seminario III de SINAPSIS Y NEUROTANSMISORES.docx

UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO FACULTAD DE MEDICINA HUMANA ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA

SINAPSIS Y NEUROTRANSMISORES  Alumno:

Arbildo Vega, Junior Enoc

 Horario:

Martes 12:30 pm – 2:20 pm

 Ciclo:

II

 Curso:  Docente:

Fisiología. Dr. Manay Barrera, Julio.

TRUJILLO – 2013 I

INTRODUCCIÓN En el presente trabajo se tratará de explicar la importancia del sistema nervioso, junto con el sistema endocrino; ambos nos aseguran las funciones de control del organismo. En general, el sistema nervioso controla actividades rápidas, como las contracciones musculares, fenómenos viscerales raídamente cambiantes, e incluso la cantidad de secreción de algunas glándulas endocrinas. La célula nerviosa (neurona) tiene dos funciones principales, la propagación del potencial de acción (impulso o señal nerviosa) a través del axón y su transmisión a otras neuronas o a células efectoras para inducir una respuesta. Las células efectoras incluyen el músculo esquelético y cardíaco y las glándulas exocrinas y endocrinas reguladas por el sistema nervioso. La conducción de un impulso a través del axón es un fenómeno eléctrico causado por el intercambio de iones Na+ y K+ a lo largo de la membrana. En cambio, la transmisión del impulso de una neurona a otra o a una célula efectora no neuronal depende de la acción de neurotransmisores (NT) específicos sobre receptores también específicos. Cada neurona individual genera un Potencial de Acción idéntico después de cada estímulo y lo conduce a una velocidad fija a lo largo del axón. La velocidad depende del diámetro axonal y del grado de mielinización. Una neurona determinada recibe gran cantidad de estímulos de forma simultánea, positivos y negativos, de otras neuronas y los integra en varios patrones de impulsos diferentes. Éstos viajan a través del axón hasta la siguiente sinapsis. Una vez iniciada la propagación axonal del impulso nervioso, ciertas drogas o toxinas pueden modificar la cantidad de NT (neurotransmisores) liberada por el axón Terminal. Las sinapsis se establecen entre neurona y neurona y, en la periferia (parte exterior) entre una neurona y un efector; en el SNC existe una disposición más compleja. La conexión funcional entre dos neuronas puede establecerse entre el axón y el cuerpo celular, entre el axón y la dendrita (la zona receptiva de la neurona), entre un cuerpo celular y otro o entre una dendrita y otra. La neurotransmisión puede aumentar o disminuir para generar una función o para responder a los cambios fisiológicos. El desarrollo y la supervivencia de las células del sistema nervioso dependen de proteínas específicas, como el factor de crecimiento nervioso, el factor neurotrófico cerebral y la neurotrofina

2

SINAPSIS 1. Definición La sinapsis es el proceso esencial en la comunicación neuronal y constituye el lenguaje básico del sistema nervioso. Constituye el punto de unión entre una neurona y la siguiente, determinan las direcciones de las señales nerviosas al propagarse por el sistema nervioso. Desempeñan una labor selectiva, bloqueando con frecuencia las señales débiles al mismo tiempo que dejan pasar las más intensas, en otras ocasiones seleccionan y amplían ciertas señales débiles, y a menudo canalizan las señales en muchas direcciones y no en una sola. Es imprescindible la conducción previa del impulso nervioso en la neurona presináptica y particularmente, en los denominados botones terminales, que son las últimas estructuras de la ramificación y diversificación axónica de la neurona presináptica. Esta circunstancia es el primer punto de acción para los fármacos y drogas que afectan a la sinapsis, pues en concreto, la modificación de la conductibilidad, aun no siendo un fenómeno tan asequible como otras etapas de la sinapsis, es uno de los caminos para la intervención de anestésicos que infiltrados a distintas concentraciones bloquean o modifican la conductibilidad. La sinapsis es, sin lugar a dudas, la estructura más lábil y accesible a las distintas sustancias químicas como fármacos y drogas y, por tanto, el lugar y término de referencia más importante en los mecanismos de acción de los distintos psicofármacos. 2. Estructura Anatomofuncional Los componentes de la sinapsis son: Terminal presinaptico: Es el origen del mensaje intracelular que caracteriza a la sinapsis. En este lugar se almacenan y se libera el neurotransmisor. Por ello una característica especial del terminal presinaptico es la acumulación de vesículas sinápticas. Estas tienenden a agruparse en conglomerados (cisternas). Podemos encontrar las vesículas que se diferencian en dos tipos: Las pequeñas, por lo general asociados con neurotransmisores clásicos, y las vesículas grandes de centro denso, que almacenan neuropeptidos. Las zonas activas presinapticas están constituidas por las llamadas proyecciones densas, que están interconectadas entre sí por filamentos finos, y forman una malla apretada en forma de celdillas hexagonales, las grilla presinaptica también llamada red subsinaptica. El espacio entre las proyecciones densas es suficiente para que puedan pasar las vesículas y adherirse a la membrana, para volcar su contenido en el espacio sináptico por Exocitosis. Otro elemento presente en gran cantidad en los terminales pre sinápticos son mitocondrias o también en algunos terminales pre sinápticos es posible observar componentes del retículo endoplasmatico Un cuarto componente de los terminales sinápticos son las especializaciones intramembranosas. Estas son partículas esféricas de 8 a 10 mm de diámetro que se observan en la cara interna de la membrana, muy cerca del sitio de anclaje de las vesículas y del relieve que producen las proyecciones densas. Estas estructuras son el reflejo morfológico de diversos componentes intermembranosos y perimembranosos 3

relacionados con los mecanismos de liberación, inducidos canales de calcio y proteínas de anclaje. Espacio sináptico: En los casos típicos unos 200 a 300 nm y no es muy diferente de la separación neuronal no sináptica. Se encuentra atravesado por filamentos de 50 nm de espesor que constituyen una red subsinaptica. Estos filamentos podrían constituir los sitios de anclaje de la sinapsis. Las dimensiones y la forma de este espacio influyen en la dinámica de la actividad sináptica. Terminal postsinaptico: constituido por la membrana postsinaptica que presenta proteínas intrínsecas llamadas receptores. A estos se van a unir a neurotransmisores: de esta intersección surgirán modificaciones en una variedad de funciones celulares, como permeabilidad iónica de la membrana, activación o inactivación de enzimas, o incluso expresión o represión de genes.

