Referat Penyakit Paget

BAB I PENDAHULUAN

Penyakit Paget adalah suatu penyakit yang ditandai oleh peningkatan bone turn over dan pembesaran serta penebalan tulang, namun memiliki arsitektur tulang yang abnormal dan tulang menjadi sangat rapuh. Keadaan ini dicurigai berhubungan dengan etnis dan distribusi geografis. Merupakan suatu penyakit yang cukup umum di daerah Amerika Utara, Inggris, Eropa Barat dan Australia (prevalensinya lebih dr 3% pada orang berusia diatas 40 tahun). Namun jarang didapati pada penduduk Asia, Afrika dan Timur Tengah. Ada kecenderungan untuk agregasi familial. Sebabnya tidak diketahui , walaupun penemuan adanya badan inklusi pada osteoklas menunjukkan kemungkinan adanya infeksi virus Pertama kali penyakit ini dideskripsikan oleh seorang ali bedah dari Inggris, yaitu Sir James Page, pada tahun 1876 sebagai kelainan tulang yang sering terjadi pada populasi geriatri. Terminologi osteitis deformans diambil dari suatu pemikiran bahwa penyakit ini asalnya merupakan suatu inflamasi tulang yang menyebabkan deformitas

Gambar 1 : Sir. James Paget Sumber : http://www.sciencephoto.com/image/227668/350wm/H4160202-Sir_James_Paget,_British_physicianSPL.jpg

Page | 1

Pada tulang normal, proses remodelling berlangsung setiap hari. Tulang diabsorbsi dan berubah bentuk mengikuti respon stress pada rangka. Sel yang mengabsorbsi tulang disebut “Osteoclast” dan sel yang bertugas membentuk tulang baru disebut “osteoblast” . Penyakit paget adalah merupakan penyakit gangguan pada osteoklas dimana osteoklas lebih aktif dibanding osteoblast, sehingga terjadi absorbsi tulang yang berlebihan dan diikuti oleh pembentukan tulang baru yang juga berlebihan oleh osteoblas . Tulang menjadi lebih besar dari normal, namun struktur dalam tulangnya sangat kacau. Hal ini dapat menyebabkan nyeri tulang, deformitas, dan kerapuhan tulang Tulang yang normal memiliki bentuk struktur yang bersilangan, dan rapat , seperti dinding tembok yang terbuat dari batu bata yang teratur. Namun pada penyakit paget, struktur dalam tulang berubah menjadi struktur yang mozaik dan irregular, seperti tumpukan bata yang dicampur adukan semen namun dilempar begitu saja tanpa ditata dengan baik. Hal ini menyebabkan tulang menjadi menebal dan membesar, namun sangat rapuh dan mudah patah, tulang juga menjadi mudah bengkok dan berubah bentuk karena terisi oleh jaringan fibrosa dan pembuluh darah

Page | 2

BAB II PENYAKIT PAGET A. DEFINISI Penyakit Paget adalah kelainan metabolik tulang kronik yang secara khas mengakibatkan pembesaran, deformitas tulang, kerusakan formasi jaringan tulang dan irregularitas struktur dalam tulang yang ditandai oleh peningkatan bone turnover akibat kinerja osteoklas yang berlebihan dan diikuti oleh peningkatan aktivitas osteoblas sehingga pada akhirnya akan menyebabkan kerapuhan dan kelemahan tulang. Penyakit ini juga dikenal dengan nama Osteitis Deformans

B. ETIOPATHOGENESIS Peningkatan bone turn over pada penyakit paget menyebabkan produksi tulang dengan arsitektur internal yang tidak teratur serta berkurangnya kekuatan mekanis tulang, sehingga membuat pasien menjadi lebih beresiko mengalami fraktur patologis dan deformitas tubuh. Penyakit paget merupakan penyakit pada osteoklas, hal ini dibuktikan dari penelitian yang menunjukkan bahwa prekursor osteoklas di darah tepi dan sumsum tulang pada pasien paget menunjukkan peningkatan sensitivitas untuk faktor yang menstimulasi resorpsi tulang, termasuk 1,25 dihidroxyvitamin D dan reseptor aktivator untuk nuclear factor kB (NFkB) ligand (RANKL). Kemunculan osteoklas yang berukuran besar pada penyakit paget dan dikombinasikan dengan fungsi yang telah diketahui dari jalur RANK-NFkB di daur hidup osteoklas telah membawa ke pemikiran bahwa terdapat defek pada apoptosis dari osteoklas pasien paget. Bukti yang ada juga menunjukkan kemungkinan keterlibatan sel osteoblas dan sel mesenkim pada patogenesis dari penyakit ini. Sel osteoblas yang diambil melalui kultur dari lesi tulang paget menunjukkan kelainan, karena sel osteoblas tersebut menunjukkan peningkatan ekspresi dari gen seperti interleukin 1, interleukin 6, dan dickkopf 1, yang dapat memberikan kontribusi terhadap abnormalitias fokal dari bone turn over yang merupakan karakteristik dari penyakit ini. Kultur dari sel stromal sumsum tulang pasien paget menunjukkan kemampuan yang lebih tinggi dalam mencetuskan formasi osteoklas daripada sel stroma normal, dan pada beberapa penelitian, sel stroma tersebut mengekspresikan peningkatan Page | 3

