sistemas noradrenérgico y dopaminérgico

                              
                                                                               
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:: 0.05). Por otra parte, el mesencéfalo mostró una disminución significativa de 35 (F3,16 = 9.106; P < 0.001), 34 (P = 001) y 36% (P = .007) de los niveles totales de NA, después de la administración de 1, 5 y 10 mg/kg de SKF-38393, respectivamente. En hipocampo encontramos disminuidos significativamente los niveles de NA aproximadamente un 24 (F3,16 = 3.71; P = 0.014) y 23% (P = 0.030), después de la administración de 5 y 10 mg/kg del fármaco SKF-38393, respectivamente, mientras que la dosis de 1 mg/kg del fármaco SKF38393 no mostró cambios significativos. La corteza cerebral mostró disminuidos los niveles de NA significativamente en un 33 (F3,16 = 3.65; P = 0.014) y 35% (P = 0.019), después de la administración de 1 y 10 mg/kg del fármaco SKF-38393, mientras que la dosis 5 mg/kg no mostró cambios en comparación al grupo control. El puente de Barolio mostró una disminución significativa de 26, 19 y 20% después de la administración de 1 (F3,16 = 6.8; P = 0.001), 5 (P = 0.010) y 10 (P = 0.013)

mg/kg

del

fármaco

SKF-38393,

comparación al grupo control.

12

respectivamente,

en

4. Discusión Nuestros resultados mostraron que las dosis de 1, 5 y 10 mg/kg del fármaco agonista, SKF-39393, para los receptores D1 a DA, no alteró significativamente los niveles de DA del estriado, el mesencéfalo, la corteza y el puente de Barolio. En cambio, la dosis de 1 mg/kg del SKF-38393 a nivel hipocampal y del cerebelo, mostraron aumentados significativamente los niveles de DA en comparación al grupo control, con la excepción de las dosis de 5 y 10 mg/kg del fármaco, que no mostraron cambios significativos con respecto a los niveles de DA del grupo control. Está ampliamente demostrado que la corteza cerebral, el estriado, el hipocampo y el puente de Barolio, reciben aferencias de neuronas dopaminérgicas localizados a nivel del mesencéfalo, específicamente de los grupos A9 (SNc) y A8 [7,8,20]. Nuestros resultados no mostraron cambios en los niveles de DA en el estriado, el mesencéfalo, la corteza y en el puente de Barolio, en comparación al grupo control, posiblemente como resultado a la localización de los receptores D1 a nivel postsináptico [20,10] y no por efecto ineficaz del fármaco SKF-38393 [15]. En cambio el incremento de los niveles de DA a nivel hipocampal con la dosis de 1 mg/kg del fármaco SKF38393, puede relacionarse a la activación local del receptor D5 postsináptico y a la selectividad del fármaco utilizado [11]. El receptor D5 pertenece a la familia de los receptores D1 a DA, y que a nivel hipocampal se ha demostrado que tiene una densidad alta de expresión en comparación al receptor D1 [20]. Por otra parte, se ha demostrado que el cerebelo recibe aferencias provenientes del grupo dopaminérgico A10 (VTA) [21]. Nuestros resultados mostraron que la dosis de 1 mg/kg del fármaco agonista SKF-38393 incrementó 13

significativamente los niveles de DA en el cerebelo de la rata, que posiblemente sea resultado a un efecto postsináptico asociado al receptor D1, que también es abundante en poblaciones de células de la capa molecular [22]. Se ha propuesto que la integridad del LC, que está localizado a nivel pontino,

es

importante

para

facilitar

o

mantener

el

circuito

dopaminérgico nigroestriatal y mesolímbico, mientras que la alteración de

este

núcleo

noradrenérgico

produce

cambios

en

la

neurotransmisión dopaminérgica [17]. Nuestros resultados mostraron que las dosis de 1, 5 y 10 mg/kg del fármaco SKF-38393, disminuyeron los niveles de NA del mesencéfalo y del puente de Barolio, posiblemente explicada por una interacción noradrenérgica y dopaminérgica en ambas estructuras. En algunas enfermedades neurodegenerativas y síndromes comparten elementos comunes, como la pérdida de células del LC, y pueden ser manifestaciones diferentes de un proceso fisiopatológico común. Los hallazgos en modelos animales que emulan a la enfermedad

de Parkinson

sugieren la alteración noradrenérgica del LC, que conlleva a la modificación de los índices electrofisiológicos, neuroquímicos y conductuales de la neurotransmisión en el sistema dopaminérgico nigro-estriatal [17]. Se ha demostrado que el LC recibe aferencias provenientes de los núcleos dopaminérgicos localizados en el mesencéfalo, particularmente los del grupo A8 y A10, y a la vez el LC proyecta sus axones a dichos núcleos dopaminérgicos, incluido el de la SNc [7,17]. Se ha propuesto que el estriado de la rata carece de la inervación noradrenérgica proveniente del LC [17] y es posible que esto explique en parte nuestros resultados en los niveles de NA estriatal, pero no descartamos algún otro mecanismo. 14

El hipocampo y la corteza cerebral son dos estructuras que reciben aferencias

noradrenérgicas provenientes

del LC [7]. Nuestros

resultados mostraron que sólo las dosis de 5 y 10 mg/kg de SKF38393, disminuyeron significativamente los niveles de NA a nivel hipocampal y puede explicarse a la activación postsináptica asociada al receptor D5 a DA [20]. Este efecto indirecto o postsináptico puede explicar también los resultados de las dosis de 1 y 10 mg/kg del fármaco SKF-38393 en la corteza cerebral, estructura cerebral donde se han reportado ambas familias de receptores dopaminérgicos (receptores D1 y D2) [20-22]. En conclusión nuestros resultados mostraron que al menos una de las dosis administradas sistémicamente del fármaco SKF-38393 y agonista para los receptores D1 a DA, disminuyeron los niveles de NA del mesencéfalo, el hipocampo, la corteza cerebral y el puente de Barolio, y esta respuesta noradrenérgica es explicada como resultado posiblemente asociado a la activación

de los receptores D1

postsinápticos. En cambio la respuesta dopaminérgica al fármaco agonista SKF-38393 fue menor, como consecuencia al efecto postsináptico dopaminérgico ejercido por el fármaco SKF-38393. Los resultados del presente estudio proponen la interacción funcional entre los sistemas dopaminérgico y noradrenérgico en el cerebro de la rata. Además, permitirá considerar en otros estudios, al sistema dopamininérgico y no solo al noradrenérgico, dentro de los mecanismos que conducen a la recuperación funcional después de la lesión cerebral. También, sabemos por los estudios realizados, la equivalencia entre el cerebro de la rata y el cerebro humano, particularmente entre los sistemas noradrenérgico y dopaminérgico. Estudios como el nuestro en modelos biológicos permitirán fortalecer 15

la comprensión de los circuitos neuronales no solo después de la administración de un fármaco, también en condiciones patológicas.

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18

CAPÍTULO 2 LA ESTIMULACIÓN SENSORIOMOTRIZ PROTEGE AL ENDOTELIO DE LOS CAPILARES CEREBRALES DE LOS EFECTOS DEL DAÑO CEREBRAL MOTOR. Sofía Llanos-Ortiz1, María Eugenia López-Argoytia1, Antonio Bueno-Nava2 y Rigoberto González-Piña1,3* ADSCRIPCIÓN: 1

Universidad de las Américas-Ciudad de México A.C.

2

Laboratorio de Neurofisiología Química de la Discapacidad, Instituto

Nacional de Rehabilitación, SSA. 3

Laboratorio de Neuroplasticidad, Instituto Nacional de Rehabilitación,

SSA. CORRESPONDENCIA: *Dr. Rigoberto González Piña Laboratorio de Neuroplasticidad Instituto Nacional de Rehabilitación Calz. México-Xochimilco 289 Col. Arenal de Guadalupe Deleg. Tlalpan C.P. 14389 México D.F. MEXICO e-mail: [email protected]

19

Resumen Las discapacidades de lenguaje y aprendizaje representan un problema global en nuestra actualidad. El tratamiento a personas que presentan estos problemas debe ser una prioridad, asimismo el encontrar mejores estrategias para intervención. El objetivo de esta investigación es identificar lo que ocurre en los endotelios de los capilares cerebrales en ratas Wistar después de la estimulación sensoriomotriz. Las áreas del sistema nervioso central (SNC) en las que se enfocará el estudio son el hipocampo y tálamo debido a su relación con el aprendizaje y lenguaje, respectivamente. El flujo sanguíneo es un factor necesario para el correcto funcionamiento del SNC y es importante en la recuperación de las estructuras dañadas. A los sujetos del estudio se les provoca una lesión en la corteza cerebral, a la mitad se les proporciona estimulación sensoriomotriz y a la otra no (control). Los resultados demuestran que las ratas con estimulación mantienen sus capilares cerebrales mientras que las lesionadas y sin estimulación presentan anomalías. Palabras Clave Endotelio, daño cerebral, estimulación sensoriomotriz, ratas

20

1. Introducción De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS) se estima que actualmente existen alrededor de 650 millones de personas con algún tipo de discapacidad, lo cual representa aproximadamente el 10% de la población mundial. En México, de acuerdo con el XII Censo General de Población y Vivienda del 2000, y con base en los resultados de la muestra censal realizada en ese mismo año, se estimó que la prevalencia de discapacidad en la población total del país se encuentra entre 1.84 y 2.31%. Sin embargo, la Encuesta Nacional de Evaluación del Desempeño, efectuada por la Secretaría de Salud en 2003, reportó la presencia de discapacidad en 9% de la población,

con

base

en

la

Clasificación

Internacional

del

Funcionamiento de la Discapacidad y de la Salud de la OMS [1]. En México el 4.9% representa a personas con problemas de habla y lenguaje [1]. Uno de los problemas relacionados con el aprendizaje es el síndrome de Déficit de Atención que afecta a 5-10% de los niños en edad escolar en Estados Unidos y otros países [2]. Las estructuras neurológicas relacionadas con los procesos de habla, lenguaje y aprendizaje son el tálamo e hipocampo. Recientemente se ha descubierto que algunos núcleos talámicos están relacionados con la producción del lenguaje y habla, además de ser relevo de la vía auditiva [3,4]. Por otra parte el hipocampo es una estructura bien conocida por su participación en los procesos de memoria tales cómo la de corto y largo plazos, así como la de trabajo. Estos datos nos indican que es una parte primordial para el procesamiento de la información, por lo que las alteraciones hipocampales ocasionan problemas de aprendizaje [5-8]. 21

El tálamo e hipocampo, así como el resto del Sistema Nervioso Central (SNC) necesitan los nutrientes necesarios, tales como iones y proteínas, para ser funcionales y es la sangre la encargada en trasportarlos [9,10]. La irrigación sanguínea de SNC presenta características únicas, lo que indica que al presentar una isquemia los tejidos soportan poco tiempo sin este suministro antes de que comiencen los procesos de necrosis y apoptosis [3,11]. Las células hipocampales son muy sensibles a la falta de oxigenación, en específico las de la capa CA1 [3]. Existe un mecanismo de protección en el cual se forman nuevos capilares de los preexistentes, este proceso es llamado angiogénesis. Este proceso es indispensable para la recuperación funcional de la parte dañada [11-15]. En la inhibición o la activación de la angiogénesis intervienen una gama amplia de factores, tales como la endostatina, el colágeno XVIII y el factor de crecimiento endotelial vascular [11,16,17]. Algunos autores han discutido la relación existente entre la neurogénesis y angiogénesis [12,18]. Esta investigación se centrará en lo que ocurre en los capilares cerebrales de áreas relacionadas con habla, lenguaje y aprendizaje en ratas con o sin estimulación sensoriomotriz. Los resultados obtenidos son parte de las herramientas que proveen de fundamentos neurobiológicos para comprender lo que ocurre en el SNC al realizar las terapias y así desarrollar nuevas estrategias de intervención.

2. Materiales y Métodos 2.1. Sujetos 22

El estudio se realizó con 10 ratas Wistar ingenuas experimentalmente, con un peso aproximado entre 350-400 gramos. Durante el experimento los animales se mantuvieron en el bioterio en cajas de acrílico de 44.5 x 23 cm. Se alimentaron con pellets para roedores (Harlem) y agua purificada ad limitum, con ciclo de luz-oscuridad 12:12, con encendido de lámpara a las 8 am y una temperatura ambiental de 18-22°C. 2.2. Cirugías Se peso a cada sujeto para determinar la dosis de la anestesia que se aplicaría con jeringas de insulina: xilasina (procin), ketamina (anesket) 80/8 mg/kg. Al realizar las cirugías, se requirió de un aparato esterotáxico (David Kopff), hojas de bisturí, porta agujas, pinzas para disección, separadores y tijeras además de gasas con agua oxigenada para facilitar la visibilidad de las fisuras craneales. Se uso una regla de grafito para delimitar el área a trepanar, la cual se llevo a cabo con una herramienta rotatoria manual con motor de baja velocidad, Dremel mod.675, y fresas con punta de diamante de 1 mm de diámetro. Se realizo la ablación con una bomba de vacío, Sklar mod. 100-35 y una pipeta de tipo Pasteur. Para suturar la herida se uso nylon de 00. La regulación de temperatura se dio mediante el uso de lámpara de color después de la cirugía. Durante el periodo de cirugía y de recuperación se les aplicó a los animales solución salina para mantener hidratados sus ojos, una solución antiséptica y cicatrizante de uso externo furazolidona (Topazone) en la zona suturada. 2.3. Intervención sensoriomotriz

23

Para la intervención sensoriomotriz se construyeron 5 bases rectangulares de 96 x 75 cm, una escalera de madera de 80 x 12, viga de equilibrio una rueda de actividad para roedores y guantes de carnaza y barra con distintos materiales como piedras, palos de madera, esponjas y peluche para proporcionar distinta información kinestésica. Veinticuatro horas después de la intervención se realizó el programa de intervención sensoriomotriz con ruido blanco siempre presente. Primero ambos grupos fueron sometidos a las diferentes texturas por 2 minutos. Después se les estimuló con contacto físico durante otros 2 minutos. Se les adaptó a subir la escalera y encima de la rueda de actividad durante 1 minuto, lo cual se realizó por 15 días consecutivos, llevando un registro detallado de las conductas de ambos grupos. 2.4. Sacrificio por perfusión Después de realizar todos los registros los animales fueron sometidos a perfusiones intracardiacas para extraer su cerebro. Se aplico 3 ml de pentobarbital

sódico

como

anestésico,

posteriormente

las

extremidades se sujetaron a una parrilla y se les practicó una incisión de 4 am a partir del esternón, con el objetivo de alcanzar el corazón. Se canalizó el ventrículo derecho y se hizo un corte izquierdo para agilizar el proceso de desangrado, seguido de la perfusión intracardiaca

de

aproximadamente

250

ml

de

una

solución

amortiguadora compuesta de formol-buffer al 10%. 2.5. Histología Lo tejidos se colocaron en un recipiente y se le agregó parafina fundida a 60° C, posteriormente la muestra se dejó en una estufa de 24

incubación por 6 horas manteniendo la temperatura a 60°C. Luego se colocó la pieza y un poco de parafina a temperatura ambiente, formándose un bloque sólido de parafina con el trozo de tejido incluido. Este se montó en un microtómo y se realizaron cortes de 20 y 40 μm. Los tejidos se tiñeron mediante la técnica de Nissl, que tiñe el núcleo celular y el retículo endoplasmático rugoso (sustancia de Nissl),

3. Resultados 3.1. Corteza cerebral Los cortes coronales mostraron que el sitio de lesión fue la corteza motora Se observa el camino que siguió la cánula y la punta colocada antes del cuerpo calloso (fig. 1). Lo que hace comprobar visualmente que la solución de cloruro ferroso se difundió a lo largo del tejido cortical.

Fig. 1 Sitio de lesión. De acuerdo al atlas de Paxinos la zona que presenta lesión inicial en: Bregma -4.3 mm y termina en -4.8 mm, afectando el área de la corteza visual secundaria mediomedial.

25

Al analizar los cortes histológicos se observó que los endotelios de los capilares cerebrales en esta área de las ratas con lesión y estimuladas se encontró que estos se estaban íntegros (fig. 2). En cambio los capilares de los sujetos con lesión y sin estimulación los capilares se encontraban dilatados y con los endotelios rotos (fig. 3).

Fig. 2 Micrografía de corteza cerebral de un animal lesionado y estimulado. Los endotelios están íntegros (flechas). Violeta de Cresilo 20x

3.2. Hipocampo Como se ha discutido anteriormente los endotelios de los capilares del giro dentado del hipocampo en ratas lesionadas y estimuladas se observaron intactos.

26



Fig. 3 Micrografía de corteza cerebral de un animal lesionado y no estimulado. Los endotelios están rotos (flechas). Violeta de Cresilo 20x.

Esto ocurre en los capilares de bajo calibre como de alto (fig. 4). Por el contrario los de los animales lesionados y no estimulados los capilares están dilatados. Conjuntamente los capilares muestran una forma no definida con invaginaciones epiteliales dejando la luz del capilar sin recubrimiento (fig. 5).

Los endotelios capilares tiene la función de

permitir el intercambio de gases, iones y metabolitos. Asimismo contiene diferentes tipos de transporte como las bombas de sodio potasio o las vesículas presinápticas. Por lo tanto si estos se encuentran rotos no existe una homeostasis correcta para el funcionamiento del hipocampo.

27

Fig. 4 Micrografía de hipocampo de un animal lesionado y estimulado. Los capilares íntegros con la luz del capilar completa. Violeta de Cresilo 20x.

 Fig. 5 Micrografía de hipocampo de un animal lesionado y no estimulado. Los capilares dilatados con el endotelio roto (flechas). Violeta de Cresilo 20x.

3.3. Tálamo Ya que la presencia de capilares dilatados y con ruptura del endotelio es una característica más evidente en el hipocampo de animales lesionados y no estimulados, sólo se anexa un caso en el que se encontró esta característica en el tálamo (fig. 6).

28



Fig. 6 Micrografía tálamo de animal lesionado y no estimulado. Capilares dilatados con endotelios rotos (flechas). Violeta de Cresilo 40x.

4. Discusión Se ha reportado ampliamente que la recuperación funcional después del daño cerebral sobreviene espontáneamente [19-22], lo que lleva a la pregunta de para qué sirven las terapias. La respuesta debe de sustentarse en criterios que implican la integración de diversos argumentos que apoyan el trabajo de investigación científica. Actualmente, se han desarrollado algunos métodos para rehabilitar pacientes humanos con secuelas de daño cerebral. Por ejemplo, algunos métodos se derivan del uso de varias clases de drogas facilitando la recuperación funcional después del daño cerebral en animales experimentales. Algunos estudios clásicos en humanos, como los reportados por Crisostomo, et al [23], Walker-Batson et al [24] y Goldstein [25], demuestran que el uso de anfetamina y otras 29

drogas facilitan la recuperación funcional o previenen de las secuelas motoras en humanos, de manera similar a lo que se ha observado en los animales experimentales [20,26]. Estudios realizados con įanfetamina han demostrado que retrasan los déficits producidos por lesiones focales; Feeney, Ayshea y Seema [27] encontraron que la recuperación funcional se aceleró después de la administración de ésta sustancia. Innes y Nickerson [28] mencionan que ésta produce la elevación de la presión sanguínea, bradicardia (descenso de la frecuencia cardiaca)

y vigilia conductual [20,26].

Estos estudios

sugieren que la sustancia podría facilitar la recuperación funcional activando las regiones cerebrales distantes del sitio del daño pero relacionados anatómicamente con el área lesionada, sugiriendo la facilitación de un proceso de reaprendizaje. La hipótesis de este proceso podría predecirse basándose en los efectos sobre la inducción de la potenciación a largo plazo mediada por la reorganización de las neuronas [26]. Crisostomo et al [23] y WalkerBatson et al [24] demostraron que el grupo de personas tratadas con anfetamina mejoró las tareas de ejecución motora. Reading, Solomon y Boruki [29] encontraron resultados negativos, aunque una de las variables que afectó el estudio fue la no complementación con terapia física [26]. Por otra parte se ha encontrado que el uso de sustancias que aumenta la actividad del sistema noradrenérgico reduce el tiempo de limitaciones motoras originadas por el daño en animales experimentales. La administración de estos fármacos, como se ha discutido anteriormente, restablece los movimientos voluntarios en pacientes hemipléjicos [20]. Entonces se puede concluir que los procesos básicos de plasticidad cerebral involucrados son similares en la rata y en los humanos, incluso en el gato [30]. Los fármacos que 30

imitan la acción de la noradrenalida también, corrigen problemas de articulación del habla en pacientes con daño cerebral motor [24,31]. Walker-Batson, et al [24] realizaron un estudio donde administraron įanfetamina y terapia de lenguaje y habla a 21 personas con afasia severa. El tratamiento mostró una acelerada mejoría en los sujetos del estudio. Otros investigadores [30] documentaron un caso de un paciente con afasia severa donde fue tratado de la misma forma que el estudio anterior y sus resultados mostraron que la persona logró incrementar al doble el número de objetos nombrados y su lenguaje paso

de

telegráfico

a

formar

oraciones

simples.

Esto

no

necesariamente significa que los animales y los humanos presenten la misma conducta, debido a que existen diferencias amplias entre la rata y el hombre. Las diferencias más destacables involucran las distintas variables a las que los organismos están sometidos, tales como los efectos psicológicos de la discapacidad tanto en pacientes como en sus cuidadores y otros factores secundarios como los económicos y sociales, variables más complejas que aquellas a los que están sometidos los animales [22,33]. Estas diferencias

podrían ser las

responsables del hecho de que el ser humano, aunque tenga reconstruidas las vías perdidas, al

no siempre expresar la

recuperación funcional de manera conductual aunque sea capaz de hacerlo. De ahí la necesidad de las terapias, para que el paciente aprenda a reutilizar las nuevas vías cerebrales necesarias para las diversas funciones y actividades. Los estudios descritos anteriormente apoyan la teoría de la diasquisis. Esta teoría plantea que las secuelas de la lesión son debidas a la inhibición metabólica de sitios alejados del área dañada pero relacionados anatómicamente con ésta. La recuperación funcional 31

sobrevendría una vez que los efectos del trauma hayan pasado y los sitios relacionados con el área dañada restablezcan su nivel metabólico normal. Para que esto suceda, se espera que haya un aporte nutricional adecuado, que permita el abastecimiento de aminoácidos y otras substancias esenciales para la reconstrucción de las células dañadas [19,20,22,33]. En este proceso, la integridad de los capilares sanguíneos es muy importante, ya que son éstos los que hacen llegar los nutrientes a todo tipo de células del organismo, incluyendo las células cerebrales. Los endotelios capilares cerebrales además de su función principal que es el intercambio de sustancias, producen factores anticoagulantes, protrombóticos, modulan el flujo sanguíneo, regulan la inflamación, la inmunidad y la regulación de la proliferación celular (producción de factores estimulantes e inhibidores del crecimiento).

El transporte del endotelio se da por difusión

(intercambio de sustancias a través de la pared capilar, O2 y CO2), filtración (presión hidrostática de la sangre, moléculas pequeñas), reabsorción (paso del líquido y pequeñas moléculas disueltas en él) y vesicular (paso de moléculas grandes). La diapédesis es el paso activo de leucocitos a través de la pared celular [10,34]. Los cobayos presentan irrigación sanguínea cerebral colateral, por lo que

su

cerebro está mejor vascularizados que el cerebro de la rata o del humano. Se han realizado investigaciones donde se bloquea la vena sagital, y se encontró que la vena occipital se encarga de irrigar esta zona. A pesar de ligar una vena importante estos animales no presentaron daño cerebral debido a la extensa irrigación que ayuda a la reconstrucción de vías dañadas [33,35]. Estos hechos ilustran la importancia de la vascularización cerebral en los procesos de recuperación funcional después del daño. De esta manera el presentar 32

endotelios capilares íntegros ayuda a que el paso de sustancias y drogas (į-anfetamina) pueden llegar a las distintas estructuras cerebrales y facilitar la reconstrucción de las lesiones cerebrales. Los resultados de este estudio muestran que la estimulación favorece a la integridad de los capilares cerebrales tanto en las áreas aledañas a la lesión como en las regiones relacionadas con el sitio dañado. Esto explica porqué el proceso de recuperación se llevó a cabo mejor en los animales estimulados, ya que parece que el ambiente es capaz de tener un impacto benéfico sobre la recuperación endotelial después del daño cerebral. Por lo tanto, el cerebro al recibir los nutrientes necesarios puede funcionar adecuadamente, ayudar a que las estructuras dañadas comiencen a restaurase. El cerebro humano es más frágil que el de la rata, debido a que el primero es más grande y tiene mayor actividad metabólica. Al conocer que los capilares cerebrales también responden a la estimulación ambiental, ayuda a comprender porque las terapias son importantes para el proceso de rehabilitación o habilitación de funciones dependientes de la integridad cerebral.

4. Conclusiones La estimulación ambiental tiene influencia sobre la integridad de los capilares

cerebrales

después

del

daño

cerebral motor.

Esta

característica podría estar permitiendo que los mecanismos de recuperación funcional se mantengan activos debido a una buena nutrición de los tejidos. Es de esperarse que un ambiente pobre no promueva la regeneración de los vasos sanguíneos y pueda ser la 33

causa del retraso en la recuperación funcional. En la práctica médica no parece entonces deseable que el paciente viva en una silla de ruedas sin exigencia ambiental, como es el caso de la sobreprotección familiar.

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cell-seeded

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Levels

in

the

Cortex

Injured

Rats,

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Efecto

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administración

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38

CAPÍTULO 3

EL PAPEL DE LA COCLEA COMO “SINTONIZADOR” EN LOS PROBLEMAS DE LENGUAJE INFANTIL

Alfredo Durand-Rivera1* y Ethelvina Manzano-Martínez2

ADSCRIPCIÓN: 1

Laboratorio de Neuroprotección, Servicio de Neurorrehabilitación,

Instituto Nacional de Rehabilitación. Calz. México-Xochimilco 289 Col. Arenal de Guadalupe. Deleg. Tlalpan C.P. 14389 México D.F. MEXICO 2

Jefe Terapia Centro de Atención Médica y Educación Especial.

Peñasco # 4, Col. Hacienda de San Juan, Tlalpan 14370 México D.F. MEXICO

CORRESPONDENCIA:

*Dr. Alfredo Durand-Rivera 1

Laboratorio de Neuroprotección, Servicio de Neurorrehabilitación,

Instituto Nacional de Rehabilitación. Clz. México Xachimilco # 289, Col. Arenal de Guadalupe Tlalpan 14689, México D.F., Tel. 5999 1000 [email protected] 1. Introducción 39

El lenguaje es una función cortical superior, que nos sirve para expresar ideas, pensamientos y sentimientos. Podemos decir que el ser humano posee dos funciones muy desarrolladas de su cerebro, estas son: Capacidad para interpretar el habla y capacidad para convertir los pensamientos en palabras [1]. La función del lenguaje involucra la comprensión, formulación, transmisión de ideas y sentimientos por el uso convencionalizado de signos, marcas, sonidos y gestos, y su ordenamiento secuencial acorde con las reglas gramaticales aceptadas, por lo que desde el punto de vista lingüístico, puede analizarse en esquemas categóricos utilizados para describir y organizar sus partes. Dichos componentes son: la fonología, la semántica, la sintaxis, la morfología y la pragmática [2]. La fonología es el estudio de las reglas para la formación de los sonidos del habla o fonemas y cómo dichos fonemas se unen para formar palabras [2,3]. La semántica es el estudio del significado del lenguaje, esto es, el significado de las palabras, frases y oraciones [2,4]. La sintaxis se refiere al orden y la organización de las palabras vocalizadas en la oración y en las estructuras gramaticales similares; es el orden de las palabras para formar oraciones con significado [2,5]. La morfología constituye el estudio de los morfemas; un morfema es la unidad más pequeña con significado en el lenguaje. Las palabras contienen uno o más morfemas [6]. La pragmática es el estudio de las reglas para establecer el uso del lenguaje en situaciones sociales [5]. Tradicionalmente se considera que una alteración en la función del lenguaje es siempre el reflejo de una anormalidad del cerebro y, más específicamente, del hemisferio dominante [7,8]. La neurolingüística 40

señala las operaciones que el sistema nervioso realiza para lograr el reconocimiento del lenguaje y su expresión verbal, y supone que la producción de la señal acústica del habla constituye el resultado de maniobras articulatorias realizadas por el hablante, las cuales obedecen a una serie de señales emitidas por el sistema nervioso central [9,10]. Fant, en 1967, propuso un modelo hipotético de las funciones que debería realizar el cerebro para lograr la identificación del lenguaje y su producción [11]. Ardila, realiza una modificación de este modelo – considerando exclusivamente el aspecto sensorial del lenguaje y suponiendo que el reconocimiento de éste puede ser independiente de su producción–, propuso que la señal acústica que llega al oído interno, específicamente en la cóclea se somete a un primer tipo de análisis. Posteriormente, existe una serie de procesamientos de esta información aferente desde el tallo cerebral hasta la corteza para lograr una decodificación del mensaje y un reconocimiento del lenguaje [9,10,12,13]. Por otro lado Von Békésy, en 1949, formuló la teoría de la onda viajera que dominó el estudio de la mecánica coclear durante décadas. Sin embargo, dos conocimientos han cambiado el modo de ver la fisiología coclear. El primero fue el descubrimiento de las emisiones otoacústicas realizado por Kemp en 1978; dicho descubrimiento proporciona una sólida evidencia sobre la existencia de un proceso activo de generación de energía en la cóclea. Las emisiones otoacústicas espontáneas y evocadas se consideran el producto de la amplificación coclear. Este proceso de amplificación coclear constituye un fenómeno por el cual la cóclea es responsable de la selectividad de las frecuencias, con una gran sensibilidad y un rango dinámico amplio. El segundo avance fue el descubrimiento de la motilidad de las células 41

ciliadas externas por Brownell en 1983 [14,15], lo que provee un sustrato físico sobre procesos activos en la cóclea, ya que la medición de la fuerza individual generada por las células ciliadas externas indica que la activación de un gran número de células podría ser capaz de cambiar una porción de la respuesta mecánica coclear [16,17], pudiendo considerarse este fenómeno como un “sintonizador” coclear. Tomando

en

cuenta

estos

conocimientos,

creemos

que

el

procesamiento que se lleva a cabo en la cóclea está más involucrado en el proceso del lenguaje de lo que se piensa, ya que un mal procesamiento de los sonidos del lenguaje en el sistema periférico podría dar como resultado un mal procesamiento en el sistema central.

2. Modelos de lenguaje Para estudiar el lenguaje, se han propuesto una serie de modelos, la mayor parte basados en las alteraciones del mismo. Uno de estos modelos de lenguaje, pudiera ser el que considera tres dimensiones básicas. La primera dimensión es el contenido del lenguaje, en el cual los individuos hablan o entienden mensajes [decodifican o codifican mensajes); la segunda dimensión, es la forma del lenguaje, la cual es el molde o sonido de las unidades y su combinación [fonología y morfosintáxis). La morfología del lenguaje, entonces consiste en el estudio de las palabras e inflexiones del lenguaje [el morfema es el segmento más pequeño del lenguaje con significado). La sintaxis es el uso adecuado de la combinación de morfemas. La tercera dimensión del lenguaje, el uso. Por lo tanto el lenguaje implica la interacción entre contenido, forma y uso. 42

Hay dos modelos neuropsicológicos básicos. Un modelo define el disturbio, tanto receptivo como expresivo. El otro modelo subdivide el disturbio en tres categorías: [1] receptivo, [2] procesamiento central y [3] expresivo. En el primer modelo, se supone que la alteración del lenguaje refleja un déficit específico, tanto del lenguaje receptivo, como en el lenguaje expresivo. En segundo, el punto de vista de trastorno receptivo y expresivo, es aceptado pero se sugiere además que déficits en el procesamiento central, también ocurren. Esta última categoría consiste en defectos en comprensión, que existen en presencia de una recepción y expresión de lenguaje intactos. La neurolingüística

señala las operaciones que realiza el sistema

nervioso, para lograr el reconocimiento del lenguaje y su expresión verbal; así mismo, supone que la producción de la señal acústica del habla, es el resultado de maniobras articulatorias, realizadas por el hablante y obedecen a una serie de señales emitidas por el sistema nervioso central. La onda sonora es recibida por el oído y por medio de mecanismos auditivos especializados, es convertida en un código de señales que se dirigen al sistema nervioso central. El sistema nervioso central procesa esta información, aferente logrando una decodificación del mensaje y un reconocimiento del lenguaje [18]. Un segundo grupo de teorías, está representado en términos de detección de rasgos en el lenguaje, punto de vista que parte, en última instancia, de los análisis sobre las unidades fonológicas significativas del lenguaje (fonemas) y las características distintivas que presentan. Fant (1967) propone un modelo hipotético de las funciones que debería realizar el cerebro, para lograr la identificación del lenguaje y su producción [11].

43

Ardila

hace

una

modificación

de 44

este

modelo

considerando

exclusivamente el aspecto sensorial del lenguaje y suponiendo que el reconocimiento de éste puede ser independiente de su producción, sería posible convertir el modelo propuesto por Fant de la siguiente manera (Figura 1) [18,19,20]. La señal acústica llega al oído (A) y en el oído interno es sometida a un primer tipo de análisis (B), que implica la respuesta de diferentes puntos de la membrana basilar de manera distinta a tonos de altura diferente; hay una primera discriminación tópica (regional) de frecuencias. En la corteza auditiva primaria se encuentran neuronas altamente sintonizadas (C) que responden a cambios de intensidad de bandas específicas de frecuencia. La presencia de determinadas propiedades de la señal, como es un cambio de frecuencias desde fn hasta fk en un tiempo (transición) pertinente y funcional dentro de un sistema fonológico particular (D) lleva el reconocimiento de un rasgo (E). La presencia simultánea de determinados rasgos en la señal (F) y coincidentes con algunas de las categorías fonológicas de la lengua del oyente (G), trae consigo un reconocimiento de fonemas (H). Se trata aquí de un juicio categórico de pertenencia a un número relativamente pequeño (solo un par de docenas) de unidades de sonido de la lengua (fonemas). Este tipo de análisis se realiza presumiblemente en corteza superior (morfo-lexicales) (K) organizadas en una memoria acústico-verbal (J), resultante de la presentación repetida de secuencias fonológicamente idénticas (I). Un precepto acústico-verbal, correspondiente a un nivel morfo-lexical del lenguaje, se asocia con imágenes pertenecientes a otros sistemas sensoriales (visual, táctil, etc.) para lograr un reconocimiento del referente de la secuencia acústico-verbal (N), e igualmente se encuentran envueltos con sistemas de memoria a largo plazo (M) y a 45

corto plazo (L) (Figura 1). Podemos

entonces

suponer

al

menos

tres

niveles

en

el

reconocimiento del lenguaje; 1) el fonológico, relacionado con la detección y percepción de las unidades significativas propias de un sistema fonológico, 2) el de memoria acústico-verbal o morfo-lexical, relacionado con la adscripción de uno o varios componentes fonológicos a una categoría verbal y 3) un nivel de significado, ligado con la asociación entre una huella de memoria verbal y un referente, usual pero no necesaria ni exclusivamente visual (Figura 1) [9,18-20]. La corteza cerebral, como se sabe, madura siguiendo la secuencia de zonas primarias, secundarias y terciarias o intermodales (21). No es casual que un niño ante una palabra presente asociaciones fonológicas con más facilidad y un adulto asociaciones semánticas [9,18,22,21]. Tomando en cuenta otro modelo como el de Mesulam (Figura 2) [8], el cual considera que la conducta y la cognición, están subordinadas por redes de trabajo neurales interconectadas, que permiten una arquitectura computacional de alto nivel incluyendo procesamientos distribuidos de forma paralela. Problemas cognitivos, no son resueltos por

una

secuencia

y

jerarquía

progresiva,

hacia

metas

predeterminadas, sino que por consideraciones simultáneas e interactivas satisfactorio

de múltiples es

logrado.

posibilidades,

hasta

De

con

acuerdo

que un acceso este

modelo,

el

comportamiento complejo, es mapeado, al nivel de sistemas neurales multifocales más que en sitios anatómicos específicos, dando lugar a relaciones cerebro-comportamiento, ambos localizados y distribuidos. Cada red de trabajo, contiene canales determinados anatómicamente, para transferir contenidos de información y vías químicas, dirigidas 46

para modular el tono comportamental. Figura 2.

