REUMATOLOGIJA KOMPLETNA 100 str

Poglavlje 10

Reumatske bolesti S.Christine Kovacs, Allen R.Myers, Donald P.Goldsmith I

PRISTUP BOLESNIKU SA BOLOM U ZGLOBU A Detaljna anamneza i klinički pregled su kamen temeljac u ispitivanju bolesnika sa zglobnim tegobama (figura 10-1). 1. Korak 1. Da li je bol koncentrisan na zglob ili je lokalizovan u periartikularnim tkivima koja uključuju mišiće, nerve, burze, tetive ili ligamente? 2. Korak 2. Da li je artritis zapaljenski ili nezapaljenski? Važna činjenica koja pomaže u razlikovanju je trajanje jutarnje ukočenosti. Jutarnja ukočenost koja traje više od 1 sat ukazuje na zapaljenski artritis (npr. reumatoidni artritis), dok ukočenost koja traje manje od 1 sat ukazuje na nezapaljenski artritis (npr. osteoartritis). 3. Korak 3. Koliko zglobova je zahvaćeno? Koji je tip zahvaćenosti zglobova? Odgovori na ova pitanja obezbeđuju važne činjenice za dijagnozu. Na primer, ako je tip zahvaćenosti zhlobova asimetrični, mnogo je verovatnije da bolesnik ima seronegativnu spondiloartropatiju, posebno ukoliko ima udruženi zapaljenski bol u leđima. Ako je poliartritis simetričan, diferencijalna dijagnoza treba da uključi reumatoidni artritis, sistemski eritemski lupus(SEL), polimiozitis i sklerodermu. B Različiti laboratorijski testovi su od pomoći u postavljanju reumatološke dijagnoze. Neki su takođe korisni za procenu aktivnosti bolesti kod individualnih bolesnika. 1. Reaktanti akutne faze. Heterogena grupa proteina (npr. fibrinogen) koji se sintetišu u odgovoru na zapaljenje. a. Sedimentacija eritrocita (SE). Ova indirektna nespecifična mera sistemskog zapaljenja se izračunava na osnovu rastojanja u milimetrima koje nastane nakon pada eritrocita u specifičnoj epruveti za 1 sat. Porast reaktanata akutne faze povećava dielektričnu konstantu plazme što izaziva narušavanje odbojnih sila između eritrocita. To dovodi do povećane agregacije eritrocita, što uzrokuje da padaju brže i time povećavaju sedimentaciju eritrocita. Korisna je u dijagnostici temporalnog artritisa i reumatske polimijalgije (PMR), može biti od pomoći za procenu aktivnosti bolesti u ovim stanjima kao i u reumatoidnom artritisu. Ako je sedimentacija eritrocita veća od 100mm/h, infekcija ili malignitet treba da budu razmotreni u diferencijalnoj dijagnozi. b. C-reaktivni protein (CRP). Jetra produkuje ovaj pentamerni protein kao reaktant akutne faze u odgovoru na interleukin-6 (IL-6) i druge citokine. C-reaktivni protein je mnogo specifičniji od sedimentacije eritrocita; raste i pada mnogo brže. Visoko senzitivni CRP esej može da odražava poremećaje koji dovode do aterotrombotičnih događaja i može da predvidi kardiovaskularni rizik. 2. Reumatoidni faktor. Ovo antitelo protiv Fc dela imunoglobulina G (IgG) može biti IgG ili IgA klase, ali je uobičajeno IgM klase. Samo se IgM reumatoidni faktor rutinski meri u kliničkim laboratorijama. Iako je nađen u 75%-85% bolesnika sa reumatoidnim faktorom, javlja se i u drugim stanjima koje karakteriše hronična imunska stimulacija kao što su infekcija, malignitet i hiperglobulinemijska stanja. Reumatoidni faktor je takođe prisutan kod nekih normalnih individua, tipično kod onih starijih od 70 godina. Antitela na ciklične citrulinisane peptide (anti-CCP) [citrulin je aminokiselina koja nastaje od argininskinh

ostataka i prisutna je u upaljenoj sinoviji kod reumatoidnog artritisa] ima podjednaku senzitivnost kao IgM reumatoidni faktor (RF) u dijagnozi reumatoidnog artritisa ali je specifičniji i može biti mnogo korisniji u dijagnozi ranog reumatoidnog artritisa. 3. Antinukleusna antitela (ANA). Ova antitela, koja su upravljena protiv različitih nukleusnih antigena, su karakteristična za brojne poremećaje vezivnog tkiva. a. Pozitivna ANA su nađena kod 95% bolesnika sa SEL i, u manjem obimu, kod onih sa drugim stanjima kao što su diskoidni eritemski lupus, skleroderma, Sjögrenov sindrom, Raynaudov fenomen i vaskulitis. Drugi zapaljenski poremećaji udruženi sa pozitivnim ANA uključuju hronični aktivni hepatitis, intersticijalnu plućnu fibrozu, tuberkulozu, bolest izazvanu virusom humane imunodeficijencije (HIV) i malignitet.Određeni lekovi kao što su prokainamid, izoniazid i hidralazin su udruženi sa ANA pozitivnošću i antihistonskim antitelima. ANA ne treba da se rade kao skrining test jer su pozitivna u približno 5% normalne populacije (obično u niskim titrovima). b. Pozitivna ANA moraju biti interpretirana u svetlu bolesnikovih godina, pola i kliničkih podataka i podataka o uzimanju lekova. Nivo ANA titra je takođe važan; titrovi 1:160 i viši su udruženi sa većim kliničkim značajem nego niži titrovi. Specifični tipovi fluorescencije su udruženi sa određenim antitelima (tabela 10-1). 4. Komplement. Merenje aktivnosti (CH50) ili antigena (C3 ili C4) može biti korišćeno kao indirektno merilo formiranja imunskih kompleksa. Serumski komplement može biti snižen kao rezultat smanjene produkcije (urođena deficijencija ili bolest jetre) ili povećane potrošnje [npr. u SEL, vaskulitisu, mešovitoj krioglobulinemiji, sepsi, subakutnom bakterijskom endokarditisu (SBE)]. Tipično, nivoi C3 i CH50 su niski u aktivnom SEL. Kod bolesnika sa angioedemom, nizak C4 može biti ključan za dijagnozu hereditarnog angioedema (deficijencija inhibitora C1 esteraze). 5. Antineutrofilna citoplazmatska antitela (ANCA). Ova antitela, koja su upravljena protiv specifičnih proteina u citoplazmi neutrofila, detektuju se indirektnom imunofluorescencijom. Dva tipa ANCA postoje: citoplazmatska (c-ANCA) koju karakteriše difuzno bojenje i perinukleusna (p-ANCA) sa perinukleusnim tipom. Protein koji prepoznaju c-ANCA je proteinaza-3, a protein koji prepoznaju p-ANCA je najčešće mijeloperoksidaza. a. c-ANCA su visoko udružena sa Wegenerovom granulomatozom, sa senzitivnošću od 30%-90% i specifičnošću od 98%. Pokazano je da mogu biti od pomoći u praćenju aktivnosti bolesti. b. p-ANCA su udružena sa idiopatskim polumesečastim glomerulonefritisom, Churg-Straussovim sindromom, mikroskopskim poliangitisom, nodoznim poliartritisom i drugim imunološkim poremećajima. 6. Antifosfolipidna antitela. Određivanje u serumu uključuje enzimske imunoeseje (ELISA) za IgG ili IgM antikardiolipinska antitela, pozitivni lupusni antikoagulans ili lažno pozitivni test za sifilis [Venereal Disease Research Laboratory test (VDRL)]. Produženo parcijalno tromboplastinsko vreme (PTT) ili protrombinsko vreme (PT) mogu biti ključni za pristvo antifosfolipidnih antitela. Određivanje treba dalje da bude dopunjeno testovima mešavine koji ne bi trebalo da koriguju produženje mešanjem 1:1 sa normalnom plazmom. Drugi testovi za lupus antikoagulans uključuju razblaženo aktivisano PTT, kaolinsko vreme zgrušavanja, i Russellov test sa zmijskim otrovom. Anti-β2 glikoprotein 1 antitela, koja mogu biti pozitivna kod bolesnika sa poremećajem

