Protocolo Diagnóstico de Trombofilia

PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

Protocolo diagnóstico de trombofilia N. Martínez-Calle y J.A. Páramo Fernández Servicio de Hematología y Hemoterapia. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona. España.

Palabras Clave:

Resumen

- Trombofilia

La trombofilia, una predisposición genética o adquirida a la trombosis, se considera una enfermedad multifactorial resultado de la combinación de factores genéticos y adquiridos. A pesar de su baja prevalencia en la población general, puede encontrarse en hasta en un 10-50% de los pacientes con eventos tromboembólicos espontáneos y/o mujeres con complicaciones obstétricas. La trombosis idiopática recurrente, en pacientes menores de 50 años con historia familiar o de localización inusual, así como mujeres con abortos recurrentes debe elevar la sospecha clínica y realizar estudios complementarios con pruebas especiales de hipercoagulabilidad: antitrombina, proteínas C y S, factor V Leiden, mutación de la protrombina, anticoagulante lúpico, anticuerpos antifosfolípidos y otras adicionales. Los resultados anormales de las pruebas de trombofilia se deben confirmar siempre, y un hallazgo positivo aconseja estudiar a familiares de primer grado para establecer profilaxis primaria si es pertinente y determinar la conducta terapéutica de cara a la anticoagulación en sujetos con trombosis.

- Tromboembolismo venoso - Trombosis arterial - Hipercoagulabilidad

Keywords: - Thrombophilia

Abstract

- Venous thromboembolism

Protocol diagnosis of thrombophilia

- Arterial thrombosis - Hypercoagulability

Thrombophilia is a complex condition with an abnormal propensity for thrombosis. It is a multifactorial disease due to gene-gene and gene-environment interactions. Although there is a low prevalence of thrombophilic defects in the general population, studies have demonstrated that in 10-50% of unprovoked venous thrombosis and spontaneous abortions a thrombophilic factor can be identified. Testing for heritable thrombophilia is recommended in selected situations, such as the presence of thrombosis in patients below 50 years old, strong family history of recurrent thrombosis and women with early and late pregnancy losses. Studies include determination of antithrombin, proteins C and S, factor V Leiden, prothrombin mutation, lupus anticoagulant and antiphospholipid antibodies, among others abnormal results during screening procedures should always be confirmed. Testing for thrombophilia in first-degree relatives may assist in counselling regarding prophylactic measures and determining the anticoagulation strategy in patients with thrombosis

Introducción La trombofilia se define como la tendencia a desarrollar tromboembolia venosa o arterial, con un sustrato de hipercoagulabilidad o alteraciones de la fibrinolisis que puede ser genética,

adquirida o mixta. Desde la descripción inicial realizada por Jordan y Nandorff en 1956, se han descubierto sucesivamente los déficits de antitrombina, proteínas C y S, así como las mutaciones en el factor V Leiden y en la protrombina, que se consideran los estados trombofílicos congénitos más relevantes. Dichos estados confieren una susceptibilidad variable a la Medicine. 2012;11(22):1377-81  1377

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III) TABLA 1

Factores de riesgo hereditario y adquirido de tromboembolismo venoso Hereditarios

eventos tromboembólicos espontáneos y/o mujeres con complicaciones obstétricas puede identificarse un factor trombofílico.

Factor V Leiden

¿A quién solicitar estudios de trombofilia?