Esta aproximación provee un nuevo matiz, para re-explorar los fundamentos neurológicos de la atención, lenguaje, memoria y funciones del lóbulo frontal [8]. De acuerdo con lo anterior expuesto y basándose en una serie de observaciones, Mesulam efectúa un modelo teórico en el cual afirma 47

que: Una característica central de las redes de trabajo, es la ausencia de una correspondencia, uno a uno entre el sitio anatómico, la computación neural y el comportamiento complejo. La organización vertical de la anatomía, computación y planes cognitivos, sugiere que un mapeo anatómico de la conducta, están ambas localizadas y distribuidas y que ninguna está de manera equipotencial (holística) ni modular (insular o frenológica). Cada sitio dentro de la corteza de asociación pertenece a varias redes intersectadas, por lo que, una lesión individual aun y cuando se encuentre confinada a un solo campo

citoarquitectónico,

probablemente

produzca

múltiples

deficiencias [8]. La localización anatómica es compatible con el hecho de que lesiones en diferentes partes del cerebro pueden producir perturbaciones del mismo comportamiento. Mientras que una sola lesión conlleva solo déficits parciales de un comportamiento dado, o a múltiples déficits de comportamiento. Estudios de mapeo cerebral (con mapeo de actividad eléctrica cerebral, emisión de fotones, TAC o PET) probablemente detectan

múltiples

áreas

de

activación,

asociadas

con

comportamientos individuales complejos [8,23]. Cada conducta está representada en sitios múltiples y cada sitio subordina múltiples comportamientos, guiando a una distribuida e interactiva pero también basta y degenerada (uno o varios y varios a uno) mapas de substratos anatómicos, dentro de computaciones neurales y computación comportamental. Esta distribución y mapeo degenerativo,

puede

proveer

un

avance,

para

el

complejo

computacional y las operaciones cognitivas rápidas y marca la punta del aprovechamiento de la red, separadamente de teorías que postulan una no degeneración de la relación, uno a uno entre sitio 48

anatómico y conducta (Figura 2) [8]. Se supone que estas estructuras cognitivas, son universales en su forma y que todos los seres humanos independientemente de su medio físico y cultural, las adquieren en el mismo orden cronológico y de un modo muy similar. Es un hecho que la adquisición del lenguaje está ligada a la elaboración de estructuras cognitivas en general. En la teoría de Piaget se considera que el lenguaje es una de las manifestaciones de la capacidad humana para representar cosas y sucesos en ausencia de los mismos. Podemos decir que el aprendizaje es una conducta que se basa en experiencias y las experiencias son el resultado de la interacción del individuo con su medio ambiente; para que el sujeto pueda tener esta interacción, requiere de sistemas sensoriales, los cuales van a servir de vehículo, para que el sujeto adquiera dichas experiencias. El procedimiento, análisis y síntesis de éstas, servirán para que el individuo adquiera una nueva conducta, la cual le va a servir para existir y coexistir en su medio ambiente [10]. Se dice que el sujeto que ha aprendido a utilizar correctamente una palabra, ha aprendido a tratar el mundo de una forma ordenada, a conceptuar el mundo. El aprendizaje del significado de las palabras, hasta de las más simples, no constituye un proceso pasivo, sino que requiere una actividad intelectual, el funcionamiento de procesos fisiológicos. El conocimiento del significado de las palabras implica actividades específicas intelectuales. Si tenemos pruebas de que alguien conoce una palabra, debemos suponer que entra en juego un proceso neurofisiológico (o neuroquímico) específico. 3. Aspectos básicos de la neurofisiología del lenguaje 49



Desde el punto de vista neurofisiológico, el lenguaje es una secuencia funcional neural de alto orden jerárquico que permite la elaboración y emisión de signos sonoros combinados, llamados palabras, que al ser percibidas por otro ser humano que maneje un mismo código verbal en un contexto social, adquiere un significado semejante al que le ha dado el emisor (24]. Se puede considerar que el lenguaje normal depende de una interacción compleja entre la capacidad motosensorial, asociaciones simbólicas y modalidades sintácticas habituales, todo condicionado a la capacidad intelectual del que habla a efecto de lograr la comunicación que se desea [24]. Con base en los modelos neuropsicológicos, las neurociencias han provisto de evidencia directa de que la actividad neural anticipa la producción y comprensión del lenguaje [10]. Cuando las personas están hablando o escuchando las palabras, los registros de cambios eléctricos en el córtex cerebral indican qué territorios de córtex no específicos se tornan activos, incluso de un cuarto a medio segundo antes de que ocurran movimientos de habla y un cuarto a medio segundo antes de que una palabra haya sido escuchada [25,26]. En breve, los eventos eléctricos que se correlacionan mejor con conciencia de significado de las palabras, son aquellos generados en las áreas primarias sensorial y motora [27]. Estas regiones son identificadas con alteraciones del habla cuando territorios corticales expuestos de sujetos despiertos, son estimulados eléctricamente durante una cirugía [28] o en el patrón de flujo sanguíneo de un sujeto consiente teniendo alucinaciones de habla [29]. Desde este punto de vista, el lenguaje reconoce diversas zonas del 50

hemisferio izquierdo [30]. Evidencia acumulada de muchas maneras lleva a la conclusión de que en la población adulta, cerca del 90 %, es genotípicamente diestra y de ésta, 99% tiene dominancia en el hemisferio izquierdo, para el lenguaje. Aproximadamente 10% de la población es zurdo o ambidiestro. De éste, cerca de 56% tiene dominancia de hemisferio izquierdo, para el lenguaje [31]. La evidencia clínica y experimental indica que las funciones mentales superiores se tornan más lateralizadas a medida que se desarrollan los hemisferios cerebrales [27,32]. La mayor información en este proceso concerniente al lenguaje y habilidades visoespaciales también siguen un patrón paralelo de maduración en el hemisferio derecho en la mayoría de los niños. La interpretación de los estudios es difícil, porque cada una de las funciones psicológicas superiores, como la categorización

por

pruebas

de

inteligencia,

rompecabezas

perceptuales o pruebas maestras del lenguaje está regulada por la actividad cooperadora de muchos subsistemas cerebrales. Algunos de estos logros maduran rápidamente, mientras otros permanecen indefinidos y aún adaptándose por años o década después del nacimiento. El patrón de maduración puede comenzar en regiones que todavía están experimentando crecimiento y diferenciación causando anomalías de desarrollo secundarias [27,31]. Algunas investigaciones con gatos, muestran que durante el período postnatal, cuando los cambios sinápticos del córtex se están elaborando y modelando, las conexiones interhemisféricas entre zonas visuales y somestésicas experimentan cambios plásticos a gran escala. En el nacimiento, las neuronas se proyectan al hemisferio opuesto por el camino del cuerpo calloso; estas, están ubicadas en el córtex sensorial. Existen zonas que tienen conexiones callosas 51

interpuestas con zonas que no tienen dichos eslabones. Algunos experimentos muestran que la experiencia visual pude estabilizar las neuronas callosas y guiar hacia retención selectiva de conexiones que integran campos corticales en forma particular [27]. Es probable que cada hemisferio cargue consigo los mecanismos necesarios para generar habla, representación bilateral completa de los campos visuales. Un cociente intelectual (CI) verbal mayor al promedio asociado con síndrome leve de hemisferio derecho puede indicar que invasión del hemisferio no dominante para funciones del lenguaje tenga circuitos para mediar los procesos visoespaciales [27,33,34]. Datos clínicos y experimentales sugieren que la percepción del habla está lateralizada en el hemisferio dominante dentro de los primeros cinco años después del nacimiento [27]. Después de esto, un gran desarrollo se expande dentro del hemisferio izquierdo, posiblemente como un efecto secundario, pero probablemente por desarrollo de sistemas de lenguaje primario con ciclos largos de diferenciación [31]. Pruebas psicológicas en bebés muestran que la categorización perceptual de los sonidos del habla, dentro de entidades que corresponden con consonantes y sílabas en la producción de maduración de hablantes, ocurre muy tempranamente en niños, probablemente desde el nacimiento [23]. Más aún, algunos estudios de EEG han revelado potenciales evocados, distintivos para los sonidos del habla en el hemisferio izquierdo de neonatos así, como en adultos, comparados a los potenciales evocados por melodías o ruidos [27,28,31]. “Estos hallazgos soportan el punto de vista que ciertos mecanismos preceptúales complejos especializados para regular el habla son innatos en

el hombre y funcionan en algún nivel en la

infancia, aún cuando el infante no puede entender la información 52

precisa acerca de la realidad de que el lenguaje intenta transmitir” [31]. Así se tiene que hay regiones que están conectadas primariamente con el tálamo o con el tallo cerebral y la médula espinal sobre la rama aferente, el córtex calcarino en el lóbulo occipital y giro de Herschl. En el giro temporal transverso, está la región cortical primaria para la recepción visual y auditiva respectivamente. El siguiente nivel de procesamiento involucra la corteza sensorial de asociación. En el hemisferio izquierdo la corteza de asociación auditiva incluye el plano temporal posterior y la región adyacente en el giro temporal posterosuperior. Estas regiones son el área de Wernicke y en la mayoría de los adultos, se encuentra en el hemisferio izquierdo. La corteza de asociación visual del lóbulo occipital se mezcla dentro de la unión parieto-occipito-temporal. La corteza de asociación está definida por esta proyección de la corteza sensorial primaria, pero también está la conexión transcallosa con el cerebro contralateral homólogo [30]. La corteza de asociación visual, opera por un método de pasos específicos para la discriminación de rasgos [33] y altos niveles de discriminación en regiones de modalidad específica, así como aquéllas que responden al color [34]. Programas dentro de este sistema de asociación sensorial están marcados con un decremento en el cúmulo de contactos directos con la periferia y un incremento en el cúmulo de contacto con otra región cortical relacionada. Finalmente, hay un área de corteza de asociación en la cual no está ampliamente especificada para una única modulación sensorial. Este giro estrecho alrededor del límite posterior del surco temporal superior, está considerando parte del lóbulo parietal inferior. Este es el entrecruzamiento de los centros de asociación de los sistemas auditivo, visual y táctil. Conexiones intrahemisféricas de y hacia del giro angular, están ampliamente 53

limitadas a esta región adyacente de asociación (Figura 3) [30, 35]. Figura 3.

Una similitud jerárquica del lenguaje relacionada con el sistema cerebral, existe en el lóbulo frontal izquierdo, la parte más baja del tercer giro prerolándico, tiene conexiones monosinápticas directas con 54

motoneuronas del tallo cerebral. Esta vía corticobulbar es la ruta a través de la cual la integración rápida de los movimientos bucofaciolinguales necesarios para controlar el habla. Conexiones intrahemisféricas extensivas de esta región del córtex de asociación motora sugieren que la corteza de asociación está en posición de modular e integrar pasos múltiples, movimientos musculares múltiples, tales como los que se requieren para el habla. La zona en la región prerrolándica inferior del opérculo frontal del hemisferio izquierdo es llamada área de Broca [30]. Esta área también envía señales hacia una región relacionada de la corteza premotora que regula la respiración. Por lo tanto, al mismo tiempo que ocurren los movimientos laríngeos y bucales, los músculos respiratorios se contraen para proveer el aire necesario al proceso del habla [1]. Así con las regiones de asociación sensorial esta corteza de asociación motora, está extensivamente conectada a regiones homólogas del hemisferio derecho por la vía transcallosa [30]. Áreas de asociación posteriores (sensorial) tienen importantes proyecciones hacia la corteza frontal de asociación [35]. El lóbulo frontal anterior del opérculo no tiene la misma anatomía celular, como el área de Broca y el giro precentral y las funciones motoras del habla no son tan obvias. Hay evidencia, sin embargo que porciones extensas de esta corteza premotora, están involucradas en la producción del lenguaje (Figura 3) [30]. Por lo anterior, algunos autores proponen que la “zona del lenguaje” tiene tres regiones primarias: 1. Una sección anterior, área de Broca; 2. Una sección temporal, área de Wernicke; 3. Una región posterior, el giro angular. Estas fueron pensadas para representar centros motores del

habla,

imagen

verbal

auditiva

respectivamente (Figura 3). 55

e

imagen

verbal

visual

El programa de acción neural para el habla, está localizado en el córtex prefrontal como otros programas de acciones secuencialmente organizadas para movimientos simples o complejos. Estos programas, como se ve en los estudios de imagen, se usan tanto en la percepción, como en la producción del lenguaje [36]. Los estudios de PET y SPECT, demuestran activación de regiones prefrontales circunscritas, durante el examen del lenguaje, las cuales probablemente representan sub-unidades funcionales subscritas al habla [36, 8]. Existen algunos sub-unidades en la participación del lado izquierdo en la expresión e interpretación del contenido semántico, del mensaje verbal. La región prefrontal dorsolateral, del lado izquierdo, puede también contribuir al “trabajo de la memoria”, mecanismos que pueden ser prerrequisitos para la producción e interpretación del contenido del lenguaje [37]. Las subunidades prefrontales del lado derecho, parecen estar involucradas en el aprendizaje, aspectos atencionales más globales del lenguaje, así también como en los mecanismos de control de la prosodia. Finalmente la emoción está relacionada a los aspectos del lenguaje e involucran el cíngulo mesial prefrontal del córtex [36]. El contexto semántico de un mensaje verbal, tiene una importante organización temporal inherente. Este es el final de secuencias finales de fonemas, morfemas, palabras y sentencias en donde el significado, el contenido semántico del hablar o del mensaje escrito convergen. Por lo tanto, parece lógico que estructuras corticales prefrontales, conozcan el control, la organización temporal del desarrollo y el conocimiento y esto podría ser involucrado muy claramente en la producción e interpretación de mensajes verbales semánticamente significativos [36]. 56

El habla automática aparentemente requiere poca actividad prefrontal. Sin embargo. El lenguaje silente, continúa requiriendo la programación de un estricto e íntimo registro prefrontal serial y temporalmente organizada, para ser leído en la mente. Pero aparentemente, el habla en silencio también extiende su actividad a regiones con centros relacionados con el habla motora, en las regiones rolándicas bajas, así también como las funciones léxicas relacionadas al área de Wernicke [36]. El sector perisilviano anterior, situado en el lado frontal de la cisura de Rolando, alberga estructuras que son, tal parece, responsables de los ritmos del habla y de la gramática. Los núcleos basales izquierdos son parte integrante de este sector, como lo son también del perisilviano posterior. El sector entero, se muestra estrechamente asociado con el cerebelo;

núcleos

basales

y

cerebelo,

reciben

proyecciones

procedentes de muy diversas regiones sensoriales de la corteza y remiten, a su vez, proyecciones a áreas relacionadas con el movimiento [38]. Sin embargo, el papel que desempeña el cerebelo en el lenguaje y en la cognición, sigue aún sin elucidar [38, 36]. Los ganglios basales, sirven para reunir los componentes de mociones complejas en un todo más uniforme y parece razonable, que puedan efectuar una función análoga, juntando en las frases las formas léxicas. Estas estructuras neurales, se hallan en íntima interconexión con las unidades de la medición sintáctica que hay en la corteza frontoparietal de ambos hemisferios [38]. Entre los sistemas cerebrales procesadores de los conceptos y los que generan las palabras y las frases, yacen los sistemas mediadores [38]. Los sistemas de mediación no sólo seleccionan las palabras adecuadas para expresar un determinado concepto, sino que dirigen 57

también la generación de estructuras sentenciales que expresan relaciones entre conceptos. Cuando una persona habla, estos sistemas rigen a los responsables de la formación de las palabras y la sintaxis; cuando una persona entiende lo que se habla, los sistemas de formación de palabras guían a los sistemas mediadores [38]. Las pruebas de que existen sistemas de mediación léxica, encerrados en determinadas regiones del cerebro, son sólidas. Las estructuras neurales que median entre los conceptos y las formas léxicas, parecen hallarse escalonadas de atrás hacia adelante, a lo largo del eje occípitotemporal del cerebro [38]. La mediación para muchos conceptos generales, parece ocurrir en la zona posterior de las regiones temporales del lado izquierdo, la mediación, para conceptos muy específicos, acontece en la parte frontal, cerca del polo temporal izquierdo. El segmento temporal del giro lingual izquierdo interviene, en la mediación, entre las ideas del color y los nombres de los colores, mientras que la medicación entre los conceptos relativos a las personas y sus correspondientes nombres, requieren estructuras neurales del extremo opuesto de la red en la parte anterior izquierda del lóbulo temporal (Figura 3) [38]. Por lo anterior, Damasio propone que el cerebro procesa el lenguaje por medio de tres grupos de estructuras, que actúan influyéndose recíprocamente. Primero, un amplio sistema neural, que hay en los dos hemisferios, representa las interacciones no lingüísticas entre el cuerpo y su entorno, mediadas por diversos sistemas sensoriales y motores; es decir, todo lo que la persona hace, percibe, piensa o siente mientras actúa en el mundo [38]. El cerebro no sólo clasifica estas representaciones no lingüísticas (por aspectos tales como la forma, el color, la secuencia o el estado 58

emocional), sino que también crea otro nivel de representación, para los resultados de su clasificación. Así es como la gente organiza los objetos, los sucesos y las relaciones. Los sucesivos estratos, de categorías y representaciones simbólicas, constituyen la base para la abstracción y la metáfora [38]. Segundo, un número menor de sistemas neurales, localizados por lo general en el hemisferio cerebral izquierdo, representa los fonemas, las combinaciones fonémicas y las reglas sintácticas para combinar las palabras. Si se les ha estimulado desde el interior del cerebro, estos sistemas reúnen las formas verbales y generan las frases que se han de pronunciar o escribir. Si el estímulo procede del exterior, (por el habla o por algún texto) efectúan el procesamiento inicial de las señales del lenguaje auditivo o visual [33,38,36]. Un tercer conjunto de estructuras, en una buena parte, localizado en le hemisferio izquierdo, sirve de intermediario entre los dos primeros [38]. Por el contrario, el cerebro sí retiene un registro de la actividad neural, que se da en la corteza sensorial y motora, durante la integración, con un determinado objeto. Los registros son pautas de conexiones sinápticas que pueden crear de nuevo las distintas agrupaciones de la actividad, que definen un objeto o un suceso; cada registro puede también estimular a los relacionados con él. El cerebro no representa meramente aspectos de la realidad exterior, sino que también registra como el cuerpo explora el mundo y va reaccionando al mismo. Los procesos neurales que describe la interacción, entre el individuo y el objeto, constituyen una rápida secuencia de micropercepciones y microacciones, casi simultáneas con respecto a la conciencia, produciéndose en distintas regiones funcionales. Cada región se subdivide a su vez, en más porciones 59

[38]. Los registros que aúnan todas estas actividades fragmentarias, se incorporan en conjuntos de neuronas que hallamos en las numerosas regiones de “convergencia” del cerebro. En estos sitios, los axones de las neuronas que proyectan información previsora (feedforward) desde una parte del cerebro, convergen y se juntan con las recíprocamente divergentes proyecciones de retroalimentación (feedback) que vienen de otras zonas cerebrales. Cuando la reactivación producida en las zonas de convergencia estimula las proyecciones, retroinformadoras muchos

grupos

de

neuronas

anatómicamente

separadas

y

ampliamente distribuidos se disparan a la vez y construyen patrones de la actividad mental, que ya se habían construido en otras ocasiones [38]. Además de almacenar la información sobre experiencias con objetos, el cerebro clasifica también esa información, de suerte que los sucesos y los conceptos relacionados entre sí; formas, colores, trayectorias en el espacio y en el tiempo y los correspondientes movimientos y reacciones del cuerpo pueden ser reactivados juntos. Estas clasificaciones las denota un registro más en otra zona de convergencia. Las propiedades esenciales de las entidades y los procesos

implicados

en

cualquier

interacción,

quedan

así

representados de manera muy estrecha [35,38]. La actividad de la red, puede reconstruir un conocimiento, de modo que la persona lo experimente conscientemente; también puede activar un sistema que medie entre el concepto y el lenguaje, haciendo que se generen con pertinente correlación, las formas verbales y las estructuras sintácticas. Puesto que el cerebro clasifica a la vez precepciones y acciones en dimensiones muy diferentes, no es difícil 60

que emerjan de esta arquitectura representaciones simbólicas, como la metáfora [38]. Es probable que los dos sistemas, el cortical “asociativo” y el subcortical “para los hábitos”, funcionen en paralelo durante el procesamiento del lenguaje. El que predomine uno u otro sistema, dependerá de la historia de la adquisición del lenguaje y de la naturaleza de cada caso; la mayoría de la gente adquiere el tiempo pasado, de los verbos irregulares (caber, cupo, cabido) por medio del aprendizaje “asociativo” y en cambio, el de los verbos regulares, por medio del aprendizaje habitual [38]. 4. Patologia del lenguaje en niños Las funciones de maduración del lenguaje son altamente activas. La categorización elemental de sonidos del habla, reconocimiento de palabras, decodificación de funciones sintácticas complejas en oraciones, apreciación de mensajes en conversaciones, todas ellas requieren preparación motora elaborada, predicción cognitiva y cubrir las inferencias tomando en cuenta el significado de los actos de comunicación. Los procesos cerebrales para percibir y emitir lenguaje tienen que determinar no solamente contenidos intermodales y categorizaciones útiles de conciencia individual y voluntaria, sino que también, transacciones intersubjetivas. De esta manera el significado del lenguaje esta dado conjuntamente con un contexto interpersonal y social pragmático [28]. Una alteración de lenguaje en niños pequeños esta básicamente determinada por la comparación de la función de lenguaje en niños 61

con los de su misma edad. El trabajo inicial de Chomsky (1957) pareció iniciar una observación cercana del surgimiento de la sintaxis en las etapas tempranas del lenguaje. Ante el impacto de Chomsky y sus análisis detallados de sintaxis, particularmente en comparación al surgimiento de la sintaxis en los pequeños empleada en el habla de los adultos, hizo que la evaluación del lenguaje por terapeutas del lenguaje y audiólogos se esforzara en encontrar la "causa" y el "porque" de los trastornos del lenguaje en los niños. Ahora los terapeutas del lenguaje tienen varias pruebas disponibles que les permiten la evaluación del lenguaje del preescolar atendiendo aspectos del lenguaje como sintaxis, semántica y pragmática [9,39,40]. Tomando en cuenta los distintos procesos en juego en el acto de la palabra, se acostumbra distinguir: - los trastornos de la voz o disfonía, sí es la emisión sonora la que está perturbada (voz ronca, mal impostada, etc.) - los trastornos de articulación o dislalia; el sujeto deforma la pronunciación de uno o de varios sonidos o fonemas (K es sustituida por T, impureza de la S, reducción de la consonante doble, etc.) - los trastornos de la palabra (con frecuencia llamados retraso de la palabra); la perturbación alcanza no a la articulación de un sonido aislado o de un grupo de sonidos sino a la pronunciación de las palabras. Se trata de una alteración que afecta al encadenamiento de los sonidos en el interior de las palabras; el niño invierte el orden de las sílabas (aminal-animal, caterrilla-carretilla). La palabra no puede reproducirse correctamente en su conjunto mientras que los fonemas aisladamente. El niño es capaz de decir por ejemplo cu-chi-llo pero en

62

la palabra dirá tuchillo. El retraso en la palabra raramente va aislado, casi siempre forma parte de un retraso de lenguaje. - los trastornos de ritmo de la elocución, tartamudez y farfulleo. - los trastorno del lenguaje propiamente dicho: ausencia, retraso, que afectan a la vez al vocabulario (limitado, aproximativo), a la construcción de los enunciados y a la organización del discurso [41]. Aparte de los trastornos del lenguaje que aparecen en un contexto etiológico preciso (trastornos auditivos, intelectuales, neurológicos, psicóticos), existen numerosos síndromes clínicos caracterizados por alteraciones más o menos graves de las funciones lingüísticas. Existe un problema, y emplearemos el término "problema" para destacar, por una parte, que no existe un consenso general para nombrar estos padecimientos, los diferentes puntos de vista adoptados en cuanto al buen fundamento de una clasificación y por otra parte, las dificultades para establecer criterios satisfactorios de clasificación. Sin embargo en general los trastornos del lenguaje en niños pueden ser divididos dentro de dos categorías generales [42]: 1.- Trastornos adquiridos y 2.- Trastornos del desarrollo Un trastorno del lenguaje adquirido es un desajuste o pérdida del lenguaje normal resultado de una disfunción cerebral que ocurrió después de que el lenguaje se ha desarrollado. Los trastornos del lenguaje adquiridos en niños, como en el adulto son llamados afasias. El sistema de clasificación usada para las afasias en adultos es típicamente aplicado para la afasia infantil. Estos niños con

63

disturbios de lenguaje adquirido son clasificados sobre las bases de ser: 1.- predominantemente receptivo, 2.- predominantemente expresivo ó 3.- afasia receptiva-expresiva. Los trastornos del desarrollo del lenguaje están definidos como una inadecuada y usualmente retardo en la adquisición del lenguaje en ausencia

de

emocional/social

déficit y

mental,

depravación

pérdida

auditiva,

ambiental

severa.

problema En

niños

preescolares, los trastornos del desarrollo del lenguaje son un diagnóstico clínico el cual se realiza usualmente por pruebas de lenguaje más formales. Sin embargo, un disturbio del desarrollo del lenguaje (disfasia) puede ser manifestada por falla del desarrollo del lenguaje, retardo en la adquisición del lenguaje, o desarrollo de desviaciones del lenguaje. La disfasia no es resultado de una disfunción cerebral adquirida [42]. En la mayoría de las inhabilidades del lenguaje en niños, la variedad de la alteración es en el desarrollo, referido como disfasia. Para señalarla, no hay un acuerdo sobre la clasificación de las alteraciones del desarrollo del lenguaje. Por tanto, prácticamente se ha definido y comúnmente identificado por exclusión. Típicamente esto se ha acompañado del uso de la combinación de algunos de los siguientes criterios: 1.- Una alteración del lenguaje que existe en la ausencia de ningún trastorno psicológico severo. 2.- Una alteración de lenguaje que existe en ausencia de deprivación ambiental severa. 64

3.- Una alteración de lenguaje que existe dentro del contexto de un potencial intelectual adecuado. 4.- La presencia de un CI verbal que es de 12 a 15 puntos menor que el CI de ejecución. 5.- Desempeño de las funciones sobre una prueba del lenguaje estandarizada que está dos años por debajo del nivel de la edad esperada o por debajo de más de una desviación estándar de la norma. 6.- Ausencia de alguna lesión cerebral conocida (42). Los modelos neurolingüísticos de las alteraciones del desarrollo del lenguaje representan un intento de clasificación de alteraciones del mismo en base de complejos síntomas sin hacer ningún supuesto acerca de apuntalamientos neurológicos. Algunos ejemplos de los tipos de síndromes incluidos en tales modelos son: Síndrome Semántico - Pragmático.- Este síndrome está caracterizado por pobre comprensión. Decodificación fonológica y codificación intactas. Buena fluencia, la anomia es frecuente. Hay pobre uso pragmático de lenguaje. Síndrome

Comprensión

-

Fonológico.-

este

síndrome

está

caracterizado por pobre comprensión más pobreza en habla. Síndrome

Expresivo

-

Severo.-

En

este

patrón,

hay

buena

comprensión pero no habla. Agnosia Verbal Auditiva.- Este síndrome está caracterizado por pobre decodificación fonológica, el cual imposibilita el desarrollo del habla normal. El lenguaje que es visualmente presentado, puede ser procesado normalmente. Este síndrome puede ser cuidadosamente diferenciado de la sordera. 65

Síndrome Fonológico - Sintáctico.- Este patrón está caracterizado por muy pobre habla, problemas articulatorios, de sintaxis y anomia (generalmente presentes). La comprensión es variable encontrándose siempre mejor que la expresión [42]. Por otro lado Rapin y Allen (1987) [31,44,43] han descrito 6 diferentes subtipos de trastornos de desarrollo del lenguaje basándose en la clasificación del DSM-III y de estudios clínicos en niños preescolares. Definiendo al trastorno de desarrollo de lenguaje como un síndrome caracterizado por déficit en comprensión, procesamiento, producción y/o uso de lenguaje, no acorde con su edad mental. Estos subtipos son: Trastornos expresivos. 1.- Dispraxia verbal Severamente no fluente o no verbal, desajuste articulatorio importante; comprensión normal o cerca de la norma. 2.- Trastorno deficitario de la programacion fonologica. Fluente pero ininteligible, comprensión normal o cerca de lo normal. Trastornos que afectan ambos, comprension y expresion. 3.- Mixto Receptivo-Expresivo o subtipo del déficit fonológico-sintáctico. No fluente o no verbal. Desajuste articulatorio; expresión limitada; desajuste sintáctico; oraciones cortas, omisión de palabras cortas; comprensión inadecuada pero igual o superior a la expresión. 4.- Agnosia verbal auditiva o sordera verbal.

66

No fluente o no verbal, desajuste articulatorio; expresión limitada a palabras simples o frases cortas; desajuste severo de la comprensión del lenguaje oral. Trastorno de procesamiento central y formulacion. 5.- Trastorno de deficit semantico pragmatico. Fluente, verborreico; articulación y estructura normal para las oraciones acordes a su edad; conversación aberrante; defecto de la comprensión del significado del lenguaje complejo, preguntas notablemente abiertas-cerradas (ejemplo: dónde, porqué, cómo). 6.-Trastorno de deficit lexico-sintactico. Generalmente fluente, aunque hay problemas para encontrar palabras, producen pseudo tartamudez, articulación normal para su edad, puede producir jerga fluente tempranamente sobre; sintaxis inadecuada; tienen dificultad en la organización de lenguaje complejo (ejemplo: decir una historia); trastorno de comprensión de lenguaje complejo notablemente abierto-cerrado (preguntas, dónde, porqué y cómo). Algunos autores hablan del retraso del lenguaje, la disfasia y la audiomudez; este último ya casi en desuso Aimard (1972) opone el simple retraso a los trastornos severos de la organización del lenguaje mientras que Launay y Borel Maisonny (1972) diferencian los trastornos habituales de adquisición del lenguaje (retraso simple, disfasia) de los trastornos graves de adquisiciòn de lenguaje

(afasia

congénita,

audio

mudez,

sordera

verbal

congénita)[45]. Más recientemente, N. Crespo-Eguílaz y J. Narbona (2006) [46] refieren que el trastorno específico del lenguaje (TEL) o disfasia es 67

una dificultad innata, duradera y relativamente autónoma para la adquisición y manejo del código lingüístico. Se señala que es una dificultad innata porque se manifiesta desde el inicio del desarrollo lingüístico del sujeto, que surge con retraso y lo hace con determinadas distorsiones que diferencian al TEL del retraso simple del lenguaje, y se diferencia de los trastornos adquiridos, incluso en época temprana, tras un período de desarrollo lingüístico normal. En la definición del TEL también se señala que es un trastorno duradero porque, o bien acompaña al sujeto de forma manifiesta a lo largo de su vida, o bien, en muchos casos de menor gravedad –tras una relativa ‘normalización’ de los recursos lingüísticos normales con el paso de los años y con la ayuda de las intervenciones logopédicas–, la afectación innata del lenguaje puede manifestarse ulteriormente e interferir en el proceso de aprendizaje de la lectoescritura, en la construcción del discurso verbal complejo (descripción, narración, conversación), y en las modalidades de trabajo mental que se apoyan en el lenguaje (inferencias, cálculo, etc.). Por último, en la definición se destaca que el TEL es una afectación relativamente autónoma (específica) del desarrollo del lenguaje, ya que no depende de un déficit sensorial, motriz, intelectual o socioemocional que lo justifique; es un trastorno intrínseco del procesamiento del lenguaje. Esto último es precisamente lo que ha dado pie al calificativo de trastorno específico [47,48]. Al matizar que su autonomía es relativa también se hace referencia al hecho de que el TEL puede coexistir con retraso intelectual, con trastornos de la gama autista, etc. (49, 50), y que es preciso

tener

en

cuenta

las

influencias

recíprocas

entre

lo

estrictamente lingüístico y el resto de las variables cognitivas y comunicativas. 68

La velocidad de procesamiento en niños difásicos en actividades lingüísticas y no lingüísticas es generalmente más lenta que la de niños con un lenguaje normal [51,52]. Los niños con TEL pueden presentar dificultades en la memoria verbal a corto plazo (memoria de trabajo fonológica), y esto hace que tengan problemas para retener las representaciones de las formas fonológicas [53,54]. La repetición de pseudopalabras, como medida de memoria fonológica de trabajo, suele considerarse como un buen marcador psicolingüístico en relación con la identificación de esta patología [55,47). La percepción temporal y la memoria de trabajo verbal son imprescindibles para la conciencia fonológica y ésta es importante también para la descodificación grafofonémica de la lectura; por lo tanto, algunos niños disfásicos

–de

forma

especial

los

que

presentan

trastornos

fonológicos– tienen un riesgo alto de desarrollar trastornos de lectura, y esto influye en los distintos dominios académicos [56-58]. Basándose en la clasificación universalmente conocida de Rapin y Allen [31,59] N. Crespo-Eguílaz y J. Narbona (2006) hacen una clasificación de los subtipos de TEL en una muestra de niños afectos, españoles hispanohablantes [46]. La cual y cuyas características se resumen en la Tabla 1.

69

Tabla 1. Clasificación Subtipos Clínicos y Variables Psicolingüística Afectadas Recepción

Agnosia Verbal auditiva

Expresión

Uso Funcional

Gnosia

Léxico

Sintaxis

Sintaxis

Vocabulario

Fonología

++

+

+

+

+

+

+

++

+

++

+

++

++

Trastorno Fonológico Sintáctico Trastorno Léxico Sintáctico

+

Trastorno Fonológico

Semántica

Pragmática

+ ++

Trastorno semántico pragmático

++

Trastorno pragmático

++

++ + afección moderada ++ afección grave y primoridial

Nota: Déficit mixto de la vertiente receptiva y expresiva: agnosia verbal auditiva, trastorno fonológico-sintáctico y trastorno léxico-sintáctico. Déficit de la vertiente expresiva: Trastorno fonológico. Déficit de la funciones psicolingüísticas: trastorno semánticopragmático y trastorno pragmático.

5. Estructura anatómica y fisiología del oído 5.1.1 Oído externo El pabellón auricular es una estructura cartilaginosa cuya función es captar las vibraciones sonoras y redirigirlas hacia el interior del oído. Este recibe las ondas sonoras, las cuales después se transmiten a la membrana timpánica mediante el conducto auditivo externo [60]. En general ejerce la triple función de proteger el meato acústico externo, localizar la fuente sonora, y recoger las ondas sonoras.

70

El meato acústico externo o conducto auditivo externo, es un conducto que se encuentra entre el pabellón auricular y el tímpano. Tiene una parte cartilaginosa envuelta por el cartílago auricular. Su parte ósea discurre dentro del meato acústico externo [61]. El conducto auditivo externo conduce la onda sonora hacia la membrana timpánica, contribuye también a que el aire tenga la misma temperatura a uno y otro lado de la membrana timpánica. Además esta estructura transforma las ondas sonoras esféricas en planas y refuerza la resonancia de las frecuencias comprendidas entre 2.000 y 4.000 Hz [62]. El oído externo tiene un papel de protector de la membrana timpánica contra las agresiones del medio externo, y también un papel de amplificación no despreciable. Esta amplificación ha podido medirse situando frente al tímpano sondas microfónicas en miniatura que no modifican la configuración interna del conducto auditivo eterno. El oído externo determina una amplificación de intensidad de 10 a 15 dB sobre una gama de frecuencias comprendida entre 1,5 y 7 kHz. Cada uno de los dos elementos del oído externo contribuyen a esta amplificación: el pabellón con un pico de resonancia de 5 kHz y el conducto auditivo externo con un pico de resonancia de 2,5 kHz [63]. 5.1.2 Oído medio La función esencial del oído medio es realizar una adaptación de la impedancia entre el medio aéreo y el líquido del oído interno [63]. Se constituye

por

el

tímpano,

que es

una

membrana

elástica,

semitransparente y poco cónica que separa al canal auditivo externo con el oído medio [64].

