Química Farmacêutica: > Bioisosterismo <

Química Farmacêutica > Bioisosterismo < É comum a confusão entre os conceitos de substituição isostérica e bioisosterismo. Os conceitos estão relacionados, mas não são a mesma coisa! Substituição isostérica é a troca de um grupamento por outro com configurações estéricas e eletrônicas semelhantes. Isso significa que a grande maioria dos isósteros possui volume molecular, número de átomos e disposição eletrônica semelhante. Biois Bioisos oste teri rism smo o é, na verd verdad ade, e, um umaa subs substi titu tuiç ição ão isos isosté téri rica ca em que que se busc buscaa um melhoramento das propriedades do fármaco no qual se está realizando os experimentos de modificação molecular. Obrigatoriamente, para ser considerado um bioisóstero, o congênere produzido a partir da substituição isostérica deve possuir a mesma ação biológica que o fármaco protótipo. Mas então qual seria a vantagem desse processo? Pode-se obter um fármaco com a mesma ação terapêutica, contudo com mais intensa, com menos efeitos colaterais, menor toxicidade, maior estabilidade e outras modificações benéficas. Os bioisósteros podem ser classificados em dois grupos: 1.

Isósteros Clássicos: Clássicos: Segundo Erlenmeyer, são aqueles átomos, íons ou moléculas que possuem camadas eletrônicas mais externas idênticas ou semelhantes.

2. Isósteros Não-Clássicos: Substituintes de natureza iônica ou molecular que garantem uma configuração eletrônica e entérica similar ao fármaco congênere sem perdas no âmbito terapêutico.

> Estereoquímica de um Fármaco < Como já foi comentado no Adjuvante  de Desenvolvimento de Fármacos (lembra?) existem fármacos que possuem sua ação terapêutica dependente da complementaridade ao seu receptor biológico correspondente. Fazia-se uma comparação do que seria a complementaridade entre fármaco e receptor. “Imagina uma rocha que se partiu ao meio. A região que se fragmentou possui  uma topografia que é complementar à da outra parte. Não adianta quebrar uma  outra pedra e tentar unir as partes. Aqueles pedaços irão encaixar somente se forem provenientes da rocha original. E a região de encaixe de uma das partes é o grupo  farmacofórico, responsável pela essência do medicamento, o resto é acessório para o  fármaco ser viável.” 

Sabendo disso pode-se perceber a importância da conformação da molécula para a sua ação terapêutica. Exemplos de administrações não-planejadas de fármacos renderam resultados desastrosos como o da Talidomida. A talidomida foi empregada por mulheres grávidas,

principalmente entre os anos 1957 e 1962, no mundo todo, e provocou o surgimento de malformações em crianças que chegaram a 15.000 nascidos sem braços e pernas, estas são as principais conseqüências do seu uso. O efeito teratogênico poderia ter sido evitado se fosse administrado apenas a forma R fosse administrada, in situ , pois no plasma humano a talidomida forma um racemato (mistura de quantidades eqüitativas das formas R e S).

O efeito sedativo buscado é provocado apenas pela forma R, pois esta se liga perfeitamente ao receptor biológico. E já comentamos (voltando ao Adjuvante  de Desenvolvimento de Fármacos) sobre a especificidade conformacional e eletrônica dos receptores biológicos. Por este motivo que moléculas estereoisômeras podem possuir atividades diferentes ou até antagônicas.

> Antiinflamatórios Não-Esteroidais < Conhecidos no mundo do crime como anti-reumáticos essa classe de medicamentos é útil no combate à inflamação e à dor causada por ela (por grande parte dos fármacos terem propriedades analgésicas). No geral, esses medicamentos irão inibir a enzima ciclo-oxigenase (COX), importantes na cadeia de reações que iniciam com a quebra dos fosfolipídios de membrana gerando ácido araquidônico.

Existem duas formas da enzima ciclo-oxigenase: a COX-1 e a COX-2. A primeira está relacionada com processos fisiológicos e são naturalmente encontradas em diversos tecidos corporais. Já a segunda é geralmente característica de um processo inflamatório. Antiinflamatórios mais específicos são aqueles que ao invés de inibirem as duas prostaglandinas sintetases, inibe seletivamente a COX-2, gerando menos reações adversas. O ácido araquidônico é precursor de diversas substâncias mediadoras do processo de inflamação como as prostaglandinas (eicosanóides quimiotáticos com a capacidade de aumentar

a

permeabilidade

capilar),

leucotrienos

(vasodilatadores,

quimiotáticos,

broncoconstritores), tromboxanas (vasoconstrição, broncoconstrição e agregadores de plaquetas) e prostaciclinas (substâncias vasodilatadoras, indutoras de fibrinólise e inibidoras de agregação plaquetária). Confira a abaixo o esquema geral das reações em cascata do ácido araquidônico.

Os medicamentos antiinflamatórios podem ser classificados em diversas classes quanto à estrutura química:

- Salicilatos Além da ação antiinflamatória, possuem ação analgésica e antitérmica. Agem no hipotálamo alterando sua função termorreguladora. Provocam a dilatação de pequenos vasos superficiais fazendo com que a transpiração aumente e o calor seja liberado. Agem na inflamação diminuindo a permeabilidade dos vasos sofrendo inflamação.

