Quimica Organica II

W. Rivera M.

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA “TOMÁS FRÍAS” CARRERA DE CIENCIAS QUÍMICAS CH3 12

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11

13

9

14

17

O

CH3 1

20

2

10

3

5

O

O

8

15

H 4

H3C

18

O

H CH3 19

O

CH2 H2C

O

O

7 6

CH

CH

O

O

O

N NH

CH2

NH NH

O

QUÍMICA ORGÁNICA II

OH

H3C

N N

N

H3C H2C

O H3C

HO

P O

+

Cl

O OH O

-

CH3

NH2

R

OH

S

OH

CH3 Si

Br CH3

WILBERT RIVERA MUÑOZ

2008 1

W. Rivera M.

PRÓLOGO A LA SEGUNDA EDICIÓN

La buena acogida que tuvo la primera publicación de Química Orgánica II y la imperiosa necesidad de encarar la enseñanza y el aprendizaje de la química orgánica dentro el paradigma de la retrosíntesis, postulada por J. E. Corey y practicada en nuestra universidad, en los últimos años, con relativo éxito, se constituyen en los alicientes y estímulos suficientes para encarar esta nueva edición. A partir de la aplicación de las diversas reacciones orgánicas en la preparación de moléculas primero de poca complejidad y posteriormente de mayor exigencia para el alumno, estoy convencido que se formará y/o generará un nuevo contingente de futuros químicos, que estarán en condiciones de enriquecernos y deleitarnos con su dominio y creatividad, al afrontar retos importantes de abrir caminos de la investigación en la síntesis de diferentes moléculas orgánicas, con aplicaciones en las industrias: farmacológica, de alimentos, de ciencia de los materiales, de fibras y textiles, etc. De lograrse esta nueva meta, el objetivo del libro, se habrá cumplido sobreabundantemente y la recopilación bibliográfica de las diferentes temáticas, desde luego enriquecida con el sello personal del autor, no habrá sido un esfuerzo, estará vano. Es necesario reiterar, que la estructuración del libro se basa en una selección de la información que se puede encontrar en los sitios Web y los libros señalados en la Bibliografía que se indica al final de la obra. Sin embargo el enfoque de algunas reacciones químicas, así como sus mecanismos y los más de 170 problemas resueltos a lo largo de los diferentes capítulos son de responsabilidad exclusiva del autor.

W. Rivera M.

Potosí, septiembre de 2008

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W. Rivera M.

CONTENIDO Pág. CAPITULO 1. REVISIÓN Y COMPLEMENTACIÓN DE QUÍMICA ORGÁNICA I 1.1. Alcanos y Cicloalcanos 1.2. Halogenuros de Alquilo 1.3. Reactivos Organometálicos 1.4. Alquenos y Cicloalquenos 1.5. Alquinos 1.6. Problemas de Repaso

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6 9 12 14 27 34

2.1. Generalidades ……………………………………………………… 2.2. Metodologías en la Elaboración de un Plan de Síntesis …………………………………………………….. 2.3. Ejemplos de Síntesis, por el método del árbol de síntesis ….……………………………………………………… 2.4. Simetría, Selectividad y Control …………………………………………………….. 2.5. Síntesis de moléculas polifuncionales ……………………………………………………… 2.6. Problemas Propuestos ……………………………………………………..

36 38 40 42 50 53

CAPÍTULO 2. INTRODUCCIÓN A LA SÍNTESIS ORGÁNICA

CAPÍTULO 3. SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA 3.1. La Halogenación Aromática ………………………………………………………. 3.2. La Nitración Aromática ………………………………………………………. 3.3. La Sulfonación Aromática ………………………………………………………. 3.4. Alquilación de los Anillos Aromáticos. Reacción de Friedel-Crafts ………………………………………………… 3.5. Acilación de Friedel-Crafts .………………………………………………………. 3.6. Ciclación de Friedel-Crafts ………………………………………………………. 3.7. Problemas Resueltos ……………………………………………………….. 3.8. Resumen de las Reacciones de Sustitución Aromática y la Introducción de otros Grupos …. 3.9. Síntesis de Bencenos Disustituidos ………………………………………………………. 3.10. Reglas para Predecir la Orientación en los Bencenos Disustituídos ……………………………………………… 3.11. Comportamiento de los Fenoles ………………………………………………………. 3.12. Reacciones de Talación ……………………………………………………… 3.13. Hidrocarburos Aromáticos Policíclicos ………………………………………………………. 3.14. Problemas Resueltos ………………………………………………………. 3.15. Problemas Propuestos ……………………………………………………….

54 55 55 56 57 59 59 61 63 66 67 70 71 80 82

CAPÍTULO 4. ALCOHOLES, TIOLES Y FENOLES 4.1. Nomenclatura de Alcoholes y Fenoles 4.2. Alcoholes 4.3. Síntesis de Alcoholes 4.4. Reacciones de los Alcoholes 4.5. Síntesis de Tioles 4.6. Reacciones de los Alcoholes 4.7. Tioles

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83 84 86 88 90 92 95 3

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4.8. Alcoholes Polihidroxílicos 4.9. Fenoles 4.10. Problemas Resueltos 4.11. Problemas Propuestos

……………………………………………………….. ……………………………………………………….. ……………………………………………………….. …………………………………………………………

95 97 99 101

………………………………………………………….. …………………………………………………………. ………………………………………………………… …………………………………………………………. ………………………………………………………… ………………………………………………………..

103 108 109 110 110 112

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113 114 115 118 119 120 122 124

CAPÍTULO 5. ÉTERES, EPÓXIDOS Y SULFUROS 5,1, Éteres 5.2. Éteres Cíclicos: Epóxidos 5.3. Éteres Corona 5.4. Sulfuros 5.5. Problemas Resueltos 5.6. Problemas Propuestos CAPÍTULO 6. SÍNTESIS Y REACCIONES DE LAS AMINAS 6.1. Propiedades de las Aminas 6.2. Nomenclatura de las Aminas 6.3. Síntesis de las Aminas 6.4. Arilaminas (Anilinas) 6.5. Reacciones de las Aminas 6.6. Profundización de Algunas Reacciones Estudiadas 6.7. Problemas Resueltos 6.8. Problemas Propuestos

CAPÍTULO 7. REACCIONES DE ADICIÓN NUCLEOFÍLICA DE ALDEHIDOS Y CETONAS 7.1. Aldehídos y Cetonas 7.2. Nomenclatura de Aldehídos y cetonas 7.3. Síntesis de Aldehídos y Cetonas 7.4. Reacciones de Aldehídos y Cetonas 7.5. Problemas Resueltos 7.6. Problemas Propuestos

………………………………………………………….. …………………………………………………………. ………………………………………………………… ……………………………………………………….. ………………………………………………………… ………………………………………………………….

126 127 127 130 142 145

CAPÍTULO 8 LOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS; REACCIONES DE ENLACE MULTIPOLAR 8.1. Estructura y Propiedades 8,2, Acidez y Basicidad de los Ácidos Carboxílicos 8.3. Nomenclatura de los Ácidos Carboxílicos 8.4. Síntesis de los Ácidos Carboxílicos 8.5. Reacciones de los Ácidos Carboxílicos 8.6. Hidrólisis de Nitrilos 8.7. Problemas Resueltos 8.8. Problemas Propuestos

…………………………………………………………. …………………………………………………………. ………………………………………………………… ………………………………………………………… ……………………………………………………….. ……………………………………………………….. ……………………………………………………….. ……………………………………………………….

147 147 148 149 150 153 156 160

9.1. Nomenclatura de los Derivados de Ácidos Carboxílicos ………………………………………………………… 9.2.Síntesis de Derivados de Ácidos Carboxílicos …………………………….. ………………………… 9.3. Resumen General de las Reacciones de los Derivados de Ácidos Carboxílicos …………………………….. 9,4, Poliamidas y Poliésteres ………………………………………………………. 9.5. Problemas Resueltos ……………………………………………………….. 9.6. Problemas Propuestos …………………………………………………………

163 163 168 181 181 185

CAPÍTULO 9. DERIVADOS DE LOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS

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CAPÍTULO 10. SUSTITUCIÓN ALFA A GRUPOS CARBONILO Y ADICIÓN A SISTEMAS --INSATURADO CARBONILO 10.1. Reacciones de Sustitución Alfa (), en Moléculas con Grupos Carbonilo …………………………………………. 10.2. Tautomería Ceto-Enol ………………………………………………………….. 10.3. Preparación de Enolatos …………………………………………………………… 10.4. Resumen de las Reacciones ………………………………………………………… 10.5. Preparación y Química de los Compuestos --Insaturados Carbonílicos …………………………………… 10,6, Problemas Resueltos ………………………………………………………… 10.7. Problemas Propuestos …………………………………………………………

187 187 1188 189 201 205 210

CAPÍTULO 11. INTERACCIONES ENTRE GRUPOS FUNCIONALES 11.1. Reacciones de los Dioles …………………………………………………………. 11.2. Compuestos -Hidroxicarbonílicos: Hidroxialdehídos, Hidroxicetonas e Hidroxiácidos ……………… 11.3. Ácidos -Oxocarbonílicos (-aldehidoácidos y -cetoácidos) …………………………………………………….. 11.4. Preparación de Compuestos -Dicarbonílicos ……………………………………………………… 11.5. Síntesis Acetoacética ……………………………………………………… 11.6. Síntesis Malónica ………………………………………………………. 11.7. Condensación de Knoevenagel ……………………………………………………….. 11.8. La Adición de Michael ……………………………………………………….. 11.9. Problemas Resueltos ……………………………………………………….. 11.10. Problemas Propuestos ……………………………………………………….

212 213 216 217 219 220 221 221 222 226

CAPÍTULO 12. SISTEMAS CONJUGADOS Y REACCIONES DE CICLOADICIÓN 12.1. Sistemas Conjugados 12.2. Dienos Conjugados 12.3. Reacción de Cicloadición de Diels –Alder 12.4. Problemas Resueltos 12.5. Problemas Propuestos BIBLIOGRAFÍA

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227 230 232 236 240 242

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CAPÍTULO 1 REVISIÓN Y COMPLEMENTACIÓN DE QUÍMICA ORGÁNICA I Los alcanos menores, desde el metano hasta el n-pentano y el isopentano, pueden obtenerse en forma pura por destilación fraccionada del petróleo y del gas natural. Más allá de los pentanos, el número de isómeros de cada homólogo se hace tan grande y las diferencias en sus puntos de ebullición tan pequeños, que resulta imposible aislar compuestos individuales puros; estos alcanos deben ser sintetizados por alguno de los métodos que a continuación se exponen: 1.1. ALCANOS Y CICLOALCANOS 1.1.1. SÍNTESIS DE ALCANOS a.- Hidrogenación de alquenos. Reacción general:

Ejemplo:

b.- Reducción de halogenuros de alquilo. (a) Hidrólisis de reactivos de Grignard.

Ejemplo:

(b) Reducción con metal y ácido.

Ejemplo:

c.- Acoplamiento de halogenuros de alquilo con compuestos organometálicos. Ejemplos:

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La hidrogenación de alquenos es la más importante de las reacciones de obtención de alcanos. La única limitación del procedimiento es la asequibilidad del alqueno apropiado, la cual no es un problema muy serio, pues los alquenos se pueden preparar fácilmente de alcoholes, que a su vez pueden sintetizarse sin dificultad en gran variedad de tamaños y formas. La reducción de un halogenuro de alquilo por medio de un reactivo de Grignard o directamente con metal y ácido, implica sólo el reemplazo de un átomo de halógeno por uno de hidrógeno; el esqueleto carbonado permanece intacto. Este método tiene más o menos la misma amplitud que el anterior, puesto que los halogenuros de alquilo, al igual que los alquenos, generalmente se preparan de alcoholes. El acoplamiento de los halogenuros de alquilo con compuestos organometálicos es el único de estos métodos que forma enlaces carbono-carbono, generando un esqueleto carbonado nuevo y de mayor tamaño. 1.1.2. SÍNTESIS DE CICLOALCANOS Los cicloalcanos o compuestos alicíclicos normalmente se preparan en dos etapas: (a) conversión de algún compuesto o compuestos de cadena abierta en uno que contenga un anillo, proceso al que se denomina ciclación; (b) la conversión de un derivado cíclico como por ejemplo un alcohol, un haluro etc., inicialmente en un alqueno y posteriormente en el alcano correspondiente. a) acoplamiento de dihaluros Zn Br

Br

Cl

+ ZnBr2

calor

Zn, NaI

ZnCl

Cl

Cl

b) Hidrogenación catalítica de cicloalquenos o compuestos aromáticos H

H

H2/Pd

H2/PtO2

H cis-decalina

H2/Ni H trans-decalina

naftaleno

c) a partir de las reacciones pericíclicas Reacciones electrocíclicas: hv

+

hv

+

Reacciones de Diles-Alder COOEt

+

calor

COOEt

COOEt

H2/Pd

COOEt calor

+

calor

+

COOEt

H2/Pd

COOEt

H2/Pt

d) La adición de carbenos a olefinas (La reacción de Simmons- Smith) 2CH2I2

2CH 2I 2

Zn, CuCl

Zn, CuCl

e) Reacciones de reducción de aldehídos o cetonas cíclicas Reducción de Wolf-Kishner CHO Nh NH ,KOH 2 2 calor

CH3

Nh2NH2,KOH O

calor indeno

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Reducción de Clemmensen O

Zn(Hg)/HCl CHO

Zn(Hg)/HCl

CH3

azuleno meti l.fenal eno

1.1.3. REACCIONES DE LOS ALCANOS Y CICLOALCANOS a.- Halogenación. Ejemplo:

b.- Combustión. Ejemplo:

c.- Pirólisis.

Con alcanos más complejos, las mezclas de cloración son irremediablemente más complejas. Por ello la cloración de alcanos no es una reacción general adecuada para preparar cloruros de alquilo. Existe un tipo de compuestos para el que la cloración tiene utilidad práctica en las preparaciones de laboratorio. Cuando todos los hidrógenos son equivalentes, existe sólo un producto monoclorado posible. En tales casos, el producto deseado puede ser separado del hidrocarburo y las especies cloradas mediante la destilación fraccionada de la mezcla. Dos ejemplos son la cloración del ciclohexano y la del 2,2-dimetilpropano.

La reacción con el flúor es tan fuertemente exotérmica que resulta difícil llevar a cabo una fluoración controlada. La yodación está en el extremo opuesto. La reacción del metano con el yodo es endotérmica. La bromación del metano es menos exotérmica que la cloración. Desde el punto de vista mecanístico el bromo es mucho más selectivo que el cloro en sus reacciones con otros alcanos. Por ejemplo, la bromación del propano a 330 ºC en fase de vapor arroja un 92% de bromuro de isopropilo y solamente un 8% del bromuro de n-propilo.

Los pasos de abstracción de hidrógenos para la formación de los dos isómeros son:

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. La selectividad del bromo en comparación con la del cloro se hace más evidente cuando el alcano tiene hidrógenos terciarios. Por ejemplo, cuando el 2,2,3-trimetilbutano se somete a bromación, se obtiene más de un 96% del bromuro terciario, a pesar de que el alcano tiene solamente un hidrógeno terciario frente a quince hidrógenos primarios. Así pues, la bromación es un procedimiento un poco más útil que la cloración para propósitos preparativos. Sin embargo, cuando existe solamente un hidrógeno terciario y muchos secundarios en una molécula, se seguirán produciendo mezclas muy complejas. d. Reacciones de adición a cicloalcanos altamente tensionados (ciclopropano y ciclobutano) CH3CH2CH 2OSO3H

H2SO4

Br2

BrCH 2CH 2CH 2Br

H2/Pt 200 oC

HBr CH 3CH 2CH 2Br

H2

H3C CH3

CH3CH2CH3

e. La cloración de alcanos con SO2Cl2 (cloruro de sulfurilo). La reacción ocurre en presencia de peróxidos y sólo los cicloalcanos producen derivados monoclorados con alto rendimiento. SO2Cl 2

Cl

SO2Cl 2

peróxidos

Cl

peróxidos

f. Deshidrogenación catalítica de cicloalcanos Pt/C 300º

1.2. HALOGENUROS DE ALQUILO Sería difícil estudiar la química orgánica por mucho tiempo sin encontrar los alcanos halosustituidos. Entre sus muchos usos, los halogenuros de alquilo se emplean como solventes industriales, anestésicos inhalables para cirugía, refrigerantes, plaguicidas, agentes fumigantes, etc. Los halogenuros de alquilo abundan también en la naturaleza, aunque más en los organismos marinos que en los terrestres. Antes de abordar la química de los halogenuros de alquilo, debe decirse que principalmente se hablará de compuestos que tienen átomos de halógeno unidos a átomos de carbono saturados, con hibridación sp3. Existen otras clases de halogenuros orgánicos, como los aromáticos (de arilo) y de alquenilo (vinílicos), pero gran parte de su comportamiento químico es diferente. Los halogenuros de alquilo pueden obtenerse mediante halogenación por radicales de alcanos, pero este método es de poca utilidad general dado que siempre resultan mezclas de productos. El orden de reactividad de los alcanos hacia la cloración es idéntico al orden de estabilidad de los radicales: terciario > secundario > primario. Los halogenuros de alquilo también pueden formarse a partir de alquenos. Estos últimos se unen a HX, y reaccionan con NBS para formar el producto de bromación alílica. La bromación de alquenos con NBS es un proceso complejo por radicales que ocurre a través de un radical alilo.

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Los alcoholes reaccionan con HX para formar halogenuros de alquilo, pero este método sólo funciona bien para alcoholes terciarios, R3C-OH. Los halogenuros de alquilo primarios y secundarios normalmente se obtienen a partir de alcoholes usando SOCl2 o PBr3. Los halogenuros de alquilo reaccionan con magnesio en solución de éter para formar halogenuros de alquil-magnesio, o reactivos de Grignard, RMgX. Algunos reactivos de Grignard son tanto nucleófilos como básicos, y reaccionan con ácidos de Bronsted para formar hidrocarburos. El resultado global de la formación del reactivo de Grignard y su protonación es la transformación de un halogenuro de alquilo en un alcano (R-X → RMgX → R-H). Los halogenuros de alquilo también reaccionan con litio metálico para formar compuestos de alquil-litio, RLi, que en presencia de CuI forman diorganocupratos o reactivos de Gilman, R2CuLi, estos reaccionan con halogenuros de alquilo para formar hidrocarburos de acoplamiento como productos. (Síntesis de Corey-House de alcanos y alquenos). 1.2.1. SÍNTESIS DE HALOGENUROS DE ALQUILO a.- A partir de alquenos por bromación alílica.

b.- A partir de alquenos por adición de HBr y HCl.

c.- A partir de alcoholes. (a) Reacción con HX, donde X = Cl, Br o I; Orden de reactividad: 3º > 2º > 1º. Ejemplo:

(b) Reacción de alcoholes primarios y secundarios con SOCl2 en piridina. Ejemplo:

(c) Reacción de alcoholes primarios y secundarios con PBr3, en éter.

d. Bromación alílica de alquenos. Los alquenos reaccionan con N-bromosuccinimida (que se abrevia NBS) en presencia de luz, para formar productos que resultan de la sustitución de hidrógeno por bromo en la posición adyacente al doble enlace (la posición alílica). Por ejemplo, el ciclohexeno se convierte en 3-bromociclohexeno, con un 85% de rendimiento. Esta bromación alílica con NBS es muy parecida a la reacción de halogenación de alcanos: En ambos casos se rompe un enlace C-H de un carbono saturado, y el átomo de hidrógeno es reemplazado por un halógeno. 10

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Ciclohexeno

3-bromociclohexeno (85%)

La analogía es adecuada, pues se ha demostrado que las bromaciones con NBS efectivamente ocurren a través de un mecanismo por radicales. Si bien el mecanismo exacto de la reacción es complejo, el paso crucial que determina el producto implica la sustracción de un átomo de hidrógeno alílico y la formación del radical correspondiente.

e. Obtención de halogenuros de alquilo a partir de alcoholes El mejor método para producir halogenuros de alquilo es la síntesis a partir de alcoholes. El método más sencillo (aunque generalmente el menos útil) para la conversión de un alcohol en un halogenuro de alquilo consiste en el tratamiento del alcohol con HCl, HBr o HI:

El método funciona bien cuando es aplicado a alcoholes terciarios, R 3C-OH. Los alcoholes secundarios y primarios también reaccionan pero a velocidades menores y a temperaturas de reacción considerablemente altas. La reacción de HX con un alcohol terciario es tan rápida que a menudo se efectúa simplemente burbujeando el HX gaseoso puro en una solución fría de alcohol en éter. La reacción suele realizarse en unos cuantos minutos. La mejor forma de transformar los alcoholes primarios y secundarios en halogenuros de alquilo es tratándolos con reactivos como el cloruro de tionilo (SOCl2 ) o tribromuro de fósforo (PBr3). Estas reacciones normalmente ocurren en condiciones suaves, menos ácidas, y es menos probable que ocasionen transposiciones catalizadas por ácido que el método con HX.

Como indican los ejemplos anteriores, el rendimiento de las reacciones con PBr 3, y el SOCl2 generalmente son altos. No suelen interferir otros grupos funcionales como éteres, carbonilos o anillos aromáticos. 1.2.2. REACCIONES DE LOS HALOGENUROS DE ALQUILO a.- Formación de reactivos de Grignard Ejemplo: Donde X = Br, Cl, o I y R = Alquilo 1º, 2º, 3º, arilo o vinilo El organomagnesiano que se forma, generalmente suele prepararse “in situ” en condiciones anhidras, es decir en el mimo recipiente o rector donde será utilizado. Las restricciones a tomarse en cuenta son: Total ausencia de agua en el medio de reacción, el haluro de alquilo, no puede tener otro punto en la molécula que denote presencia de acidez en la misma, o contener un grupo funcional con el que reaccione el Grignard. Sin embargo toda vez que se efectúe el uso del reactivo de Grignard, para culminar la reacción se requiere de la adición de agua acidulada. b.- Formación de diorganocupratos (reactivos de Gilman)

R = alquilo 1º, 2º , 3º, arilo o vinilo

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Ejemplo:

Ejemplo:

c.- Acoplamiento de compuestos organometálicos

d.- Conversión de halogenuros de alquilo en alcanos

1.3. REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS Los reactivos organometálicos son una fuente de carbono nucleofílico, y por lo tanto de gran utilidad en la química orgánica sobre todo en síntesis. Recuérdese que hasta ahora siempre se ha visto al carbono en sus compuestos estudiados como un centro electrófilo. Puesto que los metales son elementos electropositivos, los enlaces metal-carbono pueden tener un alto grado de carácter iónico. Es decir, las estructuras resonantes dipolares contribuyen a menudo de forma importante a las estructuras de estos compuestos. [R-M ↔ R-M+] = δ-R-Mδ+ El grado de covalencia de este género de enlaces metal-carbono depende considerablemente del metal y se relaciona con la electronegatividad del mismo. Los compuestos organometálicos de los metales alcalinos pueden ser considerados simplemente como sales iónicas del catión metálico alcalino y el correspondiente anión orgánico denominado carbanión. Muchos de los compuestos organometálicos se descomponen con el agua; no obstante, son solubles en varios disolventes orgánicos apróticos. Los disolventes típicos son los éteres y los alcanos. Hay un elevado número de compuestos organometálicos usados en síntesis orgánica, debido a su solubilidad en disolventes adecuados y a su reactividad extrema, no se purifican normalmente y se hace uso de sus disoluciones sin aislamiento previo (in situ). 1.3.1. REACTIVOS DE GRIGNARD. Los halogenuros orgánicos de muy variadas estructuras, -de alquilo, de arilo y vinílicos- reaccionan con magnesio metálico en éter o tetrahidrofurano (THF) como disolvente para producir halogenuros de alquil-magnesio, RMgX. Estos productos, llamados reactivos de Grignard en honor a su descubridor, Víctor Grignard, son ejemplos de compuestos organometálicos, ya que contienen un enlace carbono-metal.

Bromobenceno

Bromuro de sec-butilmagnesio

Donde R = alquilo 1º, 2º o 3º, arilo o alquenilo; X = Cl, Br o I.

2-Clorobutano

Cloruro de sec-butilmagnesio

Muchas clases de halogenuros orgánicos forman reactivos de Grignard. El impedimento estérico en los halogenuros no parece ser un factor determinante en la formación de los reactivos de Grignard, dado que reaccionan fácilmente halogenuros de todo tipo, sean primarios, secundarios o terciarios. Los halogenuros de arilo y de alquenilo también reaccionan, aunque en estos casos es mejor usar tetrahidrofurano como solvente. El halogenuro puede ser Cl, Br o I, aunque los cloruros son algo menos reactivos que los bromuros y los yoduros. Los fluoruros orgánicos rara vez reaccionan con magnesio. 12

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Como podría esperarse en base en lo expuesto sobre la electronegatividad y la polaridad de los enlaces, el enlace carbono-magnesio está altamente polarizado, lo cual hace al átomo de carbono nucleófilo y básico: En sentido formal, puede considerarse que un reactivo de Grignard es un anión de carbono o carbanión; es decir, la sal de magnesio de un hidrocarburo ácido. Sin embargo es más exacto considerar que los reactivo de Grignard contienen un enlace C-Mg covalente altamente polar y no un enlace iónico entre C y X

+

MgX.

Debido a su carácter nucleófilo/básico, los reactivos de Grignard reaccionan tanto con ácidos como con una amplia variedad de electrófilos, tal como se ha comentado a lo largo de los capítulos anteriores. Por ejemplo, reaccionan con dadores de protones (ácidos de Bronsted) como H2O, ROH, RCOOH o RNH2, para formar hidrocarburos. La secuencia total es un método sintético útil para transformar un halogenuro de alquilo en un alcano. R-X → R-H. También reaccionan con compuestos carbonílicos para dar alcoholes, R-CO-R‟ → R-CH(OH)-R‟.

1-Bromodecano

Decano (85%)

Propanona

ter-Butanol

1.3.2. REACTIVOS DE ALQUIL-LITIO Y OTROS Es posible obtener otros reactivos organometálicos de manera semejante a como se hace para los reactivos de Grignard. Por ejemplo, los compuestos de alquil-litio pueden producirse por 1-Bromobutano Butil-litio reacción de un halogenuro de alquilo con litio metálico. Los compuestos de alquil-litio son tanto nucleófilos como bases, y su comportamiento químico es semejante en muchos aspectos al de los halogenuros de alquil-magnesio. Como los compuestos organolíticos son más difíciles de manejar, se prefiere el uso de los reactivos de Grignard en el caso de adiciones sencillas a compuestos carbonílicos. Sin embargo, la mayor reactividad de los reactivos organolíticos permite su adición a grupos carbonilo bastantes impedidos, con buenos rendimientos. Otros compuestos organometálicos como los organosódicos y organopotásicos; son tan reactivos que rara vez se utilizan para adiciones a grupos carbonilos. Deben ser manejados con sumo cuidado, pues reaccionan con éteres y pueden inflamarse espontáneamente en contacto con el aire. En cambio, los compuestos organocíncicos (organocinc) son no demasiado reactivos, por lo que dan lugar a reacciones muy selectivas. Así, mientras que los reactivos de Grignard Bromoacetato de etilo Bromocincacetato de etilo 3-Fenil-3-hidroxireaccionan fácilmente con ésteres, los propanoato de etilo (64%). derivados de cinc son prácticamente inertes Esta selectividad se utiliza en la reacción de Reformatsky. Se prepara el frentes a ellos, aunque, sin embargo, se derivado organocíncico de un α-halogenoéster y se adiciona a continuación sobre adicionan al grupo carbonilo de aldehídos y un compuesto carbonílico. La reacción constituye un método de preparación de cetonas. β-hidroxiésteres. 1.3.3. TRANSMETALACIÓN Los compuestos organometálicos con metales que no sean litio o magnesio pueden prepararse por una reacción nucleófila del alquil-litio o del reactivo de Grignard con haluros metálicos. Esta transformación se denomina transmetalación ya que convierte un organometálico en otro. Transmetalación general R-M + M‟-X → R-M‟ + M-X 13

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Transmetalaciones: 4 RMgX + SiX4 → SiR4 + 4 MgX2

2 RMgX + CdX2 → CdR2 + 2 MgX2

3 RLi + AlX3

2RLi +

Tetraalquisilano

→ R3Al +

Dialquilcadmio

4 LiX

Trialquilaluminio

RCu

+

RLi

CuI

→

R2CuLi

+

LiI

Dialquilcuprato de litio

→ R2CuLi

Dialquilcuprato de litio

1.3.4. REACCIONES DE LOS COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS 1.- Hidrólisis (obtención de alcanos) 2.- Acoplamiento de halogenuros de alquilo con compuestos organometálicos. 3.- Adiciones nucleofílicas 4.- Adición de compuestos organometálicos a aldehídos y cetonas 5.- Adición de compuestos organometálicos a otros compuestos que contienen carbonilo 6.- Apertura nucleofílica de epóxidos por compuestos organometálicos Limitaciones del uso de los reactivos de Grignard Los reactivos de Grignard son tan sensibles a los compuestos ácidos que cuando se los prepara debe tenerse especial cuidado en evitar que haya humedad en el aparato y debe utilizarse éter anhidro como disolvente, entonces no es posible prepara uno de estos reactivos a partir de un grupo orgánico que contenga un hidrógeno ácido; y por hidrógeno ácido debe entenderse a cualquier hidrógeno más ácido de los hidrógenos de un alcano o alqueno. Así no es posible preparar un compuesto de Grignard a partir de un compuesto que contenga OH-, NH-, SH-, -COOH, -SO3H. En general, los reactivos de Grignard no se pueden preparar a partir de halogenuros de alquilo que contengan los siguientes grupos funcionales (GF): Donde

Br

molécula

GF = -OH, -NH2 , -SH. –COOH

El reactivo de Grignard se protona con estos grupos

GF: -CHO, -COR, -CONR2, -CN, -NO2, -SO3H

El reactivo de Grignard se adiciona a estos grupos

Aún los hidrógenos acetilénicos son lo suficientemente ácidos para reaccionar con los compuestos de Grignard. Esta limitación puede ser de utilidad para preparar derivados alquílicos: Ejemplo:

éter C2H5MgBr

GF

MgBr

C2H5CHO C2H5 OH

1.4. ALQUENOS Y CICLOALQUENOS Son hidrocarburos alifáticos que contienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono, identificados en la nomenclatura IUPAC por la terminación-eno; también se conocen como olefinas. Tales compuestos se denominan insaturados, puesto que tienen una relación hidrógeno-carbono más pequeña que en los alcanos correspondientes. El doble enlace carbono-carbono es más corto (1.34 Aª) y más fuerte que un enlace sencillo correspondiente y tiene una configuración planar. Las reacciones de polimerización en las que intervienen, dieron origen a los primeros polímeros: polietileno, polipropileno, etc. Por lo que son sumamente importantes. En la naturaleza se encuentran ampliamente distribuidos compuestos más complejos que contienen dobles enlaces, y cuyos nombres derivan a partir de su origen botánico. Limoneno (de aceites cítricos), los alfa y beta

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W. Rivera M.

pineno (de la trementina), la vitamina A, el ácido cariofileno, etc. Las reacciones de eliminación, transcurren por los mecanismos E2 o E1.

OH Vitamina A

 -pi neno

 -pi neno l imoneno

1.4.1. SÍNTESIS DE ALQUENOS Y CICLOALQUENOS La fuente industrial más importante para los alquenos simples, lo constituye el petróleo y el gas natural. Los alcanos por medio del cracking en sus diversas formas, producen los hidrocarburos aromáticos (benceno, tolueno y los xilenos) y los alquenos menores: etileno, propileno y los butilenos. Los métodos de síntesis en un laboratorio más comunes comprenden la eliminación de una molécula pequeña o simple, considerada inorgánica (ejem. Agua o haluro de hidrógeno) a partir de un compuesto saturado que contiene, -OH, Halógenos. NH2, Etc. En muchos casos la eliminación sigue dos cursos diferentes, originándose los isómeros respectivos, para lo cual deben tomarse en cuenta reglas generales como la de Saytzeff o de Hoffmann y tener cuidado de posibles transposiciones en sustratos altamente sustituidos. La reacción de Wittig, es regioespecífica, razón por la cual la posición del doble enlace formado se puede predecir y conocer con certeza, así como la reducción parcial de los alquinos, que en esencia es una adición controlada de hidrógeno a un triple enlace carbono-carbono. a. Deshidrogenación de compuestos alifáticos y arenos Cr 2O3-Al 2O3

500 -700º

520º

H3C

CH3

H2C

CH2

b. Deshidrohalogenación de haluros de alquilo y cicloalquilo Br

KOH Cl

CH 3OH

KOH CH3OH

producto principal

Según la regla de Saytzeff, se debe obtener el alqueno más estable, es decir aquel doble enlace con el mayor número de sustituyentes entorno a los carbonos involucrados en el doble enlace. Si los H y X que se eliminan se hallan en la posición anti, se obtiene la mezcla de isómeros cis/trans. Las bases típicas utilizadas en esta eliminación pueden ser: KOH, C 2H5ONa, (CH3)COK, etc. La facilidad de deshidrogenación de los RX, es como sigue: 3º › 2º > 1º. c. Deshidratación de alcoholes H2SO4 al 75% OH

H2SO4 60% HO

OH

175º

OH

H2SO4 al 75% 150º

buteno-2(cis y trans) buteno-1 (minoritario)

H2SO4 60%

mayoritario

95º

95º OH

Ácidos típicos utilizados para la deshidratación de alcoholes: sulfúrico, fosfórico (H3PO4) y calor

H2SO4 50% 130º

H2SO4 50% OH

mayoritario

130º

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W. Rivera M.

En algunos alcoholes existe transposición de hidruro y alquilo, dependiendo de la estructura del carbocatión: Desplazamiento 1-2 de hidruro, en la deshidratación de alcoholes

H

OH

calor producto principal

Desplazamiento 1,2- de alquilo, en las reacciones de deshidratación OH

H OH

H2SO4 conc.

H

calor

calor

producto principal

Preparación de alcadienos

HO

H calor

OH

Otros procesos que permiten obtener resultados similares: Facilidad de deshidratación de ROH: 3º>2º>1º. Estabilidad de carbocationes: 3º>2º>1º>metilo. Deshalogenación de vec-dibromuros

Hidrogenación de alquinos Facilidad de formación de alquenos. R2C=CR2> R2C=CHR> R2C=CH2> RHC=CHR> RHC=CH2

Pirolisis de ésteres

450º CH3COO(CH 2)4CH3

De este modo se evita las reacciones de transposición, de ahí que a veces los alcohol se esterifican previamente para formar una alqueno e su esqueleto carbonado

H O

H

Este tipo de pirolisis solo puede ocurrir si uno de los grupos alquilo unidos al nitrógeno tiene átomos de hidrógeno en el carbono beta. Se forma siempre el alqueno menos sustituido. Esta reacción se conoce como la reacción de degradación de Hoffmann.

575º

O

Et

O

H5C6

Pirolisis de hidróxidos cuaternarios de amonio

CH3(CH2)2CH=CH2

85%

500º

O

(Ar) RCH 2CH 2NH 2

CH 3I exceso

H5C6

(Ar) RCH 2CH 2N(CH 3)3 I Ag2O, H2O

(Ar) RCH=CH 2

N(CH3)3

calor (Ar) RCH CH N(CH ) OH 2 2 3 3

1) CH3I exceso N

2) Ag2O, H2O

Ag

calor +

N

OH

N 1) CH3I exceso 2) Ag2O, H2O calor

H2O

N

+

N

OH

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W. Rivera M.

La reacción de Wittig Se calienta aldehído o cetona con un alquilidén fosforano: (Ph)3P=CHR. El grupo R, puede contener otros grupos funcionales como por ejemplo, dobles o triples enlaces, grupos aldehído o cetona, derivados de ácido carboxílico, pueden ser grupos cíclicos, etc., aspecto que le confiere a la reacción una gran aplicabilidad en problemas de síntesis

calor (C 6H5)3P=CH2

C6H5COCH 3

CHO

75%

2 (C6H5)3P=CH2 calor

CHO

PhCHO

(H5C6)3P

R

Reacciones Pericíclicas Reacciones de cicloadición: (reacciones de Diels – Alder)

calor

R

hv

aducto

dienófilo

dieno

PhCH

O

R : debe ser un buen grupo atractor de electrones

hv O

Reacciones electrocíclicas:

calor

Es una ciclación concertada a partir de un sistema conjugado de electrones π calor

Reducción de alquinos por el diborano En esta reacción se forman las olefinas cis

3 n-Pr

Et

n-Pr

1) B2H6 2) CH3COOH, 0º

Et

3 H

H 98%

Reducción de anillos aromáticos Se utilizan soluciones de sodio o litio en amoníaco líquido, para formar compuestos alicíclicos

+

Na

etilamina

CH2CH2OH

CH2CH2OH

1) Li, etilamina 2) H2O

La reacción de Birch (reducción). Esta reacción es regioespecífica, ello se puede observar cuando en el anillo bencénico se tiene inicialmente un grupo dador de electrones (R, OH, NH2 ), un doble enlace involucra al carbono que tiene dicho sustituyente. En caso de existir un sustituyente atractor de electrones (-CHO. COR. COOR, CONH2 ), el doble enlace no contiene al carbono en el que se halla unido dicho sustituyente.

Na, NH3 líquido EtOH OEt

OEt Na, NH3 líquido EtOH

COOMe

COOMe Na, NH3 líquido EtOH

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W. Rivera M.

1.4.2. REACCIONES DE LOS ALQUENOS Y CICLOALQUENOS (a) Hidrogenación catalítica( Adición cis)

(b) Hidrohalogenación

Ejemplo:

Ejemplos:

Donde HX, puede ser HCl, HBr o HI, se observa regioquímica Markovnikov: El H se une al carbono menos sustituido y el X lo hace al carbono más sustituido.

Se observa adición anti-Markovnikov, funciona bien con HBr.

(c) Halogenación (Adición Anti)

Donde X2 = Cl2 o Br2, mecanismo vía ión halonio. (d) Formación de Halohidrinas (Adición Anti)

Se observa regioquímica Markovnikov y estereoquímica anti.

(e) Formación de Haloéteres vecinales (Adición Anti)

Se observa regioquímica Markovnikov y estereoquímica anti.

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(f) Hidratación

Se observa regioquímica Markovnikov y estereoquímica anti.

(g) Oximercuración-Desmercuración

Se observa regioquímica Markovnikov; el grupo OH se une al carbono más sustituido, Adición sin. (h) Hidroboración-Oxidación 1) BH3, THF 2) H2O2, OH-

OH

Se observa adición anti-Markovnikov sin. (i) Epoxidación

Adición concertada.

(j) Dihidroxilación sin vecinal (cis)

Se observa adición sin.

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(k) Dihidroxilación anti vecinal (trans)

Se observa adición anti.

(l) Ozonólisis

Dependiendo del tipo de alqueno, los grupos carbonilos pueden ser cetonas, aldehídos o ambos (m) Ozonólisis reductiva

Dependiendo del tipo de alqueno, los alcoholes pueden ser 1º o 2º.

(n) Formación de ciclopropanos

Adición vía carbeno.

Conocida como reacción de Simmons-Smith. (o) Ruptura oxidativa de alquenos

Se diferencia de la dihidroxilación anti en que el KMnO4 se usa concentrado y en caliente.

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(p) Reacciones de polimerización: Cl

1,1-Dicloroetileno

Cl

cat.

n H2C

H2C

Cl

Cl n SARAN

Cloruro de vinilo

Cl cat.

n H2C

H2C

H

Cl

n PVC

Tetrafluoroetileno

F

F

cat.

n F

F

F

F

C F

C F

n

TEFLÓN

Acrilonitrilo

CN n H2C

CN

cat.

H2 C

CH

n

ORLÓN

Cloropreno

Cl

Cl

cat.

n H2C

H2C CH2

CH2

n

NEOPRENO

(q) Hydroxilación de Milas

(r ) Reactivo de Normant Se constituye en una buena alternativa en medios donde es difícil obtener el compuesto de Grignard (s) Alilación de Trost

HIDROGENACIÓN DE ALQUENOS Los alquenos reaccionan con hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado para formar productos de adición. Los alcanos saturados correspondientes. Platino y paladio son los dos catalizadores utilizados para la mayoría de las hidrogenaciones de alquenos. El paladio suele emplearse finamente dividido y con un mineral inerte, como carbón, a manera de soporte para maximizar el área superficial (Pd/C). El platino se emplea generalmente como PtO2, reactivo llamado catalizador de Adams.

La reacción de hidrogenación ha resultado difícil de estudiar mecanísticamente. Sin embargo, la experiencia ha demostrado que la hidrogenación suele ocurrir con estereoquímica sin; ambos hidrógenos se unen al doble enlace desde la misma cara. El primer paso de la reacción es la adsorción del hidrógeno en la superficie del catalizador. Después se forma un complejo entre el 21

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catalizador y el alqueno mediante la superposición de orbitales vacantes del metal con el orbital pi lleno del alqueno, a continuación el producto saturado se separa del catalizador. HIDROHALOGENACIÓN El protón de ácido fuerte puede adicionarse a un doble enlace para dar una carbocatión, mediante un ataque electrofílico y posterior captura por el nucleófilo (X-). Para la reacción se requieren temperaturas bajas, para evitar transposiciones. Si los carbonos del alqueno no están igualmente sustituidos, el protón del haluro ataca al carbono menos sustituido, dejando de esa manera un carbocatión más estable y en consecuencia el halógeno tiende hacia el carbono más sustituido. Este hecho se denomina regla de markovnikov Mecanismo de adición electrofílico de HX a alquenos

Ejemplos:

Adiciones radicalarias sobre los alquenos: formación del producto anti-Markovnikov El bromuro de hidrógeno puede adicionarse de forma anti-Markovnikov a los alquenos: en un nuevo mecanismo, el mecanismo de esta reacción de adición no sigue una secuencia iónica, sino una más rápida en cadena radicalaria. La condición es tratar al alqueno en HBr y presencia de un peróxido. Mecanismo de hidrobromación radicalario:

El cloruro de hidrógeno (HCl) y el yoduro de hidrógeno (HI) no dan productos de adición anti-Markovnikov con los alquenos debido a una cinética desfavorable. HALOGENACIÓN DE ALQUENOS Los reactivos que no contienen átomos electrófilos pueden atacar electrofílicamente a los dobles enlaces. Un ejemplo es la halogenación de los alquenos, que tiene lugar con adición al doble enlace de dos átomos de halógeno para dar un dihaluro vecinal. Esta reacción va bien con el cloro y el bromo. El flúor reacciona demasiado violentamente y la formación de un diyoduro es neutra desde el punto de vista termodinámico. La estereoquímica de la adición es anti (trans). ¿Cuál es el mecanismo que explica esta estereoquímica? ¿Cómo ataca el halógeno al doble enlace rico en electrones, si parece que no contiene ningún centro electrófilo?. La nube electrónica π del alqueno es 22

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nucleófila y ataca a un extremo de la molécula de halógeno con desplazamiento simultáneo del segundo halógeno como anión haluro. El intermedio que resulta es un ión halonio cíclico. Un posterior ataque nucleófilo del X- vía una SN2 por la cara contraria al ión halonio explica claramente una adición anti. Cuando los iones halonio son simétricos, el ataque es igualmente probable en cualquiera de los dos átomos de carbono, dando por lo tanto el producto racémico. Mecanismo de halogenación. Cuando el halógeno es bromo el intermedio es un ión bromonio cíclico. La principal característica de esta especie es que el bromo se une a los átomos de carbono del doble enlace inicial para formar un anillo de tres miembros. Una importante característica de este ión bromonio cíclico es que explica la estereoquímica de la bromación. La estructura de este ión es rígida y únicamente puede ser atacada por el lado opuesto al bromo.

ión halonio

Ejemplos:

1-Cloro.2.metilciclohexeno 1,1,2,Tricloro-2-metilciclohexano

Ciclohexeno

trans-1,2-Dibromociclohexano racémico

1-Hexeno

1,2-Dibromohexeno

trans-2-Buteno

meso-2,3-Dibromobutano

¿El ión halonio puede reaccionar con otros nucleófilos?. En presencia de otros de otros nucleófilos, el ión haluro competirá con ellos para atrapar al ión halonio cíclico. Por ejemplo la bromación del ciclopenteno en presencia de un exceso de ión cloruro (añadido como sal) da una mezcla de trans-1,2-dibromociclopentano y trans-1-bromo-2-ciclopentano.

De este mismo modo se pueden explicar la formación de las halohidrinas y haloéteres vecinales. Ejemplos:

trans-2-Bromociclopentanol

Ciclopenteno

Ciclohexeno

Trans-1-bromo-2-metoxiciclohexano

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HIDRATACIÓN ELECTRÓFILA En la reacción global, los elementos del agua se han adicionado al doble enlace, o sea, ha tenido lugar una hidratación. Este proceso es el inverso de la deshidratación de alcoholes inducida en medio ácido. El mecanismo es el mismo pero a la inversa. Cuando un alqueno se trata con una disolución acuosa de un ácido que contenga un contraión que sea un mal nucleófilo, como el ácido sulfúrico, el agua juega el papel de nucleófilo e intercepta al carbocatión que se ha formado después de la protonación inicial.

Mecanismo de hidratación:

Otro método de obtener alcoholes o éteres desde alquenos es la oximercuracióndesmercuración. Estos métodos en general conducen al producto más sustituido, adición Markovnikov. HIDROBORACIÓN-OXIDACIÓN El resultado global de una hidroboración-oxidación, es la adición de agua a un doble enlace. Al contrario de las hidrataciones descritas anteriormente, esta es anti-Markovnikov. El borano, BH3, se adiciona al doble enlace sin activación catalítica. Esta reacción se denomina hidroboración. La hidroboración, además de ser estereoespecífica (adición sin), es también regioselectiva. Al contrario de las adiciones electrófilas descritas con anterioridad, sólo controlan la regioselectividad los factores estéricos (y no los electrónicos): el boro se une al carbono menos impedido (menos sustituido). La posterior oxidación del producto de hidroboración con peróxido de hidrógeno en medio básico acuoso, da lugar a la oxidación del alquilborano, produciendo la formación del alcohol. Mecanismo propuesto:

Hidroboración

Oxidación

Ejemplos:

HIDROBORACIÓN-HALOGENACIÓN: HIDROHALOGENACIÓN ANTI-MARKOVNIKOV Los alquilboranos también pueden ser precursores de haloalcanos. El resultado global de esta hidroboración-halogenación es la hidrohalogenación de un alqueno de forma regioselectiva y estereoespecífica. El halógeno, al contrario de las adiciones Markovnikov, se coloca en el carbono menos sustituido. Ejemplos.

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EPOXIDACIÓN DE ALQUENOS El grupo -OH de los ácidos peroxicarboxílicos, RCO3H, contienen un oxígeno electrófilo. Estos compuestos reaccionan con los alquenos, adicionando este oxígeno al doble enlace con formación de oxaciclopropanos. El otro producto de la reacción es el ácido carboxílico, que se elimina mediante extracciones con base acuosa. (Véase el mecanismo en el capítulo formación de epóxidos). DIHIDROXILACIÓN ANTI VECINAL (FORMACIÓN DE DIOLES TRANS) Al tratar un oxaciclopropano con agua, en presencia de cantidades catalíticas de un ácido o una base, tiene lugar la apertura del ciclo con formación del correspondiente diol vecinal. En esta reacción el agua ataca nucleofílicamente al anillo de tres miembros el oxígeno por la parte opuesta a donde se. encuentra DIHIDROXILACIÓN SIN VECINAL (FORMACIÓN DE DIOLES CIS) El permanganato potásico reacciona, en solución fría, con los alquenos para dar los correspondientes dioles vecinales sin. El otro producto de esta reacción es el dióxido de manganeso, que es un oxidante débil e insoluble en el medio de reacción. En estas condiciones neutras el MnO2 no reacciona ni con el alqueno ni con el diol. ¿Cuál es el mecanismo de esta transformación? La reacción del enlace π con permanganato constituye una adición concertada con movimiento simultáneo de tres pares de electrones para dar un éster cíclico que contiene Mn(V). Por razones estéricas, la única manera de formarse el producto es cuando los dos átomos de oxígeno se introducen por el mismo lado del doble enlace: sin. Este intermedio es reactivo y en presencia de agua se hidroliza para dar el diol libre. La dihidroxilación sin puede conseguirse con mejores rendimientos usando tetróxido de osmio OsO 4, muy similar al permanganato en su modo de acción. Si se utilizan en cantidades estequiométricas se pueden aislar los ésteres cíclicos, pero normalmente estos se reducen con H2S o bisulfito, NaHSO3. Sin embargo, al ser el OsO4 caro y muy tóxico se utilizan cantidades catalíticas en presencia de cantidades estequiométricas de peróxido de hidrógeno. Mecanismo de oxidación de los alquenos con permanganato:

Dihidroxilación vecinal sin, con tetróxido de osmio:

REACCIÓN DE OZONOLISIS DE ALQUENOS En todas las reacciones de adición de alquenos que se han considerado hasta aquí, el esqueleto carbonado del material de partida ha permanecido intacto. El doble enlace carbono-carbono se ha transformado en nuevos grupos funcionales, por adición de diferentes reactivos, pero no han roto o transpuesto enlaces del esqueleto de carbono. Sin embargo existen reactivos fuertemente oxidantes que rompen los enlaces carbono- carbono para producir dos fragmentos. El ozono (O3) es el reactivo más útil para la ruptura de dobles enlaces. Este compuesto que se elabora convenientemente en el laboratorio haciendo pasar oxígeno a través de una descarga eléctrica de alto voltaje, se une rápidamente a los alquenos a bajas temperaturas para formar intermedios cíclicos llamados molozónidos. Una vez formados, los molozónidos se transponen con 25

W. Rivera M.

rapidez para formar ozónidos. Los ozónidos son explosivos, y por tanto nunca se aíslan, sino que suelen tratarse con un agente reductor, como zinc metálico en ácido acético, para transformarse en compuestos carbonílicos. Reacción de ozonólisis.

Alqueno

Ozónido

Productos carbonílicos

Mecanismo de la ozonólisis: ETAPA 1. Formación y ruptura del molozónido

Molozónido

Oxido de carbonilo

ETAPA 2. Formación y reducción del ozónido

Ejemplos.

(Z)-3-Metil-2-penteno

2-Butanona

Etanal

1-Metilciclohexeno

Isopropilidenciclohexano

6-Oxoheptanal

Ciclohexanona

Acetona

OZONOLISIS A ALCOHOLES (OZONOLISS REDUCTIVA) Al tratar el ozónido con borohidruro sódico se obtienen alcoholes. De esta forma, un doble enlace puede romperse oxidativamente para producir alcoholes, estamos hablando de una ozonólisis reductiva.

4-Octeno

1-Butanol (95%)

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Otros agentes oxidantes además del ozono también causan ruptura del doble enlace. Por ejemplo, el permanganato de potasio en solución neutra o ácida provoca la ruptura del alqueno, formando productos carbonílicos con rendimiento bajo o moderado. Si en el doble enlace están presentes hidrógenos, se producen ácidos

Ejemplo

3,7-Dimetil-1-octeno

Ácido-2,6-dimetilheptanoico(45%).

carboxílicos, si hay dos hidrógenos en un mismo carbono, se forma CO2.

ADICIÓN DE CARBENOS A ALQUENOS: SÍNTESIS DE CICLOPROPANOS La última reacción de adición a alquenos que se considerará en esta sección es la adición de un carbeno a un alqueno para producir un ciclopropano. Un carbeno R2C: , es una molécula neutra que contiene un carbono divalente con sólo seis electrones en su capa de valencia. Por ello es altamente reactivo, y sólo puede generarse sólo como un intermediario de reacción, no como una sustancia aislable. Uno de los mejores métodos para generar un carbeno sustituido es el tratamiento de cloroformo, CHCl 3, con una base fuerte como hidróxido de potasio. La pérdida de un protón del CHCl3 genera el anión triclorometano, -:CCl3, el cual libera un ión cloruro para convertirse en diclorocarbeno, :CCl2. Si se genera diclorocarbeno en presencia de un doble enlace, ocurre la adición del carbeno, electrófilo, al doble enlace, y se forma un diclorociclopropano. La adición es estereoespecífica, lo cual significa que se forma un solo estereoisómero como producto. Ejemplo:

Ciclohexeno

(60%)

cis-2-penteno

(65%)

El mejor método para producir ciclopropanos no halogenados es la reacción de Simmons -Smith. Ejemplo:

Ciclohexeno

Biciclo (4.1.0) heptano (92%)

1.5. ALQUINOS Los alquinos son hidrocarburos que se caracterizan por poseer un grupo funcional del tipo triple enlace carbono-carbono. La fórmula general de los alquinos es CnH2n-2. El acetileno, H-C C-H, que es el alquino más simple, fue ampliamente usado en la industria como materia prima para la elaboración de acetaldehído, ácido acético, cloruro de vinilo y otros productos químicos, pero ahora son más comunes otros procesos más eficientes en los que se usa etileno como materia prima. Los átomos de carbono de los alquinos tienen hibridación sp, y el triple enlace está formado por un enlace sigma (σ) sp-sp y dos pi(π) p-p. Existen pocos métodos generales para la síntesis de alquinos. Por analogía con los alquenos, el relativo carácter s de los orbitales híbridos del carbono de los alquinos sustituidos se traduce en la presencia de momentos dipolares, excepto en el caso en que los sustituyentes se encuentren distribuidos de forma totalmente simétrica.

μ = 0.74 D

μ = 0.80 D

μ=0D

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W. Rivera M.

Por las mismas razones, los alquinos terminales son más ácidos que los alcanos o alquenos homólogos. El pKa del etino, por ejemplo, es de 25, marcadamente bajo comparado con los del eteno (pKa = 44) y del etano (pKa = 50).

Hibridación: pKa:

sp 25

sp2 44

sp3 50.