jumlah dari RANKL. Beberapa penelitian juga menemukan bahwa konsentrasi RANKL di sirkulasi darah pasien paget ternyata lebih tinggi dari normal Penyebab penyakit paget belum diketahui secara pasti, namun faktor genetik jelas memiliki peranan penting. Kurang lebih 15% dari pasien paget memiliki riwayat keluarga yang positif, dan resiko mengalami penyakit paget diperkirakan 7-10 kali lebih tinggi pada keturunan pertama dari pasien dengan penyakit paget, apabila dibandingkan dengan populasi umum. Penelitian pada banyak keluarga juga menunjukkan bahwa penyakit paget diturunkan secara autosomal dominan dengan penetrasi tinggi pada dekade ke enam atau tujuh dari usia pasien. Sampai saat ini, telah diidentifikasi adanya mutasi pada empat gen yang menyebabkan penyakit paget atau sindroma terkait. Gen yang paling penting adalah Sequestome 1 (SQSTM1) yang mengkodekan protein p62 yang berperanan dalam pemberian kode untuk NFkB. Gen ini terdiri dari 2.870 nukleotida yang dibagi menjadi 8 exon yang terentang sebanyak 17 kb sekuens genom. SQSTM1 terekspresi ubiquitously pada jaringan tubuh manusia dan mengkodekan 440 asam amino protein p62, yang dibagi menjadi 3 domain : cysteine rich domain, yang ikut serta dalam interaksi protein-protein atau DNA – protein, dan dua highly conserved PEST motifs yang dihubungkan dengan ubiquitun-binding domain (UBA domain). Gen SQSTM1 berfungsi mengkodekan protein p62 yang berperanan penting dalam proses remodeling tulang, proses autofagi, apoptosis, dan respon imun tubuh serta reaksi inflamasi. Lebih dari 20 mutasi pada gen SQSTM1 telah diidentifikasi sebagai penyebab penyakit paget. Banyak mutasi gen SQSTM1 menyebabkan perubahan asam amino pada protein p62. Mutasi yang paling umum adalah penggantian asam amino proline dengan leucine pada posisi protein 392 (ditulis sebagai Pro392Leu atau P392L) Melalu mekanisme yang belum diketahui dengan jelas, mutasi gen SQSTM1 menyebabkan overaktivasi dari jalur sinyal kimia melalui aktifasi transkripsi NF-kB yang mencetuskan formasi osteoklas. Peningkatan sinyal kimia meningkatkan produksi osteoklas secara berlebihan dan merangsang sel osteoklas untuk meresorpsi tulang secara abnormal.

Page | 4

Gambar 2 : Posisi gen SQSTM1 adalah di lengan panjang (q) dari kromosom 5 di posisi 35 Sumber : http://ghr.nlm.nih.gov/gene/SQSTM1

Beberapa kelainan tulang genetik yang jarang, diketahui memiliki gambaran klinis, radiologis dan histologis yang mirip dengan penyakit paget. Kelainan-kelainan tersebut adalah familial expansile osteolysis (FEO), expansile skeletal hyperphosphatasia (ESH), idiopathic hyperphosphatasia yang dikenal juga sebagai penyakit paget juvenil, penyakit paget early onset, dan sindrom kompleks yang ditandai oleh myopathi badan inklusi, penyakit paget early onset, dan fronto-temporal demensia (IBMPFD) FEO berhubungan dengan penyakit paget, namun muncul pada usia muda dan masalah skeletal yang muncul lebih berat; kondisi ini dihubungkan oleh mutasi pada gen yang mengkodekan receptor activator dari nuclear factor kB (RANK) pada kromosom 18q. Penyakit paget juvenil ditandai oleh lesi litik tulang yang tersebar luas dan disebabkan oleh delesi homozigot dari gen pada kromosom 8q24.2 yang mengkodekan osteoprotegerin (OPG) yang merupakan reseptor siluman untuk RANKL. Mutasi ini menyebabkan gangguan dari kemampuan osteoprotegerin untuk menghambat induksi resorpsi tulang oleh RANKL yang mengakibatkan peningkatan bone turn over generalisata. Bentuk sporadik dan famial dari penyakit paget diduga diturunkan secara autosomal dominan dengan penetrasi inkomplit

Page | 5

Gambar 3 : Penyatuan dari reseptor aktivator untuk NFkB (RANK) dan RANK ligand (RANKL) menyebabkan aktivasi osteoklas dan inhibisi dari apoptosis osteoklas, mekanisme ini dicegah oleh osteoprotegerin (OPG) yang berfungsi sebegai reseptor siluman untuk RANKL Sumber : Ralston S, Langston A, Reid I. Pathogenesis and Management of Paget’s Disease of Bone. The Lancet. 2008; 372 : 155-163

Penyakit paget diduga disebabkan oleh infeksi slow paramyxovirus setelah ditemukannya struktur mirip nukloekapsid di nukleus dan sitoplasma osteoklas pada pasien paget dengan mikroskop elektron. Studi lebih lanjut mengkonfirmasi bahwa badan inklusi ini mengalami reaksi silang dengan antibodi milik measles virus (MV) dan antigen nukleokapsid respiratory syncytial virus (RSV). Beberapa peneliti telah menemukan keberadaan sekuens MV mRNA pada lebih dari 90% osteoklas dan sel mononuclear pada spesimen penyakit paget. Namun harus dipertimbangkan juga bahwa antigen nukleokapsid paramyxovirus juga ditemukan di osteoklas pasien yang menderita osteopetrosis, pycnodisostosis dan otosclerosis Beberapa pertanyaan masih terbuka tentang peranan MV di etiopathogenesis penyakit paget. Pertama, infeksi MV di seluruh dunia umumnya lebih sering muncul pada anakanak dibandingkan dengan orang dewasa, sementara penyakit paget biaanya ditemukan pada orang dewasa. Berikutnya, sel osteoklas dibentuk dari gabungan prekursor Page | 6

postmitotik dan bukan merupakan sel yang dapat memperbaharui diri sendiri. Ini berarti terdapat tipe sel lain yang berfungsi sebagai reservoir bagi MV; oleh karena itu, dapat dipertimbangkan bahwa pluripotent hematopoietic stem cell mungkin merupakan target pertama dari infeksi paramyxovirus pada pasien dengan penyakit paget. Reddy et al. Telah menunjukkan bahwa turunan sel hematopoiesis dari subjek dengan penyakit paget, termasuk myeloid precursors dan multipotent myeloid precursors, juga menunjukkan ekspresi MV nucloecapsid transcripts. Semua data ini mendukung hipotesis infeksi virus sebagai penyebab penyakit paget Kedua hipotesis genetik dan infeksi virus belum dapat menjawab mengapa penyakit paget adalah penyakit fokal pada tulang, kemudian tulang yang tidak terpengaruh oleh penyakit paget juga menunjukkan peningkatan dari proses remodelling tulang: sifat ini diwariskan dari hiperparatiroidisme sekunder, namun hanya 20% dari pasien yang memiliki peningkatan hormon parathyroid. Faktor sistemik lain yang tampaknya berimplikasi pada patogenesis penyakit paget bisa dijadikan penanda yang berguna untuk memonitoring aktivitas penyakit. Faktanya, pada pasien paget terdapat peningkatan kadar IL-6, RANKL, M-CSF dan endothelin-1 Sel osteoklas pada penyakit paget juga memproduksi reseptor IL-6 yang lebih tinggi daripada sel osteoklas normal dan hal ini tampaknya mencetuskan lingkar autocrineparacine yang meningkatkan formasi osteoklas dan meningkatkan osteoklas precursor pool. Faktanya, telah ditunjukkan bahwa jumlah dari early osteoklas prekursor pada aspirasi sumsum tulang pasien paget, ternyata secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan orang normal

