Sindrom Cushing

Refrat

SINDROM CUSHING

Oleh: Khori Pretika, S. Ked 04061001111 Pembimbing: dr. Alwi Shahab, SpPD, KEMD

DEPARTEMEN PENYAKIT DALAM RUMAH SAKIT DR.MOHAMMAD HOESIN PALEMBANG FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SRIWIJAYA 2010

Khori Pretika_FK UNSRI, Palembang

Page 1

BAB I PENDAHULUAN

Sindrom Cushing adalah plasma

berlebihan

glukokortikoid sekresi

dalam

jangka

kortisol

gangguan hormonal yang disebabkan kortisol

tubuh

(hiperkortisolisme),

baik

oleh

pemberian

panjang dalam dosis farmakologik (iatrogen) atau oleh

yang berlebihan akibat gangguan aksis hipotalamus-hipofisis-

adrenal (spontan). 1

2

Nama sindrom Cushing diambil dari Harvey Cushing, seorang

ahli bedah yang pertama kali mengidentifikasikan penyakit ini pada tahun 1912. Penyakit ini ditandai dengan obesitas badan (truncal obesity), hipertensi, mudah lelah, amenorea, hirsutisme, striae abdomen berwarna ungu, edema, glukosuria, osteoporosis, dan tumor basofilik hipofisis. 1 Sindrom Cushing relatif langka dan paling sering terjadi pada usia 20 hingga 50 tahun. Orang yang menderita obesitas dan DM-tipe 2, disertai dengan hipertensi dan

gula darah yang tidak terkontrol,

akan

meningkatkan

risiko

terserang penyakit ini.3 Sebagian besar kasus sindrom Cushing

disebabkan iatrogenik pemberian

glukokortikoid eksogen, sedangkan kejadian tahunan sindrom Cushing endogen telah diperkirakan sebesar 13 kasus per juta individu. Dari kasus-kasus ini, sekitar 70% disebabkan hiperplasi adrenal bilateral oleh hipersekresi ACTH hipofisis atau produksi ACTH oleh tumor non endokrin (pituitary ACTH-producing tumor), 15% karena ACTH ektopik, dan 15% karena tumor adrenal primer.4 Insiden hiperplasi

Khori Pretika_FK UNSRI, Palembang

Page 2

hipofisis adrenal tiga kali lebih besar pada wanita dari pada laki-laki, kebanyakan muncul pada usia dekade ketiga atau keempat.1 Insiden puncak

dari sindrom

Cushing, baik yang disebabkan oleh adenoma adrenal maupun hipofisis terjadi sekitar usia 25-40 tahun. Pada ACTH ektopik, insiden lebih sering pada laki-laki dibanding wanita. 4 Mengingat kejadiannya yang masih relatif langka dan namanya yang masih terdengar

asing di masyarakat luas,

diperbincangkan penatalaksanaan.

baik

dalam

tentunya penyakit ini masih jarang segi patofisiologi, diagnosis

Oleh karena itu,

maupun

diperlukan suatu bahan pembahasan yang

mungkin dapat menambah wawasan mengenai sindrom Cushing dan membantu para praktisi kesehatan dalam menatalaksana pasien-pasien tersebut.

BAB II Khori Pretika_FK UNSRI, Palembang

Page 3

PEMBAHASAN

A. Definisi

Sindrom Cushing plasma

berlebihan

glukokortikoid sekresi

kortisol

adalah gangguan hormonal yang disebabkan kortisol

dalam

jangka

tubuh

(hiperkortisolisme),

baik

oleh

pemberian

panjang dalam dosis farmakologik (iatrogen) atau oleh

yang berlebihan akibat gangguan aksis hipotalamus-hipofisis-

adrenal (spontan). 1 2

B. Klasifikasi

Sindrom Cushing dapat dibagi menjadi dua jenis, yaitu : 2 a.

Dependen ACTH, yang terdiri atas : • Hiperfungsi korteks adrenal tumor. • Sindrom ACTH ektopik.

b. Independen ACTH, yang terdiri atas : • Hiperplasi korteks adrenal autonom • Hiperfungsi korteks adrenal tumor ( adenoma dan karsinoma).

C. Etiologi

Penyebab sindrom Cushing dapat berupa : 4 a. Pemberian steroid eksogen •

Pemberian

steroid eksogen dapat menyebabkan terjadinya sindrom

Cushing. 4

Khori Pretika_FK UNSRI, Palembang

Page 4

•

Gejala kelebihan glukokortikoid umumnya terjadi dengan pemberian steroid oral, namun kadang-kadang suntikan steroid ke dalam sendi dan penggunaan inhaler steroid juga dapat menyebabkan sindrom Cushing.