71

El tímpano está compuesto por tres capas; la capa externa, que se continúa con el recubrimiento cutáneo del conducto auditivo externo; la capa media, que está compuesta por fibras de tejido conectivo dispuestas de modo radial y circular, y la capa interna, que se continua con la membrana mucosa de la cavidad timpánica [60]. El tímpano es sensible de vibrar con las ondas sonoras que le llegan por el meato acústico externo, vibración que transmite al mango del martillo y consecuentemente a la cadena de huesecillos del oído medio, que las hacen llegar a la ventana vestibular y hacen vibrar la perilinfa [61]. Su cara interna está unida al mango del martillo que desde fuera aparece como una banda ósea incrustada, orientada rostro ventralmente, la tensión que ejerce el músculo tensor del tímpano en sentido dorsal y medial le confiere cierta concavidad [61]. Los huesecillos del oído medio son tres huesos pequeños (martillo, yunque y estribo) en la cavidad timpánica de los mamíferos. Conforman una cadena que se extiende de la membrana timpánica a la ventana oval, la cual se conecta con el oído interno [60]. El martillo está íntimamente insertado entre las capas de la membrana timpánica en

su

porción del

mango,

y de

él

parten

los

ligamentos

timpanomaleolares anterior y posterior que dividen a la membrana timpánica en pars flácida y pars tensa. La cabeza del martillo se articula con el cuerpo del yunque (sinartrosis), y éste a través de su apófisis larga se articula con la cabeza del estribo; a su vez, la platina del estribo se inserta en la ventana oval y estimula a los líquidos perilaberínticos en el proceso de la audición [65]. El eje de rotación del bloque timpanomaleoincudal, se ejecuta alrededor de un eje de rotación horizontal representado por la línea que sería la ligazón entre el ligamento posterior del yunque y el 72

ligamento anterior del martillo. Este eje, en medio del cual está situado el centro de gravedad del bloque osicular, constituye el eje de oscilación del tímpano [63]. El oído medio actúa como adaptador de impedancias gracias a dos mecanismos de amplificación: 1. Amplificación de fuerza resultante de un efecto palanca de la cadena osicular. 2. Amplificación de presión debida a la diferencia entre la superficie de la membrana timpánica y la superficie del estribo. La trompa de Eustaquio conecta la cavidad timpánica con la faringe y se encarga de que la presión de aire en la cavidad timpánica sea la misma que en el exterior del organismo. La trompa se abre activamente por la acción de los músculos elevadores y tensores del paladar, durante la deglución, la masticación y el bostezo. Para que el sistema timpanoosicular vibre en la caja timpánica, la presión en está debe de ser igual a la que existe en el exterior. La función de la Trompa de Eustaquio es proporcionar una vía aérea desde la nasofaringe al oído para igualar las presiones en ambos lados de la membrana timpánica [60]. Las funciones principales del oído medio son la transmisión de las ondas sonoras al oído interno; la cadena timpanoosicular tiene la misión de transformar las vibraciones aéreas en variaciones de presión de los líquidos del oído interno, la transmisión de las variaciones de presión es posible por el juego de las ventanas oval y redonda que vibran en fases opuestas y compensan así la adaptación del líquido laberíntico [63]. Los movimientos de la base del estribo generan ondas en la perilinfa del laberinto, las cuales causan que vibre

73

la membrana basilar. Al moverse esta membrana produce que se mueva la membrana tectoria. En los mamíferos las ondas sonoras estimulan los neuromastos (papila auditiva o los órganos de Corti), que son los órganos sensibles al sonido. En algunas especies, los haces pilosos o cilios que se asoman directamente en el líquido que los rodea. La célula pilosa es el receptor sensorial común de los órganos vestibulares y los de la audición [66]. La flexión de los cilios en una dirección aumenta el flujo y la flexión en la dirección opuesta disminuye la corriente iónica. Esta corriente fluctuante reproduce, dentro de ciertos límites, a la señal acústica que llega al oído [60]. Dentro

de

un

contexto

muy

restringido,

la

transducción

mecanoeléctrica se refiere al proceso por el cual una deflexión de los pelos sensorios se convierte en una corriente iónica a través de los canales mecanosensitivos que se encuentran en la parte apical de los pelos sensorios. Algunas de las propiedades de las células pilosas es que son rápidas, directas y unidireccionales, esto es, las células pilosas detectan solamente el componente de un estímulo dirigido paralelamente al plano del epitelio sensorial y al eje de orientación del haz de pelos sensorios. Otra característica de estas células pilosas es que los canales de transducción están localizados cerca del ápice más distal de los estereocitos [66]. 5.1.3 Oído interno Las estructuras sensoriales del oído interno están contenidas en el laberinto membranoso. El laberinto comprende una parte vestibular que existen en todos los vertebrados y una parte auditiva. La cóclea es 74

la parte anterior auditiva del laberinto [63]. El laberinto vestibular consiste en canales semicirculares, los cuales detectan la rotación, más receptores de gravedad. La porción acústica del laberinto es la cóclea, esta contiene un tubo lleno de líquido, enrollado alrededor de una corteza ósea central, el modiolo [65]. El órgano de Corti es un neuroepitelio especializado que descansa sobre la membrana basilar, la cual contiene células sensoriales de la audición. El órgano de Corti está dividido en dos partes, interna y externa, por células ricas en citoesqueleto: los pilares de Corti. Estos pilares delimitan y forman lo que es el túnel de Corti que contiene la cortilinfa. Está recubierto por una membrana llamada, membrana tectorial [50] y se encuentra en la membrana basilar, con las células ciliadas. Junto al modiolo está el ganglio espiral de Corti, que es donde se agrupan los somas de las neuronas que están conectadas a las células ciliadas, y de donde parte el nervio auditivo (Figura 4) [60].

75

Figura 4.

El órgano de Corti consta de células sensoriales y de sostén, todas ellas de naturaleza epitelial: a) Las células de sostén se apoyan por su polo basal sobre la membrana basilar. b) Las células sensoriales auditivas forman tres o cuatro filas externas y una interna. Son cilíndricas con cilios que sobresalen por encima de la membrana reticular, que se forma a partir de la membrana basilar de las células de sostén [61]. La cóclea está formada por una base amplia y un canal espiral, el modiolo, alrededor de este se desarrolla una lámina ósea denominada lámina del modiolo, que separa los giros adyacentes del canal espiral. La cóclea está formada por tres cámaras longitudinales llenas de fluidos: la rampa timpánica y la rampa vestibular contienen perilinfa, y 76

la rampa media contiene endolinfa. La rampa timpánica se comunica con la vestibular en el helicotrema. Estas tres cámaras están separadas por dos membranas: La membrana basilar separa la rampa media de la inferior y está constituida por numerosas fibras, que son cortas cerca de la base del caracol pero que aumentan varias veces su longitud a medida que se acercan al vértice del mismo. Mientras que la membrana de Reissner es una fina capa de células que separa la rampa media de la rampa vestibular (Figura 4). La membrana basilar y la membrana de Reissner se unen un poco antes de llegar al extremo del caracol, dejando aquí un orificio que comunica las rampas vestibular y timpánica, cuyas cavidades están llenas de un líquido denominado perilinfa [61]. La cóclea está inervada por tres tipos de fibras: • Las fibras aferentes, que son las más numerosas, y transmiten el influjo nervioso nacido en el polo inferior de las células ciliadas hacia los núcleos auditorios del tronco cerebral • Las fibras eferentes, que constituyen el fascículo olivococlear, que nacen a nivel del complejo de la oliva superior y se distribuyen a las células ciliadas, a las cuales envían influjos centrífugos, y por último, • Las fibras simpáticas salidas del ganglio simpático cervical superior e inferior constituyen un plexo adrenérgico a nivel de la cóclea [63]. En la función coclear se distinguen: un primer período en el que lo fundamental es la mecánica coclear originada por el movimiento de los líquidos y las membranas, un segundo período de micromecánica coclear en el que ocurren desplazamientos del órgano de Corti con respecto a la membrana tectorial y un tercer período en el que se

77

produce la transducción o transformación de la energía mecánica en energía bioeléctrica [62]. La mecánica coclear comienza cuando esta es alcanzada a través de la cadena osicular del oído medio por las vibraciones. Estas vibraciones producen un movimiento del estribo en la ventana oval, este movimiento provoca una onda de presión en la rampa vestibular y un desequilibrio a una y otra parte de la membrana basilar, soporte del órgano de Corti. El desplazamiento del canal coclear da lugar a una onda que se propaga a lo largo de la membrana basilar hacia el ápex. Los movimientos del canal coclear se transmiten a las células ciliadas sensoriales a través de diversos mecanismos [63]. Las estructuras y los fenómenos ligados a la transducción en una célula sensorial comienzan en la célula ciliada coclear que se clasifica como un segundo receptor, en donde la célula receptiva es una neurona especializada que ha perdido sus ramificaciones axonales. En su polo apical, la célula recibe una estimulación mecánica, mientras que

en

su

polo

opuesto

segrega

sustancias

químicas,

neurotransmisores, que se dirigen a excitar a las neuronas aferentes cocleares [63]. 5.2 Líquidos del oído interno La endolinfa posee características electrolíticas de una parte intracelular con fuerte concentración de potasio y una débil porción de sodio. El alto contenido de potasio de la endolinfa se debe a la presencia de una bomba electrogénica de potasio bajo la dependencia de un sistema enzimático. En los humanos tiene un volumen aproximado de 3 ȝl. Se produce en la estría vascular. Las células

78

marginales disponen de todas las estructuras necesarias para asegurar un papel de secreción y resorción [63]. La

perilinfa

tiene

una

fórmula

iónica

inversa,

presenta,

las

características de un compartimiento extracelular. La tasa de proteínas en la perilinfa es muy baja (alrededor de 1g/L); todavía es más baja a nivel de la endolinfa. La perilinfa tendría dos fuentes de producción; la fuente principal está representada por la red vascular suprastrial que produciría la perilinfa por ultrafiltración plasmática. La segunda fuente de producción sería el líquido cefalorraquídeo que comunica con la rampa timpánica por medio del acueducto coclear [62]. Se ha descrito un tercer compartimiento líquido, la cortilinfa que irriga el túnel de Corti y los espacios intercelulares del epitelio de Corti, este líquido comparte propiedades con la perilinfa [63]. 5.3 Neurofisiología del sistema auditivo Las células ciliadas del órgano de Corti son los receptores auditivos, pertenecen al grupo de mecanorreceptores, y los estímulos están constituidos por lo que serían las ondas sonoras [67]. Como receptores del sistema auditivo, las células ciliadas tienen tres funciones importantes. Mediante sus haces de cilios sensibles a la estimulación mecánica, transforman los sonidos en respuestas eléctricas. En muchos casos, las células ciliadas hacen su contribución mecánica o eléctrica a la selectividad de frecuencia del órgano receptor. Por último, cada célula ciliada es una Terminal sináptica cuya liberación de neurotransmisores químicos provoca una respuesta en las fibras del VIII par craneal (Figura 4) [14]. Las ondas sonoras son captadas por el oído externo y llegan a la membrana del tímpano produciendo que este vibre, esta vibración se 79

transmite a los huesecillos del oído medio hasta el estribo que se relaciona con la membrana que cierra la ventana oval, aquí se desarrolla un movimiento de tipo palanca sobre la ventana oval y su recorrido produce vibraciones en el líquido perilinfático que a su vez las transmite a la membrana basilar donde se hallan los receptores [60]. El mecanismo de estimulación de la cóclea se produce a partir de la frecuencia

y

amplitud

de

las

ondas

sonoras

a

través

de

desplazamientos de la membrana basilar dando como resultado una onda viajera que en cierto sitio de la membrana presenta una cresta más amplia [67]. La combinación de las fibras del nervio auditivo está preservada a nivel del núcleo coclear: las fibras que tienen las frecuencias características más altas atraviesan la parte dorsomedial, mientras que las que tienen la frecuencia características más bajas atraviesan la parte ventrolateral [63]. Al oscilar hacia arriba la membrana basilar en la cresta de la onda, los cilios de las células receptoras auditivas se deforman al ser proyectados hacia la membrana tectorial sobre la cual se deslizan rozándola; en este momento se produce la activación de los

receptores.

Las

células

ciliadas

están

en

relación

con

terminaciones nerviosas de dos tipos: las ramas periféricas de las neuronas del ganglio espiral y son por consiguiente, aferentes; otras llevan impulsos a las células ciliadas, son por lo tanto, eferentes [67]. Las neuronas aferentes conducen la información de los receptores a los centros a través de la rama coclear del VIII; sus somas se hallan situados a lo largo de la unión de la lámina espiral con el modiolo y en conjunto constituyen el ganglio espiral. Las ramas periféricas de las neuronas cocleares se ponen en contacto con la parte basal de las 80

células ciliadas cuyo citoplasma contiene vesículas sinápticas en la zona de contacto con la terminación nerviosa [67]. La inervación eferente periférica se descompone en tres fascículos principales; fascículo olivococleares y no cruzados, que provienen de las olivas superiores, respectivamente contra y homolaterales a la cóclea, y el fascículo reticulococlear, que proviene de la formación reticulada [63]. Estas fibras eferentes provenientes de las neuronas situadas en el puente en una región dorsal a la oliva superior, cursan por el haz olivococlear dirigiéndose al órgano de Corti [67]. 5.4 VIII par craneal ó nervio vestibulococlear El nervio auditivo, también llamado nervio estatoacústico o nervio vestibulo-coclear, es un nervio sensitivo- sensorial que se relaciona con la audición y el equilibrio. El nervio vestibulococlear tiene dos componentes distintos: el nervio coclear, llamado también auditivo, que se encarga de la audición y el nervio vestibular, que se relaciona con el equilibrio, o balance, y con la orientación del cuerpo en su hábitat [14]. Se caracteriza por poseer una rama coclear que viene del órgano espiral o de Corti del oído y una rama vestibular que viene del oído interno y que termina en el puente o protuberancia anular [68]. La división acústica tiene sus cuerpos celulares en el ganglio espiral del caracol. Este ganglio está compuesto por células bipolares cuyas proyecciones periféricas transmiten los impulsos auditivos desde el neuroepitelio especializado del oído interno, el órgano espiral de Corti. El sonido determina que la membrana basilar vibre; el desplazamiento de la membrana basilar hacia arriba dobla a los esterocilios hasta cierto punto fijos y produce un estímulo adecuado para activar las células vellosas. A continuación el estímulo se transmite hacia las 81

fibras sensitivas del nervio coclear, que termina sinópticamente en la base de cada célula vellosa. Cada fibra auditiva aferente y la propia célula vellosa con la que se conecta tienen un umbral mínimo a una frecuencia [14]. Las neuronas conducen la información de los receptores a los centros a través de la rama coclear del VIII par craneal. La información conducida por la rama coclear del VIII par llega al núcleo coclear que constituye al primer nivel sináptico central de la vía auditiva, situado en la unión del bulbo y el puente [69]. La combinación de las fibras del nervio auditivo está preservada a nivel del núcleo coclear, las fibras que tienen más altas frecuencias atraviesan la parte dorsomedial, mientras que las frecuencias más bajas atraviesan la parte ventrolateral. De esta manera las fibras del nervio coclear reaccionan a todos los límites del sonido audible y pueden distinguir y resolver complejos de sonidos [14]. 5.5 Núcleos cocleares La información conducida por la rama coclear del VIII llega a los núcleos cocleares ventral y dorsal situados en la unión del bulbo y el puente, que constituye el primer nivel sináptico central (Figura 4) [67]. Las fibras del nervio auditivo penetran en el núcleo coclear en una región denominada núcleo intermedio y se dividen en dos ramas: una rama anterior o ascendente que se proyecta en el núcleo coclear anteroventral (NCAV) y una rama posterior o descendente que se proyecta en el núcleo coclear posteroventral (NCPV) y termina en el núcleo coclear dorsal (NCD). El NCAV contiene dos tipos principales de neuronas: las células en penacho en su parte rostral y las células estrelladas en su parte caudal. El NCPV está compuesto por neuronas 82

multipolares, por último el NCD está compuesto por células multipolares gigantes y células fusiformes [63]. Los núcleos cocleares dan origen a fibras secundarias que hacen sinapsis en diferentes niveles: complejo olivar superior, núcleo del lemnisco lateral y colículo inferior [67]. El NCD es una estructura laminar compleja que recibe impulsos del nervio auditivo y por otras fuentes, incluyendo algunos no auditivos. Los

axones

aferentes

forman

uno

de

los

mayores

pasajes

ascendentes al colículo contra lateral inferior. Como resultado de este proceso interneuronal, las principales células del NCD emiten respuestas complejas y no lineales al sonido [70]. 5.6 Complejo olivar superior El complejo de la oliva superior se trata de la segunda gran estación de contacto de las vías auditivas centrales. Está constituido por una serie de núcleos situados en la protuberancia y en estrecha relación con la mayoría de los tractos que unen el núcleo coclear con el colículo inferior [63]. La oliva superior lateral (OSL) es un núcleo en forma de S que se encuentra reducido en el hombre. Está compuesta por células multipolares cuyas dendritas, que se encuentran desarrolladas en el plano transversal y vertical, estas reciben aferencias bilaterales. Las neuronas de la OSL se activan por estimulación homolateral y se inhiben por la estimulación contralateral. La oliva superior media (OSM) es el grupo celular más desarrollada en el hombre. Recibe aferencias de cada uno de los dos núcleos cocleares anteroventrales. Estas proyecciones tienen una organización tonotópicas, las neuronas

83

de frecuencia baja se encuentran en la parte dorsal de la OSM, mientras que las frecuencias elevadas en la parte ventral [63]. Las fibras aferentes hacia los núcleos preolivares medial y lateral, provienen de los núcleos cocleares ventrales. Las células el núcleo preolivar lateral sólo están activadas por estimulación homolateral; a la inversa las células del núcleo preolivar medio sólo pueden activarse por la estimulación contralateral. Los axones de estas neuronas se unen al lemnisco lateral homolateral (Figura 4) [69]. 5.7 Núcleos del lemnisco lateral Es una vía que corre en dirección rostral por la parte del tallo, conectado a neuronas de primer, segundo y tercer orden desde el núcleo coclear y el complejo olivar superior con el colículo inferior del mesencéfalo [69]. Se trata de dos pequeños núcleos que acompañan al lemnisco lateral en su trayecto póntico. El núcleo ventral (NVLL) recibe sobre

todo las

colaterales del núcleo

coclear dorsal

contralateral; también recibe, aunque en menor proporción, colaterales del complejo olivar (OSL y OSM). La gran mayoría del NVLL sólo se activa mediante la estimulación colateral; sin embargo, hay algunas neuronas binaurales que reciben colaterales de las neuronas binaurales del complejo olivar (Figura 4). El núcleo dorsal del lemnisco lateral (NDLL) recibe aferencias del núcleo coclear contralateral; también recibe influjos binaurales de la OSM homolateral y de la OSL de ambos lados. Los dos NDLL están reunidos por la comisura de Probst. Una gran parte de las neuronas del NDLL está influida por la estimulación de ambos oídos [63]. 5.8 Colículo inferior 84

El colículo inferior (CI) o tubérculo cuadrigémino posterior es una estación de enlace importante de las vías auditivas centrales. Forma parte del techo del mesencéfalo [69]. Está constituido por dos núcleos; el núcleo y central y el núcleo dorsomedial rodeados por un córtex (núcleo pericentral y núcleo externo). La mayoría de las fibras del lemnisco lateral terminan en el núcleo central (Figura 4). El núcleo central del CI recibe del lemnisco lateral un contingente heterógeno de fibras correspondientes a neuronas de 2°, 3° y 4° orden, directas o cruzadas. Las aferencias del núcleo central del CI proceden del núcleo coclear del complejo de la liba superior, o de los núcleos del lemnisco lateral [69]. El núcleo dorsomedial y el núcleo pericentral reciben principalmente aferencias de la corteza auditiva y constituyen un relé de sistema auditivo descendente. El núcleo externo está inervado por axones eferentes del núcleo central [63]. Las neuronas del CI se proyectan en los cuerpos geniculados del tálamo (CGT) último relevo antes de la corteza auditiva. El cuerpo geniculado medio (CGM) comprende tres divisiones: ventral, medio y dorsal [63]. El núcleo central del CI se proyecta principalmente en el núcleo ventral del CGM, éste núcleo recibe del CI proyecciones ipsilaterales y proyecciones contralaterales que toman la comisura del CI. El núcleo central del CI envía igualmente algunas fibras al núcleo medial del CGT. El núcleo dorsal del CGT recibe proyecciones del núcleo dorsal del lemnisco lateral. El CI y el CGT no son simples relevos entre los núcleos del tronco cerebral inferior y de la corteza auditiva, sino centros de elevada integración. Una parte de las neuronas de estos dos núcleos está implicada en el tratamiento de las informaciones binaurales. Las células del CI y el CGT pueden responder a la estimulación separada 85

de cada uno de los oídos [63]. Por último el CI y el CGT son centros de

integración

multisensorial.

Reciben

en

efecto,

aferencias

vestibulares, somestésicas y visuales a nivel de algunas de sus subdivisiones. Estas neuronas podrían participar en la integración multisensorial necesaria en la coordinación de los movimientos, permitiendo el desplazamiento del animal hacia una fuente sonora y con una significación de comportamiento [63]. 5.9 Organización de la corteza auditiva La vía auditiva ascendente termina en la corteza cerebral, que posee varias áreas auditivas distintas situadas en la superficie dorsal del lóbulo temporal. La proyección más importante, procedente del núcleo principal del núcleo geniculado medial, se extiende por la corteza auditiva primaria (área A1, o áreas 41 y 42 de Brodman) (Figura 3). Esta

región,

con

una

citoestructura

peculiar,

contiene

una

representación tonotópica de las frecuencias características; las neuronas sintonizadas con las frecuencias bajas se encuentran en el extremo rostral del área, mientras que la región caudal corresponde a las células sensibles a las frecuencias altas. El área auditiva primaria está rodeada de varias regiones separadas que intervienen en la elaboración de los tipos concretos de información auditiva. Algunos mamíferos tienen al menos nueve de estas regiones, la mayoría organizadas en mapas tonotópicos de frecuencia de los estímulos [14]. La organización topográfica de las diversas áreas de proyección auditiva ha sido precisada por el estudio de los potenciales evocados. La corteza auditiva está compuesta por tres subdivisiones: Un área central (AI) rodeada de dos áreas, AII y EP (ectosilviano posterior). A 86

nivel de cada una de estas áreas hay una representación tonotópica de las diferentes partes de la cóclea. Además, cada una de estas áreas corticales recibe informaciones que proceden de ambo oídos. La corteza auditiva ocupa una situación profunda a nivel del gyrus temporal transverso de Heschl situado en la cara insular de la primera circunvolución temporal escondida en la cisura de Silvio [71]. 5.10 Células Ciliadas Externas El oído interno separa frecuencias de estímulos en diferentes regiones espaciales del sistema auditivo, convierte cambios de presión dentro de variaciones en la descarga de neuronas auditivas, y preserva una notable cantidad de información temporal desde el signo acústico original. En los últimos 20 años ha habido grandes cambios en el entendimiento de las funciones de la cóclea. En 1949 Von Békesy formuló la teoría de la onda viajera, la cual predominó en el estudio de la mecánica coclear durante décadas. Existen dos adelantos que han asesorado o dirigido la fisiología coclear. El primero fue el descubrimiento de Kemp, en 1978, acerca de las emisiones otoacústicas, el cual proporciona pruebas contundentes de la existencia de un proceso activo de generación de energía en la cóclea. El segundo fue el descubrimiento de Brownell, en 1983, relacionado con la motilidad de las células ciliadas externas [72]. El descubrimiento de la respuesta activa de las células ciliadas externas ha revolucionado el entendimiento de la mecánica coclear y el proceso de transducción. Las células ciliadas externas están interconectadas entre sí por la citoarquitectura del órgano de Corti; de este modo, si varias células se mueven en sincronía la respuesta mecánica de éstas puede sumarse. La medición de la fuerza generada por las células 87

ciliadas externas indica que la activación de grandes números de células coordinadas puede cambiar la respuesta mecánica de la cóclea [72]. Las células ciliadas externas son cilíndricas y poseen un capuchón cuticular con estereocilios en la punta. Como la placa cuticular está compuesta por material denso de filamentos de actina se considera que éste es muy rígido. Las células ciliadas externas tienen tres capas en las paredes laterales: membrana plasmática, enrejado cortical y subsuperficie de la cisterna. El enrejado cortical consta de dos tipos de filamentos: actina y espectrina. Con los estudios de microscopía electrónica se ha demostrado que la actina está organizada en forma de circunferencia, con 5 a 8 nm de diámetro, y que sus filamentos se encuentran entrecruzados, a intervalos regulares, por filamentos delgados de espectrina, de 2 a 4 nm de diámetro. La membrana plasmática, en su parte externa al entrecruzado cortical, se comunica con los pilares y contiene alta densidad de partículas membranosas. La capa más interna de la subsuperficie de la cisterna es muy blanda, más que la membrana plasmática (Figura 5) [73,74].

88

Figura 5.

La resistencia de la membrana de las células ciliadas externas es mayor que el potencial extracelular, para tener la influencia necesaria en las células ciliadas internas. Esta línea de razonamientos sugiere que las células ciliadas externas influyen de manera mecánica en las respuestas de las células ciliadas internas. La cóclea se divide en tres compartimientos: el modiolo, desde la base al ápex, el compartimiento medio o escala media, que contiene al órgano de Corti, el cual es separado por otros compartimientos, la escala vestibular y la timpánica por

la

membrana

de

Reissner,

y

la

membrana

basilar,

respectivamente. La escala media contiene endolinfa, fluido rico en potasio, y es donde los compartimientos adyacentes se llenan con 89

líquido perilinfático rico en sodio. La diseminación de la perilinfa en la cóclea no sigue de forma estricta los límites y compartimientos dentro de la escala. Aunque anatómicamente estén localizados en la escala media también contienen perilinfa. Los fluidos perilinfáticos y endolinfáticos están separados porque tienen funciones diferentes entre las células. Las relaciones estructurales de los diversos fluidos son de interés funcional, y éstos constituyen la principal ruta por la cual las sustancias metabólicas pueden alcanzar las células sensoriales [73, 75]. Los canales iónicos para potasio desempeñan un papel importante en la respuesta al sonido [76]. Cuando la vía eferente se activa, ésta provoca la liberación de acetilcolina en las células ciliadas externas. La acción de la acetilcolina es abrir los canales de potasio y provocar hiperpolarización de la membrana celular [100]. Las células sensitivas convierten los estímulos mecánicos en potenciales clasificados para modular los neurotransmisores. La liberación de éstos depende de los canales de calcio, con la realización de la sinapsis y, en consecuencia, de la liberación de vesículas sinápticas. En los mamíferos, las células ciliadas internas trasmiten el mensaje auditivo al cerebro. Las células ciliadas externas están envueltas en episodios micromecánicos, que proporcionan alta sensibilidad y selectividad de frecuencias a la cóclea [77, 78]. 5.11 Membrana basilar y potencial de acción El órgano de Corti tiene una compleja estructura asimétrica y diferentes tipos de células con diversas propiedades mecánicas. El rompimiento de la membrana basilar es fundamental para la transducción. Si se asume que el potencial endococlear es de 80 90

mVolts y el potencial de las células ciliadas externas de -70 mVolts, la eliminación del potencial endococlear podría reducir el potencial receptor en aproximadamente 50%. El potencial receptor de las células ciliadas externas disminuye por la despolarización de estas células, se reduce la concentración intracelular de potasio y aumenta la de sodio. El cuerpo de las células ciliadas internas vibra cerca y paralelamente al plano de la membrana basilar. La lámina reticular es tan fuerte como la superficie de las células ciliadas externas, empotradas en ésta [79,80]. El descubrimiento de que las células ciliadas externas pueden cambiar su longitud en respuesta a un estímulo eléctrico influyó en el estudio de la fisiología coclear. La motilidad es dependiente del voltaje transmembrana y, así, la hiperpolarización alarga y la despolarización acorta la célula cilíndrica. Se desconoce el mecanismo que modifica la forma de las células con las frecuencias acústicas; sin embargo, los indicios actuales son que la fuerza del mecanismo generador reside en las

partículas

intramembranosas.

De

esta

forma,

el

voltaje

transmembrana controla la longitud de las células ciliadas externas [81]. 5.12 Neurotransmisores El estado final de transducción es la liberación de un transmisor químico desde la base de la célula ciliada, el cual estimula el extremo aferente de las fibras del nervio auditivo. En la célula ciliada se han identificado pequeñas vesículas que contienen el transmisor. La sustancia transmisora es liberada por la célula ciliada y activada por fibras del octavo nervio craneal. Está

91

demostrado que la sinapsis eferente en la base de las células ciliadas externas contiene acetilcolina. En la cóclea el glutamato es el principal neurotransmisor que actúa entre las células ciliadas internas y las neuronas auditivas aferentes de primer orden. Cualquier disfunción de la actividad de transporte del glutamato puede agravar el daño a la cóclea [82, 83]. El argumento para un sistema celular de amplificación en la cóclea depende sólo de la física. La selectividad de la cóclea es tan grande que puede predecirse por la estructura y conocimiento de sus materiales. La onda viajera de la cóclea puede propagarse a través de la membrana basilar, siempre y cuando haya alta viscosidad del fluido coclear. Para superar esta fuerza de disipación existen dos sugerencias de lo que sucede. La primera se origina cuando las células ciliadas se desvían, lo que da lugar a la fuente de la amplificación coclear. La segunda es consecuencia de los canales iónicos. En la cóclea de los mamíferos el mecanismo celular más probable depende de la membrana basolateral de las células ciliadas, que genera fuerza a través de su longitud, cuando su potencial de membrana se altera [58, 84]. El producto final del proceso de transducción se trasmite al tallo cerebral, como un patrón de descarga de las fibras del nervio auditivo. La actividad en las 30,000 fibras auditivas aferentes se examina, por lo regular, en una de las dos vías. Los patrones de inervación de los dos tipos de células ciliadas son diferentes, y la mayor parte de la información trasmitida al cerebro se origina a partir de las células ciliadas internas, y no de las externas. En el ganglio hay dos tipos de neuronas del octavo nervio craneal, las cuales corresponden a tipos de fibras nerviosas aferentes, que inervan independientemente los dos 92

grupos de células ciliadas. Las neuronas más largas y numerosas inervan las células ciliadas internas y mandan un axón largo mielinizado a los núcleos cocleares en el tallo cerebral. El grupo menor inerva las células ciliadas externas y manda un pequeño axón amielínico a las neuronas alrededor de la periferia de los núcleos cocleares [85]. Las estructuras de la pared externa, en particular la estría vascular, son responsables de la secreción de endolinfa y de la generación del potencial endococlear. El estímulo coclear termina en las dendritas aferentes, que transportan el flujo coclear de las células ciliadas externas; son indispensables para la transducción de la sensibilidad y selectividad de frecuencias. El sistema olivococlear, el cual tiene un subsistema cruzado y no cruzado, que se origina en el tallo cerebral, contralateral e ipsilateralmente. El órgano de Corti recibe inervación eferente desde neuronas del sistema olivococlear. El descubrimiento del haz olivococlear permite distinguir dos tipos de fibras eferentes de acuerdo con la localización del cuerpo celular. El primer sistema consta de fibras laterales eferentes; los cuerpos celulares están situados alrededor del núcleo olivar lateral superior. Estas fibras amielínicas hacen sinapsis con las dendritas de las fibras aferentes radiales, sobre todo en el sistema medial. El segundo sistema está compuesto de fibras mediales eferentes; los cuerpos celulares están situados en el núcleo olivar superior y terminan en las células ciliadas externas. Algunos estudios posteriores han demostrado que el sistema medial olivococlear tiene un efecto indirecto en el potencial receptor de las células ciliadas internas al inhibir la motilidad de las células ciliadas externas ancladas en la membrana tectoria. Al parecer, su efecto lo ejercen mediante un sistema receptor nicotínico [ 80,86,87]. 93

En realidad, el sistema nervioso central modula la función de las células ciliadas externas e internas a través de fibras aferentes mediales

y laterales

[88,

89].

Las

células

ciliadas

externas

proporcionan una frecuencia dependiente de la influencia de sensibilidad de las células ciliadas internas. La dependencia de la frecuencia puede expresarse mejor como una característica de las bandas de superficie lisa [90]. La fuente de amplificación activa son las células ciliadas externas. Por cada entrada de frecuencia de sonido, un grupo de aproximadamente 300 células ciliadas externas amplifica la vibración de la membrana basilar. Este proceso se denomina amplificación coclear [76,79,91]. Esta interpretación es consistente con la pérdida del umbral sensitivo y con la sintonización que se observa cuando se pierden las células ciliadas externas. Se han propuesto dos modos de interacción entre las células ciliadas internas y externas: eléctrico y mecánico [92]. Las células ciliadas externas producen un gran potencial extracelular. Sugiriendo que estos potenciales influyen a las células ciliadas internas antes de que los registros intracelulares se obtengan desde las células ciliadas. En cada sitio, a través de la cóclea, el movimiento de la membrana basilar manda señales al nervio auditivo por las células primarias sensitivas de la cóclea: las células ciliadas internas. Lo primero que pasa en la célula es la desviación del haz de células ciliadas. Esta desviación, al mismo tiempo que la frecuencia de sonido, es el primer requisito para la transducción mecano-eléctrica rápida [84]. Durante la maduración, los cambios de la cóclea son propiedades de sintonización o afinación. Al inicio, las partes basales de la cóclea se afinan a bajas frecuencias y de forma gradual cambian sus mejores 94

frecuencias a los rangos de frecuencias altas encontradas en los adultos. A esto se le llama sitio de cambio. El principio de este pensamiento ha sido la base de los cambios físicos característicos de la membrana basilar, la cual tiene rigidez y masa de carga; es un mecanismo que también puede contribuir a la maduración del amplificador coclear. Esta maduración puede resultar en un umbral bajo y en una sintonización definida [93].

6. Propuesta Estudios electrofisiológicos como los potenciales relacionados a eventos han sido usados para evaluar la percepción auditiva del lenguaje en niños [94]. Asumiéndose que si el niño no presenta algún déficit auditivo o disfunción por medio de los PEATC, el procesamiento coclear es adecuado. Con lo anteriormente expuesto, en nuestros trabajos hemos tratado de elucidar el papel del procesamiento coclear en las funciones del lenguaje usando las EOATs, que al final de cuentas miden el funcionamiento de las células ciliadas externas, las cuales funcionan como un amplificador coclear, pudiendo ser consideradas también como un elemento fino de “sintonización” [13,14,16,17,95-97]. Consecuentemente, lo primero que demostramos en nuestros trabajos fue que los niños de nuestras muestras tenían audición normal, encontrando respuesta (onda V) a 20dB en ambos oídos, lo que nos indicaba que todos nuestros sujetos tenían audición normal bilateral por medio de PEATC [69, 98-100]. Asimismo, no existieron diferencias significativas para la onda V a nivel umbral (20 dB) (oído derecho vs. 95

oído izquierdo). Estos hallazgos indican la homogeneidad en el umbral auditivo. El comportamiento de la latencia de las ondas I, III, y V y los intervalos inter-onda I – III, II I– V y I – V a 70 dB no mostraron diferencias significativas para ninguna onda o intervalo indicando que nuestros sujetos además de tener audición normal presentaban integridad en la funcionalidad de las vías auditivas [69, 98-100]. No observamos diferencias entre los sujetos, como ha sido reportado en niños con trastornos específicos del lenguaje [7]. Concluyendo que nuestros sujetos no tenían problemas en la percepción auditiva (hipoacusia) y presentaban integridad de la vía auditiva [13, 69, 94, 98-100]. Las EOATs constituyen una serie de eventos acústicos complejos que son

asociados

con

audición

normal

en

edades

tempranas

[14,15,17,95] Existen estudios los cuales sugieren que valores de reproductibilidad total de 50%–70% son adecuados para discriminar oídos con audición normal de oídos con pérdida auditiva [89,91,101]. Así; podríamos esperar valores altos de reproductibilidad en sujetos con integridad normal del oído interno y adecuado funcionamiento de las células ciliadas externas. Es importante hacer notar que la funcionalidad de las células ciliadas externas no puede ser inferida por medio de los potenciales auditivos ya que las células ciliadas externas son primordialmente inervadas por axones descendentes [13,14,97]. También sabemos que por sus características neuronales, las células ciliadas externas son capaces de modificar la respuesta mecánica coclear, fenómeno conocido como amplificación coclear [14,17,97], y “sintonizador” coclear En nuestros trabajos, la reproductibilidad total observada fue mayor de 70%, sin existir diferencias significativas dentro de ellos (oído derecho 96

vs. oído izquierdo), lo que indicaba que en general la función coclear era adecuada (Tablas 2, 3, 4) [15, 89,91,96,102, 101]. Sin embargo; cuando realizamos el mismo análisis pero por banda de frecuencia observamos que niños algún tipo de trastorno fonológico del leguaje presentan deficiencias sobre todo en el oído derecho en nuestro caso niños con Trastorno Fonológico Sintáctico (TFS) tenían deficiencias en el oído derecho a 4 kHz (Tabla 4). El grupo con Trastorno Fonológico TF fue el que más alteraciones presentó; con el grupo control se observaron deficiencias en el oído izquierdo a 3 kHz (Tabla 3), y en el oído derecho a 4 y 5 kHz. y contra el grupo con TFS a 5 kHz. en el oído derecho (Tabla 4). Desde el punto de vista clínico, estos hallazgos son consistentes con lo reportado en niños con trastornos de lenguaje asociados a una variedad de eventos neuropsicológicos, incluyendo problemas de percepción para estímulos auditivos verbales y no verbales y problemas en memoria auditiva, especialmente en niños con alguna forma de falla fonológica

[94, 103]. Así, niños con TFS tienen

dificultades en la comprensión del lenguaje que se presenta con una fraseología no contextualizada [46]. En los TF el principal problema es la imprecisión articulatoria. De esta manera, los fonemas pueden ser producidos de forma aislada, pero tienden a perderse en palabras estructuradas o son omitidos de diversas maneras cuando se usan dentro de la palabra [46, 104, 105].

