Sindrome Williams

 

F UNDAÇÃO F ACULDADE F EDERAL DE CIÊNCIAS MÉDICAS DE PORT O ALEGRE DISCIPLINA DE GENÉT ICA E EVOLUÇÃO

S ÍNDROME  D E W ILLIAMS : U M A   REVISÃO   BIBLIOGRÁFICA

Adriana Machado* Fabiana Scarton* Niara Oliveira* Paula Antunes* Paula Dazzi**

*Acadêmicas da 4 ª série da FFFCMPA **Acadêmica da 5 ª série da FFFCMPA

Porto Alegre, 2 de Outubro de 2000.

 

2

RESUMO

A S í n d rroo m mee d e W i l l ia ia m mss ( S W ) , d e sc sc r i ta ta e m 1 9 6 11,, é u m distúrbi dist úrbioo gené genético tico mul multis tissist sistêmic êmico, o, com inci incidênc dência ia esti estimada mada entr entree 1:20.000 a 1:50.000 nascimentos. Apresenta quase sempre caráter  esporádico embora existam relatos de casos familiares de herança autossômica dominante. Apresenta-se ao nascimento, acometendo o sexo masculino e feminino em igual proporção. O fenótipo dos pacientes com SW inclui características como: a pa p a rê r ê nc n c ia ia

f aacc ia ia l

d is i s mó m ó rrff ic i c a, a,

a nnoo rrm m al al id i d aadd es es

c ar a r ddii ov o v as a s ccuu llaa rree s, s,

destacando-se estenose aórtica supravalvular (EASV), perfil cognitivo e

de

p e rs rs o nnaa lili d a ddee

í m p ar ar ,

b a iixx a

e sstt a tu tu r a ,

r e ta ta r d o

m eenn t a l

,

anormalidades do tecido conjuntivo, hipercalcemia idiopática, baixo p es es o a o n aass ccee r, r, p uubb eerr d ad a d e a nt n t e ccii p aadd a ( m aass n ããoo p re re ccoo ccee ) e anormalidades dentárias. O diagnóstico da SW é realizado através do quadro clínico e confirmado pelo teste de FISH ( Fluorescence in situ Hibridization). Essa síndrome é causada por uma deleção submicroscópica em 7q11 7q11.23 .23 que incl inclui ui o gene da elas elastina tina.. Gene Geness adjacent adjacentes es podem podem estar alterados também, permitindo denominar a SW um distúrbio de deleção de genes contíguos.

 

3

P al al a vr v r a ss-- cchh av a v e: e:

s ín ín ddrr oom me

de

W iill lil i a m mss ,

d eell eeçç ão ão ,

g eenn es es

contíguos.

ABSTRACT

Th e Willia m mss S y nndd rroo m mee

(WS),

mull tit i sist mu sist emi emi c genet gene t ic i c di ssor or dder er,, wi witt h an

d e s ccrr i b e d i n 1 9966 1, 1,

is a

est estii mat mat ed i nci nciden dence ce t hat hat

ranges from 1:20.000 to 1:50.000 live births. Cases are predominan predominantly tly esporadic, although familial cases are known and follow an apparent a ut u t os o s oom m aall d om o m in i n aann t p aatt te t e rrnn o f i nnhh er e r iti t an an ccee . I t p re r e ssee nntt s a t b iirr th th , affecting both females and males at the same proportion. The phenotype of the patients includes featur features es as dysmorphic facies, faci es, card cardiov iovascul ascular ar malf malform ormati ations ons such as supr supraval avalvula vularr aort aortic ic st enos enosii s, s , uni unique que cog cogni nitt ive i ve pr prof of iill e and per perso sonal nalii ty, t y, sho shorr t st aatt ure, ure, m en en ta ta l

r eett ar ar ddaa ttii oonn ,

c oonn ne n e ct c t iv iv e

t is i s su su e

a bbnn or o r ma ma llii tit i es es ,

i di di op o p aatt hi hi c

hypercalcaemia, low birth weight, early (but not precocious) puberty and dental abnormalities. The diagnosis of WS is made by the clinical f ea e a tu t u re r e s a nndd i t i s c oonn ffii rm r m ed e d b y t hhee F IS I S H ( F lu l u oorr eess ce ce nc n c e i n s iitt u Hibridization). T hi h i s s yynn ddrr oom m e i s c aauu ssee d b y a s uubb m mii ccrr ooss co c o pi p i c d el e l et e t io io n i n 7q11.23 that includes the elastin gene. Neighbors genes can also be d is i s ru r u pptt ed ed , a lll l oow w in i n g W S t o b e d en e n om o m in i n aatt ed e d a c oonn tit i gu g u oouu s g eenn es es deletion syndrome.

 

4

Key-words: Williams syndrome, deletion, contiguous genes.

INTRODUÇÃO

A Sí ndr ome de W i l l i ams ( SW ) é um di st úr bi o genét i co r ar o, mas bem r econheci do, que af et a o t eci do conj unt i vo e o si st ema nervoso central (SNC). Williams et al. foram os primeiros a descrever  estaa sí est síndr ndrom omee em 196 1961. 1. Pos Postt eri eri orme orment nt e, e, em 196 1962, 2, Be Beur ur eenn et al . d es e s ccoo bbrr iirr aam m n oovv aass c aarr ac ac te t e rí r í st st ic i c aass q uuee c oom m ppõõ em e m o f en en óótt ip ip o d a doença (1,2,3,4). (1,2,3,4). O distúrbio, distúrbio, cuja incidência estimada é de 1:20.000 nascidos vivos, é geralmente geralmente esporádico, resultando de uma mutação d e n ov ov o. A o c coo rrrr êênn ci ci a d e c as a s ooss f aam m iill ia i a rree s é r aarr aa,, m aass , q ua u a nndd o

presente, obedece a um padrão de herança autossômica dominante (5). Os indivíduos portadores da SW apresentam um microdeleção hemizigótica do braço longo do cromossomo 7, na região 7q11.23, q u e i n ccll u i o g e nnee d a e l a st st i n aa.. A i n ddaa , a ccrr e d iitt a --ss e q u e g e nnee s adjace adj acent ntes es a es esse se l oocus cus pod podem em est estar ar env envol olvi vi ddos os na pr produ oduçã çãoo do fenótipo da doença. A SW é um distúrbio multissistêmico, com fenótipo complexo, q ue ue

a pprr eess eenn ttaa

c oom m o p rrii nncc ip i p aaii s c aarr aacc ttee rí r í sstt ic i c as as

a pa p a rrêê nc n c iiaa

f ac a c iiaa l

dismórfica, anormalidades cardiovasculares, baixa estatura, retardo m en en ta t a l,l ,

a nnoo rm r m al al id i d aadd eess d o t eecc id i d o c on on jjuu nt n t iv i v oo,,

personalidade ímpar (6,1).

p eerr fifi l c oogg nnii tit i vo vo e

 

5

O diagnóstico da SW é feito através do reconhecimento das caracter cara cteríst ísticas icas clí clínica nicass típ típicas icas e, posterio posteriorme rmente, nte, conf confirm irmado ado por  t es e s te t e s l ab ab oorr aatt oorr iiaa iiss . A b aass e p ar a r a e ssss eess t es e s ttee s c on on fif i rm r m aatt ór ór io io s é hemizigosidade do gene da elastina. O método mais sensível para a detecção dessa anormalidade é a técnica de FISH. D e n tr tr e s al al i e n ta ta m m-- s e

os

d i v e rrss os os

a qquu el el e s

a s pe pe c to to s

r e ffee rree nt nt e s

às

qu e

c a rraa ct ct e rrii z aam m

a lltt e rraa ççõõ eess

a

SW,

m o llee ccuu l ar ar e s

responsáveiss pelos traços fenotí responsávei fenotípicos. picos. A correlaçã correlaçãoo fenótipo-genótipo fenótipo-genótipo a pr p r es e s eenn ta t a m uuii ttoo s p on o n ttoo s a s eerr em em e lluu ci ci ddaa do d o s, s , d eecc or o r re r e nd n d o d aaíí o i nt n t eerr eess ssee d aass a uutt oorr aass e m d iiss ccoo rrrr eerr s oobb rree e ss ss a s íínn dr d r om o m e, e , c oom m abordagem voltada, principalmente, para os aspectos genéticos da mesma.  

 

6

EPIDEMIOLOGIA

A S W é c oonn s i d eerr a d a u m a c o nndd i ç ão ão g eenn ét ét i c a r a rraa , c o m incidência estimada em 1:20.000 a 1:50.000 nascimentos(7). Para cada 18 pacientes com Síndrome de Down, encontramos um pacient pacientee com SW ( 7) 7).. Est Estáá pr eese sent nt e ao nasci nascimen mentt o, af eett an ando do i gu gual al m ment entee homens e mulheres. Pode ocorrer em todos os grupos étnicos, e vem s en en ddoo i de de nntt ifif ic ic aadd a e m d iivv eerr ssoo s p aí aí s eess ( 77)) . N o R eeii nnoo U nnii ddoo , a Williams Syndrome Foundation tem notificações de 75 novos por ano (8).

 

7

HISTÓRICO

A SW foi descrita em 1961, na Nova Zelândia, pelo Dr. J. C. P. Williams Willia ms et. al. a partir de um estudo onde foi analisad analisadoo um grupo de quatro crianças com estenose aórtica supra-valvular (EASV), retardo mental

e

característi cas

I n ddee ppee nndd eenn t e m mee n ttee ,

B e uurr e n

descreveram

a

p re v ia me nte

citados,

e tt..

síndrome, a

faciais a ll.. ,

em

observando, natureza

dismórfi cas

(3,9).

1 9 6 2, 2,

na

além

dos

aspectos

das

crianças.

a mi gá v el

Ale m maa nh nh a, a,

Postt er Pos e r ior i ormen mentt e, e , ver verii fif i car c aram am a pr prese esença nça de ano anoma mall ias i as den dentt ár á r ias i as e estenose de artéria pulmonar periférica (9,10,11). Subseq Sub seqüen üentt eemen mentt e, em 19 1964, 64, Garci Garci a descr des creve eveuu o pr prii m mei ei rroo caso de estenose aórtica supravalvular associada à hipercalcemia idiopática infantil (9). Bonham e Carter reconheceram as anomalias cardiovasculares como múltiplas estenoses arteriais que tendem a ocorr rrer oco er na bi ffur ur caçã caçãoo das pr inci incipai paiss ar ttér érii as, as, t an antt o na ci rrcul culaçã açãoo p ul ul m moo nnaa r q uuaa nntt o n a s is is tê tê m mii ca ca . A l gguu ma ma s d aass c a ra r a cctt er er ííss tit i ccaa s comportamentais comportam entais associadas à SW foram identificadas por Von Armin e Engel. Já em 1975, Jones e Smith estudar estudaram am 19 pacientes com SW e

o bbss eerr va va ra ra m

c aarr aacc te t e rí r í st st ic i c aass

c oonn sstt aann te te s

microcefalia e comportamento extrovertido.

c om om o

b aaii xxaa

e sstt at at ur ur a, a,

 

8

FUNDAMENTOS GENÉTICOS

PADRÃO DE HERANÇA E RISCO DE RECORRÊNCIA

A S W g eerr al al me me nntt e o co c o rrrr e c oom mo um maa c oonn ddii ççãã o e sspp oorr ád á d iicc aa,, sendo a maioria dos casos ocorrência de novo (9). Um estudo que analisou os pais de 16 pacientes com hemizigosidade para o gene da e la l a sstt in i n aa,, r eevv eell oouu q ue u e e ss s s eess g eenn iti t oorr es es n ão ã o e rraa m p or o r ta ta ddoo rree s d a mutação(1). Existem relatos de casos familiares deste distúrbio genético, s en e n ddoo q ue u e , n es e s ssaa s s iti t uuaa ççõõ es e s , a d oe o e nç n ç a é t ra r a nnss mi m i tit i da da d e f or or m maa a u to to ssss ôôm m iicc a

d o m in in aann t e

( 1 3) 3) .

