Rezistenta La Antibiotice o Problema de Actualitate Medicala

CURS FORMARE CONTINUA PENTRU ASISTENŢII MEDICALI - ONLINE

2007

REZISTENŢA LA ANTIBIOTICE - O PROBLEMĂ DE ACTUALITATE MEDICALAĂ 1. PROBLEMATICA ACTUALĂ A TERAPIEI CU ATB Apărute de peste 6 decenii Antibioticele (ATB) au schimbat viziunea medicilor şi bolnavilor, rezolvând multe afecţiuni grevate de moartea prin infecţie. “Când prescrie antibiotice, medicul zilei de astăzi trebuie să se gîndească la viitorul medicinei de mâine.”- M. Angelescu “Cele 7 păcate capitale în practica antibioticoterapiei”: 1. Lipsa diagnosticului clinic: nu se folosesc anibiotice (ATB) în orice stare febrilă, în bănuiala că ar fi o infecţie; raţionamentul febră= infecţie=ATB poate duce la eşec terapeutic şi mascare clinică şi bacteriologică.. 2. Interpretare greşită sau nefolosirea datelor de laborator: cunoştinţe elementare de bacteriologie; nu se începe antibioticoterapia înaintea recoltării produselor biologice necesare izolării agentului patogen; uneori efectuarea unor frotiuri colorate Gram (5 min.) orientează conduita înaintea antibiogramei (3 zile); tratamentul trebuie să ţină seamă de sensibilitatea conform antibiogramei şi nu după criterii de probabilitate; recoltarea incorectă a produsului poate duce la considerarea unor saprofiţi ca adevăraţii agenţi etiologici; interpretarea mecanică sau subestimarea antibiogramei. 3. Indicaţii nejustificate: prescrierea de ATB în boli febrile neinfecţioase (boli alergice, de colagen, sistemice, neoplasm); sau în boli virale, boli bacteriene benigne, spontan curabile prin alte măsuri (enterocolite,toxiinfecţii alimentare, stafilococii cutanate); supuraţii colectate superficiale şi profunde (ignorarea sau temporizarea inciziei şi drenajului). 4. Alegerea greşită a ATB sau a asocierilor: nu se foloseşte ATB de elecţie – ex.. tetraciclina sau ampicilina în infecţiile streptococie; utilizarea unor ATB care nu difuzează în focar în infecţiile localizate (urinare, biliare, cav. seroase); utilizarea ATB uzuale în infecţiile “de spital“; nerespectarea contraindicaţiilor la bolnavul tratat; asocieri şablon (Pen+Strept) în boli curabile prin monoterapie; asocieri de ATB care însumează efecte adverse; “cockteil” de ATB, prescrise la întâmplare. 5. Greşeli în conducerea tratamentului: dozaj excesiv sau insuficient; durată insuficientă sau prelungită a tratamentului; distanţarea incorectă între doze; schimbarea frecventă, la 1-3 zile a ATB fără să se aştepte semnale de eficienţă; continuarea tratamentului după apariţia reacţiilor adverse (ex. stomatită cu Candida); abuz de aplicare locală a ATB (Pen sau Strept. pe piele sau mucoase). 6. Utilizarea abuzivă în scop profilactic: profilaxia ipotetică a suprainfecţiilor bacteriene în viroze respiratorii sau gripă necomplicată; profilaxia de rutină a

1

oricărui act chirurgical sau obstetrical; ATB nu rezolvă probleme de igienă tegumentară sau nu înlocuieşte asepsia şi antisepsia; “umbrela de antibiotice” folosită incorect, frecvent sau abuziv în secţiile de ATI, chirurgie sau pediatrie, pentru teama de responsabilitate sau comoditate; prescrierea de ATB la presiunea bolnavului sau familiei acestuia. 7. Greşeli în tehnica de administrare: tehnica dizolvării pulberilor, alegerea solvenţilor; tehnica injectării im, iv, orale, locale, evitarea incompatibilităţii cu alte substanţe; nerespectarea asepsiei la injectare; neefectuarea instructajului şi controlului adresat personalului care efectuează tratamentul; lipsa trusei de urgenţă şi antişoc la adminstrarea ATB.

