PROTOCOLO Estudio Diagnostico Pubertad Precoz

PROTOCOLO DIAGNÓSTICO DE LA PUBERTAD PRECOZ J. Sánchez del Pozo, E. Gómez Sánchez, M.E. Gallego Gómez y G. Lledó Valera Sección de Endocrinología Pediátrica. Departamento de Pediatría. Hospital Materno-Infantil. Doce de Octubre. Madrid

Concepto

Etiología

La pubertad precoz (PP) se ha definido clásicamente como la aparición de caracteres sexuales secundarios antes de los ocho años en niñas y nueve años en niños; en la actualidad se considera PP cuando los caracteres sexuales secundarios aparecen antes de los 7 años en las niñas de raza caucásica manteniéndose el límite de los 9 años para los niños. La pubertad precoz debe diferenciarse de otros fenómenos como son la pubertad adelantada y formas incompletas de pubertad precoz. La pubertad adelantada es aquella que se inicia dentro de los límites inferiores de la normalidad entre los 7 - 8 años en las niñas y los 9-10 años en los niños. Las formas incompletas de pubertad precoz engloban la telarquía precoz, pubarquía precoz y menarquía precoz que se caracterizan por la aparición aislada de alguno de los caracteres sexuales secundarios sin aceleración de la velocidad de crecimiento ni maduración ósea. Cuando la aparición de caracteres sexuales se deben a una activación permanente del eje hipotálamo- hipófiso-gonadal (HH-G) se denomina PP central (PPC); si son producidos por un aumento de esteroides gonadales sin activación del eje H-H-G se denomina PP periférica (PPP); la cual pueden ser: isosexual, cuando los caracteres sexuales secundarios y genitales externos son concordantes con el sexo genético (plantea diagnóstico diferencial con PPC) y es la que trataremos en este artículo; y heterosexual, cuando los caracteres sexuales secundarios y/o genitales externos no son concordantes con sexo genético; originándose virilización en las niñas o feminización en el varón.

Las causas de PPC se señalan en la tabla 1. Las formas idiopáticas son más frecuentes en niñas; mientras que en niños predomina las orgánicas. Las causas de PPP se desarrollan en las figuras 1 y 2.

Medicine 2003; 8(117):6294-6297

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Clínica El primer signo puberal en las niñas corresponde a la aparición del botón mamario seguido de la aceleración de la velocidad de crecimiento y aparición del vello pubiano y axilar para finalizar con la menarquía; estos cambios son consecuencia de una maduración ovárica que se traduce en un aumento del volumen ovárico y del número de folículos. En los niños el primer signo puberal es el crecimiento del volumen testicular superior a 4 ml, seguido de la aparición del vello pubiano y finalmente la aceleración del crecimiento que suele producirse cuando el volumen testicular supera lo 8-10 ml. La secuencia de los cambios puberales normales se mantiene en los casos de PPC pero no tiene porqué hacerlo en la PPP. En la PPP del varón suele producirse la virilización sin aumento testicular como ocurre en la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) y tumores suprarrenales, o con crecimiento testicular asimétrico en los tumores de células de Leydig o con un aumento del volumen testicular relativo, pero disminuido respecto a PPC para el grado de virilización como se ve en la testotoxicosis y en tumores productores de hormona corial gonadotropa. En la historia clínica deben recogerse: 1. Inicio y secuencia de los cambios puberales secundarios (telarquía, pubarquía, etc.). 2. Velocidad de crecimiento en los últimos años. Aceleración de crecimiento.

TABLA 1 Causas de pubertad precoz central Idiopática Esporádica Familiar Orgánica Tumores del SNC Hipotalámicos Hamartomas Disgerminomas Craneofaringiomas Otros Cerebro/cerebelo Glándula pineal Pinealoma Astrocitomas Corioepitelioma Otros Malformaciones del SNC Hidrocefalia Microcefalia Craneosinostosis Quistes aracnoideos Mielomeningocele Otros Postinfecciosas Meningitis Encefalitis Vasculares Infiltrativas Neurofibromatosis (glioma hipotalámico) Esclerosis tuberosa Traumáticas Irradiación craneal Otros: Hipotiroidismo (?) Asociada a sensibilización secundaria del eje por: Hiperplasia suprarrenal congénita Exposición prolongada a esteroides sexuales exógenos Pubertad precoz periférica SNC: sistema nervioso central.

