Síndromes Anémicos USAMEDIC 2014

Síndromes Anémicos Dr.Oscar Ruiz Franco Profesor Principal Presidente del Comité de Hematología Jefe del Servicio de Hematologia Clínica del Hospital Nacional “Dos de Mayo”

Hemoglobina • Proteína de 68kD, formada por 4 subunidades proteicas, con un grupo hemo en cada una de ellas. • En su región central, las 4 cadenas delimitan un espacio para el 2,3-DPG • Existen 6 tipos de cadenas globínicas: alfa (α), beta (β), gamma (γ), delta (δ), épsilon (ε) y zeta (δ)

Generalidades: • La hemoglobina es una proteína compleja que está conformada por dos estructuras importantes: 1) Núcleo Hem: - Protoporfirina - Fierro reducido 2) Globina: - 2 cadenas alfa: cromosoma 16 - 2 cadenas no alfa: cromosoma 11 (beta, gamma, delta)

Hemoglobinas normales NOMBRE

DESIGNACIÓN

ESTRUCTURA MOLECULAR

ADULTOS

RN

Hemoglobina adulta

A

α2β2

Hasta 98%

20%

Hemoglobina A2

A2

α2δ2

Hasta 3,5%

0.5%

Hemoglobina fetal

F

α2γ2

Hasta 2%

80%

Valores normales de Hemoglobina (OMS) - Varones: 15g%  2 - Mujeres: 14g%  2 • Gestantes: 13g%  2 • Niños < 12 años: 14g%  2 • Ancianos: - Varones: 15g%  2 - Mujeres: 14g%  2 • Adultos:

Hemoglobina y Hematocrito según altitud Aumento de Hb. Aumento de Hto. Según altura. (Fuente MINSA)

Altura m.s.n.m.

Hemoglobina (g/dL)

Hematocrito (%)

< 1000 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500

0 0.2 0.5 0.8 1.3 1.9 2.7 3.5 4.5

0 0.5 1.5 2.5 4.0 6.0 8.5 11 14

Definición de Anemia: • Disminución de la masa total de glóbulos rojos circulantes. • El mejor parámetro para evaluar la anemia es la HEMOGLOBINA.

Clínica: • Síntomas Generales: palidez, astenia, incremento del sueño, taquicardia, soplo sistólico multifocal. • Síntomas Específicos: de acuerdo a la etiología.

Clasificación: Por Conteo de Reticulocitos (V.N.:0,5-2%) • Por Menor Producción • Por Mayor Destrucción

Por Menor Producción: Reticulocitos normales o disminuidos. 1. 2. 3.

4.

5. 6. 7.

Carenciales: fierro, folato, vitamina B12 Insuficiencia Medular: Aplasia Medular, Síndromes Mielodisplásicos. Neoplasias Hematológicas: Leucemia Aguda, Leucemia Crónica, Linfomas , Mieloma Múltiple, Síndromes Mieloproliferativos Crónicos (salvo Policitemia Vera) Mieloptisis: Neoplasias No Hematológicas (Adenocarcinomas), Infecciones Granulomatosas (Brucellosis, Tuberculosis) Por Enfermedad Crónica Por Insuficiencia Renal Crónica Por Endocrinopatías

Por Mayor Destrucción: Reticulocitosis 1) Congénitas: A. Membranopatías:

Esferocitosis Hereditaria, Eliptocitosis Hereditaria B. Enzimopatías: Deficiencia de G-6-P-D, Deficiencia de Piruvato Quinasa C. Hemoglobinopatías: Hemoglobinas Anormales, Talasemias

2) Adquiridas: Realizar prueba de Coombs Directa A. Inmunes: Coombs Directo Positivo • Anemia Hemolítica Autoinmune Primaria • Anemia Hemolítica Autoinmune Secundaria: - Transtornos Linfoproliferativos: Linfomas, Leucemia Linfoide Crónica. - Colagenopatías: Lupus Eritematoso Sistémico - Infecciones Bacterianas (Brucellosis) - Infecciones Virales (Hepatitis, VIH) - Neoplasias No Linfoides: Tumor de Ovario. - Medicamentos: Alfa Metildopa, Rifampicina