C. PATOFISIOLOGI Kelainan awal pada penyakit paget adalah peningkatan dramatis dari laju resorpsi tulang pada satu (monoostotic) atau beberapa daerah tulang (poliostotic). Osteoklas pada penyakit paget memiliki bentuk yang abnormal, yaitu berukuran lima kali lebih besar dan mengandung ± 20 inti tiap sel bila dibandingkan dengan osteoklas orang dewasa normal yang hanya mengandung 3 – 4 inti tiap sel. Osteoklas ini juga mengandung badan inklusi yang berbentuk struktur mikrosilinder, dan badan inklusi ini memiliki karakteristik yaitu menyerupai partikel virus. Badan inklusi ini tidak spesifik untuk osteoklas pada penyakit Page | 7

paget, dan banyak struktur lain yang menyerupai badan inklusi ini seperti pada penyakit osteopetrosis, pycnodysostosis, dan pada makrofag pasien yang menderita hereditary oxalosis. Sel osteoblas walaupun jumlahnya banyak, namun tidak memiliki kelainan. Karena resorpsi tulang berhubungan dengan formasi tulang, maka peningkatan resorpsi tulang dibarengi oleh peningkatan laju pembentukan tulang yang dapat meningkat hingga 40 kali lipat. Tulang yang baru terbentuk memiliki struktur yang tidak terorganisasi (chaotic) yang kemudian berakibat menurunnya kekuatan tulang dan meningkatnya resiko fraktur dan deformitas. Sebagai tambahan, peningkatan dari formasi tulang berakibat peningkatan vaskularitas dan peningkatan jumlah jaringan penunjang fibrosa di sum-sum tulang, serta peningkatan formasi tulang yang tidak teratur. Secara histologis, kelainan ini menyebabkan hilangnya gambaran arsitektur normal dari tulang, dan digantikan oleh gambaran mozaik dari tulang yang merupakan gabungan dari woven bone dan tulang lamellar

Gambar 4 : Struktur Normal Tulang Sumber : http://www.arthritisresearchuk.org/arthritis-information/conditions/pagets/what-is-pagets.aspx

Penyakit ini sering mengenai tulang panjang pada ekstremitas bawah dan tulang tengkorak, yaitu tulang pelvis, femur, vertebra lumbal, tulang tengkorak, dan tibia Page | 8

Kelainan sitologis ditandai dengan peningkatan aktifitas osteoklas dan osteoblas. Siklus pertumbuhan tulang dipercepat, kadar alkaline phospatase di darah meningkat akibat peningkatan aktifitas osteoblas, begitu juga kadar urinary hydroxi proline yang menunjukkan peningkatan kerja osteoklas. Penyakit ini umumnya bersifat asimptomatik, dan biasanya terdeteksi secara tidak sengaja pada pemeriksaan radiologis, atau akibat peningkatan kadar alkaline phospatase. Penyakit paget terdiri dari 3 stadium, meliputi : 1. Fase litik awal atau hot phase Stadium ini disebut juga stadium vascular. Awalnya aktifitas osteoklastik predominan pada bagian akhir tulang, kemudian perlahan-lahan menjalar ke diafisis. Adanya gambaran “blade of grass” atau “flame” pada ujung tulang panjang yang menuju ke diafisis. Karakteristik yang menyolok adalah dibatasinya daerah osteolisis mulai dari tulang subcortical dan berlanjut sepanjang diafisis. Aktifitas osteoblastik tertinggal, kemudian jaringan vaskular fibrosa menggantikan jaringan tulang normal. Pada fase ini murni terjadi destruksi tulang 2. Intermediate atau mixed phase Fase ini menampakkan kejadian osteolitik dan aktifitas osteoblastik yang tak terorganisasi. Bentuk tulang baru abnormal dan menunjukkan gambaran khas trabekula yang kasar dan penebalan cortex pada tulang kanselosa dan kompakta. Pemasukan intrasitoplasmik jika dilihat secara mikroskopis mendukung teori infeksi viral. Pada fase ini terjadi destruksi tulang dan pembentukan tulang 3. Final cold phase atau sclerotic phase Ditandai oleh formasi densitas tulang dan menurunnnya vaskularitas. Fase ini menggambarkan sedikit kejadian dari remodelling tulang yang terus menerus. Sebelumnya jaringan tulang diubah menjadi tulang lamellar. Gambaran histologik dari tulang yang tak terorganisisr sangat mencolok. Batas tulang yang mengalami remodelling memiliki gambaran mozaik secara histologis

Page | 9

Gambar 5 : Gambaran biopsi krista iliaka pada penyakit paget : tampak jelas area resorpsi osteoklas. Osteoklas tampak membesar dan memiliki jumlah nukleus yang lebih banyak Sumber : http://www.endotext.org/parathyroid/parathyroid15/parathyroidframe15.htm

Page | 10

D. INSIDENSI Penyakit paget adalah penyakit yang umum pada 1-2 % dari orang kulit putih dewasa yang berusia diatas 55 tahun. Perbandingan laki-laki dan wanita adalah 1,8 : 1. Penyakit ini sering mengenai tulang pelvis (70%), femur (55%), lumbar spine (53%), tengkorak (42%), tibia (32%)

