Resume Genetika 3

RESUME GENETIC 3GENETIC CONTROL OF THE IMMUNE RESPONSE NOVIA HYLSANDY/120342422485 GZ SAMSUL RIZAL/

Kontrol genetik dari respon imun Sistem imun terdiri dari 3 jenis sel darah putih yang memiliki peran penting dalam respon kekebalan pada vertebrata. Sel darah putih tersebut meliputi: (1) limfosit b, (2) limfosit t, dan (3) makrofag yang disintesis oleh limfosit b. Selama proses imun humoral, antibodi ini mengikat antigen bebas dalam sistem peredaran darah dan mengaglutinasinya. Dari sudut pendang genetika, respon imun memiliki aspek penting yaitu berbagai antibodi dapat disintesis dalam menghadapi antigen pada hewan yang belum ditemukan sebelumnya. Antibodi yang terdapat pada manusia dan tikus tidak dapat dipastikan berapa jumlahnya. Ada sebuah paradox mengatakan bahwa genom manusia lengkap (satu dari masing-masing 23 pasang kromosom manusia) mengandung sekitar 3 x 109 pasang nukleotida. Upaya untuk menjelaskan dasar genetik dari keanekaragaman antibodi yaitu dengan mengelompokkan menjadi 3 hipotesis: 1. Garis kuman: ada gen garis kuman terpisah untuk setiap antibodi 2. Mutasi somatik: hanya ada satu atau beberapa gen garis kuman menentukan masingmasing kelas utama antibodi dan keragaman yang dihasilkan oleh frekuensi tinggi mutans somatik. 3. MinIgEne: keragaman dihasilkan oleh pengacakan banyak segmen kecil dari beberapa gen menjadi banyak kemungkinan kombinasi. Ketiga hipotesis tersebut memiliki kebenaran dalam hal-hal tertentu. Pada Gambar 16.1 : Dua jenis respon imun terjadi, (1) limfosit b mensintesis dan mensekresi antibodi yang kompleks dengan antigen bebas dalam aliran darah, kemudian kompleks tersebut diceRNA dan dihancurkan oleh makrofag. (2) limfosit t mensintesis dan reseptor antigen yang tetap terikat pada permukaan sel t. Struktur antibodi, antibodi termasuk dalam kelas protein yang dinamakan protein immunoglobulin. Setiap antibodi adalah tentramer yang terdiri dari empat rantai polipeptida, dua rantai ringan identik dan dua rantai berat identik. Setiap rantai terdiri dari variabel daerah (coklat) dan daerah konstan (hijau). Setiap antibodi memiliki dua antigen situs yang dibentuk oleh daerah variabel berat dan rantai ringan mengikat.

RESUME GENETIC 3GENETIC CONTROL OF THE IMMUNE RESPONSE NOVIA HYLSANDY/120342422485 GZ SAMSUL RIZAL/

Gambar 16.2. Diagram skematik struktur antibodi. Setiap antibodi adalah tetramer terdiri dari empat rantai polipeptida: dua rantai ringan identik dan dua rantai berat identik. Setiap rantai terdiri dari variabel daerah (coklat) dan daerah konstan (hijau). Setiap antibodi memiliki dua antigen situs, yang dibentuk oleh daerah variabel berat dan rantai ringan mengikat (lihat Gambar 16.3)

Gambar 16.3 Model space-filling dari struktur antibody menunjukkan 3 fungsi utama dari immunoglobulin. Terdapat lima kelas antibody diantaranya IgM, IgD, IgG, IgE, dan IgA. Antibodi IgD biasanya tetap terikat pada permukaan sel-sel di mana mereka disintesis, sedangkan antibodi IgG biasanya dikeluarkan dan beredar melalui tubuh dalam aliran darah. Limfosit b dari tubuh dapat diartikan sebagai potongan-potongan rantai antibodi yang diletakkan bersama-sama dalam urutan yang tepat oleh penyusunan ulang genom yang terjadi selama perkembangan sel-sel yang memproduksi antibodi. Setiap limfosit b hanya memproduksi satu jenis antibodi yaitu semua antibodi yang dihasilkan oleh limfosit b dengan spesifikasi ikatan antigen. Rantai gen lambda juga merupakan kumpulan dari segmen-segmen yang terpisah selama perkembangan limfosit b. Perbedaannya adalah bahwa masing-masing segmen gen j a hadir bersama-sama dengan segmen gennya sendiri yakni ca, maka dari itu pembentukan ulang genom dibutuhkan untuk pembentukan rantai lambda, menggabungkan segmen la – va dengan segmen ja – ca. Tikus hanya mempunyai empat segmen gen j a – ca, sedangkan manusia punya enam segmen gen tersebut.

