Referat Thalasemia Pada Kehamilan

BAB I PENDAHULUAN Thalasemia adalah sekelompok kelainan genetik yang heterogen yang disebabkan oleh menurunnya kecepatan sintesis rantai alfa atau beta yang diturunkan secara autosomal ditandai dengan anemia hipokromik mikrositik. 1,2 Thalasemia adalah penyakit monogenetik paling sering diseluruh dunia. Klasifikasi 2 grup besar ini, thalassemia alfa dan thalassemia beta, disubklasifikasikan berdasarkan tidak adanya (α0β0) atau berkurangnya (α+β+) sintesis rantai globin. Menurut World Health Organization (WHO), 20 hingga 52% dari wanita hamil mengalami anemia. Dari hasil survey lokal dan kunjungan wawancara para ahli, WHO memperkirakan jumlah pembawa sifat kelainan hemoglobin mencapai 269 juta orang. Di Indonesia, diperkirakan jumlah pembawa sifat thalasemia sekitar 3 hingga 5% dari jumlah populasi.2 Berdasarkan prevalensi geografik, thalasemia tidak hanya terjadi di regio mediterania, eropa selatan atau afrika utara. Namun dapat terjadi pada etnik grup timur tengah dan Asia Selatan.1 Pada thalasemia terjadi defek genetik didasari terjadinya delesi total atau parsial gen globin, substitusi, atau insersi nukleotida. Akibatnya terjadi pengurangan atau tidak adanya mRNA untuk satu atau lebih rantai globin atau terbentuknya mRNA yang cacat secara fungsional. Keadaan ini menyebabkan ketidakseimbangan sintesis rantai globin yang mengakibatkan kerusakan sel darah merah di sumsum tulang dan perifer dan terjadi anemia berat yang akan menyebabkan peningkatan produksi eritopoesis, pembesaran limpa dan hati.2 Penegakkan diagnosis dapat dilakukan dengan anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan penunjang serta skrinning prenatal. Tujuan dilakukannya skrining prenatal yaitu untuk menurunkan morbiditas dan mortalitas akibat thalasemia. Selain itu, mencegah komplikasi yang dapat timbul lebih berat pada janin. Risiko maternal yang dapat timbul seperti dekompensasi kardio, risiko besi berlebih akibat terapi kelasi besi selama kehamilan, eksaserbasi anemia, dan tromboemboli vena. Selain itu, dapat meningkatkan kejadian IUGR, kelahiran preterm, dan section caesarea. 3 Tatalaksana pada thalasemia yaitu dengan transfusi darah secara regular, pemberian asam folat, kelasi besi, splenektomi hingga transplantasi sel punca.2

1

BAB II PEMBAHASAN 2. 1

Definisi Thalasemia Thalasemia berasal dari kata Yunani yaitu “Thalassa” (laut) dan “Haema”

(darah) mengacu pada gangguan sintesis subunit globin hemoglobin alfa atau beta, diwariskan sebagai alel patologis dari satu atau lebih gen globin yang terletak pada kromosom 11 (β) dan 16 (α). Thalasemia adalah sekelompok kelainan genetik yang heterogen yang diturunkan secara autosomal ditandai dengan anemia hipokromik mikrositik.1,2 2. 2

Epidemiologi Thalasemia Hemoglobinopati adalah kelainan genetik yang paling sering terjadi di Asia