2. DATE GENERALE  Se cunosc în prezent peste 15 clase de antibiotice după structura chimică şi mecanismul de acţiune.  Există o mare specificitate între ATB şi agentul patogen implicat.  Se utilizează atât pentru terapia afecţiunilor umane cât şi pentru cele aparţinând animalelor şi plantelor.  Toate clasele de ATB din terapia umană au fost omologate şi pentru animale.  În domeniul veterinar se menţionează cu caracter de alarmă că ATB sunt considerate un element de creştere intensivă, au efect stimulator în doze infraterapeutice: 100 mg de ATB determină 1 kg de carne destinat consumului uman.  O altă problemă este rezistenţa la ATB, transmisă de la bacterii la animale sau om prin consum de carne sau alte produse sau chiar prin contact direct: Salmonella, Campylobacter, enterococci, şi bacterii comensale.  ATB se utilizează pentru tratamentul infecţiilor animalelor, păsărilor bolnave dar şi pentru stimularea creşterii în greutate mai ales la păsări şi porci; în special glicopeptidele, fluorochinolonele şi streptograminele care de altfel sunt esenţiale pentru om în tratamentul infecţiilor cu streptococci şi enterococci.  OMS a elaborat o strategie globală, după 1997-1999, pentru limitarea şi supravegherea rezistenţei la ATB, cu aplicabilitate în comunitate, spitale, medicina veterinară, agricultură.  Apar noi grupe de ATB: glicilcicline: tigeciclina activă pe bacterii rezistente la carbapeneme;daptomycina – lipopeptid ciclic activ pe stafilococi gram + multirezistenţi, mai ales în infecţiile pielii şi ţesuturilor moi; cefditoremul – cefalosporină cu bună eficienţă terapeutică în infecţii respiratorii şi ale pielii. 3. NOTINUI DE TERMINOLOGIE Corect : ANTIMICROBIENE Anibioticele sunt substanţe antimicrobiene extrase din culturi de mucegaiuri, actinomicete, sau bacterii. Procedeul se numeşte biosinteză. Chimioterapicele sunt substanţe obţinute prin sinteză chimică. Antibioticele şi chimioterapicele antimicrobiene sunt un grup de medicamente cu acţiune selectivă şi specifică capabile să oprească multiplicarea sau să distrugă 2

anumite microorganisme patogene implicate în etiologia bolilor infecţioase fără a leza celulele gazdei. Diferenţierea dintre antibiotice şi chimioterapice este artificială în prezent, deoarece majoritatea substanţelor se pot obţine prin ambele metode, dar mai ales prin sinteză chimică, opţiunea fiind în primul rând o problemă economică şi de eficienţă; în practică, ambele categorii se supun aceloraşi reguli şi principii de administrare. Denumirea ATB: denumirea comună internaţională (DCI) se aplică tuturor ATB, indigene sau străine, şi este folosită în limbajul medical curent şi în lucrările ştiinţifice. DCI este formulată în limba latină. În limba română se aplică regulile de fonetică şi ortografiere oficiale. Denumirea comercială se referă la numele dat de firma producătoare. O substanţă antimicrobiană are o singură DCI şi diverse denumiri comerciale. 4. CONCEPTUL MANAGERIAL ÎN ABORDAREA TRATAMENTULUI CU ANTIBIOTICE Cum alegem un ATB ? 1. În funcţie de organismul gazdă: imunocompetent sau imunodeprimat; tânăr, bătrân, sugar, embrion; 2. ATB cel mai eficace; pe organul respectiv; concentrarea în ficat, rinichi, ureche, nervi; 3. Calea de administrare: se evită pe cât posibil adm parenterală dacă infecţia este uşoară sau medie; se alege administrarea parenterală în cazurile severe, grave, sau pentru a evita efectele gastrice, locale; perfuzie pentru doze mari şi menţinerea concentraţiei; 4. Se alege o schemă corectă de administrare: ritm/prize în 24 ore; doză; timp. 5. MONITORIZAREA BACTERIOLOGICĂ A TERAPIEI CU ATB Reprezintă adevăratul management al schemelor terapeutice ducând la eficienţă în raportul cost/beneficiu. Recoltarea corectă a produselor biologice Frotiuri şi culturi pe medii aerobe şi anaerobe Identificare agentului patogen Antibiograma difuzimetrică Antibiograma în diluţii pentru a stabili CMI/CMB (concentraţia minimă inhibitorie sau concentraţia minimă bactectericidă f) Dozarea în ser, sau alte produse (concentraţia în sânge a ATB) g) Puterea bactericidă a serului bolnavului sau NEI/NEB a) b) c) d) e)

3

h) Situaţii speciale : IRA, IH,MSOF, hemodializă. 6. REZISTENŢA MICROBIANĂ LA ATB este o problemă serioasă în continuă expansiune la nivel global; este dovedit că eficienţa oricărei clase de ATB se reduce în timp prin instalarea rezistenţei microbiene care urmează aproape invariabil utilizării pe scară largă a acestora; - clinic, rezistenţa se instalează fie: - 1. prin selectarea unor mutante rezistente de microbi (endogen); - 2. transferul genelor de rezistenţă de la alte specii, natural rezistente (exogen); Consecinţele apariţiei rezistenţei sunt: creşterea morbidităţii, mortalităţii, limitatrea posobilităţiilor terapeutice, creşterea costurilor asistenţei medicale. Mecanismele de transmitere a rezistenţei genetice are la bază existenţa plasmidelor care extracromozomial transmite informaţia mutaţiei genetice spontane sau achiziţionate genetic.Un alt element în rezistenţa microbilor la ATB este şi presiunea selectivă determinată de inoculum bacterian, care poate fi pozitivă sau negativă. Element important de supravieţuire a microorganismelor este şi producerea de enzime care pot inactiva diverse clase de ATB: batalactamazele care acţionează asupra inelului betalactamic al penicilinelor; sau cefalosporinazele produse de bacteriile anaerobe. Elemente noi referitoare la mecanismele prin care se instalează rezistenţa la ATB: rolul metalo-betalactamazelor în producerea rezistenţei la Pseudomonas aeruginosa la Imipenem şi identificarea unei noi enzime bateriene ce inactivează acest antibiotic. Alt element: activitatea antibacteriană a fluorochinolonelor şi aminoglicozidelor depinde în primul rând de raportul Cmax /MIC (concentraţia minimă inhibitorie) şi AUC24ore/MIC, pe când, pe când în cazul ATB betalactamice este esenţial timpul cât concentraţia serică este mai mare decât MIC. Prin prisma acestor date pare logică o administrare mai eficientă a aminoglicozidelor într-o singură doză zilnică şi administrarea repetată sau în perfuzie a ATB betalactamice. De asemenea: este din ce în ce mai evident rolul biofilmului în reducerea eficienţei medicaşiei antibacteriene; astfel, unele macrolide (claritromicina) inhibă formarea biofilmului de către bacterii precum P. aeruginosa; aceeaşi proprietate o au şi alte macrolide; formarea biofilmului este foarte frecventă: infecţii urinare, parodontale, infecţii cronice ale aparatului respirator. -

