Struktur Insulin

Struktur Insulin Secara kimia, insulin adalah protein kecil sederhana yang terdiri dari 51asam amino, 30 di antaranya merupakan satu rantai polipeptida, dan 21 lainnya yang membentuk rantai kedua. Kedua rantai dihubungkan olehikatan disulfida.Kode genetik untuk insulin ditemukan dalam DNA di bagian atas lenganpendek  dari kromosom kesebelas yang berisi 153 basa nitrogen (63dalamr antai A dan 90 dalam rantai B). DNA yang membentuk kromosom, terdiridari dua heliks terjalin yang dibentuk dari rantai nukleotida, masing-masingterdiri masing-masingterdiri dari gula deoksiribosa, fosfat dan nitrogen. Ada empat basa nitrogen 9 yang berbeda yaitu adenin, timin, sitosin dan guanin. Sintesis proteintertentu seperti insulin ditentukan oleh urutan dasar tersebut yang diulang. Insulin adalah suatu hormon polipetida yang diproduksi dalam selberperan penting dalam regulasikadar gula darah (kadar gula darah dijaga 3 ,5-8,0 mmol/liter). Hormoninsulin yang diproduksi oleh tubuh kita dikenal juga sebagai sebutan insulinendogen . Namun, ketika kalenjar pankreas mengalami gangguan sekresiguna memproduksi hormon insulin, disaat inilah tubuh membutuhkanhormon insulin dari luar tubuh, dapat berupa obat buatan manusia ataudikenal juga sebagai sebutan insulin eksogen . Kekurangan insulin dapat menyebabkan penyakit seperti diabetes mellitus tergantung insulin (diabetestipe 1). Insulin terdiri dari 51 asam amino. Molekul insulin disusun oleh 2 rantai polipeptida A dan B yang dihubungkan dengan ikatan disulfida. RantaiA terdiri dari 2 1 asam amino dan rantai B terdiri dari 3 0 asam amino.

Kerja insulin dalam tubuh dipengaruhi oleh beberapa faktor di antaranya :1. Dosis . Semakin tinggi dosisnya maka semakin cepat aksinya. 2 . Tempat injeksi . Pada umumnya insulin diberikan dengan injeksimenembus injeksimenembus kulit. Pada pemberian intravena aksinya cepat, padtransdermal atau secara subkutan maka pada otot terjadidegradasiinsulin terjadidegradasiinsulin 2 02 5%. Makanya harus diperhitungkan untuk mendapatkandosis yang tepat. Kebanyakan insulin diinjeksikan pada perut per ut (intrper (int rperiona ional). l). Jarum Jar um untuk u ntuk injeksi inj eksi insulin ins ulin kecil keci l seka s ekali li dan pendek pend ek (0,5(0, 5-1 1 cm cm). Dapa Dapatt juga juga mengg enggun unak akan an impl implan antt pad pad dada yang dapat mensuplai insulin sedikit demi sedkit. 3 . Kehadiran antibodi insulin. Hal ini terutama pada penggunaan hewansebagai insulin. Jika digunakan insulin dari luar dikhawatirkan terjadireaksi antigen antibodi maupun perusakan lain, kecuali pada penderitaautoimun. 4 . Aktivitas fisik. Semakin banyak aktivitas fisik yang kita lakukan makakita perlu energi (dari glukosa) yang semakin besar sehingga tidakperlu aksi insulin yang ekstra untuk mengubah glukosa menjadiglikogen (insulin yang diperlukan semakin sedikit). SEKRESI DAN KERJA INSULIN Gen pengkode insulin terletak di lengan pendek kromosom 11. Insulindisekresi oleh sel ß pula pulau u Lang Langer erha hans ns.. Insu Insuli lin n meru merupa paka kan n prot protei ein n yang yang terd terdir irii daridu daridu a r a n t a i y a i t u r a n t a i A ( 2 1 a s a m a mi n o ) d a n ra n t ai B (3 0 a sa m a mi no ) d a n terh erhubung bung ole oleh 2 jem jembat batan disu disulf lfid idaa. 6 Insulin merupakan hasil pembelahan proinsulin yang merupakan turunandari prekursor yang lebih bes ar yai tu pre poi nsu lin yan g dis inte sis di ret icu lum endo endopl plas asma ma kasa kasar. r. Proin Proinsu suli lin n mer merup upak akan an rant rantai ai kontinu yang berawal dari ujungt e r m i n a l N r a n t a i B d a n b e r a k h i r d i u j u n g t e r m i n a l C r a n t a i A . p e p t i d e p en en g h ub ub un un g ( p ep ep t id id e C ) b e r i n te te r p os os i si si d i a nt nt a r a u j u ng ng te rm in al C ra nt ai B da n ujung terminal terminal N rantai rantai A. A. pada apparatus apparatus golgi golgi dan granul granulaa penyimpan penyimpanan, an, suatuen suatuenzim zim pengkonversi membelah proinsulin menjadi insulin.