Ácido Salicílico Possui ação antipirética e antiinflamatória, possui excessiva toxicidade, o que inviabiliza seu uso. Podem-se obter derivados menos irritantes a partir de diversos processos de modificação molecular. Sua atividade é diretamente relacionada à acidez da molécula e hidroxila na posição orto . Sua halogenação aumenta atividade e toxicidade. Para formar novos compostos menos agressivos é submetido à esterificação e salinização ou substituição de grupos funcionais.

Ácido Acetilsalicílico Fármaco com ação analgésica interessante e pequena ação antiinflamatória. Atua agindo na inibição plaquetária do local inflamado. Não deve ser administrado em hemofílicos por esta razão. Assim como seu protótipo age nas duas ciclo-oxigenases constituindo um antiinflamatório não-seletivo.

- Derivados do p-aminofenol. São analgésicos e antipiréticos com pouquíssima ou nenhuma ação antiinflamatória. Seus principais representantes são o paracetamol, acetanilida e fenacetina. Benorilato Resultado

da

hibridação

das

moléculas

de

ácido

acetilsalicílico e paracetamol. Possui vantagens, pois além da ação antipirética e analgésica é absorvido suficientemente no estômago, uma vez que não é degradado nele. Fenacetina O uso prolongado desses analgésicos e antitérmicos podem vir a gerar lesão renal. Assim como a acetanilida será metabolizado no fígado à paracetamol, seu metabólito. Pode vir a formar compostos tóxicos devido à formação do metabólito p-fenitidina. Paracetamol Possui toxicidade menor que a acetanilida e fenacetina. É um metabólito da fenacetina e acetanilida. Estas sofrem reações de hidroxilação e alquilação no fígado.

- Derivados do Pirazol Possuem ação antiinflamatória, antipirética e analgésica. Seus maiores representantes são: a fenazona e a dipirona. Possuem como principal desvantagem a tendência a formar compostos nitrogenados de ação cancerígena, além da influência de granulocitopenias causadoras de doenças como púrpura trombocitopênica e anemia aplásticas. Dipirona Medicamento utilizado no tratamento das manifestações dolorosas e febre. Para todas as formas farmacêuticas, os efeitos analgésico e antipirético são esperados pouco tempo após a administração, porém seu efeito tem pouca duração. (apenas 4 horas). Após administração, é completamente hidrolisada em sua forma ativa, 4-N-metilaminoantipirina.

- Ácidos arilalcanóicos e derivados Apresentam em sua maioria, ação antiinflamatória. São subdivididos em diversos grupos quanto à sua estrutura química, geralmente derivados, como os derivados dos ácidos ariloxialcanóicos. Ibuprofeno Um derivado do ácido fenilacético que representa uma das melhores alternativas no combate à dor, febre e inflamação, sendo um substituinte exemplar do ácido acetilsalicílico por diversos motivos: efeito similar, menores efeitos adversos e maior tolerância.

Indometacina Derivado do ácido indolacético amplamente utilizado como analgésico

e

antiinflamatório

em

doenças

como

gota(devido sua ação uricosúrica) e artrite reumatóide. Possui riscos altos, pois promove leucopenia e discrasias sanguíneas. Na sua estrutura o anel indólico é fundamental para a manutenção do seu efeito. Substituições na posição para com compostos halogenados, no carbono 5 e no anel indólico, sob restrições pode representar aumento de atividade.

Sulindaco Possui ação semelhante à da indometacina, a dose administrada é menor que a de ibuprofeno (geralmente de 200 a 400 mg/dia). Ele é ingerido como um prófármaco, e por reações de biotransformação hepática origina um metabólito reduzido (sulindaco sulfeto, ativo farmacologicamente) e outro oxidado (sulindaco sulfona, inativo). A troca do anel indólico por um anel indeno diminui efeitos indesejáveis no sistema digestório e nervoso.

Naproxeno Manifesta efeitos antiinflamatório, analgésico e antipirético. É utilizado no tratamento da artrite reumatóide, apresentando reações adversas principalmente no trato gastrintestinal. Apresenta-se mais potente na forma S. Sua dosagem é bastante superior aos fármacos anteriores, podendo chegar até 750 mg /dia.

- Oxicams São antiinflamatórios com diversos efeitos em relação ao controle do porcesso inflamtório como a inibição reversível não-seletiva da COX; agem inibindo a agregação de leucocitário (de neutrofilos) e provocam a inibição da migração das células polimorfonucleares e monócitos para a área de inflamação, ou seja, interferem na quimiotaxia típica da inflamação. ___________________________ Não deve-se esquecer que os medicamentos quando possuem ação antiinflamatória estão inibindo as enzimas fosfolipases que catalisarão a síntese de prostaglandinas (mediadores químicos da inflamação). Contudo existem duas formas dessas enzimas; uma de manifestação fisiológica, a COX-1 e outra caracterizada por manifestação patológica, a COX-2. Fármacos com especificidade para a COX-2 são mais eficientes e menos tóxicos. Exemplo desses é a nimesulida, um inibidor seletivo da cicloxigenase. In vitro  e in vivo  a nimesulida preferencialmente inibe a enzima COX-2, a qual é liberada durante a inflamação, com mínima atividade sobre a COX-1.

> Quer saber mais? < Leia Korolkovas, A.; Burckhalter, J.H.; Química Farmacêutica , Guanabara Dois: São Paulo,

1982. Acesse Bulário Eletrônico da Anvisa [seção Links do FarmaBio] Veja Slides de Desenvolvimento de fármacos, Estereoquímica e AINES no FarmaBio. Samuel L. Silva [email protected]