Receptores y Hormonas Seminario

INTRODUCCIÓN

Los receptores son los componentes de una célula que tienen la capacidad de identificar una sustancia, hormona o neurotransmisor. La idea de que existen receptores, viene de principios de siglo, cuando Langley, Dale y Cols., sugieren que pueden existir sustancias receptivas en la superficie de las membranas de células excitables: Lo primero, que al menos, dos sustancias especiales (sustancias receptivas), están presentes en la región neural del músculo, y que los impulsos nerviosos sólo pueden causar contracción actuando en una sustancia receptora. Lo segundo que las sustancias receptoras, forman más o menos fácilmente componentes disociables. Así, la nicotina en combinación con esas sustancias... (Langley, 1909). Hormona, sustancia que poseen los animales y los vegetales que regula procesos corporales tales como el crecimiento, el metabolismo, la reproducción y el funcionamiento de distintos órganos. En los animales, las hormonas son segregadas por glándulas endocrinas, carentes de conductos, directamente al torrente sanguíneo (véase Sistema endocrino). Se mantiene un estado de equilibrio dinámico entre las diferentes hormonas que producen sus efectos encontrándose a concentraciones muy pequeñas. Su distribución por el torrente sanguíneo da lugar a una respuesta que, aunque es más lenta que la de una reacción nerviosa, suele mantenerse durante un periodo más prolongado.

SEMINARIO II

RECEPTORES

1. DEFINICIÓN Los receptores son estructuras que permiten analizar todo lo que hay en el entorno y todo lo hay dentro. Cada receptor tiene una forma particular de energía. El receptor lleva a cabo la transducción (transformación de una forma de energía que constituye el estímulo en impulsos nerviosos). Son proteínas presentes en la superficie o en el interior de las células diana y que hacen posible que estas puedan responder a una hormona, la cual puede alterar o modificar las propiedades de dichas células luego que es por ellas reconocida. El receptor tiene una gran afinidad por la hormona. Las concentraciones de hormonas en la sangre pueden ir de 10-9 a 1012

M. La afinidad es que la célula puede reconocer 1 molécula entre 500x106. La afinidad

depende de que exista una estructura química que tenga cierta complementariedad con otra. Para la hormona puede haber más de un tipo de receptor.

2. CLASIFICACIÓN

A.

De acuerdo a su localización:

a.1 Centrales: Se encuentran en el SNC, y comprenden osmoreceptores, termoreceptores, etc.

a.2: Periféricos: Se encuentran en el sistema nervioso periférico. Son la mayoría.

B.

Según tipo de energía del estímulo adecuado:

b.1 Mecanoreceptores: Se estimulan por la presión que deforma la piel y estira las terminaciones nerviosas en ésta incluidas, abriendo canales iónicos en la membrana de las terminaciones, que se despolarizan y envían potenciales de acción al SNC a través de fibras nerviosas de gran diámetro (tipo Aβ). El campo receptor de cada terminación nerviosa es la región de la piel en la que, al aplicar presión, se estimula esa terminación. Los receptores que tienen campos pequeños indican con más precisión la localización en que se ha aplicado el estímulo. Pueden ser fásicos o de adaptación rápida y tónicos o de adaptación lenta. Hay cuatro tipos de mecanoreceptores en la piel, con distintos tamaños de campo y distinta velocidad de adaptación: * Merkel - Son receptores de campo pequeño y de adaptación lenta. Indican con mucha precisión la localización de la presión sobre la piel. * Meissner - Son receptores de campo relativamente pequeño, aunque más grande que el de los receptores de Merkel, y de adaptación relativamente rápida, aunque no tan rápida como la de los receptores de Pacini. No son tan precisos en indicar la posición del estímulo como los receptores de Merkel, pero resaltan los cambios rápidos de presión. * Pacini - Son receptores de campo grande y adaptación muy rápida. Tienen poca precisión para indicar la localización del estímulo, pero responden a vibraciones de alta frecuencia. * Ruffini - Son de campo grande y adaptación lenta. Sirven para detectar campos amplios de presión sobre la piel.

b.2 Termoreceptores:

Los termoreceptores se activan ante cambios de temperatura menores o iguales a un grado centígrado en un rango de entre 30 y 40°C. Habitualmente informan de los cambios térmicos normales.

