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> La procréation : Rencontre des gamètes et début de grossesse

Séquence 8-SN02

265

Introduction

Chapitre 1

Chapitre 2

........................................................................................................................................................................

> Rencontre des gamètes et début de grossesse A

Aspects physiologiques

B

Aspects comportementaux

...................

269

270

> La maîtrise de la procréation dans l’espèce humaine

..................................................................................

A

La régulation des naissances

B

L’aide médicalisée à la procréation

C

Les problèmes éthiques de la maîtrise de la procréation

Corrigés des activités autocorrectives

.....................................................................................................

Sommaire séquence 8-SN02

275

289

267

ntroduction Les progrès dans la connaissance des mécanismes de la reproduction chez les Mammifères, et notamment dans l’espèce humaine, ainsi que ceux réalisés dans les biotechnologies des sciences de la vie et de la santé permettent aujourd’hui de mieux maîtriser la procréation. On connaît aujourd’hui les mécanismes hormonaux qui contrôlent la production des gamètes mâles et femelles ainsi que, chez les Mammifères autres que les Primates, ceux déterminant le comportement reproducteur. On connaît également les conditions physiologiques permettant la rencontre des gamètes, puis la nidation de l’œuf issu de la fécondation et enfin la gestation. L’application de ces connaissances a permis la mise au point de techniques de régulation des naissances, aussi bien pour limiter celles-ci que pour les favoriser dans les cas de stérilités.

Séquence 8-SN02

269

Rencontre des gamètes et début de grossesse A

Aspects physiologiques ���

Conditions de la rencontre des gamètes

a) Lieu de la rencontre des gamètes Chez les Mammifères, la rencontre des gamètes mâle et femelle, ou fécondation, se déroule dans les voies génitales femelles ; les spermatozoïdes déposés au moment de l’accouplement, soit dans l’utérus (Truie, Rate, Souris…), soit dans le vagin (cas de beaucoup de Mammifères) progressent dans les voies génitales femelles jusqu’au tiers supérieur de la trompe où aura lieu, éventuellement, la rencontre avec l’ovocyte libéré par l’ovaire lors d’une ovulation. (Rappel : chez la femme l’ovocyte libéré lors de l’ovulation est un ovocyte II bloqué en métaphase de 2e division de méiose ; c’est la pénétration du spermatozoïde dans l’ovocyte qui permet l’achèvement de la méiose aboutissant à un ovotide, ou ovule, et un 2e globule polaire.)

Document 1

De l’ovulation à la nidation

b) Le rôle de la glaire cervicale Sur quelques 300 millions de spermatozoïdes déposés en moyenne dans le vagin chez la femme, moins de 1 % atteignent la cavité utérine et seuls quelques centaines atteignent le lieu de la fécondation. En effet, il y a une sélection des spermatozoïdes au niveau du col de l’utérus, où les spermatozoïdes anormaux ou peu mobiles sont arrêtés. Au cours du cycle menstruel, le col de l’utérus subit également des modifications cycliques en rapport avec la sécrétion de glaire par l’épithélium qui tapisse le col de l’utérus ; il s’agit d’une substance riche en glucides et protides (mucus). 270

Séquence 8-SN02

Document 2

Glaire cervicale observée au MEB (x 10 000) à différents stades du cycle

8e jour du cycle

Document 3

14e jour du cycle

Propriétés physico-chimiques de la glaire cervicale au cours du cycle

Jours du cycle Quantité

1er

10e 60

14e 700

28e 60

Aspect

Peu transparente, épaisse

Transparente, fluide

Peu transparente, épaisse

pH

Neutre ou acide

alcalin

Neutre ou acide

Viscosité

Activité autocorrective n° 1

21e jour du cycle

minimale

Utilisez les informations extraites des documents 2 et 3 pour expliquer comment la glaire cervicale intervient dans la filtration des spermatozoïdes. Les modifications de la glaire cervicale au cours d’un cycle sont sous contrôle hormonal : – pendant la phase folliculaire, sous l’influence des œstrogènes, et maximum à J12-J14 : la glaire devient de plus en plus claire, abondante, perméable aux spermatozoïdes. – pendant la phase lutéale, sous l’influence de la progestérone, tous ces caractères sont inversés.

c) La période de fécondité La rencontre entre les gamètes suppose une coïncidence entre le moment de l’arrivée des spermatozoïdes dans le tiers supérieur de la trompe et l’ovulation. L’accouplement et l’ovulation doivent donc être suffisamment proches dans le temps, dans une limite imposée par la durée de survie de chaque gamète. La survie des spermatozoïdes dans les voies génitales femelles est plus ou moins longue : de quelques heures (6 heures chez la souris) à quelques jours (5 à 6 J chez la jument, 2 à 3 J chez la femme). La survie des ovocytes est beaucoup plus limitée : 2 à 4 heures après l’ovulation chez la jument, 12 à 24 heures chez la femme. Séquence 8-SN02

271

De ce fait, la période de fécondité est brève (coït 72 heures avant l’ovulation au plus tôt et 24 heures après au plus tard) : la fécondation ne peut avoir lieu que pendant une brève période après l’ovulation. Chez la plupart des espèces, cette coïncidence entre accouplement et période ovulatoire est permise par un synchronisme entre phénomènes physiologiques et comportement reproducteur.

���

Diagnostic du début de grossesse

La fécondation aboutit à la formation d’une cellule œuf à l’origine d’un nouvel être vivant. (voir document 1). Dès la fécondation, l’œuf commence à se diviser ; 6 à 7 jours après la fécondation, l’embryon commence à s’implanter dans la muqueuse utérine qui, sous l’effet de la progestérone est devenue épaisse, richement vascularisée et envahie de glandes sécrétant du mucus et du glycogène. C’est la nidation, qui est terminée le 11e jour après la fécondation ; débute alors la gestation. Document 4

Concentrations plasmatiques des hormones chez la femme a-

au cours d’un cycle normal

b- au cours de la grossesse

272

Séquence 8-SN02

et

d’un cycle fécond

Activité autocorrective n° 2

Document 4a : comparez les sécrétions hormonales au cours d’un cycle normal et d’un cycle fécond Document 4b : quelle nouvelle hormone est sécrétée pendant la gestation ? Quelle est son action sur les hormones ovariennes ? L’HCG a une structure et une action proches de celles de la LH ; elle est sécrétée très précocement par l’embryon, dès le début de la nidation. Elle est de ce fait décelable dans l’urine par des méthodes immunologiques dès le 12e jour suivant la fécondation, c’est-à-dire avant même le retard des règles. La détection de l’HCG dans l’urine constitue un test de diagnostic de la grossesse précoce. L’HCG agit essentiellement en stimulant l’activité du corps jaune ovarien, qui ne régresse pas en cas de gestation (on parle alors de corps jaune gestatif), ce qui se traduit par une augmentation de la sécrétion de progestérone et d’œstrogènes permettant de maintenir la muqueuse utérine dans un état favorable à la gestation ; les règles ne surviennent pas.