6 Sintes is da n sekr esi i nsulin disti mulasi oleh glukos a yan g men stimula si ambi ambila lan n kals kalsiu ium m (Ca2 (Ca2+) +) ekstraseluler pada sel B. Kation ini memicu mekanismek o n t r a k t i l d i m a n a m i k r o t u b u l u s b e r p e r a n d a l a m p e r g e r a k a n g r a n u l a y a n g mengandung insulin menuju membran sel, di mana granula berfusi dan isi granuladilepaskan ke ruang ektraseluler melalui eksositosis. Glukagon yang disintesis oleh sel α pancreas menstimulasi pelepasan insulin melaui efek langsung pada sel ß . Pelepasan insulin juga dipengaruhi sistem saraf dan neurotransmitter. neurotransmitter. 6 I n s u l i n b e r s i r k u l a s i s e b a g a i m o n o m e r d a n t i d a k t e r i k a t p a d a p r o t e i n p la lasma. Insulin difi difilt ltra rasi si oleh oleh glom glomer erul ulus us namu namun n ham hampi pirr sel selur uruh uhny nyaa dir direa eabs bsor orbs bsii p a d a t u b u l u s p r o k s i m a l d a n d id e gr ad a si o le h gi nj al . Ha ti me mb ua ng se pa r uh insulin portal hepat patik yang ang melewa ewatin tinya

Gambar 2.1 Mekanisme sekresi insulin. Dikutip dari Ben Greenstein danDiana FW. At a Glance Sistem Endokrin . 2007 Reseptor insulin terdapat beberapa subunit yaitu dua subunit alfa dan duasubunit beta yang saling berikatan ko val en mel al ui je mb at an di su lf id e. Ke ti ka insuli insulin n berik berikata atan n denga dengan n loka lokasi si resept reseptor or subu subunit nit alfa, alfa, inte interak raksi si ini ditransmisikank e d o m a i n i n t r a s e l u l e r p a d a s u b u n i t b e t a . S u b u n i t i n i a k a n m e l a k u k a n auto autofo fosf sfor oril ilas asii yang yang akan akan meng mengak akti tifk fkan an prot protei ein n kina kinase seny nyaa sendi sendiri, ri, men mengh ghas asil ilka kankask nkask ade rea ksi fosforilasi dan defosforilasi intraseluler untuk mengekspresikankerja insulin. 6 Kaita n a ntara resep ror insul in denga n kaskad e fosfo rilasi lainn ya d apat beru berupa pa suat suatu u fam famili ili prot protei ein n yang disebut substrat reseptor insulin (insulin resptor substrate, IRS). Dua protein IRS yaitu IRS-1 dan IRS -2 b ersi fat ese ns ial untuk e k s p r e s i k e r j a i n s u l i n y a n g k o m p l e t . A u t o f o s f o r i l a s i r e s e p t o r i n s u l i n me nyebab ka n fo s forila si tiro si n pad a p rotein I R S se hi ngga ma mp u beri ka ta n d e n g a n k e l o m p o k p r o t e i n s i n y a l s e h i n g g a m e n i m b u l k a n e f e k i n s u l i n p a d a T ransport glukosa, sintesis glikogen, sintesis protein, dan

mitogenesis. Glukosadiambil oleh transporter glukosa melalui proses difusi terfasilitasi