b.3 Fotoreceptores: Permiten reconocer los estímulos luminosos. Comprenden a los conos, con los que se reconocen los colores, y los bastones, con los que se reconocen matices grises (oscuridad, claridad). Ambos tipos de receptores se encuentran en la retina y pertenecen a las células ganglionares, que originan al nervio óptico. Los del primer tipo están presentes en menor cantidad, pues están sobre todo concentrados a nivel de la mácula.

b.4 Quimioreceptores: Son capaces de reconocer cambios en las concentraciones de determinadas sustancias químicas. Según la percepción de la lectura y comprensión que hacen dichos receptores pueden ser concientes, como del gusto y olfato, o viscerales, que detectan los cambios en la concentración osmoles (a nivel de hipotálamo), H+ [pH], CO2 y O2, en relación a su presión parcial (el primero sobre todo a nivel central [centro respiratorio en bulbo raquídeo], y el otro a nivel periférico [seno carotídeo, arco aórtico].

b.5 Nociceptores: b.5.1 Mecanonociceptores: - Mecanoreceptores de alto umbral de activación (HTM; High Threshold

Mechanoreceptors units): Son, generalmente, fibras A-delta. Sólo responden ante estímulos mecánicos de gran intensidad y sus campos de recepción se encuentran en múltiples puntos de la piel. Su velocidad de conducción es amplia y su capacidad de adaptación lenta, aunque a medida que aumenta la intensidad del estímulo, aumenta el nivel de respuesta. - Mecanonociceptores de alto dintel de activación de tipo C. Una presión débil estimula los mecanorreceptores de Merkel y produce sensación de tacto, si la presión es más intensa también estimula los nociceptores y produce dolor.

b.5.2 Termonocipetores: Variedad termoreceptores capaces de producir información nociceptiva ante estímulos térmicos de gran intensidad (47-51°C).

b.5.3 Mecanocalóricos: Son fibras A-delta y C que responden ante estímulos mecánicos y/o térmicos de gran intensidad.

b.5.4 Frígidos: Responden a estímulos térmicos de intensidad baja extrema (inferior a 0ºC), y corresponden a terminaciones libres de fibras mielínicas de pequeño diámetro (Adelta).

b.5.5 Polimodales: Los “nociceptores polimodales” (PMN; Polymodal Nociceptors units) están relacionados con las fibras C-amielínicas. Se caracterizan por activarse ante estímulos mecánicos, térmicos o químicos, tener campos de recepción pequeños, adaptarse lentamente y responder con más intensidad a estímulos de larga duración. También hay nociceptores polimodales A-delta.

C.

Atendiendo a la conexión con el Sistema Nervioso Central: Pueden ser primarios o secundarios.

c.1 Primarios: Los receptores primarios (neuronas) son terminaciones nerviosas libre que, cuando se aplica un estímulo no sensitivo producen un potencial de acción. c.2 Secundarios: Los receptores secundarios (células especializadas) hacen contacto sináptico con vías nerviosas aferentes.

D.

Según adaptación:

d.1 Fásicos: Son aquellos receptores que se adaptan rápidamente y detectan la variación de la fuerza del estímulo, llamados también receptores de intensidad, de movimiento. Los receptores que se adaptan rápidamente no sirven para transmitir una señal continua porque solo estimulan

cuando varía la intensidad del estímulo. Sin embargo, dichos receptores reaccionan con fuerza mientras tiene lugar el cambio. Por esto que se los llama también de intensidad. d.2 Tónicos: Son aquellos receptores que se adaptan lentamente y siguen transmitiendo al cerebro mientras persiste el estímulo(o al menos durante muchos minutos u horas), es decir que detectan la fuerza del estimulo continuado. Así mantienen el estado del cuerpo y su relación con el entorno. E.

Según procedencia del estímulo:

e.1 Externoreceptores: Permiten reconocer las sensaciones externas y los aspectos de todo lo humanamente perceptible, que se encuentra en el mundo exterior. Están comprendidos dentro de los órganos de los sentidos que reconocen sensaciones auditivas, visuales, gustativas, olfativas y tactiles. e.2 Internoreceptores: Permiten reconocer sensaciones especiales que tienen que ver con aspectos esenciales para la conservación de la vida. Incluyen receptores del dolor, hambre, sed.

e.3 Propioceptores: Estos receptores median el sentido de la posición del cuerpo, que nos permite conocer la posición de los miembros teniendo los ojos cerrados. El sentido de la posición depende principalmente de los husos musculares, que detectan la longitud de cada músculo, y por tanto el ángulo de flexión o extensión de la articulación. También participan receptores existentes en las articulaciones, pero los husos musculares parecen ser más importantes para el sentido

de la posición. Los receptores tendinosos de Golgi proporcionan información sobre la fuerza de contracción de los músculos. La información de los propioceptores se transmite por fibras nerviosas de gran diámetro (tipo Aalfa y Abeta). El sentido de la posición es muy importante para el control de los movimientos, y los pacientes con alteraciones de este sentido (por ejemplo por una lesión de los cordones posteriores de la médula) tienen grandes dificultades para moverse, aunque las vías motoras estén intactas.

3. MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS RECEPTORES

Aplicación del estímulo

Modificación físico-química

Movimiento de cargas y aparición de corriente generadora

Apertura o cierre de canales iónicos

Despolarización apareciendo un potencial generador (responsable de la génesis de los potenciales de acción que viajan por al vía aferente)



Los receptores sólo hacen la trasducción (transforman la energía que sea en impulsos nerviosos). Los receptores pueden ser neuronas o células no neuronales.



La trasducción de un receptor consiste en, una vez estimulado con la forma de energía específica, se producirá un potencial generador (como más grande sea la intensidad, más grande será la frecuencia). Pasa con todos los receptores.

HORMONAS

1. DEFINICIÓN En 1905, el médico inglés Ernest Henry Starling, utilizó por primera vez la palabra

“Hormona”, que proviene de “hormein”, que significa “yo excito”. La hormona es un mensajero químico que es liberada por unas células con el objeto de modificar las diversas funciones

celulares de otras células, que poseen los elementos necesarios (receptores) para leer y comprender dicho mensaje. 2. CLASIFICACIÓN DE HORMONAS: Glándulas Endocrinas Más Importantes Y Sus Hormonas A. HORMONAS DE LA HIPOFISIS ANTERIOR 1) Hormona de crecimiento produce crecimiento de casi todas las celulas y tejidos 2) Adrenocorticotropina (ACTH) hace que la corteza suprarrenal secrete hormonas 3) Hormona estimulante de la tiroides (TSH) hace que la glandula tiroides secrete tiroxina (T4) y triyodotironina (T3) 4) Hormona foliculo estimulante (FSH) causa crecimiento de los foliculos ovaricos antes de la ovulacion y fomenta la formacion de espermatozoides en el testiculo 5) Hormona Luteinizante (LH) induce la ovulacion, hace que los ovarios secreten hormonas sexuales femeninas y los testiculos secreten testosterona 6) Prolactina fomenta el desarrollo de las mamas y la secrecion de leche

B. HORMONAS DE LA HIPOFISIS POSTERIOR 1) Hormona antidiuretica o vasopresina (ADH) hace que los riñones retengan agua. Produce vasoconstriccion y eleva la presion arterial 2) Oxcitocina produce la contraccion del utero durante el parto, contrae las celulas mioepiteliales de las mamas (expulsion de leche)

C. CORTEZA SUPRARRENAL 1) Cortisol regula el metabolismo de proteinas, glucidos y lipidos 2) Aldosterona reduce la excrecion renal de sodio y aumenta la de potasio

D. GLANDULA TIROIDES 1) Tiroxina (T4) y triyodotironina (T3) aumentan la magnitud de las reacciones quimicas, elevan el nivel general del metabolismo corporal

2) Calcitonina fomenta el deposito de calcio en los huesos y disminuye la concentracion de calcio en el liquido extracelular

E. ISLOTES DE LANGERHANS DEL PANCREAS 1) Insulina fomenta la entrada de glucosa a las celulas, regula el metabolismo de los glucidos 2) Glucagon aumenta la liberación de glucosa desde el hígado a líquidos corporales F. TESTICULO 1) Testosterona estimula el crecimiento de organos sexuales masculinos, caracteres sexuales G. GLÁNDULAS PARATIROIDES 1) Parathormona (PTH) regula la absorcion de calcio desde el intestino, excrecion de calcio por el riñon y liberacion de calcio desde los huesos H. PLACENTA 1) Gonadotropina corionica humana (GCH) estimula el crecimiento del cuerpo luteo y su secrecion de estrogenos y progesterona 2) Estrogenos estimula crecimiento de organos sexuales de la madre y algunos tejidos fetales 3) Progesterona ayuda a estimular el desarrollo del aparato secretor de las mamas de la madre (estimula el desarrollo de tejidos y organos fetales?) 4) Somatomamotropina Humana ayuda al desarrollo de las mamas de la madre, estimula el crecimiento de algunos tejidos fetales