3. Clasificación a) Sinapsis Química o asimétrica Casi todas las sinapsis utilizadas para la transmisión de señales en el sistema nervioso central del ser humano son sinapsis químicas. En ellas, la primera neurona segrega un producto químico denominado neurotransmisor a nivel de la terminación nerviosa, que a su vez actúa sobre las proteínas receptoras presentes en la membrana de la neurona siguiente para excitarla, inhibirla o modificar su sensibilidad de algún otro modo. Características: • Unidireccional. • Longitud de 200 angstrom. • Conducción unidireccional. • Retardo sináptico. b) Sinapsis Eléctrica o simétrica Se caracteriza por la presencia de unos canales fluidos abiertos que conducen electricidad directamente desde una célula a la siguiente. La mayoría de ellos consta de pequeñas estructuras proteicas tubulares llamadas uniones en hendidura que permiten el movimiento libre de los iones desde el interior de una célula hasta el interior de la siguiente. Características: • Ubicadas a nivel de músculo liso visceral • Tienen un espacio mínimo 10 – 20 ángstrom. • Conocidas también como Unión Sellada, Unión de Intersticio. 4. Potenciales postsinapticos: a) Potencial excitatorio postsináptico Un potencial excitatorio postsináptico (PEPS) es un incremento temporal en el potencial de membrana postsináptico causado por el flujo de iones cargados positivamente hacia dentro de la célula postsináptica. Existen los potenciales inhibitorios postsinápticos (PIPS), que normalmente se originan con el flujo de iones negativos hacia el lumen celular. Los PEPS pueden también originarse por un descenso en el flujo de salida de cargas positivas, mientras que los PIPS pueden ser causa de un incremento en la salida 4

de cargas positivas. El flujo iónico que produce un PEPS es un flujo excitatorio postsináptico (FEPS). Al igual que los PIPS, los PEPS son aditivos. Cuando se producen múltiples PEPS en un mismo trozo de membrana postsináptica, sus efectos combinados son la suma de los PEPS individuales. Los PEPS mayores implican mayor despolarización de la membrana y así se aumenta la probabilidad de que en la célula postsináptica se alcance el umbral para genera un potencial de acción. b) Potencial inhibitorio postsinaptico Los PIPS se producen cuando los canales que se abren al unirse el neurotransmisor con el receptor permiten solo el paso de iones de Cl- (Cloro) o de K+ (Potasio), lo cual quiere decir, que dichos canales permiten exclusivamente el paso de uno de los dos neurotransmisores, Cloro o Potasio, pero no ambos, si los canales son selectivos para el K+ (Potasio), el potasio saldrá y se producirá una cierta hiperpolarización de la membrana. Si son selectivos para el Cl- (Cloro), sucederá algo parecido: el Cl- entrará al interior, haciendo augmentar la negatividad interna, y produciendo una hiperpolarización de la membrana. La amplitud del PIP también es variable, pero al igual que la del PEP también tiene un máximo, el cual en el primer caso es el potencial de equilibrio del K+. Ambos PEPS y PIPS son potenciales degradados.

5. Rol del Ca+ en la función neuronal: Una de las características más universales de la placa neuromuscular es la presencia de Ca++, los iones de calcio son necesarios para la transmisión a las uniones sinápticas. Katz y Mideli usaron la preparación de la unión neuromuscular del músculo sartorio de la rana y perfundida por un medio deficiente en Ca++ pero con Mg++, la estimulación del nervio motor falló para provocar potenciales postsinápticos excitados (EPPs) en la placa con registros de potenciales de acción al terminal de cloruro(nervioso, sin embargo, aplicando un voltaje menor perfundiendo 0.5 de calcio (CaCl2), antes del estímulo hubo EPPs, lo que demuestra que para que se dé la liberación del transmisor, el Ca++ debe estar presente externamente en el terminal al tiempo que la despolarización llega al terminal. El llamado canal de Ca++ que es irreversiblemente bloqueado por w-cronotoxina es responsable de la liberación activada por voltaje de neurotransmisores en los terminales de algunas neuronas. El calcio, una vez que entra en el terminal, tiene efectos numerosos, incluida la activación de las kinasas. A partir de la sinapsina I de Greengard y cols., que actúa como sustrato para el AMPc, dependiente de la calmodulina y de la proteína kinasa, el mecanismo se basaba en la fosforilación de la sinapsina I cuando el terminal nervioso se despolarizaba, y es en esas circunstancias que se produce la liberación y exocitosis de las vesículas con el neurotransmisor. Llinás y cols. ponen de manifiesto que la fosforilación de la sinapsina I rompe con la afinidad de esta proteína con las vesículas sinápticas y es entonces cuando se une a la membrana del botón terminal para que en estas condiciones cuando el propio Ca++ movilizado con la despolarización eléctrica facilita la liberación y difusión en la 5

hendidura sináptica del propio neurotransmisor. 6. Fatiga de transmisión: Cuando las sinapsis excitadoras reciben estímulos repetidos a un ritmo elevado, al principio es muy alto el número de descargas de la neurona postsinaptica, pero la frecuencia de disparo va bajando progresivamente en los milisegundos o segúndos sucesivos. Esto se llama fatiga de la transmisión sináptica. La fatiga es una característica importantísima de la función sináptica porque cuando una región del sistema nervioso esta hiperexcitada, permite que desaparezca este exceso de excitabilidad pasado un rato. Por ejemplo, la fatiga probablemente es el medio más sobresaliente para acabar dominando la excitabilidad excesiva del encéfalo durante una crisis epiléptica, hasta el punto de que cesen las convulsiones. Por tanto, su aparición constituye un mecanismo protector contra el exceso de actividad neuronal. Esto se examina de nuevo en la descripción neuronal. El mecanismo de fatiga básicamente consiste en el agotamiento o en la debilitación parcial de las reservas de sustancia transmisora en los terminales presinapticos. Los terminales excitadores de muchos neuronas pueden almacenar una cantidad de transmisor excitador que no baste más que para originar unos 10000 potenciales de acción, y sus reservas pueden acabarse en cuestión apenas de unos pocos segundos o minutos de estimulación rápida. Parte del proceso de la fatiga probablemente también obedezca a otros dos factores: - La inactivación progresiva que experimentan muchos de los receptores de membrana postsinapticas. - La lenta aparición de unas concentraciones ionicas anormales en el interior de la neurona postsinaptica.

