก 1. ล้างมือให้สะอาด 2. ถ้ามีฝาปิดหลอดสวน ให้เอาฝาปิดออกก่อน และหล่อลื่นปลายหลอดสวนด้วยสารหล่อลื่น 3. นอนตะแคงโดยใช้ขาล่างเหยียดตรง และงอขาบนขึ้นจนหัวเข่าจรดกับหน้าอก 4. สอดปลายหลอดสวนเข้าไปในทวารหนัก สอดโดยค่อยๆ หมุนขวดยาเข้าไปอย่างช้าๆ เบาๆ ผู้ใหญ่ไม่ควรสอดลึก เกิน 15 cm เด็กทารกไม่ควรลึกเกิน 7.5 cm 5. ค่อยๆ บีบยาจากขวดหรือภาชนะบรรจุน้ํายาอย่างช้าๆ จนน้ํายาหมด 6. พยายามขมิบทวารหนักไว้ 2-3 วินาที 7. ให้ผู้ป่วยนอนในท่าเดิมประมาณ 15-30 นาที แม้จะรูส้ ึกอยากถ่ายก็ให้กลั้นไว้ก่อน หากลุกไปถ่ายทันทีหลังจากสวน ยาจะทําให้ยาออกมาจากทวารหนักก่อนที่จะออกฤทธิ์ได้เต็มที่ โดยให้กลั้นไว้นานทีส่ ุดเท่าที่จะทําได้

575

อาการแทรกซ้อนจากภาวะท้องเสีย ได้แก่ ภาวะขาดน้ําและเกลือแร่ ภาวะเลือดเป็นกรด ภาวะ Na+/K+ ในเลือดต่ํา การรักษา
ORS : วิธีการผสม คือ ใช้น้ําต้มสุกที่เย็นแล้ว 1 แก้ว (250 ml) ละลายผงเกลือแร่ 1 ซอง คนให้ละลายจนหมด ซึ่ง หลังจากผสมแล้วควรดืม่ ให้หมดภายใน 24 ชั่วโมง ถ้าเหลือควรเททิ้ง หากไม่มี ORS ซองสามารถเตรียมเองจากสูตรน้ําตาลทราย หรือ แป้ง 1 ช้อนโต๊ะปาด เกลือ 2 หยิบนิ้วมือ น้ํา 8 ออนซ์
ยาหยุดถ่าย : ใช้ในกรณีที่มั่นใจว่าไม่มีการติดเชื้อหรือ toxin - Loperamide 4 mg จากนั้น loperamide 2 mg ทุกครั้งที่ถ่ายเหลว แต่ไม่เกิน 16 mg/d - Diphenoxylate + atropine (Lomotil®) 1-2 tab tid or qid
Antibiotics - อหิวาต์ : Tetracycline เด็กอายุ > 8 ปี 50 mg / kg / day แบ่งให้ qid 3 วัน ผู้ใหญ่ 500 mg qid 3 วัน Ciprofloxacin 1000 mg single dose - Shigellosis : TMP/SMX SS. 2 tab bid 3 วัน Norfloxacin 400 mg / Ciprofloxacin 500 mg bid 3 วัน - Traveler’s diarrhea : Norfloxacin 400 mg / Ciprofloxacin 500 mg bid 3 วัน - Amoebiasis : Metronidazole 200 mg 4x3 pc 5 วัน สําหรับเด็กใช้ในขนาด 35-50 mg/kg/day 5 วัน Erythromycin 250 mg 1x4 pc 10 วัน
Antisecretary : Bismuth subsalicylate 2 tab q ½ - 1 hr ; 8 dose/day
Adsorbants : Kaolin, Attapulgite, Polycarbophil, Activated charcoal จะช่วยในการดูดซับ endotoxin เพื่อ ไม่ให้สารพิษเกาะกับเซลล์ลําไส้ ลดความเหลวของอุจจาระลง ทําให้ถ่ายเป็นเนื้อมากขึ้น โดย ควรเริม่ ให้ยาตั้งแต่เริ่ม ท้องเสีย ภายใน 24-48 ชม. แรก

History Taking Patients with GI Symptoms

ท้องเสีย หมายถึง ภาวะที่มีอาการถ่ายเหลวมากกว่า 3 ครั้ง/วัน หรือถ่ายเป็นมูก หรือมูกปนเลือด 1 ครั้ง การซักประวัติ ควรถามให้ทราบว่าใครเป็น อายุเท่าไหร่ มีอาการท้องเสียกี่ครั้ง เริ่มเป็นเมื่อไหร่ ลักษณะอุจจาระ และอาการอื่นๆที่อาจเป็นร่วม ด้วย เช่น อาการปวดท้อง N/V มีไข้ เป็นต้น
แนวทางการซักประวัติ : ผู้ป่วยคือใคร อายุ? ลักษณะอุจจาระ ความถี่ในการถ่าย มีอาการอื่นอะไรบ้าง ใช้ยาอะไร โรค ประจําตัว?
ถ่ายเป็นน้ํา ไม่มีไข้ - อุจจาระเป็นน้ําซาวข้าวครั้งละมากๆ ช่วงแรกจะไม่มีไข้ ต่อมามีอาการขาดน้ํามาก ทําให้ไข้สูง --> อหิวาต์ - กินอาหารไม่สะอาด --> Toxin - กินอาหารสะอาด สุขภาพแข็งแรง --> เครียด กังวล - ทารก : ชงนมข้นเกินไป หรือมีการเปลี่ยนนมหรือไม่
ถ่ายเป็นน้ํา อาจมีไข้ - ถ่ายไม่มาก แต่มีไข้จับสั่น : มาลาเรีย - ถ่ า ยเป็ น น้ํ า มาก ปวดเกร็ ง ท้ อ ง คลื่ น ไส้ เกิ ด ขึ้ น ในระหว่ า งการเดิ น ทาง อาจเกิ ด จากการติ ด เชื้ อ Enterotoxigenic E. Coli (ETEC) : Traveler’s diarrhea - ปวดท้ อ ง คลื่ น ไส้ อาเจี ย น ร่ ว มด้ ว ย ถ้ า ผู้ ป่ ว ยมี ป ระวั ติ กิ น อาหารทะเล สุ ก ๆ ดิ บ ๆ อาจเกิ ด จาก Vibrio parahaemolysis แต่ถ้ามีประวัติกินอาหารไม่สะอาด อาหารหมักดอง มักหายเองได้ใน 24-48 hr อาจเกิด จากอาหารเป็นพิษจาก toxin ของ Strep/Salmonella บิด Shigella ระยะแรก/Rotavirus
ถ่ายเป็นมูกเลือด ไม่มีไข้ - รู้สึกอยากถ่าย แต่ถ่ายทีละนิด อุจจาระเป็นมันเยิ้มลอยเป็นฝ้า ไม่เพลีย --> Giardiasis - ปวดถ่วงๆ อยากถ่ายบ่อย แต่ถ่ายไม่สุด อุจจาระเป็นมูกข้น เหม็นเหมือนหัวกุ้งเน่า --> Amoebiasis
ถ่ายเป็นมูกเลือด มีไข้สูง - ระยะแรกถ่ายเหลวพุ่ง ต่อมาถ่ายทีละนิดเป็นมูก อาจมีเลือดปน อุจจาระไม่เหม็นผิดปกติ --> Shigellosis
ท้องเสียเรื้อรัง - เด็กกินนมผสม --> สูตรนมไม่เหมาะสม

Chapter73

ท้องเสีย

576

เอกสารอ้างอิง Unit 12

ศรีรัตน์ กะสิวงศ์. เอกสารประกอบการเรียนการสอนหัวข้อ ปวดท้อง คลื่นไส้ อาเจียน แน่นท้อง ท้องผูก ท้องเสีย. คณะ เภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์. 

Gastrointestinal Disorders

Chapter

74

Hemorrhoids นศภ.จิรวรรณ แสงเสมา

Hemorrhoids โรคริดสีดวงทวารเกิดจาก hemorrhoid vessels, supporting tissue, mucous membrane ที่บริเวณทวารหนักมี ขนาดใหญ่ขึ้น โป่งพองเป็นก้อน Keyword ที่ควรรู้จัก
Prolapsed : ก้อนเนื้อที่ยื่นออกมาจากทวารหนัก
Thrombosed hemorrhoid : เป็นการเกิดลิ่มเลือดที่จับกันเป็นกลุ่มในริดสีดวง ทําให้ปวด บวม และอักเสบ ซึ่งจะเกิด การขาดเลือดและเป็นแผลเรื้อรัง สาเหตุการเกิด เกิดจากการเพิ่มความดันต่อกําบังลมด้านล่าง (Pelvic Floor) นานๆ ซึ่งการเพิ่มความดันดังกล่าวเกิดได้จาก การเบ่ง อุจจาระบ่อยๆ ท้องผูก การยกของหนัก การยืนนานๆ น้ําหนักมาก การกินอาหารที่มีกากใยน้อย ไอเรื้อรัง รวมทั้งการตั้งครรภ์ ซึ่งอาจพบร่วมกับโรคในช่องท้อง เช่น ตับแข็ง ก้อนเนื้องอกในท้อง มะเร็งลําไส้ใหญ่ ต่อมลูกหมากโต Classification
Internal hemorrhoid : คลําเจอลักษณะเป็นก้อนอยู่ข้างนอกต่ํากว่า dentate line
External hemorrhoid แบ่งความรุนแรงเป็น 4 ระดับ 1) First degree : ไม่มีก้อนเนื้อโผล่ออกมานอกทวารหนัก 2) Second degree : มีก้อนเนื้อโผล่ออกมาขณะเบ่ง สามารถหดกลับเองได้ 3) Third degree : มีก้อนเนื้อโผล่ออกมาขณะเบ่ง ไม่สามารถหดกลับเองได้ต้องยัดกลับเข้าไป 4) Fourth degree : มีก้อนเนื้อโผล่ออกมาขณะเบ่ง ไม่สามารถยับกลับเข้าไปได้แล้ว อาการแสดง มักมีอาการ คัน ปวดบริเวณทวาร โดยมีอาการที่จําเพาะได้แก่ ถ่ายเป็นเลือดสด มีก้อนยื่นที่ทวารหนัก ซึ่งมักเกิดขึ้น ในขณะถ่ายอุจจาระ บางครั้งอาจเป็นเลือดสดจํานวนมาก หรือบางครั้งอาจเป็นหยดและบางคนอาจพบเพียงเลือดติดกระดาษชําระ ในกรณีที่พบเลือดปนมาในก้อนอุจจาระ เลือดคล้ํา เลือดปนมูกหรือเลือดที่มีลักษณะคล้าย melena การรักษา
Non Pharmacological treatment - ระวังอย่าให้ท้องผูก โดยดื่มน้ํามากๆ กินผักผลไม้ที่มีกากใย - หลีกเลี่ยงการยืนนานๆ หรือนั่งเบ่งถ่ายนานๆ - หากมีอาการปวดนั่งแช่ในน้ําอุ่น วันละ 2-3 ครั้ง ครั้งละ 15-30 นาที - ถ้ามีหัวริดสีดวงหลุดออกมาข้างนอกให้ใส่ถุงมือใช้ปลายนิ้วชุบสบู่ให้หล่อลื่นแล้วดันหัวกลับเข้าไป
Pharmacological treatment - หากมีอาการปวดมากจากการอักเสบ : NSAIDs, Analgesic sprays/ointment (benzocaine, dibucaine) - ยาเหน็บริดสีดวงทวาร : Scheriproct®, Proctosedyl® (Hydrocortisone, benzocaine, astringent) เหน็บ วันละ 2-3 ครั้ง จนอาการบรรเทา - ยารับประทาน 1) Essaven® ประกอบด้วย Aescin conc 90 mg, rutin 20 mg, EPL substance 75 mg โดยให้ 2x3 pc เป็นระยะเวลา 14 วัน หลังจากนั้น 1x3 pc โดยแนะนําให้รับประทานพร้อมอาหาร 2) Daflon® ประกอบด้วย diosmin 450 mg (flavonoid) และ hesperidin 50 mg (bioflavonoid) --> Acute hemorrhoidal attacks : 2x3 for 4 days then 2x2 for 3 days then 1x2 maintenance --> Chronic hemorrhoids : 1x2

578

-

Unit 12

-

Rubber band ligation : เพื่อรัดให้หัวริดสีดวงหลุดออก และพังผืดที่เกิดจากแผลจะรั้งริดสีดวงที่เหลือให้หดกลับ เข้าไปในทวารหนัก Sclerotherapy คือ การฉีดยา 5 % phenol in vegetable oil หรือ 1% polidocanol in ethanol) เข้าไปใน submucosa ในระดับที่อยู่เหนือ dentate line ทําให้เกิดพังผืดรัดหลอดเลือดบริเวณริดสีดวง และรั้งเนื้อเยื่อ ริดสีดวงไม่ให้เลื่อนตัวลงมา การผ่าตัดริดสีดวง

Gastrointestinal Disorders

การป้องกันการกลับเป็นซ้ํา
ดื่มน้ําสะอาดอย่างน้อยวันละ 8 แก้ว
รับประทานอาหารที่มีกากใยพอสมควร
ฝึกการขับถ่ายให้เป็นเวลา ไม่เบ่งมากขณะขับถ่าย
ออกกําลังกายอยู่เสมอ และนอนหลับพักผ่อนให้เพียงพอ

เอกสารอ้างอิง 1. ศรีรัตน์ กะสิวงศ์. เอกสารประกอบการเรียนการสอนหัวข้อ Hemorrhoids. คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์. 2. Alan Nathan. Non-prescription Medicines. 4th ed. London: Pharmaceutical Press; 2010. 126-31. 

Chapter

75

Aphthous Ulcers นศภ.จิรวรรณ แสงเสมา

Aphthous ulcers โรคจากมีแผลเปื่อยในช่องปาก บริเวณส่วนใดของช่องปากก็ได้ มักเป็นๆหายๆ พบในเพศหญิงมากกว่าเพศชาย โดยเฉพาะผู้หญิงใกล้มีประจําเดือน สาเหตุการเกิด สาเหตุไม่ชัดเจนแต่คาดว่าอาจมีความเกี่ยวข้องกับพันธุกรรม และภูมิคุ้มกันของร่างกาย ซึ่งมีปัจจัยที่เกี่ยวข้อง ได้แก่ การ ถูกกระแทกหรือการกัดโดน การดัดฟัน ความเครียด แพ้อาหาร คนที่น้ําหนักลดเร็วมาก สารอาหารพวก วิตามินบี12 ธาตุเหล็ก และกรดโฟลิค ลักษณะรอยโรค
Minor aphthous ulceration เป็นแผลตื้นขนาดเล็กกว่า 10 มิลลิเมตร สีขาวเหลืองมีขอบแดงชัดเจน มักพบบริเวณเยื่อเมือกด้านริมฝีปาก กระพุ้ง แก้ม และลิ้น รอยโรคมักปรากฏอยู่ในช่องปากประมาณ 14 วัน และมีอาการเจ็บปวดในช่วงสั้น ๆ แต่เมื่อเยื่อบุผิวในช่องปากฉีก ขาด จะเป็นแผลความเจ็บปวดจะมากขึ้น
Major aphthous ulceration เป็นแผลขนาดใหญ่ กว่า 10 มิลลิเมตร สีขาวเหลืองขอบยกขึ้น พบเนื้อตายที่ก้นแผลรอบๆแผล มีการบวมและ อักเสบแดง แผลขนาดใหญ่นี้จะทําให้ผู้ป่วยมีความเจ็บปวด การรับประทานอาหาร การพูด การกลืนน้ําลายจะยากลําบาก แผล หายภายในเวลา 10-40 วัน และมักพบแผลเป็นหลังแผลหาย
Herpetiform ulceration แผลที่เกิดขึ้นจะมีลักษณะคล้ายแผลขนาดเล็กพบได้บ่อยบริเวณใต้ลิ้น เพดานอ่อน ริมฝีปาก ด้านใน ลักษณะแผล จะเป็นกลุ่ม และเจ็บปวด หายได้ภายใน 7 - 14 วัน ผู้ป่วยมักกลืนลําบาก และ น้ําหนักลด เนื่องจากรับประทานอาหารลําบากและ ไม่เพียงพอ การรักษา
Corticosteroids - Topical 0.1% Triamcinolone acetonide oral paste, 0.1% Fluocinolone oral paste Dexamethasone elixir 0.5 mg per 5 ml อมกลั้วปากแล้วบ้วนทิง้ bid – qid (ยาควบคุมพิเศษ) - Systemic Prednisolone (5 mg/tab) 4tab bid for 4 day แล้วลดขนาดยาลงวันละ 1 เม็ด
Antibiotics : Tetracycline, minocycline
Mouthwash - Analgesic mouthwash : Difflam® (Benzydamine) อมกลั้วปาก 1-2 นาที q 3-4 hr ไม่ควรใช้เกิน 7 วัน - Antiseptic mouthwash : Chlorhexidine 0.12% อมกลั้วปาก 1-2 นาที bid-tid - น้ําเกลือกลั้วปาก
Immune modulators : Thalidomide 200 mg OD-bid for 3-8 week (ยาควบคุมพิเศษ) จะเลือกใช้เมื่อมีอาการ ปวดมากจนไม่สามารถกินได้ และห้ามใช้ในหญิงตั้งครรภ์ (pregnancy cat X)
For pain : 2% viscous lidocaine, NSAIDs
Kamillosan M® spray : ช่วยลดการอักเสบในช่องปาก
Vitamin supplement

580

Unit 12

คําแนะนําเพิ่มเติม
หลีกเลี่ยงอาหารเผ็ดจัด เปรี้ยวจัด อาหารแข็งๆ หรือเคีย้ วยาก
บ้วนปากด้วยน้ําเกลือวันละ 2-3 ครั้ง
ถ้ารู้สึกปวดมากให้อมน้ําแข็ง ดื่มน้าํ เย็น

Gastrointestinal Disorders

ควรพบแพทย์ เมื่อ
เป็นแผลติดต่อกัน > 3 สัปดาห์
เจ็บปวดรุนแรง มีไข้ขึ้น อ่อนเพลีย กินไม่ได้
แผลขนาดใหญ่ > 1cm

เอกสารอ้างอิง 1. ณัฐาศิริ ฐานะวุฑฒ์. เอกสารประกอบการเรียนการสอนหัวข้อ Aphthous uler. คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์. 2. สุชาดา สูรพันธุ์. เอกสารประกอบการเรียนการสอนหัวข้อ โรคในช่องปากที่พบบ่อย การซักประวัติ เลือกใช้ยา และ พิจารณาส่งต่อ. คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์.



Chapter

76

Dental and Oral Diseases นศภ.จิรวรรณ แสงเสมา

Halitosis (กลิ่นปาก) กลิ่นปากเกิดจากการทําความสะอาดไม่ถูกวิธี หรือการละเลยไม่ทําความสะอาดช่องปาก ทําให้เศษอาหารหมักหมม มี กลิ่นปากตามมา มักพบมีเหงือกอักเสบ มีหินน้ําลายเกาะตามคอฟัน หรือมีฟันผุ หรืออาจเกิดจากสภาวะผิดปกติในช่องปาก เช่น น้ําลายไหลน้อยทําให้การไหลเวียนของน้ําลายไม่ดีเกิดการสะสมของเศษอาหาร

Hypersensitive Teeth เกิดจากการมีเหงือกร่น ทําให้มีส่วนรากฟันโผล่พ้นเหนือเหงือกเป็นเหตุให้มีอาการเสียวฟัน เมื่อมีการเปลี่ยนแปลงของ อุณหภูมิ หรือมีการสัมผัส
Desensitizing dentifrice : 5% potassium nitrate (ไม่ แ นะนํ า ให้ ใช้ ใ นเด็ ก < 12 ปี ) + Fluoride ซึ่ ง จะเห็ น ผลการรักษาต้องใช้เวลาประมาณ 2 สัปดาห์

Xerostomia (ปากแห้ง)
ส าเห ตุ : ท่ อ น้ํ าล าย อุ ด ตั น , ก ารฉ าย แ ส ง, ภ าว ะ โรค (malnutrition, Parkinson’s dz, depression), ย า (Anticholinergics, antihistamines, antihypertensives, anticonvulsants, antipsychotics, antidepressants, transquilizers) และสภาพจิตใจ
การรักษา - น้ําลายเทียม : Glandosane® spray - Evening primrose oil - Pilocarpine tab : รักษาอาการปากแห้งจาก radiotherapy for head and neck CA - จิบน้ําบ่อยๆ

Plague Plague คือ biofilm ที่ มี colonizing bacteria ลักษณะ gel like matrix เห็ นเป็นคราบสีเหลืองบนฟัน แรกเริ่มเชื้อ แบคทีเรียจะเป็น Gram positive cocci เชื้อจะผลิต glutinous polysaccharides จาก dietary sucrose ทําให้ plague ติดผิว ฟัน 3-4 วันต่อมา filamentous organism จะมาแทนที่ cocci ซึ่งจะผลิต calculus (calcium phosphate) ซึ่งเป็น retention matrix ให้กับ bacteria และ toxin ของเชื้อ ทําให้ยากต่อการขจัดออก ในวันที่ 6-10 จะมีเชื้อ gram negative และ anaerobic organism มาแทน การสะสมของ plague จะทําให้เกิดฟันผุและเหงือกอักเสบได้
Dental caries (ฟันผุ) - สาเหตุที่พบบ่อยคือ Streptococcus mutans - Bateria + sugar จ ะผลิ ต acid ทํ าล าย enamel ขอ งฟั น ทํ าให้ ฟั น ผุ กร่ อ น เกิ ด ก ารสู ญ เสี ย แ ร่ ธ าตุ (Demineralization) จากตัวฟัน ซึ่งเป็นกระบวนการเริ่มต้นของโรคฟันผุ ฟันที่เริ่มผุจะซ่อมแซมเองได้โดยน้ําลายในช่องปากจะมี กระบวนการแลกเปลี่ยน Calcium และ Phosphorus (remineralization) ระหว่างชั้นผิวเคลือบฟันกับแร่ธาตุที่มีอยู่ในน้ําลาย ตลอดเวลา หากมีกระบวนการ demineralization เกิดขึ้นมากกว่า remineralization อย่างต่อเนื่องจะเกิด carious lesion ซึ่ง จะเริ่มมีอาการเสียวฟัน ถ้าไม่ได้รับการรักษาหรือบูรณะ เชื้อแบคทีเรียจะลุกลามสู่เนื้อฟัน และเข้าสู่โพรงประสาทฟัน (Dental pulp) ทําให้เกิดการอาการอักเสบโพรงประสาทฟัน (Pulpitis) ก่ออาการปวด บวม และการอักเสบอาจลุกลามไปยังเนื้อเยื่อรอบๆ รากฟัน - การรักษา 1) หลีกเลี่ยงปัจจัยกระตุ้น เช่น อาหาร น้ําอัดลม 2) Oral analgesics 3) Antibiotic : Amoxicillin, Clindamycin, Cephalexin อาจจําเป็นสําหรับผู้ป่วยบางราย 4) ควรพบทันตแพทย์ เพื่อแก้ปัญหาที่สาเหตุ

582

-

Unit 12 Gastrointestinal Disorders

การป้องกัน 1) เลือกใช้ผลิตภัณฑ์ที่มีส่วนผสมของ fluoride: Fluoride จะเปลี่ยน hydroxyapatite
fluoroapatite (more acid resistant) ลดการทําลาย enamel นอกจากนี้ยังเพิ่มกระบวนการ remineralization ของ enamel และรบกวนการเจริญเติบโตและการทํางานของ plaque bacteria • ย า สี ฟั น : แ น ะ นํ า ใ ห้ มี 1000 ppm, 1100 ppm (1ppm = 1 mg/L) fluoride ion concentration แต่ระวังปริมาณการใช้ในเด็กต่ํากว่า 6 ขวบ • น้ํายาบ้วนปาก : 0.05% Sodium fluoride (dose 10 ml กลั้วในปากนาน 1 นาที และไม่กิน อะไรหลังจากนั้น 30 นาที) • Sodium fluoride chewable GPO 0.25 mg เด็ก 6 mo – 3 y : ½ - 1 tab/day 3 – 6 y : 1-2 tab/day 6 – 16 y : 2-4 tab/day (1 mg/d) ADR : dental fluorosis (ฟันเป็นจุดที่น้ําตาลคล้ํา เกิดจากได้รับ fluoride มากเกินไป) 2) Plaque removal : แปรงฟัน/dental floss อย่างถูกวิธี


Peiodontal disease (โรคปริทันต์) - สาเหตุ : เกิดการสะสมของ bacterial plaque จะเกิดอักเสบขึ้น - อาการ : มีเลือดออกตามไรฟันขณะแปรงฟัน เหงือกบวมแดง มีกลิ่นปาก เหงือกร่น อาจมีหนองออกตามร่องเหงือก และฟันโยก - แบ่งตามลักษณะและความรุนแรง ได้ 3 แบบ ได้แก่ 1) Gingivitis : Plague gacteria จะหลั่ง toxin, enzymes ซึ่งมีฤ ทธิ์ irritate gingival tissue บริเวณเหงือกที่ อักเสบจะเป็นสีแดงจัด อาจเกิดกับเหงือกรอบๆ ฟันหนึ่งซี่หรือหลายซี่ มีการบวมหรือเลือดออกเมื่อเกิดการ บาดเจ็บเพียงเล็กน้อย เช่น ขณะแปรงฟัน หรือมีการอักเสบบริเวณผิวเหงือก เหงือกร่นหรือมีพื้นผิวขรุขระ เหมือนฟองน้ํา และมีกลิ่นปาก ในระยะแรกเริ่มสามารถ reverse ได้ถ้ามี oral hygiene ที่ดี แต่ถ้าไม่ได้รับการ รักษาจะพัฒนาเป็น periodontitis ได้ 2) Peiodontitis : เป็ น การอั ก เสบของ periodontium เกิ ด การทํ า ลาย collagen fiber ของ periodontal ligament จนเกิด space (periodontal pocket) รอบๆ ฟัน อาการแสดง ได้แก่ มีช่องว่างระหว่างฟัน ฟัน โยก เหยือกร่น ปวดหรือไม่ปวดก็ได้ --> not reversible 3) Acute necrotizing ulcerative gingivitis (ANUG) : เริ่มเห็น necrosis ที่เหงือกบริเวณร่องฟัน อาจลาม ไปที่ส่วนของฟัน หรือทั้งช่องปาก จะมีอาการปวดรุนแรง บริเวณเหงือกมีเลือดออก มีกลิ่นปาก น้ําลายมากขึ้น อาจมีอาการร่วมอย่างอื่น เช่น ไข้ ต่อมน้ําเหลืองโต - Management : • Oral analgesics : NSAID, paracetamol • Antiseptic Mouth wash : Chlorhexidine 0.12% • ลดบวม : Danzen® • Oral antibiotics : Amoxicillin ± clavulanic acid --> First choice Erythromycin Tetracyclines : Tetracycline, doxycycline, minocycline Metronidazole Clindamycin Ciprofloxacin • Refer to dentist

583


Hand foot mouth disease - เชื้อสาเหตุ : Coxsackivirus group A type 16 (พบบ่อยแต่ไม่รุนแรง), Enterovirus 71 (อาจมีอาการทางสมอง ร่วมด้วย) ติดต่อการคนสู่คนในสัปดาห์แรกของการเป็น - ระยะฟักตัว 3-7 วัน พบในเด็ก ปัจจุบันไม่ยอมรับการใช้ - ประสิทธิภาพในการควบคุม plaque น้อยกว่า chlorhexidine เนื่องจากมีประจุเดียวจึงถูกสลายออกจาก เนื้อเยื่อในช่องปากได้เร็วกว่า จึงต้องใช้ในความเข้มข้นที่สูง และความถี่ที่มากขึ้นจะช่วยเพิ่มประสิทธิภาพ - ADR : คราบสีติดผิวฟัน, รบกวนการรับรสของลิ้น, เสียวฟัน
Metal ions - Zinc, Tin and Copper - ประสิทธิภาพในการควบคุม plaque ระดับปานกลางเมื่อเทียบกับ chlorhexidine - ADR : ปากแห้ง ฟันติดคราบสี 2. Non-ionic agent
Triclosan - ข้อดี คือ สามารถเข้ากับส่วนผสมอื่นในยาสีฟันหรือน้ํายาบ้วนปากได้ง่าย - ประสิ ท ธิ ภ าพและ stability ไม่ ม ากนั ก แต่ เมื่ อ ผสมกั บ Zinc citrate, Polyvinyl methylether maleic acid (PVM/MA) จะมีฤทธิ์ดีขึ้น 3. Other agents
Phenolic compounds : Listerine® Listerine® ประกอบด้วย Phenol พวก Thymol และ Eucalyptol ผสมกับ Menthol และ Methylsalicylate กลไกการยับยั้งเชื้อยังไม่แน่ชัด จากการศึกษาพบว่า Listerine ให้ผลลดการสะสมของ plaque และการเกิดเหงือกอักเสบเมื่อใช้ใน ระยะสั้น แต่ประสิทธิในการควบคุม plaque น้อยกว่า chlorhexidine (ADR : รบกวนการรับรส เกิดคราบสีที่ฟัน)
Fluoride Stannous fluoride มีประสิทธิภาพในการควบคุม plaque มากกว่า Sodium fluoride กลไกการออกฤทธิ์ คือ ส่วนของโลหะไปจับ cell membrane ทําให้ต้านการจับกลุ่มของเชื้อและมีผลต่อ metabolism ภายในของเซลของเชื้อ (ADR : การติดสี และพิษจากฟลูออไรด์ในเด็ก)

อุปกรณ์เชิงกลที่ใช้ในการควบคุม Plaque
แปรงสีฟัน ประสิ ท ธิ ภ าพของแปรงจะขึ้ น กั บ ลํ า ดั บ การแปรงฟั น (Oral  Facial  Occlusal  Interproximal) ระยะเวลาที่ใช้ในการแปรง (2-3 นาที) ความถี่ในการแปรง และความสามารถในการแปรง โดยลักษณะของแปรงสีฟันที่เหมาะสม คือ หัวแปรงมน ขนาดไม่ใหญ่เกินไป ขนแปรงอ่อนนุ่ม เป็นกระจุกมี 3-4 แถว ขนแปรงปลายมน ด้ามแปรงจับถนัดมือ ฉลากให้ ข้อมูลเพียงพอ และราคาเหมาะสม
Dental floss (ไหมขัดฟัน) มี 2 ชนิด คือ ชนิด Unwaxed ไหมชนิดนี้จะแผ่เป็นแผ่นได้ง่าย สามารถผ่าน contact point ของฟันง่ายกว่า และ ชนิด Waxed จะเคลือบขี้ผึ้งไว้บนเส้นใย ทําให้ไหมรวมตัวกันเป็นเส้นมากขึ้น เหมาะสําหรับซอกฟันที่มี contact point แน่นมากๆ และบริเวณที่มีวัสดุอุดฟันที่ผิวไม่เรียบ
Single-tuffed brush (แปรงกระจุกเดียว) ลักษณะคล้ายแปรงสีฟัน แต่ม้วนแปรงรวมอยู่กอเดียวประมาณ 5-10 กระจุก เหมาะสําหรับบริเวณที่แปรงสีฟัน ธรรมดาเข้าไม่ถึง รวมทั้งบริเวณที่ฟันซ้อนเกด้านข้างของฟันที่อยู่หน้าและหลังต่อช่องว่าง คนไข้ที่ใส่ฟันปลอมชนิดติดแน่น หรือใส่ เครื่องมือจัดฟันชนิดติดแน่น
Rubber Tip (หัวยางปลายแหลม) ใช้ในการขจัด plaque บริเวณด้านประชิดของฟัน โดยเฉพาะบริเวณที่มีเหงือกร่นมาก หรือบริเวณของฟันที่เหงือกร่นจนเห็น furcation ได้ชัดเจน สารขัดสีฟัน ใช้ ส ารขั ด สี Calcium pyrophate เป็ น มาตรฐานว่ า มี ค่ า RDA (Radioactive Dentine Abrasion)=100 โดยแบ่ ง คุณสมบัติการขัดสีของสารเป็น 3 กลุ่ม 1. สารขัดสีที่มีการขัดสีต่ํา ค่า RDA 80 เอกสารอ้างอิง 1. ทรงชัย ฐิตโสมกุล. เอกสารประกอบการเรียนการสอนหัวข้อ ชนิดและการเลือกใช้สารเคมีในการควบคุมแผ่นคราบ จุลินทรีย์ในช่องปาก. คณะทันตแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์. 2. ทรงชัย ฐิตโสมกุล. เอกสารประกอบการเรียนการสอนหัวข้อ ผลิตภัณฑ์และการควบคุมแผ่นคราบจุลินทรีย์โดยวิธีเชิงกล. คณะทันตแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์. 3. สุชาดา สูรพันธุ์. เอกสารประกอบการเรียนการสอนหัวข้อ โรคในช่องปากที่พบบ่อย การซักประวัติ เลือกใช้ยา และ พิจารณาส่งต่อ. คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์.



Dental and Oral Diseases

ผลิตภัณฑ์ที่ใช้เพื่อลดอาการเสียวฟัน
Potassium nitrate (KNO3) ใช้เป็นส่วนผสมของน้ํายาบ้วนปาก เพื่อลดอาการเสียวฟัน โดย KNO3 จะปล่อย K+ จํานวนมากเพื่อลดกระแสประสาทที่ ทําให้เกิดอาการเสียวฟัน (depolarization) แต่การใช้ระยะนานอาจทําให้เกิดการแพ้ต่อสารไนเตรดได้ บางรายอาจพบว่าเป็นพิษ ต่อไต

Chapter 76

585

586

Unit 12 Gastrointestinal Disorders (This page is intentionally left blank)

Chapter

77

Hiccup and Anorexia นศภ.จิรวรรณ แสงเสมา

Hiccup (สะอึก) การสะอึกเป็นกลไกอัตโนมัติของร่างกายที่เกี่ยวเนื่องกับกล้ามเนื้อหายใจ (กระบังลมและกล้ามเนื้อซีโ่ ครง) หดตัวอย่าง รุนแรง แต่การหายใจเข้าต้องหยุดชะงักด้วยการปิดของช่องสายเสียงซึ่งเกิดตามหลังการเริ่มหายใจเข้า ทําให้เกิดเสียงสะอึกและ ความรูส้ ึกไม่สบายขึ้น สาเหตุ
การสะอึกแบบเฉียบพลัน มักเกิดจากการยืดขยายของกระเพาะอาหาร เช่น จากการกินมากกว่าปกติ, การกลืนอากาศ เข้าไป, การกินแอลกอฮอล์มากกว่าปกติ, การตื่นเต้น หรือแม้กระทั่งความเครียดทางด้านอารมณ์
การสะอึกแบบเรื้อรังนั้น มักเกี่ยวเนื่องกับโรคประจําตัวหรือความผิดปกติอื่นของร่างกาย เช่น ความผิดปกติของระบบ ประสาทส่วนกลางโดยสามารถเกิดได้ทั้งจากการติดเชื้อ (enccephalitis, meningitis) ความผิดปกติของเส้นเลือด (arteriovenous malformation) หรือด้านโครงสร้างของระบบประสาทส่วนกลางเองที่ผดิ ปกติ (intracranial and brainstem mass lesion, multiple sclerosis, hydrocephalus, syringomyelia) โดยเชื่อกันว่าความผิดปกติเหล่านี้จะไปทําให้สญ ั ญาณที่ จะยับยั้งไม่ให้มีอาการสะอึกเสียไป ประเภทของการสะอึก
Transient / acute hiccup : 48 hr – 1 mo
Intractable hiccup : >1-2 mo การรักษา
Non pharmacological - ดื่มน้ําช้าๆ - ดึงลิ้น - กลั้นหายใจ/จาม - ทําให้ตกใจ - หายใจในถุงพลาสติก
Pharmacological - ยาที่ได้รับ FDA approved เพื่อใช้สําหรับรักษา intractable hiccup : Chlorpromazine 25-50 mg tid-qid - ยาอื่นที่มีการนํามาใช้ - Metoclopramide 5-10 mg IM or IV - Metoclopramide 10-20 mg qid - Valproic acid 15 mg/kg/d - Haloperidol 1-5 mg PO tid - Baclofen 5-20 mg tid

Anorexia (เบื่ออาหาร) สาเหตุ สาเหตุไม่แน่ชัด อาจเกิดจากความวิตกกังวล ร่างกายอ่อนเพลีย วัย สภาวะโรค หรือการได้รับยาบางชนิด โดยปกติแล้ว อาการเบื่ออาหารจะเกิดในระยะเวลาสั้น ๆ แล้วก็จะกลับมากินอาหารเหมือนเดิม
ผู้สูงอายุ โครงสร้างฟันมีปญ ั หาทําให้เคี้ยวอาหารไม่ได้
เด็กทั้งก่อนวัยเรียนและในวัยเรียน จะห่วงเล่นมากกว่ากิน จึงเล่นมากจนเบื่ออาหารและกินอาหารได้นอ้ ย การรักษา
Non pharmacological - รักษาสาเหตุร่วม เช่น ความวิตกกังวล อาการปวด คลื่นไส้ อาเจียน ปัญหาด้านการเคีย้ ว/กลืน - จัดอาหารทีผ่ ู้ป่วยชอบ และหลีกเลี่ยงอาหารทีผ่ ู้ป่วยไม่ชอบ - สําหรับเด็กที่เบื่ออาหาร ควรให้เด็กกินอาหารเป็นมื้อ ลดการกินขนมระหว่างมื้อ
Pharmacological

588

Unit 12

- Cyproheptadine กระตุ้นการเจริญอาหารของร่างกาย พร้อมกับฤทธิ์ทําให้ง่วงนอนได้ด้วย เมื่อได้รับยานี้จึงรู้สึก ง่วงนอนได้ง่าย เมื่อตื่นขึ้นมาจะรูส้ กึ อยากอาหาร กินอาหารได้มากขึน้ ยาชนิดนี้ ปัจจุบันใช้เฉพาะในผู้ใหญ่ และไม่ควรใช้ติดต่อกัน ในเด็ก เพราะถ้าใช้ตดิ ต่อกันนานก็จะส่งผลต่อระบบประสาทได้ - Pizotifen มีฤทธิ์ข้างเคียงที่กระตุน้ ความอยากอาหาร จึงมีการนํายานี้มาใช้เป็นยาเจริญอาหารในเด็ก แต่ไม่ควรใช้ ในเด็กอายุต่ํากว่า 2 ปีและไม่ควรกินยานี้นานเกิน 2 เดือน เพราะยามีผลข้างเคียงคือ ยับยั้งการสร้างฮอร์โมนที่ส่งเสริมการ เจริญเติบโตได้ นอกจากนี้ถ้าใช้เกินขนาดก็อาจกดการหายใจ ทําให้เด็กกระสับกระส่าย และเกิดอาการชักได้

Gastrointestinal Disorders

เอกสารอ้างอิง 1. ณัฐาศิริ ฐานะวุฑฒ์. เอกสารประกอบการเรียนการสอนหัวข้อ Hiccup. คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์. 2. Wilkes G and et al. Hiccups. Retrieved June 20, 2013. from http://emedicine.medscape.com/article/775746-overview 3. Anorexia (Symptom). Retrieved June 22, 2013. form http://en.wikipedia.org/wiki/Anorexia_(symptoms) 4. กนกพร วิสุทธิกุล. การจัดการทางการพยาบาลสําหรับผู้ป่วยโรคมะเร็งที่ประสบภาวะเบื่ออาหาร. J Nurs Sci 2011;29(3): 8-16 5. โรงพยาบาลสงฆ์ กรมการแพทย์ กระทรวงสาธารณสุข. แนวทางเวชปฏิบัติ การดูแลรักษาแบบประคับประคอง. 2551 

UNIT 13 Skin Disorders

Chapters 78 Psoriasis 79 Antiseptics 80 Cosmetic Problems 81 Dermatitis 82 Skin Infection 83 Sunblock Preparations

.

PHARMACETICAL SCIENCES PRINCE OF SONGKLA UNIVERISTY Rx 30 (Pharm Care) & 31 (Chem)

.

(This page is intentionally left blank)

Chapter

78

Psoriasis นศภ.กุลธิดา ทรงเดชะ

โรคสะเก็ดเงิน (psoriasis) เป็นโรคทางพันธุกรรม ที่เกิดจากความผิดปกติของการแบ่งตัวเจริญเติบโตของเซลล์ผิวหนังที่ เร็วกว่าปกติ ซึ่งรอยโรคจะมีลักษณะสมมาตรกันทั้งข้าง โรคนี้จัดเป็นโรคเรื้อรัง ไม่สามารถรักษาให้หายขาดได้ การรักษาจะเป็น เพียงแค่การบรรเทาอาการ เพื่อให้ผู้ป่วยมีคุณภาพชีวิตที่ดีขึ้น

พยาธิวิทยา
Keratinocyte hyperproliferation: มีผลทําให้ผิวหนังหนา และมีสะเก็ดลอก เนื่องจาก - Keratinocyte มี cell cycle สั้นกว่าปกติ 8 เท่า (ปกติ 26-28 วัน เป็น 3-4 วัน) - มี cell ที่เป็น proliferative cell เพิ่มเป็น 2 เท่า - มี epidermal proliferation สูงกว่าคนปกติ
Immune system: มี T-cell จํานวนมากใน lesion (T cells มีส่วนทําให้เกิด keratinocyte hyperproliferation)
Inflammatory system: มักจะพบ cytokines เช่น IFN-α2 หรือ interleukin 2 บริเวณ psoriatic plaques

อาการแสดง
Clinical features - เป็นผื่นสีแดงนูน มีขอบชัดเจน (circumscribed) - มีสะเก็ดเงินปกคลุม (adherent silvery scale) - ใต้สะเก็ดมีลักษณะแดงเข้ม (erythematous skin) - เมื่อแกะสะเก็ดที่คลุมผื่นออก จะพบจุดเลือดออกเล็กๆ อยู่ใต้ผิวหนัง (Auspitz skin) - อาจคันหรือไม่คัน ก็ได้ (พบคัน 50%) การเกาทํ าให้หนาขึ้น ลามมากขึ้น มักทําให้เกิด superimposed lichen simplex chronicus - อาจมีอาการ burning และปวด - Psoriatic skin อาจมีการติดเชื้อ ( rare)
การตรวจทางห้องปฏิบัติการ พบว่าไม่ค่อยมีประโยชน์ในการวินิจฉัย เนื่องจากการวินิจฉัยมักอาศัยอาการทางคลินิก - Uric acid สูงขึ้น และอาจทําให้เกิด gouty attack ได้ - Mild anemia - Negative nitrogen balance - ESR และ c-reactive protein เพิ่มขึ้น

การแบ่งประเภท
แบ่งตามระดับความรุนแรง - Mild psoriasis ผื่นกระจายเป็นแห่งๆ เช่น เข่า โดยมากไม่มีตุ่มหนอง พื้นที่ที่เป็น ≤10% BSA - Moderate-severe psoriasis จะมีอาการอักเสบ แดง มีตุ่มหนอง ผิวลอก และมักมีข้ออักเสบร่วมด้วย พื้นที่ที่ เป็น >10% BSA
แบ่งตามลักษณะผื่น - Plaque-type psoriasis พบบ่อยที่สุด เป็นผื่นแดงนูน หนา เป็นขุยที่ลําตัว มีขอบชัดเจน มีสะเก็ดขาวเหมือนเงิน อยู่บนผื่น ซึ่งสะเก็ดนี้คือเซลล์ผิวหนังที่ตายแล้ว ผิวหนังบริเวณผื่นมักแห้ง คัน และเกิดแผลเป็นได้ง่าย - Guttate psoriasis ผื่นรูปหยดน้ําสีแดงเล็กๆ กระจายทั่วไป ไม่หนา มักไม่พบสะเก็ด พบบ่อยในเด็กและวัยรุ่น หลังการเกิด Streptococcal pharyngitis หรือไข้หวัด 1-2 สัปดาห์ - Localized pustular psoriasis ผื่นมีตุ่มหนองเกิดเฉพาะที่ เช่น ฝ่ามือและเท้า - Inverse psoriasis (flexural psoriasis) ผื่นมักเกิดตามซอกพับ เช่น ขาหนีบ รักแร้ มักพบเป็นผื่นแดง เรียบ ไม่หนาตัว ขอบเขตชัด ไม่พบสะเก็ด ไม่พบขุย มักต้องวินิจฉัยแยกโรคจาก seborrheic dermatitis และ fungal infection

592

Unit 13 Skin Disorders

- *Generalized pustular psoriasis ผื่ น มี ตุ่ ม หนองปกคลุ ม ทั่ ว ตั ว มี อ าการบวมและปวด มั ก มี อ าการทาง systemic ร่วมด้วย โดยตุ่มหนองนี้ไม่ได้เกิดจากการติดเชื้อ * - Erythodermic psoriasis ผื่ น ผิ วสี แ ดงและมี ส ะเก็ ด ลอกทั่ ว ตั ว (>90% BSA) มั ก จะมี อ าการทาง systemic ร่วมด้ว * Generalized pustular psoriasis แล ะ erythodermic psoriasis จั ด เป็ น severe forms อาจพ บ systemic symptoms เช่น hyperthermia, tachycardia, edema, diarrhea, dehydrate, SOB และอาจรุนแรงถึงชีวิตได้
Psoriasis ระบบอื่นๆ - Joint lesion ผู้ป่วยโรคนี้มักพบอาการทางข้อร่วมด้วย 10-30% มักพบในรายที่มีอาการทางผิวหนังรุนแรง พบได้ บ่อยที่ upper limbs เช่น ข้อนิ้วมือส่วนปลาย - Nail lesion พบรอยโรคที่เล็บได้บ่อย (เล็บมือ 50% เล็บเท้า 35% ของผู้ป่วย) ควมผิดปกติที่พบได้แก่ 1. Pitted เป็นหลุมตื้นๆ ที่ nail plate 2. Onycholysis (nail plate separation) ทําให้ เล็บหลุดร่อนได้ ง่าย 3. Yellowwish/brown color/oil spot

Drug-induced psoriasis






กระตุ้นให้ผู้ที่เป็นโรคมีอาการมากขึ้น และอาจทําให้เกิดโรคได้ในคนทั้งที่มีและไม่มีประวัติครอบครัวเป็น psoriasis Antimalarial drugs เช่น chloroquine หากจําเป็นต้องใช้อาจเลือก hydroxychloroquine เพราะยังไม่พบรายงาน Lithium มีผลเพิ่ม epidermal cell proliferation หากจําเป็นต้องใช้ยาควรเพิ่ม intensive treatment Beta-blockers มีผลต่อ onset และ clinical course ของ psoriasis Indomethacin กระตุ้นให้เกิดโรคโดยทําให้เกิดการสะสมของ chemotactic substances ที่ epidermis การหยุดยา systemic corticosteroids หรือ high potency topical steroids ที่ occlusion พื้นที่กว้างและนาน

การรักษา
การรักษาตามมาตรฐาน (standard treatment)

ภาพที่ 78.1 แสดงการรักษาด้วยยาสําหรับ mild-moderate psoriasis

ภาพที่ 78.2 แสดงการรักษาด้วยยาสําหรับ moderate-severe psoriasis

2. Tars (น้ํามันดิน) เหมาะกับ mild-moderate psoriasis โดยประสิทธิภาพจะเพิ่มขึ้นเมื่อให้ร่วมกับ UVB กลไก: กดการสร้าง DNA ในชั้นหนังกําพร้า anitiproliferative และ antiinflammation วิธีใช้: Tar Shampoo หนังศีรษะ, Tar bath แช่น้ําอาบ และ Tar cream ทาวันละ 1-2 ครั้ง + bedtime อาการข้างเคียง : รูขุมขนอักเสบ ระคายเคืองผิวหนัง มีกลิ่นเหม็นและทําให้เปื้อนเสื้อผ้าได้ 3. Anthralin (Dithranol) กลไก: ยับยั้ง DNA synthesis, mitotic activity กดการแบ่งตัวของชั้นหนังกําพร้า วิธีใช้: มีการใช้หลายแบบ ได้แก่ 1) standard regimen ทา anthralin โดยค่อยๆ เพิ่มความเข้มข้นขึ้น ทาทิ้งไว้ 8-12 h แล้วเช็ดออกด้วย oil 2) short contact ทาทิ้งไว้ 15-30 นาที ถ้าไม่ระคายเคืองก็เพิ่มความเข้มข้นไปเรื่อยๆ 3) ingram regimen ทา Tar บริเวณผื่น ตามด้วยฉายรังสี UVB และทา anthralin ก่อนนอน อาการข้างเคียง: ระคายเคือง เปื้อนเสื้อผ้า รอยโรค/ผิวหนังมีสีเข้มขึ้นได้ 4. Calciprotriol (Vitamin D3 analog) ใช้ในผื่น plaque psoriasis ร่วมกับ ยาทา steroid เพื่ อช่วยลดระคาย เคืองและเพิ่มประสิทธิภาพ (แต่ทาคนละเวลากัน) หรือใช้ร่วมกับ PUVA/UVB กลไก: จับกับ vitamin D receptors, กด keratinocyte proliferation และ anti-inflammatory ข้อดี: เห็นผลดีขึ้นใน 2 wks ประสิทธิภาพพอๆ กับ steroid ไม่มีปัญหา tachyphylaxis ข้อเสีย: แพง วิธีใช้: ทาวันละ 2 ครั้ง อาการข้างเคียง คือ ผิวหนังระคายเคือง (ควรหลีกเลี่ยงการทาบริเวณผื่นที่หน้าหรือข้อพับ), hypercalcemia (ไม่ ควรใช้เกิน 100 g/wk), ห้ามใช้ระหว่างตั้งครรภ์ 5. Calcineurin inhibitors (tacrolimus, pimecrolimus) ได้ผลดีเฉพาะรอยโรคบริเวณใบหน้าและซอกพับต่างๆ กลไก: จับกับ FK506-binding protein ทําให้ลดการสร้าง cytokine วิธีใช้: ทาบริเวณรอยโรค 2 ครั้ง/วัน อาการข้างเคียง คือ ระคายเคือง ควรใช้อย่างระมัดระวังในผู้ป่วยอายุต่ํากว่า 2 ปี - ยารับประทาน 1. Methotrexate เป็น first-line ใน moderate-severe psoriasis กลไก: ยับยั้งการสร้าง DNA กด rapidly proliferating cell และลดการออักเสบ ขนาด: 10-25 mg/wk อาการข้างเคียง: แผลในปาก คลื่นไส้ อาเจียน ท้องเสีย กดไขกระดูก มีพิษต่อตับ ให้ Folic acid เพื่อป้องกัน SE ห้ามให้ในสตรีตั้งครรภ์หรือให้นมบุตร (cat X) ต้องคุมกําเนิดระหว่างการรักษาและหลังหยุดยาแล้ว 3 เดือน 2. Cyclosporine A ใช้ใน psoriatic erythoderma ที่ไม่ตอบสนองต่อ methotrexate หรือ retinoids กลไก: ยับยั้งการหลั่ง cytokine ที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบ และยับยั้งการเจริญของ keratinocytes อาการข้างเคียง: ผลต่อไต, hypertension ห้ามให้ในสตรีตั้งครรภ์หรือให้นมบุตร อื่น ๆ: ระวัง excessive sun exposure ไม่ใช้ร่วมกับ phototherapy

Psoriasis

- ยาทาภายนอก 1. Topical corticosteroids เหมาะกับ mild-moderate psoriasis กลไก : anti-inflammatory, antimiotic, immunosuppressant และ antipruritic properties ข้อดี : ออกฤทธิ์เร็ว ไม่เลอะเทอะ ดีสําหรับผื่นที่ซอกพับ ข้อเสีย : การใช้ติดต่อกันนานจะทําให้ประสิทธิภาพลดลง (tachyphylaxis) อาจใช้สลับกับยาอื่นเพื่อให้เวลาในการ recover of responsiveness, โรคสงบไม่นาน วิธีใช้ : มักต้องใช้ more potent corticosteroids และบางครั้งอาจต้องทา + occlusion (ควรใช้ช่วงสั้นๆ ทาวัน ละ 2 ครั้ง ไม่เกิน 2 สัปดาห์ หลังจากนั้นอาจทาวันเว้นวัน หรือสัปดาห์ละ 1-2 ครั้ง) อาการข้างเคียง: ผิวบาง เกิดรอยแตก ยาที่มีฤทธิ์แรงไม่ควรทานานเกิน 2-4 wks และไม่ควรเกิน 50 g/wk

Chapter 78

593

594

Unit 13

3. Retinoids (Acitretin) เป็น first-line ในกรณีเป็นชนิดตุ่มหนอง หรือให้ร่วมกับวิธีอื่น (เช่น PUVA/UVB) ในการ รักษา moderate-severe psoriasis อาการข้ า งเคี ย ง: Hypervitaminosis A syndrome (เช่ น ปากแห้ ง ผมร่ ว ง), ผลต่ อ ตั บ , tendon-ligament calcification (ผู้ป่วยจะปวดข้อ) ห้ามใช้ในสตรีตั้งครรภ์และให้นมบุตร ต้องคุมกําเนิดหลังหยุดยาอย่างน้อย 3 ปี

Skin Disorders

- ยาฉีดกลุ่มชีวภาพ ใช้กับรายที่โรคแพร่กระจายทั่วตัว หรือไม่ตอบสนอง/มีข้อห้ามใช้ยารับประทาน 3 ตัว และ ได้รับการฉายแสง เมื่อรักษาด้วยยากลุ่มนี้แล้วต้องมีค่า PASI (psoriasis area and severity index) ดีขึ้น ≥75% ใน 3 เดือน หากไม่ได้ผลตามเกณฑ์ ห้ามใช้ยากลุ่มนี้ซ้ําภายใน 5 ปี 1. Humanized monoclonal Ab: efalizumab ยับยั้งการทํางานของ T-cell 2. TNF inhibitor: etanercept, infliximab, adalimumab - การใช้แสดงแดดเทียม (phototherapy) ลดจํานวน T-cell, antiproliferative, local immunologi effects 1. UVB ไม่ต้องเติม psoralens โดยฉายสัปดาห์ละ 3 ครั้ง และค่อยๆ ลดในช่วง 2-4 เดือนเมื่อรอยโรคหาย อาการข้างเคียง: คล้ายผลจาก sunlight-sunburn, photoaging, skin cacer 2. PUVA: UVA + psoralens (methoxsalen, trioxsalen) ได้ผลดีกับผื่นที่หนาและมีขนาดใหญ่ อาการข้างเคียง: erythema, blister, pruritus, hyperpigmentation, คลื่นไส้และอาเจียนจาก psoralens - การรักษาทางเลือก 1. Combination therapy เป็นการใช้ยาหลายกลุ่มที่ออกฤทธิ์ต่างกันเพื่อลดอาการข้างเคียงและเพิ่มประสิทธิภาพ ในการรักษา เช่น tar หรือ calcipotriol + corticosteroids, calcipotriol + UVB 2. Rotational therapy คือการหมุนเวียนการรักษาชนิดต่างๆ การเปลี่ยนตัวยาหลักในการรักษาทุก 2-4 เดือน เพื่อ ลดผลข้างเคียงของการใช้ยาแต่ละประเภท เช่น ให้ cyclosporine 3-6 เดือน เพื่อ inducing remission แล้ ว เปลี่ยนเป็น PUVA หรือ MTX เพื่อ maintenance
การรักษาประคับประคอง (supportive treatment) - ยาทา 1. Emollients เพิ่มความชุ่มชื่นให้ผิวหนัง ลดคัน ลดสะเก็ด เช่น olive oil, vasalin, mineral oil 2. Keratolytics ใช้ในผิวหนังหนาเพื่อละลายขุย ทําให้ผิวบาง ยาอื่นซึมได้ดีขึ้น เช่น salicylic acid, urea cream 3. Wet dressing ใช้ในกรณีที่เป็นหนอง 4. แชมพูที่มีส่วนผสมของ tar, ketoconazole, selenium sulfide, zinc pyrithion 1. 2. 3.

ยารับประทาน Antihistamine ใช้ในกรณีที่คัน Antibiotics ใช้ในกรณีที่มีการติดเชื้อร่วมด้วย NSAIDs ใช้ในกรณีที่ปวดข้อ


การประคับประคองทางจิตใจ (psychotic treatment) ตารางที่ 78.1 แสดงการแบ่งความแรงของ Topical corticosteroids Potency Rating Corticosteroid - Topical Preparations Class 1: Super Betamethasone dipropionate 0.05% ointment potent Clobetasone propionate 0.05% lotion/spray/shampoo Clobetasone propionate 0.05% cream and ointment Diflorasone diacetate 0.05% ointment Halobetasol propionate 0.05% cream and ointment Class 2: Potent Amcinonide 0.1% ointment Betamethasone dipropionate 0.05% cream/gel Desoximetasone 0.25% cream Fluocinonide 0.05% cream, gel, ointment Halcinonide 0.1% cream

Site บริเวณที่ very thick plaque

-

เอกสารอ้างอิง 1. West DP, Loyd A, West LE, Bauer KA, Musumeci ML, and Micali G. Psoriasis. In: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, eds. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 7th ed. New York; McGraw-Hill. 2008;1603-15. 