•

Pasien yang sedang mendapat terapi steroid dapat mengalami sindrom Cushing dengan gangguan yang mencakup berbagai penyakit rematologi, paru, saraf, dan nefrologi. 4

•

Pasien yang telah mengalami transplantasi organ juga beresiko terkena sindrom Cushing karena steroid eksogen diperlukan sebagai bagian dari rejimen obat antipenolakan. 4 Overproduksi glukokortikoid endogen

b. •

Adenoma penghasil ACTH hipofisis  Adenoma hipofisis yang mensekresi ACTH

berasal

dari

corticotrophs di hipofisis anterior.  ACTH yang disekresi oleh corticotrophs dilepaskan ke dalam

sirkulasi dan bekerja pada korteks adrenal untuk menghasilkan hiperplasia dan merangsang sekresi steroid adrenal.  Adenoma yang

besar dapat menyebabkan hilangnya produksi

hormon lainnya dari hipofisis anterior (TSH, FSH, LH, hormon pertumbuhan, dan prolaktin) dan hormon vasopresin di hipofisis posterior. • Adrenal lesi Primer 

Overproduksi

glucocorticoids dapat disebabkan adanya

adenoma adrenal,

karsinoma adrenal,

macronodular atau

hiperplasia adrenal micronodular. Para zona fasciculata dan reticularis zona lapisan korteks adrenal biasanya menghasilkan glukokortikoid dan androgen.

Khori Pretika_FK UNSRI, Palembang

Page 5



Kompleks Carney adalah bentuk familial micronodular

hiperplasia kelenjar adrenal. Ini merupakan gangguan dominan autosomal dan ACTH

yang

menyebabkan sindrom Cushing

independen. Hiperpigmentasi merupakan salah satu ciri gangguan tersebut. 4 c.

Ektopik ACTH kadang-kadang disekresi oleh sel oat atau small-cell

lung tumors atau oleh tumor karsinoid.

4

D. Manifestasi Klinis 4 • Pasien dengan sindrom Cushing dapat

mengeluhkan berat badannya

bertambah, terutama di wajah, daerah supraclavicula, punggung atas, dan dada. • Pasien sering melihat perubahan di kulit mereka, termasuk stretch mark ungu,

mudah memar, dan tanda-tanda lain dari kulit yang menipis. • Karena kelemahan otot proksimal yang progresif, pasien mungkin mengalami

kesulitan naik tangga, keluar dari kursi yang rendah, dan mengangkat tangan mereka. • Haid tidak teratur, amenore, infertilitas, dan penurunan libido dapat terjadi

pada wanita karena inhibisi sekresi berdenyut dari luteinizing hormon (LH) dan follicle-stimulating hormone (FSH), yang kemungkinan disebabkan gangguan luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH). • Pada pria, penghambatan LHRH dan FSH / LH fungsi dapat menyebabkan

penurunan libido dan impotensi. • Masalah-masalah

psikologis

seperti

depresi,

disfungsi

kognitif,

dan

emosional.

Khori Pretika_FK UNSRI, Palembang

Page 6

• Memburuknya

hipertensi

penyembuhan luka,

dan

diabetes

peningkatan infeksi,

mellitus,

kesulitan

osteopenia, dan

dengan

osteoporosis

sehingga dapat terjadi fraktur. • Pasien dengan tumor pituitari yang menghasilkan ACTH (penyakit Cushing)

dapat mengeluh sakit kepala, poliuria dan nokturia, masalah penglihatan, atau galaktorea. • Gejala kelebihan glukokortikoid dalam hubungannya dengan virilisasi pada

wanita atau feminisasi pada pria menunjukkan sebuah karsinoma adrenal sebagai penyebab dari sindrom Cushing.

Pada pemeriksaan fisik akan didapatkan : •

Obesitas  Pasien mengalami peningkatan jaringan adiposa di wajah (moon face),

punggung atas di pangkal leher (buffalo hump), dan di atas klavikula (bantalan lemak supraklavikularis).  obesitas sentral dengan jaringan adiposa meningkat di mediastinum dan

peritoneum; peningkatan ratio pinggang-pinggul yakni > 1 pada pria dan

>

0,8 pada wanita. Hasil CT scan abdomen, menunjukkan peningkatan lemak visceral yang jelas. 4 •

Kulit

 Facial plethora terutama di pipi.  Violaceous striae (striae ungu) > 0,5 cm, umumnya di abdomen, pantat,

punggung bawah, paha atas, lengan atas, dan payudara.  Terdapat ekimosis.  Pasien dapat mempunyai telangiectasias dan purpura.

