Sindromul Gilbert

 

Si Sind ndro romu mull Gilbe ilbert rt (G (GS) S),, cu cuno nosc scut ut si sub sub denu denum mirea rea de sind sindro romu mull Meul Me ulen engra grach cht, t, este este o afec afecti tiun unee ere eredi dita tara ra cu tran transm smit iter eree au auto tozo zoma mall rec reces esiv iva, a, caracterizat caract erizataa prin crest cresteri eri usoare usoare,, persis persistente tente,, non-hemolit non-hemolitice ice ale bili bilirubin rubinemiei emiei neconjugate, in absenta bolii hepatice. Aceasta boala are o frecventa cuprinsa intre 3% (Asia), 3-7% (SUA) si 33% (Africa), variatiile depinzand de numarul de probe prelucrate si de metodele de analiza. Sindromul descris de Augustine Gilbert si Pierre Lereboullet este determinat de afectarea unei enzime hepatice (glucuroniltransferaza), care are un rol important in met metabo aboliz lizarea area bil biliru irubin binei ei nec neconj onjuga ugate te in fic ficat. at. Mut Mutati atiile ile gen geneti etice ce con conduc duc la limitarea sintezei de enzima, fapt ce contribuie la cresterea nivelului de bilirubina libera in organism. Biliru Bili rubi bina na seri serica ca pr prov ovin inee di din n de degr grad adar area ea hemo hemogl glob obin inei ei;; es este te ap apoi oi transportata la ficat unde sub actiunea uridin-difosfat 1A1 glucuronoziltransferaza (UGT1A1) este conjugata cu acid glucuronic si apoi eliminata biliar. Uridin-difosfoglucuronat-glucuroniltransferazele (UGT) apartin grupului de enzime glicoziltransferaze. La mamifere au fost clasificate in trei familii, bazate pe similitudinea din secventa si structura genica: UGT2, UGT1 si UGT8. In cadrul acestor familii, exista mai multe izoenzime, insa doar doua izoforme din familia UGT1 UG T1A A (U (UGT GT1A 1A1 1 si UG UGT1 T1A4 A4)) au ca subs substr trat at bili biliru rubi bina na.. La oa oame meni ni doar  doar  UGT1A1 joaca un rol semnificativ in glucuronoconjugarea bilirubinei. BilirubinUGT este responsabila de conjugarea unei game largi de substraturi care includ medicamente, hormoni si neurotransmitatori1;4;7. Gena UGT1A1 este situata pe cromozomul 2q37 si este alcatuita din 5 exoni. exo ni. Mai mul multe te izo izoenz enzime ime UG UGT1A T1A,, inclu inclusiv siv biliru bilirubin bin-UG -UGT T (ide (identi ntific ficata ata ca UGT1A1 si formata din 533 aminoacizi), sunt codificate de aceasta gena. Exonii 2  – 5 sunt comuni pentru toate izoformele grupului (UGT1A 1-13), iar exonul 1 codifica o regiune unica in cadrul fiecarei UGT1A ce confera specificitate de substrat. Cei patru exoni comuni se gasesc in regiunea 3’ a genei si codifica domeniul carboxiterminal (246 AA) pentru toate izoformele de UGT, specific interactiu inte ractiunilor nilor cu substr substratul atul donor comun, acidul UDP- glucu glucuronic. ronic. Regiune Regiuneaa 5′ a gene ge neii UG UGT1 T1A A co cont ntin inee 13 ex exon onii di disp spus usii in tande tandem m si 4 ps pseu eudo doex exon oni. i. Ac Aces esta ta codifica pentru fiecare izoenzima in parte domeniul N-terminal. Exonii 1a si 1d codifi cod ifica ca reg regiun iunea ea var variab iabil ilaa pen pentru tru bil biliru irubin bin-UG -UGT1A T1A1 1 si resp respect ectiv iv UGT UGT1A2 1A2,, UGT1A1 fiind responsabila pentru aproape toata bilirubina conjugata, in timp ce UGT1 UG T1A2 A2 joac joacaa un ro roll mi mini nim. m. Ex Expr prim imar area ea UG UGT1 T1A1 A1 de depi pind ndee de dome domeni niul ul  promotor, situat in rregiunea egiunea 5’ in apropierea exonului 1, car caree contine o caseta TA repet repetit itiv iva, a, nota notata ta conv conven enti tion onal al ca A (TA (TA)) 6T 6TAA AA,, dar dar si de un domeni domeniu u de  potentare a efectului fenobarbitalului (gtPBREM) aflat in regiunea reglatoare a genei1;4;7;9.

