RELATÓRIO TÉCNICO DE SÍNTESE DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS FACULDADE DE FARMÁCIA

RELATÓRIO TÉCNICO DE SÍNTESE DO ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO SOB RADIAÇÃO DE MICROONDAS QUÍMICA FARMACÊUTICA MEDICINAL

Fernando Miguel de Amorim Lino

GOIÂNIA 2010

SUMÁRIO

LISTA DE FIGURAS E TABELAS RESUMO OBJETIVOS 1.INTRODUÇÃO 2.EXPERIMENTAL 2.1.MATERIAIS E REAGENTES 2.2.PROCEDIMENTO 3.RESULTADOS E DISCUSSÃO 4.CONCLUSÃO 5.TABELAS E FIGURAS REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 ± Esquema representativo do papel de sílica obtido em CCD Figura 2 ± Mecanismo de síntese do Ácido acetilsalicílico Figura 3 ±Mecanismo de neutralização do Ácido acético obtido como subproduto por meio do bicarbonato de sódio

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 -Propriedades físicas do Acido  Acetilsalicílico CAS:50-78-2 Tabela 2 -Propriedades físicas do  Anidrido Acético CAS:108-24-7 Tabela 3 -Propriedades físicas do Ácido Salicílico CAS:69-72-7 Tabela 4-Propriedades físicas do Acetato de Etila CAS:141-78-6

RESUMO Na síntese de ácido acetilsalicílico colocamos os reagentes em um béquer e o cobrimos com um funil de vidro. Em seguida, a mistura reacional foi levada ao microondas por dois minutos. Depois, transferimos o produto reacional para um funil de separação, adicionamos clorofórmio e, em seqüência, o neutralizamos com aliquotas de solução de bicarbonato de sódio. Recolhemos a fase hidrofóbica em um béquer previamente pesado e a reservamos por uma semana na capela. Posteriormente, determinamos a temperatura de fusão dos cristais obtidos, verificamos a pureza do restante dos cristais por cromatografia líquida em camada delgada. No fim, calculamos o rendimento e a economia atômica do processo.

OBJETIVOS

Os objetivos deste procedimento são propor um mecanismo para a síntese de ácido acetilsalicílico, analisar a pureza do produto obtido por  cromatografia de camada delgada, calcular o rendimento e a economia atômica da reação.

1.INTRODUÇÃO

No século V aC, Hipócrates se referia a um pó ácido obtido da casca do Salix alba que possuía propriedades analgésicas e antitérmicas. Citações semelhantes são encontradas em textos de civilizações antigas do Oriente Médio, Egito, Suméria e Assíria. Somente em 1828 o farmacêutico francês Henri Leroux e o químico italiano Raffaele Piria conseguiram isolar, na forma cristalina, o pri ncipio ativo da casca do salgueiro. No entanto, no ano de 1897, o laboratório alemão Bayer conjugou o ácido salicílico com o acetato e criou um composto menos tóxico, o ácido acetilsalicílico, que passou a ser comercializado com o nome de Aspirina.   A aspirina foi o primeiro fármaco a ser sintetizado na história da farmácia, foi a primeira criação da indústria farmacêutica e também o primeiro fármaco vendido em tabletes.   A aspirina é um fármaco do grupo dos anti-inflamatórios nãoesteroidais (AINEs) usado como anti-inflamatório, antipirético, analgésico e antiplaquetar. O ácido acetil salicílico é um inibidor não-específico e irreversível da ciclooxigenase (COX-1 e COX-2). Essa enzima é responsável pela produção de prostanóides próinflamatórios. A inibição da formação de determinados prostanóides, prostaglandina E2, da produção local de prostaglandinas e de tromboxano   A2 dotam esse fármaco de suas propriedades anti-inflamatórias, antipiréticas, analgésicas e antitrombóticas, respectivamente.