Tenggara. Thalasemia, gangguan monogenik umum, adalah kelompok heterogen anemia yang dihasilkan dari sintesis globin yang rusak dari hemoglobin dewasa. 5 The World Health Organization (WHO) melaporkan, sebanyak 250 juta orang diseluruh dunia (4,5%) membawa karier thalasemia dan sebanyak 300,000 hingga 400,000 bayi dengan keadaan berat dari penyakit ini lahir setiap tahunnya. Di Asia Tenggara pembawa hemoglobinopati mencapai 60% dari jumlah populasi. Dari berbagai macam struktur hemoglobin, HbE merupakan tipe yang paling sering dimana insiden HbE sebesar lebih dari 50% telah dilaporkan.6 Prevalensi anemia pada wanita hamil sebesar 41,8%.7 Pada populasi kehamilan, di Thailand bagian utara, prevalensi karier thalasemia secara keseluruhan sebesar 25,4% yang diklasifikasikan menjadi alphathalasemia trait sebesar 6,6%, beta-thalasemia trait sebesar 3,7%, hemoglobin E trait sebesar 11,6%, dan homozigot HbE sebesar 0,8%.8 Di Thailand dan berbagai negara di Asia Tenggara lainnya, HbE merupakan kelainan yang paling sering, dimana sebesar 20 hingga 30% dari populasi menjadi karier alpha-thalasemia, 39% menjadi karier beta-thalasemia, dan sebesar 20 hingga 30% menjadi karier HbE.7 Penelitian yang dilakukan di RS Dr. Moewardi dengan studi cross-sectional dari Januari 2011 sampai Februari 2012 kepada 26 saudara pasien thalasemia, diperoleh sebanyak 6 orang dengan beta thalasemia atau HbE, 5 orang dengan karier beta thalasemia, dan 5 orang dengan karier HbE.6

2

2. 3

Klasifikasi thalasemia Sindrom thalasemia di klasifikasikan berdasarkan rantai globin yang terkena,

yaitu alfa atau beta. 2 grup besar ini, thalasemia alfa dan thalasemia beta, disubklasifikasikan berdasarkan tidak adanya (α0β0) atau berkurangnya (α+β+) sintesis rantai globin.13 Klasifikasi thalasemia alfa Clinical classification Genotype Number of genes present Silent carrier aa / - a 3 genes Thalassemia α trait - a /- a or aa / - 2 genes Hemoglobin H disease -a/-1 gene Hb Barts/ Hydrops fetalis --/-0 genes Klasifikasi thalasemia beta Clinical classification Genotype Clinical severity Thalasemia β minor/trait β/ β+ or β/ β0 Silent Thalasemia β intermedia β+/ β+ or β+/ β0 Moderate Thalasemia β mayor β0 / β0 Severe 2. 4

Patofisiologi9 Molekul hemoglobin normal terdiri dari grup haem non-protein yang

dikelilingi oleh 4 rantai protein globin. Struktur dari subunit-subunit protein tersusun dalam struktur tetramer dengan berbagai bentuk sejak embrio hingga dewasa. Saat fase embrio, terdiri dari 2 subunit zeta (ζ) dan 2 subunit epsilon (ε). Dimulai dari usia gestasi 6 hingga 7 minggu, subunit tersebut berubah dari zeta menjadi alfa dan dari epsilon menjadi gamma (γ) dan membentuk hemoglobin fetal yaitu hemoglobin F (α2β2). Struktur tetramer ini tidak berubah hingga beberapa bulan setelah lahir, menjadi bentuk hemoglobin dewasa yaitu, hemoglobin A. Hemoglobin A terdiri atas 2 subunit alfa dan 2 subunit beta (α2β2) atau bentuk lainnya hemoglobin A2 yang terdiri atas 2 alfa dan 2 delta.

Patologi ini ditandai dengan penurunan produksi hemoglobin dan masa hidup sel darah merah, dihasilkan dari berlebihnya rantai globin yang tidak terkena,

3

membentuk homotetramer yang tidak stabil yang mengendap sebagai badan inklusi. Homotetramer α pada thalasemia β lebih tidak stabil dibandingkan dengan homotetramer β pada thalasemia α oleh karena itu, mempercepat masa hidup dari sel darah merah yang menyebabkan kerusakan sel darah merah dan hemolisis berat yang berhubungan dengan tidak efektifnya proses eritropoesis dan hemolisis ekstramedular.

How I treat thalassemia. Blood Journal. 2011;118(13):3480

Pada thalasemia beta yang berat, proses eritropoesis yang tidak efektif menghasilkan pertambahan rongga sumsum yang menimpa pada tulang normal dan menyebabkan distrorsi dari os frontalis, facialis, dan tulang panjang. Selain itu, aktifitas proliferasi eritrosit pada hematopoetik ekstramedullar, menyebabkan limfadenopati, hepatosplenomegali, dan beberapa kasus dapat terjadi tumor ekstramedular. Proses eritropoesis yang tidak efektif, anemia kronik, dan hipoksia menyebabkan meningkatnya absorpsi besi di traktus gastrointestinal sehingga membutuhkan transfusi. Namun, transfusi menyebabkan akumulasi besi berlebih karena jalur ekskresi yang tidak adekuat. Terapi kelasi besi dapat diberikan apabila terdapat akumulasi besi akibat transfusi yang dapat dinilai dari saturasi serum transferrin. Terapi kelasi besi juga satu-satunya pilihan untuk menurunkan morbiditas dan memperpanjang kelangsungan hidup.