 

Un progres deosebit in intelegerea bazei genetice a sindromului Gilbert a fost fost real realiz izat at in 1995 1995,, atun atunci ci ca cand nd au fo fost st iden identi tifi fica cate te an anom omal alii ii in regiu regiune neaa  promotor. Trei tipuri diferite de anomalii genetice sunt mai frecvente la pacientii cu si sind ndrom rom Gi Gilb lbert ert:: in inse serti rtiaa a do doua ua nucl nucleo eoti tide de TA in ca case seta ta TA TATA TA,, no nota tata ta ca A(TA)7TAA; 3275T>G in gtPBREM; 211G>A in exonul Cei mai multi caucazieni si africani cu sindrom siGilbert sunt(p.G71R) homozigoti pentru 1. mutatia A (TA) 7TAA si prin urmare, se crede ca aceasta reprezinta principala cauza de aparitie a bolii. Alela mutanta este denumita UGT1A1*28 in timp ce alela salbatica UGT1A1*1. Prezenta a 2 extranucleotide (TA) in regiunea promotor a genei (elementul TATAA) interfera cu legarea factorului de transcriptie IID si determina exprimarea redus redusaa a bili biliru rubi binn-UG UGT1 T1 (3 (30% 0% di din n no norm rmal al). ). In star starea ea ho homo mozi zigo gota ta,, sc scad adere ereaa gluc glucur uron onoc ocon onju juga gari riii bi bili liru rubi bine neii de dete term rmin inaa ap apar arit itia ia in bila bila a bili biliru rubi bine neii monoglucuronat comparativ cu formele diglucuronat1;4;7. UGT1A1 este implicat, de asemenea, in metabolismul irinotecanului, un inhibitor de topoizomeraza I. Irinotecan este un medicament chimioterapic utilizat  pe scara larga pentru tratamentul mai multor tipuri de tumori solide metastatice sau recurente (colon, rect sau plamani). Acesta este un precursor care formeaza un metabolit activ, SN-38. SN-38 este in mod normal inactivat prin conjugare cu acid glucuronic, urmat de excretie biliara in tractul gastrointestinal. Daca activitatea UGT1A1 este afectata sau deficitara, SN-38 nu reuseste sa fie conjugat cu acidul glucuronic si determina cresterea concentratiei sale. Acest lucru poate duce la neutropenie severa, diaree si astenie, combinatii ce pot fi amenintatoare de viata. Cea mai frecventa cauza de neutropenie indusa de irinotecan se datoreaza mutatiei A (TA) 7TAA in gena UGT1A1. Aproximativ 10-15% din caucazieni si afro-americani sunt homozigoti pentru acest tip de mutatie si au un risc de 50% mai mare de aparit aparitie ie a neutr neutropenie openieii severe (gradu (gradull 4 sau 5) dupa administrarea administrarea de irinotecan. Aproximativ 40% dintre cei tratati cu irinotecan sunt heterozigoti si aceste persoane prezinta, de asemenea, un risc crescut (gradul 4) de neutropenie. Se pare ca riscul este mai mare pentru persoanele care primesc irinotecan o data la fiecare 3 saptamani. Astfel, cunoasterea tipului de polimorfism UGT1A1 poate ghida selectia adecvata de doze corespunzatoare, reducerea riscului de toxicitate severa si imbunatatirea sanselor ca terapia sa fie mentinuta3;5. Au fost ide identi ntific ficate ate si mut mutati atiii sup suplim liment entare are.. De exe exempl mplu, u, unii unii pac pacien ienti ti asiatici sanatosi cu sindrom Gilbert nu au mutatii la nivelul regiunii promotor, fiind hete he teroz rozig igot otii pe pent ntru ru mu muta tati tiii mi miss ssen enss (G (Gly ly71 71Ar Arg, g, Ty Tyr4 r486 86As Asp, p, Pro Pro36 364L 4Leu eu)) in regiunea de codificare. Aceste persoane prezinta niveluri de bilirubina semnificativ crescute comparativ cu cele purtatoare ale alelei salbatice.

 

