Receptores catalíticos

Receptores catalíticos Simón Almanza Mendoza Departamento de Farmacología, FACMED

Contenido 

Definición

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Características estructurales

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Clasificación

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Funcionalidad

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Biotecnológicos

Contenido 

Definición

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Características estructurales

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Clasificación

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Funcionalidad

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Biotecnológicos

Receptores con actividad enzimática intríseca 

Son complejos proteicos con dominios intra y extracelulares, unidos a una maquinaria enzimática (cinasas).

Estruturalidad 

Dominios: Extracelulares (amino terminal/ligando) e intracelulares (actividad enzimática).

Fosfoliración 

Es un mecanismo clave en el control de las funciones de enzimas, canales, proteínas transportadoras, factores de transcripción.

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Cinasas

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Residuos de serina, treonina, tirosina.

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Regulación del metabolismo, la diferenciación celular, proliferación, apoptosis y la transcripción (cáncer, procesos inflamatorios, neurodegenerativos)

Clasificación 1.- Receptor con actividad de tirosina-cinasa intrínseca. 2.- Receptor con actividad de tirosina-cinasa extrínseca.

Receptor de tirosina-cinasa intrínseca 

Fosforilan residuos de tirosina de su propia estructura (autofosforilación)

La familia está integrada por: a)

Receptores de insulina

b)

Receptores de factores de crecimiento: PDGF, EGF y NGF.

Funcionalidad 

Se forman por una única subunidad, que al unirse el ligando se dimeriza.

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La dimerización desencadena la actividad de tirosina-cinasa.

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Los dominios citosólicos de tirosina fosfolirados se unen a proteínas citoplamáticas: Proteínas con dominio SH2.

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Proteínas SH2. Son proteínas variadas que pueden ser cinasa, PL, PA. Sitios de fosforilación que unen a proteínas puente

Funcionalidad 

Proteínas con dominio SH2 y SH3, interacciona el receptor con otras proteínas transductoras: Ras (PGm), que requiere ser activada por Grb2 y SOS..

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Ras: activa cinasas como Raf, Mek MAPK que fosforilan a factores que regulan la trascripción de genes.

Vía de señalización Ras/RAF/MAPK 

Una de las proteínas de señalización rica en dominios SH2 es la Grb2 implicada en la ruta: Ras/Raf/MAPK.

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Grb2: es una molécula adaptadora que se asocia con un nucleotido denominado Sos que intercambia GDP por GTP.

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La asociación Grb2 y Sos interacciona con Ras (Proteína G) que al activarse recluta a Raf (cinasa) que fosforila a MAPK

Receptor de insulina 

Es una glucoproteína transmembrana consistente en 4 subunidades. 2 alfa extracelulares y 2 beta que tiene segmento transmembrana e intracelular.

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Las alfa se unen entre si y las beta, para formar un heterotetramero.

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 Al unirse insulina, una de las beta actua como TK.

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Se fosforilan la IRS-1: se unen con proteínas SH2 PI3-kinasa, SHPTP2, GRB2, y a otras SH2.

Receptor de insulina

Receptores tirosina-cinasa extrínseca 

Carecen de actividad intrínseca, pero se asocian a proteínas con actividad de cinasa. (citocinas, implicadas en la inflamación e inmunidad)

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Son receptores diméricos en ausencia de ligando.

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La ruta de señalización más importante es la JAK/STAT.

Vía de señalización jak/stat 

 Al unirse un ligando favorece la fosforilación de residuos de tirosina por las cinasas janus (JAK) se crean puentes de fofotirosina con proteínas con dominio SH2.

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STAT son proteínas con dominio SH2 que son trasductoras y activadoras de la transcripción.

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Las proteínas STAT activadas viajan al núcleo y reconocen sitios GAS y transcriben genes

Vía de JAK/stat

Receptores de guanilato ciclasa 

Son receptores capaces de transformar el GTP en GMPc.

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Están implicados en la homeostasis cardiovascular frente a cambios de volumen o de presión arterial.

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Tipos: A y B: intrínseca y C: extrínseca.

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La dimerización es fundamental para el funcionamiento.

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Vasodilatación, aumento de la diuresis, netriuresis y disminución de la síntesis de renina y aldosterona.

Biotecnológicos vs Fármacos químicos Fármaco químico 

Bajo peso molecular, NI y liposolubles

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Cierto grado de inespecificidad

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Facilidad de síntesis.

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Mayor peso de 1000Da

Biotecnológicos 

 Alto peso molecular.

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 Altamente específicos (anticuerpos monoclonales)

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Dificilmente para sisntetizar por métodos convencionales

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Insulina es la más pequeña con 6000Da

Biotecnológicos en farmacología 

Insulina

Somatropina

Biotecnología 

Es la producción de algo por células vivas.

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Es muy antigua: cerveza, el yogur, vino, compostas (abonos), energía.

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Recienemente se emplea la biotecnología para:

Eliminar contaminantes Insecticidas  Armas Medicamentos

Mediador químico endógeno G-CSF

Neutropenia, Filgrastim

Producción de Filgrastim por biotecnología Paso 1- Identifica el gene productor

Paso 2: Producción por biotecnología del Filgrasmtim

 Terapias moleculares (blanco) el nuevo paradigma en oncología y reumatología. 

 Anticuerpos monoclonales

Ejemplos de MAB´s 

Rituximab. Anti CD20. Quimérico

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Infliximab. Anti TNF-alfa. Quimérico

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Basiliximab. Anti L-2. Quimerico

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Certolizumab. Anti-TNFalfa. Humanizado

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Bevacizumab. Anti VEGF. Humanizado

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Trastuzumab. Anti HER-2. Humanizado

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Tocilizumab. Anti IL-6. Humanizado

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Adalimumab. Anti TNF-alfa. Humano

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Golimumab. Anti TNF-alfa. Humano

Cáncer de mama

Linfoma y rituximab.

Bevacizumab

Omalizumab