RESUME GENETIC 3GENETIC CONTROL OF THE IMMUNE RESPONSE NOVIA HYLSANDY/120342422485 GZ SAMSUL RIZAL/

Coding untuk antibodi rantai berat diatur dalam lh-vh jh dan ch. Pada tikus, ada total delapan segmen gen ch¬, semua fungsional, diatur pada kromosom dalam urutan c_hμ, c_hδ, c_hγ3, c_hγ1, c_hγ2b, c_hγ2a, c_ (h∈), c_hα (gbr. 16.5a). Pada manusia, ada segmen ch gee fungsional 9 atau 10. C_hμ, c_hδ, c_hγ1, c_hγ2, c_hγ3, c_hγ4, c_hc1 mungkin c_ (h∈2), c_hα1, dan c_hα2. Dalam sel tikus garis kuman, ada sekitar 300 segmen lh-vh gen, seperti 10-50 segmen d gen, 4 segmen gen jh, dan 8 ch segmen gen, diatur pada kromosom dalam urutan sebelumnya (gbr.16.5a). Pada saat sintesis antibody dimulai pd perkembangan limfosit , semua segmen gen tetap ada, terpisah dari bentuk terbaru segmen gen lh-vhdjh melalui sekuen pendek bukan kode(gambar 16,5b). Pd tahap ini semua sintesis antibodi memiliki IgM rantai berat (produk gen ch). Kelas antibodi diproduksi setelah class switcing yang dibedakan melalui gen yang dibawa dalam kedekatan terdekat dengan segmen gen lh-vhdjh seperti yang diilustrasikan. Keragaman antibodi: jalur alternatif dari transkrip splicing Tipe lain dari beralih kelas selama limfosit b diferensiasi terjadi pada tingkat pengolahan RNA ("splicing"). Beberapa limfosit b matang menghasilkan antibodi baik IgM dan IgD. Antibodi ini hanya berbeda dalam domain fungsi efektor mereka; mereka memiliki antigen identik -mengikat domain, ditentukan oleh vkjk yang sama (atau vj) dan segmen gen vhdjh menyatu. Dalam sel-sel ini, transkrip primer yang memanjang melalui kedua ch dan segmen gen ch disintesis. Selama proses tersebut, urutan transkrip vhdjh dapat disambung ke salah satu urutan ch atau urutan ch, sehingga kedua jenis rantai berat disintesis dalam sel yang sama (gambar 16.6). Sebuah kompleksitas lebih lanjut diamati dalam sintesis antibodi adalah produksi berurutan dari membran terikat dan disekresikan bentuk antibodi yang diberikan. Antibodi pertama yang muncul dalam berkembang di limfosit b adalah membran-terikat molekul IgM. Selanjutnya, sel-sel ini beralih ke produksi bentuk disekresikan dari IgM. Kedua bentuk IgM berbeda hanya dalam bagian c-terminal dari rantai berat mereka. Rantai berat dari bentuk membran-terikat adalah 21 asam amino lebih lama dibandingkan dengan bentuk disekresikan. Urutan pengkodean (ekson) dari segmen gen ch terganggu oleh noncoding urutan (intron) seperti orang-orang dari banyak gen eukariotik lainnya. Segmen gen ch berisi 4-6 ekson dan intron 3-5 (gambar 16.7). Dalam membran dan antibodi, daerah konstan rantai berat yang diproduksi oleh splicing semua enam ekson bersama-sama (gambar 16.7a dan b).

