Reporte 08-Indice Terapeutico[1]

ÍNDICE TERAPÉUTICO & MARGEN DE SEGURIDAD

Reporte Nº 08. “Índice Terapéutico & Margen de Seguridad”

• INTRODUCCION: Para tratar de establecer en mecanismo de acción de un fármaco, es indispensable hallar primero las relaciones de magnitud entre las dosis del fármaco y la intensidad de los efectos producidos o respuestas, lo que da lugar a la llamada curva dosis-respuesta que constituye el elemento fundamental para la cuantificación de la actividad farmacológica y permite estudiar las características de la interacción fármaco-receptor. Las respuestas registradas pueden ser de dos tipos; graduales y cuantales. Las respuestas graduales o cuantitativas: Son aquellas en las que se puede medir alguna propiedad o actividad, como el peso del animal, el volumen de diuresis o la amplitud de una concentración muscular. Al establecer la curva, se toma en abcisa la dosis, o mejor el logaritmo de la misma, y en ordenada la respuesta en forma absoluta (volumen de orina excretada por acción de un diurético) o relativa (porcentaje de descenso de la glucemia producido por la insulina), o referida al efecto máximo que se puede obtener (porcentaje de la concentración máxima del útero de cobaya por la histamina. Cuantales o del todo o nada: Son aquellas que solo pueden clasificarse como existentes o inexistentes, como muerte o convulsiones. Muestra cuantos pacientes alcanzan determinados efectos (terapéuticos o tóxicos) de un fármaco ante cada dosis administrada, es decir, muestra el efecto de variabilidad biológica, por ejemplo. Al trazar la curva, se coloca la dosis en abcisa, y en ordenada el porcentaje de los animales con respuesta farmacológica positiva. El Tiempo-acción es la magnitud del efecto de una droga en un momento dado no es únicamente función de la dosis sino también del tiempo transcurrido desde que la droga hizo contacto con los tejidos reaccionantes. En la curva de dosis respuesta se pueden varios los parámetros que contribuyen con la evaluación del efecto del fármaco y estos son: potencia, variabilidad, efecto máximo y pendiente. Una de las premisas fundamentales de la farmacología cuantitativa establece que la magnitud de la respuesta a un fármaco debe estar en relación con la concentración de éste en el sitio en el que se desarrolla su acción y ésta a su vez depende de la dosis administrada. La dosis Efectiva Media (DE50) es la dosis del fármaco necesaria para producir una respuesta de magnitud igual en la mitad de los animales o individuos. La dosis Letal Media (DL50) es aquella con que la mitad de la población sufre como efecto LABORATORIO DE FARMACOLOGIA GENERAL I

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final la muerte. Dosis Letal 1 (DL1) es la dosis que produce efectos indeseables peligrosos particulares al 10% de los animales susceptibles a los que se administra. Dosis efectiva 99 (DE99) es la dosis necesaria para producir el efecto terapéutico deseado en el 99% de la población. Índice terapéutico suele definirse como el cociente entre la dosis letal media y la dosis eficaz media (DL50/DE50). El margen de seguridad estándar (M.S.S) esta dado por el índice terapéutico. Si el índice terapéutico es amplio, habrá un margen de seguridad amplio y se define de acuerdo con la OMS de la siguiente manera: M. S. S = (OL 1 - DE99/ DE99) X 100.

• OBJETIVO GENERAL: •

Determinar experimentalmente el índice terapéutico y el margen de seguridad del pentobarbital sodico mediante la construcción de las curvas dosis respuesta para analizar críticamente la seguridad del fármaco.

• OBJETIVO ESPECIFICO: •

Valorar los efectos hipnótico y letal del pentobarbital sódico en ratones mediante la prueba de pasividad para construir las curvas dosis respuesta gradual y cuantal.

•

Calcular el índice terapéutico (I.T) y margen de seguridad estándar (M.S.S.) del pentobarbital, utilizando los parámetros obtenidos durante la práctica para analizar críticamente la seguridad del fármaco

•

HIPOTESIS:

•

Si se determinar experimentalmente el índice terapéutico y el margen de seguridad del pentobarbital mediante la construcción de las curvas dosis se podrán evitar errores en la dosificación y el efecto que se quiera obtener al administrar el pentobarbital.

•

Si se conocen los diferentes efectos que produce el pentobarbital sódico (sedante, hipnótico, anestésico y letal) se podrán tener las dosis efectivas en las cuales el fármaco no represente peligro para el consumidor.

• MATERIAL: Material de Laboratorio & Biológico Y Reactivos LABORATORIO DE FARMACOLOGIA GENERAL I

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100 Ratones de 25 a 40 g de peso, 10 Ratones por equipo 2 Cajas para animales 1 Balanza para animales 5 Jeringas de 1 mL Acido Pícrico Pentobarbital Sódico (5mg/mL) & (9mg/mL)

• DIAGRAMA DE FLUJO: Indice Terapeutico & Margen de

Lote de ratones 1 2 3 4

Dosis mg/Kg 12.5 25 50 100

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200

Seguridad Seleccionar los ratones de manera aleatoria

C a

Distribuir por medio de la curva culebra japonesa a los ratones

Md Mi L o

Marcar, Pesar, Sexar, a cada ratón

Pd Pi Co

Administrar pentobarbital sódico por vía intraperitoneal de acuerdo con las dosis de la tabla usando 2 ratones para cada dosis.