1.5.1. SÍNTESIS DE ALQUINOS (a) Deshidrohalogenación de dihalogenuros vecinales

Ejemplos:

2,3-dibromo-pentano

2-pentino

2-cloro-2-buteno

2-butino

(b) Alquilación del ión acetiluro

Acetileno

Un alquino terminal

Un Alquino terminal

Un alquino interno

Ejemplos: NH 2Na

Br

C

NH 3 líquido

+

Na

Acetileno CH

NH2Na

NH3 líquido

H3C

C

Na

CH3Br

1.5.2. REACCIONES DE LOS ALQUINOS (a) Adición de HX, donde X = Br o Cl

Ejemplos:

1-butino

2-bromo-2-buteno

1-butino

1-bromo-1-buteno

(b) Adición de X2 , donde X = Br o Cl

28

W. Rivera M.

Ejemplos:

1-butino

1,2-dibromo-1-buteno

1-butino

1,1,2,2,-tertrabromopentano

(c) Hidratación catalizada por sulfato mercúrico

Ejemplos:

1-butino

butanona

2-pentino

2-pentanona

3-pentanona

(d) Hidroboración-oxidación

Ejemplos:

1-butino

butanal

1-ciclopentiletino

2-ciclopentiletanal

(e) Reducción 1.- Por hidrogenación catalítica

Ejemplos:

1-ciclopentilpropino

propilciclopentano

1-ciclopentilpropino

cis-1-ciclopentilpropeno

2.- Por litio en amoniaco

Un alqueno trans

1-ciclopentilpropino

trans-1-ciclopentilpropeno

(f) Acidez: conversión en aniones acetiluro

Ejemplos:

29

W. Rivera M.

(g) Alquilación de aniones acetiluro

Acetileno

Un alquino terminal

Un Alquino terminal

Un alquino interno

Ejemplos: (véase alquilación del ión acetiluro) h) Ruptura oxidativa

Ejemplos:

2-butino

ácido acético

2-pentino

ácido acético

ácido propanoico

FORMACIÓN DE ALQUINOS: REACCIONES DE ELIMINACIÓN DE DIHALOGENUROS Los alquinos pueden obtenerse por eliminación de HX a partir de halogenuros de alquilo de manera muy parecida a como se obtenían los alquenos. Sin embargo, dado que un alquino está doblemente insaturado, es necesario eliminar dos moléculas de HX. El tratamiento de un 1,2-dihalogenuro (un dihalogenuro vecinal) con un exceso de base fuerte, como KOH o NaOH, da como resultado una doble eliminación, mediante un mecanismo E2. Los dihalogenuros vecinales requeridos se obtienen fácilmente por adición de bromo o cloro a los alquenos. De este modo, la secuencia global de halogenación-deshidrohalogenación constituye un muy buen método par transformar un alqueno en un alquino. Si bien es posible utilizar distintas bases para la deshidrohalogenación, normalmente se prefiere el amiduro sódico, NaNH2, porque suele tener mayores rendimientos. La doble deshidrohalogenación ocurre en pasos bien diferenciados a través de un halogenuro vinílico intermedio, lo cual sugiere que los halogenuros vinílicos mismos se conviertan en alquinos cuando se tratan con bases fuertes. Ejemplo:

REACCIONES DE ALQUINOS: ADICIÓN DE HX Y X2 Como regla general, los reactivos electrófilos se unen a los alquinos del mismo modo que a los alquenos. Por ejemplo, con HX, los alquinos forman los productos de adición esperados. Aunque usualmente las reacciones pueden detenerse después de la adición de un equivalente de HX, un exceso de ácido forma un dihalogenuro. Por ejemplo, la reacción de 1-hexino con dos equivalentes de HBr produce el 2,2-dibromohexano. La regioquímica de la adición sigue la regla de Markovnikov. El halógeno se une al carbono más sustituido del triple enlace, y el hidrógeno lo hace al menos sustituido. La mayoría de las veces se encuentra en el producto la estereoquímica trans de H y X. 30

W. Rivera M.

Un carbocatión vinílico Esto indica un mecanismo similar al de los alquenos es decir vía Un alquino carbocatión vinílico. carbocatión. En este caso el intermedio formado es un Ejemplo:

1-Pentino

2-Bromo-1-pentino

Un bromuro vinílico

2,2-Dibromopentano

El bromo y cloro también se unen a los alquinos para formar productos de adición, y también en este caso resulta una estereoquímica trans. La adición es similar a la de los alquenos. Ejemplo:

1-Butino

(E)-1,2-Dibromo-1-buteno

1,1,2,2-Tetrabromobutano

HIDRATACIÓN DE ALQUINOS Los alquinos pueden adicionar agua en analogía con la hidratación de alquenos. La adición va en el sentido Markovnikov para dar enoles que tautomerizan a cetonas. La reacción esta catalizada por los iones mercurio. Los alquinos simétricos internos dan solamente un compuesto carbonílico; los no simétricos conducen a mezclas de productos. Ejemplos:

3-Hexino

Único producto (80%)

2-Pentino

(50%)

1-Pentino

(91%)

Los tautómeros son tipos especiales de isómeros que se interconvierten con rapidez por medio de un equilibrio, llamado ceto-enólico

(50%)

2-Pentanona (78%)

Tautómero enol (menos favorecido)

Tautómero ceto (Más favorecido).

Mecanismo de la hidratación de un alquino catalizada por ión mercúrico para formar una cetona. La reacción produce un enol intermediario que rápidamente se tautomeriza para convertirse en una cetona.

Una cetona

Un enol

31

W. Rivera M.

HIDROBORACIÓN DE ALQUINOS Los alquinos terminales pueden reaccionar con borano, aunque en la práctica es difícil detener la reacción en el paso del borano vinílico. En circunstancias normales, experimentan una segunda adición al borano vinílico intermedio. Para evitar esta doble adición puede usarse un borano voluminoso estéricamente impedido, como el bis-(1,2-dimetilpropil) borano (que se conoce comúnmente como disiamilborano) en lugar del borano normal (BH3).

Cuando un alquino terminal reacciona con disiamilborano, ocurre la adición de B-H al triple enlace C-C con la regioquímica anti Markovnikov esperada. Sin embargo, una segunda adición es bastante lenta, puesto que el volumen estérico del reactivo dialquilborano dificulta el acercamiento al doble enlace. Por lo tanto, la oxidación del borano vinílico forma primero un enol y finalmente un aldehído Obsérvese que la secuencia de hidroboración-oxidación es complementaria de la reacción de hidratación directa de alquinos, ya que resultan productos diferentes. La hidratación directa de un alquino terminal con ácido acuoso y sulfato mercúrico produce una metil cetona, mientras que la hidroboración-oxidación del mismo alquino forma un aldehído.

REDUCCIÓN DE ALQUINOS Los alquinos pueden hidrogenarse en las mismas condiciones empleadas para hidrogenar alquenos. Por lo general, el platino o el paladio sobre carbón se colocan en suspensión en una solución que contiene al alquino, y la mezcla se pone en contacto con una atmósfera de hidrógeno. En estas condiciones se produce la completa saturación del triple enlace. Ejemplos

5-Decino

Decano (96%)

4-Metoxi-1-butino

1-Metoxibutano (100%)

La hidrogenación es un proceso por pasos, lo cual permite en ciertos casos detener la reacción a nivel del alqueno intermedio. Otra alternativa es evitar la hidrogenación del alqueno Ejemplo: a base de emplear catalizadores modificados. Uno de tales sistemas es paladio precipitado sobre carbonato cálcico y tratado con acetato de plomo y quinoleína, y se conoce como catalizar Lindlar . La superficie del 1-Decino cis-5-Deceno (96%) metal en el catalizador de Lindlar adopta una 32

W. Rivera M.

configuración menos activa que la del paladio sobre carbón, de forma que solamente el primer enlace pi () del alquino, más reactivo, es hidrogenado.

Al tratarse de una adición sin, constituye un método de síntesis estereoselectiva de alqueno cis.

Un segundo método para la conversión de alquinos en alquenos es emplear sodio o litio metálico en amoniaco líquido como disolvente. Este método es complementario al de la reducción de Lindlar, puesto que con él se producen alquenos trans en vez de alquenos cis El mecanismo en sí implica la donación de un electrón al triple enlace para producir un anión radical intermedio (tiene número impar de electrones) como un anión (tiene carga negativa). Este intermediario acepta un protón del amoniaco para formar un radical vinílico.

trans-5-Deceno (78%)

5-Decino

La adición de un segundo electrón al radical vinílico produce un anión vinílico, el cual toma un segundo protón del amoniaco para formar el alqueno trans como producto. ACIDEZ DE LOS ALQUINOS: FORMACIÓN DE ANIONES ACETILURO La diferencia más notable entre la química de los alquenos y la de los alquinos es que los alquinos terminales son débilmente ácidos. Cuando un alquino terminal se trata con una base fuerte, como el amiduro sódico, NaNH2, el hidrógeno terminal es eliminado y se forma un anión acetiluro:

ALQUILACIÓN DE ANIONES ACETILURO La presencia de un par de electrones no compartidos hace que los aniones acetiluro sean fuertemente nucleófilos. Como resultado, cuando están disueltos en tetrahidrofurano estos aniones reaccionan con halogenuros de alquilo, para sustituir el halógeno y formar un nuevo alquino como producto. La alquilación de alquinos no se limita al ión acetiluro. Cualquier alquino terminal puede convertirse en un anión acetiluro correspondiente y alquilarse por tratamiento con un halogenuro de alquilo para formar un alquino interno. Debido a su generalidad, la alquilación de acetiluros es el mejor método para formar alquinos sustituidos a partir de precursores más simples. La alquilación de iones acetiluro se limita al uso de bromuros y yoduros de alquilo primarios, RCH2X, por razones estéricas, dado que son sustituciones nucleofílicas del tipo S N2. Además de su reactividad como nucleófilos, los iones acetiluro son suficientemente fuertes para causar deshidrohalogenación en vez de sustitución cuando reaccionan con halogenuros de alquilo secundarios o terciarios. Ejemplos:

1-Hexino

5-Decino (75%)

Propino

2-Butino (75%)

1-Pentinilciclohexano (85%)

33

W. Rivera M.

RUPTURA OXIDATIVA DE ALQUINOS Los alquinos, como los alquenos, pueden romperse por reacción con agentes oxidantes fuertes, como el permanganato de potasio u ozono. Sin embargo, un triple enlace suele ser menos reactivo que un doble enlace, y los rendimientos de los productos de ruptura algunas veces son bajos. La reacción es demasiado compleja mecanísticamente para ser tratada con detalles. Los productos que se obtienen son ácidos carboxílicos. Si se oxida un alquino terminal se forma CO2 como uno de los productos. Ejemplos:

3-Hexino

Ácido propanoico (2 moles)

Butino

Ácido propanoico

1.6. PROBLEMAS DE REPASO DE QUÍMICA I HBr

1.

En la reacción siguiente, los productos que se forman tienen la fórmula molecular C10H11Br. Cuál es la estructura de los mismos?. Fundamente su respuesta en el mecanismo probable de la reacción.

C10 H11 Br HBr H2 O 2

2. Predecir la estructura del producto, justificar la misma en base al mecanismo de reacción por el que transcurren dichas transformaciones químicas: H3C H3C

H2SO4

CH3

HBr

H2O, calor

H2C

CH3 CH3

CH3

CH3 OsO 4

CH3

CH3

HCl

H2O2

H3C H3C

CH3

H3C

H2O 2) NaBH4

H3CO

2) H 2O2, NaOH

CH2 CH3

H3C

H3C CH3

H2

Br2

HBr H2O 2

Pd/BaSO4 Quinolina

H3C

CH3

H3C

CH3

+

1) O 3 HCl

CH3

2) (CH 3)2S

Cl 2

H2O

H2O

H3C

H3C CH3

CH2 H2C

CCl 4

H3C

H3C

H3C

H2O

1) BH3

HCl (gas) CH3

H3C

CH2

1) Hg(AcO)2

2) NaBH4

1) Hg(AcO)2 CH3

HBr H2O2

CH3

1) O 3 Br2

CH3 2) H O , H O 2 2 2

hv H3C

SOCl2

H3C CH3

CH3

H3C

Br2 H2O

CH3

H3C CH3

AIBN

CH3 H3C

+

+

Cl 2

Br2

H3C

34

W. Rivera M.

3. Cómo realizaría las siguientes transformaciones químicas?. Utilice los reactivos y materiales simples de partida necesarios. a. b. c. d. e. f. g. h.

2-propanol a metilciclopropano Propeno a trans-2-hexeno Propano a butanona 1-butano a 2-butino 2-clorobutano a trans-1,2-dimetilciclopropano 2-butanol a butanona 2-propanol a cis-2-buteno 1-buteno a cis-2-butino

4. Qué reacciones y condiciones utilizaría para justificar las siguientes trasformaciones químicas? CH3

CH3

OHC O

CH3

Br

Br

H3C

HC

CH2

Br

Br

H3C

CH

CH3

CH3

O CH3

CH=CH 2

H3C

HC

CH3

CH3 O

CH3

CHO Br

CH3 H3C

CH3 CH

H3C

H

H

CH3

CH3

H3C O

35

W. Rivera M.

CAPITULO 2 INTRODUCCIÓN A LA SÍNTESIS ORGÁNICA 2.1. GENERALIDADES Uno de los desafíos más importantes para el químico, es la preparación de moléculas orgánicas conocidas o no. Debido a la relativa complejidad de las mismas, su síntesis eficiente (construcción, preparación, obtención, etc.) requiere (salvo en casos muy simples) de varias etapas, cada una de las cuales usa reacciones químicas que llevan específicamente a una estructura. Las motivaciones, que llevan a sintetizar compuestos orgánicos, son diversas, de entre las cuales se puede resaltar las siguientes:     

Por el desafío cognitivo que implica la labor de encarar una síntesis. Para confirmar la estructura y/o estereoquímica propuesta para un producto natural. Obtener cantidades importantes de un producto natural que se aísla en pequeñas cantidades o cuya fuente natural es de difícil renovación (caso de la quinina, taxol, etc.). Realizar estudios detallados de actividad biológica, muy utilizados en la industria farmacéutica. Para obtener una nueva estructura a la que teóricamente se le predicen determinadas propiedades/actividades (muy usado en el diseño de nuevos fármacos, polímeros, etc.)

El objetivo en cualquier síntesis es obtener el producto (molécula objetivo) (MOb) en forma pura por el procedimiento más eficiente y conveniente posible. Si el proceso de síntesis será utilizado comercialmente también se deberá considerar el costo de los reactivos y los residuos y efluentes que deberán descartarse. El esquema de síntesis o “ruta de síntesis”, debe tener el menor número de pasos posibles, ya que el rendimiento total cae rápidamente a medida que aumenta el número de pasos o etapas. La secuencia de reacciones que se use en una síntesis puede ser lineal o convergente. Síntesis lineal: 90%

A

B

90%

C

90%

D

90%

E

90%

F

90%

G

90%

MOB

Rendimiento total: R = 0.907 x 100 = 47.8%

Síntesis convergente: A

90%

B

90%

90% C 90% E

90% MOB F

90% G

Eº

D

90%

Rendimiento total: R= 0.93 x100 = 72.9%

Hº

H

Sin duda que la estrategia convergente es la más eficiente. En la práctica el esquema convergente ·puro· no siempre es aplicable y es más común usar una combinación de ambas estrategias. La síntesis total de un compuesto orgánico requeriría partir de los elementos que lo componen. Sin embargo a partir de ellos se puede obtener compuestos orgánicos simples como la úrea, el metano, metanol, acetileno, ácido acético, etanol y así siguiendo se puede ir construyendo estructuras cada vez más complejas. No obstante esto no es práctico ni necesario ya que existen una gran cantidad de compuestos orgánicos que están disponibles comercialmente o son asequibles económicamente y se puede usar éstos como materiales de partida. Estrictamente hablando todos ellos derivan de los elementos o pueden derivarse de ellos, así que cualquier síntesis que se encare a partir de esas materias primas es “formalmente” una síntesis total. 36

W. Rivera M.

La metodología para encarar una síntesis exitosa ha ido cambiando con el transcurrir del tiempo y el desarrollo de la misma química como ciencia, de ahí que se conocen, las siguientes:   

Metodología de la “asociación directa” Metodología de la “aproximación intermedia” Metodología del “análisis lógico”

La metodología de la asociación directa, fue la que llevó en el siglo XIX y principios del XX a la obtención de muchas moléculas de interés, como el .terpineol (Perkin 1904), alcanfor (Komppa 1903 y Perkin 1904, tropinona ( Robinsón 1917). En esta metodología, se reconoce directamente en la estructura de la molécula objetivo (MOb), una serie de subestructuras o unidades, que puedan ser colocados apropiadamente en la estructura de la molécula objetivo o precursora, empleando reacciones conocidas. Generalmente se tiende a que los grupos se inserten en un solo paso, lo que exige del químico conocimientos bastos sobre reacciones orgánicas y ante todo mucha experiencia en síntesis, para poder asociar una reacción específica al objetivo de ubicar la subestructura en el lugar deseado. …..

….. O

OH

.terpineol

Alcanfor

N O

Tropinona

Entre 1920 y 1945 se lograron síntesis de moléculas más complejas que se basaron en el conocimiento de reacciones para formar moléculas políciclicas y en un planteamiento detallado que permitiera aplicar esos métodos. Después de la 2da Guerra Mundial y hasta 1960 se pasó a otro nivel de sofisticación gracias a la formulación de los mecanismos de las reacciones orgánicas, la introducción del análisis conformacional, el desarrollo de métodos espectroscópicos, el uso de métodos cromatográficos de análisis y separación y el descubrimiento y aplicación de nuevos reactivos selectivos. Muchas de estas síntesis que tenían 20 o más pasos fueron posibles gracias a la evaluación previa de cada paso basada en el conocimiento de mecanismos de reacción, intermedios reactivos, efectos estéricos y electrónicos en la reactividad, efectos conformacionales y estereoelectrónicos. A pesar de ello en esa época cada problema sintético se encaraba como un caso especial y con un análisis individualizado. Se hacía mucho uso de la intuición y no se aplicaban técnicas generales de solución de problemas, se insistía mucho que la síntesis química se asemejaba más a un arte. Uno de los grandes representantes de esta corriente es el químico y premio Nóbel (1965) R.B. Hoodward, por su aporte a la síntesis orgánica, con la síntesis de moléculas complejas como la quinina, el colesterol, etc. “Una estructura conocida, pero aún no sintetizada es para el químico lo

que para otros hombres puede representar una montaña todavía no escalada, un mar no surcado, un campo nunca cultivado o un planeta aún no alcanzado”. R.B. Hoodward.

En cambio la metodología del Análisis Lógico, tiene como uno de sus propulsores y defensores a otro químico orgánico contemporáneo. J.E. Corey, también premio Nobel por su aporte a la síntesis. La metodología supone la elección y aplicación de una determinada estrategia como el empleo táctico de los diferentes recursos que la moderna química orgánica nos ofrece y constituye “una metodología limitada únicamente por las fronteras de la química y el poder creador de la inteligencia humana”1

1 SERRATORA F. HEURISKÓ. Introducción a la Síntesis Orgánica. Pág. 37

37

W. Rivera M.

El punto central de esta metodología es un análisis racional y penetrante de la estructura molecular de la Molécula Objetivo (MOb) y de las moléculas precursoras generadas en sentido antitético. La mejor aplicación se ha encontrado en una serie de Software creados, para generar las diferentes rutas de síntesis. “El químico sintético es más que un lógico y un estratega; es un

explorador fuertemente inclinado a especular, imaginar e incluso crear”. E.J. Corey.

El método se conoce como el “método de las desconexiones” o el “método del sintón” y se basa en un nuevo paradigma de la química orgánica, conocida como la RETROSÍNTESIS. La mayoría de los químicos orgánicos, planean las síntesis, con un mínimo de análisis lógico, haciendo uso simultáneamente las metodologías de la “asociación directa” y de “análisis lógico”, lo que origina consiguientemente la metodología de la “aproximación intermedia”. Los métodos que mejor se conocen dentro de esta metodología y el paradigma retrosintético, son:  

El “árbol de síntesis” y Las “Hojas de síntesis”

Por ser esta sección sólo una introducción a la síntesis orgánica, limitaremos el estudio al método del árbol de síntesis. 2.2. METODOLOGÍAS EN LA ELABORACIÓN DE UN PLAN DE SÍNTESIS. Un plan de síntesis para una molécula con cierta complejidad en su estructura, dentro el paradigma retrosintético y cualquiera sea el método empleado para su diseño, toma en cuenta los siguientes elementos generales: 

En principio, uno debe conocer y familiarizarse con todo los detalles estructurales de la molécula objetivo (MOb).



Cuando se trata de una sustancia natural, es necesario disponer de toda la información posible, sobre los antecedentes químicos de la molécula y en consecuencia deducir sus probables propiedades, como también es imprescindible conocer sus propiedades físicas.



La “regla de oro” para elaborar un plan de síntesis, es proceder en sentido inverso (antitético) al que en la práctica se seguirá en el laboratorio químico. Se empieza con la MOb y se hace una “degradación mental” de su estructura, lo que genera una secuencia de moléculas precursoras que también son sometidos a similar análisis, hasta llegar a los materiales de partida, que a su vez deben ser simples y fácilmente asequibles.

2.2.1. MÉTODO DEL ÁRBOL DE SÍNTESIS La elaboración de un “árbol de síntesis” a base de generar moléculas intermedias o precursoras, paso a paso en dirección antitética (retrosíntesis), es decir a partir de la molécula objetivo, constituye un método que puede comprenderse mejor al considerar los siguientes principios generales de dicho proceso. 1.

Comenzar con la estructura final (MOb). Partiendo de la estructura final, la molécula objetivo, se trabaja hacia atrás (retrosíntesis) hasta lograr materias primas fácilmente accesibles. Si la materia prima de partida está especificada en el problema de síntesis, esto tan sólo limita el número de posibles rutas sintéticas a ser encaradas.

2. Caracterización de la molécula objetivo (MOb). Al examinar la estructura de la molécula objetivo, es necesario responder las siguientes interrogantes: a. b. c. d. e. f.

¿Qué tipo de compuesto es? ¿Qué grupo (s) funcional (es) contiene? Cuál es la naturaleza del esqueleto carbonado? ¿Tiene la molécula una cadena alquílica normal o con ramificaciones? ¿Contiene anillos y son éstos cicloalquílicos o aromáticos?. ¿La MOb tiene simetría real o potencial? 38

W. Rivera M.

3. El Grupo Funcional. Sobre el particular será también bueno responder a las siguientes interrogantes: a. ¿Es conocida la reactividad, sensibilidad e inestabilidad de los grupos funcionales que posee la MOb? b. ¿Qué métodos generales se tiene disponibles para su preparación? c. ¿Cuál de ellos es aplicable al grupo funcional específico de la molécula problema? 4. Aspectos estereoquímicos. Se analizará en la MOb, preferentemente: a. Centros de quiralidad b. Conformación y configuración de anillos c. Efectos de proximidad entre grupos 5. El esqueleto carbonado. El principal problema en la mayoría de las síntesis orgánicas es la construcción del esqueleto carbonado. El intercambio de grupos funcionales (IGFs) a menudo es simple de hacer, como por ejemplo, cetona a alcohol, aldehído a ácido ó alcohol a bromuro. Las preguntas que se hace con respecto a la construcción de enlaces C-C se relacionan con las que ya se han planteado a propósito del grupo funcional. a. ¿Algunos de los métodos disponibles para formar grupos funcionales, son aplicables para generar enlaces CC?.. Si es así. b. ¿Es compatible el método con el esqueleto carbonado específico de la molécula objetivo?. Si no lo es. c. ¿Hay un procedimiento para formar una cadena carbonada que produzca una función convertible en la requerida? 6. Moléculas Precursoras (MP) El análisis de la estructura de la molécula problema y la consideración de las preguntas planteadas en las etapas 1) a 5), dará origen a dos posibles tipos de moléculas precursoras. Uno de ellos es un grupo funcional equivalente al de la estructura final.

MOb

MP

El otro es un conjunto de compuestos con menos átomos de carbono que la molécula objetivo. Cuando se juntan estos últimos, se logra la cadena carbonada final. La generación de cualquiera de estos tipos de molécula precursora, debe resultar una simplificación del problema. En general, si una ruta proyectada conduce a precursores más difíciles de sintetizar que el problema mismo (objetivo) debe buscarse otro camino

MP

MP

MP

MP

MP

MP

MP MP MPMPMPMP

MP

Materi ales de partida asequi bles

ARBOL DE SÍNTESIS

Sintetizar el 2,3-dimetil-2-penteno (MOb 01), partiendo de materiales simples con no más de dos átomos de carbono, como por ejemplo, haluro de alquilo, formaldehído, ácido acético, etc. Solución Analizando en sentido retrosintético, se concluye que la MOb.01, es un alqueno no simétrico. Recuérdese que los mejores sustratos o precursores de los alquenos son los alcoholes o haluros de alquilo, que por reacciones de eliminación forman el alqueno correspondiente. Por lo tanto una buena molécula precursora (o mejor sustrato) de la MOb 01, será el 2,3-dimetil-3-pentanol, que tratado con ácido sulfúrico concentrado, producirá la MOb 01. Este alcohol puedo haber sido preparado a partir de otras moléculas precursoras como son la 2-butanona y un reactivo de Grignard, bromuro de isopropil magnesio, que se obtiene a partir del bromuro de isopropilo con Mg metálico. 39

W. Rivera M. (MOb 01)

El bromuro requerido, se prepara a partir del alcohol isopropílico y tribromuro de fósforo.

HO H2SO4 80%

La cetona a su vez, se prepara a partir de la oxidación del precursor 2-butanol, el cual es también preparado a través de una reacción de Grignard bromuro de etil magnesio con el acetaldehído.

2) H3O O

El Grignard es consecuencia de la reacción del bromuro de etilo con Mg metálico en éter seco. Se llega al Grignard a través del bromuro de etilo.

Mg Br éter seco

OH

Se ha recurrido a la reacción de Grignard, por el nivel de conocimiento sobre las reacciones orgánicas, hasta el momento abarcado. Desde luego que existen otras rutas, en función de las reacciones a ser utilizadas.

+

CrO 3/H2SO4

2) H3O

Br

Mg

+

PBr3

CH 3CHO

CH 3CH 2MgBr

OH

éter seco Mg

2) H3O

CH 3CHO

CH 3MgBr

CH 3CH 2Br

+

éter seco Mg

CH 3Br

2.3. EJEMPLOS DE SÍNTESIS POR EL MÉTODO DEL “ÁRBOL DE SÍNTESIS” Partiendo de materiales simples y los reactivos necesarios, proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas: MOb02. N-Hexanol La MOb 02, es un alcohol primario, cuya cadena carbonada no presenta ramificaciones. Por lo tanto, la estrategia se reduce en buscar reacciones que permitan hacer crecer la cadena en un buen número de átomos de carbono. No es aconsejable que el crecimiento de la cadena sea de uno en uno, ya que dicho camino conduciría a un plan de síntesis con muchas etapas, consiguientemente un bajo rendimiento. En tal virtud, la apertura de anillos epóxido por un compuesto de Grignard se puede adecuar a este propósito; como también se puede combinar con la síntesis acetilénica (utilización de derivados del acetiluro de sodio y posterior saturación del triple enlace). El epóxido necesario para que se combine con el Grignard se prepara a partir de un alqueno y un ácido perácido. Así, se llega a deducir el presente plan de síntesis, donde los materiales de partida pueden ser el acetileno y el etanol.

OH (MOb 02) 2) H3O

+

Mg

O

Br

éter seco Br

Mg CH 2=CH 2

H2/cat. Lindlar

MCPBA OH

PBr3

2) H3O O

+

CH 3CH 2MgBr éter seco

CH 3CH 2Br

PBr3

Mg

CH 3CH 2OH

40

W. Rivera M.

MOb 03. 7-metil-3-penteno H2/cat. Lindlar

La MOb 03, es un alqueno no simétrico.

CH 3CH 2Br

La mejor opción para generar una molécula precursora es recurrir a la síntesis acetilénica, es decir considerar al alqueno, como un producto de una hidrogenación parcial del triple enlace del alquino, para ello la mejor opción es la utilización del catalizador de Lindlar.

(MOb 03) CNa CNa

Posteriormente se hace reaccionar los haluros de alquilo respectivos con los acetiluros de sodio que se forman con la sodamida.

PBr3

Nuevamente encontramos como molécula intermedia precursora un alcohol, que requiere ser preparado por apertura de epóxido.

NaNH2

Br

OH PBr3 2) H3O

Los materiales de partida son el acetileno y el acetaldehído

Br

+

O

éter seco

CH 3CHO

OH

Mg Br

2) H3O

Mg

+

CH 3MgBr

MOb 04. Hexanodial El Hexanodial, es una molécula simétrica y la extensión de la cadena, sugiere que la misma sea producto de la apertura de un anillo de seis miembros. Adicionalmente el grupo formilo del aldehído es muy reactivo y tendrá que haberse formado el mismo también de manera preferente en la última etapa de la ruta de síntesis. Estas consideraciones, permiten proponer como molécula precursora de la MOb. Un cicloalqueno, que por una ozonólisis reductiva, formará el hexanodial. El ciclohexeno, puede ser preparado por diferentes vía, se indican dos alternativas. La alternativa que se reduce al etanal (acetaldehído) como material de partida es la que se aproxima mejor a un material de partida simple y asequible

O 3/Zn, H2O OHC

CHO

KOH/calor

(MOb 04) Cl

Cl 2/hv

hv

KOH/calor

Br

Br2/CCl 4 H2SO4 con

Br OH

2) H3O

mayoritario

CH 3CHO

+

CH 3CH 2MgBr

MOb 05. 4-metoxi-1, 2- pentanodiol La MOb 05. es polifuncional presenta un diol y un grupo éter, que también es portador de un grupo alcohol. No es posible pensar en formar el grupo éter selectivamente frente a los otros alcoholes. Pero si es posible formar un diol estando presente un grupo éter como protector de otro grupo –OH en la MOb. Por lo tanto es correcto proponer como molécula precursora el 4-metoxi-1-penteno, que por hidroxilación con tetróxido de osmio, seguido de acidificación forma el diol correspondiente, sin afectar al grupo éter.

OsO 4/NaHSO3 HO OH

OCH3

OCH3

(MOb 05)

(Me)2SO4 HO

2) H3O

+

CH 3CHO Br Mg

NBS CH 3CHO

Br

Mg/eter seco

Ph3P=CH2

Este grupo puede formarse estando presente un doble enlace, a través de la metilación con sulfato de dimetilo, como se señala en el árbol de síntesis

41

W. Rivera M.

2.4. SIMETRIA, SELECTIVIDAD Y CONTROL Además de los principios generales anteriormente estudiados, son de extraordinaria importancia otros tres principios sintéticos más, que permiten tomar decisiones para seleccionar una u otra ruta de síntesis, principalmente cuando la molécula objetivo (MOb) presenta dos o más grupos funcionales. Una síntesis racional y exitosa de un compuesto polifuncional debe emplear uno o más de los principios de síntesis siguientes: simetría, selectividad y control. 2.4.1. SIMETRÍA Cuando la molécula a sintetizarse presenta en su estructura una simetría real o potencial (ejes de simetría o planos de simetría), su síntesis se facilita, pues si se tiene por ejemplo grupos funcionales idénticos en posiciones simétricas en la estructura de la molécula, los mismos pueden ser generados simultáneamente, es decir al mismo tiempo, a través de una misma operación o reacción determinada. Ejemplo: MOb 06. ¿Cómo se puede efectuar la transformación siguiente?: CH2=CH2

HOOCCH2CH2COOH

Solución: La MOb 06 es un ácido dicarboxílico que presenta una simetría en la posición de los dos grupos carboxílicos, por lo que será necesario pensar en una operación que genere simultáneamente ambos grupos. Ello se consigue por la hidrólisis del grupo

+

H3O /calor HOOCCH 2CH 2COOH (MOb 06)

2NaCN Br2/CCl 4

NCCH 2CH 2CN BrCH 2CH 2Br

CH 2=CH 2

–CN.: Como se ilustra con la secuencia de reacciones en el árbol de síntesis descrito.

2.4.2. SELECTIVIDAD La mayoría de los compuestos orgánicos contienen más de un grupo funcional y cada grupo funcional presenta una reactividad característica. Por lo tanto, a veces hay que predecir qué grupo funcional va a reaccionar, dónde y cómo lo va a hacer. Conocer la respuesta a estas preguntas es lo que nos permitirá conseguir selectividad en la síntesis. Hay diferentes tipos de selectividad, las más frecuentes son: quimioselectividad, regioselectividad y estereoselectividad.

Quimioselectividad: qué grupo funcional reacciona Regioselectividad: dónde reacciona Estereoselectividad: cómo reacciona (estereoquímica de los productos) En general se debe planear la síntesis de una molécula de modo de evitar que se generen grupos de idéntica reactividad que deban reaccionar en forma diferente en las etapas siguientes Quimioselectividad. Diferenciar entre grupos funcionales con reactividad química idéntica o similar Se habla de quimioselectividad cuando en una reacción un grupo funcional reacciona en presencia de otros grupos funcionales similares o iguales que se mantienen inalterados. En este caso se dice que la reacción es quimioselectiva y el reactivo quimioselectivo. El borohidruro de sodio, es un reductor que no ataca a dobles o triples enlaces y tampoco lo hace con el grupo carbonilo derivado de ácidos carboxílicos. En cambio sí reacciona con el carbonilo de aldehídos y cetonas. Mientras que un reductor más potente como el LiAlH4 reduciría ambos grupos carbonílicos y no así el doble enlace

COOEt

COOEt NaBH4 O

HO

42

W. Rivera M.

También, se puede aplicar el término quimioselectividad, cuando un grupo funcional en una molécula determinada reacciona de forma selectiva o diferente frente a distintos reactivos o condiciones de reacción. Cuando dos dobles enlaces de un dieno difieren en su grado de sustitución, el más sustituido reaccionará mucho más rápidamente con un peroxiácido.

PhCOOOH O

1 equiv

Regioselectividad. Diferenciar entre posiciones o regiones de una molécula con reactividad similar que darán lugar a isómeros estructurales. Una reacción que puede dar lugar a diversos productos que son isómeros estructurales (o regioisomeros) será regioselectiva si da lugar casi exclusivamente a un único producto. Una reacción se dice que es regioespecífica cuando potencialmente puede dar lugar a dos o más isómeros constitucionales pero da preferentemente uno. En general es un factor que puede controlarse por una elección cuidadosa de reactivos y condiciones. Para ilustrar esta definición véase por ejemplo la bromación de alcoholes arílicos. Cuando el 3-butenol se trata con ácido bromhídrico conduce a una mezcla de bromuros en el que el mayoritario es el que resulta del ataque del ión bromonio a la posición menos impedida estéricamente.

HBr

CH 2

OH2

HO Br

Br Br

Br 20%

80%

Estereoselectividad. Se refiere a la obtención preponderante de un estereoisómero frente a otro. Una reacción estereoselectiva es aquella que pudiendo transcurrir a través de diferentes mecanismos lo hace preferentemente a través de uno de ellos obteniéndose así, un estereoisómero del producto de forma mayoritaria. La hidrogenación de alquinos en presencia de un catalizador envenenado conduce únicamente al alqueno Z, mientras que la reducción con metales en amoníaco líquido conduce al alqueno E. en consecuencia ambos procesos son estereoselectivos. H2

OCH3 O

O

OCH3

Pd-BaSO4/quinolina

H

O Z

H

O

H

Na NH3 líquido E

H

Obsérvese en el primero de los ejemplos que además, el proceso de reducción del triple enlace es quimioselectivo respecto a la cetona, el éster y el doble enlace del producto final. Además, el estereoisómero que se obtiene depende de la estereoisomería del material de partida. Todas las reacciones estereoespecíficas son estereoselectivas pero la inversa no es cierta. Una reacción realizada sobre un compuesto que no tiene estereoisómeros puede ser estereoselectiva pero NO estereoespecífica. Ejemplo: H2/cat.Lindlar

H

H

Estereoselectiva pero NO estereoespecífica

Si los estereoisómeros resultantes son diastereómeros se habla de diastereoselectividad y si son enantiómeros de enantioselectividad, Un ejemplo de reducción enantioselectiva muy bien estudiado es la hidrogenación en presencia de un catalizador quiral "La síntesis asimétrica del analgésico napoxeno implica una reducción de un doble enlace en atmósfera de hidrógeno y en presencia de un catalizador quiral

43

W. Rivera M. H H2 ((S)-BINAP)Ru(AcO) 2

MeO

MeO

2.4.3. CONTROL El contro| en síntesis orgánica es una operación sintética que puede englobar o considerar también a los aspectos de simetría y selectividad. Sin embargo este término se ha reducido en la química orgánica, más a una serie de operaciones, que demandan del químico, ciertas habilidades cognitivas y destrezas similares a las artísticas, para la construcción de las moléculas orgánicas. “El constructor civil, hace de sus materiales de construcción edificaciones que maravillan a

la humanidad. El químico hace de las moléculas y los átomos (materiales de partida), moléculas (polímeros, fármacos, piezas para sustituir órganos en el cuerpo humanos, etc.) que también maravillan al mundo”, W. Rivera

Esta serie de operaciones de control en síntesis, pueden clasificarse del siguiente modo:  

Protección y/o desprotección Activación y/o desactivación molecular

2.4.4. PROTECCIÓN En el diseño de una síntesis de una molécula con varios grupos funcionales, es muy común que un reactivo que produce una transformación sobre un grupo funcional afecte también a otro grupo en otra parte de la molécula. En los casos en que no se puede lograr una quimioselectividad adecuada, el grupo que debe permanecer inalterado se protege convirtiéndolo temporalmente

en una funcionalidad inerte a las condiciones de la reacción.

La operación de protección, requiere del siguiente procedimiento:   

Proteger el grupo o los grupos funcionales más reactivos Efectuar la reacción sobre el grupo funcional requerido Desproteger el grupo funcional, sometido a protección

Esa protección debe satisfacer los siguientes requisitos básicos:    

La reacción debe se tener buen rendimiento y ser quimioselectiva El nuevo grupo funcional debe ser estable en las condiciones de la reacción del grupo que reaccionará La funcionalidad introducida no debe agregar centros quirales a la molécula que puedan generar diasterómeros El grupo funcional original debe poder regenerarse con buen rendimiento y sin afectar al resto de la molécula

No existe en la práctica un grupo protector ideal para cada funcionalidad, si existe una gran batería de protectores posibles cada uno de los cuales cumple las condiciones anteriores en determinadas circunstancias. Una lista muy breve se recoge en la tabla 1: El uso de protectores debe reducirse al mínimo indispensable y su elección debe ser tal que no se requiera reemplazarlos a lo largo de la síntesis ya que los pasos de introducción y remoción (desprotección) suman costo y trabajo a la síntesis y disminuyen el rendimiento. Ejemplo. O

O

COOMe

O

O H3 O

2 CH3MgBr

OH OH COOMe

O

O

HO

+

OH

Se ha protegido el grupo cetónico de la molécula transformándolo en un cetal cíclico, con un etanodiol en medio ligeramente ácido, posteriormente se ha hecho reaccionar esta molécula con dos moles del bromuro de fenil magnesio, que actúa sobre el grupo éster, para transformarlo en alcohol. Finalmente se hidroliza el cetal cíclico para regenerar la cetona. 44

W. Rivera M.

Tabla 1 : Grupos Protectores más comunes Grupo

Aldehído Cetona

Forma de protección (GP)

Acetal RCH(OR‟)2

Ácidos Ésteres (Ar)RCOOH (Ar)RCOOMe‟ (AR)RCOOEt (Ar)RCOOBn (Ar)RCOOt-Bu Anión: (Ar)RCOOAlcohol Acetales: THP ROH

éteres: ROBn ROTr Sililéteres: TES TBDMS TBDPS Ésteres: R‟COOR

Operación de síntesis

Eliminación

El GP resiste a;

Bases, nucleófilos Oxidantes, reductores

El GP reacciona con:

R‟OH/H+

H2 O, H+

CH2 N2 EtOH, H+ BnOH, H+ t-BuOH, H+

H2 O, OHH2 , o HBr H+ H+

base

ácido

Nucleófilos

DHP, H+

H2 O, H+

BnBr, NaH TrCl, base

H2 o HBr H2 O, H+

Nucleófilos, bases, agentes Electrófilos, ácidos reductores Ácidos y bases, oxidantes HX (X= nucleófilo) Reductores, nucleófilos, Electrófilos débiles ácidos

TESCl TBDMSCl TBDPSCl

F, o H2 O, H+ “ “ H2 O, H+ o H2 O, OH-

R‟COCl, piridina

Ácidos y bases débiles Electrófilos

Bases, oxidantes, Nucleófilos “ “ Electrófilos, agentes oxidantes

Dioles

Acetales

Bases, nucleófilos Oxidantes, reductores

Tioles

Tioésteres

Electrófilos

Aminas (Ar)RNH2

Amidas: R‟CONHR Uretanos: R‟OCONHR

R‟COCl, base

H2 O, OH- o H2 O, Electrófilos H+

R‟OCOCl, base

Si R‟= Bn: H2 , cat, o HBr Si R‟ = t-Bu: H2 O, H+

Electrófilo, ácidos Bases fuertes, nucleófilos, agentes reductores “ “ “ Electrófilos

Ácidos “ “ Ácidos, bases y nucleófilos

Electrófilos, agentes oxidantes

Base, nucleófilos

“

“

PROTECCIÓN DE ALDEHÍDOS Y CETONAS Una forma de protección de las cetonas y los aldehídos es su conversión en acetales. O R1

R2 +

2 R'OH

H

+

R'O OR' R1

+

H2O

R2 acetal

Los acetales se pueden desproteger en condiciones suaves mediante reacciones de hidrólisis ácida. En la reducción de un cetoéster a cetoalcohol. La protección de la cetona en forma de acetal es muy conveniente porque el acetal resiste las condiciones reductoras en que se emplearán en la conversión del grupo éster en grupo hidroxilo. En el siguiente esquema se da la secuencia de síntesis completa que permite conseguir la reducción del éster sin afectar a la cetona:

45

W. Rivera M. OH OH

O

O

O COOEt

COOEt H

+

LiAlH4/THF H3 O

O

+

O

O CH2OH

CH2OH

En la primera etapa la cetona se convierte en un acetal cíclico por reacción con etilenglicol en presencia de un catalizador ácido. En la segunda etapa se reduce el éster con LiAlH4. Este reactivo no ataca al acetal. Finalmente, en la tercera etapa el alcohol-acetal se trata en medio ácido acuoso. En estas condiciones el acetal resulta hidrolizado regenerándose el grupo carbonilo cetónico. Cada una de las tres etapas es quimioselectiva puesto que en cada una de ellas se consigue la reacción preferente de un grupo funcional en presencia de otro. PROTECCIÓN DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS a) ésteres de etilo y metilo La forma de protección más corriente de los ácidos carboxílicos es su conversión en ésteres. Los ésteres más empleados son los de etilo y metilo que pueden obtenerse fácilmente mediante la reacción de esterificación de Fischer.

O R1

OH

+

La desprotección se lleva a cabo mediante la hidrólisis ácida o básica (saponificación) del grupo éster.

H

R'OH

O

+

R1

O

éster

O

+

H2O, H

(ó H2O, OH-)

OR'

R

+ H2O

OR'

OH R ác. carboxílico

éster

b) ésteres de bencilo La desprotección de ésteres de etilo o metilo puede ser problemática en sistemas polifuncionales debido a la elevada acidez o basicidad que se debe emplear en el proceso de hidrólisis. Por ello se emplean otro tipo de ésteres que permiten efectuar la etapa de desprotección en condiciones neutras o de baja acidez, Los ésteres de bencilo se pueden desproteger mediante hidrogenólisis (ruptura de enlaces por H2) del enlace C-O, a temperatura ambiente y en condiciones neutras.

O R

O

+

O

Pd/C H2

OH

R

éster de bencilo

+

ác. carboxílico

tolueno

c) ésteres de t-butilo Los ésteres de t-butilo se pueden hidrolizar fácilmente a los correspondientes ácidos carboxílicos, en condiciones suaves de acidez y temperatura ambiente, debido a la fácil formación del carbocatión t-butilo.

O

O O R éster de t-butilo

+

H2O

R

O

H

ác. carboxílico

OH

+

t-butanol

PROTECCIÓN DE ALCOHOLES a) como acetales El DHP (dihidropirano) se emplea para la conversión de alcoholes en acetales mixtos. Como el alcohol se convierte en acetal, la desprotección se efectúa mediante hidrólisis ácida.

R OH

+

O alcohol dihidropirano (DHP)

RO RO

THP

O acetal

46

W. Rivera M.

b) como éteres de bencilo Puesto que los éteres son uno de los grupos funcionales menos reactivos no es de extrañar que muchos de ellos se empleen como grupos protectores. Sin embargo, la inercia química de los éteres es un inconveniente a la hora de utilizarlos como grupos protectores porque la etapa de desprotección obliga, en muchos casos a la utilización de condiciones de reacción muy drásticas. Es por ello que, en la práctica, el número de tipos de éter que se emplean como protectores de alcoholes se ve notablemente reducido. Uno de los éteres más empleados en el proceso de protección de alcoholes es el bencil éter (ROBn). La etapa de protección se consigue por la ionización previa del alcohol, por ejemplo con NaH, seguida de ataque SN2 del alcóxido generado sobre bromuro o cloruro de bencilo.

R OH

+

NaH

RO

Na

+

H2 O R

RO

Na

Br

+

SN2

+

NaBr

bencil éter (ROBn)

Los bencil éteres son muy populares entre los químicos orgánicos de síntesis porque conjugan una gran facilidad de introducción, una gran inercia química, y una gran quimioselectividad en la etapa de desprotección. La desprotección se efectúa en condiciones neutras y a temperatura ambiente, mediante una reacción de hidrogenólisis.

R O

+

H2

Pd/C R OH

bencil éter (ROBn)

+

alcohol

tolueno

c) como tritil éteres Los tritil éteres, o éteres de trifenil metano, se emplean para la protección quimioselectiva de hidroxilos primarios. Los grupos hidroxilo secundario y terciario, al estar estéricamente más impedidos que los primarios, no forman éteres de tritilo porque el cloruro de trifenilmetilo (cloruro de tritilo) es un reactivo muy voluminoso. Los éteres de trifenilmetano (éteres de tritilo) se obtienen mediante la reacción de alcoholes primarios con el cloruro de tritilo en presencia de una base nitrogenada terciaria no nucleofílica, como la piridina. La misión de la base es neutralizar el HCl que se genera en la reacción.

Ph R OH

+

Ph R O

Ph N

Cl

La desprotección de este tipo de éteres se consigue mediante una hidrólisis ácida suave. Los productos son dos alcoholes

Ph

Ph

H2O

+

+

R O

+

+

H

Ph tritil éter (ROTr)

Cl

N H

Ph tritil éter (ROTr)

Ph cloruro de tritilo

alcohol

Ph

Ph R OH

+

alcohol

HO

Ph Ph

c) como silil éteres Los silil éteres se obtienen por reacción de los alcoholes con cloruros de sililo. Como el cloruro de trietilsililo (Et3SiCl), el cloruro de tbutildimetilsililo (t-BuMe2SiCl) o el cloruro de t-butildifenilsililo (tBuPh2SiCl). La síntesis de estos éteres se efectúa en presencia de una base no nucleofílica para neutralizar el HCl que genera la reacción N

R OH

+

alcohol

cloruro de t-butildimetilsililo

Cl Si

R O

alcohol

+

Et

+

Si

TBDMS éter (ROTBDMS)

Ph R OH

Et

+

N Cl Si Et alcohol cloruro de trietilsililo

R OH

N

Cl Si Ph cloruro de t-butildifenilsililo

Ph R O

+

Si Ph TBDPS éter (ROTBDPS)

Et Et R O Si Et TES éter (ROTES)

+

+

N H

Cl

+

N H

Cl

+

N Cl H

47

W. Rivera M.

Los silil éteres se pueden desproteger de forma altamente quimioselectiva mediante la reacción con sales que contengan el anión fluoruro. Esta desprotección se basa en la fortaleza del enlace Si-F, uno de los enlaces covalentes más fuertes que existen, que impulsa la reacción hacia la formación del correspondiente fluorosilano.

Ph

+

R O

Si F M Ph TBDPS éter (ROTBDPS)

RO M

+

Ph

+

RO M

F

alcóxido H

H2O

Si Ph

+

R OH alcohol

+

M OH

El otro producto de esta reacción es una sal del anión alcóxido (RO -M+). Para obtener el alcohol se procede a efectuar una etapa de hidrólisis para provocar la protonación del anión alcóxido. El tamaño de los tres reactivos de sililación , aumenta en el siguiente orden: Et3SiCl  t-Bu(CH3)2SuCl  t-Bu(Ph2)SiCl Aumenta el tamaño del reactivo de sililación d) protección como ésteres Los alcoholes también se pueden proteger mediante su conversión en ésteres. Uno de los ésteres más comunes en la estrategia de proteccióndesprotección de alcoholes es el éster de ácido acético (acetatos)

O R OH

+

alcohol

O

O N

R O acetato

O anhidrido acético

+

+

N CH COO 3 NH2

PROTECCIÓN DE AMINAS El par electrónico libre situado sobre el átomo de nitrógeno de las aminas es el responsable de la nucleofilia y de la basicidad de éstas. La forma evidente de ocultar las propiedades básicas y nucleofílicas de las aminas es su conversión en compuestos en os que el par electrónico del nitrógeno esté conjugado con un grupo electrón-atrayente. La conversión de aminas en amidas puede ser una buena solución para la protección de los grupos amino porque la deslocalización de la densidad electrónica asociada al átomo de nitrógeno disminuye la basicidad y la nucleofilia de este par electrónico.

O R NH2 amina

+

Cl

base R1

R

NH

R1

O

R

H + N

R1 O

amida

Esta protección tiene un inconveniente: la etapa de desprotección. Las amidas son poco reactivas y la hidrólisis del grupo amida hay que efectuarla en condiciones de alta basicidad (o acidez) y temperatura que puede afectar a otros grupos funcionales presentes en la estructura. Por ello, las aminas se suelen proteger en forma de uretanos y no de amidas. En los uretanos la densidad electrónica del átomo de nitrógeno también está disminuida por conjugación con un grupo carbonilo. La ventaja de estos protectores es que pueden eliminarse en condiciones suaves y muy quimioselectivas. Uno de los reactivos empleados en la protección de aminas en forma de uretanos es el cloruro de t-butiloxicarbonilo. Los uretanos obtenidos con este reactivo se abrevian como RNHBoc R

NH2

amina

+

O

base

Cl O cloruro de t-butiloxicarbonilo

R

NH

O

R

O

H + N

O O

uretano (RNHBoc)

La reacción de los RNHBoc con ácidos acuosos, en condiciones suaves de acidez y temperatura, genera un ácido carbámico que es inestable y se descarboxila in situ dando lugar a la amina libre.

48

W. Rivera M.

Otro tipo de uretanos empleados en la protección de aminas son los que se obtienen en la reacción con cloruro de benciloxicarbonilo. Las aminas (RNH2) protegidas como uretanos de benciloxicarbonilo se abrevian como RNHCBz O

O NH2 amina

+

R

base

Cl

O

Ph

Ph

O

NH

uretano (RNHCBz)

cloruro de benciloxicarbonilo

Estos uretanos se desprotegen en condiciones neutras mediante una reacción de hidrogenólisis. Desprotección de N-CBz derivados: 1º. Generación del ácido carbámico por hidrogenólisis

O

O H2, Pd/C

R NH

+

Ph

O R

R

H NH

CH3

tolueno

ácido carbámico

uretano (RNHCBz)

2º. Descarboxilación espontánea del ácido carbámico

O

NH

Ph

O

H

R

O

N H

ácido carbámico

H

+

O C O

amina

2. 4.5. ACTIVACIÓN DESACTIVACIÓN Muchas veces es necesario activar una parte de una molécula para que la reacción ocurra preferentemente en ese lugar o sencillamente es necesario desactivar un grupo activante, para disminuir la reactividad de la molécula. Esto puede observarse en los siguientes ejemplos. a) Cuando se pretende obtener la orto nitroanilina a partir de la anilina, una nitración directa de la misma, proporcionaría una mezcla de isómeros orto y para anilinas, debido a que el grupo –NH2 es activante de la molécula de benceno para las sustituciones electrofílicas. De manera que la estrategia debe contemplar una necesaria disminución del poder activante del grupo amino, lo que se consigue transformándolo en un grupo amida, con la ácido acético o anhídrido acético.. Se forma la acetanilida. El nuevo grupo sigue siendo orientador orto para, preferentemente para, debido a que por ser voluminoso el grupo amida, se origina un efecto estérico, que impide a que cualquier electrófilo pueda aproximarse exitosamente a la posición orto del anillo bencénico, estando libre la posición para. NHCOCH 3

NH2 CH 3COOH

H2SO4

glacial

conc.

anilina

NHCOCH 3 NO 2

NHCOCH 3 HNO 3 H2SO4

SO3H

SO3H

acetanilida

mayoritario

H2SO4 (1:1) NH2 o-nitroanilina

NO 2

Esto se puede aprovechar para sulfonar la acetanilida, obtener el isómero mayoritario para-sulfo-acetanilida, que luego es sometida a nitración, que luego por hidrólisis ácida del grupo amida y del grupo sulfónico, se libera la orto nitro anilina solicitada. b) Frecuentemente se requiere que los carbono alfa de un compuesto carbonílico, por ejemplo una cetona, se transformen en buen nucleófilo, para participar de reacciones con altos rendimientos, esto se puede lograr de las dos maneras siguientes: OLi

O

O N H

N

LDA enamina

enolato

49

W. Rivera M.

5. SÍNTESIS DE MOLÉCULAS POLIFUNCIONALES Para la síntesis de moléculas polifuncionales, es necesario la aplicación de los principios generales y fundamentalmente los tres principios que se acaban de explicar (simetría, selectividad y control), de acuerdo a las características la molécula objetivo que se desee sintetizar. MOb. 07. Proponer un plan de síntesis para el 2-metil-3-etil-2,6-hexanodiol.

OH

(MOb 07)

OH

Solución. LA MOb 7 es bifuncional y los grupos son hidroxílicos: uno terciario y otro primario. El esqueleto carbonado presenta dos ramificaciones: un metilo y un etilo. Puesto que la molécula posee poca simetría, es improbable que ambos grupos puedan introducirse simultáneamente. Para empezar por el final, considérese cómo se podría intentar la introducción de una función, en presencia de la otra. En forma arbitraria, inténtese introducir un grupo oxhidrilo primario en una molécula precursora que tenga el OH terciario. Para esto se tiene dos posibilidades: Hidroboración/oxidación de una olefina terminal y adición de un reactivo de Grignard al formaldehído. Si se analiza con detenimiento, la segunda ruta es improbable, puesto que es imposible formar un compuesto de Grignard del mismo ya que OH el OH terciario es suficientemente ácido como para descomponer el Grignard que estuviera formándose.

1) BH3 2) H2O2/-OH OH HO Br OH

L La reacción de hidroboración/oxidación del primer camino resulta ser un proceso selectivo: no afecta el grupo hidroxilo ya existente en una molécula.

1) Mg/éter 2) HCHO + 3) H3O

Se debe considerar ahora cómo formar el alcohol olefínico terciario requerido para la reacción de hidroboración. Puesto que este alcohol también contiene dos funciones; nuevamente se debe considerar la introducción de un grupo funcional en presencia de otro. Los alcoholes terciarios se forman comúnmente por adición de un reactivo de Grignard una cetona y el doble enlace no altera la reacción, siendo por lo tanto también selectiva. De este modo, puede prepararse el alcohol partiendo de un precursor cetónico no saturado.

1) CH3MgBr 2) H3O

O

+

OH

Ahora se puede centrar la atención en la construcción del esqueleto carbonado. Se puede recurrir para ello nuevamente a una síntesis de Grignard; sin embargo se puede observar que el último precursor está estructuralmente relacionado con el éster acetoacético ya que la estructura típicamente se puede obtener a partir del éster acetoacético o es una metil cetona o es un producto de transformación de ella. 1) BH3

En consecuencia, se puede obtener el compuesto intermedio por alquilización del acetoacetato de etilo: primero con bromuro de etilo y luego con bromuro de alilo, para finalmente hidrolizar y descarboxilar el producto, para generar la MOb 7.