7. Fármacos excitatorios e inhibitorios de la transmisión sináptica: a) Excitatorios Alguno de los compuestos pueden alterar la transmisión sináptica son: Cafeína Teofilina Aumentan la excitabilidad de la sinapsis y Teobromina disminuye el umbral de excitación La estricnina (estructura alcaloide) Aumenta la excitabilidad de la sinapsis y no disminuye el umbral de excitación b) Inhibitorios Hexametonio Bloquean la transmisión en los ganglios del sistema nervioso autónomo Mecamilamina NEUROTRANSMISORES

1. Concepto: El neurotransmisor, también conocido como neuromediador, es una sustancia química 6

cuya principal función es la transmisión de información de una neurona a otra a travesando aquel espacio denominado como sináptico que separa dos neuronas consecutivas. De todas maneras, la información que transmite el neurotransmisor también puede llevarse a otras células como ser las musculares o glandulares; se trata de una pieza clave a la hora de la transmisión de los estímulos nerviosos. El neurotransmisor comienza actuar liberándose en la extremidad de una neurona, mientras se desarrolla la propagación del influjo nervioso, fijándose en los puntos precisos de la membrana de la neurona siguiente. Al neurotransmisor, además, se lo puede considerar como una biomolécula, sintetizada en la mayoría de los casos por las neuronas y que como dijimos más arriba, a partir de vesículas existentes en la neurona pre sináptica,---- se liberarán a través del espacio sináptico, determinando finalmente un cambio sustancial en el potencial de acción de la neurona post sináptica. Como consecuencia de esta situación los neurotransmisores resultan ser las sustancias más importantes de la sinapsis. El efecto del neurotransmisor puede ser de excitación, si despolariza la membrana, o en su defecto inhibitorio, si la repolariza. Los mismos se clasifican de acuerdo al tamaño, neurotransmisores de pequeño tamaño (aminoácidos) y neuropéptidos, compuestos por más de 3 aminoácidos (vasopresina). 2. Requisitos de un neurotransmisor: Anatómicos: ❖ La sustancia existe en los terminales sinápticos. ❖ Las enzimas para su síntesis se hallan en los terminales presinápticos. Fisiológicos: ❖ El transmisor se libera cuando el impulso nervioso llega a la terminal. ❖ El transmisor se libera en cantidades suficientes para producir cambios en los potenciales posinápticos. ❖ La administración experimental del neurotransmisor produce cambios en los potenciales posinápticos. ❖ El bloqueo de dicha sustancia impiden que el impulso presináptico modifique la actividad posináptica. 3. Clasificación: Los neuropéptidos (neuromoduladores o cotransmisores) se dividen en cuatro grupos: • Hormonas de liberación hipotalámicos (TRH, LRH, somatostatina) • Péptidos hipofisiarios(ACTH, oxitocina,vasopresina, prolactina,LH, hormona crecimiento) • Péptidos que actúan sobre el intestino (sustancia P) • Procedentes de otros tejidos (carnosina, bradicinina, angiotesina II, calcitonina) Transmisores de acción rápida y molécula pequeña, son los que producen las respuestas más inmediatas del sistema nervioso, como la transmisión de señales sensitivas hacia el encéfalo y de señales motoras hacia los músculos. Clase I Acetilcolina 7

Clase II: Aminas Noradrenalina, Adrenalina, Dopamina, Serotonina, Histamina Clase III: Aminoácidos Ácido gamma - aminobutiríco (GABA) Glicina, Glutamato, Aspartato Clase IV Óxido nítrico (NO)

4. Requisitos de un Neuropéptido: Los neuropéptidos son pequeñas moléculas parecidas a proteínas de un enlace peptídico de dos o más aminoácidos. Se diferencian de proteínas por su longitud, y que se originan por transducción sináptica cerebral. Se han secuenciado alrededor de 100 neuropéptidos de fuentes biológicas. Su dimensión puede variar desde dos aminoácidos, como la carnosina, hasta más de 40 (CRH Corticotropin-releasing hormone hormona liberadora de corticotropina). Tienen función cerebral tanto estimulante como inhibidora, produciendo bien sea analgesia, apetito, sueño, etc. 5. Mecanismo de liberación de los neurotransmisores: Liberación del neurotransmisor por exocitosis, que es calciodependiente. Cuando llega un impulso nervioso a la neurona presináptica, ésta abre los canales de calcio, entrando el ion en la neurona y liberándose el neurotransmisor en el espacio sináptico. El calcio además de iniciar la exocitosis, activa el traslado de las vesículas a los lugares de su liberación con la ayuda de proteínas de membrana plasmática y de la membrana vesicular. Cuando entra el calcio en la neurona, se activa una enzima llamada calmodulina que es una proteinquinasa, encargada de fosforilar a la sinapsina I, situada en la membrana de las vesículas y que las une a los filamentos de actina. Cuando la sinapsina I es fosforilada, las vesículas sinápticas se despegan de la actina y se movilizan hacia los sitios donde deban vaciarse. La fusión de la membrana vesicular con la membrana plasmática es un proceso complejo en el que intervienen varias proteínas como la sinaptobrevina, sinaptotagmina, rab-3 (de la membrana vesicular) sintaxina, SNAP-25, n-sec 1 (de la membrana plasmática) y factor sensible a n-etilmaleimida (NSF) con actividad ATP-asa. Este conjunto de proteínas, forman el complejo SNARE que forma un poro en la membrana plasmática y permite la fusión de ambas membranas y la salida del contenido vesicular al espacio sináptico. 6. Mecanismos colinérgicos: Los receptores colinérgicos tienen dos subtipos principales: nicóticos que reciben este nombre porque la nicotina es su agonista, y los muscarinicos, para los cuales la muscarina, un compuesto hallado en algunos hongos, es su agonista. Los receptores nicotínicos se encuentra en el musculo esquelético, en la división autónoma del SNP y en el SNC. Los receptores nicotínicos son canales cationicos monovalentes a través de los cuales puede pasar el Na+ y el K+. La entrada de Na+ en la célula excede la salida de K+ porque el gradiente electroquímico para el Na+ es mayor. En consecuencia, la entrada neta de Na+ despolariza a la célula postsinaptica y hace mas 8