Khori Pretika_FK UNSRI, Palembang

Page 7

 Atrofi cutaneous

dengan

eksposur jaringan vaskular subkutan dan kulit

tenting . Kelebihan glucocorticoid menyebabkan peningkatan lanugo facial hair.  Acanthosis nigricans, yang berhubungan dengan resistensi

insulin dan

hiperinsulinisme . Umumnya ditemukan di axila, siku, leher, dan di bawah payudara. •

Jantung dan renal Hipertensi dan edema dapat terjadi karena aktivasi kortisol dari reseptor mineralokortikoid menuju natrium dan retensi air. 4

•

Gastroenterologi Ulkus peptikum dapat terjadi dengan atau tanpa gejala. Khususnya pada risiko pasien yang diberi dosis tinggi glukokortikoid.

•

4

Endokrin  Galaktore dapat terjadi ketika tumor hipofisis anterior menghambat

tangkai hipofisis yang mengarah ke tingkat prolaktin tinggi. 4  Rendahnya

kadar testosteron pada pria dapat mengakibatkan

penurunan volume testis dari penghambatan LHRH dan LH / FSH fungsi. 4

•

Rangka / otot

Dapat terjadi kelemahan otot proksimal. Terjadinya

osteoporosis

dapat menyebabkan patah tulang, kyphosis,

kehilangan tinggi, dan nyeri tulang rangka aksial. 4 Tanda klinis pada sindrom cushing berdasarkan frekuensi penderitanya : 1 7

Khori Pretika_FK UNSRI, Palembang

Page 8

Tanda Klinik Sindrom Cushing Tipikal habitus Berat badan bertambah Lemah dan lelah Hipertensi (TD> 150/90 mmHg) Hirsutisme Amenore Striae Kutan Perubahan personal Ekimosis Edema Poliura, polidipsi Hipertrofi klitoris

Frekuensi Penderita (%) 97 94 87 82 80 77 67 66 65 62 23 19

Physical findings in Cushing syndrome. 4

E. Patofisiologi Secara fisiologis hipotalamus berada di otak dan kelenjar hipofisis berada tepat di bawahny. Inti paraventrikular

(PVN)

dari hipotalamus melepaskan

Corticotrophin-releasing hormone (CRH), yang merangsang kelenjar hipofisis untuk melepaskan adrenocorticotropin (ACTH). ACTH bergerak melalui darah ke kelenjar Khori Pretika_FK UNSRI, Palembang

Page 9

adrenal kemudian merangsang pelepasan kortisol. Kortisol disekresi oleh korteks kelenjar adrenal dari daerah yang

disebut

zona fasciculata

sebagai respons

terhadap ACTH. Peningkatan kadar kortisol menyebabkan umpan balik negatif (negative feedback)

pada hipofisis sehingga

menurunkan jumlah ACTH yang

dilepaskan dari kelenjar hipofisis. 5 Sindrom Cushing mengacu terhadap kelebihan kortisol berdasarkan etiologi apapun, baik kelebihan kadar

pemberian glukokortikoid eksogen ataupun

overproduksi

Overproduksi

kortisol endogen.

glukokortikoid

endogen

atau

hiperkortisolisme yang independen ACTH biasanya disebabkan oleh neoplasma yang mensekresi kortisol dalam korteks kelenjar adrenal (neoplasma adrenocortical primer).

4

5

Biasanya merupakan

sebuah

adenoma

dan

jarang karsinoma.5

Adenoma ini menyebabkan kadar kortisol dalam darah sangat tinggi, terjadinya umpan balik negatif terhadap hipofisis dari tingkat kortisol yang

tinggi akan

menyebabkan tingkat ACTH sangat rendah.5 Pada kasus lain dengan dependen ACTH, sindrom Cushing hanya merujuk kepada hiperkortisolisme