zgrušavanja kada su drugi testovi koagulacije normalni, pozitivna su kod bolesnika sa antifosfolipidnim sindromom. Antikardiolipinska antitela identifikovana su i kod bolesnika sa infekcijama kao što je HIV i mogu biti indukovana lekom bez povećanja učestalosti zgrušavanja. 7. Krioglobulin. Postoje tri glavna tipa krioglobulina, koji su imunoglobulini ili kompleksi imunoglobulina koji spontano precipitiraju na niskim temperaturama. Tip 1 je udružen sa pojedinačnim monoklonskim imunoglobulinom; tip II je udružen sa mešovitim krioglobulinima sa monoklonskom komponentom koja deluje kao antitelo protiv poliklonskog IgG; i tip III, takođe udružen sa mešovitim krioglobulinima, najteži za detekciju jer je obično prisutan u malim količinama i sporije precipitira. Mešoviti krioglobulini su često prisutni kod bolesnika sa bolestima vezivnog tkiva. Osim toga, nađeni su u infekcijama, limfoproliferativnim bolestima, bolestima jetre [hepatitis B (HBV) i hepatitis C (HCV)] i bolestima bubrega kao što je proliferativni glomerulonefritis. 8. Testiranje antitela na Lajmsku boreliozu. Merenje obično uključuje indirektnu imunofluorescenciju ili ELISA test. Zbog visoke učestalosti lažno pozitivnih nalaza, Western blot esej je potreban kao potvrdni test. 9. Humani leukocitni antigen (HLA). Kod belaca je opažena jaka udruženost HLA-B27 sa seronegativnim spondiloartropatijama kao što je ankilozirajući spondilitis. Nažalost, HLA-B27 je nađen kod 3% zdravih američkih afrikanaca i 8% zdravih belaca; na taj način je njegova dijagnostička primena ograničena. HLA određivanje DR lokusa, posebnoDR4 alela koji označava težu bolest u reumatoidnom artritisu je trenutno samo u fazi istraživanja ali može imati širu primenu u budućnosti. 10. Analiza sinovijske tečnosti. Analiza sinovijske tečnosti je vrlo bitna u ispitivanju artritisa. Može biti korisna u razlikovanju zapaljenskog artritisa od nezapaljenskog artritisa, i neophodna je za potvrdu prisustva ili odsustva gihta ili pseudogihta i u ispitivanju mogućeg septičnog zgloba. a. Ako se dobije samo mala količina tečnosti, treba da bude poslata na bojenje po Gramu i kulturu. Broj leukocita može da pomogne u svrstavanju tečnosti u grupe (tabela 10-2). Nalaz hemartroze treba da pobudi sumnju na traumu, i sklonosti ka krvarenju (npr. korišćenje antikoagulanasa, hemofilija, tumori, skorbut) i pigmentni vilonodularni sinovitis. b. Kompenzatorna polarizaciona mikroskopija je neprocenljiva tehnika za ispitivanje sinovijske tečnosti. Igličasti kristali mononatrijum urata su jasno negativno birefrigentni, izgledaju žuto kada im je duža osovina paralelna sa kompenzatorom. Kristali kalcijum pirofosfat dihidrata (CPPD) su obično u obliku romba sa tupim krajevima, i izgledaju plavo kada im je duga osovina paralelna sa kompenzatorom.

Da li je bol koncentrisan u zglobu

Ne

Razmotriti bol koji se odnosi na periartkularne, mekotkivne i vaskulne/nervne probleme Osreoartritis Da li je monoartikularan? Trauma Avaskularna nekroza

Da Da li je proces inflamacijski? Ne Da

Da li je poliartikularan?

Da li je monoartikularan?

Osteoartritis Hemohromatoza

Da li je poliartikularan?

Da li je simetričan?

Da li je asimetričan?

Infekcija Kristalni artritis Monoartikularna prezentacija poliartikularnog artritisa Da li traje > 2 meseca? zapaljenski

Da li postoji bol u leđima?

Da RA SEL Polimiozitis Skleroderma

Ne Infekcija Virus (hepatitis, rubela, parvovirus, HIV) Serumska bolest

Da Ankilozirajući spondilitis Reaktivni artritis Psorijazni artritis Enteropatijska artropatija

Ne Infekcija Lajmska bolest Asimetrična prezentacija simetričnog artritisa

FIGURA 10-1 Pristup bolesniku sa bolom u zglobu. Procena hroničnog poliartritisa zahteva detaljnu anamnezu i klinički pregled da bi se otkrile sistemske osobine tipične za druge bolesti koje mogu da prouzrokuju artritis. Odabrano laboratorijsko i radiografsko testiranje može takođe biti korisno. RA = reumatoidni artritis; HIV=virus humane imunodeficijencije; SEL=sistemski eritemski lupus.

TABELA 10-1 Imunološka specifičnost pojedinačnih antinukleusnih antitela (ANA) Reaktivnost antitela na antigen Antitela na dlDNK (merena Farrovim esejom)

Tip Ivični; homogeni

Antitela na histone

Homogeni

Antitela na ekstraktibilne nukleusne antigene Smith

Mrljasti

RNP SSA/SSB

Antitela na centromere

Centromere

Udruženost sa bolešću Specifična za SEL, korisna za praćenje aktivnosti bolesti, posebno lupusnog nefritisa Lekom izazvan lupus, ali mogu biti prisutna i u SEL Specifična za SEL ali prisutna u samo 25% bolesnika NBVT Česta u Sjögrenovom sindromu i SEL SSA su udružćena sa fotosenzitivnošću SSB su udružena sa neonatalnim lupusom i kongenitalnim srčanim blokom KREST

RNP = ribonukleoprotein; NBVT=nediferentovana bolest vezivnog tkiva; KREST= ograničena skleroderma sa kalcinozom, Raynaudovim fenomenom, dismotilitetom ezofagusa, sklerodaktilijom i teleangiektazijama.

TABELA 10-2 Kategorizacija sinovijske tečnosti Kategorija Normalna Nezapaljenska Zapaljenska Pioartroza

Broj leukocita (po mm3) 0-200 200-2000 2000-50000 > 50000

Procenat PMN < 10 (> 50 monocita) < 20 20-70 > 70

Udružena stanja Osteoartritis, trauma RA, giht, pseudogiht, SEL Septički artritis; ali se može videti u gihtu, RA i reaktivnom artritisu.