2. EXPERIMENTAL

2.1. MATERIAIS E REAGENTES y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y

Acetato de etila Ácido salicílico Anidrido acético Aparelho de determinar o ponto de fusão Balança analítica Béquer (25 mL) Béquer (50 mL) Câmera de UV Capilares de vidro Clorofórmio Erlenmeyer  Espátula de metal Forno microondas Funil comum de vidro Funil de separação Luva de forno Papel de sílica Pipeta graduada (2 mL) Pipeta graduada (5 mL) Solução concentrada de bicarbonato de sódio Solução diclorometano 0.95 metanol 0.5 Vidro de relógio

2.2. PROCEDIMENTO

Iniciamos o procedimento experimental tarando um erlenmeyer de 100 mL e pesamos a massa de 1,005g de ácido salicílico na balança analítica. Logo em seguida, na capela, adicionamos 3,4 mL de anidrido acético e 2,0 mL de acetato de etila com as respectivas pipetas de pescagem.  Agitamos a mistura reacional, tampamos o erlenmeyer com um funil de vidro comum e colocamos esse arranjo no forno microondas por dois minutos. Após retirar do microondas, verificamos que uma quantidade de àcido salicílico ficou aderido às margens do erlenmeyer. Para não comprometer o rendimento do processo, adicionamos um pouco mais de acetato de etila de forma a retirar o ácido salicílico nas paredes do erlenmeyer levando a mistura reacional por mais um minuto ao forno microondas. Terminado a fase sob ação de microondas, retiramos o béquer com uma luva de forno e deixamos esfriar ao ambiente por meia hora. Enquanto isso, elaboramos um possível mecanismo de reação para a síntese de AAS.   Após esse período, colocamos o produto reacional no funil de separação, adicionamos uma pequena quantidade de clorofórmio e, em sequência de três etapas repetidas, adicionamos solução saturada de bicarbonato de sódio para neutralizar os possíveis produtos reacionais. Descartamos a fase aquosa e recolhemos a solução de ácido acetil salicílico em clorofórmio num béquer de 50 mL, previamente pesado. Em seguida, reservamos o béquer com a solução de AAS em clorofórmio na capela por um período de uma semana de forma a evaporar o clorofórmio e visando obter cristais brancos ou incolores de AAS. Após esse período, constatamos a presença de cristais de AAS de coloração característica, mas com um aspecto estrutural não muito bem característico. Pesamos o béquer com os cristais encontrando o valor de 37.950g e desse valor subtraímos a pesagem de 37.865g do béquer vazio, anteriormente realizada, encontrando por diferença a massa de 0.085 g dos cristais.

Com um capilar de vidro fechado em uma das extremidades, recolhemos uma pequena quantidade em sua extremidade aberta e levamos o capilar com essa extremidade ao aparelho de determinação do ponto de fusão. Este processo foi demorado pela espera da fusão dos cristais. O processo de fusão ocorreu no intervalo de 115°C a 119°C. Enquanto decorria a fase de determinação do intervalo de temperatura de fusão dos cristais de AAS, iniciamos a técnica de cromatografia de camada delgada com o excedente de cristais de AAS. Para tal método, dissolvemos os cristais remanescentes em acetato de etilla. Em seqüência, colocamos uma pequena quantidade de solução diclorometano 0.95 metanol 0.5 no fundo de um béquer de 25 mL e cobrimos com um vidro de relógio. Com uma régua e um lápis fizemos as devidas marcações em um papel de sílica para comparar o obtido reacional com um padrão de ácido salicílico. Em seguida, com um capilar de extremidades abertas transferimos uma pequena quantidade de padrão e do obtido reacional para as suas devidas marcações, previamente realizadas. Com auxílio de uma pinça, colocamos o papel de sílica em uma posição o mais perpendicular possível em relação ao fundo do béquer, contendo a fase móvel. Decorrido um determinado tempo de ascensão da fase móvel pelo papel de sílica, retiramos o papel de sílica com a pinça de metal e marcamos o nível limite atingido pela fase móvel. Terminado o método de CCD, levamos o papel de sílica a uma câmera de UV para revelar as manchas determinadas pelo padrão de AS e AAS e fazer as devidas marcações e medições para o cálculo do fator de retenção (R f)  . Um esquema demonstrando esses resultados que pode ser visto na figura 01.