Psoriasis

Potency Rating Corticosteroid - Topical Preparations Site Class 3: Upper mid - Amcinonide 0.1% cream strength Betamethasone valerate 0.1% ointment Diflorasone diacetate 0.05% cream Fluticasone propionate 0.005% ointment Mometasone furoate 0.1% ointment Triamcinolone acetonide 0.5% cream and ointment Class 4: Mid-strength Betamethasone valerate 0.12% foam Clocortolone pivolate 0.1% cream Desoximetasone 0.05% cream and gel Fluocinolone acetonide 0.025% ointment Fluocinolone acetonide 0.2% cream Hydrocortisone valerate 0.2% ointment Mometasone furoate 0.1% cream Triamcinolone acetonide 0.1% ointment Class 5: Lower mid- Betamethasone dipropionate 0.05% lotion Body strength Betamethasone valerate 0.1% cream and lotion Desonide 0.05% lotion Fluocinolone acetonide 0.01% shampoo) Fluocinolone acetonide 0.01%, 0.025%, 0.03% cream Fluticasone propionate 0.05% cream and lotion Hydrocortisone butyrate 0.1% cream Hydrocortisone valerate 0.2% cream Prednicarbate 0.1% cream Triamcinolone acetonide 0.1% cream and lotion Class 6: Mild Alclometasone dipropionate 0.05% cream and ointment (Aclovate) Betamethasone valerate 0.05% cream and ointment Desonide 0.05% cream, ointment, gel Desonide 0.05% foam Fluocinonide acetonide 0.01% cream and solution Fluocinonide acetonide 0.01% FS oil Class 7: Least Potent Hydrocortisone 0.5%, 1%, 2%, 2.5% cream, lotion, spray, ใบหน้ า , บริ เ วณ ที่ ต้ อ งทา and ointment เป็นเวลานาน หมายเหตุ : Topical corticosteroids ทุกตัวจัดอยู่ใน pregnancy categories C

Chapter 78

595

596

Unit 13 Skin Disorders (This page is intentionally left blank)

Chapter

79

Antiseptics นศภ.กุลธิดา ทรงเดชะ

Antiseptic & disinfectants คําศัพท์และความหมาย
Antiseptic (ยาฆ่าเชื้อ): สารเคมีที่ทําลายหรือยับยั้งการเจริญเติบโตของเชื้อจุลชีพ ใช้ภายนอกร่างกาย เช่น ผิวหนัง
Disinfectants (ยาทําลายเชื้อ): สารเคมีที่ใช้ฆ่าหรือทําลายจุลชีพที่ทําให้เกิดโรค และที่ไม่ทําให้เกิดโรค แต่ไม่สามารถ ทําลายสปอร์ได้ ใช้กับสิ่งไม่มีชีวิต เช่น เครื่องมือ พื้นห้อง
Sterilants: สารเคมีที่ทําลายเชื้อได้ทั้งหมด และทําลายสปอร์ได้ด้วย *สารบางชนิดเป็นได้ทั้ง sterilants และ disinfectants ขึ้นกับความเข้มข้นของน้ํายาและระยะเวลาที่สัมผัส

ประเภทของ disinfectants ตามขอบเขตการทําลายเชื้อ
High-level: ขอบเขตการทําลายเชื้อกว้างที่สุด ทําลายได้ทั้ง vegetative bacteria, mycobacterium, เชื้อรา, ไวรัส (lipid & non-lipid envelop) และ bacterial spores ตัวอย่าง glutaraldehyde, formaldehyde (high conc.)
Intermediate-level: ไม่สามารถทําลาย bacterial spores ได้ ตัวอย่าง alcohol, Lysol, iodine tincture
Low level: ไม่ ส ามารถทํ า ลาย mycobacterium, non-lipid virus และ spores ได้ ตั ว อย่ า ง chlohexidine, cetrimide, benzalkonium chloride

ประเภทของ antiseptics และ disinfectants ตามกลไกการออกฤทธิ์
สารที่มีผลทําให้เยื่อหุ้มเซลล์ของเชื้อเปลี่ยนแปลงไป เช่น benzalkonium chloride, chlohexidine และ cetrimide
สารทีท่ ําให้โปรตีนของเชื้อตกตะกอน เช่น phenols, alcohols, aldehydes และ heavy metals บางชนิด (เช่น เงิน)
สารทีข่ ัดขวางการทํางานของเอนไซม์ที่จําเป็นในการดํารงชีวิตของเชื้อ เช่น oxidizing agents และ halogens

ชนิดของ antiseptics และ disinfectants ตารางที่ 79.1 แสดงชนิดและคุณสมบัติของ antiseptics และ disinfectants ชนิด กลไกการออกฤทธิ์ การครอบคลุมเชื้อ การนํามาใช้ 1. Alcohols ละลายไขมันที่เยื่อหุ้ม แบคทีเรียแกรมบวกและ -70% ทาผิวหนังก่อน (ethanol, เซลล์ ทําให้แบคทีเรีย แกรมลบ เชื้อวัณโรค ฉีดยา/เจาะเลือด isopropanol) เกิด dehydration เชื้อรา lipophilic virus -50% สมานแผล และเปลี่ยนแปลง บางชนิด (เช่น HIV) ป้องกัน bed sore โครงสร้างของโปรตีน แต่ไม่มีผลต่อสปอร์ -25% เช็ดตัวผู้ป่วย ทําให้โปรตีนของเชื้อ protozoan oocysts -95% แช่เครื่องมือ แบคทีเรียตกตะกอน และ non-lipophillic ประมาณ 10 นาที virus (เช่น rotavirus) บางชนิด 2. Aldehydes ทําให้โปรตีนของ แบคทีเรีย เชื้อรา เชื้อ -Formaldehyde: (formaldehyde; แบคทีเรียตกตะกอน ไวรัส และสปอร์ ฉีดศพ แช่ผ้า ฆ่าเชื้อ ® Formalin , โดยวิธี alkylation สิ่งขับถ่ายในกระโถน glutaraldehyde) ทําลายเชื้อในเครื่องไต เทียม อบห้อง -Glutaraldehyde (2%): แช่เครื่องมือที่ ไม่สามารถเข้า autoclave ได้

หมายเหตุ -ADR: ผิวแห้ง/ระคายเคือง -ห้ามเช็ดที่แผลโดยตรง -กรณีแช่เครื่องมืออย่าแช่ นาน เพราะอาจทําให้ พลาสติกแข็งตัวหรือพอง ห้ามแช่เลนส์ -มีผลกัดกร่อนโลหะ หาก จําเป็นควรเติม 2% โซเดียมไนไตรท์ -ADRs: ระคายเคืองต่อ ผิวหนังมาก ไอระเหยมี กลิ่นฉุน อาจระคายเคือง ทางเดินหายใจ -ไม่ใช้เป็น antiseptics -ถ้า glutaraldehyde ขุ่น ควรเปลีย่ นใหม่ เพราะจะมี ประสิทธิภาพฆ่าเชื้อลดลง

598

Unit 13 Skin Disorders

ชนิด 3. Oxidizing agents 3.1 Hydrogen peroxide 3.2 Paracetic acid (acetic acid + hydrogen peroxide)

3.3 Potassium permanganate

กลไกการออกฤทธิ์

การครอบคลุมเชื้อ

ปล่อย free hydroxyl radical มีผลต่อเยื่อ หุ้มเซลล์ ส่วนประกอบของ ฆ่าเชื้อ TB และสปอร์ เซลล์ และเอนไซม์ที่ ของแบคทีเรีย จําเป็นในการ ดํารงชีวิตของเชื้อ ส่วนฟอง (oxygen) ที่ ปุดขึ้นมาจะช่วยให้ เนื้อตายหลุดออกมา ได้ง่าย

4. Phenols 4.1 Phenol -

4.2 Cresol

ฆ่าเชื้อ vegetative bacteria TB แต่ไม่ สามารถทําลายสปอร์ได้

ทําให้โปรตีนถูกทําลาย 4.3 acteriostatic ต่อแกรม และลดแรงตึงผิวของ Hexachlorophene บวกได้ดี ไม่สามารถฆ่า เยื่อหุ้มเซลล์ แบคทีเรียและสปอร์ 4.4 Chloroxylenol มีฤทธิ์ต่อแกรมบวก แก ® (Dettol ) รมลบ (ปานกลาง) ไวรัส บางชนิด ไม่สามารถฆ่า แบคทีเรียสปอร์ และ P. aeruginosa ได้ 4.5 Tricosan มีฤทธิ์ต่อแกรมบวก ® (Cleasil ) MRSA mycobacteria และ Candida spp. แต่ไม่มีฤทธิ์ต่อ filamentous fungi 5. Biguanides จับกับ cytoplasmic ฆ่าเชื้อแบคทีเรียแกรม (Chlohexidine membranes ทําให้ บวกและลบ gluconate) membrane แตกและ enveloped virus มีการตกตะกอนของ (influenza, HSV, HIV, ส่วนประกอบในเซลล์ CMV และ RSV) มีฤทธิ์ต่ําต่อสปอร์, TB, nonenveloped virus และเชื้อรา

การนํามาใช้

หมายเหตุ

-25% แช่นาน 24 ชั่วโมง เป็น sterilant -3-6% เป็น general disinfectant -6% แช่เลนส์สัมผัส, แช่นาน 30 นาที ทําลาย HIV ได้ -1-3% ทําความ สะอาดแผล -0.01% ทําความ สะอาดและกําจัด กลิ่นแผลที่มีหนอง

-ข้อเสีย: ไม่ค่อยคงตัว ไม่มี ประโยชน์ต่อผิวหนังที่ไม่มี รอยเปิด -Perasafe®ให้ peracetyl ion เทียบเท่า 0.26% paracetic acid ทําให้ ปราศจากเชื้อได้ภายใน 10 นาที แต่กัดกร่อนน้อยกว่า paracetic acid -ข้อเสีย: ผิวแห้ง ความ เข้มข้นสูงมักระคายเคือง ผิวหนัง คราบติดแน่น

-1% ทําความสะอาด เครื่องมือแพทย์ -2% ถูพื้น -5% ทําลายเชื้อในสิ่ง ขับถ่ายของผู้ป่วย

-ข้อเสีย: ระคายเคือง ผิวหนังมาก ถ้าดูดซึมเข้าสู่ ร่างกายจะมีผลต่อระบบ ประสาทและหลอดเลือด ตีบ hyperbilirubinemia ได้ในเด็กทารก เช็ด ถู แช่เสื้อผ้า -มีฤทธิ์ทําลายเชื้อแรงกว่า ทําลายเชื้อในสิ่ง phenol แต่พิษน้อยกว่า ขับถ่าย รวมทั้ง TB -ข้อเสีย: ระคายเคือง แช่เครื่องมือก่อนล้าง ผิวหนัง จึงไม่ใช้กับผิวหนัง -3% (lotion) ฆ่าเชื้อ -ห้ามใช้อาบน้ําทารก ที่มือและแขนก่อน เพราะเกิด neurotoxicity ผ่าตัด -0.1-2% รักษาสิว -หากเติม EDTA จะเพิ่ม แผลเปื่อย โรคผิวหนัง ประสิทธิภาพการฆ่าเชื้อ -น้ํายาบ้วนปาก สวน โดยเฉพาะ P. ล้างช่องคลอด ล้าง aeruginosa แผล แช่เสื้อผ้า ถูพื้น -ใช้ผสมใน surgical scrub สบู่ หรือใช้ดับ กลิ่น -5% soln. ต้องเจือ จางก่อนใช้ มี 2 ชนิด 1) ละลายในน้ํา ใช้ ฆ่าเชื้อในบาดแผล ทําความสะอาดก่อน ก่อนตรวจภายใน แช่ เครื่องมือ

-หมดฤทธิ์โดยสารประจุลบ -conc. >1% ทําให้เกิด conjunctivitis ทําลาย corneal ได้ มีอันตรายต่อ หูชั้นกลาง -การระคายเคืองต่อผิวหนัง ขึ้นกับความเข้มข้น

599

6. Quaternary ammonium cpds 6.1 Benzalkonium chloride 6.2 Cetrimide

7. Halogens 7.1 Iodine และ iodophor (iodine tincture, povidone iodine)

การครอบคลุมเชื้อ

การนํามาใช้ 2) ล ะ ล า ย ใน alc 70% ใช้ เ ช็ ด ผิ ว หนั ง ก่อนผ่าตัด -20% soln. eye/ pleural/eye irrigation และแช่ เครื่องมือ -1% cream ฆ่ า เชื้ อ หรื อ หล่ อ ลื่ น ผิ ว หนั ง ก่อนตรวจภายใน -4% soln. ฟ อก มื อ ก่ อ นผ่ า ตั ด อาบน้ํ า เด็ก scrub บาดแผล

-Antiseptics ใช้กับ เยื่อบุ ผิวหนัง แผล -Disinfectants แช่ จับกับประจุลบบนเยื่อ เครื่องมือ สารกันเสีย หุ้มเซลล์ของเชื้อ ทํา ให้เยื่อหุ้มเซลล์ผิดปกติ ฆ่าเชื้อแกรมบวก -Antiseptics ทํา และส่วนประกอบใน (1:200000) แกรมลบ ความสะอาด เซลล์รั่วออกมา (≥1:30000) และยับยั้ง แผล/vulva ก่อน เชื้อรา ไม่มีฤทธิ์ฆา่ TB ตรวจภายใน/ สาย และสปอร์ของแบคทีเรีย สวนปัสสาวะ -Disinfectants แช่ เครื่องยาง สายยาง เกิด complex กับ amino acid และ unsaturated fatty acids

7.2 Chlorines (chlorine gas, sodium hypochlorite, chloramines) -

เชื้อแบคทีเรียแกรมบวก และลบ อะมีบา เชื้อรา mycobacteria และ สปอร์ของแบคทีเรีย *iodophors ไม่ สามารถทําลายสปอร์ได้

-Povidone ใช้ ทําลายเชื้อที่ผิวหนัง vagina และรักษา สุขภาพในช่องปาก -สมานแผล -แช่ปรอทวัดไข้

หมายเหตุ

Chapter 79

กลไกการออกฤทธิ์

Antiseptics

ชนิด 5. Biguanides (Chlohexidine gluconate) (ต่อ)

-ลดฤทธิ์โดยสบู่ สารประจุ ลบ สารอินทรีย์ pH เป็น กรด -ลดฤทธิ์โดยโปรตีน สบู่ สําลี เซลลูโลส แร่ธาตุ บางอย่างในน้ําประปา (ควรใช้น้ํากลั่น) -Savlon® คือสารผสม ระหว่าง cetrimide และ chlorhexidine

-ข้อเสีย: ระคายเคือง/แพ้ เปื้อนเสื้อผ้า/ผิวหนัง -ลดฤทธิ์โดยสารอินทรีย์ ต่างๆ หรือ pH > 8.5 -ห้ามใช้เป็นประจําในผู้ที่มี ภาวะต่อมไทรอยดผิดปกติ หรือได้รับยา lithium เชื้อแบคทีเรียแกรมบวก -Chlorine gas ใส่ใน -Sodium hypochlorite และลบ อะมีบา เชื้อรา น้ําประปา ไม่ค่อยคงตัว มีฤทธิ์กัด mycobacteria และ -Sodium กร่อน ลดฤทธิ์โดยโปรตีน สปอร์ของแบคทีเรีย hypochlorite ล้าง หรือสารอินทรีย์ต่างๆ แผลที่สกปรกมากๆ -Dakin’s solution เป็น แช่เครื่องมือ ซักผ้า Sodium hypochlorite ทําลายเชื้อใน ที่ระคายเคืองต่อเนื้อเยื่อ ของเหลวที่ติดไวรัส มาก จึงลด pH ด้วยการใส่ -Chloramines ทํา buffer ชนิดต่างๆ ใช้กําจัด ความสะอาดแผล กลิ่น เนื้อตาย และเป็น general antiseptics

600

Unit 13

ชนิด 8. Heavy metals 8.1 Mercuric salt

Skin Disorders

8.2 Silver salt

กลไกการออกฤทธิ์ ทําให้โปรตีนของเชื้อ ตกตะกอน และยับยั้ง sulhydryl enzyme

การครอบคลุมเชื้อ -

ทําให้โปรตีนของเชื้อ ตกตะกอน และยับยั้ง เอนไซม์ที่จําเป็น สําหรับจุลชีพ -

การนํามาใช้

หมายเหตุ

-5% HgNH2Cl ใช้กับ แผลพุพอง -Thimerosal (0.1% Merthiolate) ใช้กับ บาดแผล/ผิวหนัง ก่อนผ่าตัด -Merbromin (ยา แดง) ใช้ใส่แผลสด -0.1%&0.5% Silver nitrate cream ยา ฆ่าเชื้อและสมานแผล -1% Silver nitrate solution หยอดตา เด็กแรกเกิด -Silver sulfadiazine ใช้ทา แผลไฟลวกที่รุนแรง ก่อนแผลตกสะเก็ด

-ข้อเสีย: มีพิษสูง มีสีที่ล้าง ออกยาก -HgCl2 เลิกใช้แล้ว เพราะ มีพิษสูง

-ข้อเสีย: เมื่อทําปฏิกิริยา กับคลอไรด์ที่อยู่ในเซลล์จะ ตกตะกอนและเปลี่ยนเป็น สีดําติดอยู่ และกรณีที่ใช้ กับแผลไฟลวกอาจเกิด methemoglobin -Silver sulfadiazine ดีกว่า silver nitrate คือ ไม่ทําให้ผิวเปลี่ยนเป็นสีดํา

การทําแผล ประเภทของแผล
แบ่งตามระยะเวลา - แผลเฉียบพลัน ได้แก่ แผลถลอก แผลถูกบาด ถูกแทง แผลฉีดชาด และแผลไหม้ ลักษณะแผล ได้แก่ มีตุ่มน้ํา แดง บวม คัน และอาจมีน้ําเหลืองไหล ใช้เวลา 1 เดือนจึงจะหายสนิท ควรรักษาด้วยวิธี wet dressing ด้วย aqueous preparation - แผลกึ่งเฉียบพลัน เป็นแผลที่มีตุ่มน้ําและน้ําเหลืองน้อยลง มักปกคลุ้มด้วยสะเก็ด ควรทําความสะอาดและทําให้ แห้งด้วย aqueous preparations แต่ใช้เวลาน้อยกว่าแผลเฉียบพลัน - แผลเรื้ อ รัง เป็ น แผลที่ มี ส ะเก็ ด แดง ด้ าน หนาและแข็ ง (lichenification) ผิ ว แห้ งและคั น หากผิ ว แห้ งให้ ใช้ oleageneous หรือ occlusive base หรืออาจใช้ keratolytics agents
แบ่งตามความลึก ปริมาณการบาดเจ็บและชั้นของผิวหนังที่เป็นแผล - ระยะที่ 1 แผลตื้น แดง อุ่น ผิวหนังไม่ฉีกขาดหรือไม่มีการสูญเสียของชั้นผิวหนัง - ระยะที่ 2 มีตุ่มน้ําพอง หรือมีการสูญเสียผิวหนังชั้น epidermis ทั้งหมด หรือบางส่วนของชั้น dermis ด้วย - ระยะที่ 3 ทําลายผิวหนังชั้น epidermis, dermis และ appendages และอาจรวมถึงเนื้อเยื่อ subcutaneous - ระยะที่ 4 แผลลึกจนถึงเนื้อเยื่อ subcutaneous, กล้ามเนื้อ เอ็นและกระดูก

ขั้นตอนการรักษาแผล
การทําความสะอาดแผลหรือการชะล้าง (wound irrigation) โดยควรทําความสะอาดแผลด้วยของเหลวที่ไม่ระคาย เคือง เช่น NSS/น้ําสะอาด/สบู่อ่อนๆ เพื่อชะล้างสิ่งสกปรกออกจากแผล อาจใช้ผ้าก๊อซช่วยกําจัดสิ่งสกปรกด้วยก็ได้
การเลือกใช้ antiseptics และ antibiotics - Antiseptics: antiseptics ที่ดีควรมีผลฆ่าเชื้อโดยไม่ทําอันตรายต่อเนื้อเยื่อ แต่ antiseptics ในขนาดที่ใช้รักษา แผลกันมักมีฤทธิ์ leukocytotoxic ซึ่งเพิ่มการอักเสบ ทําลายเนื้อเยื่อและหลอดเลือด และอาจเกิด thrombosis ดังนั้นหากแผลสะอาดและไม่เสี่ยงต่อการติดเชื้อ อาจไม่จําเป็นต้องใช้ antiseptics - Antibiotics: สําหรับแผลที่เสี่ยงต่อการติดเชื้อน้อย ไม่จําเป็นต้องใช้ antibiotics และกรณีแผลเปิดบริเวณกว้าง ต้องระวังเกี่ยวกับ systemic toxicity และหากใช้นานเกิดไปอาจเกิดการดื้อยาและติดเชื้อราแทรกซ้อนได้ ดังนั้น หากใช้ ยาเกิ ด 5 วัน แล้วแผลยังไม่ ดี ขึ้น ควรไปพบแพทย์ ตั วอย่าง antibiotics ที่ ใช้กั บ แผล ได้แ ก่ bacitracin,

วัสดุที่ใช้ตกแต่งแผล ชนิดของ wound dressing
Dressing ที่ดูดซับความชื้นได้ เหมาะกับในระยะแรกของการสมานแผล เพราะอาจมีความชื้นมากจากกระบวนการ อักเสบ โดย dressing ลักษณะนี้ต้องเปลี่ยนไม่บ่อยเพื่อลดการรบกวนการซ่อมแซมแผล ชนิดของ dressing นี้ ได้แก่ - Surgical absorbents มีคุณสมบัติดูดซับ เช่น สําลี ก๊อซ ผ้าสําลี ผ้ามัสลิน โดยใช้วางที่แผลโดยตรง มีข้อเสียคือ ติดแผล แผลแห้ง exudate รั่วออกได้ ต้องเปลี่ยนบ่อย และต้องใช้ร่วมกับ primary dressing - Foam dressing มี คุ ณ สมบั ติ ดู ด ซั บ ของเหลวและคลุ ม แผลเพื่ อ ให้ ค วามชื้ น มี ค วามหนาและสามารถดู ด ซั บ ของเหลวได้หลายชนิด ข้อเสียคือ อาจดูดซับน้ํามากเกินไป ทําให้แผลแห้งและแผลหายช้า ต้องใช้ร่วมกับ primary dressing - Alginate dressing จะพองตั วเป็ น เจลเมื่ อ สั ม ผั ส ของเหลว ทํ าให้ เกิ ด ความชื้ น คลุ ม ที่ แ ผล ข้ อ เสี ย คื อ มี ก ลิ่ น เฉพาะตัว อาจทําให้แผลแห้งเกินไป อาจเกิด hypergranulation ต้องใช้ร่วมกับ primary dressing - Carbon impregnated dressing เป็นเส้นใยเซลลูโลสที่ชุบด้วย activated carbon ช่วยดูดซับกลิ่นจากแผล ข้อเสียคือ ต้องปิดแผลให้สนิทไม่ให้กลิ่นออกมา และเมื่อคาร์บอนเปียกอาจหมดคุณสมบัติดูดกลิ่น - Composite หรือ island dressing ประกอบด้วยส่วนตรงกลางที่สัมผัสแผล (มี absorbent soaker สําหรับดูด ซับของเหลว) ติดอยู่บนแผ่น adhesive แผ่นป้องกันน้ําและอื่นๆ ข้อเสียคือ อาจเกิดการอักเสบรอบแผลเวลาดึง ออก - Capillary action dressing ประกอบด้วยเส้นใยที่ ออกแบบให้ดึง exudate ออกจากแผลด้วยแรง capillary action ในช่วงแรกอาจต้องเปลี่ยน dressing ทุกวัน แต่เมื่อ exudate ลดลงอาจเปลี่ยนทุก 2-3 วัน แต่อย่างไรก็ ตามห้ามใช้กับแผลที่มีเลือดออกมาก เพราะ dressing จะดูดเลือดออกไปด้วย
Dressing ที่คงสภาพความชื้นของแผลไว้ โดย dressing นี้จะดูดของเหลวได้น้อยลง แต่สามารถกักความชื้นในแผลไว้ ได้ เหมาะสําหรับการซ่อมแซมแผลในระยะ proliferative เพื่อสร้าง connective tissue ใหม่ ชนิดของ dressing นี้ ได้แก่ - Hydrocolloid dressing เป็นแผ่น wafer และ paste foam ที่มี hydrophilic particles สามารถกักน้ํา ไม่ให้ ความชื้นระเหยจากแผล ช่วยสลายและลอกเนื้อเยื่อที่ตาย เสริมการเกิด granulation - Transparent film dressing ห รื อ Vapour-permeable films and membranes เป็ น แ ผ่ น บ า งใส มี คุณสมบัติ semiocclusive กันน้ําแต่ยอมให้ไอน้ําและอากาศผ่านเข้าออกได้ ทําให้มีความชื้นบริเวณแผลได้ - Nanocell เป็นเส้นใยเซลลูโลสชีวภาพจากใยสับปะรด มีรูพรุนระดับนาโนเมตร ค่อยๆ ปลดปล่อยน้ําในบริเวณที่ แห้ง แต่จะดูดซับของเหลวในบริเวณที่ชุ่มชื้น เพื่อเกิดสมดุล ทําให้เนื้อเยื่อเซลล์ใหม่ปกคลุมแผลได้เร็วขึ้น ช่วยกําจัด เนื้อตาย เวลาลอกไม่เจ็บ ให้ความรู้สึกเย็น และมีคุณสมบัติเป็นฉนวนที่ปลายประสาท จึงลดปวดได้
Dressing ที่ให้ความชื้นแก่แผลได้ เหมาะสําหรับแผลแห้งและมีเนื้อตาย เพื่อทําให้แผลสมานเร็วขึ้น เพราะความชื้นทํา ให้เนื้อเยื่อตายนุ่มขึ้น ถูกย่อยสลายง่ายขึ้น epithelial tissue เคลื่อนสู่แผลได้ง่ายขึ้น ชนิดของ dressing นี้ ได้แก่ - Hydrogel sheets (amorphous hydrogels) เป็ น แผ่ น หรื อ เจลใสที่ มี คุ ณ สมบั ติ nonocclusive และ nonadherence มีความชื้นสูง เมื่อวางบนแผลจะค่อยๆ ปล่อยน้ําออกมา และช่วยสลายเนื้อเยื่อที่ตาย อีกทั้งทําให้ เกิดความเย็น ใช้สําหรับแผลอักเสบและปวดได้

Antiseptics

aminoglycosides (เช่ น neomycin, gentamicin และ framycetin), polymyxin B sulfate, tetracyclenes (เช่น tetracycline, chlortetracycline และ oxytetracycline), fusidic acid, mupirocin หรือ antibacterial with corticosteroids เป็นต้น
การใช้วัสดุตกแต่งแผล โดยสามารถแบ่งผลิตภัณฑ์ที่ใช้กับแผลตาม British National Formulary ได้เป็น 2 กลุ่ม คือ 1) wound dressing ซึ่งคือ primary dressing หรือ วัสดุที่ใช้ตกแต่งแผลโดยตรง และ 2) bandage and adhesive ซึ่ง คือ secondary dressing หรือ วัสดุที่ใช้ประกอบกับ primary dressing ซึ่งจะกล่าวรายละเอียดของผลิตภัณฑ์ในหัวข้อ วัสดุที่ใช้ตกแต่งแผลต่อไป

Chapter 79

601

602

ชนิดของ bandages and adhesives Unit 13 Skin Disorders


Non-extensible bandages เป็ น ผ้ า ทอที่ ยื ด ไม่ ไ ด้ ปั จ จุ บั น ใช้ ใ นการพยุ ง อวั ย วะ ไม่ ใ ช้ พั น แผล เช่ น ผ้ า ดิ บ รู ป สามเหลี่ยม
Conforming bandages เป็นผ้าพันแผลที่ยืดได้และสามารถพันให้เข้ารูปไปตามอวัยวะ ใช้ยึดเพื่อให้ dressing ติดกับ แผลโดยไม่ยับยั้งการเคลื่อนไหวหรือลดการไหลเวียนของเลือด
Tubular bandages เป็นผ้าพั นแผลที่มีรูปร่างต่างๆ ตามลักษณะการทํางาน เช่น ใช้สวมใต้เฝือก ไม่ควรใช้เพื่อให้ แรงดัน
Support bandages เป็นผ้าพันแผลที่ช่วยพยุงแบบเบาๆ ไม่ทําให้เกิดแรงดัน เช่น พยุงข้อเท้าแพลงที่ไม่รุนแรง
High-compression bandages เป็นผ้าพันแผลที่ให้แรงดันสูง ใช้รักษาเส้นเลือดขอดขนาดใหญ่, venous leg ulcers และการบวมของอวัยวะขนาดใหญ่ แต่ต้องใช้โดยผู้เชี่ยวชาญ
Extra-high performance compression bandages เป็นผ้าพันแผลที่ให้แรงดันสูงมาก ใช้ลดอาการบวมมากของ อวัยวะขนาดใหญ่ แต่ต้องใช้โดยผู้เชี่ยวชาญ
Adhesive bandages/elastic adhesive bandages ให้แรงดันเพื่อรักษาเส้นเลือดดําขอดและพยุงข้อเท้าที่บาดเจ็บ
Cohesive bandages เป็นผ้าพันแผลที่ยึดติดกันได้เองโดยไม่ต้องใช้ตะขอเกี่ยว ใช้พยุงอวัยวะตอนเล่นกีฬา
Medicated bandages ผ้าพันแผลที่มีตัวยา เช่น zinc paste bandage ใช้รักษา venous leg ulcers เป็นต้น
Multi-layer compression bandaging เป็นการใช้ผ้าพันแผลหลายชั้นเพื่อให้แรงดันสูงขึ้น
Surgical adhesive tapes เป็นเทปที่ใช้ยึด dressing บริเวณข้อหรือบริเวณที่ dressing ติดยาก
Adhesive dressings หรือ island dressing หรือพลาสเตอร์ยา ใช้สําหรับแผลขนาดเล็ก ซึ่งใส่ antiseptic ด้วย
Skin closure dressing หรือ skin closure strips เป็นแถบยึดปากแผลให้ติดกัน ใช้แทนการเย็บแผล

เอกสารอ้างอิง 1. โพยม วงศ์ภูวรักษ์ และอุษณีย์ วนรรฆมณี. เอกสารประกอบการเรียนเรื่อง น้ํายาฆ่าเชื้อและผลิตภัณฑ์ที่ใช้กับแผล. 

Antiseptics and Disinfectants นศภ.สุภัสสร เหลืองช่วยโชค

แบ่งตามคุณสมบัติทางเคมี 1. Alcohols
Alcohol ที่นิยมใช้มี 2 ชนิด คือ CH2CH2OH (ethanol) และ (CH2)2CHOH (isopropanol)
Activity: 1° > 2° > 3° alcohol
1° alcohol: Number of C atom Activity // Cut off C8 atoms เนื่องจากการ ละลายน้ําจะต่ําลงทําให้ฤทธิ์ ต่ําลงด้วย
MOA: Denature bacterial protein by dehydration
มีฤทธิ์ในการฆ่าเชื้อแบคทีเรีย เชื้อรา และไวรัส
ความเข้มข้นของ ethanol ที่สามารถฆ่าเชื้อได้อยู่ระหว่าง 60%-95% แต่ความเข้มข้นที่เหมาะสม ที่สุดคือคือ 70% ถ้า conc. < 60% contact time จะต้องนานขึ้น
Denature alcohol คือ EtOH ที่มีการเติมสารอื่นลงไปด้วย จึงไม่เหมาะที่จะใช้เป็นสุรา
Completely denatured alcohol มีการเติม MeOH และ benzene ลงไปด้วยเพื่อใช้เป็นตัวทําละลายในการเตรียม Tincture iodine และโลชั่นโกนหนวด (shave lotion) จึงไม่เหมาะที่จะใช้เป็น ยาภายใน ใช้เป็นยาภายนอกในการ รักษา Psoriasis
Dehydrated alcohol หรือ Absolute alcohol คือ EtOH ที่มี conc. > 99% เตรียมได้โดยใช้วิธี azeotropic distillation ของ EtOH กับ benzene
Chlorobutanol ไม่ค่อยละลายน้าํ แต่ละลายใน alcohol ใช้เป็น bacteriostatic agent ในยาฉีด ยาตา

2. Aldehydes
Aldehydes ที่นิยมใช้มี 2 ชนิดคือ (Formaldehyde) และ (Glutaraldehyde)
MOA: Alkylation กับ nucleophilic functional group (-NH2 –COOH -OH) ใน bacterial protein แบบไม่ จําเพาะ ทาให้ protein เสียสภาพไป
มีฤทธิ์ในการฆ่าเชื้อแบคทีเรีย เชื้อรา ไวรัส และ สปอร์
Formadehyde; ใช้เป็น disinfectant ละลายน้าํ 37% ใช้ล้างมือก่อนผ่าตัด formalin ต้องเติม MeOH เพื่อป้องกัน การเกิด polymerization ไม่ให้ฤทธิ์เสียไป
Methenamine; ใช้เป็น disinfectant เตรียมจาก formaldehyde 6 หมู่ กับ ammonia 4 หมู่ - ใช้เป็น urinary antiseptic เมื่อเข้าสู่ร่างกายไปเจอปัสสาวะที่เป็นกรดจะสลายตัวให้ formaldehyde 6 หมู่ ฆ่าเชื้อที่ทางเดินปัสสาวะได้
Glutaraldehyde; ใช้เป็น disinfectant เตรียมเป็น activated solution ใน buffer pH 7-8 เกิด polymerization อย่างรวดเร็วที่ pH > 8 ทําให้เสียสภาพไป

3. Phenols and Derivatives
Phenol coefficient (P.C.) เป็นค่าที่บอกฤทธิ์ในการฆ่าเชื้อ โดยจะใช้ Salmonella typhi เป็นเชื้อ ทดสอบ ถ้าสารใดมี ค่า P.C. สูงแสดงว่าเป็น antiseptic ที่แรงกว่า phenol
MOA: low conc. (2% phenol) ตกตะกอนโปรตีน high conc. (5% phenol) ทําลาย cell wall ทําให้เซลล์แตก

Antiseptics

Medicinal Chemistry

Chapter 79

603

604


SAR: - หมู่แทนที่ Alkyl, Aryl และ halogen ที่ตําแหน่ง Para- เพิ่ม ฤทธิ์ - ถ้าเป็นหมู่ Alkyl group: ฤทธิ์ของ Straight chain ดีกว่า Branch chain

Unit 13 Skin Disorders Cresol - พิษลดลงสําหรับ phenol (monohydroxy cpd.) และ resorcinol (dihydroxy cpd.) - Bisphenols มีฤทธิ์แรงกว่า Monophenols

4. Oxidizing agents






ใช้เป็นยาเชื้อพวก anaerobe เนือ่ งจากปลดปล่อย O2 ออกมายังเนื้อเยื่อ ซึมผ่านเนื้อเยื่อได้น้อย ฤทธิ์ขึ้นกับ O2 ที่ปลดปล่อยออกมายังเนื้อเยื่อ MOA: denature เชื้อโดยตรงด้วยฤทธิ์ oxidant 3% H2O2 >>>

Benzoyl peroxide

Carbamide peroxide

5. Surface-active agents
Surface-active agents (Surfactants) เป็นยาฆ่าเชื้อที่พื้นผิวมี 3 ชนิดคือ 5.1. Anionic Surface-active agents ได้แก่ สบู,่ bile salts - มีประจุลบ ซึมเข้าตัวเชื้อโรคได้น้อยและทําให้แพ้ จึงไม่นิยมใช้เป็นยาฆ่าเชื้อ - นิยมไว้ใช้เป็นสารซักล้าง (detergent) 5.2. Cationic Surface-active agents - มีประจุบวก เป็นสารพวก quaternary ammonium ซึ่งแตกตัวในน้ําและออกฤทธิ์ที่พื้นผิว - MOA: แทรกซึมเข้าไปในเซลล์ทาให้คุณสมบัติของ cell memb. เสีย และทําให้เซลล์แตกโดย รบกวน Enz. ที่ผนัง เซลล์ - ใช้เป็นทั้ง antiseptic, disinfectant และ preservatives - ข้อดี board spectrum: gram + gram - bact. Fungi protozoa, ละลายน้ําดีมาก และไม่เป็นคราบไม่กัดกร่อน - ข้อเสีย ถูกทําให้หมดฤทธิ์ด้วยประจุลบคือ สบู่หรือ anionic detergent เลือดและพลาสมา, ถูกดูดซับบนแก้ว talcum และ kaolin, เมื่อใช้เป็น disinfectant แช่เครื่องมือแพทย์ไม่นํากลับมาใช้อีก ตัวอย่าง Cationic surfactant

Antiseptics


Benzoyl peroxide - เป็น keratolytic และ keratogenic จึงใช้รักษาสิว - เมื่อละลายน้ําจะสลายตัวให้ H2O2 และ benzoic acid - ถ้าเตรียม lotion จะเติม stabilizer คือ Dicalcium phosphate
Carbamide peroxide - เมื่อละลายน้ําจะปลดปล่อย H2O2 - เป็น Antiseptic และ Disinfectant ขึ้นกับ dose
Oxidizing agent อื่น ๆ: ZnO2, NaBO3, KMnO4

Chapter 79

605

606

Unit 13 Skin Disorders

5.3. Non-ionic Surface-active agents - สารพวกนี้ไม่มีประจุเข้ากับสบู่หรือ ionic surfactant ได้ดี - ตัวอย่าง

6. Halogen containing compounds
Iodine and Iodophores 6.1 Complex กับ KI salt (2% I2 in 70% alc) I2 + KI

KI3

- Alc ช่วยให้ I2 ละลายได้ดีขึ้นและมีฤทธิ์ฆ่าเชื้อเพิ่มขึ้นด้วย แต่ระเหยง่าย แสบ และเป็นคราบ 6.2 Iodophores - Non ionic หรือ Cationic surfectants สามารถเกิด complex กับ I2 ได้เป็น iodophores เป็น complex ที่ละลาย น้ําได้และจะปลดปล่อย I2 ออกมาอย่างช้า ๆ - MOA: จะ inactivate โปรตีนของเชื้อโดยผ่านการเกิดปฏิกิริยา Iodination กับ Phenylalanine, tyrosine และ Oxidition กับ Sulfhydryl group - ประโยชน์ของ iodophore คือ เป็นตัว stabilizer ให้ I2 ยังคงมีฤทธิ์อยู่ได้นานขึ้น, ลดการระเหยของ I2, ลดการเกิด คราบ และลดการระคายเคือง - ตัวอย่าง H + I2

Undrcoylium Chloride-Iodide:

+ I3-

6.4 N-Chloro organic compounds : Chlorophores aromatic sulfonamide R-C-NH-Cl + H2O

: Chloramine B or T, Halozone

: Chlorophore-Cyclic imides

: Other

R-C-NH2 + HClO

Antiseptics

6.3 Chlorine and Chlorophores - MOA: Inactivate โปรตีนของเชื้อโดย HClO โดยทําปฏิกิริยา Chlorination กับ N-amide ในโปรตีนของเชื้อและ Oxidation กับ Sulfhydryl group ของโปรตีนของเชื้อ - ตัวอย่าง 6.3.1 Chlorine gas: Cl2(g) HCl + HClO Cl2(g) + H2O Hypochloric acid (HClO) ได้จากแก๊สคลอรีนรวมตัวกับน้ํา นิยมใช้ในการฆ่าเชื้อน้ําประปาเนื่องจาก ราคาถูก และใช้ในปริมาณมาก ๆ ได้ แต่มีขอ้ เสียคือระเหยง่ายและเป็นสารก่อมะเร็ง 6.3.2 Inorganic chloride salt: NaOCl (น้ํายาฟอกขาว), Ca(OCl)2 NaOCl + H2O H+ + Cl- + Na+ + HClO

Chapter 79

607

608

7. Heavy Metals Unit 13 Skin Disorders


Mercury and derivatives - MOA: จับกับ Sulfhydryl group ของโปรตีนหรือ enz. ของเชื้อแบบ reverible โดยจับกับ Cysteine, BAL - Inorganic salts of mercury: ไม่นิยมนํามาใช้เนื่องจากเป็นพิษมากและเกิด Hypersensitivity ได้ง่าย ปัจจุบันที่ยังคง ใช้อยู่คือ Ammoniated mercury ointment 5% ใช้เป็นยาฆ่าเชื้อแผลผุพอง Hg2Cl2 HgO HgNH2Cl HgCl2 Mercuric chloride Mercurous chloride Mercuric oxide Ammoniated mercury - Organic mercury: มีส่วนของ organic part เพิ่ม lipid solubility เพิ่มการเข้าสู่เซลล์ของเชื้อและปลดปล่อย Hg ออกมาอย่างช้า ๆ 1. C-Hg: ไม่ ionize 2. Hg-R: R=Hetero atom: O, S, N ซึ่ง ionize ได้บางส่วนหรือทั้งหมด


Silver: AgCl, AgNO3

8. Dyes
Aniline dyes


Acridine dyes

9. Nitrofurazone

609


แบ่งเป็น 2 ชนิดคือ Inorganic acids และ Organic acids - Inorganic acids: HCl, H2SO4 - Organic acids: Benzoic acid
ใช้ฆ่าเชื้อโรคบนเสื้อผ้า เช่น เสื้อผ้าของคนไข้โรคเอดส์

Chapter 79

10. Acid


Ethylene oxide

O

เกิด alkylation โดยจะไปแทนที่ labile H ของ nucleic acid หรือ protein


Sulfur - ย่อย keratin สามารถฆ่าเชื้อราและปรสิตบนผิวหนังได้แต่อาจทําให้มีกลิ่นเหม็นติดผิวหนังได้ 

Antiseptics

11. Miscellaneous Antiseptics

610

Unit 13 Skin Disorders (This page is intentionally left blank)

Chapter

80

Cosmetic Problems นศภ.กุลธิดา ทรงเดชะ

Acne vulgaris ระบาดวิทยา
พบได้บ่อยในวัยรุ่นและผู้ใหญ่ ตอนต้น ในวัยรุ่นมักพบในเพศชายมากกว่าเพศหญิ ง ส่วนในวัยผู้ใหญ่ พ บในเพศหญิ ง มากกว่า อาการในผู้หญิงช่วงอายุ 14-17 ปี และในผู้ชายช่วงอายุ 16-19 ปี
ความรุนแรงของสิวจะมากขึ้น 3-5 ปีหลังจากเริ่มเป็นสิว และมักหายไปในช่วง 20-25 ปี ร้อยละ 85 ของผู้ที่เป็นสิวมัก เป็นชนิดไม่รุนแรง มีเพียงร้อยละ 15 ที่เป็นสิวชนิดรุนแรง

สาเหตุ
เพิ่มการผลิต sebum จากการกระตุ้นของ testosterone และ metabolites ได้แก่ DHEA-S
Keratinocytes หลุดลอกออกมาเกิดการสะสมในรูขุมขน ทําให้การอุดตันและเกิดเป็ น comedone และยังมีผลต่อ cytokines และ androgen
ก า ร เจ ริ ญ ข อ ง anaerobe bacteria ใน ส ภ า ว ะ ที่ มี ก า ร ส ะ ส ม ข อ ง keratinocytes แ ล ะ sebum ทํ า ให้ Propionibacterium acnes ซึ่งปกติเป็น normal flora เจริญได้ดีมากขึ้น เกิดการกระตุ้นการสร้าง Ab ต่อเชื้อ
กระบวนการอักเสบและการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน จากการหลั่ง proinflammatory cytokines หลายชนิด ได้แก่ interleukins 12,8 และ tumor necrosis factor ทําให้เกิดสิวอักเสบ
พันธุกรรม ถ้าพ่อและแม่เป็นสิว ลูกจะมีโอกาสเป็นสิว 3 ใน 4 ส่วนถ้าพ่อหรือแม่เป็นสิว ลูกจะมีโอกาสเป็นเป็นสิว 1/4

อาการทางคลินิก

ภาพที่ 80.1 แสดงประเภทของ acne lesion ตามระดับความรุนแรง
Symptoms - Local symptoms ได้แก่ อาการปวด และกดเจ็บ - Systemic symptoms มักพบได้น้อย แต่อาจส่งผลต่อความเครียดและภาวะจิตใจ
Signs - Noninflammatory lesions 1) Open comedone หรือ blackhead เกิดจากการอุดตันของ sebum, keratinocytes และเชื้อแบคทีเรียในรู ขุมขนที่ขยายออก 2) Closed comedone หรือ whitehead เกิดจากสารดังกล่าวเช่นกัน ทําให้รูขุมขนอุดตัน - Inflammatory lesions 1) Papule มีลักษณะเป็นตุ่มนูน คลําได้ เห็นขอบชัดเจน เส้นผ่านศูนย์กลางน้อยกว่า 1 เซนติเมตร เกิดในชั้น epidermis และ/หรือ dermis ไม่ทําให้เกิดการเปลี่ยนสีผิวหนัง 2) Pustule มีลักษณะเป็นตุ่มนูนชัดเจน ภายในตุ่มมีหนอง มักพบรอบๆ รูขุมขน 3) Nodule มีลักษณะเป็นตุ่มนูนชัดเจน แข็ง คลําได้ เป็นรูปวงกลมหรือรูปไข่ ขนาดเส้นผ่านศูนย์กลางมากกว่า 1 cm เกิดในชั้น dermis และ/หรือ hypodermis - Scars สิวอักเสบที่เป็นนานๆ จะทําให้เกิด fibrosis และเป็นรอยแผลเป็นถาวร เช่น แผลเป็นหลุม แผลเป็นนูน - Residual hyperpigmentation สิวอักเสบสามารถกระตุ้นให้เกิดการสร้างเม็ดสีเมลานินจํานวนมาก จนเกิดรอย ดําสังเกตเห็นได้ และอาจคงอยู่หลายสัปดาห์จนถึงหลายเดือนหลังจากสิวหายแล้ว

612

การรักษาโดยการใช้ยา Unit 13 Skin Disorders

ภาพที่ 80.2 แสดงแนวทางการรักษาสิวแต่ละประเภท
Topical agents : First-line therapies - Benzoyl peroxide (BPO) กลไก : ยับยั้ง P. acnes โดยกลไกการออกฤทธิ์ไม่ทราบแน่ชัด แต่เชื่อว่าจะมีการปลดปล่อย free oxygen radical เข้าทําลายโปรตีนของเชื้อ เร่งการผลัดเซลล์ผิวหนัง ขยายรูขุมขน ละลายสิวอุดตัน (comedolytic activity) วิธีใช้ : ทาทั่วใบหน้า (ขณะผิวแห้ง เย็น สะอาด) วันละ 2 ครั้ง ทิ้งไว้ 5-10 นาที แล้วล้างออก อาการข้างเคียง : ระคายเคือง หน้าแดง แสบ แห้ง ผิวหนังไวต่อแสง ควรใช้ sunscreen หรือเลี่ยงการออกแดด ผลิตภัณฑ์ : Benzac®gel 2.5%, 5% Panoxyl®gel 2.5%, 5%, 10% -

Topical Retinoids 1) Tretinoin กลไก : มีฤทธิ์ comedolytic เพิ่ม cell turnover ใน follicular wall และลดการยึดเกาะกันระหว่าง horny cell ทําให้ horny cell หลุดออกไปได้เร็วขึ้น และยับยั้งการเกิดสิวอุดตันและลดจํานวนสิวอักเสบ วิธีใช้ : ทาทั่วใบหน้า ยกเว้นรอบดวงตาและซอกจมูก วันละ 1 ครั้ง ก่อนนอน โดยผิวหน้าต้องแห้งก่อนทายา อาการข้างเคียง : ระคายเคือง หน้าแดง แห้ง ลอก และผิวหนังไวต่อแสง ผลิตภัณฑ์ : Retin-A®cream 0.025%, 0.05% Stieva-A®cream 0.01%, 0.025%, 0.05%, 0.1% 2) Adapalene กลไก : selective retinoic acid receptor (RAR) subtypes RAR-β และ RAR-γ ที่พบใน epidermis และมีฤทธิ์ ลดการอุดตันของสิว (comedolytic), ช่วยผลัดเซลล์ผิวชั้นนอก (keratolyric) และต้านการอักเสบ วิธีใช้ : ทายาบางๆ วันละ 1 ครั้งก่อนนอน หลังการล้างหน้า อาการข้างเคียง : ระคายเคือง หน้าแดง แห้ง ลอก และผิวหนังไวต่อแสง ผลิตภัณฑ์ : Differin® 0.1% gel 3) Tazarotene กลไก : selective retinoic acid receptor (RAR) cละสามารถเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับ การแบ่งตัวของเซลล์ เปลี่ยนแปลงโครงสร้างและองค์ประกอบของเซลล์ ลดการอุดตันของสิว ช่วยผลัดเซลล์ผิว ชั้นนอก และต้านการอักเสบ วิธีใช้ : ทายาบางๆ วันละ 1 ครั้งก่อนนอน หลังการล้างหน้า อาการข้างเคียง : ระคายเคือง ผื่นแดง ผื่นคัน และแสบร้อนผิว ผลิตภัณฑ์ : 0.1% และ 0.05% gel และ cream

-

Topical antimicrobial ทาวันละ 2 ครั้ง หลังล้างหน้า 1) Erythromycin ทําให้เกิดการลดลงของปริมาณของ free fatty acids ในไขผิวหนัง 2) Clindamycin ยับยั้ง Propionibacterium acnes , ลดการอุดตันของสิวและลดการอักเสบ 3) Azelaic Acid ต้านแบคทีเรีย ต้านการอักเสบ ลดการอุดตันของสิว และรักษารอยดําหลังจากการอักเสบของ สิว

-

For Moderate Papular Pustular/Nodular 1) Macrolide Antibiotics 1.1) Erythromycin ใช้ในกรณีที่แพ้/มีข้อห้ามใช้ tetracycline หรือใช้ tetracycline แล้วไม่ได้ผล ขนาด : 500 mg twice dailyรับประทานพร้อมอาหารเพื่อลดอาการข้างเคียงในทางเดินอาหาร อาการข้างเคียง : คลื่นไส้ อาเจียน ท้องเสีย 1.2) Azithromycin 500 mg/day 2) Tetracyclines กลไก : ลดจํ า นวน P. acnes และ keratin ใน sebaceous follicles และมี ฤ ทธิ์ ต้ า นการอั ก เสบโดยลด chemotaxis, phagocytosis, complement activation และ cell-mediated immunity 2.1) Tetracycline 250 – 500 mg bid รับประทานขณะท้องว่าง ห้ามใช้ในสตรีตั้งครรภ์/เด็ก 1,000 ng/ml หรือรับเลือดมากกว่า 10-20 ถุง หรือได้รับต่อเนื่องมากกว่า 1 ปี

Thalassemia

วิธีการรักษา
Regular Blood transfusion เป้าหมายเพื่อรักษาระดับ Hb >10 g/dL ผู้ป่วยโรคโลหิตจางธาลัสซีเมียควรได้รับเม็ดเลือดแดงเข้มข้น (PRC) ที่ผ่านการ ลดจํานวนเม็ดเลือดขาวลง ได้แก่ leukocyte-poor PRC) หรือกรองเม็ดเลือดขาวออก (leukocyte depleted/ filtered PRC) ผ่านการตรวจสอบโรคติดเชื้อต่างๆ ตามเกณฑ์มาตรฐานของงานบริการโลหิต (HIV antibody, HIV antigen, Hepatitis C, Hepatitis B, และ Syphilis) และผ่านการ cross-match ตามมาตรฐาน การให้ PRC แต่ละครั้งควรให้ปริมาณ 12-15 mL/kg ของน้ําหนักตัว ไม่ควรให้เกิน 2 ยูนิต ในคราวเดียวกันเพื่อป้องกัน ภาวะแทรกซ้อนที่อาจเกิดขึ้นที่เรียกว่า ‘HCC syndrome’ ผู้ป่วยทีไ่ ด้รับเลือดเป็นประจําอาจมีปัญหาการหาเลือดได้ยากเนื่องจาก มีแอนติบอดีต่อ ‘minor blood groups’ ดังนั้นหากเป็นไปได้จึงควรตรวจหมู่เลือด minor group red cell antigens (C, c, E, a b a e, Le , Le , Mi ) ตั้งแต่ก่อนให้เลือดครั้งแรกและเลือก PRC ที่มีหมูเ่ ลือดเข้ากันได้ตั้งแต่แรก นอกจากนี้เลือดที่ให้ควรเป็นเลือดใหม่ อายุไม่เกิน 5 วัน 1) กลุ่มที่ต้องการการให้เลือดมากพอที่จะระงับการสร้างเลือด (high transfusion) และได้รับยาขับเหล็ก (Desferal) - Beta-thalassemia/HbE ชนิดรุนแรง หรือ homozygous beta-thalassemia - ผู้ป่วยอายุน้อยยังไม่มีการเปลี่ยนแปลงลักษณะของกระดูกหน้าและม้ามยังไม่โต
เริ่มได้โดยให้ L-PRC 12-15 mL/kg ทุกสัปดาห์ จนระดับฮีโมโกลบินสูงถึง 10 g/dL. เมื่อถึงระดับนี้ แล้วให้ PRC ต่อไปอีกทุก 2 – 4 สัปดาห์ เพื่อคุมให้ระดับฮีโมโกลบินก่อนให้เลือดทุกครั้ง (pretransfusion Hb) ≥10 g/dL
หากเมื่อใดระดับฮีโมโกลบินก่อนให้เลือดต่ํากว่า 10 g/dl ให้นัดมาให้เลือดถี่ขึ้น
ดังนั้นผู้ป่วยจึงจําเป็นต้องมาตรวจรักษาสม่ําเสมอปีละประมาณ 12-15 ครั้ง รวมใช้เลือดปีละ ประมาณ 180-225 mL/kg ต่อปี และจะมีธาตุเหล็กสะสมจําเป็นต้องได้รับยาขับธาตุเหล็กร่วมด้วย 2) กลุ่มที่ต้องการการให้เลือดแบบประคับประคอง (low transfusion) - ผู้ป่วยเด็กโรคโลหิตจางธาลัสซีเมียชนิดรุนแรงที่ไม่สามารถร่วมมือในการให้เลือดแบบ high-transfusion ได้เต็มที่ - ผู้ป่วยเด็กโรคโลหิตจางธาลัสซีเมียชนิดรุนแรงปานกลาง คือ สามารถสร้างเลือดได้เองมากพอที่จะมากกว่า 7 g/dL
ให้เลือดเมื่อผู้ป่วยที่มีอาการอ่อนเพลียเนื่องจากระดับเลือดลดต่าํ ลงกว่าที่เคย (acute hemolysis) ซึ่งมักเกิดภายหลังภาวะไข้ ติดเชื้อ หรือเมื่อ Hb < 7 g/dL (Hct < 20%)
PRC 10 ml/kg นาน 3 ชั่วโมงและติดตามผลเลือดทุก 4-12 สัปดาห์ 3) ในกรณีที่มีปญ ั หาการทํางานของหัวใจและระดับ pretransfusion Hb < 5 g/dL
ปริมาตร PRC ที่ให้เท่ากับขนาด 2 เท่าของระดับ Hb แต่ไม่เกิน 5 ml/kg
อัตราการให้ < 2 mg/kg/ชั่วโมง โดยให้ปริมาณน้อยแต่บ่อยครั้ง (ทุก 24- 48 ชั่วโมง)
พิจารณาให้ยาขับปัสสาวะก่อนให้ PRC
วัด BP, PR 30 นาที ก่อน และหลังให้ PRC และเมื่อมีอาการผิดปกติทุกครั้ง 4) ภาวะแทรกซ้อนระหว่างและหลังให้เลือด - ผู้ที่มีประวัติ febrile non hemolytic transfusion reaction (FNHTR) ให้ chlorpheniramine และ paracetamol รับประทานก่อนให้เลือด ½ - 1 ชั่วโมง - ภาวะแทรกซ้อนถ้ารับเลือดระยะเวลานานคือ ไข้ รับเชื้อไวรัส (ไวรัสตับอักเสบ บี) เหล็กในร่างกายเกินเลือด 500 ml มี Fe ≈ 250 mg เหล็กเกินในร่างกาย จะทําให้ ตับ หัวใจ และอวัยวะในระบบฮอร์โมนต่างๆเสียหาย

Chapter 85

637

638

Unit 14

ยาขับธาตุเหล็กที่มีประสิทธิภาพดีและค่อนข้างปลอดภัยใช้กันมานาน คือ ยา Desferrioxamine (Desferal) ให้ในขนาด 20-40 mg/kg/day 5 – 7 day/wk ฉีดเท่านั้น นิยมฉีดเข้าใต้ผิวหนังโดยใช้เครื่องช่วยฉีดยา (infusion pump) ช้าๆ ต่อเนื่องวัน ละ 8-12 ชั่วโมง ติดตามดูผลการขับธาตุเหล็กโดยติดตามดูระดับ serum ferritin ทุก 6 เดือน ปรับขนาดยาตามความเหมาะสม การให้ ย า continuous IV infusion พิ จารณ าเมื่ อ มี cardiac problems จาก iron overload ให้ ย าในขนาด 50 – 70 mg/kg/day 5-6 วัน/สัปดาห์ โดยให้ยาเป็น continuous IV infusion 12-24 ชม ทาง infusion pump ยาขั บ ธาตุ เหล็ ก ชนิ ด รั บ ประทานในปั จ จุ บั น คื อ Deferiprone ได้ รั บ อนุ ญ าตให้ ใช้ ในทวี ป ยุ โรปเป็ น second line monotherapy สําหรับผู้ที่ไม่สามารถใช้ Desferrioxamine ได้ ขนาดยาที่ใช้คือ 75 mg/kg/วัน

Hematologic Disorders


Vitamin C 200 mg daily ช่วยส่งเสริมการขับเหล็กออกจากร่างกาย
Splenectomy - อายุ > 5 ปี เนื่องจากมีโอกาสสูงต่อการติดเชื้อถ้าทํา ในอายุน้อยกว่า 5 ปี - ปริมาณเลือดที่ต้องการต่อปี >1.5 เท่าของผู้ป่วยที่ตัดม้าม - ม้ามโตมากกว่า 6 ซ.ม.ว่าชายโครงร่วมกับมี pressure - พบภาวะ hypersplenism การเตรียมผู้ป่วยก่อนตัดม้าม o ให้ข้อมูลแก่ผู้ป่วยและผู้ปกครองเกี่ยวกับการตัดม้ามและอัตราเสี่ยงของการติดเชื้อหลังการตัดม้าม o ให้ pneumococcal vaccine และ haemophilus influenzae B vaccine 4 - 6 สัปดาห์ก่อนการผ่าตัด การปฏิบัติตัวหลังตัดม้าม o ให้ยา Penicillin 250 mg กินวันละ 2 ครั้ง (ถ้าแพ้ penicillin ให้ bactrim) o พิจารณาให้ aspirin ขนาด 2-4 mg/kg หรือ 50 - 100 mg/kg ถ้าระดับเกร็ดเลือด > 80x109/L o ถ้ามีไข้หรือการติดเชื้อต้องรีบมาพบแพทย์เพื่อให้การวินิจฉัยและรักษาทันที
Endocrine therapy - Insulin therapy ให้เมื่อผู้ป่วยมีภาวะ DM - Calcium , Vitamin D ให้เมื่อผู้ป่วยมีภาวะ hypoparathyroidism
Bone marrow transplantation - เนื่องจากเป็นแนวทางรักษาเดียวที่ทําให้เกิดการ cure จาก thalassemia มีโอกาสสําเร็จ 60% ในผู้ป่วยที่อายุต่ํากว่า 16 ปีและมีผู้บริจาคที่มี HLA matching อย่างไรก็ตามมีความเสี่ยงในการเสียชีวิตถึง 10% Reference : 1. เอกสารประกอบการบรรยายในหัวข้อ Thalassemia โดย อ. ณัฐาศิริ ฐานะวุฑฒ์ 2. คณะทํางาน มูลนิธิโรคโลหิตจางธาลัสซีเมียแห่งประเทศไทย. แนวทางการวินิจฉัยและการรักษาโรคโลหิตจางธาลัสซีเมีย พ.ศ.2549 (Clinical practice guidelines for diagnosis and management of thalassemia syndromes). แก้ไข ครั้งที่ 2/2548 

Chapter

86

Sickle-cell Anemia นศภ.ชริดา บุญมาก

Sickle cell anemia เป็นภาวะที่มีความผิดปกติในการสร้าง Hb มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรม เนื่องจากใน β globin gene defect (chromosome 11) ของโมเลกุล Hb จะเกิดการแทนที่ของ glutamine เปลี่ยนเป็น valine ทําให้เกิดเป็น Hb S ละลายน้ําได้น้อย เมื่อถูก oxigenation ก็จะเกิดรูปร่าง sickle เนื่องจากการดึงรั้งของเม็ดเลือดแดง ทําให้อุดตันในหลอดเลือดเส้น เล็กในร่างกาย ทําให้ขาดเลือดไปเลี้ยงเนื้อเยื่อต่างๆ ส่งผลให้มีความเจ็บปวด แผลเรื้อรัง และความผิดปกติที่เกิดนี้จะพบได้ใน autosomal gene อย่างไรก็ตามผู้ป่วยที่ภาวะ sickle cell anemia พบว่า มีผลช่วยป้องกัน malaria ผู้ป่วย sickle cell anemia จะมีเม็ด เลือดแดงรูปเคียว แข็งไม่ยืดหยุ่น ขนส่งออกซิเจนได้ลดลง โดยมีอายุประมาณ 20 วัน จะถูกทําลายโดยตับและม้าม ออกซิเจน เป็ น ตั ว แปรสํ า คั ญ ของการเกิ ด อาการผิ ด ปกติ เมื่ อ ผู้ ป่ ว ยอยู่ ใ นภาวะที่ มี อ อกซิ เ จนต่ํ า ( deoxy state ) ทํ า ให้ เ กิ ด Hb polymerization ในเม็ดเลือดแดงจึงมีการเปลี่ยนแปลงเป็นเม็ดเลือดแดงรูปเคียวมากขึ้น ทําให้มีอาการปวดตามเนื้อเยื่อต่างๆ มาก ยิ่งขึ้น โดยทั่วไปจะกลับสู่ปกติเมื่อมีออกซิเจนปริมาณมากพอ อัตราการเกิด HbS polymerization ขึ้นกับ 1. Intracellular hemoglobin composition 2. Intracellular hemoglobin S concentration