Mutación G20210A de la protrombina Déficit de Proteína C Déficit de Proteína S Déficit de antitrombina Otros   Hiperhomocisteinemia debida a mutación MTHFR  Disfibrinogenemia   Aumento de factor VIII   Protrombina Yukuhashi   Factor IX Padua Adquiridos Síndrome antifosfolípido Resistencia adquirida a la PC activada Hiperhomocisteinemia Embarazo y puerperio Uso de contraceptivos orales Cáncer Cirugía, trauma o inmovilización Trombosis previa

TABLA 2

Prevalencia de entidades asociadas a trombofilia Causas genéticas Alteración

Población general (%)

Pacientes no seleccionados con TEV (%)

Pacientes selecionados con TEV* (%)

Déficit antitrombina

0,02

1,9

4,3

Déficit proteína C

0,2-0,4

3,7

4,8

Déficit proteína S

1

2,3

Factor V Leiden

4,8

18,8

40

2,7

7,1

16

Mutación G20210A protrombina Mutación C677T MTHFR

13,7

4,3

13,9

Causas adquiridas Anticoagulante lúpico

8

Anticardiolipina (aCL)

6,5-9,4

Anti

2

glucoproteína (B2GPI)

14-20 14-20 5,3-7,9

MTHFR: metilen-tetrahidrofolato reductasa; TEV: tromboembolismo venoso. *Menores de 50 años, con historia familiar o de eventos recurrentes, en ausencia de factores de riesgo adquiridos.

trombosis, generalmente asociada a situaciones de riesgo adquiridas, tales como cirugía, infecciones, inmovilización prolongada, procedimientos intravasculares, terapia hormonal, etc. (tabla 1). Hoy se considera el tromboembolismo venoso (TEV) como una enfermedad multicausal, en la que factores genéticos sumados a diversas circunstancias clínicas tienen como resultado la generación de un fenómeno trombótico clínicamente relevante. La prevalencia de los estados trombofílicos, tanto en la población general como en pacientes seleccionados, se muestra en la tabla 2. A pesar de su baja prevalencia en la población general, hasta en un 10-50% de los pacientes con

La sospecha clínica es el punto de partida para el diagnóstico de la trombofilia. Las situaciones clínicas más evidentes son trombosis en paciente joven, sujetos con antecedentes familiares de trombosis (más de un familiar en primer grado), o fenómenos tromboembólicos que no se explican totalmente por la situación clínica del paciente y/o que son desproporcionados para el tiempo y magnitud de la exposición al riesgo trombótico (por ejemplo, trombosis venosa profunda masiva en las extremidades inferiores en el postoperatorio de una cirugía menor, como la corrección de hallux valgus). Otra situación que aconseja el estudio de trombofilia son las complicaciones obstétricas. Hasta un 38% de las mujeres con abortos precoces y tardíos recurrentes pueden tener un estado trombofílico adquirido, generalmente por la presencia de anticuerpos antifosfolípidos (AAF) positivos, por lo que el estudio de estas pacientes es altamente recomendado y coste-efectivo de cara a la prevención primaria. Los eventos trombóticos arteriales se consideran de forma independiente, ya que la mayoría de ellos están ligados a procesos ateroescleróticos y otros factores de riesgo cardiovascular. Sin embargo, se destaca dentro de éstos el ictus y accidentes isquémicos transitorios (AIT) idiopáticos, en pacientes jóvenes y sin factores de riesgo. Algunos autores implican la trombofilia como posible causa de migraña y, por tanto, sugieren la detección de trombofilia como parte de la valoración integral de estos pacientes; sin embargo, esta asociación es, por ahora, controvertida, y no se recomienda la realización de estudios a pacientes con migraña de forma rutinaria. En la tabla 3 se resumen las situaciones clínicas en las que existe probabilidad de presentar un estado trombofílico. El estudio sólo estaría indicado en casos seleccionados con sospecha alta. En los casos de baja probabilidad se debe individualizar el estudio, y siempre sospechar trombofilia ante fenómenos recurrentes de trombosis en el mismo paciente.

¿Qué pruebas diagnósticas solicitar? Una vez establecido que un paciente es candidato a estudio de trombofilia, se debe solicitar el panel de pruebas que involucre las causas más frecuentes, tanto hereditarias como adquiridas (tabla 4). En general, la recomendación es solicitar todas las pruebas del mencionado panel, principalmente las funcionales y el análisis molecular, ya que es relativamente frecuente que los rasgos trombofílicos se acumulen en un individuo, multiplicando el riesgo trombótico. El hallazgo de más de un rasgo trombofílico es de importancia clínica, pues genera una modificación de la estrategia de profilaxis.