RESUME GENETIC 3GENETIC CONTROL OF THE IMMUNE RESPONSE NOVIA HYLSANDY/120342422485 GZ SAMSUL RIZAL/

Terakhir dua ekson kode untuk ekor hidrofobik dari rantai berat yang terikat membran. Selama sintesis dari bentuk membran-terikat, ch ekson kelima disambung ke sebuah situs 20 kodon dari ujung ekson keempat (gambar. 16.7b), sehingga mengubah urutan asam amino dari bagian ini wilayah konstan rantai berat. Dalam antibodi yang disekresikan, daerah konstan rantai berat oleh karena itu adalah produk dari empat ekson (gbr. 16.7c). Penggunaan jalur alternatif transkripsi dan pengolahan RNA untuk mensintesis membran-terikat dan bentuk disekresikan telah mapan untuk kelas IgM antibodi. Bukti terbaru menunjukkan bahwa jalur alternatif serupa transkripsi dan penyambungan bertanggung jawab untuk produksi bentuk terikat dan disekresikan pada membran dari kelaskelas lain imunoglobulin juga.

Signal sequences govern genome rearrangments Beberapa segmen panjang DNA kromosom membawa kelompok segmen gen v, segmen gen d, dan segmen gen j pada tikus dan manusia telah diurutkan, dan urutan pasangan nukleotida yang dihasilkan menunjukkan hasil spesifik v-j, v-d, dan d-j sinyal gabungan. Urutan sinyal yang sama ditemukan berdekatan dengan semua segmen gen v, semua segmen gen j memiliki urutan sinyal identik yang terletak berdekatan dengan urutan coding mereka dengan urutan sinyal berbeda dari yang berdekatan dengan segmen gen v. Segmen gen d dan c memiliki urutan sinyal yang berdekatan. Urutan sinyal yang mengendalikan vj, vd, dan dj bergabung berisi 7 pasangan basa (heptamer) dan 9 pasangan basa (nonamer) urutan panjang dipisahkan oleh spacer yang berbeda dengan panjang tertentu. Untuk vk-jk bergabung, spacer di urutan dengan sinyal vk berisi 12 pasang nukleotida panjang, sedangkan yang dalam urutan sinyal jk adalah 22 pasang nukleotida panjang. Urutan heptamer dan nonamer terletak setelah segmen gen VK saling melengkapi dengan segmen gen JK. Urutan sinyal ini memiliki potensi untuk membentuk struktur "batang dan lingkaran" yang hanya akan terjadi ketika salah satu urutan sinyal berisi 12 pasangan basa spacer dan yang lainnya berisi 22 pasangan basa spacer yang diatur oleh protein spesifik. Urutan sinyal yang sangat mirip muncul untuk mengontrol vh-d dan d-jh bergabung, sedangkan urutan sinyal agak berbeda akan berpindah. Antibody diversity: variable joining sites and somatic mutations

RESUME GENETIC 3GENETIC CONTROL OF THE IMMUNE RESPONSE NOVIA HYLSANDY/120342422485 GZ SAMSUL RIZAL/

Terdapat lebih banyak variasi pada rangkaian asam amino pada interaksi v-j daripada pada rangkaian nukleotida. Sebagian besar keragaman tambahan diperoleh melalui variasi pada tempat rekombinasi yang tepat selama peristiwa gabungan v-j. Keragaman interaksi v-j dihasilkan melalui variasi pada posisi yang tepat pada reaksi gabungan. Meskipun banyak keragaman antibodi dihasilkan melalui gabungan yang besar segmen-segmen gen dari v, d, dan j dan penggunaan posisi pengganti rekombinasi selama reaksi gabungan. Perubahan dihasilkan dari penggantian satu pasangan nukleotida. Penggantian tersebut diwakili 1-2% pasangan nukleotida pada segmen-segmen gen yang mengkode berbagai bagian dari antibodi. Penggantian pasangan nukleotida ini terjadi melalui beberapa mekanisme mutasi somatik yang membatasi rangkaian DNA yang mengkode berbagai bagian dari rantai antibodi. Karena perubahan tersebut terjadi pada frekuensi yang tinggi, proses itu disebut sebagai hipermutasi somatik. Sejumlah besar keanekaragaman dapat dihasilkan dari gabungan segmen gen antibodi. Adanya fusi segmen gen antibodi mempengaruhi keragaman antibodi. Keragaman antibodi dihasilkan dalam dua cara tambahan: (1) mutasi somatik dan (2) variabilitas dalam situs di mana terjadi peristiwa penggabungan vj, vd, dan dj. Regulation of transcription: a tissue-specific enhancer Antibodi memproduksi limfosit b, 10-20 % molekul mRNA adalah transkrip gen antibodi. Proses penataan ulang membawa promotor yang terletak di hulu dari segmen gen lh-vh ke berbagai pengaruh elemen enhancer yang terletak di intron antara segmen gen jh dan segmen gen ch, bertanggung jawab untuk aktivasi transkripsi gen antibodi yang mengalami penyusunan ulang dan menjadi aktif. Setiap segmen gen lh-vh berisi promotor hulu. Namun, sebelum peristiwa penataan ulang genom yang mengarah ke sintesis rantai berat, penambah ini lebih dari 100.000 pasang nukleotida yang paling jauh dari promotor lh-vh. Penambah ini tidak dapat mengaktifkan transkripsi dari promotor yang terletak sangat jauh. Peristiwa penataan ulang terjadi selama diferensiasi sel b dengan memindahkan promotor segmen gen lh-vh paling dekat kurang dari 2000 pasang nukleotida dari enhancer. Enhancer terlibat dalam aktivasi sintesis rantai berat pada jaringan yang spesifik, enhancer hanya mengaktifkan transkripsi dalam limfosit dan tidak memiliki efek pada sel-sel yang berasal dari jaringan lain. Proses