probable que dispare un potencial de acción. 7. Transmisión ganglionar: Fármacos Estimulantes ganglionares Nicotina, Lobelina y dimetilfenilpiperazina. No tienen aplicabilidad clínica porque sus efectos farmacológicos son complejos e impredecibles. Son útiles como herramientas de investigación. Bloqueantes ganglionares Hexametonio (derivado de 4N), Trimetafán y Mecamilamina. La acción de hexametonio es debida al bloqueo del canal asociado al receptor nicotínico mientras que la de trimetafán y mecamilamina se debe al bloqueo del receptor. Efectos farmacológicos Los efectos en los distintos órganos van a depender del tono predominante. Los efectos más importantes se producen sobre el sistema cardiovascular y sobre el músculo liso visceral. • Sistema cardiovascular Hipotensión postural y post-ejercicio; en jóvenes, adultos y atletas en que predomina el tono parasimpático, producen taquicardia; en niños y ancianos, donde predomina el control simpático, la frecuencia cardíaca varía poco. • Otros efectos Disminuyen las secreciones gástricas y el tono y la motilidad del tracto gastrointestinal, alteraciones en la micción, midriasis incompleta y pérdida parcial de la acomodación, diminución de la sudoración. Farmacocinética La absorción oral de los derivados de amonio cuaternario y del trimetafán es prácticamente nula. Su distribución puede quedar confinada al espacio extracelular y se excreta en gran medida inalterado por orina. Mecamilamina se excreta lentamente inalterado por la orina y tiene una larga duración de acción. Reacciones adversas Alteraciones vesicales, sequedad de boca, impotencia, constipación moderada, anorexia, náusea, hipotensión postural... Mecamilamina pueden producir efectos centrales como confusión mental, temblores y convulsiones. 8. Transmisión neuromuscular: La finalidad del impulso axónico es la de conseguir llegar a la fibra muscular y producir la contracción de la misma. Para ello el potencial de acción axónico se convierte en señal química: la liberación de un neurotransmisor a la hendidura sináptica. Este neurotransmisor es la acetilcolina. La acetilcolina liberada a la hendidura llega hasta la superficie de la placa motora, donde interfiere con unos receptores especiales para este neurotransmisor. La unión acetilcolina-receptor produce una modificación del potencial de acción de membrana hasta conseguir uno que pueda ser transmitido a toda la membrana muscular. Lo que ocurre es una tranformación de un impulso químico en un impulso eléctrico. La acetilcolina sale de la terminal nerviosa por un mecanismo de exocitosis. Una vez en la hendidura recorre el espacio de esta hasta las zonas de apertura en la placa motora, que 9

están enfrentadas a las de salida de la aceticolina en la terminal axónica (ver figura). La aceticolina se une entonces a los receptores de la palca motora. Para que esta no se perpetúe, en la hendidura existe una enzima encargada de degradar la acetilcolina: la acetilcolinesterasa. Esta enzima fragmenta la acetilcolina en colina y acetato. Estos metabolitos son captados por la terminal del axón que los reutiliza para sintetizar acetilcolina de nuevo. La unión de la acetilcolina al receptor de la placa motora puede ser en dos lugares, que son diferentes en afinidad y que va a definir también la afinidad de determinados agonistas y antagonistas de la acetilcolina. Se necesita que se unan dos moléculas de acetilcolina al los dos sitios del receptor para que el receptor adquiera una forma de canal en su interior y permita el trasiego de iones que van a permitir la modificación del potencial de acción. El tráfico de iones va a consistir en un paso de cationes sodio y calcio al interior y de potasio hacia fuera. El flujo más llamativo desde el punto de vista cuantitativo corresponde al sodio y al potasio. El potasio sigue un gradiente de concentración, mientras que el sodio toma un gradiente de concentración y eléctrico. El resultado es el aumento de la carga positiva en el lado interno de la membrana celular muscular. La apertura del receptor sigue un fenómeno llamado del "todo o nada". Quiere decir que cuando un número de receptores suficiente está abierto simultáneamente, se supera el umbral de despolarización de la placa motora y se desencadena el potencial de acción que se propaga al resto de la membrana muscular. 9. Mecanismos dopaminérgicos: Biosíntesis La síntesis de éste neurotransmisor tiene lugar en las terminales nerviosas dopaminérgicas donde se encuentran en alta concentración las enzimasresponsables, la tirosina hidroxilasa (TH) y la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos o L-DOPA descarboxilasa1, 2. La hidroxilación del aminoácido L-tirosina es el punto de regulación de la síntesis de catecolaminas en el SNC y que en consecuencia la TH es la enzima limitante de la síntesis de la dopamina, la noradrenalina y la adrenalina. La TH es un péptido de 498 aminoácidos presente de manera predominante en la fracción citosólica de las terminales catecolaminérgicas. La enzima es una oxidasa que utiliza L- tirosina y, oxígeno como sustratos y tetrahidrobiopterina (BH4) como cofactor para adicionar un grupo hidroxilo al aminoácido para formar L-DOPA (L-3,4-dihidroxifenilalanina) luego, la LDOPA por medio de la enzima descarboxilasa del fosfato es descarboxilada a dopamina (3,4 dihidroxifeniletilamina). Liberación de la dopamina En las terminales dopaminérgicas el neurotransmisor es sintetizado en el citoplasma de donde puede ser liberado directamente al espacio sináptico o ser transportado al interior de las vesículas sinápticas para ser liberada por exocitosis. La liberación de la dopamina se da mediante la a)liberación por exocitosis y b)liberación independiente de Ca2+ , en el caso a), la dopamina contenida es liberada al exterior al fusionarse la membrana vesicular con la membrana de la terminal presináptica; en el caso b) la dopamina es característicamente inhibido por fármacos que bloquean el transportador de dopamina presente en la membrana de la terminal sináptica y cuya 10