Em

q u a tr tr o

c a so so s

r e llaa ta ta ddoo s

de

t rans r ansmi missã ssãoo ver vertt ical i cal de SW SW,, o di diagn agnóst óstii co do gen genii tor t or af eett ad adoo f oi realizado somente após o reconhecim reconhecimento ento da condição na criança. Os relatos

de

transmi ssão

autossômica

dominante

são

raros,

pr ovavel ment e por que a gr ande mai or i a dos adul t os com SW não v iv i v eem m i nd n d ep ep eenn de d e nt n t eem m en en ttee n a c oom m uunn iidd ad a d e e , a ssss iim m , s ããoo p ou o u co co s p ro r o pe p e nnss ooss a s e r ep ep rroo du d u zi z i re r e m. m . D uuaa s f am am ííll ia i a s c oom m t ra r a nnss m mii ssss ão ão autossôm auto ssômica ica domi dominant nantee para SW foram est estudada udadass

(14) (14).A .A prim primeir eiraa

d el e l as a s c oonn ssii st s t ia i a n a m ããee e s ua u a f ili l hhaa , a m mbb as a s c om o m c aarr ac a c te t e rríí sstt ic i c as as semelhantes para SW (14) A análise, através de PCR, dos pais da mãe, revelou que esta, aparentemente, apresentava uma deleção de

 

9

n ov o v o q uuee f ooii t ra ra nnss mi mi tit i ddaa a s ua u a f ili l hhaa ( 1144 )).. N a s eegg un u n da d a f am am ííll ia ia , c om o m ppoo sstt a p eell o f ili l hhoo e s ua u a m ããee , n ããoo f oi oi r ea ea lil i zzaa ddoo o s e sstt ud ud o d o genitores desta (14). Na maioria dos casos, os pais dos indivíduos com SW não são afetados e, na ausência de achados clínicos nos genitores, não há necessi dade de r eal i zar o Test e de FI SH nos mesmos ( 15) . Se os pai s não são af et ados, o r i sco par a os i r mãos do pr obando é de menos de 1% (15). No entanto, existe um pequeno risco teórico de mosaicismo germinativo em um genitor não afetado (15). Os indivíduos que possuem a microdeleção na região crítica para a SW têm uma chance de 50% de transmitir a deleção para cada membro de sua prole (15). Conforme esperado, existe concordância para a condição em gêmeos monozigóticos e discordância nos dizigóticos (9). Castorina et

al

c oonn tr tr ib ib uuii u

p ar ar a

i ddee nntt ifif i ca ca ççãã o

de

g êêm m eeoo s

m oonn oz oz iigg ót ó t ic ic ooss

adicionando mais dois pares de crianças aos outros seis conjuntos previamente iidentific previamente dentificados. ados. A aná análise lise de cconcordância oncordância foi realizad realizadaa a partir de longo tempo de seguimento. Observou-se Observou-se que a maioria dos sinais eram concordantes concordantes nos gêmeos de cada par, sendo marcante a concordância para atraso de desenvolvimento. Algumas diferenças, observadas em idade mais jovem, e principalmente relacionadas a anormalidades faciais menores, atenuaram-se com o tempo (16).

 

10

ETIOLOGIA

Tant o os casos de SW her dados como aquel es espor ádi cos são causada por uma mi cr odel eção hemi zi gót i ca de uma par t e da banda cromossômica 7q11.23 que inclui o gene da elastina (1,7). O

c ro ro m moo ss ss oom mo 7

é

m oorr ffoo lloo ggii ccaa me me nt nt e

c llaa ssss iiff ic ic aadd o c om om o

submetacêntrico submetacênt rico e pertence, juntamente com os cromossom cromossomos os 6, 8, 9, 10, 11, 12 e X, ao grupo C. Esse grupo cromossômico é o mais complexo de todos (17). O gene da el ast i na compr eende, apr oxi madament e, 45 kb e codi f i ca um RNA mensagei r o madur o de 3, 5 kb. Possui 34 éxons sendo a pr opor ção í nt r on: éxon i gual a 19: 1 ( 14) . A r egi ão 5’ que flanqueia o gene da elastina contém sítios de ligação importantes p ar a r a a t rraa nnss ccrr iiçç ããoo g ên ên ic i c a ( 8) 8) . E m c oonn tr t r as as te t e c oom m o uutt ro r o s g en e n es es relacionados ao tecido conjuntivo, o gene da elastina possui, na sua e xt x t r em em i da da ddee

3 ’,’ ,

repetitivas (8) .

g rraa nndd es es

í nt nt r oonn s

q uuee

c oonn tê tê m

s eeqq üüêê nc nc iiaa s

A lu lu

 

11

MECANISMOS MUTACIONAIS

A d eell eç e ç ão ão é u m maa a no n o rm r m al al id i d aadd e c rroo mo mo ssss ôôm m iicc a e sstt ru r u tu t u rraa l causad cau sadaa por um umaa quebr quebraa cromo cr omossô ssômi mi ca ca e sub subseq seqüen üentt e pe perr da de material genético (18,19). Chamamos de deleção terminal aquela na qual uma única quebra acarreta uma perda que inclua as pontas dos cromossomos (18). Quando ocorrem duas quebras e o material entre elas é perdido, estaremos diante de uma deleção intersticial, como é o caso da SW (18). As conseqüências clínicas desse tipo de mutação dependem do tamanho do segmento segmento deletado deletado e do núm número ero e funç função ão dos gene geness alterados (20). A identif identificaç icação ão de recombin recombinação ação meió meiótic ticaa ent entre re mar marcado cadores res polimór poli mórfic ficos os dist distais ais e proximai proximaiss à dele deleção ção suge sugere re que o meca mecanism nismoo m ut u t ac a c io i o nnaa l p aarr a m ai a i oorr ia i a d ooss c aass ooss d e S W s eejj a o c rroo ssss iinn gg - oovv er er   d e ssii g u aall

e n tr tr e

a s r e ggii õ e s h o m móó lloo ggaa s d uurr a nt nt e

o

p r o ccee ssss o d e

replicação de DNA (9). No entanto, a ausência de recombinação em algumas algu mas famíli famílias as sugere sugere que rear rearran ranjos jos intr intracro acromoss mossomai omaiss pode podem m ocorrer também (9). O pareamento de seqüências homólogas em nível estrutural, m a s n ã o e m n íívv e l p o ssii c i o nnaa l

l e vvaa

ao

c r o ssss i n gg- o v e r d e ssii g ua ua l

( 19) . Quando se di sponi bi l i zou a anál i se gêni ca em ní vel de DNA, constatou-se constatouse serem estes eventos mais comuns do que se imaginava,

 

12

e m aaii s a vvaa nnçç ooss p oodd em em s eerr e sspp eerr aadd os os a p aarr titi r d a a nnáá lil i ssee d as as seqüências de DNA nos pontos de quebra da deleção (19). F o i d e mo mo ns ns tr tr a ddoo q ue ue o s p o nt nt o s d e q u eebb rraa d e d e llee çã çã o geralmente contêm repetições Alu, as quais são seqüências de DNA r e p et et i titi vo vo

d iiss p e rrss o

i nt nt e rs r s ppee rs r s eedd

p er er t e n ce ce n ttee s

e le le m mee nt nt s, s,

à

e llee m mee nt nt o s

c a te te g oorr i a

SINEs

i nntt er er ccaa llaa rree s

( s h o rrtt

c uurr to to ss)) (1 (1 9) 9) .

Apr oxi madament e 3 a 6% de t odo DNA é f or mado a par t i r dest as s eq eq üüêê nncc ia ia s c uujj o n úúm m eerr o d e p ar ar eess d e b as a s es es é i gguu aall a 3 0000 . A s repetições Alu são encontradas, principalmente, principalmente, nas bandas G claras dos cromossomos (19). Existem três possibilidades através das quais as seqüências Alu podem estar envolvidas no processo de crossing-over desigual (19). A primeira delas considera que a recombinação ocorre entre u ma ma r eepp eett iç i ç ão ão A lu lu e u m maa s eeqq üüêê nc n c ia ia d e D N NA A n ããoo --rr eepp et e t iti t iv i v a q uuee apresenta

homologia

com

a

repetição

(19).

Na

segunda,

o

pareamentoo ocorre entre duas seqüências Alu orientadas em direções pareament opostas. Por fim, a terceir terceiraa possibilidade admite que a recombinação acontece entre seqüências Alu orientadas na mesma direção (19). C on on fo f o rm r m e m eenn ci c i oonn ad a d o a nntt eerr io i o rrm m en en te t e , o g eenn e d a e la l a sstt in in a possui grandes seqüências Alu repetitivas na sua extremi extremidade dade 3’ (8). Estudo Est udoss ac acer er ca ca dos mecani mecanismo smoss mol molecu ecull aarr es env envol ol vvii do doss na SW suger sug erem em qu que, e, embor embor a est estes es el elem ement entos os r epet epetii tit i vo voss par partt ici i ci ppem em do mecanismo de mutação, eles não atuam em todas as deleções (21). Acredita-se que a predisposição a eventos de recombinação gerada

 

13

pelas repetições Alu esteja relacionado às mutações geradoras de estenose aórtica supravalvular. No entanto, alguns autores afirmam q ue u e é p oouu ccoo p ro r o vá v á vvee l q uuee e ssss aass r eepp eett iç i ç õõee s c oonn tr t r ib i b uuaa m p aarr a o mecanismo de deleção na SW (14). N em em t oodd aass a s d eell e çõ ç õ eess e nnvv ooll ve ve m s eeqq üüêê nncc iiaa s A lu l u ( 1 99)) . Acredi Acr editt aa-se se que seq seqüê üênci ncias as r epet epetii tit i vas vas cu curr tas t as e di dirr et etas as t ambém ambém e st s t e ja j a m r el el aacc io io nnaa da da s a

e sstt e f e nnôô me me no no

m uutt ac ac iioo na na l a tr t r aavv ééss

de

processo que, tal como para as repetições, Alu também envolve o pareamento desigual entre as regiões homólogas (19). Com freqüência, é difícil estabelecer claramente o ponto de recombinação da deleção. Pode ocorrer introdução de novas bases, s en e n ddoo d uupp lil i ca ca ççõõ eess n o s ít í t io i o a llvv o f re re qqüü en e n te t e s ( 19 19 ). ) . A p rree ssee nç nç a d e duplicação genômica nos pontos de quebra da deleção pode atuar  como um ‘ ’ hot spot ‘ ’ ( pont o quent e mut aci onal ) par a os event os recombinantes geradores da SW (9). O comprimento do segmento deletado dele tado pode var variar, iar, mas as deleções curta curtass são mais comu comuns ns que as longas (19). E st st ud u d ooss

m ooll eecc uull aarr es es

d eem m on o n st s t ra ra rraa m

q ue ue

a

m iicc rroo de d e le l e çã çã o

e ng n g lo l o ba b a a pprr ooxx im i m aadd am a m eenn te t e 2 cM c M ( 11,, 4 M bbaa ssee ss)) d e D N NA A g eenn ôm ô m iicc o estando os pontos de quebra a 1 cM de cada lado do gene da elastina (9). Deleções nos cromossomos de herança materna ou paterna ocorrem com igual freqüência e parece não haver um efeito da idade d os o s g eenn iti t or o r eess s oobb rree a o co c o rrrr ên ên ci c i a d a d oe o e nnçç a ( 99)) . N o e nntt an a n to to , é

 

14

possível que existam genes imprint imprintados ados afetando alguns aspectos do f en e n óótt ip ip oo,, c oom m o o r et et aarr do do n o c re r e sscc im i m eenn to t o ( 11)) . O s p aacc iiee nt n t es es c oom m deleção no cromossoma 7 de origem materna são de menor estatura que aqueles que apresentam a deleção no cromossomo paterno (1). Apesar Apes ar da var variabi iabilid lidade ade feno fenotíp típica ica ver verifi ificada cada nos ind indivíd ivíduos uos c om om S W W,, p aarr eecc e h aavv er e r p ou o u ca c a v ar ar ia i a çã çã o n o t am a m aann ho h o d a d eell eç e ç ão ão relativa a este distúrbio genético, conforme determinado através de análise com marcadores polimórficos (9). A melhor compreensão dos eventos responsáveis pelo fenótipo da SW implica em tecer comentários a respeito da elastina. Essa é uma proteína estrutural da matriz extracelular que compõe 90% das fibras elásticas as quais são responsáveis pela restauração da forma após o estiramento ou distensão de uma variedade de tecidos (8). A organização das fibras elásticas depende do tipo tecidual envolvido ( 8). 8). No cas casoo da dass ar artt éérr i as, as, as f ibr i bras as apr aprese esent ntamam-se se di spos spostt as a s em unidades lamelares e concêntricas (8). A e la l a sstt in i n a é e nncc oonn ttrr ad a d a p rree ddoo mi mi nnaa nntt em em eenn te t e n aass p aarr eedd es es ar ter terii ais, ais, pul pulmõe mões, s, i nntt eest st iino no e pel pele, e, bem co como, mo, nos l iga i gamen mentt os os e cartilagens cartilag ens elásticas ( 8,15). No que se refere ao tecido conjuntivo, a e la l a sstt iinn a e xxee rc r c e s uuaa f u nç n ç ão ão e m p ar ar ccee rrii a c om om o c ooll á ge g e no no ( 1155 ). ). Enquanto o último fornece rigidez, a elastina permite que o tecido c on o n ju j u nntt iv i v o d ooss v aass ooss s aann ggüü ín í n eeoo ss,, p or o r e xxee m mpp lloo , d iiss te t e nndd aam m -s -s e e retornem, posteriormente, a sua posição original (15).

