QF Practica 2

Asignatura: Práctica N° 2:

INFORME DE PRÁCTICAS DE LABORATORIO Química Farmacéutica I NOTA:

Fecha de realización:

Identificación y valoración de ampicilina por el método espectrofotométrico con ácido clorhídrico. 22/11/2022 30/11/2022 Fecha de entrega: Carrera: Bioquímica y Farmacia

Grupo N.º: 2 (G1)

Integrantes:  Aguilar Medina Lorena Estefanía  Bautista Aguilar Kimberly Solange  Iza Suquillo Ariel Rodrigo  Curco Tipan Jessica Maribel

Desarrollo: 1. Resumen En la práctica realizada se identificó y valoró una muestra de ampicilina de 500 mg por el método espectrofotométrico con ácido clorhídrico 0,1 N. Primero, se prepararon dos soluciones estándar de 25 mg de ampicilina con HCl, se aforó y se lee en el espectrofotómetro a 254 nm obteniendo absorbancias de 0.427 nm y 0.468 nm para las muestras 1 y 2 respectivamente, estos valores se utilizaron para comparar con la lectura evidenciada en las demás muestras. Se procedió a pesar 12 cápsulas de ampicilina de la marca Medigener y su contenido en polvo, se realizó la valoración por duplicado pesando 58.9 mg y 59.0 mg para las dos muestras, se agrega a un balón 20 mL de HCl y se aforó con 100 mL de agua, se agita por 30 minutos y se lee en el espectrofotómetro obteniendo absorbancias de 0.503 nm y 0.496 nm para la muestra 1 y 2 respectivamente, con el fin de encontrar el porcentaje de API cuyos valores obtenidos fueron 111,42% y 109,87%, con un promedio de 110,65% lo cual demuestra que se encuentra dentro del rango especificado en la USP 39 (90-120%). Finalmente, se realizó la prueba para la identificación del API mediante el uso del reactivo Fehling, adicionando 100 mg de ampicilina más 1mL de reactivo A y 1mL de reactivo B, posteriormente se somete a baño maría hasta que el cambio de color sea perceptible; el resultado fue positivo pues cambió de un tono azul oscuro a un color marrón verdoso. 2. Introducción La ampicilina es una penicilina betalactámica semisintética que inhibe la síntesis y reparación de la pared bacteriana, es de uso sistémico perteneciente a las penicilinas de amplio espectro y activo por vía oral con actividad bactericida.; su nombre IUPAC es (2S,5R,6R)6 [[(2R)-2-amino-2-fenilacetil]amino]-3,3-dimetil-7oxo-4-tia-1-azabiciclo [3.2.0] ácido heptano-2carboxílico (PubChem, 2022) y su fórmula molecular es 𝐶16𝐻19𝑁3𝑂4𝑆 con la siguiente fórmula estructural representada en la figura 1. Figura 1. Fórmula estructural de ampicilina El fármaco pertenece al grupo anatómico J Antiinfecciosos de uso sistémico, según el Cuadro Nacional de Medicamentos Básicos 10ma revisión y entre sus indicaciones, sirve para el tratamiento de infecciones por bacterias susceptibles al medicamento, infecciones del aparato genitourinario (E. coli, enterococos, Shigella, S. typhosa), tratamiento de otitis media, infecciones del aparato respiratorio (estafilococos sensibles a penicilina G, Streptococcus pneumoniae y neumococos), salmonellosis invasiva y meningitis por listeria. En cuanto a su uso en el embarazo es de categoría B y está indicado en caso de profilaxis intraparto por infecciones causadas por estreptococos. No hay evidencia de causar riesgos para el feto, además