Gambar 7 : Tulang yang sering terkena penyakit paget Sumber : http://www.arthritisresearchuk.org/arthritis-information/conditions/pagets/what-is-pagets.aspx

Tulang Pelvis Femur Lumbar Spine Tengkorak Tibia Humerus Cervical Spine

Persentase 70% 55% 53% 42% 32% 31% 14%

Tabel 1 : Tulang yang umum diserang oleh penyakit Paget Sumber : Ralston S, Langston A, Reid I. Pathogenesis and Management of Paget’s Disease of Bone. The Lancet. 2008; 372 : 155-163

Prevalensi penyakit paget meningkat secara substansial seiring dengan bertambahnya umur, data dari Inggris menunjukkan bahwa penyakit ini menyerang sekitar 8% dari lakiPage | 11

laki dan 5% dari wanita pada dekade ke delapan dari hidup mereka. Terdapat perbedaan prevalensi yang besar berdasarkan ras dan geografis. Inggris merupakan tempat dimana terdapat prevalensi tertinggi dari penyakit ini, namun penyakit ini juga umum di Eropa barat dan selatan, serta di negara dimana terdapat banyak imigran dari Inggris seperti Australia, Selandia Baru, dan Afrika Selatan. Sebaliknya, penyakit ini jarang di daerah Skandinavia, India, China, Japan dan negara di Asia Tenggara. Observasi ini menunjukkan bahwa faktor genetik juga berperanan dalam kerentanan terhadap penyakit paget, selain faktor lingkungan. Karena diagnosis dan terapi pada usia dini sangatlah penting, maka pada saat usia lebih dari 40 tahun, saudara atau anak dari penderita paget sebaiknya dilakukan pemeriksaan kadar alkaline fosfatase setiap 2-3 tahun. Jika didapatkan nilai di atas normal, tes lain seperti bone scan dan x-ray sebaiknya dilakukan E. GEJALA KLINIS Sebagian besar orang tidak tahu jika dirinya menderita penyakit paget, karena kebanyakan pasien merasakan keluhan yang ringan atau bahkan tanpa gejala. Kelainan ini biasanya terdianosis pada saat pemeriksaan radiologis untuk kepentingan lainnya, atau secara tidak sengaja menemukan kenaikan serum alkaline phospatase. Gejala klinik dapat berupa : a. Nyeri tulang Merupakan keluhan yang paling umum, nyeri ini dapat terjadi pada setiap tulang yang terkena penyakit paget, sering pada area yang berdekatan dengan sendi. Nyeri bersifat tumpul yang konstan terutama bila penderita bangun tidur dan nyeri akan bertambah bila terjadi fraktur patologis akibat melemahnya tulang, serta nyerinya tidak berhubungan dengan aktifitas. Karena penyakit paget sering menyerang pada ujung dari tulang panjang dekat sendi, hal ini mengakibatkan bentuk permukaan sendi tidak teratur lagi, yang lama kelamaan akan menyebabkan mekanisme “wear and tear” pada sendi yang akan membawa ke osteoarthritis

Page | 12

b. Nyeri kepala dan hilangnya pendengaran Dapat terjadi ketika penyakit paget mengenai tulang kepala, basis cranii, dan tulang pendengaran c. Penekanan Syaraf Kranial Akan menyebabkan gangguan penglihatan, paralisis nervus fasialis, neuralgia trigeminal, dan kehilangan pendengaran. Kehilangan pendengaran ini juga dapat terjadi akibat sklerosis tulang-tulang telinga d. Pembesaran ukuran kepala dan pembengkokan anggota gerak bawah Biasanya pasien merasa kepala mereka bertambah besar, ditandai dengan topi yang mereka pakai tidak muat lagi (hat dont fit any more), postur tubuh pasien menjadi membungkuk, postur tubuh memendek, dan tungkai menjadi bengkok sesuai dengan arah dari tekanan mekanis; sehingga tibia membengkok ke anterior dan femur ke anterolateral. Tungkai menjadi bengkok dan terasa tebal, permukaan kulit juga teraba hangat. Jika tulang tengkorak terkena, dasar tengkorak mungkin terlihat mendatar (Platybasia) sehingga leher terlihat memendek. Hal ini dapat terjadi pada kasus yang lanjut

Gambar 8 : pembengkokan (bowing) dari ekstremitas bawah pada pasien paget

Page | 13

Sumber : http://www.sciencephoto.com/media/261137/enlarge

Gambar 9 : Pembesaran kepala pada penyakit paget, tampak dalam x-ray osteoporosis circumscripta dan gambaran cotton wool Sumber : http://images.rheumatology.org/viewphoto.php?albumId=75679&imageId=2861840

e. Kerusakan tulang rawan sendi Perubahan bentuk tulang akibat proses resorpsi dan formasi tulang yang berlebihan terutama pada ujung tulang panjang mengakibatkan perubahan bentuk dan inkongruensi dari permukaan sendi. Hal ini akan mengakibatkan mekanisme wear and tear pada kartilago sendi yang akan membawa ke oasteoarthritis sekunder f. Penebalan pada tulang vertebra Dapat menyebabkan penekanan pada korda spinalis dan serabut saraf g. Steal syndrome Akibat peningkatan kinerja resorpsi dan formasi tulang pada penyakit paget, maka terjadi hipervaskularisasi pada daerah tulang yang terkena, hal ini akan menyebabkan pengalihan sirkulasi darah dari organ dalam ke sirkulasi tulang disekitarnya, hal ini dapat menyebabkan gangguan serebral dan iskemi medulla

Page | 14

spinalis. Apabila terdapat spinal stenosis, pasien akan mengalami gejala yang khas, yaitu klaudikasio spinal dan kelemahan tungkai bawah h. Deformitas postur tubuh Pada penyakit paget generalisata, terdapat pembengkokan pada tulang punggung, sehingga postur tubuh pasien menjadi kiphosis, lebih pendek, dan tampak seperti kera (ape like) dengan tungkai yang membengkok dan lengan menggantung di depan tubuh pasien

Gambar 10 : Tampilan klinis pasien dengan penyakit paget tampak tubuh membungkuk dan pembengkokan (bowing) dari tungkai bawah Sumber : Solomon L, Warwick D, Nayagam S. Apley’s System of Orthopaedics and Fractures 9th Ed. London : Hodder Arnold Inc 2010. p. 143 – 146

F. DIAGNOSIS Selain dari anamnesa dan pemeriksaan fisik, penyakit paget dapat didiagnosis dengan bantuan beberapa tes penunjang sebagai berikut : 1. Radiologis Page | 15

Tampilan dari radiologis sangatlah karakteristik untuk penyakit paget, sehingga diagnosis jarang meragukan. Saat fase resorpsi tampak daerah osteolisis yang terlokalisasi; gambaran yang paling khas adalah gambaran seperti api yang memanjang sepanjang diafisis dari tulang (flame shaped lesion atau blade of grass) , atau bercak osteoporosis berbatas tegas di tulang tengkorak (osteoporosis circumscripta). Kemudian tulang menjadi menebal dan sklerotik dengan gambaran trabekula yang kasar.