I. QUIMICA DE LAS HORMONAS 1) Hormonas Esteroideas estructura quimica semejante a la del colesterol. Son secretadas por: a) corteza suprarrenal (cortisol y aldosterona), b) ovarios (estrogenos y progesterona), c) testiculos (testosterona), d) placenta (estrogenos y progesterona) 2) Derivados del aminoacido tiroxina las hormonas tiroideas metabolicas (T3, T4) son formas yodadas de derivados de la tirosina, la adrenalina y noradrenalina son catecolaminas derivadas de la tirosina 3) Proteínas o Péptidos las hormonas de la hipofisis anterior son proteinas o grandes polipeptidos; las hormonas de la hipofisis anterior son peptidos que contienen solo 8 aminoacidos; la insulina, glucagon y parathormona son grandes polipeptidos

MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS HORMONAS -

La acción de una hormona comienza con su unión a un receptor especifico de la célula diana. Las células que carecen de receptores para las hormonas no responden.

- Los receptores de algunas hormonas se localizan en la membrana de algunas células efectoras mientras que en otro caso se encuentran en el citoplasma o en el núcleo. -

Una vez que la hormona se ha combinado con su receptor, se desencadena una cascada de reacciones en la célula:

-

Es decir que la hormona ejerce la acción sobre un tejido formando en primer lugar un complejo llamado hormona receptor alterándose la función del propio receptor quien se activa e inicia los efectos hormonales.

-

Por lo tanto la única acción directa de las hormonas sobre la célula consiste en la activación de un solo tipo de receptor de membrana; el segundo mensajero hace el resto.

III. COMPLEJO HORMONA-RECEPTOR: ESQUEMATIZACIÓN DE LAS RELACIONES ENTRE EL COMPLEJO HORMONA RECEPTOR Y LAS ESTRUCTURAS EFECTORAS RESPUESTA HORMONA PRIMER RECEPTOR

RECEPTOR

EFECTOR I SEGUND O MENSAJE RO

EFECTOR II

EFECTOR III

TERCER MENSAJERO

RESPUESTA

El problema fundamental de la endocrinología molecular es poder dilucidar el conjunto de mecanismos por los cuales la formación del Complejo Hormona -Receptor origina en etapas sucesivas la respuesta biológica La hormona (H) y receptor (R) forman un complejo (HR), en este complejo, el R presenta las siguientes características destacables: a) Adaptación inducida. A semejanza de la unión sustrato-enzima, la fijación de la hormona al receptor implica una adaptación estructural recíproca de ambas moléculas. b) Saturabilidad. El número de receptores existentes en una célula es limitado; si se representa en un sistema de coordenadas la cantidad de hormona fijada a receptores en una porción determinada de tejido en función de la concentración de hormona, se obtiene una curva hiperbólica.

c) Reversibilidad. La unión hormona-receptor es reversible. d) Afinidad. La capacidad de fijación del receptor a un ligando está dada por la afinidad, que es determinada por las propiedades moleculares del receptor.

3.1 ESPECIFICIDAD Y AFINIDAD: Las características más importantes que definen a un receptor y su relación con su ligando (la hormona) son: A) la especificidad; y B) la afinidad del receptor por el ligando. Especificidad: La unión entre la hormona y su receptores altamente específica, en otras palabras, sólo la hormona, o un análogo estructural de ella, puede interaccionar con el receptor. Afinidad: La unión entre un ligando y su receptor es de muy alta afinidad, es decir, la interacción (binding) entre ambos componentes es muy fuerte de tal suerte que el equilibrio, esquematizado en la ecuación, se encuentra fuertemente desplazado hacia la derecha, lo que significa que en la práctica, no se observa la disociación del complejo Hormona-Receptor (HR). H + R  [H-R] H = hormona R = receptor H - R] = complejo hormona-receptor A modo de ejemplo, se pude señalar que las constantes de disociación (Kii). que reflejan la afinidad de los receptores por sus ligandos, se encuentran en un rango de valores que va de los 10"loa los 10'8 mol/L. También es interesante señalar que el numero de receptores presentes en una célula efectora para un ligando determinado, varía entre los 4000 y los 100.000 por célula. 3.2 FACTORES QUE TIENEN QUE VER CON LA CANTIDAD DE RECEPTOR: Hay fenómenos que dan modificaciones importantes en el número de receptores para 1 hormona. Son fenómenos de inducción. Puede ser una inducción heteróloga o homóloga. Ej de inducción heteróloga: hormonas tiroideas producen un incremento en la síntesis de receptores - adrenérgicos. Las hormonas tiroideas no interaccionan sobre estos receptores.