แผนผังแสดงการเกิดพยาธิสภาพ Deoxygenation of the capillaries Induces rapid polymerization of Hb S Result in formation of helical strands Flatenning & elongation of RBCs (sickle cell) The erythrocytes adhere to the endothelium and then aggregate of WBC and sickle cells are formed Vaso-occlusion with subsequent painful ischemia and chronic organ damage ค่า Lab : Hb S 5 – 50 % from blood smear, Hct 15 – 30%, WBC เพิ่มขึ้น อาการ : ทารก < 6 เดือน ไม่มีอาการใดๆ เนื่องจาก Hb F ยังสามารถทําหน้าที่ขนส่ง O2 ให้เพียงพอต่อความต้องการ ของร่างกาย แต่หลังจากนั้น Hb S จะทําหน้าที่ต่อไป อาการจะแสดงเมื่อเด็กมีภาวะติดเชื้อระบบทางเดินหายใจและทางเดิน อาหารในช่วงปีแรก อาการที่พบรุนแรง ได้แก่ อ่อนเพลีย, growth impairment, ม้ามโตหรืออาจเกิด fibrosis เนื่องจากการทํางานหนัก เมื่ออายุประมาณ 6 ขวบ , เกิดการอุดตันของเส้นเลือดบริเวณ ปอด หัวใจ ไต และระบบประสาท ทําให้อวัยวะต่างๆ ขาดเลือด ต่างๆ เช่น การอาการปวดตําแหน่ง ,ปัสสาวะเป็นเลือด , ไม่สามารถควบคุมความเข้มข้นของปัสสาวะ ,ไตวาย, มือเท้าบวม, เลือด ไปเลี้ยงสมองไม่พอ, เจ็บหน้าอก, หายใจลําบาก เป็นต้น ผู้ป่วย sickle cell trait จะไม่มีอาการใด ๆ สามารถดํารงชีวิตได้ปกติ ยกเว้นภาวะ hypoxia มากๆอาจทําให้มีอาการได้ แต่ สําหรับ ผู้ป่ วย sickle cell anemia มี ค่าเฉลี่ย อายุอ ยู่ที่ 42 ปี ในเพศชาย และ 48 ปี ในเพศหญิ ง โดยอัต ราการตายจะมี ความสัมพันธ์กับอาการที่รุนแรง ระดับ WBC ที่สูง และการมีระดับ Hb < 7 g/dL

640

การรักษา Unit 14 Hematologic Disorders

1. Management of major complication
Anemia - การให้เลือดกรณีจําเป็น - การให้ Folic acid 1 mg OD ทดแทนอย่างต่อเนื่อง - Transient RBC aplasia อาจเกิดจาก viral infection ควรได้รับ IVIG และ RBC transfusion - Acute sphenic sequestration อาจเป็นสาเหตุให้ Hb ลดลงอย่างรวดเร็วและเป็นสาเหตุการเสียชีวิตได้ จึงควรได้รับการให้เลือดอย่างเร่งด่วน - ป้องกันการเป็นซ้ําโดยการตัดม้าม การให้เลือดตลอดชีวิตเพื่อคงระดับ HbS < 30%
Infection - กรณีที่มี painful crisis และมีไข้ ควรรีบหาสาเหตุว่ามีการติดเชื้อหรือไม่ - ให้ pneumonia empiric antibiotic - Pneumococcal vaccine - Prophylactic oral penicillin โดยเริ่มให้ตั้งแต่อายุ 2 เดือนถึง 5 ปี - กรณีติดเชื้อ salmonella spp. ให้ใช้ ampicillin หรือ cephalosporin 4-6 สัปดาห์ - กรณีมีแผลที่ขา ให้ดูแลแผลและติดตามการลุกลามเป็น osteomyelitis
Painful occlusive crises - ป้องกันการปวดจากตัวกระตุ้นต่างๆ เช่น ความร้อน อากาศเย็นจัด การมีออกซิเจนต่ํา ความเครียด การ ติดเชื้อ การออกกําลังอย่างหนัก - ให้สารน้ําอย่างเพียงพอ - กรณีปวดเล็กน้อย บรรเทาอาการด้วย paracetamol/NSAIDs - กรณีปวดมากให้สารน้ําทางหลอดเลือดดํา , Narcotic ( morphine sulfate ) 2. Management of sickle cell disease - Transfusion therapy - Bone marrow transplantation Reference : เอกสารประกอบการบรรยายในหัวข้อ sickle cell anemia โดย อ. ณัฐาศิริ ฐานะวุฑฒ์ 

Chapter

87

Coagulation Disorders นศภ.ชริดา บุญมาก

Venous thromboembolism (VTE) คือ ภาวะที่มีการอุดตันของลิ่มเลือด บริเวณหลอดเลือดดํา เกิดจากการทีม่ ี thrombus จํานวนมากเกาะอยู่ทผี่ นังหลอดเลือดจะเรียกว่า “thrombi” และการเกิดร่วมกันทั้ง thrombus และ embolus นั้น จะเรียกว่า “thromboembolism” Deep vein thrombosis ภาวะที่ลิ่มเลือดอุดกั้นบริเวณหลอดเลือดดําที่ลึก ๆ มักจะเริ่มเป็นที่หลอดเลือดดําบริเวณ น่องก่อน มากกว่าร้อยละ 80จะมี DVT ของ popliteal vein หรือของหลอดเลือดดําที่อยู่สูงขึ้นไป (proximal DVT) ทําให้มีอาการ ขาบวม ปวด แดง ร้อนเส้นเลือดที่ขาขยาย ปวดหัวเข่าด้านหลัง สําหรับ post-thrombotic syndrome ระบบการไหลเวียนเลือด กลับมาที่หัวใจแย่ลงจนแสดงอาการออกมา คือ เท้ามีสีผิดปกติ, กรณีที่เป็นแผลทําให้แผลจะหายช้า Pulmonary embolism ภาวะที่ มี ก้ อ นเลื อ ดอยู่ ในระบบไหลเวี ย นเลื อ ดและมาอุ ด กั้ น ที่ บ ริ เวณปอด ก่ อ ให้ เกิ ด complete หรือ partial obstruction ของ pulmonary blood flow ผู้ป่วยจะมีอาการไอ เจ็บหน้าอก หายใจสั้น มึนงง ไอเป็น เลือด หายใจเร็ว เส้นเลือดดําที่คอโป้ง เหงื่อออกมาก

การวินิจฉัย VTE - ซักประวัติของผู้ป่วย ประเมิน risk factor - Non-invasive ได้แก่ chest X-ray, D-dimer, Duplex ultrasonography (Doppler scan),Ventilation/Perfusion scan (V/Q scan), Spiral Computed Tomography (Spiral CT) - Invasive ได้แก่ การทํา pulmonary angiography คือ การฉีดสีเข้าไปในหลอดเลือดที่ปอด

Virchow's triad คือ ภาวะที่ส่งเสริมให้เกิดการอุดตันของลิ่มเลือด ได้แก่ -

การฉีกขาดของหลอดเลือด เช่น ผนังหลอดเลือดมีการอักเสบ หรือผนังหลอดเลือดแข็ง การไหลเวียนเลือดที่ช้ากว่าปกติบริเวณหลอดเลือดดํา เช่น ผู้ป่วยหัวใจวาย ผู้ป่วยหลังคลอดหรือหลังผ่าตัด ผู้ป่วย หลอดเลือดดําขอด รวมทั้งการได้รับยาหรือสารที่มีผลทําให้เกิดการอักเสบหรือการเปลี่ยนแปลงของหลอดเลือดโดยตรง การแข็งตัวของเกล็ดเลือดที่มากเกินไป ในกรณีที่มีเกร็ดเลือดหรือปัจจัยการแข็งตัวของเลือดบางชนิดมากกว่าปกติหรือ การที่ไขมันในเลือดเพิ่มขึ้นทําให้ fibrinolytic activity ของเลือดลดลงและปัจจัยเสี่ยงอื่นๆ เช่น อายุที่มากขึ้น, ประวัติ ครอบครัว, น้ําหนักตัวมากเกินไปหรือการได้รับฮอร์โมน estrogen

แผนภาพที่ 87.1 แสดง Virchow's triad

642

ตารางที่ 87.1 แสดงปัจจัยเสี่ยงทีส่ ่งผลให้เกิด Venous thromboembolism

Unit 14 Hematologic Disorders

Age > 40 years History of VTE Major surgery Prolonged immobilization Cerebrovascular accident CHF

Risk factor Cancer Fracture of pelvis, femur, tibia Obesity (BW > 100 kg) Pregnancy Estrogen therapy Genetics or acquired thrombophilia SLE ,Protein C deficiency, Protein S deficiency

การรักษา
Oxygenation
Pain management
Anticoagulants (ยาต้านการแข็งตัวของเลือด) ในการรักษา Venous Thromboembolism นั้น เมื่อผู้ป่วย admit เข้ามาในโรงพยาบาล หากผูป้ ่วยกําลังมีก้อน เลือดอุดตันอยู่บริเวณใดบริเวณหนึ่ง ดังนั้นการรักษาต้องการสิ่งที่รวดเร็ว ยาที่ใช้ควรเป็นยาที่ออกฤทธิ์ทันทีพิจารณาเลือกใช้ Heparins ซึ่งเป็นยาฉีด ร่วมกับเริม่ ยากินควบคู่ไปด้วย เมื่อยากินออกฤทธิ์จึง off heparin และให้ใช้ยากินเพียงอย่างเดียว เพื่อ เตรียมให้ผู้ป่วยกลับมารักษาตัวต่อที่บ้านโดยใช้ระยะเวลานานอย่างน้อย 3 เดือน - Initial treatment ให้ LMWH or UFH 5-7 วัน (until INR > 2) - Long-term treatment รักษาต่อเนื่องโดยให้ warfarin (vitamin K antagonist) โดยมี target INR 2-3
Thrombolytics มักให้ในกรณีทรี่ กั ษาด้วยวิธีอื่นแล้วไม่ได้ผล ก้อนเลือดมีขนาดใหญ่มาก
Caval interruption คือ การใส่เครื่องมือเข้าไปในหลอดเลือดดํา เพื่อป้องกันการลอยของก้อนเลือดไปอุดตันที่อื่น
Surgical removal (Thrombectomy) คือ การผ่าตัดเอาก้อนเลือดออก ในกรณีที่ก้อนเลือดขนาดใหญ่และแข็งมาก

แผนภาพที่ 87.2 แสดง Coagulation cascades

643

ตารางที่ 87.2 เปรียบเทียบ heparin ทั้ง 2 ชนิด Low molecular weight heparin (LMWH) (Enoxaparin, dalteparin, nadroparin) MW 4-6 kDa Inhibit factor Xa > thrombin ( Anti IIa ) = 2-4 : 1 Enoxaparin: 1 mg/kg SQ q 12 hr Tinzapirin: 175 IU/kg SQ OD Nadroparin: 86 IU/kg SQ q 12 hr half life 5-6 ชั่วโมง ทําให้สามารถให้ยาวันละ 2 ครั้งได้ ไม่ต้อง Loading dose เนื่องจากมีขนาดเล็กลง ทําให้ไม่คอ่ ยมีการจับกับสารอื่น ดังนั้นจะสามารถทํานายการออกฤทธิ์ได้ สามารถคํานวณยาจากน้ําหนักตัวได้ โดยไม่ต้องเจาะค่า aPTT ไม่ควรเลือกใช้ LMWH ในกรณีที่ผปู้ ่วย Creatinine clearance < 30 ml/min Morbidly obese patients Pregnancy

High molecular weight heparin (HMWH) MW 5-30 kDa Anti Xa : Anti IIa = 1:1 Standard treatment of VTE 1. Conventional dosing 5000 u bolus + 1000 u/hr continuous infusion 2. Weight-based (preferred) 80 u/kg bolus + 18 u/kg/hr continuous infusion UFH มี half life สั้น และต้องมี Loading dose Plasma heparin level ทํายากกว่าจึงไม่เป็นที่นิยม นิยมติดตามค่า aPTT SE: เกิด heparin-induced thrombocytopenia มากกว่า

Coagulation Disorders

1. Heparin Heparin มีทั้งแบบสายสั้นและสายยาว สายสั้น “Low molecular weight heparin (LMWH)” สายยาว “Unfractioned heparin (UFH)” กลไกการออกฤทธิ์ Heparins จะไปจับกับ enzyme inhibitor antithrombin III ( AT III ) ในร่างกาย โดย AT III จะไปจับกับ pentasaccharide sulfation sequence ที่อยู่ในโครงสร้างของ heparin polymer ทําให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างกลายเป็นตัวที่ active จากนั้น Activated AT จะไปทําให้เกิดการ inactivate thrombin ( factor II ) และ protease อื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการแข็งตัวของเลือด โดยเฉพาะ factor IXa, factor Xa กล่าวโดยสรุป คือ 1. Deactivate factor II & X 2. เร่งการจับของ antithrombin III กับ thrombin โดย form complex แบบ 1:1 3. Complex ของ Heparin-antithrombin III จะ inactivated factor IXa, Xa, XIIa, XIIIa ** ข้อเสีย คือ ไม่สามารถออกฤทธิ์ต่อ thrombin ที่จับบน thrombus , โมเลกุลใหญ่ polarity สูงจึงไม่ถูกดูดซึมที่ GI จึงต้องให้ทาง IV, SC (not IM : hematoma formation) , แม้ว่า onset เร็ว แต่ Duration of action สั้น , ** SE : เลือดออกผิดปกติ , เกล็ดเลือดต่าํ , ตับทํางานผิดปกติ , K ในเลือดสูง , กระดูกพรุน ( เมื่อใช้ยาติดต่อกันนาน 36 เดือน ) ** Antidote “Protamine sulfate (base)” Protamine : เป็น low MW protein มี Arginine เป็นจํานวนมาก - ถ้าได้รับ protamine โดยทีไ่ ม่มี heparin จะเกิด coagulation - 100 U heparin / 1 mg protamine - SE: Anaphylaxis

Chapter 87

ยาป้องกันการแข็งตัวของเลือด (anticoagulant)

644

Unit 14

2. Warfarin Warfarin เป็ น สารในกลุ่ ม coumarin จะยั บ ยั้ ง การทํ า งานของ vitamin K-2,3-epoxide reductase ซึ่ งทํ าหน้ าที่ ในการเปลี่ย น vitamin K-epoxide เป็ น vitamin K-hydroquinone การ ยับยั้งการทํางานของ vitamin K-2,3-epoxide reductase ทําให้ไม่สามารถสร้าง thrombin ได้ ดังนั้น การเกิด coagulation จะไม่สมบูรณ์ นอกจากนี้สารในกลุ่มนี้ยังยับยั้งการสร้าง factor VII , IX และ X ด้วย

Hematologic Disorders Warfarin มี 1 chiral center และพบว่า S(-) –isomer มีฤทธิ์มากกว่า R(+)-isomer ประมาณ 4 เท่า แต่ในท้องตลาด จะอยู่ในรูป racemic form Toxicity : ยับยั้งผลของ vit. K ในการกระบวนการพัฒนา osteoblast ทําให้เกิด Bone abnormalities, bleeding และอาการไม่พึงประสงค์อื่นๆ เช่น คลื่นไส้ อาเจียน ท้องเสีย เบื่ออาหาร Antidote : Vitamin K therapy Therapeutic monitoring : ติดตามค่า INR (international Normalised Ratio) ควรอยู่ในค่า 2-3 3. Direct thrombin inhibitors ออกฤทธิ์ยับยั้ง thrombin catalytic activity 1. Hirudin/Lepirudin - Prototype - Bind with thrombin 1:1 - Overdose -> Dialysis with PMMA membrane 2.Bivalirudin ปลอดภัยกว่า hirudin 3.Argatroban ยับยั้ง thrombin โดยตรง ไม่จําเป็นต้องอาศัย antithrombin III 4. Thrombolytics ถึงแม้จะมีการให้ยา anticoagulants ในผู้ป่วยแล้ว แต่อาจไม่เพียงพอเนื่องจาก anticoagulants ไม่ได้สลายก้อนเลือด เก่าที่เกิดขึ้นทําหน้าที่ในการต้านการสร้างก้อนเลือดใหม่เท่านั้น ดังนั้นหากร่างกายอยู่ในสภาวะอันตรายหรือเร่งด่วน อาจต้องให้ยา สลายก้อนเลือด (Thrombolytics) ร่วมด้วย นิยมใช้มีด้วยกัน 3 ชนิด คือ streptokinase ซึ่งสกัดได้จาก group C strains of Streptococci, urokinase plasminogen activator (u-PA) ซึ่ ง สกั ด ได้ จ ากปั ส สาวะ และ tissue plasminogen activator (t-PA) เป็น glycoprotein ซึ่งสกัดได้จากเซลล์เพาะเลี้ยงชนิด epithelial cells เช่น adrenal และ uterus Plasminogen → Plasmin → Fibrinolysis (Digestion of fibrin) ↑ Urokinase, streptokinase, rt-PA 1. Urokinase - ได้มาจาก human fetal kidney cells - Not foreign protein -> lack antigenicity -> ใช้สําหรับผู้ปุวยที่แพ้ streptokinase - Half life ~ 15 min (สั้นกว่า streptokinase) แต่ราคาแพงกว่า MOA : Plasminogen + Urokinase Plasmin  ตัดพันธะ Arg560-Val

3. Anistreplase เป็น Prodrug ของ streptokinase (Plasminogen complex) กลไกการออกฤทธิ์ จัดเป็น Semi-selective lysis at clot site กล่าวคือ ส่วน lysine จะมีหมู่ anisoyl gr. คลุมไว้ ต้องไปจับกับ fibrin (clot) ก่อน anisoyl gr. จึงจะหลุดออก และ สร้าง plasmin ได้ (ต้องเกิด clot ก่อนจึงเกิด plasmin) 4. Tissue-type plasminogen activator (t-PA) ได้มาจาก human blood & tissue rDNA technique ออกฤทธิ์กระตุ้น plasminogen เปลี่ยนเป็น plasmin สลาย ร่างแห (fibrin matrix) ที่เป็นต้นเหตุของ clot ในเส้นเลือด t-PA จะกระตุ้น plasminogen ที่เกาะติดอยู่เฉพาะกับสาย fibrin เท่านั้น (fibrin specific) จึงไม่ทําให้เกิดภาวะ systemic hemorrhage ซึ่งอาจมีอันตรายถึงชีวิต ไม่เป็น immunogen ในมนุษย์ จึงไม่ทําให้เกิดภาวะ allergic reaction ด้วยเหตุผลดังกล่าวทําให้ t-PA เป็น thrombolytic agent ที่นิยมใช้
Alteplase - Serine protease, Half life ~ 5 min - Very high affinity ต่อ plasminogen-ที่จับกับ fibrin ใน Thombus - Specific ต่อ old clot มากกว่า new clot - Low doses: สลาย fibrin , Therapeutic dose: กระตุ้น free plasminogen ให้สร้าง plasmin
Reteplase
Tenecteplase - Third generation ได้จากการทํา genetic engineering - เพิ่ม specificity ต่อ fibrin >> ลดการเกิด bleeding - More effective ในการสลาย old clot - ทนทานต่อ plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) - เพิ่ม Half life เพราะมีการแทนที่ 2 ตําแหน่งบน Kringle domain ของ t-PA คือ แทนที่ threonine 103 ด้วย asparagine และ asparagine 117 ด้วย glutamine - การเพิ่ม fibrin specificity และ การทนต่อ PAI-1 โดยการแทนทีบ่ น amino acid ที่ตําแหน่ง 269-299 ด้วย alanine บน protease domain *** PAI-1 : Plasminogen activator inhibitor-1 สร้างขึ้นเพื่อยับยั้งไม่ให้สร้าง plasmin มากเกินไป เช่น Aminocaproic acid & Tranexamic acid - ยับยั้งการกระตุ้น plasminogen อย่างสมบูรณ์ - Plasmin จับกับ fibrin ตรงตําแหน่ง Lysine binding site เพื่อกระตุ้น final stage ของ fibrinolysis - Aminocaproic acid = lysine analog จับที่ lysine receptor ของ plasminogen ป้องกันไม่ให้ plasmin จับกับ fibrin

เอกสารอ้างอิง 1. Wells BG, Dipiro JT, Schwinghammer TL, Hamilton CW, editors. Pharmacotherapy handbook. 8 th ed. Singapore: McGraw-Hill, 2011 

Coagulation Disorders

2. Streptokinase ได้มาจากแบคทีเรีย Group C β-hemolytic streptococci ซึ่งเป็น Foreign protein  Hypersensitivity ** ระวัง !! หากผู้ป่วยเคยติดเชื้อ streptococci ก็จะสร้าง antibody ทําให้เมื่อได้รับ Streptokinase ทําให้เกิดปฎิกิริยา เกิดการแพ้ ดังนั้นให้เปลี่ยนเป็น Urokinase เกิด Complex กับ plasminogen 1:1 โดย Complex ที่เกิดขึ้นจะสลาย plasminogen ให้กลายเป็นplasmin จึงทําให้ ไม่เกิดการอุดตันของก้อนเลือดในหลอดเลือด Half life < 30 min , activity = 10X urokinase MOA: Plasminogen + Streptokinase  Plasminogen-SK activated complex Plasminogen + Plasminogen-SK Plasmin  ตัดพันธะ Arg560-Val

Chapter 87

645

646

Unit 14 Hematologic Disorders (This page is intentionally left blank)

Chapter

88

Drug-Induced Hematologic Disorders นศภ.ชริดา บุญมาก และ นศภ.นันทพงศ์ บุญฤทธิ์

ความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับเซลล์เม็ดเลือด 1. Drug-induced aplastic anemia มี ค ว า ม ผิ ด ป ก ติ ใน ลั ก ษ ณ ะ pancytopenia (anemia, neutopenia, thrombocytopenia) ร่ ว ม กั บ ภ า ว ะ hypocellular or “fatty” BM ส่งผลให้มีความเสี่ยงในการตายสูง โดย clinical outcome ขึ้นกับ อายุ , ความรุนแรงในการเกิด BM suppression , ความเป็นไปได้ในการทํา BM transplantation Pancytopenia หมายถึง 1. Neutrophil : WBC count ≤ 3,500 /mm3 2. Thrombocytopenia : Plt count ≤ 55,000 /mm3 3. Anemia : Hb ≤ 10 g/dL 4. Reticulocyte count ≤ 30,000 /mm3 Aplastic anemia จะวินิจฉัยเมื่อ 1. Hb ≤ 10 g/dL 2. Plt count ≤ 50,000 /mm3 3. Neutrophil : WBC count ≤ 1,500 /mm3 Severe Aplastic anemia จะวินิจฉัยเมื่อมีอย่างน้อย 2 ข้อ 1. ANC < 500 /mm3 2. Plt count ≤ 20,000 /mm3 3. Reticulocyte count ≤ 2,000 /mm3 ยาที่มีรายงานว่าเป็นสาเหตุของ aplastic anemia ได้แก่
ยาต้านจุลชีพ : chloramphenicol, cotrimoxazole, linezolid
NSAIDs : indomethacin, phenylbutazone, diclofenac
ยาต้านไทรอยด์: methimazole, propylthiouracil
ยากันชัก : carbamazepine, felbamate, phenytoin
ยาต้านจิตเภท : Lithium, phenothiazine
ยาในระบบหัวใจและหลอดเลือด : Ticlopidine
ยาที่ใช้ในโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ : gold salts, penicillamine

2. Immune Hemolytic Anemia (IHA) เป็นภาวะเลือดจางจากเม็ดเลือดแดงแตกเนื่องจากการจับกันระหว่างแอนติบอดี (IgG หรือ IgM) กับแอนติเจนที่อยู่บนผิว เม็ดเลือดแดง โดย cefotetan และ ceftriaxone มักทําให้เกิด IHA ที่รุนแรงถึงขั้นเสียชีวิต โดยเฉพาะในเด็ก

3. Oxidative Hemolytic Anemia เกิดจากภาวะพร่องเอนไซม์ของเม็ดเลือดแดง เช่น glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) ซึ่งเอนไซม์นี้มี บทบาทสํ าคั ญ ในการสร้ า ง NADPH ซึ่ งเป็ น ตั ว ให้ H+ แก่ oxidized glutathione (GS-SG) เพื่ อ ให้ ไ ด้ reduced glutathione (2GS) เป็นสารต้านออกซิเดชัน (antioxidant) ที่ช่วยป้องกันไม่ให้เยื่อหุ้มเซลล์เม็ดเลือดแดงถูกทําลาย ยาที่มีรายงานว่ากระตุ้น การแตกของเม็ ด เลื อ ดแดงใน G6PD deficiency ได้ แ ก่ primaquine, chloroquine, quinine, nitrofurantoin, dapsone, sulfonamides, chloramphenicol, fluoroquinolones, methylene blue เป็นต้น ผู้ป่วยมักมีอาการของการขาดออกซิเจน เขียวคล้ํา

4. Megaloblastic Anemia เป็ น ภาวะเลื อ ดจางที่ พ บเม็ ด เลื อ ดแดง และเซลล์ ต้ น กํ า เนิ ด เม็ ด เลื อ ดแดงในไขกระดู ก มี ข นาดใหญ่ ผิ ด ปกติ (Megaloblasts) อยู่เป็นจํานวนมาก พยาธิสรีรวิทยาเกิดจากการขาด folic acid และ/หรือ vitamin B12 ซึ่งเป็น cofactors ใน กระบวนการสังเคราะห์ dTMP ซึ่งเป็นสารตั้งต้นของ DNA ส่งผลให้เซลล์สร้าง DNA ได้น้อยและนิวเคลียสพัฒนาไม่สมบูรณ์ การ

648

Unit 14 Hematologic Disorders

ตรวจทางห้องปฏิบัติการพบว่ามี Hb ลดลง ร่วมกับมี mean corpuscular volume (MCV) สูงกว่าปกติ ยาที่มีรายงานว่าเป็น สาเหตุได้แก่
ยาที่รบกวนการสร้าง DNA เช่น ยาเคมีบําบัดกลุ่ม antimetabolites (methotrexate, azathioprine)
ยาเคมีบําบัดกลุ่ม alkylating agents : cyclophosphamide
ยาต้านไวรัส : zidovudine, didanosine, ganciclovir
ยาต้านจุลชีพกลุ่ม folate antagonists : cotrimoxazole, pyrimethamine
ยากันชัก : phenytoin, phenobarbital ขัดขวางการดูดซึม folic acid จากทางเดินอาหาร และเร่งการทําลาย folic acid
ยายับยั้งการหลั่งกรด : H2RAs (cimetidine, ranitidine, …) และ PPIs (omeprazole, pantoprazole, …) ลดการดูด ซึม vitamin B12 จากทางเดินอาหาร

5. Sideroblastic Anemia เป็นความผิดปกติของตัวอ่อนของเม็ดเลือดแดงที่มีธาตุเหล็กสะสมเป็นแกรนูลอยู่รอบ ๆ นิวเคลียส เรียกว่า ringed sideroblasts ยาที่ มี ร ายงานว่ า เป็ น สาเหตุ ข อง sideroblastic anemia ได้ แ ก่ isoniazid, chloramphenicol, linezolid, penicillamine

6. Pure Red Cell Aplasia (PRCA) เป็น ภาวะเลือดจางที่เกิดจากเซลล์ต้นกําเนิ ดเม็ ดเลือดแดงในไขกระดูกมีจํานวนลดลง เนื่องจากร่างกายสร้าง antierythropoietin antibody ที่สามารถจับกับ erythropoietin ที่ทําหน้าที่กระตุ้นการสร้างเม็ดเลือดแดง ทําให้ endogenous erythropoietin หมดฤทธิ์ ยาที่มีรายงานว่าเป็นสาเหตุของ PRCA ได้แก่
ยากดภูมิคุ้มกัน : azathioprine, tacrolimus, ATG
ยาต้านจุลชีพ : linezolid, isoniazid, rifampicin, chloramphenicol)
ยาต้านไวรัส : interferon-α, lamivudine, zidovudine
ยากันชัก : phenytoin, carbamazepine, valproic acid
Epoetins เนื่องจากความไม่คงตัวในตํารับ อาจกระตุ้นให้ร่างกายสร้าง anti-erythropoietin antibody มากขึ้น

7. Drug-induced agranulocytosis ยามีผลให้ mature myeloid cells (granulocytes and bands) ในเลือดลดลง
Leukopenia หมายถึง total WBC ≤ 3,000 /mm3
Granulocytopenia หมายถึง granulocyte count ≤ 1,500 /mm3 ( neutrophils , eosinophil , basophil )
Neutropenia หมายถึง neutrophils count < 1500 /mm3
Agranulocytosis หมายถึง severe Neutropenia with total granulocyte count ≤ 500 /mm3 ผู้ป่วยจะมีอาการเจ็บคอ ติดเชื้อง่าย ไข้ หนาวสั่น อ่อนเพลีย โดยอาการจะเกิดขึ้นเร็วในช่วง 7-14 วันแรกที่ได้รับยาที่ กระตุ้นให้เกิดอาการดังกล่าว พบได้บ่อยในผู้หญิงมากกว่าผู้ชาย โดยอัตราการเสียชีวิตจะสูงขึ้นในผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อแบคทีเรีย แทรกซ้อนหรือไตวาย กลไกการเกิด 1. Type I immune reaction : penicillin >150 mg/kg/day ย

กระตุ้นการสร้าง Antibody

Neutrophi l

WBC ถูกทําลายเนื่องจากการกระตุ้น complement และถูกกําจัดด้วย phagocytic - Innocent bystander phenomenon : Quinidine , phemothiazine ย

Neutrophi l

ย

Neutrophi l

WBC ถูกทําลายเนื่องจากการกระตุ้น complement

ย

carri er

Neutrophi l

carri er

ย

Neutrop hil

WBC ถูกทําลายเนื่องจากการกระตุ้น complement และถูกกําจัดด้วย phagocytic - Spoiled membrane : ยารบกวนผนั ง ของ neutrophils ทํ า ให้ มี ก ารเปลี่ ย นแปลงแล้ ว กระตุ้ น ให้ เ กิ ด autoantibody มาทําลาย neutrophils

ย

Neutrop hil

ย

ย

Neutrophi

Neutroph il

2. Type II reaction : เกิดจากการสะสมของปริมาณยาในร่างกายมากเกินไป 3. Type III reaction : รูปแบบผสมทั้งผ่านทางระบบภูมิคุ้มกันและการสะสมของปริมาณยาที่มากเกินไป ยาที่มีรายงานว่าเป็นสาเหตุของภาวะ agranulocytosis ได้แก่
ยาต้านไทรอยด์: methimazole, propylthiouracil
ยารักษาโรคจิตเภท : clozapine, chlorpromazine
ยาต้านจุลชีพ : penicillins หรือ cephalosporins ขนาดสูง, sulfonamides
ยาโรคหัวใจและหลอดเลือด : ticlopidine
ยากันชัก : carbamazepine, valproic acid 8. Drug-induced thrombocytopenia วินิจฉัยเมื่อผู้ป่วยเมื่อ platelet count < 100,000 /mm3 โดยมีอาการจ้ําเลือด จุดเลือดออก เลือดกําเดาไหล ผ่านทาง กลไก คือ 1. Direct toxicity ยามี ผ ลในการกดกระบวนการ thrombopoiesis ทํ า ให้ megakaryocytes ในไขกระดู ก ลดลง โดยตรง ได้แก่ ยากลุ่ม Thiazides 2. Immune-mediated reaction เกิดขึ้นผ่านทางกลไกของ Hapten type (type I reaction) , innocent cystander type increase peripheral destruction of platelet (type II reaction) ไ ด้ แ ก่ Gold salts (induced autoantibody to platelet) , Quinidine (form hapten with platelet membrane) 3. Non-immune direct effect on circulating platelet ได้ แ ก่ ภาวะ heparin induced thrombocytopenia (HIT) ผู้ป่วยจะมี platelet count < 100,000 /mm3 พบได้มากในรูปแบบที่ได้จาก bovine > porcine และ UFH > LMWH การรักษาคือหยุดยาทันที ในกรณีที่ดีขึ้นแล้วไม่ควรใช้ LMWH แทนเนื่องจากมีอุบัติการณ์สูงในการเกิด cross reactivity กับ UFH แนะนําให้ใช้เป็น antiplatelet agent อื่นๆ เช่น Danaparoid ,Hirudin , Warfarin เป็นต้น ตารางที่ 88.1 Heparin-induced Thrombocytopenia (HIT) Type I • พบได้ร้อยละ 10 - 20 • • เกิดขึ้นภายใน 1-4 วันหลังได้รับยา • • มีการลดลงของเกล็ดเลือดเล็กน้อย (มีส่วนน้อยที่ลดลงต่ํากว่า • 100,000 cells/mm3) • • อาการมักดีขึ้นภายใน 3 วัน • • ไม่จําเป็นต้องหยุดยา

Type II พบได้ร้อยละ 2 - 30 เกิดขึ้นในช่วง 5-10 วันหลังได้รับยา มีการลดลงของเกล็ดเลือดค่อนข้างมาก (< 80,000 cell/mm3) จําเป็นต้องหยุดใช้ยาทันที Thromboembolic complication ได้ร้อยละ 30 - 80

Drug-Induced Hematologic Disorders

- protein carrier

Chapter 88

649

650

9. Platelet dysfunction Unit 14

เป็นความผิดปกติในการเกาะกลุ่มของเกล็ดเลือด (platelet aggregation) โดย platelet count อยู่ในช่วงปกติ ทําให้ เลือดหยุดไหลช้า ส่วนใหญ่เป็นผลไม่พึงประสงค์จากยาต้านเกล็ดเลือด เช่น aspirin, clopidogrel, ticlopidine, glycoprotein IIb/IIIa inhibitors เป็นต้น ยาอื่น ๆ ที่พบได้บ่อยคือ ยาในกลุ่ม NSAIDs

ความผิดปกติเกี่ยวกับการแข็งตัวของเลือด 1. Hypoprothrombinemia

Hematologic Disorders

เป็นภาวะที่มี prothrombin (clotting factor II) ลดลง ส่งผลให้มีค่า prothrombin time (PT) ยาวนานขึ้น ซึ่งเสี่ยงต่อ ภาวะเลื อ ดออกง่ า ย ยาที่ พ บว่ า เป็ น สาเหตุ ไ ด้ บ่ อ ย ได้ แ ก่ ยาต้ านจุ ล ชี พ ที่ มี ห มู่ N-methyl-thiotetrazole (NMTT) ได้ แ ก่ cefamandole, cefotetan, cefoxitin, cefoperazone ซึ่งรบกวนการสร้าง clotting factors

2. Hypercoagulability เป็นภาวะที่เกิดการกระตุ้นกระบวนการแข็งตัวของเลือด (coagulation cascade) ได้ง่ายกว่าปกติ ซึ่งนําไปสู่ภาวะลิ่ม เลือดอุดตัน (thromboembolism) ยาที่พบว่าเป็นสาเหตุได้บ่อย คือ
Selective COX-2 inhibitors : celecoxib, etoricoxib
Erythropoietin : พบว่ า เพิ่ ม ความเสี่ ย งต่ อ การเกิ ด thromboembolismในการรั ก ษา chemotherapy-induced anemia ซึ่งเป็นการใช้ยาในขนาดสูง
Estrogen, tamoxifen ทําให้เกิด thromboembolism ได้
ยาเคมีบําบัด : CMF, L-asperaginase, thalidomide

เอกสารอ้างอิง 1. Sukkari SR, Sasich LD. Drug-induced blood disorders. In: Koda-Kimble MA, Young LY, Alldredge BK, Corelli RL, Guglielmo BJ, Kradjan WA, Williams BR, editors. Applied therapeutics : The clinical use of drugs. 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2008. p.87p1 - p33. 2. Whitby DH, Johns TE. Drug-induced hematologic disorders. In: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, editors. Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach. 7th ed. New York: McGrawHill; 2008. p.1701-14. 

UNIT 15 Neoplastic Disorders

Chapters 89 Neoplastic Disorders: An Introduction 90 Adverse Effects of Chemotherapy and Supportive Care 91 Hematologic Malignancies 92 Malignant Lymphomas 93 Hematologic Stem Cell Transplantation 94 Solid Tumors 95 Principle of Chemotherapy Dispensing

.

PHARMACETICAL SCIENCES PRINCE OF SONGKLA UNIVERISTY Rx 30 (Pharm Care) & 31 (Chem)

.

(This page is intentionally left blank)

Chapter

89

Neoplastic Disorders : An Introduction นศภ.นันทพงศ์ บุญฤทธิ์

Type of Tumors ตารางที่ 89.1 การเปรียบเทียบลักษณะของเนื้องอกธรรมดา (Benign tumors) และก้อนมะเร็ง (Malignant tumors) Benign tumors Malignant tumors Often encapsulated Non-encapsulated Slow growing Usually rapid growth Non-invasive Invasive No metastases Metastases Highly differentiated Tendency toward de-differentiation Mitosis rare Mitosis relatively common Rarely recurrence Recurrence are common โดยทั่วไป สามารถแบ่งลักษณะการเกิดโรคมะเร็งได้ 3 ชนิด ได้แก่ (1) Carcinoma เป็นมะเร็งที่มีจุดกําเนิดมาจาก epithelium cell พบมากประมาณ 80 - 90% ของผู้ป่วยโรคมะเร็งทั้งหมด (2) Sarcoma เป็นมะเร็งที่มีจุดกําเนิดมาจากเนื้อเยื่อ เกี่ยวพัน ได้แก่กระดูก กระดูกอ่อน กล้ามเนื้อ เนื้อเยื่อไขมัน เป็นต้น และ (3) Hematological tumors เป็นมะเร็งที่มีจุดกําเนิด มาจากระบบเม็ดเลือดและต่อมน้ําเหลือง

Carcinogenesis Initiation

Promotion

Conversion

Progression

ภาพที่ 89.1 แสดงกระบวนการก่อมะเร็ง (carcinogenesis) ลักษณะที่สําคัญของเซลล์มะเร็งได้แก่ (1) Clonality คือมีการเจริญมาจากเซลล์ที่มีความผิดปกติเพียงเซลล์เดียว และมี การเพิ่ ม จํ า นวนมากขึ้ น (2) Autonomy คื อ เซลล์ มี ค วามสามารถในการเพิ่ ม จํ า นวนได้ เ องโดยไม่ ส ามารถควบคุ ม ได้ (3) Anaplasia คือไม่สามารถทําหน้าที่ไ ด้ตามปกติ และ (4) Metastases คือสามารถแพร่กระจายลุกลามออกไปสู่อวัยวะที่ไกล ออกไปได้ด้วยกระบวนการ Invasion และ angiogenesis Micrometastasis เป็น metastases รูปแบบหนึ่งซึ่งไม่สามารถตรวจพบได้ในทางคลินิก เนื่องจากมีปริมาณน้อยมาก แต่กลับเป็นสาเหตุสําคัญของการกลับเป็นซ้ํา (recurrence) ของโรค Tumor Angiogenesis เป็ น กระบวนการที่ เ ซลล์ ม ะเร็ ง จะหลั่ ง angiogenic factors เช่ น vascular endothelial growth factor (VEGF) ออกมาเพื่อให้มีการสร้างหลอดเลือดเส้นใหม่ซึ่งสามารถไปหล่อเลี้ยงเซลล์มะเร็งได้ ในขณะเดียวกันผนัง หลอดเลือดที่ถูกสร้างขึ้นจะมีช่องว่างขนาดใหญ่เพียงพอเพื่อให้เซลล์มะเร็งหลุดรอดไปยังอวัยวะอื่น ๆ ได้

Etiology สาเหตุของการเกิดมะเร็งไม่ทราบแน่ชัด เนื่องจากมีสารเคมีมากมาย กระบวนการทางกายภาพ การติดเชื้อ หรือการได้รับ สารจําพวก biologics สามารถกระตุ้นให้เกิดมะเร็งได้ ตัวอย่างการติดเชื้อที่สามารถก่อให้เกิดมะเร็ง เช่น HBV/HCV - Hepatoma, HPV - cervicoanorectal cancer, HIV - Kaposi’s sarcoma, H. pylori - gastric cancer หรือ Ebsteinbar virus - NHL เป็น ต้น นอกจากนี้ยังเชื่อว่าพันธุกรรมเป็นสาเหตุให้เกิดมะเร็งได้เช่นกัน ซึ่งอาจเกิดจาก Chromosomal abnormality

654

Regulatory Genes Unit 15 Neoplastic Disorders

ยีนซึ่งควบคุมการเกิดมะเร็ง แบ่งได้ดังนี้ (1) Proto-oncogenes เป็นยีนที่ควบคุมการแบ่งเซลล์ของ cell cycle การทําหน้าที่ผิดปกติของ proto-oncogene ทําให้เกิดเป็น oncogenes ซึ่งทําให้การควบคุมการแบ่งเซลล์และการเจริญเติบโตไปทําหน้าที่ของเซลล์มีความ ผิดปกติ ตัวอย่างยีนในกลุ่มนี้ ได้แก่ HER-family ซึ่งประกอบด้วย HER-1 (ErbB-1/EGFR), HER-2, HER-3 และ HER-4 (2) Tumor suppressor genes เป็นยีนที่ทําหน้า ที่ยับยั้งการแบ่ง เซลล์และการเปลี่ยนรูปร่างของเซลล์ ตัวอย่า ง tumor suppressor gene ที่สําคัญเช่น p53 gene ซึ่งทําหน้าที่สําคัญในการควบคุม cell cycle (3) DNA-repair genes และ (4) Genes that regulate programmed cell death (apoptosis)

Treatment of Cancer เป้าหมายของการรักษามะเร็ง ได้แก่ (1) Cure (2) Prolongation of life (3) Palliative care รูปแบบการรักษาโรคมะเร็ง ได้แก่ (1) Surgery นิยมสําหรับ solid tumor ซึ่งก้อนมะเร็งยังไม่แพร่กระจายหรือเพื่อลด ขนาดของก้อนมะเร็งให้เล็กลง (2) Radiation therapy (3) Chemotherapy (4) Hormonal/endocrine therapy (5) Immunotherapy and targeted therapy (6) Stem cell transplantation และ (7) Combination วัตถุประสงค์ของการให้ Chemotherapy / targeted therapy / hormonal therapy (1) Neoadjuvant therapy เป็นการให้ยาก่อนการผ่าตัด หรือการฉายรังสี เพื่อให้ก้อนมะเร็งมีขนาดเล็กลง และ กําจัดเซลล์มะเร็งชนิด micrometastases (2) Adjuvant therapy เป็นการให้ยาภายหลังการผ่าตัด หรือฉายรังสีแล้ว เพื่อกําจัด micrometastases และลด โอกาสการกลับเป็นซ้ําของโรค Response criteria Cancer and treatment

Disease-free survival

complete response

recurrence

death

Overall survival

Response criteria for solid tumors Complete response (CR) = ไม่พบร่องรอยของโลกใน 1 เดือนหลังการรักษา Partial response (PR) = ยังคงมีรอยโรคอยู่ แต่รอยโรคลดลงมากกว่า 30% ภายใน 1 เดือน Overall objective response = CR + PR Progressive disease (PD) = ขนาดของก้อนมะเร็งมีขนาดใหญ่ขึ้นมากกว่า 20% หรือมีรอยโรคใหม่เกิดขึ้น Stable disease (SD) = ขนาดของก้อนมะเร็งคงที่ ไม่ใหญ่ขึ้น ไม่เล็กลง Clinical benefit response = ขนาดของก้อนมะเร็งคงที่ แต่ผู้ป่วยมีสภาพร่างกายและคุณภาพชีวิตดีขึ้น

Factors affecting response to chemotherapy Tumors

Drugs

Patients

ภาพที่ 89.2 ปัจจัยที่ส่งผลต่อการรักษาด้วยยาเคมีบําบัด

ภาพที่ 89.3 Kinetics of tumor growth (2) Patients ควรได้รับการประเมิน Safety factor ก่อนบริหารยา ซึ่ง safety factor (ตารางที่ 89.3) อื่น ๆ ได้แก่ Pharmacogenetics (Genetic polymorphisms) เช่ น Irinotecan จํ า เป็ น ต้ อ งเปลี่ ย นไปเป็ น ที่ ตั บ ก่ อ น การเปลี่ ย นแปลง UGT1A1*28 allele ทําให้กระบวนการ glucuronidating enzyme activity ลดลง ซึ่งเป็นการลดระดับ active metabolite ใน กระแสเลือด หรือผู้ป่วยมะเร็งเต้านมที่มี CYP2D6*4 allele เปลี่ยนแปลงไป ทําให้ tomoxifen เปลี่ยนไปเป็น endoxifen (active metabolite) ลดลง ผู้ป่วยจึงมีโอกาสกลับเป็นซ้ําได้มากขึ้น ตารางที่ 89.2 การประเมิน Safety factor ของผู้ป่วยก่อนบริหารยาเคมีบําบัด Safety factor Cut off point Absolute neutrophil count > 1,500 cell/mm3 Platelet > 100,000 cell/mm3 Performance status ECOG score 0-2 Body temperature < 38 oC Renal function For adjust dosage regimen Liver function (3) Drugs ขึ้นอยู่กับปัจจัยหลายชนิด ได้แก่ประสิทธิภาพของยา, dose intensity (ปริมาณยาเคมีบําบัดที่ให้ในหนึ่ง หน่ ว ยเวลา เช่ น mg/m2/course), dosage frequency, mode of administration, target of anti-cancer drugs (ตารางที่ 89.3) หลักการเลือกใช้ยาเคมีบําบัด ควรเลือกใช้ยาหลายตัวร่วมกันเพื่อเสริมฤทธิ์ และลดอาการข้างเคียงจากการได้รับยาตัว ใดตัวหนึ่งมากเกินไป เลือกยาที่มีการศึกษามาก่อน เลือกใช้ยาที่มีกลไกการออกฤทธิ์แตกต่างกัน เลือกใช้ยาที่ไม่มีอาการข้างเคียง ร่วมกัน และใช้ยาในขนาดที่เหมาะสม Methotrexate + Leucoverin MTX (Antifolate) สามารถออกฤทธิ์ ยั บ ยั้ ง เอนไซม์ dihydrofolate reductase ทํ า ให้ dihydrofolate ไม่ ส ามารถ เปลี่ ยนไปเป็น tetrahydrofolate ได้ ทํา ให้ยั บยั้ งกระบวนการสร้าง purine และยับ ยั้งการสร้ าง DNA ได้ ทํา ให้เ กิด อาการ ข้างเคียงสําคัญคือ bone marrow suppression, mucositis, hepatotoxicity ซึ่งสามารถลดความเป็นพิษจากยา MTX ได้โดย การใช้ Leucovorin (Folinic acid หรือ N5-formyl-FH4) เนื่องจาก folinic acid สามารถถูกเปลี่ยนไปเป็น N5,N10-methyleneFH4 ได้ ดั ง แสดงในภาพที่ 89.5 การให้ ย า leucovorin ภายหลั ง ให้ MTX เพื่ อ ลดความเป็ น พิ ษ จากยา MTX นี้ เรี ย กว่ า “Leucovorin rescue”

Neoplastic Disorders : An Introduction

(1) Tumors จากภาพที่ 89.3 ซึ่งแสดง Kinetics of tumor growth จะเห็นได้ว่าในช่วงแรก ก้อนมะเร็งจะโตเร็วมาก (doubling time สั้น) และจะตรวจพบได้เมื่อก้อนมะเร็งมีขนาดโตประมาณ 1 cm (109 cells) หลังจากนั้นการแบ่งเซลล์จะเริ่มช้า ลงเข้ า สู่ plateau phase เนื่ อ งจากก้ อ นมะเร็ ง โตกว่ า ที่ ส ารอาหารจะไปเลี้ ย งได้ เ พี ย งพอ ทํ า ให้ มี growth fraction ลดลง (doubling time ยาวนานขึ้น) การให้ยาเคมีบําบัดแต่ละครั้งเมื่ออธิบายด้วย Log-cell kill model จะอธิบายได้ว่า “สัดส่วนที่ คงที่ของเซลล์มะเร็งถูกกําจัด”

Chapter 89

655

656

Mitotic inhibitors

Unit 15 Neoplastic Disorders

Topoisomerase I inhibitors : Irinotecan, topotecan Topoisomerase II inhibitors

ภาพที่ 89.4 Cell-cycle specific inhibitors ตารางที่ 89.3 เป้าหมายของยาต้านมะเร็ง Target sites 1) Signal transduction inhibitors

Anti-cancer drugs Cell surface glycoprotein monoclonal antibody - Rituximab (anti-CD20) - Alemtuzumab (anti-CD52) Target GFR inhibitors & Tyrosine Kinase Inhibitors - Cetuximab, erlotinib (anti-EGFR or HER-1) - Trastuzumab (anti-HER-2 ; in CA breast) 2) Cell-cycle specific inhibitors* การออกฤทธิ์ขึ้นอยู่กับ schedule (schedule dependent) (ภาพที่ 89.4) 3) Cell-cycle non-specific การออกฤทธิ์ขึ้นอยู่กับขนาดยา (dose dependent) inhibitors Alkylating agents : cyclophosphamide, ifosfamide Anthracycline ATBs : doxorubicin, daunorubicin, idarubicin Platinum compounds : cisplatin, carboplatin, oxaliplatin Miscellaneous : dacarbazine, nitrosoureas, mitomycin, dactinomycin ** การบริหารยาให้ได้ประสิทธิภาพดี ต้องบริหารยา Cell-cycle non-specific ก่อน Cell-cycle specific 4) Angiogenesis and metastasis Vascular Endothelial Growth Factors (VEGF) inhibitors inhibitors - Bevacizumab (colorectal CA, NSCLC, etc.) - Sunitinib, sorafenib (multitarget TKI) 5) Hormonal/endocrine therapy Antiestrogens : Tamoxifen, Toremifene Estrogens : Ethynylestradiol, conjugated estrogen Progestins : Medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate Luteinizing hormones : GnRH agonist : Leuprolide or Leuprorelin Aromatase inhibitors : Anastrazole, Letrozole Androgen : Fluoxymesterone Antiandrogens : Bicalutamide 6) Other agents Targeted therapy for Ph+ : Imatinib & dasatinib Retinoic acid (for AML-M3), Interferon-alfa Interleukin-2 (promote B- & T-cell proliferation & differentiation)

Folinic acid

ภาพที่ 89.5 Leucovorin rescue

ภาพที่ 89.6 การออกฤทธิ์เสริมกันระหว่าง Leucovorin และ 5-FU

ขนาดยาเคมีบําบัด ทุกตัวคํานวณตามพื้นที่ผิวของร่างกาย จากสูตร

BSA (m2) = ඨBW ሺkgሻൈHt (cm) 3600

ยกเว้นยา carboplatin ซึ่งคํานวณขนาดยาจากสูตร Dose (mg) = AUC x (ClCr + 25) โดยที่ AUC จะกําหนดไว้ใน protocol และ ClCr คํานวณจากสูตรของ Cockcroft & Gault’s วิธีการบริหารยาต้านมะเร็ง (1) Systemic chemotherapy (2) Regional chemotherapy

: IV bolus or IV push (ฉีดไม่เกิน 15 นาที) : Short infusion (15 นาทีถึงหลายชั่วโมง) : Continuous infusion (ให้เป็นเวลา 1 วันหรือหลายวัน) : ให้ได้หลาย route ตามความเหมาะสม : ห้ามให้ Vinca alkaloids ทาง IT (Vesicants)

เอกสารอ่านเพิ่มเติม 1) Medina PJ and Fausel C. Cancer Treatment and Chemotherapy. In: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, eds. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 7th ed. New York; McGraw-Hill. 2008; 130:2085-2119.







Neoplastic Disorders : An Introduction

Leucovorin + 5-fluorouracil 5-FU ออกฤทธิ์ โ ดยยั บ ยั้ ง การทํ า งานของเอนไซม์ thymidylate synthase ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่จําเป็นในการสังเคราะห์ DNA จากการศึกษาพบว่า Coenzyme tetrahydrofolic acid (folinic acid) มีผลเพิ่ม activity ของ 5-FU ในการเป็ น cytotoxic chemotherapy โดยเพิ่ ม การจั บ กั น ระหว่ า ง FdUMP (metabolite ของ 5-FU) กั บ thymidylate synthase (TS) โดยตั ว reduced folate (CH2FAH4) จะทําให้เกิด Covalent binding ของ FdUMP กับ TS เป็น FdUMP–CH2FAH4-TS complex (ภาพที่ 89.6)

Chapter 89

657

658

Unit 15

Medicinal Antineoplastic Agents ณฑิกา รักสงบ, นศภ.ชัยพัฒน์ ชัยวิริยะวงศ์, Chemistry นศภ.กุ นศภ.ดาริส เส็นคง Antineoplastic Agents

Neoplastic Disorders

รูปแบบยาที่มีใช้ในปัจจุบนั (1) Chemotherapy เช่น Alkylating agent , Antibiotic , Antimetabolite (2) Hormonal Therapy เช่น Steroids , Anti-estrogen , Anti-androgen (3) Immunotherapy เช่น Interferon , Interleukin , Vaccines ตําแหน่งที่ยาไปออกฤทธิ์

N ตําแหน่งที่ 7 เป็น nucleophiles ที่แรงที่สุดซึ่งเป็นตําแหน่งที่จําเป็นต่อการออกฤทธิ์ของยา การแบ่งประเภทของยาตามเป้าหมายในการออกฤทธิ์

ภาพที่ 89.7 การแบ่งประเภทของยาตามเป้าหมายในการออกฤทธิ์

DNA-interactive anticancer drugs  กลุ่ม Nitrogen mustards (1) Alkylating Agent MOA ของทั้งกลุ่มนี้เกิดเหมือนกันคือ : เกิดผ่าน Aziridinium ion

เกิด Cross-linking กับ guanine base ทําให้สาย DNA แยกออกจากกันไม่ได้

659

เกิด Hydrolysis ทําให้ purine หลุด และไม่สามารถสังเคราะห์ DNA ต่อได้

(2) Aliphatic nitrogen mustards Mechlorethamine (3) Aromatic nitrogen mustards

Chlorambucil (4) Phosphamide mustards

เมื่อ Cyclophosphamide ถูก metabolite จะได้สารที่มีพิษ วิธีแก้พิษ ต้องให้ MESNA ไปด้วยเพื่อจับกับ Acrolein เพื่ อ เพิ่ ม การละลายน้ํ า และสามารถขั บ ออกได้ จ ากร่ า งกาย และ Active Form ต้ อ งแตก Epoxide ring ก่ อ นได้ Toxic เป็ น Acrolein

Neoplastic Disorders : An Introduction

Chapter 89

เกิด Mispairing จากที่ guanine เปลี่ยนหมู่ฟังก์ชั่น ทําให้สามารถจับกับ thymine ได้

660

กลุ่มอืน่ ที่ไม่ใช่ Mustards (1) Aziridine (Ethyleneimines)

Unit 15

Triethylenethiophosphoramide (Thio-TEPA) ต้องมี ring อย่างน้อย 2 ring เพื่อให้เกิด Cross-linking โดย Active form ต้องตัด Ring ทิ้งก่อน 2 ring จึงจะเกิด crosslinking ได้

Neoplastic Disorders

(2) Methanesulfonic esters

Active form ต้องตัด Sulfone gr. ทิ้งก่อน (3) Nitrosourea

Carmustine Lomustine MOA : Cross-linking with guanine base โดยเกิด Chloroethyl carbonium ion เป็น alkylating agent โดย Activeformต้องตัดโครงสร้างใหญ่ออกก่อน (4) Triazenes

Dacarbazine MOA : Miscoding DNA lesion โดย ActiveForm เป็น Methyl Carbonium ion จะไปจับกับ guanine ทําให้ โครงสร้างของ guanine เปลี่ยนแปลงไป สามารถจับกับ thymine ได้ (5) Hydrazine

Procarbazine มี ActiveForm เป็น Methyl radical

661

 Antibiotic

Mitomycin C MOA : Monoalkylated adduct with guanine base เกิด cross-linking DNA โดย Active form ring จะแตกแล้ว จับกับ DNA  Natural product

Irinotecan (prodrug) เพื่อเพิ่มการละลายน้ํา

Camptothecin (Active) MOA : Topoisomerase I inhibitor

Note : Topoisomerase I ทําหน้าที่ตัดสาย DNA เพียงสายเดียว แล้วทําให้กลายเกลียวออกจากกัน Topoisomerase II ทําหน้าที่ตัดสาย DNA 2 สาย แล้วทําให้กลายเกลียวออกจากกัน แล้วนํามาต่อกันใหม่

Doxorubicin

Daunorubicin Idarubicin Anthracycine (Topoisomerase II inhibitor)

Etoposide Topoisomerase II inhibitor

Epirubicin

Bleomycin Form complex กับ Fe ทําให้เกิด Radical ทําลาย DNA

Neoplastic Disorders : An Introduction

Cisplatin จะมีความไวต่อการเกิดปฏิกิริยามากที่สุด ทําไห้เกิด Toxic ง่าย แต่ Carboplatin และ Oxaliplatiin จะมี Toxic ลดลงเนื่องจากมีความไวในการเกิดปฏิกิริยาลดลง

Chapter 89

 Platinum complexes

662

 Antimetabolite (1) Antifolates (Folate analogs)

Unit 15 Neoplastic Disorders

Metrotrexate Inhibit Dihydrofolate reductase (DHFR) ทํ า ให้ tetrahydrofolate ไม่ ส ามารถเปลี่ ย นเป็ น 10-Formyltetrahydrofolate ได้ จึงไม่สามารถสร้าง dTMP (2) Purine analogs

Fludarabine ทําให้ DNA ผิดปกติยับยั้งการเปลีย่ นAdenosine ไปเป็น Inosine โดย Active form จะต้องอยู่ในรูป tri Phosphate โดยสามารถเปลีย่ นได้ภายในร่างกาย (3) Pyrimidine analogs

5-Fluorouracil (5-FU) Incorporation into RNA

Capecitabine

Cytarabine (Ara-C)

เป็น Prodrug of 5-FU เพื่อเพิ่มความจําเพาะและให้ สามารถรับประทานได้ โดยจะถูกเปลี่ยนเป็น 5-FU ด้วย Tymidine phosphorylase ของก้อนมะเร็ง

Incorporation into DNA โดยที่ active form จะเป็น triphosphate การให้ยาต้องให้แบบ infusion เพื่อลด การเกิด pathway ที่ทําจะเปลีย่ นสารเป็น inactive

 Spindle-, Tubulin - interactive agent (Antimitotic agent)

Pacitaxel Docetaxel Bind to beta-tubulins & stabilization (ทําให้สร้าง Tubulin ไม่หยุด จึงทํางานไม่ได้)

Vincristine Vinblastine Inhibit assembly of tubulin (ทําให้สลาย Tubulin ไม่หยุด จึงทํางานไม่ได้)

663

(2) Antibody-drug conjugate Trastuzumab , Cetuximab , Panitumumab Inhibit extracellular domain ของ Receptor tyrosine kinase (ยับยั้ง นอก cell)  Immunosuppressants (1) Immunomodulators

Tacrolimus Sirolimus Immunophilin inhibitors ทําให้ยับยั้งการเติบโตของ cell (2) Monoclonal antibody (mAb) ตารางที่ 89.4 การเรียกชื่อยาต้านมะเร็ง ในกลุม่ Monoclonal antibody Prefix

Target substem old

new

Source substem

meaning

meaning

-anibi-

—

angiogenesis (inhibitor) -a-

rat

-ba(c)-

-b(a)-

bacterium

-e-

hamster

-ci(r)-

-c(i)-

circulatory system

-i-

primate

-fung-

-f(u)-

fungus

-o-

mouse

-ki(n)-

-k(i)-

interleukin

-u-

human

-les-

—

inflammatory lesions

-xi-

chimeric (human/foreign)

-li(m)-

-l(i)-

immune system

-zu-

humanized

-mul-

—

musculoskeletal system -xizu-* chimeric/humanized hybrid

-ne(u)(r)- -n(e)-* nervous system variable -os-toxa-

-s(o)-

bone

-tox(a)- toxin

-co(l)-

colonic tumor

-go(t)-

testicular tumor

-go(v)-

ovarian tumor

-ma(r)-

-t(u)-

mammary tumor

-me(l)-

melanoma

-pr(o)-

prostate tumor

-tu(m)-vi(r)-

miscellaneous tumor -v(i)-

virus

Stem

-axo-

rat/mouse hybrid (see trifunctional antibody)

-mab

Neoplastic Disorders : An Introduction

Imatinib Gefitinib Erlotinib เป็ น Tyrosine kinase inhibitors โดยที่ ย าไปแย่ ง กั บ กั บ ATP ทํ า ให้ ยั บ ยั้ ง การเกิ ด autophosphorylation ซึ่ ง Tyrosine kinase จะออกฤทธิ์ได้ต้องเติม Phosphate ก่อน (ยับยั้งภายในเซลล์)

Chapter 89

 Signaling transduction inhibitors (1) Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors

664

ตารางที่ 89.5 เป้าหมายการออกฤทธิ์ของยาในกลุ่ม Monoclonal antibody

Unit 15

Target sites Ligand blockade Receptor blockade Receptor down-regulation

Neoplastic Disorders

Depletion (ทําให้ cell ที่ Ab จับตาย) Signaling induction

Anti-cancer drugs Infliximab / Adalimumab / Omalizumab Efalizumab Efalizumab / Omalizumab / Otelixizumab / Teplizumab / Epratuzumab / Trastuzumab Rituximab / Muromonab / Epratuzumab Otelixizumab / Teplizumab / Muromonab / Infliximab / Adalimumab / Rituximab







Chapter

90

Adverse Effects of Chemotherapy and Supportive Care นศภ.นันทพงศ บุญฤทธิ์

Adverse Effects of Chemotherapy

ตารางที่ 90.1 อาการขางเคียงจากการรักษามะเร็งดวยการใชยาเคมีบําบัด Acute toxicities Organ-specific toxicities Local extravasation Neuro/CNS toxicities Myelosuppression Cardiac toxicities neutropenia, anemia, Nephro/bladder toxicities thrombocytopenia Pulmonary toxicities GI toxicities Hepatotoxicity nausea/vomiting, mucositis, Cutaneous side effects : xerostomia, constipation, Hand-foot syndrome diarrhea Dermatologic toxicities rash, alopecia Hypersensitivity reactions

Long-term complications Secondary malignancy Infertility Teratogenicity อาการขางเคียงจากยาเคมีบําบัด เปน ขอจํากัดสําคัญในการกําหนด regimen สําหรับผูปวยแตละราย

1. Local extravasation

คือ การรั่วไหลของยาออกนอกหลอดเลือด โดยมีอาการเจ็บหรือแสบรอนบริเวณที่ฉีด หรืออาจเกิด tissue necrosis ได โดยทั่วไปหากแบงยาเคมีบําบัดออกตามคุณสมบัติการทําลายเนื้อเยื่อหลังรั่วออกนอกหลอดเลือด สามารถแบงไดดังนี้ (1) Vesicants : หลัง จากรั่ว แล ว อาจทํา ให เกิด ภาวะ tissue necrosis ได เชน anthracycline (ควรหยุดยา และ ประคบเย็น) และ vinka alkaloids (ควรหยุดยาและประคบอุน) (2) Irritants : หลั ง จากรั่ ว แล ว อาจทํ า ให ผิ ว หนั ง บริ เ วณดั ง กล า วมี ภ าวะปวด บวม แดง ร อ น แสบ เช น Taxol, platinum, podophyllotoxins (3) Non-vesicants : ไม ทํ า อั น ตรายเนื้ อ เยื่ อ หรื อ อาจมี อ าการเพี ย งเล็ ก น อ ยหากรั่ ว ออกนอกหลอดเลื อ ด เช น bleomycin, anti-metabolites เปนตน ในการบริหารยา ควรบริหารยาตามลําดับคือ vesicants, irritants และ non-vesicants ทั้งนี้เมื่อยารั่วออกนอกหลอด เลือดจะสามารถทํานายไดงายวายาใดเปนสาเหตุ

2. Bone Marrow Suppression

การกดไขกระดูกเปนอาการขางเคียงที่มีผลในการกําหนดขนาดการรักษา (dose-limiting toxicity) หรือคอรสการรักษา มีผลทําใหตองเลื่อนการรักษาออกไป ในกรณีที่ผูปวยมี safety factor ของเม็ดเลือดไมพรอม มิเชนนั้นอาจทําใหผูปวยถึงแกชีวิตได จากภาวะการติดเชื้อแทรกซอน แตทั้งนี้ ภาวะ myelotoxicity เปนสิ่งที่ตองการสําหรับการรักษาผูปวยที่มีภาวะมะเร็งเม็ดเลือด ขาว (leukemia) การกําหนดระยะหางการใหยาเคมีบําบัดแตละ cycle นั้นจะใช “nadir” หรือระยะเวลาภายหลังการใหยาเคมีบําบัดซึ่ง เปนจุดที่ผูปวยมีจํานวนเม็ดเลือดต่ําที่สุด สวนใหญเกิดขึ้นภายใน 1 - 2 สัปดาห และสามารถ recovery ไดภายใน 3 - 4 สัปดาห เป น ตั ว กํ า หนด จึ ง เป น เหตุ ผ ลว า ทํ า ไมการให ย าเคมี บํ า บั ด จึ ง ให ทุ ก 3 - 4 สั ป ดาห (ยกเว น mitomycin, nitrosoureas, gemtuzumab มี nadir phase ที่ยาวนาน 4 - 6 สัปดาหหลังการใหยา และสามารถ recovery ไดภายใน 6 - 8 สัปดาห) ยาเคมี บํา บั ดแทบทุ ก ชนิ ด โดยเฉพาะกลุ ม Anti-metabolite สามารถกดไขกระดูก ไดทั้ ง สิ้น ยกเวน bleomycin, vincristine, L-asperaginase และ steroids ที่มีฤทธิ์กดไขกระดูกนอย จึงนิยมนําไปใชรวมกับยาเคมีบําบัดอื่นซึ่งกดไขกระดูก ไดมากกวา

666

ตารางที่ 90.2 นิยามของภาวะ myelotoxicity

Unit 15

Neutropenia Thrombocytopenia Anemia

Parameter ANC (/mm3) Plt (/mm3) Hb (g/dL)

Grade 1 > 1,500 > 75,000 > 10

Grade 2 1,000-1,500 50,000-75,000 8 - 10

Grade 3 500-1,000 25,000-50,000 6.5 - 8

Grade 4 < 500 < 25,000 < 6.5

Grade 5 Death

Neoplastic Disorders

2.1 Neutropenia Neutropenia : ภาวะที่ มี absolute neutrophil count (ANC) น อ ยกว า 500 cells/mm3 หรื อ น อ ยกว า 1,000 cells/mm3 ซึ่งมีแนวโนมวาจะลดต่ําลงนอยกวา 500 cells/mm3 ภายใน 48 ชั่วโมง Febrile หรือไข (fever) หมายถึงภาวะที่อุณหภู มิแกนกลาง (core temperature) ซึ่งวัดทางปากมี คามากกวาหรื อ เทากับ 38.3 oC (101 oF) ครั้งเดียว หรือ มากกวาหรือเทากับ 38.0 oC (100.4 oF) ติดตอกันอยางนอย 1 ชั่วโมง ภาวะไขที่เกิดขึ้น มั ก มี ส ว นสั ม พั น ธ จ าก Chemotherapy-induced neutropenia พบได ร อ ยละ 10 - 50 ในผู ป ว ยที่ เ ป น solid tumors และ มากกวารอยละ 80 ในผูปวย hematologic malignancies โดยเกิดขึ้นไดภายหลังจากการรับยาเคมีบําบัดมากกวาหรือเทากับ 1 ครั้ง ผูปวยสวนใหญที่มีภาวะไขนั้นไมทราบสาเหตุของการติดเชื้อที่แนชัด มีเพียงรอยละ 20 - 30 พบหลักฐานการติดเชื้อใน ระหวางที่มีไข โดยตําแหนงที่พบมากไดแกจากทางเดินอาหาร ปอด และผิวหนัง ในขณะที่การติดเชื้อในกระแสเลือด พบได ประมาณรอยละ 10 - 25 ของผูปวยทั้งหมด ดังนั้น หากผูปวยมีภาวะ Febile + neutropenia (febrile neutropenia) เกิดขึ้น ผูปวยควรไดรับการรักษาดวยยา ปฏิชีวนะชนิดออกฤทธิ์ครอบคลุมเชื้อกวาง (empirical antibiotics) โดยทันที โดยยาปฏิชีวนะที่เลือกใชได แสดงดังตารางที่ 90.3 ในกรณีที่ทราบผลการเพาะเชื้อ ควรเลือกใชยาปฏิชีวนะตามผลความไวของเชื้อตอยา ทั้งนี้รายละเอียดการปองกันและรักษาภาวะ febrile neutropenia ยังมีอีกมากมาย ผูสนใจสามารถอานไดตามเอกสารอางอิง ตารางที่ 90.3 ยาปฏิชีวนะซึ่งออกฤทธิ์ครอบคลุมเชื้อกว าง ที่มีคําแนะนําใหใชในผูปวยที่มีความเสี่ยงสูงตอการเกิดภาวะ febrile neutropenia (เช น ผู ป ว ย Allogeneic HSCT, ALL both induction and consolidation, alemtuzumab therapy, anticipated neutropenia > 10 days) (ดัดแปลงจาก Baden LR et al, 2013) Anti-pseudomonal Imipenem/Cilastin

Dose 500 mg IV q6h 1 g IV q8h

Spectrum  Broad spectrum activity against most gram+, gram-, anaerobic organisms  Prefered against ESBL and serious Enterobacter infections

Comment / precautions  Use for suspected intra-abdominal source  Mero is preferred over imi- for suspected CNS Meropenem infection, because imi- may lower seizure threshold in pt with CNS malignancies or renal insufficiency  Empiric therapy for neutropenic fever (Cat 1)  Cost/day : Imi ฿2990, mero ฿3354 Piperacillin/ 4.5 g IV  Broad spectrum activity against  Use for suspected intra-abdominal source Tazobactam q6h most gram+, gram-, anaerobic  Not recommend for meningitis organisms  May result in false positive galactomannan  Empiric therapy for neutropenic fever (Cat 1)  Cost/day : ฿1424 Cefepime 2 g IV  Broad spectrum activity against  Use for suspected CNS infection with q8h most gram+, gram- organisms susceptible organisms  Not active against most  Increase frequency of resistance among gramanaerobes and Enterobacter rod in some centers  Empiric therapy for neutropenic fever (Cat 1) Ceftazidime 2 g IV  Relatively poor gram+ activity  Use for suspected CNS infection with q8h susceptible organisms  Breakthrough streptococcal infection reported  Increase frequency of resistance among gramrod in some centers  Not active against most  Empiric therapy for neutropenic fever (Cat 2B) anaerobes and Enterobacter  Cost/day : ฿153 Cefoperazone/sulbactam เปนยาที่มีรายงานการใชบอยในประเทศไทย แตยังไมแพรหลายในประเทศตะวันตก ขอมูลประสิทธิภาพจึงคอนขางจํากัด

2.2 Thrombocytopenia (platelet count < 100,000 cells/mm3) เกล็ดเลือด เปนเซลลที่มีความไวตอยาเคมีบําบัดเปนอันดับสอง รองจากเม็ดเลือดขาว โดยผูปวยจะมีความเสี่ยงในการ เกิดเลือดออกเมื่อ platelet count < 20,000 cells/mm3 ซึ่งจําเปนตองไดรับเกล็ดเลือดทดแทน ยาเคมีบําบัดที่เปนสาเหตุได บอยคือ carboplatin**, nitrosoureas, mitomycin 2.3 Anemia (Hb < 12 g/dL) เม็ดเลือดแดง เปนเซลลที่ไดรับผลกระทบจากยาเคมีบําบัดนอยที่สุด เนื่องจากมีวงจรชีวิตที่ยาวนานกวาเซลลอื่น ๆ นอกจากนี้ก ารประเมิ นภาวะ anemia ควรพิ จารณาสาเหตุ อื่น ๆ รว มดว ย เชน ผู ปว ยโรคไต มี การสูญ เสี ยเลื อด หรื อไดรั บ สารอาหารไมเพียงพอ ยาเคมีบําบัดที่เปนสาเหตุไดบอยคือ carboplatin**, cisplatin ผูปวยควรไดรับ PRC ทดแทนเพื่อรักษาใหระดับ Hb อยูในชวง 7 - 9 g/dL ในกรณีที่ไมมีอาการแสดง, 8 - 10 g/dL ใน กรณีที่มีอาการแสดง เชน tachycardia, tachypnea, postural hypotention และ > 10 g/dL ในกรณีที่มีภาวะ acute MI รวม ดวย การใช EPO (Erythropoietin) พบวา EPO แมสามารถลดการใหเลือดไปได แตอัตราการเพิ่ม Hb, Hct นอยกวาการให เลือด นอกจากนี้ EPO สามารถลดอัตราการรอดชีวิต ทําให tumor progression เร็วขึ้น และเพิ่ม thrombotic event ได

3. Gastrointestinal Side Effects 3.1 Mucositis & Xerostomia Mucositis เปนแผลที่เกิดขึ้นภายในเยื่อบุชองปากและทางเดินอาหาร (Erythema, ulceration, hemorrhage, pain) สวน xerostomia เปนภาวะน้ําลายแหง ทั้งสองภาวะอาจทําใหเกิดภาวการณติดเชื้อแทรกซอนตามมาภายหลังอันเนื่องจาก sepsis หรือมีฟนผุ อาการมักรุนแรงมากขึ้นในชวง 1 - 2 สัปดาหหลังไดรับยาเคมีบําบัด (dose-related, multi-cycle CMT, cumulative effects) โดยยาสาเหตุ ส ว นใหญ เ ป น พวก anti-metabolites (MTX, 5-FU, capcitabine), anthracyclines (doxorubicin), taxane รวมทั้งการไดรับการรักษาโดยวิธีการฉายรังสี Grade 1 : รอนแดงเล็กนอย > Grade 2 : เริ่มมี ulcer แตยังทานอาหารแข็งได > Grade 3 : ไมสามารถทานอาหาร แข็งได ตองทานอาหารเหลวนุม > Grade 4 : ไมสามารถทานอาหารใดไดเลย ตองไดรับ TPN การป อ งกั น : Good oral hygiene, oral cryotherapy (เช น ผู ป ว ยที่ ไ ด รั บ bolus 5-FU), Keratinocyte growth factor (Palifermin) สําหรับ hematologic malignancy ซึ่งไดรับ high dose CMT, total body irradication prior to HSCT ในผูปวยที่มี xerostomia รวมดวย ควรหลีกเลี่ยงการใชยาที่มีฤทธิ์ anti-cholinergic การรักษา Mucositis : Supportive treatment ไมมีการรักษาที่จําเพาะ การรักษา xerostomia : pilocarpine (5-10 mg pot id), saliva substituted, water rinses, sugarless gum, amifostine (USFDA approved, ASCO) สําหรับรักษาภาวะ xerostomia ในผูปวยที่ไดรับการฉายรังสีในมะเร็ง head and neck CA ขอควรระวัง : ในผูปวยที่มีภาวะ mucositis อาจเกิดจากภาวะทองเสีย ซึ่งเกิดจากการไดรับเคมีบําบัดบางชนิด เชน 5FU, MTX, Ara-C, irinotecan ซึ่งผูปวยควรไดรับการทดแทนสารน้ําและเกลือแร รวมกับการไดรับยาหยุดถาย เชน loperamide, somatostatin analog ในรายที่ทองเสียอยางรุนแรง

Adverse Effects of Cancer Treatments and Supportive Care

การปองกันภาวะ neutropenia โดยใช Granulocyte - Colony Stimulating Factors (G-CSF); Filgrastim Dose: 5 mcg/kg/d IV or SC (rounding to the nearest vial size) Administration: เริ่มภายใน 3 - 4 วันหลังสิ้นสุดการไดรับยาเคมีบําบัดในแตละ cycle (หยดสุดทาย) การใหยากอน หนา 24 ชั่วโมงหลังไดรับยาเคมีบําบัด อาจทําใหผูปวยมีภาวะ neutropenia รุนแรงขึ้นได Duration: ใหยาไปจนกระทั่งพน nadir phase และผูปวยมี ANC > 1,500 cells/mm3 ขอบงใช : ไมไดใหในผูปวยที่ไดรับยาเคมีบําบัดทุกราย แตใหในกรณีตอไปนี้ Primary prophylaxis: การใหยาปองกันภาวะ neutropenia ตั้งแตไดยาเคมีบําบัด cycle แรก ใชในผูปวย ซึ่ง ไดรั บ ยาเคมีบํ า บัด ซึ่ ง มีร ายงานการเกิ ด febrile neutropenia มากกว า 20% (MVAC, ICE, VIP, DHAP, ESHAP, RICE, …) ในกรณี ที่ มี ร ายงานน อ ยกว า 20% อาจพิ จ ารณาให ใ นผู ป ว ยบางราย เช น อายุ ม ากกว า 65 ป , poor performance status, more advanced cancer เปนตน Secondary prophylaxis: เปน การให ยาป องกัน การเกิ ด neutropenia ในผู ปว ยซึ่ ง เคยมี ป ระวัติ febrile neutropenia หลังไดรับยาเคมีบําบัดใน cycle กอนหนา อาการขางเคียง: Bone pain***, fever, myalgia, arthralgia, rash, increase AP, LDH, uric acid, transaminase

Chapter 90

667

668

Unit 15 Neoplastic Disorders

3.2 Nausea and vomiting ยาเคมีบําบัดสามารถกระตุน vomiting center ใน medullar และ chemoreceptor trigger zone (CTZ) ไดโดยตรง รวมกับการหลั่ง serotonin (5-HT) ที่ทางเดินอาหาร กระตุน 5-HT3 receptor และสงกระแสประสาทไปยัง vomiting center ทําใหผูปวยมีอาการคลื่นไสอาเจียนไดมากขึ้น ปจจัยที่มีผลตอการคลื่นไสอาเจียนของผูปวยไดแก (1) ชนิดของยาที่ไดรับ (2) ขนาด ยา และวิธีการบริหารยา (3) ปจจัยจากตัวผูปวยเอง เชน ความถี่ในการคลื่นไสอาเจียน ประวัติการเมารถ เมาเรือ (4) การใชยาเคมี บําบัดรวมกันหลายชนิดใน regimen เดียวกัน ลักษณะการคลื่นไสอาเจียนมี 4 ประเภท คือ (1) Antecipatory N/V การคลื่นไสอาเจียนกอนไดรับยาเคมีบําบัด (2) Acute emesis การคลื่นไสอาเจียนซึ่งเกิดภายใน 24 ชั่วโมงหลังไดรับยาเคมีบําบัด (3) Delayed emesis การคลื่นไสอาเจียน หลังไดรับยาเคมีบําบัดตั้งแต 24 ชั่วโมงขึ้นไป และ (4) Breakthrough N/V คือการคลื่นไสอาเจียนที่เกิดขึ้นแมผูปวยจะไดรับยา ตานการอาเจียนซึ่งเปนสูตรมาตรฐานแลว ยาตานการอาเจียน สามารถแบงออกไดดังนี้ (1) Substituted benzamides เชน metoclopramide ออกฤทธิ์เปน dopamine antagonist ไมแนะนําใหใชใน ขนาดสู ง เกิ น กว า 0.5 mg/kg/day (max 30 mg/day) เนื่ อ งจากมี อ าการข า งเคี ย งสํ า คั ญ คื อ extrapyramidal symptoms (EPS), tardive dyskinesia อาจมีการให diphenhydramine รวมดวยเพื่อหวังผล anti-cholinergic ในการปองกัน EPS (2) Serotonin3-receptor antagonists : “setron” drugs (3) Corticosteroids : Dexamethaxone (4) Supstance P (NK-1 receptor) antagonists : Aprepitant (5) Benzodiazepines : Lorazepam, alprazolam ใชสําหรับ anticipatory N/V prevention ตารางที่ 90.4 ตัวอยางยาเคมีบําบัด หรือสูตรยาเคมีบําบัดที่มีรายงานความเสี่ยงทําใหเกิดการคลื่นไสอาเจียนไดมาก และปานกลาง การจัดการภาวะคลื่นไสอาเจียนอยางเฉียบพลัน (acute emesis) และ delayed emesis ทั้งนี้ขนาดและวิธีบริหารยาตานการ อาเจียนมีหลากหลาย สามารถสืบคนเพิ่มเติมไดจากเอกสารอางอิง Drugs / regimens (ตัวเลขในวงเล็บคือขนาดยา ในหนวย mg/m2)

High emetic risk (> 90%) Cisplatin (> 50) Cyclophosphamide (> 1500) Ifosfamide (> 10 g/m2) Doxorubicin (> 60), Epirubicin (> 90) Combination of doxorubicin (or epirubicin) & cyclophosphamide

Ondansetron + Dexamethasone + Aprepitant + Lorazepam Management of delayed emesis Dexamethasone + Aprepitant Management of acute emesis

Moderate emetic risk (30 - 60%) Cisplatin (< 50), carboplatin, oxaliplatin Cyclophosphamide (< 1500) Ifosfamide (< 10 g/m2) Doxorubicin (< 60), Epirubicin (< 90), daunorubicin Cytarabine (> 200) Methotrexate (> 250) Irinotecan Ondansetron + Dexamethasone + Aprepitant + Lorazepam Dexamethasone

3.3 Diarrhea ยาที่เปนสาเหตุไดบอยคือ Irinotecan, 5-FU, capecitabine, topotecan, high-dose Ara-C NCI CTC for Diarrhea Grade 1 : < 4 stools/day over baseline Grade 2 : 4 - 6 stools/day Grade 3 : > 6 stools/day Grade 4 : Life-threatening Grade 5 : Death ภาวะทองเสียจาก Irinotecan ในชวง 24 ชั่วโมงแรก เชื่อวาเกิดจากการยับยั้งเอนไซม Acetylcholinesterase และ กระตุน ACh receptor และหลังจาก 24 ชั่วโมง เชื่อวาเกิดจากการทําลาย intestinal mucosa จาก active compound ของ irinotecan สําหรับภาวะทองเสียจาก capecitabine นั้น ควรพิจารณาหยุดยาหากผูปวยมีความรุนแรงของอาการทองเสีย ตั้งแต grade 2 ขึ้นไป (N/V, stomatitis, hand foot syndrome ก็เชนกัน) การจัดการภาวะทองเสียจากยาเคมีบําบัด (1) Anti-diarrheal agents : Loperamide, Diphenoxylate/atropine, codeine Loperamide (2 mg capsule) 2 cap stat, then 1 cap q 2 - 4 hr after every loose stool (max 16 mg/day)

(2) Stomatostatin analogue : Octreotide ใชสําหรับ severe case โดยมีสวนทําใหเกิด prolong GI transit time (3) Supportive care : Close monitoring, fluid & electrolyte supplement, dietary modification, …

4. Alopecia

เปนภาวะแทรกซอนที่มีผลกระทบตอจิตใจ มักเกิดในผูปวยที่ไดรับยากลุม Anthracyclines, cyclophosphamide, vincristine, anti-metabolites เปนหลัก โดยระยะเวลาที่เกิดและความรุนแรงจะขึ้นอยูกับชนิดของยาเคมีบําบัดที่ใช ผมหรือ ขนตามตัวอาจหลุดรวงพรอมกันเปนกระจุกใหญได และมักงอกคืนมาหลังจากหยุดยาเคมีบําบัด แตอาจงอกเปนผมใหมที่มีลักษณะ แตกตางจากเดิม

5. Nephrotoxicity and bladder toxicities

5.1 Cisplatin มีค วามเป น พิ ษต อ ไต โดยไปจั บ กั บ Cellular protein และ SH- group ที่ ตํา แหน ง proximal tubule ส ง ผลให เ กิ ด renal tubular epithelial cell damage แ ล ะ ร บ ก ว น ก า ร ดู ด ก ลั บ อิ เ ล็ ก โ ท ร ไ ล ท ส ง ผ ล ใ ห เ กิ ด hypomagnesemia, hypocalcemia, hyponatremia และลด GFR การปองกัน (1) Dose reduction 50% when GFR 30 - 60 mL/min, หยุดยาเมื่อ GFR < 10 - 30 mL/min (2) ใหสารน้ําแกผูปวยอยางเพียงพอ ประมาณ 2 - 3 L ในระยะเวลา 8 - 12 ชั่วโมง เพื่อให urine output > 100 200 mL/hr อยางนอย 6 ชั่วโมงกอนไดรับยา cisplatin หรือใหตลอด 24 ชั่วโมงขณะไดรับ cisplatin (3) Pretreatment ดวย amifostine (cytoprotective) 910 mg/m2 OD IV infusion 15 นาที โดยให กอ นยาเคมี บําบั ด 30 นาที โดยยาจะใช SH-group ไปจั บกั บ free radical ที่ถู กปลดปลอ ยออกมาจากการ metabolite cisplatin กอนที่ free radical ดังกลาวจะจับกับ SH-group ของ proximal tubule cellular protein ADR : sig. hypotension, flushing, fever, chills, … การพั ฒ นายา cisplatin ไปเป น carboplatin และ oxaliplatin สามารถลดอาการข า งเคี ย งที่ เ กิ ด กั บ ไตได แต ประสิทธิภาพการรักษาดอยกวา cisplatin ตารางที่ 90.5 การเปรียบเทียบอาการขางเคียงจากยาในกลุม platinum ตอระบบตาง ๆ Cisplatin Carboplatin Nephrotoxicity ++ + GI toxicity +++ + Peripheral neuropathy +++ Ototoxicity + Hematologic toxicities + (anemia) ++ (thrombocytopenia) Hypersensitivity +

Oxaliplatin + + ++ + (thrombocytopenia) -

5.2 Cyclophosphamide, ifosfamide ยาทั้ งสองถูก metabolite ที่ตั บ เพื่อใหได เปน alkylating agents ที่อ ยูใ นรูป ที่ออกฤทธิ์ได อย างไรก็ต าม ระหวา ง กระบวนการ metabolite ยังได toxic product ที่สําคัญคือ acrolein ซึ่งเปนพิษตอกระเพาะปสสาวะ ซึ่งเปนสาเหตุของการเกิด hemorrhagic cystitis และ bladder cancer การปองกัน (1) ใหสารน้ําแกผูปวยอยางเพียงพอ (2) Mesna (cytoprotective) สามารถออกฤทธิ์โดยปลดปลอย SH-group ไปจับกับ  Routinely recommended to protect against ifosfamide (< 2.5 g/m2) - induced urothelial toxicity โดย ASCO Guideline แนะนํ า ขนาดยาที่ ใ ห คื อ 60% W/W ของ ifosfamide dose แบ ง ให ค รั้ ง ละ 20% W/W IV bolus ที่เวลา 0, 4, 8 ชั่วโมงหลังไดยา ifosfamide หรือ 20% W/W IV bolus กอนให ifosfamide และ IV infusion อีก 40% W/W ที่เหลือหลังให ifosfamide เปนระยะเวลา 12 - 24 ชั่วโมง  ในกรณีที่ ifosfamide dose > 2.5 g/m2 การใช mesna ยังไมทราบประโยชนที่แนชัด  สํ า หรั บ การป อ งกั น cyclophosphamide-induced urothelial toxicity ไม แ นะนํ า การให เ ป น routine ยกเวนเมื่อ dose ที่ไดรับสูงกวา 1 g/m2

Adverse Effects of Cancer Treatments and Supportive Care

3.4 Constipation ยาที่เปนสาเหตุไดบอยคือ Vinka alkaloids, supportive treatment จาก Opioids, NSAIDs, 5-HT3 antagonists การปองกันและรักษา : adequate hydration, dietary fiber, stool softener, stimulant laxative

Chapter 90

669

670

Unit 15

5.3 High-dose methotrexate ทําใหเกิดการตกตะกอนบริเวณทอไต โดยเฉพาะในสภาวะที่ urine เปนกรด การปองกันคือ ใหสารน้ําอยางเพียงพอ โดยให urine output > 100-200 mL/hr และปรับสภาพปสสาวะใหเปนดาง (urine alkalinization) โดยใชสารละลาย NaHCO3

6. Cardiac toxicities

Neoplastic Disorders

ยาที่เปนสาเหตุไดบอยคือ Anthracyclines (doxorubin)***, Taxanes, Trastuzumab** ความเปนพิษตอหัวใจจากยาในกลุม anthracycline จัดเปน cumulative dose-dependent (cumulative dose of doxorubicin 450 - 550, idarubicin 150, epirubicin 900, daunorubicin 800 mg/m2) โดยอาจทําใหเกิด congestive heart failure, pericarditis หรือ myocarditis ได การปองกัน Cardiac toxicity (1) กอนไดรับยาในกลุมนี้ ผูปวยควรมีคา LVEF > 60% และไดรับการติดตาม cardiac function เปนระยะ (2) พิจารณาเลือกใชยาในรูปแบบ liposomal preparation (แตอาจเพิ่มความเสี่ยงการเกิด hypersensitivity) (3) Prolonged infusion (4) Dexrazoxane (free radical scavenger) (5) เลือกใชยาเคมีบําบัดอื่นที่มีความเปนพิษตอหัวใจนอยกวา เชน idarubicin

7. Pulmonary toxicities

ยาที่เปนสาเหตุไดบอยคือ Bleomycin (pulmonary fibrosis, interstitial pneumonitis) Serious potential complication, life threatening ไมมีการรักษาจําเพาะ การปองกันการเกิดเปนวิธีที่ดีที่สุด

8. Neurotoxicity / CNS toxicities

ตารางที่ 90.6 ตัวอยางยาเคมีบําบัดที่มีความเปนพิษตอระบบประสาท Peripheral neuropathy Central neuropathy Vinka alkaloids** (Vincristine > vinblastine) Ara-C **หามบริหารยาทางไขสันหลัง** 5-FU Cisplatin** Oxaliplatin** IT-MTX Epipodophyllotoxins Ifosfamide Taxanes Dacarbazine

9. Photosensitivity and hyperpigmentation

ยาที่เปนสาเหตุไดบอยคือ  Anthracyclines (Hyperpigment of tongue, skin, nail)  Cytarabine (Hand foot syndrome)

10. Hypersensitivity, Infusion-related reactions

10.1 L-asperaginase เปนยาที่มีที่ใชเพียงมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด ALL โดยมีอุบัติการณการเกิด hypersensitivity ประมาณ 35% ของผูปวย ที่ไดรับยา และมีประมาณ 10% ที่มีภาวะ anaphylaxis 10.2 Taxanes (Paclitaxel, docetaxel) สามารถเกิ ด ได ถึ ง ร อ ยละ 40 - 50 ของผู ป ว ยที่ ไ ด รั บ ยา โดยสาเหตุ ข องการแพ มั ก มาจากสารอื่ น ในตํ า รั บ ยา เช น cremophor EL (ซึ่งเกิดปฏิกิริยากับภาชนะพลาสติก ปลดปลอยสารกอการแพออกมา) หรือ Polysorbate 80 เปนตน 10.3 Rituximab or any monoclonal antibody “-mAb” เนื่องจากยาในกลุมนี้ เปนโมเลกุลของโปรตีนขนาดใหญ ซึ่งสวนหนึ่งของโมเลกุลอาจไดมาจากสัตวอื่น เชน หนู จึงอาจ กระตุนใหเกิดการแพได การบริหารยากลุมนี้จึงควรใหยาแบบ IV infusion และคอย ๆ ปรับเพิ่ม rate การใหจนกระทั่งถึง rate สูงสุดซึ่งผูปวยสามารถทนได และติดตาม V/S ตลอดเวลาที่ใหยา กอนใหยาที่มีรายงานการเกิด hypersensitivity หรือ Infusion-related reactions แตละครั้งควรให premedication ดวย corticosteroids (เชน dexamethasone) + antihistamine1 (เชน diphenhydramine, CPM) + antihistamine2 (เชน ranitidine) + paracetamol เพื่อปองกันการเกิด hypersensitivity

12. Other concerned-side effects from cancer treatment  Fluid retention : Docetaxel**  Secondary malignancy : Melphalan  Bone sarcoma : Alkylating agents  Infertility : Cyclophosphamide  Impair wound healing : Anti-VEGF (bevacizumab sunitinib, sorafenib)  Retionic acid syndrome : All-trans retinoic acid (สําหรับรักษา AML-M3 หรือ APL) ผูปวยอาจมีอาการ dyspnea, fever, weight gain, hypotension, and pulmonary infiltrates  Cytarabine syndrome : High-dose cytarabine ผูปวยอาจมีอาการ Fever, MP rash, conjunctivitis** (ควรไดรับ dexamethaxone eye drop prophylaxis)

Cancer Pain Management

ภาพที่ 90.1 WHO analgesic ladder for treating cancer pain Paracetamol, NSAIDs เปนยาที่มี ceiling effect การใชยาระยะยาวจะมีความเปนพิษตอตับ และ/หรือ ไต นอกจากนี้ คุณสมบัติในการลดไขของยาในกลุมนี้ อาจบดบังอาการไข ซึ่ง เปนเพียงอาการเดียวที่แ สดงถึงการติดเชื้อของผู ป วยที่มีภาวะ neutropenia Opioid analgesics ยาในกลุมนี้ไมมี ceiling effect สามารถเพิ่มขนาดยาไดสูงสุดตามตองการซึ่งสามารถควบคุม อาการปวดได อยางไรก็ตามขนาดของยาถูกกําหนดโดยอาการขางเคียงที่อาจเกิดขึ้น ไดแก คลื่นไสอาเจียน ทองผูก ปฏิกิริยาการ แพ ความเปนพิษตอตับและไต หรือการกดการหายใจ ขนาดสมมูลของยาในกลุม opioids แสดงดังภาพที่ 90.2 Morphine เปน gold standard ในการควบคุมความเจ็บปวดจากมะเร็ง เปนยาที่มีประสิทธิภาพดี ราคาถูก งายตอ การปรับขนาด และมีผลิตภัณฑหลากหลายใหเลือกใช แตควรเริ่มขนาดยาอยางระวังในผูปวยโรคไต มีหลักการเริ่มยาคือ ใหยา 2 5 mg IV q 4 hr หรือ 5 - 15 mg PO เพื่อปองกันการคลื่นไสอาเจียน จากนั้นคอย ๆ เพิ่มขนาดยาขึ้น 50 - 100% จนกว า สามารถควบคุมอาการปวดได Breakthrough pain เปนลักษณะของอาการปวดซึ่งเกิดขึ้น แมวา จะไดรับยาแกปวดที่เหมาะสมเพือ่ ควบคุมอาการปวด อยูแลว อาจเกิดจากการเคลื่อนไหวหรือการทํากิจกรรมตาง ๆ การใหยาเพื่อระงับ breakthrough pain นี้จะตองเลือกใชยาที่ออก ฤทธิ์ไดเร็ว ออกฤทธิ์สั้น และงายตอการบริหารยา โดยหลักการบริหารยาเพื่อระงับ breakthrough pain คือ ใหยาในขนาด 10 20% ของขนาดยาทั้งหมดที่ไดรับในหนึ่งวัน ทุก 1 - 2 ชั่วโมง

Adverse Effects of Cancer Treatments and Supportive Care

11. Tumor lysis syndrome Tumor Lysis Syndrome เป น ผลจากการให ย าเคมี บํ า บั ด แก ผูป ว ยมะเร็ ง เพื่ อทํ า ลายเซลล ม ะเร็ ง ที่ มี ป ริ ม าณมาก โดยเฉพาะในมะเร็งเม็ดเลือดซึ่งไดรับยา hydroxyurea เพื่อกําจัด blast cell สงผลใหองคประกอบภายในเซลลของเซลลที่ถูก ทํ า ลาย ถู ก ปลดปล อ ยเข า สู ก ระแสเลื อ ด ได แ ก K, phosphate, uric acid ทํ าให เกิ ด hyperkalemia, hyperphosphatemia, hypercalcemia รวมทั้ง hyperuricemia ซึ่งเสี่ยงตอการเกิด uric crystallization อุดตันภายในทอไต การปองกันและแกไข (1) ใหสารน้ําแกผูปวยอยางเพียงพอ (2-3 L/day 24-48 hr กอนไดรับยาเคมีบําบัด) (2) ทําใหปสสาวะมีความเปนดาง โดยรักษาระดับ pH ใหมากกวา 6 ดวยการให NaHCO3 IV (3) Allopurinol 300 mg OD เริ่มใหยา 1 - 2 วันกอนการใหยาเคมีบําบัด

Chapter 90

671

672

Unit 15 Neoplastic Disorders

ภาพที่ 90.2 Equinalgesic doses for opioid analgesic Fentanyl เปน opioid analgesic ซึ่งมีผลิตภัณฑในรูป transdermal patch โดยอัตราการปลดปลอยยา 25 mcg/hr จะเทียบเทากับการไดรับ IV morphine ประมาณ 20 mg/day (60 mg/day oral) Weak opioids เชน codeine, tramadol อาจพิจารณาใหรวมกับ non-opioid analgesic ได Opioids อื่น ๆ ไดแ ก partial agonist/antagonists ไมแ นะนํา ใหใ ชสํ าหรับ การจัด การอาการปวดในผู ปว ยมะเร็ ง เนื่องจากอาจทําใหเกิดการถอนยาในผูปวยที่เคยไดรับ opioid มากอนหนานี้ อีกทั้งยังมี ceiling effect อาการขางเคียงจากการใชยาแกปวดกลุม opioids และการแกไข (1) Constipation ผูปวยควรไดรับการปองกันและรักษาการทองผูกดวย stimulant laxative หามใชกลุมที่ทําใหเกิด stool bulking (2) Nausea/vomiting ผูปวยมักทนตออาการนี้ไดดี (3) Sedation/confusion เกิดขึ้นภายใน 1-2 วันหลังไดรับยา อาจปองกันหรือแกไขไดโดยการใช caffeine (4) Respiratory depression เกิดไดบอยในผูทไี่ มเคยไดรับยามากอน เปนผูสูงอายุ ไดรับยาในขนาดสูงเกินไป ไดรับยา รวมกับ CNS depressants อื่น ๆ หรือมีการทํางานของไตบกพรอง อยางไรก็ตาม ความปวดของผูปวยสามารถตาน การกดการหายใจได (physiological antagonist) หากผูปวยเริ่มมีอาการของการหายใจลมเหลว อาจพิจารณาให naloxone (antidote) ไปตานฤทธิ์ได (1) (2) (3) (5)

Adjuvant drugs Antidepressants : Amitriptyline, imipramine, … สําหรับ neuropathic pain, psychiatric depression, insomnia Anticonvulsants : Gabapentin, pregabalin, … สําหรับ neuropathic pain Antihistamines (4) Benzodiazepines Corticosteroids (6) Nerve blocks

เอกสารอานเพิ่มเติม

1) Baden LR, Bensinger W, Angarone M, Casper C, Dubberke ER, Freifeld AG, et al. Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections Version 1.2013. NCCN Guidelines. 2013. 2) Baumann TJ and Strickland J. Pain Management. In: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, eds. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 7th ed. New York; McGraw-Hill. 2008; 62:989-1003. 3) Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, Boeckh MJ, Ito JI, Mullen CA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis. 2011 Feb 15;52(4):e56-93. 4) Medina PJ and Fausel C. Cancer Treatment and Chemotherapy. In: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, eds. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 7th ed. New York; McGraw-Hill. 2008; 130:2085-2119. 5) ASCO and NCCN Guidelines in relevant topics 

Chapter

91

Hematologic Malignancies นศภ.นันทพงศ์ บุญฤทธิ์

Leukemias มะเร็งเม็ดเลือดขาว (Leukemias) เป็นกลุ่มมะเร็งที่เกิดจากความผิดปกติของเซลล์ต้นกําเนิดเม็ดเลือด (hematopoietic stem cells) ทําให้มีการสร้างเม็ดเลือดชนิดผิดปกติออกมามากกว่าปกติ (proliferate uncontrolly) และรบกวนการสร้างเม็ด เลือดปกติ ทําให้จํานวนเม็ดเลือดที่ปกตินั้นมีจํานวนลดน้อยลง (crowding out) โดยสามารถแบ่งประเภทของ Leukemia ออกได้ ดังนั้น การแบ่งชนิดตามเซลล์ต้นกําเนิด (1) Lymphocytic leukemia มีต้นกําเนิดมาจากเซลล์เม็ดเลือดขาวสาย lymphoid (2) Non-lymphocytic (Myelocytic) leukemia มีต้นกําเนิดมาจากเซลล์เม็ดเลือดขาวสาย myeloid การแบ่งชนิดตามระยะของการเกิดโรค (1) Acute leukemia เป็นความผิดปกติอย่างเฉียบพลัน ซึ่งเซลล์ตัวอ่อน (blast cells or precursor cells) มีการแบ่งตัวอย่างรวดเร็ว ผู้ป่วยจะมีพยากรณ์ของโรคที่ไ ม่ดี มีการดําเนินของโรคอย่างรวดเร็ว และ สามารถเสียชีวิตได้ภายใน 2 - 3 เดือน หากไม่ได้รับการรักษา (2) Chronic leukemia เป็นความผิดปกติที่เม็ดเลือดขาวตัวเต็มวัย (mature cells) ไม่สามารถทําหน้าที่ได้ เป็นปกติ ผู้ป่วยอาจมีชีวิตได้ยืนยาวหากไม่ได้รับการรักษา ดังนั้น หากแบ่งประเภทของภาวะ leukemia ออกตามชนิดของเซลล์ต้นกําเนิดและระยะของการเกิดโรค สามารถแบ่ง ภาวะ leukemia ออกเป็น 4 ประเภท ดังนี้ (1) Acute Lymphocytic Leukemia (ALL) (2) Acute Myelocytic Leukemia (AML) (3) Chronic Myelocytic Leukemia (CML) และ (4) Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) (ในที่นี้จะไม่ขอกล่าวถึงรายละเอียด)

1. Acute Lymphocytic Leukemia (ALL) ALL พบบ่อยในเด็กเล็กอายุระหว่าง 2-10 ขวบ ในผูใ้ หญ่พบไม่มาก มีเพียงประมาณร้อยละ 20 ของผู้ป่วยมะเร็งเม็ดเลือด ขาวเฉียบพลันในผูใ้ หญ่เท่านั้นที่เป็น ALL นอกจากนี้ เนื่องจาก ALL เป็นโรคที่มีพยาธิกําเนิดในระดับเซลล์หลายรูปแบบทําให้แบ่ง เป็นชนิดย่อยได้หลายชนิด ซึ่งแต่ละชนิดมีการดําเนินโรคและพยากรณ์โรคแตกต่างกัน ส่งผลให้การพิจารณาเลือกการรักษาต้อง คํานึงถึงชนิดย่อยของโรคด้วย 1.1 การวินิจฉัย การวินิจฉัย ALL อาศัยการตรวจเลือดและการตรวจไขกระดูกเป็นหลัก ผู้ป่วยส่วนใหญ่มีประวัติการเกิดโรคค่อนข้างเร็ว อาการและอาการแสดงที่ปรากฏมักเกี่ยวเนื่องกับภาวะไขกระดูกล้มเหลว และเซลล์มะเร็งที่แทรกเข้าไปในเนื้อเยื่อต่าง ๆ รบกวน การทํางานตามปกติของอวัยวะนั้นๆ ร่วมกับความผิดปกติทางเมตาบอลิซึมที่เกิดจากการมีเซลล์มะเร็งจํานวนมากในร่างกาย ผู้ป่วยส่วนใหญ่มักตรวจพบเม็ดเลือดขาวสูง เป็นตัวอ่อนชนิด lymphoblast จํานวนมากในกระแสเลือด แต่ผู้ป่วยจํานวน หนึ่งอาจมีเม็ดเลือดขาวต่ําและตรวจไม่พบ lymphoblast ในเลือดได้ แต่ตรวจพบ lymphoblast ในไขกระดูกหรืออวัยวะอื่น จํานวนมากแทน ในปัจจุบันเกณฑ์การวินิจฉัยของ WHO ถือว่าหากตรวจพบ lymphoblast ในไขกระดูกตั้งแต่ 20% ขึ้นไป สามารถให้การวินิจฉัย ALL ได้ ใน WHO classification ให้ความสําคัญในการจัดแบ่ง ALL ออกตามลักษณะทาง immunophenotype อย่างสูงเนื่อง จากสัมพันธ์กับอาการทางคลินิกและพยากรณ์โรคค่อนข้างมากซึ่งจะส่งผลต่อการตัดสินใจในการรักษา โดยเมื่อทําการตรวจ immunophenotyping จะแยก ALL ออกเป็น 2 กลุ่มใหญ่คือ B-cell ALL (75% ของผู้ป่วย) และ T-cell ALL (25% ของผู้ป่วย) นอกจากนี้การตรวจ Cytogenetics ควรทําในผู้ป่วย ALL ทุกรายเนื่องจากเป็นข้อมูลสําคัญที่ช่วยพยากรณ์โรคและมี ความสําคัญในการตัดสินการรักษา โดยพบว่าผู้ป่วยที่มี Philadelphia chromosome : t(9;22) จะพยากรณ์โรคไม่ดี

674

ตารางที่ 91.1 แสดงปัจจัยที่มีผลต่อการพยากรณ์โรคที่ไม่ดีของผู้ป่วย ALL Clinical characteristics

Unit 15

Immunophenotype Cytogenetics Treatment response

Very young / old age at presentation Hyperleukocytosis (> 30,000 cell/mm3) CNS involvement Pro B (B-lin : CD10-) Early T (pro-T ALL) (T-lin : CD1a-, sCD3-) Mature T (T-lin : CD1a-, sCD3+) t(9;22), BCR-ABL or t(4;11) Delay remission induction

Neoplastic Disorders

1.2 เกณฑ์การตอบสนองต่อการรักษา (Response Criteria for ALL) Complete remission (CR) • The disappearance of all clinical and BM evidence of lymphoblast (Normal cellularity with < 5% blasts, with restoration of normal hematopoiesis (ANC > 1000 cell/mm3 and platelet >100000 cell/mm3) • No recurrence for 4 weeks CR with incomplete blood count recovery (CRi) • Recovery but ANC < 1000 cell/mm3 or platelet < 100000 cell/mm3 Overall response rate (ORR) = CR + CRi Refractory disease Progressive disease Relapse disease 1.3 ALL Treatment Protocol สูตรยาเคมีบําบัดที่ใช้รักษาภาวะ ALL มีหลากหลาย ในที่นี้ขอยกตัวอย่างสูตรของ สปสช. 2549 และ Hyper-CVAD (1) สปสช. 2549 ใช้ระยะเวลาในการรักษาอย่างน้อย 2 - 3 ปี มีสรุปย่อดังตารางที่ 91.2 ผู้สนใจสามารถหาอ่านเพิ่มเติม ได้จากคู่มือแนวทางการรักษาภาวะมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด ALL สํานักงานหลักประกันสุขภาพแห่งชาติ (สปสช.) ปี 2549 ตารางที่ 91.2 สูตรยาเคมีบําบัดสําหรับใช้รักษาภาวะ ALL จากสํานักงานหลักประกันสุขภาพแห่งชาติ (สปสช.) ปี 2549 Phases Induction phase 1 Induction phase 2 Interim Maintenance phase Consolidation phase 1 Consolidation phase 2 Maintenance phase (continuation therapy)

วัตถุประสงค์ มุ่งกําจัดเซลล์มะเร็งให้มากที่สุด

สูตรยาเคมีบาํ บัดที่ใช้ Vincristine, doxorubicin, L-asperaginase, prednisolone Cyclophosphamide, cytarabine MTX (IT for CNS prophylaxis) Maintain remission และลด cumulative toxicity 6-mercaptopurine (PO), MTX (PO) กําจัด subclinical หรือ minimal residual ที่ยังเหลืออยู่ Vincristine, doxorubicin, dexamethasone MTX (IT for CNS prophylaxis) Cyclophosphamide, cytarabine, 6-TG MTX (IT for CNS prophylaxis) เพื่อให้โรคสงบนาน การให้ anti-metabolite สามารถช่วย 6-MP (PO OD x 2 years) กําจัดเซลล์ซึ่งดื้อยา ที่ใช้เวลานานในการแบ่งตัว ทําให้กด MTX (PO weekly x 2 years) การแบ่งเซลล์มะเร็งจนกว่าจะเกิด apoptosis ตามมา

ข้อพิจารณาเพิ่มเติ ม ใน Remission induction phase โดยทั่วไปแนะนําให้ใช้ยาอย่างน้ อย 3 ชนิ ดร่วมกั นได้แก่ vincristine, anthracycline และ steroids นอกจากนี้มีรายงานการใช้ยา 4 -6 ชนิดร่วมกันในการรักษา adult ALL ระยะ induction of remission โดยเพิ่ม L-asparaginase, cyclophosphamide, etoposide, high dose cytarabine (HIDAC) หรือ high dose methotrexate (HDMTX) พบว่าอัตราของ CR เพิ่มขึ้นเล็กน้อยเป็นมากกว่าร้อยละ 80 เชื่อว่าอาจช่วยให้ผู้ป่วยได้ CR ระยะยาวเพิ่มขึ้น และอย่างน้อยทําให้การรักษาผู้ป่วยในกลุ่มที่พยากรณ์โรคไม่ดีได้ผลมากขึ้น (สปสช. 2549) คําถามเพื่อการทบทวน อาการไม่พึงประสงค์ที่ควรตระหนักสําหรับผู้ป่วยที่ได้รับ L-asperaginase คืออะไร สามารถป้องกันได้อย่างไร ?

675

ข้อสังเกต : 1. ในกรณีที่ผู้ป่วยมี Philadelphia chromosome positive (Ph+) พิจารณาเพิ่ม tyrosine kinase inhibitors (TKI) คือ imatinib ร่วมด้วย 2. ผู้ป่วย ALL ทุกราย จําเป็นต้องได้รับ Chemotherapy for CNS prophylaxis ร่วมด้วยเสมอ เนื่องจากพบว่าผู้ป่วย ร้อยละ 50 - 85 ซึ่งไม่เคยมีภาวะ ALL-involved CNS และไม่ได้รับ CNS prophylaxis จะมีภาวะ ALL-involved CNS ขึ้นได้ และยาเคมีบําบัดส่วนใหญ่ไม่สามารถผ่าน blood brain barrier ได้ โดยเฉพาะในผู้ป่วยเด็กจําเป็นต้องได้รับ CNS prophylaxis ในทุก phase ของการรักษา (ขนาดยาขึ้นอยู่กับอายุ ไม่ใช่พื้นที่ผิว) 3. Supportive care for chemotherapy-related adverse events ยังคงจําเป็น (โปรดทบทวน chapter 96)

2. Acute Myelocytic Leukemia (AML) Acute myeloid leukemia (AML) หรือ มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน ถือเป็นกลุ่มของโรคที่มีลักษณะแตกต่างกัน (heterogeneous group) เกิดจากความผิดปกติของเซลล์ต้นกําเนิดเม็ดเลือดในไขกระดูก ทําให้มีการเจริญเติบโตและเพิ่ม จํ า นวนขึ้ น อย่ า งรวดเร็ ว ของเซลล์ ม ะเร็ ง ในไขกระดู ก และเลื อ ด ที่ มี ค วามหลากหลายทางด้ า น morphology, immunophenotype, cytogenetics ตลอดจนด้าน molecular ซึ่งเซลล์มะเร็งเหล่านี้จะแทนที่และยับยั้งการเจริญเติบโตของ เซลล์ซึ่งสร้างเม็ดเลือดแดง เม็ดเลือดขาวและ เกล็ดเลือด เกิดอาการและอาการแสดงในผู้ป่วยในระยะเวลาอันสั้น เช่น มีอาการซีด อ่อนเพลีย เลือดออกผิดปกติ ไข้สูง เป็นต้น 2.1 การจัดจําแนกประเภทของภาวะ AML (1) FAB (French-American-British) classification แบ่งประเภทของ AML ออกเป็น 8 ประเภทตามรูปร่างของ เซลล์ (AML-M0 ถึง M7) โดยที่ในไขกระดูกจะต้องมี myeloblast > 30% ยกเว้น - AML-M3 (Acute promyelocytic leukemia; APL) จะพบว่ามี hypergranular promyelocyte - AML-M6 จะต้องตรวจพบ blast cell > 30% ร่วมกับ erythroid > 50% (2) WHO classification แบ่งประเภทของ AML ออกเป็น 5 กลุ่ม 17 subclasses ตามลักษณะของmorphology, cytogenetics, molecular genetics, immunologic markers และทางด้านคลินิกบางอย่าง โดยจะวินิจฉัยว่าเป็น AML ก็ ต่อเมื่อพบว่ามีปริมาณ myeloblasts มากกว่า 20% 2.2 การวินิจฉัยภาวะ AML สามารถทําได้หลายวิธี และควรใช้หลายวิธีร่วมกัน (1) Blood smear and BM Wright-Giemsa stain เพื่ อ ใช้ ดู รู ป ร่ า งของเซลล์ (morphology) ซึ่ ง โดยทั่ ว ไป การ วินิจฉัย AML อาศัย morphology ของเซลล์เป็นหลัก (2) BM aspiration & biopsy เพื่อศึกษา cellularity จํานวน และรูปร่างของเซลล์ (3) Cytochemistry บอกถึง cell lineage ซึ่งมีส่วนช่วยวินิจฉัย subtype ของโรคได้ (4) Immunophenotype มีประโยชน์ในกรณีที่ไม่สามารถแยกได้ชัดเจนว่า blast เป็นชนิด myeloid หรือ lymphoid (5) Cytogenetics บอกความผิดปกติของโครโมโซม 2.3 การพยากรณ์โรคของภาวะ AML ผู้ป่วย AML จะตอบสนองต่อยาเคมีบําบัดได้น้อยกว่าผู้ป่วย ALL ทําให้ต้องใช้ยาหลายชนิด และในขนาดสูง ทําให้มีความ เสี่ยงต่อการเสียชีวิตจากอาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยาได้มาก ในขณะเดียวกันการเกิด CR น้อยกว่า ALL ด้วย อย่างไรก็ตามผู้ ที่ตอบสนองต่อยาได้ไม่ดีอาจพิจารณาปลูกถ่ายเซลล์ไขกระดูกได้ ซึ่งโอกาสประสบความสําเร็จจะมากกว่าผู้ป่วย ALL

Hematologic Malignancies

ตารางที่ 91.3 สูตรยาเคมีบําบัด Hyper-CVAD สําหรับการรักษา ALL Cycle 1, 3, 5, 7 Cycle 2, 4, 6, 8 MTX & Ara-C IT (for CNS prophylaxis) MTX & Ara-C IT (for CNS prophylaxis) Cyclophosphamide, vincristine, dexamethasone MTX + leucoverin, Ara-C, methylprednisolone

Chapter 91

(2) Hyper-CVAD สรุปสูตรยาเคมีบําบัด Hyper-CVAD ดังตาราง 91.3

676

Unit 15 Neoplastic Disorders

2.4 เป้าหมาย และเกณฑ์การตอบสนองต่อการรักษา (Response Criteria for ALL) เป้าหมายของการรักษาคือ ให้ผู้ป่วยมี CR โดยเร็วที่สุด Morphologic leukemia - Free State • BM มี blast cell หลงเหลือน้อยกว่า 5% • ไม่มี blast cell / Auer rods หรือ persistence of extramedullary disease Complete remission (CR) • Morphologic CR = ผู้ป่วยไม่จําเป็นต้องได้รับส่วนประกอบของเลือดทดแทน มี ANC > 1000 cell/mm3, platelet >100000 cell/mm3 และไม่มี extramedullary disease • Cytogenic CR = normal cytogenetics • Molecular CR = molecular study negative • CRi = ไม่จําเป็นต้องได้รับส่วนประกอบของเลือดทดแทน, blast < 5% แต่อาจมี ANC หรือ platelet ไม่ได้ ตามเป้าหมาย Partial remission • Blast cell ลดมากกว่า 50% (เหลืออยู่ 5 - 25% ใน BM) ร่วมกับมี normal CBC Relapse disease • มี blast cell ใน BM > 5% หลังจากไม่มี ** ถ้าไม่ CR ถือว่า treatment failure ** 2.5 AML Treatment Protocol แบ่งการรักษาออกเป็น 2 ช่วง คือ (1) Induction therapy : สูตรยาที่นิยมใช้ และเป็น classic regimen คือ “7+3” เพื่อ induce ให้เกิด CR โดยเร็ว ที่สุด ซึ่ง 7+3 regimen ประกอบด้วย Daunorubicin 45 - 60 mg/m2/day short infusion day 1 - 3 Cytarabine 100 - 200 mg/m2/day continuous 24 hr infusion day 1 - 7 Regimen อื่น ๆ ที่มีการใช้ : (HiDAC) หรือ (Etoposide day 1-7 + “7+3 regimen” = 7+3+7) (2) Consolidation therapy : สูตรยาที่นิยมใช้เพื่อกําจัด leukemic cell ที่หลงเหลือ และป้องกัน drug-resistant disease คือ “HiDAC” (high-dose cytarabine 2 - 3 g/m2 q 12 hr) 1-4 cycles ขึ้นอยู่กับความรุนแรงของโรค และการ วางแผนการรักษาต่อด้วยการทํา HSCT โดยอาจใช้ HiDAC เพียงอย่างเดียว หรือเลือกใช้ร่วมกับยาอื่นก็ได้ คําถามเพื่อการทบทวน อาการไม่พึงประสงค์ที่ควรตระหนักสําหรับผู้ป่วยที่ได้รับ HiDAC regimen คืออะไร สามารถป้องกันได้อย่างไร ? CNS prophylaxis ไม่จําเป็นต้องได้รับในผู้ป่วยทุกราย ยกเว้นผู้ป่วยมีอาการทางระบบประสาท และเป็น AML-M4 หรือ M5 ไม่ว่าจะมีอาการหรือไม่ก็ตาม (IT MTX + Ara-C ให้สัปดาห์ละ 2 ครั้งจนกระทั่งกําจัด blast cell ออกจาก CSF ได้หมด หลังจากนั้นจึงให้เดือนละครั้งประมาณ 6 เดือน หรือให้สัปดาห์ละครั้งเป็นเวลา 4 - 6 สัปดาห์) 2.6 AML-M3 (Acute promyelocytic leukemia; APL) เป็ น subtype ที่ มี ลั ก ษณะเฉพาะตั ว คื อ มี chromosomal translocation (t(15;17)) มี ผ ลทํ า ให้ เ กิ ด gene fusion ระหว่าง retinoic acid receptor (RAR) gene และ promyelocytic gene ทําให้ immature myeloid cell ไม่สามารถโตเต็มที่ ผู้ป่วยมักมีปัญหาการแข็งตัวของเลือดตามมา ภาวะนี้ สามารถแก้ไขได้โดยการใช้ All-trans retinoic acid (ATRA) เพื่อยับยั้ง gene fusion ดังกล่าว ทําให้ immature promyelocyte สามารถเปลี่ยนเป็น mature myelocyte ได้ โดยมีคําแนะนําให้ใช้ ATRA ร่วมกับยาเคมีบําบัด idarubicin อาการไม่พึงประสงค์สําคัญคือ Retionic acid syndrome (capillary leak syndrome ซึ่งเชื่อว่าเกิดจาก cytokine release จาก differentiating promyelocyte) คําถามเพื่อการทบทวน อาการไม่พึงประสงค์ที่ควรตระหนักสําหรับผู้ป่วยที่ได้รับ ATRA คืออะไร สามารถป้องกันหรือแก้ไขได้อย่างไร ?

