Revisión Bibliográfica de Complejo Mayor de Histocompatibilidad

 

 

Otoney Intriago Vásquez, Jorge Cañarte Alcívar; El Complejo Mayor de Histocompat Histocompatibilidad  ibilidad  

EL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD HISTOCOMPATIBILIDAD Otoney Intriago Vásquez1 , Jorge Cañarte Alcívar 2-3-4  1

Estudiante de la Escuela de Medicina. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí, Portoviejo  –   Manabí –  Ecuador  Ecuador 2 Docente Investigador. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo  –  Manabí  Manabí –  Ecuador  Ecuador 3 Medico especialista en Inmunología Clínica, StemMedic, Manta –  Manabí  Manabí –  Ecuador.  Ecuador. 4

Director de Docencia e Investigación, Instituto Ecuatoriano de Enfermedades Digestiva IECED, Portoviejo  –  Manabí  Manabí –   Ecuador

 Resumen. - El MHC es un sistema formado por  Resumen. genes polimórficos y poligénicos encontrado en todos los mamíferos, Denominado también sistema HLA, se encuentra ubicado en el brazo corto del cromosoma 6 organizados en tres regiones o clases genómicas distintas: clase l, clase ll y clase lll, cada una expresando sus moléculas de una forma específica. Estas moléculas que en un

modificaciones que pueden variar de una especie a otra, por ejemplo, en el ratón se le conoce como sistema H-2, mientra que en el ser humano se conoce como sistema de antígenos leucocitarios humanos (HLA, del inglés Human Leukocyte Antigenous).El sistema antígeno leucocitario humano (HLA) se encuentra aproximadamente en el brazo corto del cromosoma 6 (6p 21.3). Estos

inicio solo se estudiaban por su importancia en el rechazo de injertos, ahora se resalta su importancia inmunológica por su capacidad de captura y  presentación de antígenos peptídicos a las células T CD4+ y CD8+, así como su influencia en muchos rasgos biológicos críticos y en la susceptibilidad de individuos a enfermedades complejas, autoinmunes e infecciosas. 

genes, expresados o no, están organizados en tres regiones o clases genómicas. La región más distal d istal corresponde a MHC clase I, que porta los genes que codifican las cadenas pesadas clásicas, la región más centromérica corresponde a MHC de clase II que codifica las moléculas de histocompatibilidad de clase II y por último, una región genómica de clase III, ubicada entre las dos anteriores que codifica moléculas de características estructurales y funcionales diferentes. 

 Palabras claves.  –   Moléculas HLA tipo l, enfermedad autoinmune, Complejo Mayor de Histocompatibilidad, linfocitos T, antígeno

leucocitario humano.

 Introducción..  –    Introducción El Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC, del inglés Major Histocompatibility Complex) es una región genética formada por un conglomerado de genes polimórficos (gran cantidad de variaciones en forma y tamaño), alineados en una región grande y continua del genoma, encontrada en todos los mamíferos , con

En un inicio, las moléculas de histocompatibilidad se estudiaban por su importancia en las reacciones de rechazo de tejidos trasplantados entre los individuos de la misma especie, hasta la década de los 60` y 70` cuando se descubrió que la función fisiológica de sus productos es la capacidad de captura y presentación de los antígenos peptídicos y presentarlos a los linfocitos T CD4+ y CD8+. El MHC ante la presencia de un antígeno, presenta  péptidos a los linfocitos T que conducen al inicio de una respuesta inmune adaptativa.