B. No Inmunes: Coombs Directo Negativo • • • •

Anemia Hemolítica Traumatica de Origen Cardiaco. Hemoglobinuria de la Marcha Anemia Hemolítica Microangiopática: CID Anemia Hemolítica por Agentes Químicos y Físicos: Plomo, Cobre, Oxigeno Puro, Venenos, Quemaduras. • Anemia Hemolítica Por Infecciones con Microorganismos: Paludismo, Bartonellosis, Clostridium, Virus (Citomegalovirus)

ANEMIAS CARENCIALES: por falta de oligoelementos o vitaminas ANEMIA FERROPENICA • La más frecuente en el mundo, sobretodo en los países pobres. • Etapas: - Ferropenia pre latente: disminución Hierro medular. - Ferropenia latente: disminución ferritina y sat. Transferina. - Eritropoyesis ferropénica: anemia, microcitosis e hipocromia

ERITROPOYESIS FERROPENICA • Islote eritroblástico: Unidad funcional fundamental para la entrada del hierro de los macrófagos medulares a los eritroblastos. • Conformación: un macrófago rodeado de eritroblastos. Por rofeocitosis el macrófago cede el hierro a los eritroblastos. • Hierro medular: 80% sirve para sintesis Hb; 20% como depósito (ferritina y hemosiderina).

ERITROPOYESIS FERROPENICA • No existe transferencia del hierro medular a los eritroblastos por falta del oligoelemento. • Consecuencias: microcitosis e hipocromia.

Causas: • • • • •

Ingesta Inadecuada Malabsorción Pérdida Crónica Hemólisis Intravascular Desviación del Hierro de la Madre al Feto/Lactante

Patogenia • La falta de hierro interfiere en la síntesis del HEM, lo que causa menor síntesis de hemoglobina. • Disminuye la actividad de proteínas que contienen hierro: Citocromos, Mieloperoxidasa. • Disfunción neurológica con disminución del rendimiento intelectual, irritabilidad, cefalea, pica. • Disminución de la secreción de ácido gástrico. • Puede haber atrofia de la mucosa oral, vías gastrointestinales, piel y faneras.

Síntomas Específicos: • Boca: glositis, estomatitis, queilitis comisural • Uñas: platoniquia, coiloniquia. • Cabellos: alopecia, sequedad. • Pica • Estómago: dispepsia

Poblaciones de alto riesgo para anemia ferropenica 1. 2. 3. 4. 5.

Niños de 6m - 2 a (de altísimo riesgo) Niños de 2a - 5a Adolescentes Mujeres en edad reproductiva. Ancianos.

Requerimientos diarios de hierro en la dieta • • • • •

Niños (1-5 años) Niños (5-12 años) Varón adulto Mujer en edad fértil Mujer embarazada (III trimestre)

8 mg/d 12 mg/d 10 mg/d 14 mg/d 16 mg/d

FUENTES ABSORCIÓN

DEPOSITOS

NIÑOS ADULTOS Alimentos animales, cereales y frutas. Duodeno 80%, yeyuno 20%. 500mg. 1000mg.

Laboratorio: Hemograma: - Eritrocitos:

- Leucocitos: - Plaquetas:

Aumento del índice de anisocitosis Microcitosis (VCM 100 fl). Cuerpos de Howell - Jolly - Leucocitos: Leucopenia frecuente Hipersegmentación de PMN> 5% - Plaquetas: Trombocitopenia frecuente Macroplaquetas

Médula ósea: Aumento de hemosiderina Celularidad incrementada Detención en la maduración celular Bioquímica: Folato sérico disminuido Folato Eritrocitario disminuido Vitamina B12 sérica disminuida

Criterios de Anemia Perniciosa:

1. Vitamina B12 < 100 pg. 2. Anticuerpos anti factor intrinseco ó anti celulas parietales gástricas. 3. Atrofia gástrica diagnosticado por biopsia. 4. Tratamiento de por vida.

