Protein G Farmakologi(Kel.4)

TRANSDUKSI TRANSDU KSI SINY SINYAL AL “Reseptor tergandeng protein g ATAU G-Protein-coupled G-Proteincoupled reseptor (GPCR)” O L E H Kelompok 4 Fitriya Hamid Hardiyanti Ihsan islami syam Fulgarini

Indah

Tranduksi sinyal  Adalah proses perubahan perubahan bentuk sinyal sinyal yang berurutan, dari sinyal ekstraseluler sampai respon dalam komunikasi antar sel (proses penyampaian pesan)

The 3 stages of cell signaling s ignaling include: 1.) Reception Reception--> --> The target cell's detection of a signaling molecule coming from outside the cell. This occurs when a chemical c hemical signal is sensed due to the binding of a signaling molecule to a receptor protein. 2.) Transduction Transduction--> --> Converts the signal to a form that can bring about a cellular response. 3.) Response Response--> --> The transduced signal triggers a specific cellular response. Ex: catalysis by an enzyme, rearrangement of the cytoskeleton, or activation of specific genes

Posisi Reseptor  Reseptor

: #Pada membran sel #Dalam sel : dalam sitoplasma atau inti sel

 Reseptor

di dalam sel target dan ligand sinyal memasuki sel dan mengaktifasi sel target.  Molekul

sinyal harus merupakan molekul yang kecil dan hidrofobik dan dapat berdifusi menembus membran plasma.

Ligand atau molekul signaling dapat berupa: 1. hormon, growth factor, neuro transmitter,feromon 2. stimulus fisik: f isik: cahaya, cahaya, panas, sentuhan 3. perubahan konsentrasi metabolit

Berdasarkan tranduksi sinyalnya,maka reseptor dapat dikelompokkan menjadi 4 (Ikawati,Zullies.2008.Pengantar Farmakologi Modern.UGM:Yogyakarta)

Tabel 1.1 Reseptor kanal ion

Reseptor tergandeng protein G

Reseptor tirosin kinase

Reseptor inti

Lokasi

membran

membran

membran

Intraseluler Intraselul er,nukl ,nukl eus

Efektor

kanal

Enzim atau kanal

enzim

Transkripsi ranskrips i gen

coupling

langsung

Protein G

Langsung Langsun g atau tidak langsung

Melalui DNA

contoh

Reseptor asetilkolin nikotinik,reseptor GABA,reseptor glutamat,

Reseptor dopamin,reseptor asetilkolin muskarinik,reseptor adrenergik,reseptor dopamin

Reseptor growth factor,reseptor sitokin,reseptor insulin

Reseptor steroid, reseptor estrogen,reseptor PPARy



Second messenger Second messenger merupakan zat-zat kimia yang konsentrasi intraselularnya meningkat atau,menurun (lebih jarang) sebagai respons terhadap aktivasi reseptor oleh agonis,dan agonis,dan memicu memi cu proses-proses proses-pros es yang akhirnya menimbulkan respon selular (Medical Pharmacology at Glance  fifth Edition) Contohnya : 1. cAMP (Cyclic AMP) : mengaktif mengaktifkan kan protein kinase A 2. IP3 (Inositol tri Fosfat) : membuka kanal Ca2+ di retikulum endoplasma 3. DA DAG G (Diasil gliserol) : mengaktif kan protein kinase C 4. ion calcium :kontraksi otot,eksositosis 5.protein kinase A(PKA) : berperan dalam metabolisme glukosa 6.protein kinase C (PKC): berperan meningkatkan transkripsi gen 

 

   

Reseptor yang mengikat “GTP-binding “GTP-binding Protein” (G-Protein) (G-Protein)

Sinyal/ligan + Reseptor mengikat G-protein

aktifasi G-protein  Aktifasi enzim Perubahan konsentrasi mediator intraseluler

 Aktifasi kanal ion Perubahan permeabilitas ion pada membran plasma

Reseptor Tergandeng Protein G 





Reseptor tergandeng protein G,disebut juga reseptor metabotropik,merupakan famili terbesar dari reseptor membran sel.  Reseptor ini menjadi mediator dari respon seluler berbagai molekul, seperti:hormon,neutransmitter, mediator lokal,dll. Reseptor ini merupakan 1 rantai polipeptida tunggal,yang keluar masuk menembus membran sel sampai 7 kali,sehingga dikatakan memiliki 7 transmembran

Kelompok protein G protein G terdiri atas 3 rantai polipeptida yang berbeda yaitu:  ,β dan  