Gambar 2.2 Mekanisme kerja insulin. Dikutip dari Fauci AS, Kasper D L , B r a u nv nv a l d E H , L o ng e D L , I n Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17 th Edition S e t e l a h r e s e p t o r m e n g i k a t i n s u l i n , k o m p l e k s h o r m o n e r e s e p t o r m e n in i n g g a lk l k a n me m e m b r an a n m el e l a l u i p r o s es e s e nd n d o s i to t o s i s d a n m a s uk uk k e d a l a m se l. Setelah Setelah berikatan dengan dengan reseptor, reseptor, kompleks tersebut tersebut terselubun terselubungi gi dalam suatuc suatuc el ah b e r l a p i s y a n g d i b e n t u k m e l a l u i i n v a g i n a s i d a n f u s i p e r m u k a a n . B e g i t u b er er ad ad a d i d al al am am sel, celah tersebut menjadi tidak terlapisi dan membentuk suatuendosom,. Endosom melepaskan reseptor dan insulin kemudian didaur ulang kemembran dan insulin didegradasi. Proses internalisasi reseptor dapat merupakans u a t u r e g u l a s i e f e k i n s u l i n d e n g a n m e m b a t a s i j u m l a h r e s e p t o r y a n g d a p a t b er e r iik k at a t aan n d e ng ng a n h or or mo mo n. n. Pr P r os os es es in in i m er e r up up a ka ka n m ek ek a ni ni sm sm e down regulation reseptor insulin Setelah makan, insulin memindahkan glukosa dari sirkulasi dan memacukonversinya menjadi glikogen dan lipid. Insulin memacu konversi asam lemak menjadi lipid, serta ambilan asam amino ke dalam hati dan otot skelet tempatkeduanya dikembangkan menjadi protein. Oleh karena itu insulin merupakansuatu hormon anabolik. MEKANISME KERJA INSULIN. I n s u l i n m e m p u n y a i p e r a n y a ng ng s a ng ng a t p e n ti ti n g da da n l ua ua s d al al a m p e n ge ge n da da l i an an m e ta ta b o li li s me me . Insulinyang disekresikan oleh sel- sel β pankreas akan langsu n g d i i n f u s i k a n k e d a l a m h a t i melalui vena porta, yang kemudian akan didistribusikan keseluruh tubuh melalui p er e da r a n d a r a h. E f e k ke rj a i ns u l in ya n g su d a h sang angat dik dikenal enal adala dalah h memba emban ntu trans ranspo porr gluk lukosa osa dari darah ke dalam sel.K e k u r a n g a n i n s u l i n m e n y e b a b k a n g l u k o s a d a r a h t i d a k d a p a t a t a u terham terhambat bat masuk masuk ke dalam dalam sel. sel. Akiba Akibatny tnya, a, gluk glukosa osa darah darah akan akan meni meningk ngkat,dan at,dan seb al ik ny a se l- se l tu bu h k e ku ku ra ra n ga ga n b a ha ha n s u mb mb e r e ne n e rg rg i s eh e h in in g ga ga t i d a k d a p a t m e m p r o d u k s i e n e r g i s e b a g a i m a n a seharusnya. Disampingfungsinya membantu transport glukosa masuk ke dalam sel, i n s ul ul in m e m p u n y a i p e n g a r u h y a n g s a n g a t l u a s t e r h a d a p m e t a b o l i s m e , b a i k m e t a b o l i s m e ka k a r b o h i d r a t d a n l i p id i d , m a u p u n m e t a b o l i s me me p r o t e i n danmineral.insulin akan meningkatkan lipogenesis, menekan lipolisis, sertameningkatkan t r a n s p o r t a s a m a m i n o m a s u k k e d a l a m s e l . I n s u l i n j u g a mempunyai peran dalam modulasi tran transk skri rips psi, i, sint sintes esis is DNA DNA dan dan rep repli lika kasi sisel. sel. Itu seb abn ya, gan ggu an fun gsi ins uli n d apa t m eny eba bk an pengaruhnegatif dan komplikasi yang sangat luas pada berbagai organ dan jaringantubuh.

