Sistem Imun Pada Hipertensi

Sistem Imun pada Hipertensi Daniel W. Trott and David G. Harrison Divisi Divisi Farmak Farmakolo ologi gi Klinik Klinik,, Depart Departeme emen n Kesehat Kesehatan, an, Univer Universit sitas as Kedokt Kedoktera eran n Vanderbi nderbilt, lt,  Nashville, Tennessee Tennessee Diajkan !" #ni $%!"& diterima dalam bentk akhir $% Desember $%!" Trott DW, Harrison DG. 'istem (mn pada Hipertensi. Adv Hipertensi. Adv Physiol Educ ")* $%+$,

$%!& $%!& doi*!% doi*!%.! .!!-$ !-$ad advan. van.%%%/ %%%/".$% ".$%!". !". Hipert Hipertens ensii dikait dikaitkan kan dengan dengan adan0a adan0a ganggan ganggan dari dari  pemblh darah, ginjal, dan sistem sara1 psat. Namn, pada penelitian selama -% tahn telah mennjkkan bah2a sistem kekebalan tbh jga ikt berkonstribsi dalam pen0akit ini. 3ada mansia dan he2an per4obaan dengan hipertensi, terjadi akmlasi sel in1lamasi pada ginjal dan  pemblh darahn0a, 4enderng dapat men0ebabkan kersakan organ. Kami dan tim telah mennj mennjkka kkan n bah2a bah2a tiks tiks 0ang 0ang memili memiliki ki sediki sedikitt sistem sistem imn imn adapti1 adapti1,, termas termask k de1isi de1isiens ensii recombinase-activating recombinase-activating gene dan tiks tiks dengan dengan kombin kombinasi asi imnode imnode1is 1isien iensi si berat, berat, memili memiliki ki hipertensi 0ang kebal terhadap rangsangan seperti 5NG ((, kadar garam tinggi dan norepine1rin. Trans Trans1er 1er sel T adopti adopti11 mengemb mengembali alikan kan respon respon tekana tekanan n darah darah terhada terhadap p rangsa rangsangan ngan terseb tersebt. t. 5ntibodi agonis dengan reseptor 5NG ((, 0ang diprodksi sel 6, mengkonstribsi hipertensi dalam model per4obaan preeklamsia. 'istem sara1 psat berperan penting pada aktivasi sel imn, karena lesi 0ang terjadi pada anteroventral ventrikel tiga memblok hipertensi dan aktivasi sel T dalam respon terhadap 5NG ((. Demikian pla, maniplasi genetik pada spesies oksigen reakti1  di orga organ n sb1 sb1or orni nikal kal memo memodl dlas asii hipe hipert rten ensi si dan dan menga mengakt ktiv ivas asii sel sel imn imn.. 6kti 6kti terb terbar ar  mennjkkan prodksi sitokin termask Tumor Necrosis Factor α 7TNF89:, α 7TNF89:, (nterlekin8!;, dan (nterleki (nterlekin8/, n8/, berkonstrib berkonstribsi si pada hipertensi, hipertensi, seperti e1ek pada ginjal dan pemblh pemblh darah. 'ebagai tambahan, sistem imn innate jga berkonstribsi pada hipertensi. Kami mengajkan sebah sebah hipote hipotesis sis 0ang 0ang menghb menghbngk ngkan an sistem sistem sara1 sara1 simpat simpatis, is, sel imn, imn, prodk prodksi si sitok sitokin, in, tertama pemblh darah dan dis1ngsi ginjal, mengarah pada agmentasi hipertensi. 3enelitian aktivasi sel imn akan bergna dalam pemahaman pemaha man pen0akit 0ang mm namn na mn rmit ini. 'el T& sitokin& angiotensi& organ sb1ornikal& kostimlasi

3ada tahn ! ditemkan lebih besar dibandingkan tiks WK=, mennjkkan komponen sara1 dari aktivasi sel imn pada hipertensi 7$:. >odrige?8(trbe et al 7": mengemkakan  bah2a imnospresi dengan mycophenlate mofetil  kebal terhadap hipertensi karena garam setelah pemaskan 5NG ((. 3ada a2al tahn $%%%, @ller dan A1t 7"-,"/,B' berperan dalam 5NG8(( mengindksi kersakan organ. 6ar8bar ini, kemajan dalam model tiks genetik dan  pengetahan mengenai imnologi dipersiapkan sebagai jalan ntk peneman8peneman 0ang mengarah pada pemahaman lebih jah mengenai pentingn0a sistem imn pada hipertensi.