Biofilm= ansamblul de produse organice având incluse microorganisme (bacterii Gram negative) capabile să secrete produse macromoleculare, pe suprafaţa unor materiale sau mucoase.

Tulpinile rezistente pot proveni din flora proprie a bolnavului sau din mediul ambiant. În cursul spitalizării bolnavii sunt colonizaţi cu floră de spital (în special germeni gram negativi şi stafilococ), la nivel faringian şi intestinal. Această floră poate provoca infecţii cu germeni în general multirezistenţi la ATB.

4

7. CE TREBUIE SĂ ŞTIM DESPRE REZISTENŢA LA ATB? administrat în cantităţi suficiente, pe de o perioadă îndelungată, Atb duce la apariţia rezistenţei; ex. utilizarea penicilinei pentru tratarea infecţiei cu Str. pn. a dus la apariţia rezistenţe după 25 ani; enterobacteriaceele au devenit rezistente la fluorochinolone după numai 10 ani de la apariţie; - rezistenţa este progresivă, evoluând de la nivele joase prin nivele intermediare până la nivele foarte înalte; - microorganismele rezistente la un ATB au o mare probabilitate de a deveni rezistente şi la alte ATB din aceaşi grupă sau din altă grupă; - o dată selectată, rezistenţa la ATB nu dispare dar poate să scadă lent. Această scădere graduală se datorează factorilor de mediu (ecologiei) dar şi slabei reversibilităţi genetice; când sunt folosite ATB de un pacient, acest lucru afectează şi alţi oameni din comunitate, prin schimbarea microbiologiei atât în mediul înconjurăror apropiat cât şi în cel îndepărtat. -

8. STRATEGIA GLOBALA PENTRU SUPRAVEGHEREA SI LIMITAREA RĂSPÂNDIRII REZISTENŢEI LA ANTIBIOTICE Rezistenţa microbiană, fenomen în creştere, devine în ultimii ani o problemă de sănătate publică căreia i se acordă o mare atenţie, în lumea medicală occidentală fiind considerată o ameninţare asupra lumii. Microbii multirezistenţi sunt deseori implicaţi în infecţiile nosocomiale ceea ce duce la creşterea mortalităţii, prelungirea spitalizării şi costuri excesive. Ex.: - tuberculoza multidrogrezistentă (2-40% din cazuri) nu se limitează numai la anumite ţări; - pneumococul rezistent la penicilină în 12 până la 55 % din cauze; stafilococul auriu multirezistent rămâne neinfluenţat de meticilină în peste 30 % din cauze; gonococul rezistă la penicilină în proporţie de aproape 90%; una din bacteriile patogene care este din ce în ce mai rezistentă la antibioticele uzuale este salmonella. S-a înfiinţitat Sistemul European de Supraveghere a Rezistenţei la Antibiotice (EARSS) ca urmare a semnalelor trase de OMS care recunoaşte că rezistenţa la antibiotice reprezintă o ameninţare globală la adresa umanităţii şi necesită măsuri de vigilenţă privind utilizarea antibioticelor. Apariţia şi tendinţa la răspândire a unor microorganisme rezistente la întreg arsenalul antimicrobian cunoscut evocă spectrul unei ere post-antibiotice cu nimic mai puţin devastatoare ca cea pre-antibiotică. Tendinţa de emergenţă a unor bacterii rezistente la ATB este promovată de utilizarea improprie a ATB, fie de ordinul excesului, subdozării sau utilizării în afara indicaţiei corecte în patologia umană sau animală şi ca factor de creştere pentru animalele de consum precum şi de măsurile necorespunzătoare de control a răspândirii bacteriilor în unităţi de îngrijire. “Începem să plătim acum pentru neglijenţa noastră un preţ pentru şi, dincolo de tragedia şi suferinţa pe care bolile infecţioase au provocat-o pentru milioane de oameni anual