PPRISTUP BOLESNIKU SA BOLOM U LEDJIMA A Donji deo ledja čine 5 lumbalnih( slabinskih) pršljenova,sakrum(krsna kost),kokcigelna kost(repna kost) i ilijačne(crevne) kosti.Nervni korenovi,lumbosakralni i pudendalni pleksusi nastaju u ovoj regiji.Kičmena moždina se završava na nivou L1 i ispod ovog nivoa cauda equina ispunjava kičmeni kanal sve do repne kosti.Kod većine bolesnika sa bolom u donjem delu ledja uzrok je benigne prirode i neurološke smetne se ne javljaju.Uprkos podrobno uzetoj anamnezi i fizičkom pregledu,anatomska struktura iz koje bol ishodi često ostaje nepoznata,,ipak,fizikalni pregled je najvažniji u proceni potrebe urgentne evaluacije i specifične terapije.(Dijagram 102).Na svu sreču,u najvećem broju slučajeva uzroci bola su benigne prirode i stanje se popravlja unutar nekoliko dana do nekoliko nedelja. 1. Prvi stepen. da li bol potiče iz kičme i njoj bliskih potpornih struktura ili se projektuje u kičmu iz manje-više udaljenog područja? Najčešći uzroci refleksnog bola u donjem delu ledja prikazani su u Tabeli 10-3. 2. Drugi korak.Da li je bol povezan sa sindromom caudae equinae?Karakteristike ovoga sindroma su bol u donjem delu ledja,disfunkcija mokraćnog mehura(urinarna retencija ili inkontinencija),perianalna anestezija,atonija sfinktera,,slabost donjeg ekstremioteta.Može biti udružen sa tumorom ili velikom centromedijalnom hernijacijom diskusa i zahteva hitnu neurološku konsultaciju i magnetnu rezonancu(NMR). 3.Treći korak. Da li prisutni znaci upozorenja koji sugerišu sistemski karakter bolesti? Pored već navedenog sindroma,treba misliti na potencijalni malignitet,infekciju i inflamatornu spondiloartropatiju 4. Četvrti korak. Pravac pružanja bola je od koristi u utvrdjivanju etiologije bola.Većina bolesnika sa bolnim ledjima ima lokalizova bol.U ovom slučaju je bol najverovatnije posledicva istezanja mišića i iliogamenata,mada se precizna anatomska dijagnoza ne moiže utvrditi.Bol koji zrači prema zadnjoj loži nadkolenice ima drugačiju diferencijalnu dijagnozu u odnosu na bol koji zrači prema prednjoj loži i moraju se pažljivo razmatrati svi entiteti navedeni u dijagramu 10-3 pri uzimanju anamneze i obavljanju fizičkog pregleda bolesnika.Bol koji zrači sve do u stopalo najverovatnije se ima pripisati disko-radikularnom konfliktu.Nelagoda u stopalu je često ovim bolesnicima veči problem od samog bola u ledjima. 5. Peti korak Ako nema dokaza za sistemsku bolest,refleksno poreklo bola i neurološkog deficita,tretman treba da bude usmeren ka smanjenju bola primenom nesteroidnih antiinflamatornih lekova.Narkotike izbegavati. Postoje dokazi da je primena miorelaksatora u prekidanju ciklusa bol-spazam-bol,korisna.Mirovanje samo prva dva dana..Fizikalna terapaija je takodje za preporuku. 6.Šesti korak Ako bol perzistira duže od 6 nedelja ,potrebna je dalja evaluacija.Uraditi kompletnu krvnu sliku(KKS),sedimentaciju eritrocita(SE) i alkalnu fosfatazu(AP).Konvencionalna radiografija na žalost nije dovoljno senzitivna u ranom otkrivanju metastaza i infkcije.Kad god postoji opravdana sumnja na ovakva stanja,postoje indikacije za CT,NMR ili scintigrafiju kosti.Elektromiogram(EMG) je takodje koristan u diskriminaciji nervnih lezija. 7.Neorganski bol u ledjima je težak diferencijalno dijagnostički problem.Na ovakvu mogućnost kliničar treba da posumnja kod nekonzistentnog fizikalnog nalaza ili nalaza koji se menja kada je pacijent pod stresom. B Imaging procedure imaju značajnu ulogu u evaluaciji procesa. 1.Radiografija je dostupna i relativno jeftina procedura i to su njene glavne prednosti.AP i bočni položaji su pogodni za procenu visine pršljenskog tela i intervertebralnog prostora.U ovim se položajima takodje može grubo proceniti mineralna koštana gustina.Kosi položaji služe za

evaluaciju spondiloze.Glavni nedostatak je nemogućnost evaluacije mekih tkiva kao ni otkrivanje ranih stadijuma infekcije i maligniteta.Kao uostalom i sve druge imaginf procedure,klasična radiografija može identifikovati promene koje uopšte nisu relevantne za postojeću simptomatologiju. Tabela 10-3 Uzroci refleksnog bola u ledjima Retroperitonealni Tumori-limfomi Hematomi Fibroza Renalni-pijelonefritis,perinefriticni apsces,nefrolitijaza Intra-abdominalni Pankreatitis Holecistitis Perforacija cira Aneurizma abdominalne aorte Oboljenja male karlice Prostate-prostatitis karcinom prostate Uterusa-karcinom,endometrioza

Slabinski bol (SB) DA Da li bol potiče iz kičme i potpornih tkiva?

DA

NE

Razmotriti refleksni bol (vidi tabelu 10.3.)

DA

Simptomi caude equine

Dalja RTG procena i osnovna laboratorijska obrada: KKS, SE, ev. druge imaging procedure zavisno od anamneze i fizičkog nalaza

DA

NE Da li postoje znaci upozorenja? - starost >50 - temperatura - gubitak težine - anamneza o malignoj bolesti - bol koji se pogoršava u mirovanju - infekcija IVDA

HitnaDA MRI evaluacija i neurološka konsultacija

NE

Slabinski bol sa iradijacijom zadnjom stranom nadkolenice

Misliti na meko tkivo, diskus, faset zglobove, stražnje elemente, sakroilijačne zglobove i stenozu.

Slabinski bol sa iradijacijom prednjom stranom nadkolenice

Misliti na nespinalni uzrok: kuk, hernija, bubreg (nefrolitijaza), retroperitonealne probleme, perifernu neuropatiju

NE Slabinski bol sa bolom u stopalu

Misliti na neurološki ili radikularni problemnajčešće diskus hernija.

Slabinski bol

Misliti na povredu mišića ili ligamenata.

Simptomi < 6 nedelja DAAA Konzervativna terapija

DA

Neuspeh konzervativne terapije Dijagram 10.2. Pristup bolesniku sa slabinskim bolom. SB= slabinski bol, KKS=krvna slika, SE=sedimentacija

2.Kompjuterizovana tomografija(CT) je korisna u proceni koštane arhitekture.Može biti korisna u evaluaciji nervne kompresije i stenoze spinalnog kanala naročito ukoliko su ove pojave povezane sa degenerativnim promenama facet zglobova.