 

15

As células musculares arteriais lisas são responsáveis pela p ro ro du du ççãã o

da

e l as as titi n a q ue ue

s e i n i c ia ia

no

t e rrcc e i ro ro

tri m mee sstt r e

do

desenvolvimento desenvolvim ento fetal (8). Essa difere das demais proteínas do tecido c on o n ju j u nntt iv i v oo,, u m maa v ez e z q uuee a s ua ua p ro r o dduu çã ç ã o é p rree ddoo mi m i na na nntt em em eenn te te l im i m iitt ad a d a a o p er e r ío ío ddoo p eerr in i n aatt aall . O p iicc o d e p rroo dduu çã ç ã o a co c o nntt ec ec e n o primeiro mês de vida, atingindo o nível adulto na idade de 1 ano (8). N o rm rm a lm lm e nntt e , o

o rrgg aann iiss mo mo

c e ssss a

s u a p rroo dduu çã çã o

n o i n íícc i o

da

puberdade (15). A microdeleção do gene da elastina é capaz de justificar as características faciais dismórficas, o envelhecimento precoce da pele, o t om de voz bai xo e r ouco, a pr esença de di ver t í cul os vesi cai s e c ol o l ôn ô n ic i c ooss ,

h ér ér nnii as as

i nngg uuii nnaa is is ,

g eenn iitt ááll ia ia

p eq e q ue u e nnaa ,

c oonn tr t r at at ur u r aass

e

frouxidã frou xidãoo art articul icular, ar, além das alt alteraç erações ões card cardiova iovascul sculares ares,, como a e st s t en en os o s e a óórr ttii ca ca s uupp rraa vvaa llvv ul u l aarr , e a rrtt ic i c uull aarr eess p rree se s e nntt es es n a S W (14,22). É p ooss ssíí ve ve l d eedd uz u z ir i r q uuee o g en e n e d a e la l a sstt in i n a p ooss si si ve v e lm l m eenn te te a pr p r es e s eenn ta t a s eenn ssii bi b i lil i ddaa de d e d e d os o s ag a g eem m ( 14 1 4 )).. Q uuaa nndd o p rree se s e nntt e n a metade meta de da conce concentr ntração ação normal, tem um efei efeito to aber aberrant rantee em vári vários os t eci dos. O f at o de al guns si st emas, como o pul monar , não ser em afetados no fenótipo de SW, sugere que nem todos os tecidos são sensíveis

à

dosagem

diminuída

da

elastina

resultante

da

hemizigosidade neste locus (14). A

e sstt eenn os os e

a ór ó r titi ca ca

s uupp rraa vvaa llvv uull aarr

(E EA A SV SV )),,

d eess cr cr itit a

p eell a

primeir pri meiraa vez em 1842 1842,, cons consiste iste em uma forma herdada de disp displasi lasiaa

 

16

vascul vas cular ar , car caract acter erii za zada da pel peloo espes es pessam sament entoo das par parede edess da ao aorr ta ta ascendente e posterior constrição da luz arterial (8,21,23). A EASV apresenta-se apresentase como uma característi característica ca herdada de forma autossômica do m mii n a nntt e o u c o m moo u m t r a ççoo i m p oorr t a nntt e d o f e nnóó titi p o d a S W , geralmente esporádica (8,21). Essa alteração vascular resulta de uma m ut ut aç aç ããoo o u d eell eeçç ão ão n o g eenn e d a e llaa sstt i nnaa ( E ELL N N)) , l oocc a lil i zzaa do do n o cromossomo 7q11.23 (8). Dessa forma, pode ser considerada como uma arteriopatia associada à elastina (8). E xi xi st s t em e m i nú nú m mee rraa s e vvii ddêê nncc ia i a s q uuee a ssss eegg uurr aam m o p aapp eell d a e la l a sstt iinn a n a E A AS S V ( 2 11)) . F ooii d eem m o ns ns tr t r aadd aa,, t a nntt o n aass d eell eeçç õe õe s f am a m iill ia i a re r e s q uuaa nntt o n aass d eell eeçç õe õe s d e n ov ov o d o g eenn e d a e llaa sstt in i n aa,, a presença de EASV no pacientes com SW (21). Além disso, a fisiologia do sistema vascular, particularmente particularmente da aorta, sugere que alteraçõ alterações es na el elast astii na pod podem em det deter er m mii na narr a oco ocorr rrênc êncii a de t al a l ano anoma mall ia. i a. Po Porr   último, a patologia da EASV é compatível com um defeito primário da e la l a sstt iinn aa,,

o nndd e o

t ec ec id i d o e lá lá sstt ic ic o é

r oom m ppii d o e

d eess or or ggaa nnii zzaa do do ,

apresentando, também, diminuição no seu conteúdo (21). A redução da elasticidade vascular exerce um efeito deletério sobre a hemostasia dos vasos sangüíneos. Assim, sabendo-se que o estresse hemodinâmico é maior na aorta ascendente, esta estrutura par ece ser a mai s sever ament e af et ada pel a del eção do gene da elastina. Nesse caso, se a obstrução vascular na EASV é causada p el el o

a uum m e nntt o

do

e sstt r eess ssee

h eem m od od iinn ââm m iicc o

o rrii u nndd o

de

a rt rt é ri r i aass

 

17

inelásticas, inelásti cas, a redução desse último é capaz de evitar a progressão da doença (21). A

e sstt e no no se se

a óórr t i c a

s uupp r a vvaa llvv u l aarr

é

a

p r i me me iirr a

d ooee n ça ça

associada comprovadamente à mutação do gene da elastina (8). A d e le le çã çã o d eess te te g en en e é a c au au s a d o s p r o b llee m maa s m é ddii c os os m a i s significativos signific ativos que ocorrem na SW e representa a base para os testes diagnósticos clinicamente úteis no reconhecimento dessa condição (8). Conforme visto anteriormente, o gene da elastina ocupa 45 kb do DNA genômico (14). No entanto, mais de 90% dos pacientes com SW apresentam uma deleção submicroscópica, em 7q11.23, de pelo menos me nos 114 kb kbase ases, s, o qu quee co corr rresp espond ondee a, apr aproxi oximad madame ament nt e, e, t rês r ês vezes o comprimento do gene da elastina (1,24). Ainda, sabe-se que o número de bases afetadas pela deleção pode atingir um total de 250 kbases (1).Est (1).Estes es achados sugerem que genes adjacentes àquele da el aast st ina ina pod podem, em, ass assii m como como esse esse ge gene, ne, est estar ar al tter er aados dos ( 14) 14) . Ademais, existem diversas características clínicas da SW que não podem ser atribuídas à falta da elastina (14). A hipercalcemia e o r et e t aarr ddoo m eenn ta t a ll,, p or o r e xe xe m mpp lloo , s ããoo c on o n ddii ççõõ es e s q ue u e n ããoo p oodd eem m s eerr   explicad expl icadas as some somente nte pela hemi hemizigo zigosida sidade de no locu locuss desta desta prot proteína eína.. S us us te te n t a e sstt a ú l titi m a i d éi éi a , o f a ttoo d e q u e o s p aacc i e nt nt e s q u e apresentam o gene da elastina alterado por uma translocação, ou aqueles portadores de uma pequena deleção neste gene apresentam-

 

18

se com estenose aórtica supravalvular isolada e não manifestam SW (14). Seguindo esta linha de raciocínio, Ewart et cols. identificaram duas classes de mutações para o gene da elastina (21). Uma delas que envolve parte part e do gene, consist consistindo indo em uma deleçã deleçãoo de 100kb e em uma t r ansl ocação, e a out r a que compr eende o gene i nt ei r o e seqüên seq üênci cias as adjace adjacent ntes es ( 21) 21) . Est Estaa úl titi ma cl aass ssee de mu mutt ação a ção est estáá associ ada à SW e, apesar do t amanho dessas del eções ser ai nda d es e s ccoo nnhh eecc id i d oo,, e la l a s i nncc lu l u eem m p el e l o m eenn os o s 2 5500 kb k b a ltl t er er aann ddoo g eenn es es adjacent adja centes, es, ainda que não bem defini definidos. dos. Por outr outroo lado lado,, a dele deleção ção menor e a translocação alteram apenas a extremidade 3’ do gene da e la l a sstt in i n a e st s t aann do do supravalvular.

O

p rrii ma ma rrii aam m en en ttee gene

da

a ss s s oocc iiaa ddaa s à

elastina

é

e sstt en en os o s e a óórr tit i ccaa

expresso

durante

o

desenvol vi ment o do Si st ema Ner voso Cent r al , mas a ausênci a de distúrbios cognitivos e comportamentais nos pacientes com estenose a ór ó r tit i ca ca s uupp ra r a vvaa llvv ul u l aarr t oorr na na p oouu co c o p rroo vá v á vvee l q uuee a s m uutt aç a ç õõee s d a elastina sejam as únicas responsáveis pela constituição do fenótipo da doença (21). Dessa forma, a hipótese defendida pelos autores é a de que a hemizigo hemizigosidade sidade no locus da elastina seja a causa de muitas das anormalidades do tecido conjuntivo vistas na SW (incluindo a d oe o e nnçç a c ar a r di d i oovv as a s ccuu llaa rr)) , m aass a a lltt eerr aaçç ão ã o d e g eenn es e s a dj dj ac a c en e n te te s represent repr esentaa o meca mecanism nismoo que expl explicar icaria ia as demais demais cara caracter cteríst ísticas icas dessa doença (21). Os genes localizados nas adjacências do locus da elastina poderiam ser responsáveis pelas alterações no crescimento e

 

19

desenvolvimento mental, as quais representam aspectos importantes para a distinção entre SW e estenose aórtica supravalvular isolada (24).. Assim, (24) Assi m, foi prop proposto osto que esta doença genética genética é uma síndrome síndrome de deleção de genes contíguos na qual as características clínicas resultam da deleção de vários genes diferentes localizados próximos uns dos outros na mesma região cromossômica (20) O termo síndrome de deleção de genes contíguos foi proposto primeiramente por Schmickel, em 1986, e refere-se a um grupo de f enót enótii po poss cli cl i ni n i ca camen mentt e r eecon conhe heci ci ddos os e des descr crii tos t os pr eevi viame ament ntee ao c on o n hhee ccii m mee nntt o d aass b as a s es e s c ro ro m moo ss s s ôôm m iicc aass ( 14 14 )).. E ssss es e s d is i s tú t ú rrbb iioo s i ncl uem a Sí ndr ome de Pr ader - W i l l i ( del 15q12) , a Sí ndr ome de Miller-Dieker MillerDieker ( del17p13.3) e a Síndrome Síndrome de DiGeorge ( del 22q11.2), entrr e out ent outrr as ( 114) 4) . Car Caract acter er íst ístii ca cass adi adici ciona onaii s de um umaa sí síndr ndrome ome de deleção dele ção de gene geness contíguo contíguoss pode podem m incl incluir uir:: ocor ocorrênc rência ia espo esporádi rádica ca apesar de a transmissão autossômica dominante ser observada em alguns poucos casos; em virtude do caráter submicroscópico destas mutações, os indivíduos com a síndrome podem ou não demonstrar a deleção. Apenas uma pequena proporção dos pacientes com esse tipo de alteração genética apresentam deleções visíveis na análise citogenética, sendo as deleções submicroscópicas reveladas através estudo est udoss mol molecu ecull ar a r es ( 220) 0) ; as car caract acter er íst íst icas icas da sí nndr dr ome ome pod podem em o co c o rr r r er er c oom m o t ra ra ço ç o s m eenn de d e llii aann os o s i nndd iivv id i d uuaa iiss ; e l oocc i m úúll tit i ppll os os , f un un ccii on on aall m mee nntt e

nã o

r e llaa ci ci oonn ad ad os os

e

f i ssii ccaa m mee nt nt e

c oonn tí tí gguu os os

no

 

20

c ro ro m moo ssss oom m o p od o d eem m e st s t aarr d el e l eett aadd os o s r es e s uull ta t a nndd o e m u m f en en óótt ip ip o complexo (14). S e a ddm m iitt ir ir m moo s q uuee a S W c om om ppõõ e u m d iiss tú tú rb r b io io d e g en en es es contt ííguo con guos, s, po possi ssive vell ment ment e pod poder er ííamo amoss r eesol solver ver al algum gumas as que quest stões ões r el el aatt iv i v aass à a uuss ên ên ci c i a d a d el e l eeçç ão ã o d a e la l a sstt in in aa,, e m p aacc iiee nt n t es es c oom m fenótipo característico característico desta alteraçã alteraçãoo genética, detectada pelo teste d e F IIS S H ( 1133 )).. C oonn fo f o rrm m e s er e r á v iiss to t o p os o s te t e rrii oorr me me nt n t e, e , e sstt e t es e s te te é utilizado para verificar a deleção alélica da elastina (25). Em quatro pacientes pertencentes a um grupo de 114 indivíduos com fenótipo típico de SW, não foi possível detectar, através do teste de FISH, a hemizigosidade para o locus dessa proteína. É possível enumerar  q ua u a tr t r o e xxpp lil i ca c a ççõõ es e s p aarr a e sstt eess a ch ch ad a d os o s : n a p rrii m mee iirr a d eell as as , o s pacientes poderiam ter deleções ou mutações menores no gene da elastina não detectáveis pelas sondas utilizadas; genes contíguos à el ast ast ina ina pod podem em t er e r sido si do del delet etado adoss afet af et aando ndo ou nã nãoo est estee gen gene; e; a terceira razão sugere que esses indivíduos sejam fenocópias da SW; e, por úl ttii mo, m o, exist exi stee a pos possi sibi bi llii da dade de de um er errr o na cl class assii fif i ccaçã açãoo destes pacientes, os quais podem ter sido incorretamente incluídos no grupo grupo de paciente pacientess cons consider iderados ados port portador adores es de caracter característ ísticas icas clássicas para a SW (13) A hipótese de microdeleção de genes contíguos reforçaria a idéia de que a variabilidade fenotípica encontrada neste distúrbio genético esteja relacionada relacionada à extensão da deleção (26). Por exemplo, u ma ma m eenn in i n a h eem m iz i z ig i g óótt ic i c a p ar a r a o g eenn e d a e llaa sstt in i n a e c oom m EA AS SV V,,