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PROTOCOLO DIAGNÓSTICO DE TROMBOFILIA TABLA 3

Probabilidad de trombofilia en función de la situación clínica Tromboembolismo venoso (TEV) Alta probabilidad

Baja probabilidad

Menores de 50 años

Mayor de 50 años

Primer evento no provocado

Relacionado con viajes prolongados

Trombosis recurrente

Uso de contraceptivos orales o terapia hormonal sustitutiva

TEV en paciente con historia familiar de trombofilia (primer grado)

Cáncer

TEV intracraneal o visceral

TEV asociada a cirugía ortopédica o abdominal mayor Complicaciones obstétricas

Alta probabilidad

Baja probabilidad

Aborto tardío o muerte neonatal

TEV durante el embarazo o el puerperio

Abortos tempranos recurrentes (> 3)

RCIU Preeclampsia

Trombosis arterial Alta probabilidad Ictus idiopático en paciente joven

Baja probabilidad Trombosis arterial post-manipulación (procedimientos endovasculares) Infarto agudo de miocardio Migraña

RCIU: retraso en el crecimiento intrauterino.

TABLA 4

Pruebas de cribado para el estudio de trombofilia Antitrombina (funcional y antigénica) Proteína C (funcional y antigénica) Proteína S (funcional) Proteína S libre (antigénica) Resistencia a la proteína C activada (coagulativa) Factor V Leiden (reacción en cadena de la polimerasa) Mutación G20210A de la protrombina (reacción en cadena de la polimerasa) Perfil antifosfolipídico: anticoagulante lúpico, anticuerpos antifosfolípidos Otras: homocisteína, factor VIII

¿Cuándo solicitar las pruebas de trombofilia? La fase inicial del diagnóstico del evento tromboembólico, la necesidad de inicio urgente de tratamiento y la disponibilidad de un laboratorio de coagulación y biología molecular marcan el momento de solicitar las pruebas de trombofilia. En prácticamente todas las circunstancias de TEV hay indicación de anticoagulación plena durante un mínimo 3-6 meses, en función de la localización de la trombosis y el riesgo de recidiva trombótica. Por tal motivo, la realización de las pruebas de trombofilia no va a cambiar el manejo agudo del evento trombótico, y no es recomendable realizarlas antes del inicio del tratamiento, o demorar el inicio de la anticoagulación esperando los resultados. Por otra parte, existe la posibilidad de artefactos laboratorio por el fenómeno trombótico en sí mismo, siendo recomendable retrasar el estudio de trombofilia al menos 2 meses desde el episodio agudo (exceptuando los estudios genéticos) o al finalizar la anticoagulación.

Una vez iniciada la anticoagulación, las pruebas de trombofilia deberán posponerse hasta que sea suspendida completamente al menos un mes, ya que tanto las heparinas como los antagonistas de la vitamina K pueden alterar los resultados de las mediciones coagulométricas, de la actividad de los anticoagulantes naturales y del anticoagulante lúpico. En la mayoría de los pacientes, es posible retirar el tratamiento anticoagulante una vez se ha completado el tiempo de anticoagulación establecido por las guías de manejo, para realizar las pruebas y así poder determinar la conducta de profilaxis secundaria. En caso de alto riesgo de recidiva trombótica que impida retirar la anticoagulación (episodio potencialmente letal, ictus o segunda recidiva) se deberán realizar los estudios genéticos (factor V de Leiden y mutación de protrombina) junto con la medición de la antitrombina durante el tratamiento con anticoagulantes orales, y realizar terapia puente con heparina de bajo peso molecular durante un mes, para así completar el panel de pruebas. Adicionalmente se deben tener en cuenta otras situaciones que puedan alterar las pruebas de trombofilia, como el tratamiento con L-asparaginasa (reducción de PC, PS y antitrombina) o la aparición de resistencia a la PC activada por tratamiento hormonal. Desde el punto de vista de las comorbilidades, hay que tener en cuenta de forma importante las enfermedades hepáticas crónicas, que pueden reducir los niveles de anticoagulantes naturales, especialmente antitrombina, así como el embarazo y o la presencia de AAF, que pueden generar resistencia a la PC activada o modificar los niveles de proteína S.