3.Magnetna rezonanca (NMR) je superiorna u odnosu na CT kada je reč o vizualizaciji mekih tkiva(ligamenti,kostna srž,sadržaj spinalnog kanala).Jedna od glavnih prednosti jeste mogućnost rane dijagnostike metastaza i u proceni stepena infekcije.Uz ovo NMR vidi intra i ekstratekalne nervne puteve.Činjenica da NMR ne vidi kost čini je nepodobnom tehnikom u identifikaciji preloma naročiti posteriornih segmenata. 4.Scintigrafija kosti je korisna u identifikaciji okultnih fraktura,infekcija i metastaza i u njihovoj diferencijaciji prema degenerativnim procesima.Trostepena scintigrafija kosti se rutinski koristi u dijagnostici osteomijelitisa. C Najčešći uzroci bola u ledjima. 1. Akutni a.Istezanje je čest uzrok ledjnog bola,najčešće povezano sa prekomernom upotrebom.Bol je lokalizovan u mišićima i liagementima. b. Discus haernia je najčešće povezana sa prekomernim opterećenjem kičmenog stuba. Kompresija nervnog korena sa superponiranim inflamatornim odgovorom i hemijskom iritacijom korena rezultiraju radikulopatijom.Bol je obično mukotrpne težine i iradira duž jedne noge.Pravac propagacije bola i utrnulosti odredjen je nivom hernijacije. c. Vertebralana kompresivna fraktura se obično prezentuje akutnim intenzivnim lokalizovanim bolom sa smanjenim opsegom pokreta u trajanju od oko 6 sedmica.Ako bol perzistira ili se udružuje sa sistemskim znacima bolesti, treba posumnjati na malignu bolest i nastaviti sa ispitivanjem u tom pravcu. 2. Hronični a. Spinalna stenoza je suženje kičmenog kanala najčešće uslovljeno degenerativnim promenama kao što su protruzija diskusa ili hipertrofični osteoartritis facet zglobova.Sa pokušajem pacijenta da hoda dolazi do kongestije u delu kičmene moždine i posledične kompresije nervnog korena i odgovarajućih funkcijskih ispada.Simptomi su obično bol u ledjima i nozi sa pratećim parestezijama koje se tegobe pogoršavaju opterećenjem. Klaudikacije donjeg ekstremiteta i nagnutost put napred u hodu su kljuični nalaziU fizičkom pregledu može da se nadje ugašen Ahilov refleks.Treba isključiti dijabetičnu neuropatiju i vaskularne klaudikacije. i. Centralna stenoza kanala se javlja kod nalaza osteofita na donjim artikularnim procesusima ili kod hipertrofije žutih ligamenata i anulus fibrozusa. ii. Neuroforaminalna stenoza je uslovljena ostefitima sa gornjih artikularnih procesusa ili stražnjim korporalnim osteofitima. b. Degeneracija intervertebralnih zglobova i intervertebralnog diskusa je najčešći uzrok hroničnog bola u ledjima koji se pogoršava mehaničkim opterećenjem.Tipično je da nema znakova radikularne kompresije. c. Spondylolisthesis je pojam koji se odnosi na subluksaciju gornjeg u odnosu na donje pršljensko telo.U mnogim slučajevima je ovo anatomski tj.radiografski nalaz bez značaja za aktuelne tegobe. d. Spondylitis ankylopoetica je inflamatorno oboljenje aksijalnog skeleta i sakroilijačnih zglobova. Glavna karakteristika bolesti je bol duž kičmenog stuba inflamatornog ritma.(Vidi poglavlje IV). e. Discitis. Na infekciju intervertebralnog diska treba sumnjati kod hroničnih bolesnika ili bolesnika sa sistemskom infekcijom i bolom u ledjima.Promptna terapija je indikovana radi prevencije vertebralnog kolapsa i formiranja epiduralnog apscesa.

III REUMATOIDNI ARTRITIS A Definicija Reumatoidni artritis je hronični imunološki posredovan zapaljenski poremećaj nepoznatog uzroka koga karakteriše proliferacija sinovijskih ćelija i zapaljenje sa posledičnom destrukcijom susednog zglobnog tkiva. Karakteristika ispoljavanja je poliartikularna, simetrična zahvaćenost zglobova kao i karakteristična vanzglobna zahvaćenost. Reumatoidni faktor je često prisutan u serumu pogođenih osoba. (vidi I B 2). B Epidemiologija 1. Prevalencija i distribucija prema polu. Čak 1% odraslih može da ima reumatoidni artritis, zavisno od kriterijuma korišćenih za dijagnozu. Klinički značajne forme bolesti su ređe – 0.5% žena i 0.1% muškaraca imaju oblike bolesti koji zahtevaju dalji tretman. 2. HLA udruženost. Postoji povećana prevalencija aloantigena HLA-DR4 ćelija B kod bolesnika sa reumatoidnim artritisom. Dokazi takođe sugerišu da slične aminokiselinske sekvence koje kodira treći hipervarijabilni region DR β lanca mogu da objasne udruženost bolesti sa HLA-DR4, -DR1, -Dw4, -Dw14 i –Dw15. HLA-DR4 pozitivnost je takođe marker za mnogo teži reumatoidni artritis. 3. Seropozitivnost za reumatoidni faktor. Bolesnici koji imaju reumatoidni faktor u serumu izgleda da imaju različitu bolest u odnosu na bolesnike koji su seronegativni. Seropozitivni bolesnici imaju sklonost da imaju mnogo težu bolest, više erozija i više vanzglobnih osobina. C Etiologija Nema pojedinačnog faktora ili agensa poznatog da uzrokuje reumatoidni artritis. Pretpostavlja se da početni događaj (moguće infekcija) stupa u interakciju sa genetski uspostavljenim imunskim odgovorom domaćina što određuje da li će se početni sinovitis obuzdati ili proširiti. 1. Ekstra-artikularni agens. Najranije zapaljenske promene u reumatoidnom zglobu uključuju zapaljenje i okluziju malih subsinovijalnih sudova što sugeriše da agens dospeva cirkulacijom u zglob. 2. Infektivni agensi. Infektivna etiologija je sugerisana obzirom da su partikule slične virusu često prisutne u biopsijama sinovije rano tokom bolesti i jer se poliartritis javlja udružen sa brojnim humanim i životinjskim bakterijskim ili virusnim bolestima. Međutim, nije otkriven direktan dokaz infekcije. Simetrični zapaljenski artritis može da nastane kod bolesnika koji imaju infekciju parvovirusom ili rubelom, mada nalazi na zglobovima nisu tipično postojani. 3. Genetski faktori. Genetska predispozicija za izmenjeni imunski odgovor je verovatno značajna za reumatoidni artritis. Nema poznate udruženosti bolesti sa HLA-A ili HLA-B haplotipovima, ali značajna udruženost postoji između reumatoidnog artritisa i prisustva HLA-DR4 i srodnih aloantigena glavnog kompleksa histokompatibilnosti (MHC). Prisustvo tog i drugih genetski kodiranih aloantigena imunskog odgovora može biti važno u modulisanju ćelijskog i humoralnog imunskog odgovora domaćina na potencijalne etiološke agense. 4. Efekat Epstein-Barr virusa na imunski odgovor. Bolesnici sa reumatoidnim