2) H2O2/-OH OH

1) CH3MgBr/THF 2) H3O

+

+

1) H3O 2) calor/(-CO2)

OH (MOb 07)

OH O O COOEt

1) EtONa 2) CH3CH 2Br COOEt CH 3COCH 2COOEt

O

1) EtONa 2) CH2=CHCH 2Br

50

W. Rivera M.

El bromuro de alilo se prepara de la siguiente manera:

O NBS

CH2=CHCH 3

CH2=CHCH 2Br

NBS =

NBr O

MOb 08. Las feromonas, son agentes químicos que utilizan los insectos para sus comunicaciones. El atrayente sexual de la polilla tiene la siguiente estructura:

H

O H C C MOb 08

Proponer un plan de síntesis para la misma. Solución: El grupo funcional de la molécula es un epóxido, su esqueleto a) carbonado tiene una sola ramificación: un grupo metilo. El epóxido es un isómero geométrico del tipo cis. Con estas consideraciones se puede mencionar a continuación, que b) para la preparación de un grupo epóxido se dispone de los métodos de la reacción de un alqueno con un perecido y un alqueno con hipodromito seguido de la acción de una base hidróxilica .

O

RCO 3H H2C

CH2

HO

Br OH

HOBr H2C

O

CH2 CH3

Por otra parte, el isómero geométrico epóxido tiene que obtenerse de su similar alqueno cis. Entonces el alqueno precursor debe ser: H

H3C

H C

CH3

C

H3C

La deshidratación de un alcohol, normalmente genera el alqueno trans, por lo que el precursor “no será” un alcohol y por lo tanto debe desecharse esta posibilidad, por tal razón el método más adecuado para la formación del alqueno será una reducción parcial de un compuesto acetilénico sustituido, es decir, un acetileno interno. El plan de síntesis que se propone a continuación se basa en las consideraciones anteriormente descritas. Los compuestos (A) y (B), deben ser todavía sintetizados a partir de moléculas más simples. Las aplicaciones en los siguientes capítulos estarán centradas en las interrogantes: ¿cómo se justifica la siguiente transformación?. ¿Cómo se sintetiza la siguiente molécula?. En la solución de ellos se irán ampliando más aspectos de la síntesis orgánica H

C6H5COOOH

O C

C

H H (CH 2)3C

(A)

CH 3(CH 2)8CH 2Br

(CH 2)3 (CH 2)7

H C

(CH 2)7

H2/Pd-BaSO4

(CH 2)3 C

CNa (CH 2)4

NaNH2

(CH 2)4 C

(B)

Br

CNa

51

W. Rivera M.

MOb 09. (1E,4E)-hepta-1,4-dienilcyclopentano Proponer un plan de síntesis, a partir de materiales simples y los reactivos necesarios, para la siguiente molécula: (MOb 09)

Solución. Una adecuada combinación de la síntesis acetilénica y de Grignard, permite elaborar un plan de síntesis factible a partir del ciclopentanol y el acetaldehído. Es necesario hacer notar que a esta altura de los conocimientos de las reacciones, no permite aún plantearse la preparación del anillo de cinco miembros. Sin embargo se debe tener cuidado que el haluro que reacciona con el ión acetiluro deba ser necesariamente primario, con los haluros secundarios y terciarios, la reacción que predomina es la de eliminación y no ocurre la sustitución. Se aprovecha adecuadamente la bromación del sistema alílico que se forma con la succinimida, Los acetiluros también son nucleófilos que pueden atacar un epóxido formando, luego de la hidrólisis ácida un alcohol. Li/NH3 CH 3CH 2Br (MOb 09) CNa CNa NaNH2

NBS Br Mg/THF Mg OH

2) H3O

Br

+

Br

POCl3 CH 3CHO HCHO

1) HBr/reflujo

2) H3O

+

PBr3

OH

2) Mg/éter seco MgBr OH

MOb. 10. ¿Cómo se efectúa la transformación siguiente?. Utilice todos los reactivos necesarios con la finalidad de justificar la transformación indicada. Solución: La MOb 10, incrementa en un grupo metilo la cadena alquílica del compuesto aromático. El punto de instauración sugiere que el mismo puede prepararse a partir de la deshidratación de un alcohol. Esto permite pensar que el grupo metilo proviene de un compuesto de Grignard, que a su vez forma simultáneamente el alcohol.

estireno

H2SO4 conc. 2) H3O (MOb 10)

+

1) CH3MgBr Py.CrO 3.HCl

OH CHO

OH

1) BH3 2) H2O2, -OH

Esta reacción sólo podrá ocurrir si la molécula precursora es un aldehído, el cual a su vez es formado por la oxidación de un alcohol, con PCC. El alcohol requerido puede formarse por hidroboración de la molécula de partida que es el estireno

52

W. Rivera M.

6. PROBLEMAS PROPUESTOS. Proponer un plan de síntesis para las moléculas que se indican: a)

b)

c) Et

CH3

COOH

d) CH3

O N

CH3 O

COOPh

CH3

+

Et

COOH O

N H

CH3

e)

f)

g) O

h)

Br

CH3

CH2

O

COOH Et

CHO

i)

CH3

j) OH

k) O

l)

O

O OEt

O

O OH

OHC

CH3

CH2

53

W. Rivera M.

CAPÍTULO 3 SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA La sustitución electrofílica aromática es la reacción más importante de los compuestos aromáticos. Es posible introducir al anillo muchos sustituyentes distintos por este proceso. Si se elige el reactivo apropiado pueden efectuarse reacciones de bromación, cloración, nitración, sulfonación, alquilación y acilación, estas seis son reacciones directas, y a partir de ellas se pueden introducir otros grupos. En este capítulo se estudiará estas reacciones, más las que se puedan obtener a partir de ellas, como también la introducción de un segundo sustituyente. Como ya se tiene indicado, la reacción más importante de los compuestos aromáticos es la sustitución electrofílica aromática (SEAr). Es decir la introducción de un electrófilo (E+), en el anillo bencénico.

Seleccionando las condiciones y los reactivos apropiados, el anillo aromático se puede halogenar, nitrar, sulfonar, acilar y alquilar. Todas estas reacciones y muchas otras proceden a través de un mecanismo similar.

3.1. LA HALOGENACIÓN AROMÁTICA El benceno es normalmente inerte en presencia de halógenos, debido a que los halógenos no son lo suficientemente electrófilos para destruir su aromaticidad. Sin embargo, los halógenos pueden activarse mediante ácidos de Lewis como los haluros de hierro, FeX3 o de aluminio, AlX3, para dar electrófilos más potentes. MECANISMO DE LA BROMACIÓN: 1) Activación del bromo por un ácido de Lewis (FeBr 3) Br

Br

FeBr3

Br

Br

FeBr3

Br

Br

FeBr3

2) Ataque electrófilo sobre el benceno por bromo activado +

Br

Br

FeBr3

Br

H

+ FeBr4

H

3) El FeBr4- formado en la etapa anterior actúa ahora como base abstrayendo el protón del catión hexadienilo. Br H

+ FeBr4

+ HBr

+

FeBr3

Br

54

W. Rivera M.

En resumen, la halogenación del benceno se hace más exotérmica al pasar del I2 (endotérmica) a F2 (explosiva). Las cloraciones y bromaciones se consiguen utilizando ácidos de Lewis como catalizadores que polarizan el enlace X-X y activan el halógeno aumentando su poder electrófilo. La dificultad termodinámica de la yodación puede evitarse añadiendo una sal de plata a la mezcla de nitración, que activa y elimina el producto (yoduro) de la reacción por precipitación.

H

I AgNO3

I2

+

+

Para la fluoración del benceno puede emplearse la reacción de Schiemann.

N2 BF4

A su vez la sal de diazonio para la reacción de Schiemann se prepara a partir de la anilina por diazotación con nitrito de sodio en medio ácido:

AgI

+

N2

+

HNO3

-

F



+

NH2

+

-

N2 Cl

NaNO2

BF3

+

+

N2 BF4

HBF4

-

HCl

3.2. LA NITRACIÓN AROMÁTICA Los anillos aromáticos se pueden nitrar por reacción con una mezcla de ácido nítrico y ácido sulfúrico concentrado. Se piensa que en ésta reacción el electrófilo es el ion nitronio, NO2+, que se genera a partir del ácido nítrico por protonación y pérdida de agua. MECANISMO DE LA NITRACIÓN 1) Activación del ácido nítrico por el ácido sulfúrico (formación del ion nitronio)

HO N

O O

H2O N

+ H OSO3H

O O

+

OSO3H

(-)H2O NO2

2) Ataque nucleofílico sobre el ion nitronio y estabilización de la carga positiva en el anillo bencénico por resonancia 3) Abstracción del protón por parte de la base conjugada del ácido sulfúrico.

+ H

NO2 H

+

NO2 H

NO2

OSO3H

+

H2SO4

NO2

La nitración de anillos aromáticos es una reacción de particular importancia, debido a que los nitroarenos que se producen pueden reducirse con reactivos como hierro o cloruro estannoso para formar aninoarenos (derivados de la anilina). 3.3. LA SULFONACIÓN AROMÁTICA: El ácido sulfúrico concentrado no reacciona con el benceno a temperatura ambiente excepto por protonación. Sin embargo, una forma más reactiva, llamada “ácido sulfúrico fumante” da lugar a un ataque electrofílico por SO3. El ácido sulfúrico fumante comercial se prepara por adición de aproximadamente un 8% de trióxido de azufre (SO 3), a ácido sulfúrico concentrado. El electrófilo reactivo es HSO3+ o SO3 neutro, dependiendo de las condiciones de reacción. MECANISMO DE LA SULFONACIÓN: + H

O

O S

SO3 O

H

SO3H

ácido bencensulfónico (95%)

55

W. Rivera M.

La sulfonación es reversible, lo cual tiene utilidad sintética, debido a que el sustituyente ácido sulfónico puede utilizarse como grupo protector para dirigir una segunda sustitución en el anillo.

H2O, H2SO4 SO3H

100 ºC

3.4. ALQUILACIÓN DE LOS ANILLOS AROMÁTICOS: REACCIÓN DE FRIEDEL-CRAFTS En 1877, Charles Friedel y James Crafts descubrieron que los haloalcanos reaccionan con benceno en presencia de cloruro de aluminio, para dar el producto de alquilación. La reacción de Friedel-Crafts es una sustitución electrofílica aromática en la cual el anillo aromático ataca a un carbocatión electrofílico. El carbocatión se genera cuando el catalizador AlCl 3 ayuda al halogenuro de alquilo a ionizarse, de forma muy similar a como el FeBr 3 cataliza las bromaciones aromáticas polarizando al bromo. MECANISMO DE LA ALQUILACIÓN: 1) Activación del haloalcano R CH2 X

 R CH2 X AlCl3

AlCl3

+

2) Ataque electrófilo  R CH2 X AlCl3

+

CH2 R

H

H

+ AlCl3X

3) Pérdida del protón CH2 R

+ AlCl3X

+ HX + AlCl3

H

CH2R

Cl AlCl3, CS2 Las alquilaciones de Friedel-Crafts intramoleculares pueden utilizarse 25 ºC, 72 h para la construcción de un nuevo anillo fusionado con el núcleo bencénico. Las alquilaciones de Friedel-Crafts además pueden llevarse a cabo con un alcohol o un alqueno en presencia de un ácido de Lewis, tal como cloruro de aluminio anhidro, fluoruro de hidrógeno, trifluoruro de boro o cloruro de hierro (III).: HF

+

0ºC CH 2OH

+

Ác. paratoluensulfónico

alc. bencílico

+

H2 O

difenilmetano (78%)

Cada átomo de halógeno de un polihalogenuro reacciona con una molécula de hidrocarburo aromático de manera similar: +

2

CH2Cl 2

AlCl3, 45º C

+

3HCl

Difenilmetano (60%)

La autocondensación de dos moléculas de cloruro de bencilo da 9.10 dihidroantraceno, el cual puede oxidarse a antraceno: CH2Cl

AlCl3

[Ox]

+ ClH2C

Antraceno

El calentamiento prolongado de un alquilbenceno con un ácido de Lewis, da por resultado la eliminación del grupo alquilo y por consiguiente la alquilación de Friedel – Crafts es reversible.

56

W. Rivera M.

Si bien las alquilaciones de Friedel-Crafts son útiles en términos generales para la síntesis de alquilbencenos, están sujetas a ciertas limitaciones. Una de ellas es que sólo se pueden usar halogenuros de alquilo, la reacción no funciona con halogenuros de arilo y halogenuros vinílicos. Cl

Halogenuros de arilo

Halogenuros vinílicos

Cl

NO HAY REACCIÓN¡¡¡

Una segunda limitación es que las reacciones de Friedel-Crafts no proceden con anillos aromáticos que estén sustituidos con grupos que atraigan fuertemente a los electrones (desactivadores). G

+

R-X

AlCl3

NO hay reacción

G= -NR3, -NO 2, -CN

Donde:

C(CH 3)3

Una tercera limitación es que estas reacciones son difíciles de detener en el producto monosustituido, suelen dar el producto disustituido en para como producto principal.

AlCl3

+

C(CH 3)3

+

(CH 3)3CCl C(CH 3)3

mayoritario menor

Una limitación final a la reacción de Friedel-Crafts es la transposición del grupo alquilo que ocurre algunas veces durante la reacción, en particular cuando se emplea un halogenuro de alquilo primario, con más de dos átomos de carbono en, su longitud. CH3CH2CH2CH2Cl AlCl3, 0ºC Benceno

La reacción de Friedel – Crafts, es excepcional en el sentido de que si ocurre dialquilación, los dos grupos se introducirán en meta cuando la temperatura sea de 80º o mayor en presencia de un catalizador enérgico, pero se introducirán en orto y para en condiciones más suaves. Esto puede deberse a que el isómero meta es el más estable y por lo tanto será el producto favorecido con un control termodinámico.

CH2CH2CH2CH3

+ sec-butilbenceno (66%)

+

C2H5Cl

Butilbenceno (34%)

BF3, 25º

C2 H5

C2 H5 C2H5Cl/BF3, 25º

+

C2 H5 C2 H5

C2 H5 C2H5Cl/AlCl3, 80º AlCl3, 80º, C2H5Cl AlCl3, 80º C2 H5

C2 H5 C2H5/AlCl3, 80º H5 C2

C2H5

C2H5

El AlCl3 es un catalizador más poderoso que el BF3, el FeCl3 y el HF. 3.5. ACILACIÓN DE FRIEDEL-CRAFTS La reacción consiste en la introducción del grupo acilo -COR, al anillo aromático para la obtención de cetonas, es una de las reacciones de sustitución aromática más empleadas, la sustitución tiene lugar sin reagrupamientos. Puesto que los grupos carbonilo se reducen con facilidad a grupos metileno por los métodos de Clemmensen y Wolf-Kischner, la acilación seguida de reducción es un procedimiento excelente para introducir grupos alquilo en las cadenas laterales. El mecanismo de la acilación de Friedel-Crafts es similar al de la alquilación. El electrófilo reactivo es un catión de acilo estabilizado por resonancia, el cual se genera por reacción entre el cloruro de acilo y el AlCl 3. A diferencia de las alquilaciones, las acilaciones nunca proceden más de una vez en un anillo, debido a que el acilbenceno producido es siempre menos reactivo que el material de partida no acilado.

57

W. Rivera M.

MECANISMO DE LA ACILACIÓN: O R C Cl

O R C Cl AlCl3

+ AlCl3

R C O

R C O

+ AlCl4

Catión acílico

O C R

R C O

+ H

O C

AlCl4

R + HCl + AlCl3

H

Ejemplos de acilación de Friedel –Crafts. O

CH 2COCl

+

AlCl3, CS2

Fenilbencilcetona

+

CH 3COCl

AlCl3, ClCH=CHCl

COCH 3 4-acetilbifenilo

Cl 2/NaOH

(Reac. del Haloformo) COOH ác. parafenilbenzoico (86%) COCH2C(CH 3)3 (CH 3)3CCH 2COCl

2) H3O

AlCl3

I2

+

(POCl 3) (piridina)

87%

(C 6H5CO)2O O furano

CH=CHC(CH 3)3

COCH2C(CH 3)3

1) LiAlH4

1)C6H5MgBr

H3PO4

C6H5

O O

2) H3O

+

O

(C 6H5)2 OH

Los anillos aromáticos con sustituyentes orientadores en posición meta no son lo suficientemente reactivos para sufrir acilaciones directamente; por consiguiente, las cetonas meta-sustituidas se deben obtener por procedimientos indirectos: COCH 3 COCH 3 HNO 3/H2SO4

Cu 2(CN) 2

COCH 3

COCH 3

CN

1) SnCl2

0º C

NO 2 2) HNO 2/HCl

COCH 3

+

N2 ClCu 2Cl 2

Cl

Cuál es el plan de síntesis más adecuado, para preparar la 3,5-dibromoacetofenona (MOb 11), a partir del benceno? MOb 11. El grupo metilcetónico es desactivante del anillo bencénico, razón por la cual es imposible introducir el Br en la molécula. Sin embargo se puede en la molécula precursora, hacer aparecer un grupo que pueda activar el anillo bencénico aún estando el grupo cetónico en ella. Ese grupo el amino, activante débil, que por diazotación y reacción con el H3PO2 , prácticamente vuelve a alejarse del anillo bencénico. El grupo amino es orientador orto para, lo que permite introducir el bromo en las posiciones requeridas

1) NaNO2/HCl Br

Br

COCH 3 (MOb 11)

2) H3PO2

NH 2

HCl/H2O/calor CH 3COBr/AlBr3, CS2

NH 2 Br

0º C

NHCOCH 3

Br COCH 3 COCH 3

NHCOCH 3 COCH 3

Br2/H2O

70%

Sn/HCl NO 2

NH 2 (CH 3CO)2O

HNO 3/H2SO4

58

W. Rivera M.

No obstante recuerde que tampoco es posible acilar directamente la anilina, por lo que el grupo amino se debe transformar en su amida, que permitirá la acilación en la posición para preferentemente. El resto de reacciones ya no requieren de explicación, por ser demasiado obvias.

3.6. CICLACIÓN DE FRIEDEL-CRAFTS. La ciclación intramolecular de ácidos  y -arilalcanoicos (y cloruros de ácido) en condiciones ácidas, es un método elegante en la síntesis de anillos carboxílicos condensados con núcleos aromáticos. Se han investigado una amplia variedad de condiciones de reacción para la síntesis de sistemas policíclicos. CH 2CH 2COCl

O

AlCl3 1-hidrandona

HF seco

90 % CH 2CH 2CH 2COOH

O O

O

O HF

AlCl3/CS2

+

-tetralona

O

Seco

O

HOOC

O Antraquinona

Las ciclaciones intramoleculares de Friedel-Crafts se usan no solamente para la síntesis de nuevos sistemas en anillo, sino también para la preparación de derivados de hidrocarburos polinucleares corrientes como el naftaleno, fenantreno y antraceno. Todos los naftalenos monosustituidos se obtienen a partir del naftaleno, pero normalmente se obtiene una mezcla compleja de isómeros que hace dificultan una separación práctica significativa; lo mismo ocurre con la monosustitución del fenantreno. Las estructuras de los productos de sustitución se establecen mediante síntesis concretas, las cuales, usualmente, llevan consigo ciclaciones. El anhídrido succínico y sus derivados se emplean particularmente en la formación de anillos. Combinando convenientemente las reacciones de acilación de Friedel-Crafts, reducción de Clemmensen, adiciones de Grignard, reducciones simples de grupos carbonilo y las reacciones de deshidrogenación de compuestos alicíclicos, se obtienen caminos que proporcionan una gran cantidad de compuestos policíclicos sustituidos. 3.7. PROBLEMAS RESUELTOS Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas, a partir del tolueno o xileno: (MOb 12)

(MOb 13)

(MOb 14)

(MOb 15)

CH(CH 3)2

CH(CH 3)2

1-isopropil-7-metilnaftaleno Solución:

2,7-dimetilnaftaleno

(MOb 12). En la estrategia se toma en cuenta que la última etapa tiene que ser un proceso de “aromatizacion”, por lo cual se propone que la molécula precursora presenta un anillo no aromático, con un doble enlace sobre el carbono que contiene el doble enlace y al grupo alquilico Esta estructura se puede conseguir por la acción del un Grignard sobre un carbonilo y la posterior deshidratación del alcohol formado.

CH(CH 3)2

1-isopropil-6-metilnaftaleno

OCH3

4-metox-1,2,7-trimetilnaftaleno

Pd/calor (-H2) 1) (CH 3)2CHMgBr

CH(CH 3)2

2) H2SO4 conc.

(MOb 12)

O

1) SOCl2 2) AlCl3 HOOC

O O O

HOOC AlCl3

Zn(Hg)/HCl O

La cetona se forma por la acilación sobre el compuesto bencénico adecuado con el anhídrido succínico y sus posteriores cierres intramoleculares de acilación de Friedel -Crafts.

59

W. Rivera M.

(MOb 13). Nuevamente la molécula precursora tiene que se “aromatizada”, la estrategia más adecuada de entre otras se basa en la combinación de acilación con anhídrido succínico sustituido y la reducción de Clemmensen. El carbonilo final se reduce a alcohol que será deshidratado luego con hidrógeno molecular y un catalizador denominado cromilo de cobre.

Pd/calor (-H2) 1) H2, CuCrO 2 2) H2SO4 conc. (MOb 13)

1) Zn(Hg)/HCl 2) SOCl2 3) AlCl3

O

O O

HOOC O AlCl3 O

(MOb 14). La aromatización final se consigue, luego de reducir un grupo carbonílico a alcohol y luego deshidratarse el mismo. La molécula precursora de consigue con una acilación con el anhídrido succínico.

1) LiAlH4 2) H2SO4 conc.

1) (CH 3)2CHMgBr 2) H2SO4 conc.

O

3) H2O

CH(CH 3)2 (MOb 14)

O

O

OH

H

OH

CH(CH 3)2

E l carbonilo que tiene que ser atacado por un Grinard para introducir el grupo alquilo y general el alcohol que será deshidratado, es protegido temporalmente como un cetal cíclico.

+

O O O O HOOC

O

AlCl3

1) SOCl2

O

2) AlCl3 O

(MOb 15). El anillo mas sustituido se considera que corresponde al anillo aromático que por una acilación adecuada con un derivado del anhídrido succínico, permitirá el cierre de un anillo, con una combinación inteligente de la acilación y reducción del carbonilo. El anillo bencénico con la funcionalidad requerida se prepara a partir del oxileno, que es sulfonado y el grupo –OH se protege eterificándolo hasta el fina

Se, calor

1) Zn(Hg)/HCl 2) SOCl2 3) AlCl3 4) Zn(Hg)/HCl

OCH3 (MOb 15)

HOOC OCH3

O O AlCl3

O

OCH3 O OCH3

H2SO4 conc.

(CH 3)2SO4

SO3H NaOH, fusión

NaOH OH

La acilación del naftaleno está sujeta a un interesante efecto del disolvente. La reacción en disulfuro de carbono o disolvente halogenado, produce un ataque predominantemente en la posición  , sin embargo, en solución de nitrobenceno, el tamaño del agente electrofílico atacante se incrementa por solvatación con el nitrobenceno, atacándose la posición, que es menos impedida estéricamente. COCH 3 AlCl3, CH2Cl 2

COCH 3

+

0º C CH 3COCl

93%

trazas COCH 3

AlCl3, C6H5NO 2 45º C 90%

60

W. Rivera M. CO(CH 2)2COOH

La succinoilación del naftaleno en nitrobenceno produce una mezcla separable de isómeros  y , los cuales se usan en la síntesis de derivados del fenantreno

O O O

AlCl 3, C 6H5NO2

CO(CH 2)2COOH

O

O

O O

El tetralín, se acila exclusivamente en la posición, lo que demuestra la resistencia de los derivados 2-ftaloilo a ciclarse en la posición 3 para dar productos condensados lineales.

AlCl3 HOOC

H3PO4 O

O

O

+ Zn, dest.

O 300º

Zn, dest.

500º

Naftaceno 1, 2 - Benzantraceno

3.8. RESÚMEN DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA Y LA INTRODUCCIÓN DE OTROS GRUPOS Las reacciones de sustitución electrofílica aromática, estudiadas líneas arriba, se pueden resumir en la siguiente tabla: H

R

ELECTRÓFILO (X) R+

X

X

R

REACTIVO RBr +

AlCl3

ROH +

H+

REACCIÓN Alquilación Friedel-Crafts

Alqueno + H+ RCO+ NO2

+

+

Cl

Br

+

Acilación Friedel-Crafts

HNO3 + H2SO4

Nitración

Cl2

+

FeCl3

Cloración

Br2

+

Fe

Bromación

+

H2 SO4

Sulfonación

+

ClSO2 OH

Clorosulfonación

HOSO2 ClSO2

RCOCl + AlCl3

Muchos compuestos aromáticos se preparan por desplazamiento nucleofílico a partir de sales de diazonio. A su vez las sales de diazonio se pueden preparar de la siguiente manera: NO2

NH2 H2, Pd/C o bién Sn, HCl

N2 Cl HONO o bién NaNO2/HCl

Sal de Diazonio

61

W. Rivera M.

ArNH2

HONO

ArN2

Z

ArZ

Z

REACTIVO

HO

H2 O

RO

ROH

CN

CuCN

Cl

CuCl

Br

CuBr

I

KI

Ar

ArH

H

H3PO2 o EtOH/H+

F

HBF4/calor

Para la preparación de otros derivados monosustituidos, distintos a los ya mencionados se procede a partir de alguno de ellos, empleando las reacciones químicas clásicas, como oxidación, reducción, etc. Las cuales se resumen a continuación en la siguiente tabla. Y

X

R

Y

R

X

REDUCCIÓN:

REACTIVO H2 , Pd/C (o)

-NO2

-NH2

Sn, HCl, conc.

-COR

-CH(OH)R

NaBH4

-COR

-CH2R

Zn/Hg, HCl, conc. H2 , Pd, Etanol

OXIDACIÓN: -CH2Cl

-CHO

hexamina

-CH2R

-CO2 H

KMnO4

-COR

-OCOR

R‟CO3H

-CH3

-CCl3

Cl2 , PCl5

-CH3

-CH2Br

NBS, CCl4

-CCl3

-CF3

SbF3

-CN

-CO2 H

HO-, H2 O

-Br

-NH2

NH2 - Na+, NH3

-CH3 SUSTITUCIÓN:

62

W. Rivera M.

3.9. SÍNTESIS DE BENCENOS DISUSTITUIDOS Cuando la reacción de sustitución electrofílica se efectúa con el benceno, solamente se puede formar un producto; pero ¿qué sucedería si efectuáramos una reacción con un anillo aromático que ya tiene un sustituyente?. Un sustituyente que ya está presente en el anillo tiene dos efectos. 

Los sustituyentes afectan la reactividad del anillo aromático. Algunos sustituyentes activan el anillo, haciéndolo más reactivo que el benceno y otros lo desactivan, haciéndolo menos reactivo.



Los sustituyentes afectan la orientación de la reacción. Por lo general no se forman en cantidades iguales los tres posibles productos disustituidos (otro, met, y para). En lugar de ello, la naturaleza des sustituyentes ya presente en el anillo bencénico determina la posición de la segunda sustitución.

Una interacción entre los efectos inductivos y los de resonancia controla la reactividad y la orientación en las sustituciones electrofílicas aromáticas. Un efecto inductivo es la atracción o la donación de electrones a través de un enlace sigma ( ) a causa de la electronegatividad y la polaridad de los enlaces en los grupos funcionales. Por ejemplo, los halógenos y los grupos carbonilo, los grupos ciano y los grupos nitro atraen inductivamente a los electrones a través de un enlace sigma () que une al sustituyente con el anillo aromático. Por otra parte, los grupos alquilo son donadores inductivos de electrones. Es el mismo efecto donador que causa que los sustituyentes alquilo estabilicen a los alquenos y a los carbocationes. Un efecto de resonancia es la atracción o donación de electrones a través de un enlace pi (), generado por el traslape de un orbital p de un sustituyente con un orbital p del anillo aromático. Por ejemplo, los sustituyentes carbonilo, ciano y nitro atraen electrones del anillo aromático por resonancia. Los electrones pi () fluyen de los anillos a los sustituyentes, dejando una carga en el anillo. A la inversa, los sustituyentes halógeno, hidroxilo, alcoxilo (-OR) y amino donan electrones por resonancia al anillo bencénico. Los electrones  fluyen de los sustituyentes al anillo y dejan una carga negativa en el anillo. Activación y desactivación de los anillos aromáticos Una de las formas más seguras de adquirir dominio de la química orgánica es resolver problemas de síntesis. La habilidad para planear una síntesis satisfactoria en varios pasos de una molécula compleja requiere un conocimiento práctico de los usos y las limitaciones de varios cientos de reacciones orgánicas. Es necesario saber no sólo que reacciones emplear, sino también cuándo utilizarlas. El orden en que se realizan las reacciones con frecuencia es crítico para el éxito del método total. Ejemplo: Sintetizar el ácido p-bromobenzoico a partir de benceno. (MOb 16). Inicialmente es necesario preguntarse “¿Cuál es un precursor inmediato del ácido pbromobenzoico?” El análisis sintético hacia atrás (retrosintético) de la Mob 16, revela dos rutas válidas que van del benceno al ácido p-bromobenzoico.

Br

?

COOH

CH3Cl

Br2 FeBr3

AlCl3

KMnO4

CH3

Benceno

CO2H

CH3

Br

Br

CH3Cl

Br2

AlCl3

FeBr3

Br

Un segundo ejemplo de interés, es la síntesis del 4-cloro-1-nitro-2-propilbenceno (Mob. 17) a partir de benceno, en principio hay tres posibles precursores disustituidos, pero sólo uno de ellos es el adecuado.

63

W. Rivera M. p-Cloronitrobenceno

m-Cloropropilbenceno

Cl

o-Nitropropilbenceno

Cl NO2

NO2 HNO3 H2SO4

Este anillo se encuentra desactivado y no experimenta la alqui lación de Friedel-Crafts.

Esta molécula no forma el isómero deseado por la reacción de cloración.

Cl NO2

La síntesis final de la MOb 17, se puede encarar por medio de una ruta de cuatro pasos a partir del benceno:

O

O CH3CH2CCl AlCl3

Primero se acila el benceno con un cloruro de propanoilo catalizado por un acido de Lewis.

O Cl2

Cl

FeCl3

H2, Pd/C Etanol

El anillo acilado luego de clora con cloro molecular. El orientador cetónico dirige a un posterior electrófilo Cl+ hacia la posición meta requerida

Cl

Cl

HNO3 NO2

H2SO4

A continuación se realizara un pequeño estudio, para ver como se produce la entrada de un segundo grupo (E), dado que este queda sujeto a la presencia del grupo ya presente en el anillo bencénico (G). Los sustituyentes en el anillo de benceno afectan tanto la reactividad del anillo hacia posteriores sustituciones como la orientación de estas últimas. Los grupos pueden clasificarse en tres categorías: 

activadores orientadores orto-para,



desactivadores orientadores orto-para, y



desactivadores orientadores meta. G

G + E

G

G

G H E

E

H E

H E

orto G

G + E

G

G

G

H E

H E

H E

G

G

G

G

H E

H E

H E

meta

E

G

+ E E para

La entrada y dirección del electrófilo (E) en la sustitución electrofílica aromática en bencenos monosustituidos (G) queda gobernada por la naturaleza química del grupo G, los cuales a su vez se clasifican en activantes fuertes (orientadores orto-para), activantes moderados (orientadores orto-para), activantes débiles (orientadores orto-para), desactivantes débiles (orientadores orto-para), desactivantes fuertes (orientadores meta), que también pueden clasificarse de similar manera, A continuación se muestran algunos de ellos en orden decreciente, de acuerdo a su poder activante o desactivante.

64

W. Rivera M.

ORIENTADORES

GRUPO

ACTIVACIÓN

orto-para

-NH2 , -NHR , -NR2, -OH , OR

Activantes fuertes

orto-para

-NHCOR, -OCOR, Alquenos

Activantes moderados

orto-para

-R (alquilo) , -fenilo

Activantes débiles

orto-para

-F , -Cl , -Br , -I

Desactivante débiles

-CX3 (X = F, Cl, etc.), -NO2 ; -NR+3

Desactivantes fuertes

-SO3H;, -CN

Desactivantes moderados

COOH, -COOR, -COR , -CHO

Desactivantes débiles

meta

La bromación electrofílica, del metilbenceno (tolueno) da sustitución orto y para. CH3

CH3

CH3

CH3

Br

Br2 / FeBr3 CCl4

+

+ Br

39%

Br

< 1%

60%

La bromación no es un caso particular; la nitración y la sulfonación dan los mismos resultados cualitativos, sustitución principalmente en las posiciones orto y para, en la molécula del benceno. Sólo el ataque en las posiciones orto y para da lugar a un catión hexadienilo en el que una estructura resonante tenga la carga positiva adyacente al sustituyente alquilo, dejando un carbocatión terciario, en cambio en meta ninguna de las formas resonantes deja un carbocatión terciario, por tal motivo predominan los productos orto y para dado que el intermedio es más estable, a su vez el mayoritario es el para por efectos estéricos. Seguidamente se efectúa la explicación mecanistica para el caso del bromo: CH3

CH3 + Br2

FeBr3

CH3

CH3

CH3 H Br

Carbocatión 3º, muy estable

CH3

CH3 + Br2

CH3 + Br2

CH3

CH3

H Br

H Br

orto CH3

H Br

H Br

H Br

CH3

CH3

CH3

FeBr3

Br

H Br

H Br

meta

Br

CH3

FeBr3

H Br

Carbocatión 3º, muy estable

Br para

Los sustituyentes desactivantes por efecto inductivo orientan en meta, como por ejemplo la nitración del trifluorometilbenceno, en donde el único producto es el meta. CF3

CF3 +

HNO3 H2SO4

Unico producto NO2

65

W. Rivera M.

Explicación mecanistica: CF3

CF3

H NO2

HNO3

CH3

CF3

CF3 H NO2

H2SO4 Carbocatión 3º, muy inestable

CF3

CF3

NO2

H NO2

CF3

CF3

orto CH3

HNO3

CF3

H NO2

H NO2

H NO2

H2SO4 CF3

CF3

CF3

H NO2

H NO2

meta

NO2

CH3

HNO3 H2SO4 H NO2

Carbocatión 3º, muy inestable

NO2 para

Ahora el ataque en orto y para están más desfavorecidos, dado que hay intermedios inestables, el ataque se produce en meta, de esta manera se evita la formación de intermedios inestables. Los halógenos retiran densidad electrónica por efecto inductivo mientras que son donadores por resonancia, globalmente el efecto inductivo prevalece y los haloarenos están desactivados, sin embargo la sustitución electrófila tiene lugar principalmente en las posiciones orto y para. 3.10. REGLAS PARA PREDECIR LA ORIENTACIÓN EN LOS BENCENOS DISUSTITUIDOS 1.- Si todos los sustituyentes se refuerzan entre si, la entrada del tercer grupo no genera ningún tipo de problemas. CH3

CH3

CH3 NO2

Ejemplos: CH3

CH3

CH3

CH3 O CH3COCl

Br2 CH3

FeBr3

NO2

Br

CH3

AlCl3

CH3

NO2

2.- Si un orientador orto-para y uno meta no se están reforzando, el orientador orto-para controla la orientación del tercer grupo. (El grupo entrante se dirige principalmente orto hacia el orientador meta.) CH3

Cl

NO2

NO2 Principal

Principal

Ejemplos: Cl

Cl

NO2

CH3

CH3

Cl2 / FeCl3

SO3/H2SO4 NO2 Cl

NO2

NO2 SO3H

66

W. Rivera M.

3.-

Un grupo fuertemente activador, que compite con un grupo débilmente activador, controla la orientación. OCH3 (o,p-moderado)

OH (o,p-fuerte) CH3 (o,p-débil)

CH3 (o,p-débil)

Principal

Ejemplos: OCH3

NO2

HNO3 / H2SO4

OH

OH

OCH3

CH3

CH3

Br2 FeBr3

CH3

CH3

Br

4.- Cuando compiten dos grupos débilmente activadores o desactivadores o dos grupos fuertemente activadores o desactivadores, se obtienen cantidades considerables de ambos isómeros, hay muy poca preferencia. Cl (o,p-débil)

Cl (o,p-débil) +

CH3 (o,p-débil)

CH3 (o,p-débil)

Ejemplo: Cl

Cl

Cl Br

Br2

+

FeBr3

Br CH3

CH3

CH3

5.- En la posición de impedimento estérico, entre los sustituyentes meta hay muy poca sustitución.

(Poca sus titución) CH3

CH3

Otras reacciones de interés en los arenos: Cl2, Calor Ar CH3

Ar X

Ar CHCl2

CrO3, Ar (CH3CO)2O Mg

Ar Mg

X

H2 O / H

CH(OOCCH3)2

CO2

éter

Ar COOMgX

+

Ar

CHO

Aldehído

H

Ar

COOH

Ácido carboxilico Ar

CN

H3O

Ar COOH

3.11. COMPORTAMIENTO DE LOS FENOLES Son activantes fuertes, si se emplean directamente provocan la polisustitución, si se desea obtener un compuesto disustituido a partir de ellos se debe proteger el grupo alcohol como acetato, de esa manera conserva su poder orientador pero disminuye su poder activador

OH

OH Br2

Br

Br

FeBr3 Br

67

W. Rivera M.

Para obtener el para-bromofenol (MOb. 18) a partir de fenol se debe proceder de la siguiente manera:

OH

OAc

OAc Ac2O / Py

OAc Br

Br2 FeBr3

+ Br NaOH / H2O OH

OH Br +

Br Mayoritario

El mismo cuidado hay que tener con la Anilina, dado que el grupo amino es un activante fuerte, problema que puede evitarse protegiéndolo como amida.

NH2

NH2 Br

Br2

Br

FeBr3 Br

NH2

En consecuencia, la para-bromo anilina (MOb. 19), podrá prepararse cómodamente del siguiente modo

NHCOCH3 Ac2O / Py

NHCOCH3

Br2 FeBr3

NHCOCH3 Br

+ Br NaOH / H2O NH2

NH2 Br +

Br Mayoritario

Halogenación radicalaria

Ejemplos:

Un exceso de halógeno puede conducir a sustituciones múltiples, tal como se ilustra para la cloración del tolueno: Solvolisis:

Ejemplo: Etanólisis del 4-metilbencenosulfonato de fenilmetilo, preparado por la tosilación del fenol.

4-metilbencenosulfonato de fenilmetilo

Bencil, etil, éter

68

W. Rivera M.

Reacciones de SN2 de los halometilbencenos:

Feniletanonitrilo

Ozonólisis del benceno:

Ejemplo: Ozonólisis del orto-dimetilbenceno

Reducción de Birch

Regioselectividad observada para la reducción de Birch:

Ejemplos:

.............................

Oxidación en la cadena lateral Obtención de ácidos carboxílicos y cetonas

Otros posibles oxidantes: Ejemplos:

69

W. Rivera M.

3.12. REACCIONES DE TALACIÓN: El uso de trifluoroacetato de talio permite tener un método para introducir halógenos y otros grupos de manera regioespecífica en un anillo bencénico. Los arenos reaccionan con el trifluoroacetato de talio en medio de ácido trifluoroacético formando un enlace que es sumamente débil (25-30 kcal/mol) y que es fácil romperlo en forma homolítica o heterolítica, para lograr introducir ciertos grupos que por otras vías presentan una reconocida dificultad. ArH + Tl(OOCCF3)3 (trifluoroacetato de talio)

CF3COOH

ArTl(OOCCF3)2 + CF3COOH bis-trifluoroacetato de talio)

Sustitución con Yodo: Los bis-trifluoro acetato de aril talio reacciona con yoduro de potasio para formar yoduros de arilo: ArTl(OOCCF3)2 + KI → ArI (yoduro de arilo) Sustitución con un grupo ciano: La sustitución puede darse por reacción de los bis-trifluoroacetato de aril talio con: a) cianuro cuproso en dimetil formamida (DMF) o por reacción con cianuro de potasio acuoso bajo la acción de luz ultravioleta. CuCN

ArCN

DMF

ArTl(OOCCF3)2

Aril nitrilos KCN hv

ArCN

Sustitución con un grupo oxhidrilo: Los bis-trifluoroacetato ftálico son sustituido por oxhidrilo (OH), tratando los bis-trifluoroacetato de aril talio con tetraacetato de plomo y trifenilfosfina seguidos por tratamiento con hidróxido de sodio. De este modo se pueden formar fenoles. ArTl(OOCCF3)2

1) Pb(Ac)4/(C 6H5)3P 2) OH-

ArOH (un fenol)

Sustitución en la posición para: La talación de los compuestos bencénicos que tienen un solo grupo alquilo, halógeno o metoxilo ocurre casi exclusivamente y de manera rápida en la posición para respecto al primer sustituyente.

Z

Z

Tl(OOCCF3)3

CF 3COOH

Z- = R-, X- o CH3O

Tl(OOCCF3)2

En la bromación y acetilación también puede utilizar como catalizador ácido, el ácido trifluoroacético, que forma un complejo voluminoso con el electrófilo, razón por la cual éste se ubica en posición para. NO existe en esta reacción propiamente la talación.

70

W. Rivera M.

Sustitución en orto: Cuando el benceno presenta un sustituyente que tenga oxígeno de ácido carboxilo, éster, alcohol y éter, la talación ocurre en la posición orto a temperatura ambiente, debido a la formación de un complejo del trifluoroacetato de talio con el oxígeno del primer sustituyente.

G

G= -CH2OCH3 (éter bencil metílico) -CH2CH2OH (2-feniletanol) -CH3CH2OCH3 (éter 2-feniletil metílico) -CH2COOH (ácido 2-fenilacético) -CH2COOCH3 (2-fenilacetato de metilo)

G

Tl(OOCCF3)3

Tl(OOCCF3)2

CF 3COOH

G= - COOH (ácido benzóico) -COOCH3 (benzoato de metilo) -CH2OH (Alcohol bencílico)

Sustitución en meta: Como la reacción de talación es reversible, se puede efectuar un control de la misma con la variación de la temperatura de reacción, tal cual se puede observar en el siguiente esquema :

CH(CH 3)2

CH(CH 3)2 KI/H2O

73º más estable

CH(CH 3)2

Tl(OOCCF3)2

Tl(OOCCF3)3 CF 3COOH temp ambiente

I CH(CH 3)2

CH(CH 3)2 KI/H2O

más rápido

I

Tl(OOCCF3)2

Sustitución orto, meta y para del mismo compuesto: CH 2CH 2OH I

1) Tl(OOCF3)3 2) KI/H2O CH 2CH 2OH 1) Tl(OOCF3)3 75º

CH 2CH 2OH

2) KI/H2O I CH 3COCl

CH 2CH 2OH

CH 2CH 2OCOCH 3 1) Tl(OOCF3)3 2) KI/H2O 3) H3O

+

calor

3.13. HIDROCARBUROS AROMÁTICOS POLICÍCLICOS La fusión de anillos de bencenos conduce a una clase de moléculas denominadas hidrocarburos bencénicos policíclicos. En estas estructuras, dos o más anillos de benceno comparten dos o más átomos de carbono. No existe un sistema simple para nombrarlos, por lo que se denominan por sus nombres comunes. En este capítulo trataremos de dar una visión general de este tipo de compuestos, desde su punto de vista estructural y químico (síntesis y reactividad).

71

W. Rivera M.

3.13.1. COMPUESTOS AROMÁTICOS POLICÍCLICOS Se dice que dos anillos aromáticos que comparten un par de átomos de carbono que están fusionados son hidrocarburos policíclicos. En este capítulo se estudiara la química del hidrocarburo de anillos fusionados más sencillo e importante, el naftaleno, C 10H8, y se tratara concisamente la de otros de grado superior.

NAFTALENO Al contrario de lo que ocurre con el benceno, que es líquido, el naftaleno es un material cristalino e incoloro con un punto de fusión de 80 ºC. Se le conoce como repelente e insecticida contra la polilla. El naftaleno se clasifica como aromático porque sus propiedades se parecen a las del benceno. Su fórmula C10H8, permite suponer un alto grado de no saturación. Desde el punto de vista químico da las típicas reacciones de sustitución electrofílica aromáticas, en las que desplaza hidrógeno en forma de ion, conservándose su sistema anular. De acuerdo con la teoría de la resonancia, el naftaleno puede considerarse como un híbrido de resonancia de las tres estructuras I, II y III; su energía de resonancia es de 61 kcal/mol, como lo indica el calor de combustión

I

II

III

De acuerdo con estas representaciones la estructura del naftaleno debería ser simétrica, con los anillos de benceno planos, casi hexagonales, y con dos planos especulares perpendiculares diseccionando la molécula. Las medidas cristalográficas de rayos X confirman esta predicción. Las distancias de los enlaces C-C se desvían sólo muy ligeramente de las del benceno (1.39 Å) y son claramente muy diferentes de las de los enlaces sencillos (1.54 Å) y los dobles (1.33 Å). Por conveniencia, representaremos al naftaleno por medio de la estructura IV, en las que los círculos representan sextetos aromáticos parcialmente traslapados. Representación orbitálica del solapamiento del Naftaleno

IV PREPARACIÓN DEL NAFTALENO: El método en si consiste en una alcanoilación de Friedel-Crafts con anhídrido butanodioico (succínico), reducción de Clemmensen de la cetona resultante, subsiguiente alcanoilación intramolecular de Friedel-Crafts para formar el segundo anillo, reducción de la cetona bicíclica con borohidruro sódico, deshidratación y deshidrogenación.

72

W. Rivera M.

REACCIONES DEL NAFTALENO: 1.- Oxidación

2.- Reducción

3.- Sustitución aromática electrofílica del naftaleno

(a) nitración

(b) halogenación

(c) sulfonación

(d) acilación de Friedel-Crafts

¿Por qué la nitración y la bromación se producen preferentemente en el C-1 y no en el C-2?. La respuesta se puede encontrar inspeccionando las estructuras de resonancia.

73

W. Rivera M.

Reactivada electrófila del naftaleno: Ataque en c-1

Reactivada electrófila del naftaleno: Ataque en c-2

Aunque este resultado podría a primera vista indicar que el ataque es energéticamente similar en cualquier posición, existe una diferencia importante entre los dos modos: el ataque en C-1 permite dos estructuras en resonancia que mantienen intacto el un anillo benceno con todos los beneficios de la deslocalización. En cambio el ataque en C-2 permite únicamente una de tales estructura. Esta es la razón fundamental de que predomina la sustitución en C-1 en la nitración, bromación y en la

alcanoilación de Friedel-Crafts.

ATAQUE ELECTRÓFILO SOBRE LOS NAFTALENOS MONOSUSTITUIDOS: Las reglas de orientación en el ataque en bencenos monosustituidos (Capítulo 24) pueden hacerse fácilmente extensivas al núcleo de naftaleno. El anillo sustituido es el más afectado por los sustituyentes ya presentes: un grupo activante normalmente dirige al electrófilo entrante al mismo anillo, mientras que un grupo desactivante lo dirige al otro. HIDROCARBUROS BENCÉNICOS TRICÍCLICOS: ANTRACENO Y FENANTRENO Debido a sus propiedades, también el antraceno y el fenantreno se clasifican como aromáticos. La descripción de los orbitales atómicos sigue el mismo esquema para el naftaleno y conduce al mismo tipo de resultados: estructuras planas con nubes p que se traslapan parcialmente por encima y por debajo del plano de la molécula. Desde el punto de vista de enlaces de valencia, se considera que el antraceno es un híbrido de las estructuras I - IV.

I

II

III

IV

y el fenantreno, un híbrido de las estructuras V - IX. Los calores de combustión indican que el antraceno tiene una energía de resonancia de 84 kcal/mol, mientras que el fenantreno tiene una energía de resonancia de 92 kcal/mol.

74

W. Rivera M.

Por comodidad el antraceno y el fenantreno se pueden representar por círculos, los que representan sextetos aromáticos que se traslapan parcialmente. PREPARACIÓN DEL ANTRACENO Y FENANTRENO ANTRACENO:

FENANTRENO:

El método en es muy similar a la obtención del Naftaleno, consisten en una reacción de Friedel-Crafts del naftaleno con anhídrido butanodioico (succínico) en nitrobenceno que conduce a la sustitución en C-1 y C-2, los dos productos así obtenidos se reducen en las condiciones de Clemmensen para a continuación ciclarse y dar el esqueleto del fenantreno, por reducción, eliminación y deshidrogenación. REACTIVIDAD DEL ANTRACENO Y FENANTRENO Reducción:

Halogenación:

Cicloadiciones:

75

W. Rivera M.

Síntesis del Fenantreno El Fenantreno es un hidrocarburo aromático policíclico, que contiene tres anillos bencénicos fusionados, razón por la cual se constituye en un isómero del antraceno. ó Los métodos de síntesis tradicionales del Fenantreno, aquellos que conllevan la formación de los ciclos y su posterior “aromatización”, están vinculados a los propuestos por Haworth y a Bardhan – Sengupta (1932), como se verá a continuación. Es posible también, proponer otros nuevos métodos, para el Fenantreno y en general para los compuestos aromáticos policíclicos, en base a la utilización adecuada de las reacciones de acoplamiento de Ullman, la reacción de Heck, la de Suzuki y la de MacMurry, así como las variantes y extensiones que presentan estas reacciones. a) Síntesis de Haworth: Este método, se basa en la reacción de acilación de Friedel – Crafts y presenta el inconveniente de que la ciclación final, para formar el tercer anillo fusionado al naftaleno, no es selectiva, debido a que también, es posible que el cierre se produzca en el otro carbono adyacente al grupo que contiene la función carboxílica y forme de este modo un isómero, que por las condiciones de reacción resulta ser el minoritario. Método A: Los materiales de partida, suelen ser el naftaleno y el anhídrido succínico. Para garantizar que la reacción de acilación con el anhídrido ocurra en el carbono 2 (beta) del naftaleno, es necesario realizar la reacción a una temperatura superior a los 60 ºC. A temperatura ambiente, la posición de acilación será el carbono 1 (alfa), lo cual origina una variante al método, que sin embargo esencialmente son las mismas reacciones que ocurren y también existe la formación de otro isómero que es mucho menos significativo que en el primer caso. Por lo cual es preferiblemente utilizado como la reacción oficial de preparación del Fenantreno por el método de Howorth.

76

W. Rivera M.

Método B:

b) Síntesis de Bardhan – Sengupta (1932). En esta síntesis, la estrategia, pasa por construir o “armar”, el ciclo intermedio que luego es reducido (aromatizado) por selenio metálico y calor, la ciclación se la efectúa por la reacción de un alcohol, sobre un anillo bencénico, catalizado por pentóxido de fósforo, que al mismo tiempo, abstrae los hidrógenos del ciclohexanol. La ciclación resulta ser regioespecífica, no se la efectúa por la alquilación tradicional del Friedel – Crafts, razón por la cual no se presenta la formación de otros isómeros.

c) Síntesis, basada en la estrategia de la reacción de Ullman. Los grupos arilo, pueden acoplarse con buenos rendimientos según la reacción de Ullman y algunas de sus variantes. En la síntesis que se propone seguidamente, se forma el ciclo interno por un acoplamiento de dos bencenos que cuentan en su estructura con un sustituyente halógeno (bromo). La aromatización de este ciclo se lo efectúa a través de la acción de una quinona disustituida como el DDQ. Debido a esta estrategia, se ubica en la posición para, al bromo benceno, un grupo que temporalmente deberá ocupar dicha posición y cuyo alejamiento del anillo bencénico sea posteriormente, relativamente fácil. 77

W. Rivera M.

d) Síntesis, basada en la estrategia de la reacción de Heck El acoplamiento de haluros aromáticos a alquenos, por la acción catalítica del Pd o sus sales, puede ser otra de las reacciones utilizadas en una estrategia de síntesis, para poliarilos fusionados.

e) Síntesis, basada en la estrategia de la reacción de MacMurry La reducción bimolecular de aldehídos y cetonas, catalizada por sales de Ti(III) o Ti(IV), conocida como la reacción de MacMurry, también puede ser utilizada en una estrategia de síntesis de compuestos policíclicos condensados, como es el caso del Fenantreno y como puede apreciarse a continuación

f) Síntesis, basada en la estrategia de la reacción de Diels – Alder La funcionalización del Fenantreno a un compuesto tricíclico no aromático, permite formar una molécula precursora del tipo aducto, donde se puede vislumbrar la estructura del dieno y el dienófilo, lo cual permite aplicar la desconexión relacionada con la reacción de Diels – Alder. Esta molécula precursora puede obtener a través de la reducción de Birch del bifenilo. El bifenilo es resultado de la reacción de acoplamiento de dos moles de bromobenceno, según Ullman.

b) Variantes de la síntesis basada en acilaciones y alquilaciones de Friedel – Crafts. Síntesis que no requieren de comentarios especiales, en razón a que las reacciones utilizadas son abundantemente conocidas.

78

W. Rivera M.

V.1.

V.2.

V.3.

79

W. Rivera M.

V.4.

3.14. PROBLEMAS RESUELTOS Preguntas: Cuáles son las reacciones que justifican las siguientes transformaciones?. CH

CH3

CH3

Br

MOb. 24

MOb. 20 CH=CH 2

OH OH

NO 2

MOb. 25

MOb. 21

CH3

t-Bu

PhCH2-CH 2Ph CH2

MOb, 22

MOb 26

CH3

CH3 Br O 2N

Cl

MOb 23

MOb. 27

Soluciones: MOb. 20. No existe la posibilidad de que el ion acetiluro actúe directamente sobre el benceno, por consiguiente el triple enlace se obtiene a partir de un grupo alquilico vec-dibromado, que se obtiene por Bromación del estireno, obtenido previamente por una deshidrobromacion de un haluro de bencilo formado por una.

KOH/Etanol

KOH/etanol Br

Br

calor

Br2

CH 2Br Br2/CCl 4 CH 2=CH 2

HF

Bromación por el mecanismo de radicales libres sobre el etilbenceno

80

W. Rivera M.

MOb. 21 El para nitroestireno, no es posible obtener por nitración directa del estireno, debido a que el grupo etenilo unido al anillo es inestable en las condiciones de la nitración. En tal virtud la molécula precursora tendrá un grupo que sea fácil de deshidrobromar. Este precursor se obtiene por Bromación de radicales del grupo etilo ligado al anillo bencénico,

CH=CH 2

HNO 3/H2SO4

KOH/etanol Br

CH 2=CH 2

O 2N

NO 2

HF calor

O 2N

Br2

que previamente fue nitrado mayoritariamente en la posición para.

MOb. 22. La simetría de la molécula permite pensar en una estrategia que tome en cuenta la reacción de Corey-House. También es una buena ruta si se utiliza el PhCH2CH2Cl, sobre el benceno o se toma en cuenta una acilación con PhCH2COCl y posterior reducción del grupo carbonilo por la reducción de Clemmensen. CuI

PhCH3

Br2/calor

(PhCH2)2CuLi

PhCH2-CH 2Ph

PhCH2Br PhCH2Li

PhCH2Br

PhCH3 BuLi

Br2 calor

MOb 23. La molécula precursora puede ser una cetona, cuyo grupo carbonilo es reducido a metileno por el reductor de Wolf-Kischner. De este modo se evita la presencia del Zn en medio „acido que afectaría al grupo nitro. Otra molécula precursora puede ser, el haluro siguiente: O2 N-PhCH2Cl que actúe sobre una molécula de benceno.