5

… proliferând în alte locuri, multe bacterii, virusuri şi paraziţi au suferit mutaţii, devenind rezistente la ATB şi s-au întors în ţările avansate prin mijloace moderne de transport…”; raportul OMS asupra bolilor infecţioase pe anul 2000. Recomandările vizează pacienţii şi societatea civilă, pe cei ce prescriu şi care distribuie ATB, spitalele, producătorii de animale de consum, guvernele naţionale şi sistemele de sănătate, producătorii de medicamente şi vaccinuri, activităţile promoţionale etc. Bacteriile rezistente la ATB au devenit o preocupare sanitară majoră atât în mediul spitalicesc cât şi în cel extraspitalicesc. Antibioticorezistenţa este un fenomen complex, care se datorează pe de o parte, presiunii de selecţie generată de utilizarea ATB, “presiune selectivă” şi, pe de altă parte factorilor ecologici. Când ATB sunt prescrise unui număr mare de oameni dintr-o comunitate, bacteriile rezistente devin predominante în acea comunitate. În mod normal oamenii sănătoşi găzduiesc cantităţi mici de de bacerii intrinsec rezistente la ATB. Aflate într-un număr mult mai mare bacteriile sensibile la ATB “ţin în şah” bacteriile rezistente. ATB elimină microorganismele sensibile nu numai la locul infecţiei ci din totul corpul dacă este administrat în doze adecvate. Presiune selectivă se produce atunci cînd administarea unui ATB scade semnificativ flora normală permiţând bacteriilor rezistente să prolifereze. Obiectivele strategiei globale: - asigurarea unui cadru de acţiune pentru încetinirea instalării rezistenţei şi reducerea emergenţei microorganismelor rezistente la ATB; - reducerea morbidităţii şi răspândirii infecţiilor ; - consolidarea sistemelor de sănătate, încurajarea dezvoltării de noi medicamente şi vaccinuri; - soluţii privind aspectele internaţionale ale supravegherii şi limitării răspândirii; - cercetarea pentru umplerea golurilor de cunoaştere în domeniul rezistenţei la ATB. Ţinta principală de acţiune este considerată supravegherea şi controlul modului de utilizare a ATB, cuprinzând prescripţia şi utilizarea în scopuri nemedicale a acestor substanţe, utilizatorii, producătorii, sistemul de sănătate şi cadrul legislativ. Este necesar să se schimbe comportamnetul de prescriere, utilizare şi consum al ATB şi contextul educaţional şi legislativ. Cu toată presiunea exercitată de către bolnavi, aparţinători şi, nu în ultimul rând de producătorii de antibiotice, medicul trebuie să aibă o atitudine fermă în managementul antibiotico – terapiei şi profilaxiei pentru protecţia şi promovarea sănătăţii publice. În SUA şi în Europa occidentală funcţionează programe de epidemiosupraveghere a rezistenţei la ATB. La noi a fost propus un program după modelul celor folosit în SUA.

6

9. PROGRAMUL DE CONTROL AL ANTIBIOTICOTERAPIEI URMĂTOARELE SCOPURI :

ARE

1. Asigurarea unui tratament antibiotic optim care să ducă la vindecarea mai rapidă a a pacientului cu riscul cel mai mic de selectare a tulpuinilor microbiene multizezistente. 2. Îngrijirea optimă a pacienţilor prin colaborarea dintre medicul curant şi colegul infecţionist în selectarea stabilirea dozelor şi a ritmului de administrare a antibioticelor. Aceste scopuri se vor atinge dacă se va ţine cont de următoarele clase de ATB: Cls. I : ATB de uz general a căror administrare nu comportă restricţii, indiferent de dozele administrate – Pen, Oxa, Ampi, Genta, Cefuroxim, Amoxicilina/acid clavulanic, claritromicina, azitromicina, etc. Cls.II : ATB de uz general, a căror utilizare necesită aprobare numai la depăşirea dozelor standard: ampicilina/sulbactam, ceftriaxone, cefotaxim, cefoperazona, etc. Cls.III : ATB a căror administrare necesită consultul infecţionistului, indiferent de doze: cefepim, cefpirom, imipenem/cilastatină, vancomicina, ceftazidim, amikacina, etc. ATB din clasele II şi II sunt eliberate din farmacia spitalului pe baza prescripţiei oricărui medic în primele 24 de ore, eliberarea ulterioară făcându-se numai cu consultul medicului infecţionist după criterii ce ţin de: tipul de infecţii nosocomiale din spital, febra la neutropenici, infecţii cu microbi dovediţi ca fiind multirezistenţi. De asemenea se impune să existe: - Protocoale de Profilaxie Perioperatorie şi de Antibioticoterapie Empirică care să ţină seamă de flora microbiană proprie unităţii medicale şi din arealul geografic, revizuite periodic. - Diagnostic bacteriologic de calitate. - Program complex de Prevenire şi Control a Infecţiilor Nosocomiale. 10. PRESCRIEREA ANTIBIOTICELOR ÎN PRACTICA MEDICINEI DE FAMILIE Actul prescrierii unui antibiotic are implicaţii sociale şi medicale. Abordarea pacientului în vederea tratamentului cu antibiotice   