artritisom imaju nedostatak sposobnosti da regulišu ćelije B inficirane sa Epstein-Barr virusom. Virus može da deluje kao poliklonski aktivator B-ćelijske antitelne produkcije u reumatoidnom artritisu, i kao takav, može da igra ulogu u održavanju (ne započinjanju) bolesti. D Patogeneza Nepoznati etiološki agens (egzogeni ili „izmenjeni“ endogeni) započinje nespecifični imunski odgovor. Većine dokaza podržava hipotezu da je RA bolest vođena ćelijama T (figura 10-3). Na figuri nije naznačena produkcija imunoglobulina (RF) od strane ćelija B i aktivacija vaskulnih adhezionih molekula. Jednom kada se ćelije T aktiviraju, infiltrišu sinovijum, što dovodi do proliferacije vaskulnih i sinovijskih ćelija (formiranje panusa) i eventualne resorpcije hrskavice i destrukcije kosti. Geni imunskog odgovora takođe mogu biti važni u određivanju tipa, intenziteta i hroniciteta imunskog odgovora. 1. Interakcije sinovijskih ćelija su važne za održavanje zglobnog zapaljenja. Intraćelijske poruke se prenose citokinima (mali proteini koji mogu da prošire i održavaju zapaljenje u reumatoidnom zglobu). U osnovi, citokini koje produkuju makrofazi i fibroblasti [IL-1, IL-6, granulocitno-makrofagni faktor stimulacije kolonija (GM-CSF), faktor nekroze tumora-α (TNFα))] prisutni su u visokim koncentracijama u reumatoidnoj sinoviji. Limfokini koje produkuju ćelije T [IL-2, IL-3, IL-4, interferon-γ (IFN-γ)], prisutni su u relativno niskim koncentracijama, izgleda da su suprimirani supstancama koje sekretuju makrofazi. a. Makrofazi-ćelije T. Međusobne veze makrofaga i pomoćničkih ćelija T (Th) [CD4+ ćelije T] su centralne za širenje imunskog odgovora. Makrofazi obrađuju antigen i prikazuju ga (udruženog sa klasom II MHC molekula) CD4+ ćelijama T, koje tom interakcijom mogu da budu aktivirane. Određeni bakterijski toksini ili retrovirusni proteini mogu da deluju kao superantigeni, da se vezuju za HLA molekule ili direktno za receptore ćelija T, i time potencijalno prošire zapaljenski proces. b. Ćelija Th-ćelija B. Aktivirane CD4+ ćelije T stimulišu proliferaciju ćelija B i njihovu diferencijaciju u ćelije koje produkuju antitela. Ove ćelije B su strojevi za produkciju reumatoidnog faktora. c. CD4+ ćelije T – sinovijske ćelije. CD4+ ćelije T produkuju solubilne medijatore (limfokine) koji mogu da modulišu funkciju ćelija koje oblažu sinoviju, i onih koje su slične makrofazima kao i onih koje su slične fibroblastima. Sloj ćelija sličnih fibroblastima produkuje kolagenazu i prostaglandine, i stimuliše rast vezivnog tkiva; svi ovi efekti mogu biti važni za destruktivni efekat sinovijskog panusa. d. Makrofazi-endotelne ćelije. Prorastanje kapilara je važno u propagaciji sinovitisa i kasnijem rastu panusa. Makrofazi putem heparin-vezujućeg faktora rasta daju signal kapilarnim endotelnim ćelijama da migriraju i da se umnožavaju. 2. Faza sinovijske tečnosti a. Za razliku od mononukleusnog odgovora u sinoviji, neutrofili su predominantne ćelije u zapaljenju reumatoidne sinovijalne tečnosti. Brojni faktori hemotaksični za neutrofile prisutni su u upaljenom zglobu [npr. fragmenti komplementa, leukotrijen B4 (LTB4), imunski kompleksi sa reumatoidnim faktorom]. Ovi neutrofili oslobađaju kiseonične slobodne radikale i hidrolitične enzime koji mogu da unište hrskavicu. b. Bakterijski, mikobakterijski i humani proteini (heat shock proteini) dele mnoge antigenske sekvence i mogu unakrsno da reaguju sa kolagenom ili molekulima proteoglikana; zbog čega infekcija može da stvori autoimunitet ili lokalizuje zapaljenski odgovor u zglobu. 3. Reumatoidni faktor (vidi I B 2). Sinovija produkuje imunoglobuline, od kojih se većina sastoji od IgM i IgG reumatoidnih faktora. Ovi imunoglobulini formiraju komplekse u

sinovijskoj tečnosti, koji aktiviraju komplement. Agregate reumatoidnih faktora gutaju makrofazi (koji sekretuju citokine) i neutrofili (koji oslobađaju digestivne enzime); oba dejstva mogu da prošire zapaljenje. 4. Hronične proliferativne lezije. Masa fibroblastnih, vaskulnih i zapaljenskih ćelija (tzv. panus) nakuplja se na ivici granice između sinovijske membrane i hrskavice. Destruktivni kapacitet reumatoidnog artritisa je udružen sa formiranjem panusa i produkcijom monokina kao što su TNF, IL-1 i mataloproteinaza. Ove abnormalnosti zajedno dovode do destrukcije kosti i hrskavice. 5. Destrukcija zgloba. Destruktivne promene su nepredvidive, i u suprotstavljeni antizapaljenski citokini [npr. faktor transformacije rasta-β (TGF-β)] mogu da nishodno regulišu efekte IL-1 i TNF-α što dovodi do oporavka hrskavice i imunosupresije. Nativni IL-1 inhibitori imaju slična dejstva. Ovi kompenzatorni mehanizmi su često prevaziđeni, i nezaustavljiva sinovijska inflamacija i proliferacija može da dovede do gubitka hrskavice i kosti kao i anatomskih deformiteta. Sekundarne degenerativne bolesti zglobova su rezultat kontinuirane inflamacije i promena u biomehaničkim silama opterećenja zgloba. E Kliničke osobine 1. Sinovitis a. Zahvaćenost zglobova. jasno simetrična, obostrana zahvaćenost zglobova je tipična, često su pošteđeni distalni interfalangealni (DIP) zglobovi šaka. Zahvaćenost metakarpofalangealnih (MCP) i proksimalnih interfalangealnih (PIP) zglobova i ručja je toliko česta da je deo revidiranih kriterijuma Američke asocijacije za reumatizam (ARA) za dijagnozu bolesti (tabela 10-4). b. Zahvaćenost tetiva i ligamenata. Sinovijalni omotači van zglobova mogu takođe biti zahvaćeni. (1) Tendinitis palmarnih fleksora može da uzrokuje sindrom karpalnog tunela (2) Tendinitis rotatorne manžetne može da uzrokuje bol u ramenu i ograničenje pokreta. (3) Zahvaćenost atlantoaksijalnog ligamenta u vratnoj kičmi može da dovede do nestabilnosti između C1 i C2 pršljenova i potencijalnih neuroloških tegoba. 2. Vanzglobne osobine (tabela 10-5) češće postoje kod bolesnika koji su seropozitivni za reumatoidni faktor i bolesnika koji imaju težu i izraženiju bolest. a. Reumatoidni čvorići su najčešća osobina vanzglobne bolesti i nađeni su kod 20%-25% bolesnika. Ove čvrste, potkožne mase tipično se nalaze u zonama ponavljanih trauma (npr. ekstenzorne površine podlaktica), iako mogu da nastanu i u visceralnim organima (npr. pluća). b. Zahvaćenost očiju je takođe česta. Keratokonjunktivitis sicca se viđa kod 10%-15% bolesnika sa reumatoidnim artritisom koji imaju sekundarnu formu Sjögrenovog sindroma (vidi X). Često diskretno zapaljenje tipa skleritisa ili episkleritisa nastaje ređe. c. Zahvaćenost drugih organa je prikazana u tabeli 10-5. F Dijagnoza Reumatoidni artritis je postojani, zapaljenski poliartritis tipično simetričan po distribuciji. Dijagnostikuje se po isključenju drugih formi poliartritisa koji ga mogu imitirati. Bolesnik mora imati artritis najmanje 6 nedelja da bi se odbacili virusni sindromi ili drugi uzroci nepostojanog poliartritisa. Nalaz reumatoidnog faktora u serumu je od koristi kod bolesnika koji imaju druge osobine inflamacijskog poliartritisa, ali čak 40% bolesnika sa reumatoidnim artritisom nemaju ovaj marker u početku.