O 2N

O

MOb. 25. El diol de esta molécula puede obtener por un hidroxilación selectiva del estireno, como molécula precursora. El estireno se forma a partir de la deshidrobromacion, como en anteriores casos.

COOH

AlCl3

O 2N

MOb. 24. La posición del bromo en la molécula precursora, es la típica posición alílica, la que se obtiene por Bromación de radicales. El grupo alquílico, sobre el anillo bencénico no se puede obtener del haluro correspondiente, por que se presentaría transposición. Entonces se recurre a la acilación y posterior reducción del grupo carbonilo, con amalgama de cinc en medio acido (reducción de Clemmensen

SOCl2

COCl

NH 2NH 2/KOH

O 2N

O 2N

HNO 3/H2SO4

KMnO4 O 2N

isómero mayoritario

Br2/hv AlCl3

O

O

Br

Cl Zn(Hg)/HCl CrO 3/H2SO4

O

CH 2OH

OH OH

KMnO4 dil.

SOCl2

OH

EtOH

Br AlCl3 NBS KOH/etanol, calor

81

W. Rivera M.

MOb. 26. La molécula precursora, muestra una posible ruta a partir de un halogenuro y se aprovecha el grupo voluminoso del t-Butil, para introducir en la posición para el grupo acilo portador del grupo etilo.

CH 3COCl

t-Bu KOH/etanol

t-Bu

t-Bu

AlCl3

O

t-Bu

t-Bu Zn(Hg)/HCl t-BuOH

Br

MOb. 27. La estrategia pasa por definir la inclusión del bromuro en una molécula precursora que no permita la formación de ningún isómero. El alqueno menos sustituido es el que obligatoriamente se forma por una deshidrohalogenacion, de un grupo formado por Halogenación de radicales.

Br2 (1mol)/hv

AlCl3

Cl 2/AlCl3 HBr/ROOR Cl

Br

Cl 2/hv

Cl

Cl

Cl Cl

EtONa/etanol

Cl OH

AlCl3

PCl 3

3.15. PROBLEMAS PROPUESTOS A partir de materiales simples y asequibles como materiales de partida, proponer un plan de síntesis para la preparación en el laboratorio de las siguientes moléculas: OH

NH2 NO 2

Cl

COCH3 Br

HO

COOH

Cl

COOH

Br

Br

Br

O 2N

NO 2

Br

F

O 2N

NO 2

NO 2 Cl

Br

COOH

Br

Br Br

N

Br

Br OH

H

COCH 3

H3CO OCH3

COCH3 Br

Br

82

W. Rivera M.

CAPITULO 4 ALCOHOLES, TIOLES Y FENOLES Los alcoholes, R-OH, figuran entre los compuestos orgánicos más versátiles. Están ampliamente distribuidos en la naturaleza, son muy importantes en la industria y tienen una química extraordinariamente rica. Los alcoholes pueden obtenerse por un gran número de métodos. En los métodos más importante de síntesis de alcoholes se emplean compuestos carbonílicos. Los alcoholes experimentan una gran variedad de reacciones, se emplean para la obtención de halogenuros de alquilo. Además, los alcoholes son débilmente ácidos (pKa = 16 a 18), reaccionan con bases fuertes y con metales alcalinos para formar aniones alcóxido, R-O-, que se usan mucho en síntesis orgánica. La reacción más importante de los alcoholes es su oxidación a compuestos carbonílicos. Los tioles, R-SH, análogos azufrados de los alcoholes, suelen producirse por reacciones S N2 de un halogenuro de alquilo con tioúrea. La oxidación suave de un tiol produce un disulfuro, R-SS-R, y la reducción suave de un disulfuro forma nuevamente el tiol. Los fenoles ArOH, son la contraparte aromática de los alcoholes, pero son mucho más ácidos, puesto que los aniones fenóxido ArO- , pueden estabilizarse por deslocalización de la carga negativa en el anillo aromático. La sustitución de este anillo con grupos electroatrayentes eleva la acidez del fenol, mientras que la sustitución con grupos electrodonadores la reduce. En general los fenoles se elaboran por uno de los dos métodos: (1) fusión alcalina de sulfonatos aromáticos o (2) hidrólisis de una sal de arenodiazonio. 4.1. NOMENCLATURA DE ALCOHOLES Y FENOLES Nomenclatura de los Alcoholes Los alcoholes se clasifican en primarios (1º ), secundarios (2º ) o terciarios (3º ), dependiendo del número de sustituyentes unidos al carbono que tiene el hidroxilo. En la nomenclatura del sistema IUPAC los alcoholes simples se designan como derivados del alcano progenitor y se utiliza el sufijo –ol : Reglas: 1.

Seleccione la cadena de carbonos mas larga que contenga el grupo hidroxilo y derive el nombre del alcohol reemplazando la terminación –o del alcano correspondiente con –ol. 2. Numere la cadena más larga de carbonos a partir del extremo más cercano al grupo hidroxilo. 3. Numere los sustituyentes de acuerdo con su posición en la cadena y escriba el nombre, mencionando los sustituyentes en orden alfabético. HO

H

HO

H OH

HO

2-metil-2-pentanol

cis-1, 4-ciclohexanodiol

3-fenil-2-butanol

Algunos alcoholes sencillos que se encuentran en la naturaleza tienen nombres comunes o triviales que acepta la IUPAC. Ejemplos. CH2OH

CH2=CHCH 2OH

OH

Alcohol alilico Alcohol bencilico (fenilmetanol)

(2-propen-1-ol) HO

HOCH2CH2OH Etilenglicol ( 1, 2-etanodiol)

Alc. ter-butilico (2-metil-2-propanol)

HO

OH

Glicerol ( 1, 2, 3-propanotriol )

83

W. Rivera M.

Nomenclatura de Fenoles La palabra fenol se utiliza como nombre de una sustancia específica (hidroxibenceno) o para nombrar a los compuestos aromáticos hidroxisustituidos, de acuerdo a las reglas previstas para los compuestos aromáticos di o polisustituidos. Por tal razón que –fenol se emplea ahora como nombre base, ocasionalmente los fenoles se denominan hidroxicompuestos. OH

OH

HO Cl

m-metilfenol

O 2N NO 2 2, 4-dinitrofenol

HO

COOH

ac. p-hidroxibenzoico o-clorofenol

Muchos fenoles en la actualidad mantienen sus nombres comunes, con la aceptación de la IUPAC. Los metillfenoles por ejemplo se denominan cresoles. COOH

HO

OH OCH3

OH Ac. Salicilico

CHO Vainillina

OCH 3

OH CH(CH 3)2

CH 2CH=CH 2

Timol

Eugenol

4.2. ALCOHOLES Los alcoholes son compuestos que tienen grupos hidroxilo unidos a átomos de carbono saturado, con hibridación sp3. Esta definición excluye deliberadamente a los fenoles (grupo hidroxilo unidos a anillos aromáticos) y a los enoles (grupo hidroxilo unidos a un carbono vinílico), debido a que la química de estos tres tipos de compuestos es muy diferente. Los alcoholes pueden considerarse los derivados orgánicos del agua, donde uno de los hidrógenos es sustituido por un grupo orgánico: H-O-H pasa a ser R-O-H.

Los alcoholes están ampliamente distribuidos en la naturaleza y tienen muchas aplicaciones industriales y farmacéuticas. El etanol, por ejemplo, es una de las sustancias orgánicas más simples y mejor conocidas, y se usa como aditivo de combustibles, como disolvente industrial y en las bebidas; el mentol, un alcohol aislado de la menta, se usa mucho como saborizante y en perfumería; y el colesterol, un alcohol esteroide cuya fórmula tiene aspecto complicado, se considera un agente responsable de las enfermedades cardiovasculares. 4.2.1. PROPIEDADES DE LOS ALCOHOLES A) ENLACE DE HIDRÓGENO Como ya se comentó, los alcoholes se pueden considerar derivados del agua, en el sentido de que uno de los hidrógenos ha sido reemplazado por un grupo orgánico. De este modo los alcoholes tienen casi la misma configuración geométrica del agua. El ángulo de enlace R-O-H tiene aproximadamente el valor tetraédrico (109º en el metanol, por ejemplo), y el átomo de carbono al que está unido el –OH, presenta hibridación sp3. Los alcoholes son muy distintos de los hidrocarburos y de los halogenuros de alquilo. No sólo su química es mucho más rica, sino que sus propiedades físicas son también diferentes. Los puntos de ebullición de algunos alcoholes, alcanos y cloroalcanos simples, son mucho mayores que sus homólogos del mismo peso molecular. La causa de sus puntos de ebullición altos es que los alcoholes, al igual que el agua, están muy asociados en solución debido a la formación de los llamados enlaces de hidrógeno.

84

W. Rivera M.

TABLA 2 Puntos de ebullición de alcanos, cloroalcanos y alcoholes (ºC) Grupo alquilo, R Alcano, R-H Cloroalcano, R-Cl Alcohol. R-OH CH3-

-162

-24

64.5

CH3CH2 -

-88.5

12.5

78.3

CH3CH2CH2 -

-42

46.6

97

(CH3)2CH-

-42

36.5

82.5

CH3CH2CH2CH2 -

-0.5

83.5

117

(CH3)3C-

-12

51

83

El átomo de hidrógeno de un grupo -OH en una molécula está polarizado positivamente, y forma un enlace débil (“enlace de hidrógeno”) con el átomo de oxígeno polarizado negativamente de otra molécula. Aunque los enlaces (puentes) de hidrógeno tienen una energía de sólo 5 kcal/mol, en contraste con las 103 kcal/mol de un enlace O-H típico, la presencia de muchos puentes de hidrógeno significa que se debe agregar energía extra para romperlos durante la ebullición.

Puentes de hidrógeno en los Alcoholes.

4.2.2. ACIDEZ Y BASICIDAD Como el agua los alcoholes son débilmente ácidos y débilmente básicos. Como bases de Lewis débiles, los alcoholes son protonados reversiblemente por los ácidos para formar iones oxonio, R-OH2+. Como podría esperarse, los alcoholes protonados son mucho más reactivos que los alcoholes neutros hacia los nucleófilos, debido a que portan carga positiva.

Como ácidos débiles, los alcoholes actúan como donadores de protones. En solución acuosa diluida, se disocian ligeramente donando un protón al agua.

Los efectos inductivos también son importantes para determinar la acidez de los alcoholes. Por ejemplo, los sustituyentes halógeno, atrayentes de electrones, estabilizan un anión alcóxido ayudando a dispersar la carga en una área grande, y haciendo así más ácido al alcohol. Este efecto inductivo puede observarse comparando la acidez del etanol (pKa = 16) con la del 2,2,2-trifluoroetanol (pKa = 12.43), o la del terc-butílico (pKa = 18) con la del perfluoro-2-metil-2-propanol (pKa = 5.4). (véase Tabla3)

85

W. Rivera M.

TABLA 3.Constantes de acidez de algunos alcoholes pKa

Alcohol (CH3)3COH

8.00

CH3CH2 OH

16.00

HOH (agua)

15.74

CH3OH

15.54

CF3CH2 OH

12.43

(CF3)3COH

5.4

HCl

-7.00

Ácido débil

Ácido fuerte

Los grupos atrayentes de electrones estabilizan el alcóxido y reducen el pKa.

pKa = 5.4

pKa = 18

Dado que los alcoholes son mucho más débiles que los ácidos carboxílicos o los ácidos minerales, no reaccionan con bases débiles como aminas, ion bicarbonato o hidróxido metálico. Sin embargo, reaccionan con metales alcalinos y con bases fuertes como hidruro de sodio (NaH), aminas de sodio (NaNH2 ), reactivos de alquil-litio (RLi) y reactivos de Grignard (RMgX). Las sales metálicas de los alcoholes son por sí mismas bases fuertes, por lo que a menudo se usan como reactivos en química orgánica. Ejemplos:

4.3. SÍNTESIS DE ALCOHOLES REACCIÓN 1.

EJEMPLO

Hidratación de alquenos a.- Catalizada por ácido: forma alcoholes Markovnikov b.- Oximercuración – desmercuración: forma alcoholes Markovnikov c.- Hidroboración y oxidación: forma alcoholes anti-Markovnikov d.- Adición ácido hipohaloso a alquenos H H2C

CH2

H

X2, H2O

H2SO4, H2O ó 1) Hg(OAc)2, H2O

1) BH3.THF 2) H2O2, NaOH

(HOX) X

OH

2) NaBH4

HO H

OH

86

W. Rivera M.

2. Hidroxilación de alquenos(formación de dioles)

OsO 4/H2O2

H

o

OH

KMnO4/NaOH

a.- hidroxilación sin, usando KMnO4/NaOH, o empleando OsO4/H2 O2

OH H

b.- hidroxilación anti, con perecidos (el mas usado es el ácido meta cloro perbenzocio: MCPBA)

H

+

MCPBA/H

OH

H2 O

H OH

H3C

3. Sustitución nucleofílica de los haluros de alquilo. a.- sustitución de segundo orden: halogenuros primarios y algunos secundarios

H2 O H3C

H3C

Br

H3C CH3 H3C

H3C

calor

Cl

H3C

O H2

Ni Raney

H3C

OH

2-methylprop-1-ene

Este método no es tan selectivo ni tan efectivo como el empleo de hidruros como reactivos

a.- Hidrogenación catalítica de aldehídos y cetonas: H3C

CH2

CH3

2-methylpropan-2-ol

4.- Reducción de compuestos carbonílicos

OH

H3C

acetona/agua

b.- sustitución de primer orden: halogenuros terciarios (y algunos secundarios)

H3C

KOH

OH H3C

CH3

CH3

b.- Empleo de hidruros como reactivos reductores: (b1) Aldehídos

(b2) Cetonas

(b3) Ésteres

COOEt

1) LiAlH4

OH

2) H 2O

Esta reacción también ocurre con los haluros de ácido (b4) Ácidos carboxílicos

5.- Adición nucleofílica de reactivos de Grignard a compuestos carbonílicos. a.- Formaldehído

87

W. Rivera M.

b.- Aldehídos

c.- Cetonas

d.- Ésteres

CH3 OH MgBr

CH 3COOEt

1) éter seco

2

2) H 3O

O

+

(1) 2PhCH2MgBr

(PhCH2)2CHOH

+

OC2H5 (2) H3O

H

Esta reacción también ocurre con los halogenuros de ácido, lactonas y anhídrido, para dar el mismo tipo de alcohol O

6. Otros nucleófilos y sustratos que forman alcoholes a.- Adición de un grignard a óxido de etileno, para dar un alcohol primario (con dos átomos de carbono agregados) se adiciona por el lugar menos impedido.

MgBr

OH

1) 2) H 3O

+

OH O HC

CLi

2) H 3O

+

+

b. Adición de acetiluros provenientes de compuesto organometalicos como el Li y Na, sobre epóxidos y compuestos carbonílicos, aldehídos y cetonas

HC

O

c. Adición de alquinil de Grignard sobre epóxidos, aldehídos y cetonas

OH

1) HC

CH

CMgBr 2) H3O

+

4. 4. REACCIONES DE LOS ALCOHOLES REACCION 1.- Ruptura del protón del hidroxilo:

EJEMPLO H3C O

H

a.- Desprotonación para formar un alcóxido: (a1) ROH + NaH → RO-Na+ + H2 (a2) ROH + Na → RO-Na+ + H2 Alcóxidos Los metales activos pueden ser: Na, K, Li, Mag, Ca, Ba, Al, Zn, etc. b.- Acilación para formar ésteres:

O

OH

O R1

R

OH

H

Me

O Cl

O H

Me

HCl

O

Cl

R

O éster

cyclohexanol

cyclohexyl acetate

R1

88

W. Rivera M.

c.- Tosilación.

H3C

H3C TsCl, piridina

R

piridina

OH

OR

El grupo – OTs es buen saliente y puede ser sustituido por una gran variedad de nucleófilos.

O

Cl

O tosilato de alquilo

cloruro de tosilo (TsCl)

d.- Síntesis de Williamson para éteres: R

O-

EtONa R

R1 X (R1 debe ser primario)

O

R1

+

H

CH3COOH

H

EtOH

H2O

RCOOR1

R1OH

CH3CH2OCH3 metil etil éter

CH3I

X-

e.- Conversión a ésteres: (e1) Con ácido carboxílico y catálisis ácida (síntesis de Fischer): RCOOH

H3C

H3C

O S

O S

OTs

OH

H3C H3C

+

CH3COOEt

COCl

H2 O

COOEt HCl

EtOH

(e2) Con haluros de ácido: +

H RCOCl

HCl

RCOOR1

R1OH

2.- Ruptura del grupo hidroxilo del alcohol: a.- Deshidratación para formar alquenos: (a1).- Alcoholes terciarios

H3C O

H

(a2).- Alcoholes secundarios y terciarios

(a3).- En los alcoholes primarios normalmente se presentan rearreglos en el esqueleto carbonado:

H2SO4 conc. H3C

OH

b.- Conversión de alcoholes a halogenuros de alquilo:

o H3PO4 conc.

R

OH

R

Cl

R

R

OH HI o P/I2

OH

Cl H3C

H3C

Cl

CH 2OH

PBr3

H3C

R

CH 2Br H3C

Cl

+

P/I2

CH3(CH 2)4CH2I

+

H 2EtOH

R-O-R

HCl

H3C

c.- Deshidratación de alcoholes para formar éteres: H

menor a 30%

H3C

CH3(CH 2)4CH2OH

2ROH

Producto principal

H3C

HBr o PBr3 R

H3C

H3C OH

HCl o SOCl2/piridina

CH2

CH3 H3C

CH3CH2OCH2CH3

H2O

H2O

3.- Reacciones de óxdo – reducción: a.- Alcohol primario

89

W. Rivera M.

Aldehído

Un ácido carboxílico b.- Alcohol secundario

Una cetona

4.5. SÍNTESIS DE LOS TIOLES

4.5.1. REACCIONES DE LOS TIOLES a.- Oxidación de tioles a disulfuros

b.- Otras homologas a la de los alcoholes Seguidamente se estudiará con un poco mas de detalle algunas síntesis y reacciones de los alcoholes, que son de mayor utilidad. OBTENCIÓN DE ALCOHOLES POR REDUCCIÓN DE GRUPOS CARBONILOS El método más generalizado para producir alcoholes es la reducción de compuestos carbonílicos:

Donde [H] es una agente reductor generalizado Una reducción orgánica es una reacción en la cual se incrementa el contenido de hidrógeno o disminuye el de oxígeno, nitrógeno o halógeno de una molécula. A la inversa, una oxidación orgánica es una reacción en la cual disminuye el contenido de hidrógeno o se incrementa el de oxígeno, nitrógeno o halógeno de una molécula. Se dispone de muchos reactivos para reducir cetonas y aldehídos a alcoholes, pero usualmente se elige el borohidruro de sodio, NaBH4, debido a la seguridad y la facilidad de su manejo. Este compuesto es un sólido cristalino blanco que se puede manipular y pesar sin peligro en atmósfera abierta y usar en agua o en solución alcohólica. Suelen obtenerse altos rendimientos de alcohol. El hidruro de aluminio y litio, LiAlH4, es un polvo blanco soluble en éter y tetrahidrofurano, es otro agente reductor que se usa algunas veces para la reducción de cetonas y Aldehídos. Si bien es más potente y reactivo que el NaBH 4, el LiAlH4 es también peligroso, y debe ser manejado por personas experimentadas. Reacciona violentamente con el agua, se descompone cuando se calienta a más de 125ºC. No obstante estos inconvenientes, el LiAlH4 es un reactivo en extremo valioso y usado a diario en cientos de laboratorios. 90

W. Rivera M.

Los ésteres y los ácidos carboxílicos pueden reducirse para formar alcoholes primarios. Estas reacciones son más difíciles que las reducciones correspondientes de aldehídos y cetonas. Por ejemplo, el borohidruro de sodio reduce lentamente los ésteres y no reduce los ácidos. Así, las reducciones de los ésteres, los haluros de acilo y los ácidos carboxílicos usualmente se realizan con hidruro de litio y aluminio. Todos los grupos carbonilos, incluyendo ésteres, ácidos, cetonas y aldehídos, se reducen por medio de LiAlH4 con alto rendimiento, como se puede ver en los siguientes ejemplos:

Mecanismo de la reducción con NaBH4 :

Mecanismo de la reducción con LiAlH4:

91

W. Rivera M.

OBTENCIÓN DE ALCOHOLES POR ADICIÓN DE REACTIVOS DE GRIGNARD A GRUPOS CARBONILOS. Los reactivos de Grignard, RMgX, reaccionan con los compuestos carbonílicos para producir alcoholes de manera semejante a como lo hacen con los hidruros. El resultado es un método muy útil y general de síntesis de alcoholes. La reacción consiste en un ataque nucleofílico del R al carbono electrofílico del grupo carbonilo. Debido al carácter nucleofílico del grupo alquilo en los reactivos organometálicos de litio y magnesio, puede utilizarse para la síntesis de alcoholes por adición a compuestos carbonílicos y apertura nucleófila de anillos de oxaciclopropano (epóxidos). Mecanismo:

Por reacciones de Grignard es posible obtener un gran número de alcoholes, dependiendo de los reactivos usados, obsérvese los siguientes ejemplos:

Bromuro de ciclohexil magnesio

Formaldehído

Ciclohexilmetanol (65%)

3-Metilbutanal

Bromuro de Fenilmagnesio

3-Metil-1-fenil-1-butanol (73%)

Z Ciclohexanona

1-Etilciclohexanol (89%)

Pentanoato de etilo

Bromuro de metilmagnesio

2-Metil-2-hexanol 85%

4.6. REACCIONES DE LOS ALCOHOLES Las reacciones de los alcoholes pueden dividirse en dos grupos. Las que ocurren en el enlace C-O y las que ocurren en el enlace O-H. En el resumen de las reacciones están representadas casi todas ellas, a continuación realizaremos algún comentario de las más significativas. DESHIDRATACIÓN DE ALCOHOLES PARA PRODUCIR ALQUENOS Una de las reacciones más importantes del enlace C-O de los alcoholes es la deshidratación para formar alquenos. Se rompe el enlace carbono-oxígeno, se rompe el enlace C-H vecino y se forma un enlace pi (π) de alqueno. Debido a la importancia de la reacción, se ha desarrollado un gran número de formas alternativas de realizar las deshidrataciones. Uno de los métodos más comunes y que funciona particularmente bien para los alcoholes terciarios es el método catalizado por ácido. Las deshidrataciones catalizadas por ácido normalmente siguen la regla de Saytzeff. En la práctica normal de laboratorio, sólo los alcoholes terciarios se deshidratan con ácido. Puede hacerse que los alcoholes secundarios reaccionen, pero las condiciones son más severas (H2SO4 al 75%, 100ºC) y las moléculas sensibles no las resisten. Los alcoholes primarios son menos reactivos aún que los secundarios, y se requieren condiciones todavía más severas para la deshidratación (H2SO4 al 95%, 150º C) . 92

W. Rivera M.

Una vez que se ha reconocido que la deshidratación catalizada por ácido es una reacción E1, se esclarece la causa por la cual los alcoholes terciarios reaccionan más rápido. Los sustratos terciarios siempre reaccionan con más rapidez en las reacciones E1, debido a que conducen a carbocationes intermedios muy estabilizados. Dos electrones del átomo de oxígeno se unen al H+, produciendo un alcohol protonado intermediario, el cual a su vez es un buen grupo saliente.

ompe el enlace carbono-oxígeno y los dos electrones del enlace quedan en el oxígeno, dejando el carbocatión intermediario.

Dos electrones de un enlace carbono-hidrógeno vecino forman el enlace pi del alqueno, y se elimina un H+ (un protón).

Para evitar la necesidad de ácidos fuertes y poder deshidratar alcoholes secundarios de un modo más suave, se han desarrollado otros reactivos que son eficaces en condiciones básicas suaves. Uno de tales reactivos, el oxicloruro de fósforo (POCl 3), a menudo es capaz de provocar la deshidratación de alcoholes secundarios y terciarios a 0ºC en piridina (una amina básica) como disolvente.

1-Metilciclohexanol

1-Metilciclohexeno (96%)

Ciclohexanol

Ciclohexeno (97%)

Mecanismo:

El grupo hidroxilo del alcohol reacciona con POCl3 para formar un diclorofosfato intermedio. La eliminación E2 procede por el mecanismo usual de un paso, la piridina, una amina básica, sustrae un protón del carbono vecino al mismo tiempo que el grupo diclorofosfato está saliendo. CONVERSIÓN DE ALCOHOLES EN HALOGENUROS DE ALQUILO Una segunda reacción del enlace C-O de los alcoholes es su conversión en halogenuros de alquilo. Los alcoholes terciarios se convierten con facilidad en halogenuros de alquilo por tratamiento con HCl o HBr a 0ºC. Sin embargo, los alcoholes primarios y secundarios son mucho más resistentes a los ácidos, y se transforman mejor en halogenuros por tratamiento ya sea con SOCl 2 o con PBr3.

93

W. Rivera M.

Obtención de cloruros de alquilo con SOCl2 Mecanismo:

Obtención de bromuros de alquilo con PBr3:

Mecanismo:

A continuación, el HOPBr2 reaccionará con dos o más moléculas del alcohol por mecanismos análogos al de la primera etapa. CONVERSIÓN DE ALCOHOLES EN TOSILATOS CON CLORURO DE P-TOLUENSULFONILO, (P-TOSCL)

Los alcoholes reaccionan con cloruro de p-toluensulfonilo en solución de piridina para formar tosilatos de alquilo, R-OTs. En esta reacción sólo se rompe el enlace O-H del alcohol; el enlace C-O queda intacto, y no ocurre cambio en la configuración si el alcohol es quiral. El tosilato de alquilo resultante tiene comportamiento químico muy similar al de los halogenuros de alquilo, y como éstos sufren reacciones de sustitución S N1 y SN2 con facilidad. OXIDACIÓN DE ALCOHOLES La reacción más importante de los alcoholes es su oxidación para producir compuestos carbonílicos. Los alcoholes primarios forman aldehídos o ácidos carboxílicos; los alcoholes secundarios generan cetonas, y los alcoholes terciarios no reaccionan con la mayoría de los agentes oxidantes, excepto en condiciones más vigorosas. La oxidación de los alcoholes primarios y secundarios puede efectuarse con un gran número de reactivos, como KMnO 4, CrO3 y Na2Cr2O7 ó K2Cr2O7. Los alcoholes primarios se oxidan a aldehídos o ácidos carboxílicos, dependiendo de los reactivos seleccionados y de las condiciones de reacción. Probablemente el mejor método para elaborar aldehídos a partir de alcoholes primarios es por medio del clorocromato de piridinio (PCC), en diclorometano como disolvente, seguido del reactivo de Collins (Py.CrO3.Py) 94

W. Rivera M.

Todas estas oxidaciones ocurren por rutas estrechamente relacionadas con la reacción E2. El primer paso implica la reacción entre el alcohol y un reactivo de Cromo VI para formar un cromato intermedio. Una eliminación bimolecular posterior forma el producto carbonilo. Ejemplos:

1-Decanol

Ácido decanoico (93%)

4-tercButilciclohexanol

4-tercButilciclohexanona (91%)

4-metilpentanol metilpentanal

(85%)

Citronelol

Citronelal (82%)

4-

4.7. TIOLES Los tioles, R-SH, son análogos azufrados de los alcoholes. Los tioles se nombran por medio del sistema que se usa para los alcoholes, con el sufijo -tiol en lugar de -ol. El grupo -SH mismo se conoce como grupo mercapto. La característica física más notable de los tioles es su olor en extremo desagradable. Por ejemplo, el olor del zorrillo o mofeta se debe principalmente a los tioles simples 3-Metil-1-butanotiol y 2-Buteno-1-tiol. Al gas natural se le agregan pequeñas cantidades de tioles con bajo peso molecular que sirven como advertencia fácil de detectar en caso de fugas. Los tioles suelen elaborarse a partir de los correspondientes halogenuros de alquilo por desplazamiento S N2 con un nucleófilo de azufre, como el anión sulfhidrilo, -SH.

1-Bromooctano

1-Octanotiol

Los tioles pueden ser oxidados por reactivos suaves, como bromo o yodo, para formar disulfuros, R-SS-R. La reacción es fácilmente reversible; los disulfuros se pueden reducir a tioles por tratamiento con cinc y ácido. 4.8. ALCOHOLES POLIHIDROXÍLICOS Los compuestos que contienen dos grupos oxhidrilo se llaman “glicoles” o dioles. El diol más simple es el compuesto inestable metilén glicol o metanodiol, que resulta ser un gem-diol ( un diol que tiene ambos grupos oxhidrilo unidos al mismo carbono). Los gem-dioles que contienen grupos que atraen fuertemente a los electrones pueden aislarse. Es el caso del hidrato de cloral, que se utiliza como somnífero.

OH Cl 3C H

OH

Hidrato de cloral

95

W. Rivera M.

Los vic-dioles son mucho más estables que los gem–dioles. Los vic-dioles pueden prepararse por hidroxilación de alquenos:

HO

OH

H H

H

1) RCOOOH

KMnO4 frío

H

2) H2OO

H H HO H

OH H

1) OsO 4 2) Na2SO3 HO

OH

H H

H

H

Un importante triol es el glicerol (1,2,3-propanotriol), cuyos ésteres con compuestos muy importantes en bioquímica, son utilizado como agente humectante por ser un líquido viscoso higroscópico e inocuo. Los compuestos que contienen dos o más grupos –OH unidos a carbono adyacentes, sufren una oxidación con rupturas de enlaces carbono-carbono, al ser tratados con ácido peryódico. (HIO4) 4.8.1. SÍNTESIS DE LOS GLICOLES Los métodos que mayormente se han estudiado en la preparación de glicoles toman en cuenta a los alquenos como moléculas precursoras, de los cuales se pueden mencionar los siguientes: H H

H

X HO

H

H H

HO

X2 , H2O

H2 O

H

HO HO H

Halohidrina

KMnO4

H

(Ar)RCOOOH O

peroxiácido

Hidroxilación syn

OH OH

H2O/OH- o 1) OsO 4 2) Na2SO3 +

H2O

H

H

OH

HO

H

H

Hidroxilación anti

O 2 , Ag calor

X2 CCl 4

H H

H

HO

H2O X X H Dihaluro vecinal

H H

H

HO HO H

Las reacciones de hidrólisis del haluro vecinal y de la halohidrina son típicas de las reacciones de sustitución nucleofílica. Dada la posibilidad de eliminación, éstos haluros de alquilo suelen hidrolizarse mediante una solución de carbonato de sodio acuoso. 4.8.2. REACCIONES DE LOS GLICOLES A las ya mencionadas, incluiremos de la oxidación del ácido peruyódico. Los glicoles, los α- oxialdehidos, las α-oxicetonas y los compuestos α,β-dicarbonílicos son oxidados por ácido peryódico, HIO 4. En todas ellas se rompe un enlace carbono-carbono, además de formarse ácido yódico como subproducto (HIO3). HO HO R1 R1 R R

HIO4

R

R O

R1

O

Aldehídos o cetonas dependiendo de R y R 1

R1

96

W. Rivera M.

Pero no ocurre lo mismo con la siguiente molécula:

HO

R

R

HO R1 R1

R OH

Compuestos α-oxialdehidos o cetonas:

O

HIO4

R

O HO

O R1

R2

R2

R1

R2 = H, α-oxialdehido Aldehido R2 = grupo alquilo o arilo o cetona Compuestos α, β-dicarbonílicos:

R

O

O R1 R y R1 pueden ser H, alquilo o arilo

ácido carboxílico

O

HIO4

O OH

HO

R

R1 acidos carboxilicos

4.9. FENOLES Los fenoles mas sencillos son líquidos o sólidos de bajo punto de fusión; tienen puntos de ebullición elevados, debido a que forman puentes de hidrogeno. El fenol tiene cierta solubilidad en agua debido a la formación de puentes de hidrogeno con ella. La mayoría de los otros fenoles son esencialmente insolubles. Son incoloros y se oxidan con facilidad por lo que se encuentran coloreados. Los fenoles son compuestos bastante ácidos mucho mas que los alcoholes. Hidróxidos acuosos convierten fenoles en sus sales; los ácidos minerales acuosos los reconvierten nuevamente en fenoles libres. Los fenoles y sus sales tienen propiedades de solubilidad opuestas: las sales son solubles en agua e insolubles en disolventes orgánicos. 4.9.1. REACCIONES DE OBTENCIÓN DE FENOLES Preparación por sustitución aromática nucleófila Hidroxilación aromática nucleófila directa

Sustitución nucleófila en halobencenos

Hidrólisis de sales de arenodiazonio

Ruptura de éteres

Ejemplos:

97

W. Rivera M.

4.9.2. REACCIONES DE FENOLES Y ALCOXIBENCENOS Síntesis de éteres de Williamson

Ejemplos:

Formación de ésteres (esterificación)

Ejemplos:

Reacción de Kolbe (carboxilación de Kolbe-schmitt)

Ejemplo:

Transposición de Claisen

Ejemplo:

98

W. Rivera M.

Oxidación a quinonas

Ejemplos:

4.10. PROBLEMAS RESUELTOS Proponer un plan de síntesis, para las moléculas objetivo señaladas a partir de moléculas simples que se indican (MOb 26 -38). Para ello utilice los reactivos y condiciones de reacción que crea necesarios: Estrategia: La molécula de partida (MOb 28) ha sido deshidratada y en

HO

la posición alílica referida al doble enlace se ha sustituido un hidrógeno por el grupo ciano o nitrilo. Esta última reacción ocurre sólo si la molécula precursora es un haluro de alílico, razón por la cual se propone como precursora de la MOb 28 una sustancia con esta estructura. El Br se introduce en la posición deseada con el NBS y el alqueno es producto de la deshidratación de la molécula de partida.

MOB. 28 NC H2SO4 conc., calor

NaCN, DMF Br NBS, hv SCH3

Estrategia: (MOb 29), Se trata de un tío éter, la molécula precursora necesaria será un haluro del 1,3-ciclopentadieno. Este haluro se prepara por la acción del NBS, sobre el cicloalqueno dienico, el cual a su vez es preparado por la deshidrobromación de la molécula precursora, al que se llega por la acción del NBS sobre el cicloalqueno formado previamente por deshidrohalogenación de la molécula de partida bromada por radicales

MOb. 29 Br NBS, hv

NaSCH3 Br

t-BuOK, calor

NBS, hv Br t-BuOK, calor

NBS, hv

Ph

Ph HO

Estrategia: Es similar a la utilizada en la

Ph MOb 30

Ph

obtención de la MOb 28

NC Ph H2SO4 conc, calor

Ph Ph

NBS, hv

Ph

NaCN, acetona

Br

99

W. Rivera M.

Estrategia: La MOb 31 tiene un incremento de dos grupos alquilo (metilo y etilo) en relación a la molécula de partida, los cuales se introducen en diferentes etapas, por lo cual se propone como precursora una cetona, portadora del grupo etilo, que es introducido en el aldehído obtenido del alcohol de partida.

OH

MOb 31 OH

PCC

1) CH3MgBr

CHO

2) H3O OH

O

1) CH3CH 2CH 2MgBr 2) H3O

+

+

PCC

Estrategia: La MOb 32, muestra que un grupo etilo

CHO MOb 32

inicial fue transformado en aldehído, que obviamente se formará a partir de un alcohol, y este ultimo por hidratación de un alqueno, al que se llega por deshidrobromación de una molécula bromada por radicales, del material de partida

H

H

PCC

CH2OH

Br2, hv Br

H

NaOH alc.

1) BH3/THF 2) H2O2/OH-

Estrategia: MOb 33, Se propone como molécula precursora

OH MOb 33

un alqueno, que es bromado en condiciones antimarkovnikov. El alqueno se preparó por deshidratación del alcohol formado, por la acción de un Grignard sobre una cetona, que es preparada por oxidación del ciclohexanol.

Br O PCC

HBr/ROOR

OH

H2SO4 conc.

1) CH3MgBr 2) H3O

+

Estrategia: La MOb 34, tiene el doble de átomos de C, que el de partida. Entonces se propone un alcohol como precursor, el mismo que será preparada entre un Grignard y un aldehído formados de la misma molécula de partida

O OH

MOb 34

PBr3

PCC

PCC

Mg Br

OH MgBr

THF

2) H3O

CHO

Estrategia: La cetona metílica de la MOb 35, puede prepararse

HO

OH

HO

O

HgSO4/H2SO4 CrO 3/H2SO4 1)

CNa

2) H3O

+

OH

Estrategia: El material de partida se oxida a aldehído con disiamilborano, que atacado por un Grignard adecuado forma la MOb 36

O MOb 35

por oxidación de un grupo acetiluro con sales de Hg (II) en medio ácido, el alcohol no es afectado por este reactivo. El alcohol se formó por la acción del acetiluro de sodio sobre una cetona derivada del alcohol de partida por oxidación

+

MOb 36 1) (Sia)2BH, T HF 2) H2O2/OH-

1) EtMgBr 2) H3O

+

CHO

100

W. Rivera M.

Estrategia: Como la MOB 37 es un aldehído, se

CHO MOb 37

propone un alcohol como la molécula precursora, que a su vez, es preparado por apertura de un epóxido con un Grignard formado a partir del bromuro de la molécula de partida. Ésta es bromada por radicales, para tener el compuesto necesario.

Br

Br2, hv

OH

MgBr

PCC

O Mg/THF

1) 2) H3O

Estrategia: MOb 38. Los haluro se obtiene a partir de alquenos o alcoholes, este último es la mejor opción, debido a que la acción del grupo de un Grignard que contenga el grupo fenilo, permite formar el alcohol requerido como molécula precursora.

+

Cl

OH

Ph

O

PCC

MOb 38

OH Ph SOCl2

1) PhMgBr 2) H3O

+

4.11. PROBLEMAS PROPUESTOS 1. ¿Qué reactivo de Grignard y que compuesto carbonílico utilizaría como materia prima para preparar los siguientes alcoholes? OH

OH

OH

CH 2CH 3

CH2Br CH 2CH 2CH 2OH

OH

CH2OH

2. La testosterona2 es una de las hormonas esteroidales masculinas más importantes. Cuando se deshidrata tratándola con acido, se efectúa una transposición para dar el producto que se muestra. Proponga un mecanismo para explicar dicha reacción. OH H H H

H3 O

H

H

+

H

H

O

O Testosterona

3. A partir de la testosterona (problema 2), ¿Cómo prepararía las sustancias siguientes?

O

O

OH

OH

O

O

HO

HO

4. Partiendo de materiales simples y asequibles, proponer una ruta de síntesis, para cada una de las siguientes moléculas:

2 MCMURRY J. Química Orgânica. Sexta Edición

México. 2004

101

W. Rivera M. OH

OH Ph

OH

OH

OH

OH

OH

COH

OH

Ph

3

OH

OH

COOEt OH

O

O

OH

OH COOH HOOC

O

O

O O

C6 H5

OH C6H5

O

5. Proponer las reacciones químicas que respalden la transformación que se indica, pueden hacerse en varios pasos y con los reactivos que crea más necesarios. a) 3-metil-2-2-pentanol b) 3-metil-3-pentanol A partir del alcohol sec-butílico

COOH

O

O

OH

C2H5

C2H5

H

HO

H NC

H S

C2 H 5

OH n-Pr

O

OH

OH

O

H

O

O

O

OH OH

OH H H

OH

102

W. Rivera M.

CAPÍTULO 5 ÉTERES, EPÓXIDOS Y SULFUROS Un éter es una sustancia que tiene dos residuos orgánicos unidos al mismo átomo de oxígeno, R-O-R’. Los residuos orgánicos pueden ser alquílicos, arílicos o vinílicos, y el átomo de oxígeno puede formar parte ya sea de una cadena abierta o de un anillo. El éter mejor conocido es el éter dietílico, una sustancia familiar que se ha usado en medicina como anestésico y se emplea mucho en la industria como disolvente. En el laboratorio, los éteres normalmente se elaboran por Síntesis de Williamson o por una secuencia de alcoximercuracióndesmercuración. Los éteres son inertes a la mayoría de los reactivos comunes, pero son atacados por ácidos fuertes para formar los productos de ruptura. Los epóxidos son éteres cíclicos con anillos de tres miembros que contienen oxígeno, difieren de los otros éteres cíclicos en su facilidad de ruptura. Los sulfuros, R-S-R’, son análogos azufrados de los éteres. Se producen por una reacción S N2 de tipo Williamson entre un anión tiolato y un halogenuro de alquilo primario o secundario. 5.1. ÉTERES Los éteres pueden considerarse derivados orgánicos del agua, en los cuales los átomos de hidrógeno han sido reemplazados por fragmentos orgánicos; es decir, H-O-H por R-O-R‟. De este modo, los éteres tienen casi la misma configuración geométrica que el agua. Los enlaces R-O-R` tienen ángulos de enlace aproximadamente tetraédrico (112º en el éter dimetílico), y el átomo de oxígeno tiene hibridación sp3. La presencia del átomo de oxígeno, electronegativo, hace que los éteres tengan un ligero momento dipolar y, por tanto, sus puntos de ebullición son un poco más altos que los alcanos correspondientes.

Hibridación sp3

En la Tabla 13.1 se comparan los puntos de ebullición de algunos éteres comunes con los de los hidrocarburos correspondientes en los que el átomo de oxígeno se ha sustituido por un -CH2-. TABLA 4 Comparación de los puntos de ebullición de éteres e hidrocarburos. Éter

Hidrocarburo

Punto de ebullición (ºC)

Como en los anteriores capítulos, las reacciones de los éteres y tioeteres serán presentadas en forma de tabla, y al final de la misma se realizara una explicación mucho mas profunda sobre las reacciones más significativas de ese grupo de compuestos orgánicos. Se culminará el capitulo con varios ejercicio s resueltos y propuestos, para que el estudiante pueda autoexaminar su ritmo de asimilación de las reacciones orgánicas, aplicadas a la síntesis de moléculas orgánicas, relativamente simples, es decir, no complejas por la naturaleza de su estructura. 103

W. Rivera M.

5.1.2.

SÍNTESIS DE ÉTERES, EPÓXIDOS Y SULFUROS REACCIÓN

1)

EJEMPLO

Éteres simétricos de bajo peso molecular:

H2SO4 conc OH

ethanol

H2SO4

2 R-OH

R-O-R + H2 O

140º

O

140º

diethyl ether

A mayores temperaturas predomina el producto de eliminación

R = primario o secundario, no puede ser arilo Recuérdese que los alcóxidos se preparan desde los alcoholes por tratamiento básico y/o métales alcalinos

2) Síntesis de Williamson: a.- Alcóxidos y haluros de alquilo y no bencilo

El halogenuro de alquilo debe ser primario debido a que transcurre por el mecanismo SN2 b.- La variante del empleo de tosilatos O

O B: R

OH

R no puede ser terciario

Cl

O

S

CH3

O

R

base

Cl

H5C2 OH

S

CH3

Cl

c.- La variante del sulfato de dimetilo 2RO (o 2ArO )

H3C

O

S

O

(tosilato de etilo)

OCH3

ONa 2

O CH3

2ROCH3 (o 2ArOCH3)

S O

cloruro de tosilo (TsCl)

O p-Toluensulfonato de alquilo (tosilato, R-OTs)

O cloruro de p-toluensulfonilo (TsCl)

H5 C2 O

base

O B-H

O

B:

S

2

(CH 3O)2SO2

SO4-2

O

3) Alcoximercuración-desmercuración.

Se observa orientación Markovnikov. (Adición Sin) 4) Epoxidación de alquenos con peroxiácidos. El ácido peroxibenzoico y el m-cloroperoxibenzoico son lo más utilizados con cloroformo como disolvente 5) Reacción de un alqueno con haluro acuoso H H2C

CH2

Cl 2 H2O

H

H Cl

Br2 H

H

H

OH

OH

H2O

OH Br

OH

O

H

H O

6) Formación de sulfuros a.- Tioéteres a partir de tioles alquílicos

104

W. Rivera M. R

Br

KOH RSH

R-S-K

H2S (exceso)

EtOH

KBr

H2O

R-S-K

KOH

R

RSH

calor

R-S-R

Br

KBr

b.- Tioéteres fenólicos a partir de tiofenoles ROK

R1X

PhOK

KX

ROR1

CH3CH2CH2Br

PhOCH2CH2CH3

KBr

Ocurre también con los fenóxidos

5.1.3. REACCIONES DE LOS ÉTERES, EPÓXIDOS Y SULFUROS REACCIÓN

EJEMPLO

1.- Reacciones de los éteres. (a) Ruptura con HX de éteres alquílicos

Donde HX = HI > HBr > HCl (b) Ruptura por ácidos (HX) de éteres ArOR ArOR ArOAr1

+

HX +

HX

O

calor

ArOH

calor

+

OH HBr calor

RX

no reacciona

2.- Reacciones de los epóxidos (a) Apertura de anillos de epóxidos catalizada por base. (a1) En medio básico y con alcohol

La reacción ocurre en el sitio de menor impedimento estérico (Adición Anti). (a2) Ocurre algo similar con los fenoles: O OH ArOH

ArO

OAR H H

H

+

OAR H H

O

OH

O

H

H H

O OK

H

HO

(a3) con el agua en medio básico seguido de una acidificación para neutralizar, se forman los glicoles (b) Apertura del anillo epóxido por reactivos ácidos: (El nucleófilo se une al carbono más sustituido): (b1) Reacción con agua:

H2O H

+

(b3) Reacción con ácido hidrácido

OH

ROH (ArOH) +

(b2) Reacción con alcohol o fenol

OH

OH OR(Ar)

H

HX anhidro

OH

X

105

W. Rivera M.

(c) Apertura de epóxido por reactivos de Grignard

La reacción ocurre en el sitio de menor impedimento estérico (Adición Anti). (d) Hidrólisis de epóxidos catalizada por ácido.

La reacción ocurre en el sitio más impedido; se producen 1,2-dioles trans a partir de epóxidos cíclicos. (e) Apertura de anillos de epóxido inducida por ácido.

La reacción ocurre en el sitio más impedido (Adición Anti). 3.- Reacción de oxidación de sulfuros. (a) Formación de sulfóxidos.

(b) Formación de sulfonas.

SÍNTESIS DE ÉTERES DE WILLIAMSON Los alcóxidos metálicos reaccionan con los halogenuros de alquilo primarios y con los tosilatos a través de una ruta S N2 para producir éteres, un proceso conocido como síntesis de éteres de Williamson . Aunque se descubrió en 1850, la síntesis Ciclopentóxido de potasio Yodometano Éter ciclopentil metil de Williamson es todavía el mejor método para elaborar éteres, (74%) tanto simétricos como asimétricos. Los iones alcóxido necesarios de la síntesis de Williamson normalmente se obtienen de la reacción de un alcohol con una base fuerte como el hidruro de sodio, NaH. Una reacción ácido-base entre el alcohol y el hidruro de sodio genera la sal de sodio del alcohol. Otra forma de obtenerlos es empleando metales alcalinos ROH + NaH → RO-Na+ + H2 Alcóxido

ROH + Metal Alcalino (Na, K) → RO-Na+ + H2 Alcóxido

ALCOXIMERCURACIÓN - DESMERCURACIÓN DE ALQUENOS Una reacción de Alcoximercuración ocurre cuando se trata un alqueno con un alcohol en presencia de acetato de mercurio. (El trifluoroacetato de mercurio, Hg(OOCCH3)2, funciona aún mejor). La posterior desmercuración es inducida con borohidruro de sodio, produciendo un éter. Como lo muestran los siguientes ejemplos, el resultado neto es la adición Markovnikov del alcohol al alqueno:

106

W. Rivera M.

Estireno

Ciclohexeno

1-Metoxi-1-feniletano (97%).

Éter ciclohexil etílico (100%).

El mecanismo de la reacción de alcoximercuración-desmercuración se inicia con una adición electrofílica del ion mercúrico al alqueno, seguida de la reacción del catión intermedio con el alqueno. El desplazamiento de mercurio con el borohidruro de sodio completa el proceso. Mecanismo:

1-Metoxi-1-feniletano Es posible emplear una amplia variedad de alcoholes y de alquenos en la reacción de oximercuración. REACCIONES DE LOS ÉTERES: RUPTURA ÁCIDA Los éteres son en su mayoría inertes a la totalidad de los reactivos utilizados en química orgánica, una propiedad que explica su amplio uso como disolventes inertes. Halógenos, ácidos suaves, bases y nucleófilos carecen de efecto sobre la mayoría de los éteres. De hecho, los éteres experimentan sólo una reacción de uso general: se rompen con ácidos fuertes. El HI acuoso es aún el reactivo preferido para la ruptura de éteres simples, aunque también puede usarse HBr. Ejemplos:

Ácido 2-etoxipropanoico

Éter etil fenilíco

Éter etil isopropílico

Éter terc-butil ciclohexílico

Las rupturas ácidas de éteres son reacciones de sustitución nucleofílica típicas que transcurren por una ruta S N1 o por una ruta SN2, dependiendo de la estructura del éter. Los éteres alquílicos primarios y secundarios reaccionan por una ruta S N2 en la cual el ion yoduro o bromuro ataca al éter protonado en el sitio menos sustituido. Los éteres terciarios, bencílicos y alílicos tienden a romperse a través de un mecanismo SN1.

107

W. Rivera M.

5.2. ÉTERES CÍCLICOS: EPÓXIDOS En gran medida, los éteres cíclicos se comportan como los éteres acíclicos. La química de un grupo funcional éter es la misma, tanto si dicho grupo está en una cadena abierta como si se encuentra en un anillo. Por ejemplo, los éteres cíclicos comunes como el tetrahidrofurano y el dioxano a menudo se usan como disolventes debido a que son inertes, aunque pueden romperse con ácidos fuertes. El único grupo de éteres cíclicos que se comportan de manera diferente de como lo hacen los éteres de cadena abierta es el formado por los anillos de tres miembros que contienen oxígeno, llamados epóxidos u oxiranos. La tensión en el anillo de éter de tres miembros ocasiona que los epóxidos sean reactivos y les confiere una reactividad química única. En el laboratorio, los epóxidos normalmente se elaboran por tratamiento de un alqueno con un peroxiácido, RCO3H:

Pueden emplearse muchos peroxiácidos para la epoxidación. A escala de laboratorio, el ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) es el reactivo preferido. Los peroxiácidos transfieren oxígeno a través de un mecanismo complejo en un solo paso, sin intermedios. Sin embargo existen pruebas que demuestran que el oxígeno más alejado del grupo carbonilo es el que se transfiere. Mecanismo:

Ciclohepteno

Peroxiácido

1,2-Epoxicicloheptano Ácido

En otro método para la síntesis de epóxidos se emplean halohidrinas, producidas por adición electrofílica de HO-X a alquenos. Cuando las halohidrinas se tratan con base, se elimina HX y se produce un epóxido. Este método en realidad es una síntesis de éteres de Williamson intramolecular. El átomo de oxígeno (nucleófilo) y el átomo de carbono (electrófilo) están en la misma molécula.

Mecanismo:

Bromohidrina

Sustitución intramolecular

Epóxido

5.2.1. REACCIONES DE APERTURA DEL ANILLO DE LOS EPÓXIDOS Los anillos de epóxidos pueden romperse por tratamiento con ácido, de modo muy parecido a como ocurre con los éteres. La principal diferencia es que los epóxidos reaccionan en condiciones mucho más suaves debido a la tensión en el anillo. Un ácido mineral acuoso diluido a temperatura ambiente basta para provocar la hidrólisis de los epóxidos y formar los 1,2-dioles, también 108

W. Rivera M.

llamados glicoles vecinales. La apertura del anillo de epóxido catalizada por ácido procede por ataque SN2 de un nucleófilo sobre el epóxido protonado. Ejemplo:

1,2-Epoxiciclohexano

trans-1,2-Ciclohexanodiol (86%)

Los epóxidos protonados también pueden ser abiertos por otros nucleófilos, además del agua. Por ejemplo, si se emplea HX anhidro, los epóxidos pueden convertirse en halohidrinas trans. Los epóxidos, a diferencia de los éteres, también pueden romperse con bases, la reactividad del anillo de tres miembros es suficiente para que los epóxidos reaccionen con ion hidróxido a temperaturas elevadas.

Una ruptura nucleofílica de anillo similar se observa cuando los epóxidos se tratan con reactivos de Grignard. El óxido de etileno se utiliza con frecuencia, y permite convertir un reactivo de Grignard en un alcohol primario con dos carbonos más que el halogenuro de alquilo de partida.

Bromuro de butilmagnesio

-Hexanol (62%).

5.2.2. REGIOQUÍMICA DE LA APERTURA DEL ANILLO DE EPÓXIDO La dirección en la cual se abren los anillos de epóxidos asimétricos depende de las condiciones de reacción. Si se emplea un nucleófilo básico en una reacción sn2 típica, el ataque ocurre en el carbono menos impedido del epóxido, sin embargo si se emplean condiciones ácidas la reacción sigue un curso distinto y el ataque del nucleófilo ocurre principalmente en el átomo de carbono más sustituido. 5.3. ÉTERES CORONA Los éteres corona, descubiertos a principios de la década de 1960 por Charles Pedersen en la compañía Du Pont, constituyen una adición relativamente reciente a la familia de los éteres. La importancia de los éteres corona deriva de su extraordinaria capacidad de solvatar cationes metálicos, secuestrando el metal en el centro de la cavidad del poliéter

Éter 18-corona-6

Diferentes éteres corona solvatan diferentes cationes metálicos, dependiendo de la compatibilidad entre el tamaño del ion y el tamaño de la cavidad. Por ejemplo, el 18corona-6 es capaz de formar complejos muy estables con el ion potasio. Los complejos entre éteres coronas y sales inorgánicas son solubles en disolventes orgánicos no polares, lo que permite efectuar muchas reacciones en condiciones apróticas que de otra manera tendrían que llevarse a cabo en soluciones acuosas.

KMnO4, solvatado por 18-corona-6, (este solvato es soluble en benceno)

Muchas sales inorgánicas, como KF, KCN, y NaN3, pueden hacerse solubles en disolventes orgánicos empleando éteres coronas. El efecto de su uso para disolver una sal en un disolvente aprótico polar, como DMSO, DMF o HMPA. En ambos casos, el catión metálico 109

W. Rivera M.

es fuertemente solvatado, dejando al anión desnudo. Así, la reactividad S N2 de un anión se incrementa en presencia de un éter corona. 5.4. SULFUROS Los sulfuros, R-S-R’, son análogos azufrados de los éteres. Se nombran siguiendo las mismas reglas que para los éteres, usando el término sulfuro en vez de éter.

Sulfuro dimetílico

Sulfuro metil fenílico

3-(Metiltio)ciclohexeno

Los sulfuros se elaboran por tratamiento de un halogenuro de alquilo primario o secundario con un anión tiolato, RS -. La reacción transcurre por un mecanismo SN2, Los aniones tiolatos son de los mejores nucleófilos que se conocen y los rendimientos que se obtienen suelen ser altos en estas reacciones de sustitución.

Bencenotiolato de sodio

Sulfuro metil fenílico (96%)

Puesto que los electrones de valencia del azufre están más lejos del núcleo y son retenidos menos fuertemente que los del oxígeno existen algunas diferencias importantes entre la química de los éteres y la de los sulfuros. Por ejemplo, el azufre es más polarizable que el oxígeno, y por tanto los compuestos de azufre son más nucleófilos que sus análogos de oxígeno. A diferencia de los éteres dialquílicos, los sulfuros dialquílicos son nucleófilos tan eficaces que reaccionan rápidamente con halogenuros de alquilo primarios a través de un mecanismo SN2. Los productos de tales reacciones son las sales de trialquilsulfonio, R3S+.