Stabilirea unui diagnostic clinic! Stabilirea dacă este nevoie de un antibiotic pentru infecţia respectivă! Alegerea antibioticului adecvat pe următoarele considerente: o Acţiunea in vitro a antibioticului faţă de microorganismul probabil cauzator al bolii; o Rezultatele testărilor clinice ale antibioticului la pacienţi similari, în condiţii de eficienţă şi siguranţă;

7

o Efectele secundare ale ATB: reacţii alergice, efecte adverse, interacţiuni medicamentose, interacţiuni cu alimente; o Folosirea ATB celui mai ieftin şi cu spectrul de acţiune cel mai îngust.

11. ABORDAREA PACIENTULUI ÎN VEDEREA REFUZULUI ANTIBIOTICELOR o Explicaţi pacientului natura probabil virală a bolii şi că ATB nu scurtează durata simptomelor; o Explicaţi pacientului că ATB sunt periculoase din mai multe puncte de vedere:  Cresc colonizarea şi infestarea cu germeni rezistenţi la pacienţii trataţi anterior cu antibiotice  Cresc rezistenţa la antibiotice în comunitate  Reacţii alergice şi adverse ale antibioticelor  Costuri crescute pentru tatamente inutile o Manifestaţi-vă empatia faţă de suferinţele bolnavului (compătimiţi-l)! o Furnizaţi informaţi scrise, material documentar! o Prescrieţi un tratament simptomatic!

12. CLASIFICAREA

ANTIBIOTICELOR

După acţiunea antimicrobiană, terminologia folosită este specifică : 1. Anitibacteriene 2. Antivirale 3. Antifungice 4. Antiparazitare (antiprotozoare şi antimetazoare), etc. Alte tipuri de clasificare: după spectrul de acţiune (urinare, biliare, tuberculocide,etc.); modul şi mecanismul de acţiune (acţiune asupra fazei de multiplicare sau asupra peretelui microbian, bactericide, bacteriostatice); după structura chimică (aminoglicozide, betalactamine, chinolone). CLASIFICAREA ANTIBIOTICELOR DUPĂ SPECTRUL ANTIMICROBIAN 1. Antibiotice cu specru îngust -

de tip penicilinic: active pe coci şi bacili Gram + (G+), spirochete, leptospire (o mare parte din betalactamine); de tip streptomicinic: active pe bacili G-, coci G+ şi G - (aminoglicozidele).

2. Antibiotice cu spectru larg (tetraciclina, cloramfenicol) - active pe coci şi bacili G+ şi G-, spirochete, leptospire, rickettsii, chlamidii, micoplasme.

8

3.Antibiotice cu spectru lărgit şi ultralarg, cum sunt ureidopenicilinele cefalosporinele de generaţie II şi III (C2şi C3).

şi

Spectrul antimicrobian actual este mai restrâns decât cel iniţial şi variază în mediu spitalicesc faţă de cel comunitar. Reducerea spectrului este consecinţa modificărilor în timp a spectrului iniţial sub presiunea unor factori diverşi. Medicul practician trebuie să se informeze periodic asupra sensibilităţii la ATB a diverselor bacterii patogene care circulă în unitatea în care lucrează dacă este spital sau în teritoriu (zonă geografică), dacă practică în ambulatoriu. ATB de rezervă au o utilizare limitată la tratamentul unor infecţii bacteriene grave până la cunoaşterea ATB – gramei sau/şi după aceea, când tulpina izolată este rezistentă la ATB uzuale (ex. antistafilococicele de rezervă). Pentru tratamentul bolilor infecţioase se preferă ATB cu spectru cât mai îngust care sunt eficiente, sigure, ieftine şi selectează mai rar rezistenţe. După modul de acţiune şi dacă se utilizează în concentraţia corespunzătoare ATB se clasifică : - bactericide – produc distrugerea microbilor şi - bacteriostatice - care opresc multiplicarea microbilor ce vor fi distruşi şi eliminaţi prin intervenţia mecanismelor de apărare a gazdei. Acţiunea de desfăşoară în timp, zile, săptămâni şi nu rapid ca în cazul decontaminantelor (substanţe de tip dezinfectnat - pentru suprafeţe şi antiseptice – pentru tegumente, mâini,mucoase). ATB bactericide sunt indicate în: - infecţii bacteriene severe şi/sau generalizate (bronhopneumonii, meningite, septicemii); - infecţii bacteriene cronice sau cu tendinţă la cronicizare (angiocolite, pielonefrite, metroanexite). ATB bacteriostatice sunt indicate în infecţii uşoare/medii sau în bolile cu tendinţă spontană la vindecare. Mecanismele de acţiune ale ATB sunt diferite: -

interferarea enzimelor care participă la sinteza peretului celular (peniciline, cefalosporine); alterarea permeabilităţii membranei celulare citoplasmatice (polipeptide); afectarea activităţii ribozomale şi a sintezei de proteine (aminoglicozidele, eritromicina, lincosamida, cloramfenicol, tetraciclina); inhibiţia sintezei de acid folic (sulfamidele); inhibiţia sintezei acizilor nucleici (rifampicina, novobiocina, trimetoprim); inhibiţia AND-girazei (chinolonele).