Tratamiento: • Folato: 1-5mg./día por 6 meses, dependiendo de la causa. • Vitamina B12: – 1000µg/día por 10-14 días parenteral – 1000 µg / semana, hasta normalizar la hemoglobina – 1000µg / mes por 6-12 meses, dependiendo de la causa.

Aplasia Medular Pancitopenia con disminución importante del número de células de la médula ósea.

FISIOPATOLOGIA • Lesión tóxica directa sobre los progenitores: ejemplo, enfermedades virales. • Presencia de fenómenos inmunológicos: Mediados por linfocitos T; ejemplo, enfermedades autoinmunes (LES).

Aplasia severa: • • • •

Neutrófilos: < 500 / mm3 Reticulocitos: < 1% Plaquetas: < 20,000 / mm3 Celularidad en Médula ósea: < 25 %

Causas: • Daño de la célula madre • Deficiencia en el microambiente • Defecto o deficiencia del factor de crecimiento • Supresión inmunitaria de la médula ósea

Tipos: • Idiopática: 50 - 70 % • Secundaria: fármacos (cloranfenicol), radiación, virus, colagenopatías. • Hereditaria: Anemia de Fanconi, Síndrome de Schwachman Diamond.

Clínica: de acuerdo a la severidad de la pancitopenia • Anemia • Fiebre • Sangrado

Laboratorio: Hemograma: Pancitopenia Eritrocitos: VCM normal o alto Leucocitos: Neutropenia Linfocitosis relativa Plaquetas: Trombocitopenia

Médula ósea: Aspirado y Biopsia Aumento de hemosiderina Aumento de células grasas Celularidad disminuida

Tratamiento: Inmunosupresión: TRIPLE (remisión entre 50-70%) I

Globulina Antitimocítica (GAT): 15-40 mg/Kg/día por 4 a 10 días EV. II Ciclosporina: 3-7 mg/Kg/día por 4 a 6 meses. III Prednisona: 40 mg/ m2 /día por 2 semanas y luego disminución gradual según el caso.

Transplante de Médula ósea: I Alogénico: de elección para aplasia severa, en personas menores de 40 años con donante HLA idéntico. Curación en 80% II De Células de Cordón Umbilical De Mantenimiento: de acuerdo a las complicaciones, usar hemoderivados, antibióticos, etc.

Anemias Hemolíticas Definición: Aquellas en las cuales el tiempo de vida media del eritrocito está acortado (menor de 120 días).

Clínica de Hemólisis: Hallazgos Generales: • Anemia • Ictericia • Hepato - esplenomegalia

Hallazgos de Hemólisis Crónica: • Litiasis vesicular en jóvenes • Ulceras en partes distales de las extremidades • Alteraciones esqueléticas • Retardo del crecimiento

Hallazgos de Laboratorio: • • • • • • •

Policromatofilia Punteado Basófilo Normoblastos Disminución de la Haptoglobina Aumento de DHL Aumento de la bilirrubina a predominio indirecto Hemoglobinuria: Hemólisis Intravascular

Anemias Hemolíticas Congénitas (Intracorpusculares) MEMBRANOPATIAS: Esferocitosis Hereditaria

Causa: Deficiencia o anormalidad de una o más proteínas de la membrana del eritrocito, por lo que hay: • Liberación de lípidos • Menor área de superficie • Formación de esferocitos poco elásticos.

Tipos: • Deficiencia parcial de espectrina • Deficiencia parcial combinada de espectrina y anquirina. • Deficiencia parcial de la proteína de la banda 3 • Deficiencia de la proteína 4.2

Fisiopatología: • En la deficiencia de espectrina se pierde lípido, pues la bicapa lipídica no tiene el sostén del esqueleto. • La disminución en la proporción superficie/volumen y el aumento en la viscosidad interna, vuelven a los esferocitos menos deformables al pasar por los senos esplénicos, por lo tanto son destruidos.