 

21

apresentavaa desenvolvimento normal. De acordo com o conhecime apresentav conhecimento nto dos aut or es, est e é o pr i mei r o caso r el at ado de um paci ent e com desenvolvimento desenvolvim ento normal e que apresent apresentava ava uma deleção para o gene da elastina detectada por FISH (26). Outra paciente, pertencente a esse estudo e oriunda de uma família com expressão autossômica dominante para EASV, não apresentava uma deleção na região crítica paraa SW par SW,, ainda ai nda que ma mani ni fest festass assee al algum gumas as caract car acter eríí sstt icas i cas f aci a ci aaii s típicas dessa doença genética. A filha desta paciente apresentava traços faciais sutis de SW, sendo tal grau de expressão fenotípica já abor dado em out r os est udos que r el at ar am casos de membr os de famílias com EASV autossômico dominante e com alterações menos pronunciadas de SW (26). Esta sobreposição de fenótipo torna-se m en en ooss i ne n e sspp eerr aadd a s e a ddm m iti t ir ir m moo s q uuee a h eem m iz i z iigg os o s iidd ad a d ee,, o u a s mutações no gene da elastina sejam responsáveis por anormalidades d o t ec ec id i d o c on o n jjuu nt n t iivv o e p or o r a llgg um u m aass d aass c aarr aacc te t e rríí sstt ic i c as a s f ac a c iiaa iiss dismórficas, mas incapazes de justificar outros aspectos da síndrome, como as alteraçõ alterações es neurocomportam neurocomportamentais entais (26). Casos como o de um p ac a c ie i e nntt e d o e st s t uudd o d e J ooyy ccee e t c ol o l ss.. e d e q uuaa tr t r o d ooss p ac a c iiee nt n t es es o bs b s eerr va v a ddoo s p or o r N ic i c kkee rrss on o n e t a l ( 14 1 4 )),, q uuee m aann iiff es es ta t a vvaa m m uuii ta ta s características de SW mas não tinham EASV e eram normais para região crítica de SW, podem apresentar deleções nesta zona que não envol env ol vvam am o gen genee da el elast astii na ( 26) 26) . Si m mii lar l ar m ment ente, e, um est estudo udo qu quee i nvest nvestii gou, g ou, at rav ravés és da aná análl ise i se de FI FISH, SH, a hem hemii zzii gosi gosidad dadee par paraa o l oc o c uuss d a e la l a st s t in in a e m 1 6 c as a s ooss e sspp oorr ád ád iicc ooss c om o m u m d iiaa ggnn ós ó s tit i ccoo

 

22

clínico estabelecido de SW, encontrou esta mutação em 14 pacientes, sendo que os dois pacientes sem a deleção tinham características clínicas de SW (1). Assim , a presença de duas cópias do locus da elastina, detectada pelo teste de FISH não exclui o diagnóstico de SW (1,14). O estudo de Joyce et cols, vem de encontro à teoria de que outros loci, além do locus da elastina, estão envolvidos na SW (26). Segundo tais autores, até o momento, foram relatados, através da citogenética convencional, 21 casos de deleções proximais em 7q, sendo que em 16 desses espera-se encontrar deleção do locus da elastina em 7q11.23 (26). Apesar desses casos não terem recebido o d ia i a ggnn óóss tit i co c o d e S W, W, a s m aann iiff eess ta t a ççõõ eess c llíí nnii ccaa s d eess ssee d iiss tú t ú rrbb iioo genético foram observadas em muitos deles, incluindo ponte nasal baixa, bai xa, boc bochec hechas has chei chei as as,, f ili l tr t r o l oongo ngo,, mi micr crogn ognat atii a, di ffii cu cull da dades des alimentares na infância e defeitos cardíacos (26). A reinvestigação desses pacientes, através do teste de FISH, seria um procedimento válido no sentido de estabelecer quantas dessas deleções proximais em 7q abr angem o l ocus da el ast i na e at é que pont o o desf echo fenotípico é dependente da deleção da região crítica para SW (26). Além das deleções em regiões poucos usuais do cromossomo 7,

o uutt r a s

a no no r m a llii d ad ad e s

c r o mo mo ss ss ô mi mi c a s

f o rraa m

p rree vvii am am eenn t e

observadas em casos isolados de SW, incluindo uma deleção em 15p (105), uma translocação equilibrada em 9;17 (27), uma deleção do b ra ra ço ço l on on g o d o c r o m moo ss ss o m maa 4 ( 2 8) 8) e u m a t r a n ssll o ca ca ç ão ão n ã o

 

23

e qü qü ilil ib i b ra r a ddaa e m 1 33;; 18 18 ( 2 99)) . N o ú ni ni ccoo p aacc iiee nt nt e e nnqq ua ua ddrr aadd o n a c at a t e go go ri r i a d e S W c lá l á ssss ic ic a q uuee n ão ão a pprr eess en en ta ta va va u m maa d eell e çã çã o submicroscópica no cromossomo 7 encontrou-se, através da análise cit ci t og ogené enétt ica i ca de r oott ina, i na, uma del deleçã eçãoo i nter nter sstt ici i ci aall de nov novoo no br braço aço longo de um cromossomo 11 resultando em monossomia para 11q14.1 (26). Os autores desconhecem qualquer publicação com uma deleção s em e m eell ha ha nt n t e n o b rraa ço ç o l oonn ggoo d o c ro ro m moo ss s s oom m o 1 1 t al a l c oom m o a d eess te te p ac a c ie i e nntt e ( 2266 )).. A ssss im i m , a iinn da da n ããoo é p os o s sí s í ve ve l d eett er er m mii nnaa r s e u ma ma deleção nessa região também resulta em um fenótipo semelhante à qu q u eell e d a S W ( 2266 ). ) . D e m an a n ei e i ra r a s eem m eell hhaa nntt e, e , i de de nntt ifi f ic ic oouu --ss e u m paciente portador de um complexo cariótipo com deleções em 22q e Yq, o qual apresentava fenótipo SW-símile. Sua aparência facial foi i nici nicial al m ment entee sug sugest estii vvaa de SW, SW , j á que apr aprese esent ntava ava i nt ntume umescê scênci nciaa periorbitária, bochechas cheias, íris claras, ponta nasal proeminente e u m f ili l tr tr o l oonn ggoo . N o e nt n t aann ttoo , p ooss su s u ííaa p oonn te t e n aass al al a lltt a e b oocc a pequena, achados atípicos da SW (26). Visando à elucidação dos mecanismos de produção do fenótipo da SW, muitos estudos foram realizados tentando identificar outros genes envolvidos nesse distúrb distúrbio io genético. Tal pesquisa culminou na d es e s ccoo bbee rt r t a d ooss s eegg ui u i nntt eess g en en es e s d e l oocc al a l iz i z aç a ç ããoo p rróó xxii m maa a o d a e la l a sstt in i n aa:: L IM I M K 1 , R FC FC 2 ( r eepp llii ca c a tit i oonn f ac a c to t o r s uubb uunn iitt 2 , f at at or or d e replicação C subunidade 2), STX1A ( syntaxin 1 A), FZD3 ( frizzled 3), FKBP6, GTF2I ( general transcriptional factor II, i), WSTF, WS-b

 

24

TRP, WSbHLH ( WS-basic helix- loop-helix leucene zipper), BCL7B, CPETR2, CYLN2, EIF4H, WBSCR11, WBSCR14 e PMS2L (6). O gene LIMK1 codifica uma cinase que, possivelmente, é um dos componentes de uma via de sinalização sinalização intracelular envolvida envolvida no desenvolvimento do cérebro e cuja hemizigosidade leva a danos na cognição construtiva visual-espacial (1). Tal afirmação é sustentada pelo fato de que pacientes com deleções parciais da região crítica, q ue u e a fe f e ta t a m a ppee na n a s o s g eenn es e s d a e llaa st s t in i n a e L IM IM K K11 , a pprr eess en en ta ta m estenose aórtica supravalvular e deficiência deficiência cognitiva visual-esp visual-espacial, acial, porém, não manifestam as outras características da síndrome (18). Em

contraposi ção,

o

estudo

de

Tassabehji

afi rmou

que

a

hemizigosidade para o LIMK1 não contribui para o perfil cognitivo da S W ( 30 30 ). ) . O s a ut ut oorr eess d eess cr c r ev e v em e m d oi oi s p aacc iiee nt n t es es c oom m p eeqq ue u e na na s deleções que apresentam estenose aórtica supravalvular como único t r aço f enot í pi co de SW ( 30) . A anál i se por FI SH demonst r ou que ambos paci ent es er am hemi zi gót i cos par a o LI M K1, e a aval i ação detalhada do perfil psicológico desses pacientes revelou que eles não apresentavam o perfil cognitivo da SW (30). O g eenn e R F FC C 2 e sstt á e nv n v ol o l vvii ddoo n o a lo l o nngg am a m en en to to d o D N NA A ( 66)) . A cr cr ed ed iti t aa- s e q uuee a d ooss aagg eem m d iim m iinn uuíí ddaa d es e s se se g eenn e r eedd uuzz iirr ia ia a e fif i ci ci ên ê n ccii a d a r eepp llii ca c a çã çã o d o D N NA A , j uuss tit i fif i ccaa nndd o a d eeff ic ic iiêê nncc iiaa d o crescimento, bem como outros distúrbios do desenvolvimento (7).

 

25

F oi oi a tr t r ib ib uuíí d o a o g eenn e S T TX X 1A 1A u m p aapp el el n a l ib ib eerr aaçç ão ão d e neurotransmissores em um processo que envolve interação proteínaproteína (6). Os locais onde o gene FZD3 , o qual faz parte de uma família de receptores transmembrana, é predominantemente expresso são: cérebro,

testícul os,

olhos,

músculo

esquelético

e

rins.

A

haploinsuficiência do receptor FZD3 nos neurônios e em diferentes r eg eg iõ i õ eess d o c éérr eebb ro r o p oodd er er ia i a s eerr r e sspp oonn ssáá vvee l p oorr a lg lg uum m aass d aass manifestações neurológicas da SW (7). O gene WBSCR14 está comumente deletado na SW. Verificouse que ele codifica uma proteína com 852 aminoácidos e sugere-se que atue como um fator de transcrição. O locus deste gene engloba 33kb de DNA genômi co t ot al i zando 17 éxons ( 31) . El e é expr esso como um transcr transcrito ito de 4,2 kb predominanteme predominantemente nte no fígado do adulto e em estágios tardios do desenvolvimento fetal (31). Considerando sua função putativa como um fator de transcrição, a hemizigosidade neste locus poderia ter relação com algumas características da SW (31). Os genes PM S2L, que f l anquei am os pont os de quebr a da del eção, f azem par t e de uma f amí l i a de genes de r epar o do mal pareamento e poderiam estar envolvidos no mecanismo de deleção (8) O gene CYLN2 codifica uma proteína de ligação citoplasmá citoplasmática tica denominada CLIP-115 (6).