9

ATB BACTERICIDE Penicilina G,V, Dibenzatinpenicilina Meticilina Oxacilina şi alte izoxazolil-peniciline Ampicilina şi alte aminobenzi l-peniciline Cefalosporine Pristinamicina Streptomicina şi alte aminoglicozide Viomicina Polimixine Bacitracina Vancomicina Ristocetina Tirotricina Rifampicina Izoniazida Cotrimoxazol Fluoro-chinolone

ATB BACTERIOSTATICE Cloramfenicol Tiamfenicol Eritromicina Oleandomicina Spiramicina Carbomicina Novobiocina Lincomicina P.A.S. Trimetroprim Acid nalidixic Nitrofuran şi derivaţii

CLASIFICAREA ANTIMICROBIENELR DUPĂ STRUCTURA CHIMICĂ                   

1. FAM. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15 16. 17. 18. 19.

BETALACTAMINE AMINOGLICOZIDE MACROLIDE STREPTOGRAMINE POLIPEPTIDE CICLICE LINCOSAMIDE GLICOPEPTIDE CLORAMFENICOLI CICLINE SULFAMIDE NITROFURANI FLUOROCHINOLONE FUNGICIDE ANTIPARAZITARE ANTITUBERCULOASE OXAZOLIDINONE LANTIBIOTICE ANTIVIRALE IMUNOMODULATORI

 1. FAM. BETALACTAMINE I. II. III.

Dibactami Monobactami Tribactami

10

DIBACTAMI (două inele condensate betalactamice – cel de-al doilea cu structură variabilă)

I.

II. III.

- Penami - Penemi - Inhibitori de betalactamaze - Carbapeneme - Cefeme (cefalosporine) - Carbacefeme MONOBACTAMI (structura chimică – inel betalactamic) Aztreonam – activ pe G – aerobe, foarte activ pe piocianic. Carumonam - activ pe piocianic. Tigemonam – activ pe enterobacteriacee, mai puţin pe piocianic. TRIBACTAMI (trei nuclee betalactamice condensate)

Cu spectru ultralarg, active pe bacteriile G + şi G - , aerobe şi anaerobe, inclusiv pe piocianic, rezistente la betalactamaze).

13. REACŢIILE ADVERSE ALE ATB (FARMACOVIGILENŢA) “un medicament lipsit cu totul de toxicitate este o absurditate farmacologică” – fenomenul iceberg . “dacă toate medicamentele folosite acum s-ar arunca în fundul mării, ar fi cel mai bine pentru omenire şi cel mai rău pentru peşti”. Reacţiile adverse pot fi minore sau majore : - imediate, alergice: apar în 2-30 min.; - accelerate, alergice : 1-72 ore; - tardive : > 3 zile; - alte reacţii, rare. 1. Fenomene de intoleranţă locală, după administrare: - orală: greţuri, vărsături, diaree, epigastralgii, gastroduodenită ulcerohemoragică (după administrarea orală de tetraciclină, ampicilină, eritromicină, sulfamide); se combate prin administarea de pansamente gastrice sau după mese; - intramuscular: - durere (benzilpenicilina, benzatinpenicilina, eritromicina lactobionat); penicilina G sodică (Na) este de 5 ori mai puţin dureroasă decât cea potasică (K); se poate alterna Penicilina G cu adm. im cu Pen V orală; deoarece este f. dureros s-a abandonat adm. im a lactobionatului de eritromicină în favoarea celei iv.;

11

-

inflamaţie, noduli, necroză cu dermatită livenoidă (sdr. Nicolau), sindrom Huagné (după introducerea accidentală intravenulară de benzatinpenicilină cu apariţia unor embolizări pulmonare); iritaţie cu suprainfecţie bacteriană – aşa numita injectită sau flegmon; pentru precauţie se aspiră înainte de introducerea substanţei; pentru Moldamin se are în vedere că este contraindicat sub 2 ani deoarece determină noduli, necroze;

[Sdr. Nicolau – fenomen loco-regional şi sdr. Nicolau-Huagné – manifestări generale-prin microembolii cerebrale, ambele iatrogenii, legate de efectuarea defectuasă a tehnicii injecţiei intramusculare a unor preparate medicamentoase; de aceea în spitalele din anumite ţări se efectuează de medic; datorită reacţiilor necrotico-inflamatorii pe care le provoacă la locul injectării se fac intravenos; în alte cazuri injectarea din greşeală într-un vas determiă fenomenul descris de Nicolau şi Huagné, mai ales se constată la penicilinele depozit: moldamin, extencilline. Fenomenul Nicolau-Huagné: rar, excepţional; se poate manifesta prin senzaţie de rău, ameţeli, fosfene, acufene, vărsături, tulburări de echilibru, evoluţie lent progresivă către sindrom neurastenic, algii difuze nesistematizate, anxietate, palpitaţii.]