4

2. 4. 1 Thalasemia alfa Sintesis rantai globin alfa ditentukan oleh dua lokus genetik dari setiap kromosom 16, sehingga terdapat 4 alel. Penyebab paling sering alfa thalasemia akibat delesi gen atau mutasi. Apabila mengenai 1 alel, ketiga alel globin alfa lainnya masih normal atau adekuat untuk memproduksi hemoglobin yang normal disebut silent carrier thalassemia. Apabila mengenai 2 alel, eritropoesis masih dipertahankan oleh 2 alel alfa yang tidak terkena, walaupun akan muncul anemia ringan mikrositik hipokrom (alfa thalasemia trait). Apabila adanya kedua rantai globin alfa yang abnormal pada kromosom yang sama disebut dengan α-thal-1 atau thal-α0. Bila mengenai 2 gen yang terletak pada kromoson homolog berbeda, disebut dengan thalα-2 atau α+-thal. Thal-α0 lebih sering terjadi pada individu di Asia atau Mediterania. Jika mengenai 3 alel dan sisa 1 alel normal yang tertinggal, dimana dikenal dengan penyakit hemoglobin H (HbH), gestasi dapat bertahan. Pada keadaan ini produksi rantai globin alfa terganggu. Individu akan timbul gejala ringan sampai sedang anemia mikrositik hipokrom dengan adanya sel target atau Heinz bodies pada pemeriksaan darah tepi. Keadaan ini terkadang memerlukan transfusi darah. Apabila mengenai 4 alel, maka tidak ada rantai globin alfa, sehingga terbentuk rantai globin gamma (hemoglobin Bart) yang tidak stabil dan efektif. Akibatnya, di kemudian hari fetus yang terkena akan timbul komplikasi anemia dengan kardiomegali dan fetal hidrops. 2. 4. 2 Thalasemia beta Dua lokus genetik untuk sintesis rantai globin beta masih ada, masing-masing pada kromosom 11. Mutasi pada gen globin beta akan menghasilkan tidak adanya globin beta (β 0) atau gangguan produksi dari rantai beta (β +). Pada kasus lainnya, bila terjadi kelebihan dari rantai alfa yang ada, maka akan terikat dengan sel darah merah di jaringan yang akan mengakibatkan kerusakan membran. Secara klinis, penyakit ini dikelompokkan kedalam minor (karier), intermedia, dan mayor tergantung dari derajat berkurangnya sintesis rantai globin beta.

5

Thalassaemia in Pregnancy. Elsevier. 2012;26: 39

2. 4. 3 Pembawa sifat thalasemia Pada thalasemia alfa dimana gen globin alfa terletak pada kromosom 16. Seorang anak mewarisi 4 gen globin alfa (berjumlah 2 dari masing-masing orang tua). Misalnya, seorang ayah kehilangan 2 gen globin alfa dan ibu kehilangan 1 gen globin alfa. Setiap anak memiliki kemungkinan sebesar 25% mewarisi 2 gen globin alfa yang hilang dan 2 gen normal (thalasemia trait), tiga gen yang hilang dan satu gen normal (penyakit HbH), empat gen normal, atau satu gen hilang dan tiga gen yang normal (silent carrier). Pada thalasemia beta dimana gen globin alfa terletak pada kromosom 11. Seorang anak mewarisi dua gen globin beta (satu dari masing-masing orang tua). Sebagai contohnya yaitu setiap orang tua memiliki 1 gen globin alfa yang berubah. Maka, setiap anak memiliki kemungkinan sebesar 25% mewarisi 2 gen normal, 50% mewarisi 1 gen yang berubah dan satu gen normal (thalasemia beta trait) atau 25% mewarisi 2 gen yang berubah (thalasemia beta mayor). 2. 4. 4 Hemoglobin E Hemoglobin E adalah hemoglobin abnormal yang disebabkan oleh mutasi single pada gen beta, sehingga terjadi subtitusi glutamat dengan lisin pada posisi 26 rantai globin beta.9,10 Keadaan ini sering ditemukan di Asia Tenggara. Wanita dengan homozigot hemoglobin E, menunjukkan gejala anemia hemolitik yang ringan. Namun sebaliknya, pada heterozigot hemoglobin E (karier) menunjukkan gejala yang asimtomatik. Apabila hemoglobin E dikombinasikan dengan thalassemia beta, dapat terjadi thalassemia beta mayor atau intermediet.