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En los últimos 50 años, se ha demostrado que los  polimorfismos en el locus del MHC (posición fija en un cromosoma, que qu e determina la posición de un marcador genético) influyen en muchos rasgos  biológicos críticos y en la susceptibilidad de individuos a enfermedades complejas,

LMP Y DM). Las TAP transportan  péptidos al RER y facilitan facilitan el anclaje a la clase l. Los genes LMP codifican para subunidades proteínicas catalíticas que convierten proteosomas estándares en inmunoprotosomas y generan péptidos

autoinmunes e infecciosas. Además de esto, recientemente se ha descubierto que el MHC desempeña un papel en algunos trastornos neurológicos, lo que implica componentes autoinmunes en estas enfermedades.

más eficientes. eficientes. Y por último los genes DM codifican para una molécula tipo clase ll que facilita la carga de péptidos antigénicos hacia moléculas de MHC ll.

 Desarrollo.  –  

  MHC

•

Clases de MHC

  MHC clase l: Es E s la región más telomérica.

•

Aquí se ubican los genes en los locus A, B Y C que codifican las moléculas clásicas HLA respectivas, así como los genes que codifican a las moléculas no clásicas.  Los genes que corresponden a esta clase codifican para glucoproteínas expresadas sobre la superficie de casi todas tod as las células nucleadas; la principal función de las  proteínas que codifica para clase l es la  presentación de antígenos proteicos endógenos a linfocitos T CD8+.

 

•

MHC clase ll: Los genes que corresponden a esta clase se localizan más cerca del centrómero y se ubican en tres principales locus: DP, DQ Y DR. codifican para glucoproteínas expresadas principalmente sobre APC (macrófagos, células dedríticas y células B), donde pueden presentar  principalmente péptidos antigénicos exógenos a células T CD4+. En esta región se encuentra también los genes que codifican a las moléculas m oléculas no clásicas (TAP,

clase lll:  Los genes que corresponden a esta clase se ubican entre las regiones genéticas de clase l y clase ll, donde se encuentra un grupo heterogéneo de genes que van a codificar para varias  proteínas diferentes, tales como aquellas que son componentes del complemento (C2, C4 y el factor B), las proteínas relacionadas con la inflamación (citosinas como TNF-a, LTA, LTB) o las de choque térmico, por lo que con frecuencia se describen en conjunto. Estructura de la molécula HLA

La organización genómica de la región MHC es una característica esencial para comprender cómo la expresión y la formación de las moléculas de HLA están reguladas y acopladas a su función de d e presentación de antígeno.

  Estructu Estructura ra de la molécula HLA l 

•

Las moléculas de clase I están formadas  por dos cadenas polipeptídicas, polipeptídicas, una cadena  pesada glucoproteica (α), con un peso molecular de 44 KD, codificada en el cromosoma 6, donde radica la mayor variabilidad o polimorfismo de la

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Otoney Intriago Vásquez, Jorge Cañarte Alcívar; El Complejo Mayor de Histocompat Histocompatibilidad  ibilidad   inmunoglobulina (Ig), un segmento transmembrana y una porción citoplasmática carboxiterminal. 

molécula, y otra cadena ligera denominada microglobulina β2 codificada en el cromosoma 15, que es invariable inv ariable e igual en todos los individuos.

  Cada molécula de la clase l o ll del MHC

•

La cadena pesada está organizada en tres

tiene una sola hendidura de unión al

dominios externos (α1, α2, α3), cada uno de ellos formado por aproximadamente 90 aminoácidos de largo. Los dominios α1 y α2 son los más polimórficos y fo rman una hendidura profunda, integrada por una gran variabilidad de aminoácidos, sitio destinado a albergar el péptido procesado. El dominio α3 es constante y está asociado a sociado mediante interacciones no covalentes a la cadena β2 microglobulina.

 péptido que liga un solo péptido de una vez, pero cada molécula del MHC puede ligar varios péptidos diferentes. 

  Los péptidos que se unen a las moléculas

•

del MHC comparten características estructurales que promueven esta interacción. 