sekunder

akibat

produksi berlebihan ACTH dari

corticotrophic pituitary adenoma. Hal ini menyebabkan kadar

ACTH dalam

darah meningkat bersamaan dengan kortisol dari kelenjar adrenal. Kadar ACTH tetap tinggi karena tumor menyebabkan hipofisis menjadi tidak responsif terhadap umpan balik negatif dari kadar kortisol yang tinggi.5 ACTH juga dapat disekresi berlebihan pada pasien-pasien dengan neoplasma yang memiliki kapasitas untuk menyintesis dan melepaskan peptida mirip ACTH baik secara kimia maupun fisiologik. ACTH berlebihan yang dihasilkan dalam keadaan ini menyebabkan rangsangan yang berlebihan terhadap sekresi kortisol oleh korteks adrenal dan disebabkan oleh penekanan pelepasan ACTH hipofisis. Jadi, kadar ACTH yang tinggi pada penderita ini berasal dari neoplasma dan bukan dari kelenjar hipofisisnya. 2 Sejumlah besar neoplasma dapat menyebabkan sekresi ektopik ACTH. Neoplasma-neoplasma ini biasanya berkembang dari jaringan-jaringan yang berasal dari lapisan neuroektodermal selama perkembangan embrional. Karsinoma sel oat Khori Pretika_FK UNSRI, Palembang

Page 10

paru, karsinoid bronkus, timoma, dan tumor sel-sel pulau di pankreas, merupakan contoh-contoh yang paling sering ditemukan. Beberapa tumor ini mampu menyekresi CRH ektopik. Pada keadaan ini, CRH ektopik merangsang sekresi ACTH hipofisis, yang menyebabkan terjadinya sekresi kortisol secara berlebihan oleh korteks adrenal. Jenis

sindrom Cushing yang disebabkan oleh sekresi ACTH yang berlebihan

-hipofisis atau ektopik- seringkali disertai hiperpigmentasi. Hiperpigmentasi ini disebabkan oleh sekresi peptida yang berhubungan dengan ACTH dan kerusakan bagian-bagian ACTH yang memiliki aktivitas melanotropik. Pigmentasi terdapat pada kulit dan selaput lendir.2 Hiperplasia merupakan

bilateral micronodular

dan

hiperplasia

penyebab Cushing sindrom yang langka.4

macronodular

Sindrom Cushing juga

merupakan penyakit autoimun pertama kali diidentifikasi pada manusia.

F. Pemeriksaan Penunjang Pemeriksaan kadar ACTH plasma dapat digunakan untuk membedakan berbagai penyebab Sindrom Cushing, terutama memisahkan penyebab dependen ACTH dan independen ACTH. Pada sindrom ACTH ektopik,kadar ACTH bisa jadi meningkat > 110 pmol/L (500pg/mL), dan pada kebanyakan pasien, kadar ACTH berada di atas 40 pmol/L (200pg/mL). Pada sindrom Cushing sebagai akibat mikroadenoma atau disfungsi hopotalamik pituitari, kadar ACTH berkisar 630pmol/L (30-150pg/mL) [normal : < 14 pmol/L (< 60pg/mL) ]. 1 Pada pemeriksaan laboratorium juga biasanya ditemukan leukositosis dengan granulositosis dan limpopenia relatif. Hipokalemia, hipokloremi, dan alkalosis metabolik biasanya ditemukan pada kasus ACTH ektopik. 1 6 Diagnosis adenoma adrenal yang menghasilkan kortisol disangkakan dengan peningkatan tidak proporsional kadar kortisol bebas basal urin dengan hanya perubahan sedang pada 17-ketosteroid urin atau DHEA sulfat plasma. Sekresi

Khori Pretika_FK UNSRI, Palembang

Page 11

estrogen adrenal menurun pada pasien ini sehubungan dengan supresi ACTH yang diinduksi kortisol dan involusi zona retikularis yang menghasilkan androgen. 7 Pemeriksaan radiologik untuk memeriksa adrenal adalah pencitraan tomografi komputer (CT Scan) abdomen. CT Scan bernilai untuk menentukan lokalisasi tumor adrenal dan untuk mendiagnosis hiperplasia bilateral.

1

CT scan resolusi tinggi pada

kelenjar hipofisis dapat menunjukkan daerah-daerah dengan penurunan atau peningkatan densitas yang konsisten dengan mikroadenoma pada sekitar 30% dari Klinik penderita-penderita ini. CT scan Tanda kelenjar adrenal biasanya menunjukkan pembesaran Osteoporosis DM pada pasien dengan adenoma atau karsinoma adrenal. 2 7 Hipertensi diastolik Adipositas sentral Hirsutisme dan amenore

adrenal pada pasien dengan sindrom Cushing dependen ACTH dan massa adrenal

Tes Skrining Kortisol plasma pada jam 08.00 > 140nmol/L (5µg/dL) setelah 1 mg dexamethason pada tengah malam ; kortisol bebas urin > 275 nmol/L (100 µg/hari) Tes supresi dexamethason Respon kortisol pada hari ke-2 menjadi 0,5 mg /6jam