 Remarque

B

Le placenta prend progressivement le relais du corps jaune dans la sécrétion d’HCG et en assure seul la production à partir du 3e mois.

Aspects comportementaux L’une des conditions de la fécondation est le synchronisme entre les événements physiologiques et comportementaux. Chez la plupart des Mammifères, l’Homme mis à part, le comportement reproducteur est sous contrôle hormonal.

���

Comportement reproducteur des femelles

a) Période de rut ou œstrus Chez les animaux, le cycle sexuel est marqué par une période où la femelle change de comportement : c’est la période de rut ou œstrus, communément appelée « chaleurs ». Ce changement de comportement se traduit souvent par une agitation de la femelle qui émet des signaux donnant une indication sur son état de réceptivité et attirant le mâle. La femelle n’accepte de rapport sexuel que durant l’œstrus.

b) Cycle œstrien C’est le délai qui sépare deux périodes d’œstrus. Chez beaucoup d’espèces domestiques (Souris, Rate, Lapine, Vache, Truie), l’activité est continue : les cycles œstriens se succèdent sans interruption. Chez quelques espèces domestiques (Jument, Brebis, Chèvre, Chienne, Chatte) et la plupart des espèces sauvages, il y a une ou deux saisons de reproduction au cours de laquelle la femelle présentera quelques cycles ou exceptionnellement un seul (Chienne). Document 5

Quelques exemples Espèce

Cycles

Durée du cycle

Durée de l’œstrus

Chien

Monoestrus

Cobaye

Polyoestrus

17 jours

6 à 11 h

9 jours

Souris

Polyoestrus

4 à 5 jours

3h

Mouton

Polyoestrus

16 jours

30 à 36 h

Vache

Polyoestrus

20 jours

12 à 22 h

Porc

Polyoestrus

21 jours

2 à 3 jours

Cheval

Polyoestrus

22 jours

4 à 6 jours

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273

c) Déterminisme de l’œstrus Dans la plupart des cas, le comportement d’œstrus est présent quand les ovaires sont actifs et la femelle apte à être fécondée. On peut donc supposer que le déclenchement de l’ovulation et celui de l’œstrus sont liés aux mêmes signaux. Observations : chez la Chèvre et la Brebis, l’augmentation du taux d’œstradiol est suivie 2 jours plus tard par l’apparition du comportement d’œstrus et le pic préovulatoire de LH. Les taux d’œstradiol restent élevés pendant la première moitié de la durée de l’œstrus, puis chutent après le pic de LH qui déclenche l’ovulation et est suivi d’une augmentation de la sécrétion de progestérone. L’œstrus cesse avec l’ovulation. Activité autocorrective n° 3

Document 6

Quelle hypothèse pouvez-vous poser concernant le déclenchement de l’œstrus ? Exploitez les données présentées dans le document 6 pour valider cette hypothèse. Données expérimentales 1. la castration supprime l ‘œstrus et ses manifestations. 2. la greffe d’ovaires chez des femelles castrées rétablit l’œstrus. 3. chez une chèvre ovariectomisée, on peut induire l’ensemble des manifestations de l’œstrus en lui injectant de l’œstradiol. Une dose minimale de 15 µg de benzoate d’œstradiol permet d’induire l’œstrus chez 50 % des femelles traitées environ 25 heures plus tard, l’œstrus durant 12 heures. La latence d’apparition de l’œstrus diminue et sa durée augmente quand on injecte des doses croissantes d’œstradiol. L’œstrus, comme l’ovulation, est provoqué par une augmentation de la sécrétion d’œstrogènes. Après l’ovulation, l’œstrus cesse ; le follicule se transforme en corps jaune qui sécrète de la progestérone. Il a été montré chez quelques espèces que la progestérone exerce un effet inhibiteur sur l’œstrus. Ainsi, l’administration de progestérone pendant les 12 à 24 heures qui précèdent l’administration d’œstradiol empêche l’œstrus ; cette inhibition s’exerce aussi sur la sécrétion de LH et l’ovulation ; c’est pourquoi la progestérone est utilisée dans de nombreux traitements ayant pour objectif de contrôler et synchroniser l’apparition de l’œstrus et l’ovulation. Dans l’espèce humaine, il n’y a pas d’œstrus : l’ovulation est masquée. De ce fait, il y a dissociation entre sexualité et reproduction : les rapports sexuels ont lieu indépendamment du cycle sexuel féminin.

���

Comportement reproducteur des mâles

Comme chez les femelles, les mâles présentent un comportement sexuel caractérisé par des modifications de comportement : posture, flairage des femelles, tentatives d’accouplement… L’un des principaux facteurs de variation du comportement sexuel du mâle est le taux de testostérone. Observations : variations de comportement sexuel en relation avec les variations spontanées du taux de testostérone. Chez les boucs, en zone tempérée, le comportement sexuel est lié aux saisons (automne et hiver). On note que l’apparition du comportement sexuel est précédée d’environ 6 semaines d’une augmentation du taux de testostérone de 2 à 20 ng/mL, taux qui reste élevé pendant l’automne, de même que l’activité sexuelle. Puis ce taux chute et est suivi, plusieurs semaines plus tard, par une diminution du comportement sexuel. Données expérimentales 1. La castration de boucs adultes est suivie presque immédiatement d’une diminution du comportement sexuel. 2. Le traitement par la testostérone (60 mg tous les 3 ou 4 jours) rend des boucs castrés à l’âge juvénile capables de stimuler l’activité ovarienne de femelles.  Remarque

274

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La restauration d’activité sexuelle par traitement à la testostérone n’est que partielle ; d’autres mécanismes semblent intervenir.