durante la lactancia se puede excretar en baja cantidad con leche materna, generando sensibilización, diarrea y erupción cutánea (Sandoval et al., 2018). El mecanismo de acción de la ampicilina consiste en unirse e inactivar las proteínas de unión a penicilina (PBP) ubicadas en la membrana interna de la pared celular bacteriana. La inactivación interfiere con el entrecruzamiento de las cadenas de peptidoglicano necesarias para la fortaleza y rigidez de la pared celular bacteriana, interrumpiendo la síntesis que genera su debilitamiento y provoca lisis celular (PubChem, 2022). Cuando se administran en forma concomitante los siguientes medicamentos, pueden presentarse interacciones; provocando la disminución de la eficacia cuando se utiliza la vacuna contra la fiebre tifoidea y BCG, por antagonismo farmacológico. También, fármacos como cloranfenicol, sulfamidas o tetraciclinas, interfieren con el efecto bactericida y la cloroquina provoca la disminución de la absorción. Asimismo, puede incrementar los efectos adversos de alpurinol, aminoglucósidos, probenecid alterando la función renal; aciclovir y diclofenaco pueden ser tóxicos y warfarina genera riesgo de hemorragias. (CNMB, 2019). Los efectos adversos más frecuentes son: náusea, vómito, dolor epigástrico, diarrea, cefalea; entre los poco frecuentes: anafilaxia, dermatitis, síndrome de Stevens Johnson, y entre los efectos adversos raros están: hepatotoxicidad, leucopenia, trombocitopenia, entre otros (CNMB, 2019). El uso de este medicamento está contraindicado en personas con antecedentes de hipersensibilidad a cualquier penicilina, en infecciones ocasionadas por organismos productores de penicilinasa. En pacientes sensibles a cefalosporinas (FACMED, 2021). El medicamento es ácido estable administrándose por vía oral y parenteral, por vía oral se une a las proteínas plasmáticas alcanzando valores de 30 a 60% y niveles sanguíneos máximos entre 60 a 120 minutos. La vida media plasmática es de 1 a 2 horas. Este fármaco penetra a los tejidos atraviesa la placenta y se excreta por la leche materna. La excreción se lleva a cabo principalmente por vía renal sin modificaciones, pero también se puede excretar a través de la bilis y heces y un bajo porcentaje ingerido se metaboliza en ácido penicilánico 10 – 20 % (CMGI, 2005). 3. Método a. Preparación de reactivos HCl 0.1N (500mL) Inicio 4.2 mL de HCl 37% 10 mL H2O

Colocar

D1

Aforar Fin

D1: En un balón volumétrico de 500 mL que contenga 50 mL de agua.

b. Uniformidad de la masa Inicio 12 cápsulas de ampicilina 500mg

Pesar Llenar

D1

Fin

D1: Tabla expuesta en anexo. c. Preparación del blanco. Inicio 10 mL de HCl 0.1N

Colocar

D1

Leer

D2

Encerar

D3

Fin

D1: En un tubo de ensayo D2: Absorbancia a 254 nm D3: Equipo d. Preparación del estándar

Inicio 25 mg de estándar

Pesar

D1

Depositar

D2

de ampicilina

10 mL HCl 0.1 N

Agregar Agitar

H2O

Aforar Leer Fin

D1: Realizar el peso por duplicado. D2. En un balón aforado de 50 mL.

D3

D4

D3: Por 30 minutos, o en un ultrasonido por 15 minutos. D4: Absorbancia a 254 nm e. Valoración Inicio Equivalente a 50 mg

Pesar

D1

Depositar

D2

de principio activo

20 mL HCl Agregar Agitar H2O

D3

Aforar Leer

D4

Realizar

D5

Fin

D1: Realizar el peso por duplicado. D2. En un balón aforado de 100 mL. D3: Por 30 minutos, o en un ultrasonido por 15 minutos. D4: Absorbancia a 254 nm D5: Cálculos de acuerdo con el anexo 5. f. Uniformidad del contenido

Inicio Analizar

D1

Verificar

D2

Elaborar

D3

Fin

D1: El porcentaje de contenido con respecto a contenido neto D2: Los resultados con la bibliografía D3: Tabla de resultados.

g. Identificación mediante Fehling. Inicio 100 mg de muestra 1 mL de reactivo A

Colocar

D1

Adicionar

1 mL de reactivo B Observar

D2

Calentar

D3

Observar

D4

Fin

D1: En un tubo de ensayo D2: Color que toma la solución. D3: A baño maría D4: Color que se produce. 4. Boletín de resultados Tabla N°1: Información general del medicamento INFORMACIÓN DEL MEDICAMENTO Medicamento Ampicilina 500 mg Laboratorio farmacéutico Medigener Registro sanitario GE-427-04-11 Lote 326306 Fecha de análisis 22/11/2022 Tabla N°2: Control organoléptico Control organoléptico Especificaciones Color Blanco Forma Polvo Aspecto Polvo cristalino blanco homogéneo Fuente: (Baird & Guzmán, 2005)