 

26

A gr grand andee ma maii ori ori a do doss pac pacii eent ntes es co com m ap aprr esen esentt ação ação cl ááss ssii ca para SW são hemi hemizigót zigóticos icos para o ELN ( gene da elas elastina tina)) , LIM LIMK1, K1, STX1A STX1 A e RFC2 (32). Mont Montserr serrat at et cols encont encontrara raram, m, nos paci paciente entess com SW clássica, hemizigose para os genes WSR5 e GFT21, além dos genes mencionados anteriormente (33). Apesar Ape sar das de desco scober bertt aass ace acerr ccaa de di vver er ssas as ca carr act act erí erí sstt icas i cas d e ssss e s

g en en e ss,,

n ão ão

se

c o nnss e gguu iiuu ,

a té té

o

p rree s eenn te te

mo m mee n t o ,

e st s t ab ab el e l ec e c eerr u m p ap a p eell d eeff in i n id i d o p ar a r a o s m eess mo mo s n a p rroo du d u çã çã o d o fenótipo característico dessa doença (8)

 

27

ASPECTOS CLÍNICOS

A SW é uma entidade cuja expressão clínica é muito variável. E nt nt rree

o s a sspp eecc to t o s c lílí ni ni co co s d e m ai ai oorr

r e llee vvââ nncc iiaa , e nncc on on tr tr aam m ooss

caract car acter eríí st stii cas cas f aci a ci aaii s t ípi í pi ccas, as, def defei ei ttos os car cardi diova ovascu scull ares, ares, r et etar ar ddoo m en en ttaa l,l ,

d eeff ic ic iê i ê nncc ia ia

no

c re re sc sc im im en en ttoo ,

a nnoo rrm m al al id id aadd es es

do

t ec ec iidd o

conjuntivo, malformações dentárias, hipercalcemia e comportamento d e c aarr át át e r p eecc uull ia i a r t í ppii co co , c aarr aacc te t e rrii zzaa do do p oorr e le l e vvaa do d o g ra ra u d e sociabilidade e loquacidade. (33,34,35,36). . A maior parte dos pacientes com essa síndrome possui traços faciais semelhantes que compõem a fácies dismórfica característica d es e s te t e s i nd nd iv i v íd í d uuoo s ( 33 3 3 )).. A f áácc ie i e s d o p aacc iiee nt n t e s iinn dr d r ôm ô m ic i c oo,, m aaii s f a ccii l m e nntt e

r e ccoo n h eecc i d a

po r

um

g en en e titi c iiss ta ta

t r e iinn ad ad o

ou

um

especialista de defeitos congênitos, é muito discreta ao nascimento, t or nando- se mai s apar ent e com o passar dos anos ( 7) . O aspect o facial típico dos pacientes com Síndrome de Williams caracteriza-se p or o r : i nt nt um u m eess cê c ê nncc ia i a p eerr io i o rrbb iitt ár á r ia ia , p oonn te t e n aass al a l b aaii xxaa , b oocc he he ch c h aass cheias, filtro longo, boca relativamente grande com lábios carnudos, testa ampla, assimetria crânio-facial, depressão bitemporal, nariz e q ue u e ix i x o p eeqq uuee nnoo s, s , a ch c h aatt aam m en e n ttoo d os o s o ssss ooss m al al aarr es es , m á o cl c l uuss ão ão dentária, fendas palpebrais pequenas, prega epicântica, olhos azuis, p ad a d rã r ã o e sstt re r e llaa do do d a í ri r i s e e sstt ra r a bbii ssm m o ( 66,, 34 34 ,9 , 9 ,3 , 3 66)) . N o e sstt ud ud o realizado por Joyce et cols, bochechas cheias e a ponta nasal larga

 

28

eram as características que estavam presentes em todos os pacientes com a deleção para o gene da elastina (7). As alt alteraç erações ões cardiov car diovascul asculares ares são de extr extrema ema imp importâ ortância ncia devido a sua alta freqüência e repercussão clínica (33). A estenose aórtica supravalvular (EASV) é o achado mais comum, ocorrendo em 7 5 a 8 4% 4 % d os o s p ac a c ie i e nntt eess , e é a d oe oe nç n ç a c aarr di di oovv as a s ccuu llaa r d e m aaii or or   signi si gniff icad i cadoo cl ííni ni ccoo na Síndr Sí ndrome ome de W iill lil i am amss ( 6, 6,14, 14,24) 24).. Ao exa exame me físico, a EASV manifesta-se como sopro sistólico melhor audível no foco aórtico aórtico e irradia irradiandondo-se se par paraa as caró carótid tidas. as. À palp palpação ação,, pode pode-se -se encontrar frêmito frêmitoss na fúrcula este esternal rnal (8). O diagnósti diagnóstico co é feito por  ecocar eco cardi diogr ograf afii a bi ddii mensi mensiona onall ou exame exame de f luxo l uxo por Dop Doppl pl er er e, eventualmente, cateterismo (37). Há uma ampla diversidade no grau d e e s te te nnoo ssee , o q uuaa l v ar a r ia ia

d e c aass ooss l eevv e s a t é s e vvee ro r o s e q uuee

necessitam de correção cirúrgica através de aortoplastia (7,8). Se não tratada, a EASV pode levar a miocardiopatia hipertrófica pelo aumento da pressão no ventrículo esquerdo, insuficiência cardíaca e morte (8,21). A estenose das coronárias pode estar implicada com alguns casos de morte súbita. Além disso, evidências de isquemia miocárdica nesses pacientes já foram documentadas (8,38). Outros achados cardiovasculares são estenose pulmonar periférica (EPP 2 4% 4 % )),,

d eeff ei ei to to

d o s ep e p ttoo

v en e n tr t r ic i c uull aarr (1 (1 22% % ), ),

d im i m iinn uuii ççãã o d o p ul u l ssoo

perii fér per f ér iico co,, hi hipo popl pl aasi siaa aór aórtt ica i ca di ffusa usa e out outrr aass est esteno enoses ses ar ter ter iiai ai ss.. ( E,M E,M ) Algun Al gunss cas casos os de pr prol ol aapso pso de vál válvul vulaa mi ttrr al al,, co coar ar ct ct aç ação ão da

 

29

aorta, válvula aórtica bicúspide e insuficiência aórtica foram relatados (37,39). Al Além ém das al altt eraçõ erações es car cardí dí aacas cas es estt rut r utur ur aaii s, a hi pper er tens tensão ão arterial arte rial sist sistêmic êmicaa é mais comum em cria crianças nças e adul adultos tos com SW, se comparados a indivíduos na população geral com mesma idade. Esse achado

p o de

i nsuf nsuf iici ciênc êncii a

ser r eenal nal

secundário

à

r esul esultt ant ant e

da

e s te n o se

renovascular

nef nefrr oc ocal al ccii nose nose

ou

à

hi hiper perca call cêmi cêmica ca

(37,40,4 (37, 40,41). 1). Diversos Diversos estu estudos dos rel relatar ataram am medi medidas das mais elev elevadas adas da pressão arterial no braço direito do que no esquerdo (8,34). O retardo mental é uma caraterística import importante ante nos pacientes s in i n ddrr ôm ô m ic ic os os ,

o ccoo rrrr en en do do

e m a pprr ooxx im i m ad ad am a m en e n te te

7 55% %

d eess ssee s

( 6) 6) .

H ab a b ili l id i d aadd eess c oogg nnii tit i vvaa s v ar a r ia ia m d e l eevv e a s eevv eerr o r et et ar a r ddoo m eenn ta t a ll,, apresentando um quociente de inteligência (QI) variando de 41 a 80, com mé médi di a de 56 ( 334, 4,35) 35).. Esses Esses pa paci ci ent entes es pos possue suem m hab habii l idad idades es verbais relativamente boas, conforme demonstrado pela maior parte dos estudos, que documentam déficit na cognição com preservação da l ingu i nguag agem em ( 9, 9,35 35)) . Já f oorr a pr oopo post st o qu quee a boa ver verbal balii zação zação e articulação articulaç ão das palavras pode levar à falsa impressão de preservação nas habi habi lil i da dades des nãonão- ve verr bbai ais. s. Evi Ev i denci denciaa-se, se, t amb a mbém, ém, si signi gniff ican i cantt e atraso no comportam comportamento ento adaptativo, cognição espacial, e dificul dificuldade dade nas atividades cotidianas . Em virtude do atraso no desenvolvimento, os indivíduos com SW, naturalm naturalmente, ente, tendem a ser mais dependentes que indivíduos de mesma idade da população geral. No que se refere à s h aabb ili l id id aadd eess d a f aall aa,, a s c ri ri aann ça ça s t êm êm r e llaa titi va va f a ci c i lili ddaa de de n a

 

30

expressão da linguagem (34). Problemas na compreensã compreensãoo auditiva, e v oc o c aabb ul ul ár ár io io

li m mii ta ta ddoo

a pr pr en en ddii za za ddoo

c oom m

s ão ão

c oom m un un s, s,

l e vvaa nndd o

r eepp eerr ccuu ssss õõee s n eegg aatt iv iv aass

a

d ifi f i ccuu ld ld aadd es es

de

p ar ar a v id id a e sscc ooll aarr

e

acadêm aca dêmii ca. c a. Habi Habi lil i dades dades gr aamat matii cai c ai s sã sãoo t ipi i pi ccame ament nt e nor normai mais: s: o discurso dos indivíduos é apropriado para sua idade (34). D iiss tú tú rrbb io io s

c oom m ppoo rrtt a me me nt n t a iiss

e

em moo ci ci oonn ai ai s

s ããoo

a cchh aadd os os

compat í vei s com a SW , af et ando a mai or par t e dos paci ent es. As alterações desse âmbito incluem ansiedade generalizada, distúrbio de h ip i p eerr aatt iv i v id i d ad ad e c om o m d éf é f ic ic iti t d e a ttee nç n ç ão ã o , p eerr ssee ve v e rraa nnçç a l im i m iitt ad ad a e isolamento

social

(6,9,35).

Pe s si mis mo

e

exacerbação

da

sensi sen sibi bi llii dade d ade t ambé a mbém m f or oram am obs obser er vvado adoss ( 335) 5) . De per person sonal alii ddade ade e xt x t r em em a m mee nntt e a m mii ggáá vvee ll,, e llee s t en en ddee m a s eerr e xxtt ro ro vvee rt r t i ddoo s e a apresentar alto grau de sociabilidade e loquacidade (9,34,42).São, também, muito preocupados e obsessivos por pessoas e atividades (9,34). Comumente, as crianças afetadas relacionam-se pouco com indivíduoss de mesma idade, procurando companhi indivíduo companhiaa de adultos (9). As anor m anor mal alii da dades des neu neurr ooll ógi ógi cas c as mai maiss f reqü r eqüent enteme ement ntee des descr crii tas t as sã sãoo marcha marc ha anor anormal, mal, hipoton hipotonia ia general generalizad izada, a, défi déficit cit do com complex plexoo fin finoo motor e da coordenação motora (9). P ro r o bl b l em e m as as n a v is i s ão ão t aam m bbéé m c on o n tr t r ib i b uuee m p aarr a a tr t r as a s ooss d o desenv des envol olvi vi m ment ento. o. A al tter eraçã açãoo vi ssual ual ma maii s f reqü r eqüent entee é a eso esott ropi r opiaa ( es es tr tr ab ab is is m moo

i nntt e rn rn o

ou

c oonn vvee rrgg eenn ttee )),,

o ccoo rrrr eenn do do

em

5 00% %

d ooss

indivíduos. O padrão estrelado da íris, característico da síndrome, o co c o rr r r e e m a pprr ooxx im i m ad a d am a m en en ttee 7 00% % d ooss c as a s ooss e é o ccaa ssii oonn ad a d o p oorr  

 

31

hipoplasia do estroma da íris (34,42). O hipertelorismo constitui um traço raramente encontrado na SW (20). Em r el ação aos di st úr bi os audi t i vos, é al t a a f r eqüênci a de ot itit e méd médii a cr ôni ôni cca, a, emb embor oraa a acu acuii da dade de aud audii tit i va v a sej sejaa nor norma mall na m ai ai oorr iiaa d ooss i nd nd iivv íd í d uuoo s. s . H iipp eerr ac a c us u s ia i a o u h iipp er er es e s te t e ssii a a uudd iti t iv iv a é freqüent freq üenteme emente nte notada not ada pelo peloss famili familiares ares dos paci paciente entes, s, pois essas c ri r i aann ççaa s a pprr eess eenn ta ta m u m maa e xa x a ggee rraa da da r ea ea ççãã o d e s uuss to t o a r uí u í ddoo s consi con sider derado adoss

t rrii vi v i ai ais, s,

par partt icul i cular ar m ment entee

ap apar ar eell hhos os

el éétt ri r i co cos. s.

Ess Essaa

sensibilidade auditiva exacerbada tende a agravar-se com a idade (7,9,34). Anormalidades endócrinas incluem a hipercalcemia idiopática ( 15% 1 5% ), ), hiper hi perca call ciúr ciúr ia ia ( 330% 0%)) e ant an t eci eci ppaçã açãoo da pu puber berdad dadee ( 7) 7).. Na m ai ai or or ia ia d ooss c aass ooss , a h iipp eerr ccaa llcc em e m iiaa s e m a ni n i fe fe sstt a p oorr c óóll ic ic as as , constipação, constipaçã o, vômitos e irritabilidade irritabilidade (34), e por resolução espontânea durante a infância ppor or volta ddos os 18 aos 24 meses. A real ffreqüência reqüência e a base hormonal subjacente da hipercalcemia não são conhecidas (7,9). O

padrão

de

desenvolvimento

das

crianças

com

SW

caract car acter erii za za-- se s e por ges gestt aç ação ão sem se m i nter nter cor cor rrênc êncii aass e de deff ici i ci êênci nciaa de crescimento pré-natal, sendo a grande maioria considerada pequena par a a i dade gest aci onal ( 34) . O peso médi o ao nasci ment o é de 2 76 7 6 00gg . N o p eerr ío í o ddoo n eeoo na na ttaa ll,, p rroo bl bl eem m as a s c om o m a a llii m mee nntt aç a ç ããoo s ããoo comuns, geralmente ocorrendo em virtude de baixo tônus muscular, r ef l exo gl ót i co acent uado, def esa t át i l e di f i cul dades na sucção e

 

32

d eg e g lu l u tit i çã ç ã oo..