Gs : 



Gq : 



Subunit G mengaktivasi PLCβ

Gi : 



Subunit G mengaktivasi adenilil siklase

Subunit G menginhibisi adenilil siklase

G12/13 : 

 Aktivasi subunit G menyebabkan proliferasi sel



Sununit Gβ dapat mengaktivasi  

 

PLCβ Saluran ion K+  Adenilil siklase siklase PI3 kinase

Terdapat 2 jalur transduksi sinyal pada GPCR, yaitu 1).Jalur Adenilat Siklase. Reseptor yang terkait dalam jalur ini ada 2, yaitu Gs (stimulasi) dan Gi (inhibisi). (inhibisi) . Yang distimulasi dan diinhibisi enzim adenilat adenilat siklase yang berperan berperan dalam mengubah ATP menjadi cAMP .Dalam cAMP  .Dalam keadaan inaktif, reseptor ini mengikat GDP, GDP, sedangkan dalam keadaan aktif mengikat GTP. Gs ligan berikatan dengan reseptor Gs --> perubahan konformasi --> GDP digantikan dengan GTP --> subunit alfa dari G protein terdisosiasi --> mengaktifkan adenilat siklase --> cAMP naik cAMP itu punya beberapa fungsi. Yang Yang pertama adalah mengaktifkan PKA (protein PKA (protein kinase A) yang akan meregulasi protein-protein lain, bermuara pada transkripsi gen. Gi Kebalikan dari Gs, Gi menginhibisi adenilat siklase sehingga cAMP menurun. menurun. Reseptor Gi (subunit beta dan gamma) biasanya juga terkait dengan kanal K, K , yang akan

2). Jalur Fosf Fosfolipase olipase

Yang terkait dengan jalur ini adalah Gq Gq.. Mekanismenya sampai subunit alfa terdisosias terdisosiasii sama dengan 2 protein G lainnya. Selanjutnya subunit alfa akan mengaktifkan fosfolipase yang mengubah PIP2 (fosfatidil inositol difosfat) menjadi IP3 (inositol trifosfat) dan DAG (diasilgliserol).. (diasilgliserol) IP3 akan berikatan dengan reseptornya di RE sehingga s ehingga membuka kanal Ca, Ca masuk ke sitoplasma. Sedangkan DAG akan berinteraksi dengan Ca tersebut dan mengaktifkan PKC yang memicu transduksi sinyal selanjutnya. DAG juga dapat diubah menjadi asam arakidonat. Efek yang khas dari aktivasi Gq ini adalah peningkatan kontraksi, karena berkaitan dengan peningkatan Ca intraselular.

4 CONTOH RESEPTOR GOL. GPRC 1. Reseptor Asetilkolin Muskarinik # Reseptor ini pertama kali dikenal karena kemampuannya mengikat muskarin.reseptor ini terdistribusi luas diseluruh bagian bagian tubuh dan mendukung berbagai fungsi vital,baik di otak maupun sistim sisti m saraf saraf otonom, utamanya saraf parasimpatis. #Reseptor ini terdiri dari 5 subtipe yang semuanya tergandeng dengan deng an protein G,yaitu:reseptor M1,M2,M3,M4,M5.Reseptor M1,M3,&M5 tergandeng dengan protein Gq sedangkan M2 dan M4 dengan protein Gi dan dengan suatu kanal ion



Model koligernik sinaps.T sinaps.Terdapat erdapat 5 subtipe reseptor muskarinik,di mana M1,M3,dan M5 tergandeng dengan Gi dan kanal ion.amati bahwa proses reuptake oleh sel dilakukan terhadap kolin,sebagai hasi degradasi asetilkolin.perlu dicatat bahwa keberadaan mitokondria di ujung saraf presinaptik adalah penting karena organel inilah yang menyuplai asetil koenzim A yang dibutuhkan untk sintesis (Nestler (Nestler,et ,et al,2001)





 Aktivitas resept reseptor or ini pada saraf perifer perifer meny menyebabkan ebabkan berkurangnya frekuensi denyut jantung,relaksasi pembuluh darah,kontriksi saluran pernafasan,peningkatan sekresi dari kelenjar keringat dan lakrimasi,dan lakrima si,dan konstriksi konstrik si pada otot spinkter bola mata dan otot siliar mata. Respon yang yang timbul ti mbul dari aktivasi reseptor muskarinik oleh asetilkolin dapat berbeda-beda,tergantung pada subtipe reseptor dan lokasinya.