La maîtrise de la procréation dans l’espèce humaine La procréation est, depuis les époques les plus anciennes, une des préoccupations majeures de l’espèce humaine. Dès l’Antiquité existaient des pratiques pour, soit éviter la naissance d’un enfant, soit la faciliter. Ces pratiques ont peu évolué jusqu’au milieu du XXe siècle, époque où les progrès dans les connaissances des mécanismes physiologiques de la reproduction ont permis la mise au point de techniques visant soit à bloquer ces mécanismes, soit à les stimuler. Ces progrès, considérables depuis quelques années, posent de nombreux problèmes éthiques.

A

La régulation des naissances La contraception est l’ensemble des méthodes visant à éviter qu’un rapport sexuel soit fécondant.

���

Les différentes méthodes contraceptives

a) Méthodes empiriques La température corporelle augmente légèrement après l’ovulation (de 36,5 °C à 37,2 °C en moyenne). Cette observation a longtemps été une méthode permettant de connaître le moment de l’ovulation (mais pas de le prévoir), à condition d’avoir des cycles réguliers, de relever avec rigueur la température quotidiennement pendant plusieurs cycles successifs. Le taux d’échec est très important, de nombreux facteurs externes au cycle pouvant faire varier la température.

b) Méthodes mécaniques • Utilisées par l’homme : le préservatif qui retient les spermatozoïdes lors de l’éjaculation. • Utilisées par la femme : – les diaphragmes qui, placés avant le rapport sexuel et gardés au moins 6 heures après celui-ci, empêchent les spermatozoïdes de franchir le col de l’utérus. – les stérilets, ou DIU (dispositif intra-utérins) qui, placés dans la cavité utérine (acte médical), provoquent une légère inflammation de la muqueuse utérine, empêchant la nidation. Certains stérilets contiennent un réservoir de progestérone qui, en diffusant très lentement dans l’organisme, rend la muqueuse impropre à la nidation. Document 7

Stérilet

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275

c) Méthodes chimiques Utilisation de contraceptifs oraux sous forme de pilules. La première pilule a été commercialisée aux USA en 1960 (Pincus). Ces méthodes sont basées sur la connaissance des mécanismes de régulation du cycle sexuel féminin. Ces pilules contiennent des stéroïdes de synthèse proches des stéroïdes naturels.

���

Le principe de la contraception hormonale féminine

Le contrôle hormonal de la fertilité peut intervenir à différents moments du processus de procréation. À l'origine, la contraception (= contra-conception) désigne toute méthode empêchant une fécondation, en particulier en bloquant l’ovulation. Ce terme a été élargi à toutes les méthodes agissant avant l’implantation de l’œuf dans la muqueuse utérine (nidation) : bloquer la pénétration des spermatozoïdes au niveau de la glaire cervicale, rendre la muqueuse utérine inapte à la nidation.

a) Les différents types de pilules

Document 8

Mode d’utilisation et niveau d’action

Types de pilules

Pilule œstroprogestative

Substances chimiques

Mode d’utilisation

Œstro-progestatifs Séquentielle : (normodosée pendant 7 ou 14 j, composé œstrogénique seul :; puis association œstroprogestative les 15 ou 7 j suivants. Œstro-progestatifs à 50 µg d’éthyniloestradiol (normodosée).

Combinée : prise sur 21 jours avec arrêt de 7 j avant le cycle suivant.

Niveau d’action Ovaire

Glaire cervicale

Endomètre

Modifications de la glaire cervicale qui devient imperméable aux spermatozoïdes.

Modifications de l’endomètre qui devient impropre à la nidation.

Modifications de la glaire cervicale qui devient imperméable aux spermatozoïdes.

Modifications de l’endomètre qui devient impropre à la nidation.

Blocage de la maturation du follicule par inhibition de FSH.

Blocage de l’ovulation par inhibition de LH et FSH.

Œstro-progestatifs à 30 µg d’éthyniloestradiol (minidosée).

Micro pilule progestative pure

Progestatif seul 0,6 mg de noréthistérone.

Prise 28 j sur 28 avec un délai d’oubli de 2 h.

b) Mode d’action des pilules œstro-progestatives Ces pilules contiennent les deux types d’hormones : œstrogènes et progestatifs de synthèse, fournis le plus souvent en même temps.

276

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Document 9

Activité autocorrective n° 4

Effets sur les sécrétions hormonales de la prise d’un contraceptif normodosé

Comparez les sécrétions hormonales lors d’un cycle normal et d’un cycle « sous pilule ». Quel semble être le mode d’action de la pilule normodosée ? Expliquez l’apparition des règles au 56 e jour. Les stéroïdes de synthèse contenus dans la pilule normodosée bloquent, par rétrocontrôle négatif, l’axe hypothalamo-hypophysaire et donc le fonctionnement ovarien. Par ailleurs, ils agissent également sur la glaire cervicale en la rendant imperméable aux spermatozoïdes.

Document 10

Effets de la prise d’œstrogènes et de progestérone sur la glaire cervicale

Glaire au 14e jour d’un cycle sans contraception

Glaire au 14e jour d’un cycle avec contraception

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c) Les micropilules à progestatif seul Elles doivent être prises en continu. Elles ne bloquent pas l’ovulation (pics LH et FSH présents) mais agissent sur la glaire cervicale et la muqueuse utérine.

���

La pilule contragestive : le RU 486

La contragestion (= contra-gestation) est une méthode visant à empêcher la gestation. Elle inclut toutes les méthodes qui s’appliquent sur une période de 4 semaines après la fertilisation. Le RU 486 mis au point par E.E. Beaulieu en 1980 contient une molécule chimique (mifépristone) ayant une action contragestive. Résultats d’essais cliniques Cycle sans RU 486 : 1

règles

14

28

ovulation

règles

14

28

ovulation

Cycle avec prise de RU 486 : 1

règles

14

28

ovulation

règles

14

28

ovulation

Absorption de RU 486

On observe que les règles surviennent précocement suite à l’absorption de RU 486 : le RU 486 déclenche un saignement de la muqueuse utérine.

Protocole d’administration L’interruption d’une grossesse débutante (moins de 3 semaines de retard des règles) peut être réalisée par traitement chimique : le RU 486 est administré par voie orale sous contrôle médical ; 36 à 72 heures plus tard, alors qu’un saignement de la muqueuse utérine se manifeste, on administre des prostaglandines qui favorisent les contractions utérines déclenchant l’expulsion dans les 4 heures qui suivent.

Mode d’action du RU 486 Le développement de la muqueuse utérine indispensable à la nidation et au maintien de la gestation est sous contrôle hormonal. Les expériences présentées dans le document 11 rappellent les modalités de ce contrôle et montrent la possibilité de perturber cet état de l’endomètre.