Resultado Blanco Polvo Polvo cristalino blanco homogéneo

Cumple/No cumple Cumple Cumple Cumple

Resultado 90-120%

Cumple/No cumple Cumple

Resultado

Evidencia

Tabla N°3: Control químico Control químico Especificaciones % de PA 110.65% Fuente: USP 37 (2014) Reactivos Descripción

Fehling A+ Fehling B + baño térmico

Al someterla al calor, la solución de color azul y espumosa se comienza a tornar de un color marrón verdoso

Positivo

5. Conclusiones  Se valoró mediante el uso de HCl empleando el método espectrofotométrico, obteniendo el porcentaje de principio activo presente en 12 cápsulas de Ampicilina de 500 mg del laboratorio Medigener, valor que fue de 111,42% y 109,87% para las dos muestras analizadas, respectivamente, demostrando que la muestra se encuentra dentro de los límites especificados en la USP 39 (90-120%).  Se determinó los valores de absorbancia de 0,427 nm y 0,468 nm para la muestra estándar 1 y 2 respectivamente; de la misma manera se obtuvo 0,503 nm y 0,496 nm para la muestra de la valoración por duplicado, con dichas lecturas se logró establecer el porcentaje de principio activo de las cápsulas de ampicilina de 500 mg del laboratorio Medigener el cual arrojó como resultado un 110,65% como promedio de ambas muestras.  En el control organoléptico de las cápsulas de ampicilina se determinó que poseen dos colores en el exterior, estos son blanco y rojo en el exterior, una apariencia alargada con la ranura que se puede desprender y el polvo es de color blanco homogéneo.  Se realizó el ensayo de identificación del API con el uso del reactivo Fehling A y B, obteniendo un resultado positivo para la Ampicilina al tornarse de color azul oscuro a marrón verdoso mediante la presencia de calor demostrando que se tiene un poder reductor en su grupo carbonilo.

6. Discusiones La identificación y valoración del porcentaje de Ampicilina en una cápsula de Ampicilina de 500 mg del laboratorio Medigener, se realizó mediante el método espectrofotométrico, debido a que, por medio de la hidrólisis ácida, se produce la liberación del principio activo, de los excipientes y a su vez de la penicilamina la cual es un quelante producto de la degradación hidrolítica de la penicilina usada para el tratamiento de la enfermedad de Wilson, intoxicación con metales pesados, además en el tratamiento de artritis reumatoide (Gómez & Solís, 2007), permitiendo así que la penicilamina absorba a cierta radiación en el caso del estándar con un promedio de 0.445 nm y en el caso de las dos muestras de 0.503 nm y 0.496 nm respectivamente. Como se conoce, la calidad del principio activo que se destina a la industria farmacéutica es muy importante para el desarrollo de un medicamento, por lo cual mediante los cálculos empleados se determinó que el porcentaje promedio de principio activo fue de 110.65% dicho valor se encuentra dentro de los límites planteados por la (USP 39 2014) que corresponde a un intervalo entre 90-120%. El resultado obtenido puede ser alterado debido a que la experimentación y los cálculos fueron

realizados con el peso promedio del polvo de 12 cápsulas de ampicilina, cuando lo óptimo sería trabajar los pesos por separado y con ello obtener con mayor exactitud el porcentaje de principio activo en las cápsulas del medicamento. De igual manera, el peso del estándar tuvo que haber sido ajustado al 100% debido a su pureza, por ello lo óptimo en la experimentación era el ajuste del peso del estándar y con ello obtener la concentración de 0.5 mg/mL. Adicionalmente, se perdió un poco de muestra al trasvasar del papel aluminio al balón aforado, además de que no se realizó la dilución por el tiempo especificado que correspondía a 30 minutos, dichas explicaciones constituyen factores que influyeron en la ejecución de la práctica y por lo tanto en la obtención del porcentaje de principio activo que era la finalidad de la experimentación. En lo que respecta al ensayo de control de calidad organoléptico cumplió con los parámetros establecidos de acuerdo con el documento guía. Finalmente, la reacción de Fehling A y B, dio como resultado positivo y dicho análisis se pudo comprobar debido a que la muestra se tornó de un color marrón verdoso. 7. Referencias bibliográficas Baird, R., & Guzmán, I. (2005). Estudio del comportamiento de productos con ampicilina frente a el microorganismo Sarcina Lutea. Obtenido de http://repositorio.ug.edu.ec/bitstream/redug/3303/1/ROSANNA%20%20BAIRD%20AND RADE%20pdf.pdf Catálogo de Medicamentos Genéricos Intercambiables para farmacias y público en general (2005). Ampicilina. Obtenido de: Ampicilina Cápsulas (unam.mx). Consejo Nacional de Salud (2019). Cuadro Nacional de Medicamentos Básicos y Registro Terapeútico - Décima Revisión. Quito, Ecuador: Sector Público Gubernamental. FACMED. (2021). Universidad Nacional Autónoma de México. Obtenido https://www.google.com/search?q=unam&rlz=1C1UEAD_esEC927EC927&oq= unam+&aqs=chrome.69i57j46i131i433i512j0i512j46i175i199i512j0i512l3j69i6 0.724j0j7&sourceid=chrome&ie=UTF-8.