Sulfuro dimetílico

Yodometano

Yoduro de trimetilsulfonio

Una segunda diferencia entre los sulfuros y los éteres es que los primeros se oxidan fácilmente. El tratamiento de un sulfuro con peróxido de hidrógeno, H2 O2, a temperatura ambiente, produce el correspondiente sulfóxido (R2SO), y la oxidación posterior del sulfóxido con un peroxiácido produce una sulfona (R2SO2).

Sulfuro metil fenilíco

Metil fenil sulfóxido

Metil fenil sulfona

5.5. PROBLEMAS RESUELTOS 1. ¿Cómo prepararía los éteres indicados (MOb 39 al 44)? Estrategia: La naturaleza de los sustituyentes en torno al átomo de oxigeno en el éter (MOb 39), señalan que la única posibilidad es que se haya formado a partir de precursores, como un haluro de propilo y un fenóxido metálico, lo contrario es imposible, pues un halobenceno no participa de la síntesis de Williamson

1) H2SO4/SO3 OH

2) KOH/f usión

ONa NaH/ref lujo. O

CH2CH2CH3

(MOb. 39)

HBr/calor CH3CH2CH2Br

110

W. Rivera M.

Estrategia: El sustituyente alquilico en torno al oxigeno del éter, debería proporcionar el haluro de alquilo correspondiente, pero al ser el mismo secundario, el rendimiento seria demasiado bajo, ya que es siempre preferible (S. W,) un haluro primario. Por lo tanto se recurre a la alcoximercuración – desmercuración, en base al propeno, como se indica en el esquema Estrategia, La molécula precursora de un epóxido trans, debe ser un alqueno también trans, el mismo que se puede obtener por un hidrogenación parcial de un acetiluro correspondiente

CH3CHO OH 1) CH3MgBr/éter 2) H3O O

1) Hg(CF3COO)2

+

H2SO 4 conc.

2) NaBH4 OH

(MOb. 40)

1) H2SO 4/SO3 2) NaOH/f usión

MCPBA

CH3Br

O

NaNH2

H (MOb 41)

CNa H

Li/NH3

2) H3O

Estrategia: La naturaleza de os sustituyentes, nuevamente, nos induce a pensar en la alcoximercuración – desmercuración de un ciclopentenilo, para formar el éter requerido.

CH3COOMe

+

HO O

2 mol CH3MgBr

1) Hg(CF3COO)2 2) NaBH4

(MOb. 42) 1) Cl2/calor 2) NaOH/EtOH/calor

Estrategia; El dieter trans, requiere de un diol trans como molécula precursora, la misma se obtiene por apertura acida de un epóxido, el cual es obtenido por la oxidación del cicloalqueno con MCPBA. El ciclohexeno se forma por deshidrocloración del derivado clorado del ciclohexano.

H

CH 3OH OCH3

2 CH3Br

H OCH3

H

1) Cl 2/hv/hv 2) KOH/EtOH/calor

PBr3

OH

O

(MOb 43) H OH

MCPBA H3 O

Estrategia: La estructura simple del éter, permite su preparación a partir del

+

acetileno, con etanol en medio básico y aplicación de calentamiento y presión al sistema de reacción

CH 3CH 2OH/KOH

calor

O

presión

(MOb 44)

2. Justifique con las reacciones necesarias las siguientes transformaciones.(MOb. 45 al 50 ) Estrategia: La síntesis de éteres de Williamson es inaplicable para la MOb 46, por lo que se recurre al método de alcoximercuración-desmercuración. Se podría pensar que el alqueno necesario sea el ciclohexeno, pero es incorrecto ya que de todas maneras el alcohol secundario, debería ser preparado previamente. El diseño propuesto es mas consistente y produce mayores rendimientos de la reacción

O (MOb 45)

H2SO4 dil.

2) NaBH4

Br H OCH3 H

H (MOb 46)

H

HBr H

PBr3

OH H

Estrategia: La apertura del epóxido que se forma a partir del alqueno en medio acido, permite obtener el dios trans e isomeriza el hidrógeno unido al grupo isobutilo.

CH 3CHO Ph3P=CHCH 3

Estrategia. Una reacción directa del éter de partida con HBr, no produce el haluro con la estequiometría indicada, entonces primero se hace reaccionar con HBr y el alcohol formado (mas el bromuro de metilo como subproducto), es sometido a la acción del tribromuro de fósforo, para llegar a la MOb. 46

1) Hg(CF 3COO)2

OH

OH

H

H

HO MCPBA

H3O

+

H

(MOb 47)

O

111

W. Rivera M.

Estrategia: Es posible en utilizar en la MOb, la síntesis de Williamson, para lo cual se generan el haluro de alquilo primario y el alcóxido metálico correspondiente. El haluro se obtiene por adición de HBr por radicales sobre la molécula de partida previamente hidrogenada parcialmente.

OCH3 (MOb 48) HBr/hv

Pd/Lindlar

Br

OCH 3

Estrategia: El éter no simétrico se puede obtener por la

(MOb 49)

alcoximercuración - desmercuración en metanol, sobre el alqueno formado por una saturación parcial de la molécula de partida.

H2/Lindlar

1) Hg(CF3COO)2/CH3OH 2) NaBH4

Estrategia: El diol trans, se prepara por apertura ácido del epóxido correspondiente y este último se prepara por acción del perácido MCPBA sobre un alqueno. El alqueno es producto de la deshidratación de un alcohol formado por la acción de un reactivo de Grignard sobre la ciclohexanona de partida.

CH3ONa

O

H

1) CH3MgBr 2) H3O

OH (MOb 50) OH H3 O

+

+

OH POCl3

MCPBA

O

4. El safrol, una sustancia aislada del aceite de sasafrás, se utiliza en perfumería. Proponga una síntesis del safrol (MOb 51) a partir del catecol (1, 2-bencenodiol) O

CH2CH=CH2

O Saf rol (MOb 51)

Ph3P=CH2

O

HCHO/H

O

CH2CHO

O

+

CH2Cl

HO

CH2Cl

O H2O/OH-

HO

CH3Cl/AlCl3

HO

HO

HO

Cl2/hv

HO

5.6. PROBLEMAS PROPUESTOS 1. Partiendo de materiales simples y asequibles, proponer una ruta de síntesis factibles, para cada una de las siguientes moléculas: O

O

O

OHH Cl

O

C2 H5

HO

OH

Ph

O

HO

O H C2H5

H

NO2

2. Proponer las reacciones que ocurren en las transformaciones que se indican, puede ocurrir la misma en varias etapas. OH

OH O

OCH3 Benceno

Ciclohexeno OCH3

OH

OCH3 OCH3

OH

Br

O

OH OC6H5

112

W. Rivera M.

CAPÍTULO 6 SÍNTESIS Y REACCIONES DE AMINAS Las aminas son compuestos orgánicos derivados del amoniaco, de la misma forma que los alcoholes y éteres son compuestos orgánicos derivados del agua. Se clasifican como primarias (RNH2), secundarias (R2NH) o terciárias (R3N). De las sustancias orgánicas existentes las aminas muestran una basicidad apreciable y su química en muchos aspectos es similar a la de los alcoholes y éteres, es decir pueden formar puentes de hidrógenos y actuar como nucleófilos en las reacciones de sustitución. Sin embargo hay ciertas diferencias en la reactividad, porque el nitrógeno es menos electronegativo que el oxígeno. En este capítulo se resaltará algunas de estas diferencias, como también se efectuará un resumen de sus métodos sintéticos y sus respectivas reacciones, resaltando los mecanismos más significativos. Al final se culminará como es ya costumbre, con un conjunto de problemas resueltos y una lista de problemas propuestos. 6.1. PROPIEDADES DE AMINAS 6.1.1. FÍSICAS Las aminas son compuestos altamente polares. Las aminas primarias y secundarias pueden formar puentes de hidrógeno intramoleculares en el estado líquido y por tanto tienen puntos de ebullición mayores que los alcanos de peso molecular equivalente. Una característica de las aminas de bajo peso molecular es su olor a pescado, que en cierta medida es distintivo. Metilamina, formando puentes de hidrógeno en el estado líquido 6.1.2. BASICIDAD DE LAS AMINAS La basicidad y la nucleofilicidad de las aminas está dominada por el par de electrones no compartido del nitrógeno, debido a este par, las aminas son compuestos que se comportan como bases y nucleófilos, reaccionan con ácido para formar sales ácido/base, y reaccionan con electrófilos en muchas de las reacciones polares que se han estudiado anteriormente (Ej. Sustituciones Nucleofílicas). Amina

Un ácido

Una sal (ión amonio)

BASICIDAD DE ALGUNAS ALQUILAMINAS NOMBRE

ESTRUCTURA pK DEL ION AMONIO

- AMONIACO

:NH3

10.64

AMINAS PRIMARIAS - METILAMINA - ETILAMINA

CH3-NH2 CH3CH2 -NH2

16.64 10.75

- DIMETILAMINA

(CH3)2 NH

10.73

- DIETILAMINA

(CH3CH2 )2 NH

10.94

AMINAS SECUNDARIAS

11.27

- PIRROLIDINA AMINAS TERCIARIAS - TRIMETILAMINAS - TRIETILAMINA

(CH3)3N: (CH3CH2 )3N:

9.79 10.75

113

W. Rivera M.

Sales de aminas: (sales de amonio) La basicidad de las aminas permite su protonación o alquilación, lo que da lugar a las sales de amonio. Dependiendo del número de sustituyentes que tenga el nitrógeno, las sales pueden ser primarias, secundarias o cuaternarias. La diferencia en el comportamiento de las aminas y sus sales, en cuanto a solubilidad, puede utilizarse tanto para detectar aminas, como para separarlas de sustancias no básicas. Un compuesto orgánico insoluble en agua que se disuelve en ácido clorhídrico acuoso, diluido, debe ser apreciablemente básico, lo que significa que, de seguro, se trata de una amina. Esta puede separarse de compuestos no básicos por su solubilidad en ácidos; una vez separada, puede regenerarse alcalinizando la solución acuosa. Estereoquímica del Nitrógeno El nitrógeno utiliza orbitales sp3, que se dirigen hacia los vértices de un tetraedro. En consecuencia, las aminas son piramidales como el amoniaco y tienen casi los mismos ángulos de valencia (180º en la trimetilamina, por ejemplo). La distribución tetraédrica alrededor del nitrógeno de una amina sugiere que debería ser quiral si los tres sustituyentes fueran diferentes, puesto que el par solitario actuaría como el cuarto. Un comportamiento así y su imagen especular, por analogía con los centros quirales basados en el carbono no son superponibles. Esto se puede ilustrar con la N-metiletilamina, que es una alcanoamina quiral.

Imágenes especulares de la N-metiletilamina Sin embargo, dichos enantiómeros no han podido aislarse. Estudios espectroscópicos demostraron que la barrera energética entre los dos arreglos piramidales en torno al nitrógeno, por lo común es tan baja que ambos se interconvierten rápidamente. La molécula se puede visualizar como un equilibrio entre las dos formas. 6.2. NOMENCLATURA DE LAS AMINAS La forma más simple de denominar a las aminas, está vinculada a la designación de los sustituyentes sobre el nitrógeno, en orden alfabético y concluir con el sufijo -amina, en los aromáticos simples se los nombra como derivados de la anilina y en otras estructuras heterocíclicas como derivados de las aminas, cuyo nombre es trivial o común. Los ejemplos que se indican a continuación muestran el uso de la nomenclatura de las aminas: NH

NH

N(CH3)2

H

etilmetilamina metilciclopentilamina

Cl

N,N-dimetilanilina

H

cis-1-amino-2-clorociclohexano

El átomo de nitrógeno de una mina puede ser parte de un sistema anular, como se ilustra en las siguientes aminas heterocíclicas de ocurrencia común: H N aziridi na o eti leni mi na

NH

azetidina

H N

pirrolidina

H N

H N

pirrol

piperidina

114

W. Rivera M. H N

N

N

N Piridina

Isoquinoleina

Indol

Quinoleina

6.3. SINTESIS DE LAS AMINAS Los diferentes métodos utilizados en el laboratorio para la preparación de aminas se ilustraran en la siguiente tabla, siguiendo los estilos anteriores (reacción - ejemplo). 1.- Alquilación SN2 con halogenuros de alquilo (a) Amoniaco (b) Primaria (c) Secundaria (d) Terciaria Por desgracia, estas reacciones no se obtienen limpiamente después de que ha ocurrido una sola alquilación. Puesto que las aminas primarias, secundarias y aun las terciarias tienen reactividad similar, los productos monoalquilados que se forman inicialmente experimentan una reacción posterior para formar una mezcla de productos, como se ilustra para el 1-bromooctano con un exceso al doble de amoniaco, se puede tener mayor rendimiento del primero empleando un gran exceso de amina inicial, por lo que este método no es del todo bueno sintéticamente hablando. CH 3(CH 2)6CH 2Br

+

+

CH 3(CH 2)6CH 2NH 2

NH 3

1-Bromooctano

[CH3(CH 2)6CH 2]2NH

Octilamino (45%)

Dioctilamino (43%)

[CH3(CH 2)6CH 2]3N

[CH3(CH 2)6CH 2]4N Br-

+

trazas

trazas

2.- Aminas primarias a partir de nitrilos RCH2X

+

+

Na CN-

SN2 DMF

RCH2CN

1) LiAlH4, éter +

2) H3O

RCH2NH2

3.- Aminas primarias a partir de azidas R-X

+

Sn2

+

Na N3-

Etanol

R-N 3

1) LiAlH4, éter 2) H3O

+

R-NH 2

4.- Aminas primarias a partir de nitrocompuestos (a) Nitroalcanos:

Br

NaNO2 DMF

NO2

Fe/FeSO4 H3O

NH2

+

115

W. Rivera M.

(b) Nitroarenos (Nitrobenceno)

5.- Síntesis de Gabriel, para aminas primarias

O NH

O K2CO3

O +

N-K

O

O

CH3CH2CH2Br

NCH2CH2CH3

DMF, 100º

O H2SO 4

O 120º OH OH

+

H2 O

+

CH3CH2CH2NH3 HSO4-

O NaOH, H2O

CH3CH2CH2NH2

O ONa

+

ONa O

6.- Aminas por reducción de amidas (a) Primarias

(b) Secundarias

(c) Terciarias

7- Aminación reductiva de cetonas/aldehídos (a) Primarias

(b) Secundarias

116

W. Rivera M.

(c) Terciarias

(d) Vía oxima

8.- Transposición de Hofmann

9.- Transposición de Curtius

10.- Transposición de Schmidt

PROFUNDIZACION DE ALGUNAS DE LAS SINTESIS SEÑALADAS. Síntesis de Gabriel

En la síntesis de aminas de Gabriel, informada en 1887, se hace uso de la alquilación de imidas, lo que constituye un medio alternativo para producir aminas a partir de halogenuros de alquilo. En la síntesis de Gabriel se emplea el anión de la imida cíclica del ácido 1,2-bencenodicarboxílico (ftalimida) como nucleófilo, analicemos el proceso completo para la síntesis de la bencilamina

Aminación reductiva de cetonas/aldehídos La aminación reductiva ocurre vía la formación de una imina como intermediario por una reacción de adición nucleofílica, y a continuación se reduce la imina. En la reacción de aminación reductiva es posible usar amoniaco, una amina primaria o una amina secundaria, para producir aminas primarias, secundarias o terciarias, respectivamente. 117

W. Rivera M.

Cetona/aldehído

Imina

La reacción es posible a la selectividad de los reductores: hidrógeno activado catalíticamente o cianoborohidruro de sodio, NaBH3CN. Ambos reaccionan más rápidamente que el doble enlace de imina que con el del grupo carbonilo. El procedimiento habitual consiste en dejar equilibrar el compuesto carbonílico y la amina con la imina y el agua en presencia del reductor. Transposición de Hofmann, Curtius y Schmidt

Ciclopentanona

Amina

Imina de ciclopentanona (NO SE AÍSLA)

Ciclopentanoamina

Los ácidos carboxílicos y los derivados de los ácidos carboxílicos pueden convertirse en aminas primarias con la pérdida de un átomo de carbono, tanto en la Transposición de Hofmann y en la de Curtius, participa un derivado de ácido, amida y cloruro de ácido respectivamente, en la de Schmidt, participa un ácido carboxílico, pero en general proceden por mecanismos similares: Mecanismo de transposición de Hofmann:

Mecanismo de la transposición de Curtius, vía una azida de acilo:

Cloruro de ácido

Azida de acilo

Isocianato

Amina

La transposición de Schmidt tiene lugar a través de la misma secuencia, pero se inicia con un ácido carboxílico y conduce directamente a la amina. La adición-eliminación inicial que produce la azida de alcanoilo está catalizada por ácido sulfúrico, que se neutraliza una vez terminada la reacción. 6.4. ARILAMINAS (ANILINA) a) REACCIONES DE FORMACIÓN Reducción de nitrobencenos

b) REACCIONES DE ARILAMINAS Formación de sales de arenodiazonio 118

W. Rivera M.

Reacciones tipo Sandmeyer

Acoplamiento de sales de diazonio

Oxidación a quinonas Ejemplos:

6.5. REACCIONES DE LAS AMINAS (REACTIVIDAD) Las reacciones de aminas están controladas por el potencial nucleofílico del átomo de nitrógeno, la tendencia del nitrógeno a compartir el par de electrones libre, hace que estás sean buenos nucleófilos, buenas bases y una reactividad excepcional de los anillos aromáticos con grupos o amino sustituidos 1.- Alquilación de halogenuros de alquilo. Véase la reacción Nº 1 de las Síntesis de amina 2.- Eliminación de Hofmann

Se favorece la producción del alqueno menos sustituido

Propeno (70%)

119

W. Rivera M.

3.- Sustitución nucleofílica en cloruro de ácidos (Obtención de amidas) (a) Primarias

(b) Secundarias

(c) Terciarias

4.- Sulfonamidas (a) Formación de una Sulfonamida N-sustituida

(b) Formación de una Sulfoamida N,N-disustituida

5.- Reacción de Mannich

6.- Síntesis de óxidos de aminas

7.- Eliminación de Cope

6.6. PROFUNDIZACION DE ALGUNAS REACCIONES ESTUDIADAS ELIMINACIÓN DE HOFMANN La eliminación de Hoffmann consiste en la completa metilación de una amina con un exceso de yodometano para producir un yoduro de amonio cuaternario, el cual por calentamiento con óxido de plata sufre una reacción de eliminación para formar un alqueno. En esta reacción se favorece la formación del alqueno menos sustituido, las razones de esta selectividad no se comprenden del todo, pero es probable que sean de origen estérico. 120

W. Rivera M.

Debido al gran tamaño de la trialquilamina como grupo saliente, el ión hidróxido debe sustraer un hidrógeno de la posición menos impedida, o sea la posición estéricamente más accesible Ejemplo:

Posibles intermedios de reacción: El intermedio que se forma para dar lugar al 1-penteno, es energéticamenteamás estable tiene menor impedimento estérico,"y a la base le es fácil sustraer el hidrógeno, dando mayoritariamente éste producto. En el caso de la formación del 2-penteno, el intermedio es energéticamente menos estable, con un mayor impedimento estérico, el hidrógeno a sustraer esta más bloqueado estéricamente por la presencia del grupo metilo.

La eliminación de Hofmann es útil para la apertura de aminas cíclicas, dando lugar a dienos, como ejemplo veamos la apertura de la piperidina

REACCIÓN DE MANNICH La reacción de Mannich es una condensación del metanal (formaldehído) con amoniaco, aminas primarias o secundarias, para formar iones iminio, los cuales son suficientemente electrófilos para reaccionar con aldehídos y cetonas enolizables mediante un proceso similar al de la reacción aldólica, con la formación de compuestos β-N-alquilaminocarbonílicos. Ejemplo de la reacción de Mannich: Mecanismo: 1) Formación del ión iminio

2) Enolización

3) Formación del enlace carbono-carbono

121

W. Rivera M.

ÓXIDOS DE AMINAS Y ELIMINACIÓN DE COPE Las aminas son sensibles a los oxidantes; en presencia de estos, las aminas primarias y secundarias dan lugar a mezclas complejas. Las aminas terciarias, sin embargo, se oxidan mediante peróxido de hidrógeno acuoso o ácidos peroxicarboxílicos a los correspondientes óxidos de aminas, con muy buenos rendimientos. Si un óxido de amina, posee en el carbono β hidrógenos, puede ocurrir una β-eliminación por calentamiento sobre 100º C, dando lugar a alquenos y N,N-dialquilhidroxilamina. Ejemplos de formación de óxidos de aminas:

Ejemplo de eliminación de Cope:

Mecanismo: El mecanismo es similar a la pirólisis de los ésteres, pero tiene lugar a temperaturas inferiores y es más útil sintéticamente para la obtención de alquenos. Su mecanismo es una eliminación sin que transcurra a través de un estado de transición cíclico de cinco miembros. Aminas de Origen Natural (Alcaloides): Las aminas de origen natural se conocen con el nombre de Alcaloides. El estudio de los alcaloides dio gran auge a la química orgánica en el siglo XIX, y todavía es un área de investigación fascinante. Entre los alcaloides de origen natural se encuentran la Morfina (analgésico), La Heroína (no natural, pero se sintetiza desde la Morfina), al igual que la Codeína. Siendo estos compuestos agen~es farmacéuticos cleves.

Morfina

Codeína

Heroína

A nivel industrial tiene gran importancia la 1,6-hexanodiamina, la cual es necesaria en la manufacturación del nylon.

6.7. PROBLEMAS RESUELTOS 1.

En relación con el estudio de anticoagulantes3, se preparó la MOb 52, cuya estructura sugería una actividad potencial. Proponga un plan probable de síntesis para esta molécula. Solución:

3 ALCUDIA F. Y OTROS. “Problemas en Síntesis Orgánica”. Edit. Alambra. 1978

122

W. Rivera M. LiALH 4

La estrategia, pasa por analizar las reacciones que puede efectuarse para formar el átomo mas sustituido, que en este caso es el nitrógeno. Las cadena larga induce a pensar en el grupo (CN),l para formar la amina e incrementar la cadena en un grupo -CH2. Posteriormente la amina se formara por la reducción de una imina que se forma entre una amina bencilica y el benzaldehido, catalizado por medio acido. El compuesto halonitrilo, se forma por la sustitución parcial de una dihaluro por NaCN. El butadieno necesario se obtiene a partir del ciclohexano por la reacción de eliminación de Hofmann

N H2N

(CH2) 5 N MOb 52 NC

(CH2) 4

ClCH2(CH2) 3CN

NH

1 Equiv . NaCN

ClCH2(CH2) 2CH2Cl

H2, Pd

N

H

1) Cl2 2) H2/Pd

+

CHO

NH2

2. La Efedrina (MOb 53), es un aminoalcohol muy utilizado en el tratamiento del asma bronquial. Proponga un plan de síntesis para este fármaco, a partir de materias primas simples. Solución: La MOb 53, es un aminoalcohol, los cuales generalmente se forman por apertura de un grupo epóxido adecuado por la acción de un nucleófilo como la metilamina. La molécula precursora es un epóxido que por acción de una amina, abre su anillo y forma la función alcohol requerida. La amina es preparada a partir del formaldehído y amoniaco por Aminación reductiva y el epóxido se forma a partir del benzaldehido con un reactivo de Wittig.

NH3 HCH=NH OH 2) H3O

+

HCHO

CH3NH2 NaBH3CN

CHNHCH3 O

CHO

MCPBA

MOb. 53

Gattermann Koch

Ph3P=CHCH3

El benzaldehido puede formarse por la clásica reacción de formilacion de Gattermann Koch

3. La ciclopentamina (MOb 54), es un estimulante del sistema nervioso central, semejante a la anfetamina. Proponga una síntesis de la MOB 54 a partir de materias primas de cinco carbonos o menos. Solución: La MOb 54, es una amina secundaria, que por su estructura, permite proponer como molécula precursora una imina, que tiene que ser reducida, esto conduce a otra molécula precursora, que es una cetona no simétrica, pero que es del tipo metilica, que puede formarse por la oxidación de un alquilo terminal. El alquilo terminal se prepara por la síntesis acetilénica, y las moléculas precursoras que se van generando empiezan en el ciclohexano.

NaBH3CN

O

HgSO4/H2SO 4

CHNHCH3 NCH3 (MOb. 54) CH3NH2 PBr 3 1) Br2/hv

HCHO 2) H3O

2)Mg/eter

+

CNa Br

CH2OH

MgBr

4. La tetracaina (MOb 55) es una sustancia usada en medicina como anestésico espinal en punciones lumbares. Proponga un plan de síntesis razonable. Solución: L a MOb 55 tiene el grupo funcional amino en dos posiciones diferentes y además es un éster aromático. El grupo éster protege un grupo carboxílico que provendrá de un grupo metilo sobre el anillo bencénico. Y en la posición, para (p), está una mina que se puede formar a partir de una acetanilida, para evitar reacciones secundarias. De este modo los materiales de partida simples son el benceno, la dietil amina y un etóxido.

123

W. Rivera M. CH3CH2MgBr COOCH2CH2N(CH3) 2

2) H3O

H2, Pd/C

O

+

CH3CH2CH2CH2OH NHCH2CH2CH2CH3

CH3CH2CH2CHO

COOCH2CH2N(CH3) 2

PCC

MOb. 55 COOCH2CH2N(CH3) 2 Sn/HCl

N=CHCH2CH2CH3

COOCH2CH2N(CH3) 2 NH2

NO2 COCl

+

1) CH3Cl/AlCl3 2) HNO3/H2SO 4 conc.

1) KMnO 4/H 2)SOCl2

(CH3) 2NCH2CH2ONa

O 2N

NO2 NaOH

(CH3) 2NCH2CH2OH

O (CH3) 2NH

5. ¿Cómo sintetizaría el estimulante cardiaco propanolol (MOb. 56) a partir de 1-hidroxinaftaleno y cualquier otro reactivo que sea necesario?. Solución: (CH3) 2C=O

La MOb 56. Es un amino alcohol con una función éter, y el OH se halla a dos átomos de carbono del grupo amino,. Entonces, la molécula precursora puede ser un epóxido que es atacado por el núcleo isopropil amina, el epóxido tiene un precursor que debe ser un alqueno.

(CH3) 2C=NH NH3 O

(CH3) 2CHNH2

OH

NaBH3CN

CH2NHCH(CH3) 2 2) H3O

+

O

MCPBA

O

(MOb. 56

Br O

Éste último se obtiene del grupo alílico, que reaccionado con NBS, proporciona el haluro correspondiente para formar el éter con el naftoxido de sodio correspondiente.

NBS ONa NaOH OH

7

PROBLEMAS PROPUESTOS

1.

El prontosil es un colorante azoico antibacteriano que alguna vez se utilizo para el tratamiento de infecciones del tracto urinario. ¿Cómo lo prepararía a partir del benceno?

H2N

N=N NH2

SO2NH2

Prontosil

2. La mefenesina es un fármaco que se utiliza como relajante muscular y como sedante. Proponga una síntesis de esta molécula a partir del benceno y cualquier otro reactivo que sea necesario. 3. Proponer una síntesis para el sulfatiazol a partir del benceno y de cualquier amina que sea necesaria.

OCH2CH(OH)CH2OH Mef enesina

O H2N

S NH S

O N

124

W. Rivera M.

4. Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas: NHCH2(CH2)4CH3

CH2NHCH2CH3

CH3(CH2)3CH2NH2 OMe

NH2

Br CHO

NH2

N

COOH

NH2

NH2

NH2 NO2

H2N

NH2

NH2

CH2CH2NH2

COOEt

OCH3

NH2 NH2

HO NH2

COCH3

5. Justificar las siguientes transformaciones químicas: NH2

H3CO

H3CO NH2

+

CH2N(CH3) 3 ClCH2NH2

125

W. Rivera M.

CAPÍTULO 7 REACCIONES DE ADICIÓN NUCLEOFÍLICA EN ALDEHÍDOS Y CETONAS Los aldehídos y cetonas se encuentran entre los compuestos de mayor importancia, tanto en bioquímica como en la industria química. En el laboratorio, los aldehídos normalmente se elaboran por ruptura oxidativa de alquenos, por oxidación de alcoholes primarios o por reducción parcial de cloruros de ácidos o ésteres. Las cetonas se producen de manera similar por ruptura oxidativa de alquenos, por oxidación de alcoholes secundarios, o por adición de diorganocupratos a cloruros de ácido. La reacción de adición nucleofílica es la reacción más importante de los aldehídos y las cetonas, siendo posible elaborar una gran cantidad de productos por adición nucleofílica. Las reacciones son aplicables a cetonas y aldehídos, pero en general estos últimos son más reactivos por razones tanto estéricas como electrónicas. En el presente capítulo abordaremos la forma de obtención de cetonas y aldehídos y a continuación las reacciones más significativas de ellos, mostrándose en forma de resumen. 7.1. ALDEHÍDOS Y CETONAS En la naturaleza, muchas de las sustancias necesarias para los sistemas vivos son aldehídos y cetonas. En la industria química se sintetizan grandes cantidades de tales compuestos, que se usan como solventes o como materias primas para una multitud de otros productos. Propiedades de Aldehídos y Cetonas El doble enlace carbono-oxígeno de los grupos carbonilos es similar en muchos aspectos al doble enlace carbono-carbono de los alquenos. El átomo de carbono carbonílico tiene hibridación sp2 y tres enlaces sigma. El cuarto electrón de valencia permanece en un orbital p del carbono, y por superposición con un orbital p del oxígeno forma con él un enlace pi. El átomo de oxígeno tiene otros dos pares de electrones no compartidos, que ocupan los dos orbitales restantes.

Como los alquenos, los compuestos carbonílicos son planares respecto al doble enlace, y tienen ángulos de enlace de 120º aproximadamente. Como podría esperarse, el doble enlace carbono-oxígeno es más corto (1.22 Aº contra 1.43 Aº) y más fuerte (175 kJ/mol contra 92 kJ/mol) que un enlace sencillo carbono-oxígeno. Los dobles enlaces carbono-oxígeno se encuentran polarizados debido a la elevada electronegatividad del oxígeno respecto a la del carbono. La consecuencia más importante de la polarización del grupo carbonilo es la reactividad química del doble enlace carbono-oxígeno. En vista de que el carbono carbonílico tiene carga parcial positiva, éste es un sitio electrófilo y es atacado por nucleófilos. A la inversa, el oxígeno carboxílico tiene carga parcial negativa y es un sitio nucleófilo (básico). Oxígeno nucleófilo; reacciona con ácidos y electrófilos Carbono electrófilo; reacciona con bases y nucleófilos Otra consecuencia de la polaridad del enlace carbonílico es que las moléculas de aldehídos y cetonas se asocian débilmente, lo cual hace que tengan puntos de ebullición mayores que los alcanos con peso molecular semejante. Sin embargo, debido a que no pueden formar puentes de hidrógeno, los aldehídos y las cetonas tienen puntos de ebullición menores que los alcoholes correspondientes. El formaldehído, el aldehído más simple, es gaseoso a temperatura ambiente, pero todos los otros aldehídos y cetonas son líquidos.

126

W. Rivera M.

7.2. NOMENCLATURA DE ALDEHIDOS Y CETONAS Nomenclatura de los aldehídos Para nombrar a los aldehídos, se sustituye la terminación -o del nombre del alcano correspondiente por –al. La cadena de donde proviene, debe contener el grupo –CHO, y el carbono del –CHO se numera como el carbono 1. En algunos casos se tienen nombres comunes. Ejemplos: CHO

(CH 3)2CHCHO

CH 3CHO

CH3CH2CHO HCHO Metanal Propanal Etanal (Acetaldehido) (Formaldehido) (Propionaldehido)

2-metilpropanal (isobutiraldehido)

2-etil-1-metilpentanal CHO

CH 3CH 2CH 2CHO n-butiraldehido

CH2=CHCHO

CHO

Acroleina Benzaldehido

CH3CH2CH2CH2CH2CHO Valeraldehido

O 2-f ormil-2, 4, 4-trimetilciclohexanona

En el caso de aldehídos mas complejos, en los que el grupo –CHO esta unido a un anillo, se utiliza el sufijo –carbaldehido o se designa al grupo –CHO como sustituyente con el nombre de formilo CHO Ciclopentanocarbaldehido

CHO

CHO

2-naf talenocarbaldehido

1-f ormil-2-metilciclohexano

CHO

1-f ormilnaf taleno

Nomenclatura de las cetonas Para dar nombre a las cetonas, se sustituye la terminación –o del nombre del alcano correspondiente con –ona. La cadena principal es la más larga que contiene el grupo cetona, y la numeración empieza a partir del extremo más cercano al carbono del grupo carbonilo. Ejemplo: O

O 3-hexanona

4-hexen-2-ona

O

O

2, 4-hexanodiona

La IUPAC permite que algunas cetonas conserven sus nombres comunes: O

O

O Acetona Acetof enona

Benzof enona

Si hay otros grupos funcionales presentes y el oxigeno con doble enlace se considera como sustituyente en la cadena principal, se utiliza el prefijo oxo. Ejemplo

COOMe O 3-oxohexanoato de metilo

7.3. SÍNTESIS DE ALDEHÍDOS Y CETONAS Uno de los mejores métodos para la síntesis de aldehídos es la oxidación de alcoholes primarios y ruptura oxidativa de alquenos. Para la síntesis de cetonas los métodos son análogos a los de aldehídos (véase capítulo de alcoholes y alquenos), en todo caso los mismos se resumen en forma de tabla: 127

W. Rivera M.

REACCIONES GENERALES

EJEMPLOS ESPECÍFICOS

1.- Formación de aldehídos (a).- Oxidación de alcoholes primarios

Cu

CH3CH2OH

CH3CHO

250º C

(b).- Ozonólisis de alquenos

(c).- Reducción parcial de ésteres DIBAL : AlH[CH2CH(CH3)2]2 o también con AlH(t-BuO)3 (d) Oxidación de Glicoles por el ácido peryódico H

R1

R2

R1 HIO4

HO

HO

H

C2H5

H

H H

O

H5C2

Ph

HIO4

H

H

Ph

R2 O

HO HO

(e) Aldehídos fenólicos (Reacción de Reimer-Tiemann

O

O

H

OH

OH CHCl3. OH

O H

H2O calor

(f) Reducción de cloruros de acilo (f1) Reducción de Rosenmund O

O

H2

O

(Ar)R

O

Cl

Cl

H

H

(f2) Reducción con hidruro metálico

O 1) LiAlH[OC(CH ) ] 3 33 PhH2C

O 1) LiAlH[OC(CH3)3]3 (Ar)R

2) H3O

O

(g) Oxidación de los metilbencenos calor o luz

ArCHCl 2

H2O

O

+

H

Cl 2 Ph-CH3 calor o luz

H

H2O

PhCHCl2

O Ph

CaCO3 calor

Ar

CaCO 3 calor

O PhH2C

LiAlH(O-t-Bu)3: tri(t-butoxi)hidruro de litio y aluminio

H

Cl 2

2) H 3O

Cl

H5C2

+

Cl

Ar-CH 3

H5C2

Pd(BaSO4)

(Ar)R

Pd(BaSO4)

H2

H5C2

H

1) CrO 3, Ac2O O 2N

CH3

2) H2O

CH3

O 2N

CH(OCrOHCl 2)2 2CrO 2Cl 2

CHO

CHO

H2O

CS 2

(h) La formilación de Gatterman – Koch AlCl3/CuCl CO, HCl

AlCl3/CuCl

CHO

CHO

CO, HCl H3C

H3C

128

W. Rivera M.

(i) Hidroboración-oxidación de alquinos terminales R

1) Sia2BH H5C6

H5C6

CH 2) H2O2, NaOH

H

CHO

1) Sia2BH R

CH

R

2) H 2O2, NaOH H

OH

CHO

Sia2BH: di(sec-isoamil)borano (disiamilborano)

enol (no se aisla)

(j) Alquilación del anión 1,3-ditiano

+

1) Bu-Li +

1) Bu-Li

S

S

S 2) 1º R-X

H 1, 3 ditiano

S

O

H , HgCl2 H2 O

S

S

2) PhCH2Br

S H

H

R

1, 3 ditiano

H , HgCl2 H2 O S

O CH2Ph

H

CH2Ph

tioacetal

R aldehido

tioacetal

(k) A partir de nitrilos

CH2CHO

CH2CN 1) DIBAL-H/Hexano, - 78º 2) H2O

(l) A partir de RX 1º.

1) DMSO CH2Br

H3C

2) H2O/OH-

CHO

H3C

2.- Formación de cetonas (a).- Oxidación de alcoholes secundarios

OH

O CrO 3/H2Cr 2O7

H3C

H3C

CH3

CH3

(b).- Ozonólisis de alquenos

(c).- Acilación de Friedel-Crafts

Esta reacción no ocurre si en el anillo existieran grupos (d) Hidratación de alquinos R

CH

O

O

H2O

R

R HgSO4/H2SO4

desactivantes como el –NO2. R puede ser alquilo o arilo CH

H2O HgSO4/H2SO4

R CH3

CH3

(e).- Reacción de diorganocupratos con cloruros de ácidos

f) Alquilación doble de los 1,3 ditianos

129

W. Rivera M. O

+

1) Bu-Li

S

S

S

2) 1º R-X

H

1, 3 ditiano

S

S 2) 1º R1-X

S

1) Bu-Li

R1

H2 O

R

S

S

2) C2H5Br

OH

O 2) R1Li R

R

H3 O

R1

O

H2 O

OH

O H3O

2CH3Li

C2 H 5

H3 C

cetona

OLi CH3

+

CH3

OLi

R R1

h) a partir de nitrilos

O

N

N

MgX

CH3 1) CH 3CH2CH2MgBr 2) H 3O

R1 → RCOR‟ R-CN + R´MgX → R 8º R‟-li i) A partir de cloruros de acilo con organocadmio Mg Cd(Cl)2 (Ar) R-MgX (Ar)R-X éter seco

+

Butirofenona

(Ar) 2 R2Cd O

O (Ar) 2 R2Cd

S

H 3 C C2 H5 tiocetal

C 2 H5

O

+

OH dianión

OH

S 2) 1º CH3-Br S

S

tioacetal

cetona

g) A partir de ácidos carboxílicos utilizando organolitios

H , HgCl2

1) Bu-Li

H

1, 3 ditiano

R1 R tiocetal

R

tioacetal

O

+

H , HgCl2

1) Bu-Li

R1

O 1) mezcla 2) H3O

+

(Ar)R

Cl

se mezclan

n-Pr

Cd Cl

R1

juntos

O

+

H H2 O

n-Pr Ph

2

j) Síntesis acetoacética

k) Descarboxilación de ácidos -cetónicos y malónicos.

Otra posibilidad:

7.4. REACCIONES DE ALDEHIDOS Y CETONAS Oxidación de Aldehídos y Cetonas Los aldehídos son rápidamente oxidados para producir ácidos carboxílicos, pero las cetonas no son reactivas hacia la oxidación excepto en condiciones muy vigorosas. Esta diferencia de comportamiento es consecuencia de las diferencias estructurales entre los dos grupos funcionales: Los aldehídos tienen un protón -CHO que puede ser extraído con facilidad durante la oxidación, pero no así las cetonas.

130

W. Rivera M.

Muchos agentes oxidantes convierten aldehídos en ácidos carboxílicos, entre ellos el ácido nítrico caliente y el permanganato de potasio, pero el reactivo de Jones, CrO3 en ácido sulfúrico acuoso, es una elección más común a la pequeña escala del Heptanal laboratorio. Las oxidaciones de Jones ocurren con rapidez a temperatura ambiente y tienen buenos rendimientos de productos

ácido heptanoico (85%)

Un inconveniente de la oxidación de Jones es que las condiciones en que se realiza son ácidas, y las moléculas sensibles pueden experimentar descomposición catalizada por ácido. Cuando existe esta posibilidad de descomposición, con Benzaldehído Ácido benzoico frecuencia las oxidaciones de aldehídos se realizan usando una solución diluida de óxido de plata, Ag2O, en amoniaco acuoso (reactivo de Tollens). Las cetonas son inertes a la mayoría de los agentes oxidantes comunes, pero experimentan con lentitud una reacción de ruptura cuando se tratan con KMnO4 alcalino caliente. El enlace carbono-carbono próximo al grupo carbonilo se rompe, y se producen fragmentos de ácidos carboxílicos. La reacción sólo es útil para cetonas simétricas como ciclohexanona, puesto que a partir de cetonas no simétricas se forman mezclas de productos.

Ciclohexanona

Ácido hexanodioico (79%)

Reacciones de Adición Nucleofílica de Aldehídos y Cetonas La reacción más importante de aldehídos y cetonas es la reacción de adición nucleofílica. Un nucleófilo ataca al átomo de carbono del grupo carbonilo, electrófilo, en una dirección aproximadamente perpendicular al plano de los orbitales sp2 del carbonilo. El carbono carbonílico experimenta una hibridación de sp2 a sp3, y se produce un ión alcóxido intermediario con configuración geométrica tetraédrica. El nucleófilo atacante puede tener carga negativa (Nu: -) o ser neutro (:Nu-H). Sin embargo, en este último caso suele tener un átomo de hidrógeno que puede ser eliminado posteriormente.

algunos nucleófilos con carga negativa

Algunos nucleófilos neutros

HOHR3CRONCH2O ROH H3N RNH2

ión hidróxido ión hidruro un carbanión un ión alcóxido ión cianuro agua un alcohol amoniaco una amina

La adición nucleofílica a cetonas y aldehídos suele tener dos variantes. (1) El intermedio tetraédrico puede ser protonado para formar un alcohol, o (2) el átomo de oxígeno del carbonilo puede eliminarse (como HO- o como H2O) para formar un nuevo doble enlace carbono-nucleófilo.

(1)

(2)

131

W. Rivera M.

Las principales reacciones estudiadas hasta el momento, se ilustran en la roseta siguiente:

7.4.1. REACTIVIDAD RELATIVA DE ALDEHÍDOS Y CETONAS Los aldehídos son en general más reactivos que las cetonas hacia la sustitución nucleofílica por razones tanto estéricas como electrónicas. Por razones estéricas, porque la presencia de dos sustituyentes relativamente grandes en las cetonas, contra un solo sustituyente grande en los aldehídos, hace que los nucleófilos atacantes puedan aproximarse con mayor facilidad a los aldehídos. Electrónicamente, el mayor grado de polaridad del grupo carbonilo de los aldehídos los hace más reactivos que las cetonas. Las reactividades se pueden resumir del siguiente modo:    

Aldehídos > cetonas Alifáticas > aromáticas Menos impedidas > mas impedidas Cíclicas > no cíclicas

7.4.2. RESUMEN DE REACCIONES DE ADICIÓN NUCLEOFÍLICA EN ALDEHIDOS Y CETONAS REACCIONES 1.- Adición de hidruro: Reducción

EJEMPLOS

b) Reducción química: LiAlH4 después H3O+ ó NaBH4 después H3O+

Agentes reductores: a) Hidrogenación catalítica: H2 y Pd, Pt, Ni o CuCrO2 2.- Adición de reactivo de Grignard

3.- Adición de reactivo organolitio

O

O R1

RLi

éter anhidro

R2

H3O

+

éter

H3 O

+

n-Bu

OH

n-Bu-Li

R OH

anhidro

R1 R2

Funciona bien con cetonas fuertemente impedidas

132

W. Rivera M.

4.- Adición de HCN: Cianohidrinas

5.- Adición de aminas primarias: Iminas

Butanona

Iminas

Imina de Butanona

Por ejemplo: (a) Con hidroxilamina : NH2 -OH se obtiene ; Oximas, R2C=NOH (b) Con hidrazina, NH2 -NHCONH2 se obtiene; semicarbazonas, R2C=N-NHCONH2

Ciclohexanona

Oxima de Ciclohexanona

(c) Con 2,4-dinitrofenilhidrazina, NH2 NH-C6H4(NO2 )2 se obtiene la 2,4dinitrofenilhidrazonas, R2C=NNH-C6H4(NO2 )2 Benzaldehído

Semicarbazona de benzaldehído

6.- Adición de aminas secundarias: Enaminas

7.- Reducción de Wolff-Kishner

8.- Reducción de Clemmensen O R1

O Zn(Hg)/HCl

Zn(Hg)/HCl

calor

R1

calor R2

R2 aldehido o cetona

9.- Adición de alcoholes: Acetales

10.- Reacciones de Oxidación de Aldehídos

K 2Cr 2O 7, H2SO 4

K 2Cr 2O 7, H2SO 4

O R

O

calor R

calor H

O

KMnO 4/OH, H 2O

Ag(NH3)2

+

Et

O Et

calor H

OH

calor KMnO 4/OH, H 2O

Ag(NH3)2

+

OH

pr. de Tollens

pr. de Tollens

133

W. Rivera M.

11.- Adición de tioles: Tioacetales

12.- Desulfuración de tioacetales con níquel Raney

13.- Adición de iluros de fósforo: Reacción de Wittig

Adición Nucleofílica de H2 O: Hidratación Los aldehídos y cetonas reaccionan con agua para producir 1,1-dioles o dioles geminales (llamados comúnmente gem-dioles). La reacción de hidratación es reversible; los gem-dioles pueden eliminar agua para regenerar cetonas o aldehídos. La posición exacta del equilibrio entre gem-dioles y cetonas o aldehídos depende de la estructura del compuesto carbonílico. Aunque en la mayoría de los casos el equilibrio favorece fuertemente al compuesto carbonílico. La adición nucleofílica de agua a cetonas y aldehídos es un proceso lento en agua pura, pero se cataliza tanto con ácido como con base. Si bien como en todas las reacciones catalizadas en ácido o en base no cambian la posición del equilibrio, influyen fuertemente en la velocidad de la reacción de hidratación. PROBLEMAS PROPUESTOS I. Proponer rutas de síntesis factibles para las siguientes moléculas: OH

CHO

C2H5

O

Br O 2N

Cl

El ión hidróxido como nucleófilo se une al grupo carbonilo de la cetona o del aldehído para producir un ión alcóxido como intermediario.

El catalizador ácido protona al átomo del carbonilo, básico, haciendo de la cetona o aldehído un mucho mejor aceptor de nucleófilo.

El ión alcóxido (básico) como intermediario extrae un protón (H+) del agua para formar un gem-diol como producto y regenerar el ión hidróxido que catalizó la reacción.

La adición nucleofílica de agua, neutra, produce un gem-diol protonado.

Mecanismo de la hidratación catalizada por Base

La pérdida del protón regenera el catalizador ácido y forma como producto un gem-diol neutro. Mecanismo de la hidratación catalizada por Ácido

134

W. Rivera M.

Adición Nucleofílica de HCN: Cianohidrinas. Los aldehídos y las cetonas no impedidas reaccionan con HCN para producir cianohidrinas, RCH(OH)CN, por tratamiento con HCN, el benzaldehído forma la cianohidrina llamada mandelonitrilo, con un rendimiento del 88%. La reacción ocurre muy lentamente con HCN puro, pero es rápida cuando se agrega una cantidad mínima de base o ión cianuro. Es posible entender este resultado recordando que el HCN, es un ácido débil con pKa = 9.1, no se disocia ni es nucleófilo Sin embargo, el ión cianuro es fuertemente nucleófilo, la adición a cetonas y aldehídos ocurre por la vía típica de adición nucleofílica. La protonación del intermediario tetraédrico aniónico produce la cianohidrina y regenera el ión cianuro: Benzaldehído Mandelonitrilo (88%).

La formación de cianohidrinas es útil debido a las reacciones posteriores que puede experimentar. Por ejemplo, los nitrilos (RCN) pueden reducirse con LiAlH4 para producir aminas primarias (RCH2NH2), y también hidrolizarse con ácido acuoso para formar ácidos carboxílicos. Por tanto, la formación de cianohidrinas constituye un método para transformar aldehídos o cetonas en otros grupos funcionales al mismo tiempo que alarga la cadena en un átomo de carbono.

2-Amino-1-feniletanol Ácido mandélico (90%)

Adición Nucleofílica de Reactivos de Grignard: Formación de Alcoholes. La síntesis de alcoholes por reacción de reactivos de Grignard con cetonas y aldehídos es simplemente una adición nucleofílica. Las adiciones de Grignard suelen ser irreversibles. Para más detalles véase capítulo de alcoholes y reactivos organometálicos

Carbonilo

Alcohol

Adición Nucleofílica de Hidruro: Reducción. La reducción de aldehídos y cetonas para producir alcoholes es otra reacción de adición nucleofílica cuyo mecanismo ha sido estudiado anteriormente. Adición Nucleofílica de Aminas: Formación de Iminas y Enaminas. Las aminas primarias, RNH2, experimentan adición a los aldehídos y las cetonas para producir iminas, R2C=NR. Las aminas secundarias hacen lo mismo para producir enaminas (eno + -amina; amina insaturada). Una imina

Una enamina

135

W. Rivera M.

Mecanismo de la formación de imina:

El ataque nucleofílico a una cetona o un aldehído por el par electrónico de una amina forma un intermediario tetraédrico dipolar.

El grupo “G” puede ser:

Producto final

G = H, (NH2 -H) Amoníaco

Imina

G = -OH, (NH2 -OH) Hidroxilamina

Oxima Hidrazona

El catalizador ácido protona el oxígeno del hidroxilo.

G = -NH2 , (NH2 -NH2 ) Hidracina

El electrón no compartido del nitrógeno libera agua, formando un ión iminio

G = R, (NH2 -R) Amina primaria

Imina

G = -NHC6H5 (NH2 NHC6H5) Fenilhidracina

Fenilhidrazona

Luego se transfiere un protón del nitrógeno al oxígeno, lo que produce una carbinolamina neutra.

La pérdida de H+ del nitrógeno genera la imina (en el caso de ser amina) como producto final

G = -NHCONH2 (NH2 NHCONH2 )

Semicarbazona

Semicarbazida

PROBLEMAS PROPUESTOS I. Diseñe métodos de síntesis adecuados para preparar cada uno de los compuestos siguientes, utilizando materiales de partida simples y asequibles. OH

O H

O

O

O

NO2

Br SO 3H

O 2N

NO2

Br

NO2

Las enaminas se forman cuando una cetona o un aldehído reaccionan con una amina secundaria, R2NH. Hasta la fase del ión iminio, el proceso es idéntico al de formación de iminas, pero en este punto no existe un protón en el nitrógeno que pueda ser perdido para producir un producto neutro. En cambio, se pierde un protón del átomo de carbono alfa y se obtiene una enamina.

Ciclohexanona

Enamina de la ciclohexanona

136

W. Rivera M.

Mecanismo de formación de una enamina: La adición nucleofílica de una amina secundaria a una cetona o un aldehído, seguida de la transferencia de un protón del nitrógeno al oxígeno, produce una carbinolamina intermediaria en la vía normal.

La protonación del hidroxilo por el catalizador ácido convierte aquél en un mejor grupo saliente. La eliminación de agua por el par electrónico del nitrógeno genera un ión iminio intermediario.

La pérdida de un protón del átomo de carbono alfa forma la enamina como producto y regenera el catalizador ácido.

Adición Nucleofílica de Hidrazina Reacción de Wolff - Kishner. Una variante importante de la formación de iminas anteriormente descritas es el tratamiento de una cetona o aldehído con hidrazina (H2N-NH2), en presencia de KOH. Esta reacción, descubierta independientemente en 1911 por Ludwig Wolff en Alemania y por N. M. Kishner en Rusia, es un método sintético en extremo valioso para la conversión de cetonas o aldehídos en alcanos, R 2C=O → R2CH2. El mecanismo de reacción se describe en el siguiente cuadro: La reacción de la cetona o el aldehído con la hidrazina produce una hidrazona en la forma normal. La base extrae uno de los protones débilmente ácidos del -NH2 , produciendo un anión hidrazona. Este anión tiene una forma de resonancia “alílica” que coloca la carga negativa en el carbono y el doble enlace entre los nitrógenos.

La protonación del anión hidrazona se realiza en el carbono y produce un intermediario neutro.

Entonces la pérdida del nitrógeno inducida por la base produce un carbanión, que se protona para formar un alcano neutro como producto.

137

W. Rivera M.

Ciclopropano carbaldehído

Metilciclopropano (72%)

La reacción de Wolff - Kishner frecuentemente se realiza a 240ºC en dietilenglicol a ebullición como solvente, pero una modificación en la cual se usa dimetilsulfóxido como solvente permite que el proceso ocurra a temperatura cercana a la ambiental. Reducción de Clemmensen: Además de la reacción de Wolff-Kishner, existe un segundo proceso, llamado reducción de Clemmensen, que también realiza la conversión de cetonas o aldehídos a los alcanos correspondientes. La reducción de Clemmensen, cuyo mecanismo es complejo y no se comprende del todo, implica el tratamiento del compuesto carbonílico con amalgama de cinc, Zn (Hg) y HCl acuoso concentrado.

Propiofenona

Propilbenceno (86%)

Esta reacción se usa principalmente cuando la cetona o el aldehído iniciales son sensibles a las condiciones fuertemente básicas que se requieren para la reducción de Wolff-Kisner. Adición Nucleofílica de Alcoholes: Formación de Acetales. Cetonas y aldehídos reaccionan en forma reversible con alcoholes en presencia de un catalizador ácido para producir acetales, R2C(OR’)2, antiguamente también llamados cetales.

Cetona/aldehído

La adición nucleofílica inicial del alcohol al grupo carbonilo produce un hidroxiéter llamado hemiacetal, análogo al gem-diol formado por la adición de agua. Los hemiacetales se forman de manera reversible, normalmente con el equilibrio en favor del compuesto carbonílico. Sin embargo, en presencia de ácido puede ocurrir una reacción posterior.

Un Acetal

Una cetona

Un hemiacetal

Un acetal

La protonación del grupo hidroxilo, seguida por la pérdida de agua a través de un mecanismo tipo E1, forma un catión (un ión oxonio, R3O+) que une entonces un segundo equivalente de alcohol para producir el acetal. Los acetales son compuestos extremadamente útiles, debido a que pueden actuar como grupos protectores de cetonas y aldehídos. Algunas veces sucede que el grupo funcional interfiere en las reacciones químicas que se intentan en otro 4-Oxopentanoato de etilo 5-Hidroxi-2-pentanona lugar de una molécula compleja. Por ejemplo, si se deseara reducir solamente el grupo éster del 4-oxopentanoato de etilo, el grupo ceto interferiría. El tratamiento del cetoéster para formar un diol como producto. El problema anterior, puede evitarse protegiendo al grupo ceto como un acetal con LIAlH4, reduciría el grupo ceto como el grupo éster,

138

W. Rivera M.

Mecanismo de la formación de un acetal catalizado por ácido:

La protonación del oxígeno carbonílico polariza fuertemente al grupo carbonilo, y activa a éste para el ataque nucleofílico por el par no compartido del oxígeno del alcohol.

La pérdida de un protón produce un hemiacetal neutro como intermediario tetraédrico.

La protonación del hidroxilo del hemiacetal lo convierte en un buen grupo saliente. La deshidratación produce un ión oxonio como intermediario. La adición de un segundo equivalente de alcohol origina un acetal protonado. La pérdida de un protón forma el acetal neutro como producto.