Respon normal

G. Diagnosis

Respon abnormal Sindrom Cushing

Supresi

Alur adrenal diagnosis untuk mengevaluasi pasien tersangka menderita Tidak ada respon sindrom Hiperplasi sekunder terhadap 1 7 ACTH hipofisis Cushing.sekresi

ACTH tinggi Hiperplasi adrenal sekunder terhadap tumor yang menghasilkan ACTH Khori Pretika_FK UNSRI, Palembang Positif Adenoma hipofisis

Negatif Tumor ektopik

Hiperplasi adrenal sekunder terhadap tumor yang menghasilkan ACTH Neoplasia adrenal

ACTH rendah Neoplasia adrenal Page 12 Tinggi> 6cm Karsinoma adrenal

Normal-rendah ( 150/90), hirsutisme, amenore, striae kutan, ekimosis, edema, poliura, polidipsi, dan hipertrofi klitoris.

4

Secara patofisiologi,

sindrom Cushing mengacu terhadap kelebihan kortisol berdasarkan etiologi apapun, Peningkatan kadar kortisol menyebabkan umpan balik negatif (negative feedback) pada hipofisis sehingga menurunkan jumlah ACTH yang dilepaskan dari kelenjar hipofisis.

5

Namun pada kasus lain, kadar

ACTH dalam darah meningkat

bersamaan dengan kortisol dari kelenjar adrenal. Kadar ACTH tetap tinggi karena tumor menyebabkan hipofisis menjadi tidak responsif terhadap umpan balik negatif dari kadar kortisol

yang

tinggi. 5 Salah satu tumor yang berperan adalah

corticotrophic pituitary adenoma. Penegakkan diagnosis sindrom cushing didapat dari tanda-tanda klinis ditambah dengan pemeriksaan penunjang.

1

Pemeriksaan

kadar ACTH plasma dapat digunakan untuk membedakan berbagai penyebab Sindrom Cushing, terutama memisahkan penyebab dependen ACTH dan independen ACTH.1 Pencitraan yang biasanya dilakukan adalah CT scan kelenjar adrenal. CT scan kelenjar adrenal biasanya menunjukkan pembesaran adrenal pada pasien dengan sindrom Cushing dependen ACTH dan massa adrenal pada pasien dengan adenoma atau karsinoma adrenal. 2 7 Penatalaksanaan yang diberikan tergantung etiologinya, sebagai contoh bila diagnosis adenoma atau karsinoma ditegakkan, maka dapat dilakukan eksplorasi Khori Pretika_FK UNSRI, Palembang

Page 16

adrenal dengan eksisi tumor. Sindrom Cushing, jika tidak diobati, menghasilkan morbiditas serius dan bahkan kematian. Pasien mungkin menderita dari salah satu komplikasi hipertensi atau diabetes. Kerentanan terhadap infeksi meningkat. Kompresi patah tulang belakang osteoporosis dan nekrosis aseptik kepala femoral dapat menyebabkan kecacatan. 8

DAFTAR PUSTAKA

Khori Pretika_FK UNSRI, Palembang

Page 17

1. Piliang S, Bahri C. Hiperkortisolisme. In : Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam.

Jilid III. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam. Edisi IV FKUI. 2006.halm .1979-1983. 2. Schteingart D. Gangguan Hipersekresi Adrenal. In : Price SA, Wilson LM,

editors. Patofisiologi Konsep Klinis Proses Penyakit. Ed 6. Vol 2. Jakarta: EGC; 2003.hlm.1237-1244. 3. NIDDK. Cushing Syndrome. U.S Department of Health and Human Services.

2010 . http://endocrine.niddk.nih.gov/pubs/cushings/Cushings_Syndrome_FS. pdf 4. Adler GK. Cushing Syndrome. Harvard Medical School. USA 2009.

Available from http://emedicine.medscape.com/article/117365. 5. The History of Cushings Disease: a controversial tale, J R Soc Med. 1991 June; 84(6): 363–366 6. Stephen J, McPhess, Maxine A. Current Medical diagnosis and Treatment

2010. Chapter 26-Cushing Syndrome. McGraw-Hill : 2010 7. Gordon H, et al. Disorders of the Adrenal Cortex-Cushing syndrome. In:

Kasper D, et al, editors. Harrison Principle Of Internal Medicine Sixteenth Edition.Mc. Graw-Hill. New York. USA 2005.hlm.2134-2138

Khori Pretika_FK UNSRI, Palembang

Page 18