97

                    

98

                       

99

           

100

Así mismo en niños con problema de lenguaje donde se encuentra comprometido el procesamiento fonológico, hemos realizado las mismas mediciones antes y después de recibir terapia específica de lenguaje, encontrando una diferencia estadísticamente significativa (P < 0.01) en la frecuencia de 1KHz al comparar la reproductibilidad antes y después de la terapia en oído derecho. Este hecho interesante puede ser explicado y apoya la teoría de nuestros estudios [104-106]. Sabemos que en la cóclea específicamente en el órgano de Corti, las células ciliadas son los verdaderos receptores auditivos, en particular las células ciliadas externas que por sus características morfológicas son capaces de modificar la respuesta mecánica coclear influyendo en las células ciliadas internas, actuando probablemente como un modulador de la respuesta coclear. Por lo que en nuestros pacientes con trastorno de lenguaje se encuentra incluso por debajo de lo normal la reproductibilidad en las emisiones otoacústicas transitorias en 1Khz con una media de 57.6% mejorando posterior a 6 meses de terapia de lenguaje a 80.7%. Por lo que se puede inferir que en los trastornos de lenguaje de etiología fonológica existe un mal funcionamiento de las células ciliadas externas [104-106] el cual mejora posterior a la terapia especifica. Además considerando que el complejo olivar superior juega un papel primordial en la binauralidad, siendo el primer sitio de información cruzada que llega a los núcleos cocleares. Este lugar es donde nacen las fibras eferentes que constituyen el haz olivo-coclear medial haciendo sinapsis directamente en la base de las células ciliadas externas [95]. Con lo que podemos asumir que si las emisiones otoacústicas transitorias evalúan la funcionalidad de dichas células [14,95], entonces existe un mal funcionamiento a nivel coclear en una 101

o varias frecuencias evaluadas, en nuestro estudio fue la de 1KHz (siendo la frecuencia media por excelencia para la inteligibilidad de la palabra). Como resultado de este mal funcionamiento no existe un buen tratamiento de la información auditiva para los sonidos del lenguaje, siendo además en el oído derecho que es reflejo del haz olivo

coclear

cruzado

proveniente

del

hemisferio

izquierdo

especializado en el lenguaje [95]. Al analizar los resultados de la audiometría, se encontró una diferencia significativa (P < 0.05) al comparar los resultados en las frecuencias de 2, 4 y 8 KHz en odio derecho y una diferencia muy significativa (P=0.001) en la frecuencia de 3KHz en oído izquierdo (Tabla 5; Figura 6). Existiendo también una mejoría estadísticamente significativa en dichas frecuencias estudiadas en nuestra muestra de pacientes con trastornos de lenguaje. Siendo también el oído derecho el que refleja dicha mejoría apoyando nuestras ideas ya expuestas.

102

Tabla 5. Resultados de la audiometría. Audiometría

Umbral OD (dB)

Umbral OI (dB)

Frecuencia (kHz)

Antes

Después

P=

Antes

Después

P=

0.125

18.52

16.47

0.1302

17.05

17.35

0.7731

0.250

15.88

13.82

0.0895

16.17

15.29

0.4220

0.500

13.82

10.29

0.0232

13.52

10.88

0.1979

1

12.05

10.29

0.0826

11.17

8.52

0.1076

1.5

12.94

9.41

0.0232

11.47

9.11

0.1492

2

12.05

6.76

0.0051

10

5.58

0.0235

3

11.17

7.05

0.0299

12.05

4.70

0.0026

4

9.41

4.11

0.0239

9.41

4.41

0.0052

Diferencia estadísticamente significativa: P < 0.05 (cifras en negritas y subrayadas) con prueba t de Student. Cuadro III: Umbrales audiométricos para ambos oídos antes y después de terapia. Nótense las diferencias significativas para el oído derecho en 6 frecuencias y para el oído izquierdo, en 4. OD: Oído derecho. OI: Oído izquierdo. 0.125, 0.250, 0.500, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8: frecuencias evaluadas, en kilohertz (kHz). dB: decibeles. P: diferencia significativa para P< 0.05.

103

Figura 6 ϮϬ ϭϴ ϭϲ /ŶƚĞŶƐŝĚĂĚ;ĚͿ

ϭϰ ϭϮ ϭϬ

ŶƚĞƐ

ϴ

ĞƐƉƵĞƐ

ϲ ϰ Ϯ Ϭ Ϭ͘ϭϮϱ Ŭ,

ĂͿ

Ϭ͘ϮϱϬ Ŭ,

Ϭ͘ϱϬϬ Ŭ,

ϭŬ,

ϭ͘ϱŬ,nj

ϮŬ,

ϯŬ,nj

ϰŬ,

ϴŬ,

&ƌĞĐƵĞŶĐŝĂƐǀĂůƵĂĚĂƐ



ϮϬ ϭϴ

/ŶƚĞŶƐŝĚĂĚ;ĚͿ

ϭϲ ϭϰ ϭϮ ϭϬ ϴ

ŶƚĞƐ

ϲ

ĞƐƉƵĠƐ

ϰ Ϯ Ϭ Ϭ͘ϭϮϱ Ŭ,

ďͿ

Ϭ͘ϮϱϬ Ŭ,

Ϭ͘ϱϬϬ Ŭ,

ϭŬ, ϭ͘ϱŬ,nj ϮŬ,

ϯŬ,nj

ϰŬ,

ϴŬ,

&ƌĞĐƵĞŶĐŝĂƐǀĂůƵĂĚĂƐ



Umbral Audiométrico antes y después de terapia oído derecho (a) y oído izquierdo (b). dB: decibeles. 0.125, 0.250, 0.500, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8: frecuencias evaluadas. Obsérvese aunque no existió diferencia significativa en todas las frecuencias si existió disminución del umbral en todas ellas.

Como podemos observar niños con alteraciones fonológicas en el lenguaje probablemente presenten dificultad para detectar ciertos rasgos de la señal acústica (reconocimiento de fonema (H, Figura 1), 104

debido a que el primer análisis de frecuencia el cual se realiza en la cóclea

(Figura 1, B) [9,18-20] no es adecuado ya que las células

ciliadas externas no están modulando adecuadamente la respuesta mecánica de la membrana basilar [16, 17]. Como lo describe Ardila [9, 18-20] hay neuronas en la corteza primaria auditiva que están altamente sintonizadas a frecuencias específicas (reconocimiento de frecuencias, Intensidades (Figura 1, C) y responden a cambios de intensidad dentro de una banda de frecuencia particular, pero en los niños con algún problema fonológico, la señal que llega a estas neuronas no es adecuada. La corteza primaria contiene un mapa tonotópico; en el cual, la posición relativa de la proyección de una frecuencia es proporcional al logaritmo de la frecuencia [19]. La existencia de ciertas propiedades en la señal acústica, como son cambios de frecuencia de ƒo a ƒk en un tiempo dado t (transición), es funcional en un sistema fonológico específico (memoria a largo plazo de rasgos (Figura 1, D). En nuestros casos, la percepción de los cambios de frecuencia no puede ser adecuada porque las células ciliadas externas no están modulando la respuesta mecánica de la membrana basilar [16, 17] la cual permite el reconocimiento de rasgos (Figura 1, E). El reconocimiento de un fonema requiere que lo que se escucha coincida con los rasgos de la señal y con las categorías fonémicas (Figura 1). Este proceso representa el primer juicio de unidades de sonido (fonemas) en la percepción del lenguaje. Un déficit en este primer análisis puede conducir a la imprecisión articulatoria [46]. Presumiblemente, este tipo de análisis es llevado a cabo en el primer giro temporal alrededor de la corteza auditiva primaria. Cadenas de fonemas son subsecuentemente integradas dentro de unidades complejas mayores (unidades morfolexicales (K), Figura 1). 105

Unidades morfolexicales son organizadas dentro de la memoria acústico-verbal a largo plazo (memoria de palabras (J)) formadas con la presencia repetida de secuencias fonémicas (Figura 1,I). Un déficit en el segundo nivel de procesamiento podría ocurrir en los estos niños. Esta segunda categoría puede involucrar el primer y segundo giro temporal [9,18-20]. El complejo olivar superior juega un papel fundamental en el desarrollo de la audición binaural y este complejo es el centro que primariamente recibe información de los núcleos cocleares [13,107,108]. El complejo olivar superior es también el origen del sistema eferente olivo-coclear, el cual termina en las células ciliadas externas [82]. Esta vía eferente incrementa la sensitividad y la selectividad de las frecuencias para proporcionar una amplificación y una “sintonización”. De esta manera, si las EOATs miden la actividad de las células ciliadas externas [15,17,95,96], podemos asumir que en los niños con déficits fonológicos existe una disfunción coclear para una o más frecuencias específicas. (Tablas 3, 4 y 5), lo cual explica porque no obtenemos una buena selectividad y “sintonización”

de las

frecuencias. Así, bajo el modelo de Ardila, no existe un adecuado reconocimiento de frecuencias y por ello existe una falla en el reconocimiento de rasgos y por lo tanto un inadecuado reconocimiento de fonemas, existiendo fallas en el primer y segundo nivel de la percepción categórica del lenguaje. Nuestros sujetos mostraron que las fallas fueron mayores en el oído derecho [104,105,106], soportando los hallazgos de otros estudios en los cuales los niños con audición normal las EOATs son mayores para el oído derecho [108,109]. Estos hallazgos se agregan a otros reportes que muestran que en los exámenes de atención dicótica, el oído 106

derecho es más preciso para el reconocimiento de los sonidos del lenguaje, soportando la teoría de que el hemisferio izquierdo, contralateral al oído derecho se especializa en el reconocimiento y respuesta de los sonidos del lenguaje [108,110-116]. Adicionalmente, estudios neuropsicológicos muestran asimetrías hemisféricas en niños y jóvenes adultos que son expuestos al sonido de sílabas en el oído derecho. Los ancianos pierden dicha asimetría junto con la habilidad de la discriminación de los sonidos del lenguaje [117,108]. Nosotros hipotetisamos que un proceso similar puede ocurrir en los niños con fallas fonológicas [104-106]. Podemos concluir que el procesamiento hemisférico es inadecuado debido a una disfunción a nivel coclear, específicamente en las células ciliadas externas. Esta disfunción podría ser en parte la causa del déficit fonológico presente en los niños de nuestros estudios. Con esta base proponemos que el procesamiento auditivo periférico afecta la función del lenguaje, jugando un papel primordial durante el proceso fonológico del mismo [104-106,108,110-117]. Si este delicado mecanismo neural sufre alguna disfunción en la transducción, incluso una alteración sutil en la cóclea que afecte la funcionalidad de las células ciliadas externas podría afectar los procesos de lenguaje o habla. Este conocimiento puede ayudar a los clínicos con más herramientas de diagnóstico las cuales pueden servir para mejorar las estrategias rehabilitatorias y acortar los esquemas de tratamiento. Finalmente considerando que los problemas de lenguaje son un problema de salud pública en muchos países y son necesarias futuras investigaciones sobre el procesamiento periférico del lenguaje.

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Cuarta

Edición.

Editorial

McGraw-

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119

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dichotic

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Implications

for

auditory

laterality.

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120

CAPÍTULO 4

CARACTERÍSTICAS

DEL

SUEÑO

EN

PACIENTES

CON

TRASTORNOS DEL ESPECTRO AUTISTA (TEA).

Fructuoso Ayala-Guerrero*, Sarahí Huicochea-Arredondo1 y Graciela Mexicano.

ADSCRIPCIÓN: Laboratorio de Neurociencias y Clínica de Sueño*. Facultad de Psicología, UNAM y UAEM1.

CORRESPONDENCIA: * Dr. Fructuoso Ayala-Guerrero, Avenida Universidad 3004, Col. Copilco-Universidad, C.P. 04510, Del. Coyoacán, México, D.F. e-mail: [email protected] Tel. 5622-2222 ext. 41243

121

Resumen Se considera que el TEA es una alteración del desarrollo que afecta a los niños desde su nacimiento o bien desde los primeros años de vida. Estas

alteraciones

involucran

principalmente

tres

áreas

del

comportamiento: las relaciones sociales e interacción, el lenguaje y comunicación y las Actividades e intereses. Esto origina un retraso y una desorganización del desarrollo cerebral que pudiera afectar las características del sueño. Entre las alteraciones de sueño en niños autistas se encuentran; Larga latencia del sueño,

frecuentes

despertares nocturnos, baja eficiencia al sueño, alteraciones en las etapas de sueño no MOR, baja densidad en los husos de sueño, una (variedad

de

anormalidades

del

sueño

MOR,

desordenes

conductuales del sueño MOR), movimientos periódicos de las extremidades. Se ha reportado además, apnea obstructiva del sueño y sueño reducido en los primeros dos tercios de la noche. Así como también, en la mayoría de los niños autistas se presenta actividad cerebral epileptiforme durante el sueño lento ligero (ETAPAS N1 N2). Según algunas observaciones, los problemas del sueño que presentan los pacientes con TEA mejoran con la edad, sin embargo, aún los niños mayores duermen menos de noche y tienden a presentar alteraciones de las latencias al sueño. Palabras clave: Espectro Autista, Daño cerebral, Trastornos del sueño.

122

Características del sueño en pacientes con trastornos del espectro autista (tea). Existe una importante interacción entre las enfermedades psiquiátricas y la medicina del sueño. Esta relación aparentemente es bidireccional, puesto que los pacientes con alteraciones psiquiátricas por lo común presentan alteraciones del sueño. Los problemas del sueño, a su vez, pueden exacerbar los síntomas psiquiátricos. Por lo común, las alteraciones en los estados de ánimo y la ansiedad, así como los trastornos psicóticos, las alteraciones de la personalidad, las demencias, los trastornos de pánico, etc., se relacionan con trastornos del sueño. Para los pacientes con estos trastornos psiquiátricos, las alteraciones del sueño representan uno de los primeros síntomas que agravan su enfermedad. Dentro de este contexto, la pérdida de sueño originada por cualquier causa puede conducir a los pacientes con depresión bipolar a exacerbaciones del estado maniaco [1]. Entre las alteraciones mentales más estudiadas por la medicina del sueño se encuentran las siguientes: •

Psicosis

•

Trastornos del estado de ánimo

•

Trastornos de ansiedad

•

Trastornos de pánico

•

Alcoholismo

•

Esquizofrenia.

123

Por otra parte, los estudios del sueño en pacientes con TEA son relativamente escasos en comparación con los realizados en pacientes con otros trastornos mentales.

1.

Antecedentes históricos del autismo

El síndrome autista o Trastornos del Espectro Autista por mucho tiempo fue confundido con otro tipo de patologías como el retardo mental, la demencia precoz, la psicosis o la esquizofrenia entre otras alteraciones. A principios del siglo XX, el término autismo aún se encontraba ausente, ya que la psiquiatría infantil en sus postulados le seguía dando el término de psicosis al Trastorno del Espectro Autista. Más tarde Kraepelin [2], quien sentó las bases de la psiquiatría moderna, introdujo el nombre de dementia praecox, para referirse a la psicosis que se iniciaba a temprana edad o en la adolescencia. A principios del siglo XX Bleuler [3] acuñó el término de esquizofrenia para referirse a un grupo de psicosis en el cual no había un daño orgánico detectable, al cual dividió en subgrupos llamando a uno de ellos “trastorno autista del afecto”, es decir, concebía al autismo como síntoma primario de la esquizofrenia. Este autor, introdujo el término “autista” para caracterizar la limitación de las relaciones con las personas y el mundo externo, siendo una limitación tan extrema que parece excluir todo lo que no sea el “yo” de la persona. Dicha limitación se describía como un aislamiento de la vida social para sumergirse en uno (si) mismo. De ahí las palabras “autista” y “autismo” que derivan del término griego “autos”, que significa “sí mismo”. 124

En la actualidad, dichos términos se aplican exclusivamente al trastorno del desarrollo mental que se denomina TEA. Posteriormente y debido a la clasificación imprecisa de Kanner [4] en base a sus observaciones, consideró que muchos de los niños eran mal clasificados como retrasados mentales o esquizofrénicos, por lo que acuñó el término de autismo infantil para dar una descripción más precisa de este síndrome. Para abordar el tema del autismo infantil, es conveniente hacer referencia a los pioneros,

Kanner [4] y Asperger [5], quienes de

manera independiente, fueron los primeros en publicar una descripción de dicho trastorno. Las descripciones detalladas de ambos autores, son consideradas como los primeros intentos teóricos de explicar el trastorno. Los dos autores suponían que había una alteración biológica fundamental desde el nacimiento, que provocaba problemas del desarrollo cerebral muy característicos. No obstante, a diferencia de la esquizofrenia descrita por Bleuler [3], la alteración estudiada tanto por Kanner [4] como por Asperger [5], se producía desde el principio de la vida; además, en contraste con la esquizofrenia, la alteración no estaba acompañada de un deterioro progresivo. Las características consideradas actualmente para calificar la presencia de TEA con sus variaciones, son las descritas por Kanner [4] en su artículo titulado “Alteraciones autistas del contacto afectivo”, las cuales son: la soledad autista, el deseo de invariancia y los islotes de capacidad. De acuerdo con Kanner [4], los niños con TEA han venido al mundo con una incapacidad innata para formar los lazos normales de origen biológico, de contacto afectivo con las personas, del mismo modo que 125

otros niños vienen al mundo con otras deficiencias innatas, físicas o intelectuales. Si este supuesto es correcto, el estudio de esos niños puede contribuir a proporcionar criterios concretos sobre las nociones, aún difusas, de los elementos constituyentes de la reactividad emocional.

2.

Características del tea

El TEA comienza a observarse en la infancia, no por esto, se trata de un trastorno de la niñez, sino más bien del desarrollo [6]; se trata de un trastorno que afecta significativamente al desarrollo mental, en el transcurso del cual los síntomas tienden a manifestarse de modo diferente en distintas edades. El TEA afecta al desarrollo y, a su vez, el desarrollo afecta al autismo; pues algunas características aparecen en el transcurso del tiempo mientras que otras desaparecen. Entre los criterios diagnósticos actuales considerados para calificar la presencia del TEA, el más detallado y reciente es el descrito en el Manual Diagnóstico y Estadístico de la Asociación Americana de Psiquiatría (DSM-IV-TR) [7]. De acuerdo a este manual, para diagnosticar la presencia de TEA deben estar presentes todos los criterios siguientes, además todos ellos deben haberse manifestado desde la infancia temprana: 1) Debe haber un deterioro cualitativo de la interacción social recíproca, con relación al nivel de desarrollo. Los signos conductuales incluyen utilización escasa de la mirada y los gestos, y la falta de relaciones personales.

126

2) Debe presentarse un deterioro cualitativo de la comunicación verbal y no verbal, con relación al nivel de desarrollo. Los signos conductuales incluyen el retraso en la adquisición del lenguaje, o la ausencia de habla, y la falta de juego de ficción espontáneo y variado. 3) Debe haber un repertorio claramente restringido de actividades e intereses adecuados al nivel de desarrollo. Los signos conductuales incluyen movimientos repetitivos o estereotipados, como aletear con las manos, e intereses que sean anormalmente intensos o anormalmente limitados. Cabe resaltar que el síndrome autista no había sido incluido en el mencionado manual, sino hasta el año de 1981. De acuerdo con Riviere [8], la precisa descripción del autismo realizada por Kanner [4], fue algo excepcional puesto que hizo avanzar los criterios de diagnóstico al definir el síndrome, más en términos de conducta infantil especifica, que en términos de modificación de los criterios adultos”. Kanner [4] destacó también, el amplio conjunto de deficiencias y alteraciones en la comunicación y el lenguaje de los niños con TEA, a las que dedicó un artículo monográfico en 1946 titulado “Lenguaje irrelevante y metafórico en el autismo infantil precoz”. Tanto en este artículo como en el de 1943

señala la ausencia de lenguaje

en

algunos niños con TEA, resaltando que los pacientes que lo poseen, no lo utilizan como “una herramienta para recibir o emitir mensajes significativos”. Además, muestran alteraciones como la ecolalia (tendencia

a

repetir

emisiones

oídas,

en

vez

de

crearlas

espontáneamente). También presentan la tendencia a comprender las emisiones (el lenguaje) de forma muy literal, así como a invertir los pronombres personales, falta de atención al lenguaje, la apariencia de sordera en algún momento del desarrollo y la falta de relevancia en las 127

emisiones. Asimismo, se reduce drásticamente

la gama de

actividades espontáneas en el autismo, siendo la conducta del niño gobernada por un deseo ansiosamente obsesivo por mantener la igualdad, que nadie, excepto el propio niño, puede romper en raras ocasiones.

3.

Etiología y patogénia del tea

A pesar de que en 1943, Kanner [4] mencionó que la posible etiología del TEA era de base genética, no fue sino hasta la década de los sesenta que esta idea cobró más fuerza, debido a los avances tecnológicos, insistiéndose más en una posible etiología orgánica, de estrato biológico [9]. Aunque muchos de esos estudios parecen contundentes, la mayoría de ellos han sido inconsistentes, por consiguiente aún no se puede precisar una etiología determinada en el caso del presente síndrome. Se considera que el TEA es una alteración del desarrollo que afecta a los niños desde su nacimiento o bien desde los primeros años de vida. Es el resultado de un retraso y una desorganización de los patrones normales del desarrollo. Estas alteraciones involucran principalmente tres áreas del comportamiento: a) relaciones sociales e interacción, b) lenguaje y comunicación y c) Actividades e intereses [10]. Aunque los factores que van a dar origen al TEA, pueden estar ya presentes desde el nacimiento o, aún antes de éste, las características 128

que lo definen se van desarrollando presentando progresivamente hasta instalarse en el transcurso de algunos meses o años. Esto se debe en parte, a que las relaciones sociales, la comunicación y las actividades en general se encuentran pobremente desarrolladas en el bebé. No es sino hasta el momento en que estas funciones alcanzan un nivel de desarrollo elevado, que se ponen en evidencia los rezagos y la desorganización del desarrollo [11]. El diagnóstico es complicado debido a la variabilidad del desarrollo de las capacidades mentales de los niños con autismo, como por ejemplo el aprendizaje, que aunque generalmente se encuentra rezagado, aproximadamente en la tercera parte de los niños con TEA, presenta un desarrollo normal o aún arriba de lo normal. A pesar del gran avance de la ciencia, particularmente del área de las neurociencias, los factores que dan origen al TEA permanecen desconocidos. La hipótesis más probable es que se origina de un daño cerebral, quedando alteradas las asociaciones neuropsicológicas entre las regiones cerebrales y la conducta [12]. Actualmente, la definición del TEA se hace a nivel conductual y no biológico, por falta de información suficiente. Sin embargo, en años reciente se ha presentado un avance significativo en el conocimiento de las alteraciones neurobiológicas que dan origen a este trastorno. El TEA parece ser el resultado de factores del desarrollo que afectan a múltiples sistemas funcionales cerebrales, más que a un daño cerebral localizado. Muchas de las estructuras cerebrales principales han sido implicadas. Anormalidades neuroanatómicas han sido encontradas sistemáticamente en el desarrollo de la corteza cerebral, lo mismo que en el cerebelo [13] y su relación con la oliva inferior. En el cerebelo se

129

presenta una disminución significativa en el número de las células de Purkinje. Bauman y Kemper [14], pusieron en evidencia en estudios llevados a cabo postmorten, cambios neuropatológicos consistentes en el sistema límbico (hipocampo, amígdala, cuerpo mamilar, giro anterior del cíngulo y núcleo del septo) así como en circuitos cerebelosos. Se ha puesto en evidencia, tanto en humanos como en animales, que las estructuras mediales del lóbulo temporal, particularmente la amígdala y el hipocampo intervienen en funciones cognoscitivas, en el aprendizaje y en la regulación de las emociones. Lo que explica que estas funciones se encuentran alteradas en los niños con TEA. También, se han encontrado alteraciones anatómicas en el lóbulo frontal de los pacientes con autismo, lo mismo que en varias regiones del cerebelo tales como el vermis y los hemisferios cerebelosos que afecta particularmente a las células de Purkinje. Es importante resaltar que en estudios postmorten llevados a cabo en estos pacientes el núcleo olivar inferior, que forma parte de vìas cerebelosas, no mostró la perdida neuronal retrógrada esperada cuando hay daño cerebelar, lo que sugiere que las alteraciones cerebrales de los individuos que desarrollaron TEA, se presentaron tempranamente en el desarrollo, alrededor de 30 semanas de edad gestacional intrauterina, es decir, antes de que se establecieran las conexiones entre la oliva y las células de Purkinje. 3.1

Aspectos neuroanatómicos relevantes

Existen datos morfológicos contradictorios en la literatura, por una parte se indica que el peso y el volumen del cerebro así como la

130

circunferencia de la cabeza, tienden a ser mayores en los niños con TEA. Por otra parte, se describe que el peso del cerebro de los niños con TEA menores de 12 años es menor del esperado para niños de la misma edad y sexo [15]. Mientras que, otros trabajos mencionan que el peso del cerebro de adultos con TEA era levemente inferior entre 100 y 200 g que lo esperado de acuerdo a la edad y sexo [16]. Las anormalidades más consistentes descritas por Bauman y Kemper [14] se encontraron en el sistema límbico, el cerebelo y la oliva inferior. Comparados con individuos controles los sujetos con TEA mostraban: a) Menor tamaño neuronal, b) Aumento del empaquetamiento de la densidad celular en el hipocampo, la amígdala, los cuerpos mamilares, el giro anterior del cíngulo y el núcleo del septo. c) Alteración del desarrollo del árbol dendrítico del complejo hipocámpico. De acuerdo a la información existente, sería importante detectar a temprana edad los efectos de las anormalidades prenatales tanto del sistema límbico como del cerebelo, ya que una temprana disfunción de estos circuitos nerviosos podría tener importancia en la adquisición del TEA [17]. De esta manera se podrían implementar en el momento apropiado medidas preventivas y/o correctivas que faciliten mejorar la calidad de vida de estos pacientes. En trabajos recientes [18] utilizando técnicas de neuroimagen se ha integrado información relacionada con alteraciones cerebrales que se presentan en niños con TEA. El uso de nuevas tecnologías para el estudio del TEA podrá responder a muchas interrogantes que todavía 131

están presentes y coadyuvará para el tratamiento más eficiente y una posible cura en el futuro.

4.

Sueño

La regulación del ciclo vigilia sueño es bastante compleja, ya que participan una gran cantidad de regiones cerebrales, las cuales se organizan funcionalmente de una manera armónica y precisa, siguiendo una secuencia determinada para el paso progresivo del estado de vigilia al sueño. Dentro del proceso de dormir, se presentan variaciones significativas que permiten identificar 3 etapas diferentes que constituyen al sueño lento (sueño NoMOR). Estas etapas se alternan cíclicamente en el transcurso de la noche con la fase de sueño de movimientos oculares rápidos (MOR), constituyendo ciclos de sueño que se repiten de 3 a 6 veces por noche de una manera organizada y que se puede ilustrar gráficamente por medio de un hipnograma (Fig. 1). Durante cada fase de sueño, se presentan variaciones conductuales y fisiológicas características que reflejan la participación de múltiples conjuntos neuronales con sus respectivos neurotransmisores. La compleja organización del ciclo vigilia-sueño, puede ser alterada con relativa facilidad tanto por factores endógenos como exógenos. Una de las causas que alteran al sueño es de origen neurológico. El TEA es una alteración del desarrollo que afecta a los niños desde su nacimiento o bien desde los primeros años de vida. Esto origina un retraso y una desorganización

del desarrollo cerebral que pudiera

afectar las características del sueño. 132

Los hallazgos reportados por diferentes autores [19, 20] muestran en general una reducción en la cantidad del sueño en los niños con TEA. Lo mismo que un acortamiento en la latencia al sueño. Además, la continuidad del sueño se presenta fraccionada ya que se presentan frecuentes despertares nocturnos, esto origina que el sueño superficial (etapa N1) se incremente y se reduzca el sueño profundo (Etapa N3). La eficiencia al sueño también se encuentra deteriorada (Fig. 2). Adicionalmente, al alterarse la arquitectura y las características cuantitativas del sueño, en la mayoría de los niños con TEA se presenta actividad cerebral epileptiforme durante el sueño lento ligero (Fig. 3). Asimismo, la cantidad de husos de sueño que caracterizan a la etapa 2 de sueño lento, se encuentra reducida lo mismo que las ondas delta. Los husos de sueño y las ondas delta dependen de una interrelación funcional entre el tálamo y la corteza cerebral, lo que sugiere que esta interrelación se encuentra alterada en estos pacientes. Los datos obtenidos de investigaciones actuales, indican que el síndrome del trastorno autista obedece más probablemente, a alteraciones cerebrales que afectan a los sistemas motivacionales y a la capacidad para "conectarse" intersubjetivamente con las personas. Sobre los aspectos neuroanatómicos subyacentes al TEA, se está investigando activamente. La información resultante, podría aportar aspectos

del

funcionamiento

normal

del

cerebro

humano,

particularmente aquellos que se alteran en los pacientes con TEA, es decir, aquellos que subyacen a su ineptitud para el contacto socialinterpersonal [21, 22].

133

VIGILIA

MO R

N 1

N 2

N 3

1

2

4

3

5

6

7

8

HORAS DE SUEÑO

Figura 1. Hipnograma. Al tratar de dar una explicación de esta característica central del TEA, los especialistas del estudio de la conducta se bifurcan en dos corrientes generales. Para unos, los que resaltan las dimensiones cognitivas de la comunicación, el TEA es, sobre todo, un déficit en la capacidad de "leer la mente" de las personas o, en términos más técnicos, carecen de la "teoría de la mente" [23]. La adquisición de esta última, se encuentra ligada a la creación de meta-representaciones, una operación cognitiva de segundo orden. Otros, en cambio, atribuyen mayor importancia a las capacidades de contacto intersubjetivo, más primordiales que las cognitivas en la ontogenia del comportamiento humano.

134



Figura 2.

4.1

Sueño y tea

El TEA ha sido investigado durante más de 60 años, sin embargo, se le ha prestado muy poca atención a los problemas de sueño que suelen asociarse con dicho síndrome. Aún dentro de los especialistas del sueño, pocos han estudiado la relación entre el sueño y el TEA.

135

Figura 3.

no del desarrollo que causa efectos s sobre el niño y El TEA es un trastorn su familia; de tal manera que además del estrés pro ovocado por el déficit tanto social co omo de comunicación; los padres suelen s informar las dificultades en lo referente a los problemas del d dormir que presentan sus hijos [24]. [ Los autores que han n estudiado la relación entre estos dos temas con diferentes técnicas han obtenido, en general resulta ados similares: Valdizan [25] realizó ó estudios mediante la técnica po olisomnográfica 136

nocturna con 21 niños y niñas con un rango de edad de entre 4 y 12 años que presentaban el síndrome autista según el DSM-IV. Al compararlos con un grupo control de niños sanos de las mismas edades, este autor observó que los sujetos con TEA presentaron un máximo de cuatro ciclos de sueño por noche, frente a cinco o seis de los controles; además se produjo un incremento de las fases de sueño delta a partir del primer tercio de la noche. Un 66% presentó descargas paroxísticas epileptiformes, todas con origen en la mitad anterior del cerebro. Estos datos sugieren la idea de que si se suman estos paroxismos con un alto predominio frontal, se puede apoyar la teoría de que el lóbulo frontal, al ser la estructura más afectada y por ser zona final de aferencias cortico subcorticales, contribuye fundamentalmente a la alteración cualitativa de las vivencias sociales en pacientes que sufren de TEA. El mismo autor concluye que no se altera la arquitectura del sueño, pero sí hay una reducción en su duración, con paroxismos epileptiformes de origen predominantemente frontal, lo que puede indicar que estos dos parámetros son intrínsecos al TEA, y que posiblemente están muy relacionados con la alteración cualitativa de las vivencias sociales de esos niños. Se puede observar una marcada disminución del sueño MOR, en contraste con un incremento en la cantidad de ondas lentas que supuestamente facilita una mayor restauración cerebral y somática. Recientemente se ha planteado la posibilidad de que el TEA tenga un factor común, consistente en la supresión de la capacidad inhibitoria del ácido gamma-aminobutírico (GABA), con una predisposición genética localizada en el cromosoma 15q11-q13; ello daría lugar a una excesiva estimulación de las neuronas glutaminérgicas y, como se 137

señala, podría causar las disfunciones neurocognitivas originadas en el lóbulo frontal. Es decir que, una disminución de la capacidad inhibitoria del GABA facilita los paroxismos así como las alteraciones cognitivas. Valdizan [25] considera que podría ser una teoría aceptable, al sumarse los paroxismos, la frontalidad cortical y la reducción en la calidad del sueño, pero la duda clínica existe ante la moderada respuesta a los actuales tratamientos farmacológicos gabaérgicos, que, aunque disminuyen o eliminan los paroxismos y mejoran algunos aspectos conductuales y cognitivos, no resuelven cualitativamente la situación clínica como se desearía. Por su parte, Abril et al. [26], en una investigación llevada a cabo en 226 sujetos con TEA , mediante reportes diarios de sueño realizados por los padres, detectaron la existencia de patologías en el sueño de los niños con TEA. Estas patologías pueden clasificarse en: 1.- Inmadurez en la organización del sueño. Manifestada por una alteración de la arquitectura y

estabilidad del sueño, que podrían

deberse a distintas disfunciones del sistema nervioso central. 2.- Alteraciones funcionales del sueño. En base a estudios realizados en estos niños con TEA se puso en evidencia que el 48% mostraba dificultad para dormirse, el 56 % tenían despertares nocturnos de 1 a 3 noches por semana, el 20% de 4 a 6 noches por semana, el 31% somnolencia diurna y, el 43% con despertar precoz, también manifestaban dificultad para dormir. De todo el grupo, el 10% presentaron alteraciones consideradas como graves y el 22% moderadas. La dificultad para dormirse y los despertares nocturnos, constituyeron

las

alteraciones

del sueño más frecuentemente

observadas.