de

García, L., López, M., Martínez, V., García, C., Fernández, A., & Cárdenas, M. (2019). Evaluación de los métodos analíticos para el control de calidad de ampicilina y oxacilina. Revista Cubana de Farmacia Vol. 52, No.1. Gómez, G., & Solís, J. (2007). D-penicilina. GH Continuada, 184-186. Obtenido de https://www.elsevier.es/es-revista-gastroenterologia-hepatologia-continuada-8-pdf70000422 Gómez, J., García-Vázquez, E., y Hernández-Torres, A. (2015). Los betalactámicos en la práctica clínica. Disponible en: gomez.pdf (seq.es). Har D, Solensky R (2017). Penicillin and beta-Lactam hypersensitivity. Immunol Allergy Clin North Am.;37(4):643-62. DOI: 10.1016/j. iac.2017.07.001. National Center for Biotechnology Information (2022). PubChem Compound Summary for CID 6249, Ampicillin. Retrieved June 18, 2022 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Ampicillin. Ortega-Cisneros, M., Moras-Vilella, V., Delgado-Bañuelos, A., Madrigal-Beas, I., Aguilar Chavez, Y., Ochoa-García, I., Chávez-Meléndez, M., y GómezHernández, N. (2021). Alergia a la penicilina. Disponible en: Alergia a penicilina | Revista Alergia México.

Sandoval Paredes, J. y Sandoval Paz, C. (2018). Uso de fármacos durante el embarazo. Horizonte Médico (Lima), 18(2), 71- 79. https://dx.doi.org/10.24265/horizmed.2018.v18n2.11. USP-37. (2014). Farmacopea de los Estados Unidos. (6 th edition Volumen 2) Twinbrook Parkway, Rockville.