Pada penelitian sebelumnya yang dilakukan di India pada seorang wanita berusia 27 tahun, primigravida, datang ke klinik antenatal departemen obstetri dan ginekologi, dengan kehamilan 27 minggu dan riwayat mudah lelah, lemah, dan sesak 6

napas saat beraktivitas. Pasien memiliki riwayat transfusi darah pada usia 9 dan 25 tahun. Pasien rutin check up kehamilan dan mendapat tablet besi sebanyak 2 kali sehari. Pada pemeriksaan diperoleh BMI = 19 kg/m 2; nadi 100 x/menit; tekanan darah 110/70 mmHg; jugular venous pressure normal; thorax dalam batas normal; edema pada ekstremitas bawah +/+. Pada pemeriksaan abdomen gravid dengan besar uterus 26 minggu dan denyut jantung janin 138 x/menit; hepatomegali +; splenomegali +. Pemeriksaan darah rutin didapatkan anemia berat dengan Hb 6 gr%; red blood cell distribution (RDW) 30,5%; mean corpuscular hemoglobin (MCH) 20,6 pg; mean corpuscular volume (MCV) 76 fl. Pemeriksaan darah tepi diperoleh hipokromik mikrositik dengan anisositosis, tear drop cells, dan sel target. Selain itu, terdapat peningkatan serum ferritin (260 ng/mL) dan total iron binding capacity dalam batas normal. Pada pemeriksaan elektroforesis hemoblobin memperlihatkan peningkatan hemoglobin fetal (HbF) sebesar 55,3% dan HbE sebesar 44,7%.10 Setelah diagnosis HbE ditegakkan, pemberian terapi besi dihentikan. Saat kehamilan mencapai usia 37 minggu dengan Hb 6,9 gr% dan diberikan transfusi PRC sebanyak 3 kolf. Pada usia kehamilan 38 minggu terjadi ruptur membran dan dilakukan section caesarea cito karena kegagalan induksi. Setelah 7 hari pasca operasi kondisi pasien stabil dengan Hb 9,8 gr%. 2 minggu dan 4 minggu setelah operasi, pasien dianjurkan untuk dilakukan splenektomi dan elektroforesis untuk bayi.10 Kehamilan dengan thalasemia HbE berhubungan dengan terjadinya mobiditas pada ibu dan janin. Individu yang terkena dengan gejala yang berat, membutuhkan ketergantungan transfusi disertai adanya hepatosplenomegali, jaundice, retardasi pertumbuhan, dan expansi berlebih dari ruang sumsum tulang belakang. Pasien dengan Hb >7 gr% tanpa komplikasi, direkomendasikan untuk terapi asam folat jangka panjang. Namun, pasien dengan Hb 10 g/dl pada thalasemia beta mayor dimana untuk pertumbuhan fetus yang optimal dan menurunkan risiko komplikasi hemolisis dan trombus.9,13,14 Selain itu, wanita dengan thalasemia mayor membutuhkan transfusi darah hingga mencapai konsentrasi 100 g/L hemoglobin. Sedangkan pada thalasemia intermedia, dimulai transfusi apabila konsentrasi hemoglobin dibawah 100 g/L sebanyak 2-3 unit hingga mencapai 120 g/L. Pemantauan hemoglobin setelah 2-3 minggu setelah transfusi. Secara umum, pasien dengan non-transfusi, jika hemoglobin diatas 80 g/L pada usia kehamilan 36 minggu, maka transfusi dapat dihindari sebelum kelahiran dan transfusi postnatal dapat diberikan jika dibutuhkan. Jika hemoglobin