138

3.- Alteraciones paroxísticas-epileptiformes del EEG (Fig. 3). En la mayoría de los niños con TEA, se presentan focos epileptógenos localizados principalmente hacia las regiones frontales del cerebro. Estos focos epileptógenos, debido a su distribución cerebral podrían tener alguna vinculación con las alteraciones del lenguaje y probablemente con la patología del TEA. Respecto a las alteraciones del lenguaje, es de fundamental importancia caracterizar la conducta y el lenguaje premórbido con el propósito de prever la recuperación de las habilidades lingüísticas, pues los autistas son más sensibles para presentar crisis epilépticas antes de los 3 años, con un retraso en la recuperación del lenguaje de más larga duración. Williams [27] mostró, en base a reportes de los padres, la presencia de trastornos de sueño en niños con TEA, con una prevalecía estimada de 44 a 83% dentro de esta población. Para integrar la información de la presencia de trastornos del sueño, se usó un cuestionario contestado por los padres. Los problemas de sueño que se reportaron con mayor frecuencia incluyeron la dificultad para conciliar el sueño, agitación, dificultad para dormir en la cama y despertares nocturnos frecuentes. Otros problemas de sueño que se reportaron, aunque con menor frecuencia fueron sonambulismo, dolores de cabeza por la mañana, llanto durante el sueño, apnea y pesadillas. Los problemas de sueño se pueden presentar de manera más común en niños en edades tempranas, sin embargo, pueden persistir a lo largo de la niñez e incluso en la adolescencia de muchos de ellos. Los niños con TEA presentan dificultades al dormir, con larga latencia del sueño, despertares por largos periodos y sueño fragmentado; además de despertar prematuramente. Esto da como resultado una 139

reducción significativa en la cantidad del sueño nocturno. Comparados con el desarrollo típico de los niños y con niños con algún otro trastorno del desarrollo, los niños con TEA sobresalen por presentar un alto grado de dificultades para mantener y conciliar el sueño. Además, estos pacientes presentan somnolencia diurna. Las múltiples alteraciones del sueño que han sido paulatinamente descritas en los autistas, han sido confirmadas en un número de estudios polisomnográficos recientes. Larga latencia del al sueño y frecuentes

despertares

nocturnos,

baja

eficiencia

al

sueño,

alteraciones en las etapas de sueño no MOR, baja densidad en los husos de sueño, una variedad de anormalidades del sueño MOR, desordenes conductuales del sueño MOR, movimientos periódicos de extremidades. Se ha reportado; además apnea obstructiva del sueño y sueño reducido en los primeros dos tercios de la noche. Adicionalmente, las condiciones médicas, los medicamentos y la ansiedad, han sido asociadas con las dificultades del sueño. Esta relación con la ansiedad y con otra variedad de problemas de sueño, como lo son la conciliación y los despertares nocturnos y conductas disruptivas han conducido a los especialistas a explorar las consecuencias diurnas que originan los problemas del sueño en esta población. Se ha mostrado repetidamente que las alteraciones del sueño nocturno causan un sin número de problemas importantes durante el día; entre los que se encuentran

decremento en las tasas de

aprendizaje, deterioro cognitivo y bajo rendimiento creativo; así como estados emocionales alterados, problemas de flexibilidad al cambio, incremento general de problemas conductuales, falta de atención a

140

tareas asignadas, irritabilidad, depresión, hiperactividad, agresión, y conducta auto-perjudicial. En la población de personas con TEA, falta información para poder relacionar los problemas de sueño nocturno con desordenes de su comportamiento diurno. Sin embargo, las pocas evidencias existentes han sugerido cierta relación. Estudios iníciales pusieron en evidencia la relación entre una variedad de comportamientos diurnos, con problemas de sueño en las personas con TEA. Algunas investigaciones han sugerido que la intensidad de los problemas del desarrollo y los síntomas generales del TEA se incrementan en relación con los problemas de sueño. Investigaciones adicionales han delimitado las relaciones entre algunos de los principales factores de diagnóstico en el espectro autista (por ejemplo: las dificultades en la comunicación, conductas estereotipadas, dificultades para modificar rutinas y problemas de la interacción social) indicando que la intensidad de los síntomas en estas áreas están relacionados a los problemas de sueño. Muchos otros

problemas

generales

conductuales

diurnos,

como

la

hiperactividad, enfermedades mentales y conductas disruptivas han sido relacionados a problemas del sueño de personas TEA. La investigación sobre el TEA y los trastornos del sueño se ha incrementado recientemente. Si bien las relaciones entre el TEA y problemas de sueño no se han explorado a fondo, se han identificado asociaciones importantes. Los resultados de la investigación pueden ser fundamentales para mejorar la calidad de vida de los pacientes con TEA, puesto que el sueño favorece el bienestar físico y mental.

141

En estudios realizados por Richdale [28], se confirma que los niños con TEA exhiben más alteraciones del sueño, además de dormir menos tiempo que los niños sanos. Estas observaciones coinciden con la percepción de los padres sobre la presencia de

problemas del sueño en sus hijos con TEA,

confirmando que estos pacientes muestran más disomnias y parasomnias que los niños sanos. Todo esto es apoyado por los informes escritos y cuestionarios aportados por algunos padres de los niños con TEA que perciben que tienen más problemas para dormir [29]. Existen datos que muestran que todos los niños con Trastornos del Desarrollo cerebral, no solamente los autistas; presentan alteraciones importantes del sueño [30]. Esta información abre una línea importante de investigación futura. Según algunas observaciones, los problemas del sueño que presentan los niños con TEA mejoran con la edad, sin embargo, aún los niños mayores duermen menos de noche y tienden a presentar alteraciones de las latencias al sueño. Se ha especulado acerca de la existencia de una relación entre las dificultades sociales y de comunicación, que presentan los niños con TEA, con los trastornos del sueño. Debido a que el ciclo sueño-vigilia es un ritmo circadiano que es influenciado por el ciclo de luz-oscuridad y que los humanos somos capaces de regular socialmente este ciclo, la rutina y el condicionamiento social ayudan a los niños a desarrollar el establecimiento de los patrones de sueño-vigilia, estableciéndose la duración del sueño más larga durante las horas nocturnas [31]. Sin embargo, los niños con un déficit social primario de comunicación, como el que se presenta en los autistas, pueden presentar dificultades 142

para implementar dichos ritmos, por el papel social que implican, dando como resultado problemas con su programación de la alternancia vigilia-sueño [32].

5.

Conclusiones

La presencia de TEA sugiere hablar de trastornos de sueño tales como la dificultad para conciliar el sueño, despertares nocturnos frecuentes, sueño fragmentado, dificultad para volver a dormirse, baja eficiencia de sueño, somnolencia diurna, baja densidad en los husos de sueño, anormalidades del sueño MOR, además de la presencia de disomnias y parasomnias. Además, en los niños con TEA se presenta actividad cerebral epileptiforme durante el sueño lento ligero. Sin dejar de mencionar que los autistas son más sensibles para presentar crisis epilépticas antes de los 3 años. Es por ello que dichas alteraciones del sueño repercute en la conducta del autista, implicando dificultades neuropsicológicas y problemas emocionales.

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patterns

of

children

with

pervasive

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147

CAPÍTULO 5

LOS

RECEPTORES

D1

POSTSINÁPTICOS

MODULAN

LA

RESPUESTA DOPAMINÉRGICA EN EL ESTRIADO DE LA RATA Alberto

Avila-Luna1,

Alfaro-Rodríguez1,

Alfonso

2

Rigoberto

3

González-Piña , Antonio Bueno-Nava *. ADSCRIPCIÓN: 1

Laboratorio de Neuroquímica, Departamento de Neurorrehabilitación,

Instituto Nacional de Rehabilitación, SSA. 2

Laboratorio

de

Neuroplasticidad,

Departamento

de

Neurorrehabilitación, Instituto Nacional de Rehabilitación, SSA. 3

Laboratorio

Departamento

de

Neurofisiología de

Química

Neurorrehabilitación,

de

la

Instituto

Discapacidad, Nacional

de

Rehabilitación, SSA. CORRESPONDENCIA: *Dr. Antonio Bueno-Nava. Calz. México-Xochimilco 289, Col. Arenal de Guadalupe Deleg. Tlalpan C.P. 14389, Ciudad de México, México. Tel.: +52- 55-59991000 ext. 19201 and 19110. E-mail: [email protected]

148

RESUMEN Introducción. En este estudio examinamos la participación específica de los receptores D1 postsinápticos localizados en las neuronas espinosas de tamaño mediano (MSN), en la respuesta dopaminérgica estriatal,

que

incluye

dopamina

(DA)

extracelular

y

DA

compartimentada en el axón dopaminérgico. Objetivos. El objetivo del estudio fue determinar el efecto agudo después de la administración sistémica del agonista D1, SKF-38393 y antagonista (SCH-23390) sobre los niveles de DA y el metabolito ácido L-3,4-dihidroxifenilacetico (DOPAC) en el estriado de la rata, para estudiar la actividad dopaminérgica estriatal. Materiales y Métodos. Usamos ratas machos Wistar para evaluar los efectos de diferentes dosis del agonista D1 y la coadministración del agonista y antagonista D1. Los niveles de DA y DOPAC fueron medidos usando el sistema de cromatografía de líquidos (HPLC-DE). Resultados. La inyección sistémica del agonista D1 (SKF-38393, a 1 mg/kg) y el antagonista D1 (SCH-23390, a 1 mg/kg) incrementaron significativamente los niveles de DA estriatal comparados con el grupo control. En contraste, la coadministración de SCH-23390+SKF-38393 no alteró los niveles de DA estriatales, pero significativamente inhibió el incremento inducido por el SKF-38393. Los

grupos

SCH-23390+SKF-38393

y

SCH-23390

mostraron

incrementada la DOPAC/DA y DOPAC y pueden ser indicativos de un incremento de la actividad de la monoamina oxidasa y de la tasa de metabolismo de DA, que es relacionado a la administración de SCH23390. Conclusiones. En conclusión, nuestros resultados mostraron que la activación de los receptores D1 postsinápticos incrementaron los niveles de DA no metabolizada, y su inhibición selectiva con SCH149

23390 produce un incremento de DA metabolizable en el estriado de la rata. Palabras clave: dopamina, sistema dopaminérgico, monoamina oxidasa, estriado, Rata. ABSTRACT Introduction. In this study we examined the specific role of postsynaptic D1 receptors located on striatal MSNs on the striatal dopaminergic response, which is composed of extracellular dopamine (DA) and compartmentalized DA in both the cytosolic and vesicular pools of the dopaminergic axon. Aims. The aim of this study was to determine the acute effect of systemic administration of the D1 agonist (SKF-38393) and antagonist (SCH-23390), on the levels of DA and the L-3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) metabolite in the rat striatum to study the dopaminergic activity in the striatum. Material and Methods. We used male Wistar rats to evaluate the effect of different doses of D1 agonists and the co-administration of D1 agonists and antagonists. The levels of DA and the DOPAC metabolite in the rat striatum were measured using liquid chromatography (HPLC-ED). Results. The systemic injection of the D1 agonist alone (SKF-38393, at 1 mg/kg) and the D1 antagonist alone (SCH-23390, at 1 mg/kg) significantly increased the striatal DA levels compared with control. In contrast, the co-administration of SCH-23390+SKF-38393 did not alter the striatal DA level, but it significantly inhibited the SKF-38393induced DA level increase. The SCH-23390+SKF-38393 and SCH23390 groups showed that the DOPAC/DA and DOPAC levels and may be indicative of an increase in the monoamine oxidase activity and the rate of DA metabolism, which is related to the co-administration of 150

SCH-23390. Conclusions. Our results showed that the activation of postsynaptic D1 receptors increased the non-metabolized D1 levels, and their selective inhibition with SCH-23390 produced an increase of metabolizable

DA

in

the

rat

striatum.

Keywords:

dopamine,

dopaminergic system, monoamine oxidase, striatum, Rat.

1. Introducción Los ganglios basales (GB) son asociados con el control motor, y la alteración de la función del circuito de los GB puede manifestarse por movimientos no deseados [1,2]. Los GB incluyen al estriado y la sustancia negra parte compacta (SNc). El estriado recibe aferencias provenientes de la SNc [3]. Estudios previos han indicado que los receptores D2, pero no los D1, se localizan en las terminales nigrostritales dopaminérgicas [4,5]. A nivel del estriado, los receptores D1 postsinápticos excitan a las neuronas espinosas de tamaño mediano (MSN) de la vía estriatonigral directa, mientras que, los receptores D2 inhiben a las MSN a través de la vía estriadopalidal indirecta [6]. Las neuronas principales del estriado son MSN de naturaleza GABAérgica, y está bien demostrado que las MSN también inervan a otras MSNs a través de axones colaterales [3,2]. Estudios previos han sugerido que las aferentes estriatales GABAérgicas activan a receptores GABAA y GABAB localizados en neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra raticulada [7]. Otros estudios han demostrado que la liberación de dopamina (DA) por las terminales nerviosas dopaminérgicas es regulada por un sistema de retroalimentación 151

negativa

vía

circuito

corto

y

largo

[8-11].

El

sistema

de

retroalimentación negativa vía circuito largo es explicado por la participación de ambos receptores D1 y D2 postsinápticos localizados en

la

vía

estriatonigral

directa y

la

estriatopalidal

indirecta,

respectivamente, mientras que, el sistema de retroalimentación negativa vía circuito corto involucra a los receptores D2 presinápticos localizados en la terminal nerviosa y en la región somatodendrítica de las neuronas dopaminérgicas de la SNc [10,11]. Estudios previos han mostrado que los fármacos agonistas para los receptores D1 incrementan [12-14], reducen [8, 5,10,15] o no modifican [16,17,] la concentración extracelular de DA estriatal. Por ejemplo, el agonista D1, SKF-38393, a dosis altas de 5, 10 y 25 mg/kg s.c., falla para modificar la liberación de DA o el metabolismo en el estriado dorsal [17], mientras que, la aplicación de fármacos agonistas para los receptores D1 a dosis bajas incrementaron la DA extracelular estriatal [8,17,16,10]. Finalmente, la coadministración de los fármacos agonistas y antagonistas para los receptores D1 inducen un bloqueo parcial en la liberación de DA estriatal [17,10,14]. La DA sintetizada en la terminal dopaminérgica es compartimentada en una poza citosólica y dos pozas vesiculares. Un compartimento vesicular es designado como liberable y el otro es un compartimento inactivo o de almacenamiento [18]. Resultados previos han sugerido que la DA recién sintetizada es preferencialmente liberable [19-21]. La DA liberada es metabolizada a ácido L-3,4-dihidroxifenilacetico (DOPAC) por la monoamina oxidasa (MAO) citosólica después de la recaptura por la terminal nerviosa dopaminérgica. En el cerebro de la rata, DOPAC es el mayor metabolito y es el indicador potencial de la actividad en neuronas dopaminérgicas en la vía nigrostriatal [22]. En 152

este estudio, nosotros determinamos el efecto agudo de la administración sistémica del agonista D1, SKF-38393, sobre los niveles de DA y el metabolito DOPAC en el estriado de la rata para estudiar la actividad neuronal dopaminérgica en la vía nigrostriatal.

2. Materiales y métodos Usamos ratas macho adultas de la estirpe Wistar (280-310 g), proveídas por el Instituto Nacional de Rehabilitación, y fueron mantenidas en ciclos de luz/oscuridad 12 hrs/12 hrs y habituadas a las condiciones del laboratorio. El manejo fue de acuerdo a las recomendaciones de la guía para el cuidado y uso de los animales de experimentación [23], y usamos el número mínimo de animales, siguiendo los criterios estadísticos y bioéticos de Festing [24]. Para determinar el efecto de las diferentes dosis del agonista D1, usamos 4 grupos: control (C, inyección de solución vehículo, n = 8) y los grupos que recibieron el fármaco agonista D1, SKF-38393, a dosis de 1 (n = 8), 5 (n = 8), y 10 (n = 8) mg/kg. El hidrocloruro (+)-SKF38393

(Sigma-Aldrich)

fue

disuelto

en

agua

desionizada

y

administrado por la vía i.p. en un volumen de 0.1 mL/100 g. Después de 40+10 min, todas las ratas fueron decapitadas,

y los cerebros

fueron extraídos y colocados en una placa fría para aislar ambos lados del de estriado dorsal para determinar los niveles de DA y DOPAC. Para estudiar los efectos de la coadministración del antagonista y agonista D1, usamos 36 ratas asignadas aleatoriamente a 4 grupos. El primer grupo recibió la solución vehículo (vía, i.p.). El segundo grupo (SKF-38393) recibió sistémicamente el agonista D1 (1 mg/kg). El tercer 153

grupo recibió la coadministración del SCH-23390+SKF-38393, y el cuarto grupo recibió solo el antagonista D1 (SCH-23390; 1 mg/kg). El hidrocloruro R(+)-SCH-23390 (Sigma-Aldrich) fue diluido en agua desionizada y administrado vía i.p. en un volumen de 0.1 mL/100 g. Después de 40+10 min, todas las ratas fueron decapitadas, y los cerebros fueron extraídos y colocados en una placa fría para aislar ambos lados del estriado dorsal para determinar los niveles de DA y DOPAC. 2.1 Determinación de DA y DOPAC Los animales fueron decapitados aproximadamente a las 12:00 hrs para eliminar las variaciones circadianas en los niveles de DA y DOPAC. La extracción y análisis de DA fue realizada en apego al procedimiento descrito por Bueno-Nava et al [25]. Los niveles de DA y DOPAC fueron analizados usando cromatografía líquida de alta resolución (Alltech, bomba HPLC-DE, Modelo: 626) acoplado a un detector electroquímico (ESA, Modelo: Coulochem III). Los parámetros utilizados durante la detección fueron los siguientes: celda analítica (ESA 5011A) con los potenciales= +350 mV, E1 = +200 mV y E2 = 200 mV. Los picos obtenidos en los cromatogramas fueron analizados con el programa EZCrom SI (versión 3.2.1). Para determinar las concentraciones de DA y DOPAC, los cromatogramas de las muestras fueron interpolados con los cromatogramas obtenidos de las cinco muestras de los estándares a concentraciones conocidas para DA y DOPAC.

Se

utilizó

una

columna

analítica

específica

para

catecolaminas (Alltech, Adsorbosphere Catecholamine, 100 x 4.6 mm, 3 μm de tamaño de partícula). La fase móvil consistió en una solución amortiguadora de fosfato (0.1 mM, pH 3.2) que contiene (en mM) 154

sulfato octil de sodio (0.2), EDTA (0.1) y metanol (15% v/v). El flujo de trabajo fue de 1.6 mL/min. 2.2 Expresión de resultados y análisis de datos El grupo que recibió la solución vehículo fue el control y fue definido como 100%. Todos los valores fueron expresados como porcentaje de los controles y fueron expresados con la media ± SEM. Como la prueba de normalidad falló, se utilizó estadística no paramétrica. Para la comparación de los grupos se utilizó la prueba de Kruskal-Wallis y para la comparación de las medias se utilizó la prueba de U Mann-Whitney. 3. Resultados En el grupo control los niveles de DA y DOPAC estriatales fueron de aproximadamente 4.44 y 0.10 mM/g de tejido fresco, respectivamente. Como se muestra en la Fig. 1, el efecto del agonista D1 SKF-38393 a 1 mg/kg incrementó significativamente los niveles de DA un ~79% (porcentaje del C: 179.31 ± 24.42%; P = 0.0184) comparado con el grupo control, y aproximadamente ~62% y ~67% comparado con el grupo del agonista D1 a 5 (116.89 ± 17.19%; P < 0.05) y 10 (112.14 ± 28.63%; P < 0.05) mg/kg, respectivamente. Sin embargo, la administración sistémica del agonista D1 a 5 y 10 mg/kg no alteró significativamente los niveles de DA estriatal comparados con el grupo control.

155

Fig. 1. El efecto del agonista D1, SKF-38393, en los niveles de DA estriatal. Todas la ratas Wistar fueron decapitadas aproximadamente 40 min después de la administración del SKF-38393 (vía, i.p.), y los niveles de DA fueron determinados a través del uso de HPLCDE. Las barras representan a la media ± SEM, de 8 animales por grupo. * P < 0.05.

Como se muestra en la Fig. 2, la inyección sistémica de SKF-38393 a 1 mg/kg incrementó significativamente los niveles de DA en el estriado aproximadamente 32% (porcentaje del C: 132.26 ± 6.24%; P < 0.001) comparado con el grupo control, y ~30% comparado con el grupo SCH-23390+SKF-38393 (102.67 ± 4.53%; P < 0.001). En contraste, los efectos de la coadministración del antagonista y agonista D1 (grupo SCH-23390+SKF-38393) no alteraron los niveles de DA estriatal comparado con el grupo control (P > 0.05), pero evitó significativamente el incremento inducido por el SKF-38393 en los niveles de DA, indicándonos que la coadministración de SCH23390+SKF-38393 atenuó los efectos del agonista D1, SKF-38393. Para el grupo SCH-23390, la inyección de 1 mg/kg incrementó 156

significativamente los niveles de DA estriatal aproximadamente 25% (porcentaje del C: 125.23 ± 5.97%; P = 0.0026) y 22% (P = 0.009) comparado con los grupos control y SCH-23390+SKF-38393. Finalmente, los niveles de DA estriatal no mostraron ninguna diferencia significativa entre los grupos SCH-23390 y SKF-38393. Como se muestra en la Fig. 3, los efectos del agonista D1,

SKF-

38393, a 1 mg/kg no alteró significativamente los niveles de DOPAC en el estriado (porcentaje del C: 114 ± 6.67%) comparado con el grupo control. En contraste, los efectos de la coadministración sistémica del antagonista incrementaron

y

agonista

D1

(grupo

significativamente

los

SCH-23390+SKF-38393) niveles

de

DOPAC

aproximadamente 20% (porcentaje del C: 120.91 ± 5.20%; P = 0.0025) comparado con el grupo control.

Fig. 2. El efecto de la coadministración del agonista y antagonista D1 (grupo SKF38393+SCH23390) en los niveles de DA en el estriado. Los niveles de DA fueron determinados a través del uso de HPLC-DE. Las barras están representadas con la media ± SEM, de 9 animales por grupo. * P < 0.05, ** P < 0.001.

157

Para el grupo SCH-23390, la inyección sistémica de 1 mg/kg incrementó significativamente los niveles de DOPAC en el estriado aproximadamente 40% (140.76 ± 11.03%; P = 0.0017), 26% (P < 0.05) y 19% (P < 0.05) comparado con los grupos control, SKF-38393 y SKF-38393+SCH-23390, respectivamente.

Fig. 3. El efecto de la coadministración del agonista y antagonista D1 (grupo SKF38393+SCH23390) en los niveles de DOPAC en el estriado. Todas las ratas fueron decapitadas aproximadamente 40 min después de la administración del SKF38393+SCH23390 (vía i.p.), y los niveles de DOPAC fueron determinados a través del uso de HPLC-DE. Las Barras están representadas con la media ± SEM, de 8 animales por grupo. * P < 0.05, ** P < 0.01.

Como se muestra en la Fig. 4, el agonista D1, SKF-38393 a 1 mg/kg no alteró significativamente la relación DOPAC/DA en el estriado (porcentaje del C: 98.17 ± 3.28%) comparado con el grupo control. En contraste, los efectos de la coadministración sistémica en el grupo SCH-23390+SKF-38393 incrementó significativamente la relación 158

DOPAC/DA aproximadamente 15% (115.80 ± 3.99%; P = 0.0071) y 17% (P = 0.0035), comparado con los grupos control y SKF-38393, respectivamente. Para el grupo SCH-23390, la inyección sistémica de 1 mg/kg incrementó significativamente la relación DOPAC/DA aproximadamente 17% (117.97 ± 5.97%; P = 0.0117) y 19% (P = 0.009)

comparado

con

los

grupos

control

y

SKF-38393,

respectivamente.

Fig. 4. El efecto de la coadministración de SKF-38393+SCH23390 en la relación DOPAC/DA en el estriado. Todas las ratas fueron decapitadas aproximadamente 40 min después de la administración del SKF-38393+SCH23390 (vía i.p.), para la determinación de DOPAC y DA fue utilizado el sistema de HPLC-DE. Las barras están representadas con la media ± SEM, de 8 animales por grupo. * P < 0.05.

159

4. Discusión El presente estudio mostró que la inyección sistémica del agonista D1, SKF-38393, administrado a dosis de 5 y 10 mg/kg no alteró los niveles de DA estriatal. Éstos resultados son consistentes con los hallazgos de Imperato et al, quienes reportaron que el SKF38393 a dosis de 5, 10 y 25 mg/kg por la vía s.c., no alteran la respuesta dopaminérgica estriatal [17]. Los autores sugirieron que una explicación presumible es el alto nivel de DA endógena a nivel sináptico y desensibilización de los receptores D1, y la otra explicación está basada a la baja actividad intrínseca del agonista D1. En cambio, la dosis de 1 mg/kg del agonista D1, SKF-38393, incrementó los niveles de DA estriatal en ambos experimentos realizados y sugieren que la administración del fármaco agonista para los receptores D1 produjo una respuesta dopaminérgica a nivel del estriado. Estudios previos han demostrado que la administración del fármacos agonistas para los receptores D1, incrementan la liberación de DA estriatal [1214]. En contraste, otros estudios sugieren una reducción de la liberación de DA estriatal después de la administración del fármaco agonista D1 [8,16,10,15]. En este contexto, nuestros resultados para los

niveles

de

DA

estriatal

representan

DA

extracelular

y

compartimentada en ambas pozas metabólicas, tanto la vesicular como la citosólica [18]. Además, observamos que el SKF-38393 a 1 mg/kg no alteró los niveles de DOPAC y de la relación DOPAC/DA, esto a su vez también sugiere que la dosis de 1 mg/kg del fármaco SKF-38393 no alteró la actividad de la monoamina oxidasa y la tasa del metabolismo dopaminérgico [18]. Por lo anterior, podemos concluir que el aumento de DA inducido por la dosis de 1 mg/kg, es como 160

consecuencia a DA no metabolizada a nivel estriatal [18]. También se ha descrito que la DA liberada es catabolizada a DOPAC por la monoamina oxidasa intraneuronal después de la recaptura por la terminal nerviosa, y que el metabolito DOPAC tiene su origen de la DA recién sintetizada [22,26]. Nuestros hallazgos apoyan la idea que sugiere que el incremento de DA estriatal seguido de la inyección sistémica del agonista D1 fue resultado de DA no catabolizada. En contraste, nosotros descartamos que nuestros resultados sean producto de una contaminación de SKF-38393 en los picos de DA de nuestros cromatogramas [13] y lo sustentamos con los resultados de SKF-38393 a dosis altas que no muestran incrementados los niveles de DA estriatal. Resultados previos sugieren que los efectos en la liberación de DA estriatal seguido de la aplicación del agonista D1 no fue mediada vía receptores a DA,

proponiendo que los mecanismos asociados

están dirigidos a la inhibición de la tirosina hidroxilasa por el agonista D1 [8], además se ha demostrado que el SKF-38393 es un inhibidor de la recaptura de la DA [13] u otros posibles mecanismos [14,16]. En el presente estudio, la coadministración sistémica del SKF-38393+SCH23390 evitó el incremento inducido por el SKF-38393 a 1 mg/kg en los niveles de DA estriatal. En este contexto, la coadministración del antagonista y agonista D1 provocó un bloqueo parcial de los niveles de DA estriatal. Nuestros resultados muestran una evidencia post mortem de la existencia de un mecanismo mediado por los receptores D1 vía sistema de retroalimentación negativa circuito largo, que asocia a los receptores D1 postsinápticos de la vía estriatonigral directa [17,10,14], pero, basados en nuestros resultados, nosotros rechazamos la hipótesis que sugiere que los efectos del agonista D1 SKF-38393 no 161

pueden ser atribuidos a los receptores D1 dopaminérgicos [14-13]. En contraste, nosotros observamos que la coadministración de SCH23390+SKF-38393 incrementó significativamente los niveles de DOPAC

y la relación DOPAC/DA en el estriado de la rata. El

incremento de los niveles de DOPAC y de la relación DOPAC/DA en el estriado pueden ser un indicador del incremento de la actividad de la monoamina oxidasa y de la tasa de metabolismo dopaminérgico, respectivamente [18], el cual es relacionado a la coadministración de SCH-23390. Para el grupo SCH-23390, nuestros resultados mostraron que la inyección sistémica de 1 mg/kg incrementó la relación DOPAC/DA, además de los niveles de DA y DOPAC. Previos resultados han demostrado que aplicación sistémica o intraestriatal del antagonista D1, SCH-23390, incrementa los niveles de DA estriatal [17,8,15,16,10]. Imperato et al concluyeron que la administración sistémica del agonista D1 indicó que el SCH-23390 puede estimular la liberación de DA por el bloqueo de los receptores D1 postsinápticos por el sistema de retroalimentación negativa vía circuito largo [17]. Además, proponemos que la inyección sistémica del SCH-23390 fue asociada con la activación concomitante de los receptores D2 postsinápticos por la DA endógena. En cuanto al incremento de la relación de DOPAC/DA y de los niveles de DOPAC, estudios previos han sugerido que el incremento de DOPAC está relacionado con las dosis de SCH23390 [17,8]. Nuestros hallazgos indicaron que el bloqueo selectivo de los receptores D1 postsinápticos produce el incremento de DA metabolizable. En conclusión, nuestros resultados mostraron que la activación de los receptores D1 postsinápticos incrementaron los niveles de DA no 162

metabolizada y su inhibición selectiva con SCH-23390 aumentó los niveles de DA metabolizable en el estriado de la rata. Estos hallazgos también contribuyen al entendimiento de la participación de los receptores

dopaminérgicos

postsinápticos

en

el

sistema

de

retroalimentación negativa vía circuito largo, además de la fisiología normal y patológica de los GB. Esto es un prerrequisito importante para la implementación de nuevos paradigmas farmacológicos que coadyuven la farmacoterapia para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas

que

estén

asociadas

con

el

sistema

dopaminérgico.

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166

CAPÍTULO 6 ETIOLOGÍA DE LAS ATAXIAS Elisa Geluda-Adler1, María Eugenia López-Argoytia1 y Rigoberto González-Piña1,2* ADSCRIPCION: 1 Universidad de las Américas A.C. Puebla #223, Colonia Roma, México, D.F., MEXICO 2 Laboratorio de Neuroplasticidad, Instituto Nacional de Rehabilitación. Calz. México-Xochimilco 289 Col. Arenal de Guadalupe. Deleg. Tlalpan C.P. 14389 México D.F. MEXICO CORRESPONDENCIA: *Dr. Rigoberto González Piña Laboratorio de Neuroplasticidad, Instituto Nacional de Rehabilitación. Calz. México-Xochimilco 289 Col. Arenal de Guadalupe. Deleg. Tlalpan C.P. 14389 México D.F. MEXICO. Tel. +52 55 59991000 ext. 19301

167

1. Introducción La ataxia es un síndrome neurológico caracterizado por pérdida de control en los movimientos del cuerpo. La gente que presenta ataxia suele caminar torpemente o no lo realizan firmemente, no hay coordinación en el habla y en algunas ocasiones pierden la habilidad de deglutir y respirar adecuadamente. Éste síndrome es resultado de la degeneración de neuronas en el cerebelo, tronco cerebral y tractos espinocerebelosos incluyendo a sus conexiones tanto aferentes como eferentes. Ésta neurodegeneración puede ser resultado de múltiples esclerosis, tumores cerebrales, alcoholismo o un defecto genético. Hay más de 50 diferentes tipos de ataxias hereditarias [1]. Estas enfermedades pueden ser clasificadas como hereditarias o esporádicas. Las ataxias hereditarias están relacionadas con un déficit genético y se dividen en 4 grupos: Autosómicas dominantes, autosómicas recesivas, mitocondriales y vinculadas al cromosoma X. Las ataxias dominantes incluyen del tipo espinocerebelosas (SCAs) y episódicas. Las ataxias episódicas son un grupo de enfermedades causadas

por

la

mutación

monogénica

(EA

1-7);

muestran

incoordinación y disartria. Las ataxias autosómicas recesivas incluyen a la ataxia de Friedreich (FRDA) provocada por una patología en la expansión del trinucleótido GAA. La ataxia telangiectasia, la ataxia con apraxia motora ocular, la ataxia con deficiencia de vitamina E (AVED), ataxia con deficiencia en CoQ10, entre otras. El grupo de enfermedades con base mitocondrial incluyen mutaciones en los genes mitocondriales. Casi todos estos están envueltos con la producción de energía, sobre todo en la fosforilación oxidativa. 168

Algunos de estas enfermedades son: síndrome de Keams-Sayre, síndrome

de

May-White,

encefalomiopatía

neurogastrointestinal

mitocondrial, síndrome de Leigh, neuropatías, retinitis pigmentosa, encefalomiopatías mitocondriales. Las ataxias ligadas al cromosoma X incluyen: X Frágil, síndrome de ataxia con temblor causada por mutación en el trinucleótido CGG del cromosoma X. Las ataxias esporádicas se dividen en 2: ataxias degenerativas y ataxias adquiridas. Las degenerativas incluyen atrofia múltiple en el sistema (MSA) y ataxia cerebelosa de tarde aparición idiopática. MSA es una enfermedad progresiva de aparición en la adultez con 2 formas de presentación: La cerebelar (c-MSA) y la parkinsoniana (p-MSA). Muchas drogas o tóxicos pueden desencadenar el síndrome cerebeloso [2]. En la figura 1 se muestra la subdivisión de las ataxias considerando su etiología, clasificación y localización de la mutación. Se han realizado varios estudios sobre la ataxia, uno de ellos fue el descubrimiento del ratón Pogo en el Instituto de Investigación de Biosciencia y Biotecnología de Korea en Noviembre de 1995. Observaron conductas atáxicas y dificultad para mantener la postura, aparte de presentar paso torpe y tendencia de caerse. Los síntomas aparecieron a las 2 semanas de nacer y siguieron durante toda su vida. No se observó progresión en el fenotipo con el avance de la edad. La mutación del ratón

Pogo

es

hereditaria

de

169

tipo

autosómica

recesiva.

170

Se mapeó la región entre D8Mit67 Y D8Mit240 en el cromosoma 8 del ratón. Varios animales afectados presentaron diferentes tipos de convulsiones y ataxias cerebelosas con diferentes grados de severidad tales como el ratón Nagoya (RMN) que fue mapeada de la región D8Mit128 –D8Mit231 presentando mutación; fue estudiado extensamente como modelo de ataxia espinocerebelosa y epilepsia junto con el ratón Pogo. La mutación responsable del tambaleo se encuentra en el gen Cacna1a, este codifica la subunidad alfa del canal de calcio tipo-P/Q [3]. Estos canales juegan el rol con las neuronas y la liberación de neurotransmisores en bastantes sinapsis y uniones neuromusculares [2]. Dyle et al, reportaron que la mutación en Cacna1a es la responsable de la degeneración cerebelosa, la ataxia y las convulsiones [3]. Diferentes mutaciones en el humano en el gen Cacna1a están involucrados en 3 síndromes hereditarios: Migraña hemipléjica familiar, ataxia tipo-2 episódica y ataxia espinocerebelosa tipo-6 de manera crónica. Ya que el ratón Pogo muestra un fenotipo idéntico y muy parecido en localización del gen y

alelos afectados, es probable que también

tenga mutación en el Cacna1a, pero se deberá de confirmar directamente [3]. 1.1

Ataxia espinocerebelosa

Las ataxias espinocerebelosas (SCAs) son un grupo de síndromes genéticos

y

clínicamente

heterogéneos

que

comparten

las

características de presentar falta de coordinación de manera

171

progresiva. Las SCAs se clasifican genéticamente de acuerdo a la mutación específica, su localización y por hallazgos clínicos. La mayoría de las mutaciones conocidas están relacionadas con repeticiones en la secuencia del trinucleótido CAG del tracto que codifica al gen respectivo [2]. Estas repeticiones hacen que la cadena esté de manera anormal y altera la secuencia codificadora de genes, provocando funciones anormales que da como consecuencia la patología neurodegenerativa [4]. Éste es el caso de: SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA17, y de la atrofia dentatorubral-palidal (DRPLA) [2]. Las ataxias más comunes son las SCA1, SCA2, SCA3 y SCA6 ya que componen a la mitad de la población atáxica mundial [5]. Las ataxias espinocerebelosas autosómicas dominantes son un grupo de síndromes neurodegenerativos hereditarios caracterizados por pérdida de balance y coordinación motora como principal disfunción en el cerebelo. Más de 30 genes activos se ven identificados en este fenotipo patológico nombrados cronológicamente de SCA1 a SCA30, aunque todos estos presentan atrofia ceberelosa y ataxia, cada uno tiene daños cerebrales en distintas áreas [6]. Normalmente los síntomas comienzan entre los 30 y 50 años de edad, sin embargo se han reportado casos de gente menor o mayor presentando inicios de síntomas. El pronóstico va a depender de la causa y tipo de ataxia [1]. La patogénesis en estas enfermedades no ocurre por la pérdida de la función de la proteína sino por una ganancia de función tóxica [7].

172

Tabla 1. Muestra los distintos tipos de ataxias espinocerebelosas, su localización y la proteína mutada. Enfermedad

Locus

Proteína mutada

Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3 Tipo 4 Tipo 5 Tipo 6 Tipo 7 Tipo 8 Tipo 10 Tipo 11 Tipo 12 Tipo 13 Tipo 14 Tipo 15 Tipo 16 Tipo 17 Tipo 18 Tipo 19 Tipo 20 Tipo 21 Tipo 22 Tipo 23 Tipo 25 Tipo 26 Tipo 27 Tipo 28

6p22-23 12q23-24.1 14q32 16q22.1 11p12-q12 19p13CAa1 3p21-p12 13q21 22q3 15q14-21.3 5q31-33 19q13.3-13.4 19q13.4 3p24.2-3 ó 3p26.1-p25.3 (5) 8q23-24.1 6q27 7q22-32 1p21-q21 (11p13-q11)7 7p21.3-15.1 (1p21-q23)8 20p13-12.3 2p15-21 19p13.3 13q34 18p11.22.q.11.2

Ataxina 1 Ataxina 2 Ataxina 3 Ataxina 4 Ataxina 5 CACNA1A Ataxina 7 Ataxina 8 ATTC² Ataxina 11 Fosfatasa 2 A³ Ataxina 13 Cy Kinasa (4) Ataxina 15 Ataxina 16 TATA Ataxina 18 Ataxina 19 Ataxina 20 Ataxina 21 Ataxina 22 Ataxina 23 Ataxina 25 Ataxina 26 FGF14 (9) Ataxina 28

Ataxias espinocerebelosas [7,8].