aktivasi membutuhkan kehadiran faktor pengaktif

transkripsi yang disintesis dalam limfosit, tapi tidak dalam jenis lain dari sel. Ada

RESUME GENETIC 3GENETIC CONTROL OF THE IMMUNE RESPONSE NOVIA HYLSANDY/120342422485 GZ SAMSUL RIZAL/

kemungkinan bahwa pengaruh pergerakan promotor gen antibodi ke enhancer dalam berbagai jaringan yang spesifik spesifik mungkin merupakan mekanisme umum aktivasi gen antibodi selama diferensiasi limfosit b. Clonal selection Awal mula proses sintesis antibodi spesifik terhadap antigen pada organisme masih belum diketahui, baik oleh teori seleksi klonal. Semua antibodi yang dihasilkan oleh limfosit b tunggal memiliki kekhususan mengikat antigen yang sama. Tapi sel yang berbeda dalam populasi limfosit b akan mengalami penyusunan ulang genom yang berbeda yang menyebabkan adanya produksi antibodi dengan kekhususan yang berbeda. Populasi limfosit b pada manusia atau tikus akan memproduksi berbagai antibodi yang sangat besar. Teori seleksi klonal menyatakan bahwa pengikatan antigen asing tertentu pada antibodi pada permukaan limfosit b merangsang sel membelah, menghasilkan sejumlah limfosit b tertentu yang mengikat antigen asing. Allelic exclusion Setiap limfosit b hanya menghasilkan satu jenis antibodi. Hal tersebut disebabkan karena sel mamalia adalah diploid yang membawa dua set informasi genetik coding untuk masing-masing rantai antibodi. Tapi, hanya satu yang produktif dalam penataan ulang genom rantai ringan dan yang satunya produktif dalm penataan ulang genom rantai berat terjadi pada setiap limfosit b dan fenomena ini disebut pengecualian. Belum diketahui dengan pasti adanya pengecualian alel ini, harus ada beberapa jenis mekanisme umpan balik bahwa proses rekombinasi terlibat dalam penyusunan ulang gen antibodi, terjadi penataan ulang produktif dan sel telah memulai sintesis antibodi fungsional. Namun masih perlu dikaji lebih lanjut bagaimana mekanisme pengecualian alel. T cell receptor variability Limfosit t memediasi respon imun seluler, sel t mengenali antigen pada permukaan sel dan membunuh sel yang membawa antigen tersebut, sel t dapat mengenali dan menghancurkan sel-sel yang membawa berbagai antigen, respon sel t juga menunjukkan fenomena tingkat spesifik. Sel-sel t memproduksi membran terikat reseptor yang sangat mirip dengan antibodi yang diproduksi oleh limfosit b. Sel t memiliki antigen pada permukaan selnya yaitu antigen menyinggung dan major histocompability complex (mhc), lokus mhc mengkode kelompok protein kompleks yang hadir di semua sel dalam tubuh manusia atau