3. Clínica de hipotiroidismo (estreñimiento, intolerancia al frío, hipoactividad, etc.) 4. Clínica de hipertensión intracraneal (cefalea crónica, vómitos...) 5. Antecedentes personales de patología de sistema nervioso central (SNC) incluida epilepsia. 6. Historia de pubertad precoz en la familia y talla media a ser posible de los padres. En la exploración se debe recoger: peso, talla, proporciones corporales, estadios de 58

PROTOCOLO DIAGNÓSTICO DE LA PUBERTAD PRECOZ

Desarrollo mamario precoz en niñas Historia clínica Exploración Pruebas complementarias

Telarquía precoz

Ausentes

Otros signos de pubertad

Presentes

Normal

Velocidad de crecimiento

Aumentada

Normal

Edad ósea

Acelerada Eco pélvica puberal

Edad cronológica < 1 año

Edad cronológica > 1 año

Eco pélvica prepuberal

Respuesta a GnRH ↑ LH > FSH

Respuesta a GnRH ↓ FSH y LH

RMN o TAC Respuesta a GnRH ↑↑ FSH > LH Intumescencia mamaria RN

Telarquía precoz

Pubarquía aislada

Imagen SNC negativa

Imagen SNC positiva

Pubertad precoz central idiopática (tabla 1)

Pubertad precoz central orgánica (tabla 1)

Pubertad precoz periférica (Isosexual)

Edad ósea

Acelerada

Estudio hormona suprarrenal

Alterado

Normal

Eco abdómino-pélvica Serie ósea TAC/RMN abdominal ß-HCG/α-feto-proteica Estudio hormonal

Tumores adrenales feminizantes Quistes ováricos foliculares recurrentes

Adrenarquía precoz

Normal HSC

Tumores ováricos 75% Benignos; 25% malignos Tumores de la granulosa Tumores de la teca Teratomas Disgerminomas Gonadoblastomas Cistoadenomas Carcinomas

Síndrome de McCune Albright Manchas irregulares color “cafe con leche” Displasia ósea poliostótica Pubertad precoz periférica (50%) Otras endocrinopatías Hipertiroidismo Gigantismo por secreción de GH Mutación en exón 8 del gen que codifica proteína G de membrana

Tumor suprarrenal

Fig. 1. Desarrollo mamario precoz en niñas, RMN: resonancia magnética nuclear; TAC: tomografía axial computarizada; SNC: sistema nervioso central; HSC: hiperplasia suprarrenal congénita. Esquema modificado de Bourgignon JP, Rosenfield RL. Precocius breast development in a girl. En: Hochberg Z, editor. Precocius pubarche: Practical algorithms in Pediatric Endocrinology. Ed. Karger, 1999;14-5. Bourgignon JP, Rosenfeld RL. Precocious pubarche. En: Hochberg Z, editor. Practical in Pediatric Endocrinologg. Ed. Karger, 1999;p. 16-7.

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PEDIATRIA (II)

Desarrollo puberal precoz en niños vello púbico y/o axilar

Ausentes

Caracteres sexuales secundarios

Presentes

Normal

Velocidad de crecimiento

Aumentada

Normal

Edad ósea

Acelerada

Adrenarquía precoz

Volumen testicular

Aumento bilateral

Aumento unilateral

Testos. ↑ ∆ 4AND. ↑ DHEAS Nl o ↑

Testos. ↑ ∆ 4AND. ↑ DHEAS Nl

Respuesta a GnRH

Imagen testicular

↑↑ LH > FSH

↓↓ LH y FSH

Negativo

PP central

RMN o TAC

Imagen SNC +

Imagen SNC –

PPC orgánica

PPC idiopática

Testos. Nl o ↑ ∆ 4AND. ↑ DHEAS ↑

17-OHP Nl

17-OHP ↑↑

Positivo

ß-HCG/α-FP

Negat.

Imagen adrenal

Posit. Imagen SNC, hígado Mediastino

Testotoxicosis

Agonistas GNRH

Testos. ↑ ∆ 4AND. Nl DHEAS Nl

Pubertad precoz periférica (PPP)

(ver tabla 2)

Terapia etiológica

Prepuberales

Ketoconazol Espirolactona

Tumores secretores de HCG

Cirugía

Hiperplasia adrenal congénita Tumor testicular

Andrógenos exógenos

Tumor adrenal

Cirugía

Tratamiento corticoideo sustitutivo

Fig. 2. Desarrollo puberal precoz en niños con vello púbico y/o axilar. PP: pubertad precoz; RMN: resonancia magnética nuclear; TAC: tomografía axial computarizada; SNC: sistema nervioso central; 17-OHP: 17-hidroxiprogesterona; testos: testosterona, ∆4AND: delta 4androstenedona; DHEA-S: dehidroepiandrosterona-sulfato. Esquema modificado de Bourguignon JP, Rosenfield RL. Precocius genital development in a boy. En: Hochberg Z, editor. Practical algorithms in Pediatric Endocrinology. Ed. Karger, 1999; p. 16-7.

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Tanner (pubarquía, telarquía, genitales) y volumen testicular en varones medido con el orquidómetro (> 4ml inicio pubertad), fondo de ojo y manchas cutáneas café con leche (McCune -Albright y neurofibromatosis tipo 1).