278

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Document 11 Expérience 1

Réalisées sur des lapines impubères

Lot 1

Lapines impubères Injection d’œstradiol au temps t1

Lot 2

Lot3

Lot 4

Lot 5

Lot 6

Non

Oui

Oui

Oui

Oui

Oui

Non

Oui

Oui

Oui

Oui

Non

Non

Non

1 mg/kg

5 mg/kg

20 mg/kg

20 mg/kg

2

Injection de progestérone au temps t Absorption de RU 486 au temps t2

Aspect de l’utérus en fin de traitement

Expérience 2 Pour préciser l’action du RU 486, on prélève un utérus de lapine dont on isole l’endomètre ; celui-ci est broyé et le broyat, contenant toutes les protéines cellulaires, est réparti dans 3 tubes. On ajoute alors : – dans le tube 1 : progestérone marquée (quantité c de molécules) – dans le tube 2 : progestérone marquée (c /2 molécules) et progestérone non marquée (c /2 molécules) – dans le tube 3 : progestérone marquée (c /2 molécules) et RU 486 (c /2 molécules). On mesure, 30 à 60 minutes plus tard, la radioactivité liée à un certain type de protéines (protéines X) extraites de la muqueuse utérine. Activité autocorrective n° 5

Exploitez les résultats des expériences 1 et 2 pour déterminer l’effet du RU 486 au niveau de l’endomètre. Le RU 486 est un antagoniste de la progestérone. En se fixant sur les récepteurs spécifiques de la progestérone au niveau des cellules de l’endomètre, il bloque l’action de celle-ci. Les cellules de l’endomètre n’étant plus stimulées par la progestérone, il y a dégénérescence qui se traduit par un saignement de la muqueuse (tout comme l’apparition des règles en fin d’un cycle normal quand le taux de progestérone chute). La dégénérescence de la muqueuse (associée à l’action de prostaglandines qui stimulent les contractions utérines) provoquent l’expulsion de l’embryon.

���

La contraception d’urgence : la pilule du lendemain

Deux types de pilules peuvent être employés : – des contraceptifs oraux combinés contenant des œstrogènes (100 µg d’éthynil-oestradiol) et un progestatif (0,5 mg de lévornogestrel) ; – des mini-pilules sans œstrogènes contenant un progestatif seul (0,75 mg de lévornogestrel). Séquence 8-SN02

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Ces contraceptifs oraux agissent avant la nidation. On pense qu’ils modifient la muqueuse utérine, la rendant impropre à la nidation. Dans certains cas, ils pourraient aussi bloquer l’ovulation, la fécondation ou la phase lutéale. Les pilules combinées peuvent être prises dans les 72 heures suivant un rapport non protégé et une deuxième fois 12 heures plus tard. Le taux d’échec est de 2 à 7 % ; les règles surviennent dans 50 % des cas à la date prévue, 35 % en avance et 15 % en retard. Les pilules progestatives pures (NORLEVO) peuvent être prises dans les 48 heures suivant un rapport non protégé, suivies d’une deuxième dose 12 heures plus tard. Le taux d’échec est de 0,4 % ; les règles surviennent à la date prévue, avec parfois quelques jours d’avance ou de retard. 

B

N.B.

cette contraception ne doit pas se substituer à une contraception continue.

L’aide médicalisée à la procréation Les techniques actuelles permettent de suivre une grossesse et de rechercher les anomalies chromosomiques ou métaboliques, les malformations congénitales afin d’établir, le cas échéant, un diagnostic prénatal. L’évolution importante des technologies permet également de pallier certaines stérilités afin de permettre la procréation : on parle de procréation médicalement assistée, ou PMA.

���

Le suivi de grossesse

Les malformations congénitales et les maladies héréditaires représentent dans les pays industrialisés la cause la plus fréquente de mortalité et morbidité pendant l’enfance. Environ 3 % des nouveau-nés vivants sont atteints d’une malformation congénitale grave. Les anomalies chromosomiques représentent 15 à 20 % de cet ensemble ; 90 % des anomalies chromosomiques ayant une expression phénotypique portent sur le nombre de chromosomes, la trisomie 21 (syndrome de Down) étant la plus fréquente. Le diagnostic prénatal correspond à l’ensemble des méthodes permettant d’effectuer des diagnostics chez l’embryon et le fœtus avant le terme de la grossesse ; ces différentes méthodes sont complémentaires : diagnostic prénatal échographique, biochimique (dosages effectués sur le liquide amniotique), par biologie moléculaire (diagnostics génotypiques), chromosomique (qui représente plus de 90 % du diagnostic anténatal biologique).

a) Le dépistage par imagerie médicale L’échographie s’adresse à toutes les femmes enceintes. Elle permet d’observer la morphologie du fœtus, de réaliser différentes mesures pour apprécier sa croissance, d’apprécier le fonctionnement de son appareil cardiovasculaire



Document 12

Échographies d’un cœur normal de fœtus et d’un cœur présentant une malformation (voir encart couleur E40)

Clichés en fausses couleurs : le sang oxygéné est représenté en rouge, le sang appauvri en dioxygène en bleu. 280

Séquence 8-SN02

Le cœur normal présente plusieurs taches rouges alors que le cœur anormal n’en présente qu’une seule ; ceci révèle une anomalie : la cloison entre les ventricules droit et gauche manque d’étanchéité et le sang passe anormalement de l’un à l’autre. Tant que l’enfant est in utero, il n’y a aucun risque pour lui. Dès sa naissance toutes les mesures pourront être prises pour le sauver : médicaments puis opération. Réalisée entre 10 et 12 semaines d’aménorrhée (absence des règles), l’échographie permet le dépistage de grossesses multiples et de quelques malformations importantes (anencéphalie). Réalisée à 12 semaines d’aménorrhée, elle permet de mettre en évidence un risque de trisomie 21 grâce à la mesure de la clarté nucale. Celle-ci correspond à un épaississement anormal des tissus mous au niveau de la nuque ; une trop grande épaisseur traduit un risque important de trisomie 21 : Épaisseur de la clarté nucale

Risque de trisomie

1,5 mm

0

3 à 4 mm

28 %

5 mm

44 %

Supérieure à 5 mm

54 %

Réalisée à partir de 20 semaines d’aménorrhée, elle permet de dépister la majorité des malformations congénitales. 