El la práctica, es conveniente usar etilenglicol (HOCH2CH2OH) como el alcohol y así formar un acetal cíclico. El mecanismo de formación de un acetal cíclico usando un equivalente de etilenglicol es exactamente el mismo que cuando se usan dos equivalentes de metanol u otro monoalcohol. La única diferencia es que ahora los dos grupos alcohol están en la misma molécula y no en dos moléculas Adición Nucleofílica de Tioles: Formación de Tioacetales. Los tioles, RSH, experimentan adición a aldehídos y cetonas por una ruta reversible catalizada por ácido para producir tioacetales, R‟2C(SR)2. Como es de esperar, el mecanismo de formación de un tioacetal es idéntico en todos los aspectos al de formación de un acetal, con la excepción de que se usa un tiol en vez de un alcohol. A menudo se emplea etanoditiol; el tioacetal se forma rápidamente y con alto rendimiento.

3-Metilciclohexanona

Un tioacetal (96%)

Los tioacetales son útiles debido a que experimentan desulfuración cuando se tratan con níquel pulverizado de preparación especial llamado níquel Raney (Ni Raney). Dado que la desulfuración extrae azufre de una molécula reemplazándolo por hidrógeno, la formación de un tioacetal seguida de la desulfuración con níquel Raney es un excelente método para la reducción de cetonas o aldehídos a alcanos. 139

W. Rivera M.

Cetona/Aldehído

Tioacetal

Alcano

Adición Nucleofílica de Iluros de Fósforo: Reacción de Wittig Cetonas y aldehídos se convierten en alquenos por medio de la reacción de Wittig. En este proceso, un iluro de fósforo, R2C=(C6H5)3, se une a una cetona o un aldehído para producir un intermediario dipolar llamado betaina. La betaína intermediaria en la reacción de Wittig no se aísla; se descompone para producir un alqueno y óxido de trifenilfosfina. El resultado neto es el reemplazo del oxígeno del carbono por el fragmento orgánico que esencialmente estaba unido al fósforo. Los iluros de fósforo necesarios para la reacción de Wittig se producen fácilmente por una reacción S N2 de halogenuros de alquilo 1º y algunos 2º (pero no terciarios) con trifenilfosfina, R3P, son excelentes nucleófilos en reacciones SN2, con altos rendimientos de sales cristalinas de tetraorganofosfonio. El protón en el carbono próximo al fósforo con carga positiva es débilmente ácido y puede extraerse con bases como hidruro de sodio o butil-litio (BuLi) para generar el iluro neutro. (reactivo de Wittig), Por ejemplo:

Trifenilfosfina

Metilentrifenilfosforano

La reacción de Wittig es extremadamente útil, y a partir de combinaciones apropiadas de fosforanos y cetonas o aldehídos es posible elaborar una gran cantidad de alquenos mono, di- y trisustituídos. Sin embargo, no pueden elaborarse alquenos tetrasustituídos debido presumiblemente al impedimento estérico de la reacción. Mecanismo de la reacción de Wittig:

Reacción de Cannizzaro: Cuando un aldehído sin hidrógenos en el carbono adyacente al grupo -CHO (como el benzaldehído) se calienta en presencia de ión hidróxido, ocurre Benzaldehído Ácido benzoico Alcohol bencílico una reacción de dismutación en la cual se producen un equivalente de ácido carboxílico y descubierta en 1853 por S. Cannizzaro, a lo cual se debe su nombre reacción un equivalente de alcohol. La reacción fue de Cannizzaro 140

W. Rivera M.

La reacción de Cannizzaro ocurre por adición nucleofílica de ión hidróxido al aldehído para formar un intermediario tetraédrico, que libera ión hidruro como grupo saliente. Un segundo equivalente de aldehído acepte entonces el ión hidruro en otro paso de adición nucleofílica. El resultado neto es que una Intermediario tetraédrico molécula de aldehído experimenta sustitución acílica de hidruro por convertirse en un ácido, mientras que una segunda molécula de aldehído experimenta una adición de hidruro y, por tanto, se reduce para convertirse en un alcohol hidróxido, de modo que se oxida para La reacción de Cannizzaro tiene pocas aplicaciones prácticas y se limita al formaldehído y los benzaldehídos sustituidos. Aldehídos y Cetonas con Iluros de azufre como reactivos de transferencia de metilenos: Los iluros de azufre son nucleófilos y al igual que en la primera etapa de la reacción de Wittig, atacan al carbonilo de aldehído o cetona para dar betaínas azufradas. Sin embargo, a diferencia de las betaínas fosforadas en dichos aductos el sulfuro de del ión alcóxido con formación de un oxaciclopropano. De esta forma, el iluro de dimetilo, que actúa como buen grupo azufre actúa como agente de transferencia de metileno. saliente es desplazado por ataque nucleofílico El iluro de azufre se prepara a partir de dimetilsulfuro y yoduro de metilo y posterior tratamiento básico con BuLi en THF, en un proceso análogo al reactivo de Wittig.

Ejemplos:

Ciclohexanona

Betaína azufrada

(82%)

Oxidación de Baeyer - Villiger El carbono carbonílico de los aldehídos y cetonas puede ser atacado por el grupo hidroxilo de un ácido peroxicarboxílico como si éste procediera de un alcohol. El resultado es un análogo de un hemiacetal con un grupo peróxido. Estos productos no son estables y se descomponen a través de un estado de transición de ocho electrones. En el aducto obtenido a partir de un aldehído, es el hidrógeno el que migra para dar dos ácidos carboxílicos. Uno se forma por oxidación del aldehído, siendo el otro el correspondiente al ácido peroxicarboxílico original. En el aducto migra de manera análoga para dar un éster.Esta transformación de denomina obtenido a partir de las cetonas, un grupo alquilo oxidación de Baeyer-Villiger 141

W. Rivera M.

Ejemplos:

Ciclohexanona

Butanal

Butanona

ε-lactona (90%)

Acetato de etilo (72%)

Ácido butanoico

Con cetonas asimétricas es en principio posible obtener dos ésteres diferentes. A partir de una serie de experimentos se ha establecido una lista de “aptitudes migratorias”, la cual indica la facilidad relativa de migración de varios sustituyentes. Este orden depende de la estabilidad del carbocatión en el carbono que migra. Aptitudes migratorias en la reacción de Baeyer-Villiger H > terciario > ciclohexilo > secundario ~ fenilo > primario > metilo 7.5. PROBLEMAS RESUELTOS 1. ¿Como efectuaría las siguientes transformaciones químicas? O

Estrategia: La MOb 57, es una cetona metílica asimétrica, siendo uno de los sustituyentes el grupo n-butilo, que puede prepararse a partir del alquino de partida, por reducción parcial y halogenación posterior del alqueno resultante. La cetona metílica se obtiene a partir de la introducción del grupo acetiluro, en el derivado

(MOb 57) HgSO 4

H2/Lindlar

H2SO4

Br HBr/H2O2

CNa

halogenado de la molécula inicial, por la acción de la sal mercúrica.

Estrategia: Comparando la estructura del aldehído MOb 58, con el isobutano como material de partida, se puede concluir que es necesario transformar un grupo metilo del isobutano en un grupo funcional para que se constituya en un precursor adecuado del aldehído final. Ello ocurre si la molécula precursora se trata de un alcohol, que puede ser oxidado por el reactivo de Collins. El alcohol puede tener como precursor a un alqueno, que requiere ser hidratado en condiciones antimarkovnikov, esto se da con la hidroboración – oxidación. El alqueno requerido es resultado de la deshidrohalogenación de un derivado halogenado del material de

Estrategia: Si bien la MOB 59, una cetona metílica puede obtenerse a partir de un acetileno, el hecho de que el mismo tenga el doble de átomos de C del alcohol inicial, hace pensar que de éste se puede obtener el nucleófilo vía formación de un Grignard y el aldehído necesarios, para preparar el alcohol precursor de la molécula final, que se desea sintetizar.

(MOb 58) H CHO

H Br 2/hv

PCC H Br

CH 2OH 1) BH3, THF 2) -OH, H2O2

NaOH/alc

partida. O (MOb 59)

OH PCC PCC

OH

PBr3 Br

Mg THF

MgBr 2) H3O

+

CHO

142

W. Rivera M.

Estrategia: La MOb 60, es un ceto alcohol, con dos átomos de C más en una de sus cadenas, referida a la molécula de partida. Esto conduce a generar dicho alcohol por la apertura de un epóxido de etilo, con un nucleófilo, El nucleófilo lo provee, el Grignard que se forma a partir del material de partida, previa protección del grupo cetónico como acetal cíclico con etanodiol en medio ácido leve.

O

O Br H

OH (MOb 60)

+

1)

OH OH O

O

O

O

Br

MgBr

O

2) H3O

+

Mg, THF

Estrategia: El grupo funcional aldehído de la MOB 61, se

CHO (MOb 61)

Br

obtiene a partir de la oxidación de un alcohol primario como molécula precursora. El alcohol se prepara por la hidroboración – oxidación de un alqueno formado previamente por la deshidrohalogenación de la molécula de partida en medio básico.

t-BuOK CH 2OH

PCC

1) BH3,THF 2) -OH/H2O 2 O

Estrategia: La ciclohexanona, MOb 62, se obtiene por oxidación de un alcohol

(MOb 62)

secundario, que tiene como molécula precursora un alqueno que fue hidratado por el método de oximercuración – desmercuración.

PCC

NBS, hv OH

A su vez el alqueno se forma por deshidrohalogenación del derivado halogenado (bromado) del ciclopentano, material de partida.

Br

t-BuOK

1) Hg(AcO)2/H2OO 2) NaBH4/EtOH

2. Proponer un plan de síntesis para las moléculas objetivo (63 – 70), a partir de materias primas simples. Estrategia: El acido insaturado MOb 63, puede prepararse por la hidrólisis acida de un nitrilo también insaturado. El nitrilo tiene como molécula precursora una cianohidrina, que es deshidratada por la acción del POCl3. La cianohidrina se prepara por acción del HCN sobre un aldehído que es obtenido por oxidación del alcohol primario 2metilpropanol. El alcohol primario se prepara por hidroboración de un alqueno formado.

H3O COOH

+

HCN

CN

PCC CN

OH

CHO

(MOb 63) POCl3

CH 2OH O 1) BH3, THF

Ph3P=CH2

2) -OH/H2O 2

entre la cetona y un trifenil fosforano metílico, mediante la reacción de Wittig 1) CH2OHCH 2OH/H

Estrategia: Para preparar la función cetona de la MOb 64, se oxida un alcohol como precursor, protegiendo previamente el grupo funcional CHO, con un diol. El alcohol se forma a partir de la reacción de un Grignard, formado de un haluro vinculado a la estructura de la molécula inicial y el acetaldehído.

2) KMnO4/neutro OHC

3) H2SO4 dil./calor

O

CH 3CHO

(MOb 64) OHC

OH 2) H3O

+

MgBr OHC

El haluro requerido se forma a partir de la halogenación del 4-metilbenzaldehido por NBS. El aldehído se prepara a partir de la formilación del tolueno de partida por el método de Gattermann -Koch

+

NBS/THF

Br

Mg/THF

OHC

CO 2, HCl/Cu

OHC

143

W. Rivera M.

Estrategia: La estructura heterocíclica de la MOb 65, un derivado del hidropyrazol, muestra la presencia de dos átomo de nitrógeno ligaos entre si, lo que hace pensar que la hidracina (NH2 NH2 ), participa en dicha conformación. Con este propósito se requiere de un compuesto dicetónico para formar las iminas correspondientes.

2

t-BuOK NH

OH

N

HgSO4 H2SO4

O

NH

CNa

N

(MOb 65)

NH2

H2N

O NH2 N

O t-BuOK

CH 2Cl 2 O

Estrategia: El doble enlace de la MOb 66, puede

CH 3CH 2COCl

AlCl3

formarse por deshidratación de un alcohol o la reacción regioespecífica de Wiitig, que es lo que se asume. Esta estrategia genera dos moléculas precursoras, (por lo tanto una síntesis convergente) fáciles de preparar por medio del uso adecuado de la acilación de Friedel- Crafts. Como se puede ver en el diseño propuesto. Los materiales de partida son el benceno y tolueno.

Ph3P

1) LiAlH4 2) PBr3 3) Ph3PLi

O AlCl3

OCH2CH 2N(CH 3)2

COCl

(MOb 66)

1) KMnO4/OH-, calor 2) SOCl2

Estrategia: De la estructura de la MOb 67, se puede vislumbrar que el mejor precursor de la misma es una cetona, que forma el alqueno por una reacción de Wittig, a su vez la cetona es parte de una amida, por lo que se prepara la misma por reacción entre el haluro de benzoilo y la pirrolidina. Ello significa que el material de partida puede ser el tolueno

Ph3P=CH2

N

N H

N

COCl

(MOb 67)

O 1) KMnO4/OH, calor 2) SOCl2

H N

Estrategia: La molécula precursora el

prolintano, MOb 68, es una enamina que ha sido reducida a la amina. La cetona requerida se forma entre el bromuro de propil magnesio y el benzonitrilo, lo que orienta que los materiales de partida serán el tolueno y el n-propanol.

CH 3CH2CH2OH

1)PBr3 2) Mg/THF

N (MOb 68)

2)H3O

Prolintano

CH 3CH 2CH2MgBr

O

CH2CN 1) NBS 2) NaCN

Estrategia: La metanfetamina (MOb 69), tiene como precursora un amino alcohol, que por deshidratación y reducción catalítica, origina la misma. La molécula precursora a su vez se prepara del compuesto cetónico correspondiente, que ha sido aminado por una reacción básica entre un haluro y una amina. Esta ruta conduce al benceno como material de partida

+

HO

NaBH4 NH

O

AlCl3

CH 3CH 3COCl

NH O

NH

1) HF seco Metanfetamina (MOb 69)

2)H2/Pd-C

+

1) Br2/H

2) CH3NH 2

Es importante recordar, que los diseños de síntesis propuestos hasta el momento, están concebidos en base a las reacciones hasta el momento estudiadas, razón por la cual es necesario destacar que es posible proponer otras rutas en base a otras reacciones que se irán estudiando.

144

W. Rivera M. NH2

Estrategia: La molécula objetivo 70, es un buen ejemplo, que muestra como se hacen uso de reacciones básicas y simples para poder construir dicha molécula.

NH Cl

1) NBS 2) NaBH4 OH

Cl Cl Br

Cl

OH

(MOb 70)

Sin embargo existen otras reacciones que podrían disminuir el número de etapas de la síntesis de manera considerable.

HgSO4 H2SO4

O 1) H2SO4 ( 1: 1) Cl

2) NaOH, al c.

Cl

Cl Cl 2/AlCl3 Cl Cl

Zn/KOH Br

Br2/CCl 4

Br

SO3H 1) H2SO4 conc

SO3H

2) Cl 2/hv Al Cl3

CH 3CH 2Cl

7.6. PROBLEMAS PROPUESTOS II 1. Complete las reacciones que se indican. Si no ocurre reacción escriba N.R. OH

a.

Na2Cr2O7

CH3 CH CH3

b. c. d.

H+ / H2O / cool

SOCl2

benzoic acid

LiAl(O-t-Bu)3H

reflux

CH3 CH CH CH3

CH3 CH2 OH

PBr3

O3

Zn / H2O

KCN

H+

SOCl2

i-Bu2AlH

H+ / H2O

H2O CH2CH2CH2OH CrO3

e.

H+ / H2O

f.

(CH3CH2-)2CuLi

Hg+2 / H+ / H2O CH3 CH2 C CH

g.

SOCl2 reflux

reflux

NaOH(aq)

CH3 CH2 CH2 Br

PCC

O

h.

Cl AlCl3 CH2 CH2 Br

i.

S

S

ButLi

H3O+ HgCl2

H

H

145

W. Rivera M.

j.

benzoic acid

H3O+

2 CH2CH3-Li

2. Partiendo de materiales simples y asequibles, proponer un plan de síntesis para las moléculas que se indican: O NO 2

N

N OH

H3CO

N

O

N

OCH3 O

O

O

3. Proponer las reacciones que justiquen la transformación que se indica. Pueden ser en varios pasos y podrá utilizar los reactivos que sean necesarios: O

O

CH2OH

CH2OH

CHO

O

OH

CHO

O

O

O

OH

O

CHO

OH

CHO

OH

O

OH

CH 2OH

COCH 3

OH

OH

CH(OH)COOH

CHO

CH 3CO(CH 2)4COCH 3

C2H5

CH 3CH 2CHO

O

CO 2C2H5

CHO

O

O

COC 2H5

CH2OH

O

OH O

COOC2H5

CO2C2H5

OH O

4. Justificar la siguiente transformación química. O O N t-Bu

146

W. Rivera M.

CAPÍTULO 8 LOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS: REACCIONES DE ENLACE MÚLTIPLE POLAR Los ácidos carboxílicos Constituyen una muy importante clase de compuestos, no sólo en la industria de síntesis química, sino también en los procesos biológicos. Muchos de los compuestos de fundamental significación biológica son ácidos carboxílicos, o sus derivado, éstos incluyen las grasas y las proteínas, dos de las tres clases de productos alimenticios. Las conversiones químicas de los ácidos carboxílicos y sus derivados forman parte de los procesos vitales de las plantas, animales y microorganismos. En el presente capítulo se describirán los aspectos fundamentales de la química básica de los ácidos carboxílicos y sus derivados más importantes serán tema del capítulo siguiente. Algunos ejemplos importantes de estas moléculas son el ácido cólico, uno de los principales componentes de la bilis humana, y los ácidos alifáticos de cadena larga como el ácido oleico y el ácido linoleico, precursores biológicos de grasas y otros lípidos. También se encuentran en la naturaleza muchos ácidos carboxílicos saturados simples. Por ejemplo, el ácido acético, CH3CO2H, es el principal componente orgánico del vinagre; el ácido butanoico, CH3CH2CH2CO2H, es el que da el olor a la mantequilla rancia, y el ácido hexanoico (ácido caproico), CH3(CH2 )4CO2H, es la causa del inconfundible olor de las cabras. 8.1. ESTRUCTURA Y PROPIEDADES FÍSICAS Cuando se une un grupo hidroxilo a un grupo carbonilo se forma un nuevo grupo funcional, el grupo carboxilo, dando lugar a los ácidos carboxílicos. Este nuevo grupo suele representarse como -COOH o -CO2H. Dado que el grupo funcional ácido carboxílico esta relacionado estructuralmente con las cetonas y con los alcoholes, podría esperarse ver algunas propiedades familiares a ellos. En efecto, los ácidos carboxílicos son similares a las cetonas y a los alcoholes en algunos aspectos, aunque también tienen grandes diferencias. Como en las cetonas, el carbono carboxílico tiene hibridación sp2, con ángulos de enlace de 120º aproximadamente. Al igual que los alcoholes, los ácidos carboxílicos están fuertemente asociados por puentes de hidrógeno entre las moléculas. Este hecho hace que los ácidos carboxílicos tengan un punto de ebullición bastante alto con respecto a los alcoholes de peso molecular comparable. Propiedades químicas de los Ácidos:

Formación de dímeros (aumenta el p.eb.)

Dos puentes de hidrógeno

8.2. ACIDEZ Y BASICIDAD DE LOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS Los ácidos carboxílicos tienen un pKa bajo (pH menor que 7.0) es decir son compuestos ácidos. Por lo tanto la desprotonación para dar carboxilato es relativamente fácil, mientras que la protonación es más difícil. Suelen reaccionar con bases como el hidróxido de sodio y bicarbonato de sodio para formar las sales correspondientes.

Un ácido carboxílico (Poco soluble en agua)

Una sal de ácido carboxílico (Soluble en agua)

Los ácidos carboxílicos suelen disociarse ligeramente en soluciones acuosas para formar H3O+ y el anión carboxilato, RCOO-. Como en todo ácido, es posible definir una constante de acidez, Ka.

147

W. Rivera M.

Casi en la mayoría de los ácidos carboxílicos, la constante de acidez Ka es del orden de 10-5, que corresponde a un pKa de 4.72. 8.3. NOMENCLATURA DE LOS ÁCIDOS CARBOXILICOS Muchos de los ácidos comúnmente conocidos se obtuvieron primero a partir de fuentes naturales, especialmente de grasas y aceites. En consecuencia, los ácidos normales (de cadena no ramificada) se llaman ácidos grasos, como puede verse en la siguiente tabla. Átomos Nombre carbono 1 acido formico 2 acido acético 3 acido propionico

El sistema IUPAC de nomenclatura puede ser aplicado a los ácidos de cadena ramificada (y a los normales) sustituyendo por –oico la o final en el nombre del alcano correspondiente a la cadena mas larga que incorpora el grupo carboxilo CH3CH2CH2COOH . ac. Butanoico

4 5 6 7 8 9

COOH

ac. 4, 4-dimetil-2-etilpentanoico

Al nombrar los compuestos cíclicos, algunas veces es ventajoso considerar a la función carboxilo como un sustituyente: COOH HOOC

10 12 14 16 18 20

ac. 1, 1-ciclopropanodicarboxilico

acido butírico acido valerico acido caproico acido enántico acido caprilico acido pelargonico acido caprico acido laurico acido miristico acido palmitico acido esteárico acido araquidico

Derivación del nombre latín: formica, hormiga latín, acetun, vinagre griego: proto, primero = pion, grasa latín : butyrum, manteca latín: valere, raíz de valencia latín: caper, cabra griego: oenanthe, flor de uva latín: caper, cabra pelargonium latín: caper, cabra laurel myristicatica (nuez moscada) aceite de palma griego: stear, sebo o grasa arachis (maní)

A los ácidos carboxílicos que incorporan otros grupos funcionales, tales como dobles enlaces, grupos hidroxilo, amino y carbonilo, se les denomina frecuentemente con nombres comunes (no sistemáticos). COOH ac. propenoico o ac. arilico

COOH ac. 2-butenoico o ac. crotonico

COOH HO

HO

COOH COOH ac. oxalico

COOH

COOH HO

OH

HOOC ac. tartarico (de las uvas)

CH3(CH2)7CH=CH(CH 2)7COOH ac. oleico

HOOC ac. malico COOH CH 2 COOH ac. malonico

COOH COOH ac. citrico

COOH (CH 2) 2 COOH ac. succini co

148

W. Rivera M. COOH (CH 2) 3 COOH ac. glutarico H

COOH

HOOC H ac. fumarico

COOH

H

COOH

H

COOH

(CH 2 ) 4 COOH ac. adipico

ac. maleico

COOH O ac. piruvico

COOH HO ac. lactico

8.4. SINTESIS DE LOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS De entre los métodos de síntesis de ácidos carboxílicos los más frecuentes son la oxidación, hidrólisis de nitrilos y reacción de reactivos de Grignard con CO2. A continuación se ilustran estas reacciones, con su respectivo ejemplo. a) Hidrólisis de otros derivados de ácidos carboxílicos Donde X = -Cl, -OR‟, -OCOR‟, -NHR‟.

b) Oxidación de alquilbencenos

c) Ruptura oxidativa de alquenos y alquinos

d) Oxidación de alcoholes primarios o aldehídos

e) Hidrólisis de nitrilos

f) Transposición del ácido bencílico

g) Síntesis malónica

149

W. Rivera M.

h) Reacción de Kolbe

i) Carboxilación de reactivos organometálicos

j)

Oxidación de cetonas

Como puede verse, hay varios métodos para la síntesis de ácidos carboxílicos por oxidación, carbonatación e hidrólisis de moléculas precursoras adecuadas. 8.5. REACCIONES DE LOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS Seguidamente se hará un resumen de las reacciones que dan los ácidos carboxílicos, las cuales pueden agruparse en cinco categorías: Sustitución alfa; Descarboxilación; Desprotonación; Reducción y Sustitución nucleofílica en el acilo. a) Desprotonación

b) Reducción a alcoholes primarios

c) Descarboxilación : Reacción de Hunsdiecker

d) Obtención de Haluros de ácidos 150

W. Rivera M.

e) Obtención de Anhídridos carboxílicos

Anhídridos cíclicos

Favorecido en el caso de anillos de cinco o seis miembros. f) Obtención de Esteres

Esteres cíclicos: (lactonas)

g) Obtención de Amidas

Imidas:

151

W. Rivera M.

Amidas cíclicas: (lactamas)

h) Reacción con compuestos organometálicos

i) Formación y reacción de dianiones de ácidos carboxílicos

Utilidad de la reacción:

j) Bromación: Reacción de Hell-Volhard-Zelinsky

k) Reacciones de desplazamiento de ácidos 2-bromo carboxílicos.

Los ácidos carboxílicos se pueden identificar fácilmente por métodos espectroscópicos convencionales. Así, exhiben absorciones características en el infrarrojo en la zona de 2500 y 3300 cm-1 (debido al OH) y a entre 1710 y 1760 cm-1 (debido al grupo C=O). En la 152

W. Rivera M.

RMN de 13C, los ácidos carboxílicos también presentan absorciones en el intervalo de 165 a 185 ppm, y en la RMN de 1H absorben cerca de los 12 ppm. A continuación se comentarán los mecanismos más significativos de las reacciones anteriormente mencionadas en las tablas. La mayoría de los métodos para la preparación de los ácidos carboxílicos, han sido mencionados con anterioridad en los capítulos precedentes, como por ejemplo la oxidación de alquenos y alquinos; oxidación de alcoholes; organometálicos, etc. Por todo ello se hará un breve comentario de los nuevos métodos aquí mencionados. 8.6. HIDRÓLISIS DE NITRILOS El grupo funcional nitrilo R-CN, puede ser hidrolizado con ácidos o bases fuertes en solución acuosa para dar un ácido carboxílico. El método es bueno para producir ácidos carboxílicos a partir de halogenuros de alquilo (R-X → R-CN → R-COOH). La síntesis funciona mejor con halogenuros primarios, ya que puede competir con reacciones de eliminación E2 con halogenuros secundarios o terciarios.

Mecanismo de la hidrólisis: vía una formación de amida En medio ácido:

En medio básico:

TRANSPOSICIÓN DEL ÁCIDO BENCÍLICO Consiste en un reagrupamiento de una dicetona en medio básico, tal como se muestra en el siguiente mecanismo. 1) Adición de un ión hidróxido:

2) Transposición

153

W. Rivera M.

3) Protonación

Ejemplo:

REACCIÓN DE KOLBE Es un caso particular en la obtención de ácidos carboxílicos, dado que conduce solamente a ácidos benzoicos orto sustituidos con hidroxilo. En la reacción de Kolbe, el fenóxido ataca al dióxido de carbono para dar la sal del ácido 2-hidroxibencenocarboxílico. (ácido o-hidroxibenzoico). Su mecanismo se discute en el capítulo de aromáticos.

REACTIVIDAD DEL GRUPO CARBOXILO: MECANISMO DE ADICIÓN-ELIMINACIÓN Aparte de sus propiedades ácido-base, los ácidos carboxílicos muestran una reactividad en su grupo carbonilo muy similar a la de los carbonilo de aldehído y cetonas. El grupo carbonílico es susceptible al ataque nucleófilo, el oxígeno puede reaccionar con electrófilos y los hidrógenos vecinos son ácidos y enolizables. El grupo hidroxilo por si mismo o modificado puede actuar como grupo saliente dando lugar a otros derivados carbonílicos. En cualquier caso los ataques nucleofílicos han de seguir uno de los dos siguientes mecanismos, según las condiciones de la reacción. A) Adición-eliminación catalizada por bases:

B) Adición-eliminación catalizada por ácidos:

DESCARBOXILACIÓN DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS: REACCIÓN DE HUNSDIECKER La reacción consiste básicamente en una oxidación. Una sal de plata del ácido carboxílico se trata con un halógeno, normalmente bromo. El bromuro de plata precipita, se desprende dióxido de carbono y se forma un bromoalcano en el que el halógeno ocupa la posición del grupo carboxilo. Esta reacción permite la conversión de la sal de un ácido carboxílico en un bromoalcano que contiene un átomo de carbono menos. El mecanismo se ilustra a continuación: 154

W. Rivera M.

Etapa 1) Formación del hipobromito

Etapa 3) Descomposición del radical RCOO·

Etapa 2) Formación del radical RCOO·

Etapa 4) Formación del haloalcano y RCOO·

Ejemplo:

OBTENCIÓN DE HALUROS DE ÁCIDOS A PARTIR DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS Estas reacciones ocurren por un mecanismo similar al de los alcoholes al reaccionar con los reactivos de PBr3, PCl5 o SOCl2. Inicialmente se forma un derivado inorgánico del ácido, (formándose así un buen grupo saliente) susceptible de ataque nucleofílico por parte del halogenuro. Mecanismo de la formación del Cloruro de ácido con cloruro de tionilo (SOCl2)

Mecanismo de la formación del Bromuro de ácido con tribromuro de fósforo (PBr3)

La obtención de los demás derivados de ácidos carboxílicos, Ésteres, Anhídridos y Amidas, suelen seguir uno de los dos mecanismo de adición-eliminación mencionados con anterioridad, dependiendo de las condiciones de reacción. Los ésteres por ejemplo se preparan en medio ácido, usando un ácido mineral como catalizador (sulfúrico o clorhídrico). Las amidas suelen prepararse con aminas y calentamiento. REACCIÓN DE LOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS CON COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS ALQUIL LITIO Los ácidos carboxílicos con reactivos organometálicos, del tipo alquillitio dan cetonas, vía la formación del carboxilato correspondiente. A pesar de que el ataque nucleofílico sobre una especie cargada negativamente es difícil, los reactivos organolíticos pueden dar la adición nucleofílica sobre el grupo carbonilo del ión carboxilato. La reacción pasa por un intermedio del tipo dianión del diol geminal el cual es tratado con agua y la deshidratación de este da la correspondiente cetona. Ejemplos:

155

W. Rivera M.

Mecanismo:

8.7. PROBLEMAS RESUELTOS: 1. Justificar las siguientes transformaciones químicas que se señalan: Estrategia: El „acido carboxílico (MOb 71), presenta dos sustituciones en el carbono alfa, el ciclo formado hace pensar en una síntesis malónica, a partir de un dihaluro adecuado En efecto, puede verse que los pasos típicos de la síntesis malónica, son suficientes para obtener la molécula objetivo.

COOH Br Br COOEt COOEt

COOEt

( MOb 71 )

H

+

2) Calor (-CO2) O

O

Estrategia: La (MOb 72), un cetoacido, tiene como molécula precursora a un nitrilo, que se puede formar a partir de un haluro correspondiente. El haluro es resultado de una adición del HBr, en presencia de peróxido, sobre la función alqueno de la molécula de partida

1) H3O

EtONa exceso COOEt

COOH ( MOb 72)

ROOR HBr

H3 O

O

Br

O

+

CN

HCN

O OEt

Estrategia: La MOb 73 es un éster, de formación sencilla a partir

(MOb 73)

del benceno, la mejor opción es el de oxidar un grupo alquílico, lateral del anillo bencénico y el acido formado se transforma en un cloruro de acilo, que con el etóxido de sodio forma el éster requerido

CH 3COCl/AlCl3 COCl EtONa

O

COOH Zn(Hg)/HCl

SOCl2

KMnO4/OH-, calor

COOH

Estrategia: La MOb 74 es un acido carboxílico aromático. El grupo carboxi, es un sustituyente, que puede formarse a partir de hidrólisis acida de un grupo nitrilo o por la carbonatacion de un compuesto de Grignard. Se toma este ultima reacción para generar el precursor necesario, que será formado a partir del haluro correspondiente. El haluro se puede formar por la bromación con NBS de un grupo etilo que se introdujo previamente en el benceno a través de una acilacion d e Friedel – Crafts.

CH3 ( MOb 74) CH 3COCl/AlCl3

2) H 3O

+

O

MgBr CO 2

CH3

CH3 CH3

Br

CH3

Zn(Hg)/HCl Mg/THF NBS/hv

156

W. Rivera M.

Estrategia: La ceto amida MOb 75, tiene como

O

moléculas precursoras, a un haluro del cetoacido correspondiente y la dietil amina. El cloruro de acilo se forma a partir de un grupo carboxilo, que se ha formado por hidrólisis de un nitrilo, introducido por la sustitución del bromo de la molécula de partida. Para evitar la acción del grupo ciano sobre el carbonilo de la cetona, se lo protege como un cetal cíclico, con el etanodiol,

O N

Br H

+

( MOb 75) OH OH

O

O

O

NHEt 2

O

Br O

COCl

O

COOH CN

NaCN H3 O

SOCl2

+

H N

O

Estrategia: La amida formada en la MOb 76, requiere de los grupos funcionales carboxílico y amina, el grupo carboxílico se forma por oxidación del metilo de la molécula de partida, y la amina se forma por nitración del anillo bencénico menos desactivado por los sustituyentes. Se separan los isómeros y se continúa con el que es necesario para llegar al producto final.

O

( MOb 76) piridina

1) KMnO4/OH-, calor 2) H3O

COOH

+

HOOC

COCl NH 2

HOOC

NO 2

NH2

HNO 3/H2SO4

PCl3 se separa el isomero requerido H2/Pd-C

Estrategia: La MOb 77, es un ester aromático.

O (MOb 77)

Los sustituyentes en el carbono alfa del ester, sugieren que este ultimo se forma a partir de un acido carboxílico, formado por carbonatacion de un compuesto de Grignard, formado a partir del derivado bromado de la molécula de partida. Esta ultima bromación se lo hace por radicales, razón por la cual se forma el haluro mas sustituido.

OEt Br2, hv

EtOH

Br COCl BrMg HOOC 2) H3O

Mg/THF

+

SOCl2

1) CO 2

HO

Estrategia: La MOb 78, presenta los grupos funcionales alcohol y ester y tomando en cuenta la estructura de la molécula de partida, se puede iniciar la transformación, hidroborando la misma, lo que origina los alcoholes que por oxidación proporcionan la cetona y el acido carboxílico requerido, para generar la molécula, que puede conducir fácilmente a la molécula objetivo.

COOMe (MOb 78) NaBH4/EtOH

1)BH3/THF 2) -OH/H2O 2

O

HO

CH 2OH

O

COOH

Na 2Cr 2O 7 H2SO4

O

COOMe

COCl EtOH

SOCl2

157

W. Rivera M. O

Estrategia: La amida, MOb 79, se forma a partir de un haluro

NH

Br

de acido y una amina.

( MOb 79)

La amina, se puede formar a partir de la reducción del nitrilo, que se forma por una sustitución previa del bromo en la molécula de partida.

NaCN

CN NH2

CH 3COCl

H2/Pd-C

O

Estrategia: Es suficiente recordar que la MOb 80, al ser un anhídrido, requiere como moléculas precursoras a un acido y un haluro de acido. El haluro de acido se forma a partir de la hidrólisis de un nitrilo, como se vio en anteriores ejemplos

O

( MOb 80)

NBs, hv

Ph O

Br

PhCOOH

COCl H2/Pd/C COOH

CN

Br

H3O

NaCN

SOCl2

+

2. Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas: Me2SO4

Estrategia: . La MOb 81, presenta dos átomos de nitrógeno unidos, lo que requiere de una fenilhidrazina, y el compuesto dicarbonilo necesarios para su formación.

N

HN

O

N Ph ( MOb 81)

Estrategia: La MOb 82 es un acido carboxílico, que es muy usado como antiinflamatorio (Fenclorac), cuyo grupo carboxílico, se prepara por la hidrólisis de un grupo ciano, El resto de moléculas precursoras, son fáciles de deducir, y formar con alto rendimiento práctico. El material de partida puede ser un benceno.

PhNHNH2

HN

COOEt NH

COOEt NH

N

Ph

O

CH 3COCH 2COOEt

Ph

N Ph

Na 2CO 3/H2O

EtONa/EtOH CH 3COOEt

1) KOH, H2O

2)

2) HCl,H2O

Cl

1) NaCN

Cl

, AlCl3

Cl

Fenclorac ( MOb 82)

COOH

Cl

CN Br

CH 3Cl/AlCl3

CN

NBS, hv

CH 3CH 2Cl/AlCl3

Estrategia: La MOb 83 es una cetona, que puede ser formada a partir de un grupo nitrilo y un alquillitio, ello conduce a la utilización de la ciclohexanona como material de partida.

O

n-BuLi/Et2O Li

HBr/hv O

Br 1) PhCN 2) H3O ( MOb 83)

+

Ph3P=CH2

158

W. Rivera M. O

Estrategia: La MOb 84 es una amida, que se forma a partir de una amina y un acido o haluro de acido.

O

O

AlCl3

La longitud de la cadena del acido aromático, permite su preparación a partir del uso del anhídrido succínico. Por otro lado la amina aromática, puede ser preparado por reducción de un grupo nitrilo, el cual se introduce en el anillo bencénico por la reacción de Sandmeyer

COOH

HN

Zn(Hg)/HCl

B(OH) 3

O

tolueno reflujo

LiAlH4

H2N

3) NaNO2/HCl

CuCN NC

2) Sn/HCl +

1) HNO 3/H2SO4

N2 Cl(MOb 84)

Estrategia: El acido carboxílico

1) NaBH4 2) KOH, alcohol

O

1) KOH, H2O

MOb 85, se prepara a través de la hidrólisis acida de un nitrilo, que se prepara a partir de un haluro.

O

COOH

2) HCl, H2O

NBS, hv

COOH

Br CN

H

AlCl3

( MOb 85) NaCN

Estrategia: La MOb 86 es un agente

1) KOH/H2O

antiinflamatorio denominado comercialmente como ibuprofeno, es un cabido carboxílico, cuya molécula precursora es un nitrilo, que por hidrólisis genera el grupo carboxílico.

2) H3O

Zn(Hg)/HCl

+

Br Br

CN COOH

O

NaCN

Ibuprofeno

El nitrilo se prepara a partir de un derivado halogenado y este ultimo a partir de un alquilbenceno. Así, los materiales de partida serán el benceno y la acetona

AlCl3

( MOb 86) NBS, hv Br

1) NBS, hv 2) NaCN 3) KOH 4) HCl, H2O 5) SOCl2

CH 3CH 2Cl/AlCl3

OH

Estrategia: La molécula altamente condensada, MOb 87, se puede preparar a partir de una molécula precursora, que tiene algunos anillos alifáticos, que son “aromatizados” por l diclorodicianoquinona (DDQ). Estos anillos alifáticos unidos a los bencénicos se preparan por las reacciones de acilacion de Friedel –Crafts.

COCl

1) DDQ 2) a) BBr3, b) H2O 2 eq. Zn(Hg)/HCl

OMe

OMe HF, seco MeO HO

MeO O OMe

MeOOC

MeO MeOOC

OMe

O

( MOb 87)

EtONa

COOH

MeO Diglima O

HOOC

COOH HOOC

H2 Ni Raney OMe

OMe AlCl 3

MeO

COCl MeO

159

W. Rivera M.

Estrategia: La MOb 88, tiene una forma particular, como para pensar en una síntesis malonica de la misma, con la doble Alquilación del malonato de dietilo. El bromuro de butili, se prepara por apertura del anillo epóxido, por un Grignard de etilo.

O

2) H3O

+

CH 3CH 2MgBr/THF HOOC

COOH H3 O

OH

PBr3

+

Br

HOOC COOEt COOEt

EtONa COOEt EtOOC

calor EtONa COOEt CH 3CH 2Br COOEt

PhCH3

Estrategia: La MOB 89, podría también ser

NBS

preparado por la síntesis malonica, sin embargo es preferible pensar en un nitrilo como molécula precursora, lo que conduce a una serie de reacciones básicas, ya estudiadas muy bien hasta el momento.

PhCH2Br COOH

1) KOH, reflujo etilenglicol

n-BuLi

PBr3

Br

2) HCl CN

CH 2Ph ( MOb 89)

CH 2Ph

2) H2O

OH

CH 2Ph

O

CH 2Ph

NaCN

PhCH2Li

Ph3P=CH2 MCPBA

O

COOH

Estrategia: La MOb 90 es un amida y un acido, la

NaOH/H2O

amida se forma a partir de una amina y un haluro de acilo. El amino acido por la longitud de su cadena se obtiene de la apertura de una lactama, que se forma a partir de una ciclohexanona

H2N-(CH 2)5-COOH

H2SO4, calor O

NH NH O

PhCOCl

O NOH

NH 2OH

( MOb 90) Ph

8.8. PROBLEMAS PROPUESTOS 1. a.

Complete las reacciones que se señalan en los siguientes incisos. Si la reacción no ocurre escriba N.R. O2N

CH3

KM nO4 H2O, 95°C

b.

CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH

c.

CH3(CH2)8CH2OH

. d

KM nO4 H3O+

CrO3 H3O+ O

CH3 CH2 CH2 CH2 CH2 CH

Ag2O NH4OH

160

W. Rivera M.

e .

OH-/H2O

NaCN O

H3O+

hydrolysis of nitrile

CHCH3 Br

Br

f.

H3C

CH3 Mg

1. CO 2, Ether

Ether

2. H3O+

CH3

g...

CHO OHCannizarro

CHO

h.

H2C

OH-

O +

Cannizarro

i.

O OH

CH3 CH2 CH2 CH2 C OH COOH CH3M gBr

j.

COOH

k. Think Acid-Base

H2N

COOH

l.

CH3CH2CH2CH2-Li

COOH 1. LiAlH4

m.

2. H3O+

n.

O2N

COOH Jones Reagent

O

o.

CH3

(CH2)7 CH CH

(CH2)7 C OH

1. BH3, THF 2. H3O+

COOH SOCl2

p.

161

W. Rivera M.

2. Proponga un diseño de síntesis factible para las siguientes moléculas: OH

Br COOH

H3C

COOH

COOH

H3C

CH3

H2C

HO

COOH

COOH

CH 2Ph

Ph O

OH

COOH

HOOC

NHCOCH 3

Ph

NH2

COOPh

H3C

CON(Et) 2

COOMe (CH 3)3CO

HOOC

H2N

OH

CH3

COOH

Ph H2N

O Br

162

W. Rivera M.

CAPÍTULO 9 DERIVADOS DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS. SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA ACÍLICA Los ácidos carboxílicos pueden transformarse en sus correspondiente derivados, en los cuales el grupo -OH del grupo carboxílico, ha sido reemplazado por otros sustituyentes esencialmente nucleofílicos como los haluros (-X), los alcóxidos (-OR), las aminas (NHR) y los carboxilatos (-OCOR). Por tal razón los derivados más importantes son los: Cloruros de ácidos, Anhídridos de ácido, Ésteres y Amidas. Los métodos de obtención de éstos a partir de ácidos carboxílicos han sido mencionados en el capítulo anterior. En esta ocasión se verá cómo obtenerlos a partir de otros sustratos y sus reacciones más significativas. Las reacciones más importantes de los derivados de ácidos carboxílicos son la sustitución por agua ( hidrólisis) para formar un ácido, por alcoholes (alcohólisis) para formar ésteres, por aminas (aminólisis) para formar amidas, por hidruro (reducción) para formar alcohol o amina y por reactivos organometálicos (reacción de Grignard), para formar también alcoholes. Los nitrilos, R-CN experimentan adición nucleofílica en el enlace polar -CN de la misma forma que los compuestos carbonílicos, por tal motivo se estudian en este capítulo, conjuntamente con los derivados de ácidos carboxílicos. Los ácidos carboxílicos y los derivados de ácidos carboxílicos son una clase de compuestos que se denominan en general Derivados de Acilo, R-CO-Y, donde el grupo acilo está unido a un sustituyente electronegativo -Y, que puede actuar como grupo saliente en diversas reacciones de sustitución.

Ácido carboxílico

Halogenuro de ácido ( X = F,Cl, Br, I)

Anhídrido de ácido

Éster

Amida

Nitrilo

9.1. NOMENCLATURA DE LOS DERIVADOS DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS 9.1.1. Halogenuros de ácido: RCOX Los halogenuros de ácido se nombran identificando primero el grupo acilo y luego el halogenuro. El nombre del grupo acilo se deriva del nombre del ácido carboxílico, reemplazando la terminación ácido –oico con –oilo, o la terminación ácido –carboxílico con –carbonilo. La terminación del nombre común del ácido pasa a ilo. Ejemplos: O Br

CH3COCl

Cloruro de etanoilo Cloruro de acetilo

O Cl

(CH2)3CHCOCl

Bromuro de benzoilo

Cloruro de cilcopentanocarbonilo

Cloruro de Isobutirilo

9.1.2. Anhídridos de ácido: RCO-O-COR’ Los anhídridos simétricos de los ácidos monocarboxílicos no sustituidos y los anhídridos cíclicos de ácidos dicarboxílicos se nombran cambiando la palabra ácido por la palabra anhídrido: O

O

O

O O

O

O

O

O

Anhídrido acético

Anhídrido benzoico

Anhídrido succínico

163

W. Rivera M.

Para nombrar a los anhídridos que derivan de ácidos monocarboxílicos sustituidos se adiciona el prefijo bis –(que significa dos) al nombre del ácido:

O ClH2C

O O

CH2Cl

Anhídrido bis (cloroacético) O

Los anhídridos asimétricos (que se preparan a partir de dos ácidos carboxílicos diferentes) se nombran citando los dos ácidos en forma alfabética.

O O

Anhídrido acético benzoico

9.1.3. Amidas: RCONH2 El nombre de las amidas con un grupo –NH2 no sustituido se forma sustituyendo las terminaciones ácido –oico o ácido –ico con – amida y eliminando la palabra ácido; otra opción es reemplazar ácido –carboxílico con –carboxamida y eliminar la palabra ácido. Ejemplos: O

CH3CONH2

CH3(CH2)4CONH2

Acetamida (del ácido acético)

Hexanamida (del ácido hexanoico)

Si después se sustituye en el átomo de nitrógeno, el nombre del compuesto se forma identificando primero los grupos sustituyentes sobre el nitrógeno y luego la amida padre. La letra N precede al nombre de los sustituyentes para resaltar que están unidos directamente al nitrógeno.

NH2

Ciclohexanocarboxamida O N(CH 2CH 3)2

CH3CH2CONHCH 3

N-metilpropanamida

N,Ndietilciclohexanocarboxamida

9.1.4. Ésteres: RCOOR’ Para nombrar a los ésteres, se identifica el ácido carboxílico, se elimina la palabra ácido, se cambia la terminación –ico por –ato y se identifica el grupo alquilo unido al oxígeno: O

CH3COOCH2CH3

CH3OCOCH2COOCH3

Acetato de etilo

Malonato de dimetilo

O C(CH 3)3

Ciclohexanocarboxilato de ter-butilo

9.2 SÍNTESIS DE DERIVADOS DEL ÁCIDO CARBOXÍLICO. SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA EN EL ACILO Las reacciones químicas de los distintos derivados de ácidos carboxílicos están representadas por un tipo de reacción general: la reacción de sustitución nucleofílica en el acilo. Mecanísticamente, estas reacciones se realizan por medio de la adición de un nucleófilo al grupo carbonilo polar del derivado de ácido, seguida de la expulsión de un grupo saliente (Y) del intermediario tetraédrico:

Donde Y = Cl, Br, I (halogenuro de ácido); OR‟ (éster); OCOR‟ (anhídrido) o NHR‟ (amida). La reactividad de un derivado de ácido hacia la sustitución nucleofílica depende tanto del entorno estérico alrededor del grupo carbonilo como de la naturaleza electrónica del sustituyente, Y. De este modo, se he encontrado el siguiente orden de reactividad: Halogenuro de ácido > Anhídrido > Éster > Amida.

164

W. Rivera M.

Todos ellos pueden ser obtenidos de los respectivos ácidos carboxílicos, los cloruros de ácidos a su vez se pueden transformar en cualquier otro derivado de ácido y así con cada uno de ellos tal como se muestra a continuación en forma de esquema incluidos los nitrilos. Conversión de los ácidos carboxílicos en cloruros de ácido: Los ácidos carboxílicos se convierten en cloruros de ácido por los siguientes métodos. 1.

Con cloruro de tionilo. SOCl2 . La reacción se efectúa siguiendo un paso de sustitución nucleofílica en el acilo, en la que el ácido carboxílico primero se convierte en un clorosulfito intermediario, que reemplaza al –OH del ácido con un mejor grupo saliente. Luego el clorosulfito reacciona con un ión cloruro nucleofílico. Se originan subproductos gaseosos. O Cl R

O

S

O OH

O

O S

Cl R

O

Cl

R

Cl

+ SO2+

Cl

Cl

Una reacción similar de un ácido carboxílico con tribromuro de fósforo (PBr 3) en éter, produce un bromuro de ácido. 2. Con cloruro de Oxalilo (Cl2C2O2)

También se producen subproductos gaseosos 3. Las mismas condiciones son usadas cuando se parten de sales de carboxilato, con el mismo cloruro de oxalilo

4. Otros reactivos de trabajo buenos, para formar haluros de ácido carboxílicos son: Ph 3PBr2, Ph3P/CBrCl3 or Ph3P/CCl4

Conversión de los ácidos carboxílicos en anhídridos de ácido Los anhídridos de ácido se derivan a partir de dos moléculas de ácido carboxílico, las cuales por calentamiento eliminan un equivalente de agua. Los anhídridos cíclicos con anillos de cinco o seis miembros se obtienen por deshidratación de los diácidos a temperatura alta

O COOH

200º C O

COOH O

Ác. Succínico

Anh. succínico

Sin embargo, los anhídrido acíclicos son difíciles de preparar directamente a partir de los ácidos correspondientes y sólo se usa el anhídrido acético. CH3CO-O-COCH3.

165

W. Rivera M.

Conversión de los ácidos carboxílicos en ésteres 1.- Una de las reacciones de mayor utilidad de los ácidos carboxílicos es su conversión en éster. Hay muchos métodos para llevar a cabo la transformación, incluyendo la reacción S N2 de un anión carboxilato con un halogenuro de alquilo primario. CH3CH2CH2COONa

+

CH3I

Acetato de sodio

+

CH3CH2CH2COOCH3

NaI

Butanoato de metilo

2.- Los ésteres también se pueden sintetizar por medio de una reacción de sustitución nucleofílica en el acilo de un ácido carboxílico con un alcohol. E. Fischer descubrió que se forman ésteres con sólo calentar un ácido carboxílico en una solución de alcohol que contenga una pequeña cantidad de un ácido fuerte como catalizador.

OH

OH COOH

+

CH3CH2OH

HCl

COOCH2CH3

3.- La reacción de los ácidos carboxílicos con DCC (Diciclohexilcarbodiimida), forma un intermedio, con la finalidad de mejorar el reemplazo del grupo –OH por otro nucleófilo. Sin embargo los rendimientos en la reacción de este intermedio con los alcoholes se mejoran ostensiblemente si además se utiliza un catalizador básico como el DMAP (4-Dimetilaminopiridina), como puede observarse en el ejemplo que a continuación se describe: DCC

DMAP C(CH 3)2

N C

N

N

4.- Varios reactivos especiales son usados para la formación de macroésteres lineales y macrocíclicos (anillos grandes) lactonas. a) La formación de anillos largos o grandes están sujetos a los siguientes problemas: a. Las reacciones son muy lentas, a causa de la entropía de activación negativa, debido a que se requieren una alta reactividad en la reacción de formación de ésteres.

b. La reacción tiene que realizarse a altas diluciones para evitar la reacción intermolecular en la formación del éster. Sin embargo una alta dilución puede generar una reacción mixta

b) Según JOC (1985) puede utilizarse cualquiera de las siguientes combinaciones de catalizadores -DCC/DMAP/DMAP*HCl - para obtener rendimientos altos de las lactonas con anillos largos

c) El uso del DMAP*HCl. Es más indicado para trabajar con compuestos acilados de la piridina y cuando las reacciones son demasiado lentas con los otros catalizadores.

166

W. Rivera M.

d) Formación de piridil tioéster con 2-piridin disulfuro/ Ph3P Piridin disulfuro

Conversión de los ácidos carboxílicos en amidas. Las amidas son difíciles de preparar mediante la reacción directa de los ácidos carboxílicos con aminas, porque estas últimas son bases que convierten los grupos ácidos carboxílico en sus aniones carboxilato no reactivos.

O

O R1

OH

+

NH3

R1

O

NH4

El uso de DCC. Un método eficaz para prepara amidas a partir de ácidos carboxílicos, es la utilización del dicilohexilcarbodiimida (DCC), que combinándose con el ácido carboxílico lo transforma en un agente acilante muy reactivo, que después experimenta una sustitución nucleofílica en el grupo acilo con la amina. 1.

Copulación directa de aminas con ácidos vía formación de un anhídrido mixto

O

O N

R

OH

C

R

+ O NH C

H N

N O

N

R'-NH 2

NH

+

RCONHR'

2. Esta reacción es usada muy extensamente en la síntesis de péptidos. Ejemplo:

167

W. Rivera M.

Finalmente, otra reacción también muy útil en la síntesis de las amidas, es la aminólisis de los cloruros de ácido. 9.3. RESUMEN DE REACCIONES DE LOS DERIVADOS DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS 9.3.1. Reacciones de los haluros de ácido Los halogenuros de ácido están entre los derivados de ácidos carboxílicos más reactivos y pueden convertirse en muchos otros tipos de compuestos, es así, que ya se ha estudiado la importancia de los cloruros de ácido en la preparación de alquil cetonas aromáticas por medio de la reacción de acilación de Friedel-Crafts. La mayor parte de las reacciones de un halogenuro de ácido se efectúan por el mecanismo de una sustitución nucleofílica en el acilo. Reacción General

Ejemplo

1.-Hidrólisis

2.- Sales carboxílicas

3.- Alcohólisis

4.- Aminólisis

5.- Reacción de Grignard

6.- Reacción con diorganocupratos

7.- Reducción parcial

Reducción total

168

W. Rivera M.

Algunas de las reacciones de sustitución nucleofílica en el acilo de los cloruros de ácido

9.3.2. Reacciones del anhídrido de ácido La química de los anhídridos de ácido es similar a la de los cloruros de ácido. Aunque los anhídridos reaccionan más lentamente que los cloruros de ácido, los tipos de reacciones que experimentan los dos grupos son los mismos. Reacción General

Ejemplo

1.- Hidrólisis

2. Alcohólisis con alcoholes complejos por catálisis con DMPA

3.- Alcohólisis

4.- Aminólisis

5.- Reducción a alcoholes 1º

169

W. Rivera M.

(Algunas de las reacciones de los anhídridos de ácido

9.3.3. Reacciones de los ésteres Los ésteres experimentan los mismos tipos de reacciones que se ha visto para los otros derivados de ácido carboxílico, pero ellos son menos reactivos hacia los nucleófilo que los cloruros de ácido y los anhídridos. Reacción General

Ejemplo

1.- Hidrólisis

2.- Aminólisis

3.-Alcohólisis (Transesterificación)

4.- Pirolisis de ésteres

5.- Reactivos organometálicos

6.- Reducción parcial hacia aldehído

7.- Reducción total hacia alcoholes 1º

170

W. Rivera M.

8.- Formación de enolatos con posterior tratamiento con un electrófilo

9.- Condensación de Claisen

10) Conversión de ésteres a amidas usando aminas RCO2R' + R"NH2 = RCONH2 + R'OH

Algunas reacciones de los ésteres

9.3.4. Reacciones de las amidas Reacción General

Ejemplo

1.- Hidrólisis

171

W. Rivera M.

2. Hidrólisis por acción del ácido nitroso

O

O 1) HNO2 NH2

2) H2O

OH

SOCl2

C

3.- Reducción parcial hacia aldehído

4.- Reducción total hacia aminas 1º

5.- Transposición de Hoffmann

6. Conversión de amidas 1º a nitrilo usando SOCl2 O NH2

N

piridina

otro reactivo comúnmente utilizado para la deshidratación de las amidas es el P2 O5

7. Los acilimidazoles como precursores de otros derivados del ácido carboxílico.

172

W. Rivera M.

7.1. Reacciones de los imidazoles (a) Imidazoles de ácidos carboxílicos moderados, como los bencénicos, con hidroperóxidos. Algunos alcoholes primarios requieren de un catalizador básico.