Glucuronoconjugare Glucuronocon jugareaa defect defectuoasa uoasa poate rezult rezultaa din mutatii in exonul 1a, in regiunea promotor sau in regiunea exonilor comuni4. Mutati Muta tiil ilee la ni nive velu lull ge gene neii UG UGT1 T1A1 A1 de dete term rmin inaa ac acum umul ular area ea bili biliru rubi bine neii neco ne conj njug ugat atee in ser. ser. La om om,, ex exis ista ta ce cell puti putin n trei trei fo form rmee de hipe hiperb rbil ilir irub ubin inem emie ie transmisa trans misa autozomal recesiv cauzate de defici deficiente ente ale genei UGT1A1. Sindromu Sindromull Crigler-Najjar de tip 1 este caracterizat hiperbilirubinemie letala si estede cauzat de lipsa completa a activitatii UGT1A1.prin Netratat, sindromul Crigler-Najjar tip 1 induce moarte prin encefalopatie bilirubinica. Sindromul Crigler-Najjar de tip 2 se caracterizeaza prin nivelurile intermediare de hiperbilirubinemie si este rezultatul unor deficiente grave in activitatea UGT1A1 (cca 10% din activitatea normala). Incidenta ambelor sindroame este insa foarte mica. A treia afectiune, sindromul Gilbert se caracterizeaza prin hiperbilirubinemie usoara si este o forma benigna cu icter episodic8. In timp ce sindromul Crigler-Najjar are la baza mutatii ale regiunii codificatoare ale genei UGT, sindromul Gilbert este caracterizat printr-un defect al  promotorului genei. Datorita incidentei crescute a mutatiilor promotorului genei UGTA1 UG TA1,, pur purtat tatori oriii hetero heterozig zigoti oti ai def defect ectelo elorr aso asocia ciate te cu cele cele dou douaa for forme me de sindrom Crigler-Najjar pot prezenta de asemenea o secventa TATAA alungita; combinarea celor doua defecte poate conduce la hiperbilirubinemie severa si poate explica nivelurile intermediare de hiperbilirubinemie la unii membri din familiile  pacientilor cu sindrom Crigler-Najjar4. Crigler-Najjar4. De obicei, pacientul cu sindrom Gilbert nu manifesta tulburarea pana in al doilea deceniu de viata si adesea nu este constient de existenta icterului pana la detectarea acestuia prin examinare fizica sau teste de laborator de rutina. Nivelul  bilirubinei serice totale fluctueaza intre 1,2-3 mg/dL si rareori depaseste 5 mg/dL. Studii utilizand metode de mare acuratete demonstreaza ca bilirubina serica a  pacientilor cu sindrom Gilbert Gilbert este aproape in intregime neconjugata. In mod tipic, intensitatea icterulului variaza si este exacerbata dupa posturi  prelungite, interventii chirurgicale, febra sau infectii, eforturi fizice excesive sau inges ingesti tiee de al alco cool ol.. Ad Admi mini nist strar rarea ea de fenob fenobar arbi bita tall dimi diminu nuea eaza za icte icterul rul pri prin n amelio ame liorare rareaa ni nivel velulu uluii de enz enzima ima.. Tes Testel telee functi functiona onale le hep hepati atice ce sunt sunt normal normalee si hepatocitele apar de obicei normale in microscopie optica. Cu toate acestea, unii  pacienti pot prezenta o crestere a numarului de granule de lipofuscina si a reticulului endoplasmic neted, in timp ce altii prezinta o crestere a enzimelor  lizozomale. Exprim Expr imare areaa fen fenot otip ipul ului ui si sind ndrom romul ului ui Gi Gilb lber ertt de depi pind ndee de exis existe tent ntaa une uneii  productii relative crescute de bilirubina. bilirubina. Aceasta explica si faptul ca unel unelee persoane homo ho mozi zigo gote te pe pent ntru ru alel alelaa UG UGT1 T1A1 A1*2 *28 8 nu prezi prezint ntaa hipe hiperb rbil ilir irub ubin inem emie ie.. De asemenea simptomele clinice se manifesta mai frecvent la barbati decat la femei deoarece productia de bilirubina este mai mare la barbati9.

 

Exista Exis ta paci pacien enti ti ca care re pe lang langaa gluc glucur uron onoc oconj onjug ugare areaa hepa hepati tica ca de defi fici cita tara ra  prezinta si un grad de hemoliza. Folosindu-se studii de cinetica a radiobilirubinei si ale timpului de injumatatire a eritrocitelor s-au descris doua forme ale sindromului Gilbert: primul grup, in care exista doar deficit enzimatic (la care bilirubina creste evident dupa post de cel putin 2 zile), si al doilea, in care pe langa deficit enzimatic exista si un grad de hemoliza oculta, nedecelabila clinic ci doar prin metode sensibile de laborator. La acestia din urma postul nu accentueaza cresterea de  bilirubina. Diagnosticul de sindrom Gilbert se stabileste pe baza urmatoarelor elemente: cresterea usoara a biliruinei neconjugate, absenta unei stari de hemoliza manifesta clinic, teste functionale normale pentru celula hepatica, biopsie hepatica normala (determinare care nu este necesara in mod uzual)1;4;6;9. Pe de alta parte, este important de mentionat faptul ca sindromul Gilbert  poate coexista frecvent cu alte conditii asociate cu hiperbilirubinemie neconjugata, cum ar fi talasemia sau deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza4. Desi a fost mult timp considerata o entitate inofensiva clinic cu un curs  benign, datele recente sugereaza ca persoanele afectate pot fi predispuse la dezvoltarea unor leziuni hepatice in urma tratamentului cu diferite medicamente si ca def defect ectul ul gen geneti eticc poa poate te inf influe luenta nta rezult rezultatu atull tra transp nsplan lantul tului ui hepati hepaticc si al alt altor  or  conditii clinice6. Deoarece sindromul Gilbert se transmite autozomal recesiv, in momentul conceptiei un copil trebuie sa primeasca doua copii ale genei defectuoase (cate una de la fiecare parinte) pentru a dezvolta boala. Insa, chiar daca ambele copii ale genei sunt prezente nu este absolut sigur faptul ca sindromul se va manifesta clinic