1. Anamneza. Bolesnici sa reumatoidnim artritisom često imaju dugotrajnu (> 1 sat) jutarnju ukočenost. Bol u zahvaćenim zglobovima je tipično gori ujutru. Opšte tegobe (gubitak u telesnoj masi, gubitak apetita, malaksalost) su česte. 2. Klinički pregled. Klasično zahvaćeni zglobovi su ručja i MCP i PIP zglobovi šaka; DIP zglobovi su obično pošteđeni, kao i aksijalni skelet izuzev vratne kičme. Otok mekih tkiva, a ne povećanje kostiju, je tipičan oko zahvaćenih zglobova, osim ukoliko ne nastanu sekundarne degenerativne promene; ograničena pokretljivost zglobova i toplina mogu biti opaženi. Reumatoidni čvorići su često prisutni u jako ispoljenoj bolesti; mogu biti nađeni iznad ekstenzornih izbočina, posebno blizu olekranona. 3. Laboratorijski nalazi. Kompletna krvna slika (CBC) može da otkrije normocitnu, normohromnu anemiju hronične bolesti, leukocitozu i trombocitozu. Ovi nalazi zajedno sa povišenom sedimentacijom eritrocita odražavaju hroničnu inflamaciju. Reumatoidni faktor (vidi I B 2). Nalaz u sinovijskoj tečnosti ukazuje na blago do srednje zapaljenje; broj leukocita je 5000-25000/mm3 i sastoje se uglavnom od neutrofila. 4. Radiografski nalazi. Rane karakteristike uključuju otok mekog tkiva i gubitak kosti u periartikularnim zonama (periartikularna osteopenija). Znaci postojane inflamacije uključuju gubitak kosti na ivicama zgloba (erozije) i suženje zglobnih prostora kao rezultat gubitka hrskavice. 5. Diferencijalna dijagnoza. (vidi figuru 10-1). Obzirom da je reumatoidni artritis jedna od mnogih bolesti koju karakteriše hronična poliartikularna inflamacija, dijagnoza se bazira na isključivanju drugih takvih bolesti i traženju simetričnog periartikularnog otoka mekih tkiva i zapaljenskih karakteristika reumatoidnog artritisa. a. Vanzglobni poremećaji. Fibromijalgija je sindrom generalizovanog bola i osetljivosti u specifičnim zonama mekih tkiva, bez zahvaćenosti zglobova ili zapaljenja. Tetive, neurološke i vaskulne tegobe takođe mogu da imitiraju bol u zglobu. b. Nezapaljenski poremećaji (1) Osteoartritis obično uzrokuje pre otivcanje kosti nego mekih tkiva i tipično zahvaćeni zglobovi su DIP i PIP zglobovi šaka, kukovi i kolena. Lumbalna i cervikalna kićma takođe mogu biti zahvaćene. Opšti i zapaljenski znaci su otsutni, i broj leukocita u sinovijskoj tečnosti je manji od 2000/mm3. (2) Metabolički poremećaji (npr. CPPD, hemohromatoza, Wilsonova bolest) prouzrokuju degenerativne promene u atipičnim zglobovima (npr. MCP zglobovi). c. Zapaljenje aksijalnih zglobova. Zapaljenje aksijalnih zgobova (posebno sakroilijačnih zglobova) je karakteristično za spondiloartropatije i treba ispitati zapaljenski bol zbog sakroiliitisa. Zapaljenski bol u leđima je postepen, svakodnevni bol koji počinje u sakroilijačnim zonama i tipično je udružen sa dugotrajnom jutarnjom ukočenošću. Pogoršava se mirovanjem a smanuje vežbanjem čto je suprotno mehaničkom bolu u leđima. Odsustvo zahvaćenosti sakroilijačnih zglobova ne isključuje ove poremećaje, ali njihovo prisustvo čini spondiloartropatije verovatnim. d. Oligoartikularna prezentacija. Izvesne bolesti moraju biti ozbiljno razmotrene ukoliko početna zapaljenska prezentacija uključuje četiri ili manje zglobova i to asimetrično. Ovi poremećaji uključuju kristalne bolesti, infekcijske artritise (npr. Lajmska bolest, gonokokcemija, endokarditis, reumatska groznica), i spondiloartropatije (npr. reaktivni artritis, psorijazni artritis). e. Poliartikularna prezentacija. Takođe je važno razmotriti zapaljenske poremećaje koji u početku zahvataju četiri ili više zglobova i to skoro simetrično. Iako je reumatoidni artritis prototip, mnoge druge bolesti moraju biti razlikovane, na osnovu kliničkih osobina ili

zahvaćenosti organa netipičnih za reumatoidni artritis. Detaljna anamneza i klinički pregled sa osnovnim laboratorijskim nalazima su kritični za prepoznavanje poremećaja koje karakteriše poliartritis. (1) Druge reumatske bolesti (npr. lupus, skleroderma, polimiozitis/dermatomiozitis, PMR, vaskulitis) razlikuju se po osobinama primarne bolesti. (2) Virusni poremećaji (npr. rubela, HBV, infekcija parvovirusom) razlikuju se na osnovu tipičnog raša, seroloških markera ili zahvaćenosti organa. (3) Maligniteti mogu da se manifestuju bolom u dugim kostima, maljičastim prstima i periostitisom koji imitira poliartritis (hipertrofična osteoartropatija) ili kao paraneoplastički poliartritis. (4) Sarkoidoza ispoljava medijastinlnu adenopatiju na radiografiji grudnog koša i obično nodozni eritem kada postoji i poliartritis (5) Amiloidoza je udružena sa Kongo crveno-pozitivnim depozitima u tipičnim organima, potkožnom tkivu i zglobovima. G Terapija Kod svih bolesnika sa reumatoidnim artritisom pokušava se da se kontroliše bol i smanji zapaljenje bez izazivanja nepoželjnih sporednih efekata. Očuvanje zglobne funkcije i sposobnosti da se održi kvalitetan život su važni dugoročni ciljevi. 1. Nefarmakološka terapija a. Edukacija bolesnika. Edukacija bolesnika o procesu bolesti je posebno važna u hroničnim bolestima kao što je reumatoidni artritis u kojima je poštovanje instrukcija i medikamentnog tretmana ključno za ishod. (1) Opis bolesti. Različiti tokovi bolesti u reumatoidnom artritisu moraju biti opisani, sa naznakom da se bolesnici dobro osećaju ukoliko se tretiraju na odgovarajući način. Hronicitet i povremeno javljanje simptoma mora biti prodiskutovano tako da bolesnici shvate da su spontane promene u dugom toku bolesti normalne. Bolesnicima mora biti objašnjena sistemska priroda procesa bolesti tako da i oni i njihove porodice razumeju slabost, malaksalost i gubitak telesne mase koji često prate ovu bolest. (2) Mirovanje i vežbe. Bolesnicima treba da bude savetovano da miruju ili štede akutno zahvaćeni zglob da bi se smanjilo zapaljenje. Kratak period ležanja može biti koristan kod bolesnika sa teškim poliartikularnim pogoršanjem i redovno kratkotrajno dremanje može da pomogne bolesniku da se izbori sa slabošću u reumatoidnom artritisu. Suprotno, vežbe kojima se jačaju mišići oko zahvaćenih zglobova treba da se podstiču čim je artritis pod dobrom kontrolom. Svi zglobovi moraju da prođu pun obim pokreta jednom dnevno da bi se sprečile kontrakture. b) Fizikalna medicina (1) Bolesnici mogu imati koristi od koordinacije njihovog nefarmakološkog tretmana od strane fizijatara. (2) Fizioterapeut može da pomogne bolesniku da ojača oslabljene mišićne grupe da bi se zaštitili oštećeni zglobovi. Mogu da pokažu bolesnicima vežbe pravilno doziranog pokreta koje sprečavaju kontrakture zglobova. (3) Radni terapeuti mogu da omoguće bolesniku da dobije pomagala koja će da mu pomognu, može da napravi longete za zahvaćene zglobove i može da pomogne u rehabilitaciji bolesnika za aktivnosti svakodnevnog života i posla. 2. Farmakološka terapija. Nesteroidni antiinflamacijski lekovi (NSAIL) i kortikosteroidi se često koriste da bi obezbedili brzu kontrolu bola i zapaljenja, ali ovi lekovi ne menjaju progresiju bolesti. Iako tok reumatoidnog artritisa može biti sasvim varijabilan, većina bolesnika podleže neumoljivom progresivnom toku što zahteva korišćenje bolest modifikujućih antireumatskih lekova (BML). Kortikosteroidi koji se ne smatraju terapijom prve ili druge linije često se koriste