RESUME GENETIC 3GENETIC CONTROL OF THE IMMUNE RESPONSE NOVIA HYLSANDY/120342422485 GZ SAMSUL RIZAL/

tikus. Dengan demikian, sel-sel t dapat mengenali dan menghancurkan sel yang memproduksi antigen tertentu (misalnya, protein mantel virus) dalam jaringan tubuh karena adanya interaksi reseptor sel t dengan dua jenis antigen permukaan sel (antigen menyinggung dan antigen histokompatibilitas). Reseptor sel t terdiri dari dua rantai polipeptida, α dan β, masing-masing dikodekan oleh lv, d, j, dan segmen gen c seperti rantai antibodi. Gen reseptor sel t yang disusun oleh penyusunan ulang genom yang terjadi selama diferensiasi limfosit t dari sel induk. Protein reseptor α dan β dikodekan oleh segmen gen yang berbaris dalam kelompok pada kromosom yang sama dengan rantai antibodi encoding. Pada manusia, kelompok α dan β masing-masing terletak pada kromosom segmen 14 dan 7. Segmen gen cluster mengkodekan jenis ketiga reseptor polipeptida sel t yang ditunjuk sebagai γ yang ada pada jenis tertentu dari sel t. Ada beberapa jenis yang berbeda dari sel t yang melaksanakan fungsi yang berbeda selama respon imun. Reseptor sel t menunjukkan sejumlah besar keragaman, dan keragaman ini dihasilkan oleh penyusunan ulang genom selama diferensiasi sel limfosit t dalam cara yang analog dengan produksi antibodi keragaman dalam limfosit b. Terdapat beberapa jenis limfosit t yang memainkan peran berbeda dalam respon imun seluler. Major histocompatibility complex Respon immunue pada mamalia merupakan proses yang sangat komplek, melibatkan sejumlah besar makromolekul yang berbeda dan jenis sel yang berbeda. Banyak komponen lain dari respon kekebalan tubuh, seperti antigen transplantasi yang bertanggung jawab atas pencegahan jaringan asing dalam operasi transplantasi dan dikendalikan oleh kompleks multigen yang disebut disebut major histocompability complex (mhc). Pada manusia, protein mhc dikodekan oleh lokus hla (human leukocyte antigen untuk kompleks) terdapat pada kromosom 6, pada tikus mhc terletak pada kromosom 17 lokus 2. Lokus mhc pada tikus dan manusia ada dalam jumlah sangat besar (0,2 x 106 pasang nukleotida) dan mengandung sejumlah besar gen. Gen mhc mengkodekan tiga kelas protein yang berbeda yang terlibat dalam respon imun. Gen kelas i mengkodekan antigen transplantasi, antigen ini berperan penting dalam pencegahan dan kerusakan sel yang membawa antigen asing oleh limfosit t sitotoksik. Sebuah sel t reseptor tunggal berperan mengenali kedua antigen asing dan mhc kelas i selama respon imun sel t sitotoksik. Gen mhc kelas ii mengkode polipeptida yang berasal

RESUME GENETIC 3GENETIC CONTROL OF THE IMMUNE RESPONSE NOVIA HYLSANDY/120342422485 GZ SAMSUL RIZAL/

permukaan sel limfosit b dan makrofag. Protein mhc kelas ii menyediakan tipe khusus dari limfosit t yang disebut sel t helper (sel t penolong) dengan kemampuannya dalam pengenalan dirinya sendiri dan juga memfasilitasi komunikasi antara sel-sel yang berbeda jenis dan berperan dalam respon imun. Gen mhc kelas iii mengkode protein komplemen yang berinteraksi dengan kompleks antibody-antigen dan menginduksi lisis pada sel. Antigen mhc kelas i dan ii tertancap di dalam membran sel dan mempunyai struktur yang sangat mirip dengan struktur reseptor sel t. Keanekaragaman antigen mhc lebih kecil daripada reseptor sel t. Keanekaragaman yang ada pada antigen mhc dipengaruhi adanya sifat polimorfik pada gen mhc. Pertanyaan: 1. Bagaimanakah struktur dari antibodi? Jawab : Setiap antibodi adalah tetramer terdiri dari empat rantai polipeptida: dua rantai ringan identik dan dua rantai berat identik. Setiap rantai terdiri dari variabel daerah (coklat) dan daerah konstan (hijau). Setiap antibodi memiliki dua antigen situs, yang dibentuk oleh daerah variabel berat dan rantai ringan mengikat. 2. Terdapat lebih banyak variasi pada rangkaian asam amino pada interaksi v-j daripada pada rangkaian nukleotida. Bagaimana variasi pada rangkaian tersebut? Jawab : Sebagian besar keragaman tambahan diperoleh melalui variasi pada tempat rekombinasi yang tepat selama peristiwa gabungan v-j. Keragaman interaksi v-j dihasilkan melalui variasi pada posisi yang tepat pada reaksi gabungan. Meskipun banyak keragaman antibodi dihasilkan melalui gabungan yang besar segmen-segmen gen dari v, d, dan j dan penggunaan posisi pengganti rekombinasi selama reaksi gabungan. Perubahan dihasilkan dari penggantian satu pasangan nukleotida. Penggantian tersebut diwakili 1-2% pasangan nukleotida pada segmen-segmen gen yang mengkode berbagai bagian dari antibodi. Penggantian pasangan nukleotida ini terjadi melalui beberapa mekanisme mutasi somatik yang membatasi rangkaian DNA yang mengkode berbagai bagian dari rantai antibodi. Karena perubahan tersebut terjadi pada frekuensi yang tinggi, proses itu disebut sebagai hipermutasi somatik. Sejumlah besar keanekaragaman dapat dihasilkan dari gabungan segmen gen antibodi. Adanya fusi segmen gen antibodi mempengaruhi keragaman antibodi. Keragaman antibodi dihasilkan dalam dua cara tambahan: (1) mutasi somatik dan (2) variabilitas dalam situs di mana terjadi peristiwa penggabunga vj, vd, dan dj.