¿Cómo interpretar los resultados del estudio de trombofilia? La primera recomendación es que, por las implicaciones que conlleva el tratamiento, y por el posible consejo genético, todos los estudios de trombofilia deben ser comprobados con una segunda medición, para evitar un error de laboratorio que etiquete a un paciente con un riesgo trombofílico inexistente. Es particularmente importante repetir las determinaciones de los AAF pues, de acuerdo a los criterios de Sidney, debe haber dos determinaciones positivas separadas por al menos 12 semanas para establecer el diagnóstico de síndrome antifosfolipídico (SAF). La segunda máxima de los estudios trombofílicos es que, ante un resultado positivo, es conveniente estudiar a los familiares en primer grado, para establecer profilaxis primaria si fuese el caso. Algunos estados trombofílicos tienen un alto grado de penetrancia, de ahí la importancia del estudio familiar. Con respecto al consejo genético a portadores de trombofilia hereditaria, existe una alta probabilidad de que los hijos porten el rasgo trombofílico, al menos de forma heterocigota, dada su alta penetrancia, si bien es impredecible el porcentaje de déficit que van a tener, ya éste depende de la funcionalidad del alelo sano; es decir, que estos individuos tendrán un riesgo trombofílico variable en función del défiMedicine. 2012;11(22):1377-81  1379

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

Evento trombótico con alta probabilidad trombofilia

Tromboembolismo venoso

Evento trombótico en embarazo o puerperio

Evento cerebrovascular idiopático

Tratamiento anticoagulante

Tratamiento anticoagulante (HBPM)

Tratamiento antitrombótico

Pruebas de trombofilia

Positivas

Negativas

Repetir determinaciones de laboratorio

Seguimiento clínico: revalorar conducta si presenta recurrencias

Positiva

Negativa

Profilaxis en situaciones de riesgo y/o futuros embarazos

Indicación de profilaxis secundaria

Trombofilia severa

Trombofilia no severa

Déficit de proteína C Déficit de proteína S Déficit de antitrombina Déficits de combinados Síndrome antifosfolípido con trombosis Factor V Leiden homocigoto

Homocisteinemia Factor V Leiden heterocigoto G20210A heterocigoto Síndrome antifosfolípido con complicación obstétrica

Anticoagulación indefinida (valorando riesgo hemorrágico)

Profilaxis en situaciones de riesgo, embarazo y puerperio

PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

Fig. 1.

  Algoritmo diagnóstico/terapéutico de la trombofilia en función del evento clínico.

HPBM: heparina de bajo peso molecular.

cit que presenten y de la acumulación de otros posibles factores de riesgo adquiridos. En muchos casos, el riesgo de eventos trombóticos relacionado con un rasgo trombofílico específico es controvertido, así como la prevalencia de recurrencia trombótica asociada a dichos estados; sin embargo, la situación clínica debe predominar sobre la analítica, debiendo considerarse

prevención primaria ante eventos sospechosos, independientemente de los resultados de las pruebas, siempre sopesando el riesgo añadido de sangrado asociado a la anticoagulación. Finalmente, en la figura 1 se presenta un algoritmo de estudio de trombofilia, considerando el evento clínico y las posibilidades terapéuticas.

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Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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Bibliografía recomendada •  Importante ••  Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica ✔ Epidemiología   Baglin T, Gray E, Greaves M, Hunt BJ, Keeling D, Machin S, et ✔ •• al. Clinical guidelines for heritable thrombophilia. Br J Haematol. 2010;149:209-20.

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