PRINSIP TERAPI INSULIN. Indikasi 1 . S e m u a p e n d e r i t a D M T i p e 1 m e m e r l u k a n i n s u l i n e k s o g e n k a r e n a p roduksi insulin endogen oleh sel- sel β kelenjar pankreas tidak ada atau hamp hampir ir tida tidak k ada ada2. 2. Pen der ita DM Tip e 2 tertentu kemungkinan juga membutuhkan terapiinsulin apabila terapi lain yang diberikan tidak dapat mengendalikan kadar glukosa darah3. Keadaan stres berat, seperti pada infeksi berat, tindakan pembedahan,infark miokard akut atau stroke4. DM Gestasional dan penderita DM yang hamil me mb ut uh ka n te ra pi insulin, insulin, apabila apabila diet saja saja tidak dapat dapat mengenda mengendalikan likan kadar kadar glukosa glukosa darah.5. darah.5. Ketoasi Ketoasidosis dosis diabetik 6. Insulin seringkali diperlukan pada pengobatan sindroma hiperglikemiahiperosmolar hiperglikemiahiperosmolar non-ketotik.7 . P e nd nd er e r iitt a D M y an an g m een n d ap ap at at nu nu tr tr iiss i p ar a r e nt nt e r al al a ttaa u y an an g m em e m er e r llu u ka ka n s u p l e m e n t i n g g i kalori untuk memenuhi kebutuhan energi yangmeningkat, secara b e r t a h a p m e m e r l u k a n i n s u l i n e k s o g e n u n t u k m e mp e r t a h a n k a n k a d a r g l u k o s a da ra h men de kat i no rma l se la ma pe ri od e resist resistens ensii insuli insulin n atau atau ketik ketikaa terjad terjadii pening peningkat katan an kebut kebutuha uhan n insuli insulin.8 n.8.. Gangguan fungsi ginjal atau hati yang berat9. Kontra indikasi atau alergi terhadap OHO erdasarnya rekomendasi American Diabetic Association Association (ADA) target terapipada pada DM tipe 1 adalah Hb A1c < 7%. Target glikemik yang disarankan,disajikan pada table berikut :

Terapi Sulih Insulin Pada diabetes tipe 1, pankreas tidak dapat menghasilkan insulin sehingga harusdiberikan insulin pengganti. Pemberian insulin hanya dapat dilakukan melalui suntikan,insulin dihancurkan di dalam lambung sehingga tidak  dapat diberikan per-oral (ditelan).Insulin disuntikkan dibawah kulit ke dalam lapisan lemak, biasanya di lengan, pahaatau dinding perut. Digunakan jarum yang sangat kecil agar tidak terasa terlalu nyeri.Insulin terdapat dalam 3 bentuk dasar, masing-masing masing-masi ng memiliki me miliki kecepata k ecepatan n dan lama kerjayang kerjayang berb berbeeda:1. da:1. Insulin kerja cepat.Contohnya adalah insulin reguler, yang bekerja paling cepat dan palingsebentar.Insulin ini seringkali mulai menurunkan kadar gula dalam waktu 20 menit,mencapai puncaknya dalam waktu 2-4 jam dan bekerja selama 6-8 jam.Insulin kerja cepat seringkali digunakan oleh penderita yang menjalanibeberapa kali suntikan setiap harinya dan disutikkan 15-20 menit sebelummakan.2. Insulin kerja sedang.Contohnya adalah insulin suspensi seng atau suspensi insulin isofan.Mulai bekerja dalam waktu 1-3 jam, mencapai puncak maksimun dalam waktu6-10 jam dan bekerja selama 18-26 jam.Insulin ini bisa disuntikkan pada pagi hari untuk memenuhi kebutuhan selamasehari dan dapat disuntikkan pada malam hari untuk  memenuhi kebutuhansepanjang malam.3. Insuli Ins ulin n kerja ker ja lamba la mbat. t.Con Contoh tohny nyaa adal adalah ah insu insuli lin n sus suspen pensi si seng seng yang yang tel telah ah dikem dikemban bangk gkan an.Efe .Efekn knya ya baru ba ru timbu ti mbull setela set elah h 6 jam ja m dan d an bekerja selama 28-36 jam