1.2

Ataxia espinocerebelosa tipo 7 (SCA7)

La ataxia espinocerebelosa tipo 7 (SCA7) es un síndrome autosómico dominante

neurodegenerativo

hereditario

caracterizado

por

manifestaciones neurológicas progresivas y pérdida visual de base retinal. Éste tipo de ataxia es a causa de repeticiones inestables del trinucleótido CAG; es decir, poliglutamina (polyQ). El gen causante se 173

encuentra en el brazo corto del cromosoma 3 (3p12-13) que codifica la ataxina 7, 892 aminoácidos de función desconocida [9]. Una persona normalmente tiene una secuencia de 3-35 repeticiones; la gente con SCA7 presentan más de 38 repeticiones en cada secuencia [10]. Otros

síntomas

corticospinales,

en

este

nistagmo,

tipo

de

ataxia

oftalmoplejía,

y

son

los

distrofia

trastornos pigmentaria

macular que conduce a la ceguera. En esta ataxia al igual que las demás ataxias cerebelosas autosómicas dominantes y otras producidas por la expansión del triplete CAG, se produce anticipación genética; esto es, el número de repeticiones es inversamente proporcional a la edad de aparición de los síntomas y a la intensidad de la afectación clínica dado por la inestabilidad de la expansión tendiendo a aumentar durante la transmisión [7,11]. La ataxina 7 se localiza en el núcleo o citoplasma de la célula dependiendo de cada una y es expresado en los humanos en los tejidos, como la retina. Se ha postulado que el alelo expandido induce a una ganancia tóxica en la función de la proteína. Algunos estudios dan la hipótesis que el fenotipo retinal en la SCA7 es a causa de una interferencia con la acción del gen CRX [9]. Se ha investigado la patogénesis del SCA7 utilizando modelos ratones. Expandiendo glutamina a la ataxina 7, expresado en las células Purkinje del cerebelo (PCs) usando el Pcp2 produciendo ataxia moderada sin gran impacto en el lapso de vida. Al usar el sistema de expresión transgénica de la proteína priónica murina (PrP), se expandió la poliglutamina en la ataxina-7 a través del sistema nervioso central y no en las PCs. Como resultado el ratón PrP-SCA7-c92Q desarrolló ataxia y degeneración PC, dando a 174

conocer el papel de la patogénesis de degeneración de células no autónomas en la SCA7. Un ratón transgénico que expresó ataxina-792Q sólo en la glía de Bergmann (BG) del cerebelo también desarrolló ataxia y degeneración PC, implicando disfunción glial de la poliglutamina-atáxica-7 mediada por degeneración del PC. Estos estudios subrayaron la importancia del tipo de célula no neuronal que provoca la degeneración del cerebelo. Para clarificar la base celular del SCA7, se desarrollaron varios estudios donde indican que BG, PCs, y las neuronas de la oliva inferior interactúan en un canal interconectado de manera íntima y estrecha contribuyendo juntos al SCA7 [12]. 1.3

Estructuras afectadas en la ataxia espinocerebelosa tipo 7

(SCA7) En los estudios de neuroimagen aparece atrofia del cerebelo, el tronco cerebral y los hemisferios cerebrales. Los cambios en la retina, característicamente, se presentan como

una degeneración de las

células ganglionares con atrofia macular [13]. El control neural del movimiento es el producto de interacciones dentro de varias estructuras neurales corticales y subcorticales y entre ellas. Las lesiones en la corteza motora dan lugar a la pérdida de movimiento, como ocurre en el accidente vascular cerebral, las de los ganglios basales o el cerebelo propician movimientos descoordinados y desorganizados.

175

Gráfica 2. Relación estructura cortical con estructuras subcorticales [15].

En la gráfica 2 se puede observar que la corteza cerebral envía información a la médula espinal por medio del tálamo, así como también al cerebelo y a los ganglios basales para que esta sea procesada y enviada con nueva información a la corteza y así dar una respuesta. 1.3.1 Cerebelo El cerebelo es considerado, generalmente, como un sistema neuronal encargado de regular el movimiento con acciones muy bien definidas sobre la coordinación, postura, tono y control de los movimientos o culares y movimientos finos. Por lo tanto, juega un papel crítico en las tareas de aprendizaje sensoriomotor; las funciones cognitivas y motoras son segregadas en el cerebelo [12]. El hecho de que el cerebelo represente más de la mitad de la cantidad total de neuronas del cerebro, las amplias conexiones bidireccionales con distintas áreas del cerebro, junto con la evolución filogenética de ciertos núcleos cerebelosos hace pensar en un papel más importante que el de mero coordinador del movimiento [15]. 176

1.3.2 Anatomía, fisiología y trastornos del cerebelo El cerebelo funciona como un comparador de las diferencias existentes entre las órdenes motoras y sus resultados prácticos. Recibe la información de los planes motores que se elaboran en la corteza cerebral a través de las señales eferentes que llegan por el tracto corticopontocerebeloso y por el haz espinocerebeloso ventral. Además, al cerebelo se le informa del resultado de esos planes motores a través de señales aferentes de propioceptores musculares, articulares y cutáneos, así como de los sistemas visual, acústico y vestibular.

Mediante la comparación de ambas informaciones, el

cerebelo se encarga de corregir la evolución de los actos motores en cada momento determinado del desarrollo de dichos actos, además, ayuda mediante el entrenamiento y la repetición a su sincronización y perfeccionamiento dando como resultado un acto motor armónico, suave y continuo, características que pueden perderse tras una lesión cerebelosa [16]. Presenta ricas conexiones bidireccionales con los hemisferios cerebrales tanto corticales como subcorticales, que no sólo se dirigen hacia las áreas responsables del funcionamiento motor, sino también hacia otras que se relacionan ampliamente con la cognición y la emoción. El cerebelo recibe aferencias corticopontocerebelosas del córtex

sensoriomotor,

de

la

corteza

prefrontal

dorsolateral

y

dorsomedial, de las regiones frontales encargadas del lenguaje expresivo, o de distintas regiones parietales, del colículo superior y del córtex temporal superior. Envía eferencias a través del tálamo a áreas similares. La mayoría de las conexiones que se establecen entre el cerebelo y zonas cerebrales con contralaterales, es decir, conectan de 177

forma contralateral los hemisferios cerebrales y cerebelosos. Por todas estas evidencias, distintos autores proponen al cerebelo como un centro de procesamiento de información, gracias a sus ricas conexiones bidireccionales, con zonas encargadas de procesos como la atención, percepción visuoespacial, memoria, las funciones ejecutivas y la esfera emocional [16]. Desórdenes degenerativos del cerebelo y de sus conexiones aferentes y eferentes dan como resultado a movimientos descoordinados (ataxia) representando el núcleo característico. La degeneración cerebelar en las ataxias espinocerebelosas está involucrada con la médula espinal provocando degeneración en los tractos espinales dando como resultado pérdida sensorial, disminución o ausencia de reflejos tendinosos y signos de Babinski. Las funciones cognitivas que quedan afectadas tras una lesión cerebelosa son muchas y muy variadas; sin embargo, los mecanismos concretos por los cuales el cerebelo afecta a la cognición aún no se conocen. En general los déficits tras lesión cerebelosa recuerdan a los que se producen tras lesiones frontales con déficits adicionales en funciones visuoespaciales, memoria y lenguaje [16]. 1.3.3 Estudios del cerebelo con relación a los procesos cognitivos Se ha cuestionado la relación del cerebelo con las habilidades cognitivas por lo que se hicieron estudios anatómicos que describen que hay conexiones entre el cerebelo y la vía del lóbulo frontal [3].

178

Estudios como potenciales evocados del tallo cerebral y resonancias magnéticas mostraron evidencia de la activación del cerebelo durante tareas cognitivas. Dentro de estas funciones evaluadas se encuentran: la atención selectiva, la planeación, la toma de decisiones y el trabajo de la memoria. Es decir, cada conducta asociada con funciones asociadas al lóbulo frontal tiene una relación con el cerebelo, a lo largo de la evolución se ha comprobado que contribuye a procesos cognitivos tales como funciones

ejecutivas,

aprendizaje,

memoria

procedimental

y

declarativa, procesamiento del lenguaje, y funciones visuoespaciales y afectivas [16]. Otros estudios enfatizan que hay funciones cognitivas normales en pacientes con síndromes cerebelosos o que los impedimentos en estas funciones son ajenas a la influencia del cerebelo [4]. En 1998, acuñó el término “síndrome cognitivo afectivo” para dar nombre a los déficits cognitivos, afectivos y conductuales que se observan tras daño cerebeloso. Proponen que la disrupción de las conexiones anatómicas corticopontocerebelosas y cerebelo-tálamocórtex cerebral sería la responsable de los déficits neuropsicológicos y afectivos que se evidencian tras lesiones cerebelosas. El cerebelo integraría la información procedente del córtex asociativo y generaría respuestas apropiadas en función de dicha información. De esta manera, regularía la velocidad, consistencia y adecuación de los procesos cognitivos, provocando en caso de error una dismetría cognitiva. El modelo que explica los déficits cognitivos que se observan en la esquizofrenia, sugiere que la dismetría cognitiva consiste en una 179

interrupción de la comunicación y coordinación fluida de los procesos cognitivos que influyen en procesos

perceptivos, acciones

y

pensamiento en general; esta dismetría se debería a una alteración en la conectividad del circuito corticocerebelo-tálamo-cortical lo que concluye que la lesión cerebelosa no anula la función cognitiva, sino altera su desarrollo normal. Su función en la cognición es prevenir, detectar y corregir errores. La hipótesis apoyada por varios autores, trata en encuadrar al cerebelo como un sistema temporal interno que se pondría en marcha siempre que la tarea a realizar requiera una representación temporal precisa. Ésta capacidad de programación no se limitaría a actos motores, sino también a tareas perceptivas y cognitivas, que requieren información temporal; es decir, el cerebelo trabaja como un mecanismo de cronometraje interno, un procesador que ayuda al individuo a realizar estimaciones temporales de la duración de los eventos. Con el uso de la resonancia magnética funcional (RMf), demostraron que aunque la activación del cerebelo es más intensa en la fase de adquisición de aprendizaje motor y no motor, ésta activación sigue presente aunque con menor intensidad una vez entrenada la secuencia. Interpretaron los resultados como expresión de la memoria en la que

el cerebelo participaría, creando modelos internos de

respuesta para la función cognitiva [16]. Existen una serie de estudios acerca de la memoria operativa verbal que sugieren que el cerebelo, el área motora suplementaria y el opérculo frontal izquierdo son el sustrato neural de la llamada articulación encubierta, Estas zonas incrementan su actividad cuando

180

la tarea implica memoria operativa verbal, pero no cuando exige memoria de trabajo espacial o visual. Tareas de generación de palabras (fluidez verbal o completamiento) en sujetos diestros producen una activación de áreas frontoparietales izquierdas más una activación cerebelosa derecha, mientras que en zurdos activan áreas frontotemporoparietales derechas y cerebelosas izquierdas. También hay actividad cerebelosa derecha en tareas de comprensión oral y relaciones semánticas [16]. Una

amplia

evidencia

científica

apunta

a

que

un

circuito

corticosubcortical que contiene el estriado, los ganglios basales y el cerebelo es el responsable de la memoria no declarativa, la cual se encarga de informaciones más subjetivas y del aprendizaje de habilidades motoras, hábitos y comportamientos. Machado et al, revisan los mecanismos celulares y moleculares básicos implicados en la memoria de procedimientos y discuten el papel del cerebelo como modulador de este tipo de memoria. Durante estudios neuroquímicos de aprendizaje y memoria, se plantea un tipo de plasticidad sináptica conocido como depresión a largo plazo la cual provoca depresión en la célula postsináptica durante un largo periodo, disminuye la respuesta a un suceso. Se ha detectado en varias regiones del encéfalo, cerebelo e hipocampo. Varios autores comentan que el aumento de las concentracioes de Ca++ y de Na+ y la activación de la proteína cinasa S son los responsables de la depresión a largo plazo cerebelar, siempre y cuando se produzcan simultáneamente. Se cree que el aprendizaje asociativo se relaciona con la etapa de simultaneidad de los sucesos y la memoria en el periodo de disminución de la respuesta a un estímulo [16].

181

La memoria operativa verbal está implicada en muchas funciones cognitivas y se apoya en un mecanismo de repaso subvocal que requiere habilidades articulatorias normales, por lo que el daño en la función motora que afecte la articulación también podría afectar a otras funciones cognitivas, al dañar el repaso subvocal y reducir esta memoria [16].

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espinocerebelosas,

de

síndrome

base

genética:

temblor-ataxia

ataxias

asociado

a

premutación X frágil y xantomatosis cerebrotendinosa. Revista Neurológica. (2012) 83-92. [8]

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the

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gene

in

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large

family

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184

CAPÍTULO 7 CARACTERÍSTICAS TRASTORNO

DEL

POR

SUEÑO

DÉFICIT

EN DE

PACIENTES

CON

ATENCIÓN

CON

HIPERACTIVIDAD. Fructuoso Ayala-Guerrero* y Graciela Mexicano.

ADSCRIPCIÓN: Laboratorio de Neurociencias. Facultad de Psicología, UNAM.

CORRESPONDENCIA: * Dr. Fructuoso Ayala-Guerrero, Avenida Universidad 3004, Col. Copilco-Universidad, C.P. 04510, Del. Coyoacán, México, D.F. e-mail: [email protected] Tel. 5622-2222 ext. 41243

185

1. Introducción A lo largo del siglo pasado el trastorno hiperactivo con déficit de atención (TDAH) ha recibido diferentes nombres: Disfunción cerebral mínima;

síndrome

hipercinético,

reacción

hipercinética

infantil;

trastorno de déficit de atención con y sin hiperactividad [1]. De acuerdo a los síntomas predominantes el TDAH puede ser dividido en los siguientes subtipos: con predominio de los problemas de atención; con predominio de la hiperactividad y de tipo combinado [2]. Las evaluaciones de los niños en riesgo de TDAH se han enfocado principalmente sobre los fenómenos observables durante la vigilia con muy poca atención prestada al sueño. Esto explica la naturaleza de las definiciones utilizadas en la práctica clínica. El niño con TDAH manifiesta

característicamente

síntomas

de

hiperactividad,

impulsividad y de falta de atención, siendo diagnosticado por el inicio de los síntomas antes de los 7 años de edad y que permanecen por lo menos durante 6 meses. El TDAH, es por mucho el desorden conductual del desarrollo más frecuentemente reportado en los niños [3]. Su prevalencia varía entre el 5 y 12% en niños en edad escolar [48], con una proporción hombre-mujer que varía de 4:1 a 9:1. Las mujeres presentan mayor déficit cognitivo y alteraciones en las relaciones interpersonales, mientras que los hombres cursan con mayor agresividad e impulsividad [9]. Aunque los síntomas pueden estar presentes desde el nacimiento, éstos se detectan alrededor de los 3 años de edad; sin embargo, el diagnóstico se realiza hasta el inicio

de

la

escolaridad

formal,

donde

se

exigen

patrones

estructurados de comportamiento, incluyendo un desarrollo apropiado del nivel de atención y concentración. Algunos niños no presentan 186

síntomas hasta la segunda infancia o aún hasta el principio de la adolescencia. En ciertos casos, el TDAH continúa a lo largo de la adolescencia, estando presente inclusive en la edad adulta [10]. Además de la hiperactividad y de los problemas de atención, el TDAH puede interferir con la conducta emocional. 2. Características del TDAH El trastorno hiperactivo con déficit de atención, puede ser identificado por ciertas conductas características, que pueden variar según la persona. Debido a que actualmente no se conoce la etiología específica del TDAH, es posible que este término sea empleado para referirse a varios trastornos con características semejantes. Los cambios de nombre que ha tenido el trastorno, reflejan el desconocimiento de las causas precisas del mismo. Las conductas presentes más características, se organizan principalmente en tres categorías: falta de atención, hiperactividad, e impulsividad. El diagnóstico de TDAH se aplica a niños y a adultos que presentan constantemente las conductas características, con persistencia de éstas durante un período de tiempo mínimo de 6 meses [11]. Normalmente la mayoría de los niños son más activos, distraídos e impulsivos que los adultos. Por lo cual son más afectados por los eventos momentáneos y por los objetos del medio ambiente. Su conducta llega a ser calificada como patológica, sólo cuando la presentan con mayor frecuencia que en los niños de su misma edad. 2.1. Falta de atención El déficit de atención es manifestado por la dificultad para concentrarse en una sola tarea. Ya que algunos niños con TDAH se 187

distraen aún viendo sus programas favoritos en la televisión. Además, cambian constantemente de una actividad a otra, puesto que se aburren con una sola tarea después de algunos minutos y a menudo olvidan sus actividades diarias. El déficit de atención puede no hacerse aparente, hasta que el niño inicia su vida escolar, aunque en muchos casos los padres detectan señales de falta de atención mucho antes de que los pequeños empiecen a asistir a la escuela (3 años). Los niños con TDAH, tienen dificultad para poner atención y son fácilmente distraídos por estímulos externos, que ocurren al mismo tiempo. Asimismo, son desorganizados, pierden sus útiles escolares y parecen no escuchar cuando se les habla [3]. La falta de atención tiende a persistir a través de la infancia y la adolescencia hasta la edad adulta. En los niños la falta de atención sólo debe ser diagnosticada si es excesiva para su edad, ya que los niños maduran a distintas velocidades, además son diferentes en cuanto a personalidad, temperamento y nivel de energía. Debido a que se ha considerado al trastorno de TDAH como un problema en la esfera de la atención, algunos especialistas han sugerido que este trastorno, es consecuencia de una incapacidad del cerebro para filtrar parte de la entrada sensorial, como las imágenes y los sonidos. Sin embargo, Sergeant (2000) [12] ha descrito que los niños con TDAH no tienen dificultad en esa área, mas bien ellos son incapaces de inhibir sus respuestas motoras impulsivas a tales entradas sensoriales. Otros investigadores, han detectado que los niños con TDAH son menos capaces de preparar anticipadamente respuestas motoras a eventos y no presentan retroalimentación de los errores cometidos en esas respuestas. Por ejemplo, en una prueba de 188

tiempo de reacción los niños con TDAH son menos capaces que otros niños

para

responder

a

estímulos

luminosos.

Debido

a su

impulsividad, no tratan de realizar la prueba más lentamente, con el fin de mejorar sus respuestas después de cometer errores. 2.2. Hiperactividad Las personas hiperactivas dan la impresión de no poder estar quietas, se les observa como si siempre estuvieran en movimiento. Las manifestaciones de hiperactividad pueden aparecer tempranamente desde la edad preescolar y están siempre presentes antes de los 7 años [13-15]. Los síntomas de hiperactividad e impulsividad tienden a disminuir con la edad. Los

niños

hiperactivos

se

“retuercen”

en

sus

asientos

o

frecuentemente se levantan y van a otro lugar en el salón de clase o vagan

por

su

cuarto.

Cuando

permanecen

sentados,

están

balanceando los pies, o dando golpecitos con el lápiz sobre el pupitre. A menudo se comportan en una forma inapropiada, contestando preguntas en clase antes de que el maestro haya terminado la pregunta, no esperan su turno, interrumpen frecuentemente y se entrometen en los juegos y en las conversaciones ajenas [3,16]. Muchas de estas conductas, ocurren de vez en cuando en niños normales. Sin embargo, en los niños con TDAH ocurren muy frecuentemente y en varios de los ambientes en los que se desarrolla el niño, tales como: el hogar, la escuela, el trabajo o en las actividades sociales. Los adolescentes y adultos hiperactivos suelen sentirse muy inquietos, pueden tronarse o jalarse los dedos de las manos constantemente, pueden tratar de hacer varias cosas a la vez y hablar en forma 189

excesiva. Algunas características asociadas al trastorno de TDAH, son la desinhibición en las relaciones sociales, la imprudencia en situaciones que involucran peligro y el no acatar las reglas sociales. Estas características

no

son

obligatoriamente

necesarias

para

el

diagnóstico, pero contribuyen de manera importante. 2.3 Impulsividad Las personas que son demasiado impulsivas, parecen ser incapaces de controlar sus reacciones inmediatas o de pensar antes de actuar, por lo que muchas veces se entrometen en juegos o conversaciones ajenas. Por lo tanto pueden hacer comentarios no apropiados. Su impulsividad les hace difícil esperar su turno, en las diferentes actividades. Debido a que los maestros tienen la experiencia de trabajar con muchos niños, conocen su comportamiento típico en situaciones de aprendizaje. Por eso, son los maestros, los que generalmente detectan que el niño es hiperactivo o excesivamente distraído y que requiere de atención. No todas las personas con falta de atención, hiperactividad, o impulsividad tienen un trastorno de atención. De acuerdo a los especialistas, existen varios síntomas que son críticos para la evaluación. La conducta de la persona es comparada con un conjunto de criterios y características del trastorno, los cuales se encuentran en el Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales [2]. De acuerdo al manual, existen tres esquemas de comportamiento que indican la presencia de TDAH.

190

2.4 Los síntomas de falta de atención incluyen: Distraerse fácilmente con estímulos irrelevantes (sonidos o imágenes). Falta de atención a detalles. No poder seguir comúnmente instrucciones cuidadosa e íntegramente. Perder u olvidar utensilios que se necesitan, cuando se está realizando una actividad (libros, juguetes, herramientas). Tener dificultad para organizar sus tareas o actividades. Olvidar frecuentemente sus actividades diarias. Dar la impresión de no estar escuchando cuando se les habla directamente. 2.5. Los síntomas de hiperactividad son: Movimiento constante. Estar inquieto y agitarse nerviosamente en forma continua (mover constantemente manos, pies y cabeza). No poder estar sentado en situaciones necesarias. Hablar excesivamente. 2.6. Algunas de los síntomas de impulsividad son: • Presentar dificultad para aguardar su turno. • No escuchar completamente las preguntas y apresurarse a dar respuestas sin pensar. • Presentar poca tolerancia a la frustración • Interrumpir a otros en las diferentes actividades. Debido a que todas las personas suelen mostrar a veces algunas de estas conductas, los criterios para el diagnóstico del TDAH de acuerdo 191

al DSM son muy específicos y son los siguientes: las conductas anormales deben aparecer en la infancia, antes de los 7 años, y deben de continuar por lo menos durante 6 meses. Los individuos deben presentar por lo menos seis de los síntomas de falta de atención, así como de hiperactividad e impulsividad. En el caso de niños, las conductas deben ser mas frecuentes y severas, que en otros de la misma edad. Estas conductas deben de crear una verdadera incapacidad, en al menos dos de los siguiente ambientes: el hogar, la escuela, el trabajo o en las actividades sociales. De acuerdo a las características del trastorno, éste puede ser subdividido en tres subgrupos, el desatento, el hiperactivo y el [17]. En el desatento, las personas no pueden

combinado

mantenerse concentradas en una actividad. En el hiperactivo compulsivo, las personas son muy activas y con frecuencia actúan antes de pensar. En el combinado las personas son desatentas, impulsivas y muy activas. Sólo el subgrupo combinado llena o satisface

los

criterios

de

la

Clasificación

Internacional

de

Enfermedades [18].

3. Trastornos asociados al TDAH Algunos de los trastornos asociados al TDAH son: desordenes de la conducta, abuso de sustancias, discapacidad en el aprendizaje, trastorno oposicionista desafiante, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome de Tourette, trastorno autista, trastorno de Asperger, trastornos generalizados del desarrollo, trastornos de la comunicación, dislexia, discalculia, disgrafía, trastornos del desarrollo de la 192

coordinación, trastornos de la ansiedad, depresión y otros trastornos afectivos, además de retraso mental [7,19]. No todos los niños o las personas con TDAH tienen un trastorno asociado. Sin embargo, debido a que el TDAH puede interferir con la concentración y la atención, algunos de los niños con TDAH presentan dificultades para el aprendizaje. Además, muchos de estos niños pueden presentar trastornos emocionales y ansiedad. Otros sienten temor, afectando el pensamiento y el comportamiento. Asimismo, los hay quienes sufren depresión, la cual

interfiere con el sueño, el

apetito y el pensamiento. Numerosas

situaciones

pueden

desencadenar

las

conductas

características del TDAH. Entre estas situaciones, se puede mencionar desde miedo crónico, hasta ataques leves de ansiedad, dando la impresión de que el niño sea demasiado activo, peleador, impulsivo o distraído. El enfrentamiento a algún problema emocional, como por ejemplo la muerte de alguno de sus padres, puede ocasionar que un niño se vuelva demasiado activo y fácilmente distraído y que sin embargo no se trate de la presencia de TDAH. Existen otros tipos de factores, que pueden influir para que un niño no sienta seguridad ni bienestar y se muestre distraído; por ejemplo, el hecho de vivir en una familia, donde alguno de los integrantes sea adicto a las drogas o al alcohol. Por lo tanto la conducta de estos niños, es debida a otras causas y no a la presencia de TDAH. En consideración a los problemas escolares, en algunos niños en los que se presentan conductas semejantes al TDAH, pueden estar ligadas al grado de madurez del niño. Por lo que puede presentarse algún problema de aprendizaje por falta de madurez al momento de recibir la información. En otros casos puede ser que el trabajo sea 193

demasiado fácil, lo cual ocasiona que el niño se sienta aburrido. Por otra parte, no se deben confundir algunas conductas, que normalmente presentan la mayoría de los niños durante el desarrollo, sin tener TDAH, ya que usualmente suelen ser distraídos, hiperactivos o impulsivos. En tanto que la mayoría de los adolescentes, son desordenados, desorganizados y rechazan la autoridad. Esto no significa que tengan un problema de por vida relacionado con el control de sus impulsos, sino que están cursando por una etapa de su vida

transitoria

Es

importante

que

el

especialista

analice

rigurosamente la diversidad de factores, que pueden originar estas conductas antes de establecer el diagnóstico. 4. Las causas del TDAH EL TDAH es percibido generalmente, como una condición del desarrollo que resulta potencialmente de una interacción de múltiples factores genéticos y socio-ambientales [20-22]. Se desconoce la etiología precisa del TDAH; sin embargo, en la actualidad las técnicas que se han venido desarrollando para el estudio del cerebro, han permitido evaluar algunas de las teorías acerca de las causas del TDAH. Por medio de la técnica de tomografía por emisión de positrones (PET), se ha analizado el consumo de glucosa durante el proceso de atención en adultos normales, así como en pacientes con TDAH, en las áreas cerebrales que regulan la atención y controlan los impulsos. El consumo de glucosa en las áreas que controlan la atención, es menor en las personas con TDAH, lo cual indica que estas áreas están menos activas. Esto sugiere que un nivel de actividad menor en 194

esas áreas del cerebro, puede causar falta de atención. Aunque todavía no se conocen con precisión los factores etiológicos del TDAH, se han descrito algunos factores de riesgo asociados a este trastorno. Entre los más frecuentes se encuentran los siguientes: situaciones de estrés de la madre, así como consumo de alcohol, de tabaco, de heroína y otras drogas durante el embarazo. Además, influye

el

bajo

peso

corporal

del

neonato,

traumatismo

craneoencefálico, presencia de crisis epilépticas y exposición a sustancias tóxicas [23].

5. Regiones cerebrales estudiadas en pacientes con TDAH Se ha reportado [24] que tanto la corteza prefrontal derecha, como el núcleo caudado y el globo pálido, así como el vermis del cerebelo son significativamente más pequeños en los niños con TDAH, comparados con los de niños sanos. Estos descubrimientos obtenidos con las técnicas de neuroimagen, son significativos ya que las áreas cerebrales que tienen volumen reducido en los niños con TDAH, son aquellas que regulan la atención. La corteza prefrontal derecha, está relacionada con la integración de algunas conductas que evitan distracciones, desarrollando una conciencia de uno mismo y del tiempo; mientras que el núcleo caudado y el globo pálido, participan en la regulación de las respuestas automáticas, facilitando una comunicación más precisa de la corteza cerebral. El papel exacto del vermis del cerebelo no está claro [24-26]. Sin embargo, hay trabajos que relacionan al cerebelo con funciones complejas no motoras, tales como la cognición y la modulación de las emociones [27, 28]. 195

Se han formulado varias teorías que sugieren, como parte de las alteraciones del TDAH, un estado de hipoalertamiento del cerebro que entorpece la actividad motora y los patrones de repuestas, ante tareas de atención sostenida, presentándose dificultades para permanecer alerta. Esto origina en los pacientes el “trastorno primario de la vigilancia”, que se refiere a la ausencia de atención, aburrimiento, inquietud motora y somnolencia. En contraste, en un estudio relativamente reciente [29], realizado con pacientes adultos con TDAH, se reporta incremento en los niveles de alertamiento y activación cortical durante tareas

de

atención sostenida,

en

comparación con sujetos sanos. Estos hallazgos sugieren, que podría existir una reorganización neuronal diferencial, particularmente en regiones del lóbulo frontal en los pacientes con TDAH, para compensar las deficiencias de alertamiento, de actividad y de atención. Estudios realizados con técnicas de neuroimagen, han mostrado que el área total del cuerpo calloso, no presenta diferencias significativas entre los sujetos controles y los pacientes con TDAH. Sin embargo, las regiones anteriores son más pequeñas en los pacientes [30-32]. No se conoce la causa de estas diferencias, pero hay estudios que indican que las mutaciones en algunos genes, que son muy activos en la corteza prefrontal y en los núcleos basales puedan desempeñar algún papel. Esto sugiere que el TDAH, es un desorden de tipo poligénico. Recientemente, se han reportado cambios en las redes fronto-estriatales, como mecanismo neurobiológico que subyacen a los síntomas del TDAH [23]. Lo anterior concuerda con el patrón neuropsicológico de los niños con TDAH, que muestra deterioro de las funciones ejecutivas, que pueden resultar de alteraciones del lóbulo 196

frontal, del estriado y del cerebelo [28]. Los primeros indicios que relacionan defectos genéticos con la presencia de TDAH, provienen de estudios realizados en familiares de los pacientes. La probabilidad de que los hermanos de niños con TDAH desarrollen el trastorno, es 5 a 7 veces mayor que la de los niños de familias no afectadas. Los niños de familias en las que uno de los padres tiene TDAH, tienen más del 50% de probabilidad de presentar el trastorno [33]. La evidencia principal acerca de la influencia genética sobre el desarrollo del TDAH, fue obtenida de estudios realizados con gemelos [34,35], mostrando que en gemelos idénticos, el riesgo de presentar TDAH cuando su gemelo lo presenta es 11 a 18 veces mayor que el de hermanos no gemelos. Se ha calculado que entre el 55 y el 92% de los gemelos idénticos de niños con TDAH, desarrollan el trastorno. Hay evidencias clínicas, que sugieren que las alteraciones de los genes que regulan la transmisión dopaminérgica, participan en este trastorno. De hecho las sustancias estimulantes como el metilfenidato, han resultado efectivas para el tratamiento de este desorden. Esta sustancia, bloquea la recaptura de la dopamina y de la noradrenalina a nivel

presináptico, incrementando la disponibilidad de estas

monoaminas en la hendidura sináptica [23]. La dopamina, es secretada por neuronas en regiones específicas del cerebro, para inhibir o modular la actividad de otras neuronas, particularmente las involucradas en el movimiento y la emoción. Algunos estudios, involucran específicamente a genes que codifican para receptores dopaminérgicos [35] en el cromosoma 11 y genes que codifican para transportadores de Dopamina, situados en el cromosoma 5 [36-38]. Estos genes, son muy activos en la corteza 197

prefrontal y en los núcleos basales. Los receptores de dopamina, se sitúan sobre la superficie de ciertas neuronas, donde reciben la acción de las neuronas dopaminérgicas. Hay evidencias que muestran que los pacientes con TDAH, presentan alteraciones en un gene que codifica para el receptor de dopamina D4 [23,39,40]. Sin embargo, se sugiere que tales alteraciones, solo incrementan ligeramente el riesgo de desarrollar TDAH [37]. Normalmente, los transportadores de la dopamina salen de las neuronas que secretan el neurotransmisor y capturan la no utilizada, de tal manera que puede ser usada otra vez. Las mutaciones en los genes de los receptores dopaminérgicos, pueden originar receptores menos sensitivos a la dopamina. Mientras que las mutaciones en los genes del transportador, pueden incrementar significativamente su efectividad, de tal manera que capturen toda la dopamina secretada, antes de que ésta tenga oportunidad de unirse a sus receptores de la célula vecina. Hay estudios que muestran la presencia de anormalidades del gene transportador de dopamina T1, en niños con formas severas de TDAH, asociadas con el gene DAT1, ubicado en el cromosoma 5 p15.3 [7,36,41]. Este gene, se expresa principalmente en el cuerpo estriado, en el núcleo accumbens y en la sustancia negra; así como en la corteza frontal, en el hipocampo, en la amígala y en el vermis cerebelar

[23]. Aunque

las

investigaciones

se han

centrado

principalmente en la dopamina, existen otros neurotransmisores involucrados con este desorden, como la noradrenalina [23]. Es importante resaltar que la dopamina y la noradrenalina, son neurotransmisores que influyen en el mantenimiento de la vigilia. El estudio del desarrollo del cerebro en animales y humanos, ha 198

permitido

comprender

la

importancia

que

tienen

sobre

el

funcionamiento cerebral, determinadas conexiones que se establecen entre las neuronas. Se han descrito varios factores que afectan estas conexiones; entre estos factores se han identificado: el nacimiento prematuro, la falta de oxígeno en el periodo prenatal, uso de drogas durante el embarazo, efecto de toxinas y la influencia genética. EL consumo de alcohol durante el embarazo, ha sido relacionado con el síndrome de alcoholismo fetal. Una condición que puede originar bajo peso al nacer, daño intelectual y ciertos defectos físicos. Muchos niños que nacen con este síndrome, exhiben las características conductuales que presentan los niños con TDAH (falta de atención, hiperactividad e impulsividad). Algunas drogas como la cocaína, parecen afectar el desarrollo normal de los receptores químicos. La investigación actual, muestra que el abuso de las drogas puede causar daño a los receptores de los neurotransmisores, llegándose a considerar que tal daño puede conducir al TDAH. Los contaminantes tóxicos del medio ambiente, como el plomo, también pueden alterar el desarrollo y el funcionamiento cerebral, lo cual puede conducir al TDAH [42]. Todos los factores mencionados anteriormente, solo explican entre el 20 y el 30 % de los casos de TDAH. Asimismo, no se ha comprobado que ciertos factores dietéticos contribuyan al origen de este trastorno. 6. El déficit central en el TDAH Debido a que la desorganización conductual característica que presentan los pacientes, se relaciona con defectos genéticos y del 199

desarrollo cerebral, estos defectos han sido relacionados con la alteración de la inhibición conductual y la falta de autocontrol considerados como el déficit central en el TDAH [43]. El autocontrol o la capacidad de inhibir o retardar las respuestas motoras iniciales (y quizá también emocionales) a un evento determinado, es fundamental para la realización de cualquier actividad. Durante el desarrollo, la mayoría de los niños adquiere la habilidad para ocuparse de actividades mentales, conocidas como funciones ejecutivas, que les ayudan a controlar las distracciones, recordando sus objetivos y llevando a cabo los pasos para alcanzarlos. Para alcanzar un objetivo en el trabajo o en el juego, por ejemplo, la gente necesita ser capaz de recordar su plan, realizando lo necesario para alcanzar sus objetivos. Además, debe regular sus emociones impulsándose y motivándose internamente. A menos que una persona pueda inhibir los pensamientos y los impulsos que interfieren, ninguna de sus planes pueden ser llevados acabo con éxito. Las funciones ejecutivas pueden ser agrupadas en cuatro actividades mentales. Una es la memoria de trabajo, es decir, mantener la información en la mente mientras se está desarrollando una tarea, aún si el estímulo original que provee la información ya no está presente. Tal recordatorio es decisivo y oportuno para dirigir la conducta a un objetivo determinado previamente planeado. Esta capacidad se encuentra dañada en los pacientes con TDAH. La interiorización del lenguaje para hablarse a uno mismo, es otra función ejecutiva. Durante los primeros años de la vida, las funciones ejecutivas son realizadas desde afuera: los niños deben de hablar en voz alta a ellos mismos, mientras recuerdan una tarea o resuelven un 200

problema. Antes de los 6 años, la mayoría de los niños lo hacen frecuentemente. En la escuela primaria, tal tipo de lenguaje evoluciona hacia murmurar, desapareciendo alrededor de los 10 años de edad [44]. Cuando el niño madura, interioriza o hace privadas tales funciones ejecutivas, lo cual impide que otros conozcan sus pensamientos [43]. En contraste, a los niños con TDAH parece faltarles la restricción necesaria, para inhibir la realización pública de esas funciones ejecutivas [45-48]. El hecho de Interiorizar, permite hablar dirigiéndose a uno mismo para reflexionar y seguir reglas e instrucciones, usar auto-cuestionamientos como una forma de resolver el problema y para construir las bases para el entendimiento y aplicación oportuna de las reglas. Una tercera función mental ejecutiva, se refiere al autocontrol de las emociones, la motivación y al estado de alerta. Tal control, ayuda a los individuos a alcanzar sus metas, permitiéndoles retardar o modificar sus reacciones emocionales a un evento en particular, y generar emociones personales y motivación. Esto le permite al individuo comportarse socialmente de la manera mas apropiada. La cuarta función ejecutiva es la reorganización, analizando las conductas observadas e integrando las partes hacia nuevas acciones no aprendidas previamente. La capacidad para la reorganización, aporta a los seres humanos un grado elevado de fluidez, flexibilidad y creatividad; lo que les permite impulsarse ellos mismos hacia un objetivo determinado, sin tener que memorizar todos los pasos necesarios. Esto facilita a los niños cuando maduran, dirigir su conducta a través de intervalos más largos para alcanzar su objetivo. De igual manera que el lenguaje autodirigido, las otras tres funciones 201

ejecutivas se van interiorizando al principio de la niñez, a medida que madura el cerebro. Tal interiorización, es esencial para crear imaginería visual y opiniones verbales. Cuando los niños crecen, desarrollan la capacidad para comportarse en secreto, para ocultar ante los

demás algunas

de sus conductas

o sentimientos.