función es terminar la acción del neurotransmisor, capturándolo hacia el interior de la terminal. La liberación de dopamina está regulada por autorreceptores pertenecientes a la familia D2 cuya activación reduce la liberación de dopamina y heterorreceptores de las terminales dopaminérgicas tales como la activación de receptores glutamatérgicos Nmetil-D-aspartato (NMDA), ácido gama-aminobutírico (GABAA ) y colinérgicos, en tanto que se observa inhibición de la liberación al estimular receptores GABAB. Catabolismo de la dopamina La dopamina recapturada es convertida por la enzima monoamino-oxidasa forma A (MAO-A), presente en el interior de la terminal nerviosa, en ácido dihidroxifenilacético (DOPAC) el cual es liberado al exterior de la terminal para ser convertido en ácido homovanilico(HVA) por la enzima catecol-o-metiltransferasa (COMT). La dopamina no capturada por la terminal dopaminérgica es metabolizada en HVA por la acción secuencial de las enzimas COMT y MAO Efectos biológicos La dopamina se encuentra ligada a diversas funciones cerebrales, va desde el control motor hasta el manejo de los sistemas depresivos, en la mayoría de los artículos y libros consultados relacionan la deficiencia de dopamina con las enfermedades de Parkinson, Esquizofrenia, Epilepsia, Trastorno Hiperactivo de Déficit de Atención (ADHD) y tendencia hacia el alcoholismo. 10. Mecanismo histaminérgico: La histamina es una molécula biológica categorizada químicamente como una amina, involucrada en reacciones inmunes locales. También regula funciones normales en el estómago y actúa como neurotransmisor en el sistema nervioso central. Una nueva evidencia también indica que la histamina desempeña una función en la quimiotaxis de glóbulos blancos como los eosinófilos. Se sabe, desde la década de 1950, que la histamina está en el cerebro, pero hasta hace poco no se sabía su papel. Las funciones fuera del sistema nervioso han sido un impedimento para pensar que era un neurotransmisor. Es sintetizada y liberada por neuronas del sistema nervioso central que usan la histamina como neuromodulador. Fuera del sistema nervioso central es un mediador de medios fisiológicos. Se encuentra fundamentalmente encélulas cebadas del tejido conectivo y basófilos (un tipo de leucocitos) de la sangre periférica. Biosíntesis Las neuronas que sintetizan y liberan histamina son las del núcleo tuberomamilar y el núcleo posterior del hipotálamo. En las células del núcleo tuberomamilar no se ha identificado un sistema de transporte específico para neuronas histaminérgicas. Una vez sintetizada, se introduce en vesículas y saldrá estimulada por el calcio. Sin ser neuronas, los mastocitos y las células del endotelio vascular también sintetizan y almacenan histamina. La síntesis de histamina se produce a partir del aminoácido Lhistidina, catalizada por la histidina descarboxilasa (HDC). La síntesis viene regulada por la presencia de histidina en el medio. La HDC probablemente no esté saturada, ya que la Km≈ 0,1 mM. La HDC es modulada por la proteína quinasa A. Se proyecta a casi todas las regiones del cerebro desde el bulbo olfatorio a la médula espinal. 11

Regulación La histidina también tiene un control negativo de su propia síntesis, a través de autorreceptores H3c. El sistema de recaptación se ha identificado en las terminales axonicas, dendriticas y recientemente se cree que existe una participación de las células gliales, durante los experimentos hechos en rata. Hay dos enzimas que participan en el catabolismo de la histamina, que son la histamina metil-transferasa (HMT), y la diamino oxidasa (DAO). De las dos enzimas, la que se expresa en el sistema nervioso central es la HMT. La DAO es la principal fuera del sistema nervioso central. La histamina neuronal, la cual juega un papel como neuromodulador o neurotransmisor, tiene una regulación rápida, mientras que la histamina de los mastocitos es lenta en su regulación. Efecto biológico La histamina puede actuar como neuromodulador, modulando o regulando las respuestas a otros neurotransmisores. Se ha comprobado que la histamina interacciona con la acetilcolina, opiáceos,GABA, etc. La histamina incrementa la excitabilidad de las neuronas del sistema nervioso central. Está regulando funciones hipotalámicas, relación vigilia/sueño—por medio de los receptores H1, lo cual explica la capacidad sedante de los antihistamínicos clásicos—, al actuar sobre los receptores H1 inhiben el apetito y hay funciones vegetativas en las cuales quizás también juegue un papel importante (control de la presión sanguínea, regulación de glucosa y lípidos, la regulación del consumo de líquidos, temperatura corporal y secreción de hormona antidiurética, así como la percepción del dolor). Un exceso de histamina puede estar relacionado con una contracción permanente de un músculo o grupo de músculos provocando distonía. Además de su papel en funciones fisiológicas, se ha pensado que la histamina juega un papel en enfermedades degenerativas (esclerosis múltiple, Alzheimer, Parkinson). Se cree que la enfermedad del Parkinson es una enfermedad multi-factorial, como factores genéticos. Se sabe que el MPTP es tóxico para las neuronas dopaminérgicas. Se usa para forzar una especie de Parkinson en ratas. Hay un aumento en la liberación de metabolitos de la histamina, y que esas células son especialmente sensibles a la histamina. Se ha demostrado que la histamina está envuelta en la degeneración neuronal y neurotoxicidad. La encefalopatía de Wernicke es un desorden caracterizado por daño patológico selectivo en la línea media del tálamo, cuerpos mamilares, y ciertos núcleos cerebrales. La deficiencia de tiamina es un factor crítico en la etiología de este desorden. Langlais et al, usando un modelo de ratas con encefalopatía de Wernicke inducida por una deficiencia aguda de tiamina piritiamino-inducida (PTD), apuntó a la muerte neuronal inducida por histamina en este modelo. Los niveles de histamina en el tálamo medio, y no en otras áreas, se incrementó en ratas en etapa de prelesión (180% del control) y se elevó aún más (380%) en los mismos animales cuando la necrosis era evidente. El pretratamiento con α-fluorometilhistidina, un inhibidor irreversible de histidina descarboxilasa, produjo una protección significativa contra la pérdida neuronal inducida por PTD en el núcleo talámico anteromedial e intralaminar de la línea media. 11. Mecanismo serotoninérgico: Biosíntesis 12