Ej. de inducción homóloga: 1 misma hormona puede modificar o incrementar la síntesis de su receptor. Puede haber regulación descendiente (cuando la concentración de una hormona aumenta mucho hacen disminuir los receptores, cuando crónicamente hay una concentración de hormona muy elevada, las células dianas internalizan el número de receptores que expresan para esa hormona). Ej: insulina y diabéticos. No se observan efectos aunque hay mucha hormona. La regulación ascendiente es que cuando hay una concentración de hormona muy baja de forma crónica, el organismo establece una situación bien regulada porque aunque no haya ninguna hormona, expresan muchos receptores y producen muchos efectos. No son muy frecuentes. 3.3

FACTORES QUE TIENEN QUE VER CON EL CAMBIO DE AFINIDAD

A más afinidad, más fácil es que se produzca la unión H-R aunque la concentración de hormona sea muy baja. * Cooperatividad negativa: un receptor tiene 2 lugares de unión para una hormona. Cuando se une una, se produce un cambio de conformación que dificulta que la segunda se una. Son funciones que tienen que ver con modificaciones de la afinidad de la hormona por el receptor. Las hormonas lipofílicas no tienen dificultad para atravesar la membrana plasmática y tienen el receptor intracelular que reconoce específicamente la hormona. El receptor tiene capacidad de hacer que haya transcripción de determinados genes del DNA. Estos genes dan un RNAm que codifican proteínas. Según cuales sean esas proteínas hay un efecto o otro. Ej: codifica miosina e incrementa la masa muscular. Cada célula diana tiene unos genes determinados. 3.4

MECANISMO DE ACCIÓN DE HORMONAS LIPOFÍLICAS

Las sustancias apolares con función señalizadora son las hormonas esteroides, tiroxina y ácido retinoico (vitamina A). Su principal sitio de acción en el núcleo de la célula efectora. En la sangre, las hormonas lipofílicas se encuentran unidas a proteínas transportadoras. Sin embargo, solamente las moléculas de hormona libres pueden atravesar la membrana celular. Esto puede ocurrir por simple permeación o por difusión facilitada. No se conoce, aún, cómo

llegan las hormonas esteroides al núcleo, lugar donde la mayoría de ellas encuentra a sus receptores. Las células efectoras para las hormonas esteroides poseen un pequeño número de receptores hormonales (generalmente 103-104 moléculas por célula) que muestran una alta afinidad (Kd = 10-8 - 10-10 M), así como un alto nivel de especificidad por sus ligandos hormonales. La unión de la hormona lleva a un cambio conformacional en la proteína receptora que genera las siguientes respuestas: una proteína de shock térmico (hsp-90) se disocia del receptor, lo que permite una dimerización del mismo que, a su vez, aumenta su afinidad por la secuencia de ADN que lo reconoce. El evento clave que desencadena la respuesta de la célula a la hormona es la unión del dímero de receptores a la doble cadena del ADN. Este complejo se une a cortas secuencias de nucleótidos, conocidas como elementos respondedores a hormona (HRE). Estos son secuencias de ADN palindrómicas que actúan como elementos amplificadores en la regulación de la transcripción. Diferencias entre las secuencias de los diversos HREs proveen la especificidad en la interacción entre el complejo hormona-receptor y el HRE, es decir que solamente un HRE es reconocido por un complejo hormona-receptor. Sin embargo, el mismo HRE puede controlar diferentes genes, dependiendo de la presencia de otros factores de transcripción. Esto explica por qué la misma hormona puede estimular respuestas diferentes en tejidos diferentes. La unión de un dímero de receptor hormonal a una secuencia amplificadora resulta en un aumento en la transcripción del gen correspondiente. La activación de la transcripción puede ocurrir como resultado de una alteración en la estructura del nucleosoma o a través de una interacción directa del dímero del receptor con el complejo transcripcional (ARN polimerasa y diversos factores proteicos). El efecto final de la hormona en la célula es la alteración de la cantidad de especies de ARNm específicas que codifican para proteínas claves que afectan las funciones celulares.