Tabel 2. Ringkasan distribusi,tranduksi signal,dan respon seluler reseptor muskarinik Reseptor Asetilkolin Muskarinik M1

M2

M3

M4

M5

Distribusi

Cortex  Jantung,CNS, hippocampus otot polos ,ganglia simpatik

Kelenjar esokrin,salur an cerna,otot polos,otak,m ata

Neostriatum (otak)

Substantia nigra (otak),mata

G protein terikat

Gq

Gi

Gq

Gi

Gq

Respon intraselular

 Aktivasi PLC PLC

Inhibsi adenilat siklase

 Aktivasi PLC PLC

Inhibsi adenilat siklase

 Aktivasi PLC PLC

Contoh peranan dalam sistem biologis

Berperan dalam fungsi kognitif dan memori,stim ulasi sekresi asam

Mengatur denyut  jantung,suhu tubuh,kontro l gerakan,analg

Mengatur morilitas GI,sekresi kelenjar

Mengatur analgesia,me ngatur pelepasan dopamin

Mengatur pelepasan dopamin;reg ulasi dilatasi pembuluh darah otak.

Selain obat-obat yang bersifat selekti selektiff pada subtype reseptor tertentu,cukup banyak obat-obatt obat- obatt antagonis maupun agonis reseptor muskarinik yang bersifat tidak selektif, seperti Skopolamin,Atropin, dan benztropin. Skopolamin diduga bereaksi reseptor M1, dan dapat digunakan untuk mencegah mual muntah pada mabuk perjalanan, namun saat ini jarang digunakan secara klinis karena blokade pada reseptor M1 berlebih dapat menyebabkan gangguan kognitif. kogniti f. Atropin digunakan untuk menghasilkan efek midriasis mata, sedangkan benztropin banyak digunakan untuk pengobatan penyakit parkinson.



2. Reseptor Res eptor Adrenergik Reseptor adrenergik adrenergik merupakan reseptor yang memperantarai berbagai aksi saraf simpatik meliputi pelepasan energi dari glukosa,denyut jantung,dilatasi saluran pernafasan,dan pengaturan sirkulasi perifer.selama perifer .selama kondisi normal,reseptor adrenergik berperan dalam fungsi berbagai sistem dalam tubuh.reseptor tubuh.rese ptor ini merupakan reseptor bagi neurotransmitter golongan golongan katekolamin yaitu adrenalin/epinefrin dan noradrenalin/norepinefrin.epinefrin terutama menstimulasi reseptor B adregernik,sedangkan norepinefrin menstimu menstimulasi lasi terutama reseptor a adrenergik









Epinefrin dan norepinefrin adalah hormon yang diekskresikan oleh glandula adrenal dan disentesis dari prekursornya tirosin dengan bantuan bantua n beberapa enzim yaitu tirosin hidroksilase,dopa dekarboksilase,dan dopamin B hidroksilase.Dari enzim-enzim ini,yang banyak menjadi target aksi obat adalah: 1. Tirosin hidroksilase(TH):Obat-obat hidroksilase(TH):Obat-obat seperti kafein,nikotin,morfin kafein,nik otin,morfin dapat meng-upregulasi eksresi TH,sehingga meningkatkan aktivasinya 2.Monoamin Oksidase(MAO):Obat antidepresan banyak  yang bereaksi bereaksi sebagai inhibitor inhibitor MA MAO O .contoh:tr .contoh:tranilsipromin anilsipromin 3.Catechol-o-methyl transferase(COMT):inhibitor enzim COMT menyebabkan penghambatan degradasi adrenalin sehingga meningkatkan kadar neutransmiterr.contoh:tolcapon dan entacapon neutransmite enta capon yang digunakan untuk penyakit parkinson

Gambaran skematik sinaps adrenergik beserta tempat aksi obatobatnya baik,pada jalur sintesis maupun degradasinya(diatapsi degradasinya(diatapsi dari Rang,et al,1999).inhibitor MAO meningkatkan ketersediaan noradrenalin(NA)dengan noradrenal in(NA)dengan menghambat degradasiny degradasinya a NA.reserpin menghambat uptake NA kedalam vesikelnya sehingga mengurangi  jumlah NA yang dapat dilepaskan.Metiltrosin menghambat menghambat sintesis NA dengan menjadi substrat palsu,demikian pula metildopa.obat lain bekerja menghambat reuptake NA ke presinaptik atau uptake NA ke