-

intravenos: tromboflebită chimică prin iritaţie chimică – adm repetată în aceeaşi venă (rolitetraciclina, amfotericina B); în plăgi: iritaţie, întârzierea cicatrizării, alergie (diverse sulfamide, penicilina G); intrarahidian: encefalopatie convulsivantă, arahnoidită, (doze mari de Penicilina G; intraperitoneal: stop cardiorespirator (aminoglicozide); pe creer: convulsii (penicilina G).

2. Manifestări alergice şi de hipersensibilitate: Foarte frecvente după peniciline dar şi la alte antibiotice. - reacţii alergice imediate la 2 - 30 min. după administrare: prurit, urticarie, angioedem, wheezing, hipotensiune, şoc anafilactic; - reacţii alergice accelerate la 1-72 ore de la administrare: eritem, prurit, urticarie, angioedem, wheezing, rinită; - reacţii tardive la peste 3 zile: erupţii cutanate, urticarie-angioedem, urticarieartralgii, boala serului; - alte reacţii (rare)- anemie hemolitică imună, infiltrat pulmonar cu eozinofilie, granulocitopenie, trombocitopenie, febră medicamentoasă, vasculită alergică, eritem multiform LED indus medicamentos. 3. Efecte toxice la nivelul rinichiului, urechii interne, măduvei osoase, ficatului, sistemului nervos; -

ototoxicitatea: surditate ireversibilă, parţială sau totală, sindrom vestibular, tranzitor sau definitiv (aminoglicozide, polipeptide); - toate aminoglicozidele de generaţia I au fost scoase din uz cu excepţia streptomicinei; nu se va depăşi 1 g/zi, 90 zile, la streptomicină, considerată doza toxică ce determină surditate ireversibilă;

12

-

-

-

-

ototoxicitatea este direct proporţională cu nefrotoxicitatea;

nefrotoxiciate - nefrită interstiţială, leziuni glomerulare şi/sau tubulare, insuficienţă renală acută sau cronică (aminoglicozidele de toate generaţiile, polipeptide, cefaloridină, tetraciclină, vancomicină); - de aceea durata tratamentului cu aminoglicozide să nu depăşească 10-14 zile; doza terapeutică este foarte aproape de doza toxică; - se vor prefera ATB mai puţin active dar mai puţin nefrotoxice; - pentru cazurile severe se monitorizează funcţia renală, diureza, şi dozarea aminoglicozidului; - betalactaminele se preferă la pacienţii cu insuficienţă renală; - ATB şi chimioterapice cu eliminare preponderent renală dar lipsite de toxicitate: betalactamine, eritromicina, lincomicina, clindamicina, cotrimoxazolul; neurotoxicitate: nevrite, polinevrite, encefalomielite, convulsii (izoniazida, acid nalidixic, sulfamide, vancomicina, amfotericinaB); - nevrită optică şi alte tulburări vizuale după etambutol, când apar trebuie înlocuit; - dozele mari de Penicilină determină encefalopatie convulsivantă; - izoniazida se asociază cu vit B6, 40 mg/zi adult; - nitrofurantoinul şi negramul se adm max. 6 săptămâni; - fluorochinolonele sunt mai puţin toxice; hepatotoxicitate: icter colestatic, mecanic, hemolitic, hipertransaminezemie, steatoză medicamentoasă, insuficienţă hepatică acută (izoniazidă, acid nalidixic, nitrofurantoină, rifampicină, sulfamide); medulotoxicitate: anemii aplastice şi hemolitice, granulopenii, trombopenii, pancitopenii (cloramfenicol, sulfamide, tuberculostaticele).

4. Perturbări ecologice şi biologice (mai ales după ATB cu spectru larg sau asocieri de ATB): - dismicrobisme (distrugerea/deprimarea florei saprofite proprii cu producerea exacerbării sau colonizării altor agenţi patogeni): stomatite, vaginite, anorectite, de obicei candidozice, enterocolită sau diaree postantibiotice, cu Clostridium dificille, stafilococ, bacili gramnegativi; - infecţii nosocomiale; - perturbarea gravidităţii: embriopatii, efecte secundare la nou-născut; - rezistenţa la acelaşi individ; ATB eficace la începutul tratamentului apoi ineficace; - s-a produs modificarea spectrului ATB în acelaşi areal, populaţie: ex. pneumonia cu Streptoccocus pn. nu mai răspunde la tratamentul cu Pen. G.; - în acest context s-a introdus şi noţiunea de ATB comunitar şi ATB de uz spitalicesc. 5. Tulburări metabolice şi avitaminoze: - dismetabolisme: sindrom de malabsorbţie;

13

-

avitaminoze: deficite de vitamine B1, B2, B12, K.