Gambar 11 : Gambaran blade of grass pada Paget : lesi lusen yang berbentuk V (panah putih) di metafisis femur pada fase litik Sumber : http://www.learningradiology.com/archives2009/COW%20376-Blade%20of %20grass/bladeofgrasscorrect.htm

Gambaran radiologis sering patognomonik, khususnya pada fase litik. Gambaran radiologi yang ditemukan meliputi : a. Tulang tengkorak :

Page | 16

Terdapat osteoporosis circumscripta pada tulang frontal dan occipital, berkembang pada fase intermediate (mixed phase) dengan bercak sklerosis multifokal yang mirip dengan gambaran cotton wool Terdapat juga invaginasi basilar dengan gangguan pada foramen magnum, deosifikasi dan sklerosis di tulang maxilla serta skeloris pada dasar tengkorak

Gambar 12 : Gambaran Osteoporosis Circumscripta : tampak lesi litik pada tulang frontal kiri (panah biru), dan tampak juga pulau – pulau tulang yang menunjukkan gambaran cotton wool (panah putih) Sumber : http://www.learningradiology.com/archives2011/COW%20454-Osteoporosis %20circumscripta/osteocircumcorrect.htm

b. Tulang vertebra : Korpus menjadi besar dengan batas cortical yang menyolok, atau menjadi sclerotic, menyerupai lymphoma atau penyakit metastasis (ivory vertebrae)

Page | 17

Gambar 13 : Gambaran Ivory Vertebra pada Paget : Sekunder akibat penebalan trabekula di perifer dan gambaran radiolusen di bagian tengah dari korpus vertebra Sumber : http://www.orthopaedia.com/display/Main/Ivory+Vertebra+Sign

c. Tulang pelvis : Terdapat penebalan pada garis ileopectineal di fase awal, berkembang menjadi sklerosis dan lusen pada fase lanjut d. Kelemahan tulang acetabular : Dapat menyebabkan protrusio acetabuli dan fraktur Femur dan tibia terkadang mengalami fraktur halus pada permukaan cembungnya (stress fracture), yang menyembuh dengan mengakibatkan bertambahnya deformitas tulang. Terkadang diagnosis ditegakkan karena pasien datang dengan fraktur patologis. Lesi tersembunyi dapat ditegakkan dengan pemindaian radionuklida yang menunjukkan peningkatan aktivitas pada tulang. 2. CT-Scan dan MRI CT-Scan dan MRI tidak diperlukan dalam penegakan diagnosis penyakit paget, namun keduanya sangat berguna untuk mengevaluasi komplikasi penyakit paget, seperti degenerasi ganas, kelainan artikular, dan keterlibatan tulang belakang dengan gangguan neurologis Page | 18

Kelainan pada sendi membutuhkan CT-Scan atau MRI untuk menggambarkan sejauh mana komplikasi sendi yang terjadi. CT-Scan dan MRI juga berguna untuk mendiagnosa dan mengevaluasi komplikasi neurologis seperti invaginasi basilar, kompresi medulla spinalis, atau hydrocephalus. Stenosis spinal dan keterlibatan vertebra paling baik di evaluasi menggunakan CT-Scan atau MRI CT-Scan memberikan visualisasi yang lebih baik untuk tulang dan fossa posterior, sedangkan MRI memberikan gambaran yang lebih detil untuki otak, medulla spinalis, cauda equina, dan jaringan lunak. Oleh karena itu, perubahan neoplastik seperti sarcoma paget dan penyebarannya lebih baik dievaluasi menggunakan MRI

3. Investigasi Biokimia Kadar serum kalsium dan fosfat biasanya normal, namun pasien yang imobilisasi dapat mengalami hiperkalsemia. Test rutin yang paling berguna untuk mendiagnosa penyakit paget adalah penilaian konsentrasi serum alkaline phospatase (merefleksikan aktifitas osteoblas dan menunjukkan tingkat keparahan penyakit), dan kadar hydroxyproline di urine selama 24 jam (berkorelasi dengan proses resoprsi tulang). Nilai normal serum alkaline phospatase pada seseorang yang berusia dia atas 60 tahun adalah 20-140 IU/L. Peningkatan kadar serum alkaline phospatase sampai 2 kali diatas normal dapat dicurigai sebagai penyakit paget, atau kondisi lain seperti sumbatan empedu atau proses penyembuhan fraktur. Urinary N-telopeptida merupakan penanda yang sensitif untuk resorpsi tulang sehingga sangat berguna dalam menentukan respon terapi

Page | 19

Tabel 2 : Marker Biokimia untuk diagnosis penyakit Paget Sumber : Colina M, La Corte R, Leonardis F, Trotta F. Paget’s Disease of Bone : a Review. Rheumatol Int. 2008; 28: 1069 – 1075