Probablemente por los defectos genéticos, o por problemas durante el desarrollo embrionario, los niños con TDAH no logran esta habilidad y por lo tanto muestran conducta extrovertida y lenguaje público excesivo. La falta de atención, así como la hiperactividad y la impulsividad de los niños con TDAH son causadas por su incapacidad para guiarse por medio de instrucciones internas y para inhibir sus propias conductas inadecuadas [47], se considera que el TDAH es producto de la falla en la inhibición conductual, que retarda la habilidad para interiorizar y ejecutar las cuatro funciones mentales ejecutivas descritas.

7. Diagnóstico Los niños que asisten a la escuela (preescolar y primaria) comúnmente son evaluados por la psicóloga de la escuela. Si la escuela no cuenta con psicóloga, es necesario llevar al niño con un especialista a consulta

privada.

Un

psiquiatra infantil

puede

proporcionar terapia y recetar la medicación apropiada. Los psicólogos de niños también son profesionales calificados para diagnosticar el TDAH y proporcionar terapia. En casos necesarios de administración de fármacos, el psicólogo interactúa con el pediatra para recetar la medicación. Los neurólogos también pueden diagnosticar TDAH y 202

recetar medicación. A diferencia de los psiquiatras y de los psicólogos, los neurólogos generalmente no aplican terapias para los aspectos emocionales del trastorno. Cuando se trata de diagnosticar el TDAH en adultos, es importante tanto la capacitación como la experiencia específica del médico ó del profesional de la salud mental para diagnosticar y tratar el trastorno. El primer paso del especialista consiste en identificar las posibles razones relacionadas con el comportamiento del niño. Para lo cual revisa la historia clínica y los reportes escolares tanto de la psicóloga como de la maestra. Es importante contar con la historia clínica que indique si existen otros problemas, tales como trastornos emocionales, epilepsias o disminución en la audición o en la visión. También es importante descartar la presencia de alergias o problemas de nutrición, ya que el consumo crónico de cafeína puede causar que el niño parezca demasiado activo. En algunos casos se hacen evaluaciones de inteligencia y logros de aprendizaje para descartar alguna dificultad al respecto realizando un perfil del comportamiento del niño [49]. Las respuestas ayudan a identificar las tres categorías más importantes del TDAH: Falta de atención, hiperactividad e impulsividad. Si las respuestas son significativas y duraderas el niño puede ser diagnosticado con TDAH [50], de acuerdo a uno de los tres subtipos de este trastorno; el tipo preferentemente

inatento,

el

tipo

preferentemente

hiperactivo-

impulsivo y el mixto. Los adultos son diagnosticados con TDAH con base a su desempeño en la casa y en el trabajo. Uno de los síntomas es la sensación de frustración. Las personas con TDAH a menudo son inteligentes y creativas por lo que se sienten frustradas al no estar aprovechando su 203

potencial. También se sienten inquietas y se aburren fácilmente. Aunque es difícil documentar el inicio de esta conducta, la mayoría de los adultos con TDAH indica que ha estado presente la mayor parte de su vida. La información reciente acerca del TDAH en adultos, indica que muchas personas pueden ser correctamente diagnosticadas y tratadas. Se consideraba recientemente, que el TDAH desaparecía en los adultos, por lo tanto muchos adultos con síntomas nunca han sido diagnosticados. Actualmente, el plan de tratamiento puede incluir medicación junto con psicoterapia. Para niños y adolescentes, el tratamiento puede incluir medicación y asesoramiento a los padres para manejar el comportamiento de los pacientes. Aún cuando clínicamente las definiciones siguen utilizando los criterios establecidos por el DSM-IV-R [2], no se satisfacen todas las manifestaciones clínicas de las alteraciones del sueño, ni las de los problemas neuropsicológicos manifestados principalmente en el funcionamiento ejecutivo.

8. Opciones educacionales Los niños con TDAH tienen diferentes necesidades. Algunos son demasiado hiperactivos o distraídos como para funcionar en una aula común, aún con medicación y un plan de manejo del comportamiento. Tales niños pueden asistir a una escuela de educación especial. La escuela puede ser difícil para los niños con TDAH, debido a que el éxito en las escuelas tradicionales, significa que el alumno debe poner atención y controlar su conducta e impulsividad, áreas en las cuales 204

los niños con TDAH tienen dificultades. Estos niños tienen capacidad de aprender, pero su hiperactividad y la falta de atención hacen que el aprendizaje sea complicado. Sin embargo, pueden ser apoyados con la combinación apropiada de prácticas educativas, medicación y psicoterapia [51].

9. Tratamientos Existen

dos

tipos

principales

de

tratamiento:

el

tratamiento

farmacológico y el psicosocial, especialmente la modificación conductual. La combinación del tratamiento farmacológico con el psicosocial se conoce como tratamiento multimodal [52-55]. Se han utilizado por décadas medicamentos para tratar el TDAH. El tratamiento con fàrmacos estimulantes, es el más ampliamente utilizado desde la década de los treinta del siglo pasado [56]. Entre los fármacos más efectivos para niños y adultos, se encuentran tres medicamentos que forman parte de los fármacos conocidos como estimulantes [57,58]. Entre estos se encuentran

el metilfenidato

(Ritalín), la dextroanfetamina (Dexedrina o Destrostat) y la pemolina (Cylert). Estos medicamentos, pueden reducir la hiperactividad y mejorar la habilidad para concentrarse, trabajar y aprender. También mejoran la coordinación física, como en el caso de la caligrafía y la habilidad deportiva. Estos

medicamentos sólamente controlan los

síntomas pero no curan el trastorno. A pesar de que los fármacos ayudan a la gente a prestar mejor atención y a completar su trabajo, no

pueden aumentar

el conocimiento

académicas. 205

o mejorar

habilidades

Para obtener una mejoría duradera, los especialistas recomiendan que

los

medicamentos

se

usen

junto

con

tratamientos

complementarios [52]. No hay curas rápidas, la mayoría de los expertos considera, que los beneficios más significativos de larga duración, se logran cuando se combina la medicación con psicoterapia. Se

ha

sugerido

[47]

estimulantes y quizá

que

además

de administrar

fármacos

antidepresivos, el tratamiento debería incluir

entrenamiento a los padres y maestros en métodos específicos y más efectivos para dirigir los problemas conductuales de los niños con el desorden. En algunos casos, los problemas de los niños con TDAH, pueden ser demasiado severos y es necesario apoyarlos con programas de educación especial. Aunque esos programas no curan los problemas, proveen un medio ambiente más adecuado, menos competitivo y con mayor apoyo, favoreciendo que los pacientes puedan recibir instrucciones individuales. El objetivo de estos tipos de apoyo es que los niños aprendan las técnicas y superen su déficit en autocontrol, adquiriendo la capacidad de funcionar de manera autosuficiente. Aunque todavía no existe cura para el TDAH, actualmente se conoce mucho más acerca del manejo y de la persistencia del desorden. En un futuro próximo, de acuerdo al avance de la Ciencia, se podrán diseñar medicamentos mas especializados para contrarrestar los déficits genéticos específicos de los niños que lo padecen. 9.1. Uso de fármacos estimulantes Los fármacos estimulantes como el Ritalín, Cylert y Dexedrina, son considerados seguros cuando se usan con supervisión médica [59]. A 206

pesar de que pueden causar adicción en adolescentes y adultos si se abusa de éstos; aparentemente estos medicamentos no son adictivos en niños y les ayudan

a controlar su hiperactividad y falta de

atención. Sin embargo, siempre hay que administrarlos bajo vigilancia médica. Nueve de cada diez niños, mejoran con uno de los fármacos estimulantes. Por lo general, se debe probar un medicamento por una semana para medir su efectividad, si este no funciona, se deben probar los demás. Sin embargo, antes de cambiar un fármaco el especialista deberá de ajustar la dosis [53,60]. Se pueden usar otro tipo de medicamentos, si los estimulantes no funcionan o si el TDAH ocurre con otro trastorno. Los fármacos antidepresivos y ansiolìticos se pueden usar para ayudar a controlar la depresión o la ansiedad que acompañan al trastorno. En algunos casos se pueden probar los antihistamínicos. La clonidina, una droga que se usa para tratar la hipertensión, ha dado resultados positivos en personas con TDAH [61]. La clonidina puede ser administrada ya sea por píldora o a través de un parche sobre la piel y tiene efectos secundarios diferentes a los de los estimulantes. Se debe tener precaución con la medicación simultànea con metilfenidato y clonidina, ya que han sido reportados casos de muerte súbita en niños bajo este tipo de tratamiento. Algunos médicos recomiendan que el niño suspenda el medicamento durante determinado tiempo, con el propòsito de determinar si aún lo necesita.

También

recomiendan

retirar

el

medicamento

transitoriamente durante las vacaciones, cuando no es necesaria la atención concentrada y el comportamiento tranquilo. Los niños que están tomando medicamentos deben ser revisados 207

regularmente. Esto es especialmente importante cuando se inicia el tratamiento farmacológico, cuando se vuelve a empezar o cuando se modifica la dosis [53,62]. 9.2. Efectos secundarios al tratamiento farmacológico A pesar de la utilidad que representan los fármacos estimulantes, su uso ha originado intensa controversia. Los especialistas consideran que al recetar los fármacos, los posibles efectos secundarios deben ser cuidadosamente valorados contra los beneficios obtenidos. Mientras están tomando estos fármacos, algunos niños pueden bajar de peso, disminuir su apetito, presentar dolor estomacal, dolor de cabeza, nerviosismo y temporalmente disminuir su tasa de crecimiento y presentar problemas de sueño [53]. Si se analiza cuidadosamente la estatura, el peso y el desarrollo general del niño, los beneficios de la medicación proporcionan mejores ventajas que los posibles efectos nocivos secundarios. Cuando estos ocurren, usualmente pueden ser controlados al reducir la dosis.

10. Medicación y autoestima Cuando el desempeño escolar y el comportamiento del niño mejoran poco tiempo después de iniciar el tratamiento farmacológico, el niño, los padres y los maestros tienden a atribuir al medicamento el cambio súbito. Pero este cambio, en realidad podría deberse en parte a la fortaleza y habilidades naturales del niño que están en vías de desarrollo. El medicamento coadyuva a que estos cambios sean posibles. 208

10.1. Tratamiento psicosocial El tratamiento inicial para este padecimiento, puede consistir en la intervención psicosocial, modificación de la conducta, terapia familiar y la participación de los profesores [63]. Se debe facilitar la vida de los niños con TDAH, ya que a menudo tienen problemas en la escuela dentro de su salón de clases o durante el juego llegando a perder a sus amistades. Pueden pasar horas angustiantes en la noche tratando de concentrarse para hacer la tarea, frecuentemente sin lograrlo. Algunos niños liberan sus frustraciones actuando de manera no apropiada, buscando con quien pelear o destruyendo propiedades ajenas. Algunos muestran su malestar por medio de enfermedades psicosomáticas que se pueden manifestar como diferentes tipos de dolencias antes de ir a la escuela o a alguna otra actividad. EL tratamiento farmacológico, coadyuva a controlar los síntomas conductuales que suelen originar inquietud familiar. Aunque a menudo, hay otros aspectos del problema que la medicación no puede solucionar [63]. Tanto los padres como los niños, pueden necesitar ayuda especial para

desarrollar

técnicas

para

manejar

los

esquemas

de

comportamiento, aunque usualmente, el individuo con TDAH necesita solamente el apoyo psicológico. En muchos casos, debido a que el problema afecta a la familia, se requiere de terapia familiar. El terapeuta ayuda a la familia a seleccionar los métodos apropiados para manejar la conducta inquietante y para promover un cambio. Si el niño es pequeño, la mayor parte del trabajo del terapeuta es con los padres, enseñándoles técnicas para hacer frente a mejorar el 209

comportamiento del niño. 10.2. La psicoterapia ayuda a las personas con TDAH a incrementar su autoestima La terapia cognitivo-conductual apoya a los pacientes para enfrentar problemas más inmediatos [63]. En vez de ayudarlos a entender sus sentimientos y acciones, la terapia los apoya directamente en cuanto a cambiar positivamente su comportamiento. El adiestramiento en destrezas sociales también puede ayudar a los niños a aprender nuevas conductas que les son favorables. Además los padres pueden aprender a estructurar situaciones de manera que permitan que sus hijos progresen. 10.3. El TDAH a través de la vida A pesar de que en la mayoría de personas no desaparece con la edad el TDAH [10]

aprenden a adaptarse y a vivir adecuadamente. Con

combinaciones efectivas de medicación, nuevas destrezas y apoyo emocional, las personas con TDAH pueden desarrollar métodos para controlar su atención y minimizar su conducta destructiva. Muchos pueden aprender a encausar su exceso de energía en deportes y otras actividades que requieran de alta energía. También es importante que identifiquen opciones para desarrollarse en donde aumenten sus fortalezas y habilidades. 11. Investigaciones actuales Se han estado llevando a cabo investigaciones con el propósito de dilucidar si existen diferencias críticas entre niños con TDAH que además

presentan

ansiedad, 210

depresión,

o

trastornos

de

comportamiento y aquellos que no. Además, se están estudiando diferencias físicas mínimas que podrían distinguir un subtipo de TDAH de

otro. Así, si existen diferencias se podrían implementar

tratamientos diferenciados de acuerdo a las características propias de cada paciente. Los estudios realizados con modelos animales han aportado información relevante para el avance del conocimiento sobre el TDAH en seres humanos. Con estos modelos, es posible estudiar las posibles causas del TDAH que no se pueden abordar directamente en las personas. Además, se facilita probar la seguridad y efectividad de nuevas drogas antes de que sean empleadas en el tratamiento de los seres humanos. Por medio de los estudios realizados en seres humanos y en animales [64,65] se ha avanzado significativamente en la comprensión de la naturaleza biológica de los trastornos de la atención. 11.1. Estudios de sueño en los niños con TDAH Las primeras relaciones potenciales entre sueño y TDAH fueron publicadas en 1957 [66] y en 1971 [67]. Está bien establecido que cuando la cantidad o calidad del sueño se altera se presentan cambios conductuales y cerebrales [68-71]. Múltiples evidencias muestran sin lugar a dudas el papel vital que desempeña el sueño en el desarrollo y funcionamiento cerebral. A través

del

estudio

del

“sueño

se

presentan

posibilidades

prometedoras para analizar el desarrollo cerebral” lo que resulta especialmente pertinente [72] para un aborde adicional sobre TDAH como un desorden del neurodesarrollo que da como resultado una conducta inapropiada. 211

11.2. Interrelaciones entre el sueño y TDAH Las interrelaciones entre los problemas de sueño y TDAH son complejas ya que intervienen factores multifactoriales, que impactan significativamente el funcionamiento adecuado del paciente. La sintomatología del TDAH y las cormobidades asociadas, pueden alterar el sueño, asimismo, pueden dar origen

las alteraciones resultantes del sueño

a conductas diurnas semejantes a las que

presentan los pacientes con TDAH. Reportes clínicos y epidemiológicos indican que algunos disturbios del sueño están asociados con el TDAH [1,73-76]. Sin embargo, actualmente existe relativamente poca información al respecto. La prevalencia estimada de problemas de sueño en niños con TDAH es de aproximadamente 5 veces a la de los controles sanos [77]. El 25 % de niños con TDAH tienen algún problema de sueño, entre los cuales se encuentran dificultad para conciliar el sueño, sonambulismo y problemas para despertar. Sin embargo, no se han reportado diferencias en el tiempo total de sueño. El 25 % de los lactantes preescolares

con

trastornos

del

sueño

crónicos,

desarrollan

posteriormente TDAH. Se ha reportado en esta población de niños, un aumento de la latencia a la fase de sueño MOR, que contrasta con una disminución de la

latencia de la fase de sueño. Asimismo, los

niños con TDAH presentan un porcentaje menor de la fase N1 y N2 de sueño con un aumento de la fase N3 (sueño delta) y un incremento en los husos de sueño. Un incremento en el porcentaje de sueño delta, pudiera indicar un cierto retraso en los mecanismos de regulación del sueño, ya que normalmente en los niños sanos existe un aumento gradual y lineal de la fase N2 de sueño y una disminución de la fase N3. 212

Entre los trastornos del sueño presentes en los pacientes con TDAH [23,78,79] se han descrito los siguientes: • Insomnio primario. • Disminución de la latencia del sueño. • Despertares múltiples. • Enuresis. • Parasomnias (bruxismo, sonambulismo). • Reducción en el porcentaje de sueño MOR. • Incremento en el porcentaje de sueño delta. • Reducción de la eficiencia del sueño. 11.3. Problemas para conciliar el sueño Alrededor de la tercera parte de niños con TDAH no medicados, sufren de insomnio crónico inicial [80,81]. Se ha mostrado que la administración de la melatonina, induce el avance del ritmo circadiano del ciclo vigilia-sueño, donde la melatonina endógena normalmente está asociada con el incremento de la duración total del sueño en niños con TDAH, mejorando el insomnio crónico del inicio del sueño. [81,82]. Debido a su mecanismo de acción el Metilfenidato, las anfetaminas, la dextroamfetaminas y la pemolina que son administrados para controlar los sìntomas de TDAH, también afectan el sueño. Estos fármacos reducen el tiempo total y la eficiencia del sueño y además incrementan su latencia [83-86]. Sin embargo, el efecto de estas drogas puede variar y ejercer a veces efectos paradójicos. Por ejemplo, cuando el Metilfenidato se administra en la tarde, puede 213

reducir la actividad nocturna y consolidar el sueño

aumentado su

calidad [24]. Es importante resaltar que los tratamientos no farmacológicos ofrecen grandes expectativas para el futuro [87-90]. Generalmente, cuando el niño recibe una dosis de fármacos estimulantes en la tarde o noche, se produce insomnio secundario al tratamiento del TDAH. Asimismo, hay movimiento excesivo durante el sueño, de hecho hay una alta comorbilidad del TDAH con el síndrome de

piernas

inquietas.

También,

frecuentemente

se

presentan

problemas respiratorios. Estas evidencias sugieren, que los trastornos de sueño pueden contribuir a trastornos cognitivos y conductuales en los niños con THDA, ya que un sueño insuficiente y de baja calidad puede participar en la génesis de disfunción cortical y en la alteración de las funciones ejecutivas, tales como el auto-control, la regulación emocional y la memoria de trabajo, síntomas propios del TDAH [9]. El tiempo para conciliar el sueño varía significativamente de un paciente a otro obteniendo por ejemplo un promedio de 24 minutos pero con un rango de 10 a 39 minutos en una muestra de niños con TDAH medicados y no medicados [91]. Otras latencias al sueño que se han descrito en base a registros polisomnográficos refieren 24.1± 25.6 min para niños de 3 a 5 años de edad y 23± 25.3 min para edades de 6-7 años [92]. 11.4. Problemas para mantener el sueño Se han descrito niveles elevados de actividad motora nocturna en niños con TDAH que involucran a brazos y piernas [93]. Asimismo, se ha reportado consistentemente un incremento de despertares nocturnos así como incremento en los cambios de estado y reducción 214

en la eficiencia del sueño [94-96]. 11.4. Problemas de despertares nocturnos La fragmentación y la insuficiencia del sueño pueden conducir a somnolencia diurna excesiva, la cual no solo interfiere con las actividades diarias sino también afecta al estado de ánimo, a la atención y consecuentemente a la actividad escolar [97]. El sueño insuficiente o de pobre calidad, ha sido asociado con incremento en morbilidad psiquiátrica. Una de las más recientes evidencias indican que la duración corta del sueño

está también

asociada a la conducta de rompimiento de reglas y a la externalización de los síntomas [98-101]. 11.5 Presencia de parasomnias Los pacientes con TDAH sufren de más pesadillas que los controles sanos [102]. Además, el contenido de los sueños abunda en hechos negativos [103]. Sin embargo, existen diferencias en la frecuencia para recordar, ni en otras características generales como la duración del sueño. Otras parasomnias no han sido consistentemente estudiadas. Alrededor del 44% de los niños con TDAH tienen el síndrome de piernas inquietas; asimismo, más del 26 % de pacientes con este síndrome presentan TDAH. Además, se ha reportado un incremento en la frecuencia de movimientos corporales [104] . La elevada frecuencia de trastornos de sueño observados en niños con TDAH, pudiera tener su origen en la estrecha relación que existe entre los sistemas cerebrales implicados en la regulación del ciclo sueño-vigilia, y los implicados en la regulación de la atención y el estado de ánimo. 215

11.6. Implicaciones clínicas De acuerdo a Ball y Koloian 1995 [105], el efecto producido por la medicación con fàrmacos estimulantes sobre el sueño en niños con TDAH, no tiene un impacto perjudicial. Sin embargo, descubrimientos posteriores han reportado que los problemas de sueño persisten en niños con TDAH, que reciben tratamiento crónico con este tipo de fármacos [106]. Se han reportado cambios en varios parámetros del sueño con la introducción de medicación estimulante. Generalmente la medicación estimulante prolonga la latencia al sueño y la entrada al primer ciclo de sueño MOR; sin embargo, esos cambios no fueron considerados dentro de un rango patológico indicativo de un desorden del sueño grave [67,107]. Diversos reportes sugieren que el tratamiento adecuado de los problemas, de sueño, mejora la atención y reduce la hiperactividad de los pacientes, mejorando el funcionamiento familiar al reducir los niveles de estrés. Aunque la razón y la naturaleza de los disturbios del sueño en pacientes con TDAH, permanecen desconocidas, el tratamiento adecuado de estos trastornos mejora la salud de los pacientes y sus relaciones familiares.

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231

CAPÍTULO 8  PENTILENTETRAZOL

Y SU EFECTO

EN LOS

CAMBIOS

MOTORES DE LA RATA, A TRAVÉS DE LA PARTICIPACIÓN DE SISTEMAS MONOAMINERGÍCOS Alberto Avila-Luna1, Antonio Bueno-Nava2, Rigoberto GonzálezPiña3 Alfonso Alfaro-Rodríguez1*

ADSCRIPCIÓN: 1

Laboratorio de Neuroquímica, Departamento de Neurorrehabilitación,

Instituto Nacional de Rehabilitación, SSA, México. 2

Laboratorio

Departamento

de

Neurofisiología

de

Química

Neurorrehabilitación,

de

la

Instituto

Discapacidad, Nacional

de

Rehabilitación, SSA, México. 3

Laboratorio

de

Neuroplasticidad,

Departamento

de

Neurorrehabilitación, Instituto Nacional de Rehabilitación, SSA, México. CORRESPONDENCIA:

*Dr. Alfonso Alfaro-Rodríguez.  Calz. México-Xochimilco 289, Col. Arenal de Guadalupe Deleg. Tlalpan C.P. 14389, Ciudad de México, México. Tel.: +52- 55-59991000 ext. 19303. E-mail: [email protected] 

232

Resumen. Introducción.

La

discapacidad

se

traduce

en

déficits

neuropsicológicos y físicos, ocasionados en gran parte por el desequilibrio entre las sustancias neurotransmisoras, en las que se incluyen,

los

sistemas

monoaminérgicos.

La

reducción

de

noradrenalina (NA), dopamina (DA) y el incremento de serotonina (5HT) se relaciona con desórdenes convulsivos y motores, sin embargo la interacción funcional entre estos sistemas no se ha dilucidado. Objetivo. El objetivo de este estudio fue determinar el contenido total de NA, DA y 5-HT en distintas áreas cerebrales después de la administración de PTZ y estudiar el efecto en la conducta motora. Material y métodos. Se utilizaron 20 ratas macho con un peso entre 290 a 300 g. Las ratas fueron asignadas en dos grupos: control (solución salina, n = 10) y experimental (PTZ 90 mg/kg, n = 10). Ambos grupos se registraron durante 3 horas, para contabilizar las sacudidas mioclónicas, así como la conducta motora. Inmediatamente después de los registros, las ratas fueron decapitadas para la extracción

del

hipocampo,

cerebelo,

corteza,

mesencéfalo

y

neoestriado, y para la determinación de DA, NA y 5-HT. Resultados. Los resultados mostraron la presencia de sacudidas mioclónicas y un marcado déficit motor significativamente en las dos primeras horas después de administrar PTZ, y un incremento en los niveles totales de 5-HT en hipocampo, cerebelo, corteza y neoestriado. Así como un incremento de DA en hipocampo y corteza y un incremento de NA en cerebelo medido tres horas después de la administración de PTZ. Conclusiones. Los resultados sugieren que el aumento de los niveles de 5-HT podría ser una respuesta compensatoria a la excitabilidad 233

neuronal

después

de

la

administración

de

PTZ

y

que

el

restablecimiento de DA y NA, podría sugerir mecanismos que conllevan al restablecimiento espontáneo de los niveles de DA y NA, traducido en la disminución del grado de déficit motor. Palabras clave. pentilentetrazol, monoaminas, sacudidas mioclónicas, déficit motor, Cromatografía. Abstract Introduction. The disability results in physical and neuropsychological deficits, caused largely by the imbalance between neurotransmitter substances, which include monoaminergic systems. The reduction of noradrenaline (NA), dopamine (DA) and increased serotonin (5-HT) is associated with seizure disorders and motors; however the functional interaction

between these systems

has not been elucidated.

Aim. The aim of this study was to determine the total content of NA, DA and 5-HT in brain areas after administration of PTZ and the effect on the motor behavior. Material and methods. 20 male rats were used, weighing between 290 to 300 g. The rats were allocated into two groups: control (saline, n = 10) and experimental (PTZ 90 mg / kg, n = 10). Both groups were recorded for 3 hours, accounting for myoclonic jerks and motor behavior. Immediately after the registers, the rats were decapitated for extraction of the hippocampus, cerebellum, cortex, midbrain and neostriatum, and for the determination of DA, NA and 5HT. Results. The results showed the presence of marked myoclonic jerks and a significant motor deficit in the first two hours after administration of PTZ, and an increase in the total levels of 5-HT in hippocampus, cerebellum, cortex and neostriatum. And an increase in 234

DA hippocampus and cortex and cerebellum NA increase measured three hours after the administration of PTZ. Conclusions. The results suggest that increased levels of 5-HT may be a compensatory response to neuronal excitability after the administration of PTZ and restoring that NA and DA, might suggest mechanisms that lead to spontaneous restoration of the levels of DA and NA, resulted in the decrease

in

the

degree

of

motor

deficit.

Keywords. pentylenetetrazol, monoamines, myoclonic jerks, motor deficit, Chromatography.

1. Introducción Las insuficiencias o excesos en el desempeño o comportamiento en una actividad rutinaria, es un reflejo que se traduce en gran parte a lo que se ha definido como discapacidad, la cual puede ser temporal o permanente y reversible o irreversible, originada por diversas causas, que van desde traumatismo craneoencefálico hasta la epilepsia [1], siendo esta última, la mayor representación de los desordenes neurológicos.

A su vez, el entendimiento de estos eventos,

corresponde a los modelos experimentales en animales, tal es el caso del modelo de crisis convulsivas inducidas por pentilentetrazol (PTZ)[2]. El PTZ es un antagonista de los receptores GABAA en el sistema nervioso central [3]. Al romperse el equilibrio de la sinapsis entre las neuronas que utilizan ácido gama-amino butírico (GABA) y glutamato se provocan descargas hipersincrónicas y en consecuencia crisis convulsivas [4]. Se sabe que las crisis convulsivas pueden resultar del 235

daño neuronal y de los cambios en los niveles de neurotransmisores, neuropéptidos y factores neurotróficos, tanto en regiones corticales como en el hipocampo del cerebro de la rata [5-7]. Se ha descrito, que el PTZ modifica

la actividad de los sistemas

monoaminérgicos, la reducción de noradrenalina (NA) y dopamina (DA) [8] y el incremento de 5-HT se ha relacionado con el desarrollo de muchos desórdenes convulsivos [9] y motores [10]. Los desordenes motores incluyen, desde la debilidad, el aumento del tono muscular, trastornos de la coordinación hasta la pérdida de funcionalidad motora [11]. En este contexto, algunos estudios han demostrado la participación del sistema noradrenérgico, en la disminución de las secuelas motoras inducidas por la lesión cortical [12,13]. La fuente principal de NA en el sistema nervioso central se deriva del locus coeruleus, situado en la cara lateral del cuarto ventrículo en el tegmento pontino dorsolateral superior [14]. Los somas noradrenérgicos envían proyecciones a estructuras involucradas con aspectos motores como la corteza cerebral y el cerebelo, modulando la transmisión, el potencial de membrana y la excitabilidad de las neuronas [15]. A nivel de cerebelo, la administración local de NA facilita la recuperación funcional después de la lesión en la corteza sensoriomotora [16]. Por otra parte, se ha descrito la asociación entre los aspectos motores y la DA. Estudios previos han mostrado que la reducción de movimientos se relaciona con la disminución de DA [17], por el contrario la recuperación de movimientos se correlaciona con el incremento de DA estriatal [18]. Otro sistema neuronal asociado a la función motora es el sistema serotonérgico. La 5-HT es una monoamina que desempeña un papel 236

importante en el sistema nervioso central para el control de la postura, el movimiento y el comportamiento cognitivo [19-22]. La ubicación de los somas de las neuronas serotonérgicas se limitan a núcleos neuronales en el tallo cerebral y algunos de sus axones son proyectados a gran parte del cerebro como la región hipocampal, la corteza cerebral y el cerebelo. En modelos experimentales de epilepsia, los resultados obtenidos indican que el incremento de 5-HT está implicado en las crisis convulsivas [23,24] y motoras [10]. Se ha reportado que después de la administración aguda de algunos fármacos como el PTZ y el ácido kaínico (KA), los animales muestran un patrón complejo de comportamiento conocido como “sacudidas mioclónicas de cabeza” que se han relacionado con el sistema serotonérgico [19,25] y son observadas comúnmente como una fase previa a las convulsiones de tipo límbico en el hipocampo y/o en la amígdala [26]. Las sacudidas mioclónicas pueden ser mediadas por la activación selectiva de los receptores 5-HT2A y 5-HT1A [27, 28]. El modelo de epilepsia inducido por PTZ permite el estudio de la participación de las monoaminas, a través de su interacción con el sistema GABAérgico, en la alteración de la actividad motora. El objetivo principal del presente estudio fue determinar el contenido total de DA, NA y 5-HT hipocampal después de la administración de PTZ y analizar éstos datos bioquímicos con los cambios motores y las sacudidas mioclónicas.