Evaluar durante 40 min., en lapsos de 5min., los efectos de hipnosis y utilizando la prueba de pasividad.

Registrar los datos en la tabla en base a la prueba de pasividad.

Rato n 1 2 3 4 5

12. 5 HM

Utilizando los datos de esta tabla, graficar una curva dosis respuesta. Obteniendo de esta DE50 , DL50 , DL1, LABORATORIO DE FARMACOLOGIA DE99 . GENERAL I

2 5 H M

5 0 H M

100 HM

200 HM

5

muerte

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Con los datos anteriores calcular I.T.; MSS.; e interpretar la seguridad del fármaco.

• CALCULOS: (Para La Posología de Pentobarbital Sódico para Cada Ratón, Según Su Peso): •

Concentración de Pentobarbital Sódico 12.5 mg/Kg

12 .5mgFarmaco   1000 g  12 .5mgFarmaco   1000 g 

•

 ( 42 .3 gPesoRaton    ( 27 .2 gPesoRaton  

)

)

= 0.10575 mLFarmaco = 0.068 mLFarmaco

Concentración de Pentobarbital Sódico 25 mg/Kg

 25 mgFarmaco   1000 g   25 mgFarmaco   1000 g 

•

 1mL   5mL   1mL   5mL 

 1mL   5mL   1mL   5mL 

 ( 40 .8 gPesoRaton    ( 31 .8 gPesoRaton  

)

)

= 0.204 mLFarmaco = 0.159 mLFarmaco

Concentración de Pentobarbital Sódico 50 mg/Kg

 50 mgFarmaco   1000 g   50 mgFarmaco   1000 g 

 1mL  ( 39 gPesoRaton )  = 0.39 mLFarmaco  5mL     1mL  ( 31 .9 gPesoRaton )  = 0.319 mLFarmaco  5mL   

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•

Concentración de Pentobarbital Sódico 100 mg/Kg

100 mgFarmaco   1000 g  100 mgFarmaco   1000 g 

•

 1mL   9mL   1mL   9mL 

 ( 37 .2 gPesoRaton    ( 33 .8 gPesoRaton  

)

)

= 0.413 mLFarmaco = 0.375 mLFarmaco

Concentración de Pentobarbital Sódico 200 mg/Kg

 200 mgFarmaco   1000 g   200 mgFarmaco   1000 g 

 1mL  ( 36 .1gPesoRaton   9mL     1mL  ( 31 .5 gPesoRaton   9mL   

)

)

= 0.811 mLFarmaco = 0.78 mLFarmaco

• RESULTADOS: Tabla N° 1) Dosis Para Los Ratones. Lotes de 20 Ratones C/U 1 2 3 4 5

Dosis (mg/Kg) 12.5 25 50 100 200

Tabla N° 2) Distribución de lotes de los ratones por medio de la curva culebra japonesa LOTE PESO (g) (g)

1 42.3 27.2 34.75

2 40.8 31.8 36.3

3 39 31.9 35.45

4 37.2 33.8 34.5

5 36.5 35.1 35.8

Tabla N° 3) Resultados del equipo de acuerdo con la dosis Equipo 1

12.5 H 0

25.0 M 0

H 2

50.0 M 0

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H 2

M 0

100.0 H M 2 1

200.0 H M 2 2 5

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2 3 4 5 6 Porcent aje de efecto

2 0 2 0 0

0 0 0 0 0

2 1 2 0 2

0 0 0 0 0

2 2 2 1 2

0 0 0 0 0

2 2 2 2 2

2 2 1 1 2

2 2 2 2 2

2 2 2 2 2

33%

0%

75%

0%

91.6 %

0%

100 %

75%

100 %

100 %

Grafico Dosis vs Porcentaje del efecto Hipnotico y Mortal de Pentobarbital sodico administrado a ratones macho

Hipnosis Muerte

110 100 90 Porcentaje de Efecto

80 70 60 50 40 30 20 10 0 -10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 220

Dosis

• ANALISIS DE RESULTADOS: • CONCLUSIONES:

• BIBLIOGRAFIA:

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•

Michael E. Aulton, Farmacia: Ciencia y diseno de formas farmacéuticas 2ª. Ed.,

•

ELSEVIER, Madrid, España, 2004 p: 240, 412, 413

•

H.P. Rang, Farmacología 6ª. Ed. ELSEVIER, Barcelona, España, 2008 p: 234

•

Goodman, Alfred G. “Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica”. 9ª Edición. McGraw Hill. México DF. 1996. p: 3-18

•

Flores Jesús (1998), Farmacología humana, 3 ed, Masson S.A., Barcelona, p: 52,59,63-67.

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