En el cuerpo, la serotonina es sintetizada desde el aminoácido triptófano en una vía metabólica corta que involucra dosenzimas: triptófano hidroxilasa (TPH) y una Laminoácido aromático descarboxilasa (DDC). La reacción mediada por TPH es una etapa limitante en la vía. La TPH ha sido vista en dos formas existentes en la naturaleza: TPH1, encontrada en variostejidos, y la TPH2, que es una isoforma cerebro-específica. Hay evidencia de polimorfismos genéticos en ambos tipos influenciando susceptiblidad a la ansiedad y la depresión. También hay evidencia de cómo las hormonas ováricas pueden afectar la expresión de la TPH en varias especies, sugiriendo un posible mecanismo para la "depresión post-parto" y elsíndrome de estrés premenstrual. La serotonina ingerida por vía oral no pasa dentro de las vías serotoninérgicas del sistema nervioso central porque ésta no cruza la barrera hematoencefálica. Sin embargo, el triptófano y sus metabolitos 5-Hidroxitriptófano (5-HTP), con los cuales la serotonina es sintetizada, pueden y cruzan la barrera hematoencefálica. Estos agentes están disponibles como suplementos dietarios y pueden ser agentes serotoninérgicos efectivos. Un producto del clivaje es el Ácido 5-hidroxindolacético (5 HIAA), el cual es excretado en la orina. Algunas veces, la Serotonina y el 5 HIAA son producidos en cantidades excesivas por ciertostumores o cánceres, y los niveles de tales sustancias puede ser medida en orina para verificar la presencia de dichas patologías. 12. Mecanismo gabaminérgico: Biosíntesis El acido glutamico se descarboxila y pasa a GABA, cataliza esta reacción la enzima glutamato descarboxilasa (GAD) que requiere como coenzima fosfato de piridoxal y es inhibida por las hidrazidas y tiosemicarbazidas. El GABA sufre el proceso de transaminacion y se transforma en hemialdehido succínico que forma parte del Shunt de GABA. Inactivación La inactivación del GABA, o sea su desaparición de la zona del receptor, tiene lugar por dos mecanismos: a) Incorporación a la terminación nerviosa por un mecanismo de transporte activo que es un proceso sodio – independiente y es bloqueado por clorofenilmercurio sulfonato, etc. b) Inactivación enzimática realiza por las coenzimas GABA- alfa – cetoglutaratotransaminasa (GABA – T) inhibida por el depakine o valproato sódico y los IMAO, y la succinosemialdehido deshidrogenasa, ambas localizadas en las mitocondrias. Efectos biológicos El GABA actúa como un freno del los neurotransmisores excitatorios que llevan a la ansiedad. La gente con poco GABA tiende a sufrir de trastornos de la ansiedad, y los medicamentos como el Valium funcionan aumentando los efectos del GABA. Si el GABA está ausente en algunas partes del cerebro, se produce la epilepsia. Cuando el GABA fue aplicado a los nervios y células musculares de vertebrados e invertebrados se hallo que tenía claros efectos inhibitorios. La dificultad para el entendimiento de la organización y el funcionamiento del sistema gabaergico es debido a la gran diversidad de anatómicamente y fisiológicamente distintas neuronas. 13

13. Mecanismo glicinérgico: Biosíntesis La glicina no es esencial en la dieta humana, ya que el propio cuerpo se encarga de sintetizarla. Todas las células tienen capacidad de sintetizar glicina. Hay dos vías para sintetizarla: la fosforilada y la no-fosforilada. El precursor más importante es la serina. La fosfoserina fosfatasa, desfosforila a la fosfoserina hasta serina. La enzima serina hidroximetil transferasa da lugar a la glicina a partir de la serina. La glicina usada como neurotransmisor es almacenada en vesículas, y es expulsada como respuesta a sustancias. Industrialmente se prepara mediante una reacción de un solo paso entre el ácido cloroacético y el amoníaco. ClCH2COOH + NH3 → H2NCH2COOH + HCl Receptores La glicina tiene un receptor (distinto de los receptores para el GABA) que además puede unir β-alanina, taurina, L-alanina, L-serina y prolina. No se activa con GABA. Un antagonista es el alcaloide estricnina, que bloquea la glicina y no interacciona con el sistema del GABA. Aumenta la conductancia para el cloro (parecido al receptor de la glicina al GABA-A). Este receptor se ha purificado utilizando el alcaloide estricnina. Este receptor es un complejo de subunidades α y β, con estructura pentamérica, con homología al GABA-A y el receptor nicotínico. También posee 4 dominios transmembranales. En el citosol, se unen a gefinina para anclarse al citoesqueleto. Se piensa que otros receptores ionotrópicos pueden tener un sistema similar de anclaje a la membrana. Efectos fisiológicos La glicina es el aminoácido más pequeño. Su cadena lateral es tan sólo un átomo de hidrógeno. La glicina tiene múltiples funciones como neurotransmisor en el sistema nervisoso central. Por una parte la glicina activa receptores que son un canal iónico de cloro con efecto inhibitorio. Por otra parte es coagonista en la activación de los importantes receptores de glutamato del tipo NMDA (N-Metil D-Aspartato) de efecto excitatorio. Péptidos: Encefalinas y endorfinas Las endorfinas y encefalinas son neurotransmisores opioides producidos en el Sistema Nervioso Central como moduladores del dolor, reproducción, temperatura corporal, hambre y funciones reproductivas. Su nombre deriva del hecho de que producen los mismos efectos que los analgésicos opiáceos derivados del opio. A mediados de la década de los setenta se demostró la presencia de receptores opiáceos en el intestino del cobayo y en los órganos reproductores del ratón. Posteriormente se encontró que estimulando estos receptores distribuidos también en la médula espinal producían analgesia, lo que llevó a suponer la existencia en el cerebro de una substancia endógena ―similar a la morfina‖. En experimentos con cerebros de cerdos, encontraron una substancia que también estimulaba el intestino del cobayo y producía efectos similares a los de la morfina; se trataba de oligopéptidos que difieren sólo en el aminoácido C-terminal que, por 14