Diagnóstico: • Hemograma: microesferocitos >10% • Prueba de Fragilidad Osmótica: a la hora y a las 24 horas, en donde los esferocitos hemolisan más rapidamente que los eritrocitos en soluciones salinas hipotónicas.

Tratamiento: Esplenectomía: es mejor realizarla después de los 6 años de edad.

ENZIMOPATIAS: Deficiencia de Glucosa 6 Fosfato Deshidrogenasa: • Trastorno ligado a herencia sexual (cromosoma X) • Es mas frecuente en la raza negra y en los blancos de la zona del Mediterráneo. • La variedad G-6-P-D “A”(-) muestra sólo una actividad enzimática de 5-15%, por lo que ocasiona un cuadro hemolítico severo. • La deficiencia de G-6-P-D en personas de raza blanca es grave, pues la actividad enzimática es apenas detectable.

Desencadenantes de Hemólisis: Fármacos: Oxidantes • • • • • •

Sulfas Nitrofuranos Furazolidona Fenazopiridina (Piridium) Primaquina Fenilhidrazina

Procesos febriles: • Neumonía • Fiebre tifoidea • Septicemias

Fabismo • Es una de las consecuencias más graves de la D-G-6-F-D. •La hemólisis surge en cuestión de horas a días de haber ingerido las habas. •La orina adquiere color rojo o café y puede surgir a breve plazo choque que a veces es mortal. •Es más comun en niños y se presenta con variantes que causan deficiencia intensa.

Deficiencia de Piruvato Quinasa: • Es la enzimopatía más común. • Se observan equinocitos. • Puede ser mortal en la niñez.

Diagnóstico: • Consiste en medir la actividad enzimática y establecer el tipo de mutación.

Tratamiento: • Evitar uso de oxidantes • Esplenectomía si el cuadro es grave y persistente •Transfusiones sobretodo en el fabismo

HEMOGLOBINOPATIAS: Drepanocitosis (Hb S): Etiopatogenia: •Debido a la sustitución del ácido glutámico en posición 6 de la cadena Beta por valina, con lo cual hay sustitución de adenina por timina en el código ADN. •Las moléculas desoxihemoglobina S se agregan ordenadamente, formando microtúbulos en forma helicoidal; debido a esto surge la forma de hoz del eritrocito. •Frecuente en raza negra (Africa tiene una prevalencia de hasta 40%) y blancos del Mediterráneo.

Clínica: • Crisis vaso - oclusivas: producen infartos tisulares. • Crisis megaloblásticas: por consumo de folato, debido al incremento de la eritropoyesis. • Crisis aplásicas: por el parvovirus B - 19

Laboratorio: Hemograma: Eritrocitos: - Aumento del índice de anisocitosis (RDW > 14,5%) - Drepanocitos - Dianocitos

Médula ósea: • Aumento de hemosiderina • Celularidad incrementada • Detención en la maduración celular: crisis megaloblástica.

Electroforesis de hemoglobina: • Detecta la hemoglobina S.

• Se deben cuantificar las diferentes fracciones de la hemoglobina.

Tratamiento: • Folato: 1 - 5 mg:/día de por vida • Transfusiones sanguíneas: solo cuando sea necesario, pues al aumentar la viscosidad sanguínea se incrementa el riesgo de hemólisis. • Hidratación adecuada. • Analgésicos: de acuerdo a la intensidad del dolor. • Hidroxiurea: aumenta la Hb “F”. – Dosis: 15 -20 mg./Kg./día.

TALASEMIAS: Beta Talasemia Mayor: • Falta de síntesis parcial o total en las dos cadenas Beta, por una mutación puntiforme; esto se expresa como microcitos e hipocromía • Hay exceso de cadenas Alfa, que precipitan en los eritroblastos produciendo hemólisis por ertitropoyesis ineficaz.

Beta Talasemia Menor (Heterocigoto) • Incluye sólo anemia microcítica hipocrómica. • Siempre hay aumento de hemoglobina A2.