4. Bone Scan Pemindaian radionuklida tulang memiliki beberapa kegunaan dalam penyakit paget. Awalnya scan tulang sangat berguna dalam menentukan tingkat keparahan penyakit. Pemindaian serial dapat memberikan bukti objektif dari efek terapi. Apabila pasien mengalami peningkatan nyeri, peningkatan kadar serum alkaline phospatae atau fraktur patologis, maka studi lebih lanjut dibutuhkan untuk mengeksklusikan neoplasma, termasuk sarcoma dan giant cell tumor Pemindaian tulang adalah alat bantu diagnostik yang sangat sensitif untuk mengevaluasi sejauh mana lesi tulang yang terkena penyakit paget. Kelainan pada skintigrafi tulang muncul lebih dulu daripada perubahan radiologis pada fase aktif. Namun pemindaian tulang kurang spesifik daripada foto radiologis polos, sehingga perubahan yang dideteksi pada skintigrafi harus dikonfirmasi oleh adanya perubahan pada minimal satu tempat pada tulang dengan foto radiologis polos

Page | 20

Gambar 14 : Gambaran bone scan pada paget : Terdapat peningkatan uptake yang jelas di proksimal humerus kanan, pelvis, proksimal femur kanan, dan tibia bilateral yang konsisten dengan gambaran penyakit paget Sumber : http://www.medscape.com/viewarticle/445158_3

G. KOMPLIKASI Penyakit paget dapat menimbulkan berbagai macam komplikasi, yaitu antara lain : a. Fraktur Kejadian fraktur patologis adalah umum terjadi di penyakit paget, terutama pada tulang panjang yang menahan beban. Pada leher femur, biasanya fraktur yang terjadi berbentuk vertikal, namun pada tempat lain biasanya garis frakturnya merupakan kombinasi dari sebagian transverse, dan sebagian oblique, seperti garis patahan pada pohon yang tumbang. Angka kejadian non union pada fraktur di femur cukup tinggi. Maka disarankan untuk segera melakukan fiksasi interna pada Page | 21

fraktur batang femur dan penggantian sendi prosthesis pada fraktur di leher femur. Stress fracture yang kecil dapat memberikan gejala yang sangat nyeri, fraktur ini menunjukkan gambaran mirip Looser’s zone pada x-ray, namun terjadi pada permukaan cembung tulang b. Osteoarthritis Osteoarthritis pada panggul dan lutut bukan sekedar konsekuensi dari pembebanan abnormal akibat deformitas tulang. Pada panggul, osteoarthritis jarang terjadi kecuali apabila tulang innominata terkena penyakit ini. Gambaran xray menunjukkan artritis atrofi dengan proses remodelling yang jarang, dan pada saat operasi ditemukan jumlah pembuluh darah sendi meningkat c. Kompresi saraf dan stenosis spinal Terkadang ini adalah kelainan pertama yang terdeteksi, dan mungkin memerlukan operasi definitif segera. Hipertrofi tulang lokal dapat menyebabakan hilangnya pendengaran d. Sarkoma tulang Osteosarkoma yang muncul pada pasien usia tua hampir selalu akibat degenerasi ganas dari penyakit paget. Frekuensi terjadinya degenerasi ganas sekitar 1% dari seluruh pasien. Degenerasi ganas harus selalu dicurigai bila tulang yang terkena menjadi bertambah sakit, membesar, bengkak, dan hangat. Terkadang komplikasi ini merupakan gejala yang pertama muncul pada penyakit paget. Prognosisnya sangatlah buruk e. Gagal jantung high output Walaupun jarang, namun merupakan komplikasi umum yang penting. Gagal jantung ini terjadi akibat peningkatan aliran darah dalam jangka waktu lama. Jantung bekerja keras memompa darah akibat peningkatan vaskularitas pada tulang-tulang yang terkena penyakit paget, sehingga lama kelamaan, jantung menjadi lemah terutama pada pasien yang memiliki penyakit penyempitan pembuluh darah arteri f. Hiperkalsemia Page | 22

Keadaan ini muncul pada pasien yang mengalami imobilisasi dalam jangka waktu lama. Keadaan ini dapat mmencetuskan penyakit lain, yaitu batu ginjal g. Gangguan pendengaran Dapat terjadi pada satu atau kedua telinga yang disebabkan oleh sklerosis pada tulang telinga (otosklerosis) H. TERAPI Umumnya pasien dengan penyakit paget tidak memiliki gejala, oleh karena itu tidak memerlukan terapi. Terkadang nyeri yang timbul adalah akibat arthritis pada sendi bukan akibat penyakit tulangnya, dan hal ini bisa diatasi dengan pemberian obat anti inflamasi non steroid Indikasi dari terapi spesifik adalah : 1. Nyeri tulang persisten 2. Fraktur berulang 3. Komplikasi neurologis 4. Gagal jantung high output 5. Hiperkalsemia akibat immobilisasi 6. Beberapa bulan sebelum dan sesudah operasi besar tulang dimana terdapat resiko perdarahan besar

A. Dietetik Tidak ada modifikasi diet yang spesifik untuk terapi pada penyakit paget. Namun pada pasien yang menerima terapi dengan biphosponat, harus dipastikan pasien mendapat intake kalsium sebesar 1000-1500 mg dan 400 unit Vitamin D perhari

B. Aktifitas fisik

Page | 23

Sangatlah penting untuk memelihara kesehatan tulang dan sendi. Pasien yang bedrest lama (immobilisasi) beresiko untuk mengalami hiperkalsemia. Apabila osteoartritis muncul pada lutut, latihan untuk penguatan otot quadriceps mungkin dapat membantu. Apabila nyeri tulang saat menopang beban muncul atau ada kelainan gait, harus dilakukan penyesuaian terhadap aktifitas fisik pasien

C. Medikamentosa Nyeri tulang akibat penyakit paget dapat diatasi dengan penggunaan biphosphonates dan calcitonin yang menghambat resorpsi tulang dari osteoklas (anti resorptive) namun juga dapat diterapi secara simptomatik dengan obat analgesik atau obat anti inflamasi non steroid (AINS). Bukti dari suatu penelitian randomized placebo-controlled clinical trial menunjukkan bahwa terapi menggunakan biphosphonate dapat mengurangi bone turnover, mengurangi nyeri tulang, mencetuskan penyembuhan lesi osteolitik, dan mengembalikan arsitektur normal tulang pada penyakit paget dengan menggantikan woven bone oleh tulang lamelar. Dari penelitian tersebut menunjukkan bahwa penggunaan biphosphonates dapat membantu mencegah komplikasi dari penyakit ini. Hiperkalsemia merupakan indikasi utama penggunaan biphosphonate