677

3.1 การดําเนินโรค แบ่งออกเป็น 3 ระยะ (1) Chronic phase เป็นระยะที่มีการแบ่งเซลล์ที่สามารถเจริญเติบโตได้ แต่ไม่สามารถทําหน้าที่ได้ การตรวจพบระยะ นี้มักเป็นไปโดยบังเอิญ โดยพบ blast cell < 10% ในเลือดหรือไขกระดูก หากไม่ได้รับการรักษาจะสามารถ progress ไปได้ใน 3 5 ปี (2) Accelerated phase เป็นระยะที่มีการดําเนินโรค ผู้ป่วยจะมีตับโต ม้ามโตไม่ทราบสาเหตุ ปวดกระดูก มี blast cell ในเลือดหรือไขกระดูกประมาณ 10 - 30% (3) Blast crisis (acute phase) เป็นระยะสุดท้ายของการดําเนินโรค มี blast cell ในเลือดหรือไขกระดูกมากกว่า 30% ผู้ป่วยจะเสียชีวิตภายใน 6 เดือน เนื่องจาก blast cell มักไม่ตอบสนองต่อยา 3.2 การวินิจฉัย โดยทั่วไปการวินิจฉัยโรคกระทําได้ไม่ยาก ผู้ป่วยส่วนใหญ่ตรวจพบเม็ดเลือดขาวสูงเป็นแสนร่วมกับพบม้ามโต เม็ดเลือด ขาวที่ขึ้นสูง เมื่อดูจากสเมียร์เลือดจะพบตัวอ่อนของ myeloid ทุกระยะ โดยเฉพาะระยะ myelocyte และ metamyelocyte และที่สําคัญจะพบ basophil ขึ้นสูงกว่าปกติ 3.3 Criteria for cytogenetic and hematologic response Complete hematologic response o Complete normalization of peripheral blood counts with leukocyte count < 10x109 /L o Platelet count < 450 x 109 /L o No immature cells, such as myelocytes, promyelocytes, or blasts in peripheral blood o No signs and symptoms of disease with disappearance of palpable splenomegaly Cytogenetic response o Complete : No Ph+ metaphases o Partial : 1% - 34% Ph+ metaphases o Major : 0 - 35% Ph+ metaphases o Minor : 35%-90% Ph+ metaphases Molecular response o Complete : BCR-ABL mRNA undetectable by R-PCR o Major : Decrease BCR-ABL mRNA > 3 log 3.4 การรักษา ในอดีต วิธีการที่ดีที่สุดคือการกําจัด Ph+ leukemic clone ซึ่งควรใช้วิธี allogenous HSCT เนื่องจากการใช้ยาเคมี บําบัดไม่สามารถกําจัด Ph+ ให้หมดไปได้ ปัจจุบันการใช้ยาในกลุ่ม tyrosine kinase inhibitor พบว่ามีประสิทธิภาพในการกําจัด Ph+ ได้ดีพอ ๆ กับ HSCT โดยทําให้การดําเนินโรคอยู่ในระยะ chronic phase นานขึ้น IMATINIB (Gleevac®) USFDA approved in 2002 for 1st line treatment in new diagnosed CML ขนาดยาที่ใช้ 400 mg PO daily ↓ 3-mo F/U : Continue same dose ↓ 6-mo F/U : Continue same dose if cytogenetic remission 600 - 800 mg PO as tolerated or HSCT or Clinical trial if partial response ขนาดยาที่ใช้ แบ่งตามระยะการดําเนินโรค Chronic phase : 400 mg/day Accelerated phase : 600 mg/day Blast crisis : 800 mg/day ทั้งนี้ การใช้ imatinib เพียงอย่างเดียว ไม่สามารถ “CURE” ผู้ป่วยได้

Hematologic Malignancies

Chronic Myeloid Leukemia (CML) คือ มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรัง จัดอยู่ในกลุ่ม chronic myeloproliferative disorder เกิดจากความผิดปกติในระดับ pluripotential stem cells ลักษณะสําคัญคือ พบเซลล์เม็ดเลือดขาวชนิด myeloid เพิ่มขึ้น และมากกว่าร้อยละ 95 ของผู้ป่วยตรวจพบ Philadelphia chromosome (ทําให้มี abnormal p210 BCR-ABL fusion protein; mutant tyrosine kinase)

Chapter 91

3. Chronic Myelocytic Leukemia (CML)

678

Unit 15

อาการข้างเคียงสําคัญของยา Imatinib และการจัดการ Hematologic o Grade 3 - 4 neutropenia (neutrophil count < 1000/mm3) o Grade 3 - 4 thrombocytopenia (platelet count < 50,000/mm3) o Grade 3 - 4 anemia หากมี cytopenia มากกว่า grade 2 ให้หยุดยา และให้ยากลับไปอีกครั้งหลังระดับเม็ดเลือดดีขึ้น โดยให้ยาขนาดเดิม หากกลับมาเป็น grade 2 ภายใน 2 สัปดาห์ หรือลดขนาดยาลง 25 - 33% หากมีความรุนแรงของ cytopenia ยาวนานกว่า 2 สัปดาห์ ทั้งนี้ในระยะ accelerated phase ผู้ป่วยอาจมีเซลล์เม็ดเลือดต่ําเนื่องจากตัวโรค จึงไม่จําเป็นต้องหยุดยาในระหว่างนั้น

Neoplastic Disorders

อาการไม่พึงประสงค์อื่น ๆ Diarrhea / Edema / Fluid retention / GI upset / Muscle cramps / Rash ในกรณีมีความรุนแรงตั้งแต่ grade 0 - 3 ให้รักษาแบบประคับประคองอาการ แต่หากมีความรุนแรงตั้งแต่ grade 4 ให้ หยุดยาจนกว่าความรุนแรงจะลดลงเหลือ grade 0 - 1 แล้วพิจารณาเริ่มยาอีกครั้งโดยลดขนาดยาลง 25 - 33% Liver toxicity หากมีความรุนแรงตั้งแต่ grade 2 ให้หยุดยาจนกว่าความรุนแรงจะลดลงเหลือ grade 0 - 1 แล้วพิจารณาเริ่มยาอีกครั้ง โดยลดขนาดยาลง 25 - 33% Drug-interaction Imatinib เป็น substrate และยับยั้งเอนไซม์ CYP3A4 (strong) ยาอื่น ๆ ที่มีบทบาท (1) Hydroxyurea สําหรับภาวะ hyperleukocytosis โดยควรใช้คู่กับ allopurinol 300 mg/day 3 - 5 วันก่อนเริ่ม การใช้ hydroxyurea เพื่อป้องกัน urate nephropathy (2) Interferon ยังไม่ทราบกลไกแน่ชัด แต่เชื่อว่าไปมีผลเปลี่ยนแปลง gene transcription, substrate phosphorelation, Ag presentation และช่วยในการ apoptosis อาการไม่พึงประสงค์ได้แก่ Flu-like symptoms, tachycardia, hypotension, pulmonary toxicities

เอกสารอ่านเพิ่มเติม 1) DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, eds. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 7th ed. New York; McGraw-Hill. 2008. 2) สํานักงานหลัก ประกัน สุขภาพแห่งชาติ. แนวทางเวชปฏิ บัติการดูแลรัก ษาผู้ป ่วยโรคมะเร็งเม็ด เลือดขาว และต่อ ม น้ําเหลืองในผูใ้ หญ่. 2549. 3) ASCO and NCCN Guidelines in related topics







Chapter

92

Malignant Lymphomas นศภ.นันทพงศ์ บุญฤทธิ์

Lymphomas เป็นมะเร็งที่เกิดขึ้นที่บริเวณต่อมน้ําเหลือง (lymph node) เป็นหลัก สามารถแบ่งออกได้เป็น 2 ประเภท ดังตารางที่ 92.1 ตารางที่ 92.1 การเปรียบเทียบชนิด และลักษณะสําคัญของมะเร็งต่อมน้ําเหลือง Hodgkin’s Disease มักพบในผู้สูงอายุ แต่อาจพบได้มากที่สองช่วงอายุคือ 20 ตอนปลาย และมากกว่า 45 ปี โอกาสเสียชีวิตสูง หากไม่ได้รับการรักษาภายใน 2 - 3 ปี รักษาได้ (favorable outcome) ตอบสนองต่อการรักษาดี การกระจายของโรคเป็นระเบียบ มักพบขณะที่โรคยังไม่ลุกลาม WHO Classification 1) lymphocyte - predominant Hodgkin’s Lymphoma (LPHL) 2) Classical Hodgkin’s disease แบ่งออกได้เป็น Nodular sclerosis classical Hodgkin’s disease (NSHD) Lymphocyte-rich classical Hodgkin’s disease (LRHD) Mixed cellularity classical Hodgkin’s disease (MCHD) Lymphocyte-depleted classical Hodgkin’s disease (LDHD) Staging : Ann Arbor’s system Stage I : เซลล์มะเร็งมีการเข้าสู่อวัยวะน้ําเหลืองเพียงอวัยวะเดียว (ม้าม ต่อมไธมัส ฯลฯ) Stage II : เซลล์ มะเร็ งมี การเข้า สู่อ วัย วะน้ํ าเหลื องมากกว่า 1 อวัย วะ ด้านเดียวกันของกระบังลม Stage III : เซลล์มะเร็งเข้าสู่อวัยวะน้ําเหลืองมากกว่า 1 อวัยวะ และเกิด ทั้งสองด้านของกระบังลม Stage IV : มีการรุกล้ําเข้าสู่อวัยวะนอกต่อมน้ําเหลือง “E” (extranodal site) เช่น ตับ ปอด ไขกระดูก ตัวย่ออื่น ๆ A : No symptoms B : Fever > 38oC, night sweat, weight loss > 10% in 6 months X : Bulky disease (Mediasternal mass ที่ มี เ ส้ น ผ่ า นศู น ย์ ก ลางของ ก้อนมากกว่า 1/3 ของช่องอก หรือ tumor mass > 10 cm) Staging มีความสําคัญน้อยกว่าการพยากรณ์โรค The International Prognostic Index (IPI) 1) Early stage (I, II) unfavorable factors a. Bulky disease b. ESR > 50 mm/hr c. LN involvement > 3 d. B symptoms 2) Advance stage (IIX, III, IV) unfavorable factors a. age > 45 b. Hb < 10.5 g/dL c. Male d. Stage IV disease e. Serum albumin < 4 g/dL f. WBC > 15000 cell/mm3 g. Lymphocytopenia (Lymphocyte count < 600 or %Lymphocyte < 8%) ทุก 1 ข้อจะลดอัตราการรอดชีวิต 7 - 8 % ต่อปี

Non-Hodgkin’s Lymphomas พบได้ในคนแทบทุกอายุ รักษาได้ในผู้ป่วยบางราย การตอบสนองต่อการรักษาน้อยกว่า (less favorable outcome) การกระจายของโรคไม่เป็นระเบียบ มักพบในระยะที่โรคลุกลาม WHO Classification 1) B-Cell neoplasm พบได้ร้อยละ 80 2) T-Cell and NK-cell neoplasm รักษาได้ยาก พบน้อยกว่า

Staging : Ann Arbor’s System Severity grading of NHLs 1) Low grade / Indolent lymphoma - CLL, Follicular lymphoma, marginal zone lymphoma - middle age, ผู้ป่ว ยมัก มีอ าการค่อ ยเป็นค่ อยไป หากไม่ทํา การ รักษา ก็มี survival time ที่ยาวนาน - majority of pt present with advanced stage of disease - Good risk, favorable, rarely cure ตอบสนองต่อยาได้ไม่ดี 2) Aggressive / High grade lymphoma - Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL; most common), Mantle cell lymphoma - More aggressive clinical behavior - ตอบสนองต่อ intensive CMT 3) Highly aggressive / very high grade lymphoma - Burkitt’s lymphoma, Lymphoblastic lymphoma, AIDs-related B-cell lymphoma - ตอบสนองต่อ intensive CMT The International Prognostic Index (IPI) สํ า หรั บ aggressive lymphoma All patients การแปลผล All pt age < 60 - Age > 60 Low 0-1 0 - Serum LDH > ULN Low/intermediate 2 1 - PS ECOG 2-4 High/intermediate 3 2 - Stage III/IV disease High 4-5 3 - Extranodal > 2 ผลที่ได้จากการแปลผล จะใช้เพื่อ For patient age < 60 ประเมินอัตราการเกิด complete - Serum LDH > ULN response rate (%) และ 5-years - PS ECOG 2-4 survival rate (%) - Stage III/IV disease

680

Unit 15 Neoplastic Disorders

Hodgkin’s Disease Non-Hodgkin’s Lymphomas เป้าหมายของการรักษา : CURE เป้าหมายของการรักษา : CURE (บางราย) และ palliative Indolent lymphoma สูตรยาเคมีบําบัด สําหรับ Classical Hodgkin’s Lymphoma 1) ABVD** (Adriamycin, bleomycin, vinblastine, dacarbazine) - Stage I/II : RT + CMT - Stage III/IV : no tx approach 2) Stanford V (Doxorubicin, vinblastine, mechlorethemine, - Rituximab : Longer overall survival etoposide, vincristine, bleomycin, prednisolone) High grade lymphoma (DLBCL : 1st line = CHOP+R) 3) BEACOPP (Bleomycin, etoposide, doxorubicine, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, prednisolone) - CMT-sensitive : can be cure - Stage I/II : **CHOP+R x 3-4 cycles then RT สูตรยาเคมีบําบัด สําหรับ LPHL - Stage IIX/III/IV : CHOP+R x until CR (for total 6-8 cycles) ซึ่งมี expression of CD20 จําเป็นต้องได้รับยาเคมีบําบัด + rituximab CHOP : Cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, ABVD + rituximab CHOP + rituximab prednisolone) EPOCH + rituximab CVP + rituximab - 2nd line กรณีไม่สามารถทนต่อขนาดยาสูง : EPOCH+R ระยะเวลา จํานวน cycle ขึ้นอยู่กับ stage & unfavorable factors (etoposide, prednisolone, vincristine, cyclophosphamide, doxorubicin) - 2nd line กรณีสามารถทนต่อขนาดยาสูง : DHAP+R (Dexamethaxone, High-dose Ara-C, cisplatin) - CEPP+R กรณีต้องการหลีกเลี่ยงการใช้ doxorubicin (cyclophosphamide, etoposide, prednisolone, procarbazine) - ให้ R (rituximab) เมื่อมี CD20 expression สามารถพิจารณาการให้ยาเคมีบําบัดร่วมกับการฉายรังสี สามารถพิจารณาการให้ยาเคมีบําบัดร่วมกับการฉายรังสี

เอกสารอ่านเพิ่มเติม 1) DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, eds. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 7th ed. New York; McGraw-Hill. 2008. 2) สํานักงานหลัก ประกัน สุขภาพแห่งชาติ. แนวทางเวชปฏิ บัติการดูแลรัก ษาผู้ป ่วยโรคมะเร็งเม็ด เลือดขาว และต่อ ม น้ําเหลืองในผูใ้ หญ่. 2549. 3) ASCO and NCCN Guidelines in related topics







Chapter

93

Hematologic Stem Cell Transplantation นศภ.พงศธร สถิรพัฒนกุล และ นศภ.ธันย์ชนก ประสิทธิ์วุฒิ

ภาพที่ 93.1 แสดงชนิดของเม็ดเลือดที่เติบโตมาจากเซลล์ต้นกําเนิดเม็ดเลือด (stem cell) เซลล์ต้ นกําเนิ ดเม็ ดเลื อด (stem cell) คือ เซลล์ที่จะเจริญ เติบ โตไปเป็น WBC, RBC และ platelet พบได้ใน Bone Marrow (พบได้มากที่สุด), peripheral blood stem, Umbilical cord ซึ่งปัจจุบันมีการนําการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกําเนิดเม็ดเลือด (HSCT : Hematopoeitc stem cell transplantation) มาใช้เพื่อรักษา lymphoma, leukemia หรือมะเร็งบางชนิด HSCT แบ่งออกได้เป็น 2 ชนิด ใหญ่ๆ ได้แก่ 1. Autologous stem cell transplantation : การใช้ stem cell จากตัวผู้ป่วยเอง ข้อดีคื อโอกาสเกิ ด graft rejection น้อย ข้อเสียคือ อาจได้รับเซลล์มะเร็งซ้ํา 2. Allogenic stem cell transplantation : การใช้ stem cell จากผู้อื่น รวมถึงคนที่เป็นญาติหรือไม่ใช่ญาติ ที่ มี HLA (Human Leucocyte Antigen คือ Ag บนผิวเซลล์ของมนุษย์) เข้ากันได้ ข้อดีคือ เซลล์ใหม่สามารถ สร้าง immune cell ของตัวเองและทําลายเซลล์มะเร็งได้ ข้อเสียคือ โอกาสเกิด graft rejection สูง โอกาส เกิด infection สูง

ขั้นตอนการทํา HSCT 1. 2. 3. 4. 5.

Collection : เก็บ specimen จากแหล่งที่เหมาะสม (ดังแสดงในตาราง 99.1) Processing : นํา specimen ไปสกัดเอาเฉพาะ stem cell Cryopreservation : แช่เข็ง stem cell เก็บไว้ Chemotherapy : ให้ Chemotherapy กับผู้ป่วยเพื่อทําลายเซลล์เม็ดเลือดของเก่าและเซลล์มะเร็งที่มีอยู่เดิม Reinfusion : ฉีดหรือปลูกถ่าย Stem cell ให้กับผู้ป่วย

ตารางที่ 93.1 แสดงข้อมูลเกีย่ วกับแหล่งเก็บ Stem cell Bone Marrow Peripheral blood SC Umbilical cord SC การเก็บ Lumbar puncture (donor เก็บจาก peripheral เก็บจากสายสะดือของตัว นอนคู้และเจาะจาก BM ที่ blood หลังไล่ SC ออกจาก ผู้ป่วยเอง เมื่อแรกคลอด spinal cord) ซึ่งได้ปริมาณ SC BM ด้วย Chemotherpy มากที่สุดเทียบกับแหล่งอื่น อัตราความสําเร็จของการปลูกถ่าย ++ +++ + การเกิดปฏิกิริยาต่อต้าน (GVHD) + ++ + 3 3 หมายเหตุ : Engraftment หรือ การปลูกถ่าย SC สําเร็จ หมายถึง ANC > 500 cell/mm , plt > 20,000/mm นานกว่า 3 วัน

682

อาการแทรกซ้อนที่เกี่ยวข้องกับ HSCT Unit 15

ตารางที่ 93.2 แสดงรายละเอียดเกี่ยวกับอาการแทรกซ้อนที่เกี่ยวข้องกับ HSCT และการจัดการ อาการแทรกซ้อน อาการ CMT induced GI effect

Neoplastic Disorders

Myelosuppression Sinusoid obstruction syndrome Pulmonary complications Graft failure Graft rejection Graft vs. host disease (GVHD)

N/V Mucositis Leukocytopenia, pancytopenia, fever LFT
, hyperbilirumia, fluid retention eg. Sudden weight gain, ascites, RUQ pain Pneumonia Pulmonary fibrosis Lack of hematopoesis after HSCT/pancytopenia หลัง HSCT 2-4 wks pancytopenia, fever, Flu-like sx. (chills, body aches, N/V, cough) Fever, Diarrhea, N/V, wiegh loss, Hair loss, Dry eye dry mouth, skin rash (จําแนกความรุนแรง ตามภาพที่ 99.2 )

การจัดการ

High dose 5-HT3 antagonist + steroids IV nacrotic drugs + TPN Supportive tx. Supportive tx. Antibiotics for tx. Pneumonia High dose steroids and supportive tx. Antibiotics, Antiviral, Antifungals as appropriate for px. Or tx. Infectsions, 2nd HSCT, Immunosuppressive eg. Antithymocyte globulin Immunosupressive prophylaxis eg. Tacrolimus, Cyclosporin (ทั้งสองตัวปรับตาม renal fn.) ปกติจะ ค่อยๆลดและหยุดไปภายใน 6 – 12 เดือน หลัง HSCT

ภาพที่ 93.2 แสดงการจําแนกความรุนแรงของ GVHD

เอกสารอ้างอิง 1. ดร.ณัฐาศิริ ฐานะวุฑฒ์. เอกสารประกอบการเรียนการสอน เรื่อง “Hematopoeitc stem cell transplantation”. รหัสวิชา 561 – 501 pharmacotherapy IV. 2555. 2. Ungkanont A. Graft Versus Host Disease. Thai Journal of Hematology and Transfusion Medicine. 2003: 13(2); 167 - 178







Chapter

94

Solid Tumors นศภ.พงศธร สถิรพัฒนกุล

Solid tumor
มะเร็งที่พบมาก: cervical, breast, lung, colorectal, head & neck, prostate cancer
มะเร็งที่เป็นสาเหตุการตายมากที่สุด: lung, liver, ovarian cancer
Tumor markers (สารบ่งชี้มะเร็ง) ช่วย Dx บอกระยะความรุนแรงของโรค พยากรณ์โรค ติดตามโรคภายหลังTx และ ประเมินผลการรักษา
Tumor markers ที่นิยมใช้: CEA, AFP, CA 125, CA 19-9, CA 15-3, CA 27-29, PSA, PAP, HCG

แนวทางการรักษา Solid tumor
Surgery
Radiation therapy - External radiation therapy รังสีรักษาแบบภายนอกซึ่งส่วนใหญ่จะฉายแสงวันละ 1 ครั้ง ติดต่อกัน 5 วัน/week ใช้เวลา 2-10 weeks - Internal radiation therapy รังสีรักษาจากภายใน มักนิยมใช้ในผูป้ ่วยโรคมะเร็งปากมดลูก ต่อมลูกหมาก และ มะเร็งหลอดอาหาร : การฝังแร่หรือใส่แร่ : การรับประทานสารกัมมันตรังสีชนิดเหลวที่ไม่มีเครื่องห่อหุ้ม หรือเรียก การกลืนน้ําแร่
Chemotherapy (CMT)
Immunotherapy หรือ Biological therapy - เป็นแนวทางการรักษาในโรคมะเร็งที่มีการตอบสนองต่อการรักษาด้วยเคมีบําบัดน้อยมาก เช่น มะเร็งผิวหนังชนิด malignant melanoma มะเร็งตับ มะเร็งไต - ทําให้เกิดการทําลายเซลล์มะเร็งด้วยการเพิ่มประสิทธิภาพของระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายในการกําจัดเซลล์มะเร็ง - มักใช้สารธรรมชาติหรือฮอร์โมนทีผ่ ลิตจากเซลล์ของระบบ immune หรือที่เรียกว่า cytokines ได้แก่ interferon, tumor necrosis factors, interleukin 2 - วิธีนี้ไม่ออกฤทธิ์ทําลายเนื้องอกโดยตรงแต่จะกระตุ้นระบบ immune ตามธรรมชาติของผู้ป่วยเพื่อต่อต้านโรค

Cancer treatment guidelines
National Comprehensive Cancer network, NCCN
American Society of Clinical Oncology, ASCO
European Society for Medical Oncology, ESMO

Breast cancer (BC) ปัจจัยเสี่ยง
เป็นมะเร็งมาข้างหนึ่งแล้ว
เคยมีก้อนเนื้องอกแบบ benign
Endocrine factor - Early menarche (< 12 ปี) / late menopausal (≥ 55 ปี) - ไม่เคยตั้งครรภ์ / ตั้งครรภ์อายุ ≥ 30 ปี - Long-term taking combined estrogen/progestin HRT > 5 ปี
Obesity ใน postmenopausal
Dietary factors: high-fat diet, high food-derived heterocyclic amine, alcohol
Smoking
Genetic factor

684

Unit 15


สารก่อมะเร็ง: Xenoestrogen ที่ซึมจากขวดพลาสติก ถาดพลาสติก หรือกล่องโฟมเมื่อมีการกระแทก ขีดข่วนหรือโดน ความร้อน หรือจากสาร nonoxynol-9 ในถุงยางอนามัย (สาร Xenoestrogen จะไปกระตุ้นยีนมะเร็งในเพศชาย)
ความเครียด
Woman treated w/ chest irradiation as mainstay of therapy for childhood and adolescent cancers Radiation exposure at young age (< 20 ปี)

Neoplastic Disorders

อาการ & อาการแสดง
ก้อน หัวนมหดรั้ง (Nipple retraction)
มีของเหลวไหลออกมาจากนม
ต่อมน้ําเหลืองที่รักแร้อักเสบ (Axillary lymphoedema) การวินิจฉัย
Breast self-examination
Clinical breast examination
Mammography
Ultrasonography
การตรวจทางห้องปฏิบตั ิการ
Hormonal receptor status Hormonal receptor (ER & PgR) เพื่อกําหนดรูปแบบการรักษาลดการกลับเป็นซ้ํา
ผู้ป่วยที่มี hormone receptor positive จําเป็นต้องให้เสริมการรักษาด้วยยาที่มผี ลยับยั้งผลฮอร์โมนหรือลด ระดับฮอร์โมนในร่างกาย
HER-2 gene หรือ ErbE-2 (Human epidermal growth factor receptor-2) overexpression status: พบประมาณ 20-30%
ผู้ที่มี HER-2 positive จะมีความเสี่ยงสูงในด้านความรุนแรงและการลุกลามของโรค การกลับเป็นซ้ําของโรค และการเกิด brain metastases (25-30%)
ผู้ที่มี Her-2 positive ระดับ 3+ ควรได้รับ anti-HER-2 Prognosis factor (ปัจจัยการพยากรณ์โรค): Age, T size, Node metas, Histological grade ---> making tx recommend Predictive factor (ปัจจัยทํานายการตอบสนองของโรคต่อการรักษา): Hormonal status, HER-2 status การรักษา 1. Surgery
Radical mastectomy: ตัดเต้านม, axillary LN และ pectoralis muscle ออก
Modified radical mastectomy: ไม่ตัด pectoralis muscle ออก
Conservative lumpectomy/partial mastectomy/Segmentectomy/Tumorectomy followed by radiation therapy ---> Breast-conserving therapy (BCT) ตั ด เฉพาะก้ อ นมะเร็ ง ออก เหมาะกั บ ผู้ ป่ ว ย stage I และ II 2. Adjuvant chemotherapy Early breast cancer (Polychemotherapy)
CMF: Cyclophosphamide + Methotrexate + Fluorouracil
Anthracycline based regimen FAC/FEC - Doxorubicin (Adriamycin) หรือ Epirubicin มีผลเพิ่ม survival rate ได้สูงกว่า CMF - นิยมใช้ทั้งใน node positive และ node negative - ยากลุ่มนี้มีข้อจํากัดในเรื่อง “cardiomyopathy” (D > 550 mg/m2, E > 900-1,000 mg/m2)

Cervix Cancer พบชนิดที่เป็น squaremous cell carcinoma มากกว่า adenocarcinoma (95% vs. 5%) สาเหตุ: การติดเชื้อ human papilloma virus (HPV) type 16 และ 18 ปัจจัยเสี่ยง เช่น มีคู่นอนหลายคน, เพศสัมพันธ์ตั้งแต่อายุยังน้อย, ตั้งครรภ์หลายครั้ง, บุหรี,่ แอลกอฮอล์, เคยเป็นโรคทาง เพศสัมพันธ์ (HPV) การรักษา
ไม่ต้องการมีลูกแล้ว: ตัดมดลูกออกมาทั้งหมด (hysterectomy)
ยังต้องการมีลูกอยู่ - Cervical conization, cryotherapy, laser - นอกจากนี้อาจให้การรักษาโดยการ ฉายรังสี หรือการฝังแร่ (chemoradiation) - CMT ที่นิยมใช้: single Cisplatin > Carboplatin หากกลับเป็นซ้ํามีการใช้ Topotecan ร่วมกับ Cisplatin

Solid Tumors


Taxanes based regimen: Paclitaxel, Docetaxel - เสริมการลดอัตราการกลับเป็นซ้ําและอัตราการตาย - นิยมใช้ในผู้ที่มี node positive หรือ มี metas. - SE: Paclitaxel --- hypersensitivity จากสาร cremorphore EL ที่ผสมอยู่ในยา ต้องให้ premedication ด้วย “Dexamethasone + Diphenhydramine + Cimetidine/Ranitidine --- peripheral neuropathy --- asymptomatic bradycardia Docetaxel --- การคั่งของสารน้ําในร่างกาย แก้ไขโดยการให้ corticosteroid, เกิด peripheral neuropathy ต่ํากว่า Metastatic breast cancer
Paclitaxel หรือ Docetaxel เดี่ยวๆ, Capecitabine (Xeloda®), Gemcitabine, Vinorelbine, Liposomal doxorubicin
หรือในกรณี combination: - Docetaxel + Capecitabine - Paclitaxel + Gemcitabine - Ixabepilone + Capecitabine 3. Hormonal therapy
กรณีที่มี hormone receptor positive - Premenopausal: ตัดรังไข่, LHRH (ยับยั้งการสร้าง estrogen เช่น goserelin), antiestrogen (tamoxifen; อาจเพิ่ม Uterine CA) - Postmenopausal: Aromatase inhibitor เช่น anastrozole, letrozole S/E มีลด bone density จึงต้องให้ร่วมกับ bisphosphanate
กรณีที่มี hormone receptor negative ---> ให้ CMT 4. Biological therapy Trastuzumab (Herceptin®):
ให้ร่วมกับ CMT ลดการเกิด recurrent
ใช้ในกรณีก้อนมะเร็งโต > 1 cm และมี HER-2 3+ ขึ้นไป หรือ 2+ ขึ้นไป (IHC+FISH) ไม่ว่าจะมี node positive หรือไม่
SE ที่สําคัญ คือ cardiotoxicity, fever & chill
ห้ามให้ร่วมกับ Anthracycline เพราะจะเพิ่ม cardiotoxicity แต่สามารถให้ร่วมกับ Taxane ได้
ในระยะเวลา 1 ปีต้องทํา MUGA/Echo ทุก 3 เดือน Lapatinib: block ทั้ง HER-1 และ HER-2

Chapter 94

685

686

Unit 15

การป้องกัน มะเร็งปากมดลูกเป็นมะเร็งชนิดเดียวทีส่ ามารถป้องกันได้ทั้ง
ระดับปฐมภูมิ ---> วัคซีน
ระดับทุตยิ ภูมิ ---> การทํา pap smear
ระดับตติยภูมิ ---> การรักษา - การให้วัคซีนป้องกัน ให้ก่อนมีเพศสัมพันธ์ ใช้ฉีดในสตรีที่มีอายุระหว่าง 10-55 ปี โดยฉีด 3 เข็ม ที่ 0, 2 และ 6 เดือน

Uterine Cancer

Neoplastic Disorders

ปัจจัยเสี่ยง เช่น อ้วน, ไม่มีบตุ ร, ประจําเดือนมาเร็ว/ หมดประจําเดือนช้า, การใช้ Tamoxifen* ** เป็นมะเร็งระบบสืบพันธุ์ที่ตอบสนองต่อการรักษามากที่สุด*** การรักษา
Early state: Surgery, Radiation
Advance state: adjuvant CMT - Doxorubicin + Cisplatin + Paclitaxel - Cisplatin + Ifosfamide กรณี carcinoma sarcoma
Recurrent disease: adjuvant CMT หรือ endocrine therapy (Progestin: Megestrol acetate, Medroxyprogesterone)

Ovarian Cancer มักเกิดในวัยหมดประจําเดือน (> 60 ปี) ปัจจัยเสี่ยง ครอบครัวมีประวัตเิ ป็นมะเร็งรังไข่, ตกไข่โดยไม่หยุดพัก (ไม่เคยตั้งครรภ์), มีลูกคนแรกเมือ่ อายุ > 35 ปี โรคนี้มักจะไม่มีอาการจนกว่าโรคจะกระจายไปนอก pelvic ---> “The silent killer” อาจตรวจพบ tumor marker คือ CA-125 การรักษา Surgery + adjuvant CMT
1st line for Early state: Paclitaxel + Cisplatin/Caboplatin 6 cycles
1st line for Advanced state: : Paclitaxel + Caboplatin
Alternative CMT: Topotecan/Lipox. doxorubicin/Vinorelbine/Gemcitabine *** ไม่ทํา radiation therapy ใน primary therapy ***
Alternative Tx: - การฝัง radioactive phosphorus ในผู้ที่ไม่ให้ผลดีต่อการผ่าตัด แต่จะได้ผลดีเฉพาะมะเร็งก้อนเล็ก และไม่ใช้ใน กรณี early stage - การฉีดยาเคมีบําบัดเข้าไปในช่องท้องโดยตรง โดยนิยมใช้ Cisplatin แนะนําให้ใช้ใน stage III ร่วมกับ IV Taxanes

Prostate Cancer พบมากในชายอายุ > 50 ปี

ปัจจัยเสี่ยง ความเครียด, มีประวัติคนในครอบครัว, ชอบรับประทานที่มี processed & red meat, sat fat, high Ca2+, high vitamin A, BPH, high DHT, PAS > 10 ng/ml *** Lycopene จากมะเขือเทศ ช่วยลดความเสีย่ งในการเกิด prostate cancer ได้ *** การรักษา
Low risk และมี life expectancy < 10 ปี: Observation หรือ watchful waiting
Intermediate risk: surgery + external beam radiation
High risk: LHRH antagonist + antiandrogen (ใน 7 วันแรก – 1 เดือน) อย่างน้อย 2 ปี + external radiation
Metastastic PC: Orchiectomy หรือ HT (LH-RH agonist + antiandrogen ใน 7 วันแรก - 1 เดือน)
Hormone-refractory metas PC: CMT (Docetaxel หรือ Mitoxantrone) + Prednisolone (5-20 mg daily)
Hormone-refractory metas PC ที่ดื้อต่อ Docetaxel: Cabaxitaxel + Prednisolone (10 mg daily)

Testicular cancer พบมากในช่วงอายุ 15-35 ปี การรักษา: ผ่าตัด + adjuvant CMT
Platinum-base regimen
EP (Etoposide + Cisplatin) 2cycles
กรณี Metas TC : BEP (Bleomycin + Etoposide + Cisplatin)

687

Lung Cancer แบ่งเป็น 2 ประเภท คือ 1. NSCLC 80% การรักษา : ระยะที่ 1,2: ผ่าตัด ± ฉายรังสี ± CMT ระยะที่ 3: CMT + ผ่าตัด + ฉายรังสี ระยะที่ 4: palliative care ด้วยการฉายรังสี + CMT (Cisplatin/Caboplatin + Etoposide/ Taxane/ Gemcitabine/Vinorelbine ) 2. SCLC 20% การรักษา: การฉายรังสี + CMT การผ่าตัด + การฉายรังสี + CMT/Caboplatin (Cisplatin) + Etoposide/Irinotecan *** ไม่นิยมใช้ CMT ร่วมกัน 3 ตัว ***

Gastric Cancer
ปัจจัยเสี่ยง เช่น อาหารที่มีปริมาณ nitrate/nitrites หรือ เกลือสูง อาหารหมักดอง การติดเชื้อ H. pylori เรื้อรัง
อาหารที่มี vit. C, A ช่วยลดความเสี่ยง
การรักษา ผ่าตัด + ฉายรังสี + CMT: Mitomycin หรือให้ร่วมกับ 5-FU + Doxorubicin, Cisplatin + Etoposide + Doxorubicin Cisplatin + Epirubicin + 5-FU

Colorectal Cancer ปัจจัยเสี่ยง เช่น รับประทานอาหารที่มี high sat. fat, red & processed meat, ทานผักน้อย, ความเครียด tumor marker ---> CEA (Carembryonic antigen) การรักษา:
ระยะ 1, 2, 3 ---> ผ่าตัด (> 90% มีชีวิตอีก 5 ปี)
Metastasis to peritoneal: ผ่าตัด + adjuvant CMT หรือ CMT + ฉายแสง
ระยะ 4: CMT palliative tx Standard 1st line CMT → 5-FU + LV De Gramont regimen: 5-FU IV bolus ---> infusion Day1, 2
Advance or metastatic colorectal CA: - 5-FU + LV + Oxaliplatin (FOLFOX) หรือ + Irinotecan (FOLFIRI) - Capecitabine หรือ Capecitabine + Oxaliplatin (XELOX) หรือ Capecitabine + Irinotecan (XELIRI) - 5-FU + LV + Oxaliplatin + Irinotecan (FOLFOXIRI) - Oxaliplatin + Irinotecan (IROX) - Alternative regimen: เคมีบําบัด + Bevacizumab
EGFR expressing metastatic colorectal CA: FOLFOX / FOLFIRI + Cetuximab / Panitumumab

Solid Tumors

1. Head & neck squamous cell cancer: มะเร็งกล่องเสียง อายุ 50-60 ปีที่สูบบุหรี่และดืม่ เหล้าจัด “เสียงแหบ > 2-3 สัปดาห์ Tx. โดยการผ่าตัด และฉายรังสีเป็นหลัก 2. Nasopharyngeal cancer: พบมากในคนจีน, ปัจจัยเสี่ยง เช่น Epstein – Barr virus, พันธุกรรม 3. มะเร็งช่องปาก: ปัจจัยเสี่ยง เช่น บุหรี,่ กินหมากพลู, สุขภาพปาก&ฟันไม่ดี, ฟันปลอมที่ไม่เรียบ CMT ที่นิยมใช้: Cisplatin > Carboplatin
Single agent: Gemcitabine (nasopharyngeal) Cetuximab (non-nasopharyngeal)
Combination chemotherapy: (non-nasopharyngeal) Cisplatin + 5-FU Cisplatin + 5-FU + bleomycin Cisplatin + Bleomycin + Epirubicin

Chapter 94

Head & Neck Cancer

688

Primary Liver Cancer Unit 15


Ductular cell : cholangiocarcinoma (13%) พบบ่อยในคนอีสาน สาเหตุสําคัญ คือ พยาธิใบไม้ในตับ นิ่วในถุงน้ําดี การรักษา:
Cryosugery ด้วย liquid nitrogen
การใช้คลื่นเสียง: ใช้กับ CA ก้อนเล็ก
PEIT (Percutaneous ethanol injection therapy): ethanol ทําให้เกิดภาวะ dehydration
TOCE (Transcatheter Oily Chemo-embolization): นิยมใช้ Doxorubicin ฉีดเข้า hepatic femoral artery
Targeted therapy: Sorafenib

Neoplastic Disorders

Pancreatic cancer ปัจจัยเสี่ยงสําคัญ: บุหรี่จากสาร nitrosamines, การสัมผัสสารเคมีเป็นเวลานาน, กรรมพันธุ์ การรักษา: surgery + radiation + CMT
CMT ที่นิยมใช้ในระยะแรก: 5-FU based regimen
CMT ที่นิยมใช้ในระยะแพร่กระจาย: Gemcitabine หรือให้ร่วมกับ Irinotecan/Oxaliplatin

Bladder cancer










พบได้ทั้งเพศหญิงและเพศชาย เป็นมะเร็งที่พบบ่อยที่สดุ ในระบบขับถ่ายของเพศชาย พบมากอายุ 60-70 ปี ปัจจัยเสี่ยง: สัมผัสกับ carcinogen, สารเคมี เช่น สี aniline หรือ hydrocarbon, ขัณทสกร, สูบบุหรี่ ระคายเคืองและอักเสบจากก้อนนิ่วในกระเพาะปัสสาวะ, recurrent UTI การรักษา ระยะเริ่มแรกที่มีเพียงรอยแผลตื้นๆอาจรักษาให้หายขาดได้ด้วยการผ่าตัด ระยะลุกลาม: ผ่าตัด + adjuvant CMT Recurrent risk: ให้ยาผ่านทาง catheter เข้าสู่กระเพาะปัสสาวะและกลั้นปัสสาวะ 2 hr CMT ที่นิยมใช้ Carboplatin + Paclitaxel หรือ Cisplatin + Gemcitabine Valrubicin อนุพันธ์ของ Doxorubicin ที่รับรองให้ใช้สําหรับ superficial bladder carcinoma Bacillus Calmette-Guerin (BCG) สํ า หรั บ กรณี รั ก ษาและป้ อ งกั น การกลั บ เป็ น ซ้ํ า ของ superficial bladder carcinoma กรณี metas. Bladder CA: MTX + Vinblastin + Doxorubicin (M-VAC)

Melanoma พบมากในกลุ่มคนผิวขาว คนที่เป็นไฝที่เจริญผิดปกติหรือมีไฝจํานวนมาก ปัจจัยเสี่ยง พันธุกรรม, แสงแดดทั้ง UVA, UVB, ผู้ป่วยที่มีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง การรักษา
การผ่าตัด
Immunotherapy: Alpha-interferon, Interleukin-2 (เนื่องจาก melanoma จัดเป็น immunogenic tumor) กรณี metas melanoma
CMT: Decarbazine/Temozolomide/Paclitaxel หรือให้ร่วมกับ Cisplatin หรือ Carboplatin
ในผู้ที่มี estrogen receptor positive: Decarbazine + Tamoxifen
Ipilimumab (Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen4 blocker) ---> antitumor T-cell response หรือ Ipilimumab + Decarbazine

เอกสารอ้างอิง 1. ผศ.ดร. ศิริมา มหัทธนาดุลย์. เอกสารประกอบการเรียนการสอน เรือ่ ง “Pharmacotherapy in oncology”. รหัสวิชา 561 – 501 pharmacotherapy IV. 2555. 

Chapter

95

Principle of Chemotherapy Dispensing นศภ.พงศธร สถิรพัฒนกุล

เป้าหมายของการรักษาโรคมะเร็ง (Goal)
รักษาให้หายขาด (cure)
ควบคุมโรค (control)
รักษาแบบประคับประคอง (palliation)

ประเภทของการให้ยาเคมีบําบัด
Neoadjuvant: เป็นการให้ยาเคมีบําบัดเป็นอันดับแรกก่อนการรักษาด้วยวิธีอื่นๆเพื่อหวังผลให้ก้อนมะเร็งยุบ ง่ายต่อ การผ่าตัด
Adjuvant: เป็นการให้ยาเคมีบําบัดหลังจากที่ผู้ป่วยได้รับการผ่าตัดหรือรักษาด้วยการฉายรังสี ทั้งนี้เพื่อที่จะทําลาย เซลล์มะเร็งที่ยังกําจัดได้ไม่หมดด้วยการผ่าตัดหรือฉายรังสี
Palliative: เป็นการให้ยาเคมีบําบัดเพื่อควบคุมอาการในผู้ป่วยที่เป็นมากและรักษาไม่หายขาด หวังให้ผู้ป่วยมีคุณภาพ ชีวิตที่ดีขึ้น
Salvage: เป็นการให้ยาในขนาดสูงเพื่อหวังผลการรักษาชนิดหายขาดในผู้ป่วยที่มีโรคกําเริบหรือล้มเหลวจากยาที่กําลัง ใช้อยู่
Induction: ให้ยาเคมีบําบัดในขนาดสูงเพื่อที่จะนําผู้ป่วยไปสู่ระยะปลอดโรค (complete response) นิยมใช้ในมะเร็ง ในระบบเลือด
Consolidation: ให้ ย าเคมี บํ า บั ด เพื่ อ ที่ จ ะเพิ่ ม การหายขาดหลั ง จากที่ ผู้ ป่ ว ยเข้ า สู่ ร ะยะปลอดโรค (complete remission) หรืออาจเพิ่มอัตราการอยู่รอดของผู้ป่วย
Intensification: เป็นการให้ยาสูตรเดียวกับแบบ induction แต่ในขนาดที่สูงกว่า หรือเป็นการให้ยาต่างชนิดในขนาดที่ สูงเพื่อให้ได้อัตราการหายขาดที่สูงขึ้น หรือมีระยะปลอดโรคที่นานขึ้น

ประเมินสภาวะผู้ป่วยก่อนได้รับยาเคมีบําบัด Host Factor
Performance status เช่น ประเมินตาม ECOG
Age/Wt/Ht
Underlying dz
Lab/Vital sign Before chemotherapy giving Don’t start CMT when - ANC < 1,500 cell/mm3 - Plt < 100,000 cell/mm3 - BT > 37.8 ๐C In case of drug w/ hepatotoxicity - AST/ALT < 5 UNL - ALP < 10 UNL In case of drug w/ renal toxicity - GFR > 50 mL/min (at least = 30 mL/min)

Pharmacist Role in chemotherapeutic drug management
Drug name (Protocol/Regimen)
Drug dose Dose ยาส่วนใหญ่คํานวณตาม BSA ยกเว้น Carboplatin ใช้ AUC (เป็นค่าคงที่ มักใช้ 4-6) - Carboplatin dose = GFR + 25 x AUC

690

Maximum dose

Unit 15

Vincristine not more than 2 mg Bleomycin not more than 30 unit Dactinomycin not more than 1000 mcg for 1 day/cycle และ not more than 500 mcg for 5 days/cycle Doxorubicin ≤ 400-450 mg/m2 Oxaliplatin ≤ 450-600 mg/m2

Neoplastic Disorders

Cumulative dose
Day of administration
Route & Duration of administration IV only: vesicant drug Vincristine, Vinblastine, Vinorelbine Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin IV infusion: Etoposide: rapid infusion ---> hypotension, syncope, shock IT Cytarabine, MTX, Hydrocortisone (Triple IT) IM L-asparaginase, MTX
Check duration Per protocol FOLFOX q 2 weeks XELOX q 3 weeks Cisplatin + RT q week CAF, AC q 3 weeks Delay CMT (ประมาณ 1 week) - Neutropenia (ANC < 1500) - Febrile neutropenia - Severe side effect (Grade 3&4)
Type of container and IV set: May be Glass, PVC, non PVC plastic bag ยกเว้น Paclitaxel: contains Cremophor ---> glass or non PVC plastic bag only !!!
Dilution/Stability DW only NSS only Both DW or NSS - Oxaliplatin - Bevacizumab - Carboplatin - Cyclophosphamide - Liposomal doxorubicin - Cisplatin - Gemcitabine - 5-FU - Pemetrexed - Doxorubicin - Trastuzumab - Paclitaxel - Docetaxel - Epirubicin
Sequence of CMT Vesicant before ยาที่มีฤทธิ์ vesicant (คือ เมื่อรั่วซึมออกนอกเส้นเลือดแล้วทําอันตรายต่อเนื้อเยื่อรุนแรงจนเกิด tissue necrosis ได้) ได้แก่ - Dactinomycin, Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Mitomycin, Paclitaxel, Liposomal doxorubicin ---> ให้ประคบเย็น - Vincristine, Vinblastine, Vinorelbine ---> ให้ประคบอุ่น Cell-cycle nonspecific before Follow by protocol - Efficacy: Leucovorin กับ 5-FU ---> give 5-FU after/midpoint of Leucovorin infusion - Toxicity: MTX กับ Leucovorin ---> ให้ Leucovorin หลังจากที่ MTX ออกฤทธิ์ซักระยะ เพื่อลด SE ของ MTX

เอกสารอ้างอิง 1. ภก.วิษณุ ชัยวิริยะวงศ์. เอกสารประกอบการเรียนการสอน เรื่อง “การจ่ายยาต้านมะเร็ง” รหัสวิชา 561-504 Dispensing pharmacy II. 2555.



UNIT 16 Pharmacotherapy in Critically Ill Patients

Chapters 96 PK & PD Consideration in Critically Ill Patients 97 Cardiopulmonary Resuscitation 98 Use of Vasopressors and Inotropic Agents in Shock 99 Use of Sedative and Paralytic Agents 100 Burn

.

PHARMACETICAL SCIENCES PRINCE OF SONGKLA UNIVERISTY Rx 30 (Pharm Care) & 31 (Chem)

.

(This page is intentionally left blank)

Chapter

PK & PD Consideration in Critically Ill Patients

96

นศภ.วีณาพร วงศ์สถาพรพัฒน์ Shock

Skin & smooth muscle  blood flow to peripheral tissue

Renal
ARF

GI
Ileus
Bowel ischemia
Tissue

Poor tissue perfusion Liver
ischemic hepatitis
liver failure

Lung
ARDS

ภาพที่ 1 แสดงผลที่ตามมาหลังจากเกิดภาวะช็อค

เภสัชจลนศาสตร์ในผู้ป่วยวิกฤต Absorption
Perfusion abnormalities: ผู้ป่วยที่มีภาวะช็อคพบว่าส่วนใหญ่เลือดจะไปเลี้ยงที่อวัยวะสําคัญก่อน เช่น สมอง หัวใจ ปอด
Intestinal atrophy: เนื่อ งจาก NPO เป็น ระยะเวลานานมากกว่า 3 วันจึงทําให้ เซลล์ท างเดิน อาหารฝ่อ ซึ่งปั จจัย ที่ กระตุ้นให้มีการสร้างเซลล์ใหม่คือ การเคลื่อนที่ของลําใส้ ซึ่งการให้อาหารทางหลอดเลือดดําไม่สามารถป้องกันการฝ่อ ของทางเดินอาหารได้
GI mobility dysfunction: เลือดไปเลี้ยงที่ทางเดินอาหารน้อย
Physical incompatibilities: ผู้ป่วยกลุ่มนี้มักได้รับยาเพื่อป้องกันการเกิดแผลในทางเดินอาหาร ทําให้ไปเพิ่มความเป็น ด่างในกระเพาะอาหาร หรือเกิด Drug interaction ระหว่างยากับอาหารทางสายยางได้ เช่นยา phenytoin, warfarin, tetracyclines เป็นต้น ดังนั้นการให้ยาทางหลอดเลือดดํา จึงเหมาะสมกับผู้ป่วยวิกฤตมากกว่า (100% bioavailability) Distribution
pH change: เกิดได้จากผู้ป่วยมี respiratory failure, shock state และ renal failure ส่งผลให้ยาอยู่ในรูป ionized ซึ่งการเปลี่ยนแปลง ionized state ทําให้ยาจับกับโปรตีน และการ distribution เปลี่ยนแปลงไป
fluid shifts: เกิดจาก capillary permeability เพิ่มขึ้น และ oncotic pressure เพิ่มขึ้น
Plasma protein binding: ทําให้มีการเปลี่ยนแปลงของ alpha1-acid glycoprotein (AAG) และการสร้าง albumin ทําให้ PK ของยาที่ high protein binding Metabolism
Hepatic blood flow: » Sepsis: ช่วงแรกๆ ของ sepsis พบว่า  CO  HBF ช่วงหลังของ sepsis   HBF » Hemorrhagic หรือสาเหตุอื่นที่ทําให้เกิด hypovolemic shock, AMI, acute HF   HBF ยาที่ไปเพิ่ม HBF: alpha1-agonist (phenylephrine, NE)   HBF ยาที่ไปลด HBF: Inotropes (dopamine, dobutamine)   CO  HBF

694

Unit 16 Pharmacotherapy in Critically Ill Patients


Intrinsic clearance » acute phase response (stress hor., cytokine, CRP): drug metabolism (morphine, clindamycin) » traumatic brain injury: drug metabolism (phenytoin, phenobarbital, lorazepam)
Protein binding » In critically ill pt:  albumin และ  AAG » การเปลี่ยนแปลงของ fraction unbound  ยาที่มีสมบัติเป็นกรด (จับกับ albumin): phenytoin, diazepam ยาที่มีสมบัติเป็นด่าง (จับกับ AAG): meperidine, propranolol, lidocaine Excretion ยาส่วนใหญ่จะถูกกําจัดออกทางไตเป็นหลัก ดังนั้นหากการทํางานของไตลดลง ส่งผลให้การ excretion ของยาลดลง ยาที่ใช้บ่อยในผู้ป่วยวิกฤต ยาต้านเชื้อจุลชีพ (antimicrobial agents), ยาต้านอาการวิตกกังวล (sedative), ยาบรรเทาอาการปวด (analgesics), ยาป้องกัน stress ulcer, Inotropes, vasopressors และยากันชัก (antiepileptic drugs) ยาต้านเชื้อจุลชีพ
Aminoglycosides - Concentration dependent (Cmax : MIC) -  Vd ในผู้ป่วยวิกฤต
Beta-lactam - Time dependent - Vd และ Cl ขึ้นกับสภาวะของผู้ปว่ ย
Glycopeptides (vancomycin, teicoplanin) - AUC: MIC - Vd และ Cl ขึ้นกับสภาวะของผู้ปว่ ย - อาจต้องให้ยาแบบ loading dose เพื่อมั่นใจว่ายาที่ได้รับเพียงพอ
Fluoroquinolones - Cmax:MIC >10 (เป็นตัวทํานายการกําจัดเชื้อได้ดี) - AUC:MIC >125 (ผลลัพธ์ทางคลินิกดี) - การใช้ยาในขนาดสูง ต้องมีการติดตาม toxic เช่นชัก ยาต้านอาการวิตกกังวล (sedative): ค่าครึ่งชีวิตของผู้ป่วยวิกฤตจะเพิ่มขึ้น เช่น midazolam มีครึ่งชีวิตเท่ากับ 1-4 ชั่วโมงแต่ถ้าเป็นผู้ป่วยวิกฤตครึ่งชีวิตเท่ากับ 26 ชั่วโมง ยาบรรเทาอาการปวด (analgesics)
Morphine: ค่าครึ่งชีวิตในผู้ป่วยวิกฤต 6-13 ชั่วโมง ส่วนในคนปกติ 2-3 ชั่วโมง
Fentanyl: ค่าครึ่งชีวิตในผู้ป่วยวิกฤต 25 ชั่วโมง ส่วนในคนปกติ 4 ชั่วโมง

สรุป





หากผู้ป่วยต้องได้รับยาอาจต้องเลือกยาที่เป็นรูปแบบฉีดให้ทางเส้นเลือดดํา ควรมีการพิจารณาเรื่อง DI ระหว่างยากับอาหารทางสายยางด้วย ขนาดยาที่ใช้ควรมีการพิจารณาถึง Vd ด้วยซึ่งในผู้ป่วยวิกฤต Vd เพิ่มขึ้นอาจต้องพิจารณาเพิ่ม loading dose อาจต้องลดขนาดยาที่กําจัดออกทางตับ เพื่อหลีกเลี่ยงไม่ให้ยาสะสม

เอกสารอ้างอิง 1. ฐิติมา ด้วงเงิน. PK and PD consideration. เอกสารประกอบการสอนวิชา 561-302 Pharmacotherapy. 2010.



Chapter

97

Cardiopulmonary Resuscitation นศภ.วีณาพร วงศ์สถาพรพัฒน์

สาเหตุของการเกิด Cardiac arrest

ภาพที่ 97.1 แสดงสาเหตุของการเกิด cardiac arrest

Tel: 1669

ภาพที่ 97.2 แสดงการช่วยชีวิตผู้ใหญ่ขั้นพื้นฐาน (BLS)

696

เป้าหมายของการทํา CPR
Return to spontaneous circulation (ROSC) เช่น มีการหายใจ ไอ เคลื่อนไหว คลําชีพจร และวัดความดันโลหิตได้

Unit 16

ขั้นตอนการทํา CPR: “CAB”

Pharmacotherapy in Critically Ill Patients









C – Chest compreesion กดลึก- ปล่อยสุด-อย่าหยุด- กดบ่อย วางสันมือแรกตรงกลางอก ซ้อนอีกมือ ล็อกนิ้ว กดลึกอย่างน้อย 2 นิ้ว (5 cm) กดต่อเนื่องด้วยความเร็วอย่างน้อย 100 ครั้งต่อนาที A – Airway เงยหน้าเอาศีรษะขึ้น (head tilt & chin lift) B – Breathing กดหน้าอกตามด้วยช่วยหายใจ ในอัตรา 30:2

สรุปคุณภาพการทํา CPR ที่ดี (high quality CPR)







กดแรงลึกอย่างน้อย 2 นิ้ว (5 cm) และกดเร็ว มากกว่า 100 ครั้งต่อนาที ปล่อยคืนให้สดุ (complete chest recoil) หยุดกดหนน้าอกให้น้อยทีส่ ุด (minimal interruption) กดหน้าอกตามด้วยหายใจ ในอัตรา 30:2 เปลี่ยนหน้าทีผ่ ู้กดหน้าอกทุก 2 นาที ถ้าใส่ท่อช่วยหายใจ บีบ bag ไม่ตอ้ งเร็วเกิน (avoid excessive ventilation)

4 rhythms produce pulseless cardiac arrest
Ventricular fibrillation (VF): shockable rhythm
Rapid ventricular tachycardia (VT): shockable rhythm, heart beat > 100/min
Pluseless electrical activity (PEA): shockable rhythm
Asystolic: shockable rhythm

Route of drug administration drug during CPR





Central venous injection Peripheral venous injection: ใช้ 20-45 NSS flush และยกแขนขึ้นเพื่อให้ยาไปยังหัวใจได้เร็ว Intraosseous injection: สอดไปยัง proximal tibia สําหรับเด็ก 20 mmHg หรือ DBP ลดลง >10 mmHg หลังเปลี่ยนจากท่านอนมาอยู่ ในท่าตั้งตรง อาจเกิดจากความผิดปกติของ ANS เช่น ใน DM, adrenal insufficiency, parkinson's dz, alcoholism หรือเกิด จากภาวะ dehydration, hypovolemia, vasodilation, drug-induced, การสูญเสียการทํางานของ baroreceptor reflex ใน ผู้สูงอายุ การตั้งครรภ์ ภาวะไข้ หรือนอนอยู่ในท่าเดิมเป็นเวลานาน  เกิดภาวะ cerebral hypoperfusion ผู้ป่วยจะมีอาการ อ่อนแรง รู้สึกคล้ายจะเป็นลมหมดสติ หน้ามืด และในรายที่มีอาการรุนแรงอาจหมดสติไป (syncope) โดยทั่วไปอาการมักหายได้เอง
คําแนะนําเบื้องต้น ดังนี้ - เปลี่ยนท่าลุกนั่งช้าๆ โดยเฉพาะในตอนเช้า หลีกเลี่ยงการยืนต่อเนื่องนานๆ หรือเปลี่ยนท่ายืนจะช่วยผ่อนคลาย กล้ามเนื้อและเพิ่มการไหลเวียนเลือด หรือใส่ถุงน่อง (stocking) - ดื่มน้ํา 6-8 แก้วต่อวัน ทดแทนเกลือในผู้ที่มีภาวะ dehydration (ระวังในผู้ป่วย CHF) - นอนศีรษะสูงกว่าแนวระนาบ 10-20 องศา - หลีกเลี่ยงอากาศร้อน อาบน้ําร้อน การดื่มแอลกอฮอล์ การรับประทานอาหารปริมาณมาก
การรักษาด้วยยา - Fludrocortisone (oral-ยาควบคุมพิเศษ) เป็น synthetic mineralocorticoids เพิ่มการดูดกลับโซเดียม และ ขับโพแทสเซียมที่ท่อไต  เพิ่ม peripheral vascular resistance ขนาดยาเริ่มต้น 0.1 mg/day และค่อยๆ เพิ่มตามการตอบสนอง (max 1 mg/day) อาการข้างเคียง hypokalemia, edema, CHF, supine HTN - Midodrine เป็ น peripheral selective alpha1-agonist (oral)  เพิ่ ม peripheral vascular resistance ขนาดยาที่ ใช้ 2.5-10 mg TID อาการข้ า งเคี ย ง GI upset, supine HTN, urinary retention, piloerection (less CNS SE เพราะไม่ผ่าน BBB) มีข้อห้ามใช้ใน severe HF, uncontrolled HTN *ติดตามค่า BP - Supplementary agents: NSAIDS, caffeine

Syncope

การรักษา - acute treatment: ergotamine+caffeine, triptans - vestibular suppressants: antihistamines, antiemetics, benzodiazepines - prophylaxis: propranolol, flunarizine, cinnarizine และหลีกเลี่ยงปัจจัยกระตุ้น
Cerebellar infarction และ hemorrhage - มักเกิดในผู้สูงอายุ โดยเฉพาะที่มี HTN, DM - sudden vertigo + NV + weakness + เดินเซด้านใดด้านหนึ่ง  ล้มไปทางด้านที่มี brain lesion - nystagmus เห็นได้ชัดเมื่อมองไปทางด้านที่มี brain lesion; วินิจฉัย lesion โดย brain MRI/CT - กรณีร้ายแรง: acute vertigo + CNS sx/new type headache/acute deafness/vertical nystagmus 2. Disequilibrium
ทรงตัวไม่อยู่ เดินเซ (instability, ataxia)
สาเหตุได้แก่ stroke/TIA, parkinson dz, peripheral neuropathy, สายตาผิดปกติ, กล้ามเนื้อผิดปกติ
ยากลุ่ม benzodiazepines/TCA เพิ่มความเสี่ยงการล้ม ระวังกระดูกหักจากการล้ม

Chapter 105

-

736

Drug-induced dizziness กลไกและตัวอย่างยาที่ทําให้เกิดอาการเวียนศีรษะ Unit 18









Sedation/drowsiness: diazepam, phenobarb, opioids, muscle relaxants, anticholinergic drugs Vestibular suppression: dimenhydramine, promethazine, diazepam, scopolamine Ototoxicity/imbalance: AGs (พิษต่อการได้ยิน>vertigo), vancomyciin, cisplatin, furosemide, ASA, quinidine Cerebellar toxicity/ataxia,dysarthria: CBZ, phenytoin, phenobarb, diazepam, clonazepam, Li Orthostatic hypotension, syncope: antihypertensives, TCA, chlorpromazine, methyldopa,pergolide Hypoglycemia: Antidiabetic drugs

Elderly Care

เอกสารอ้างอิง 1. ฐิติมา ด้วงเงิน. Dizziness, vertigo, orthostatic hypotension & syncope. เอกสารประกอบการสอนวิชา 561-501 Pharmacotherapy. 2012.