6. Interferenţa imunităţii postinfecţioase: - apariţia de recrudescenţe, recăderi, reinfecţii sau cronicizarea infecţiei. 14. ŞOCUL ANAFILACTIC este o manifestare dramatică; determină 10 % decese; pacientul se reţine 15 min. sub observaţie după administarea ATB; apare rapid, instantaneu, la câteva sec. după adm. iv; mai tardiv după im şi foarte târziu după adm orală; - la Penicilină se citează o frecvenţă de 1 la 100 000 sau 1 mil. de cazuri; Simptome : pierderea conştienţei, congestia feţei (eliberări masive de histamină) dispnee, prăbuşirea TA, colaps, sudori reci, vărsături, diaree. -

Prevenirea şocului anafilactic Paşii de urmat în administrarea pentru prima dată a unui ATB: 1. se administrează ¼ cp din ATB respectiv (în special betalactaminele); 2. se face proba percutană: o picătură din ATB, din diluţia de 1000/ml se aplică pe o scarificaţie dermică; 3. proba intradermică: 0,2 ml din diluţia de 1000/ml se adm în braţ, coapsă; se alege o extremitate pentru a putea aplica garou şi a împiedica difuzarea ATB. Trusa antişoc : 1. redusă: aparat de tensiune, seringi şi ace, garou, vată, alcool, adrenalină, aminofilină (câte 2 fiole), hemisuccinat de hidrocortizan (6 fiole); spray bronhodilatator (Alupent, Bronhodyn); 2. trusa complexă: va conţine în plus, perfuzor steril, pungi cu soluţii coloidale, sondă oxigenoterapie, mască pentru respiraţie, noratrinal (noradrrenalină), efedrină, antihistaminice injectabile; 3. intervenţie asistată: truse de intubaţie, aspirator secreţii, aparat pt respiraţie asistată. ATITUDINEA ÎN ŞOCUL ANAFILACTIC Diagnosticul trebuie pus în maximum 20 de secunde 1. Evaluarea semnelor vitale - sunt căile respiratorii libere ? - pacientul respiră ? - inima pulsează ? 2. Evaluarea cardio-circulatorie - volumul pulsului (palpare) - presiunea venoasă jugulară (palpare) 14

- temperatura şi culoarea pielii - reumplerea capilară 3. Evaluarea neurologică - este bolnavul conştient ? ŞOCUL ESTE UN DIAGNOSTIC CLINIC: - tensiunea arterială sistolică 90 mmHg însoţită de o evidentă perfuzie tisulară insuficientă a pielii (rece, cianotică, lipicioasă) şi a creierului (agitaţie, confuzie, letargie, comă) şi a rinicliului (debit urinar 20 ml/h). TERAPIA DE URGENTA – la nivelul cabinetului medical 1. Se aşează pacientul în clinostatism cu membrele inferioare ridicate mai sus decât planul orizontal. Chemaţi medicul de gardă. 2. De preferat este prinderea de urgenţă a unei vene. Dacă nu, se foloseşte cale de administrare subcutanată. 3. Primul medicament ADRENALINA 1/10000 – fiola; 1 ml = 1 mg; Doza: 0,5 – 1 ml sc – indiferent de vîrstă Sau 1 fiolă + 9 ml ser fiziologic = 10 ml; se fac 2,5 ml i.v. 4. Al doilea medicament HEMISUCCINAT DE HIDROCORTIZON: 7 mg /kg corp – fiola are 25 mg; Doza: V fiole i.v. la 7 ani; X fiole i.v. 17 ani; sau Metilprednisolon 2 mg/kg corp – fiole de 50 mg; 1 fiola i.v. sau i.m. 5. Pentru bronhospasm : MIOFILIN - Teofilina ; 5 mg/kg corp i.v.; 5 ml din fiola (fiola are 10 ml/240 mg) administrate i.v. in diluţie obligatorie; 5 ml Miofilin + 25 ml ser fiziologic sau: SALBUTAMOL spray – 2 pufuri. 6. Antihistaminic - ROMERGAN - fiole de 2 ml câte 30 mg; Doza : 1 mg/kg corp; 1 ml i.m. ca prima doza 7. Ideal: - OXIGEN; Perfuzie venoasă cu DEXTRAN sau ser fiziologic, Aspiraţie – pipa Guedel

BIBLIOGRAFIE 1. Angelescu M., - Terapia cu antibiotice, Ed. Medicală, 1998 2. Angelescu M., - Antibioticele postoperatorii şi profilaxia în chirurgie 3. Buiuc D., - Microbiologia clinică, 1998, Ed. Bucureşti. 4. I. Bocşan - Ghid de epidemiologie practică , 1999, Cluj-Napoca. 5. Chiotan N., Setlacec D.,– Probleme actuale ale infecţiilor chirurgicale, pg.448-522 Ed. Naţională, 2000. 6. Oana S.C., - Combaterea rezistenţei la antibiotice, Medical UPDATE, nr.6, 2002. 7. Rebedea Ileana – Tratat de boli infecţioase, 2000, Bucureşti . 8. Voiculescu M. – Boli Infecţioase, Ed. Medicală, 1 990

15