RESUME GENETIC 3GENETIC CONTROL OF THE IMMUNE RESPONSE NOVIA HYLSANDY/120342422485 GZ SAMSUL RIZAL/

3. Mengapa sel-sel t dapat mengenali dan menghancurkan sel yang memproduksi antigen tertentu (misalnya, protein mantel virus) dalam jaringan tubuh? Jawab : Limfosit t memediasi respon imun seluler, sel t mengenali antigen pada permukaan sel dan membunuh sel yang membawa antigen tersebut, sel t dapat mengenali dan menghancurkan sel-sel yang membawa berbagai antigen, respon sel t juga menunjukkan fenomena tingkat spesifik. Sel-sel t memproduksi membran terikat reseptor yang sangat mirip dengan antibodi yang diproduksi oleh limfosit b. Sel t memiliki antigen pada permukaan selnya yaitu antigen menyinggung dan major histocompability complex (mhc), lokus mhc mengkode kelompok protein kompleks yang hadir di semua sel dalam tubuh manusia atau tikus. Dengan demikian, sel-sel t dapat mengenali dan menghancurkan sel yang memproduksi antigen tertentu (misalnya, protein mantel virus) dalam jaringan tubuh karena adanya interaksi reseptor sel t dengan dua jenis antigen permukaan sel (antigen menyinggung dan antigen histokompatibilitas). 4. Gen mhc mengkodekan tiga kelas protein yang berbeda yang terlibat dalam respon imun. Bagaimana perbedaan dari ketiga kelas gen mhc tersebut? Jawab : Gen kelas i mengkodekan antigen transplantasi, antigen ini berperan penting dalam pencegahan dan kerusakan sel yang membawa antigen asing oleh limfosit t sitotoksik. Sebuah sel t reseptor tunggal berperan mengenali kedua antigen asing dan mhc kelas i selama respon imun sel t sitotoksik. Gen mhc kelas ii mengkode polipeptida yang berasal permukaan sel limfosit b dan makrofag. Protein mhc kelas ii menyediakan tipe khusus dari limfosit t yang disebut sel t helper (sel t penolong) dengan kemampuannya dalam pengenalan dirinya sendiri dan juga memfasilitasi komunikasi antara sel-sel yang berbeda jenis dan berperan dalam respon imun. Gen mhc kelas iii mengkode protein komplemen yang berinteraksi dengan kompleks antibody-antigen dan menginduksi lisis pada sel. Antigen mhc kelas i dan ii tertancap di dalam membran sel dan mempunyai struktur yang sangat mirip dengan struktur reseptor sel t. Keanekaragaman antigen mhc lebih kecil daripada reseptor sel t. Keanekaragaman yang ada pada antigen mhc dipengaruhi adanya sifat polimorfik pada gen mhc.

RESUME GENETIC 3GENETIC CONTROL OF THE IMMUNE RESPONSE NOVIA HYLSANDY/120342422485 GZ SAMSUL RIZAL/