Antiresorptive therapy Biphosphonate adalah obat antiresorptive yang paling banyak digunakan dan saat ini dianggap sebagai pilihan utama untuk terapi penyakit paget. Banyak klinisi yang merasa aminobiphosphonates seperti pamidronate, risedronate, dan zoledronic acid lebih baik daripada jenis biphosphonate yang lama seperti etidronate dan tiludronate karena aminobiphosphonates lebih efektif dalam mengurangi bone turnover Biphosphonate dapat diberikan secara oral maupun secara intravena. Pemberian secara intravena menjamin komplians pasien, namun aminobisphosponates seperti pamidronate dan zoledronic acid dapat mencetuskan flu-like illness (respon fase akut) pada 10-25% pasien yang diterapi menggunakan obat ini. Gejala ini Page | 24

berkurang dan menghilang setelah pemberian intravena yang kedua dan seterusnya. Oral bisphosphonate juga efektif, namun untuk mencapai kadar absorpsi yang adekuat, sebaiknya pasien puasa selama 30 menit (risedronate) atau 120 menit (etidronate) setelah mengkonsumsi obat ini. Dapat juga muncul efek samping dari pemberian obat aminobisphosponate yaitu dyspepsia, dan diare pada pemberian tiludronate atau etidronate

Tabel 3 : first line drugs and dosage untuk pengobatan penyakit paget Sumber : Ralston S, Langston A, Reid I. Pathogenesis and Management of Paget’s Disease of Bone. The Lancet. 2008; 372 : 155-163

Defisiensi kalsium dan vitamin D umum terjadi pada pasien usia tua dengan penyakit paget, dan sangatlah penting untuk mengoreksi defisiensi ini sebelum pemberian bisphosphonate untuk menghindari komplikasi seperti hipokalsemia, yang merupakan resiko tertentu pada pemberian secara intravena. Kejadian osteomalasia fokal juga telah dilaporkan pda pasien yang diterapi dengan etidronate, dan efek samping ini juga bisa terjadi pada pasien yang mendapat terapi pamidronate intravena. Defek mineralisasi ini tidak dapat dicegah dengan Page | 25

pemberian metabolit aktif vitamin D dan tampaknya merupakan efek langsung dari pemberian bisphosphonate pada proses mineralisasi tulang dan bukan akibat dari defisiensi vitamin D. Sejauh ini belum ada laporan mengenai defek mineralisasi pada pasien yang diterapi menggunakan tiludronate, risedronate, alendronate, atau zoledronic acid Efek samping yang jarang lainnya setelah pemberian bisphosphonate adalah uveitis, skin rash, gangguan ginjal, dan osteonecrosis pada rahang, yang mana merupakan efek samping yang jarang terjadi akibat pemberian bisphosphonate. Namun kejadian ini ditemukan pada pemberian dosis tinggi bisphosphonate dalam jangka waktu lama untuk terapi pasien dengan keganasan yang juga mendapat kemoterapi dan kortikosteroid. Kondisi ini paling sering terjadi setelah operasi gigi dan ditandai dengan area yang gagal menyembuh dari tulang yang terekspos dengan dunia luar. Resiko osteonecrosis pada rahang sangatlah kecil pada pasien yang menerima terapi bisphosphonate untuk kelainan yang bersifat jinak Calcitonin saat ini jarang digunakan sebagai obat untuk penyakit paget karena durasinya yang cepat dan efek antiresorptive nya yang lemah, namun calcitonin masih cukup efektif untuk mengendalikan nyeri tulang. Dosis calcitonin yang digunakan adalah 50 – 100 unit (0,25-50 ml) 1-3 kali seminggu selama 6-18 bulan, pemberiannya secara injeksi subkutan atau intramuskular. Efek samping yang paling sering adalah mual, facial flushing, dan poliuria

Terapi suportif lain Walaupun terapi dengan obat anti resorptive sangatlah efektif untuk mengurangi nyeri akibat peningkatan aktifitas metabolik tulang pada penyakit paget, namun pada pasien yang menderita penyakit paget tingkat lanjut biasanya juga memiliki komplikasi lain seperti deformitas dan osteoartritis yang tidak berespon baik dengan obat anti resoptive saja. Pada keadaan ini, obat analgesik dan AINS juga dibutuhkan untuk mengurangi nyeri. Terapi non farmakologis lainnya yang bisa diterapkan untuk mengurangi nyeri pada pasien dengan penyakit paget adalah akupuntur, fisioterapi, hidroterapi, dan transcutaneus electrical nerve stimulation. Page | 26

Problem spesifik lainnya seperti pemendekan tungkai dan dan deformitas dapat diatasi dengan bantuan orthosis untuk meningkatkan kualitas hidup pasien.

D. Operasi Orthopaedi Biasanya operasi dilakukan jika ada salah satu komplikasi berikut : •

Osteoarthritis yang menyebabkan nyeri

•

Fraktur pada tulang panjang

•

Deformitas berat

•

Nerve entrapment

•

Spinal stenosis

•

Osteosarcoma yang dapat didiagnosis dini

Macam – macam operasi orthopaedi yang dapat dilakukan pada pasien penyakit paget adalah a. Osteotomi untuk mengoreksi deformitas Deformitas akan menyebabkan malalignment sehingga terjadi : o Mechanical overload o Gerakan yang terbatas o Nyeri o Dysmorphic appearance b. Hip Arthroplasty Merupakan operasi yang sulit dan menantang, selain akibat tulang yang berubah bentuk menjadi menebal dan rapuh, namun juga harus berhadapan dengan resiko perdarahan hebat akibat peningkatan vaskularitas pada tulang paget Page | 27

Hip arthroplasty dilakukan pada keadaan yang menyebabkan deformitas berat seperti coxa vara, femoral bowing, dan acetabular protrusio. Dilakukan juga pada kasus stress fraktur pada proksimal femur, subcapital fraktur, atau kasus non union c. ORIF (Intramedullary nailing) Merupakan pilihan utama pada fraktur diafisis tulang panjang