L’endoscopie permet, par l’introduction d’un endoscope, sous contrôle échographique, d’observer directement l’embryon à 8 ou 9 semaines d’aménorrhée ; les malformations de la face et des membres peuvent être détectées.

b) Les examens biologiques Des examens sanguins maternels peuvent permettre de détecter des infections dangereuses pour la mère et/ou le fœtus (rubéole, toxoplasmose, hépatite B ...) ou une éventuelle incompatibilité Rhésus. Ils permettent également de suivre quelques marqueurs sanguins : dosages des alpha foetoprotéines (AFP), produites par le foie du fœtus et qui diffusent dans le sang maternel à travers le placenta, et de l’HCG sécrétée par le jeune embryon. Ces dosages réalisés entre 15 et 18 semaines d’aménorrhée sont des tests de dépistage permettant d’évaluer le risque de trisomie 21 ou d’autres pathologies (anomalies du développement du système nerveux).

Dosage des marqueurs sanguins chez trois patientes de moins de 38 ans Patientes

HCG en MoM

AFP en MoM

Risque estimé de trisomie 21 par les dosages

Risque lié à l’âge

Marie 26 ans

1,05

1,56

1/36 000

1/1 282

Anne 28 ans

5,17

1,28

1/56

1/1 123

Isabelle 31 ans

1,24

0,75

1/780

1/793

La patiente Anne est placée dans un groupe à risque accru de trisomie 21. Un diagnostic prénatal par amniocentèse a révélé un caryotype normal chez l’enfant à naître.

c) Le diagnostic prénatal à partir de prélèvements fœtaux L’analyse de tissus fœtaux peut être proposée dans le cas d’une grossesse à risques (parents susceptibles de transmettre une maladie héréditaire ou présomption d’une anomalie chromosomique). Des dosages sanguins maternels peuvent par exemple présenter un profil sérique anormal, ce qui constitue une indication de réaliser un caryotype fœtal afin de confirmer l’existence d’une anomalie chromosomique. 

Diagnostic d’une anomalie chromosomique : la trisomie 21

Le risque de trisomie 21 augmente avec l’âge de la mère ; c’est pourquoi ce diagnostic est proposé à toute femme enceinte âgée de plus de 38 ans. Des cellules fœtales sont prélevées par amniocentèse (prélèvement du liquide amniotique, qui contient des cellules fœtales détachées de la peau) vers la 15e semaine de grossesse (17e semaine d’aménorrhée) ou par choriocentèse (prélèvement de villosités choriales qui proviennent, comme le fœtus, de la cellule-œuf) dès la 8e semaine de grossesse (10e semaine d’aménorrhée). On peut aussi faire des prélèvements de sang fœtal par cordocentèse à partir de la 20e semaine d’aménorrhée. Ces cellules sont mises en culture et le caryotype est ensuite réalisé. Séquence 8-SN02

281

Document 13

Prélèvements fœtaux

Document 14

Établissement du caryotype



Diagnostic d’une maladie héréditaire

Il est également réalisé sur des prélèvements fœtaux. Quelques maladies héréditaires peuvent être diagnostiquées par la présence d’une substance caractéristique dans le liquide amniotique ; le dosage de certains métabolites permet de détecter certains déficits enzymatiques. Le plus souvent, le diagnostic nécessite une recherche au niveau de l’ADN.

282

Séquence 8-SN02

���

Infertilité et procréation médicalement assistée

La PMA regroupe l’ensemble des techniques médicales visant à faciliter la procréation. Elles ne pallient pas toutes les stérilités, mais permettent aux couples atteints de certaines stérilités de procréer. Ces techniques impliquent la manipulation de cellules sexuelles.

a) Les différentes causes de stérilité Origine

Stérilité masculine

Absence de spermatogénèse : - cryptorchidie Gonades

Voies génitales

Anomalies de la spermatogénèse : - réduction du nombre de spermatozoïdes - réduction de la mobilité des spermatozoïdes - anomalies des spermatozoïdes

Stérilité féminine

Anomalies de l’ovulation : origine hypothalamique, hypophysaire ou ovarienne Dysfonctionnement du corps jaune

Trompes

Obturation des trompes Modification de la paroi tubaire Adhérences péritubaires empêchant la captation de l’ovocyte

Utérus

Anomalies de l’utérus Altérations de l’endomètre

Imperméabilité ou interruption de l’épididyme et/ou du canal déférent.

Immunologique Glaire cervicale

Insuffisance quantitative ou qualitative Présence d’anticorps anti-spermatozoïdes

Chez la femme les principales causes de stérilité sont : – des trompes obstruées : 30 % des cas – des troubles de l’ovulation dus à des déficits hormonaux : 40 % – une glaire cervicale défavorable aux spermatozoïdes : 20 % – une altération de l’endomètre (endométriose) : 10 % Les examens portent sur trois points : dosages des hormones ovariennes et des gonadostimulines, exploration de l’appareil génital (échographie…), examen de la glaire cervicale. Selon la cause de la stérilité, différentes techniques sont utilisées pour y pallier et permettre la procréation : stimulation hormonale de l’ovulation, insémination artificielle, FIVETE.

Document 15

Techniques de PMA et taux de réussite Méthode

Principe de la technique

Taux de réussite

Dépôt de sperme du conjoint (IAC) ou d’un donneur (IAD) dans le vagin.

9,8 %

FIVETE

paragraphe d

18 %

GIFT (Gametes intrafallopian transfer)

Recueil des gamètes comme pour une FIV puis transfert de ceux-ci dans les trompes de Fallope.

22 %

Zift (Zygote intrafallopian transfer)

Transfert dans la trompe de Fallope de l’œuf fécondé 24 h après une FIV.

ICSI (Intracytoplasmic sperm injection)

Variante de FIV-: injection d’un spermatozoïde dans l’ovocyte.