Analítica Estudios hormonales Determinación de gonadotropinas basales Su utilidad es limitada porque existe un gran solapamiento entre los valores prepuberales y puberales; la LH está por encima del rango puberal en 61% de PPC y la FSH solo en 27% por lo que niveles de gonadotropinas prepuberales no descarta una PPC. Niveles bajos o indetectables y un ratio LH/ FSH 1 sugiere secreción puberal pero solo se puede ver en 50% de casos de PPC. Determinaciones basales de hormonas sexuales La determinación estradiol en general tiene poca utilidad puesto que solo se eleva en el 34% de PPC. La determinación de los niveles de testosterona matutinos se ve elevada en la mayoría de los casos de PPC en niños. 17-0H progesterona y 11-desoxicortisol La elevación de 17-0H-progesterona orienta al diagnóstico de hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) por déficit de 21-0Hlasa; y la elevación de 11-desoxicortisol, a la HSC por déficit de 11-0Hlasa. β-HCG Sirve para descartar tumores productores de HCG, que pueden ser causa de PPP en varones ya que la β-HCG estimula la producción de testosterona por las células de Leydig testiculares pero no tiene efecto sobre la producción de hormonas sexuales a nivel ovárico. Hormonas tiroideas El hipotiroidismo puede originar en casos excepcionales, sobre todo si es de larga evolución, una pubertad precoz central. 61

Prueba de estímulo y respuesta de LH a GnRH Es la prueba más importante para diagnosticar PPC; y para diferenciarla de PPP. Se realiza administrando 100 mcg; o 60mcg/m 2 de GnRH IV y determinando niveles de LH a los 0, 30, 60, 90, 120 min. Se considera que la respuesta es prepuberal cuando el pico de FSH es mayor que el de LH y los picos de LH son menores de 10 con métodos de medición tradicionales de radioinmunoanálisis y menores de 7mcg/l con los de 3a generación. Hay estudios que demuestran que la determinación aislada a los 20-40 min. es suficiente.

Estudios de imagen Edad ósea Imprescindible en el estudio de una supuesta pubertad precoz. En general, tanto en la PPC como en PPP la edad ósea está avanzada en más de 2 desviaciones estándar, mientras que en la telarquía, adrenarquía y menarquía precoz es normal las edades óseas (en el intervalo de más o menos un año respecto a la edad cronológica). La edad ósea debe monitorizarse cada 6-12 meses del tratamiento con análogos de GnRH para valorar el grado de supresión hipofisaria y es un parámetro de ayuda para decidir el fin del tratamiento.

Ecografía ovárica y uterina Su indicación fundamental es descartar quistes ováricos y sobre todo tumoraciones adrenales u ováricas. La medición del volumen y visualización de quistes ováricos así como la medición de la longitud uterina, grosor endometrial, volumen uterino y forma uterina permiten diferenciar estados puberales de estados prepuberales, y podrían emplearse para diferenciar PP de formas incompletas de PP como la telarquía prematura, sin embargo no está probada su utilidad. Se consideran volúmenes ováricos puberales los mayores de 2 cc o presencia de seis o más folículos. Hay autores que afirman que el volumen uterino tendría una sensibilidad y especificidad del 100%.

Resonancia magnética cerebral Es una prueba imprescindible en toda PPC comprobada para descartar lesiones cerebrales como causa de PPC principalmente los hamartomas que son los más frecuentes y suelen ser asintomáticos. La presencia de una resonancia magnética (RM) cerebral normal apoya el diagnóstico de PPC idiopática, mientras que la presencia de lesiones hipotalámicas, pineales o cerebrales son características de PPC orgánica.

Otros estudios En los casos en que con las pruebas anteriores se sospeche una pubertad precoz periférica es necesario realizar estudio de marcadores tumorales (β-HCG, α-fetoproteína) si éstos fueran positivos; serían necesarias pruebas de imagen para descartar tumores en el varón a nivel de hígado, mediastino o sistema nervioso central; en niñas los tumores que originan PPP más frecuentes son los tumores ováricos o suprarrenales. La presencia de la tríada consistente en manchas “café con leche” irregulares, displasia fibrosa poliostótica, PPP asociada o no a otras endocrinopatías orientan al diagnóstico de síndrome de McCune Albright; que preferentemente afecta a niñas. Estudios de serie ósea; estudios hormonales de hormona de crecimiento, tiroides, o cortisol pueden ser necesarios en estos pacientes. En los varones el aumento de testosterona, con aumento unilateral de testículo sugiere adenoma de células de Leydig, que puede ser detectado por ecografía testicular; la presencia de testes prepuberales obliga a la realización de estudio hormonal suprarrenal con 17 OH-progesterona, 11-desoxi- cortisol; dehidroepiandrosterona (DEA); ∆-4-androstendiona o test de Sinacten para descartar hiperplasia suprarrenal congénita (HSC); también la debemos descartar en niñas con pubarquía precoz y edad ósea acelerada.

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Bourguignon JP, Rosenfield RL. Precocius genital development in a boy. En: Hochberg Z, editor. Practical algorithms in Pediatric Endocrinology. Ed. Karger, 1999;p. 16-7. Cassorla F, Codner E. Pubertad precoz y adelantada. En: Argente Oliver J, Carrascosa Lezcano A, Gracia Brouthelier R, Rodriguez Hierro F. Tratado de Endocrinología Pediátrica y de la adolescencia. Doyma 2000;p. 867-81. Rodríguez- Sánchez A, Rodríguez- Arnao J, Rodríguez- Arnao MD. Pubertad Precoz. En: Pombo M, et al, editors. Tratado de Endocrinología Pediátrica. Madrid: McGraw-Hill Interamericana, 2002;p. 719-41.

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