intraartikularno u pogoršanju bolesti ili oralno da bi pomogli bolesnicima koji čekaju da BML počnu da deluju. a. NSAIL. Aspirin je prototip lekova ove klase. Takođe su razvijeni neacetilisani salicilati koji izazivaju manju supresiju sinteze prostaglandina. (1) Mehanizam delovanja. Primarni mehanizam delovanja je inhibicija ciklooksigenaze što rezultuje u smanjenju produkcije prostaglandina. Noviji rezultati su pokazali da ciklooksigenaza postoji u dve izoforme: COX-1 i COX-2. COX-1 se eksprimira konstitutivno u monocitima/makrofazima, centralnom nervnom sistemu (CNS), gastričnoj mukozi, bubrezima i trombocitima gde je odgovorna za mnoge aktivnosti za očuvanje homeostaze. Međutim COX-2 su strože regulisani i produkuju se tokom zapaljenja. Većina od dostupnih tradicionalnih NSAIL inhibiraju i COX-1 i COX-2. (2) Primena. NSAIL se koriste u kontroli bola i zapaljenja gore opisanim mehanizmima. Većina bolesnika ih koristi u kombinaciji sa BML. (3) Toksičnost. Obzirom da većina NSAIL blokira i COX-1 i COX-2, vrlo je verovatno da produkuju gastrointestinalne ulceracije. Tipična toksičnost uključuje dispepsiju, peptičke ulkuse (primarno želuca), hipertenziju, disfunkciju bubrega i krvarenje. Nekim bolesnicima se dodaju mizoprostol ili omeprazol da bi se smanjio rizik za ulkus. Klinički hepatitis ili toksičnost kostne srži su veoma retki. Pokazano je da COX-2 agenasi ima manju učestalost peptičkih ulceracija i da ne inhibiraju funkciju trombocita. (4) COX-2 inhibitori. Celekoksib, rofekoksib i valdekoksib su COX-2 specifični inhibitori. U poređenju sa tradicionalnim NSAIL za ove agense je pokazano da imaju manju incidenciju gastrointestinalnih ulceracija i obzirom da nemaju dejstvo na trombocite mogu da se koriste kod bolesnika na antikoagulansima. I dalje moraju biti korišćeni sa oprezom kod bolesnika sa bubrežnom insuficijencijom. Mogu takođe da izazovu povećano zadržavanje tečnosti (posebno rofekoksib); noviji rezultati ukazuju da je povećan kardiovaskularni mortalitet kod bolesnika koji uzimaju rofekoksib. Bolesnici alergični na sulfo preparate ne smeju da uzimaju celekoksib. b. Kortikosteroidi. Ovi lekovi imaju potentno antizapaljensko dejstvo ali podjednako potentnu i očekivanu toksičnost. Najčešće se koriste u reumatoidnom artritisu za kontrolu teških vanzglobnih menifestacija (npr. vaskulitis). (1) Sistemska primena. U retkim situacijama kao što je teška progresivna bolest, doze prednizona ne više od 5-10mg jednom dnevno ujutru mogu biti korišćene da bi se obezbedilo stalno funkcionisanje. Potrebno je stalno pokušavati smanjenje doze. (2) Lokalna instilacija. Injekcije preparata kortikosteroida mogu biti instilisane u jedan ili dva zgloba upaljena „van faze“ sa drugim zahvaćenim zglobovima. Ove injekcije treba da budu primenjivane samo povremeno, obzirom da gubitak hrskavice može da bude rezultat čestih injekcija u isti zglob. c. Tradicionalni BML. Bolest modifikujući antireumatski lekovi su najbitniji među raspoloživim lekovima za tretman reumatoidnog artritisa. Ovi agensi treba da budu primenjeni rano tokom bolesti (idealno unutar 3 meseca). Osnovna karakteristika ovih agenasa je njihova sposobnost da zaustave progresiju bolesti, kao i razvoj erozija. Često korišćeni BML u tretmanu reumatoidnog artritisa su pobrojani u tabeli 10-6. Iako neželjeni efekti mnogih od tih lekova mogu biti ozbiljni, u većini slučajeva su blagi, predvidivi i mogu biti tretirani. U većini slučajeva rizik za napredovanje progresivne bolesti prevazilazi potencijalni rizik od toksičnosti leka. Svaki agens može da se koristi samostalno ili u kombinaciji. (1) Monoterapija. (a) Metotreksat se smatra zlatnim standardom u tretmanu reumatoidnog artritisa, uobičajeno se daje kao nedeljna oralna doza. U većim dozama, subkutane injekcije metotreksata mogu da se daju da bi se poboljšala absorpcija i smanjili neželjeni efekti. Istovremena svakodnevna primena folne kiseline pomaže u prevenciji čestih neželjenih