E ssss es es

d iiss tú t ú rb r b iioo s

a lil i m mee nntt ar a r eess

s ããoo

f re re qqüü en en te te m mee nt nt e

acompanhados por vômitos, cólicas, alterações do sono, constipação e baixo ganho de peso (9,34,43,44). Nos primeiros 4 anos de vida, o crescim cres cimento ento é linear linear sendo a respect respectiva iva taxa igual a 75% do norm normal al na infância (6). A estatura é baixa, discretamente menor que a média (7). As anormalidades do tecido conjuntivo resultam em voz grossa e rouca , embora não haja alterações anatômicas na laringe. Hérnias, maii s co ma comum mument entee i nngui guinai nais, s, ocor ocor rrem em em um t er e r ço dos cas casos os ( 9). 9). Outras alterações incluem divertículos colônicos e vesicais, prolapso retall e pele macia e hip reta hiperel erelásti ástica ca (6) (6).. Dor abdomi abdominal nal crônic crônicaa é uma queixa comum de crianças e adultos afetados. As possíveis causas para essa queixa incluem refluxo gastroesofágico, hérnia de hiato, úlcera péptica, colelitíase, diverticulite, doença intestinal isquêmica, constipação crônica e somatização da ansiedade (34). Anorr m Ano mal al idad idades es do apar ap ar eell hhoo r eenal nal i nncl cl uuem em nef nefrr oocal calci ci nose nose,, assimetrias e hipoplasias assimetrias hipoplasias renais, estenose da uretra e refluxo vesicoureteral (34). Infecções urinárias são achados freqüentes(34). Problema Prob lemass odon odontoló tológic gicos os incluem incluem má oclu oclusão são dent dental, al, ampl amploo e sp s p aaçç o e nntt rree o s d eenn ttee s, s , e vvee nntt uuaa l f aall ta t a d e p eeçç a d eenn tá t á rrii a, a , c áárr ie ie s freqüentes, hipoplasia do esmalte e microdontia (34). Com relação ao sistema músculo-esquelético, foram descritas mãos pequenas com dedos curtos, unhas hipoplásicas e hálux valgus (20)

 

33

.

L im im i t a çã çã o

a rrtt i c u llaa rr,,

au m mee nt nt o

da

d e n ssii d ad ad e

ó s ssee a, a,

hi per perll or ordos dose, e, esc escol olii os ose, e, hi pper er ci ci fose f ose e pe pect ct us us esc escava avatt um u m t ambé a mbém m f or or am am

d oc oc uum m eenn ta ta ddoo s

( 2 00)) .

A cchh ad ad ooss

m aaii s

r aarr o s

c oom m pprr eeee nd nd eem m

clinodact clin odactili iliaa (de (deflex flexão ão permanen permanente) te) do dedo mínimo, mínimo, bra braquid quidacti actilia lia (encurtamento anormal dos dedos) e sinostose (ancilose óssea ou verdadeira) rádio-ulnar (24).

 

34

DIAGNÓSTICO

DIAGNÓSTICO CLÍNICO

O

di agnóstico

da

SW

baseia-se,

primeiramente,

no

reconhecimento de achados clínicos característicos. Conforme Conf orme observ observado ado no estudo estudo de Mons Monserra erratt et cols cols.. , exis existe te u ma ma s éérr ie ie d e p aarr ââm m et et ro ro s q ue ue p oodd em em s eerr c oonn si si ddee ra ra do d o s c llaa ro ro s i ndi ndi cador cadores es de Síndr Sí ndrome ome de W ili l lil i am ams, s, sen sendo do a es estt enose enose aór aórtt ica i ca supravalvular e a fácies dismórfica os mais relevantes deles (7).Esta pesquisa mostrou que a EASV foi o parâmetro clínico que se mostrou como o melhor indicador da SW (7). Segundo Segu ndo Lower Loweryy et cols, o achado de ano anormal rmalidad idades es faciais faci ais em 110 paci paciente entess avaliad avaliados os para SW foi de 100% dos casos (13). A e le l e vvaa ddaa

i nc nc id id êênn ci ci a

de

c ar ar aacc ttee rríí s ttii ca ca s

f a ccii aaii s

t íp íp ic i c aass

c om om o

a

int umescênci intumesc ênciaa peri periorbi orbitár tária, ia, ponte ponte nasa nasall baix baixa, a, boch bochechas echas cheias, cheias, filtro longo e boca relativamente grande com lábios carnudos, nos pacii ent pac e ntes es com Síndr Sí ndrom omee de W ili l lil i am ams, s, t or orna na es estt a com combi bi nnaçã açãoo de e le le m mee nntt os o s m uuii to to i m mpp or o r ttaa nt n t e p aarr a o d iiaa ggnn óóss tit i ccoo c llíí nnii ccoo d eess se se s i ndi ndi víduo víduos, s, pelo pelo menos menos par paraa aquel aquel es es ava avall iado i adoss na pr préé-pub puber erdad dadee ( 42 42 ). ) . T eess ta ta a m mpp llaa , p rree ga g a e pi p i câ câ nntt ic i c a e a cchh aatt am am eenn to t o d ooss o ssss ooss mall ar ma ares, es, di aagno gnost stii cados cados em 70% ou men menos, os, f or o r am con consi sider derado adoss parâmetros menos específicos (42).

 

35

O r et ar do ment al est á pr esent e em quase t odos os casos, variando de graus leves a severos (36). No estudo de Lowery, oitent oitentaa e oito por cento dos pacientes apresentavam retardo mental e atraso no desenvolvimento (13). F o i p os os ssíí v eell d e m moo ns ns tr tr a r a d el el e çã çã o n a r e ggii ão ão 7 qq11 1 e m aproximadamente 75% dos pacientes nos quais a avaliação clínica levou à suspeita de SW, o que confirma, a peculiaridade do padrão clínico deste distúrbio genético (42). N a s ér é r i e d e p aacc ie ie nntt e s e sstt ud ud ad ad os os p oorr J ooyy ccee e t c o ls l s . f oi oi obser obs ervad vadaa um umaa gr aand ndee var varii ed edade ade de f enót e nótii po poss ass assoc ocii ados ados com a del eção do l ocus da el ast i na ( 26) . Já que, apenas car act er í st i cas como bochechas cheia e ponta nasal larga foram vistas em todos os casos de deleção, a ausência do atraso de desenvolvimento ou da loquacida loqu acidade de tipicam tipicamente ente encontr encontrada ada nesses nesses paci paciente entess não deve ser  e xc xc l u ir ir d a i n vvee sstt i g a ççãã o c oom m F I S H u m c aass o s us us p ei ei t o d a S W , especialmente se a EASV ou a EPP estiverem presentes (26). No entanto, estabelecer o diagnóstico no período pré-natal ou na primeira infância é muito difícil (45). Em muitos pacientes com SW, o di agnóst i co é f ei t o t ar di ament e, no mei o da i nf ânci a, quando as características faciais, o perfil cognitivo e os achados cardíacos se tornam mais aparentes (25). A idade média do diagnóstic diagnósticoo em alguns estudo est udoss f oi de 6, 4 anos anos ( 34 34)) . Pod Podee haver haver r et etar ardo do no di diagn agnóst óstii ccoo dessa síndrome especialmente nas crianças com doença cardíaca c on on ggêê nnii t a l ev ev e o u a uuss e n ttee , e p or or q u e a e x pprr e s sã sã o c l ín ín i ccaa d a

 

36

a rt r t er er iioo ppaa tit i a d a S W p oodd e v aarr ia i a r a o l oonn go go d o t em em ppoo , n uum m m eess mo mo i nd n d iv i v íídd uuoo . A lé l é m d is i s ssoo , c oonn ffoo rm r m e m en e n ci c i oonn ad ad o a nntt er e r io io rrm m eenn te te , a s caract car acter eríí st stii cas cas f ac acii aaii s podem podem não ser r ec econh onheci ecidas das nas cr crii an anças ças muito pequenas ou nos adultos (13). Por fim, em um certo número de casos, cas os, a exp exprr eessã ssãoo f eenot notíí pi pica ca var varii áv ável el da SW t or o r na a ava avall i aação ção clínica complexa (1,25). É nessas circunstâncias, circunstâncias, entre outras, que o teste de FISH adquire papel bastante significativo (13).

DIAGNÓSTICO CITOGENÉTICO

A ná n á lil i se s e s c ro ro m moo ss s s ôôm m iicc aass d e r ot ot in i n aa,, c oom m o b aann ddaa s G , s ããoo usualment usual mentee norm normais ais ness nesses es paciente paci entes. s. Entr Entretan etanto, to, é impo importa rtante nte a r ea ea lil i za za ççãã o

d ooss

e st st uudd o s

c itit og og eenn ét ét i co co s

c oonn vvee nncc iioo na na is is

a

f im im

de

descarta desc artarr qual qualquer quer out outra ra anom anomali aliaa cromossôm cromossômica ica nestes nest es paci paciente entess ( 33 33 ). ) . R eeff or or ççaa e ss s s a r ec e c oom m eenn da d a çã ç ã o o f at at o d e q uuee d ooii s c aass ooss d e pacii ent pac e ntes es com anor anor mal m alii da dades des ci ttog ogené enétt icas i cas,, não l ocal o calii zadas zadas no cromossomo 7, apresentavam fenótipo SW-símile (26). A d eell e ççãã o o bs bs e rrvv a d a n a S W é m u iitt o p eeqq u en en a p aarr a s eerr   detectad dete ctadaa por métodos convenc convenciona ionais, is, mesmo com o uso de bandas bandas de al ttaa r evol e voluçã uçãoo ( 99,, 446) 6) .Um .Umaa t éécni cnica ca sen sensí sível vel par paraa det detecç ecção ão de microdeleções microdel eções é a Hibridização in situ Fluorescent Fluorescentee (Fluorescence (Fluorescence In Situ Hybridization – FISH) (46). A FISH é uma técnica recentemente desenvolvida, desenvolvid a, na qual um segmento especificament especificamentee marcado de DNA (sonda) é hibridizado a cromossomos metafásicos ou interfásicos, e

 

37

então ent ão obs obser er vvad ados os em um mi micr cr ooscó scópi pi o de f luor l uoresc escênc êncii a. Em uma pessoa normal, a sonda irá se hibridizar em dois locais, refletindo a presença de dois cromossomos homólogos em um núcleo de célula somática. Se a sonda se hibridiza a apenas um dos cromossomos do paciente, então ele deve ter a deleção em um cromossomo (18). Para a detecção do gene da elastina na SW, utiliza-se probe de DN NA A c oom m ppll em e m eenn ttaa r a r eg e g iiãã o c ro r o mo mo ss s s ôôm m ic ic a d a S W ( W Wii lll l ia ia m mss Syndrome Chromosome Chromosome Region – WSCR), marcado com digoxigenina, digoxigenina, hi br br idi i di zzado ado a cél célul ulas as me mett afási afásicas cas.. Ju Junt nt o co com m pr probe obe para para W S SCR CR 7q11.23 é utilizado um probe 7q36 como controle. Assim, metáfases de cél célul ul aass de pac pacii en entt es norma normaii s apr aprese esent ntam am os si sinai naiss do pr probe obe W SCR e do cont r ol e em ambos os homól ogos do cr omossomo 7, enquanto que pacientes com SW apresentam ausência do sinal do probe WSCR em um dos cromossomos 7 (46). O teste de FISH tem um custo de aproximadamente US$285 (R$527,20) e está disponível na maioria das clínicas de genética e grandes hospitais (47). Paraa Par

det detecç ecção ão da or i gem gem par parent ental al da del eeção ção do l oc ocus us da

el ast ast ina ina uti ut i lil i za za-- se s e a t éécni cnica ca da r eeaçã açãoo em cad cadei eiaa da pol polii m mer er aase se ( P C R ). ). O p rrii m mee r u ttii lili z a ddoo n o t e st st e é u m a s eeqq üüêê n ci ci a d e D N NA A repetitivo, encontrado no íntron 17 do gene da elastina. É retirado material cromossômico paterno e materno e ambos são submetidos ao teste, juntamente com o materia materiall da criança afetada. Nickers Nickerson on et c ol o l s. s . e m c on o n ccoo rrdd ân ân ccii a c oom m o s d aadd os os d a l iti t er er aatt ur ur a d iiss po p o nníí ve ve iiss atualmen atua lmente, te, demo demonstr nstraram aram que não há dif diferen erença ça est estatis atistica ticament mentee

 