22 Sediaan insulin stabil dalam suhu ruangan selama berbulan-bulan sehinggabisa dibawa kemana-mana. Pemilihan insulin yang akan digunakan tergantungkepada: o Keinginan penderita untuk mengontrol diabetesnya o Keinginan penderita untuk memantau kadar gula darah dan menyesuaikandosisnya o Aktivitas harian penderita o Kecekatan penderita dalam mempelajari dan memahami penyakitnya o

Kestabilan kadar gula darah sepanjang hari dan dari hari ke hariSediaan yang paling mudah digunakan adalah suntikan sehari sekali dariinsulin kerja sedang. Tetapi sediaan ini memberikan kontrol gula darah yang palingminimal.Kontrol palingminimal.Kontrol yang lebih ketat bisa diperoleh dengan menggabungkan 2 jenisinsulin, yaitu insulin kerja cepat dan insulin kerja sedang. Suntikan kedua diberikanpada saat makan malam atau ketika hendak tidur malam.Kontrol yang paling ketat diperoleh dengan menyuntikkan insulin kerja cepatdan insulin kerja sedang pada pagi dan malam hari disertai suntikan insulin kerjacepat tambahan pada siang hari.Beberapa penderita usia lanjut memerlukan sejumlah insulin yang sama setiapharinya; penderita lainnya perlu menyesuaikan dosis insulinnya tergantung kepadamakanan, olah raga dan pola kadar gula darahnya. Kebutuhan akan insulin bervariasisesuai dengan perubahan dalam makanan dan olah raga.Beberapa penderita mengalami resistensi terhadap insulin. Insulin tidak sepenuhnya sama dengan insulin yang dihasilkan oleh tubuh, karena itu tubuh bisamembentuk antibodi terhadap insulin pengganti. Antibodi ini mempengaruhi aktivitasinsulin aktivitasinsulin sehingga penderita dengan resistansi terhadap insulin harus meningkatkando meningkatk andosi sisn sny ya I n s u l i n Awita , p uncak kerja , dan lama kerja insul in merupa kan faktor yang menen enentu tuka kan n dala dalam m peng pengob obat atan an penderita DM. Respon klinis terhadap insulintergantung pada faktor: Umur individu Tebal jaringan lemak  Status pubertas Dosis insulin Tempat injeksi Latihan (exercise) Kepekatan, jenis, dan campuran insulin Suhu ruangan dan suhu tubuh Pedoman dosis insulin yaitu: 14 S e l a m a p e r i o d e h o n e y m o o n t o t a l d o s i s i n s u l i n h a r i a n < 0 , 5 U/kgBB/hari Anak sebel um puber tas (di luar perio de honey moon) dalam kisara ndosis ndosis 0,70,7-1, 1,0 0 U/k U/kgB gBB/ B/ha hari ri S e l a m a p u b e r t a s k e b u t u h a n a k a n m e n i n g k a t d i a t a s 1 U s a m a p a i 2 U/kgBB/hari. *Kr it er ia pe ri od e ho ne ym oo n bi la kebutuh kebutuhan an insuli insulin n