Chapter

106

Benign Prostatic Hyperplasia นศภ.นีรชา พลอินทร์

ต่ อ ม ลู ก ห ม าก โต เนื่ องจากฮอ ร์ โ มน dihydrotestosterone (DHT)
จากก ารเป ลี่ ยน testosterone โด ย 5α-reductase type 2 ซึ่งมี activity มากขึ้น ทําให้กล้ามเนื้อเรียบตัวต่อมแบ่งตัวมากขึ้น และกล้ามเนื้อเรียบที่ตัวต่อมและคอ กระเพาะปัสสาวะหดตัวมากขึ้น พบบ่อยในชายอายุ 60 ปีขึ้นไป ยาที่ทําให้อาการแย่ลง: Anticholinergics, neuroleptics, TCAs, α-agonists การวินิจฉัย: ซักประวัติ ตรวจร่างกาย ตรวจ Prostate specific antigen (PSA
), BUN/Cr
, อัตราไหลปัสสาวะสูงสุด < 10 ml/sec, ปริมาตรปัสสาวะค้างในกระเพาะปัสสาวะ 25-50 ml, ประวัติการใช้ยาที่เพิ่มการคั่งปัสสาวะ Urinary symptoms: • สายปัสสาวะเล็กลง ปัสสาวะไม่พุ่ง ปัสสาวะติดขัด ต้องออกแรงเบ่ง Obstructive voiding symptoms • รู้สึกปัสสาวะไม่หมด ปัสสาวะเสร็จแล้ว ยังมีปัสสาวะหยด (มีการอุดกั้นทางปัสสาวะ ปัสสาวะคั่ง
• ปัสสาวะบ่อย ปัสสาวะกลางคืน ทําให้มี overflow ปัสสาวะไหล) • อั้นปัสสาวะยาก ปัสสาวะไม่ทัน ปวดเวลาปัสสาวะ Irritative voiding symptoms (ระคายเคืองกระเพาะปัสสาวะ) Tx of Choice: Prostatectomy สําหรับ BPH ที่มีภาวะแทรกซ้อน (UI, recurrent UTI, CRF, stones, hematuria) ภาวะแทรกซ้อนหลังผ่าตัด: erectile dysfunction, retrograde ejacucation ไม่ต้องรักษาใน mild BPH (ไม่มีอาการแสดง) ติดตามอาการต่อ 3 - 6 เดือน การรักษาด้วยยา สําหรับ moderate - severe BPH (มีอาการแสดง + ภาวะแทรกซ้อน) กลุ่มยา กลไก ชื่อยา ขนาดยา ข้อมูลยา ลดการกระตุ้น Finasteride 5 mg OD USFDA approved, ลดขนาดต่อม 25%, เพิ่ม urine flowเหมาะ 5αต่อมลูกหมาก สําหรับ pt. CVD หรือทน α-blocker ไม่ได้ reductase (static SE: erectile & ejaculatory dysfunction inhibitor Dutasteride 0.5 mg OD factor) แต่หายได้เมื่อหยุดยา, onset ช้า 6-12 mo เพิ่ม urine flow, ลด residual volume, ลดความตึงตัวคอ Prazosin 2 mg กระเพาะปัสสาวะและตัวต่อม, ไม่มีผลลดขนาดต่อม หรือลด PSA (2nd gen) BID - TID Not recommended in US guideline α1-blocker Terazosin คลาย ในต่อม เพิ่ม urine flow, ลด residual volume, ลดความตึงตัวคอ 1-10 mg OD (2nd gen) กล้ามเนื้อ ลูกหมาก กระเพาะปัสสาวะและตัวต่อม, ลดขนาดต่อม, onset 1-3 mo เรียบ Doxazosin 1-8 mg OD SE: syncope, OH, มี DI w/ ยาลดความดันโลหิต BP (dynamic (2nd gen) factor) Tamsulosin 0.2-0.8 mg For pt. Heart dz หรือทน 2nd gen ไม่ได้ rd (3 gen) OD SE: Ejaculatory dysfunction α1AAlfuzosin CVS SE น้อยที่สุดในกลุ่มเดียวกัน blocker 10 mg OD rd (3 gen) Ejaculatory dysfunction < Tamsulosin Combination therapy กรณี severe sx (ขนาดต่อม > 40-50 g, PSA
) 5α-reductase inhibitor (finasteride) + α1A-blocker (Doxazosin) เป็นเวลา 5 ปี ป้องกัน sx progression และ complications เลือกใช้ตัวใดร่วมกันก็ได้ ยาในกลุ่มมีประสิทธิภาพใกล้เคียงกันหมด ข้อเสีย
cost &
SE

เอกสารอ้างอิง 1. วรนุข แสงเจริญ.Benign Prostatic Hyperplasia. เอกสารประกอบการสอนวิชา 561-501 Pharmacotherapy. 2012.









738

Unit 18 Elderly Care (This page is intentionally left blank)

Chapter

107

Urinary Incontinence นศภ.นีรชา พลอินทร์

Urinary incontinence (UI) การกลั้นปัสสาวะไม่ได้ เนื่องจากอายุมากขึ้น, ทางเดินปัสสาวะส่วนล่างผิดปกติ, การ ผ่าตัดต่อมลูกหมาก, การคลอดหลายครั้ง เป็นต้น สามารถแบ่งเป็น 2 แบบทางพยาธิสภาพ ได้แก่ • Overactive bladder: Bladder หดตัวโดยที่ควบคุมไม่ได้ (detrusor muscle instability), underactive sphincter • Underactive bladder: Bladder ไม่สามารถบีบตัวขับน้ําปัสสาวะได้ capacity
ปัสสาวะค้างในกระเพาะปัสสาวะ, ทางออกปั สสาวะมีความต้านทาน เนื่องจาก หูรูดกระเพาะปัสสาวะถูกทําลาย/BPH/prostate cancer แรงดัน ใน bladder  ทําให้ปัสสาวะไหลล้นออกมา สตรี:
ความต้านทานของท่อปัสสาวะ กล้ามเนื้ออุ้งเชิงกรานอ่อนแอ, ภาวะหมดประจําเดือน), การฉายรังสีทําลายกล้ามเนื้อหูรูด ประเภทของ Urinary incontinence 1. Acute/ transient/ ส า เห ตุ DAMN DRIPS: Delirium, Atrophic urethritis, Medications (diuretics/alcohol/ reversible caffeine/sedative-hypnotic: ปั สสาวะมากขึ้น, α-agonist/antagonist: กล้ ามเนื้ อหู รดคลาย ตัว/เกร็งตัว, anticholinergics/CCB: กล้ามเนื้อ bladder คลายคัว, ACEI: ไอมากขึ้น กล้ามเนื้อหู รู ด อ่ อ น แ อ ), Neurologic disorders, DM, Restricted mobility, Infection (UTI), Psychi. (depression), Stool impaction กดคอ bladder และหูรูดชั้นนอก จึงปัสสาวะไม่หมด กลั้นไม่ได้ 2. Chronic/ persistent

ความผิดปกติร่วมกันของทางเดินปัสสาวะส่วนล่าง (*Mixed = Urge + stress)

2.1 Urgency (Detrusor overactivity) พบบ่อยที่สุด

อยากถ่ายปัสสาวะมาก แต่ไปปัสสาวะไม่ทัน และไม่หมด ปัสสาวะบ่อยและมาก - Detrusor hyperreflexia - neurogenic (จาก stroke, dementia, PD) - Detrusor instability/overactive - nonneurogenic (cystitis, UTI, stones) Tx. Anticholinergic (oxybutynin 2.5-5 mg TID, tolterodine 1-2 mg BID), Antispasmodic คลายกล้ามเนื้อเรียบ (flavoxate 100 mg TID-QID)

2.2 Stress (Urethral underactivity)

กล้ามเนื้อหูรูดบกพร่อง กล้ามเนื้ออุ้งเชิงกรานอ่อนแอ เวลาไอ/จาม/ยกของหนัก/วิ่ง แรงดันในช่อง ท้อง ทําให้ปัสสาวะเล็ด ต้องเบ่งปัสสาวะนาน การตรวจพบ palpable bladder Tx. α-agonist เพิ่ ม แรงต้ า นของท่ อ ปั ส สาวะ (pseudoephedrine 15-30 mg BID-TID), TCA (imipramine 25-50 mg TID), SSRI (duloxetine 40-80 mg/d US approved), HRT, บริ ห าร กล้ามเนื้ออุ้งเชิงกราน ขมิบก้น 20 ครั้ง QID

2.3 Overflow Bladder ไม่หดตัว (diabetic neuropathy), อุดกั้นทางออกปัสสาวะ (BPH), ท้องผูก, ท่อปัสสาวะ (Detrusor underactivity, ตีบ, bladder ทํางานไม่สัมพันธ์กับหูรูด ปัสสาวะรั่ว ปัสสาวะบ่อย ใช้เวลานาน urethral overactivity) Tx. Cholinergic (betanechol 10-30 mg ac TID) ก ร ะ ตุ้ น bladder บี บ ตั ว , α-blocker (doxazosin, terazosin, tamsulosin) คลายกล้ามเนื้อหูรูดและรอบต่อม 2.4 Functional

Impaired cognitive/physical functioning ไม่ได้เกิดจากกระเพาะปัสสาวะ/ท่อปัสสาวะ เกิดใน ผู้ ป่ ว ย immobility, โรคข้ อ เสื่ อ ม, dementia, ซึ ม เศร้ า , ใช้ ย าสงบประสาท/ยาจิ ต เวท, กลั้ น ปัสสาวะเป็นนิสัย

การรักษาไม่ใช้ยา: ฝึกถ่ายปัสสาวะเป็นเวลา, ฝึกบริหารกล้ามเนื้อเชิงกราน, surgery, periurethral injection, supportive care: ผ้าอ้อมผู้ใหญ่สําเร็จรูป สรุปความแตกต่างระหว่าง UI ชนิดต่างๆ อาการ อยากถ่ายปัสสาวะอย่างมาก

Overflow ไม่/มี

Urge ใช่

Stress บางครั้ง

740

Unit 18

ถ่ายปัสสาวะบ่อยและอยากถ่ายปัสสาวะ ปัสสาวะเล็ดเมื่อจาม ไอ ปริมาณปัสสาวะแต่ละครั้ง ไปห้องน้ําได้ทันเวลา ปัสสาวะราดกลางคืน ลุกถ่ายปัสสาวะกลางคืน ปัสสาวะลําบาก

ไม่ ไม่ น้อยแต่ออกเรื่อยๆ ใช่ มี มีได้ มี

ใช่ ไม่ ปานกลาง/มาก ไม่ ใช่ บ่อย ไม่

พบน้อยมาก ใช่ น้อย ใช่ พบน้อยมาก ไม่ค่อยพบ ไม่

Elderly Care

เอกสารอ้างอิง 1. วรนุข แสงเจริญ.Urinary incontinence. เอกสารประกอบการสอนวิชา 561-501 Pharmacotherapy. 2012.









Chapter

108

Male Impotence นศภ.นีรชา พลอินทร์

Male impotence (การไร้สมรรถภาพทางเพศ) หรือ Erectile dysfunction (ED) (การหย่อนสมรรถภาพทางเพศ) คือภาวะ ที่องคชาตไม่แข็งตัว หรือแข็งตัวได้ไม่นานพอที่จะร่วมเพศหรือทํากิจกรรมทางเพศจนพึงพอใจได้ มีความสัมพันธ์กับอายุที่เพิ่มขึ้น ความ ชุกร้อยละ 40 ในชายอายุ 40 ปี และร้อยละ 70 ในชายอายุ 70 ปี Penis หรือองคชาต ประกอบด้วย corpus spongiosum และ corpora cavernosa 2 chamber วางตัวตามแนวยาว มี กล้ามเนื้อเรียบและหลอดเลือด รอบๆช่องบุด้วย fibrous tissue และมี urethra เป็นทางออกของ urine และ ejaculate กลไกการแข็งตัวเริ่มจากการกระตุ้นส่วนรับความรู้สึกหรือการกระตุ้นทางจิตใจ หรือทั้งสองอย่าง โดยการส่งสัญญาณจาก Parasympathetic และ Nonadrenergic-noncholinergic Nerve (NANC) หลั่ ง Ach เพิ่ ม การผลิ ต Nitric oxide (NO) กระตุ้ น guanylate cyclase เปลี่ยน guanylate triphosphate เป็น cGMP มากขึ้นภายในเซลล์ของ cavernosal smooth muscle เกิด การคลายตัวของกล้ามเนื้อ ซึ่งจะเพิ่ม arterial blood flow and blood filling ที่ส่วน corpora สุดท้ายทําให้ penis ขยายใหญ่ขึ้นได้ อีก pathway หนึ่งคือ Ach หรือ PGE เพิ่ม cAMP ซึ่งมีผล potent muscle relaxant เช่นเดียวกัน สารสื่อประสาทที่มีผลต่อการอ่อนตัว (flaccid) หรือแข็งตัว (erection) ขององคชาติ Flaccid (Muscle contraction) NE, prostanoids, angiotensin II กล้ามเนื้อเรียบหลอดเลือดหดตัว - ลด arterial inflow to corpora เป็นผลให้ venous outflow มากขึ้น

Erection (Muscle relaxation) Ach, NO, pituitary adenylyl cyclase-activating peptide, adenosine triphosphate เพิ่ม arterial bloodflow to copora

Pathophysiology - Organic ED : พบ 80% เกิดจากความเสียหายของเส้นประสาท เส้นเลือด กล้ามเนื้อเรียบหรือระบบฮอร์โมนของ penis - Peripheral vascular dz, atherosclerosis, HTN - Impair nerve conduction to brain: spinal cord injury, stroke - Impair nerve conduction to penis: DM neuropathy (35-50% ของชายที่เป็นเบาหวานจะมี ED) - Mental disorders, dementia, epilepsy, Parkinson, Alzheimer - Hormonal disorder: DM, hypo/hyperthyroidism - Primary hypogonadism: ผ่าตัด testes ออก, สูงอายุ - Secondary hypogonadism: hypothalamic/pituitary disorder - หลั่ง LH, prolactin สูง เกิดจาก pituitary tumor หรือ CRF - Psychogenic ED : เกิดจากปัจจัยทางจิตใจ stress, anxiety, depression, fear - Medications : - 10-25% เกิดจากการใช้ยา เช่น anticholinergics, antiparkinson, antihistamine (1stgen >2ndgen), antidepressants (TCA>SSRI), promethazine, Dopamine antagonist (metoclopramide, sulpiride), estrogens, antiandrogens (spironolactone, ketoconazole, cimetidine, digoxin), CNS depressants (barbiturates, narcotics, BDZ, anticonvulsant) ฯลฯ - Antihypertensive ที่ลด penile blood flow: HCTZ, furosemide, BB, methyldopa, clonidine ดังนั้น แนะนําใช้ยา ACEI/ARB (losartan), alfa-adrenergic antagoinist (terazosin, doxazosin) - อื่นๆ: Lithium, gemfibrozil, clofibrate, MAOI, finasteride, IFN-α, MTX - Life styles : smoking, alcohol, cocaine, heroin, marijuana, amphetamine, overweight Diagnosis 1. ซักประวัติ ประเมินความรุนแรง onset ความถี่ 2. ใช้คําถามประเมิน เช่น The International Index of Erectile Dysfunction (IIED) - Quality of ED and sexual intercourse 4 wk-6 mo 3. โรคร่วม ประวัติการผ่าตัด (perineal, pelvic) ประวัติการใช้ยา 4. ประวัติทางสังคม : บุหรี่ แอลกอฮอล์ สารเสพติด

742

Unit 18

5. การตรวจร่างกาย: ตรวจสอบ hypogonadism (มีภาวะ gynecomastia, testis ขนาดเล็ก, มีขนตามร่างกายน้อยกว่าปกติ), ตรวจ penis, nerve supply, DRE r/o BPH (ซึ่งมีผลต่อ ED) 6. ผลตรวจทางห้องปฏิบัติการ: serum testosterone conc: check ในผู้ป่วยที่อายุมากกว่า 50 ปี หรือผู้ที่อายุน้อยกว่า 50 ปี แต่มีความต้องการทางเพศลดลง หรือมี hypogonadism, ถ้า testosterone ต่ํา หรือความต้องการทางเพศลดลง ตรวจ prolactin 7. แบบสอบถาม IIEF-5 (ดูว่าเป็นหรือไม่), IIEF-IF (ดู severity)

Elderly Care

Treatment 1. Pharmacological Treatments 2. Medical devices : vacuum erection device (VED) 3. Surgery 1. Pharmacological treatment 1.1 Oral Phosphodiesterase Type 5 (PDE5)-inhibitors เป็น 1st line therapy in young patients Sildenafil (Viagra®) , Tadalafil (Cialis®) , Vardenafil (Levitra®) การเลือกใช้ยาขึ้นกับความถี่ของการมีเพศสัมพันธ์ (use as needed หรือ once daily use) และระยะเวลาออกฤทธิ์ที่ ต้องการ US-FDA เตือนการใช้รว่ มกับ other forms of therapy for ED เพราะเสีย่ ง priapism - Mechanism : competitively reversible ยับยั้งเอนไซม์ Phosphodiesterase Type 5 ที่จะเปลีย่ น cGMP ไปเป็น 5’GMP ทําให้ปริมาณของ cGMP เพิ่มขึ้น จึงเพิ่มการ relaxation ของกล้ามเนื้อเรียบ นําไปสู่การแข็งตัวของ penis โดย PDE inhibitors จะใช้ได้ผลเมื่อ ผู้ใช้ต้องมีอารมณ์ทางเพศด้วย เพื่อให้เกิดการกระตุ้น NO/cGMP Sildenafil: onset 30-60 min, duration of action (12 h), อาหารไขมันลดการดูดซึมยา, รับประทานยาตอนท้องว่าง อย่างน้อย 30-60 ก่อนมีเพศสัมพันธ์, initial dose 50 mg ปรับตาม response และ S/E (max dose 100 mg/day) Vardenafil: onset 30 min, อาหารไขมันลดการดูดซึมยา แต่น้อยกว่า sidenafil, รับประทานยาอย่างน้อย 30-60 min ก่อนมีเพศสัมพันธ์, initial dose 10 mg (max dose 20 mg/day) Tadalafil: Delayed onset 2 h, duration of action up to 36 h, อาหารไม่มผี ลต่อประสิทธิภาพของยา, รับประทานยา อย่างน้อย 2 ชั่วโมงก่อนมีเพศสัมพันธ์, PRN initial dose 10 mg (max dose 20 mg/day), once daily initial dose 2.5 mg (max dose 5 mg/day) Adverse effects - Common effects : Headache , facial flushing, dyspepsia, nasal congestion, dizziness (ผลจากการยับยั้ง PDE-5 ที่ extragenital tissue) ใช้ไปนานๆ จะทนต่อยาได้ - Priapism (เลือดคั่ง ทําให้องคชาตแข็งตัวนานเกินปกติ ตึงและเจ็บปวดมาก) - Sildenafil, Vardenafil inhibit PDE-6 (in retina) ทําให้เกิด Nonarteritic anterior Ischemic Optic Neuropathy (NAION) ภาวะขาดเลือดไปเลี้ยงประสาทตาโดยไม่มสี าเหตุจากเส้นเลือดอักเสบ เกิดขึ้นโดยเฉียบพลันทําให้ความสามารถในการ มองเห็นลดลง ไวต่อแสง ตาพร่า แยกสีน้ําเงิน-เขียวไม่ได้ จนตาบอดได้ในรายที่รุนแรง ปัจจัยเสี่ยง เช่น อายุ > 50 ปีความดันโลหิตสูง เบาหวาน โรคระบบของหลอดเลือด สูบบุหรี่ ภาวะไขมันในเลือดสูง, มีผลลด BP ในบางราย - Tadalafil: inhibit PDE-11 (in skeletal muscle) ทําให้เกิดอาการปวดหลังและกล้ามเนื้อ แต่ลด S/E ที่ตา เพราะไม่ได้ ยับยั้ง PDE-6 Drug interaction - CYP 3A4 inhibitors (cimetidine, erythromycin, clarithromycin, ketoconazole, itraconazole, ritonavir, saquinavir) เพิ่มระดับยา sildenafil ในกระแสเลือดได้ อาจต้องลด dose PDE5-Is - CYP 3A4 inducers (rifampicin, phenobarbital, phenytoin, carbamazepine) อาจต้องเพิ่ม dose PDE5-Is - Alpha-blocker (doxazasin, terazosin) >>> orthostatic hypotension, syncope หากจะใช้ ควรใช้เมื่อได้ยา alpha-blocker มาพักหนึ่งแล้ว - ห้ามใช้ร่วมกับยา Nitrates >>> severe hypotension (จากผล NO และการเพิ่ม cGMP) หากผู้ป่วยเกิด angina ควร เลี่ยง nitroglycerine หรือใช้หลังหยุดยา sildenafil/vardenafil 24 h, tadalafil 48 h - ห้ามใช้ในผู้ที่มีภาวะตับพร่องรุนแรง, hypotension, degenerative retinal disorders, recent stroke or MI

1.2 Alprostadil (Muse®) Prostaglandin E1 เป็น 2nd line therapy - Intracavernous injection (ฉีดยาเข้า penis ด้วยตนเอง) เป็นยาตัวเดียวที่ FDA approved ให้ฉีดได้ กลไกเป็น vasoactive agent ฉีดเข้า corpora cavernosa กระตุ้น adenylase cylase เพิ่มการสร้าง cAMP ทําให้ กล้ามเนื้อเรียบหลอดเลือดแดงคลายตัว เพิ่ม blood filling ที่ corpora จะเกิดการแข็งตัวใน 5-15 นาที ข้อดีคือ ออกฤทธิ์เร็ว DI น้อย เหมาะกับผู้ป่วยได้เกือบทั้งหมด มีรายงานความพอใจสูง ข้อเสีย penile pain on injection, penile fibrosis, prolonged erection, priapism, invasive, อาศัยการฝึกฝน - Intraurethral insert เป็น medicated urethral system for erection (MUSE) มีหลอดบรรจุ Alprostadil สําหรับ สอดเข้าทาง urethra ข้อดี มีโอกาสเกิด priapism ได้นอ้ ยกว่า ข้อเสีย ประสิทธิภาพด้อยกว่าฉีดเข้า corpora, S/E discomfort, mild pain, bleeding, onset ช้ากว่าฉีด 1.3 ยาอื่นๆ Papaverine, phentolamine intracavernosal injection คลายกล้ามเนื้อเรียบหลอดเลือด Bromocriptine tx hyperprolactinemia, take with meal BID Apomorphine (dopaminergic agonist) SC 1.4 Testosterone replacement regimens Tx primary hypogonadism with severely deficient testosterone Long acting IM 50-400 mg q 2-4 wk S/E: early gynecomastia, fluid retention, edema, acne, prostate carcinoma 2. Medical devices Vacuum erection device (VED) กระบอกสุญญากาศ เป็น 1st line in older patient Pump จะดูดอากาศออกจาก cylinder ทําให้เกิดสุญญากาศ มีแรงดึงเลือดเข้า penis และรัดโคน penis ด้วย elastic band ป้องกันไม่ให้เลือดไหลย้อนกลับ onset ช้า 30 นาที เหมาะสําหรับผูส้ ูงอายุ หรือ เป็น 2nd line สําหรับผู้ป่วยที่ fail จากการรักษาด้วยการกินยาหรือฉีดยา เพิ่มประสิทธิภาพโดย + intracaversonal or intraurethral Alprostadil ห้ามใช้ในผู้ป่วยที่มี bleeding disorder (sickle cell) และระวังการใช้ในผู้ป่วยที่ใช้ยา warfarin อยู่ เพราะอาจเกิด priapism ได้ ข้อดี เหมาะสําหรับการใช้ระยะยาว S/E ต่ํา ข้อเสีย pain, injury, องคชาตอาจรู้สึกชา เขียว เจ็บ หากนานเกินกว่า 30-60 นาที, หลั่งช้า ความพอใจในภาพรวมต่ํากว่า injection therapy 3. Surgery เป็น 3rd line therapy Insertion of a penile prosthesis (การผ่าตัดฝังแกนอวัยวะเพศเทียม) เป็นวิธีที่ invasive ที่สุด ใช้กับผู้ป่วยที่ล้มเหลวจาก การรักษาโดยวิธีอื่นๆ มีทั้งแบบ malleable (semirigid) หรือ inflatable ข้อดี ความพึงพอใจสูง ให้ผลระยะยาว เหมาะกับผู้ที่มี penile fibrosis ข้อเสีย ค่าใช้จ่ายสูง, invasive, ภาวะแทรกซ้อนคือ sepsis, แกนยื่นออกมา

Male Impotence

การให้ความรู้แก่ผู้ป่วย 1. ผู้ป่วยจะต้องมีการกระตุ้นอารมณ์ทางเพศด้วย จึงจะเกิดการตอบสนองต่อยาที่ดี 2. Sildenafil ควรกินเวลาท้องว่าง อย่างน้อย 2 ชั่งโมงก่อนอาหาร 3. อาหารไขมันสูงมีผลลดการดูดซึม sildenafil และ vadenafil แต่ไม่มผี ลกับ tadalafil 4. ถ้าคนไข้ยังไม่ตอบสนองต่อยาใน dose แรก ควรให้ต่อไปอีก 5-8 dose ก่อนพิจารณาว่าการใช้ยาไม่ได้ผล 5. ในผู้ป่วยบางรายอาจต้องมีการ titrate ขนาดยา sildenafil ขึ้นสูงถึง 100 mg vardenafil, tadalafil สูงถึง 20 mg 6. ควรเลี่ยง excessive alcohol intake ที่เป็นสาเหตุหนึ่งของ ED/ orthostatic hypotension

Chapter 108

743

744

เอกสารอ้างอิง Unit 18

1. Male sexual dysfunction: erectile dysfunction (ED). เอกสารประกอบการสอนวิชา 561-501 Pharmacotherapy. 2012. 2. Wespes E, Eardley I, Giuliano F, Hatzichristou D, Hatzimouratidis K, Moncada I, et al. Guidelines on male sexual dysfunction: Erectile dysfunction and premature ejaculation. European Association of Urology. 2013.







Elderly Care

Chapter

109

Management of Bed-ridden Elderly Patients นศภ.นีรชา พลอินทร์

ผู้ป่วยนอนติดเตียง ( Bed ridden) มักมีสาเหตุจาก stroke หรือ spinal cord injury ผู้ป่วยไม่สามารถลุกไปไหนมาไหน เกิดปัญหาสุขภาพตามมา ได้แก่ แผลกดทับ (pressure ulcers) กลั้นปัสสาวะไม่ได้ (urinary incontinence) การสําลักอาหารทํา ให้เกิด aspiration pneumonia ภาวะทุพโภชนาการ เป็นต้น Pressure ulcers (bed sore, decubitus ulcer) คือ แผลซึ่งเกิดจากการกดทับเป็นเวลานาน หรือการเสียดสีกับพื้นผิว ซ้ําๆ มีการทําลายชั้นผิว หากเป็นแผลเรื้อรังอาจลึกถึงกระดูก มักเกิดบริเวณที่มีกล้ามเนื้อและไขมันน้อย พบมากบริเวณ กระดูก กระเบนเหน็บ (36%) ก้นกบ และส้นเท้า (30%) หากไม่ได้รับการรักษาแผลจะ progress ได้เร็ว (5-6 cm ต่อวัน) 70% ของแผล จะอยู่ใต้ผิวหนัง มักมีการติดเชื้อแบคทีเรีย การทําลายเนื้อเยื่อ และการเกิดแผลเป็น ปัจจัยเสี่ยง 1. Intrinsic factors: อายุ > 75 ปี, สูญเสียการรับรู้ความเจ็บปวด, มีการเคลื่อนไหวน้อย, ไม่ รู้ สึ ก ตั ว , ควบคุ ม การขั บ ถ่ า ยไม่ ไ ด้ , ภาวะทุพโภชนาการ 2. Extrinsic factors: มีแรงกดทับเป็นเวลานาน, การเสียดสี (friction), การบิดของผิวหนัง (shearing forces), ความชื้น เครื่องมือประเมินความเสี่ยงการเกิด bed sore: Braden score, Waterlow and Norton

รูปที่ ระยะต่าง ๆ ของแผลกดทับ ระยะต่าง ๆ ของแผลกดทับ ระยะที่ 1 เหมือนรอยถลอกบนชั้น epidermis มีลักษณะบวม แดง ร้อน สามารถหายได้เอง ป้องกันได้โดยพลิกตัวผู้ป่วย บ่อย ๆ ไม่ดึงตัวผู้ป่วย ป้องกันเกิด shearing ระยะที่ 2 มีการสูญเสียชั้นผิวหนัง แผลลึกถึงชั้น dermis และ subcutaneous fat ระยะที่ 3 มีการสูญเสียชั้นผิวหนังทั้งหมด และเกิดการตายของเนื้อเยื่อ (necrosis) แผลลึกถึงชั้นก่อนถึงกล้ามเนื้อ ระยะที่ 4 มีการสูญเสียชั้นผิวหนัง และเกิดการทําลายถึงชั้นกล้ามเนือ้ กระดูก ภาวะแทรกซ้อนของแผลกดทับ ที่พบบ่อยที่สุดคือการติดเชื้อ อาจรุนแรงถึงชั้นกระดูก และอันตรายถึงชีวิต

746

Unit 18

หลักการจัดการแผลกดทับ 1. ป้องกันการเกิดแผลกดทับ เป็นวิธีที่ดีที่สุด 2. ให้ยารักษา แผลกดทับระยะที่ 1-2 3. การผ่าตัดเนื้อเยื่อที่ตาย (debride necrosis tissue) ในระยะที่ 3-4

Elderly Care

การดูแลแผล (Wound care) Debride necrosis tissue กําจัดเนื้อตาย ลดความเสี่ยงการติดเชื้อ และช่วยให้แผลหายเร็ว 1. Enzymatic debridement: chlorophyll, papain, collagenase ย่อยสลายเนื้อตาย 2. Autolysis debridement: ใช้ enzyme ที่มีในแผล + moist wound dressing Moisture donation: hydrocolloids & hydrogel ให้ความชุ่มชื้น ช่วย autolysis Moisture absorption: alginates, cellulose dressing and foam ดูดซับ exudate จากการย่อยสลาย 3. Mechanical debridement: moist gauze to dry ดึงเนื้อตายติดมากับ gauze ที่แห้ง 4. Sharp debridement กรรไกรผ่าตัดเนื้อตาย ทําความสะอาดแผลด้วย normal saline และใช้ wound dressing ทําให้แผลชุ่มชื้น อากาศถ่ายเทได้ ป้องกันแบคทีเรีย และป้องกันการทําลายเนื้อเยื่อ ไม่ควรใช้ povidone iodine, hydrogen peroxide หรือทายาฆ่าเชื้อบนแผล เพราะทําให้แผล หายช้า และอาจทําให้แพ้หรือดื้อยา ไม่ควรใช้แปรงปัดแผล การนวด การประคบเย็น/ร้อน การใช้ dryer/heat lamp กับแผล เนื่องจากจะยิ่งทําให้แผลหายช้าและทําลายเนื้อเยื่อ แผลกดทับติดเชื้อ (Infection in pressure sore) หากแผลติ ด เชื้ อ ผล culture ที่ ดี ค วรมาจาก biopsy หรื อ เข็ ม ดู ด หนองจากด้ า นล่ า งแผล สํ า หรั บ การประเมิ น osteomyelitis ใช้ imaging study เชื้อที่พบบ่อย: P. aeruginosa, E. coli, Protease spp, Bacteriodes spp, Enterococci, Staphylococci Systemic antibiotics กรณี bacteremia, sepsis, cellulitis, osteomyelitis ยาควรคลุมทั้ง gram negative, gram positive และ anaerobe Monotherapy: cefoxitin, carbapenem, amoxicillin/clav, ampicillin/sulbactam Combination (กรณีแพ้ b-lactam): clindamycin + quinolones, metronidazole + quinolones Topical antimicrobials กรณีแผลไม่ใหญ่มาก ไม่มีไข้ ไม่มีบวมแดงร้อนรอบแผล: gentamicin, silver sulfadiazine, metronidazole คําแนะนําในการดูแลผู้ป่วยแผลกดทับ 1. Wheel chair ใช้เคลื่อนย้ายผู้ป่วยเท่านั้น ไม่เหมาะในการให้ผู้ป่วยนั่งนาน ๆ เนื่องจากทําให้เกิดแรงกดทับบริเวณ sacrum และ coccyx สูง 2. การวาง Water/air cushion ใต้ตัวผู้ป่วย ไม่ได้ช่วยลดแรงกดทับ แต่ช่วยป้องกันผู้ป่วยนอนอยู่บนแผลกดทับได้ 3. ควรพลิกตัวผู้ป่วยทุก 2 ชั่วโมงในท่านอน และทุก 15 นาทีในท่านั่ง 4. ประเมินภาวะโภชนาการของผู้ป่วย ให้ได้รับโปรตีนเพียงพอ (24-25% ของทั้งหมด) เสริมแร่ธาตุสังกะสีช่วยสมานแผล

เอกสารอ้างอิง 1. สุทธิพร ภัทรชยากุล. Management of bedridden patients. เอกสารประกอบการสอนวิชา 561-501 Pharmacotherapy. 2012.









UNIT 19 Immunology

Chapters 110 Systemic Lupus Erythematous 111 Pediatric Immunization 112 Adult Immunization 113 Biologic Products

.

PHARMACETICAL SCIENCES PRINCE OF SONGKLA UNIVERISTY Rx 30 (Pharm Care) & 31 (Chem)

.

(This page is intentionally left blank)

Chapter

110

Systemic Lupus Erythematosus นศภ.ลิลิต แสงสร้อย

Etiology สาเหตุของการเกิดความผิดปกติของการสร้าง autoantibody และการพัฒนาไปเป็นโรค SLE ยังไม่ทราบแน่ชัด อย่างไร ก็ตาม พันธุกรรม สิ่งแวดล้อม และฮอร์โมนอาจเป็นปัจจัยที่ทําให้เกิดภูมิคุ้มกันต่อร่างกายตนเอง ทฤษฎีที่ได้รับความนิยมกล่าวว่า โรคภูมิต้านตนเองนี้ เกิดในระดับพันธุกรรมของผู้ป่วยหลังได้รับการกระตุ้นซึ่งอาจมาจากสิ่งแวดล้อม มีหลักฐานชี้ถึง major histocompatibility complex (MHC) gene ได้แก่ human leukocyte antigen genes ซึ่งมี ความสํ าคั ญ ต่อ การเกิ ด โรคร่ว มกั บ nonmajor histocompatibility complex genes ได้แ ก่ immunoglobulin receptor gene และ mannose-binding protein gene ปัจจัยอื่นๆที่เป็นตัวกระตุ้นการเกิดโรคได้แก่ แสง UV, ยา, สารเคมี เช่น hydrazine พบในยาสูบ, aromatic amines พบในยาย้อมผม, อาหาร, estrogens และการติดเชื้อไวรัสหรือแบคทีเรีย ระหว่าง

Pathophysiology SLE เป็นภาวะที่แสดงถึ งอาการทางคลินิกอย่างกว้างๆมากกว่าจะเป็นโรคที่มีลักษณะพยาธิสภาพชัดเจน โดยอาการทาง คลิ นิ ก เกิ ด ร่ว มกั น หลายระบบซึ่ งเกิ ด จากความผิ ด ปกติ ของการสร้า ง autoantibody ที่ ม ากเกิ น ไปและเกิ ด เป็น immune complex ซึ่ง autoantibody เหล่านี้ ต่อต้าน nucleus, cytoplasm และส่วนประกอบของ cell surface ในหลายระบบอวัยวะ รวมถึง immunoglobulin G และ coagulation factors จึงทําให้เกิดพยาธิสภาพของโรคได้มาก

การผลิต autoantibody มากเกินไปเกิดจาก hyperactive B lymphocytes โดยกลไกเกิดจาก ปัจจัยสิ่งแวดล้อม เช่น การติดเชื้อจุลชีพ ยา สารเคมี เป็นตั วกระตุ้นให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมหรือฮอร์ โมนทําให้เกิดความผิดปกติของการ ควบคุมระบบภูมิคุ้มกันนําไปสู่การทํางานที่มากเกินไปของ T-helper type 2, lymphocyte และ B-lymphocyte นอกจากนี้ ยั ง มี ค วามบกพร่อ งของการกดการทํ า งานของ B-lymphocyte, T-lymphocyte, การผลิ ต cytokines (interleukins, interferon-γ, TNF-α)และ Natural killer cell และกลไกการกํ าจั ดของ apoptotic cell ที่ไม่สมบูรณ์ทําให้เกิด self-antigen ซึ่ ง ไ ป ก ร ะ ตุ ้น B-lymphocyte โด ย antigen presenting cell ห รื อ B-lymphocyte ตั ว อื่ น autoantibody ที่ เกิ ด ขึ้นนี้กลายเป็น pathogenic ก่อให้ เกิดพยาธิสภาพโดยเกิ ดเป็น immune-complex และกระตุ้น complement นําไปสู่การ อักเสบและทําลายเซลล์ต่างๆในร่างกาย Autoantibody ต่อ nucleus ของเซลล์เรียกว่า antinuclear antibody ซึ่งมีความสําคัญในการวินิจฉัยและประเมิน อาการของโรคผู้ป่วย SLE อาจมี antigen-specific antinuclear antibody มากกว่าหนึ่งชนิ ดใน serum และ tissue ของผู้ป่วย ได้แก่ dsDNA, ssDNA ส่วน RNA-antigen ที่มั กพบใน SLE ได้ แก่ Smith (Sm) antigen, small nuclear ribonucleoprotein (snRNP), Ro (SS-A) antigen และ La (SS-B) antigen นอกจากนี้ผู้ป่วยยังมี antinuclear antibody ต่อ Histone ซึ่งเป็นองค์

750

ประกอบของ chromatin และ nucleosome ใน nucleus Antibody ต่อ Ro, La, Sm หรื อ RNP antigen และ Antibody ต่อ dsDNA สามารถตรวจพบได้ในผู้ป่วย SLE

Unit 19

Clinical presentation

Immunology

เนื่องจากโรค SLE เป็นโรคที่มีผลต่อระบบร่างกายหลายระบบ จากตารางดังกล่าวได้สรุปเกี่ยวกั บอาการของโรคและ อุบัติการณ์การเกิดโรคได้แม้ว่าบางอาการอาจจะพบได้บ่อย แต่อาการดั งกล่าวไม่จําเป็นต้องเกิดกับผู้ป่วยทุกรายเหมือนกันอาจมี อาการที่แตกต่างกันได้ ทําให้ไม่สามารถทํานายอาการของโรคได้ และ SLE เป็นโรคที่ไม่ได้มีอาการคงที่แต่ผู้ป่วยส่วนใหญ่จะมี อาการขึ้น ๆ ลง ๆ หรือ มีการกําเริบของโรคได้ Sign and symtoms Sign and symtoms Musculoskelatal: Arthritis and arthralgia Cardiovascular: pericarditis, myocarditis, heart murmur, Constututional: Fatigue ,Fever , Weight loss hytertension Mucocutaneous: Butterfly rash, Photosensitivity Ranal Raynaud ‘s phenomenon, Discoid lesions GI: nausea, abdominal pain, bowel hemorrhage Central nervous system: Psychosis, Seizures Hematologic: anemia, leukopenia, thrombocytopenia Pulmonary: Pleuritis, Pleural effusion Lymphadenopathy

Diagnosis การวินิจฉัยโรค SLE จําเป็นต้องใช้อาการทางคลินิกและผลทางห้องปฏิบัติการร่วมกั นในการวินิจฉัยเพื่อแยกโรคSLE ออกจากโรคทางภูมิคุ้มกันต่างๆ ตาม criteria ของ 1982 The AmericanCollege of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematous ร่วมกับ 1997 Updating classification criteria ดังนี้ ข้อวินิจฉัย 1. Malar rash หรือ butterfly rash

คําจํากัดความ ผื่นแดง ราบหรือนูนบริเวณโหนกแก้ม ส่วนใหญ่ไม่ involve nasolabial fold (ร่องแก้ม 2 ข้าง)

2. Discoid lesion

ผื่นนูนแดง ขอบเขตชัดเจน มีสะเก็ด, มี follicular plugging อาจพบลักษณะ atrophic scar ใน รอยโรคเก่า เป็นผื่น แพ้แสงมากผิดปกติ สังเกตโดยผู้ป่วยเองหรือแพทย์

3. Photosensitivity

4. Oral ulcer 5. Arthritis 6. Serositis

7. Kidney

เป็นแผลในปากหรือ nasopharynx มักเป็นแผลที่ไม่เจ็บ, สังเกตโดยแพทย์ ข้ออักเสบมากกว่า 2 ข้อ โดยมีลักษณะข้อบวม ปวด และมีน้ําไขข้อ แต่ไม่มีลักษณะกระดูกกร่อน (erosion) ในภาพรังสี A เยื่อหุ้มปอดอักเสบ วินิจฉัยจากประวัติ เจ็บหน้าอกเวลาหายใจเข้าออก, หรือฟังได้เสียงเสียดสี ของเยื่อหุ้มปอด (pleural rub) โดยแพทย์, หรือการตรวจพบน้ําในช่องเยื่อหุ้มปอด หรือ B เยื่อหุ้มหัวใจอักเสบ วินิจฉัยจากการเปลีย่ นแปลงทางคลื่นไฟฟ้าหัวใจ, หรือฟังได้เสียงเสียดสี ของเยื่อหุ้มหัวใจ (pericardial rub) โดยแพทย์, หรือตรวจพบน้ําในช่องเยื่อหุ้มหัวใจ A ตรวจพบโปรตีนในปัสสาวะ (Proteinuria) มากกว่า 0.5 กรัม/วัน ตลอดเวลาหรือพบโปรตีนใน ปัสสาวะตั้งแต่ +3 (ถ้าไม่ได้ตรวจวัดปริมาณแน่นอน) หรือ B มี castซึ่งอาจเป็นชนิดเม็ดเลือดแดง, ฮีโมโกลบิน granular, tubular หรือพบร่วมกัน

หรือ 9. Blood หรือ หรือ หรือ 10. Immunologic หรือ หรือ

11. Antinuclear Antibody

คําจํากัดความ A ชักโดยไม่มีสาเหตุจากยาหรือความผิดปกติทาง metabolism เช่น uremia,Ketoacidosis หรือการไม่สมดุลของเกลือแร่ เป็นต้น B โรคจิตทีไ่ ม่ได้เกิดจากยาหรือความผิดปกติทาง metabolism เช่น uremia, Ketoacidosis หรือการไม่สมดุลของเกลือแร่ เป็นต้น A hemolytic anemia ร่วมกับการเพิ่มขึ้นของ reticulocyte B เม็ดเลือดขาวต่ํากว่า 4,000 cell/mm3 โดยตรวจพบอย่างน้อย 2 ครั้ง C lymphocyte ต่ํากว่า 1,500 cell/mm3 โดยตรวจพบอย่างน้อย 2 ครั้ง D เกล็ดเลือดต่ํากว่า 100,000 cell/mm3 โดยไม่ใช่สาเหตุจากยา A ตรวจพบ anti-native DNA (ds-DNA) ในขนาดที่สูงกว่าคนปกติ B ตรวจพบ anti-Sm antibody C ตรวจพบ antiphospholipid antibody โดย (1) พบระดับ IgG หรือ IgM anticardiolipin antibody ในปริมาณที่สูงกว่าคนปกติ (2) ตรวจพบ lupus anticoagulant ด้วยวิธีมาตรฐาน (3) ตรวจ serology สําหรับซิฟิลิสให้ผลบวกลวง เป็นเวลาอย่างน้อย 6 เดือนซึ่งทําการยืนยัน ด้วย treponema pallidium immunobilzation หรือ fluorescent treponemal antibody absorption test พบ antinuclear antibody ด้ ว ยวิ ธี immunofluorescence หรื อ การตรวจที่ เ ที ย บเท่ า ใน ช่วงเวลาใดเวลาหนึ่งในปริมาณที่สูงกว่าปกติและต้องไม่ได้รับยาซึ่งสามารถก่อให้เกิดกลุ่มอาการ drug-induced lupus

การประเมินความรุนแรง Non-major organ involvement major organ involvement

mild

มีพ ยาธิสภาพที่ ผิวหนั ง กระดูก และข้อ และอาการอื่นๆ เช่น ผมร่วง มีแผลในปาก โดย อาการไม่รุนแรงและไม่เป็นอุปสรรคต่อการดําเนินชีวิตมากนัก moderate ผู้ป่ วยที่มีไข้ serositis มีผื่นผิวหนังแบบ leukocytoclasticvasculitis, bulla หรือ acute cutaneous rash severe มีการอักเสบรุนแรงในอวัยวะที่มคี วามสําคัญ เช่น สมอง, หัวใจ, ไตและปอด ซึ่งอาจทําให้ เสียชีวิตได้

Treatment Drug ครีมกันแดด Topical CS Intralesional CS Antimalarial NSAIDs CS Immunosuppressants

mild

moderate severe ป้องกัน photosensitivity อาการทางผิวหนัง (เพิ่มความแรงตามความหนาของผิวหนัง) ใช้ฉีดเข้ารอยแผล discoid lesion มักใช้กับความผิดปกติทาง immune ที่มีอาการผิวหนัง + ลดไวแสง ลดไข้ แก้ปวดหัว ปวด+อักเสบ ของข้อและกล้ามเนื้อ Low dose Moderate dose High dose prednisolone < 10mg/day Alternate : MTX เสริม เสริม

Systemic Lupus Erythematosus

ข้อวินิจฉัย 8. Nervous System

Chapter 110

751

752

Pharmacological treatment Unit 19

Drug class ครีมกันแดด Antimalarials (anti-inflame, กดimmune, ลดการไวต่อแสง)

Immunology

Corticosteroids (anti-inflame,กด immune)

Drug and dose indication SPF > 15 Mild : photosensitivity Hydroxychloroquine Mild : skin rash, arthralgia, sulfate :5-7 mg/kg/day arthritis, fatigue, serositis, Chloroquine phosphate:4 leukopenia mg/kg/day (Resp.min 1 mo, Max 3-6 mo)

Prednisolone (low dose) 60 mg/d; not exceed 4 wk Methyprednisolone(pulse) 500-1,000 mg IV/day * 3-6 d Immunosuppressants Cyclophosphamide : (PO) (inhibit DNA 1-3 mg/kg/day formation : death of Cyclophosphamide : (IV) B/T cell & 0.5-1.0 g/m2 (q 1-3 mo) neutrophil) Azathioprine (AZA) : 1-3 mg/kg/day Methotrexate (MTX) : 7.5-20 mg/wk (ลด dose:ไต) Cyclosporine : 2-5 mkd bid (Trough conc. 100-200 ng/ml)

Mild : unresponsive to NSAIDs, Antimalarials Moderate : ใช้ร่วมกับ NSAIDs, Antimalarial Severe : ใช้ร่วมกับยากด Immune, ยาอื่นๆ ตามอาการ ส่วนยาฉีดมักให้ตามด้วย high dose pred. แล้วลดขนาดลง Severe : Severe Nephritis, vasculitis or CNS involvement (ปรับ dose เมื่อ ไตทํางาน ลดลง + WBC 6.5 mkd ( q 6-12 mo) - CQ : 3-4 mkd (q 3 mo) - Elderly

Short : HTN, Hyperglycemia, Hypokalemia, fluid retention,GI bleeding, proximal myopathy Long; Osteoporosis,avascular necrosis of bone,cataract, weight gain,infection, Hyperlipidemia,myopathy, Immunossuppression Immediate: N/V hair loss, fatigue Serious : Bone marrow supp, Malignancy, Hemorrhagic cystitis*, Infertility, Teratogen Short : Bone marrow supp, hepatotoxicity Long : Neoplasia Bone marrow supp, Alopecia, hepatotoxicity, Stomatitis (ให้ folic ลด BM supp) HTN, Hyperplastic gums, Hirsutism, Renal imp, anemia

753

เอกสารอ้างอิง 1. อาทิตยา ไทพาณิชย์, จีรภัทร วงศ์ชินศรี, ฐิตินันท์ เอื้ออํานวย และอภิฤดี เหมะจุฑา. ปัจจัยที่สัมพันธ์ต่อการกําเริบของ โรคซิสเทมิกลูปัสอิอิทีมาโตซัส. Thai Pharm Health Sci J 2008;3(2):237-244. 2. Delafuente JC and Cappuzzo KA. Systemic Lupus Erythematosus and Other Collagen-Vascular Disease. In:DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, eds. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 7th ed. New York; McGraw-Hill. 2008; 90:1431-40. 3. สถาบันโรคผิวหนั ง; กรมการแพทย์ , กระทรวงสาธารณสุ ข. Clinical Practice Guideline for SLE [ออนไลน์ ]. กรุงเทพฯ : 2548 [เข้าถึง 31 มกราคม 2555] ; เข้าถึงได้จาก http://www.inderm.go.th/inderm_th/res_research_cpg.html 4. Systemic Lupus Erythematosus. Last updated: May 2009. [online]. [accessed 1 February 2012]. Access from http://www.harrisonspractice.com/practice/.../Systemic+Lupus+Erythematosus. 5. Egner W. The use of laboratory tests in the diagnosis of SLE. J Clin Pathol. 2000 Jun;53(6):424-32. Review.



Systemic Lupus Erythematosus

ควรติดตามการรักษาเป็นระยะ แม้อาการดีขึ้นแล้ว เพราะอาจเกิ ดกําเริบได้ โดยสังเกตจาก 1. อาการทางคลินิก 2. ระดับโปรตีนในปัสสาวะ และ Urinary Sediment 3. BUN, creatinine clearance 4. 24 hr. urine protein, creatinine clearance 5. Anti-ds DNA titer ค่าผล Lab ที่ต้องการหลังได้รับการรักษา 1. ค่า complement
2. antibody  3. immune complex  4. Scr  5. GFR, Proteinuria, Hematuria 

Chapter 110

การติดตามการรักษา

754

Unit 19 Immunology (This page is intentionally left blank)

Chapter

111

Pediatric Immunization นศภ.วิธกรานต์ พงษ์ธัญญะวิริยา

Type of vaccine การจัดแบ่งชนิดของวัคซีนนั้น สามารถจัดโดยใช้กระบวนการกระตุ้นภูมิคุ้มกันเป็นเกณฑ์ ได้ 2 ประเภทคือ
Passive immunity: เป็นการให้ภูมิคุ้มกันที่ถกู สร้างมาสําเร็จรูปแล้ว ซึ่งจะสามารถออกฤทธิ์ได้เร็วแต่ก็มี duration สั้น มักใช้ในกรณี post exposure prophylaxis ตัวอย่างเช่น serum, IVIG, hepatitis B immune globulin (HRIG), rabies immune globulin (RIG) เป็นต้น
Active immunity: เป็นการใช้ Ag ในการกระตุ้นให้ร่างกายสร้างภูมิคุ้มกันต่อ Ag ในครั้งต่อๆไป ตารางที่ 111.1 แสดงการจัดแบ่งวัคซีนตามส่วนที่นํามาผลิตวัคซีน Live attenuated Nonliving vaccine vaccine Whole Subunit vaccine Toxoid Conjugate vaccine • Measles • Pertussis • HBV • Tetanus • Hemophillus influenza type B • Mumps • Hepatitis A • Pertussis • Diphtheria vaccine • Streptococcal • Rubella • Streptococcal pneumonia pneumonia • Polio • Rotavirus • BCG • Varicella • Yellow fever
Live attenuated vaccine: เป็นวัคซีนที่เชื้อยังมีชีวิตอยู่ แต่อ่อนฤทธิ์จนไม่ก่อโรค สามารถกระตุน้ Ab ได้มาก และ สร้างภูมิคุ้มกันได้ตลอดชีวิต แต่ก็มีโอกาสทําให้เกิดโรคขึ้นมาได้
Killed vaccine: วัคซีนที่เชื้อถูกฆ่าด้วยกระบวนการต่างๆ เช่น heat, chemical เป็นต้น โดยมีทั้งชนิดที่เป็น เชื้อทั้งตัว (whole bacterial/virus) และชนิดบางส่วนของเชื้อ (some of part of bacterial/ subunit of virus)
Toxoid: เป็น toxin ที่ถูกทําให้หมดฤทธิ์แล้ว โดยสามารถกระตุน้ ภูมิคุ้มกันได้ในช่วงสั้นๆ จําเป็นต้อง booster เป็น ระยะๆ เช่น Tetanus, diphtheria toxoids
Conjugation: เป็นวัคซีนที่เตรียมจาก polysaccharide ที่เปลือกของเชื้อแบคทีเรีย นอกจากการแบ่งชนิดของวัคซีนตามข้างต้นแล้วยังสามารถแบ่งตามความจําเป็นในการได้รับวัคซีน ได้เป็น 3 กลุ่มได้แก่ 1. Compulsory: หมายถึงวัคซีนภาคบังคับ เป็นวัคซีนพื้นฐาน ที่ถกู บรรจุลงในแผนเสริมสร้างภูมิคุ้มกันของประเทศ ซึ่ง ทุกๆคนจะได้รับวัคซีนเหล่านี้ หากไม่มีข้อห้าม ซึ่งมีวัคซีนและเวลาในการให้ แสดงดังตารางที่ 2 2. Optional: เป็นวัคซีนเผื่อเลือก เนื่องจากอาจยังไม่มผี ลด้านความคุ้มค่าของการใช้ หรือไม่ได้เป็นโรคที่เป็นปัญหาสําคัญ การใช้จึงขึ้นกับความต้องการของผู้ป่วยเอง ซึ่งต้องรับผิดชอบค่าใช้จ่ายเองด้วย เช่น Rotavirus, HAV, Varicella, Hemophilus influenzae type B เป็นต้น 3. Special: หมายถึงวัคซีนที่มีข้อบ่งชี้ชัดเจนสําหรับกลุ่มบุคคลที่มีความเสีย่ งในการเกิดโรค หรือเกิดอันตรายร้ายแรงจาก โรคนั้นๆ เช่น Rabies vaccine, Pneumococcal vaccine, Influenza vaccine, Typhoid vaccine, Meningococcal vaccine เป็นต้น

756

4th

5th

th

th

11 – 12 yr.

rd

4 – 6 yr.

nd

2 – 2.5 yr.

st

18 mo.

2nd

12 mo.

1st

3rd 3rd

2nd

9 mo.

2 mo.

1 mo.

6 mo.

1st 1st

4 mo.

Immunology

BCG HBV DTP dT OPV MMR JE

แรกเกิด

Unit 19

Vaccine

ตารางที่ 111.2 แสดง compulsory vaccine และเวลาในการให้

ซ้ําทุก 10 ปี 1

2

3

4

5 2nd

st

1

1st กับ 2nd ห่างกัน 4 wk.

3rd


Bacille calmette Guerin (BCG): เป็นวัคซีนป้องกันวัณโรค ซึง่ ทารกแรกเกิดทุกคนควรได้รับ ทารกที่ยังไม่ได้รับตอนแรก เกิด ให้รับทันทีที่มีโอกาส นอกจากนี้เด็ก-ผู้ใหญ่ทไี่ ด้ผลลบกับ tuberculin test ควรได้รับวัคซีนนี้ o Dose: 0.1 ml ID บริเวณหัวไหล่ o Contraindication: pregnancy, taking TB drug, tuberculin test positive, immunocompromised o ADR: local reaction เกิดฝีหนอง แตกเป็นแผล เป็นๆหายๆ ประมาณ 3 เดือน และมักเป็นรอยแผลเป็นในทีส่ ุด ผู้ป่วย immunocompromise อาจมีปฏิกริ ิยาที่รุนแรงกว่าปกติ
Hepatitis B vaccine (HBV): เป็นวัคซีน hepatitis B virus เตรียมจาก HBs Ag จะมีประโยชน์สูงสุดหากฉีดตอนแรกเกิด ทันที หรือภายใน 24 ชั่วโมง นอกจากนี้ผู้ที่มีความเสีย่ ง เช่น ถ่ายเลือดบ่อยๆก็ควรได้รับเช่นกัน o Dose: 0.5 ml IM x 3 dose
Diphtheria-Tetanus-Pertussis (DTP): เป็นวัคซีนรวม คอตีบ ไอกรน และบาดทะยัก ซึ่งหลังจากได้ DTP ครบแล้ว ควร ได้รับการกระตุ้นด้วย adult diphtheria toxoid (dT) ซ้ําทุกๆ 10 ปี เช่นเดียวกับ tetanus ซึ่งต้อง booster ทุกๆ 10 ปี เช่นกัน o ADR: swelling, warm & erythema at inj site, fever, seizure, N/V
Mump-Measle-Rubella (MMR): เป็นวัคซีนป้องกัน หัด หัดเยอรมัน และคางทูม จัดอยู่ในวัคซีนพื้นฐานของประเทศไทย ซึ่งหญิงวัยเจริญพันธ์ ควรได้รับวัคซีนนี้ก่อนตั้งครรภ์ เพื่อป้องกันโรคสู่ลูกในครรภ์ o ADR: high fever, rash, arthralgia, อาการคล้าย arthritis o Precaution: ให้ห่างกับ live vaccine ชนิดอื่นๆอย่างน้อย 1 เดือน, หยุด steroid อย่างน้อย 1 เดือนก่อนจะรับ วัคซีน, หยุดรับ CMT อย่างน้อย 3 เดือนก่อนจะรับวัคซีน o Contraindication: pregnancy, anaphylaxis to neomycin or gelatin
Oral poliovaccine (OPV): เป็น live attenuated vaccine สําหรับป้องกันโปลิโอ o Dose: 2 – 3 drops oral o Contraindication: pregnancy, immunocompromise, หรือผู้ใกล้ชิด immunocompromise, hypersensitivity ต่อยา neomycin/streptomycin/polymycin o ADR: vaccine associated paralytic poliomyelitis โดยเฉพาะในผู้ป่วย immunocompromise
Japanese encephalitis (JE): เป็นวัคซีนสําหรับป้องกัน JE ซึ่งเป็นโรคที่ยังไม่มียารักษาเฉพาะ มีทั้งในรูปแบบ live attenuated และ inactivated ซึ่งประสิทธิภาพและผลข้างเคียงต่างกันเล็กน้อย สําหรับวัคซีนพื้นฐานในประเทศไทยให้ใช้ รูปแบบ inactivated o Dose: < 3 yr. 0.25 mg SC, > 3 yr. 0.5 ml SC o Contraindication: pregnancy, มีไข้สูงหรือติดเชื้อรุนแรง
Rotavirus: เป็นวัคซีนเผื่อเลือก ที่ให้เพื่อบดความรุนแรงของท้องร่วงจากเชื้อ Rota โดยการกระตุ้นให้ร่างกายมีภมู ิคุ้มกันไว้ ล่วงหน้า ซึ่งในไทยมี Rota vaccine อยู่ 2 รูปแบบคือ monovalent (RV1) และ pentavalent (RV5) ซึ่งมีความแตกต่างกัน ที่สายพันธุ์ของเชื้อที่นํามาใช้ o ADR: fever, diarrhea, anaphylaxis, intussusception (ลําไส้กลืนกัน) o Contraindication: immunocompromise, hypersensitivity to latex, มีประวัตลิ ําไส้กลืนกัน

เอกสารอ้างอิง 1. กมลทิพย์ วิวัฒนวงศา. Pediatric immunization. เอกสารประกอบการสอนวิชา 561-501 Pharmacotherapy. 2554.