IA (Insémination artificielle)

22 %

Séquence 8-SN02

283

b) La stimulation hormonale de l’ovulation La stimulation ovarienne s’effectue en plusieurs étapes : - On injecte quotidiennement une molécule analogue de la GnRH qui mime les effets de GnRH et désensibilisent l’hypophyse : celle-ci cesse de produire FSH et LH endogènes, ce qui permet de maîtriser le cycle ovarien. - On injecte également quotidiennement une hormone proche de FSH : il en résulte que plusieurs follicules recrutés arrivent à maturité. La surveillance du nombre et de la taille des follicules s’effectue par des dosages réguliers d’œstradiol et par contrôle échographique. - Quand la maturation folliculaire est jugée suffisante, on déclenche l’ovulation : une injection d’hormone HCG, qui a les mêmes effets que LH, mime le pic ovulatoire de LH. L’ovulation se produit normalement 36 heures plus tard. Cette méthode est celle employée pour stimuler l’ovulation dans le cadre d’une FIVETE ; dans ce cas, juste avant le moment prévu pour l’ovulation (soit 34 heures après l’injection de HCG), on prélève les ovocytes dans l’ovaire par ponction sous contrôle échographique.

1

2

3

4

5

6

Dosage d’œstradiol (102 pmol/mL)

7

8

9,8

9

10

19

11 45

Nombre et taille des follicules (échographies)

20-21

65

13

14

80

1

18-19

1

5

16-17

4

2

14-15

4

3

3

4

5

5

3

3

12-13 10-11

1

< 10

6

2

Injection de l’analogue de GnRH

oui

oui

oui

oui

oui

oui

oui

oui

oui

oui

oui

oui

Injection de FSH

oui

oui

oui

oui

oui

oui

oui

oui

oui

oui

oui

oui

Injection de HCG (ua)

12

oui

Ovulaltion - Prélèvement d’ovocytes (cas d’une FIVETTE)

Jours du cycle de stimulation

103

Une autre méthode consiste à utiliser un inducteur d’ovulation, comme le citrate de clomiphène, analogue structural des œstrogènes dont il inhibe l’action en se fixant partiellement sur les récepteurs du complexe hypothalamo-hypophysaire.

284

Séquence 8-SN02

Évolution des sécrétions hormonales après traitement au citrate de clomiphène

LH (mU/mL) ……………

d

f

Début et fin du traitement au citrate de clomiphène

40

40

30

30

20

20

10

10

FSH (mU/mL) –––––––––––

Document 16

Activité autocorrective n° 6

90

20

60 10 30

Progestérone (ng/mL) –––––––––––

Œstrogènes (g/24 h) ……………

180

Exploitez les graphes et utilisez vos connaissances pour expliquer le mode d’action du citrate de clomiphène.

c) L’insémination artificielle Cette technique est pratiquée couramment depuis la fin du XIXe siècle, mais la possibilité de conservation des spermatozoïdes par congélation dans de l’azote liquide, à – 196 °C, a permis son développement. L’insémination consiste à introduire des spermatozoïdes au fond du vagin, dans le col ou dans l’utérus au moment de l’ovulation. Les résultats sont voisins de ceux de la procréation naturelle (25 % de chances de grossesse par cycle) quand il s’agit de troubles des rapports sexuels ou d’une anomalie de la glaire cervicale. Dans les autres cas, ils sont plus décevants. On a recours au sperme congelé quand il s’agit de différer une conception et de conserver le sperme d’un homme risquant de devenir stérile suite à un traitement médical ; le sperme conservé peut aussi être utilisé dans les inséminations artificielles avec donneur.

Séquence 8-SN02

285

d) La FIVETE : fécondation in vitro et transplantation embryonnaire L’indication principale est l’obstruction des trompes. Le principe est de prélever l’ovocyte dans l’ovaire, de réaliser une fécondation en éprouvette (in vitro) puis de replacer l’œuf dans la cavité utérine. Dans la pratique, il s’agit d’une technique complexe comportant plusieurs étapes successives. Document 17

Étapes de la FIVETE

– stimulation hormonale des ovaires pour stimuler la maturation de plusieurs follicules et induire l’ovulation de façon à obtenir plusieurs ovocytes – prélèvement des ovocytes (8 en moyenne) par ponction sous contrôle échographique ou sous coelioscopie. – fécondation in vitro (FIV) : les ovocytes sont placés dans un milieu de culture de composition proche de celui des trompes en présence de sperme préalablement traité pour devenir fécondant ; 10 à 20 000 spermatozoïdes suffisent pour qu’il y ait fécondation. Les œufs formés se divisent. – 3 ou 4 embryons sont réimplantés dans la cavité utérine, les embryons surnuméraires étant congelés. Le taux d’échec des transplantations d’embryons est très élevé (75 %). Dans la plupart des cas, un seul embryon se développe, mais il est possible que deux, voire plus, puissent se développer. Le premier « bébé-éprouvette » est né en 1978 en Angleterre (Louise Brown). En France, Amandine est née en 1982 grâce à l’équipe Frydman-Testart-Papiernik.

C

Les problèmes éthiques de la maîtrise de la procréation Les progrès considérables réalisés depuis quelques décennies dans le domaine de la procréation soulèvent des problèmes qui dépassent le cadre purement scientifique et concernent la société tout entière. C’est pourquoi une réflexion éthique de fond doit accompagner ces progrès.

���

Morale et éthique

La morale est l’ensemble des règles de conduite considérées comme valables de façon absolue ; c’est la connaissance du bien et du mal (d’après le dictionnaire Grand Robert) L’éthique est « l’ensemble des normes que s’assigne un groupe ou une société qui veut garder le sens de la mesure » (d’après Noëlle LENOIR). 286

Séquence 8-SN02

Le terme de bioéthique est né aux USA il y a une trentaine d’années : « l’éthique médicale, ou bioéthique, tend à préserver le sens de l’humain dans une société de plus en plus dominée par la science et la technique ». L’éthique se différencie de la morale : elle prend en compte des règles de conduite qui ont fait l’objet d’une discussion ou d’un consensus pour définir des limites afin d’éviter les dérives possibles. C’est la raison pour laquelle le Comité consultatif national d’éthique pour les sciences de la vie et de la santé (CCNE) a été mis en place en France le 2 Décembre 1983. Il donne des avis sur les problèmes éthiques posés par les progrès de la biologie et de la médecine ; il a un pouvoir consultatif et non décisionnaire. Les avis du CCNE sont consultables sur le site www.ccne-ethique.org Les premières lois de bioéthique ont été établies en juillet 1994 (dont la loi n° 94-654 du 25 juillet 1994 relative au don et à l’utilisation des éléments et produits du corps humain, à l’assistance médicale à la procréation et au diagnostic prénatal). Un projet de loi de révision des lois de bioéthique de juillet 1994 a été adopté en première lecture à l’Assemblée Nationale le 22 janvier 2002. Les éléments du rapport sont consultables sur le site www. assemblee-nationale. fr/dossiers/bioethique. asp