efekata, uključujući mukozne ulceracije, dispepsiju i citopenije. Primena leukovorina može biti neophodna ukoliko neželjeni efekti ne odgovore na folnu kiselinu. Početna doza metotreksata je 7.5-10mg nedeljno, što se povećava do maksimalnih 25 mg nedeljno. Ako bolesnik ima prisutnu bolest jetre ili pluća ili koristi alkohol, nije prikladno koristiti metotreksat. (b) Leflunomid deluje slično metotreksatu i zahteva u osnovi istu strategiju praćenja izuzev da ne postoji rizik od plućne toksičnosti; zbog toga se često koristi kada metotreksat ne može da se primeni, kao kod bolesnika sa postojećom bolesti pluća. (c) Sulfosalazin, iako nije odobren od strane Uprave za hranu i lekove (FDA) za korišćenje u reumatoidnom artritisu, koristi se zbog njegove umerene delotvornosti i prilično niske incidencije toksičnosti. U Evropi se tipično koristi kao agens prve linije. (d) Ređe korišćeni agensi kao monoterapija u tretmanu reumatoidnog artritisa uključuju zlato, azatioprin i hidroksihlorokvin sulfat. (2) Kombinovana terapija se koristi ukoliko bolesnik ima suboptimalni odgovor na monoterapiju. Ćesto korišćene kombinacije su dole navedene. (a) Metotreksat i hidroksihlorokvin sulfat (b) Metotreksat i hidroksihlorokvin sulfat i sulfosalazin (c) Metotreksat i leflunomid (d) Metotreksat i ciklosporin d. Biološki BML. Na osnovu otkrića patogeneze reumatoidnog artritisa i različitih imunskih i zapaljenskih medijatora razvijeni su novi agensi za tretman RA. Oni uključuju razvoj tri antagonista faktora nekroze tumora (TNF) uz anakinru koja se vezuje za IL-1 receptor. Uobičajeni biološki BML su prikazani u tabeli 10-7. (1) TNF inhibitori. TNF je prozapaljenski citokin koga sintetišu brojne ćelije. Normalno su prisutne male količine TNF, ali preterana produkcija okida kaskadu zapaljenskih reakcija. Etanercept, infliksimab i adalimumab su priznati od strane FDA za tretman RA. Za svaki od ovih agenasa je pokazano da je efikasan u smanjenju znakova i simptoma i inhibiciji progresije strukturnog oštećenja u reumatoidnom artritisu. Mogu da se koriste pojedinačno ili u kombinaciji (obično sa metotreksatom). (a) Razmatranje bezbednosti. Teške infekcije i oportunističke infekcije (TB) viđene su sa svim TNF antagonistima. Za TNF je pokazano da je neophodan za formiranje granuloma što je ključno u kontroli TB. Na taj način, inhibicija TNF je udužena sa reaktivacijom TB. Skrining za TB se preporučuje pre započinjanja tretmana sa ovim agensima. (2) Anticitokinska terapija. IL-1RA (anakinra) kontroliše RA različitim mehanizmom u odnosu na faktore koji blokiraju TNF ali ima slične bojazni oko bezbednosti uključujući povećan rizik za infekcije (ne i TB), neutropeniju i potencijalni razvoj maligniteta. Nema podataka do sada koji bi ukazivali na veći rizik od demijelinizacije ili razvoja kongestivne srčane insuficijencije. e. Procena odgovora. Efikasnost medikamentozne terapije se utvrđuje na osnovu procene smanjenja brojnih faktora: jutarnje ukočenosti, opštih simptoma, broja otečenih i bolnih zglobova i sedimentacije eritrocita. Ponekad nastaje poboljšanje anemije hronične bolesti i nestanak trombocitoze. Indeksi koji mere sposobnost bolesnika da obavlja svakodnevne aktivnosti (upitnik procene zdravstvenog stanja) se takođe koriste. f. Uvođenjem novih terapija menja se strategija tretmana. Američki koledž za reumatizam je 2002. revidirao vodiče za tretman. 3. Hirurgija. Artroplastika ili totalna zamena zgloba može biti odgovarajuća u smanjenju bola ili vraćanju funkcije u strukturno oštećenom zglobu.

H Prognoza 1. Prognostički faktori (Tabela 10-8). Nemogućnost da se kontroliše aktivnost bolesti i prisustvo nekoliko od ovih pokazatelja ukazuje na lošu prognozu i neophodnost agresivnije terapije, možda uključivanje kombinacije agenasa druge linije i niskih doza oralnih glukokortikoida. 2. Mortalitet. Mnogi bolesnici sa reumatoidnim artritisom imaju očekivano dobru prognozu ukoliko dobro raguju na tretman. Odgovarajući rani odgovor na uzimanje NSAIL ili antimalarika, sa ili bez kortikosteroida, je povoljan prognostički znak. Međutim, novije epidemiološke studije ukazuju da bolesnici sa teškom i perzistentnom bolešću imaju povećan stepen mortaliteta. Kod onih sa najtežim formama reumatoidnog artritisa, stepen mortaliteta dostiže onaj koji je prisutan u IV stadijumu kongestivne srčane insuficijencije (CHF) ili IV stadijumu Hodgkinove bolesti. Povećanje u mortalitetu izgleda da je rezultat zahvaćenosti organa uzrokovanoj vanzglobnim osobinama (npr. intersticijska bolest pluća, srčane komplikacije, vaskulitis), komplikacija medikamentozne terapije i infekcije.

T cell – Ćelija T IL-1 – IL-1 γ-IFN and other cytokines – γ-IFN i drugi citokini HLA-DR – HLA-DR Antigen-presenting cell – Antigen-prezentujuća ćelija Macrophage – Makrofag GM-CSF – GM-CSF IL-1 and TNFα - IL-1 i TNFα Pannus – Panus Fibroblasts – Fibroblasti Chondrocytes – Hondrociti Articular cartilage – Zglobna hrskavica Production of collagenase and other neutral proteases – Produkcija kolagenaze i drugih neutralnih proteaza FIGURA 10-3 Stimulatorni ili agonistički efekti citokina na međućelijske interakcije u reumatoidnom sinovitisu. Ćelije T, makrofazi i fibroblasti su svi prisutni u reumatoidnom panusu. Enzimi, kao što su kolagenaza i druge neutralne proteaze, sekretuju se od strane sinovijskih fibroblasta i hondrocita, što dovodi do destrukcije hrskavice, kosti i periartikularnih struktura. IL-1 = interleukin-1; γ-IFN = γ-interferon; GM-CSF = granulocitnomakrofagni faktor stimulacije kolonija; TNFα = faktor nekroze tumora α. (Iz Arend W, Dayer J-M: Citokini i inhibitori ili antagonisti citokina u reumatoidnom artritisu. Arthritis Rheum 1990;33(3);306.)

TABELA 10-4 Kriterijum 1. Jutarnja ukočenost

1987 revidirani kriterijumi za klasifikaciju reumatoidnog artritisa Američkog udruženja za reumatizam

Definicija Jutarnja ukočenost u i oko zglobova u trajanju od najmanje sat vremena pre maksimalnog poboljšanja 2. Artritis tri ili više Najmanje tri grupe zglobova koji istovremeno imaju grupa zglobova otok mekih tkiva ili izliv (ne samo preterani rast kostiju) viđeni od strane lekara; 14 mogućih grupa zglobova su desni i levi PIP, MCP, ručje, lakat, koleno, skočni i MTP zglobovi 3. Artritis zglobova šaka Najmanje jedna grupa otečenih (definisanih gore) ručje, MCP ili PIP zglobovi 4. Simetrični artritis Istovremena zahvaćenost iste grupe zglobova (definisane pod 2) na obe strane tela (obostrana zahvaćenost PIP, MCP ili MTP se prihvata bez apsolutne simetrije) 5. Reumatoidni čvorići Subkutani čvorići iznad koštanih prominencija ili na ekstenzornim površinama ili u jukstaartikularnim regionima, viđeni od strane lekara 6. Reumatoidni faktor u serumu Abnormalna količina reumatoidnog faktora u serumu određena bilo kojom metodom koja daje pozitivan rezultat u