Obat-obat yang bekerja pada reseptor adrenergik beserta aksi farmakologinya  Agonis

Aksi Farmakologi Farmakologi

Antagonis

Aksi Farmakologi

prazosin

Mengurangi  vasokontriksi,se  vasokontriksi,se bagai antihipertensi

1

Efedrin,pseudoefedri  Vasokontriksi  Vasokontriksi perifer perifer,sbg ,sbg n,fenilefrin dekongestan nasal

2

klonidin

Β1

Norepinefrin,xamote  Vasokontriksi,un  Vasokontriksi,untuk tuk rol,denopamin mengatasi syok

Β2

Salbutamol,salmeter Bronkorelaksasi,mengha ol,formoterol,terbuta mbat pelepasan histamin lin dari sel mast

--

--

β3

oktopamin

--

--

Menghambat Menghambat pelepasan  yohimbin norepinefrin,antihiperten si sentral

Lipolisis sel adiposit,untuk mengontrol berat badan

Vasodilatasi perifer,untuk mengatasi gangguan ereksi pada pria

Propanolol,aten  Vasodilatasi,seb  Vasodilatasi,seb olol,alprenolol,l agai abetolol antihipertensi

Tabel 3. Ringkasan tentang distribusi,tranduksi signal,dan respon seluler reseptor adrenergik adrenergik 1

2

β1

β2

β 3

Distribusi

Otot polos pd berbgai organ,LIVER,kelenj ar Saliva

Ujung saraf pembuluh darah,Ginjal,Otak

Terutama pada  jantung,ujung saraf,kelenjar saliva

Otot polos pada berbagai organ,Liver,Mast cells,Otot rangka

 Jaringan adiposit

G-Protein coupled

Gq

Gi

Gs

Gs

Gs,Gi

Urutan kekuatan

Epinefrin=norepine Epinefrin= norepine frin

Epinefrin=norepine frin

Epinefrin> norepinefrin

Epinefrin> norepinefrin

Epinefrin=norepine frin

Transduksi Transduksi sinyal

Tergandeng erganden g pada hidrolisis inositol lipid,mengaktivasi PKC

Menghambat adenylate cyclase,mengaktivas i kanal K,menghambat kanal Ca++

Mengaktivasi adenylate cyclase,aktivasi PKA aktivasi kanal Ca++

Mengaktivasi adenylate cyclase,aktivasi PKA

Mengaktivasi adenylate cyclase,aktivasi PKA;menghambat adenylate cyclase

Respon seluler

-Eksitabilitas -Eksitabilitas neuron -vasokontriksi -bronkokontriksi glycogenolysis

 vasokontriksi  vasokontriksi

-meningkatkan -meningkatkan kekuatan dan kecepatan denyut  jantung -lipolysis

-bronkorelaksasi -vasodilatasi -tremor -glycogenolysis -penghambatan pelepasan histamin

Metabolisme energi,thermogenes is



3. Reseptor Dopamin Dopamin adalah senyawa katekolamin yang penting pada otak mamalia, dimana ia mengontrol berbagai fungsi meliputi aktivitas lokomotor,kognisi,emosi,reinforcement positif,dan regulasi endokrin. Sebagian besar obat dapat berikatan dengan semua tipe reseptor dopamin tetapi mereka memiliki kekuatan yang berbeda-beda.obat-obat golongan antipsikotik seperti haloperidol,klorpromazin,d haloperidol,klorpromazin,dan an klozapin,berikatan lebih kuat dengan reseptor D2,yang memang terlibat dalam penyakit skizoprenia adalah penyakit gangguan kejiwaan yang ditandai dengan gejala halusinasi,delusi,dan pikiran-pikiran yang tidak teroganisir,yang sebagiannya disebabkan karena hiperaktivas hiperaktiv as dopamin pada jalur mesolimbik di otak. Sebaliknya pada pengobatan penyakit parkinson,diperlukan obat agonis reseptor dopamin seperti bromokriptin.obat lebih baru untuk agonis reseptor dopamine adalah pergolid,pramipreksol,dan ropinirol.penyakit parkinsonmerupakan penyakit yang ditandai dengan tremor,bradikinesia dan ketidakseimbangan tubuh,yang disebabkan karena terjadinya degenerasi saraf dopaminergik/kurangnya aktivitas dopamin.karena itu,salah satu pengobatannya adalah mengaktivasi reseptor dopamin dengan agonisnya