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Conséquences du diagnostic prénatal : aspects éthiques

Le résultat du diagnostic prénatal peut être décisif pour l’avenir d’une grossesse. Avant tout diagnostic prénatal, le couple doit être informé de la nature du risque d’anomalie fœtale, d’une éventualité d’interruption médicale de la grossesse et de ses conséquences physiques et psychiques. Il faut également évaluer de façon comparative le risque de malformation, le risque fœtal et le risque d’erreur de diagnostic. C’est pourquoi il est indispensable de consulter le conseil génétique. En cas d’anomalie chromosomique décelée, le couple doit être informé de la fréquence et de la gravité de l’anomalie ainsi que des perspectives. L’interruption médicale de grossesse qui peut être éventuellement proposée en cas de handicap grave est réglementée par la loi n° 75-17 publiée au Journal Officiel du 18/1/1975. Les problèmes éthiques liés au diagnostic prénatal ont fait l’objet d’avis émis par le CCNE (Avis n° 68 du 29 mai 2001 : handicaps congénitaux et préjudice ; avis n° 60 du 25 juin 1998 : avant-projet de révision des lois de bioéthique/diagnostic prénatal). Parmi les problèmes soulevés : – la médecine prédictive ne risque-t-elle pas de mener à une forme d’eugénisme ? – risque d’augmentation de l’intolérance vis-à-vis des handicapés et des malades qui naissent soit à la suite du refus d’une interruption de grossesse, soit à la suite d’une erreur de diagnostic – quelle est la responsabilité des médecins dans le cas d’une erreur de diagnostic et la légitimité d’un recours juridique ? ( arrêt de la Cour de cassation du 17 janvier 2000 dans l’affaire Nicolas Perruche).

���

L’assistance médicale à la procréation : aspects éthiques

L’assistance médicale à la procréation se justifie médicalement en cas de stérilité totale, d’hypofertilité du couple ou de stérilités inexpliquées ; ces techniques étant lourdes, coûteuses, risquées, avec un taux d’échec élevé, il y a danger de les voir proposer à tout couple classé stérile de façon un peu hâtive.

a) L’insémination artificielle Avec le sperme du conjoint (IAC)



Cette méthode est celle qui pose le moins de problèmes. Cependant : – une femme peut-elle demander à être inséminée avec le sperme de son conjoint alors que le couple est fertile ? Séquence 8-SN02

287

– une femme peut-elle être inséminée avec le sperme de son conjoint décédé ?  Avec le sperme d’un donneur (IAD)

– une femme seule peut-elle avoir recours à une IAD (exemples : femme vierge, femme d’un couple d’homosexuelles) – faut-il lever l’anonymat ? – problème du désaveu de paternité (le père « social » peut démontrer qu’il n’est pas le père biologique).

b) La FIVETE Elle se pratique surtout au sein d’un couple (95 % des cas), très rarement avec le sperme d’un donneur. Elle peut donner lieu à un don d’ovocyte, voire d’embryon d’un couple à un autre couple stérile. Les traitements de stimulation hormonale ovarienne ont permis d’augmenter le taux de succès de cette technique mais ont fait apparaître de nombreux problèmes éthiques  Problèmes liés à des grossesses multiples L’implantation de plusieurs embryons fait courir des risques aux embryons et à la mère : – risques de prématurité et d’hypotrophie avec taux de mortalité périnatale (dans les 6 jours qui suivent la naissance) élevé (126,9 ‰ au lieu de 9,4 ‰ dans le cas d’un seul fœtus) – pour les femmes : risques d’hémorragies, de complications cardiovasculaires Aussi est proposé dans certains cas une réduction embryonnaire : arrêter volontairement le développement d’un ou plusieurs embryons pour augmenter les chances de développement des embryons restants ; c’est une technique lourde et traumatisante. Le CCNE a émis un avis concernant les réductions embryonnaires et fœtales (avis n° 24 du 24 juin 1991) et propose que le nombre d’embryons transplantés ne devrait pas dépasser 3 pour éviter d’avoir recours à la réduction embryonnaire.  Problèmes des embryons surnuméraires On peut obtenir jusqu’à 8 embryons dans le cas d’une FIV ; or ne sont transplantés que 3 ou 4 embryons ce qui pose le problème du devenir des embryons surnuméraires : – les garder pour une FIVETE ultérieure ? – combien de temps les conserver ? – les détruire ? – en faire don à un autre couple ? – les utiliser pour la recherche ? quel type de recherche ? Ces problèmes renvoient à la définition de l’embryon et son statut d’humain. Par ailleurs sont posés en même temps le problème de la création d’embryons à des fins thérapeutiques ou de recherche, le problème du diagnostic préimplantatoire (tri des embryons à transplanter selon des critères qui pourraient être autres que strictement d’ordre médical). Ces aspects ont fait l’objet d’avis du CCNE : avis n° 67 du 18/01/2001 sur l’avant-projet de révision des lois de bioéthique, et notamment concernant la recherche sur l’embryon humain et avis n° 60 du 25 juin 1998 sur le réexamen des lois de bioéthique. Ils sont également inscrits dans le projet de loi de révision des lois de bioéthique de juillet 1994.  Problèmes liés au don d’ovocytes Ils sont surtout liés à la technique de prélèvement qui est un acte chirurgical lourd et qui touche à l’intégrité physique de la donneuse. Par ailleurs, les ovocytes ne peuvent être congelés comme le sont les spermatozoïdes, ce qui pose le problème du respect de l’anonymat. Les réglementations sur ces nombreux points sont variables d’un pays à un autre.

Conclusion Les problèmes éthiques posés par les avancées importantes et rapides des sciences de la vie concernent la société entière. La réflexion éthique est indispensable pour que ces progrès se fassent dans des conditions humainement et socialement acceptables. L’attitude éthique permet d’éviter toutes les dérives possibles d’une application non raisonnée et anarchique des techniques de procréation médicalement assistée.

288

Séquence 8-SN02

orrigé des activités autocorrectives

Activité n° 1

En période anovulatoire, la glaire est épaisse, peu abondante ; le maillage est serré ce qui empêche le passage de spermatozoïdes vers la cavité utérine ; De plus le pH acide crée un milieu défavorable à leur survie. En période ovulatoire, la glaire devient abondante, fluide, avec un maillage lâche qui permet l’ascension des spermatozoïdes vers la cavité utérine ; le pH basique crée un milieu favorable.