encontrarse en el cerebro, fueron denominados encefalinas: metionina-encefalina y leucina-encefalina. Sustancia P Cuando se seccionan las raíces dorsales los niveles de sustancia P en el asta dorsal de la médula espinal descienden considerablemente, se ha establecido que la liberación de la sustancia P está relacionada con el estímulo y es dependiente de calcio en diversos preparados in vitro de médula espinal. Cuando se aplica a motoneuronas de la médula espinal, la sustancia P tiene una importante acción despolarizadora. Esto ha reforzado la idea de que la sustancia P endógena funciona como un neurotransmisor en las aferencia sensoriales primarias de la médula espinal. Parece que los ganglios simpáticos también utilizan la sustancia P como neurotransmisor en sinapsis correspondientes a fibras de origen sensorial ya que la sección de las fibras nerviosas preganglionares da lugar a la pérdida de gran contenido de sustancia P ganglionar, que está localizada en los terminales nerviosos. El péptido se libera mediante un mecanismo dependiente de calcio, en un medio con niveles despolarizantes de potasio, cuando el ganglio es perfundido. Debido al efecto despolarizante que ofrece la sustancia P en las células ganglionares a dosis bajas, se ha sugerido que es la responsable de los potenciales postsinápticos excitadores lentos no colinérgicos (PEPS) que tienen lugar cuando se estimulan las fibras preganglionares. Los potenciales lentos de las raíces ventrales que ocurren en la médula espinal tienen una evolución similar a los anteriores, y ambos son bloqueados selectivamente, junto con la acción de la misma sustancia P, por un antagonista de esta sustancia. La capsaicina, que se encuentra en las guindillas, es una neurotoxina específica que destruye unas neuronas sensoriales primarias bien definidas que transmiten los impulsos dolorosos, pero en este caso, la acción no va sólo dirigida a las neuronas que contienen la sustancia P sino que se da una deplección de la sustancia P de los ganglios simpáticos y de la médula espinal, a la vez que bloquea los potenciales postsinápticos lentos de estos dos sistemas. Probablemente la inactivación de la sustancia P liberada como neurotransmisor ocurra por medio de la metaloendopeptidasa neutra unida a la membrana, que ejerce una acción selectiva sobre la sustancia P y muestra una distribución subcelular paralela a la de la sustancia P y de sus receptores. Por tanto, la sustancia P parece ejercer una función de neurotransmisor excitador sensorial primario en la médula espinal y en los ganglios simpáticos. Parece que también actúa la sustancia P como neurotransmisor del SNC y del sistema nervioso periférico (SNP): en el iris, la piel y la vía nigroestriatal, donde se ha detectado la concentración más alta y se libera a partir de estímulos despolarizantes en cortes de esta sustancia negra. Esta liberación desaparece por la acción sensible del GABA a la picrotoxina, esto indica un control presináptico por medio de los receptores GABAérgicos.

14. Efectos fisiológicos de los NT citados Dopamina 15

Sistema respiratorio Produce disneas Sistema cardiaco Taquicardia, bradicardia, arritmias ventriculares, dolor anginoso, palpitaciones, anormalidades de la conducción cardiaca, hipotensión, hipertensión.

Sistema renal Entre los fármacos dedicados a la protección renal la Dopamina lidero durante los finales de la década pasada, compitiendo con efectos logrados por el manitol, la furosemida, la solución salina, presiones de perfusion renal con presiones medias mayores de 85 mmHg (18) y últimamente la N-Acetil cisteina. A pesar de los muchos intentos por demostrar el efecto protector de la Dopamina en pacientes críticamente enfermos a dosis dopaminergicas (3 µ/k/min) no hay un consenso en la literatura que logre demostrar tal beneficio (20). Por ejemplo, Day et al (21) demostraron en pacientes con shock séptico por malaria (falciparum), que aunque la Dopamina incrementa el flujo sanguineo renal comparado con la epinefrina, no existio evidencia de beneficio en el metabolismo de oxigeno renal. Los estudios mas alentadores de mejoria de parámetros de funcion renal (incremento en la eliminación de creatinina, diuresis y en la fracción excretada de sodio) son criticados por haber un efecto de tolerancia a la Dopamina en 48 horas (22,23). En contra de ese pequeño efecto positivo sobre la función renal Kelluam et al (24), en una meta-análisis demuestran que la dopamina no reduce la incidencia de falla renal aguda o la necesidad de hemodiálisis en pacientes críticamente enfermos con riesgo de falla renal aguda. Además, el efecto diurético de la dopamina en los tubulos renales produciría un incremento en la producción de solutos a nivel distal y un aumento en el consumo de oxigeno medular y de esta forma neutralizando el efecto benéfico del aumento en el flujo sanguíneo renal. Si a lo anterior le sumamos el efecto de internalizacion de receptores explica porque muchos de los efectos clínicos son inconsistentes. En conclusión, tanto dopamina sola, o en unión a diuréticos de asa, salino o placebo no muestra efecto benéfico sobre la función renal, así que infusiones de dopamina sola o con diuréticos no debe ser utilizada mas como prevención de la falla renal aguda en las unidades de cuidados intensivos (25,26). Por lo tanto, a la fecha se necesitan la elaboración de estudios mas detallados acerca de los beneficios clínicos (protección renal, mortalidad, disminución de colocación de Terapia de Reemplazo Renal Continuo, estancia en la UCI, etc.) de las dosis dopaminergicas en diferentes tipos de pacientes críticamente enfermos (shock séptico, trauma, pos-cirugía cardiaca, shock cardiogenico, neumonías, etc.) Sistema digestivo Náusea, vómito. Sistema nervioso central La dopamina tiene muchas funciones en el cerebro, incluyendo papeles importantes en el comportamiento y la cognición, la actividad motora, la motivación y la recompensa, la regulación de la producción de leche, el sueño, el humor, la atención, y el aprendizaje. Las neuronas dopaminérgicas (es decir, las neuronas cuyo neurotransmisor primario es la dopamina) están presentes mayoritariamente en el área tegmental ventral (VTA) del cerebro-medio, la parte compacta de la sustancia negra, y el núcleo arcuato del 16