Reseptor Dopamin



Tabel 4.Ringkasan tentang distribusi,transduksi signal,dan signal,d an respon seluler reseptor reseptor dopamin (Missale,et (Missale,e t al.,1998) Keluarga reseptor D1

Keluarga reseptor D2

D1

D5

D2

D3

D4

Distribusi

Cortex,sistim limbic,ganglial basal,hipotalamus

Basal ganglia,hipotalamus

Cortex,sistim limbic,ganglial basal,glandula pituitari

Sistim limbic,basal gangla

Sistim limbic,basal gangla

Protein G

Gs

Gs

Gi

Gi

Gi

Tranduksi Tranduksi signal

Aktivasi adenilat adenila t siklat

 Aktivasi  Aktivasi adenilat siklat

Penghambat adenilat siklat

Penghambat adenilat siklat

Penghambat adenilat siklat

 Agonis

Apomorfin bromokriptin dopamin SKF-38393

 Apomorfin bromokriptin dopamin SKF-38393

 Apomorfin,bromok  Apomorfin,bromok riptin,dopamin

 Apomorfin,bromok  Apomorfin,bromok riptin,dopamin

 Apomorfin,bromok  Apomorfin,bromok riptin,dopamin

 Antagonis  Antagonis

Klorpromazin haloperidol klozapin SCH-23890 spiperone

Klorpromazin haloperidol klozapin SCH23890 spiperone

Klorpromazin haloperidol klozapin SCH23890 spiperone

Klorpromazin haloperidol klozapin SCH23890 spiperone

Klorpromazin haloperidol klozapin SCH23890 spiperone

Peran annya dalam sistim biologis

Terlibat dalam mual dan muntah

Mungkin mirip D1

Terlibat dalam penyakit parkinson,skizopre nia,hiperprolaktine mia,mual dan

Mungkin mirip D2

Mungkin mirip D2



3. Reseptor Angiotensin  Angiotensin adalah hormon peptida yang berasal berasal dari protein angiotensinogen.Angiotensinogen diubah menjadi angiotensin 1 dengan katalisis rennin.selanjutnya angiotensin 1 akan diubah menjadi angitensin II dengaN katalisis oleh enzim  ACE(Angiotensin-c  ACE(A ngiotensin-conv onverting erting Enzyme).Angiotensin Enzyme).Angiotensin II akan bekerja pada reseptornya memicu berbagai b erbagai proses fisiologis fi siologis yang menyebabkan kenaikan tekanan darah arteri dan fungsi renal,sehingga terlibat dalam patofisiologi berbagai penyakit seperti:hipertensi,hipetrofi seperti:hipertensi,hip etrofi jantung,gaga jantung,gagall jantung,dan penyakit netropati diabetik.

Skema reseptor angiotensin AT1 AT1 dan signal tranduksinya. Reseptor AT1 AT1 tergandeng dengan protein G dan aktivasinya melalui jalur fosfolipase.Diadaptasi dari Goodfriend,et al 1996





Dari gambar tersebut tersebu t dapat dilihat bahwa b ahwa reseptor reseptor ini terikat pada protein protein Gq yang mengaktivasi me ngaktivasi sistem sis tem fosfolipase. Pada reseptor terdapat terdapat 2 daerah dimana angiotensin II dan antagonisnya dapat berikatan.  Antagonis  Antag onis ini ini dapat dapat berinter berinteraksi aksi dengan asam amino pada domain transmembran,yang dapat mencegah angiotensin II untuk berikatan pada reseptornya.antagonisme terhadap angiotensin II ini menyebabkan signal tranduksi terhenti dan meniadakan efek-efek angiotensin seperti  vasokontriksi,sekr  vasok ontriksi,sekresi esi aldoster aldosteron,ret on,retensi ensi Na,dll Na,dll





Protein Gq akan yang teraktivasi akan menstimulasi menstimu lasi PLC dan membuka kanal Ca. PLC membeah PIP2 menjadi IP3 dan DAG. IP3 akan memicu pelepasan Ca dari retikulum endoplasmik. endoplas mik. DA DAG G dan Ca akan mengaktivasi enzim,termasuk en zim,termasuk PKC PKC dan calciumcalmodulin protein kinases. Berbagai protein selanjutnya akan difosforilasi oleh ole h protein kinase dan memicu berbagai fungsi sel yang terkait.obat yang bekerja sebagai sebag ai antagonis reseptor angiotensin II adalah golongan sartan seperti:candesartan,losartan,ibesa seperti:candesarta n,losartan,ibesartan rtan dll

TERIMA TER IMA KAS KASIH IH