'el T dan Hipertensi 3ada

tahn

$%%;,

laboratorim

kami

7!):

mempblikasikan

stdi

0ang

mendemonstrasikan bah2a sel T berkonstribsi dalam perkembangan hipertensi. 3ada stdi ini, tiks dengan kekrangan recombinase-activating gene !88 7>ag8! mice: dignakan karena tiks tersebt tidak mamp mengadakan 1ngsi reseptor sel T ata antibodi sel 6 dan 0ang kekrangan lim1osit 6 dan T. 3eningkatan tekanan darah 0ang disebabkan 5NG (( ata DBC5 salt terhalangi  pada tiks tersebt. @ennjkkan sel 6 ata T memediasi beratn0a hipertensi. Tiks tersebt

tidak mennjkan peningkatan prodksi superoxide dan dis1ngsi endothelial. >espon hipertensi terhadap 5NG (( dikembalikan ketika tiks >ag8!88 menerima trans1er sel T adopti1, namn tidak  dengan sel 6. 3ada tiks liar, 5NG (( meningkatkan sirklasi CD/-, and sel T CD high, menandai e1ektor memori sel T. 'ebagai tambahan, sel T terakmlasi di jaringan perivaskler  adipose pada aorta. Hasil pada stdi ini mengindikasikan bah2a sel T berperan besar pada hipertensi. @endkng peran sel T di hipertensi, tiks dengan kombinasi imnode1isiensi berat  jga mennjkkan dapat terlindngi dari hipertensi dan mennjkkan penrnan albminria dan kersakan renal 7!%:. 6ar8bar ini @atson et al 7"$: menghaps gen >ag8! di tiks menggnakan  ahl salt-sensitive  menggnakan  zinc finger nuclease technology dan mennjkkan bah2a ini menrnkan tekanan darah, albminria, dan kersakan ginjal. #adi, sel T 4enderng berkontribsi pada perkembangan berbagai bentk hipertensi pada berbagai ma4am tiks.

3eranan 'istem 'ara1 3sat di !mmune-"ediated #ypertension 3emblh darah, ginjal dan sistem sara1 psat 7CN': telah mennjkkan kontribsin0a dalam perkembangan hipertensi. 'el T mennjkkan hbngan antar jaringan. #aringan lim1oid ka0a akan sara1 simpatis 7!:. Ganta et al 7!;: mengemkakan bah2a in1s 5NG (( intra4erebroventriklar meningkatkan aktivitas sara1 simpatis menj limpa dan meningkatkan  peranan sitokin di limpa. Aaboratorim kami telah melakkan beberapa investigasi mengenai  peranan CN' dalam memediasi aktivasi sel T. Brgan sirkmventriklar 7CVB: memiliki ban0ak pemblh darah dan memiliki blood  brain barrier   0ang tidak lengkap dan karenan0a dipengarhi oleh sirklasi hormon 5NG ((. 'ebagai tambahan, CVB dan organ sb1ornikal 7'FB:, penting kedan0a dalam mengirim dan menerima sin0al psat 0ang mereglasi 1ngsi kardiovasklar dan keseimbangan elektrolit. 3enghapsan ekstraseller CVB 7e4: 'BD, menggnakan teknologi Cre8lo, men0ediakan model ntk menentkan peranan stres oksidati1 sentral pada hipertensi. 3enghapsan e4'BD meningkatkan level >B' di CVB, meningkatkan variabilitas den0t jantng dari 1rekensi rendah ke 1rekensi tinggi 7indikasi peningkatan aktivitas sara1 simpatis:, dan meningkatkan tekanan darah 7$-:. 'aat tiks dengan penghapsan e4'BD pada CVB diberikan 5NG (( pada dosis 0ang tidak men0ebabkan hipertensi pada tiks normal 7!% ng.kg8!.menit8!:, tekanan darah meningkat se4ara signi1ikan dan diikti in1iltrasi sel T aorti4. 3ada penelitian 0ang