  La asociación entre péptidos antigénicos y

•

moléculas del MHC es una interacción •

  Estructura de la molécula HLA ll 

La estructura de las moléculas de la clase ll del MHC se observan como dos cadenas  polipeptídicas unidas de forma no covalente (α  y β), codificadas en el cromosoma 6. Cada una de las cadenas tiene dos dominios extracelulares un segmento transmembrana y un segmento de anclaje citoplasmático (α1, α2 y β1, β2). Los dominios α2 y β2 muestran similitud de secuencia a la estructura de pliegue de inmunoglobulina. Los dominios forman entre sí el surco de unión a péptido, el cual, aunque similar al surco de unión a péptido de MHC clase l, este surco es formado por la asociación de dos moléculas separadas. Propiedades de las moléculas del MHC

  Todas las moléculas del MHC poseen

•

cuatro segmentos: Un segmento de unión al péptido o hendidura, un dominio tipo

saturable con un desprendimiento muy lento. 

El MHC en el rechazo de transplantes

En el caso de un trasplante, ya sea de órganos o de células madre, este varía en sus requerimientos de histocompatibilidad, siendo así que algunos requieren de una histocompatibilidad estricta como el trasplante de médula ósea, como también puede ser que la urgencia clínica impulse a evitar complicaciones en la compatibilidad donante  –   receptor, tal como sucede en el trasplante de hígado por ejemplo. Las moléculas HLA funcionan como antígenos: como antígenos:   estas pueden desencadenar una respuesta inmunitaria en el receptor, provocando el rechazo del trasplante. Este rechazo se atribuye a mecanismos agresivos del receptor contra el donante. En este proceso de rechazo se reconocen tres fases:

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  Fase de estimulación del Sistema Inmune

•

del receptor por parte de los antígenos del órgano trasplantado.

  Fase de reacción del Sistema Inmune, con

•

 producción de mediadores que activan las distintas células implicadas en el rechazo.

  Fase efectora de lesión de injerto: hay

•

células que infiltran el órgano rechazado y hay liberación de anticuerpos que dañan el injerto. En el caso de un trasplante pueden producirse dos tipos de rechazo mediado por las moléculas HLA:

  Rechazo hiperagudo, el cual se presenta

•

cuando el receptor posee anticuerpos anti-HLA preformados desde antes del trasplante, puede ser debido a transfusiones de sangre, a la generación de anti-HLA durante el embarazo o por la realización de un trasplante previo. Este rechazo es irreversible y poco frecuente.

  Rechazo agudo y disfunción crónica, se

•

debe a la formación de anticuerpos antiHLA en el receptor, contra las moléculas HLA presentes en las células endoteliales del órgano trasplantado.  Según las estructuras involucradas, existen dos  patrones de este tipo de rechazo: el el túbulointersticial que es el más común y muchas veces más fácil de superar, y el patrón vascular, que es más difícil de tratar. Para controlar estos procesos es necesaria una adecuada terapia inmunosupresora con un seguimiento estricto desde el momento del trasplante.

MHC y su relación con patologías

Una expectativa de esta relación es que alelos MHC particulares conferirían resistencia o susceptibilidad a patógenos infecciosos. El MHC humano tiene muchas asociaciones genéticas fuertes con enfermedades autoinmunes, pero las asociaciones reportadas con enfermedades infecciosas son mucho más débiles. En esencia, ha llevado a los mejores inmunólogos, inmunólogos , epidemiólogos y genetistas décadas proporcionar pruebas convincentes de tales asociaciones genéticas. genéticas. Recientemente, se ha demostrado que las células T CD4+ son esenciales para la producción óptimo de IFNy por las células T CD8+ en los pulmones infectados con tuberculosis, lo que indica que la comunicación entre estas dos poblaciones distintas de células efectoras es crítica para una respuesta inmune protectora contra esta infección. El  procesamiento y la presentación de antígenos deteriorados de los macrófagos infectados con Leishemania (que son las principales células residentes de este parásito) a las células T CD4+  podrían explicar una mayor susceptibilidad susceptibilidad a la leishmaniasis (conjunto de enfermedades zoonóticas y antroponóticas causadas por  protozoos). Sin embargo, cabe recalcar que las enfermedades asociadas con la expresión de alelos particulares del MHC son multifactoriales. En otras palabras, son varios los factores genéticos y ambientales que deben confluir para que la enfermedad se manifieste.