8. Cuestionario a. Mecanismo de acción de la hidrólisis de las penicilinas. La penicilina G acilasa (PGA) es una enzima importante en la biocatálisis y pertenece a las hidrolasas con un residuo nucleofílico, que puede ser serina, cisteína o treonina, en la región N-terminal. Su actividad principal es la hidrólisis de las penicilinas y cefalosporinas para obtener productos como ácido 6-aminopenicilánico, 6-APA; Ácido 7-amino-3- desacetoxicefalosporánico, 7- ADCA, necesarios para llevar a cabo la síntesis de nuevos antibióticos empleando esta misma enzima. Es característico en este tipo de compuesto que ocurra la degradación por este proceso, debido a la presencia del anillo β-lactámico, así como del radical ácido unido al grupo amino del ácido 6aminopenicilánico. Las penicilinas experimentan degradación rápida en condiciones alcalinas (García.et, 2019). Hidrólisis ácida: El anillo β-lactámico altamente tenso y su enlace amida se rompen dando una gama de productos complejos: ácido penílico, ácido peniciloico y ácido penicilénico. El ácido peniciloico existe en su forma isomérica, es decir, ácido penamadálico mediante la apertura del anillo de tiazolidina que se caracteriza por su pico de UV alrededor de 320 nm bajo condiciones de ácido fuerte (García.et, 2019). Hidrólisis alcalina: Inicia con el ataque nucleófilo sobre el carbono carbonílico del anillo βlactámico, con la formación de un intermedio tetraédrico, seguido de la apertura carbono carbonílico del anillo para dar el ácido peniciloico. El grupo carboxilo presente en el ácido peniciloico se somete a una descarboxilación que da lugar al ácido penicárico y la transferencia de un hidrógeno al nitrógeno lactámico (García.et, 2019). b. ¿En qué afecta los radicales R1 y R2 en las propiedades físicas, químicas y farmacológicas de las penicilinas? El anillo betalactámico forma parte de la estructura de varias familias de antibióticos; consiste en un anillo heterocíclico de cuatro átomos, tres de carbono y uno de nitrógeno y según la naturaleza de los radicales se diferencian las distintas moléculas, siendo las cadenas laterales complementarias las más relacionadas con su actividad antimicrobiana, farmacocinética y toxicidad (Lopardo, 2020). Los betalactámicos pueden ser clasificados de acuerdo con su estructura bicíclica en cuatro grupos: penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos y monobactámicos (Har, 2017). Todas las penicilinas tienen básicamente la estructura del ácido 6–amino penicilánico que tiene un anillo de tiazolina, con un grupo amino libre, unido a un anillo beta-lactámico. La cadena lateral determina el espectro bacteriano y las propiedades farmacológicas. Las sustituciones en el grupo amino dan lugar a aminopenicilinas, carboxipenicilinas, isoxazolilpenicilinas y acilureidopenicilinas (Gómez, 2015). Las cefalosporinas se sintetizan a partir del anillo 7-aminocefalosporánico, que se conforma del anillo β-lactámico y el anillo dihidrotiazínico. Poseen dos cadenas laterales R1 y R2; donde las sustituciones a nivel de R1 producen moléculas con mayor afinidad por PBPs, particularmente de bacilos Gram negativos, y estabilidad frente ß-lactamasas, lo cual permite obtener compuestos con mayor espectro de actividad y potencia, por otro lado, las sustituciones en R2 producen cambios en las propiedades farmacocinéticas de estas moléculas. Los carbapenémicos, además del anillo β-

lactámico, contienen una estructura similar al anillo tiazolidínico, pero con un átomo de carbono en lugar de sulfuro, unido por un enlace doble. Se diferencian de acuerdo con la cadena lateral R. Los monobactámicos poseen un anillo β-lactámico monocíclico, no unido a otra estructura anular. Las cadenas laterales contribuyen de forma significativa al reconocimiento inmunológico, por lo que son frecuentemente responsables de la verdadera reactividad cruzada. (Ortega-Cisneros et al., 2021) c. Discutir sobre el fundamento de identificación y valoración y compararlo con los dispuestos en la USP. Según la UPS, para la valoración de la mayoría de los medicamentos antibióticos derivados de la penicilina y sus formas farmacéuticas, se utiliza la valoración yodométrica, pero este proceso además de requerir una mayor cantidad de tiempo y reactivos requiere de la implementación de equipos avanzados y modernos, por ello no se aplica en el laboratorio (UPS 37, 2014), pues la utilizada fue mediante un método espectrofotométrico basado en la detección del ácido penicílico que se forma tras la hidrólisis del anillo betalactámico en medio ácido. Además, la UPS 37 menciona que se debe preparar una solución que contenga el Estándar de Referencia y otra solución de prueba, para posteriormente, registrar y comparar sus espectros leídos, siendo un procedimiento que sí se realizó en la práctica de laboratorio. La prueba de identificación por cromatografía en capa delgada es un procedimiento que tiene como fin la verificación de la identificación de muchos fármacos farmacopeicos y de sus formas farmacéuticas correspondientes (UPS 37, 2014), sin embargo, en el laboratorio se empleó el reactivo de Fehling, en donde se pudo identificar la ampicilina por medio de un cambio de color, que se basa en la detección del poder reductor del grupo carbonilo. 9. Anexos Anexo 1: Determinación de la uniformidad de la masa

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 ̅ 𝒙 Min Máx STD RSD

Peso bruto (mg) 675.1 674.7 717.2 680.1 686.6 675.4 718.1 672.4 703.8 685.6 691.4 672.6 688.9 672.4 718.1 17.0 2.5

Peso cápsula (mg) 97.2 95.8 97.8 96.8 96.8 97.9 99.1 96.8 98.0 103.0 96.0 95.5 97.6 95.5 103.0 2.0 2.0