Receptores para hormonas lipofílicas

Existe un alto grado de similitud entre los receptores para las diversas hormonas lipofílicas. Todos pertenecen a una única superfamilia proteica. Los receptores contienen diferentes dominios con tamaños y funciones variados. Cada receptor posee un dominio regulatorio, un dominio de unión al ADN, un dominio corto que lo lleva hacia el núcleo y un dominio de unión a la hormona. Los mayores grados de homología entre diferentes receptores se encuentran en el dominio de unión al ADN. En esta región, los receptores hormonales poseen agrupaciones repetidas del aminoácido cisteína. Estos residuos de cisteína pueden coordinar iones Zn2+ y formar los conocidos "dedos de cinc". Las proteínas que poseen "dedos de cinc" forman un grupo de factores de transcripción que no solamente incluyen receptores para hormonas esteroides, tiroxina y ácido retinoico, sino también al receptor que une la toxina ambiental dioxina, la proteína que es producto del oncogen erb-A y una larga lista de otros factores, cuyos ligandos no se conocen aún. Es posible sintetizar compuestos que, sin ser idénticos a la hormona de interés, se unen a su receptor. Si la unión de este ligando desencadena el mismo efecto que la hormona natural, se dice que es una agonista hormonal. Un ejemplo está dado por los anticonceptivos orales, que contienen agonistas de estrógenos y progesterona. Por el contrario, un antagonista hormonal, es un compuesto que se une al receptor pero no desencadena un efecto hormonal, es decir que bloquea el efecto de la hormona endógena. 3.5

MECANISMO DE ACCIÓN DE HORMONAS HIDROFÍLICAS

La mayoría de las sustancias señalizadoras hidrofílicas no son capaces de atravesar la membrana celular. La transmisión de la señal al interior celular ocurre a través de receptores localizados en la membrana (transducción de señal). Receptores para hormonas hidrofílicas Los receptores son proteínas integrales de membrana que unen la sustancia señal en el exterior de la membrana y sufren una alteración en su estructura que dispara la liberación de una segunda señal en el interior de la membrana. Estos receptores pueden clasificarse en tres tipos diferentes.

1- Receptores tipo I poseen actividad enzimática. En muchos casos contienen dominios intracelulares con actividad de tirosina quinasa. Estos dominios son activados por la unión de la hormona a la parte extracelular del receptor y, luego, fosforilan residuos de tirosina en otras proteínas. Además, el receptor se fosforila, generalmente, a sí mismo. Otras proteínas se unen a los residuos de tirosina fosforilados, se activan y transmiten la señal a otras partes de la célula. Ejemplos de este tipo de receptores son los receptores para insulina y diversos factores de crecimiento. 2- Receptores tipo II son canales iónicos. La unión de la sustancia señal causa una inmediata apertura del canal, permitiendo que iones específicos, por ejemplo Na+, K+ o Cl-, atraviesen. La célula responde a los cambios en la concentración intracelular iónica resultante de formas específicas. Este es el mecanismo por el que actúan los neurotransmisores, tales como la acetilcolina y el GABA. 3- Receptores tipo III son proteínas con siete regiones transmembrana que transfieren su señal a una familia de proteínas que unen nucleótidos de guanina, las llamadas proteínas G. Muchas hormonas hidrofílicas utilizan este camino de transducción. a. Transducción de señal por proteínas G Las proteínas G son heterotrímeros compuestos por tres clases diferentes de subunidades: α, β, γ. La subunidad α puede unir los nucleótidos GTP o GDP. En estado inactivo o de reposo, el GDP está unido a la proteína G. Cuando una sustancia señal interactúa con el receptor en membrana, este último sufre una modificación conformacional que le permite asociarse a una proteína G en la superficie interna de la membrana. Esta interacción causa un intercambio del GDP unido por GTP. El receptor libera, luego, a la proteína G activa quien, subsiguientemente, se disocia en las subunidades α y el dímero βγ. Luego de algún tiempo, la subunidad α liberada hidroliza el GTP unido a GDP y retorna a su estado inicial de reposo. Antes de que esto ocurra, sin embargo, el complejo GTP activado desencadena la formación de un segundo mensajero. Existen cuatro alternativas para que esto ocurra, dependiendo del tipo de proteína G.