38

s ig ig nnii fifi ca ca titi va va n a o ri r i g eem m p aarr eenn ttaa l d a d eell eeçç ão ão . N e ssss e e st st u do do , 8 pacientes apresentavam deleção de origem paterna e 5 de origem mat er na ( 14) . Apesar do PCR ser út i l na det er mi nação da or i gem parental da deleção, esse teste não é utilizado rotineiramente como diagnóstico, pois seus resultados são inferiores aos do método de FISH (14). A prevalência da deleção do gene da elastina em pacientes com SW varia de 75 a quase 100% (48). Nickerson et. cols., com o objetivo de identificar a freqüência da deleção do gene da elastina em pacii ent pac e ntes es com SW, SW , i nvest nvestii gou gou 44 pac pacii en entt es us usand andoo a t écni é cnica ca de FISH. Os resultados mostraram que 91% dos pacientes apresentava apresentavam m deleção do gene na posição 7q11.23 (14). Em outro estudo, Jalal et. cols. demonstraram que a deleção do locus do gene da elastina está presente em 96% dos casos de SW (46). Já Brewer et. al., analisando analisando 16 paci paciente entess com diagnóst diagnóstico ico clínico clí nico de SW, demo demonstr nstraram aram firme correlação entre as características clínicas e a deleção do gene da elastina. Todos os pacientes selecionados, submetidos ao teste de FISH, apresentavam hemizigosidade para o locus da elastina (25). A técnica de FISH confirma a suspeita diagnóstica na maior  par t e dos paci ent es com f enót i po cl ássi co de SW e, baseado nas p re r e se s e nntt es e s e vvii ddêê nc n c ia i a ss,, p oodd eem m os o s d iizz eerr q uuee é u m e xxcc eell en e n te t e t es e s te te diagnóst diag nóstico ico (45 (45)) . A ss s s im i m , r eecc om o m eenn da d a --ss e a t éc é c nnii ccaa d e F IS I S H p aarr a detecç det ecção ão de mi ccrr oodel deleçõ eções es na r eg egii ão 7q1 7q11. 1.23 23 em pac pacii en entt es com suspeita clínica de SW. A técnica de FISH, apesar de não detectar 

 

39

pequen peq uenas as mut mutaçõ ações es de gen genes es con contt íguo í guos, s, man mantt émém- ssee com comoo t est e stee confirmatório confirma tório útil (46). A pequena disparidade entre os resultados resultados da FISH e da classifi classificação cação clínica, contudo, enfatizam a necessidade de contínua avaliação clínica e cuidadosa correlação fenótipo-genótipo (13). Testes genéticos para confirmação do diagnóstico de SW são i mpor m portt ant ant es e s par paraa ant anteci ecipar par os cui cu i dados dados de sa saúde úde nec necess essár ár ios ios ao paciente, para aconselhamento genético e facilitação dos testes prénatais posteriores. O diagnóstico pré-natal é factível, porém raramente utilizado, visto que a maior parte dos casos ocorre de forma esporádica, como mutações d e n o vo vo . Não há i ndí ci os pr é- nat ai s par a gest ações de risco. No caso de um dos pais possuir a SW, o teste de FISH deve ser  realizado para detectar se houve transmissão da deleção. Casos de t ra ra ns ns m mii ss ss ããoo f a m mii lili aarr s ããoo r a ro r o ss,, m aass q uuaa nd nd o o ccoo rr rr e m a S W s e manifestaa de forma autossômi manifest autossômica ca dominante. O material fetal deve ser  obtido, de preferência, por vilosidade coriônica, a partir da 9 ª semana de gestação, ou por amniocentese, a partir da 16 ª semana. O teste de FISH pré-natal também também deve ser ofereci oferecido do a casais que não possuem a SW, mas têm um filho afetado.

 

40

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

A S íínn ddrr om om e d e W ilil lili aam m s d eevv e s eerr d iiss tit i nngg uuii ddaa d e o ut ut ra ra s s ín í n ddrr oom m eess

q uuee

a pprr es es en e n ttee m r et et aarr do do

d e d eess en e n vvoo llvv im i m eenn to to ,

b aaii xxaa

estatura,, fácies atípica e doença cardíaca congênita. Nessas doenças estatura i ncl ncl uemu em-se se as segui se guint nt es es síndr sí ndrome omes: s: de Noo Noonan nan,, de Di G Geor eorge, ge, de Smith-Magenis Smith-M agenis e a fetal alcoól alcoólica ica (6). A síndrome de Noonan e a fetal alcoólica podem estar associadas à retardo de desenvolvimento e doença cardíaca congênita (13).

 

41

MANEJO

Realizado o diagnóstico inicial de SW, procede-se uma série de aval i ações a f i m de or i ent ar adequadament e o manej o médi co (15). São incluídos os seguintes exames: 

Exame físico e neurológico completos;



Traçado dos parâmetros de crescimento;



Avall iaçã Ava i açãoo car cardi di ooll óógi gi ca ca t oott al por um es espec pecii al a l ist i sta, a, com

mensuração da pressão arterial nos quatro membros; 



















Ecocardiograma, incluindo estudos de fluxo por Doppler; Avaliação do sistema urinário; Exame ecográfico da bexiga e rins; Níveis séricos de uréia e creatinina; Análise da urina por EQU; Cálcio sérico total e cálcio iônico; Determinação da razão cálcio/creatinina na urina; Testes funcionais da tireóide; Avaliação oftalmológica; A va va lili aaçç ão ão

e

c o nnss ul ul ta ta

g eenn éétt ic ic a

p aarr a

r eecc oom m e nndd aç aç õe õe s

i ndi ndi vidua viduall i zzada adass e di discu scussã ssãoo da dass man manii fest f estaçõ ações es cl íni íni cas, cas, hi sstt óri óri a natural e riscos de recorrência;

 

42



Avaliaçã Aval iaçãoo mult multidis idiscipl ciplinar inar do dese desenvol nvolvim vimento ento,, incl incluind uindoo

a ná n á lil i se s e d aass h aabb iill id i d ad a d es e s m oott oorr aa,, d e d iiáá lloo go g o , d e l in i n gguu ag a g eem m, e da personalidade, cognição geral e vocações. O pa c i e nt e d e ve se r en c a min h ado pa r a pr o g ra ma s interve int ervencio ncionist nistas, as, de educ educação ação especial especial e tre treinam inamento ento voca vocacion cional. al. Recomendam-se Recomendamse terapias incluindo integração sensorial, ocupacional, física e de linguagem. Aconselhamento comportamental e medicação p si si c oott r ó ppii c a

b e nnee ffii c i am am ,

f r e q üüee nt nt e m mee n te te ,

os

d iiss tú tú r b io io s

de

compor com portt ament amento, o, esp especi ecial al m ment entee o a hi hiper perat atii vi vidad dadee com dé déff ici i ci t de atenção. aten ção. Aval Avaliaçã iaçãoo psicológ psicológica ica e psiq psiquiát uiátric ricaa devem guiar a terapia terapia do indivíduo (6). O sistema cardiovascular requer monitorização por toda vida, uma vez que as estenoses arteriais arteriais tendem a piorar com o tempo. Se a o bbss tr t r uuçç ããoo v aass ccuu llaa r d et e t eerr mi mi nnaa ddaa p el el a E A AS S V f or or c aauu ssaa da d a p eell o aumento do estresse hemodinâmico hemodinâmico às artérias inelást inelásticas, icas, a redução desse estresse pode retardar a progressão da doença. A hipertens hipertensão ão é normalmente tratada com medicamentos Agentes farmacológicos, comoo bl com bloqu oquead eador or es es betabeta- aadr dr enér enérgi gi cos, cos, ve vem m sen sendo do ut iill i zzado adoss no manejo mane jo bem sucedid sucedidoo da doença doença vasc vascular ular presen presente te na Sínd Síndrom romee de Marfan (21). Tais drogas, capazes de reduzir a freqüência cardíaca e a pr essã essãoo san sangüí güínea nea,, pod podem em most most rar r ar --se se i ggual ualme ment ntee efet ef et iivas vas nos casos de SVAS ( 21) . A pr essão ar t er i al deve ser moni t or ada em ambos braços anual anualmente mente . Adu Adultos ltos devem ser ser avaliados em relação à pr ese esença nça de pr ol ol apso apso mi mitt ral r al , i nsuf nsuf iici ci êênci nciaa aór aórtt ica i ca e est esteno enoses ses

 

43

arteriais, arteriai s, e então, tratados conforme seus achados. Em alguns casos, o tratamento cirúrgico da EASV ou da estenose renovascular pode ser  necessário. E m v i rrtt u ddee d e r eell aatt o s d e c oom m ppll ic ic aaçç õõee s a nnee st st és és iicc as as e m pacii ent pac e ntes es af afet et aados dos,, a con consul sultt a da equ equii pe de ane anest st esi esiaa pe pedi di áátt ri r i ccaa deve ser considerada para procedimentos cirúrgicos em crianças. Níveis Nív eis de cál cálcio cio devem ser analisad analisados os de dois em dois anos anos,, pois a hipe hipercal rcalcemi cemiaa poder poder ocorrer ocorrer em qual qualquer quer idade, devendo ser  tratada com ajuda de um nutricionista. nutricionista. A dieta deve ser ajustada para que a ingesta de cálcio não ultrapasse o nível de 100% que a RDA recomenda. Crianças com SW não devem receber preparações que contenham multi-vitaminas, pois essas contêm vitamina D. Se o cálcio sérico permanecer elevado, a ingestão desse deve ser reduzida e os pacientes cuidadosamente monitorizados. A hipercalcemia refratária deve ser tratada com o uso de esteróides orais. O paciente deve ser  encaminhado a um nefrologista para o tratamento da nefrocalcinose ou hipercalcemia persistente e/ou hipercalciúria (6). A hiperopia é tratada com lentes corretivas e o estrabismo com c ir i r uurr ggii a. a.

O tit i te t e m éédd ia i a r ec ec or o r rree nt n t e d ev e v e s eerr t ra ra ta t a ddaa c oom m t ub ub o d e

ventilação. O rastreamento da acuidade auditiva sempre deve ser  realizado.

Em

adição

aos

cuidados

dentários

de

rotina,

o

encaminhamento encaminham ento a um ortodontista deve ser feito para tratamento da má-oclusão dentária.

 

44

O tratamento dos distúrbios alimentares da infância e da dor  abdom abd omii na nall t aant ntoo da cri cr i ança ança qua quant ntoo do ad adul ul ttoo dev devem em ser t rat r at aados dos conforme a etiologia (refluxo gastroesofágico, hipercalcemia, hérnia hiatal, diverticulite). A constipação deve ter um manejo agressivo. O aconselhamento genético genético é o processo em que o indivíduo e os familiares são informados da natureza, inerência, e implicações d as a s d eess oorr ddee nnss g en e n ét é t ic ic as a s a f im im d e a jjuu dá d á --ll ooss a e sstt ar ar c iiee nntt es e s d aass d ec e c is i s õõee s m éédd iicc aass . E ssss e p rroo ce c e ddii m mee nntt o é u m d ir i r eeii to t o d e t od od ooss o s pacientes com SW (6).

 

45

CONCLUSÃO A S W é c a u ssaa ddaa p oorr u m a d el el e çã çã o s uubb m mii ccrr o sc sc óópp i c a e m 7q11.23, sendo a maior parte dos casos, ocorrência de novo. Essa mutação, decorrente decorrente de um crossing-over desigual, envolve o gene da elastina. A alteração desse gene é responsável pelos traços clínicos m ai ai s i m mpp oorr ttaa nntt eess n a c ar a r aacc te t e ri r i za za ççãã o d o f en en óótt ip ip oo:: E A AS S V e o uutt ra ra s alterações do tecido conjuntivo que determinam a fácies dismórfica típica. No ent ant o, exi st em mani f est ações cl í ni cas da SW , como a hipercalcemia e o retardo mental, que não podem ser atribuídas à f al al ta ta d a e la l a sstt iinn aa.. A ddm m iitt ee-- s ee,, e nntt ã oo,, q uuee a a lltt e ra ra ççãã o d e g eenn eess adjacentes ao da elastina representa o mecanismo que explicaria as demais características características dessa doença, permitind permitindoo denominar s SW um distúrbio de microdeleção de genes contíguos. Apesar de já se ter  descoberto diversos diversos genes de localização próxima ao da elastina, não se conseguiu, até o presente momento, estabelecer um papel definido p ar a r a o s m eess mo mo s n a p rroo du d u çã ç ã o d o f en en óótt ip i p o c aarr ac a c te t e rríí sstt ic i c o d eess sa sa síndrome. O método mais sensível para a confirmação do diagnóstico da SW é a técnica de FISH, que permite identificar a deleção do locus da elastina em até 98% dos casos. Vale ressaltar, com base na hipótese

 

46

de microdeleção de genes contíguos, que a presença de duas cópias desse alelo não exclui o diagnóstico de SW. Dessa forma, investigações adicionais sobre a extensão da deleção presente nos pacientes com SW devem ser estimuladas, no intuito de auxiliar o delineamento das regiões críticas e dos genes responsáveis pela variabilidade fenotípica observada. Aprimorar o mapeamento da região cromossômica envolvida na S W, W, c oom m c on o n ssee qqüü en en te t e d eett eerr mi mi nnaa ççãã o d o p aapp el e l d e c aadd a g eenn e n a exprr essã exp e ssãoo f en enot ot íípi pi cca, a, é o pr proce ocesso sso de valor valor i nd ndii scut scutíí vel v el par paraa um entend ent endii m ment entoo mai maiss con consi sist stent entee dessa dessa doe doença nça gen genét étii ca ca.. A me mell hor hor   compr com pr eeens ensão ão des dessas sas al altt eerr ações ações mo moll ecul ecul ar ar es r ep eper er cut cutii ri r i a em um manej ma nejoo mai maiss ade adequ quado ado dessa des sa síndr sí ndrome ome,, pr propo oporr ciona cionand ndoo me mell hor hor   qualidade de vida dos pacientes.