Conclusiones. –   Hemos visto que el Complejo Mayor de Histocompatibilidad es una región genética que se encuentra en todos los mamíferos, con

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modificaciones que varían de una especie a otra. El papel esencial de las moléculas HLA es la inducción y regulación de la respuesta inmune, la  presentación de péptidos antigénicos y el reconocimiento por el linfocito T. El polimorfismo de estas moléculas contribuye a la diversidad

4. 

 biológica de la especie humana, que permite permite hacer estudios poblacionales con marcadores asociados a enfermedades y trasplantes. Aunque la identificación es un desafío, la variación genética en el MHC es de importancia crítica por dos razones. Primero, arroja un indicio sobre el desarrollo de la autoinmunidad, la cual  puede darse como selección selección evolutiva impulsada  por patógenos de genes protectores o patógenos como desencadenantes de la autoinmunidad, y segundo, proporciona una mayor comprensión de la complejidad del sistema inmune humano. En última instancia, este conocimiento permitirá el diseño de mejores estrategias profilácticas y terapéuticas para lograr respuestas inmunes más equilibradas del paciente durante el tratamiento.

 Bibliografía..  Bibliografía 1.  Yolanda Trujillo Alvarez, Sergio Arce Bustard,  Rolando Viguera, Isabel Martínez Motas, Victor White Mediaceja. El complejo mayor de histocompatibilidad: Organización genética, estructura, localización y función. Panorama, Cuba y Salud. 2018; 13 (1): 53-57. 2.   Anna Carla Goldberg, Luiz Vicente Rizzo.  MHC structure and function  –   antigen  presentation. Part 1. Einstein (Sao Paulo). 2015; 13 (1). 3.   Marlieke L. M. Jongsma, Greta Guarda,  Robbert M. Spaapen. The regulatory network

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behind MHC class l expresión. Molecular  Immunology. 2019; 113: 113 : 16-21.  Marek Wieczorek, Esam T. Abualrous, Jana Slicht, Miguel Álvaro-Benito, Sebastián Stolzenberg, Frank Noé, Christian Freund.  Major Histocompatibility Complex (MHC) Class l and MHC Class ll Proteins: Conformational Plasticity in Antigen Presentation. Frontiers in Inmunology. 2017; 8: 292. Emily A. O´Connor, Helena Westerdahl, Reto  Burri, Scott V. Edwards. Avian MHC Evolution in the Era of Genomics: Phase 1.0. Cells. 2019; 8 (10): 1152.  Mollie M. Jurewicz, Lawrence J. Stern. Class ll MHC Antigen Processing in Immune and  Inflamation. Inmunogenetic. 2019; 71 (3): 171-187. Paul A. Roche, Kazuyuki Furuta. The ins and outs of MHC class ll  –   mediated antigen  processing and presentation. Nat Rev  Immunol. 2015; 15 (4): 203-216.

8.   Jim Kaufman. Generalists and Specialists: A  New View of How MHC Class l Molecules Fight Infectious Pathogens. Trends Immunol. 2018; 39 (5): 367-379. 9.  Kenneth L. Rock, Eric Reits, Jacques Neefles. Present yourself By MHC Class l and Class ll  Molecules. Trends Immunol. 2016; 37 (11): 724- 737. 10.  Vasiliki Matzaraki, Vinod Kumar, Cisca Wijmenga, Alexandra Zhernakova. The MHC locus and genetic susceptibility to autoinmune and infectoious diseases. Genome Biology. 2017; 18 (76). 11.  Jorge Cañarte Alcivar. Inmunología Básica: Un enfoque integral. 1.ª ed. Portoviejo, Ecuador. Ciencia Digital. 2019; 104-115.

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