Diagnóstico: Hemograma: - Anemia microcítica hipocrómica con reticulocitosis. - Presencia de dianocitos. Médula ósea: - Aumento de la hemosiderina - Maduración megaloblástica por consumo de folato.

Electroforesis de Hemoglobina: Beta Talasemia Mayor: - Ausencia de Hb “A” - Aumento de Hb “F”: 10-90% - Hb “A2”: bajo, normal o incrementado Beta Talasemia Menor: - Presencia de Hb “A” - Aumento de Hb “A2”

Tratamiento: Transfusiones: - En los niños llevar la hemoglobina a niveles de 10 g.% para lograr un desarrollo normal. Quelación de Hierro: - Evita la hemocromatosis - Usar Deferoxamina subcutánea por 12 horas/día. Transplante de Médula Osea: - Si se cuenta con hermano donante HLA compatible se debe hacer lo más antes posible.

Anemias Hemolíticas Adquiridas (Extracorpusculares) Generalidades:

• Generalmente de aparición repentina • Realizar pruebas de Coombs directa • Sin antecedentes familiares

Anemia Hemolítica Autoinmune: Causa: - Los eritrocitos viven menos por la presencia de anticuerpos del huésped. - Puede ser primaria o secundaria. - En relación a la naturaleza del anticuerpo son: a) Anticuerpos termoreactivos (calientes): acción óptima a 37oC. Es la más frecuente. B) Anticuerpos crioreactivos (fríos): acción óptima a temperaturas bajas.

Etiopatogenia: • Aparece a cualquier edad, pero es más frecuente en los adultos. • En AHA primaria el daño es específico para una sola proteína de la membrana eritrocítica. No se detecta defecto generalizado de la inmunorregulación. • El paso transplacentario del anticuerpo puede ocasionar hemólisis en el feto o neonato. • La lisis directa por complemento es poco común en AHA por anticuerpos calientes. • Los macrófagos tienen receptores de superficie para la porción de Ig “G” y fragmentos de C3 y C4b.

Clínica: • Anemia e ictericia de aparición brusca. • Esplenomegalia. • Los síntomas de la anemia están en relación al grado de hemolisis.

Laboratorio: Hemograma: • • • • • •

Anemia de diferente grado Policromatofilia Punteado basófilo Esferocitos Reticulocitosis Normoblastos

Médula ósea: - Celularidad incrementada - Hiperplasia eritroide

Bioquímica: - Hiperbilirrubinemía indirecta - Disminución de Haptoglobina - Aumento de DHL

Características serológicas: La prueba de Coombs directa positiva demuestra: a) Inmunoglobulina, complemento o ambos ligados al eritrocito. b) Los eritrocitos pueden estar recubiertos por: - Ig “G” - Ig “G” y complemento - Complemento * Rara vez se encuentran anticuerpos anti Ig “A” y anti Ig “M”. c) Las formas Ig “G1” e Ig “G3” causan más hemólisis, pues fijan mejor al complemento y son más afines a los receptores de los macrófagos.

Tratamiento: • Corticoides: Prednisona: 1-2 mg/Kg/día VO, hasta estabilizar la hemoglobina en 10g% y luego ir disminuyendo progresivamente hasta llegar a 15-20 mg por día por 2 o 3 meses. • Transfusiones sanguíneas: sólo en casos de hemólisis grave, cardiopatas y ancianos. • Esplenectomía: cuando el tratamiento con corticoides es ineficaz (33%). Es eficaz en un 70%. • Inmunosupresores: si no hay mejoría con la esplenectomía: – 1) Ciclofosfamida: 60mg/m2/día – 2) Azatioprina: 80 mg/m2/día por 6 meses.

HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA NOCTURNA • Definición • Cuadro hemolítico secundario a un defecto adquirido en la membrana eritrocitaria, por lo que estos presentan un aumento de la sensibilidad a la acción lítica del complemento C3b

HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA NOCTURNA Etiopatogenia • La membrana del eritrocito contiene glucosilfosfatidil-inositol (GFI) compuesto por 3 proteinas importantes: 1. Decay Accelerating Factor (DAF, CD55) 2. Membrane Inhibitor of Reactive Lysis (MIRL, CD59) 3. Homologous Restriction Factor (HRF, proteina fijadora de CD8) • Esta 3 proteinas protejen al eritrocito de la lisis por complemento

HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA NOCTURNA • En HPN se ha demostrado que el DAF esta intensamente deficitario, por lo tanto es la causa mas importante • Subpoblaciones HPN: – HPN-1: sensibilidad normal o casi normal al complemento – HPN-2: aumento de sensibilidad al complemento entre 3-5 veces – HPN-3: aumento de sensibilidad al complemento entre 5-30 veces

HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA NOCTURNA • La intensidad del cuadro hemolítico dependerá de la proporción de los 3 tipos de células HPN en el sujeto • Lo mas frecuente (78%): HPN-1 + HPN-2 • Ubicación del defecto: cromosoma X, gen del fosfatidilinositol PIG-A. Hay mas de 100 mutaciones

HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA NOCTURNA Tipos de HPN • HPN primario: sin causa conocida • HPN secundario: por aplasia medular

HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA NOCTURNA Cuadro Clínico • Afecta ambos sexos • Edad: 30-40 años Hemólisis crónica: lo mas frecuente: • Esplenomegalia. • Hemólisis moderada • Cuadros de agudización Hemólisis crónica con pancitopenia • Trombosis venosa frecuente • Cuadro convulsivo

HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA NOCTURNA Complicaciones • Trombosis venosa: (30 y el 50% de las complicaciones a los 8 y 15 años del diagnóstico) • Causa: Por la presencia de partículas de eritrocitos y de plaquetas, por defecto de expresión de la molécula UPAR y por otros mecanismos no aclarados. • Localización más típica y grave: Síndrome de BuddChiari, pero también pueden afectar al cerebro y a cualquier otra zona venosa • Infecciones • Hemorragia • Transformación a SMD, LA

HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA NOCTURNA Diagnóstico • Hemograma: Anemia moderada, leucopenia, trombocitopenia. Reticulocitosis • Médula ósea: Ausencia de hemosiderina. Hipercelularidad con maduración megaloblástica • Orina: Hemoglobinuria, hemosiderinuria • Metabolismo del hierro: similar a Anemia Ferropénica

HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA NOCTURNA Diagnóstico • Pruebas específicas: 1.Prueba de Ham: incubación de eritrocitos en suero acidificado (paciente y control): hemólisis en ambas. Prueba mas específica 2.Prueba de Sacarosa

HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA NOCTURNA • Citometria de Flujo: • Mucho más fiable por ser método directo • Permite analizar y cuantificar las células HPN • Utiliza los siguientes antígenos: – CD14: monocitos – CD55: monocitos y neutrófilos – CD24: neutrófilos – CD59: eritrocitos

HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA NOCTURNA Tratamiento • No hay tratamiento específico 1. Hidratación adecuada 2. Transfusión de eritrocitos lavados 3. Andrógenos, si predomina aplasia 4. Corticoides, si predomina hemólisis 5. Inmunosupresores, en pancitopenia intensa 6. Anticoagulación, en trombosis 7. Esplenectomia, solo en complicaciones trombóticas graves 8. TMO: tratamiento ideal

HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA NOCTURNA Pronóstico • Variable • Esperanza de vida 78%, 66% y %58% a los 5, 10 15 años. • Evolucion a leucemia aguda en 1-7 %

IMAGENES

Electroforesis Hb en acetato de celulosa

• • Normal

A2/C

S

F

A+

Electroforesis Hb en acetato de celulosa - A2/C Normal Hb SS

S

F

A+

Electroforesis Hb en acetato de celulosa • • Normal • Hb SS • Hb AS

- A2/C

S

F

A+

Electroforesis Hb en acetato de celulosa

• • • • •

- A2/C

Normal Hb SS Hb AS Hb SC

• Hb FA 2 • Hb AA 2

S

F

A+