 

47

BIBLIOGRAFIA 1.

Elçioglu N, Mackie-Ogilvie C, Daker M et cols: FISH analysis in p at a t ie i e nt n t s w iti t h c lil i nnii ca c a l d iiaa ggnn os o s is i s o f W iill lil i aam m s S yynn dr d r oom m e. e .  Acta Pediatric  87:48-53, 1998.

2.

McKusick VA: Mendelian inheritance in man. 11 t h ed. Bal Baltim timore: ore: John Hopkins University Press, 1994.

3.

Williams’s JCP, Barratt-Boyes BG, Lowe JB: Supravalvular aortic stenosis. Circulation 24:1311-1318, 1961.

4.

Beuren AJ: Supravalvular aortic stenosis: a complex syndrome with Birth h D efects efects O rig Art Ser  VII:45and without mental retardatio retardation. n. Birt 62, 1972. 5.

M or o r rrii s C A A,, T hhoo ma ma s I T, T, G rree eenn be be rg r g F : W iill lili aam m s S yn y n dr d r oom m e: e: na na autossomal dominant inheritance.   A m J M ed e d G e ne ne t   47:478-481, 1993.

6. Morris

CA.

Wil liams-Beuren

Sy n dro me .

In:http://www.geneclinics.org/profiles/williams/. 7. URL: http://www.uso http://www.usouthal.edu/ uthal.edu/genetics/w genetics/williams illiams.htm. .htm. 8.

M or o r rrii s C A. A. G en en eett ic i c a sspp eecc ts t s o f s up u p rraa va v a llvv uull aarr a oorr titi c s te t e nnoo si s i ss.. Current Opinion in Cardiology  13:214-219, 1998.

9.

M et et ccaa lflf e K : W iill lili aam m s S yynn dr d r oom m e : a n u ppdd aatt e o n c llii nnii ccaa l a n d molecular aspects.   Archives Archives of D isease isease in C hildhoo hildhood  d  81(3):198200, 1999.

 

48

10.

Beuren AJ, Apitz J, Harmjanz D: Supravalvular aortic stenosis in a ss ss o ccii a titi o n

w i th th

m e nntt a l

r e t a rrdd aatt i o n

and

a

c e rrtt a iinn

f a ccii a l

appearence. Circulation 26:1235-1240, 1962. 11.

B e u re re n A J , S c hu hu l ze ze C , E bbee rrll e P e t c o llss : T h e s y n dr dr o me me o f   suprr av sup aval alvul vular ar

aor aortt ic ic

steno st enosi si ss,,

per perii pher pheral al

pul pulmon monar ar y st steno enosi sis, s,

mental ment al reta retardat rdation ion and similar similar faci facial al appe appearan arance. ce.   A m J C a rd rd i ol ol   13:471-483, 1964. 12.

Ewart AK, Morris CA, Atkinson D, et al: Hemizygos Hemizygosity ity at the elasti elastinn locus in a developmental disorder, Williams Syndrome. N at G enet  5:11-16, 1993.

13.

Lowery Lowe ry MC, Morr Morris is CA, Ewar Ewartt A et cols: Strong corre correlati lation on of the el elast astii n del delet et ion ions, s, det detect ected ed by FI FISH, SH, wit wi t h W iill l iams iams Sy Syndr ndrome ome:: evaluation of 235 patients.  Am J hum Gen et  57:49-53, 1995.

14.

Nickerson E, Greenberg F, Keating MT et cols: Deletiions of the el st i n gene at 7q11. 23 occur i n ~ 90% of pat i ent s wi t h W i l l i ams Syndrome.  Am J Hum Genet  56:1156-1161, 1995.

15 .

S o w h aatt i s e l as as titi n ? S o m mee q u es es titi o n s a n d a nnss w e rrss . W i l l i a m s

Syndrome Foundation. In:http://www.wsf.org/ 16.

C as as to to ri ri na na P , S eell ic ic oorr nnii A , B en en eedd es es ch ch i F , e t c ooll ss:: G eenn oott yp yp eephenotype correlation correlation in two sets of monozigotic monozigotic twin with Williams syndorme.  Am J Med Ge net  69:107-111, 1997.

17.

Str St r ac achan han T, Rea Readd AP: Human Human M ol olecu ecull aarr Ge Genet netii ccs. s. W iill eyey- Li Liss ss publication, 1th edition. United Kingdom, 1996.

 

49

18.

Jorde LB, Carey JC, Bamshad MJ, White RL: Citogenética Clínica: A base cromossômica das doenças humanas. In: Jorde LB, Carey JC, Bamshad MJ, White RL: Genética Médica, 2 ª edição. Rio de Janeiro, Editora Guanabara Koogan, 2000.

19.

Motulsky AG, Vogel F. Mutation: Spontaneous Mutation in Germ Cells. In: Motulsky AG, Vogel F. Human Genetics – Problems and Approches, 3th edition. Germany, Springer, 1997.

20.

Spinner and Emanuel: Deletions and other structural abnormalities abnormalities of the autosomes. In: Rimon, Connor, Pyeritz. Emery and Rimoin’s   – Princip Principles les and Prac Practice tice of Med Medical ical Genetics, Genetics, 3th edit edition. ion. USA, Churchill Livinstone, 1997.

21.

Ewart AK, Jin W, Atkinsom D et cols: Supravalvular Supravalvular aortic stenosis associated with a deletion disrupting the elastin gene. J Clin Invest  93:1071-1077, 1994.

22.

D eb e b el el le l e L , T am a m bu b u rrrr o A M M:: E la l a sstt in in : m ooll eecc uull aarr d eess cr c r ip ip tit i oonn a nndd function. Int J Biochem Cell Biol  31(2):261-272, 1999.

23.

Tissue Repair: Cellular Growth, Fibrosis, and Wound Healing. In: R o bb bb i ns ns

e t c o l s: s:

P a tthh o l og og i c B a ssii s o f D i s eeaa ssee , 6 t h

edition.

Philadelphia, Saunders, 1999. 24.

K ot o t zo zo t D , B eerr nnaa sc s c oonn i F , B rree ccee vvii c L e t c ooll ss:: P hhee nnoo ty t y ppee o f t he he William Wil liams-Be s-Beure urenn syndrome syndrome assoc associat iated ed with hemi hemizygos zygosity ity at the elastin locus. Eur J Pediatr  154:477-48 154:477-482, 2, 1995.

 

50

25.

B re re we we r C M M,, M o rrrr i so so n N , T ooll mi mi e J LL:: C lili nnii ccaa l a nndd m ooll eecc uull aarr   cytogenetic (FISH) diagnosis of Williams Syndrome.   Archives of  Disease in Childhood  74:59-61, 1996.

26.

Joyce CA, Zorich B, Pike SJ et cols: Williams-Beuren syndrome: phenotypic variability variability and deletions of cromosomes 7, 11 and 22 in a series of 52 patients. J Med Genet  33(12):986-992,1996.

27.

M ar a r ttii n N D DT T , S no no ddgg rraa ss s s G JJA A I, I , C oohh en en R D D:: I di d i op o p aatt hi hi c i nf nf an a n tit i le le hypercalcaemia hypercalc aemia - a continuing enigma.   Arch Dis Child  59:605-613, 1984.

28.

Jeffersonn RD, Burn J, Gaunt KL, et cols: A terminal delet Jefferso deletion ion of the long arm of chromossome 4 (46,XX,del(4)(q33)) in a female infant ed G e ne ne t   wi witt h pheno ph enott ypi y pi c f eeat at uurr eess of W ili l lil i am amss syn syndr dr ome ome.. J M ed

23:474-477, 1986. 29.

Colley

A,

Thakker

Y,

Ward

H

et

cols.

Unb al a n c ed

13;18

translocation and Williams Syndrome. J Med Genet  29:63-65, 1992. 30.

T as as sa sa bbee hhjj i M , G llaa dw dw iinn A JJ,, M et et ccaa llff e K , e t c ooll ss.. 5 .3 .3 4 L IM IM K K11 h em e m iizz yygg ooss iti t y d ooee s n ot o t c oonn ttrr ib i b ut u t e t o t he he W iill lili am a m s S yynn dr d r oom me cognitive profile. J Med Genet  34(9):56, 1997.

31.

De Luis O, Valero MC, Jurado LA: WBSCR14, a putative transcription factor gene deleted in Williams- Beuren syndrome: c om o m ppll et e t e c ha h a ra r a cctt eerr is i s at a t io i o n o f t hhee h uum m an an g eenn e a nd n d t he he m oouu se se orholog. Eur J Hum Genet  8(3):215-222, 2000.

32.

Karmiloff-Smith A: The cognitive processes underlying behaviour in Williams Syndrome. J Med Genet  35(1):17, 1998.

 

51

33.

M i l à M , Car r i ó A, Sánchez A et col s: Car act er i zaci ón cl í ni ca y genética de 80 pacientes com sospecha clínica de Síndrome de Williams-Beuren. Medicina Clínica 113(2):46-49, 1999.

34.

M or r i s CA, Demsey AS, Leonar d CO et col s: Nat ur al hi st or y of   Williams Willi ams Syndrome: physical character characteristics. istics. J P e di di a tr tr   113:318326, 1988. 35.

Greer MK, Brown III FR, Klein AJ, et. Cols. Cognitive, adaptative, and beha behavior vioral al characte characteris ristics tics of Wil William liamss Syndrome Syndrome..  American Journal Jour nal of Medical Medical G enetics enetics (N europsy europsychia chiatric tric G enetics) enetics) 74:521-

525, 1997. 36.

Jones KL, Smith’s – Recognizable patterns of human malformation, 5 t h edition. WB Saunders CompanyPhiladelphia,1997.

37.

Hallidie-Smith KA, Karas S: Cardiac anomalies in Williams-Beuren syndrome.   Archives of Disease in Childhood  63:809-813, 1988.

38.

Bird LM, Billman GF, Lacro RV, et al: Sudden death in Williams Syndrome: report of ten cases. J Pediatr  129:926-931, 1996. In: Morris

CA:

Wil liams-Beuren

Sy n dro me .

http://www.geneclinics.org/profiles/williams/. 39.

M or or ri ri s C A A,, L eeoo na n a rrdd C O, O, D iill ts ts C e t a ll:: A dduu lltt s w i th th W i llll ia ia m mss Syndrome.   A m J M ed ed G e ne ne t   6: 102102-107 107,, 199 1990. 0. I n: n : M or orrr is i s CA CA:: Williams-BeurenSyndrome. http://www.geneclinics.org/profiles/williams/.

40.

M or o r rrii s C A A,, P ob ob eerr B , W aann g P e t c ooll ss:: M eedd iicc aall G uuii de de llii nnee s f or or   Williams Syndrome. In: http://ireland.iol.ie/%7Emoylans/.

 

52

41.

D ea ea l J E E,, S nnee llll M ff,, B aarr ra ra t T m m,, e t a l:l : R eenn ov ov as a s ccuu llaa r d iiss eeaa ssee i n childhood. J Pediatr  131:378-384, 1992. In: Morris CA: WilliamsBeuren Syndrome. http://www.geneclinics.org/profiles/williams/.

42.

L on o n eess K JJ:: W iill lil i am a m s s yynn ddrr oom m e: e: a h iiss ttoo rrii ccaa l p er e r sspp ec e c tit i ve v e o f i ts ts evolution, natural history and etiology.   Am J Med G enet  6:89-96, 1990. 43.

N ic i c kkee rs r s on on E , E lil i za za bbee th t h S , L is i s a G e t c ooll ss:: A c aass e o f W iill lil i am am s syndrome with a large, visible cytogenetic deletion. J Med G enet  36(12):928-932, 1999.

44. 45.

URL: http:ww htt p:www.nc w.ncbi.n bi.nlm. lm.nih. nih.gov/ gov/dise disease/ ase/Wil William liams.ht s.html ml

Borg I, Delhanty J, Baraitser M: Detection of hemizigosity at the elastin locus by FISH analysis as a diagnostic test in both classical and at yypi pi ccal al cas cases es of W ili l lil i am amss Syndr Syndrome ome.. J o ur ur n al al o f M e di di c al al   Genetics 32(9):692-696, 1995.

46.

Jalal SM, Crifasi PA, Karnes PM et cols: Cytogenetic testing for  Williams Syndrome. Mayo Clinic Proceedings 71(1):67-68, 1996.

47. 48.

UR URL: L: ht ttp: p: //// ww www. w.wi will lil i am amss-syn syndr drome ome.. or o r g/

Marii A, Amati F, Min Mar Mingare garelli lli R. et cols: Analys Analysis is of elas elastin tin gene in 60 pat patii en entt s wi witt h cli cl i ni nica call di diag agnos nosii s of W iill lil i am amss Syn Syndr dr oome me.. H u m Genet  96:444-448, 1995.