Activité n° 2 Doc. 4a

La phase folliculaire d’un cycle normal et d’un cycle fécond montre les mêmes variations des sécrétions d’œstrogènes et de progestérone ; le pic d’œstrogènes présent dans les 2 cas déclenche l’ovulation. La phase lutéale par contre montre une différence : lors du cycle normal, les pics d’œstrogènes et de progestérone sont suivis d’une chute du taux de ces hormones alors que dans le cycle fécond, ces taux se maintiennent à un niveau élevé.

Doc. 4a

Dès le début de la nidation, il y a sécrétion d’une nouvelle hormone, l’HCG, dont le taux maximum est atteint vers la 10e semaine de gestation. On peut supposer que c’est cette hormone qui stimule la sécrétion d’œstrogènes et progestérone, hormones indispensables au maintien de la muqueuse utérine.

Activité n° 3

La présence des ovaires est indispensable au comportement d’œstrus : les ovaires interviennent dans ce comportement. La greffe ne rétablissant que les connexions sanguines avec l’organisme, on peut en déduire que les ovaires ont une action par voie sanguine sur les manifestations de l’œstrus : action hormonale. Parmi les hormones ovariennes, les œstrogènes ont un rôle essentiel sur le déclenchement de l’œstrus.

Activité n° 4

De j=1 à j =14 : cycle normal où on reconnaît la phase folliculaire (taux de progestérone quasi-nul, taux d’œstrogènes d’abord moyen puis pic, taux modérés de LH et FSH) et la phase lutéale (sécrétion de progestérone avec maximum à j = 20-24, 2e pic, moins important que le 1er, d’œstrogènes, taux de LH et FSH modérés), séparées par l’ovulation au 14e jour (pics de LH et FSH). De j = 28 à j = 56 : 2e cycle avec prise de pilule normodosée de j = 28 à j = 49. On observe par rapport au cycle normal précédent que le taux de progestérone reste nul et l’absence du pic d’œstrogènes préovulatoire, ainsi que des pics de LH et FSH. Or nous savons que c’est le pic d’œstrogènes qui, par rétrocontôle positif, induit le pic de LH déclenchant l’ovulation. La pilule normodosée contient des taux de stéroïdes de synthèse tels qu’ils inhibent la production des gonadostimulines LH et FSH ; il ne peut y avoir ovulation. L’apparition des règles (au 56e jour) survient 7 jours après l’arrêt de la prise de pilule : c’est l’arrêt de l’apport en progestérone qui les déclenche (de la même façon qu’une chute du taux de progestérone en fin d’un cycle normal).

Activité n° 5 

Expérience 1 Lot 1

Chez des lapines impubères, ne produisant ni œstrogènes, ni progestérone, l’utérus est de taille très réduite, sans aucun développement de la muqueuse utérine.

Séquence 8-SN02

289

Lot 2

L’injection d’œstradiol, puis de progestérone induit une augmentation de la taille de l’utérus et un développement de la muqueuse utérine. (voir Séquence 7-Chapitre 3).

Lot 3

L’addition d’une dose faible de RU 486 à l’injection de progestérone n’a pas d’incidence sur le développement de l’utérus et de l’endomètre.

Lots 4 et 5

Quand on augmente la dose de RU 486 injectée en même temps que la progestérone, on observe que l’utérus atteint une taille plus faible et que l’endomètre se développe moins, voire pas du tout pour les doses élevées. En comparant les résultats obtenus pour les lots 3, 4 et 5, on peut déduire que le RU 486 bloque le développement de l’utérus et de l’endomètre. Son action s’oppose à celle des hormones ovariennes.

Lot. 6

L’injection d’œstradiol, puis de RU 486 seul donne le même résultat que pour le lot 5. Le RU 486 n’a pas la même action que la progestérone sur l’endomètre. D’après ces résultats on peut supposer que le RU 486 bloque l’action de la progestérone.

Expérience 2

Dans le tube 1 ne contenant que de la progestérone marquée, on mesure 100 % de radioactivité liée aux protéines X extraites de la muqueuse utérine. Ces protéines sont des récepteurs spécifiques de la progestérone. Dans le tube 2 contenant 1/2 de progestérone marquée et 1/2 de progestérone non marquée, on détecte 50 % de radioactivité liée aux protéines X. La 1/2 des récepteurs ont fixé la progestérone marquée, l’autre 1/2 a fixé la progestérone non marquée. Dans le tube 3 contenant 1/2 de progestérone marquée et 1/2 de RU 486, on détecte moins de 50 % de radioactivité liée aux protéines X (environ 30 %). Il y a donc eu moins de récepteurs à fixer la progestérone que dans le tube 2, alors qu’on y avait mis la même quantité de progestérone marquée. Ceci peut s’expliquer par la présence de RU 486 dans le tube 3 : les molécules de RU 486 ont pris la place des molécules de progestérone sur les récepteurs spécifiques. Il y a compétition entre la progestérone et le RU 486 ; celui-ci, en se fixant sur les récepteurs spécifiques de la progestérone, empêche cette dernière de s’y fixer et d’agir.

Activité n° 6

Le traitement au citrate de clomiphène est administré pendant 5 jours en début de cycle (de j = 2 à j = 6) ; des pics de LH et FSH apparaissent tandis que le taux d’œstrogènes reste bas. En effet, le citrate de clomiphène, en se fixant sur les récepteurs des œstrogènes au niveau du complexe hypothalamohypophysaire, inhibe le rétrocontrôle négatif que ceux-ci exercent à faible dose et induit alors une augmentation de la sécrétion de LH et FSH (1ers pics observés vers le 7e jour). Cette augmentation de la sécrétion de FSH et LH stimule la maturation folliculaire et la sécrétion d’œstrogènes, ce qui se traduit par un pic d’œstrogènes quelques jours plus tard (vers le 13è jour). Le traitement au citrate de clomiphène ayant été arrêté, les œstrogènes peuvent agir sur le complexe hypothalamo-hypophysaire : à taux élevé, ils exercent un rétrocontrôle positif qui provoque les 2nds pics de LH et FSH observés au 14e jour. Ce pic de LH est le pic préovulatoire qui déclenche l’ovulation ; on remarque alors que les sécrétions hormonales (LH, FSH, œstrogènes, progestérone) entre le 14e et le 28e jour correspondent à celles d’une phase lutéale normale. ■



290

Séquence 8-SN02