(b) Imidazoles que contienen un grupo cetónico,  reacciona con aminas secundarias, para producir amidas

 reacciona con alcohol para producir ésteres, requiere un catalizador básico como el DBU (1,8-Diazabiciclo

[5,4,0] undec-7-ene).

(d) Imidazoles que presentan un protón son muy activos y producen un cloruro de formilo.

Algunas reacciones de las amidas

9.3.5. Reacciones de los nitrilos Reacción General

Ejemplo

1.- Hidrólisis

2.- Con reactivos organometálicos

173

W. Rivera M.

3.- Reducción parcial hacia aldehídos

4.- Reducción total hacia aminas 1º

5.- Hidrogenación catalítica

6.- Desprotonación y alquilación en el Cα.

Algunas reacciones de los nitrilos

La mayoría de las reacciones de sustitución nucleofílica en los derivados de los ácidos carboxílicos aquí mencionadas ocurren en dos pasos: adición del nucleófilo y eliminación del grupo saliente. Aunque algunas veces ambos pasos pueden afectar la velocidad global de la reacción, suele ser el primero paso el limitante de la velocidad.

Ocurre la adición de un nucleófilo al grupo carbonilo, lo que produce un intermedio tetraédrico

Un par de electrones del oxígeno desplaza al grupo saliente Y, lo cual genera un compuesto carbonílico como producto

El nucleófilo puede ser del tipo :Nu- o bien :Nu-H. Y es un grupo saliente: -OR, NR2 , _-Cl, -OCOR‟.

El orden de reactividad es Halogenuro de ácido > Anhídrido > Éster > Amida. Una consecuencia importante de las diferencias de reactividad observadas es que suele ser posible transformar un derivado más reactivo en uno menos reactivo. 174

W. Rivera M.

Casi la mayoría de las reacciones de los halogenuros de ácido ocurren por sustitución nucleofílica en el carbonilo. Por lo que no se dará grandes detalles de cada una de ellas, veamos el caso de la hidrólisis:

haluro de ácido

ácido carboxílico

Dado que durante la hidrólisis se genera HCl, a menudo la reacción se realiza en presencia de piridina o de NaOH como base para secuestrar el HCl e impedir que éste cause reacciones laterales. La alcohólisis presenta un mecanismo casi idéntico con la diferencia que el grupo atacante es el alcohol e igualmente la aminólisis. La reducción de los halogenuros de ácido, termina convirtiéndolos el alcoholes primarios cuando se emplean reductores fuertes (LiAlH4) y en aldehídos cuando se utilizan reductores suaves como por ejemplo el DIBAL , la reducción ocurre por un mecanismo típico de sustitución nucleofílica en el carbonilo en el cual el ión hidruro (H-) ataca al grupo carbonilo produciendo un intermediario tetraédrico que expulsa al ión cloruro, para formar un aldehído, el cual es rápidamente reducido por el LiAlH4 en un segundo paso para generar el alcohol primario. Los halogenuros de ácido con reactivos de Grignard suelen producir alcoholes terciarios en los cuales los dos sustituyentes son idénticos, el mecanismo es igual a la reducción con LiAlH4, pasándose por una cetona intermedia, la cual reacciona rápidamente con el segundo equivalente de producir el alcohol, organometálico, para Mecanismo:

La obtención de cetonas a partir de halogenuros de ácido, es posible empleando como agente organometálico un reactivo del tipo diorganocuprato, ejemplo: Las reacciones químicas de los anhídridos de ácido son muy similares a las de los halogenuros de ácido, con la única diferencia que sus reacciones son más lentas. Los ésteres sin embargo, son talvez los derivados de ácidos más importantes. Los ésteres pueden ser obtenidos partiendo de ácidos o anhídridos, aunque el método más amplio es partiendo de los cloruros de ácido.

175

W. Rivera M. O R'OH/H

+

R

OR'

Método limitado a alcoholes sencillos

O

O NaOH/R'X R

OR' Método limitado a halogenuros de alquilo 1º

R

OH

O CH 2N2

SOCl2

OCH 3

Método limitado a ésteres metílicos

O

O R

R

R'OH Cl

piridina

R

OR' Método extremadamente general

Los ésteres presentan un comportamiento químico similar al descrito para los halogenuros de ácido y anhídridos, pero son menos reactivos hacia los nucleófilos que los anteriores; de ahí que las reacciones requieran de un catalizador que suele ser ácido o básico. La hidrólisis de ésteres por ejemplo es realizada en medio ácido o básico, para producir un ácido carboxílico más alcohol. La hidrólisis de ésteres en solución básica se llama saponificación (del latín sapo, saponis, jabón). Analicemos un ejemplo: Mecanismo de hidrólisis mediante base

Al contrario de lo que ocurre con la hidrólisis catalizada por ácidos, esta reacción en sus últimas etapas no es de equilibrio, la etapa en la que el ácido se convierte en la sal del carboxilato, es esencialmente irreversible. Por lo tanto, se necesita al menos una cantidad estequiométrica de hidróxido (aunque frecuentemente se emplea un exceso). Reacción de los ésteres con alcoholes: transesterificación Esta reacción permite la conversión de un éster en otro sin necesidad de obtener el ácido libre. La transesterificación es una reacción de equilibrio. Para desplazar el equilibrio se utiliza normalmente un gran exceso de alcohol, muchas veces como disolvente. La reacción tiene utilidad dado que las lactonas (ésteres cíclicos) se abren mediante transesterificación a hidroxiésteres. Ejemplo Amidas a partir de ésteres: Los ésteres reaccionan con las aminas por un método típico de sustitución nucleofílica en el acilo para producir amidas. La reacción en si no necesita catalizador dado que las aminas, son buenos nucleófilos. Sin embargo, la reacción no tiene mucho uso debido a que se obtienen mayores rendimientos por la aminolisis de los cloruros de ácido. Ejemplos:

176

W. Rivera M.

Benzoato de metilo

Benzamida

3-Metilbutanoato de metilo

3-Metil-N-etilbutanoamida

Reactivos de Grignard con ésteres producen alcoholes terciarios: La reacción de los ésteres con dos equivalentes de un reactivo de Grignard, los transforma en alcoholes terciarios, mientras que los ésteres del ácido metanoico (fórmico) conducen a alcoholes secundarios. La reacción en si es una adición nucleofílica del organometálico a la función carbonílica para dar la sal de magnesio de un hemiacetal y formación de una cetona intermedia, a continuación tiene lugar otra adición de un segundo equivalente de reactivo de Grignard sobre el grupo carbonílico formado. Por ultimo, se obtiene el alcohol al añadir agua a la mezcla de reacción. Ejemplo:

Mecanismo:

Reducción de ésteres a alcoholes: Los ésteres se reducen fácilmente por tratamiento con hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) para producir alcoholes primarios, el mecanismo consiste en la unión de un hidruro al grupo carbonilo, a lo cual sigue la eliminación del ión alcóxido para producir un aldehído como intermedio. La posterior adición de un hidruro al aldehído forma el alcohol primario. Mecanismo:

Éster

Aldehído

Alcohol primario

Si en vez de LiAlH4 se usa DIBAL (hidruro de diisobutilaluminio) como agente reductor, es posible aislar el aldehído. Debe tenerse gran cuidado (usar un equivalente exacto de hidruro, y efectuar la reacción a -78ºC). Ejemplo: Formación de enolatos con posterior tratamiento con un electrófilo: La acidez de los hidrógenos en  de los ésteres es suficiente para que se formen los enolatos de éster, cuando un éster reacciona con una base fuerte a baja temperatura. Los enolatos de éster reaccionan como enolatos de cetonas, dando lugar a,: Alquilaciones, apertura de oxaciclopropanos y reacciones aldólicas. Ejemplo

177

W. Rivera M.

Condensación de Claisen: Cuando los enolatos de éster atacan a otra molécula de éster se forma un producto de condensación de Claisen, dando lugar a un producto conocido como β-ceto-éster. Esto se debe a que los enolatos no deben estar presentes en cantidades estequiométricas, sino que pueden existir en concentraciones de equilibrio, como en la reacción aldólica, Tanto el alcóxido (base) como el éster empleado deben ser derivados del mismo alcohol para evitar la una transesterificación. Ejemplo:

Mecanismo: 1) Formación del enolato del éster

2) Adición nucleófila

3) Eliminación

La condensación de Claisen es esencialmente análoga a la aldólica, pero con un éster en lugar de un aldehído. En de estar presente ésteres de distinta naturaleza química se produce una condensación de Claisen cruzada, dando lugar a mezclas de productos, y en el caso de que una misma molécula posea dos grupos ésteres da lugar a una condensación de Claisen intramolecular, conocida con el nombre de condensación de Dieckmann. Ejemplos:

178

W. Rivera M.

a) Condensación de Claisen intramolecular (Dieckmann)

b) Condensación de Claisen mixta

REACCIONES DE LAS AMIDAS Las amidas son mucho menos reactivas que cloruros de ácido, anhídridos de ácido o ésteres. Por tanto, el enlace amida sirve como la unidad básica a partir de la cual se forman todas las proteínas. Las amidas sufren hidrólisis para formar ácidos carboxílicos más aminas cuando se calientan con ácidos o bases en solución acuosa. Las condiciones que se requieren para la hidrólisis de amidas son más drásticas que para la hidrólisis de cloruros de ácido o ésteres, pero los mecanismos son similares. Ejemplos: (a) Hidrólisis ácida:

(b) Hidrólisis básica:

Al igual que otros derivados de ácidos carboxílicos, las amidas pueden reducirse con LiAlH4 o bien LiAl(OR)3H, para obtener alcoholes o aldehídos respectivamente. 179

W. Rivera M.

El efecto neto de la reducción de una amida es la conversión del grupo carbonilo de la amida en un grupo metileno (C=O → CH2 ). Este tipo de reacción es específica de las amidas y no ocurre con otros derivados de ácidos carboxílicos. Ejemplos: La reducción con hidruro de litio y aluminio es igualmente eficaz tanto para las amidas acíclicas como para las cíclicas (lactamas). La reducción de lactamas produce aminas cíclicas con buenos rendimientos, y constituye un método de síntesis valioso. Ejemplo:

Una lactama

Una amina cíclica

Las amidas se pueden transformar en aminas con un carbono menos respecto a la amida original mediante la transposición de Hoffmann, estudiada en el capítulo dedicado a las aminas. REACCIONES DE LOS NITRILOS La química de los nitrilos es similar en muchos aspectos a la química de los compuestos carbonílicos. Al igual que éstos, los nitrilos están fuertemente polarizados, lo que hace que el átomo de carbono sea electrófilo. Por tanto los nitrilos son atacados por nucleófilos para producir aniones imina con hibridación sp2 como intermedio, en una reacción análoga a la formación del ión alcóxido intermedio por adición nucleofílica a un grupo carbonilo. Las dos reacciones más importantes de los nitrilos son la hidrólisis y la reducción. Además, los nitrilos pueden ser parcialmente reducidos e hidrolizados para producir aldehídos, y se pueden tratar con reactivos de Grignard para producir cetonas. Los nitrilos pueden hidrolizarse en medio acuoso ácido o básico para dar los correspondientes ácidos carboxílicos. El mecanismo de estas reacciones procede a través de una amida intermedia e incluye etapas de adición-eliminación.

Mecanismo de la hidrólisis de nitrilos catalizada por ácidos: Mecanismo de la hidrólisis de nitrilos catalizada por bases: Las condiciones para la hidrólisis de nitrilos son normalmente drásticas, requiriendo altas concentraciones de ácido o base a elevadas temperaturas.

180

W. Rivera M.

Los reactivos organometálicos reaccionan con los nitrilos para dar cetonas: Los nucleófilos fuertes, como por ejemplo los reactivos organometálicos, se adicionan a los nitrilos para dar sales de aniones de imina. El tratamiento con ácido acuoso conduce a la imina neutra, que se hidroliza rápidamente a cetona. Ejemplo: 9.4. POLIAMIDAS Y POLIÉSTERES Cuando una amina reacciona con un cloruro de ácido, se forma una amida y si la amina es una diamina, ésta junto al cloruro de diácido, forman dos enlaces amida, uniendo más y más moléculas hasta generar una poliamida gigante. De igual modo, la reacción de un diol con un diácido puede dar origen a un poliéster. H2N(CH 2)nNH2

+

-HN(CH 2)nNH-CO(CH 2)mCO-

ClCO(CH2)mCOCl

Una poliamida (nylon) HO(CH 2)nOH

+

-=(CH 2)nO-CO(CH 2)mCO-

HOCO(CH 2)mCOOH

Un poliéster Estos polímeros son polímeros que crecen en etapas porque cada enlace del polímero se forma independientemente de los otros dos. Son ejemplos de polímeros que se basan en algunos monómeros derivados de ácidos carboxílicos, los siguientes: Nylon 66, Dacrón, Terileno, Mylar, Nylon 6, Perlón. Lexán, policarbonato, poliuretano, y Spandex 9.5. PROBLEMAS RESUELTOS 1. Justificar las siguientes transformaciones químicas. Puede hacer uso de los reactivos orgánicos e inorgánicos necesarios, para dicha finalidad. Transformaciones químicas

Respuestas CN

MOb 91

H COOH

CN

H2NCH 2 H

H COOH H2NCH 2 H

KMnO4

CN H2/Pt, presión

CH 2NH 2 HOOC HOOC LiAlH4

MOb 92 N(CH 2CH 3)2

Br O

N(CH 2CH 3)2

Br

Mg/THF

O

HN(CH 2CH 3)2

MgBr 1) CO 2, éter 2) H2O

COCl COOH

SOCl2

181

W. Rivera M. O

CN

MOb 93

N CN

O N

piridina H3O

COCl

COOH

+

CH 3NHCH(CH 3)2

SOCl2 O

O

MOb 94

O

OH O

O

(CH 3)2N Cl O

OH

O

(CH 3)2N

Cl

Cl SOCl2

NH(CH 3)2 HO O

(CH 3)2N

MOb 95

O

N O

N

Cl

N(CH 3)2

(CH 3)2N

N(CH 3)2

(CH 3)2N

AlCl3

AlCl3 N

O

N

Cl

Cl O

CHO

MOb 96 CHO

KMnO4

COCl

COOH

H2, 60º C Pd/BaSO4, quinoleina

SOCl2

O

MOb 97

CHO N(CH 3)2 S

S

O CHO

N(CH 3)2 S

S

O

DIBAH/tolueno, -78º

Al(C4H9)2

H2O

N(CH 3)2 S

2. Predecir el producto (o los productos) de las siguientes reacciones No. a)

Reacciones COOCH2CH3

Respuestas

1) 2 EtMgBr/éter +

2) H3O +

?

HO

182

W. Rivera M.

b)

COCl

1) 2 CH3CH2Br, éter

?

+

2) H3O +

c)

COOMe

OH

1) DIBAH

?

+

2) H3O +

CHO

COOH

d)

COOEt CH 3CH 2OH

H

H

?

H2SO4 H

H

e)

1) LiAlH4

COOEt

2) H3O

f)

O

OH

CH3CO-O-COCH 3

CONH 2

1) LiAlH4

O

?

piridina

g)

CH 2OH

?

+

CH2NH2

?

2) H2O

h)

COOH

O C2O2Cl 2

?

Cl

Br

Br

3.- proponer un plan de síntesis factible, para las siguientes moléculas: Estructura

Solución: Árbol de Síntesis calor

MOb 98 O NHCOCH 3

2 CH3COOH

O

NO 2

NHCOCH 3

O

HNO 3/H2SO4

O

O

O

NH 2

1) H2SO4/SO3 2) KOH, 500º 3) Me2SO4

O O

Fe/HCl

O

MOb 99

O O

COOH

COOH

COONa

CO 2/1502, presión (Kolbe-Schmidt)

COOH

OCOCH 3

OCOCH 3

NaH

OH OH

H

+

ONa OH

1) H2SO4/SO3 2) KOH/500º

183

W. Rivera M.

MOb. 100

NCAl(CH2CH 3)2 NH2

NH2

OH

CN O

HCHO EtONa/EtOH

1) LiAlH4/éter OH

2) H3O

O

+

O

MOb 101

NBS Mg/THF

O O

CH 3O

Br

2 MgBr

.

Br Cd

O

CdCl 2

2

CH 3O

1) 1 eq. H3O 2) SOCl2

O

O

CH 2I 2/Zn(Cu)

CH 3O

+

O

O Cl

O

EtONa

CH 3O HCHO

CH 3O EtONa

O

CH 3O

O

CH 3O

O

CH 3O

MOb. 102

Ph

Ph

Ph

Ph

Ph

N H

2H2/Ni/ 50 psi, 80º

Ph

1) PBr3 2) NaCN

O NH2 Ph

N H

O

MeONa

CN O

EtONa

Ph

Ph Ph

Ph OH O

MOb 1103. O Ph

Ph

OCH3

NMgBr OCH3

PhMgBr

éter

BrCH 2Br H3C-O-CH 2Br

H3CO

O OCH3

Ph

CH 3ONa

C NaCN

N

H2 O

CH 3OH

MOb 104

OH O

O

.

O

H

NaH

1) Mg/éter

O

O

PhCHO

+

2) CO2 Br Br2/FeBr3

OH 2) H3O

+

CH 3CHO CH 3MgBr

1) PBr3 2) Mg/éter CH 3OH

184

W. Rivera M.

MOb 105

NH 3

NH2 O

NH2 HN

(PHCO) 2O

Ph

NH 3

Ph

H2SO ( 1 : 1 )

N

O

N N

N

O

Ph

O

NO 2

Ph

NH2

HO 3S

Fe/HCl

NO 2

H2SO4/SO3 O O

HNO 3/H2SO4

HO 3S

CH 3COCl/AlCl3

MOb 106

CH 3COOH

Ph3P=CH2

Cl SOCl2

O

O

CHO

CH 2Br

O

HBr, peróxido

CuLi 1) Li , metáli co 2) CuI

2

Gattermann-Koch

9.6. PROBLEMAS PROPUESTOS 1. Justificar las siguientes transformaciones químicas:

a)

Br

CHO

e)

H3C H3C

COOH

H3C

OH CH3

b)

f)

O CH3

NO 2

NH

O

O

H H3C

c)

OH

CH3

O

O

O

O

g)

O O O H3C

d)

h)

O O

H N

O

O OCH3

Oxalato de dimetilo N H

O

185

W. Rivera M.

2.- Predecir el o los productos que se forman en las siguientes reacciones químicas: a)

e)

CH3

O

1 b)

+

ác. fenil acético

PhCH2OH

SOCl2

?

?

CH 3NH 2

O

1) CH 3CH 2MgBr PhCOCl 2) H 3O

c)

CH 2N2

PhCOOCH3

g)

?

COOH

d)

f)

?

+

2) H3O

?

+

1) CH 3CH 2MgBr

h)

O LiAl(O-t-C4H9)3

+

O H3C

?

THF/ -78ª C

?

Anh. Benzoico 2) H 3O

H3C Cl

1) NaBH4

OCH2CH 3

+

NH 2OH

calor

?

CH3

3.- Proponer un plan de síntesis convincente, a partir de materias primas simples y asequibles, para las siguientes moléculas a)

b)

O

c)

O

d)

Et NH

N(Et) 2

NC

O

e)

f)

O

N

OCH(CH 3)2

g)

O

CH 2CH 2NH 2

h)

CONH2 CH3O

COOH

CH 3O

OCH3 OCH3

i)

O O

NH

j)

Cl O

O

k)

l)

NH OEt O

COOMe

186

W. Rivera M.

CAPÍTULO 10 SUSTITUCIÓN ALFA A GRUPOS CARBONILO Y ADICIÓN A SISTEMAS α -β-INSATURADO CARBONILOS En éste capítulo se estudiará la reactividad en la posición alfa (α) de aldehídos, cetonas y derivados de ácido carboxílicos (ésteres, amidas, etc.) que tienen protones en el carbono alfa () al grupo carbonilo, es decir el carbono contiguo al grupo funcional carbonílico (los nitratos y nitrilos también tienen el mismo comportamiento). El carácter polar del grupo carbonilo, le proporciona un efecto inductivo atractor de electrones, por lo que tienen un efecto acidificante importante sobre los hidrógenos α y permite la formación de alcoholes α- β-insaturados (enoles) y sus aniones correspondientes (iones enolatos). Los pKa de aldehídos y cetonas van de 19 a 21, valores considerablemente inferiores a los pKa del eteno (44) o etino (25), aunque mayores que los de los alcoholes (15-19) ¿Cuál es la razón de la relativa acidez de los aldehídos y cetonas? Existen dos razones fundamentales: una es el efecto inductivo atrayente de electrones del carbono carbonílico, polarizado positivamente y otra de mayor importancia, es que los iones enolatos formados se hallan estabilizados por resonancia. A continuación se verán las reacciones del carbono α de compuestos carbonílicos, fruto de la enolización como también los métodos sintéticos y reacciones de sistemas α- β-insaturados de cetonas, aldehídos y otros grupos que contienen carbonilo, así como los nitratos y nitrilos. 10.1. REACCIONES DE SUSTITUCIÓN ALFA EN MOLÉCULAS CON GRUPOS CARBONILO Las reacciones de sustitución alfa ocurren en la posición contigua al grupo carbonilo -la posición alfa (α)- implican la sustitución de un átomo de hidrógeno alfa por algún otro grupo. Se verifican a través de la formación de un enol o ión enolato como intermedios. Su estudio se iniciará aprendiendo un poco más de estas dos especies.

10.2. TAUTOMERÍA CETO-ENOL Los compuestos carbonílicos que tienen átomos de hidrógenos en sus carbonos alfa se interconvierten en forma rápida con sus correspondientes enoles (eno + ol, alcohol insaturado). Esta rápida interconversión de un protón (H+), entre dos especies químicamente distintas es una clase especial de isomería conocida como tautomería. A los isómeros individuales se los llama tautómeros. En el equilibrio, la mayoría de los compuestos carbonílicos existen casi exclusivamente en la forma ceto, y suele ser difícil aislar el enol en forma pura. Por ejemplo, a temperatura ambiente la ciclohexanona contiene sólo alrededor de 0.0001% de su tautómero enol, y la acetona sólo alrededor de 0.0000001% de su enol. El porcentaje del tautómero enol es aún menor en los ácidos carboxílicos y en sus derivados de acilo, como ésteres y amidas. Si bien los enoles son difíciles de aislar y en el equilibrio están presentes sólo en pequeña cantidad, son extremadamente importantes e intervienen en gran parte de la química de los compuestos carbonílicos.

187

W. Rivera M.

99.999 9%

0.000 1%

99. 999 999 %

0.000 001%

La tautomería ceto-enol de los compuestos carbonílicos está catalizada tanto por ácidos como por bases. Mecanismo de formación del enol catalizada por Ácido La catálisis ácida implica la protonación del átomo de oxígeno del carbonilo (una base de Lewis), para formar un catión intermediario que puede perder un protón del carbono α y producir un enol neutro.

H O

+

R

H OH

H O R

H3O

H

+

R

H

H H O

H tautomero ceto

H

H

tautomero enol R

H H

H2O

H

Mecanismo de formación del enol catalizada por Base La formación de un enol catalizado por una base ocurre vía una reacción ácido-base entre el catalizador y el Carbo alfa del compuesto carbonílico. Este último actúa como un ácido prótico débil y dona a la base uno de sus hidrógenos (Hα). Entonces el anión resultante un ión enolato- vuelve a protonarse para producir un compuesto enol neutro.

O R H O R

H

OH

H

OH H2O

R H

H H

O H tautomero ceto

tautomero enol

R H H

10.3. PREPARACIÓN DE ENOLATOS Cuando cetonas, aldehídos y ésteres (también nitratos y nitrilos), se tratan con bases fuertes, éstas provocan la desprotonación del carbono α; debido al carácter ácido de estos hidrógenos. Los pKa de aldehídos y cetonas van de 19 a 21, y de los ésteres están alrededor de 24, valores considerablemente inferiores a los pKa de alquenos y alquinos, aunque mayores a los de los alcoholes. Los aniones formados por desprotonación, los iones enolato, se hallan estabilizados por resonancia.

Producir cantidades estequiométricas de un enolato a partir de un aldehído es difícil debido a las reacciones secundarias (condensación aldólica). Las cetonas, sin embargo, pueden desprotonarse con diisopropilamiduro de litio (LDA), hidruro potásico (KH) o t-BuO-K+. como solvente de estos reactivos se usan éteres como el THF o alcoholes en el caso de los alcóxidos.

188

W. Rivera M.

10.4. RESUMEN DE LAS REACCIONES I.- Síntesis y reacciones de enolatos y enoles

Ejemplos

1.- Preparación de enolatos a partir de cetonas

LDA: Diisopropil amiduro de litio 2.- Equilibrio ceto-enol

En medio Ácido

En medio Básico

3.- Formación de enolatos a partir de ésteres, con posterior tratamiento con un electrófilo

4.- Alquilación de enolatos

5.- Alquilación vía enaminas

189

W. Rivera M.

6- Halogenación (vía enolato)

(vía enol)

7- Condensaciones aldólicas

Nota. En este tipo de reacciones se forma un nuevo enlace C-C entre el anión enol o enolato y un carbono carbonílico, de otra molécula de la misma sustancia 8. Condensación aldólica mixta (un aldehído no enolizable)

9. Condensación entre cetonas

10. Condensación aldólica intramolecular:

Se forman anillos sin tensión, preferentemente (cinco y seis átomos). 11. Condensación de Claisen (Condensación de ésteres). En una condensación de Claisen el anión enolato y el carbono carbonílico pertenecen a un éster. El anión enolato que se genera por desprotonación de un éster es lo suficientemente nucleofílico para reaccionar con el grupo carbonilo de otro equivalente del éster en una sustitución nucleofílica de acilo y da por resultado la formación de un -ceto éster.

190

W. Rivera M.

O

O

12. Condensación de Dieckmann.

COOMe

Una variante intramolecular de la condensación de Claisen es la denominada condensación de Dieckmann. Este tipo de condensación, que es similar a una reacción aldólica intramolecular, se produce cuando una molécula tiene dos grupos éster y además posee por lo menos un protón Hα.

OCH3

O OCH3

base

OCH3

O

COOCH 3

O OCH3

O

H3CO

OCH3

O OCH3 O

La reacción de un anión enolato de éster con un éster diferente, plantea el mismo problema que surge en la condensación aldólica cruzada.

O

O

12. Condensación de Claisen cruzada. H3C

O

CH3

+

O O

H

acetato de etilo

CH3

formiato de etilo

EtONa

O

H

EtOH

O

CH3

etil - 3 - oxopropanoato

Una condensación de Claisen cruzada se verifica con limpieza sólo si uno de los ésteres carece de átomos de hidrógeno alfa (y por tanto es incapaz de formar un anión enolato). Este tipo de éster debe ser además un electrófilo mas reactivo que el otro.

13. Condensación de Claisen – Schmidt

PhCHO

Los aldehídos aromáticos se condensan por acción de los álcalis con aldehídos alifáticos, cetonas o nitroderivados, originando aldehídos, cetonas o nitroderivados no saturados en α-β.

CH3CHO

NaOH EtOH

PhCH=CHCHO aldehido cinamico

+ CH3COCH3

NaOH

PhCHO

En 1929 Kuhn, introdujo una extensión a la reacción de Claisen al condensar el benzaldehido con el aldehído crotónico, como base para formar los aldehídos polienales El catalizador mas adecuado para esta reacción es el acetato de piperidina

+

PhCHO

PhCHO

+

+

benzalacetona

EtONa PhCOCH3

CH3CH=CHCHO

EtOH

PhCH=CHCOPh benzalacetofenona

EtONa PhCH=CHCH=CHCHO EtOH

II.- Síntesis de aldehídos y cetonas α-β-insaturadas 1.- Condensaciones aldólicas.

PhCH=CHCOCH3

EtOH

Ejemplos Ver ejemplos anteriormente estudiado en este mismo capítulo

2.- Bromación-deshidrobromación de aldehídos y cetonas.

3.- Reacción de Wittig con iluros estabilizados.

H

H3C O

+ (Ph)3P=CHCHO

H

H3C O

191

W. Rivera M.

4- Oxidación de alcoholes alílicos.

5.- Isomerización de aldehídos α, β-insaturados.

6. condensación de Stobbe Los esteres succínicos reaccionan con aldehídos o cetonas en presencia de alcóxidos, dando los ácidos dibásicos no saturados. Estos productos pueden ser tratados con HBr, para formar lactosas que son reducidas en medio básico con H2.

H3C

COOEt O

+

COOEt

H3C

H3C

COOH

1) EtONa 2) H 3O

H3C

O

HBr

+

H3C

CCH 2CH 2CO

calor

COOH

H3C NaOH

H3C CHCH 2COOH

H2

H3C CH 2CH 2COONa H3C

H3C

OH

Comúnmente se usan como agentes de condensación básicos al ter-butóxido potásico y el hidruro de sodio. 7. Reacción de PERKIN Esta reacción se usa frecuentemente para preparar acido dinámico y sus derivados y consiste en condensar un aldehído aromático con un anhídrido alifático, en presencia de sal sódica o potasita del correspondiente acido carboxílico. En esta reacción se requieren temperaturas altas, ya que se emplea una base débil junto con un reactivo débilmente acido.

CH3COONa PhCHO

PhCH=CHCHO

+ (CH3CO)2O

+

(CH3CO) 2O

180

CH3COONa 180

PhCH=CHCOOH

PhCH=CHCH=CHCOOH ac. cinamalacrilico

El producto de la reacción es un acido α – β insaturado

III.- Reacciones de aldehídos y cetonas α - β-insaturadas.

Ejemplos

1.- Hidrogenación. (Reducciones)

2.- Adición de halógenos.

192

W. Rivera M.

3.- Adición de cianuro de hidrógeno.

4.- Adición de agua, alcoholes y aminas.

5.- Condensación con derivados de aminas.

G = -OH, -NH2 , -NHR, etc. 6.- Adición de reactivos organometálicos.

7.- Reacción de Michael.

193

W. Rivera M.

8.-Anelación de Robinsón.

Consiste en una reacción de Michael y a continuación otra reacción Aldólica - intramolecular.

10.4.1. ALQUILACIÓN SENCILLA Y DOBLE DE ENOLATOS. La mayoría de alquilaciones tienen lugar sobre el carbono α, al grupo carbonílico, la reacción constituye un procedimiento general de introducción de un sustituyente alquilo en la posición contigua a un carbonilo. Uno de los problemas de este tipo de reacción es controlar la dialquilación. En las condiciones de reacción, la cetona monoalquilada puede ser desprotonada por el enolato de partida y ser objeto de alquilaciones sucesivas. Otra complicación es la que surge al alquilar cetonas asimétricas, ambas posiciones α pueden sufrir el ataque del electrófilo. Ejemplos:

53% 27%

47%

38%

Mecanismo de la alquilación de la ciclohexanona:

10.4.2. ALQUILACIÓN VÍA ENAMINAS. Las enaminas son ricas en electrones debido a la presencia del sustituyente nitrógeno. La resonancia entre el par de electrones solitario de dicho nitrógeno y el doble enlace posibilita el que éste pueda ser atacado por electrófilos. En efecto, las enaminas en presencia de haloalcanos se alquilan en el carbono α dando sales de iminio. El tratamiento acuoso de éstas las hidroliza por un mecanismo inverso al formulado para su formación. El resultado final es una cetona alquilada y la amina secundaria original. Ejemplos:

Enamina de ciclohexanona

2-Butilcicloxexanona (44%)

2,2-Dimetilbutanal (70%)

194

W. Rivera M.

Mecanismo de la alquilación vía enamina para la 3-Pentanona:

2-Metilpentanona

10.4.3. HALOGENACIÓN DE ALDEHÍDOS Y CETONAS A TRAVÉS DE INTERMEDIOS DE TIPO ENOLATO O ENOL Los aldehídos y cetonas reaccionan con halógeno mediante el carbono α al grupo carbonilo. En presencia de ácido, por ejemplo, la halogenación suele detenerse tras la incorporación del primer halógeno. La velocidad de halogenación catalizada por ácidos es independiente de la concentración de halógeno, lo cual sugiere un primer paso determinante de la velocidad que involucra al sustrato carbonílico. Dicho paso es la enolización. El halógeno ataca a continuación al doble enlace para dar un halocarbocatión intermedio, estabilizado por el oxígeno. La desprotonación subsiguiente de dicha especie proporciona el producto. Ejemplos:

Propanona

Bromopropanona

2-Metilciclohexanona

2-Cloro-2-metilciclohexanona

Mecanismo de la bromación catalizada por ácido de la propanona (acetona): ETAPA 1.- Enolización

ETAPA 2.- Ataque del halógeno

ETAPA 3.- Desprotonación

La entrada de un segundo halógeno es prácticamente nula. Para poder repetir la enolización, el compuesto halocarbonílico debe enolizarse de nuevo por el mecanismo habitual catalizado por ácidos. Sin embargo, la capacidad atrayente de electrones del halógeno hace que la protonación, el primer paso de la enolización, sea más difícil que en el compuesto carbonílico original. Los rendimientos de la monohalogenación suelen ser altos. 195

W. Rivera M.

La halogenación catalizada por bases es totalmente diferente. En este caso lo difícil es detener la reacción, por lo que no suele tener utilidad. Con metilcetonas, sin embargo, el sustituyente trihalometil resultante actúa como grupo saliente en condiciones básicas y el producto final es en muchos casos un ácido carboxílico y el trihalometano (Reacción del haloformo).

3-Metil-2-butanona

1,1,1-Tribromo-3-Metil-2-butanona

Ácido 2-Metilpropanoico

Bromformo

Mecanismo de bromación catalizada por base de una metil cetona: ETAPA 1.- Formación del enolato

ETAPA 2.- Ataque nucleófilo sobre el bromo

ETAPA 3.- Bromación completa

ETAPA 4.- Formación de ácido carboxílico

10.4.4. REACCIONES DE LOS CARBONOS α, DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS, VÍA LA FORMACIÓN DE UN DIANIÓN Los ácidos carboxílicos, al igual que otros compuestos carbonílicos, pueden dar iones enolatos, que participen en reacciones de sustitución nucleófila (vía ión carboxilato). Los ácidos carboxílicos en presencia de una base fuerte, como lo es el diisopropilamiduro de litio, (LDA) y un codisolvente muy polar y aprótico, como la hexametilfosfotriamida, (HMPA) pueden perder un segundo protón para dar el dianión del ácido carboxílico, que es un potente nucleófilo y que puede dar lugar a alquilaciones, apertura de oxaciclopropanos y adiciones aldólicas, entre otras reacciones. Reacciones en el carbono α del ácido 4-metilpentanoico, en presencia de una base y posteriormente un epóxido (óxido de ciclohexeno), un haluro de alquilo (Bromuro de etilo), y un cetona (3-pentanona).

196

W. Rivera M.

10.4.5. BROMACIÓN DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS EN EL CARBONO α 10.4.5.1. REACCIÓN DE HELL-VOLHARD-ZELINSKY Los ácidos carboxílicos pueden bromarse en el carbono α, pero a diferencia de aldehídos y cetonas precisan de un catalizador especial, el fósforo. En las condiciones de reacción el fósforo reaccionan rápidamente con el bromuro presente para dar el iniciador, PBr3 (alternativamente puede emplearse el PBr3 directamente). El mecanismo de esta reacción transcurre a través del bromuro de alcanoílo, formado por reacción del PBr 3 con el ácido carboxílico, tal como se ilustra a continuación: ETAPA 1.- Formación del bromuro de alcanoílo

ETAPA 2.- Enolización

ETAPA 3.- Bromación

ETAPA 4.- Intercambio

Ejemplos:

La importancia de la reacción de Hell-Volhard-Zelinsky radica en que el bromo-derivado obtenido puede dar lugar a otros derivados funcionalizados, por medio de una sustitución nucleófila. a) Sustitución por -OH

b) Sustitución por -NH2

c) Sustitución por -CN.

197

W. Rivera M.

Formación de enolatos con posterior tratamiento con un electrófilo La acidez de los hidrógenos en α de los ésteres es suficiente para que se formen los enolatos de éster, cuando un éster reacciona con una base fuerte a baja temperatura. Los enolatos de éster reaccionan como enolatos de cetonas, dando lugar a alquilaciones, apertura de oxaciclopropanos y reacciones aldólicas. Ejemplo:

10.4.6. CONDENSACIÓN DE CLAISEN Cuando los enolatos de éster atacan a otra molécula de éster se forma un producto de condensación de Claisen, dando lugar a un producto conocido como β-ceto-éster. Esto se debe a que los enolatos no deben estar presentes en cantidades estequiométricas, sino que pueden existir en concentraciones de equilibrio, como en la reacción aldólica, Tanto el alcóxido (base) como el éster empleado deben ser derivados del mismo alcohol para evitar una transesterificación. Ejemplo:

Mecanismo: 1) Formación del enolato del éster

2) Adición nucleófila

3) Eliminación

La condensación de Claisen es esencialmente análoga a la aldólica, pero con un éster en lugar de un aldehído. De estar presente ésteres de distinta naturaleza química se produce una condensación de Claisen cruzada, dando lugar a mezclas de productos, y en el caso de que una misma molécula posea dos grupos ésteres da lugar a una condensación de Claisen intramolecular, conocida con el nombre de condensación de Dieckmann. Ejemplos: a) Condensación de Claisen cruzadas. Las condensaciones de Claisen cruzadas de interés en la síntesis, pueden presentarse en las siguientes situaciones:

198

W. Rivera M. COOEt

Cuando uno de los esteres que participa en la reacción no contiene hidrógenos alfa en su estructura y por lo tanto actúan como Electrófilos, es el caso de los benzoatos, formiatos, carbonatos y oxalatos y el la otra molécula de éster tiene que poseer hidrógenos alfa, para producir el nucleófilo de la reacción

+ CH3COOEt

OEt

1) EtONa 2) H3O

+

O

O

O O

+

H

H

1) EtONa CH 3COOEt

OEt 2) H 3O

OEt

+

O

La segunda situación se presenta cuando un éster preferentemente sin hidrógenos alfa, actuando como electrófilo se combina en un medio básico con una cetona, que proporciona el nucleófilo. Se aprovecha de que las cetonas son mucho mas acidas que los esteres, por lo que incluso se pueden utilizar esteres con hidrógenos alfa, ya que las cetonas formaran con mayor rapidez el carbanión respectivo.

O

O O

+

O

1)EtONa OEt

2) H3O

+

OEt

EtO

b) Condensación de Claisen intramolecular (Dieckmann)

10.4.7. CONDENSACION DE DARZENS Los esteres alfa-halogenados, pueden condensarse con aldehídos y cetonas en medio básico, para formar productos que se denominan esteres glicídicos por el epóxido que se forma. Sin embargó estos esteres son inestables en medio acido y calentamiento, para formar cetonas o aldehídos como producto final. Ejemplo:

R1

O

R

C2H5ONa R

R

+

X

R1

R

COOEt

COOEt

O

1) NaOH 2) H 3O R CO 2

R1

+ R

calor

R R

O

+

R1 O

COOH

10.4.8. CONDENSACION DE STOBBE Los esteres succínicos reaccionan con aldehídos o cetona en presencia de alcóxidos, dando los ácidos dibásicos no saturados. Los agentes de condensación mas utilizados, son el ter-butoxido potásico y el hidruro de sodio. (H5C6)2C (C6H5)2CO

+

CH2COOEt CH2COOEt

NaH O EtOOC

COOEt

(H 5C6)2C

COOEt

H5 C6

COOEt

H5 C6

CH2COOH

O

O

199

W. Rivera M.

10.4.9. CONDENSACION DE PERKIN O

Los anhídridos también experimentan reacciones de condensación en presencia de una base, esta ultima suele ser la sal del carboxilato correspondiente al acido en el anhídrido, en lugar de las bases alcoxidas anteriormente utilizadas

O

+ benzaldehido

CH3

O

CHO

CH 3COOK H3C

O

CH3

OH

O

O

anh. acetico Inestable no aislado - H 2O

CH=CHCOOH

+

CH 3COOH

H3O

+

CH3

O

O

O

ac. Cinamico

10.4. 10. CONDENSACIÓN ALDÓLICA.- ATAQUE DE ENOLATOS SOBRE LA FUNCIÓN CARBONILO Los enolatos pueden atacar al carbono carbonílico para dar compuestos hidroxi-carbonílicos. La eliminación subsiguiente de agua conduce a aldehídos y cetonas α, β-insaturados. La secuencia global de ambos pasos constituye una reacción de condensación.

La condensación aldólica es general para aldehídos, aunque también puede realizarse con éxito sobre cetonas. El mecanismo de esta reacción es un ejemplo característico de la química de enolatos. En condiciones básicas empleadas, existe un equilibrio entre aldehídos y su enolato correspondiente. Éste, que se halla rodeado de aldehído en exceso, utiliza su carbono nucleófilo para atacar al carbonilo de una molécula de aldehído. La protonación del alcóxido resultante proporciona el aducto aldólico inicial, el 3hidroxibutanal, al cual se le ha dado el nombre corriente de aldol. Mecanismo de formación del aldol: ETAPA 1.- Formación del enolato

ETAPA 2.- Ataque nucleófilo

ETAPA 3.- Protonación

A temperaturas elevadas el aldol se convierte en su enolato, que sufre una eliminación de ión hidróxido para dar lugar al producto final. El resultado neto es la deshidratación del aldol catalizada por hidróxido. Las condensaciones aldólicas suelen ser de diferentes tipos, entre las que están las intramoleculares que conducen a la formación de anillos.

Mecanismo de la deshidratación:

200

W. Rivera M.

Ejemplos de condensaciones aldólicas:

2-Metilpropanal

3-Hidroxi-2,2,4-trimetilpentanal

10.4.11. GRUPOS NITRO Y CIANO COMO SUSTITUYENTES ACIDIFICANTES El grupo ciano (-CN) y el grupo nitro (-NO2) también sustraen electrones y hacen que los hidrógenos alfa, sean un tanto ácidos, los carbaniones alfa resultantes (del tipo enolato), son estabilizados por resonancia, como consecuencia de ello este tipo de compuestos experimentan la condensación con los aldehídos que no contienen ningún hidrogeno alfa (como el benzaldehido) y algunas cetonas. OH CHO

CN

H

CN

Ph

Ph

- H 2O

+

NC EtONa

CH3

benzaldehido

inestable

10.5. PREPARACIÓN Y QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS α-β-INSATURADOS CARBONILICOS Los compuestos α-β-insaturados carbonílicos contienen dos grupos funcionales. Al igual que otros compuestos difuncionales, su química puede ser simplemente una composición de las reactividades de los dos tipos de doble enlace o bien, puede involucrar a la función enona de forma global. En este apartado revisaremos los métodos de preparación de dichas moléculas. Los compuestos α-β-insaturados pueden prepararse por reacciones ya conocidas por el estudiante que han sido comentadas con anterioridad en este capítulo, conjuntamente con otras ya estudiadas, como por ejemplo las eliminaciones. Éste es el caso de la halogenación en el carbono α, y posterior eliminación en medio básico.

Ciclopentanona

2-Ciclopentenona (73%)

En este caso el doble enlace carbono-carbono puede formarse en la posición contigua al carbonilo mediante la cloración en medio ácido seguida de una deshidrocloración catalizada por base, con buenos rendimientos.

Otro método eficaz de formar compuestos α-β –insaturado carbonílicos de aldehídos y cetonas, es por la reacción de Wittig. Por ejemplo, el 2-cloroetanal puede convertirse en la sal de fosfonio y posteriormente ser desprotonado al iluro correspondiente; que reacciona con un aldehído para dar la formación de un aldehído α-β -insaturado. Ejemplo:

ClCH2CHO

P(C6H5)3

NaOH Cl (C6H5)3P CH2CHO

(C6H5)3P=CHCHO

(C6H5)3P-CHCHO

iluro estabilizado (C 6H5)3P=CHCHO

+

H (C 2H5)2O, calor

H3C

H3C

CHO

O

Pentanal

2-Heptanal (81%)

Los iluros formados de esta manera no reaccionan con cetonas. Son posibles otras reacciones análogas con otros iluros de alcanoílo. El catalizador, tiene que ser una base débil.

Otro de los métodos empleados comúnmente para la preparación de los aldehídos y cetonas α-β-insaturados es la isomerización en medio ácido o básico de sistemas α-β-insaturados carbonilo. Así por ejemplo, los compuestos carbonílicos α-β-insaturados se transponen fácilmente a sus isómeros conjugados. Se dice que el doble enlace carbono-carbono “entra en conjugación” con el grupo carbonilo. 201

W. Rivera M.

Ejemplos:

3-Butenal

2-Butenal 3-Ciclohexanona

2-Ciclohexanona

La ruta catalizada por ácidos transcurre a través del dienol conjugado. La protonación en el extremo más alejado del grupo hidroxilo genera un carbocatión estabilizado por resonancia que se desprotona en el oxígeno para dar el producto. En la reacción catalizada por bases, el intermedio es el ión dienolato conjugado, que sufre reprotonación en el carbono extremo. Ambos mecanismos se ilustran a continuación: Mecanismo de la isomerización catalizada por ácidos de compuestos carbonílicos α-βinsaturados:

Mecanismo de la isomerización catalizada por bases de compuestos carbonílicos α-βinsaturados:

10.5.1. REACCIONES DE ALDEHÍDOS Y CETONAS α- β-INSATURADOS. Los aldehídos y cetonas α-β -insaturados dan lugar a muchas reacciones perfectamente predecibles a partir de la química ya conocida de los dobles enlaces carbono-carbono y carbono-oxígeno. Por ejemplo la hidrogenación con paladio sobre carbono da el compuesto carbonílico saturado. Ciertos catalizadores especiales provocan la reducción selectiva del grupo carbonílico sin afectar al doble enlace del alqueno. El hidrógeno empleado con Paladio/Carbono, produce solamente la hidrogenación del enlace carbono-carbono, de manera casi cuantitativa (95%) Cuando se emplea hidrógeno en presencia de óxido de plata, sulfato de hierro y acetato de cinc, y además a bajas presiones de obtiene la hidrogenación del grupo carbonilo sin dañar el enlace carbono-carbono. 202

W. Rivera M.

La halogenación es otra de las reacciones que sufre solamente el doble enlace carbono-carbono. Por ejemplo la bromación proporciona un compuesto dibromocarbonílico. 3-Penten-2-ona

3,4-Dibromo-2-pentanona

10.5.2. ADICIONES 1,4 A ALDEHÍDOS Y CETONAS α-β -INSATURADOS Las reacciones anteriormente comentadas pueden clasificarse como adiciones 1,2 a alguno de los enlaces π del sistema, ya sea el carbono-carbono o el carbono-oxígeno. Sin embargo, algunos reactivos se adicionan de forma 1,4 al sistema conjugado, lo que se denomina adición conjugada. En tales transformaciones la parte nucleófila del reactivo se une al carbono β y la electrófila (normalmente un protón) se une al oxígeno carbonílico. El producto inicial es un enol, que sufre posteriormente un reordenamiento a la forma ceto. Adición 1,2 de un reactivo polar A-B a una enona conjugada.

Adición 1,4 de un reactivo polar A-B a una enona conjugada.

Las adiciones 1,4 son realizadas tanto en medio ácido, como medio básico. Ejemplos: (a) Adición de cianuro de hidrógeno. Mecanismo de adición:

(b) Adiciones 1,4 de Agua, Alcoholes y Aminas. Adición de Agua:

Adición de Aminas:

Adición de Alcoholes:

Mecanismo de adición:

(c) Los reactivos organometálicos dan adiciones del tipo 1, 2 ó 1,4.

Los reactivos organometálicos pueden adicionarse a la función carbonilo α-β-insaturada de forma 1,2 ó 1,4. Los reactivos organolíticos, por ejemplo, reaccionan preferentemente mediante ataque nucleofílico sobre el carbono carbonílico. En cambio las adiciones 1,4 suelen ocurrir con reactivos del tipo R2CuLi, mediante un mecanismo bastante complejo para discutir en este capítulo. 203

W. Rivera M.

Adición 1,2:

Adición 1,4:

10.5.3. REACCIÓN DE MICHAEL Y ANELACIÓN DE ROBINSON. Los iones enolatos dan adiciones conjugadas a compuestos α-β-insaturados, una reacción que se conoce como reacción de Michael. Dicha transformación funciona mejor con enolatos derivados de compuestos β-dicarbonílicos, si bien también tiene lugar con sistemas más sencillos. El mecanismo de la reacción de Michael incluye el ataque nucleófilo del ión enolato sobre el carbono β, del compuesto carbonílico insaturado, seguido de protonación. La reacción es reversible y se cataliza con bases como etóxido de sodio, piperidina. Ejemplos. O O

O

+

CH3

H3C

Piridina

O

O

CH3

CH3

H3C

CH 2=CHCHO

EtONa

+

CHCH 2CH 2CHO

CH2=CHCOPh

CH2CH2COPh

EtOH

H3C O

Mecanismo de la reacción de Michael: Los productos obtenidos por la reacción de Michael en ciertos casos pueden dar lugar a una posterior condensación aldólica intramolecular, con la formación de un anillo.

Sustratos (aceptores) mas comunes en la adición conjugada de Michael. H2C

O

CHO H2C

H2C

CN

O

H2C

R

OR

H2C

NH2

H

O

H H2C

O

O

H2C

OR

O

NO 2

Nucleófilos (donadores) mas comunes X

PhCHCN

R2CuLi

CNOR

SR

NC-CH-CO 2R

RO2C-CH-CO 2R

RCO-CH-CN

R-CO-CH-NO 2

OCOR

R-CO-CH-CO-OR

CH2SO2R H2N CH2

204

W. Rivera M.

La secuencia sintética, que comprende una adición de Michael seguida por una condensación aldólica intramolecular, se llama también anelación de Robinsón La anelación de Robinsón ha sido empleada extensamente en la síntesis de anillos. Ejemplos de Anelación de Robinsón:

Producto final de la reacción de Robinsón (86%)

Adición de los reactivos de Grignard a aldehídos conjugados con un doble enlace .El grupo aldehído es mas reactivo con respecto a la adición nucleofílica que el grupo ceto, razón por la cual reaccionan predominantemente por la adición 1-2 y esta favorecida si los grupos R tanto en el aldehído como en el reactivo de Grignard son pequeños.

H

CHO

+

CH 2Ph

eter

OH

PhCH2MgBr

Sin embargo, cuando el Grignard es voluminoso como en el caso del bromuro de tert-butilmagnesio, el principal modo de adición es la adición 1-4 o conjugada

Adición de los reactivos de Grignard a cetonas conjugadas con un doble enlace Estas cetonas tienen menos tendencia a experimentar la adición 1-2 debido a la menor reactividad del grupo ceto a la adición nucleofílica. La cantidad de adición 1-2 disminuye aun más cuando el sustituyente unido al grupo carbonilo es voluminoso.

1) eter

+

EtMgBr

O

2) H3O

+

O

La presencia de sustituyente en la posición 4 en un sistema conjugado, reduce la cantidad de producto de adición 1-4 ya que restringen el ataque del reactivo de Grignard.

Cianoetilacion Cuando en la reacción de Michael el sustrato es el acrilonitrilo, se tiene un proceso muy útil que se conoce como cianoetilacion, el cual es un método para sustituir un hidrogeno activo por el grupo –CH2CH2CH-. El hidrogeno activo o sustituible puede estar unido a un átomo de carbono, nitrógeno u oxigeno, pero es preferible que haya un solo hidrogeno activo, pues de otro modo podrían entrar mas de un grupo cianoetilo. El valor sintético de esta reacción radica en gran parte por las reacciones que puede sufrir el grupo nitrilo, como se

(C 2H5)2NH

+

NaOH H2C OH

(CH 3)2CHCHO

+

+

CHCN NaOH CHCN

CHCN

EtONa

(C 2H5)2NCH 2CH 2CN OCH2CH 2CN

CH 2CH 2CN CHO

vio en la sección correspondiente

10.6. PROBLEMAS RESUELTOS 1. Prepare cada uno de los siguientes compuestos a partir de los materiales de partida dados: 205

W. Rivera M.

MOb 107

O

(CH 3)3C

(CH 3)3C

(CH 3)3C

O CH2

O (MOb 107) CH 2

Br2/HAc O

(CH 3)3C

(CH 3)3C

CH 2Br

EtONa, calor

OH CH 2Br

NaBH4

MOb 108

CHO

CHO

CHO (MOb 108)

CHO Br

Br2/HAc

HAc, ácido acético

EtONa/calor

MOb 109

O CHO

CHO

(MOb 109)

NaBH4

1) O3

H2SO4 conc.

MOb 110

EtONa/ etanol

CHO CHO

OH

2) Zn, CH3COOH

O

COCH 3 (MOb 110)

COCH 3 1) CH3MgBr/THF 2) H3O

EtONa COCH 3 CHO

HO

+

1) O3 2) Zn, HAc HF, seco

MOb 111

O O

O

(MOb 111)

O benceno O

O

P(Ph)3

O O

EtONa

OH

1) BH3

+

NaCr2O 7/H

2) H2O2, H2O

206

W. Rivera M.

MOb 112

CH

CH CH2OH

CH OH

CH 2OH

CH2OH

OH

(MOb 112)

PCC CH

1) EtONa CHO

CH 2)

NaBH4

CHO OH

CHO

MOb 113

CH 2OH

CH 2OH

CH 2OH

(MOb 113) PCC CHO

EtONa COOEt

1) LiALH4 2) H2O

COOEt

MOb 114 CH 2OH

(MOb 114) Ph

PCC

Ph

O

Ph

Hv

CHO O

O

Ph

EtONa O

MOb 115

O

O

O

(MOb 115) H N

Br N

+

N

1) H3O

Br

+

2) i -PrOK, benceno

Br

MOb 116

O

O

(MOb 116) OH POCl3

O 1) O3 2) Zn, HAc

NaOH, CH3OH, H2O CHO

207

W. Rivera M.

2. Muestre una síntesis eficaz para cada uno de los siguientes compuestos Ph

Ph

MOb 117 Ph

Ph

O

O (MOb 117)

O

O

Ph

Ph

Ph

Ph

Ph

Ph

O

O

Ph

Ph

Ph

Ph

Ph

Ph

Ph

Ph

KOH, etanol

HO

O

HgCl 2/H3O

SH

+

O

S

MOb 118

OEt

O

HCHO

1) BuLi 2) 2 mol PhCH2Br

ETOH/NaH

O O

S

SH

S

PhCH2 CH 2Ph

O

NaCN

CrO 3/ H2SO4

S

O

2 PhCHO

1) CH3Cl/AlCl3 2) KMnO4

COCl

3) SOCl2

EtONa EtOH

O CH 3COCl/AlCl3

(MOb 118)

MOB 119

O

O

O

O

O

EtONa CH 3CHO

EtOH 2) H3O

+

1) Zn(Hg)/HCl

O

O

2) HF seco O HOOC

O N

H

+

H N

Al Cl3

O

O

(MOb 119)

MOb 120

1) DDQ 2) a) Br3B, b) H2O

OH

NH2NH 2/KOH

OMe

HO

OMe

HO (MOb 120)

MeO MeO

O

OH 1) H3O

O

+

-

2) H2, Ni Raney

OMe

HF, seco

OMe

MeO COOMe

MeO

COOH HOOC

MeOOC

OMe

EtONa

OMe

Diglima

AlCl3 COOMe COOMe

O

COCl

MeO MeO

208

W. Rivera M.

MOb 121

1) AlCl3

Ph Ph

Ph

CH 3ONa/CH3OH

Ph

Ph

O

Ph Ph

O (MOb 121)

O

MeONa MeOH

HgCl 2/H3O

Ph

O

COCl

HCHO

O

O Ph

2) Zn(Hg) HCL

Ph

Ph

Ph

Ph

Ph

+

O S Et

MOb 122. El aldehído salicílico se prepara

O

CH 3COOH

calor

por la reacción de Reimer – Tiemann, que forma exclusivamente el –CHO en la posición orto a un grupo fenólico. O

S CH 2Ph

O CH 3COONa HO OH O

O

O

CH 3COOH

O

CHCl 3, NaOH ac.