2. Material y métodos 2.1. Animales 237

Se utilizaron 20 ratas macho Wistar con un peso de 290 a 300 g. Las ratas fueron alojadas en jaulas y mantenidas en ciclos de luz/obscuridad de 12 hrs a temperatura de 22°C. El agua y el alimento fueron suministrados ad libitum. Las ratas fueron manejadas con estricto apego a las especificaciones técnicas para la producción, cuidado y uso de los animales de laboratorio [29]. 2.2. Habituación de las ratas Todas las ratas fueron habituadas a las condiciones del laboratorio y se manipularon 10 minutos al día durante 5 días con el propósito de adaptarlas a las maniobras experimentales. Esta manipulación comprendió la sujeción y la posición en decúbito dorsal para recibir la inyección, así como su colocación en las jaulas donde fueron registradas. 2.2.1. Habituación de las ratas para las pruebas de la función motora Las ratas fueron habituadas para evaluar la función motora a través de dos pruebas motoras como son: la impresión de la huella, que evalúa la marcha, método descrito por González-Piña et al [30], y el paradigma de la barra de equilibrio, que evalúa la coordinación motora, utilizando los criterios sugeridos por Brailowsky et al [31] y Bueno-Nava et al [32]. 2.3. Distribución de los grupos Al día 7 de la habituación, los animales fueron distribuidos aleatoriamente en 2 grupos: Control (n = 10, solución salina 1 ml/kg vía subcutánea); Experimental (n = 10, PTZ 90 mg/kg vía subcutánea). 238

Todos los registros se realizaron entre las 9:00 am y las 13:00 hrs para evitar variación de monoaminas debido al ciclo circadiano. 2.4. Registro de las sacudidas mioclónicas Inmediatamente después de la inyección de PTZ, cada rata fue observada durante tres horas para contabilizar el número de sacudidas mioclónicas. 2.5. Registro de la marcha y la coordinación motora Para el análisis de la marcha, las ratas pasaron con las patas entintadas a través del corredor, obteniendo la impresión de la huella y evaluando el largo (L), ancho (A) y el ángulo (An) de la zancada a la hora 0 (basal) hora 1, 2 y 3 después de la administración del PTZ. Para evaluar la coordinación motora, los registros se realizaron a las 0 (basal), 1, 2 y 3 hrs., después de la administración de PTZ. 2.6. Obtención de las muestras Inmediatamente después de los registros conductuales, cada animal fue decapitado para la extracción del hipocampo, cerebelo, corteza, mesencéfalo y neoestriado. Cada tejido fue sumergido en tubos de teflón con solución antioxidante compuesta por 0.4 N de ácido perclórico con 0.1% (w/v) de metabisulfito de sodio. Posteriormente las muestras fueron centrifugadas durante 20 minutos a 14,000 rpm y a 4°C. El sobrenadante fue filtrado y colocado en tub os eppendorf para ser inyectado al sistema cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) acoplado al detector electroquímico. 2.7. Análisis Bioquímico 239

A todas las muestras de cada grupo se les realizó el análisis bioquímico. Los niveles de DA, NA y 5-HT fueron determinados por HPLC acoplado al detector electroquímico (“ESA”) coulochem III, el cual tiene 2 celdas analíticas conectadas en serie; una columna analítica polimérica (5021) la cual separa la 5-HT, en donde la retención es regulada por fuerza iónica, y la segunda columna (5011) con un reactor inmovilizador de enzima, se une al final de la primera columna (columna analítica). Se usó una bomba de HPLC de la marca Alltech (modelo 626), unida a un horno Alltech (modelo 631) y se utilizó un loop 50 μl y un flujo de trabajo de 1.6 ml/min y 40 °C. Se utilizó una columna específica para catecolaminas (“adsorbosphere catecholamine” de 100 x 4.6 mm y de 3 μm de tamaño de partícula). La fase móvil consistió en una solución acuosa de fosfatos (0.1 M, pH 3.1) que contenía (por litro), 835 ml de agua desionizada grado HPLC, 165 ml de metanol grado HPLC, 4 g de fosfato de sodio monobásico (NaH2PO4), 0.6 g de octil sulfato de sodio, 160 mg de EDTA. Las curvas de calibración para monoaminas fueron construidas con concentraciones conocidas de los estándares preparados de acuerdo al protocolo de de Bueno-Nava et al [32]. 2.8. Análisis de los datos Los datos obtenidos fueron expresados

con

las medias + error

estándar. Los resultados de la impresión de la huella y las sacudidas mioclónicas de cabeza se analizaron con un modelo lineal general de medidas repetidas, mientras que para los resultados de la barra de equilibrio se analizaron con la prueba de U de Mann-Whitney. Para el análisis estadístico de los resultados de 5-HT se realizó con una

240

prueba de t de Student. En todos los casos, los niveles de significancia se establecieron con una pŽƐǀĂůŽƌĞƐĨƵĞƌŽŶĞdžƉƌĞƐĂĚŽƐĐŽŶůĂŵĞĚŝĂцĞƌƌŽƌĞƐƚĄŶĚĂƌ͘ƵƌĂŶƚĞĞůĂŶĄůŝƐŝƐĞƐƚĂĚşƐƚŝĐŽƐĞƵƚŝůŝnjſƵŶĂƚͲ ^ƚƵĚĞŶƚ͘ŝĨĞƌĞŶĐŝĂƐŝŐŶŝĨŝĐĂƚŝǀĂĞŶĐŽŵƉĂƌĂĐŝſŶŐƌƵƉŽĐŽŶƚƌŽů͗ΎWфϬ͘Ϭϱ͘

Estudios de neuroimagen funcional han demostrado que los pacientes con epilepsia mioclónica muestran aumento de la conectividad funcional entre el sistema motor y las redes cognitivas frontoparietales [34]. 247

En este contexto, las sacudidas mioclónicas de cabeza es un movimiento rápido involuntario que son observadas comúnmente como una fase previa a las convulsiones y son un indicador de la disfunción neurológica producida por la pérdida neuronal y/o el desequilibrio en la neurotransmisión [26]. En este estudio el PTZ produjo sacudidas mioclonicas significativamente durante las dos primeras horas para perderse paulatinamente, este dato concuerda con Osorio-Rico et al [25], que describen la presencia de sacudidas mioclónicas después de la administración de PTZ. La base neuroquímica de las sacudidas mioclónicas implica la participación de 5-HT a través del receptor 5-HT1A, ya que mediante la administración de un agonista 5-HT1A se produce un efecto protector, traducido en la disminución del número de sacudidas y el incremento en las latencias de las mismas [25]. Por otro lado se ha descrito la participación de DA en la distonía, un trastorno neurológico que se caracteriza por movimientos involuntarios [35]. En este estudio, los niveles de DA y NA medidos a la tercer hora después de administrar el fármaco se encontraban en niveles similares de acuerdo al grupo control, o bien se encontraron aumentados en estructuras como hipocampo, cerebelo y corteza, presumiblemente por mecanismos que conllevan a un restablecimiento espontaneo de los niveles de DA y NA traducido, en la disminución de las sacudidas mioclónicas tres horas después de administrar el PTZ. Por otro lado, la administración sistémica aguda a 90 mg/kg de PTZ, ocasionó una marcada disfunción cerebral, reflejada en un significativo déficit motor, evaluado a través de la marcha mediante la impresión de la huella y la coordinación motora a través de la barra de equilibrio durante las tres horas de registro. Goldstein [36] señala que las 248

pruebas utilizadas para evaluar las funciones sensoriomotoras después de una lesión cortical, como la barra de equilibrio y la impresión de la huella, puede proporcionar una evaluación completa de la lesión relacionada con el déficit motor. En concreto, en cuanto a la evaluación de la marcha, nuestros resultados indicaron que tanto el largo, el ancho y el ángulo de la zancada se modificaron significativamente después de la administración de PTZ. Del mismo modo, este estudio mostró, que el grupo de animales que recibieron PTZ presentaron un incremento significativo en el déficit de la coordinación motora principalmente en las dos primeras horas de registro. Se ha reportado que el daño cortical focal en ratas induce un déficit motor temporal [30,37]. Presumiblemente, estos resultados fueron inducidos por

efecto de

PTZ traducido en un desequilibrio en la neurotransmisión a nivel cerebral general y posiblemente en un desequilibrio en la conectividad hipocampo-cerebelo. A pesar de que Newnam y Reza [38] describen la relación entre el hipocampo–cerebelo, con el uso de la electrofisiología, se propone que esta relación controla representaciones motoras en ciertos movimientos. El patrón de actividad eléctrica desarrollada por el hipocampo está estrechamente relacionado con la realización de movimientos que ocurren durante la excitación y otros cambios de comportamiento. En el supuesto, que el hipocampo puede modular los circuitos de control motor, es razonable sugerir que el propio hipocampo guía las señales del cerebelo para sus operaciones normales. A su vez el hipocampo está involucrado en el suministro de la información requerida para el cerebelo, de la misma manera en que la información 249

propioceptiva se utiliza para corregir los movimientos en el sistema locomotor. Hay conexiones rápidas y lentas que operan en ambas direcciones. La conexión postulada del hipocampo es vía la pontina, núcleo reticular y olivar, y la conexión de retorno es a través del núcleo de fastigio y del tálamo [38]. Algunos estudios morfológicos, han demostrado que el PTZ causa la pérdida de neuronas, en las áreas del hipocampo CA1, CA3, y las regiones giro dentado [39]. Por lo tanto, es posible en el contexto motor que esta alteración sea debida a un deterioro de la adquisición y/o retención de señales contextuales, causadas por daños en el hipocampo. En este estudio, la consistencia entre los datos obtenidos de la evaluación motora tanto en la marcha como en la coordinación, confirma que la medición de las secuelas motoras mediante las pruebas de impresión de la huella y el paradigma de la barra de equilibrio son lo bastante sensibles para mostrar el déficit motor ocasionado por la administración de PTZ. Esto es importante, considerando que nuestros resultados permiten caracterizar las modificaciones

de

la

conducta

motora

causadas

por

la

vinculan

al

administración aguda de PTZ a dosis alta. Conjuntamente,

las

hipocampo con el

conexiones

recíprocas

que

cerebelo y con las áreas del tallo cerebral

derivan de la participación de neurotransmisores que intervienen en aspectos cognitivos y motores, como la 5-HT, la NA y la DA [40]. Los resultados del presente trabajo revelaron que la administración de PTZ incrementó considerablemente el déficit motor durante las tres horas de registro. Los datos en este estudio pudieran indicar que los cambios de comportamiento motor observados puede ser 250

debido a la modificación en la síntesis y liberación de las monoaminas, causada por alteración de los procesos reguladores sinápticas, que puede ocurrir como resultado de la pérdida neuronal, gliosis, o brotes neuronales como lo describe Szyndler et al [41]. Sin embargo, los efectos motores producidos por el PTZ presentan una tendencia a ser reversibles y la tendencia al retorno de las condiciones motoras basales, ya que después de la administración de PTZ estas tendencias fueron observadas a partir de la tercera hora, esto sugiere que se pueden presentar mecanismos que conllevan a un restablecimiento espontáneo de los niveles de monoaminas, disminuyendo así el grado de déficit motor. Los estudios farmacológicos han sugerido que la NA podría desempeñar un papel importante en recuperación después de una lesión cerebral [42] y puede proteger el cerebro contra los efectos de la lesión en la corteza motora. El papel de la NA en cerebelo ha sido estudiado, donde se ha observado que un decremento en los niveles de NA después de la ablación de la corteza motora [30]. En este estudio mostramos que la administración aguda de PTZ a dosis de 90 mg/kg, ocasionó un desequilibrio del sistema serotonérgico, traducido en un incremento significativo de los niveles de 5-HT en el hipocampo, cerebelo y corteza. Éste resultado concuerda con estudios realizados por Gholipour et al [2], quienes describieron un incremento de la neurotransmisión serotonérgica en el hipocampo después de la inducción de las crisis convulsivas mediante PTZ. Durante el proceso convulsivo producido por el PTZ no sólo están involucrados los sistemas glutamatérgico y GABAérgicos, sino también los sistemas monoaminérgicos [43]. PTZ es un antagonista 251

de GABAA, que en segundo lugar a la desinhibición de los procesos de excitación en el cerebro, también altera la actividad de los sistemas monoaminérgicos [8]. Presumiblemente en este estudio los niveles de NA y DA se encontraron disminuidos durante las primeras dos horas, ocasionando un desequilibrio neuroquímico traducido en un marcado déficit motor, para posteriormente éstos incrementar, reflejándose de esta manera en la disminución del déficit motor, apoyando con ello, la participación de mecanismos que conllevan al restablecimiento entre la conectividad neuronal y el restablecimiento de los niveles de monoaminas. Se puede concluir que la administración de PTZ a dosis de 90 mg/kg es capaz de generar cambios, no sólo en el desplazamiento, sino también en la coordinación, y que en conjunto, el control temprano de la epilepsia es de importancia para contrarrestar el desarrollo de los déficits. Referencias [1] Y.H. Bao, H.M. Bramlett, C.M. Atkins, J.S. Truettner, G. Lotocki, O.F.

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258

CAPÍTULO 9

CITOCINAS PRO INFLAMATORIAS Y TRASTORNOS DEL SUEÑO

Fructuoso Ayala-Guerrero* y Graciela Mexicano.

ADSCRIPCIÓN: Laboratorio de Neurociencias. Facultad de Psicología, UNAM.

CORRESPONDENCIA: * Dr. Fructuoso Ayala-Guerrero, Avenida Universidad 3004, Col. Copilco-Universidad, C.P. 04510, Del. Coyoacán, México, D.F. e-mail: [email protected] Tel. 5622-2222 ext. 41243

259

1. Introducción El proceso de dormir está relacionado con la expresión de múltiples moléculas [1] Algunas de estas moléculas están involucradas directamente con la regulación del sueño [2].

Las investigaciones

actuales cuyo objetivo es identificar los factores químicos o humorales que participan en la regulación del sueño se han apoyado en hallazgos descritos hace más de un siglo [3,4]. Durante varias décadas que siguieron a estos hallazgos hubo esporádicos reportes de sustancias promotoras del sueño no identificadas [5]. Sin embargo, fue a partir de las décadas de los años 1960s y 1970s que se logró aislar y caracterizar algunas de estas sustancias. Una de las primeras, llamada “Factor S” fue aislada y purificada por Pappenheimer y col., [6]. Se observe que este factor se incrementaba progresivamente en el líquido céfalo-raquídeo durante la privación de sueño. El “factor S” fue caracterizado químicamente como un péptido muramil, que es un compuesto que forma parte de la pared celular de microbios y participa en procesos del sistema inmunológico [7]. Este trabajo, junto con los de otros investigadores han conducido al conocimiento actual relacionado con la regulación química del sueño, donde participan numerosa sustancias entre las que se encuentran componentes del sistema inmunológico como las citocinas. El sueño como proceso de dormir, es un fenómeno biológico fundamental complejo, importante para la regulación homeostática y la supervivencia de los organismos. El inicio y la duración de este fenómeno son regulados tanto por procesos circadianos como

260

homeostáticos, que dependen de señales externas y de la duración de la vigilia previa. Es importante enfatizar que el sueño no se presenta simplemente por un cansancio del organismo en general, o bien, del cerebro en particular, sino, como en el caso de otras conductas, el sueño es un proceso dinámico, ya que se origina en respuesta a la activación de determinados circuitos neuronales.

2. Organización del sueño El sueño no es un fenómeno unitario como se había concebido antes de la identificación de la fase de sueño MOR (Movimientos oculares rápidos), sino más bien está constituido por fases conductual y electrofisiológicamente diferentes que se organizan en ciclos que se repiten uno tras otro en el transcurso de la noche [8]. Se pueden identificar 3 fases de sueño lento o NoMOR (N1, N2 y N3) que se continúan con la fase de sueño MOR para dar origen a un ciclo de sueño (tabla 1). El sueño normalmente se inicia a partir de un estado de vigilia pasiva, continuando con somnolencia para adentrarse a niveles del sueño progresivamente más profundos conforme transcurre el tiempo (Fig. 1).

261

Figura 1. Registro polisomnográfico de transición de vigilia a sueño de sujeto masculino de 29 años de edad. Se observa el paso gradual de vigilia pasiva a la fase N1 de sueño.

La actividad cerebral durante la vigilia pasiva está constituida por ondas alfa (8 a 13 HZ) entremezclado con ondas beta de baja amplitud y de frecuencia irregular (14 a 35 HZ). El tono muscular generalmente se encuentra alto con descargas intermitentes adicionales que coinciden con los movimientos del individuo (figura 2). Pueden presentarse movimientos oculares voluntarios irregulares. La actividad cardiaca y la respiratoria son relativamente elevadas en comparación con las observadas durante las fases de sueño NoMOR.

262

Figura 2. Registro polisomnográfico que ilustra el estado de vigilia pasiva. Se observa abundante ritmo alfa, principalmente en la región occipital.

Con excepción del recién nacido y de los pacientes con narcolepsia el sueño se inicia regularmente con la fase de sueño NoMOR. La actividad cerebral de la primera fase de sueño lento se caracteriza por presentar ondas de frecuencia mixta, sobresaliendo algunas ondas theta (frecuencia de 4-8 HZ) de regular amplitud. Un signo electrofisiológico que caracteriza a esta fase de sueño está representado por ondas mono o bifásicas de gran amplitud llamadas ondas agudas del vertex, cuya frecuencia, cuando se presentan en ráfagas, es similar a la del ritmo theta (figura 3).

263

Figura 3. Registro polisomnográfico en fase N1 sueño NoMOR. La actividad cerebral está constituida por ondas de frecuencia mixta y de baja amplitud, también se pueden observar ondas agudas del vértex.

Tabla 1. Arquitectura del sueño normal en adultos jóvenes Fase

% del tiempo total de sueño.

N1

2-5 %

N2

Tipo de actividad

Momento en la que ocurre

- Alfa: 8-13 HZ. - Actividad de baja amplitud de 4 a 7 HZ. - Ondas agudas del vertex: es una onda de punta con una duración de 75 ȝv.

Esta fase es más abundante en la primera mitad de la noche.

MOR

20-25 %

- Beta: 14-35 HZ. - Theta: 4-8 HZ. - Ondas en forma de dientes de sierra: 2-6 HZ.

La primera fase de sueño MOR inicia a los 60-90 minutos de iniciado el sueño.

264

3. Variaciones conductuales que coinciden con el inicio del sueño. Las modificaciones electroencefalográficas que se manifiestan en el periodo de transición entre la vigilia pasiva y la primera fase del sueño lento son acompañadas por el deterioro de ciertas funciones perceptivas. Por ejemplo, se ha descrito que el tiempo de reacción se prolonga o desaparece la respuesta a estímulos aplicados a través de las vías sensoriales auditivas y visuales. Detección de estímulos significativos. Información relativamente reciente indica que durante el sueño pueden desencadenarse selectivamente respuestas a diversos estímulos cuando éstos son significativos para el sujeto dormido. Estas respuestas pueden manifestarse como un breve despertar conductual, o con la aparición de ciertos signos electroencefalográficos, tales como los complejos K, sin una aparente conducta de vigilia [9]. Estos hallazgos, entre otros, sugieren que durante el sueño están todavía presentes diferentes grados de vigilancia cerebral. A finales de la fase N1 de sueño, empiezan a aparecer complejos K y/o husos de sueño. Esto marca la transición de la etapa N1 a la N2 de sueño (figura 4).

265

Figura 4. Se muestra un registro de la fase N2 de sueño donde se observan numerosos husos de sueño y complejos K.

Conforme el sueño se hace más profundo, se instalan gradualmente ondas lentas de gran amplitud (ondas delta), sobre ambos hemisferios cerebrales que caracterizan a la fase N3 de sueño, cuando estas ondas ocupan más del 20% del registro (figura 5). No obstante que es cierto que los husos de sueño son característicos de la fase N2 de sueño lento, también están presentes en la fase N3, en donde son enmascarados por las ondas delta. Durante el sueño delta el umbral para provocar una reacción de despertar es más alto en comparación con el presentado durante las fases N1 y N2 del sueño lento.

266

Figura 5. Se muestra el registro de la fase N3 de sueño. Se observa que el registro presenta más del 50% de ondas delta.

3.1. Fase de sueño MOR. Después de aproximadamente 90 minutos del inicio del sueño, se presenta la primera fase de sueño MOR (figura 6). Observándose que La actividad eléctrica cerebral disminuye de amplitud y aumenta de frecuencia.

En

esta

fase,

usualmente

se

presentan

ráfagas

intermitentes de ondas theta que debido a su morfología se les ha llamado ondas en “diente de sierra”, las cuales pueden coincidir con las descargas de los movimientos oculares rápidos características de esta fase de sueño, o pueden precederlas anunciando su aparición, por lo que también se les ha llamado ondas heráldicas. Durante esta fase la respiración se hace irregular en frecuencia y amplitud, además, se acelera el ritmo cardiaco y tanto el flujo sanguíneo como el metabolismo cerebral aumentan alcanzando niveles semejantes a los observados durante la vigilia [10,11] La actividad muscular disminuye hasta casi presentarse una atonía total; sin embargo, aparecen de manera intermitente automatismos motores. 267

Figura 6. Registro de una fase de sueño MOR. Se pueden observar numerosos movimientos oculares característicos de esta fase de sueño.

4. Organización de los patrones del sueño. Como se mencionó previamente, las fases del sueño no se distribuyen al azar, sino que se organizan en forma de ciclos que se repiten conforme transcurre la noche (figura 7). En condiciones normales, al inicio del sueño, un adulto joven duerme alrededor de 90 minutos en sueño lento antes de que se presente la primera fase de sueño MOR. Diversos autores han reportado que la duración del ciclo de sueño oscila entre 90 y 110 minutos [12,13]. El número de ciclos que se presentan durante una noche de sueño normal puede variar de 3 a 6, de un sujeto a otro o en el mismo individuo en noches diferentes. La duración promedio de la fase de sueño MOR es de aproximadamente 15 minutos; sin embargo, ésta varía en el transcurso de la noche. La primera fase de la noche es la de menor duración, alcanza alrededor 268

de 5 minutos. Subsecuentemente, esta duración se incrementa y llega a alcanzar hasta una hora en la segunda mitad de la noche. Por el contrario, el sueño delta es más abundante en la primera mitad de la noche que en la segunda, donde por lo general la fase N3 está ausente o muy reducida, en tanto que la N2 se encuentra incrementada.

VIGILIA

MOR N1

N2 N3

1

2

4

3

5

6

7

8

HORAS DE SUEÑO

Figura 7. Hipnograma. Se observa la distribución normal de las fases de sueño, donde el sueño delta (N3) es más abundante en la primera mitad de la noche, mientras que el sueño MOR lo es en la segunda mitad.

5. Variaciones fisiológicas durante el ciclo vigilia-sueño. De

acuerdo

con modificaciones

que

sufren

ciertas

variables

fisiológicas, la fase de sueño lento representa un estado de reposo y de metabolismo basal reducido. En comparación con la vigilia se observa que durante este tipo de sueño se reducen el flujo sanguíneo cerebral, la frecuencia cardiaca y respiratoria, lo mismo que la presión arterial y la temperatura cerebral. La actividad de las neuronas en la mayor parte de las regiones cerebrales también se reduce. 269

Durante el sueño MOR, las condiciones cambian notablemente en comparación con la fase de sueño lento. El metabolismo y el flujo sanguíneo cerebral se incrementan; las

neuronas, en general

aumentan la intensidad de sus descargas. La temperatura y el consumo de oxígeno cerebral también muestran una elevación importante. Todas estas variables alcanzan niveles semejantes a los de la vigilia. Sin embargo, contrariamente a lo que ocurre en la vigilia, el músculo esquelético, sobre todo el relacionado con el apoyo postural, permanece hipotónico, lo cual refleja la disminución de la excitabilidad de las neuronas motoras que regulan el movimiento [14]. Esto produce inmovilidad prolongada interrumpida intermitentemente por sacudidas musculares generalizadas que incluyen a los músculos extraoculares que dan origen a los movimientos oculares rápidos característicos de esta fase de sueño. La intensidad metabólica general del organismo determinada por el consumo de oxígeno disminuye con rapidez al inicio del sueño; en seguida se reduce gradualmente hasta alcanzar un mínimo alrededor de la cuarta hora y se incrementa de nuevo en la última hora de la noche [15,16,17,18]. La magnitud de la máxima reducción del consumo de oxígeno durante el sueño en comparación con la vigilia que le precede es de alrededor de 10 a 25%. Varios estudios que han intentado establecer una correlación entre el consumo de oxígeno y las fases de sueño han mostrado que el mínimo consumo corresponde a la fase N3 del sueño lento. También se han medido los niveles cerebrales de intensidad metabólica durante el sueño mediante diferentes métodos. Uno de los métodos más frecuentes es el de la absorción de la 2-desoxiglucosa, que se ha implementado en monos [19] ratas [20], y gatos [21]. En el 270

caso del humano esta técnica es denominada tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés, Positron Emission Tomography) [22-24]. Todos estos estudios concuerdan en señalar que el metabolismo cerebral se reduce durante el sueño lento en comparación con el de la vigilia. Se estima que la reducción total es alrededor de 30% y muestra algunas diferencias regionales. Se han encontrado reducciones mayores en el tálamo y en la corteza cerebral. Durante el sueño MOR, el metabolismo cerebral alcanza niveles semejantes o superiores a los de la vigilia. En los últimos 50 años, la investigación científica ha contribuido con información significativa con el propósito de comprender

los

mecanismos que intervienen en su regulación y su función biológica, dando origen a múltiples hipótesis [25]. Numerosos grupos de investigación se han desarrollado por todo el mundo integrando técnicas y métodos de investigación cada vez más elaborados, para abordar el estudio del sueño, inclusive a un nivel molecular, marcando genes que participan en la regulación de esta función. Asimismo, han sido identificados conjuntos de neuronas en diferentes regiones cerebrales, que participan en la regulación del ciclo vigilia-sueño. 6. Inicio del sueño. Como ya ha sido completamente establecido, el sueño es un proceso biológico fundamental que es regulado homeostáticamente [26] es decir, cuando un organismo es privado de sueño, recuperará al menos parte del sueño perdido a la primera oportunidad que se presente. Asimismo, se ha observado que la cantidad de sueño lento que 271

presenta un individuo durante una siesta diurna, es deducida de la cantidad de sueño lento de la próxima noche [27]. Estos datos sugieren la existencia de mecanismos fisiológicos que regulan la cantidad de sueño que un organismo presenta diariamente. En la actualidad, no se conoce con precisión el funcionamiento de estos mecanismos. Evidencias experimentales sugieren que probablemente durante la vigilia se sinteticen substancias que al alcanzar un nivel crítico facilitan el desarrollo del sueño, o

bien, durante el sueño se sinteticen

substancias promotoras de la vigilia. Probablemente, de esta manera se puede originar un patrón alternante de vigilia y sueño. Se ha venido acumulando información a favor de que el sueño es controlado por substancias químicas, las cuales son sintetizadas dentro del cerebro donde van a ejercer su acción. Se han identificado varias categorías diferentes de substancias químicas que afectan tanto al sueño como a la vigilia, sin embargo, aún no es posible concluir que alguna de ellas sea responsable de la intensa somnolencia que regularmente se presenta después de un período prolongado de vigilia. Además de la participación de las señales medio-ambientales, el ritmo circadiano del sueño es regulado por la interacción entre los sistemas nervioso, endocrino e inmunológico. Los mediadores inmunológicos, en particular las citocinas, envían señales a las áreas sistema nervioso central (SNC), encargadas de regular los patrones del sueño. Estas señales están involucradas en la alteración de los patrones de sueño durante las enfermedades infecciosas

272

7. Regulación del sueño Durante las infecciones agudas, especialmente en los casos más debilitantes, se altera la cantidad y calidad del sueño. En general, los pacientes refieren somnolencia y aumento de la duración del sueño, sensaciones

que

pueden

ser

verificadas

por

medio

de

polisomnografía. No obstante, la cantidad y calidad relativa del sueño MOR y NoMOR no se modifican. Como se mencionó previamente, el factor inductor del sueño o factor “S” es un muramil peptídico derivado de los peptidoglicanos que forman parte de la pared bacteriana. La alteración de la flora bacteriana produce un incremento

de la

concentración de muramil péptidos que actúan como reguladores del sueño al estimular la síntesis de interleucina (il)-1beta, que es un agente pirógeno inductor del sueño. Otros componentes microbianos, inducen aumento de la il-1, la il-6, del factor de necrosis tumoral -alfa y de otras citocinas inductoras de sueño [28]. Las enfermedades infecciosas en general, así como los trastornos mentales y las dolencias físicas dan origen a fatiga y somnolencia. Al ser estimuladas, las células del sistema inmunitario innato secretan citocinas inflamatorias que favorecen un incremento del sueño. Numerosas citocinas pro-inflamatorias que son sintetizadas en la periferia por el sistema inmunitario son trasportadas para modular los mecanismos del sueño [29]. La il-1 actúa de manera significativa sobre la fisiología del sueño, incrementando la cantidad de sueño NoMOR dependiendo de la dosis administrada. Asimismo, cuando se administran antagonistas de la il-1 disminuye esta fase de sueño. Por otra parte, el TNF-alfa sigue un ritmo circadiano que coincide con la alternancia sueño-vigilia. Esta citocina también incrementa la 273

duración del sueño NoMOR. Si bien la il-6 participa en la regulación del sueño, los estudios al respecto son relativamente escasos. Se ha descrito una asociación entre los niveles plasmáticos de il-1 y el inicio de la fase de sueño NoMOR. Mientras que la concentración plasmática de il-6 y TNF-alfa, muestra un pico durante el sueño. En contraste, los niveles diurnos de il-6 siguen una relación inversa con la cantidad del sueño nocturno. Una reducción en la secreción de il-6 se relaciona con una buena calidad de sueño nocturno y con una sensación de bienestar físico y mental al día siguiente. Debido a que la administración de il-6 ocasiona somnolencia y fatiga, se ha sugerido que esta citocina pudiera actuar sobre los mecanismos reguladores del sueño. 7.1.

Estrés,

sueño

y

sistema

inmunitario:

mecanismos

homeostáticos. Los procesos relacionados con el sueño participan en la regulación homeostática del sistema inmunitario. Si bien se sugiere que la disminución del sueño reduce la inmunidad, los mecanismos subyacentes aún no se conocen. Uno de los mecanismos a través de los cuales el sueño altera el funcionamiento inmunológico actúa incidiendo sobre las vías que participan en la regulación del estrés, es decir, el eje hipotalámicohipofisario-adrenal (HHA) y el sistema nervioso simpático (SNS) 7.2 Cambios inmunológicos inducidos por el sueño. La privación del sueño estimula al eje HHA y al SNS por medio de la secreción de citocinas de las células inmunes activadas. La activación de las vías que participan en el estrés, regula la respuesta inmune 274

con el propósito de proteger y/o restaurar la función homeostática del organismo. El SNS regula la función inmunológica por medio de vías que se conectan con las células y los órganos que forman parte del sistema inmunitario, activando al eje adreno-medular para la liberación de adrenalina. La noradrenalina liberada a la circulación por las terminaciones simpáticas también contribuye con la modulación funcional del sistema inmunitario. Asimismo, los mediadores del estrés actúan sobre las células inmunológicas para modular la síntesis de citocinas reguladoras. Las alteraciones del sueño pueden afectar de manera importante el funcionamiento

del

modificación de

sistema

inmunológico,

por

medio

de

la

los niveles de hormonas y neurotransmisores

relacionadas con la regulación del estrés bajo condiciones patológicas, los cambios de los patrones de secreción de citocinas participan en la generación de trastornos del sueño y de síntomas asociados como la fatiga; como se observa por ejemplo, en pacientes con artritis reumatoide, cáncer y enfermedades autoinmunes . Las citocinas, conocidas también como interleucinas, son péptidos o proteínas de bajo peso molecular. Estas moléculas, que desempeñan una

función

esencial

para

la

comunicación

intercelular,

son

sintetizadas por diferentes tipos de células, que forman parte principalmente del Sistema Inmunológico. Estos mediadores químicos regulan numerosas funciones fisiológicas fundamentales, entre las que se encuentran la diferenciación y maduración celular; la reparación tisular, la inflamación, así como la respuesta inmune local y sistémica, además de varios otros procesos biológicos. Tanto la somnolencia, como la fiebre, son una sensación común que se percibe al inicio de una infección o de otra causa de inflamación 275

sistémica. Las modificaciones que se presentan en el sueño en respuesta a una infección microbiana, parecen formar parte de una de las facetas de la respuesta a la fase aguda. Se ha observado que como respuesta a una infección y de una manera casi inmediata, los animales experimentales presentan un incremento significativo en la duración del sueño NoMOR y una disminución del sueño MOR. La secuencia temporal precisa de las respuestas, depende del agente infeccioso usado, así como de la ruta de la administración y la hora del día en la que este es administrado. Asimismo, se ha descrito que después de una prolongada privación de sueño (2 a 3 semanas) las ratas se hacen septicémicas. Existe la impresión común de que la perdida de sueño, debilita al individuo haciéndolo vulnerable a la infección. Después de una ligera privación de sueño, cambian varios parámetros del sistema inmune (tales como la actividad de las células asesinas naturales) y disminuye la resistencia al ataque viral en individuos que duermen menos. Se ha observado que pérdidas leves de sueño pueden promover las defensas del hospedero, mientras que las pérdidas prolongadas pueden originar respuestas contrarias. Los mecanismos moleculares responsables de los cambios del sueño asociados con la infección, parecen ser una amplificación de una reacción bioquímica masiva reguladora de la fisiología del sueño. Esta cadena de eventos, incluye los modificadores de la respuesta inmune bien conocida, entre los que se encuentran la interlucina-1, el factor alfa de necrosis tumoral, las prostaglandinas, el óxido nítrico y la adenosina. Todas estas substancias

son constituyente normales del cerebro y están

involucradas en la regulación fisiológica del sueño.

276

La alternancia vigilia-sueño es regulada por una interacción compleja entre conjuntos de neuronas distribuidas en el cerebro y en el tallo cerebral [29,30]. La vigilia es promovida por sistemas neuronales situados en áreas determinadas del tallo cerebral y del hipotálamo. Estos sistemas son inhibidos, al menos en parte, por la secreción de ácido gamma amino butírico por neuronas próximas a los centros de la vigilia para dar origen al inicio del sueño [31]. El núcleo preóptico ventrolateral hipotalámico, participa en la inducción del sueño inhibiendo

los sistemas de la vigilia

[31]. Asimismo, algunas

substancias pueden participar como moduladores, entre las que se encuentran ciertos factores del sistema inmune, como las citocinas, que desempeñan un papel importante en la regulación de los estados de vigilancia.

8. Citocinas y Sueño Las citocinas participan de manera importante como mensajeros del sistema inmune. Estas proteínas son sintetizadas por varios tipos de células, donde se incluyen los linfocitos y los macrófagos, ya que a diferencia de las hormonas, las citocinas no son sintetizadas en órganos especiales. Una de las funciones principales de las células T, una variedad de los linfocitos, es la producción de citocinas. Se han descrito diferentes tipos de células T, tales como Células T cooperadoras, células T supresoras y células T reguladoras. Estos diferentes tipos de células, sintetizan diferentes citocinas. Así por ejemplo, las células T cooperadoras, se dividen en 2 categorías: células Th1

y Th2. Las células Th1 Sintetizan citocinas como el

interferon-gamma (IFN-gamma) y el factor de necrosis tumoral alfa 277

(TNF alfa) que estimulan la inmunidad celular. Mientras que las células Th2 estimulan la inmunidad humoral asociada con la producción de anticuerpos, por medio de las interleucinas (IL) 4, 6 y 10 [32,33,34]. Varios tipos de células, incluyendo neuronas centrales y periféricas, así como el tejido linfoide, tienen receptores superficiales para las citocinas. La actividad de una citocina puede interactuar con la de otra, incluyendo la síntesis y secreción de otras citocinas [32]. Aunque se han descrito más de 20 citocinas diferentes, solamente unas pocas se encuentran presentes en la circulación sanguínea de individuos sanos [32], siendo difícil estudiar en humanos estas proteínas. Además, las citocinas se caracterizan por su utilización y degradación rápida, así como por su rápida unión a los receptores celulares [33]. Numerosas citocinas han sido asociadas con el sueño en animales y en humanos, entre las que se encuentran las ILs 1,2,4,6, 8,10,13 y 18; los IFNs alfa, beta y gama, el factor de crecimiento transformante y el TNF [34,35]. En la tabla 2 se resume el efecto de estas citocinas sobre el sueño.

Tabla 2. Basado en Kapsimalis et al., (2005,2008).

278

Se ha estudiado exhaustivamente el efecto sobre el sueño de las citocinas IL-1 y TNF-alfa. Además, se han descrito receptores para estas citocinas en diferentes regiones del encéfalo entre las que se encuentran el hipocampo, el hipotálamo, el tallo cerebral y la corteza cerebral [35-38]. La administración de citocinas a dosis bajas produce un incremento del sueño NMOR en varias especies de animales, mientras que dosis altas inducen una disminución [35]. Cuando se administra a un animal una sustancia que suprime o antagoniza la acción de la citocinas, tal como un anticuerpo o un receptor soluble para la citocinas, se incrementa el nivel del sueño NMOR [34,35]. Asimismo, se ha observado en el ser humano que los niveles de IL-1 son más altos al inicio del sueño [39]. 8.1. Eje Hipotalámico-hipofisiario-adrenal (HHA), sueño y función inmune. El núcleo supraquiasmático, además de ser el marcapaso de los ritmos circadianos, también regula la secreción hormonal, incluyendo la del eje HHA, cuya función está asociada a la respuesta del organismo al estrés. Se ha demostrado que las hormonas secretadas por este eje (hormona liberadora de la corticotropina, la corticotropina y el cortisol) inhiben el sueño [32] y facilitan la vigilia [32]. En contraste, la presencia de sueño NoMOR, inhibe la actividad del eje HHA y la secreción de cortisol [28]. Así, los niveles plasmáticos de corticotropina y cortisol son mínimos durante el sueño y máximos durante la vigilia [38,39]. Se ha observado que los niveles de cortisol, se encuentran elevados cuando el sueño normal es frecuentemente interrumpido [40]. En consecuencia, los individuos que se encuentran bajo estrés 279

constante, incluyendo los pacientes de las unidades de cuidados intensivos, presentan niveles altos de hormonas circulantes asociadas al eje HHA, coincidiendo con niveles más bajos de sueño. 8.2. Efectos de las citocinas inflamatorias. Existen varios mecanismos por medio de los cuales los cambios asociados a las citocinas pueden afectar la organización del sueño, incluyendo la modificación de su arquitectura, así como cambios en su distribución circadiana. También se presenta un incremento general de las manifestaciones vegetativas. Existen

datos

experimentales

que

indican

que

las

citocinas

inflamatorias tales como la IL-6, están asociadas con cambios en el sueño NoMOR e incremento en el sueño MOR, así como con latencias de sueño más largas [41-43]. Aunque los efectos específicos sobre la arquitectura del sueño pueden variar de un experimento a otro, así como de especie a especie, los procesos inflamatorios parecen ser capaces de inducir trastornos del sueño vía alteraciones de su arquitectura; Inversamente los trastornos del sueño pueden inducir la liberación de citocinas inflamatorias [44,33]. Por otra parte, numerosos reportes muestran que la IL-6 es un mediador primario de la somnolencia y del impulso homeostático del sueño [45,46]. Las elevaciones de IL-6 en el plasma sanguíneo han sido asociadas con 2 variaciones específicas del Per3, un “gene reloj” asociado con ritmos circadianos y sueño [47]. Las evidencias apoyan la existencia, por una parte, de una relación directa entre la IL-6 y el sueño, y por otra, de influencias indirectas sobre el sueño que se ejercen a través del marcapaso de los ritmos circadianos [47]. También es probable que la regulación sueño-vigilia pueda ser 280

influenciada por interacciones entre hormonas neuroendocrinas, citocinas y el marcapaso circadiano [48]. 8.3.

Efectos

de

las

citocinas

inflamatorias

sobre

las

manifestaciones vegetativas. Se ha descrito que las citocinas proinflamantorias, como la IL-6, estimulan un conjunto de “conductas enfermizas” centrales tales como anhedonia, letargia, anorexia, hipersomnia, huida y pérdida del interés. Ante este reto que representa la inflamación, el sueño resulta ser una parte importante de la constelación de conductas necesarias para coadyuvar con una defensa adecuada del organismo hospedador [34,49]. En estas circunstancias, podría haber efectos directos de las citocinas sobre el sueño y la fatiga.

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