hipotálamo. Las respuestas físicas de las neuronas dopaminérgicas son observadas cuando una recompensa inesperada es presentada. Estas respuestas se trasladan al inicio de un estímulo condicionado después de apareamientos repetidos con la recompensa. Por otro lado, las neuronas de dopamina son deprimidas cuando la recompensa esperada es omitida. Así, las neuronas de dopamina parecen codificar la predicción del error para resultados provechosos. En la naturaleza, aprendemos a repetir comportamientos que conducen a maximizar recompensas. La dopamina por lo tanto, como se cree, proporciona una señal instructiva a las partes del cerebro responsable de adquirir el nuevo comportamiento. La diferencia temporal del aprendizaje proporciona un modelo computacional describiendo cómo el error de predicción de neuronas de dopamina es usado como una señal instructiva. En insectos, un sistema de recompensa similar existe, usando octopamina, un químico similar a dopamina. Histamina Sistema respiratorio La histamina actúa en la respuesta inflamatoria, siendo sus células diana las células del músculo liso de bronquios y de intestino, produciendo broncoconstricción y aumento de los movimientos peristálticos, respectivamente. Sistema cardiaco La histamina tiende a producir taquicardia, bradicardia, arritmias ventriculares, dolor anginoso, palpitaciones, anormalidades de la conducción cardiaca, hipotensión, hipertensión. Sistema digestivo La histamina es un potente secretagogo gástrico y desencadena excreción abundante de ácido por las células parietales, al actuar en los receptores H2. También aumenta la producción de pepsina yfactor intrínseco. Sin embargo la secreción de ácido también se produce por estimulación del neumogástrico (vago) y por la hormona entérica gastrina.8 Se sabe que la histamina es el mediador predominante de la secreción ácida, porque el bloqueo de los receptores H2, además de erradicar dicha secreción, en reacción a la histamina, también inhibe casi por completo las reacciones a la gastrina o a la estimulación vagal. Sistema nervioso central La histamina producida por las neuronas del hipotálamo posterior funciona como un neurotransmisor excitatorio que estimula la liberación de otros neurotransmisores a través de su receptor H1. Por otra parte, su receptor H3 actúa como un autorreceptor con efecto negativo. Así, la propia histamina inhibe a través de este receptor su propia liberación y la de otros neurotransmisores (acetilcolina, dopamina, serotonina y noradrenalina). La histamina tiene otras funciones importantes en el cerebro, destacando la reducción del sueño y el aumento del estado de alerta, la estimulación de la liberación de varias hormonas (vasopresina, entre otras), la regulación de la ingesta de agua y comida, el aumento de la actividad motora y un efecto analgésico. Serotonina Sistema nervioso En el sistema nervioso central, se cree que la serotonina representa un papel importante 17

como neurotransmisor, en la inhibición de la ira, la inhibición de la agresión, la temperatura corporal, el humor, el sueño, el vómito, la sexualidad, y el apetito. Estas inhibiciones están relacionadas directamente con síntomas de depresión. Particularmente, los antidepresivos se ocupan de modificar los niveles de serotoninaen el individuo. La Serotonina regula el reloj interno, mantiene coordinadas todas nuestras funciones a un determinado ritmo. Este reloj interno se encuentra localizado en el centro de nuestro cerebro en un conjunto de células llamadas glándula pineal. Dentro de la glándula pineal se encuentra el almacén de serotonina que a su vez sirve de activador de ésta glándula. Todos los días la serotonina es convertida en un compuesto llamado Melatonina y a su ésta se vuelve a convertir en serotonina. Este ciclo complejo de transformación de nuevo tarda aproximadamente 24 horas y constituye nuestro reloj interno, que determina nuestros ciclos de sueño y vigilia. Todas las noches nuestro reloj interno ajusta nuestra fisiología para el sueño, por éste motivo nos sentimos con sueño y dormimos profundamente. Sistema digestivo Entre las principales funciones de la serotonina esta la de regular el apetito mediante la saciedad y la inhibición de la secreción gástrica Otras funciones en las que de manera directa o indirecta se ve involucrada la serotonina son: regulación del deseo sexual, mantenimiento de la vigilia, modulación de la ansiedad y de la agresividad, además de contribuir a coordinar la producción de hormonas, una de ellas la melatonina. GABA El GABA es el neurotransmisor inhibidor mayor del SNC, y las sinapsis GABA, distribuidas a través del cerebro y la medula espinal, constituyen alrededor del 40% de todas las sinápsis. La función fisiológica de las sinapsis gabérgicas es modular la polarización de las neuronas. El receptor GABA lo consigue mediante la apertura o el cierre de los canales de cloro. La apertura de los canales de cloro permite que entren más iones cloro al interior de la célula. El flujo de iones cloro cargados negativamente aumenta el gradiente eléctrico a través de la membrana celular y convierte a la neurona en menos excitable. El cierre de los canales disminuye la polarización eléctrica y convierte a la célula en más excitable. Glicina En el sitema nervioso central La glicina actúa como neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central. Fue propuesta como neurotransmisor en 1965. En el sistema digestivo La glicina se utiliza -in vitro- como medio gástrico, en disolución 0,4 M, amortiguada al pH estomacal para determinar bioaccesibilidad de elementos potecialmente tóxicos (metales pesados) como indicador de biodisponibilidad. La glicina como antioxidante Datos obtenidos por investigadores apuntan a la generación de especies reactivas de oxígeno (ERO) en condiciones de hipoxia, como el motor desencadenante de toda una serie de alteraciones originadas tras los procesos de hemorragia y resucitación. El estrés oxidativo puede afectar a la integridad celular sólo cuando los mecanismos antioxidantes no son capaces de superar la generación de radicales libres. Dicho estrés induce un 18

incremento en la permeabilidad y un descenso en el potencial de membrana . El shock hemorrágico y la posterior reinfusión producen cambios críticos en varios órganos con la generación de radicales libres de oxígeno. La glicina como antiinflamatorio Las células de Kupffer del hígado constituyen el 80% de los macrófagos residentes en el organismo. La glicina bloquea el proceso inflamatorio sistémico que se origina en una amplia variedad de estados patológicos tales como trauma, shock hemorrágico, sepsis, quemados y procesos de isquemia/reperfusión, debido a la activación de macrófagos que liberan potentes mediadores inflamatorios tales como citoquinas tóxicas y eicosanoides, los cuales desempeñan un importante papel en la respuesta inflamatoria progresiva . Se ha demostrado que los macrófagos son activados por endotoxinas, por la hipotensión sistémica y por los sucesivos procesos de isquemia/reperfusión. Además, la lesión de la mucosa intestinal causada por hipoperfusión/reperfusión conduce a la traslocación bacteriana y aumento de endotoxinas que son potentes activadores de macrófagos.

19

BIBLIOGRAFÍA - GUYTON, Arthur. Tratado de Fisiología Médica. 10ª edición. Editorial Mc Graw Hill. España 2001. - GANNONG, William. Fisiología Médica. 16ª edición, Editorial El Manual Moderno. México 1998. http://www.javeriana.edu.co/Facultades/Ciencias/neurobioquimica/libros/neurobioq uimica/catecolaminas(dopa,5HT,noradrena).htm http://www.biopsicologia.net/fichas/page_71.html http://omega.ilce.edu.mx:3000/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/130/htm/sec_9.htm http://escuela.med.puc.cl/paginas/Cursos/segundo/histologia/HistologiaWeb/paginas/ne37 022.html http://www.biopsicologia.net/fichas/page_4.html http://www.uprm.edu/biology/profs/velez/neurotrans.htm

20