24 mm

11.5 mm

Padrão

12.5 mm

Reação

Figura 1  Esquema representativo do papel de sílica obtido em CCD

Posteriormente, calculamos o rendimento obtido na síntese de AAS obtendo um valor, considerávelmente, baixo de 6,48% que indica que houve falha em alguma fase de síntese. Logo em seguida, realizamos o cálculo de economia atômica encontrando o valor teórico de 1,31%.

3. RESULTADOS E DISCUSSÃO O mecanismo mais provável para a síntese do Ácido acetilsalicílico está representado na figura 02, abaixo.

OO H OH O O O O H OO H O

O OO O OO H

OO H OO OO OO H O O O O OO H O H O O O

Figura 2 - Mecanismo de síntese do Ácido acetilsalicílico

O OO OO H O

O O O O H

A cO E t

A cO E t A cO E t

O O H O O

A cO E t

A cO E t

Por esse mecanismo é possível verificar que alguns desses produtos possuem características ácidas, dessa forma é justificada a neutralização do meio reacional com bicarbonato de sódio no funil de separação. A evidência característica dessa neutralização é a formação de bolhas de dióxido de carbono. Esse mecanismo de neutralização está na figura 03, abaixo representada. O

O H

O

 Na O

O

O H

O H2O

H

O

 Na(aq)

H

O

O

O O H2O

C

O

 Na O

Figura 3 - Mecanismo de neutralização do ácido acético formado como subproduto por meio do bicarbonato de sódio

O processo de neutralização no funil de separação contribui também, de forma paralela à neutralização, para a separação de compostos mais hidrofóbicos dos menos hidrofóbicos. Dos compostos presentes o ácido acetil salicílico e o acetato de etila apresentam maior hidrofobicidade. Dessa forma, o acetato de sódio formado e resquícios de ácido salicílico e ácido acético são facilmente separados, daqueles anteriormente citados, nesta etapa.   Analisando os valores do intervalo dos pontos de fusão dos cristais experimentalmente obtidos (115-119°C), verificamos que são valores abaixo dos tabelados (135°C) em bancos de dados referenciais, como pode ser  verificado na tabela 1 abaixo. Tabela 1 -Propriedades físicas do Acido Acetilsalicílico CAS:50-78-2 Peso Forma Ponto de Ponto de Densidade solubilidade molecular  física fusão(°C) ebulição(°C) (g/mL) 180,158 Sólido 135 H2O, EtOH De acordo com Sarkar & Nahar (page 4, Chemistry for Pharmacy Students) isso é uma evidência de que há a presença de impurezas nos cristais obtidos.

Essa impureza também pôde ser determinada pela técnica de Cromatografia em camada delgada, pois em comparação do obtido por  reação com o padrão utilizado de ácido salicílico o fator de retenção de ambos apresentou valores próximos como mostram os cálculos abaixo. Isso indica que há uma quantidade considerável de ácido salicílico que compõe os cristais obtidos. Comprimento total percorrido pela fase móvel (mm).............................24.0 Comprimento percorrido pelo padrão (mm)..........................................11.5 Comprimento percorrido pelo produto reacional (mm)............................12.5 R fPadrão:  

 

R fReação:  

 

No cálculo do rendimento da reação, verificamos a estequiometria 1:1 da reação e calculamos qual reagente é o limitante do processo. Os cálculos estão abaixo representados. Massa de AS (g) (m AS)............................................................................1.005 Massa molar do AS (g/mol) (M AS).........................................................138.121 Número de mols de AS (n AS):  

 

Volume de Anidrido acético (mL) (V AA)........................................................ 3.4 Densidade do Anidrido acético (g/mL) (d AA)............................................. 1.083 Massa molar do Anidrido acético (g/mol) (M AA)....................................102.089 Número de mols de AA (n AA):

   

 

De acordo com o número de átomos de cada reagente, o reagente limitante é o ácido salicílico. Com base nesses dados, obtivemos a massa teórica de ácido acetilsalicílico, abaixo calculada. Massa teórica de ácido acetilsalicílico (m AAS teórica):   

 

 

Por meio da diferença de pesagem do béquer de 50 mL vazio e contendo os cristais obtivemos a massa de cristais de àcido acetilsalicílico contendo impurezas de cristais de ácido salicílico como a CCD nos mostrou. Massa do béquer de 50 mL vazio (g).................................................37.865 Massa do béquer de 50 mL contendo cristais de AAS........................37.950 Massa de cristais de AAS (m AAS) (g):     