Pediatric Immunization


Hemophilus influenzae type B (HIB): เป็นวัคซีนเผื่อเลือก เหมาะสําหรับเด็ก immunocompromise หรือ เด็กทั่วไป อายุ 2 เดือน – 2 ปี ที่มีความเสี่ยงต่อการติด HIB เช่นอยู่ในชุมชนแออัด o Dose: 0.5 ml IM โดยจํานวน dose ที่จะให้ ขึ้นอยู่กับ อายุของเด็กตอนที่ได้ 1st dose o ADR: fever, rash, local site irritation o Precaution: ไม่ควรให้ใน pregnancy – breast feeding
Pneumococcal vaccine: เป็นวัคซีนเผื่อเลือก สําหรับป้องกันการติดเชื้อ Streptococcus pneumoniae เหมาะสําหรับ เด็กที่มีความเสี่ยงในการติดเชื้อ เช่น thalassemia, ไม่มีม้าม, HIV เป็นต้น โดยวัคซีนมีอยู่ 2 ชนิดคือ Pneumococcal conjugate vaccine (PCV; วัคซีนสําหรับเด็ก) และ Pneumococcal polysaccharide vaccine (PPV; วัคซีนสําหรับผู้ใหญ่ ซึ่งกระตุ้นไม่ค่อยได้ผลในเด็ก) o Contraindication: ผู้ที่เคยมีอาการรุนแรงจากเข็มก่อน, pregnancy

Chapter 111

757

758

Unit 19 Immunology (This page is intentionally left blank)

Chapter

112

Adult Immunization นศภ.ลิลิต แสงสรอย

Pmeumococcal Conjugate Vaccine

Streptococcus pneumoniae หรือเชื้อนิวโมคอคคัสเปนเชื้อทีอ่ าศัยอยูในโพรงจมูกของคนทุกวัยการติดตอระหวางคน มักเกิดจากการสัมผัส respiratory droplet เชื้อนี้ทําใหเกิดโรคไดหลายระบบแตที่สําคัญ คือ การติดเชื้อในกระแสเลือดโรคเยื่อหุ มสมองอักเสบ โรคปอดอักเสบ โรคหูชั้นกลางอักเสบ และโรคไซนัสอักเสบ เปนตน เชื้อนี้มีประมาณ 90 Serotype antibody ของแตละ Serotype มีความจําเพาะไมสามารถปองกันโรคจาก Serotype อื่นได ในระยะหลังพบวาความชุกของเชื้อนิวโม คอคคัสที่ดื้อยากลุม penicillin และ cephalosporin (drug-resistance S.pneumoniae, DRSP) มีแนวโนมเพิ่มขึ้นคิดเปน รอยละ 29.5-87.1 ทําใหเกิดปญหาในการรักษาด วยยาตานจุลชีพ

รายละเอียดของวัคซีน

Pneumococcal Conjugate Vaccine ไดแ ก Heptavalent pneumococcal conjugate vaccine (PCV7) เป น วัคซีนที่ประกอบดวย polysaccharide capsule ของเชื้อนิวโมคอคคัสจํานวน 7 Serotype จับกับโปรตีนของเชื้อคอตีบ เพื่อ เปลี่ยน antigen ใหเปนชนิด T-dependent จะไดฉีดในเด็กเล็ก (อายุนอยกวา 2 ป ) ได เพราะในเด็กเล็กถากระตุนภูมิคุม กั น ดว ย carbohydrate เพี ย งอยางเดี ย วจะไมขึ้ น ในขณะที่ สํ า หรั บ เด็ ก อายุ ม ากกวา 2 ปขึ้ น ไป จะใชเปน carbohydrate vaccine เชน Pneumovax, Pneumo23 เปนตน ที่มีเชื้อ S.pneomococcus ถึง 23 strains จึงมีประสิทธิภาพในการปองกัน การเกิ ด โรคไดม าก และเนื่ องจากเชื้ อ pneumococcus นี้ สามารถกอ โรคติ ด เชื้ อ ไดตลอดชีวิต จึงสามารถฉี ด วัค ซีน นี้ ไดใน คนทุกวัยเพราะวาไมไดมีความเสี่ยงในการเกิดโรคสูงเฉพาะในเด็กเหมือนกับ Hib วัคซีน PCV7 ที่มีขายในประเทศไทย คือ Prenar ผลิตโดย บริษัท Wyeth-Ayerst อยูในรูปน้ํา 1 dose ประกอบดวย polysaccharide antigen ชนิดละ 2 microgram ยกเวน ชนิ ด 6 B มี 4 microgram จับ กั บ โปรตี น ของเชื้ อ คอตี บ 20 microgram มี สารกัน บู ด ไดแ ก aluminum phosphate และมี น้ําเกลือเปนตัวทําละลาย

วิธีเก็บ

แนะนําใหเก็บวัคซีนในตูเย็น อุณหภูมิ 2-8 องศาเซลเซียส หามเก็บในชองแข็ง และติดตามดูฉลากวันหมดอายุดวย

ขนาดและวิธีใช

ฉีดครั้งละ 0.5 มล. เขากลามเนื้อสมามรถใหวัคซีนพรอมกับวัคซีนอื่นได โดยแยกเข็มฉีดยาและฉีดตําแหนงที่ตางกัน จํานวนครั้งที่ฉีดขึ้นอยูกับอายุและระดับภูมิคุมกันของเด็ก ตารางที่ 112.1 การฉีดวัคซีนในเด็ก อายุที่เริ่ม จํานวนครั้ง ระยะหาง การฉีดกระตุน 6 wk–6 mo 3+1 เดือนที่ 2 4 6 เดือนที่ 12-15 7-11 mo 2+1 หางกันมากกวา 1 เดือน หางกันมากกวา 2 เดือน 12-23 mo 1+1 หางกันมากกวา 2 เดือน 2-9 yr 1* หมายเหตุ: *เด็กที่มีภูมิคุมกันต่ําหรือปจจัยเสี่ยงตอภาวะแทรกซอนใหฉีด 2 ครั้งหางกัน 6-8 สัปดาห

ประสิทธิภาพ

วัคซีนสามารถปองกันโรคไดสมบูรณหลังจากไดรับครบ 4 dose แตยังไมมีขอมูลวาระดับภูมิคุมกันอยูไดนานเทาไร การศึกษาในตางประเทศพบวา วัคซีนสามารถครอบคลุมเชื้อไดรอยละ 82-88 ของ Serotype ที่ทําใหเกิดโรครุนแรง รอยละ 70 ของ Serotype ที่ทําใหเกิดหูชนั้ กลางอักเสบ และสามารถลดพาหะของเชื้อในโพรงจมูกได อาการขางเคียงที่พบบอย ไดแก อาการ บวมแดงบริเวณที่ฉีด (10-20%) อาการไขและอาการปวดกลามเนื้อพบไดบาง (15-24%) อาการขางเคียงที่รุนแรงพบไดนอยมาก

760

ขอบงชี้ Unit 19 Immunology

1. เด็กแข็งแรงอายุ 6 สัปดาห – 9 ป 2. เด็กที่มีภาวะดังตอไปนี้  ไม มี ม า ม หรื อ ม า มไม ทํ า งาน เช น ผู ป ว ยโรค thallasmia โรค sickle cell เพราะต อ งอาศั ย ม า มในการ กะเทาะเปลือกของเชื้อ เพื่อใหเม็ดเลือดขาวเขาไปกําจัดได  โรคหัวใจลมเหลว  โรคปอดเรื้อรัง  มีภูมิตานทานต่ํา เชน โรคไตวาย ตับแข็ง เบาหวาน  มีการรั่วของน้ําไขสันหลัง  ติดเชื้อ HIV

ขอควรระวัง

1. ไมแนะนําใหฉีดวัคซีนในผูที่มีปฏิกิริยารุนแรงจากวัคซีนเข็มกอน 2. ไมแนะนําใหฉีดวัคซีนในผูที่มีอาการเจ็บปวยเฉียบพลัน 3. ไมแนะนําใหฉีดวัคซีนในผูที่ใหญ หญิงตั้งครรภ และสตรีที่ใหนมบุตร 4. หามฉีดวัคซีน PCV7 กับ PPV23 พรอมกัน 5. วัคซีนทัง้ PCV7 กับ PPV23 ไมสามารถปองกันการติดเชื้อไดทั้งหมด ดังนั้นผูที่ไดรับยาเพนนิซิลินปองกันหลังการ ตัดมาม ตองรับประทานยาตอไปแมจะไดรับวัคซีนแล ว 6. ไมแนะนําใหฉีดเพนนิซิลิน PS23 ซ้ําามากกวา 2 ครั้งเพราะยังไมมีรายงานความปลอดภัย 7. ไมควรใหวัคซีน PS23 ในเด็กที่อายุต่ําากวา 2 ปเพราะไมไดผล

Influenza Vaccine

เชือ้ ไวรัสไขหวัดใหญเปนสาเหตุสําคัญของการติดเชื้อในระบบทางเดินหายใจที่มีการระบาดอยางรวดเร็วเปนประจําทุกป โดยเฉพาะในชวงฤดูฝนและฤดูหนาว อาจทําใหผูปวยมีอาการปอดบวมรุนแรงและผลแทรกซอนในเด็กเล็ก ผูสูงอายุ หรือในประชา กรกลุมเสี่ยงที่มีโรคประจําตั ว นอกจากนี้สถานการณปจจุบันที่มีการติดเชื้อไขหวัดนก H5N1 ในคน ทําใหมีความกังวลที่จะเกิด reassortment (หมายถึง ปฏิกิริยาทาง Imunology อยางหนึ่งที่ทาํ ใหไวรัสสามารถสราง DNA สายพันธุใหม หรือ ไวรัสชนิดใหม ขึน้ มาได จากการที่มีไวรัสมากกวา 1 type infect เขาไปใน host cell เดียวกัน ในกรณีนี้ มีความกังวลวาถาไวรัสไขหวัดใหญและ ไวรัสไขหวัดนก infect เขาไปใน host cell เดียวกันแล วจะเกิด new virus ที่รุนแรงกวาเดิม แตทั้งนี้ทั้งนั้น ไวรัสชนิดใหมจะมี ลักษณะบางอยางคลายกับไวรัสไขหวัดใหญ และบางสวนคลายคลึงกับไวรัสไขหวัดนก เพราะ recombinant มาจาก DNA ของทั้ง 2 ตั ว เพราะฉะนั้น ถาฉีด Influenza vaccine ไวก็จะสามารถปองกั นหรือลดความอั น ตรายลงไดบ างแมจะไมสมบูรณก็ตาม) ดังนั้นวัคซีนนี้ จึงถือเปนวัคซีนเสริมที่สําคัญ อยางไรก็ตามเนื่องจากวัคซีนมีราคาแพงและมีปริมาณผลิตจํากัดจึงตองมีการพิจารณา การฉีดใหเหมาะสม

รายละเอียดของวัคซีน

เนื่องจากไวรัสไขหวัดใหญเปนเชือ้ ที่มีการเปลี่ยนแปลงสายพันธุไดงาย จึงตองมีการพิจารณาสายพันธุที ใชทําวัคซีนทุกป โดยมีส วนประกอบของไวรั ส 3 สายพั น ธุ เปน สายพั นธุไวรัสที่ มีก ารเปลี่ ยนแปลงทุ ก ป องคกรอนามั ยโรคจะมีศู นยรวบรวม ขอมูลและจัดทําวัคซีนที่มีความแตกตางกันระหวางซีกโลกเหนือและซีกโรคใต สํ าหรับประเทศไทยใชสายพันธุซีกโลกใต โดย แนะนําใหฉีดกอนเขาฤดูฝนในปจจุบัน วัคซีนปองกันโรคไขหวัดใหญมี 2 กลุมหลัก คือ 1. วัคซีนเชื้อตาย (inactivated) ซึ่งแบงไดเปนวัคซีนชนิด whole cell, split virion และ subunit 2. วัคซีนเชื้อเปน (live attenuated) ที่ใชพนทางจมูกซึ่งใช ในคนที่แข็งแรงดี อายุ 5-49 ป และใชไดในหญิงมี ครรภ สําหรับประเทศไทย วัคซีนที่มีใชในปจจุบัน เปนวัคซีนเชื้อตายเทานั้น

วิธีเก็บ

เก็บที่ 2-8 องศาเซลเซียส เก็บในวัคซีนในตูเย็นชองธรรมดา หามเก็บในชองแชแข็ง และไมใชถูกแสง อายุการใช งานของวัคซีนไมเกิน 1 ปวันหมดอายุให ดูที่กลองบรรจุ วัคซีน

761

ตารางที่ 112.2: แสดงขนาดและจํานวนครั้งการฉีดวัคซีนปองกันโรคไขหวัดใหญในวัยตางๆ อายุ ขนาด (mL) จํานวนครั้งที่ฉีด 6-35 mo 0.25 1-2* 3-8 yr 0.5 1-2* >9 yr 0.5 1 หมายเหตุ: * สําหรับการฉีดครั้งแรก

ประสิทธิภาพ

ในคนปกติวัคซีนนี้สามารถปองกันโรคไขหวัดใหญสายพันธุเดียวกันหรือใกลเคียงกันได รอยละ 66-86 สําหรับในเด็ก พบวา ประสิทธิภาพใกลเคียงกัน คือ รอยละ 75-90 สวนในผูสูงอายุประสิทธิภาพจะต่ําากวาผลขางเคียงผลขางเคียงพบนอย สวน ใหญเปนอาการเฉพาะตําแหนงที่ฉีดอาจมีไขและปวดเมื่อยไดนาน 1-2 วัน วัคซีนชนิด subunit จะมีผลขางเคียงนอยที่สดุ

ขอบงชี้

แนะนําใหฉีดวัคซีนในผูที่อายุตั้งแต 6 เดือนขึ้นไป และอยูในกลุมเสี่ยงที่อาจมีอาการรุนแรงหรือผลแทรกซอนจาก โรคไขหวัดใหญ รวมถึงผูดูแลบุคคลดังกลาวดวย โดยมีขอบงใช ดังนี้ 1. โรคปอดเรื้อรังและโรคหอบหืด 2. โรคหัวใจที่มี unstable hemodynamic 3. ภาวะภูมิคุมกันบกพรอง 4. ภาวะ hemoglobinopathy 5. ต องกินยา aspirin เปนเวลานาน 6. โรคไตเรื้อรัง 7. โรคเบาหวานและโรคทาง metabolism ชนิดเรื้อรังอื่นๆ 8. หญิงตั้งครรภ ในไตรมาสที่ 2-3 ในชวยที่มีการระบาดของโรคไขหวัดใหญ 9. บุคลากรทางการแพทยที่ตองดูแลผูปวยที่มีความเสี่ยงใน ขอ 1-7 10. ผูที่อยูในบานเดียวกับผูที่มีความเสี่ยงใน ขอ 1-7 และมีแนวโนมที่จะพิจารณาเพิ่มกลุมเสี่ยง คือ เด็กอายุ 6-23 เดือนและผูที่ดูแลเด็กอายุนอยกวา 6 เดือน อยางไรก็ตาม เนื่องจากขอจํากัดบางประการ CDC ประเทศสหรัฐอเมริกาไดแนะนําใหมีการจัดกลุมที่ชัดเจนมากขึ้นใน การพิจารณาฉีดวัคซีน ดังนี้ กลุมที่ควรใหวคั ซีนเปนอันดับแรก ๆ 1. ผูสูงอายุตั้งแต 65 ปขึ้นไป ที่มีโรคประจําตัว 2. อาศัยในสถานเลี้ยงดูคนชราหรือสถานพักพิง ผูที่ตองไดรับการดูแลทางการแพทยเปนระยะเวลานาน 3. ผูที่อายุ 2-64 ป ที่มีโรคประจําตัวเรื้อรังหรือโรคภูมิคุมกันบกพรอง 4. ผูสูงอายุตั้งแต 65 ปขึ้นไป ที่ไมมีโรคประจําตัว 5. เด็กอายุ 6-25 เดือน 6. หญิงตั้งครรภในชวงที่มี การระบาดของโรคไขหวัดใหญ 7. บุคลากรทางการแพทย 8. ผูที่ดูแลเด็กอายุนอยกวา 6 เดือน กลุมที่อาจพิจารณาให วัคซีน (Additional groups) 1. ผูที่ดูแลประชากรกลุมเสี่ยงหรืออยูบานเดียวกันกับประชากรกลุมเสี่ยง 2. ผูใหญอายุ 50-64 ป

Adult Immunization

ใชฉีดในเด็กอายุตั้งแต 6 เดือนขึน้ ไป เด็กอายุนอยกวา 9 ป ควรฉีด 2 เข็มหางกัน 1 เดือน สําหรับการฉีดเข็มแรก เด็กอายุนอยกวา 3 ป ใหลดขนาดลงครึ่งหนึ่ง เด็กอายุตงั้ แต 9 ป และผูใหญฉีดเข็มเดียว หลังจากนั้นตองทีการฉีดซ้ําาทุกป ปละ 1 เข็ม โดยฉีดเขากลามเนื้อ

Chapter 112

ขนาดและวิธีใช

762

Unit 19 Immunology

นอกจากนี้เนื่องจากความกังวลใจในเรื่องการเกิด reassortment กับเชื้อไขหวัดนกองคกรอนามัยโรคไดเนนความสําคัญ ในการใหวัคซีนแกบคุ ลากรทางการแพทยที่ตองดูแลผูปวย และยังแนะนําใหฉีดวัคซีนในผูที่ตองทําลายสัตวปกดวย ขอหาม 1. ผูที่มีประวัติแพไขอยางรุนแรง (anaphylaxis) เพราะวัคซีนผลิตจากไขไกฟก 2. ผูปวยเฉียบพลันรุนแรง 3. ผูที่เคยมีประวัติการปวยจากกลุมอาการ Guillain-Barre ภายใน 6 สัปดาหหลังไดรับวัคซีน 4. เด็กอายุนอยกวา 6 เดือน หมายเหตุ 1.ผูปวยที่ไดรับยาเคมีบําบัดควรหยุดยาเคมีบําบัดแลว 3-4 สัปดาห หรือมีจํานวนเม็ดเลือดขาวมากกวา 1000 เซลล / ลบ.มม. 2. วัคซีนที่ใชอาจจะไมตรงสายพันธุที่ระบาดในประเทศไทยเลยทีเดียว แตสามารถปองกันไดพอสมควร 3. วัคซีนไมไดปองกันโรคไขหวัดนก แตปองกันไขหวัดใหญในคน จึงสามารถลดโอกาสที่จะเกิด reassortment จึงมีขอ พิจารณาใหใชในผูที่เสี่ยงตอการสัมผัสเชื้อไขหวัดนก

Rabies

โรคพิษสุนัขบาเปนโรคติดตอจากสัตวมาสูคนที่มีความรุนแรงมาก อาการแสดงของโรคมักเปนแบบสมองและเยื่อหุม สมองอักเสบเฉียบพลันผูปวยจะมีไข ปวดเมื่อยตามเนื้อตัว คันหรือปวดบริเวณรอยแผลที่ถูกสัตวกัด ตอมาจะหงุดหงิดไวตอสิ่งเรา (เชน แสง เสียง ลม) มานตาขยาย น้ําลายไหลมาก กลามเนื้อคอกระตุกเกร็ง ขณะที่ผูปวยพยายามกลืนอาหารหรือน้ํา ทําใหเกิด อาการ "กลัวน้ํา" เพอคลั่ง สลับกับอาการสงบ ชัก ผูปวยบางรายอาจแสดงอาการแบบอัมพาต โดยมีอาการแขนขาออนแรง กรณีไม ไดรับการรักษาประคับประคอง มักปวยอยูประมาณ 2-6 วัน และเสียชีวิตเนื่องจากอัมพาตของกลามเนื้อ ระบบทางเดินหายใจ

เชื้อสาเหตุ

เกิดจาก Rabies virus เชื้อนี้ตายงายถาถูกแสงแดด หรือแสงอัลตาไวโอเลต จะตายใน 1 ชั่วโมง ถาตมเดือด จะตาย ภายใน 5-10 นาที ถาถูกน้ําายาฆาเชื้อ เชน ไลโซล, ฟอรมาลีน, แอลกอฮอล , ทิงเจอรไอโอดีน และโพวีโดนไอโอดีน และสบูหรือ ผงซักฟอก เชื้อจะตายภายในเวลารวดเร็ว

สัตวนําโรค

สัตวนําโรค ไดแก สัตวเลี้ยง และสัตวปา เชน สุนัข แมว สุนัขจิ้งจอก สุนัขปา พังพอน และสัตวเลี้ยงลูกดวยนมอื่นๆ โดยสุนัขเปนแหลงโรคที่สําคัญ กระตาย หนู rat และหนู mice อาจติดเชื้อได แตพบไมบอยนัก ในประเทศไทย สุนัขเปนสัตวนํา โรคหลักรองลงมาเปนแมว

วิธีการติดตอของโรค

เชื้อไวรัสออกมากับน้ําลายสัตวที่ติดเชื้อ และเขาสูรางกายคนทางบาดแผลที่สัตวกัดหรือขวน บางครั้งพบวาเชื้อสามารถ เขาทางบาดแผลที่เกิดขึ้นใหมๆตามผิวหนัง หรือเขาเยื่อบุของตา ปาก จมูก ที่ไมมีแผล หรือรอยฉีกขาด การติดตอจากคนถึงคน สามารถเกิดไดตามทฤษฎีเนื่องจากมีการพบเชื้อในน้ําลายของผูปวยแตไมเคยมีรายงานยืนยันที่แนชัด

ระยะฟกตัวของโรค

ระยะฟกตัว คือระยะเวลาที่เชื้อเขาสูรางกายจนเกิดอาการ ประมาณ 2-8 สัปดาห อาจสั้นเพียง 5 วัน หรือยาวนาน เกินกวา 1 ป ระยะฟกตัวจะสั้นหรือยาวขึ้นกับปจจัยบางประการ ไดแก ความรุนแรงของบาดแผล ปริมาณของปลายประสาทที่ตํา แหนงของแผล และระยะทางจากแผลไปยังสมอง เชน แผลที่หนา ศีรษะ คอ และมือ นอกจากนี้ เครื่องนุงหม เชน เสื้อผา หรือ การลางแผลจะมีสวนชวยลดจํานวนเชื้อลงไดมาก

ระยะติดตอของโรค

 สุนัข และแมวอาจแพรเชื้อได 3-10 วัน กอนเริ่มแสดงอาการปวย และตลอดเวลาที่สัตวปวย  ในสัตวปา เชน คางคาว มีรายงานการปลอยเชื้อในน้ําลายไดเร็วถึง 8-18 วัน กอนแสดงอาการ

763

การฉีดวัคซีนและอิมมูโนโกลบูลินหลังสัมผัสโรค(Post-exposure Treatment) การฉีดอิมมูโนโกลบุลิน (RIG)

ชนิดผลิตจากซีรั่มมา (ERIG) ฉีดขนาด 40 IU / นํ้าหนักตัว 1 กิโลกรัม ชนิดผลิตจากซีรั่มคน (HRIG) ฉีดขนาด 20 IU / นํ้าหนักตัว 1 กิโลกรัม ควรฉีด RIG ตั้งแตวันแรกที่เริ่มฉีดวัคซีน หากไมสามารถหา RIG มาไดในวันแรก เมื่อจัดหามาไดควรรีบฉีดให โดยเร็วที่สุด แตถาฉีดวัคซีนเข มแรกไปแลวเกิน 7 วันจะเริ่มมีภูมิคุมกันตอบสนองตอ วัคซีนแลวจึงไมตองฉีด RIGถาใช ERIG ตอง ทดสอบผิวหนัง (skin test) กอนโดยใช ERIG ที่เจือจาง 1:100 ฉีดดวย Tuberculin syringe เขาในหนังบริเวณทองแขน 0.02 มล. จนเกิดรอยนูน 3 มม. ฉีดนํ้าเกลือบริเวณทองแขนอีกขางเพื่อเปรียบเทียบรอ 15-20 นาที จึงอานผล ถาจุดที่ฉีด ERIG มีรอย นูน (wheal) เสนผาศูนยกลาง 10 มม. ขึ้นไปและมีรอยแดง (flare) ลอมรอบ แตที่จุดที่ฉีดนํ้ าเกลือไมมีปฏิกิริยานี้แสดงวา ผลทดสอบเปนบวก ถาจุดที่ฉีดนํ้าเกลือมีรอยนูนแดง ในขณะที่จุดที่ฉีด ERIG มีรอยนูนแดง 10 มม. ขึ้นไป และใหญกวาจุดที่ฉีด นํ้าเกลือใหถือวาปฏิกิริยาเปนผลบวกเชนกัน กรณีผลทดสอบผิวหนังเปนบวก ตองเปลี่ยนไปใช HRIG แตถาไมมีควรให ERIG ดวยความระมัดระวังเปน พิเศษภายใตการดูแลของแพทย โดยเตรียม adrenaline / epinephrine, antihistamine และเครื่องชวยหายใจไวใหพรอม แมวาผลทดสอบผิวหนังเปนลบ ก็ตองเตรียมพรอมในการรักษาอาการแพแบบ anaphylaxis โดยเตรียม adrenaline / epinephrine 0.1 % (1:1,000 หรือ 1 มก./มล.) ผูใหญใหขนาด 0.5 มล. ในเด็กใหขนาด 0.01 มล./ นํ้าหนัก ตัว 1 กก. ฉีดเขาใตผิวหนั งหรือเขากลามเนื้อ และตองใหคนไขรอเพื่อเฝาระวังอาการแพอยางนอย 1 ชั่วโมงหลังฉีดอิ มมูโน โกลบูลิน อาการแพ ERIG ที่พบมักเปนเพี ยงรอยแดง คัน ลมพิษ หรือปวดขอเทานั้น การใช RIG ใหไดผลควรทําหลังจากชะล างบาดแผลเพื่อขจัดการปนเปอนรวมทั้งลางเชื้อ rabies virus ออกให มากที่สุดเทาที่จะทําได โดยฉีด RIG ลอมกรอบ rabies virus ที่ยังคงตกคางในบาดแผลหรือรอบบาดแผล ควรจะทําดวยการฉีด ที่บาดแผลโดยแทงเขาใตบาดแผลคลายกับวิธีฉีดยาชาเฉพาะที่ ถาเปนบาดแผลบริเวณตาจะมีความเสี่ยงตอการเกิดโรคสูงจําเปนต องฉีด HRIG ที่แผลและใช HRIG ผสมกับนํ้าเกลือ (NSS) หยอดบริเวณบาดแผล ถาบาดแผลเล็กอยูในตําแหนงที่ฉีดยาก เชน นิ้วมือ หนังศีรษะ หนาผาก การฉีด RIG รอบแผลทําไดปริมาณจํากัด ควรฉีดสวนที่เหลือเขากลามเนื้อ ไมควรใช RIG ขนาดสูงกวาที่แนะนํา เพราะจะไปกดการสรางภูมิคุมกันจากการฉีดวัคซีน กรณีที่บาดแผลกวางหรือ หลายแผล ปริมาณ RIG ที่คํานวณไดมีจํากัด อาจไมเพียงพอที่จะฉีดไดครบทุกแผล แนะนําให เพิ่มปริมาณดวยการผสมกับนํ้า เกลือนอรมัล (N.S.S.) ประมาณ 2-3 เทา จนไดปริมาณที่ตองการเพื่อฉีดใหไดครบทุกแผลถาใช HRIG ไมตองทดสอบผิวหนัง

การฉีดวัคซีนเซลลเพาะเลี้ยงและวัคซีนไขเปดฟกชนิดบริสุทธิ์ การฉีดวัคซีนเขากลามเนื้อ(Intramuscular, IM)

ฉีดวัคซีนขนาด 1 มล. (ถาเปน Human diploid cell vaccine-HDCV, Purified chick embryo vaccine-PCEC หรือPurified duck embryo vaccine- PDEV) หรือ 0.5 มล. (ถาเปน Purified vero cell vaccine-PVRV) เขากลามเนื้อตนแขน (deltoid) หรือถาเปนเด็ กเล็กให ฉีดเขากลามเนื้อหนาขาดานนอก (anterolateral) หามฉีดเขากลามเนื้อสะโพกเพราะภูมิคุมกัน จะขึ้นไมดี การฉีดวัคซีนจะฉีดในวันที่ 0, 3, 7, 14 และ 30

Adult Immunization

การสรุปผลและตัดสินใจวาจะใหวัคซีนและอิมมูโนโกลบูลินหรือไม ตองระลึกไวเสมอวา ผูที่สัมผัสเชื้อโรคพิษสุนัขบา จําเปนตองไดรับวัคซีน/ อิมมูโนโกลบูลินปองกันโดยเร็วที่สุด โดยเฉพาะเด็กที่ถูกกัดเปนแผลฉกรรจ (แผลที่บริเวณใบหนาศีรษะ คอ มือและนิ้วมือหรือแผลลึก แผลฉีกขาดมากหรือถูกกัดหลายแผล) ในกรณีที่บาดแผลไมฉกรรจ แตไมมั่นใจ 100% วาสัตว (เฉพาะสุนัขและแมว) ไมเปนโรคพิษสุนัขบา ควรใหวัคซีน/ อิมมูโนโกลบูลินไปกอน และเฝาสังเกตอาการสัตวเมื่อครบ 10 วัน แลวสัตว ยังมีอาการปกติดี ก็หยุด ไมตองฉีดวัคซีนตอ กรณีที่จะรอเพื่อเฝาสังเกตสุนัข/ แมวเปนเวลา 10 วัน โดยยังไมใหการรักษา ตองมั่นใจวาสั ตวนั้นไมเปนโรคพิษสุนัขบา ซึ่งจะตองมีปจจัยสนับสนุนครบทั้ ง 5 ขอ คือ 1. สัตวไดรับการฉีดวัคซีนปองกันโรคพิษสุนัขบาประจํ าทุกปอยางนอย 2 ครั้ง ครั้งหลังสุดไมเกิน 1 ป 2. สัตวไดรับการเลี้ยงอยางดี มีการจํากัดบริเวณทําใหมีโอกาสสัมผัสสัตวอื่นนอย 3. สัตวมีอาการปกติ 4. สามารถเฝาสังเกตอาการสัตว 10 วันได 5. ถูกกัดโดยมีเหตุโนมนํา ในกรณีนี้หากสัตวเริ่มมีอาการผิดปกติ ใหรีบฉีดวัคซีนปองกันทันที

Chapter 112

การใหวัคซีนและอิมมูในโกลบูลินใหการดูแลรักษาตามแนวทางดังตอไปนี้

764

Unit 19

1. การฉีดโดยวิธี 2-2-2-0-1-1 ใชไดกับวัคซีน PVRV, HDCV และ PCEC โดยฉีดจุดละ 0.1 มล ซึ่งขนาดที่แนะนี้คาํ นึงถึงความปลอดภัยและผล การศึกษาวิจัยเทาที่มีอยูในปจจุบันเปนหลัก ตองมั่นใจไดวาวัคซีนมีความแรง (antigenic value) > 0.7 IU/0.1 มล โดยฉีด วัคซีนเขาในผิวหนังบริเวณตนแขนซายและขวาขางละ 1 จุด ในวั นที่ 0, 3, 7 และฉีดที่ตนแขน 1 จุด ในวันที่ 30 และ 90 ดังนี้ วันที่ 0 3 7 30 90 จํานวนจุดที่ฉดี 2 2 2 1 1

Immunology

การฉีดเขาในผิวหนัง(Intradermal, ID) ฉีดได 3 วิธีดังนี้

2. การฉีดโดยวิธี 4-4-4-0-1-1 ใชกับวัคซีน PVRV โดยฉีดจุดละ 0.1 มล. ดังนี้วันแรก (วันที0่ ), 3 และ 7 ฉีดเขาใตผิวหนังบริเวณตนแขนและ หนาขาดานนอก (ทั้งดานซ ายและขวา ) รวม 4 จุด วันที่ 30 และ 90 ฉีดจุดเดี ยวเขาในผิวหนังบริ เวณตนแขน วันที่ 0 3 7 30 90 จํานวนจุดที่ฉีด 4 4 4 1 1 3. การฉีดโดยวิธี 8-0-4-0-1-1 ใชไดกั บ วั ค ซี น HDCV และ PCEC ฉี ด วัค ซี น จุ ด ละ 0.1 มล. ดั งนี้ วั น แรก (วัน ที่ 0) ฉี ด เขาในผิ ว หนั งบริ เวณตน แขน หนาขาดานนอก สะบั กและหนาทองดานลาง (ทั้งดานซายและขวา) รวม 8 จุด วันที่ 7 ฉีด เขาในผิวหนังบริเวณตน แขนและ หนาขาดานนอก (ทั้งดานซายและขวา) รวม 4 จุด วันที่ 30 และ 90 ฉีดจุดเดียวเขาในผิวหนังบริเวณตนแขน วันที่ 0 7 30 90 จํานวนที่ฉีด 8 4 1 1

การพิจารณาเลือกใชวิธีฉีดเขาในผิวหนัง (Intradermal, ID)

การฉีดขนาดนอยเขาในผิวหนังหวังผลเพื่อลดคาใชจาย และฉีดหลายตําแหนงเพื่อใหภูมิคุมกันเกิดขึ้นสูงในเวลา รวดเร็ว วัคซีนที่ใชตองมีความแรง (antigenic value) อยางนอย 0.7 IU/0.1 มล. เพื่อใหผลปองกั นโรคไดเทากับการฉีดเขา กลามเนื้อ วิธีนี้ ควรใชเฉพาะในสถานบริการที่มี ความพรอมดานอุปกรณควบคุมระบบลูกโซความเย็นไดดี มีบุคลากรที่ไดรับ การฝกใหฉีดเขาในหนังไดถูกตอง และมีผูรับบริการมากพอเพื่อที่จะใชวัคซีนที่ละลายแลวใหหมดในแตละวัน แตถามีเหลือสามารถ เก็บไวในตูเย็น ซึ่งควบคุมอุณหภูมิสมํ่าเสมอ 2-8 องศาเซลเซียส ไดนาน 96 ชั่วโมง การฉีดขนาดนอยเขาในผิวหนังยังเหมาะสําหรับกรณีที่มีผูสัมผัสเชื้อไวรัสโรคพิษสุนัขบา ตัง้ แต 2 คนขึ้นไป เชน กรณีถูกสัตวกัดเชื้อไวรัสโรคพิษสุนัขบาหลาย ๆ คน และกรณีที่มักมีผูสัมผัสเชื้อไวรัสโรคพิษสุนัขบาหลายคน เชน กรณี สัมผัสผูปวย หรือรับประทานเนื้อสัตวที่ตายดวยโรคนี้ซึ่งไมมีขอบงชี้โดยตรงใหฉีดวัคซีน แตคนสวนใหญมักมีความวิตก กังวล ตองการฉีดวัคซีน ในกรณีที่ไมสามารถให RIG ได ควรพิจารณาใหวั คซีนแบบ 8-0-4-0-1-1 ถาเปน HDCV หรือ PCEC หรือฉีดแบบ 4-4-4-0-1-1 ถาเปน PVRV กรณีคนไขถูกกัดที่หนาหรือศีรษะ ขอมูลเทาที่มีอยูบงชี้วาควรใชวธิ ีฉดี เขาในผิวหนังแบบ 8-0-4-0-1-1 ถาเปน HDCV หรือ PCEC หรือฉีดแบบ 4-4-4-0-1-1 ถาเปน PVRV รวมกับ RIG ถาผูสัมผัสโรคอยูระหวางการรับประทานยา chloroquine ปองกันโรคมาลาเรียหรือสารอื่นๆ ที่อาจจะกดภูมิคุมกัน ถาฉีดวัคซีนเขาในผิวหนัง อาจมีการกดการสรางภูมิคุมกันตอวัคซีน ใหเลือกวิธีฉีดเขากลามเทานั้น และควรฉีด RIG รวมดวย

การปองกันรักษาผูสมั ผัสโรคที่เคยไดรับการฉีดวัคซีนมากอน

ผูสัมผัสโรคที่เคยไดรับวัคซีนเซลลเพาะเลี้ยงหรือวัคซีนไขเปดฟกบริสุทธิ์ (ไมรวมวัคซีนจากสมองสัตว ) โดยไดรับ วัคซีนหลังสัมผัสโรคครบชุดหรืออยางนอย 3 ครั้ง ในวันที่ 0, 3, 7 หรือไดรับวัคซีนปองกันลวงหนาครบ 3 เข็ม หรือเคยตรวจ เลือดพบภูมิคุมกันสูงกวา 0.5 IU/มล. ใหลางและรักษาบาดแผลและฉีดวัคซีน ดังนี้ 1. ถาสัมผัสโรคภายใน 6 เดือนหลังฉีดวัคซีนเข็มสุดทาย ใหฉีดวัคซีนเขากลามเนื้อ 1 เข็ม หรือเขาในผิวหนัง 1 จุดครั้งเดียวในวันแรก 2. ถาฉีดเข็มสุดทายเกิน 6 เดือน ใหฉีด 2 ครั้งในวันที่ 0 และ 3 ในกรณีนี้ เมื่อไดรับการฉีดกระตุนดังกลาวแลว ภูมิคุมกัน จะเกิดขึ้น ในระดับ สูงอยางรวดเร็วจึ งไมตองฉีดอิม มูโนโกลบูลิ น ผูทื่เคยไดรับวัคซีนสมองสัตว หรือไดรับ วัคซีน เซลล เพาะเลี้ยงหรือวัคซีนไขเปดฟกบริสุทธิ์ไมครบ 3 เข็ม หรือจําไมไดชัดเจนใหฉีดเหมือนผูที่ไมเคยไดรับวัคซีนมากอน

765

ฉีดวัคซีนขนาด 1 มล. หรือ 0.5 มล. (แลวแตชนิดของวัคซีน) 1 เข็ม เขากลามเนื้อ (IM) หรือขนาด 0.1 มล. 1 จุด เขาในหนัง (ID) บริเวณตนแขน (deltoid) ในวันที่ 0, 7 และ 21 หรือ 28 (วันที่ฉีดอาจ คลาดเคลื่อนไป 1-2 วันได ) การฉีดกระตุนในกลุมบุคคลที่เสี่ยงตอการสัมผัสโรคสูง เชน ผูปฏิบัติงานในหองปฏิบัติการวิ จัยเชื้อโรคพิษสุนัขบาควรตรวจระดับ แอนติบอดีทุก 6 เดือน และฉีดวัคซีนกระตุน 1 dose แบบ IM หรือ ID เมื่อพบระดับภูมิคุมกันตํ่ากวา 0.5 IU/ml.

Adult Immunization

วัคซีนกับหญิงตั้งครรภและผูปวย HIV

Chapter 112

การฉีดวัคซีนปองกันโรคลวงหนา (Pre-exposure immunization)

เอกสารอางอิง

1. วิวัฒนวงศา กมลทพิย. เอกสารประกอบการเรียนการสอนเรื่อง adult Immunization. 2555 2. ชุติมา ลิ้มมัทวาภิรตั .ิ์ วัคซีน: ประโยชน ความปลอดภัย และการพั ฒนา. ไทยไกษัชยนิพนธ 2548; 1: 1-19 นงลักษณ สุขวานิชยศิลป .เอกสารประกอบการเรี ยนการสอนเรื่อง Vaccine for adult 3. คณะอนุกรรมการปองกันโรคพิษสุนัขบา กองควบคุมโรคติ ดตอ กระทรวงสาธารณะสุข การดูแลรักษาผูสัมผัสโรคพิษ สุนัขบา 2542



766

Unit 19 Immunology (This page is intentionally left blank)

Chapter

113

Biologic Products นศภ.ลิลิต แสงสร้อย

Biotechnology derived products Blood component 1. 2. 3. 4. 5.

Erythrocytes (RBC): ทําหน้าที่ขนส่งออกซิเจนจากปอดไปยังเนื้อเยื้อ มีอายุ 100-120 วัน Leukocyte (WBC): ประกอบด้วย neutrophil basophil eosinophil Platelet (thrombocytes): ทําหน้าที่เป็น clotting factor และ blood vessel compare อายุ 5-9 วัน Plasma: มีปริมาณ 55% ของเลือดทั้งหมด; ประกอบด้วยน้ํา โปรตีน อัลบูมิน Coagulation factors: 13 factor 5.1 stable coagulation factor: II, VII, IX, X ซึ่งเรียกว่า prothrombin complex, I, XI, XII, XIII 5.2 labile coagulation factor: V, VIII Blood product 1. whole blood (เลือดรวม) - เจาะแล้วเติมสารต้านการแข็งตัวของเลือด - มีที่ใช้น้อย ใช้ในการทํา exchange transfusion, ภาวะ shock, ภาวะที่มีการสูญเสียเลือดในเวลาอันรวดเร็ว - อาจใช้ PRC ร่วมกับ volume expander อื่นๆแทน whole blood - ข้อดี: ใช้ในภาวะขนาด RBC และ blood volume 2. Paked red cell (PRC, เม็ดเลิอดแดงเข้มข้น) - มี Hct 70-75 %, WBC, Plt - ใช้ เพิ่ ม oxygen-carring capacity ในผู้ ป่ ว ยสภาวะซี ด ไม่ ต้ อ งการเพื่ อ volume expansion, ผู้ ป่ ว ยที่ ต้ อ งการ ออกซิ เจนอย่ างเร่งด่ วน แต่ ไ ม่ ข าด volume, ผู้ ป่ วยที่ ท นต่ อ การเพิ่ ม volume มากไม่ ได้ เช่ น heart disease, elderly 3. Leukocyte-poor red cell (LPRC) - เตรียมแบบปั่ยพิเศษ - มี Hct 80 %, WBC - ป้องกันการ sensitization ของ WBC ใช้ในผู้ป่วยที่มี febrile reaction, ผู้ป่วยที่จะทํา organ transplant 4. Platelet concentrate (PC, เกร็ดเลือดเข้มข้น) - เตรียมจากเลือดรวม - ใช้เพื่อทดแทนในผู้ป่วยที่มีเกร็ดเลือดต่ํา < 20000/microL และมีเลือดออกตามเยื้อบุต่างๆ สมอง หรือในทางเดิน ปัสสาวะ 5. Leukocyte-poor platelet concentration (LPPC) - กําจัด WBC ออก - มี leukocyte < 0.05x109/single unit equivalent 6. Leukocyte concentrate (เม็ดเลือดขาวเข้มข้น) - เตรียมจาก whole blood ประกอบด้วย granulocyte, platelet, RBC ,plasma - ใช้ ใ นผู้ ที่ มี WBC < 500/microL, ผู้ ป่ ว ยที่ มี ก ารติ ด เชื้ อ ที่ ไ ม่ ต อบสนองต่ อ Ab ที่ ใ ช้ อ ยู่ ร่ ว มกั บ severe neutropenia ซึ่งพบในผู้ป่วย leukemia หรือได้รับเคมีบําบัด 7. Plasma preparation 7.1 fresh frozen plasma (FFP) - isolated จาก whole blood - มี coagulation factor ทุกชนิด ยกเว้น Plt - ใช้ ท ดแทนเพื่ อ ควบคุ ม ภาวะเลื อ ดออก ในรายที่ ข าดปั จ จั ย การแข็ ง ตั ว ของเลื อ ด, liver disease, warfarin overdose, disseminated intravascular coagulopathy (DIC)

768

Unit 19

7.2 7.3 -

frozen plasma ประกอบด้วยโปรตีน albumin factor IX, fibrinogen, immunoglobulin ให้เพื่อเพิ่มปริมาตรที่หายไปในรายที่มีปริมาตรเลือดน้อย การให้พลาสมาจําเป็นต้องให้หมู่ ABO เข้าด้วยกัน Cryoprecipitate เตรียมจาก FFP ปริมาตร 10-15 ml ประกอบด้วยปัจจัยการแข็งตัวของเลือด ได้แก่ factor VIII, XIII, fibrinogen, fibronectin ใช้ใน hemophilia, congenital or acquired fibrinogen deficiency, factor VII def., DIC

การแยก Blood product Immunology

Whole blood

Whole blood

Heavy spin

Soft spin

PRC

FFP

PRC

PRP

PRP FFP Thaw @ 4oc

Heavy spin Plt

Heavy spin FFP

Cryopre.

Cryo-removed plama

Interferon
ร่างกายจะผลิตขึ้นเมื่อติดเชื้อไวรัส
แบ่งเป็น - type I interferon: alpha (ผ ลิ ต โด ย virus-infected leukocytes), beta (ผ ลิ ต โด ย virus-infected fibroblast) - type II interferon: ถูกกระตุ้นด้วย T cell และ NK cell โดยแบ่งเป็น alpha (รักษา chronic hepatitis B & C), beta (รักษาโรคที่เกี่ยวกับ macrophage activation เช่น leprosy toxoplamosis)
side effect: flu-like symtoms: fever, chills, myalgia

Granulocyte colony stimulating factors


เป็ น glycoprotein ที่ ค วบคุ ม การสร้ า ง blood cell และ ส่ ว นประกอบต่ า งๆ เช่ น macrophage, neutrophil, basophil, platlet
ตัวอย่างเช่น lenogastim, filgastrim
ใช้ใน chemotherapy induced neutropenia, severe chronic neutropenia, HIV infection

Monoclonal antibody
มี specific จับกับ Ag สูงกว่า polyclonal Ab ทําให้สร้าง Ab จําเพาะมากขึ้น
เป็น graft ในส่วน purine part เรียกว่า chimeric mAbs

769



Biologic Products

1. Jellinger PS, Smith DA, Mehta AE, Ganda O, Handelsman Y, Rodbard HW, Shepherd MD, et al. American Association of Clinical Endologists’ Guidelines for Management of Dyslipidemia and Prevention of Atherosclerosis. Endocrine Practice. 2012:18(Suppl 1);1-78. 2. Weng TC, Yang YHK, Lin SJ and Tai SH. A systematic review and meta-analysis on the therapeutic equivalence of statins. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2010:35;139–51. 3. Rosenson RS and Freeman MW. Statins: Actions, side effects, and administration [webpage on internet]. Last review Feb 8, 2013. Cited Mar 9, 2013. Available from : http://www.uptodate.com/contents/statins-actions-side-effects-and-administration.

Chapter 113

เอกสารอ้างอิง

770

Unit 19 Immunology (This page is intentionally left blank)

UNIT 20 Nutrition Disorders

Chapters 114 An Introduction 115 Micronutrients 116 Macronutrients 117 Dietary Supplements

.

PHARMACETICAL SCIENCES PRINCE OF SONGKLA UNIVERISTY Rx 30 (Pharm Care) & 31 (Chem)

.

(This page is intentionally left blank)

Chapter

114

An Introduction นศภ.ทิฆัมพร เหลาหงสวิจิตร

Introduction

อาหารแบงเปน 2 ประเภทใหญๆ ตามปริมาณความตองการของรางกาย คือ  Macronutrients: ตองการปริมาณมาก เพื่อใชเปนพลังงานและเสริมสรางรางกาย ไดแก protein, carbohydrate และ lipid  Micronutrients: ต อ งการปริ ม าณ น อ ย แต ข าดไม ไ ด ใช ใ น metabolic activities ที่ จํ า เป น สํ า หรั บ cellular homeostasis ไดแก vitamins, trace elements และ electrolytes

คารโบไฮเดรต (Carbohydrate) glucose เปนแหลงพลังงานสําคัญที่ไดจากกระบวนการ hydrolysis ของ CHO โดยจะถูกสะสมในรางกายอยูในรูปของ glycogen ที่ตับและกลามเนื้อ CHO จากอาหารสามารถรักษาระดับ serum glucose ไดเพียง 2 – 3 ชม. หลังรับประทานอาหาร หลังจากนั้นรางกาย จะไดรับ glucose จากตับ โดยตับสราง glucose ไดจาก 2 ทาง คือ - สล าย glycogen ที่ เก็ บ ใน ตั บ เป น glucose  มี เพี ยงพ อ สํ า ห รั บ ก ารอด อ าห ารช วงสั้ น ๆ (24 ชม .) - กระบวนการ glucogenesis จาก amino acids (alanine), lactic acid และ glycerol (กระบวนการ glucogenesis เกิดที่ตับและ renal cortex แตสวนใหญเกิดที่ตับ)  เกิดขึ้นหากมีการอดอาหารเปนเวลานาน Metabolism ของ glucose ถูกควบคุมดวยฮอรโมน - Insulin: กระตุนการสลาย glucose (glycolysis) และการสังเคราะห glycogen - Glucagon และ epinephrine: กระตุนการสราง glucose (glucogenesis) และการสลาย glycogen ไขมัน (Lipid) ไขมันที่เหลือจากการรับประทานอาหารจะถูกเก็บสะสมใน adipose tissues ในรูปของ triglycerides นอกจากนี้ การ รับประทานอาหารจําพวกคารโบไฮเดรตมากเกินไป ก็สามารถเปลี่ยนเปน triglycerides และถูกสะสมไดเชนกัน โดยจะถูกนํามาใช เปนพลังงานเมื่อมีการอดอาหาร โปรตีน (Protein) โปรตีนเกิด hydrolysis ไดเปน amino acids ซึ่งมีหนาที่สําคัญ 3 อยาง คือ - ใชในการสังเคราะหโปรตีน - ใชเปน substrate ในการผลิตชีวสารตางๆ เชน heme, purines, pyrimidines, coenzymes ตางๆ - ใชเปนพลังงาน โปรตีนในรางกายถือเปนแหลงพลังงานราคาแพง กรณีที่รางกายไมไดรับโปรตีนเลย โปรตีนในรางกาย เชน กลามเนื้อ จะถูก catabolism เพื่อใชสําหรับคงสภาพการทํางานของกระบวนการตางๆ ของรางกาย และใชเปนแหลงใหพลังงาน Metabolism ของสารอาหารในสภาวะผิดปกติ ภาวะอดอาหาร (Starvation) - การอดอาหารระยะสั้น (24 - 72 ชม.) ร ะ ย ะ แ ร ก : serum glucose  insulin  glucagon  แ ล ะ growth hormone  มีการสลาย glycogen ที่สะสมที่ตับ แตเนื่องจาก glycogen สะสมไวพอใชในระยะสั้นเทานั้น รางกายจึงตองสราง glucose จากสารอื่น ๆ เชน lactic acid, glycerol และ amino acids โดย amino acids ที่ถู กเปลี่ยนเป น glucose ได ดี คื อ alanine และ glutamine จาก 2 กระบวนการนี้ ทําใหไดพลังงานประมาณ 85% ของพลังงานที่รางกายตองการในสภาวะเชนนี้ กลามเนื้อมี glycogen สะสมมากกวาที่ตับ 3 – 4 เทา แตตองผานกระบวนการสลายที่ซับซอนกวา ทําใหไมสามารถนํามาใชได ทันที - การอดอาหารระยะยาว (> 72 ชม.): รางกายจะใชพลังงานจากไขมันที่สะสมไว และลดการสลายโปรตีนลง โดยใช ไขมันเปนแหลงพลังงานหลัก (70%) เมื่ออดอาหารนานขึ้น โปรตีนที่สะสมในรางกายจะยิ่งลดการสลายตัว แตก็ยังคงมีการสลายตัว

774

Unit 20

อยู รางกายจะลดความตองการพลังงานลง หากยังอดอาหารตอไป จะมีการสลายโปรตีนจากอวัยวะทุกสวน ทําใหเสียชีวิตได การ ไดรับอาหารจากภายนอกสามารถหยุดกระบวนการนี้ได ภาวะ stress: บาดเจ็บ ช็อก ติดเชื้อ ในภาวะ stress จะมีการหลั่ง cytokines เชน TNF, IL-1, IL-6 และฮอรโมนตางๆ เชน catecholamines, glucagon, cortisol เรงใหเกิดกระบวนการ gluconeogenesis จาก amino acids และกดความอยากอาหาร เหนี่ยวนําใหเกิด lipogenesis และเพิ่ ม การสังเคราะห acute phase protein โดยตับ กระบวนการเหล านี้ เป น กลไกของรางกาย เพื่ อ ความอยูร อด เสริ ม ภูมิคุมกัน ซอมแซมเนื้อเยื่อ และรักษาสภาพรางกายใหคงอยูดวยดี

Nutrition Disorders

Protein-energy malnutrition (PEM) หรือ Protein Calorie Malnutrition (PCM)

 สาเหตุ: - ขาดสารอาหารที่ใหพลังงาน (CHO, lipid) - ขาดสารอาหารอื่นที่จําเปนนอกเหนือจากสารอาหารที่ใหพลังงานอยางรุนแรง (Prot) - อดอาหาร (fasting) โดยตั้งใจ - ขาดสารอาหาร (starvation) โดยไมตั้งใจ  ไมม,ี มีไมเพียงพอ - เกิดภัยธรรมชาติ ทําใหขาดสารอาหาร  ปจจัยที่เพิ่มความเสี่ยงของการขาดสารอาหาร: : trauma, diarrhea, vomiting, GI bleeding, anemia, hypoglycemia, cancer, pancreatitis, organ transplant, dysphagia, etc.  PEM สามารถเกิดไดใน 3 สถานการณตอไปนี้ 1. เด็กที่อยูในประเทศกําลังพัฒนา 2. ผูใหญ เนื่องจาก severe illness ตองอยูในรพ. นานๆ 3. ทุกคน เนื่องจากเกิดภัยธรรมชาติ  PEM แบงเปน 3 ลักษณะ 1. Kwashiorkor: ข า ด prot. เป น ห ลั ก (เนื่ อ ง จ า ก ได รั บ ไม เพี ย ง พ อ ห รื อ ไม ส า ม า ร ถ นํ า ไป ใช ได ) ลั ก ษณะ: น้ํ า หนั ก ตั ว ปกติ รู ป ร า งปกติ มี ก ารลดลงของ serum prot. โดยเฉพาะ albumin ซึ่ ง ทํ า หน า ที่ ctrl. oncotic pressure ทําใหสารน้ํา leak ออกนอกหลอดเลือด  edema โดยเริ่มจาก lower ext. กอน ถา severe จะลามไปที่ upper ext. และ face อาการ: ออนเพลีย ซึม ไมกระตือรือรน ไมสนใจสิ่งรอบขาง เสนผมแหง เปราะ แตกงาย 2. Marasmus: ขาดสารอาหารที่ใหพลังงาน (เนื่องจากไมไดรับอาหารเลย) ลั ก ษ ณ ะ: น้ํ าห นั กลด serum prot. ป กติ (สู ญ เสี ย skeletal prot. > visceral prot.) ถ า severe จะเกิ ด hypoalbuminemia ดวย กลามเนื้อลด ไขมันลด  หนังหุมกระดูก อาการ: ออนเพลีย ซึม ไมกระตือรือรน ไมสนใจสิ่งรอบขาง 3. Mixed Marasmus-Kwashiorkor: เริ่มดวย Marasmus แลวตามดวย Kwashiorkor เกิดจากรักษาโดยการใหสารอาหาร (prot.) ไมเพียงพอ

Nutritional status assessment

 การประเมินภาวะโภชนาการ 1. Anthropometric measurement Ex.: การวัด ความสู ง ความยาว (ทารก) น้ํ าหนั ก , tricep skinfold thickness, mid-arm circumference (ทารก), เสนรอบวงศีรษะ - เป น การวั ด body cell mass อย า งหยาบๆ ใช ในการประเมิ น lean body mass และไขมั น สะสมในร า งกาย - ขอเสีย: ไมสามารถบอกชนิดของสารอาหารที่ขาดไดอยางเฉพาะเจาะจง ตัวอยางการวัด :  น้ําหนัก (weight): เปนการวัดที่ไมจําเพาะของ body cell mass รวมสวนที่เปนไขมันและไมใชไขมัน Actual body weight (ABW): น้ําหนักที่ชงั่ ไดจริง Ideal body weight (IBW): น้ําหนักในอุดมคติที่ควรเปนสําหรับผูที่มีความสูงระดับตางๆ

ตารางที่ 114.1 การประเมินภาวะโภชนาการ สามารถประเมินไดจาก (ABW/IBW) x 100 สภาวะทางโภชนาการ (ABW/IBW) x 100 Severe malnutrition < 69 Moderate malnutrition 70 – 79 Mild malnutrition 80 – 90 Normal 90 – 120 Overweight > 120 Obese > 150 Morbidity obese > 200 ตารางที่ 114.2 การประเมินภาวะโภชนาการ สามารถประเมินไดจาก (ABW/UBW) x 100 สภาวะทางโภชนาการ (ABW/UBW) x 100 Mild malnutrition 85 – 95 Moderate malnutrition 75 – 84 Severe malnutrition ≤ 74 *UBW = Usual body weight (น้ําหนักที่เคยชั่งไดตามปกติ) โดยการเทียบกับ UBW อาจไดคาไมแมนยํา แตมีขอดีคือ เปนการใช ขอมูลเปรียบเทียบในตัวผูปวยเอง โดยทั่วไป ผูใหญที่มีน้ําหนักตัวลดลงเกินกวา 10% ในชวงไมเกิน 6 เดือน มักมีความผิดปกติของ การทํางานของอวัยวะตางๆ และมักมีความผิดปกติทางคลินิกเกิดขึ้น  Body mass index (BMI) มีความสัมพันธกับการสะสมไขมันในรางกาย นํามาใชในการวินิจฉัยโรคอวนในผูใหญ สําหรับเด็ก การนําคา BMI มาใชใน ก า ร ป ร ะ เมิ น ภ า ว ะ โภ ช น า ก า ร อ า จ ไม ได ส ะ ท อ น ภ า ว ะ โภ ช น า ก า ร ที่ แ ท จ ริ ง จึ งนิ ย ม ใช วิ ธี อื่ น ม า ก ก ว า การคํานวณ BMI BMI = น้ําหนักตัว; kg (สวนสูง; m)2 WHO กํ า หนดค า BMI ที่ ถื อ ว า ปกติ ข องคนเอเชี ย อยู ที่ 18.5 – 23.0 kg/m2 ถ า มี ค า 23.0 – 24.9 kg/m2 แสดงว า มี น้ําหนักตัวเกิน และถาเกิน 25 kg/m2 ถือวาเปนโรคอวน  Skinfold thickness บงบอกการสะสมไขมันในรางกายที่กระจายอยูใตผิวหนัง - ในเด็กมักวัดที่ left triceps และ left scapular - ในผูใหญมักวัดทั้ง 4 แหง คือ biceps, triceps, subscapular และ supra-iliac  Mid-arm muscle circumferences (MAC) วัดคาเสนรอบวงแขนที่จุดกึ่งกลางระหวางเสนตรงที่ลากจาก acromian process มายัง olecranon process ค า MAC มั ก นํ า ไป คํ า น ว ณ ร ว ม กั บ skinfold thickness เป น ค า left arm muscle circumference (AMC) AMC = MAC – [(22/7) x skinfold thickness)

An Introduction to Nutrition

สูตรคํานวณ IBW ผูใหญ ชาย IBW (kg) = 50 + (2.3 x ความสูงเปนนิ้วที่เกินจาก 5 ฟุต) หญิง IBW (kg) = 45.5 + (2.3 x ความสูงเปนนิ้วที่เกินจาก 5 ฟุต) เด็ก 1 – 18 ป IBW (kg) = [(ความสูงเปนซม.)2 x 1.65] / 1000 สูตรคํานวณ Adjusted body weight สําหรับคนอวน Adjusted body weight = [(ABW – IBW) x 0.2] + IBW

Chapter 114

775

776

Unit 20 Nutrition Disorders

 ใชอายุ น้ําหนัก และสวนสูงเทียบกับคามาตรฐาน • ใชอายุของผูถูกประเมินเปนหลัก - Weight for age (W/A): ชั่งน้ําหนักเทียบกับคามาตรฐานของเด็กหรือผูใหญวัยเดียวกัน เพศเดียวกัน % W/A = (X/Y) x 100 โดย X = น้ําหนักของผูที่จะประเมิน และ Y = น้ําหนักมาตรฐานของวัยเดียวกัน - Height for age (H/A): วัดความยาว (เด็กอายุ < 2 ป) หรือสวนสูง ใชสําหรับบอกภาวะโภชนาการในอดีต % H/A = (X/Y) x 100 โดย X = สวนสูงของผูที่จะประเมิน และ Y = สวนสูงมาตรฐานของวัยเดียวกัน • ใชน้ําหนักและสวนสูงของผูถูกประเมินเปนหลัก - Weight for height (W/H): ใชบอกภาวะโภชนาการในปจจุบันไดดี % W/H = (Y/X) x 100 โดยทําการวัดส วนสูง สมมติวาได A ให นําไปเที ยบจากตาราง Ideal weight for height วาสวนสู ง A cm ควรมีน้ําหนักเทาไหร เพราะฉะนั้น X = น้ําหนักที่ควรจะเปนของสวนสูง A cm และ Y = น้ําหนักจริงที่ชั่งได * สําหรับเด็กนิยมใช % W/H และ % H/A * สําหรับผูใหญ นิยมใช % W/H, % H/A และ BMI 2. การประเมินภาวะโภชนาการโดยการประเมินทางคลินิก สัมภาษณประวัติการเจ็บปวย ตรวจรางกาย รวมทั้งอาการทางคลินิก 3. Biochemical parameters of lean body mass  Creatinine-height index (CHI): ประเมิน lean body mass โดยอาศัยคา Cr ซึ่งเปน metabolic end product ของ creatine ซึ่งมีอยูมากในกลามเนื้อ คา CHI ไดจากการเก็บปสสาวะในชวงเวลาหนึ่ง (24 h) และ ตรวจวัด total creatinine ที่ถูกขับออกมาเทียบกับคาของคนปกติที่มีสวนสูงเทากัน x 100 คา Creatinine ที่ควรถูกขับออกมาในปสสาวะสําหรับผูชาย คือ IBW x 23 mg/kg สําหรับผูหญิง คือ IBW x 18 mg/kg หากมีคา CHI 80 – 90% แสดงวาขาด lean body mass ในระดับ mild 60 – 80% แสดงวาขาด lean body mass ในระดับ moderate < 60% แสดงวาขาด lean body mass ในระดับ severe Visceral proteins: นิยมวัด albumin ใชเปน marker ของภาวะทุพโภชนาการ แตเนื่องจากมี half-life นาน (18 – 20 วัน) จึงเปนตัวบงชี้ที่ไมไว นอกจากนี้ ยังมีผลจากโรคตับ โรคไต และภาวะติดเชื้อ 8. Indices of immune function ผูปวยที่มีภาวะทุพโภชนาการมักมีภูมิคุมกันบกพรอง และมีโอกาสติดเชื้อสูง การทดสอบที่นิยมใช คือ total lymphocyte count (TLC) และ delayed cutaneous hypersensitivity (DCH)