terpisah, saat e4'BD dihaps se4ara spesi1ik pada otot polos vas4lar, tekanan darah dan respon sel T tidak berbah apabila dibandingkan dengan kontrol 7$;:, 2alapn terdapat peningkatan vasklar >B'. Bksidasi N5D3H adalah smber tama prodksi anion speroide pada sel mamalia. 'bnit p$$ pho  memediasi sbnit  NAP# oxidase-catalytic  ke membran sel dan diperlkan ntk perakitan en?im kompleks serta prodksi superoxide. 3ada stdi penghapsan e4'BD, laboratorim kami 7$/: jga menghaps p$$ pho di 'FB pada perlakan 0ang sama. 3enghapsan  p$$ pho di 'FB tmpl respon pressor ntk 5NG (( dan menrnkan aliran simpatis 0ang dinilai  berdasarkan variabilitas den0t jantng. 3enghapsan p$$ pho meniadakan AN$ !! induced aortic in1iltrasi sel T. 'tdi ini 1oks pada pen4arian tentang injeksi intra4erebroventiklar dari  superoxide s4avenger 0ang menrnkan dorongan simpatis, tekanan darah, kersakan ginjal pada tiks salt induced hypertension 7!/:. @endkng peran dari sistem sara1 psat, lesi pada anteroventral ventrikel tiga serebral 75V"V:, sebah area termask 'FB, dapat men4egah AN$ !!-induced hypertension 7;,"%:. Aesi 5V"V melindngi mela2an aktivasi sel T dan in1iltrasi aorti4 sebagai respon terhadap 5NG (( 7"%:. Hal ini penting bah2a ini mennjkkan 5NG (( mengindksi aktivasi sel T bkan karena  peran dari 5NG (( pada sel T melainkan sin0al psat 0ang dibthk an ntk aktivasi sel T. Tiks 0ang diberikan norepine1rin menjadi hipertensi dan mennjkkan adan0a aktivasi sel T dan in1iltrasi aorti4 bahkan setelah lesi 5V"V. Hal ini mendkng onset bah2a s0mpatis drive dan  bagiann0a melepaskan norepine1rin, seperti memediasi aktivasi sel dan hipertensi. 3eranan  penting dari CN', mekanisme peri1er jga ikt berkontribsi pada aktivasi sel T dan in1lamasi vaskler. 3engobatan dengan vasodilator h0drala?ine pada tekanan darah normal men4egah aktivasi sel T dan in1lamasi vaskler diindksi oleh in1se 5NG (( 7"%:. (ni mennjkkan sel T dapat merespon peningkatan tekanan dan sara1 a1eren dapat mengaktivasi mekanisme sentral dalam mengindksi stres oksidati1 CVB, aliran simpatis, aktivasi sel T dan hipertensi. 6ar8bar ini, sel T telah mennjkkan kontribsin0a dalam stress-induced hypertension 7"!:. Kami memberi perlakan stres pada tiks selama ; hari dengan menggnakan kombinasi mengekang dan penggantian kandang. 3aradigma stres ini menghasilkan peningkatan tekanan darah, aktivasi sirklasi sel T, dan in1iltrasi sel T aorti4. >ag8!88 mice dilindngi dari  stress-induced  hypertension, dan trans1er sel T adopti1 mengembalikan respon hipertensi. 3eneman ini menitik   beratkan peranan krsial CN' dalam mengatr respon sel T 0ang mengarah ke hipertensi.

'b tipe sel T, 'itokin, dan @ekanisme 5ktivasi 'ema stdi di atas mendemonstrasikan bah2a sel T berkontribsi dalam perkembangan hipertensi& namn mereka tidak men0ediakan 2a2asan las dalam sbset sel T 0ang terlibat. CDE sel T telah dikalsi1ikasi se4ara mm sebagai T8helper 7Th:! ata Th$, tergantng pada tanda aktivasi dan prodksi sitokin 7":. 'el Th!; adalah sbset karakterisasi bar dari sel T& sel8sel ini menghasilkan sitokin (A8!; dan berkontribsi pada ban0ak pen0akit atoimn, obesitas, dan pen0akit kardiovaskler 7!",),-;:. Untk men4ari tah peranan (A8!; pada hipertensi kelompok kami (A8!;a88 mice. Tiks ini memiliki kesamaan peningkatan tekanan darah dengan tiks tipe liar sebagai responn0a terhadap 5NG ((. Namn, setelah tjh hari tekanan darah menrn pada (A8!;a88 mice  7$):. (n1iltrasi  AN$ !!-induce aortic T cell   0ang diobservasi pada tiks tipe liar ditiadakan di (A8!;a 88 mice, dan pada keadaan sama meningkakan stres oksidati1 vaskler dan dis1ngsi endotelial. Aaporan terkini mennjkkan bah2a in1s langsng (A8!;a memediasi hipertensi dan dis1ngsi endotelial pada tiks 7";: dan (A8!; memediasi stres oksidati1 pla4ental, menghasilkan h ipertensi selama pada tiks 7!!:. 'elain (A8!;, sitokin lainn0a telah terlibat dalam patogenesis hipertensi. 'ebah TNF89 antagonis e1ekti1 dalam men4egah hipertensi 7!),-%,-$:. (A8/ %noc%out mice dilindngi jga dari 5NG ((8ind4ed h0pertension 7/,$,-:. (nter1eron 7(FN:γ   direglasi pada ginjal tiks 0ang hipertensi 7!%:, dan penghambatan (FN8γ   men4egah 5NG (( mengindksi kersakan organ 7$