Com estes dados, calculamos o rendimento porcentual do processo (%):  

   

Como foi acima já citado, este é o valor do rendimento obtido apenas teoricamente, uma vez que existem impurezas contabilizando de forma incremental para este valor. Na realidade, o rendimento real é inferior aos 6.48% acima calculados. Por fim, calculamos a economia atômica de todo este processo. Para isso, somamos as massas dos reagentes gastos e comparamos em relação à massa dos produtos de interesse, neste caso o AAS. Para efeito de cálculo, não consideramos as massas do clorofórmio usado no funil de separação, da solução de diclorometano 0.95 metanol 0.5, a de acetato de etila para solubilizar os cristais, bem como de bicarbonato de sódio usada. Dessa forma, a economia atômica terá um valor apenas teórico e superior ao real.

Para esse cálculo usamos as seguintes massas: Massa de AS (g)........................................................................................1.005 Massa de Anidrido acético (g)................................................................. 3.695 Massa do Acetato de etila (g)........................................................... 1.801 Massa de AAS (g)...........................................................................0.085 Então a economia atômica teórica neste processo foi:  



   

4. CONCLUSÃO

Concluo que este procedimento de síntese de AAS apresentou alguma falha de procedimento. Isso pôde ser evidenciado pela quantidade significativa de AS determinado por CCD e pelos baixos valores do intervalo de valores do ponto de fusão experimentalmente encontrados. Tudo i sso, gerou numericamente um rendimento muito abaixo do esperado, como também, tornou o processo um desperdício atômico, resultando numa baixíssima economia atômica do processo, fato que deve ser evitado tanto na perspectiva de gastos com reagentes, como na geração de danos ao meio ambiente.

5. TABELAS E FIGURAS

Tabela 1 -Propriedades físicas do Acido Acetilsalicílico CAS:50-78-2 Peso Forma Ponto de Ponto de Densidade solubilidade molecular  física fusão(°C) ebulição(°C) (g/mL) 180,158 Sólido 135 H2O, EtOH Tabela 2 -Propriedades físicas do Anidrido Acético CAS:108-24-7 Peso Forma Ponto de Ponto de Densidade solubilidade molecular  física fusão(°C) ebulição(°C) (g/mL) 102,089 Líquido -74.1 139.5 1.08225 H2O; EtOH Tabela 3 -Propriedades físicas do Ácido Salicílico CAS:69-72-7 Peso Forma Ponto de Ponto de Densidade solubilidade molecular  física fusão(°C) ebulição(°C) (g/mL) 138,121 159.0 211 1.44320 H2O Tabela 4-Propriedades físicas do Acetato de Etila CAS:141-78-6 Peso Forma Ponto de Ponto de Densidade solubilidade molecular  física fusão(°C) ebulição(°C) (g/mL) 88.106 Líquido -83.8 77.11 0.900320 H2O; EtOH

24 mm

11.5 mm

Padrão

12.5 mm

Reação

Figura 4  Esquema representativo do papel de sílica obtido em CCD

OO H OH O O O O H OO H O

O OO O OO H

OO H OO OO OO H O O O O OO H O H O O O

Figura 5 - Mecanismo de síntese do Ácido acetilsalicílico

O OO OO H O

O O O O H

cO E t

cO E t cO E t

O O H O O

cO E t

cO E t

O

O H

O

 Na O

O

O H

O H2O

H

O

 Na(aq)

H

O O O H2O

C

O

 Na O

Figura 6 - Mecanismo de neutralização do ácido acético formado como subproduto por meio do bicarbonato de sódio

O

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS O termo ³ácido acetilsalicílico´ foi pesquisado neste site: O termo ³economia atômica´ foi pesquisado neste site: O termo ³Physical constants of organic compounds´ foi pesquisado no site: Sarker, Satyajit D; Nahar, Lutfun;Chemistry for Pharmacy Students_general, Organic and Natural product Chemistry; edition 2007,Ed John Wiley&Sons,Ltda