Energy requirement in various groups วัยทารก

 นมแม: - Colostrums: สีเหลืองขน ไหลชวง 5 วันแรก มีโปรตีนสูง, มี immunoglobulin โดยเฉพาะ IgA สูง - Transitional milk: ไหลชวงวันที่ 6 – 10 - Mature milk: ไหลชวงวันที่ 11 – เดือนที่ 15  โปรตีน: ตองการโปรตีนมาก และตองการกรดอะมิโนที่จําเปน เชน  Taurine: ช วยปกป อ งเนื้ อ เยื่ อ จากการถู ก ทํ าลาย ถ าขาด จะทํ า ให จ อตาทํ างานผิ ด ปกติ ก านสมองพั ฒ นาช า โดยเฉพาะในเด็กคลอดกอนกําหนด แหลงที่พบ taurine มาก คือ นมแม สําหรับนมวัวและนมถั่วเหลืองพบนอย  Histidine: มีความจําเปนในการสรางเสนประสาท สราง RBC และ WBC  โปรตีนนมแมใหพลังงานรอยละ 6 ของพลังงานทั้งหมดที่ไดจากนมแม สวนนมวัวใหพลังงานรอยละ 20 - Whey = Taurine: ชวยในการทํางานของน้ําดี และการเจริญเติบโตของระบบประสาทและจอตา - Casein เปนโปรตีนที่ยอยยาก

777

 ไขมัน  ก ร ด ไข มั น ไม อิ่ ม ตั ว สู ง (polyunsaturated fatty acid; PUFA): มี double bond 2 ตํ า แ ห น งขึ้ น ไป PUFA แบ ง เป น n-3 (linolenic acid) และ n-6 (linoleic acid) เป น กรดไขมั น จํ า เป น ต อ งได รั บ จากอาหาร n-3 พบในน้ํามันที่ผลิตจากเมล็ดพืช n-6 พบในผักสีเขียว  ** n-3 PUFA เกี่ยวของกับพัฒนาการของทารก การปองกันโรคหัวใจและโรคมะเร็ง **  คารโบไฮเดรต  ตองการพลังงานจาก CHO 30 – 60% ของพลังงานที่ไดรับทั้งหมด  lactose พบเปนหลักในนมแมและนมผสม หากขาดเอนไซม lactase โดยเฉพาะในทารกคลอดกอนกําหนด จะทํา ใหทองเสีย ปวดทอง ทองอืดได  แกโดยใหทารกกินนมทีละนอยๆ แตกินบอยๆ เพื่อกระตุนการสรางเอนไซม lactase  วิตามิน  หากแมไดรับสารอาหารที่เหมาะสมในชวงตั้งครรภ นมแมจะมีวิตามินเพียงพอ  Vit.D ไมจําเปนตองไดรับเสริม  นมวัวมี Vit.K สูงถึง 60 mcg/L ขณะที่นมแมมีเพียง 2 mcg/L ไมเพียงพอสําหรับทารก เสี่ยงตอการเกิด bleeding ตองเสริม Vit.K สําหรับทารกแรกเกิดที่กินนมแม โดยให Vit.K 1 mg IM  หากไดรับ Vit.E ไมเพียงพอ จะทําใหเกิด hemolytic anemia เพื่อหลีกเลี่ยงตองใหสัดสวนของ Vit.E/PUFA ไม นอยกวา 0.4  แรธาตุ  แรธาตุหลักในนมแม คือ K, Ca, P, Cl, Na  แรธาตุในนมวัวที่มีมากกวาในนมแม เชน P, Ca, Na ซึ่งทําใหไตของทารกทํางานหนัก  นมแมมี Ca : P = 2 : 1  Ca ดูดซึมไดมาก  นมวัวมี Ca : P = 1.2 : 1  เกิด complex ดูดซึมไดนอย  นมแมมี Fe นอยกวา แตถูกดูดซึมไดดกี วาในนมวัว  ทารกที่กินนมแม จะมี Fe ในรางกายเพียงพอถึงอายุ 6 เดือน หลังจากนั้นตองใหเสริม  ทารกที่กินนมวัว เสี่ยงขาด Fe และเกิด anemia ไดมาก  ในนมแมมี Fluoride นอยและไมเพียงพอ ควรใหเสริม  ชนิดของนม  Pasteurized milk o ทําลาย pathogen แลว แตไม sterile o เก็บในตูเย็นได ไมเกิน 7 วัน  UHT milk o ปลอดเชื้อ o เก็บที่อุณหภูมิหองได ไมเกิน 2 ป  Skim milk o นมปราศจากไขมัน o หามใชเลี้ยงเด็ก เพราะใหพลังงานนอย, ขาด EFA และ fat-sol. Vitamins  นมผง : นมวัวที่ระเหยน้ําออกเกือบหมด และทําใหแหงเปนผง  อาหารทารก : อาหารที่ใชเลี้ยงทารกตั้งแตแรกเกิดถึง 12 เดือน ใชทดแทนนมแม  อาหารสูตรตอเนื่องสําหรับทารกและเด็กเล็ก : อาหารที่ใชเลี้ยงทารกที่มีอายุตั้งแต 6 – 12 เดือน หรือเด็กที่มีอายุตั้งแต 1 – 3 ป

Chapter 114

Beta-lactalbumin เปนสารกอภูมิแพที่สําคัญ  แพนมวัว ในนมแมมี alpha-lactalbumin เปนสวนใหญ

An Introduction to Nutrition

-

778

Unit 20

 ประเภทนม • นมดัดแปลงสําหรับทารก (Infant formula; IF): แรกเกิด – 1 ป • นมดัดแปลงสูตรตอเนื่องสําหรับทารกและเด็กเล็ก (Follow-up formula; FU): 6 เดือนขึ้นไป • นมวัวครบสวน/ นมสด/ นมผงธรรมดา/ นมคืนรูปธรรมดา (Whole milk; WM): 1 ปขึ้นไป แบงเปน - เติมวิตามินและแรธาตุครบถวน - เติมวิตามินและแรธาตุบางชนิด: Fe, Vit.A, C, D, taurine

Nutrition Disorders

 การดัดแปลงนมวัวเปน Infant formula  ลดปริมาณโปรตีน  ปรับอัตราสวน Whey: Casein จาก 20: 80 เปน 60: 40  ดัดแปลงชนิดไขมัน โดยเติมไขมันพืช ซึ่งเปนไขมันไมอิ่มตัวลงไป  เพิ่มกรดไขมันจําเปน เชน linoleic acid (n-6)  เพิ่ม lactose  ปรับปริมาณแรธาตุ Ca: P ใหใกลเคียง 2: 1 และเสริม Fe ในเด็กอายุ 0 – 6 เดือน  เติมสารอื่นๆ เชน oligosaccharides เปน prebiotic ชวยระบาย และชวยดูดซึม Fe, Ca, Mg  เติ ม taurine, DHA และ ARA ช ว ยพั ฒ นาสมองและการมองเห็ น (ในนมวั ว มี DHA และ ARA น อ ยมาก)  การดัดแปลงนมวัวเปน Follow-up formula  ลดปริมาณโปรตีน แตตองมากกวา 2.0 g/dL ** ปริมาณโปรตีนใน IF (1.5 – 1.98 g/dL) < FU (2.2 – 3.2 g/dL) < WM (3.3 – 3.7 g/dL)  เติมไขมันพืช และกรดไขมันจําเปน (กําหนด linoleic acid ใน FU ≥ 300 mg/100 kcal)  เติม lactose (เปน CHO หลักที่พบในนมแม มีรสหวานนอย)  เสริม Fe ในเด็กอายุหลัง 3 เดือน  การดัดแปลงนมวัวเปน Whole milk  ดัดแปลงโปรตีน ไขมัน และคารโบไฮเดรต  มีปริมาณแรธาตุสูง มีการเสริม Fe หรือวิตามินบางชนิด  เหมาะสําหรับเลี้ยงเด็กอายุ 1 ปขึ้นไป  Cow’s milk protein allergy  beta-lactoglobulin เปนสาระสําคัญที่ทําใหเกิดการแพ  จะมีอาการหลังไดรับนมวัวภายใน 1 สัปดาห  อาการทางผิวหนัง: urticaria, atopic dermatitis  อาการทาง GI: diarrhea, vomiting, ปวดทองแบบ colic  รักษาโดยใหงดนมวัวที่แพ และใชผลิตภัณฑนมทางการแพทยที่ทําใหเกิดการแพนอยแทน

วัยเด็ก

อายุมากกวา 1 ป – 5 ป (กอนวัยเรียน) : ชวงแรกเจริญเติบโตเร็ว ชวงทายจะชาลง อายุ 6 – 12 ป (วัยเรียน) : เจริญเติบโตอยางตอเนื่อง เพศหญิงเขาสูวัยรุน อายุ  10 ป เร็วกวาเพศชาย 2 ป  โปรตีน: แปรผกผันกับอายุที่เพิ่มขึ้น  วิตามินและแรธาตุ  Vit.D ชวยดูดซึม Ca และการสะสมของ Ca ที่กระดูก  Calcium: อายุ 1 – 3 ป: ควรไดรับ Ca 500 mg/day อายุ 4 – 8 ป ควรไดรับ Ca 800 mg/day อายุ 9 – 18 ป ควรไดรับ Ca 1,300 mg/day  Fe: อายุ 1 – 3 ป เสี่ยงขาดธาตุเหล็กสูง ควรบริโภคตับ ผักใบเขียวเสริม

วัยรุน

 โปรตีน ประมาณ 0.3 g/Ht (cm) ถาไดรับไมพอ  น้ําหนักสวนสูงต่ํากวาเกณฑ ภูมิคุมกันบกพรอง ติดเชื้องาย  คารโบไฮเดรต: ทํากิจกรรมมาก  ใชพลังงานมาก  ตองการ CHO มาก  ไขมัน: ไมควรบริโภคไขมันอิ่มตัว > 10% ของพลังงานที่ไดรับจากไขมัน ควรไดรับ essential fatty acid เพียงพอ โดยเฉพาะ linoleic acid และ linolenic acid  วิตามิน: ความตองการเพิ่มขึ้นในชวงวัยรุน  Vit.B1, B2, B3 ใชสรางพลังงานจาก CHO  Vit.D สรางกระดูก  Vit.A, C, E สรางเซลลใหม  แรธาตุ  Ca สรางกลามเนื้อ กระดูก และฮอรโมน  Fe สรางเม็ดเลือดแดง ** ชวงวัยนี้ตองการธาตุเหล็กมากที่สุด **  Zn การเจริญเติบโตและพัฒนาการทางเพศ

วัยผูใหญ (19 – 60 ป)

 โปรตี น : บริ โภคโปรตี น มาก เสี่ ย งเกิ ด โรคมะเร็ ง หั ว ใจและหลอดเลื อ ด เพิ่ ม การขั บ Ca ออกทางป ส สาวะ เสี่ ย ง osteoporosis  ไขมัน: ควรไดรับพลังงานจากไขมัน < 30% ของพลังงานทั้งหมดที่ไดรับ  วิตามิน  Vit.D ปองกัน osteoporosis  Vit.B6: metabolism และระบบภูมิคุมกัน  แรธาตุ  Fe และ Ca ตองไดรับอยางเพียงพอ  Sodium กินในปริมาณนอย

วัยผูสูงอายุ (60 ปขึ้นไป)    

โปรตีน: ไมแตกตางจากวัยอื่น คารโบไฮเดรต: เสนใยมาก ลดทองผูก ไขมัน: ควรไดรับไขมันอิ่มตัว 50 ป ใหเสริมในผูส ูงอายุ เพื่อปองกันโรคหัวใจ : Vit.E และ Se กระตุนการสราง CoQ10 : ขนาดแนะนํา 30 – 300 mg/day : ระวังในผูที่ใช warfarin ยาลดไขมันกลุม statin มีผลลดระดับ CoQ10 *** Antioxidants จะทํางานแบบ synergism การเสริมตองใหแบบ full range ***

795

Dietary Supplements

 คําจํากัดความของโรคอวน (Obesity): ภาวะที่รางกายมีปริมาณไขมันตอน้ําหนักตัวมากกวาปกติ (Body fat > 25% ในผูชาย; > 30% ในผูหญิง)  การตรวจวินิจฉัยโรคอวน: - คํานวณคาดัชนีมวลกาย (Body mass index; BMI) = น้ําหนัก; kg / (สวนสูง; m)2 สําหรับคนไทย กําหนด Normal: 18.5 – 22.9 kg/m2 Overweight: ≥ 23 kg/m2 Obesity: ≥ 25 kg/m2 * ถา ≥ 27 kg/m2 จะเพิ่มความเสี่ยงของการเปนโรค  ควรไดรับการรักษา - วัดความหนาของไขมันใตผิวหนัง (Skinfold thickness): วัดบริเวณ triceps และ subscapular - วัดเสนรอบเอว (Waist circumference): วัดงาย ไมสมั พันธกับสวนสูง ใชเปน surrogate marker สําหรับ visceral fat สําหรับคนยุโรป: เพศชาย > 102 cm เพศหญิง > 88 cm อวน สําหรับคนเอเชีย: เพศชาย > 90 cm เพศหญิง > 80 cm - อัตราสวนเสนรอบเอวตอเสนรอบสะโพก (Waist-over-hip circumference ratio) = เสนรอบเอว / เสนรอบสะโพก WHO กําหนด: เพศชาย > 1.0 เพศหญิง > 0.85  อวน  Normal-weight obese (NWO) syndrome: น้ําหนักตัวไมเกินเกณฑ แตมี body fat > 30%  สาเหตุของโรคอวน - ไมพบโรคอื่นที่เปนสาเหตุ : ปจจัยทางกายภาพ: Trigeminal nerve ของคนอวนรับรสไดไมดี Cerebral cortex ของคนอวนรับกลิ่นและรสอาหารไดไมดี ศูนยควบคุมความหิวและอิ่มบริเวณ hypothalamus ทํางานผิดปกติ : ปจจัยทางพันธุกรรม: พอและแมอวน  ลูกอวน ทารกอวน  เด็กอวน  วัยรุนอวน  ผูใหญอวน : ปจจัยทางสังคมและสิ่งแวดลอม: ความถี่ของการกิน fast food สัมพันธกับการเพิ่มขึ้นของน้ําหนักตัวและภาวะ ดื้ออินซูลิน, physical inactivity, ลักษณะการกิน  กินเร็ว เคีย้ วนอย ปลอยใหหิวจัด : ปจจัยทางจิตใจ: เครียด - พบโรคอื่นที่เปนสาเหตุ : โรคของระบบประสาทสวนกลาง: เนื้องอกบริเวณ hypothalamus, pituitary tumor : โรคของตอมไรทอ: Cushing syndrome, hypothyroidism, primary hyperinsulinemia, polycystic ovary syndrome (PCOS) : ยา: corticosteroids, antidepressants, antipsychotics, antiepileptics  ภาวะแทรกซอนของโรคอวน - Metabolic syndrome: อวนลงพุง, HTN, DLP, DM ทุกน้ําหนักที่เพิ่มขึ้น 10 kg  SBP เพิ่มขึ้น 3 mmHg / DBP เพิ่มขึ้น 2.3 mmHg เกิดภาวะ hyperinsulinemia, insulin resistance: มีระดับ insulin ในเลือดสูงกวาปกติ - โรคผิวหนัง: กลาก, เกลื้อน, ผิวหนังอักเสบ, ผิวหนังเปนปนสีดําหนาขรุขระ (acanthosis nigricans) - ความผิดปกติของระบบหายใจ: obstructive airway disease, sleep apnea, pulmonary HTN - ความผิดปกติของกระดูกและขอ: ปวดเขา ปวดขอ hyperuricemia, gout - ความผิดปกติของระบบตอมไรทอ: GH level , infertility - ความผิดปกติของระบบทางเดินอาหาร: ตับอักเสบจากการมีไขมันในตับมากผิดปกติ (NASH) - Neoplasm - ปญหาทางจิตใจและการเขาสังคม

Chapter 117

Obesity & weight controlling products

796

Unit 20 Nutrition Disorders

 Pathogenesis & Etiology - Energy intake > Energy expenditure  energy store,  number and size of adipose : Adipose tissue - White adipose tissue: lipid manufacture, lipid storage - Brown adipose tissue: energy expenditure Disorder of neuroendocrine system Afferent system  Increase appetite: low blood glucose, high Ghrelin, high cortisol  Decrease food intake Central processing unit in CNS  Decrease appetite: 5-HT สรางจาก tryptophan ลดความอยากอาหาร CHO  Weight control drugs - Centrally acting: Appetite suppression 1. Noradrenergic agents: Phentermine (Panbesy®) 15 – 37.5 mg/day กอนอาหาร รวมกับการควบคุมอาหาร * ใชกรณีมี BMI > 30 kg/m2 หรือ > 27 kg/m2 และมีภาวะแทรกซอน ** ไมมหี ลักฐานสนับสนุนประโยชนการใชเกิน 3 เดือน - มีผลตอ DA ในสมองนอย - ดื้อยาไดงายถาใชเดีย่ วๆ - CI: ความดันสูง, ไทรอยดเปนพิษ, ตอหิน, โรคหัวใจ 2. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs): Fluoxetine (Prozac®) FDA approved: โรคซึมเศรา, bulimia, ย้ําคิดย้ําทํา - เพิ่มปริมาณ 5-HT ที่ synaptic cleft มีผลตอศูนยควบคุมความอิ่มใน hypothalamus  ลดความอยาก อาหาร, เพิ่มการเผาผลาญและอุณหภูมิ * ผลการลดน้ําหนักไมแนนอน 3. Norepinephrine & SSRI Sibutramine (Reductil®) - อาการขางเคียง: ปากแหง เบื่ออาหาร หิวบอย นอนไมหลับ งวงซึม ทองผูก BP เพิ่มสูงเฉลี่ย 4 mmHg - CI: CHD, Stroke, CHF, Arrhythmia ** ปจจุบันถอนออกจากประเทศไทยแลว เนื่องจาก CV S/E - Peripheripheral acting: GI tract Orlistat (Xenical®) 360 mg/day ทานพรอมอาหารที่มีไขมัน - synthetic der. Of lipstatin, a natural lipase inhibitor produced by Streptomyces toxyticini - 98 mg/day  half maximal inh. of fat absorption - 400 mg/day  maximal inh. of fat absorption (ลดลง 30%) * ใชกรณีมี BMI > 30 kg/m2 หรือ > 27 kg/m2 และมีภาวะแทรกซอน เชน DM, DLP ** แนะนําใหใชในระยะยาวในเด็กวัยรุนรวมกับ midly hypocaloric diet S/E: ทองอืด ผายลม ปวดทอง ถายบอย มีไขมันปนในอุจจาระ - ไมมีผลตอยาหรือแรธาตุอื่น ควรเสริมวิตามินรวมกอนหรือหลังกินยาประมาณ 2 ชั่วโมงหรือกอนนอน - ไมทําใหเกิดนิ่วในถุงน้ําดีหรือไต ไมกระทบตอมวลกลามเนื้อและกระดูก

 ผลิตภัณฑลดความอวนชนิดบรรจุเสร็จ - กลุมโพลิเมอรของคารโบไฮเดรต 1. Dietary fibers (เสนใยอาหาร) แบงเปน - Insoluble fiber: ยอยไมได  ขาวสาลี ธัญพืช - Soluble fiber: ยอยไดโดยใชเอนไซมของแบคทีเรียในลําไส  ขาวไรย ขาวบารเลย ขาวโอต หัวบุก เมล็ดแมงลัก 2. Glucomannan: glucose + mannose  รางกายยอยไมได  พองตัวในทางเดินอาหาร - 2 – 3 capsules (450 – 665 mg/cap) ac w/ water - มีผลลดการดูดซึมของสารอาหารและยาอื่นๆ 3. Chitosan: derived from chitin - เปน aminopolysaccharide ที่มีประจุบวก  จับกับ FA ซึ่งมีประจุลบ  ลดการดูดซึม fat - มีผลลดการดูดซึมของสารอาหารและยาอื่นๆ - กลุมอนุพันธของสารอาหารและสารเคมี 1. Garcinia cambogia (สมแขก): Hydroxycitric acid (HCA) ยับยั้งการสะสมของ fat และ cholesterol โดยการ slow down the enzyme citrate lyase ซึ่งมีผลเพิ่ม CHO oxidation และกดศูนยความอยากอาหาร - 500 mg ac tid 2. White kidney bean (Phaseolus vulgaris) extract: การศึกษา phase III พบวาไมแตกตางจาก placebo 3. Green tea (Camellia sinensis): - มีสาร caffeine มีฤทธิ์กระตุนและขับปสสาวะ และสาร polyphenolic catechins: epigallo catechin; EGC, epicatechin-3-gallate; ECG - Claimed indication: ลด LDL-C และ TG - ขนาดยาที่มีผล 3 g/day - S/E: นอนไมหลับ หงุดหงิด ใจสั่น 4. Chromium ชวยในกระบวนการ glucose metabolism หากขาด จะทําใหเกิด glucose intolerance และ insulin resistance 5. Conjugated linoleic acid; CLA: เปน essential fatty acid omega-6 - มีผลเพิ่มการสังเคราะห GH และ PGs  เพิ่มการสรางมวลกลามเนื้อ ลดมวลไขมัน เพิ่มการเผาผลาญ ไขมัน - ขนาดแนะนํา 3 – 5 g/day ** ไมมี Yoyo effect ** 6. Gamma-linoleic acid; GLA ** การใชยากลุมนีต้ องคํานึงถึงความสมดุลระหวาง omega 6 : omega 3 ** 7. 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) - รางกายสังเคราะหไดจากกรดอะมิโน tryptophan เปนสารตั้งตนของ serotonin - ขนาดที่แนะนํา 5 – 100 mg กอนอาหาร 20 นาที - ตองกินรวมกับ vitamin B6 และ Zn อยางเพียงพอ จึงจะไดประโยชนสูงสุด

Dietary Supplements

 แนวทางการควบคุมน้ําหนัก หลักการรักษา: ลดน้ําหนัก 0.45 – 0.90 kg/wk  ใหน้ําหนักลดลงคงที่ในระยะยาว - คุมอาหาร - ออกกําลังกาย - ผาตัด (Bariatric surgery): ลดปริมาณอาหารที่เขาสูรา งกาย : Restrictive surgery: ตัดแตงใหกระเพาะเล็กลง ทําใหกินไดครั้งละนอยๆ : Malabsorption surgery หรือ gastric bypass: เบี่ยงทางเดินอาหารออกจากสวนที่ดูดซึม ขอดี คือ ลดน้ําหนักไดในระยะยาว ลด BMI ประมาณ 35% ภายใน 1 – 2 ป ขอเสีย คือ โรคแทรกซอนจากการผาตัด, malabsorption

Chapter 117

797

798

- เหมาะสําหรับผูปวยโรคอวนเนือ่ งจากกรรมพันธุซึ่งไมสามารถเปลี่ยน tryptophan เปน 5-HTP ได - หามใชในผูปวยโรคหัวใจและหลอดเลือด

Unit 20 Nutrition Disorders

 โรคอยากผอม - Anorexia nervosa: มีทัศนคติไมดีตอการกิน แมจะหิว พยายามลดน้ําหนัก ขจัดอาหารที่กินออก น้ําหนักตัว ลดลงต่ํากวา 20% ของน้ําหนักตัวเดิม - Bulimia nervosa: มีทัศนคติที่ดตี อการกินอาหารที่ใหพลังงานสูง มีความรูส ึกผิดที่เสียการควบคุมตัวเอง และ กลัวอวน จึงพยายามขจัดอาหารออกดวยวิธีตางๆ สวนใหญมีน้ําหนักตัวปกติ แตจิตใจหมกมุนกับการวางแผน เรื่องการกิน

เอกสารอางอิง

1. ศิริมา มหัทธนาดุลย. ผลิตภัณฑอาหารเสริม. เอกสารประกอบการสอนวิชา 561-505 Clinical Nutrition for Pharmacists. 2012 2. ศิริมา มหัทธนาดุลย. Nutrition support in obesity. เอกสารประกอบการสอนวิชา 561-505 Clinical Nutrition for Pharmacists. 2012



UNIT 21 Pharmacokinetics

Chapters 118 Concept of Pharmacokinetics

.

PHARMACETICAL SCIENCES PRINCE OF SONGKLA UNIVERISTY Rx 30 (Pharm Care) & 31 (Chem)

.

(This page is intentionally left blank)

Chapter

118

Concepts of Pharmacokinetics นศภ.วาณิช มีเสน และ นศภ.อารยา สุวรรณวงศ

เภสัชจลนศาสตร (Pharmacokinetics) หมายถึง การเปนไปของยาเมื่อยาเขาสูรางกายซึ่งไดแก การดูดซึมของยาเขาสู รางกาย (absorption), การกระจายตัวของยา (distribution), การเปลี่ยนแปลงยา (metabolism), และการขับถายยาออกจาก รางกาย (excretion) ซึ่งองคประกอบเหลานี้รวมกับขนาดยาที่ใหจะเปนสิ่งที่กําหนดถึงความเขมขนของยาในบริเวณที่ยาไปออก ฤทธิ์และเปนผลตอเนื่องไปถึงความแรงของฤทธิ์ยาที่เกิดขึ้น เวลาที่ยาเริ่มออกฤทธิ์ (onset) และระยะเวลาการออกฤทธิ์ของยาใน รางกาย (duration of action)

การดูดซึมของยาเขาสูรางกาย (Drug Absorption) 



 

 

การดูดซึมหมายถึง การดูดซึมยาจากบริเวณที่ใหยาเขาสู plasma การใหยาทางปาก (Oral administration) เปนวิธีการใหยาที่ใชมากที่สุด ยาจะถูกดูดซึมมากที่สุดที่ “ลําไสเล็ก” ปจจัยที่มี ผลตอการดูดซึมในทางเดินอาหาร ไดแก - Gastrointestinal motility : การทํางานของระบบทางเดินอาหาร หากยาเดินทางจากกระเพาะอาหารมายัง ลํ า ไ ส ไ ด เร็วการดูดซึมยาจะเกิดขึ้นไดเร็ว เชน การไดรับยาที่มีผลตอการทํางานของระบบทางเดินอาหารก็อาจลดหรือเพิ่มการดูดซึม ยาได - Splanchnic blood flow : การไหลเวียนของเลือดในระบบทางเดินอาหาร หากมีการไหลเวียนดียาจะถูกดูดซึ ม ไ ด ดี เชน การใหยาบางชนิดหลังรับประทานอาหารการดูดซึมยาจะดีขึ้น เนื่องจากการรับประทานอาหารจะเพิ่มการไหลเวียนของ เลือดในระบบทางเดินอาหาร - Particle size and formulation : Particle size และสูตรการตั้งตํารับยามีความสําคัญตอ การดูดซึมยา แมวาจะเปน ยาชนิดเดียวกัน และขนาดยา (dose) ที่เทากัน เมื่อใหในผูปวยคนเดียวกันแตเปนยาที่มี particle size และสูตรตํารับที่ แตกตางก็อาจทําใหการดูดซึมมีความแตกตางได - Physicochemical factor : อาหารหรื อ ยาบางชนิ ด มี คุ ณ สมบั ติ ที่ อ าจรบกวนต อ การดู ด ซึ ม ยาชนิ ด อื่ น เช น Tetracycline จะจับกับแคลเซียมมาก หากใหยานี้รวมกับอาหารที่มีแคลเซียมสูง จะทําใหการดูดซึมยาลดลง การให ย าโดยการอมใต ลิ้ น (Sublingual administration) เป น การดู ด ซึ ม ยาโดยตรง ใช ใ นกรณี ย าที่ ต อ งการ “rapid response” หรือยาที่ถูกทําลายไดโดย gastric pH ทําใหไมสามารถใหโดยการรับประทาน หรือยาที่ถูก metabolize อยาง รวดเร็วที่ตับ ซึ่งยาที่ถูกดูดซึมผานวิธีการนี้จะเขาสู systemic circulation ไดโดยตรงโดยไมผาน portal circulation จึงไมมี การผานขั้นตอน first pass metabolism การใหยาทางทวารหนัก (Rectal Administration) โดยมากใชในกรณีที่ตองการใหออกฤทธิเ์ ฉพาะที่ ณ บริเวณนั้นๆ แตการ ดูดซึมยาผานวิธีการนี้จะไมแนนอน การใหยาโดยการทาภายนอก (Application to epithelial surfaces) ใชกับยาที่ตองการใหออกฤทธิ์เฉพาะที่ในบริเวณที่ทา ซึ่งโดยทั่วไปการดูดซึมผานผิวหนังเขาสู systemic circulation เกิดขึ้นไดนอยมาก แตก็มียาบางชนิดที่มี lipid solubility สูงๆ จะสามารถดูดซึมเขาสู systemic circulation ผานผิวหนังได เชน แผนแปะผิวหนัง (transdermal patch) และยัง สามารถหลีกเลี่ยง presystemic หรือ first pass metabolism ไดดวย การใหยาโดยการสูดดม (Inhalation) วิธีการนี้ทําใหได plasma concentration ที่รวดเร็ว เพราะปอดมีพื้นที่ผิวมากและมี การไหลเวียนของเลือดมาก นอกจากไดผลทาง systemic effect แลวยาบางอยางที่ตองการผลที่บริเวณหลอดลมหรือปอด โดยตรง เมื่อใหทางการสูดดมก็จะเปนผลดีเพราะชวยลดการเกิด systemic side effect ลงได การฉีดยาเขาทางเสนเลือดดํา (Intravenous (IV) injection) เปนวิธีการใหยาที่ไดผลรวดเร็วและแนนอนที่สุด

802

การกระจายตัวของยา (Drug Distribution) Unit 21 Pharmacokinetics

หลังจากที่ยาเขาสูหลอดเลือดแลวยาจะมีการกระจายไปยัง fluid compartment ตางๆของรางกาย การกระจายของยา นั้นขึน้ กับ physiological factors และ physicochemical properties ของยา ในชวงแรกของการกระจายจะขึ้นกับปริมาณเลือด ที่ออกจากหัวใจและการไหลเวียนเลือด โดยที่อวัยวะที่มีเลือดไปเลี้ยงมาก เชน ตับ, ไต, สมอง ก็จะไดรับยากอน สวนอวัยวะอื่นๆ เชน กลามเนื้อ, อวัยวะภายใน, ผิวหนัง, ไขมัน ก็จะไดรับยาชากวา ปจจัยที่มีผลตอกากระจายตัวของยาไดแก  Permeability across barrier โดยมากการกระจายตั ว ของยาจากหลอดเลื อ ดเข า สู สํ า ไส เกิ ด ขึ้ น ได ร วดเร็ ว เพราะ capillary endothelial membrane ทั่วไปมีความสามารถในการยอมใหสารตาง ๆ ซึมผานไดงาย ยกเวนสารที่เปน lipid insoluble ซึ่งซึมผานไดยาก ทําใหการกระจายตัวของยาถูกจํากัด  Drug binding โมเลกุ ลของยาในแต ล ะโมเลกุ ลจะอยู ทั้ งในรู ป free form และ bound form ซึ่ ง เฉพาะ free form เทานั้นที่สามารถกระจายตัวไปยังสวนตางๆได ดังนั้นยาที่อยูใน systemic circulation หากมี protein binding สูงจะ กระจายตัวไปยังตําแหนงที่ออกฤทธิ์ไดชา  Fat : water partition ยาที่เปน lipid soluble drugs บางชนิดที่ fat : water partition สูงๆ อาจถูกเก็บสะสมในไขมัน

การเปลี่ยนแปลงยา (Drug Metabolism) หรือ Biotransformation

เกี่ยวของกับปฏิกิริยาทางชีวเคมี 2 ปฏิกิริยาไดแก  Phase I reaction : ปฏิกิริยา oxidation, reduction, และ hydrolysis ซึ่งมักเปนการเติม reactive group เขาไปใน โมเลกุล ซึ่งผลที่เกิดขึ้นมักจะมี chemically reactive มากขึ้นและอาจมี toxicity มากขึ้น  Phase II reaction: ปฏิ กิ ริย า conjugation ซึ่ ง เป น การเติม substituent group เข า ไปยั ง โมเลกุ ล ของยา โดยผลที่ เกิดขึ้นมักจะเปน pharmacologically inactive และมี lipid soluble นอยลง และทําใหถูกขับออกทางน้ําดีหรือทาง ปสสาวะไดดีขึ้น ทั้งสอง Phase เกิดขึ้นเพื่อทําใหยามี lipid solubility ที่ลดลงและถูกกําจัดออกไปทางไตไดดีขึ้น Phase I และ Phase II reactions เกิดขึ้นมากที่ “ตับ” สารที่เกิดขึ้นจากกระบวนการ metabolism เรียกวา “Metabolite”

การขับถายยาออกจากรางกาย (Drug Excretion)

รางกายสามารถกําจัดยาออกไดทาง ไต ตับ น้ําดี และปอด นอกจากนี้ยาอาจถูกกําจัดออกทางน้ํานมและเหงื่อไดดวยแต ในปริมาณที่นอยมาก ยาอาจถูกกําจัดออกจากรางกายทั้งในรูปที่ไมถูกเปลี่ยนแปลง หรือ ถูกเปลี่ยนแปลงก็ได อวัยวะหลักในการ กําจัดยา คือ ไต สารที่เปน polar compound จะถูกกําจัดออกไดดีกวาสารที่มี high lipid solubility ดังนั้น จึงเห็นวา ยาที่เปน lipid soluble จะถูกเปลี่ยนแปลงยาใหไดเปนสาร polar compound กอนจึงจะถูกขับออกมาไดนอกจากการขับออกทางไตโดย ปสสาวะแลว ยาบางอยางอาจขับออกไดทางอุจจาระ, ทางน้ํานม, และทางปอดได

PHARMACOKINETIC PARAMETERS

1. Volume of distribution (Vd) Vd หรือปริมาตรการกระจายยาเปนปริมาตรที่มีการกระจายตัวของยาในรางกาย ซึ่งอาจไมไดหมายถึงปริมาตรที่แทจริง ในรางกาย ในรางกายของคนปกติประกอบดวยน้ํา (total body water) ประมาณ 60% หรือ 0.6 L/kg แบงเปนน้ํานอกเซลล (extracellular fluid) 0.2 L/kg และน้ําในเซลล (intracellular fluid) 0.4 L/kg โดยน้ํานอกเซลลประกอบดวยพลาสมา (plasma) 0.04 L/kg และสารน้ําแทรก (interstitial fluid) 0.16 L/kg ดังรูป

Total body water (0.6 L/kg)

Extracellular fluid (0.2 L/kg)

Plasma (0.04 L/kg) Interstitial fluid (0.16 L/kg)

Intracellular fluid (0.4 L/kg)

ซึ่งคาเหลานี้สามารถนําไปประเมินการกระจายยาในรางกายได เชน ยาที่มีปริมาตรการกระจายใกลเคียง 0.04 L/kg มักมี คุณสมบัติจับกับโปรตีนในพลาสมาไดดีหรือเปนยาที่มีขนาดโมเลกุลใหญ ไมสามารถกระจายออกจากหลอดเลือดได ยาจึงกระจาย อยูในพลาสมาเปนสวนใหญ เชน heparin ที่มีน้ําหนักโมเลกุลใหญ (5000-30000) มีคาปริมาตรการกระจายเทากับ 0.06 L/kg การคํานวณคา Vd คํานวณไดโดยใชแบบจําลอง one-compartment model จากสมการ

2. Clearance (CL) CL หรือคาอัตราการชําระเปนคาที่บอกถึงความสามารถของรางกายในการกําจัดยา (elimination) สามารถคํานวณ ไดจากสมการ โดย

คือ

CL = Clearance CP = ความเขมขนของยาในพลาสมา Rate of elimination = อัตราการกําจัดยา กระบวนการกําจัดยาทําใหระดับยาในเลือดลดลง ซึ่ง Kinetics of elimination ของการกําจัดยา แบงออกเปน 2 ชนิด

1) จลนพลศาสตรอันดับหนึ่ง (First-order kinetics) ยาสวนใหญมีกระบวนการกําจัดยาเปน First-order ปริมาณยาที่ถูกกําจัดเปนสัดสวนที่คงที่ อัตราการกําจัดยาขึ้นอยูกับ ความเขมขนของยาในเลือด ซึ่งหาไดจากสมการ Rate of elimination = CL x CP โดย

Rate of elimination = อัตราการกําจัดยา CL = Clearance CP = ความเขมขนของยาในพลาสมา 2) จลนพลศาสตรอันดับศูนย (Zero-order kinetics) ยาที่มีกระบวนการกําจัดยาเปน Zero-order เชน aspirin, ethanol และ phenytoin อัตราการกําจัดยาดัดแปลจาก Michaelis–Menten equation (สําหรับ enzyme kinetics) โดยสามารถคํานวณอัตราการกําจัดยาไดจากสมการ

โดย

Rate of elimination = อัตราการกําจัดยา Vmax = อัตราการกําจัดยาสูงสุด Km = ความเขมขนของยาในพลาสมาที่อัตราการกําจัดยาเปนครึ่งหนึ่งของ Vmax CP = ความเขมขนของยาในพลาสมา ถาความเขมขนของยาในพลาสมาต่ํา (CP > Km) จะเริ่มมีกระบวนการขจัดยาเปน Zero-order คือ ปริมาณยาที่ถูกกําจัดเปนปริมาณที่คงที่ (อัตราการกําจัดยามีคาเร็วสุดไมเกิน Vmax) ดังภาพที่ 1

Concepts of Pharmacokinetics

โดย Dose = ปริมาณยาในรางกายซึ่งเทากับขนาดยาที่ไดรับ 0 CP = ความเขมขนของยาในพลาสมา ณ. เวลาที่ศูนย ประโยชนทางคลินิก  ใชคํานวณ loading dose (LD): คํานวณไดจากสมการ LD = Vd x Target concentration โดย LD = Loading dose Vd = ปริมาตรการกระจายยา Target concentration = ความเขมขนของยาในเลือดทีต่ อ งการ

Chapter 118

803

804

Unit 21 Pharmacokinetics

ภาพที่ 1 แสดงการเปรียบเทียบกระบวนการกําจัดยาแบบ first-order kinetics และ zero-order kinetics

ระหวาง Paragraph เวนระยะ 8 point

ประโยชนทางคลินิก  ใชคํานวณอัตราการใหยา (dosing rate) ถาใหยาในอัตราที่คงที่ พบวาระดับยาในเลือดจะคอยๆเพิ่มขึ้น จนถึงระดับหนึ่งแลวจะไมเพิ่มขึ้นอีก แสดงวาระดับยาอยู ใน steady state อัตราการใหยา = อัตราการกําจัดยา เรียกวา steady-state concentration (CSS) โดยระยะเวลาตั้งแตเริม่ ใหยาจนกระทั่งระดับยาเทากับ CSS จะใชเวลาประมาณ 4-5 เทาของคา half-life ซึ่งสามารถใชคํานวณอัตราการใหยาเพื่อให ระดับยาที่ตองการเทากับ CSS ไดจากสมการ อัตราการใหยา (dosing rate) = อัตราการกําจัดยา (rate of elimination)

3. คาครึ่งชีวิต (Half-life, t1/2 ) คาครึ่งชีวิตคือชวงเวลาที่รางกายกําจัดยาออกจากรางกายไดครึ่งหนึง่ สามารถคํานวณคา t1/2 ไดจากสมการ

ประโยชนทางคลินิก  ใชทํานายระยะเวลาที่ยาถูกขับออกจากรางกาย เมื่อผูปวยไดรับยาจนกระทั่งระดับยาอยูที่ steady state เวลาที่ยาหมดไปจากเลือดหลังจากหยุดใหยาเปนดังนี้ หลังจากหยุดยา 1t1/2 ระดับยาในเลือดจะเหลือ 50% ของระดับยาที่ steady state หลังจากหยุดยา 2t1/2 ระดับยาในเลือดจะเหลือ 25% ของระดับยาที่ steady state หลังจากหยุดยา 3t1/2 ระดับยาในเลือดจะเหลือ 12.5% ของระดับยาที่ steady state หลังจากหยุดยา 4t1/2 ระดับยาในเลือดจะเหลือ 6.25% ของระดับยาที่ steady state หลังจากหยุดยา 5t1/2 ระดับยาในเลือดจะเหลือ 3.125% ของระดับยาที่ steady state ยาจะถูกขับออกจากเลือดหมดใชเวลาประมาณ 4-5 เทาของคาครึ่งชีวิต  ใชทํานายระยะเวลาที่ระดับยาในเลือดถึงสถานะคงตัว ในทํานองเดียวกันกับขางตน ระดับยาในเลือดจะอยู ที steady state จะตองใชเวลาประมาณ 4-5 เทาของคาครึ่ง  ใชทํานายการสะสมของยาในเลือด การใหยาโดยมี dosing interval สั้น อาจทําใหระดับยาที steady state สูงกวา therapeutic range มีผลทําใหเกิด ความเปนพิษจากยาได แตถา dosing interval ยาวอาจทําใหระดับยาที steady state ต่ํากวา therapeutic range มีผลทําให ระดับยาไมถึงระดับที่ใหผลในการรักษาได 4. Bioavailability (F)

โดย

F = Bioavailability ER = Extraction ratio Extraction ratio คือ สัดสวนของยาที่ถูกแปรรูปที่ตับแลวขับออกทางน้ําดี (ภาพที่ 2) สามารถหาไดจากสมการ

โดย

ER Cin Cout

= Extraction ratio = ความเขมขนของยาในเลือดที่เขาตับ = ความเขมขนของยาในเลือดที่ออกจากตับ

ภาพที่ 2 แสดงลําดับการแปรรูปยาบางสวนที่ตับแลวขับออกทางน้ําดี

DESIGN AND OPTIMIZATION OF DOSAGE REGIMENS

1. Maintenance dose (MD) การให MD เปนการใหยาในขนาดเทาๆ กันหลายครั้งอยางตอเนื่องเพื่อใหระดับยาในเลือดที steady state อยูในชวง ความเขมขนของยาที่มีผลในการรักษาโรค ซึ่งหาไดจากสมการ

โดย

MD CL CSS F

= Maintenance dose = Clearance = ความเขมขนของยายาในเลือดที steady state = Bioavailability

LD CSS Vd F

= Loading dose = ความเขมขนของยาในเลือดที steady state = ปริมาตรการกระจายยา = Bioavailability

2. Loading dose (LD) การให LD เปนการใหยาครั้งแรกครั้งเดียว หรือใหยาตอเนื่องในชวงแรกของการรักษา เพื่อใหเกิดฤทธิ์ในการรักษาโรค อยางรวดเร็ว ซึ่งเกิดจากระดับยาในเลือดสูงขึ้นถึงระดับที่ตองการอยางรวดเร็ว เราสามารถคํานวณ LD ไดจากสมการ

โดย

Concepts of Pharmacokinetics

Bioavailability เปนคาที่บอกถึงสัดสวนของปริมาณยาที่เขาสู systemic circulation หลังจากใหยา โดยที่ยายังไมถูก เปลี่ยนแปลง การใหยาโดยการรับประทานมักเกิด first-pass effect คือมีบางสวนของยาถูกเปลี่ยนแปลงโดยเอนไซมที่ตับกอนเขา สู systemic circulation ทําใหปริมาณยาไปออกฤทธิ์นอยลง คา Bioavailability สามารถหาไดจากสมการ

Chapter 118

805

806

เอกสารอางอิง Unit 21

1. McGraw-Hill Global Education Holdings. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics [webpage on internet]. Cited Aug 18, 2013. Available from : http://www.accesspharmacy.com 

Pharmacokinetics

Chapter

Medicinal Chemistry

Antiviral Agents นศภ.ภัทรนันท พงศนฤเดช

A : ANTI-DNA Virus (Herpes virus) 1. Nucleoside Anaglogs 1.1 Pyrimidine Nucleoside Anaglogs

Idoxuridine (IDU) MOA : Interfere DNA Synthesis โดยไป ยับยั้ง Viral DNA polymerase Active form ตองเติมหมู phosphate 3 หมู

Trifluorothymidine ( TFT,F3T) MOA : Interfere DNA Synthesis

Sorivudine MOA : Interfere DNA Synthesis By compete with deoxythymidine TP แตไมถูกจับเขาไปในสายของ DNA

Cytarabine ( Ara-C) MOA : Inhibit DNA Polymerase ถูก Deamination กลายเปน ( =0 ) ทีตับไต ไดเร็วมาก กลายเปน inactive ขับออกทาง ปสสาวะ t1/2 3 - 5hrs

1.2 Purine Nucleoside analogs ตน.ที่เติมฟอสเฟต Vidarabine (Ara-A) Active form : ตองเติมฟอสเฟต 3 หมูกอน MOA : Inhibit DNA Polymerase ถูก Deamination ที่ตับ,ไต กลายเปน ( =0 ) ฤทธิ์จะลดลง 50 เทา ( ARA-HX)

808

1.3 Open Chain Nucleoside Analogs อาศัย E. Xanthine Oxidase ในเลือดในการเปลี่ยน

Medicinal Chemistry

6-Deoxyacyclovir (Prodrug) Acyclovir ( ACV) MOA : Inhibit DNA Polymerase , DNA Chain termination (ที่ ตน 3’ ของน้ําตาลไมเปน OH) Active form : ตองเติมฟอสเฟต 3 หมูกอน จุดเดน : 1.เขาสูเซลลที่มีการติดเชื้อไวรัสไดเร็วกวาเซลล ที่ไมติดเชื้อไวรัส 2.เปลี่ยนเปน monophosphate ไดโดย thymidine kinase ของไวรัสเทานั้น เพราะ enz.ของ host ไมเติมหมู phosphate 3. ยับยั้ง viral DNA polymerase ไดดีกวา host DNA polymerase ปญหา : เรื่องการละลายต่ํา ทําใหคา oral bioavailability ประมาณ 30% เลยตองทําเปน Prodrug เพื่อเพิ่มการ ละลาย JUM!‼ เพิ่มเติม ถา 3’ ไมเปน OH จะเปน Chain termination

Valacyclovir (Prodrug ของ ACV) ใช Enzyme Esteraseในการตัด เพิ่ม F เปน 55%

Ganciclovir MOA : Inhibit DNA Polymerase , DNA Chain termination ลดการดื้อยา โดยการกระตุนใหเชื้อทํา Phosphorylation (มี hydroxyl groups มา 2 หมูแลว) Active form : ตองเติมฟอสเฟต 3 หมูกอน ใหทาง IV

Oxidation Penciclovir MOA : DNA Chain termination Active form : ตอง เติมฟอสเฟต 3 หมู กอน Hydrolysis

Famciclovir (Prodrug): เป น oral form ของ penciclovir ต อ งเกิ ด กระบวนการ hydrolysis (โดย enzyme esterase) และ oxidation จะไดเปน penciclovir

809

Cidofovir 1.4 Nucleotide Analogs

MOA : Inhibit RNA Polymerase, Inhibit DNA Capping จุดเดน : ใชไดทั้ง DNA และ RNA virus JUM‼ Active form : ตองเติมฟอสเฟต 3 หมูกอน Ribavirin 2. Non-Nucleoside analogs MOA : Inhibit mRNA , Protein synthesis ใชไดดีกับ : Smallpox SAR ความแรงในการออกฤทธิ์ ตามหมูแทนที:่ Methyl gr. > Ethyl gr. > H Methisazone

ยืดออกไป 1 carbon

Amantadine

Rimantadine

MOA : Block Viral M2 ion channel (ทําให pH ในเซลล virus มากขึ้นจนตายในที่สุด) การยืดโครงสรางทําไหเพิ่มระยะเวลา ในการออกฤทธิ,์ เพิ่ม Potency และ ลด side effect ทาง CNS ใชไดดีกับ : Influenza A , C , Herpes Zoster

MOA : Blocking pyrophosphate binding site (ทําให DNA ตอเปนสายไมได), Polymerase inhibitor Foscarnet (เปน organic compound ตัวเดียว)

Antiviral Agents

MOA : Inhibit DNA Polymerase, DNA Chain termination Active form : ตองเติมฟอสเฟต 2 หมูกอน ลดการดื้อยา โดยการมี P มาตั้งแตแรก 1 ตัว JUM: Open chain analog มีฤทธิ์เปน Chain termination ไดทั้งหมด

810

B : Anti-Flu virus : Neuraminidase inhibitor (ทําให virus ติดกับ host cell ตลอดไป) MOA : Neuramidase inhibitor ใชรักษาและปองกันเชื้อ Influenza A,B virus เปนยาพนเทานั้น เนื่องจาก Bioavailability ต่ํา

Medicinal Chemistry

Zanamivir

Oseltamivir phosphate (Prodrug ) (Tamiflu® by Roche)

MOA : Neuramidase inhibitor ใชรักษาและปองกัน Influenza A,B virus เปนยารับประทานได แตตองถูก Hydrolyse ใหเปน Active form กอน (Oseltamivir carboxylate: active form)

C : Antiretroviral

1. Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTIs) C-5

Activeform : 3 Phosphate (AZTTP) MOA : Inhibit Reverse Transcriptase(compete with dideoxythymidine- Nucleotide) , Chain terminators

5’

3’

Zidovudine ( AZT,ZDV)

Didanosine (ddI)

SAR ของ Pyrimidine Nucleoside analogs 1. ที่ nucleoside 3’ มี N3 (-azido) บน sugar ring: potency สุด 2. ที่ C-5 บน pyrimidine: แทนที่ดวย H,CH3, C2H5 ให potency สูง แต methyl group มี potency สูงและลด toxic ดวย 3. เปลี่ยน 5’-hydroxy เปนหมูอื่น potency ลดลง

Zalcitabine (ddC)

Stavudine (D4T)

Activeform : 3-Phosphate MOA : Reverse Transcriptase inhibitor , Chain terminators

Abacavir

811

Active form : 3 Phosphate Analogue ของ Zalcitabine (ddC) MOA : HIV-RT inhibitor , Chain termination (virustatic effect หยุดไดแบบ ชั่วคราว) ไมควรใชเดีย่ วๆ ควรใหคูกับยาตัวอื่น

Active form : Tenofovir Diphosphate MOA :Reverse transcriptase inhibitor, open chain termination (แขงขันกับDeoxy-adenosine 5 – Triphosphateทําให DNA ตอกันไมได) Tenofovir Disoproxil Fumarate (prodrug) Active form : Tenofovir Diphosphate MOA : RT inhibitor , DNA Polymerase inhibitor , Open Chain termination

adefovir dipivoxil (Prodrug) (ไมมีหมู CH3 เมื่อเทียบกับ Tenofovir)

2. Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTIs) (สราง H-Bond และจับกับ RT-Enzyme ทําใหเปลี่ยน catalytic site จน Enzyme ทํางานไมได) MOA : Reverse Transcriptase inhibitor Nevirapine และ Delavirdine เปน active form Nevirapine (NVP)

Delavirdine MOA : Reverse Transcriptase inhibitor , Inhibit DNA Polymerase จุดเดน : กินแควันละครั้ง , ใชไดทั้ง DNA และ RNA virus

Efavirenz (active form)

Antiviral Agents

Lamivudine (3TC)

812

3. Protease Inhibitors:

ยับยั้งการเปลี่ยนจากตัวออน เปนตัวเต็มวัยของ Virus โดยการให Enz.ของเชื้อมาตัดยาแทน Protein ของ Virus และ Virus จะเปนตัวเต็มวัยไดตองโดนตัดโครงสรางออกกอนสวนหนึ่ง ยามีขนาดเล็กกวา Protein virus Enzyme ของเชื้อ เชื้อจึงชอบ ตัดที่ยามากกวา กลุม Peptide (Enzyme จะตัดที่ Amide bond)

Medicinal Chemistry

Saquinavir

Nelfinavir

Ritonavir

Amprenavir

Indinavir

Lopinavir

Tipranavir (พิเศษ คือ ไมมี amide bond แตเปน sulfonamide)

4. New antiretroviral agents

4.1 Fusion inhibitors: จับที่ gp 41 ทําให virus เขาเซลลไมได (ลงทายดวย -tide) 1st generation: Enfuvirtide

2nd generation: Sifuvirtide มี potency สูงกวา Enfuvirtide 20 เทา ยังศึกษาใน phase I (ป 2005) กลุม fusion inhibitors แยกยอยเปนกลุม Chemokine receptor antagonist (ลงทายดวย –roc) (CCR5 Antagonists) CCR5 antagonist

ทั้ง Maraviroc และ Vicriviroc ใชไดกับ virus ที่ปลอย chemokine ชนิด CCR5 เทานั้น (ทั้งคูเปนยากิน) Maraviroc

Vicriviroc

813

Raltegravir

Elvitegravir (Quinolone derivative)

D : Interferons (IFN) ใหทาง IV

Interferons (IFN) ทําหนาที่เปน

- immunomodulator: กระตุนการสราง antibodies - antiproliferative: ยับยั้ง viral assembly และทําลาย RNA IFN เปน Protein จะถูกทําลายโดย immune ของรางกายได พัฒนาโดยนํา IFN สราง covalent bond กับ PEG โดย เรียกวา PEGylated-Interferon ขอดีของ PEGylated-Interferon - half life ยาวขึ้นเนื่องจาก PEG ชวยบดบัง IFN ไมใหโดยทําลาย - ชวยลด antigenicity และ immugenicity ของ IFN - เพิ่มการละลายของยา - เพิ่ม bioavailability



Antiviral Agents

4.2 HIV integrase inhibitors: MOA คือยับยั้ง integrase enzyme

814

Medicinal Chemistry (This page is intentionally left blank)

Chapter

Medicinal Chemistry

Anti-parkinsonian Drugs นศภ.กฤษณ เหลืองวัฒนพงศ

โรคพารกินสัน(Parkinson’s disease)เปนโรคที่เกิดจากความเสื่อมทางระบบประสาท ที่สวนใหญเกิดขึ้นจากการเสื่อม ของเซลลที่ผลิตสารโดปามีนในกานสมองสวนที่เรียกวา substantia nigra ทําใหเกิดการเสียสมดุลระหวาง สารสื่อประสาท Acetylcholine และ สารสื่อประสาท Dopamine ทําใหมีอาการ Bradykinesia, Rest tremor, Rigidity, Postural instability

Drug use in Parkinson’s disease 1. Levodopa เป น precursor ของ dopamine ที่ ส ามารถข า ม blood brain barrier ได จะต อ งใช ร ว มกั บ ยากลุ ม dopadecarboxylase inhibitor เสมอ

NH2

ty r o s in e h y d r o x y la s e

COOH

HO

HO

NH2 COOH

HO

T y r o s in e

Levodopa

D o p a d e c a r b o x y la s e HO

NH2

HO D o p a m in e

ผลขางเคียงของยา Levodopa คลื่นไส ซึมเศรา อาเจียน ความดันโลหิตต่าํ เมื่อเปลี่ยนทา Neuroleptic malignant syndrome, Dyskinesia, cardiac arrhythmia, akathisia, hallucination, psychosis

2. Dopadecarboxylase inhibitors ไดแกยา HO

CH3 C H 2C N H N H 2 COOH

HO C a r b id o p a

OH HO HO

O C H 2N H N H C C H C H 2O H NH2 B e n s e r a z id e

816

ออกฤทธิ์ยับยั้ง metabolismของยา Levodopa โดยยับยั้งเอนไซม Dopadecarboxylase ทําให Levodopa มี half life ยาวขึ้น HO

D o p a d e c a r b o x y la s e

NH2

HO

COOH

HO

NH2

HO

L evodopa

D o p a m in e

Medicinal Chemistry

3. Monoamine oxidase type-B Inhibitors (MAO-B inhibitor) ไดแก CH CH3 C H 2C H N C H 2C C H CH3

HN

S e le g ilin e

R a s a g ilin e

ออกฤทธิ์ยับยั้ง metabolismของ Dopamine โดยยับยั้งเอนไซม Monoamine oxidase type-B HO

NH2

HO

M A O -B

HO

COOH

HO

D o p a m in e

ผลขางเคียงของยากลุมนี้คือนอนไมหลับ สับสน เห็นภาพหลอน คลื่นไส ไมควรใชยากลุมนี้รวมกับยากลุม SSRI, SNRIs, tricyclic antidepressants, tramadol ,ยากลุ ม triptans เพราะอาจทํา ให เ กิด serotonin syndrome และหลี กเลี่ย งการกิ น รวมกับอาหารที่มี tyramine สูง เพราะอาจทําใหเกิด hypertensive crisis

4. Catechol-O-methyltranferase inhibitors (COMT inhibitor) ไดแก O HO HO

O N

CN NO2 E n ta c a p o n e

CH3 CH3

HO HO NO2

CH3

T o lc a p o n e

- Entacapone ยับยั้งเอนไซม COMT ที่ peripheral สงผลใหยา Levodopa มี half life ยาวขึ้น - Tolcapone ยับยั้งเอนไซม COMT ที่ peripheral และ ในสมอง ปจจุบันโดนถอนออกแลวเนื่องจากมี side effect ตอตับ

817 HO

H 3C O

COMT

NH2 COOH

HO

NH2 COOH

HO

L evodopa HO

NH2

H 3C O

COMT

HO

NH2

D o p a m in e

เนื่องจากยามีผลทําใหยา Levodopa ผานเขาสมองมากขึ้นทําใหผลขางเคียงจากยาเหมือนกับการใชยา Levodopa

5. Dopamine agonists

Dopamine agonist แบงออกเปน 2 กลุม ไดแก 5.1 Ergot derivatives มี side effect สําคัญคือ Pulmonary, cardiac fibrosis ไดแกยา C H 2S C H 3 N

HO O

O C NH N

C H 2C H 2C H 3

HO

O CH3

N O C H 2C H (C H 3)2

HN

HN

Br B r o m o c r ip tin e

P e r g o lid e

 Bromocriptine is a partial agonist at D1-type and a full agonist at D2-type postsynaptic dopamine receptors  Pergolide is with higher potency and efficacy as a D1 agonist and equivalent D2 agonist activity when compared to bromocriptine 5.2 Non – ergot derivative ไดแก N N

R o p in ir o le

N

NH O

N H

S P r a m ip e x o le

NH2

HO

CH3

HO A p o m o r p h in e

 Ropinirole and pramipexole are full agonists selective for dopamine D2 and D3 receptors, in contrast to ergot derivatives that also have activity at D1-type and other nondopaminergic neurotransmitter receptors  apomorphine is a potent D1 and D2 agonist and produces an antiparkinsonian effect equivalent to that of levodopa

Antiviral Agents

HO

818

6. Anticholinergic

ไดแก Trihexyphenidyl, Benztropine

N OH

Medicinal Chemistry

T r ih e x y p h e n id y l

B e n z tr o p in e

7. Dopamine Release and Dopamine Reuptake Inhibitors ไดแก Amantadine

 Amantidine promote dopamine release from intraneuronal storage sites and to prevent dopamine reuptake 

“

แมต่ําตอย หากแต อาจสูงสง ขอยืนยง วิชาชีพ และยศถา เพื่อปวงชน เราพรอมพลี ทั้งชีวา ใหสมคา เภสัชศาสตร นามมงคล

”