Tabla N° 4. Tabulación del peso bruto y neto en mg. Elaborada por: Grupo 2

Peso neto (mg) 577.9 578.9 619.4 583.3 589.8 577.5 619.0 575.6 605.8 582.6 595.4 577.1 590.2 575.6 619.4 16.2 2.7

Anexo 2: Concentración y absorbancia del estándar. Datos del estándar 0.427 Absorbancia 0.463 25.0 mg Peso 25.0 mg Pureza 98.21% Concentración 0.49105 mg/mL Tabla N° 5. Datos obtenidos del estándar. Elaborada por: Grupo 2

Anexo 3: Cálculo de la concentración de las muestras (principio activo + excipientes). Con el dato del promedio del peso neto (590.2 mg) se realizó una regla de tres con la finalidad de conocer el equivalente de 50 mg de principio activo de la ampicilina, por lo cual el valor que se debe pesar es aproximadamente de 59.02 mg. Especificaciones Muestra 1 Muestra 2

Peso (mg) 58.9 59.0

Absorbancia 0.503 0.496

Tabla N° 6. Datos experimentales obtenidos de las muestras. Elaborado por: Grupo 2.

𝐶𝑛 =

𝐴𝑏𝑠𝑛 × 𝐶𝑠 × 𝑃𝑃 × 𝐹𝐷 𝐴𝑏𝑠𝑠 × 𝑃𝑛

Donde: 

Absn = Absorbancia de la muestra



Cs = Concentración del estándar



PP = Peso promedio



FD = Factor de dilución



Abss = Absorbancia del estándar



Pn = Peso de la muestra

Es de importancia recalcar que al realizar un duplicado del estándar en los cálculos de concentración de ampicilina se procede a realizar los cálculos de cada una de las absorbancias del estándar obtenidas.  Determinación de la concentración de ampicilina con respecto al primer valor de absorbancia del estándar (0.427)

𝐶𝑛1 =

0.503 × 0.49105 𝑚𝑔/𝑚𝐿 × 590.2 × 100 0.427 × 58.9 𝐶𝑛1 = 579.63 𝑚𝑔/𝑚𝐿

𝐶𝑛2 =

0.496 × 0.49105 𝑚𝑔/𝑚𝐿 × 590.2 × 100 0.427 × 59.0 𝐶𝑛2 = 571.56 𝑚𝑔/𝑚𝐿

 Determinación de la concentración de ampicilina con respecto al segundo valor de absorbancia del estándar (0.463) 𝐶𝑛1 =

0.503 × 0.49105 𝑚𝑔/𝑚𝐿 × 590.2 × 100 0.463 × 58.9 𝐶𝑛1 = 534.56 𝑚𝑔/𝑚𝐿

𝐶𝑛2 =

0.496 × 0.49105 𝑚𝑔/𝑚𝐿 × 590.2 × 100 0.463 × 59.0 𝐶𝑛2 = 527.12 𝑚𝑔/𝑚𝐿

 Promedio de las concentraciones de ampicilina. 𝐶𝑛1 =

(579.63 + 534.56)𝑚𝑔/𝑚𝐿 2 𝐶𝑛1 = 557.10 𝑚𝑔/𝑚𝐿

𝐶𝑛2 =

(571.56 + 527.12)𝑚𝑔/𝑚𝐿 2 𝐶𝑛1 = 549.34 𝑚𝑔/𝑚𝐿

Anexo 4: Determinación del porcentaje de principio activo con respecto al porcentaje de principio activo reportado en el laboratorio. %𝑃𝐴𝑛1 =

557.10 × 100 500

%𝑃𝐴𝑛1 = 111.42 %

%𝑃𝐴𝑛2 =

549.34 × 100 500

%𝑃𝐴𝑛2 = 109.87 %  Cálculo del promedio del porcentaje de principio activo presente de ampicilina. ̅̅̅̅̅̅̅̅̅̅̅ 𝒎𝒈 𝒑. 𝒂 111.42% + 109.87% = 𝒄á𝒑𝒔𝒖𝒍𝒂 2 ̅̅̅̅̅̅̅̅̅̅̅ 𝒎𝒈 𝒑. 𝒂 = 110.645% 𝒄á𝒑𝒔𝒖𝒍𝒂