CHO

O

CH 3COONa

70º C

2) KOH, 500º C

OH

(MOb 122)

Cumarina

MOb 123

1) H2SO4, SO3

OH

OMe

Me2SO4

1) H2SO4 conc. 2) KOH/ fusión

OH

OMe OMe

AlCl3 O

O MeO

1) HO- /H3O 2) SOCl2

Cl

+

O

MeO

MeO OMe

1) NBS, hv

MeO

(MOb 126)

2) NaCN, H2O

MOb 124

O

1) EtONa 2) CH3Br

O

O

EtONa

O

EtONa

O

O

O

O

CH 3Cl/AlCl3

CN

O

O EtONa

MeOOC

O

O

O

1) Mannich HCHO 2) Hofmann

O

EtONa

MeOOC

(MOb 123) O

EtONa

CH 3COOMe

MOb 125

O

La reacción de Dieckmann

COOCH2CH 3

O

O COOCH2CH3

OCH2CH 3

1) 2 mol SOCl2

1) Br2, hv

2) 2 mol EtONa

2) KOH, calor

O 1

COOCH2CH3

OH

O 6

EtONa/EtOH (MOb 124)

OH 1) O3 2) H2O2, H3O

+

209

W. Rivera M.

MOb 126

1) O3 2) H2O2/H3O

+

O

ác. poli fosfóri co

+

3) 2 mol EtOH/H

OEt

HOOC

O

O

OEt

OEt

O

O

O

OEt

O

EtONa

O

O (MOb 125)

1) Zn(Hg)/HCl

NH 2NH 2/KOH

O

2) HF, seco

Al Cl3

O O

10.7. PROBLEMAS PROPUESTOS 1. Escribir la estructura del producto o productos formados en cada caso. a)

Cl 2

COCH 2CH3

f)

?

CH2Cl 2

O

b)

g)

O Ph Ph

c)

Br2 dietil éter

O

+

H3C

?

CHO

h)

+

i)

CHO NaOH

+

etanol-agua

KOH

Ph

?

etanol

CH3

CH3

O

+

O

H3C

d)

?

dietil éter

Ph

? NaOH agua

PhCH2SH

O Cl

O

CHO

C(CH 3)2

H3C

Cl

1) dietil éter LiCu(CH3)2

2) H 3O

+

?

CH3 O

+

?

KOH CH 2=CHCH 2Br

?

O

e)

1) C2 H5NH2 2) LiAlH4 in ether

j)

1) NaOC2 H5; luego C2H5-I 2) H3O(+) , calor

3) H3O(+)

3) C6H5CHO , NaOH; calor

2. Proponer una ruta de síntesis factible, para cada una de as siguientes moléculas: O

O

O

O CHO

Br

OH Br CHO CHO

O Cl

O

210

W. Rivera M. O

O

O

O

O

OCH2CH3

Br

COOH

OCH 2CH 3

Br COCH 3

CN

Ph H

O

O

H

O

O

O

O

OH

3. Proponer las reacciones, que justifiquen adecuadamente las transformaciones que se indican a continuación:

CHO O

Br

CHO

Br COCH 3

O

O

CHO Ph

HO

HO

OH

O O HO

O

211

W. Rivera M.

CAPÍTULO 11 INTERACCIONES ENTRE GRUPOS FUNCIONALES En este capítulo se aborda la preparación y el estudio de las interacciones de los compuestos difuncionales, a lo largo de este libro, se han estudiando las moléculas orgánicas en función de la química de un grupo funcional en particular. Pero, ¿qué ocurre cuando existen diferentes funciones en la misma molécula?. La interacción de los grupos funcionales resulta ser una parte importante del estudio de la SINFORIA química. En muchos de estos compuestos, los dos grupos funcionales interactúan de tal manera que confieren a los compuestos propiedades químicas que no se observan en los compuestos monofuncionales simples. En otros casos, las propiedades químicas de un compuesto difuncional son semejantes a las del correspondiente compuesto monofuncional desde un punto de vista cualitativo, pero no cuantitativo. Los compuestos difuncionales presentan una gran diversidad química, varios de ellos ya han sido estudiados en los capítulos precedentes, no obstante en el presente capítulo se hará mención a un grupo significativos de moléculas difuncionales, debido a su importancia en la síntesis orgánica y su comportamiento mismo. Estos son los Dioles, Hidroxialdehídos, Hidroxicetonas, Hidroxiácidos, Ácidos dicarboxílicos, Dicetonas, Cetoaldehídos, Cetoácidos, Cetoésteres, etc. 11.1. REACCIONES DE LOS DIOLES Una reacción importante de los dioles 1,2- y 1,3- dioles, es la que dan con aldehídos y cetonas para formar acetales y cetales cíclicos, utilizado para proteger al grupo carbonilo. Los dioles con las funciones hidroxi separadas por más de tres carbonos no presentan, en general esta reacción, debido a que el anillo resultante sería de siete o más eslabones los cuales son demasiado lábiles. Ejemplos:

La deshidratación de los 1,2-dioles por catálisis ácida, va acompañada con frecuencia de una modificación del esqueleto carbonado, debido a la transposición de uno de sus grupos. Por ejemplo, el pinacol (2,3-dimetilbutano-2,3-diol), reacciona con ácido sulfúrico produciendo la t-butilmetilcetona, denominada vulgarmente como “pinacolona” (Transposición pinacolínica). Ejemplos:

Pinacol

Pinacolona

Mecanismo de la transposición pinacolínica:

La deshidratación de 1,4- y 1,5-dioles producen con frecuencia éteres cíclicos, sobre todo cuando uno de los grupos hidroxi está ubicado en un carbono terciario. 212

W. Rivera M.

Ejemplos:

Mecanismo de ciclación:

La reacción se produce por desplazamiento nucleófilo intramolecular.

Transcurre probablemente a través de un carbocatión terciario que es atrapado por el segundo hidroxi secundario.

Los 1,2-dioles se rompen con facilidad por el enlace carbono-carbono entre los dos carbonos con los grupos hidroxi, cuando se tratan con ácido peryódico HIO4 o tetraacetato de plomo. Combinada con el proceso de hidroxilación, esta oxidación constituye uno de los diferentes métodos de ruptura de alquenos, razón por la cual se puede decir que es complementario a la ozonólisis.

La oxidación peryódica comprende la formación preliminar de un diéster cíclico del ácido peryódico, que por un proceso de descomposición produce dos fragmentos carbonílicos y el ácido yódico Ejemplos:

11.2. COMPUESTOS α -HIDROXICARBONILICOS: HIDROXIALDEHIDOS, HIDROXICETONAS E HIDROXIÁCIDOS a) - Hidroxialdehídos Estos compuestos son comunes a la familia de los azúcares (la glucosa es uno de ellos), razón por la cual son obtenidos en el laboratorio por procesos no muy comunes, es decir por procesos especiales, motivo por la cual no será estudiado en este nivel.

213

W. Rivera M.

b) Las α-hidroxicetonas a partir de ésteres alifáticos: Condensación aciloínica La reducción bimolecular que acopla dos ésteres carboxílicos por la reacción con sodio metálico en un solvente inerte y bajo reflujo, da una alfa () hidroxicetona que es conocida como una aciloína. Esta reacción es favorecida cuando el grupo alquilo es un alquilo superior con las cadenas alquílicas largas, pueden usarse solventes hirvientes. La versión intramolecular de esta reacción ha sido extensivamente utilizada para el cierre de anillos de tamaños diferentes. Estos compuestos se denominan aciloínas y la reacción recibe el nombre de condensación aciloínica. El producto inicial de la reacción es la sal disódica de un enediol, que se hidroliza posteriormente produciendo la aciloína. Ejemplo:

Si la reacción se lleva a cabo en presencia de un donador de protón, como el alcohol, tiene lugar la reducción simple del éster al alcohol correspondiente (Reducción de Bouveault-Blanc). La condensación aciloínica es un método útil para la síntesis de compuestos cíclicos, sobre todo los de tamaño medio (8-13 eslabones). En estos casos, la reacción debe efectuarse bajo condiciones de alta dilución para evitar reacciones intermoleculares. Ejemplos de condensación aciloínica intramolecular: O COOEt 1) Na, NH3, éter COOEt

+

+ 2 EtOH

2) H , H2O OH

El mecanismo de esta reacción es similar al del acoplamiento pinacolínico. En primer lugar, el éster se convierte en anión radicalario por transferencia de un electrón del metal, quizás directamente al carbono carbonílico polarizado positivamente. A continuación las especies resultantes se dimerizan dando el dianión del diol correspondiente. Mecanismo de la condensación aciloínica:

Los alquenos, alquinos y éteres. no resultan afectados por estas condiciones de reacción. La fructosa es un -hidroxicetona. c) Las α-hidroxicetonas a partir de aldehídos: condensación benzoínica Una segunda aproximación a la preparación de α-hidroxicetonas es la dimerización de aldehídos en presencia del correspondiente catalizador. Por ejemplo, al tratar el bencenocarboxialdehído (benzaldehído) con una cantidad catalítica de cianuro sódico en etanol acuoso se obtienen con buen rendimiento la 2-hidroxi-1,2-difeniletanona. Ejemplo:

214

W. Rivera M.

Benzaldehído

El ión cianuro cataliza la reacción únicamente para el caso de aldehídos aromáticos. Sin embargo, los aldehídos alifáticos sufren el mismo acoplamiento en presencia de sales de tiazolio. Ejemplo:

2-hidroxi-1,2-difeniletanona (Benzoína)

Pentanal

6-Hidroxi-5-decanona

Mecanismo de la condensación benzoínica:

HIDROXIÁCIDOS En la naturaleza existen numerosos hidroxiácidos importantes y poseen nombres vulgares de uso corriente. El ácido láctico es responsable del olor y sabor característicos de la leche agria. El ácido maleíco se encuentra en los jugos de frutas. El ácido tartárico se conoce desde tiempos inmemoriales como sal monopotásica (crema tartárica) que se deposita en el fondo del recipiente que contiene al vino. El ácido cítrico es un ácido hidroxitricarboxílico que abunda mucho en la naturaleza. d) α-hidroxiácidos El método más corriente para obtener α-hidroxiácidos consiste en la hidrólisis de α-haloácidos, (se obtienen por la reacción de Hell-Volhard-Zelinsky). Ejemplo:

Ácido butanoico

Ác.-2-hidroxi-butanoico

Los α-hidroxiácidos se obtienen también por hidrólisis de las cianohidrinas, que resultan de la reacción de HCN con aldehídos o cetonas. Dado que la adición de HCN a un grupo carbonilo se invierte en las condiciones fuertemente básicas necesarias para hidrolizar un nitrilo a un ácido, dicha hidrólisis se efectúa en condiciones ácidas. Ejemplo:

2-Hexanona

Ácido-2-hidroxi-2-metil-hexanoico

215

W. Rivera M.

e) Transposición del ácido bencílico Es posible obtener α-hidroxiácidos empleando compuestos -dicarbonílicos, como cetoaldehídos y las -cetocetonas, por hidratación en medio básico. Bajo estas condiciones, la difeniletanodiona (bencilo) se convierte en el ácido difenilhidroxietanoico (bencílico).

Difeniletanodiona (Bencilo)

Sal potásica del ácido bencílico

Cuando la reacción ocurre en las αdicetonas cíclicas, la transformación implica contracción del anillo. Ejemplo

Otros hidroxiácidos se obtienen por hidrólisis de lactonas, que se obtienen mediante la oxidación de Baeyer-Villiger de las cetonas. Ejemplo:

2-Metil-ciclohexanona

Ácido-6-hidroxi-heptanoico (ε-hidroxiácido)

Si se emplea la cetona cíclica adecuada, se puede obtener el hidroxiácido deseado, el problema radica que los hidroxiácidos mayores están en equilibrio con su forma cíclica (lactona). La lactonización, al igual que la esterificación normal, es un proceso en equilibrio; sólo cuando la lactona tiene un anillo de cinco o seis eslabones existe una cantidad importante de lactona en el equilibrio. Ejemplos:

ácido- γ-hidroxibutanoico (27%)

γ-butirolactona (73%)

ácido-ε-hidroxipentanoico (90%)

δ-valerolactona (10%)

11.3. ACIDOS -OXOCARBOXILICOS (-ALDEHIDOACIDOS Y -CETOACIDOS) Los compuestos reunidos bajo la denominación de ácidos oxocarboxílicos, que comprenden los aldehidoácidos y los cetoácidos, tienen una gran importancia en la serie alifática y, tanto por su relación bioquímica con los oxiácidos, como por las reacciones de síntesis que pueden producirse a partir de ellos o de sus derivados, constituyen un importante grupo de compuestos orgánicos, sobre los cuales se están trabajando intensamente en los últimos tiempos. a) compuestos -cetoácidos. Su preparación se realiza casi siempre por métodos especiales. En el laboratorio se puede trabajar por la reacción del grupo ciano sobre un haluro de acilo, a pesar de que las mismas producen rendimientos no muy altos. Alternativamente se los puede preparar a partir de los ,  - dihaloácidos.

RCOCl

+

-NaCl NaC

N

RCOCN H3 O Cl

+

RCOCOOH

Cl R

COOH

216

W. Rivera M.

Las reacciones especiales, que utilizan los cetoácidos como intermediarios o materiales de partida, pueden ser de los siguientes tipos:  Ruptura oxidante con peróxido de hidrógeno, catalizada por sales solubles ferrosas, o disolución amoniacal de óxido de

plata, se elimina el grupo ceto del compuesto, para originar un ácido carboxílico alifático.  El desprendimiento de CO2 por acción del ácido sulfúrico concentrado, origina un ácido carboxílico alifático.  La descarboxilación que puede producirse por calentamiento con compuestos amínicos para producir aldehídos. H2SO4 RCOOH

+

H2 O 2

CO 2

Fe

++

RCOOH

+ CO

RCOCOOH NH3

RCHO

calor

+

CO 2

El ácido pirúvico CH3COCOOH es el más sencillo de los cetoácidos y se lo puede preparar a partir de compuestos que existen en abundancia en la naturaleza, como son los carbohidratos. COOH H

C

OH

H

C

OH

COOH -H 2O

COOH CH3

H

C

H

C

H O OH

O COOH

COOH

COOH

COOH

También existen cetoácidos dicarboxílicos, denominados mesoxálicos: HOOC-CO-COOH, estos diácidos se obtienen por hidrólisis ácida de los ésteres mesooxálicos, que a su vez son preparados a partir de la oxidación con dióxido de selenio (oxidación de Reilly) de un diéster como el éster malónico o la hidrólisis de los alfa-dibromados diéster. ROO-CH 2-COOR

SeO2

H3 O ROOC-CO-COOR

+

ROOC-CBr 2-COOR

éster mesooxálico

b) compuestos -aldehidoácidos. El ácido glioxílico OCH-COOH, es el más sencillo de los aldehídos y es considerado como uno de los antecedentes bioquímicos de la glicina. Br2CH-COOH

Celulosa O

OCH-CCl 3

CH

COOH

ác. glioxílico

PB(AcO)4/H2O2

Reducción parcial del ác. oxálico

11.4. PREPARACIÓN DE COMPUESTOS β-DICARBONÍLICOS Existen los 1,2-compuestos, que aunque son bastante raros, sí poseen ciertas propiedades químicas interesantes. El grupo más importante de compuestos dicarbonílicos es el de los 1,3-isómeros debido a su importancia en la síntesis. a) Compuestos β-dicarbonílicos por condensación de Claisen Los compuestos 1,3-dicarbonílicos se obtienen siempre utilizando una reacción de condensación tipo Claisen. Las β-dicetonas y los β-cetoaldehídos se obtienen por una condensación de Claisen cruzada, utilizando una cetona y un éster. En la condensación de Claisen cruzada de cetonas y ésteres se obtienen buenos resultados, debido a que las cetonas son notablemente más ácidas que los ésteres, por lo tanto, en el medio básico la cetona se desprotona en mayor grado que el éster. Ejemplos: 217

W. Rivera M.

Etanoato de metilo

Acetoacetato de metilo

(90%)

(85%)

Los β-cetoésteres pueden hidrolizarse para dar lugar a los β-cetoácidos los cuales sufren una descarboxilación térmicamente de la misma manera que los 1,3-diácidos.

Los ácidos dicarboxílicos experimentan diversas reacciones térmicas, una de ellas es la descarboxilación cuando se calientan, por ejemplo el ácido malónico se descarboxila suavemente cuando se calienta a 150 ºC y produce ácido acético.

Ácido malónico

Ácido acético

Descarboxilación:

El mecanismo de descarboxilación de β-cetoácidos es idéntico al descrito para diácidos, transcurre a través de un estado de transición de seis centros, concertado. El producto inicial en el caso de un β-cetoácido es la forma enólica de la cetona la cual por equilibrio cetoenólico da el compuesto carbonílico sencillo.

218

W. Rivera M.

b) Acidez de los compuestos 1,3-dicarbonílicos Los compuestos 1,3-dicarbonílicos que poseen un hidrógeno unido al carbono que se encuentra entre los dos grupos carbonilo, son ácidos mucho más fuertes que los aldehídos, cetonas o ésteres normales, debido a que la carga en el ión enolato resultante puede deslocalizarse en ambos grupos carbonilo.

Ión enolato estabilizado por resonancia

En la Tabla 11.1 se muestran algunos valores de pKa típicos para estos tipos de sistemas. La acidez de los compuestos 1,3dicarbonílicos es tan grande que se convierten en sus bases conjugadas de forma cuantitativa por acción del ión hidróxido en agua o del ión alcóxido en un disolvente alcohólico. TABLA 11.1.- Valores de pKa para sistemas β-dicarbonílicos y análogos Nombre

Estructura

pKa

2,4-Pentanodiona. (Acetilacetona)

9

2-Cianoetanoato de metilo. (2-Cianoacetato de metilo)

9

3-Oxobutanoato de etilo, (Acetoacetato de etilo)

11

Propanodinitrilo. (Malonodinitrilo)

13

Propanodioato de dietilo. (Malonato de dietilo)

13

c) Los aniones β-dicarbonílicos son nucleófilos La elevada acidez de los compuestos β-cetocarbonílicos hace que se puedan utilizar en síntesis, ya que los iones enolato que se obtienen por desprotonación pueden alquilarse para dar derivados sustituidos. Ejemplos:

11.5. SÍNTESIS ACETOACÉTICA Si se emplea acetoacetato de etilo como sustancia de partida, la combinación de la alquilación, hidrólisis y la descarboxilación proporciona una síntesis de alquilmetilcetonas.

219

W. Rivera M.

Acetoacetato de etilo

Una metilcetona

Ejemplos:

11.6. SÍNTESIS MALÓNICA Consiste en la obtención de ácido carboxílico a partir del malonato de dietilo o dimetilo, en presencia de una base y un halogenuro de alquilo, con posterior tratamiento en medio ácido y calor para dar una descarboxilación. Su mecanismo se ilustra a continuación en forma resumida.

Ejemplos:

220

W. Rivera M.

La principal limitación de estas síntesis es la eliminación bimolecular que puede experimentar el derivado halogenado durante el proceso de alquilación, que se produce por un mecanismo SN2. La importancia de dicha reacción secundaria de eliminación depende de la estructura del R-X. Los haloalcanos terciarios que reaccionan con aniones β-dicarbonílicos dan preferentemente productos de eliminación. Sin embargo, los aniones pueden ser atacados por haluros de alcanoilo, α-bromoésteres, α bromocetonas y oxaciclopropanos. 11.7 CONDENSACIÓN DE KNOEVENAGEL En la condensación de Knoevenagel, el compuesto β-dicarbonílico se trata con una cantidad catalítica de una base débil, tal como la N-etiletanamina (dietilamina), en presencia de un aldehído o cetona para dar el producto de condensación aldólica 11.8. LA ADICIÓN DE MICHAEL Al tratar los aniones β-dicarbonílicos con compuestos carbonílicos α, β-insaturados se producen adiciones 1,4 (adición de Michael). La reacción va bien con cetonas α, β- insaturadas, aldehídos, nitrilos, y derivados de ácidos carboxílicos, requiriendo únicamente cantidades catalíticas de base. Ejemplos:

221

W. Rivera M.

11.9. PROBLEMAS RESUELTOS 1. Indicar los reactivos y condiciones que podrían usarse así como la estructura de molécula de partida, que puede usarse en la preparación de las siguientes moléculas (MOb 127 a MOb 137): MOb 127

OH OHC

OHC

CHO (MOb 127)

CHO

Otra opción de solución, será la deshidratación del alcohol y la ruptura del alqueno por ozonólisis en condiciones no oxidantes, para formar los aldehídos

O

CrO 3/H2SO4

OH O

HIO4, EtOH, H2O OH

SeO2

O 2 NaBH4

MOb. 128

O

O CH3(CH 2)2

CH 3

O

(CH 2)2CH 3

CH 3(CH 2)2

éter

(CH 2)2CH3

(MOb 128) O

NaNH2

+

Na CH 2

MOb. 129

O (CH 2)2CH 3

EtO

(CH 2)2CH 3

CH 2COOH

O

CH2COOH CH2COOH

O

O (CH 2)2CH 3

CH 2COOH (MOb. 129)

DIBAL CH 3COOEt

CH 2COOH

CHCOOEt

CH(COOH) 2 CH 2(COOEt)2

CH 2COOEt EtONa, EtOH

Calor (-CO2)

CH(COOEt) 2 H3 O

MOb. 130

+

OH

O NH

O

(MOb 130)

NH N

O +

CrO 3/H

MOb. 131

NH 2OH/H

OH

+

H2SO4/calor

CH 2COOH OHC

(MOb. 131) CH 2COCH 3

CH2COOH CH2COCH3

EtONa CH 3COOEt

CH 2COOH

CH 2COOEt

EtOOCHC=HC

Calor (-CO2)

COOH

COOEt EtONa

COCH 3

COCH 3 CH 2(COOEt)2

H3O

+

222

W. Rivera M.

MOb. 132

NH

O

O OEt

O

O

O (MOb. 132)

OEt O

O

O H3O

+

EtONa

+

Na

EtOOC COOEt

MOb. 133

O

HO O

(CH 2)4COOEt

(MOb. 133) O

O

O CrO 3/H2SO4

1) EtONa

(CH 2)4COOEt

+

2) H

MOb. 134

Br O

Br

(MOb. 134) +

1) NaBH4, 2) H3O + HBr, reflujo

OH

MOb. 135

HO

O

O O

O

(MOb 135) O

O POCl3

EtOH/NaOH, H2O

O

MOb. 136

COOMe CH 3COOCH 3

O

N

COOMe

(MOb. 136)

EtONa HCHO

N

EtONa CH 2=CHCOOCH 3

CH 3N(CH 2CH 2COOEt)2

CH 3NH 2

MOb. 137 HO

HO

CH=CHCOOH

HO

CH 2OH

MeO

MeO

MeO

(MOb. 137)

COOEt HO

PCC

CH=CHCOOH

MeO

CHO EtONa

COOEt

Piridina, calor

COOEt COOEt ác. malónico

OMe OH

223

W. Rivera M.

2.- Proponer un plan de síntesis aceptable para las moléculas objetivo que se indican a continuación: MOb. 138

O O

+

H /H2O

O

O

NH

N O

O COOEt

COOH

H

+

+

O

N

COOH (MOb. 138)

H3O

EtONa

+

COOEt

HCHO

COOEt CH 3COOEt

MOb. 139

1) HO

CLi

2) H3O

+

1) H3O

2) Calor (-CO2)

O

OH

+

HBr

CH 2Br

HO O

EtONa O

COOEt

H2/Cat. Lindlar

COOEt

Linalool (MOb. 139)

MOb. 140

COOEt CH2

O

2 CH3COOEt

O

O

EtONa

EtONa COOEt

O

O

O O

Br2/HAc O

CH 2Br 1) H3O

O

+

2) Calor (-CO2)

(MOb, 140)

MOb. 141

CH 3COOEt COOEt

CH 2COOEt

COOEt

Br

Br2/P4

O

+

O

N

CH 2COOEt

H

O

+

N H N H3 O

(Mob. 141)

+

MOb. 142

O O

O

Ph

O

O

O

Ph

Ph

COOH

NaH

EtONa Ph

Ph

EtONa

COOEt

COOEt Ph

Ph

Ph COOH

H3O

+

PhCHO

CH 3COOEt

Ph COOEt

Ph EtONa COOEt

Ph

CHO

(MOb. 142)

224

W. Rivera M.

MOb. 143

NO 2 H2 Pd/C

O

O

1) CH3MgBr + 2) H3O 3) POCl3

NO 2

O EtONa O

O

2 CH3Br

(MOb 143)

reacción de Nef

MOb. 144

1) CH3MBr/THF O

O COOEt

2) H3O

EtONa/EtOH

O

3) PCC

CHO EtO

O

OEt

COOEt

O

EtONa

O NaH

O

CHO

MOb. 145

HCHO

O

H2, Pd/C

(MOb. 144)

r. Mannich CH 3COCH 3 r. Hofmann

O

PhCOOH N OH

Cl

O

SOCl2

O

(CH 2)5COOH NH

(CH 2)5COOH NH

(MOb. 145)

+

NH2OH/H

O

+

O NH

H2N-(CH 2)5-COOH

H2SO4, calor NaOH/H2O

MOb. 146

MeOOC OT MS

O

COOMe Br2/P4

COOMe

O

COOMe

Br

OT MS

LDA, T MSCl

COOMe H2O

(MOb. 146)

O

MOb. 147

S Cl

S

Cl N HO

S

N

S

Cl N

HO (MOb. 147)

KS

S

HO

1) Br2, ACOH OEt

etanol, H2O

S OEt

Br

Cl

S

N ZnCl 2/THF

2) NH2OH, HCl

HO

Cl O

225

W. Rivera M.

11.10. PROBLEMAS PROPUESTOS 1.- Justificar las siguientes transformaciones químicas: a)

b) O O

O

OCOCH 3

+

O

c)

O

d) O

OH

NH2

CH2=CHCOOCH 2CH3

e)

f) O Br

CH2=CHCHO

COOCH 3

CHO

O

g)

h) O COCH3

O

O

OEt OEt

O

N

i)

j) O

O Ph

OEt

O

O

OEt O

CHO

Ph

2.- Proponer un plan de síntesis factibles, para las siguientes moléculas: a)

b)

c) O

O

CHO

EtO

O

f)

h)

g) O

O

O CO(CH 2)4CH3

COCH 3

i)

j)

O CH 2COCH 3

k)

CH 2CH=CHCH 3

l) COOEt

O

O

OEt O

O

COOH

CHO

O

e)

d) O

O

O

O Ph

OH

O

COOEt

226

W. Rivera M.

CAPÍTULO 12 SISTEMAS CONJUGADOS Y REACCIONES DE CICLOADICIÓN Un dieno conjugado es aquel que contiene enlaces dobles y sencillos alternados. Así, el 1,3-butadieno es conjugado, mientras que el 1,4-pentadieno es no conjugado. Una diferencia importante entre los dienos conjugados y los no conjugados es que los primeros son un tanto más estables de lo podría esperarse. Desde el punto de vista químico dienos conjugados experimentan dos reacciones que no se observan en los dienos no conjugados, una de ella es la adición 1,4 y la segunda es la cicloadición de Diels-Alder. La espectroscopía ultravioleta (UV) es un método de determinación de estructuras aplicable solamente a sistemas conjugados. Cuando una molécula conjugada recibe radiación ultravioleta, ocurre una absorción de energía y un electrón π es promovido del orbital molecular ocupado de mayor energía (HOMO) al orbital molecular no ocupado de menor energía (LUMO). Para el 1,3butadieno se requiere una radiación de λmáx = 217 nm. Como regla general, cuanto mayor sea la magnitud de la conjugación tanto mayor será la energía necesaria. 12.1. SISTEMAS CONJUGADOS 12.1.1. SISTEMAS ALÍLICOS Cuando se trata el 2-buten-1-ol con bromuro de hidrógeno a 0 ºC se produce una mezcla de 1-bromo-2-buteno y 3-bromo-1-buteno. Una mezcla semejante se obtiene al tratar 3-buten-2-ol con HBr en las mismas condiciones:

Este hecho experimental se explica mediante la formación de un intermedio carbocatiónico en el que la carga positiva se deslocaliza entre dos carbonos.

Los intermedios carbocatiónicos de las reacciones precedentes se describen como híbridos de resonancia de dos estructuras importantes. El más sencillo de tales cationes es el 2-propen-1-ilo o catión alilo.

Catión alilo

híbrido

También se conocen los radicales alilos y los aniones alilo, siendo éstos también estables por resonancia:

Radical alilo

Anión alilo

híbrido

híbrido

La estabilización por resonancia del sistema (alilo) puede también describirse en términos de orbitales moleculares, una aproximación mecánico-cuántica más sofisticada. El esqueleto molecular consta de tres carbonos, cada uno de ellos con

227

W. Rivera M.

hibridación sp2 y con un orbital p perpendicular al plano molecular, Figura 10.1. Puede considerarse como un enlace doble al que se le ha añadido un carbono sp2 adicional. La molécula sin embargo es simétrica, con las mismas longitudes de enlace C-C.

FIGURA 12.1.- Catión alilo, descripción orbitálica.

Ignorando el esqueleto ζ, podemos combinar matemáticamente los tres orbitales p para dar tres orbitales π. Este procedimiento es análogo a la mezcla de dos orbitales atómicos para dar los dos orbitales moleculares que describen el enlace π, excepto por la presencia de un tercer orbital. De los tres orbitales moleculares, uno es enlazante y no tiene ningún nodo (π1), uno es no enlazante (tiene la misma energía que los orbitales p sin interaccionar) y tiene un nodo (π2) y uno es antienlazante, con dos nodos (π3), Figura 10.2. Una vez se han derivado los orbitales moleculares podemos llenarlos con el número adecuado de electrones, Figura 10.3.

FIGURA 12.2.-Orbitales moleculares del 2-propenilo FIGURA 12.3.- Llenado de los orbitales moleculares (obsérvese que el tamaño de los distintos lóbulos no el π del catión, radical y anión 2-propenilo (alilo). mismo).

El nodo que pasa por el carbono central en π2 tiene una consecuencia importante: cualquier exceso (o defecto) de densidad electrónica se manifestará primordialmente en los dos carbonos terminales, tal como esperaríamos a partir de las estructuras de resonancia. Por tanto, en promedio, hay aproximadamente la mitad de una carga positiva localizada sobre estos carbonos en el catión 2-propenilo (alilo) y la mitad de una carga negativa en el anión. La posición central permanece neutra, con su octeto completo. En el radical neutro cada carbono tiene un electrón y las posiciones terminales muestran un 50% de carácter radicalario.

228

W. Rivera M.

CONSECUENCIA DE LA DESLOCALIZACIÓN: QUÍMICA DEL SISTEMA 2-PROPENILO (ALILO) CATIÓN ALÍLICO Cuando un catión alílico reacciona con un agente nucleofílico, puede reaccionar en cualquiera de los centros positivos y generalmente se produce una mezcla de productos. Las reacciones que evolucionan vía cationes alílicos parecen dar con frecuencia como resultado productos “reordenados”. Dichas reacciones reciben el nombre de reordenamiento alílicos. Además de formar carbocationes relativamente fácil, los haluros y alcoholes alílicos también experimentan la sustitución mediante el mecanismo SN2 más rápidamente que los sistemas análogos saturados. CONTROL CINÉTICO Y CONTROL TERMODINÁMICO Para la discusión del control cinético o termodinámico, analicemos la hidrólisis del 1-cloro-2-buteno como la del 3-cloro-1-buteno, dado que dan la misma mezcla de alcoholes. La razón es la presencia del mismo catión alilo intermedio.

Resulta curioso que el producto mayoritario de esta hidrólisis sea el 3-buten-2-ol, a pesar de que se forme un alqueno terminal, y por ende menos favorecido termodinámicamente. Debe existir un efecto cinético, es decir, el isómero menos estable debe formarse más rápidamente, la pregunta es ¿Por qué?. La diferencia reside en la distribución electrónica en el catión alílico intermedio. Esta molécula es asimétrica, por lo que deberíamos esperar una distribución desigual de carga entre los carbonos C1 y C3. Dicho de otra forma el producto mayoritario procede de un carbocatión secundario alílico mucho más estable. Que el producto de la hidrólisis está controlado cinéticamente puede demostrarse por equilibración de los productos. Calentando la mezcla de butenoles se obtiene la proporción termodinámica, con predominio del 2-buten-1-ol. En condiciones de baja temperatura y tiempos cortos de reacción se dice que son de control cinético y las altas temperaturas y tiempos largos de reacción se dice que son condiciones de control termodinámico. La situación puede ilustrarse en un diagrama de energía potencial Fig. 12.4 El alcohol cinético se forma primero pero su formación es reversible lo que permite que al final se forme lentamente el producto termodinámico.

229

W. Rivera M.

FIGURA 12.4.- Control cinético frente al control termodinámico para el catión alílico

RADICAL ALÍLICO Los radicales alílicos también están estabilizados por resonancia, de una forma similar a como lo están los cationes alílicos, por lo que en moléculas asimétricas se verá favorecida la formación de la forma resonante más estable de acuerdo a la estabilidad de los radicales libres, es decir 3ario> 2ario>1ario. Una de las reacciones importantes de los radicales alílicos, es justamente la bromación alílica, mediante el uso del reactivo Nbromosuccinimida. La reacción se lleva normalmente a cabo en tetracloruro de carbono como solvente en el que tanto el reactivo (NBS) N-bromosuccinimida como la succinimida producto de la reacción son insolubles. La reacción tiene lugar en parte sobre la superficie de la Nbromosuccinimida, aunque el reactivo realmente activo parece ser el bromo formado en disolución diluida a partir de la reacción de trazas de ácido y humedad con la bromoimida El bromo participa luego en la bromación radicalaria en cadena del hidrógeno alílico. Bajo estas condiciones de alta dilución no tiene lugar la adición del bromo al doble enlace. Otra alternativa de halogenación alílica es emplear halógeno en bajas concentraciones y temperaturas elevadas. Ejemplo:

12.2. DIENOS CONJUGADOS Los dienos conjugados son significativamente más estables de lo que cabría esperar para un compuesto con los dobles enlaces completamente independientes. Esta relativamente pequeña pero significativa diferencia se atribuye a dos factores. Primero, las longitudes de los dobles enlaces son normales esencialmente, pero el enlace sencillo que los separa es más corto que la distancia de 1.54 Å asociada a los enlaces sencillos carbono-carbono, véase por ejemplo el 1,3-butadieno. Esta disminución de la longitud de enlace en parte es consecuencia de la disminución del carácter s de los orbitales de los carbonos que forman este enlace; el enlace sencillo entre los dobles enlaces puede ser descrito como Csp2-Csp2 aproximadamente. Este enlace más corto, es algo más fuerte que los enlaces carbono-carbono que poseen menos carácter s. Segundo, los orbitales pz sobre C2 y C3 pueden también solaparse para dar algo de carácter de doble enlace al enlace sencillo C2-C3 (en el butadieno) Este factor contribuye también algo a la estabilidad extra del sistema de dobles enlaces conjugados. Figura 12.5. La prueba de la estabilidad extra de los dienos conjugados proviene de mediciones de los calores de hidrogenación. Así, el 1,4-pentadieno tiene un ΔHº hidrog = 60.8 kcal/mol, mientras que el 1,3-butadieno tiene un ΔHº hidrog = 57.1 kcal/mol. El 1,3-butadieno es aproximadamente 3,7 kcal/mol más estable de lo predicho teóricamente FIGURA 12.5

230

W. Rivera M.

La estructura electrónica π del 1,3-butadieno puede describirse mediante cuatro orbitales moleculares construidos a partir de los cuatro orbitales atómicos p. Los orbitales moleculares de energía más baja, π1, no tiene ningún nodo y presenta interacciones enlazantes entre los distintos lóbulos. El orbital π2 tiene sólo un nodo y por tanto una interacción antienlazante. Este orbital todavía es enlazante ya que la interacción antienlazante de los lóbulos centrales se compensa con las interacciones enlazantes de los extremos. Tanto π1 como π2 tienen una energía menor que los orbitales p aislados. El orbital π3 tiene dos nodos y, en conjunto es antienlazante, mientras que π4 es completamente antienlazante, con tres nodos, Figura 12.6. Los cuatro electrones π ocupan los dos orbitales moleculares enlazantes y así se explica la estabilidad neta del sistema respecto a los cuatros orbitales p independientes.

FIGURA 12.6.- Descripción mediante orbitales moleculares π del 1,3-butadieno.

LOS DIENOS CONJUGADOS SON ATACADOS POR ELECTRÓFILOS Y RADICALES LIBRES Los dienos conjugados son centros de elevada densidad electrónica debido a la presencia de los electrones π. De hecho, a pesar de ser termodinámicamente más estables que los dienos con dobles enlaces independientes, los dienos conjugados son más reactivos en presencia de electrófilos y otros reactivos. Así, frente a HX y X2 dan los productos de adición 1,2- y 1,4-. La generación del primer producto puede comprenderse fácilmente con la química de alquenos ordinaria, es el resultado de una adición Markovnikov a uno de los dobles enlaces. ¿Cómo se explica el segundo producto?. Veamos dos ejemplos: (1) Adición de bromo al 1,3-butadieno

¿Cómo es posible explicar la formación de los productos de adición 1,4?. La respuesta es que en las reacciones participan carbocationes alílicos como intermedios.

231

W. Rivera M.

(2) Adición de cloruro de hidrógeno al 1,3-butadieno

CONTROL CINÉTICO CONTRA CONTROL TERMODINÁMICO DE LAS REACCIONES La adición de electrófilos a dienos conjugados a temperatura ambiente o menores suele formar una mezcla de productos, en la cual el aducto 1,2 predomina sobre el 1,4. Sin embargo, cuando la misma reacción ocurre a temperaturas mayores, a menudo cambia la relación de productos y el aducto 1,4 es el que predomina. Por ejemplo, la adición de HBr a 1,3-butadieno a 0 ºC produce una mezcla 71:29 de aductos 1,2 y 1,4, pero la misma reacción a 40 ºC genera una mezcla 15:85. Además, cuando la mezcla de productos formada a 0 ºC se calienta a 40 ºC en presencia de más HBr, la relación de aductos cambia lentamente de 71:21 a 15:85. ¿Cómo pueden explicarse estas observaciones? En condiciones suaves a baja temperatura (0 ºC), el HBr se agrega al 1,3-butadieno bajo control cinético, para formar una mezcla 71:29 de productos con predominación del aducto 1,2. Puesto que estas condiciones suaves no permite que los productos alcancen el equilibrio, predomina el producto que se forma primero (proveniente del carbocatión alílico secundario, formado en primer lugar). Sin embargo, en condiciones más vigorosas a altas temperaturas (40 ºC), la reacción ocurre reversiblemente bajo control termodinámico para formar una mezcla 15:85 de productos, en la que predomina el aducto 1,4, más estable (alqueno disustituido). La mayor temperatura proporciona más energía para que las moléculas de producto asciendan la barrera de alta energía que conduce al carbocatión alílico primario, menos estable, y por tanto resulta una mezcla de productos de equilibrio. 12.3. REACCIÓN DE CICLOADICIÓN DE DIELS-ALDER Una segunda reacción importante de los dienos conjugados es que experimentan una reacción de adición con alquenos aislados para formar ciclohexenos como productos, con funcionalidad diversa y estereoquímica controlada. Este proceso, llamado reacción de cicloadición de Diels-Alder en honor a sus descubridores, también se le conoce como cicloadición [4+2] porque en ella se forma un anillo de seis eslabones por interacción de cuatro electrones pi (π), que se encuentran en el dieno, con dos electrones pi(π), situados en el dienófilo, usualmente un alqueno o un alquino. Es una reacción muy útil en química orgánica debido a que forma dos enlaces carbono-carbono en un solo paso y es uno de los pocos métodos de que se dispone para la formación de moléculas cíclicas. La naturaleza concertada de esta reacción puede apreciarse en el estado de transición deslocalizado en el que los seis electrones π se indican por un circulo punteado o utilizando flechas para indicar el movimiento de tres pares de electrones. 232

W. Rivera M.

Ejemplos:

1,3-Butadieno + Eteno Ciclohexeno (20%)

1,3-Butadieno + 3-Buten-2-ona

(96%)

El mecanismo de la cicloadición de Diels-Alder difiere del de las otras reacciones que se han comentado en este capítulo. No es una reacción polar ni por radicales, sino un proceso pericíclico. Las reacciones pericíclicas no serán estudiadas en este libro por lo que si el estudiante tiene interés en saber más sobre ellas puede remitirse a la bibliografía citada en este libro. La reacción en sí ocurre en un solo paso, sin intermedios, e implica una redistribución cíclica de los electrones de enlace. Los dos reactivos simplemente se unen a través de un estado de transición cíclico en el cual los dos nuevos enlaces carbono-carbono se forman al mismo tiempo. La reacción de Diels-Alder es análoga a una reacción nucleófilo-electrófilo. El dieno es rico en electrones (como un nucleófilo), mientras que el dienófilo es pobre en electrones. Los dienos simples, como el 1,3butadieno, son efectivos en la reacción de Diels-Alder. La presencia de grupos electrón-dadores en el dieno (como los grupos alquilo R o los grupos alcoxi RO) pueden aumentar aún más la reactividad del dieno al aumentar su nucleofilia. Sin embargo, los alquenos o los alquinos simples como el etileno y el acetileno no son buenos dienófilos y no suelen participan en reacciones de cicloadición de Diels-Alder, por sus bajos rendimientos. Un buen dienófilo tiene que tener, generalmente, uno o más grupos electrónatrayentes conjugados con el doble o el triple enlace, lo que provoca una disminución de la densidad electrónica del enlace p(π). Los grupos que atraen electrones (grupos Z en la figura anterior), que están conjugados con el doble enlace del dienófilo, son generalmente grupos ciano (CN), grupos nitro (NO2) o grupos carbonilo (C=O). A continuación, se muestran más ejemplos de la reacción de Diels-Alder. Estereoquímica de la reacción. La reacción de Diels-Alder es una adición sin tanto con respecto al dieno como al dienófilo. El dienófilo se agrega a una cara del dieno y el dieno se agrega a una cara del dienófilo. En el estado de transición no hay oportunidad para que los sustituyentes cambien su posición estereoquímica durante el transcurso de la reacción. Los sustituyentes que están en el mismo lado en el dieno, o en el dienófilo, se encontrarán en el mismo lado (cis) en el anillo ciclohexénico.

233

W. Rivera M.

En la reacción de Diels-Alder se retiene la estereoquímica del En la reacción de Diels-Alder se mantiene la estereoquímica del dienófilo: dieno:

Se obtiene el cis-2-Butendiato de dimetilo, dado que el reactivo es cis

Se obtiene el trans-2-Butendiato de dimetilo, dado que el reactivo es trans.

cis – cis-2,4-Hexadieno

trans-,trans-2,4-Hexadieno

Se obtiene producto cis

Se obtiene producto trans

Selectividad endo. Cuando un dieno reacciona con un dienófilo se pueden formar dos productos Diels-Alder isoméricos denominados aducto endo y aducto exo. Cuando el grupo electrón-atrayente del dienófilo se encuentra próximo al nuevo enlace doble formado el compuesto se denomina producto endo. Cuando el grupo electrón-atrayente del dienófilo se encuentra lejos del nuevo enlace doble formado el compuesto se denomina producto exo. El producto endo es el producto de control cinético: es menos estable que el exo pero se forma más rápidamente. Por el contrario, el producto exo es el producto de control termodinámico: es más estable que el endo pero se forma más lentamente. Por ejemplo, las reacciones de DielsAlder entre el ciclopentadieno y el anhídrido maleíco, o entre el ciclopentadieno y la acroleína forman mezcla de los aductos endo y exo en las que predomina el aducto endo

¿Cómo se explica la formación de estos dos isómeros en la reacción Diels-Alder? Cuando el dieno y el dienófilo se aproximan en planos paralelos se pueden orientar de dos formas alternativas. En una de ellas, el dienófilo que tiene un enlace pi en el grupo electrón-atrayente (grupo CN, NO2, CO, etc.), se sitúa de forma que los orbitales p de este grupo se acercan a los átomos centrales del dieno (C2 y C3).

234

W. Rivera M.

Esta proximidad provoca un solapamiento secundario que no forma enlaces, pero que estabiliza el estado de transición. A esta disposición del dieno y del dienófilo en el estado de transición de la reacción de Diels- Alder se le denomina aproximación endo y el producto de cicloadición resultante es el producto endo

El solapamiento orbitálico secundario estabilizante no se puede dar en la aproximación exo y por tanto el estado de transición asociado a esta aproximación no está tan estabilizado como el estado de transición endo. En condiciones de control cinético la reacción sigue el camino que implica una menor energía de activación y por tanto el producto mayoritario es el endo. Selectividad 1,2 y 1,4 en la reacción de Diels-Alder. Cuando un dieno representado por la estructura A reacciona con un dienófilo se puede generar una mezcla de cicloaductos denominados producto 1,4 o producto 1,3. La reacción de Diels-Alder es selectiva y proporciona casi de forma exclusiva el producto 1,4: Por ejemplo, en la reacción entre el 2-metoxi-1,3-butadieno y la acroleína se obtiene únicamente el producto 1,4:

Por otra parte, la reacción de cicloadición entre un dieno del tipo B y un dienófilo puede proporcionar el producto 1,2 o el producto 1,3. En este caso, la reacción de Diels-Alder también es selectiva y proporciona casi de forma exclusiva el cicloaducto 1,2:

Cuando los dienófilos son alquinos se obtienen 1,4-ciclohexadienos: Los alquinos también pueden actuar como dienófilos en cicloadiciones [4+2]. Pueden reaccionar tanto uno solo como los dos enlaces pi (π) del alquino. La adición simple lleva a derivados del 1,4-ciclohexadienos. Ejemplos:

235

W. Rivera M.

En la tabla 12.1. Se presentan algunos de los dienos y dienófilos en la reacción de Diels-Alder, si uno tiene en cuenta las posibles combinaciones, los productos pueden resultar bastante interesantes. TABLA 12.7.- Algunos dienos y dienófilos que participan en reacciones Diels-Alder DIENOS

NOMBRE

DIENÓFILOS

NOMBRE

1,3-butadieno

Tetracianoeteno

2,3-Dimetil-1,3-Butadieno

cis-1,2-Dicianoeteno

trans-trans-2,4-Hexadieno

cis-2-Butendiato de dimetilo

1,3-Ciclopentadieno

trans-2-Butendiato de dimetilo

1,3-ciclohexadieno

Anhídrido 2-Butendioico

5-metilen-1,3-ciclopentadieno Butindiato de dimetilo 1,2-Dimetilenciclohexano

Propenal

12.4. PROBLEMAS RESUELTOS: 1.

Justificar las siguientes transformaciones químicas:

MOb. 148

OH

OH

O

O O CrO 3..(C 6H5N) 2

calor

CH 2CL 2

236

W. Rivera M.

MOb. 149 O HN O

Br2/CCl 4

HN

Br Br

HN

Br MCPBA

O

O

O Br Zn/NaOH

MOb. 150

O O O

O O O

O

DDQ

O O

MOb. 151 CH 2OH

calor

CH2OH

NaBH4, CsCl 3

CHO

CHO

MOb. 152 S calor Br

S

S

Br Zn/NaOH

Br2/CCl 4

MOb. 153

H N

H N

COOMe

NH MeOOC

COOMe

NH

Br

Br2/CCl 4

NH

MeOOC

COOMe

NH

Br

COOMe Zn/NaOH

2. ¿Cuales son las estructuras de los dienos y dienofilos para las siguiente moléculas? MOb. 154

Cl

? dieno

? +

dienofilo

Cl

Cl Cl

Cl dieno

Cl Cl

+

Cl Cl

Cl

Cl

Cl

dienofilo

237

W. Rivera M.

MOb. 155

?

?

dieno

+

CH3

H3C

O

H3C

CH2

H3C

CH2

H3C

O

H3C

CH2

CH3

H3C

dieno

MOb. 156

+

O

dienofilo

CH3

O

O

O

? +

dieno

O

O

O

O

O

dieno

dienofilo

MOb. 157

COOCH 3

? dieno

+

O

O

?

CH2 OCH3

dienofilo

O

dienofilo

CH2

?

CH3

+

dienofilo CH3

CH3

OCH3

+ CH2

CH3

CH3

CH3

dieno

dienofilo

3. ¿Cuáles son las estructuras de los aductos que se forman en las reacciones que a continuación se indican? MOb. 158

O

O CH2

O

+

CH2

?

O

+

O O O

O

MOb. 159

OCH3

O H3C

CH2

OCH 3

O CH2

?

+ H2C

H3C

+ COOMe

OCH3

O

MOb. 160

O O

?

+

+ H2C

H2C

MOb. 161 O

?

+

MOb. 162 CH2

+ CH2

NC

O

O

+

O

H3C

O

CH2

CH2

CH2

O CH2

CH2

H3C

O

H

H

H

COOMe

H2C

OCH 3

O

H3C

CN

?

H3C

CH2

H3C

CH2

CH2

H3C

+

CN

NC

CN

H3C

CN

238

W. Rivera M.

MOB. 163

O O

O

+

O

?

O

+

O

O

O

O

O

O

O

MOb. 164 COOEt

+

N

COOEt

?

N

N

+

N

N

COOEt

O COOEt

N OEt O EtO

4.- proponer un plan de síntesis razonable para las siguientes moléculas MOb. 165 COOEt

COOEt

COOEt

Br

COOEt

Br2/HBr COOEt

OHCCOOEt

EtONa

COOEt

COOEt

COOEt

COOEt

Br

CH 3COOEt

Zn/NaOH O Zn/NaOH

COOEt

EtONa Ph3P=CHCH 3

Br Br

MOb. 166

Br2/CCl 4

Cl

Cl

KOH, calor

H

CHO H

HCHO

EtONa

CHO CHO

MOb. 167

O

O

O

COOH

+

COOH

H /calor

O

O

H

EtO

COOH

H

CH 3COOEt

NaH

EtO O

HO O

COOEt

O O

O

O

CH 3CHO

COOH

O

Li/NH3

HO O

H3 O

+

MOb. 168

O OEt

Br2/CCl 4

Br

O 2N

O EtO

Br O 2N NaOH, calor Ph3P O 2N

EtONa

O

CH 3NO 2 HCHO

239

W. Rivera M.

MOb. 169

Br2/CCl 4 CH 3CH 2CHO

Br O

H

Br

H

Ph3P=CHCH 3

O

H

NaOH, calor

H

OH

O

O

CH 3CHClCH 3/AlCl3

H

OH

OH

O OH

O

OH

+

CrO 3/H

OH

MOb. 170

1) H3O

CN CN

H

CN

H

CN

H

CONH 2

H

CONH 2

+

2) NH3(liq) H

COOEt

H

COOEt

COOEt O H

Li/NH3

CN CN

CH 3Cl/AlCl3

COOEt

AlCl3/calor

12.5. PROBLEMAS PROPUESTOS 1.- ¿Cual es la estructura del dieno y dienofilo que proporciona cada uno de los siguientes aductos? a)

b) O

N ? dieno

?

?

+

dienofilo

dieno

N

?

+

O

dienofilo O

c)

d) O

?

+

?

?

O

dienofilo

dieno

COOEt

O

dieno

CH3

+

N

? dienofilo

e)

? dieno

?

+

COOEt O

N dienofilo CH2

CH2

2. Justificar las siguientes transformaciones químicas: a)

b) O Br

O

COOMe COOMe

c)

O

d) NH NH

O

HN NH COOPh

O

O NH O

240

W. Rivera M.

e) CH2

COOPh

CH2

COOPh

3. ¿Cuales son las estructuras de los aductos que se forman en las siguientes reacciones? a)

OCH3

+

MeOOC

C

C

?

COOMe

(CH 3)2SiO

b)

OCOCH 3

+

CH2=CHCOOCH 3

?

(CH 3)2SiO OCOCH 3

c)

CH 2=CHCOOCH 3

+

O

?

2,3-dimetil-1,3-butadieno + d)

+

?

CH2=CHNO2

O

e)

CH2=CHCOOCH 3

+

?

CH2OCH3

4. Proponer un plan de síntesis factible para las siguientes moléculas O

Ph

H

O

COOMe

O

COCH 3

Ph

H

COOMe

O

O O O

O

O

O O

COOMe

O

O

O O

H Ph

H Ph

O

O

O

O

O

O

COOEt COOEt

241

W. Rivera M.

BIBLIOGRAFÍA 1.

ALCUDIA F. “Problemas en Síntesis Orgánica”. Edit. Alhambra 1978

2. CAREY F. A. “Química Orgánica”. Tercera Edición. Editorial McGraw.Hill. 1999 3. CASON J. “Química Orgánica Moderna”. Ediciones URMO, S.A. 1975. 4. FOX M. A – WHITESELL J. “Química Orgánica”. Segunda Edición. Edit. Pearson Educación 2000 5. HORN E. – STRAUSS M. “Problemas de Química Orgânica”. Método didáctico con soluciones. Edit. Limusa. 1988. 6. MORRISON Y BOYD. “Química Orgánica”. Quinta Edición. Edit. Addison- Wesley Iberoamericana. 1990. 7. McMURRY J. “Química Orgánica”. Sexta Edición. Edit. Thomson. 2004 8. REUSCH W.H. “Química Orgánica”. Edit. Limusa. 1999 9. SOLOMONS T.W.G. “Química Orgânica” Edit. Limusa. 2000 10. WADE L.G. Jr. “Química Orgânica”. Segunda Edición. Edit. Prentice-Hall. 1993 11. WARREN S. “Diseño de Síntesis Orgánica”. (Introducción programada al método del Sintón”. Edit. Alambra. 1983. 12. WINGROVE A. – CARET R. “Química Orgánica”. Edit. Harla. México. 1984. Sítios Webb. 1. http://www.utalca/quimica/profesor/astudilo.html 2. http://www.ugr.es/quiored/ 3. http://www.chemihe/por.com/mechanisms.html

242