a.1. La subunidad α activa una adenilato ciclasa ubicada en la membrana que convierte ATP en AMPc (segundo mensajero). Como resultado, la hormona aumenta los niveles intracelulares de AMPc. Algunas proteínas G no activa sino que inhiben a la adenilato ciclasa. a.2. La subunidad α estimula una fosfodiesterasa específica para GMPc. Esta enzima incrementa la velocidad de hidrólisis del GMPc, llevando a una disminución en la concentración de este nucleótido cíclico. a.3. La subunidad α se une a un canal iónico resultando en la apertura de ese canal. a.4. La subunidad α activa una fosfolipasa la que, subsecuentemente, hidroliza a lípidos de la membrana. La más importante de estas enzimas es la fosfolipasa C. Su sustrato, el fosfatidil inositol bifosfato) es hidrolizado a inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol. Ambos productos pueden actuar como segundos mensajeros. El hidrofílico IP3 va al retículo endoplásmico donde estimula la liberación de calcio desde su almacenaje. El lipofílico diacilglicerol, por su lado, permanece en la membrana y activa a la proteína quinasa C la que, en presencia de calcio, fosforila residuos de serina y treonina de diversas proteínas, alterando sus actividades. SEGUNDOS MENSAJEROS Las siguientes moléculas se consideran segundos mensajeros: AMPc, GMPc, DAG (diacilglicerol), IP3 (inositol trifosfato), calcio y ácido araquidónico. Poseen ciertas características comunes: * Los segundos mensajeros aparecen vía reacciones de cascada. * Sus concentraciones intracelulares están reguladas estrictamente por señales extracelulares, por ejemplo hormonas, neurotransmisores, mediadores, factores de crecimiento, olores o luz. * La formación de segundos mensajeros permite una amplificación de la señal, es decir que la unión de una hormona a un único receptor puede activar más de 10 proteínas G las que, a su vez, pueden llevar a una cantidad 10 a 100 veces mayor de segundos mensajeros. *La transducción de múltiples señales vía el mismo segundo mensajero permite la integración de efectos.

a.

Metabolismo y función del AMPc

El nucleótido cíclico AMPc es sintetizado por la adenilato ciclasa la que cataliza la ciclización del ATP para dar AMPc y pirofosfato. La hidrólisis subsecuente del pirofosfato envía el equilibrio de la reacción de adenilato ciclasa hacia la derecha, haciéndola prácticamente irreversible. La degradación del AMPc a AMP está catalizada por una fosfodiesterasa la que es inhibida por una alta concentración de xantinas metiladas, tales como la cafeína. La actividad de la adenilato ciclasa está regulada por proteínas G. La mayoría de las proteínas G estimulan a la ciclasa y, por lo tanto, aumentan el nivel de AMPc. Sin embargo, existen proteínas G inhibitorias. Mecanismo de acción El AMPc es un efector alostérico de la proteína quinasa A. La forma inactiva de esta enzima es un tetrámero. Dos subunidades catalíticas se encuentran bloqueadas por dos subunidades regulatorias. Cuando el AMPc se une a las subunidades regulatorias, se disocia el tetrámero y las subunidades catalíticas se activan. La enzima activa fosforila residuos de serina en diversos componentes. La fosforilación de proteínas "blanco" resulta en activación (fosforilasa quinasa, por ejemplo) o inhibición (por ejemplo con la sintetasa de glicógeno). Existen diversos niveles de control involucrados en la terminación de la respuesta, en el "apagado" de la acción de un segundo mensajero. La hormona se disocia de su receptor, la proteína G retorna a su estado de reposo, como resultado de la hidrólisis de GTP a GDP y la fosfodiesterasa degrada el AMPc a AMP. La declinación resultante en los niveles, tan rápida, causa un retorno rápido de la proteína quinasa A a su estado tetramérico, inactivo.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS:

-

GUYTON, Arthur. Tratado de Fisiología Médica. 10ª edición. Editorial Mc Graw Hill. España 2001.

- GANNONG, William. Fisiología Médica. 16ª edición, Editorial El Manual Moderno. México 1998.

-

http://www.solociencia.com/medicina/sistema-endocrino-hormonas.htm

-

http://docencia.udea.edu.co/ca/SistemasOrganicosIII/sisEndocrino/fisiologia .html

-

http://fbio.uh.cu/metabol/Mecanismos_generales.htm

-

http://fbio.uh.cu/metabol/TEMA%203(%203-4).htm

-

http://med.unne.edu.ar/catedras/farmacologia/claspostgr/estrgprogestag.pd f