Bisphosphonate sering diberikan sebelum operasi untuk mengurangi resiko perdarahan. Operasi orthopaedi mungkin juga diperlukan untuk pasien penyakit paget yang mengalami degenerasi ganas menjadi osteosarcoma, namun prognosis untuk pasien ini biasanya buruk walaupun dengan terapi radikal. 5 years survival rate untuk osteosarcoma adalah sekitar 6%

I. FOLLOW UP PASIEN Pengukuran konsentrasi total serum alkaline phospatase setiap 3-6 bulan digunakan untuk mengawasi aktivitas penyakit dan hasil dari terapi dengan obat anti resorptive. Terdapat marker khusus lainnya yang lebih sensitif untuk menentukan tingkat bone turn over, namun tes ini lebih mahal dan tidak lebih baik dari penentuan konsentrasi alkaline phospatase. Kadar alkaline phospatase normal adalah 20 – 140 IU/L, beberapa klinisi memberikan obat anti resorptive apabila kadar alkaline phospatase meningkat dari nilai normal, dan dihentikan saat nilainya kembali normal. Ada juga klinisi yang memberikan obat anti resorptive hanya untuk terapi simptomatik pada pasien yang mengalami nyeri tulang akibat penyakit paget. Berdasarkan studi PRISM, tidak ditemukan perbedaan keuntungan klinis dari kedua metode tersebut. Dilakukan juga pemeriksaan foto rontgen periodik untuk lesi osteolitik pada tulang

J. PROGNOSIS

Page | 28

Sebagian besar penderita penyakit paget memiliki harapan hidup yang baik, khususnya bagi penderita yang mendapatkan terapi sebelum kelainan yang berat atau komplikasi berat terjadi. Terapi dapat mengurangi gejala, namun tidak dapat menyembuhkan penyakit ini

BAB III KESIMPULAN

1. Penyakit paget adalah penyakit kelainan tulang akibat hiperaktifitas osteoklas yang ditandai oleh peningkatan bone turnover dan remodelling Page | 29

2. Dapat mengenai satu tulang (mono ostotic) ataupun beberapa tulang sekaligus (poli ostotic) 3. Biasanya muncul pada usia diatas 50 tahun, dengan angka kejadian lebih sering pada pria. Tulang yang sering terkena adalah pelvis, femur, lumbar spine, tengkorak, dan tibia 4. Etiologinya masih belum jelas, diduga ada hubungannya dengan infeksi paramyxovirus dan genetik 5. Gejala utamanya adalah nyeri tulang, sedangkan komplikasinya tergantung letak tulang yang terkena penyakit paget 6. Degenerasi ganas menjadi osteosarcoma terjadi pada 1% dari seluruh pasien 7. Diagnosis ditegakkan dari gejala klinis, x-ray, dan analisa laboratorium terutama peningkatan kadar alkaline phosphatase dua kali lipat nilai normal (N = 20-140 IU/L) 8. Terapi lini pertamanya adalah menggunakan bisphosphonate generasi kedua (aminobisphosphonate)

DAFTAR PUSTAKA

Page | 30

1. Solomon L, Warwick D, Nayagam S. Apley’s System of Orthopaedics and Fractures 9th Ed. London : Hodder Arnold Inc 2010. p. 143 - 146 2. Murray J, Holmes EJ, Misra RR. A-Z Musculoskeletal and Trauma Radiology. London : Cambridge University Press 2008. P. 108-112 3. Ralston S, Langston A, Reid I. Pathogenesis and Management of Paget’s Disease of Bone. The Lancet. 2008; 372 : 155-163 4. Colina M, La Corte R, Leonardis F, Trotta F. Paget’s Disease of Bone : a Review. Rheumatol Int. 2008; 28: 1069 – 1075 5. Langston A, Campbell M, Fraser W et al. Clinical Determinant of Quality of Life in Paget’s Disease of Bone. Calcif Tissue Int. 2007; 80 : 1-9 6. Helfrich H, Crockett J, Hocking L, Coxon F. The Pathogenesis of Osteoclast Disease : Some Knowns, but Still Many Unknown. BoneKEy-Osteovision. 2007; 4 : 61-77 7. Reddy SV, Visions & Reflections : Etiologic Factor in Paget’s Disease of Bone. Cell. Mol. Life Sci. 2006; 63: 391–398 8. Daroszewska A, Ralston S. Review Article : Genetics of Paget’s Disease of the Bone. Journal of Clinical Science. 2005; 109 : 257-263 9. Roodman D, Windle J. Paget Disease of Bone. J Clin Invest. 2005; 115(2): 200–208 10. Lyles KW et al. A Clinical Spproach to Diagnosis and Management of Paget’s Disease of Bone. J Bone Miner Res. 2001; 16: 1379-1387 11. Singer FR, Krane SM. Paget’s Disease of Bone. In : Metabolic Bone Disease and Clinically Related Disorder 3rd ed. San Diego : Academic Press, 1998:545-605 12. Physicians Guide to The Management of Paget’s Disease. Februari 2012. Available

from

:

http://www.paget.org/index.php/healthcare-professionals/pagets-disease-of-

bone/126-a-physicians-guide-to-the-management-of-pagets-disease-of-bone.html 13. Paget’s Disease of Bone. Februari 2012. Available from :

http://orthoinfo.aaos.org/topic.cfm?topic=a00076

Page | 31

14. What is Paget’s Disease of Bone. Januari 2012. Available from :

http://www.arthritisresearchuk.org/arthritis-information/conditions/pagets/what-ispagets.aspx 15. Blade of Grass in Paget’s Disease. Februari 2012. Available from :

http://www.learningradiology.com/archives2009/COW%20376-Blade%20of %20grass/bladeofgrasscorrect.htm 16. Osteoporosis Circumscripta in Paget’s Disease. Februari 2012. Available from :

http://www.learningradiology.com/archives2011/COW%20454-Osteoporosis %20circumscripta/osteocircumcorrect.htm 17. Ivory Vertebra Sign. Februari 2012. Available from : http://www.orthopaedia.com/display/Main/Ivory+Vertebra+Sign

Page | 32

Page | 33