Prostaglandinas

FISIOLOGIA DE LAS PROSTAGLANDINAS

(PG)

PROSTAGLANDINAS:  ANTECEDENTES

HISTORICOS Las prostaglandinas fueron descubiertas en 1930 por dos ginecólogos norteame nor teamerica ricanos nos (Ku (Kurgro rgrokk y KLi KLieb) eb),, quie quienes nes obse observar rvaron on que tira tirass del útero humano se contraían cuando eran expuestas al liquido seminal. Post Po steri erior ormen mente te en 193 1934, 4, el fifisió siólog logo o sue sueco co Ul Ulff Sv Svan ante te Eu Eule ler-C r-Chel helpin pin señalo que esta actividad biológica obedecía a un lípido acido al que llamo prostaglandina (del griego prostantes = parte enfrente y el latín glandula = glándula), pues penso que en el humano estas sustancias se encontraban solamente en la glándula prostática.

Ulf Svan ante te von Euler 

(Febrero 07, 1905 ± Marzo 09, 1983) Estocolmo, Suecia

PROSTAGLANDINAS:  ANTECEDENTES

HISTORICOS

PROSTAGLANDINAS:  ANTECEDENTES

HISTORICOS

araquidónico Figu Fi gura ra 1. Bengt Samuelsson (Karolinska Instituted Stockholm) (izquierda) mostro una imagen detallada del acido araquidónico como precursor en la formación de prostaglandinas. Sune Bergtröm (Karolinska Instituted Stockholm) (derecha) determino la estructura estruct ura química de las prostaglandinas. prostaglandinas. El farmacólo farmacólogo go británico John R. Vane (centro) describió el mecanis mecanismo mo de acción de la aspirina, bloqueando la formación de prostaglandinas y tromboxanos, por sus descubrimientos fueron galardonados con el premio Nobel de Medicina en 1982.

MECANISMO

DE SINTESIS DE LAS PROSTAGLANDINAS Las prostaglandinas derivan de los ácidos grasos esenciales de 20 carbonos, en el hombre, el acido araquidónico es el precursor mas abundante; puede obtenerse de dos fuentes naturales, directamente de la dieta (carnes) o por  la formación a partir de su precursor, precursor, el acido linoléico. Toda vez que las concentraciones de acido araquidónico libre celular son muyy ba mu baja jas, s, su di disp spon onib ibililid idad ad re resu sult lta a de su lilibe bera raci ción ón de lo loss de depo posi sito toss celu ce lula lare ress de lilipi pido doss me medi dian ante te nu nume mero rosa sass hi hidr drol olas asas as (f (fos osfol folip ipas asa a A2, fosfolipasa C y la lipasa diacilglicerol). Estas fosfolipasas fosfolipasas son activ activadas adas por diferente diferentess estímulo estímuloss físic físicos, os, químicos y hormonales, como son: trauma, infección, infusión con solución hipertónica, trom tr ombo bos, s, en endo doto toxi xina nas, s, es esti tira rami mien ento to me mecá cáni nico co,, es este tero roid ides es se sexu xual ales es y catecolaminas.

MECANISMO

DE SINTESIS DE LAS PROSTAGLANDINAS La fosfolipasa A2 (PLA2) hidroliza la unión ester Se-2 de los fosfolipidos de membrana,, particul membrana particularmente armente a la fosfatidilcolina fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina fosfatidiletanolamina con la liberación libera ción del acido araquidónico. araquidónico. En contraposición, contraposición, la fosfolipas fosfolipasa a C separa el puente fosfodiéster, provocando una liberación de fosfatidil-inositol, que lib iber era a ac acid ido o ara raqu quid idón óniico a tr trav avé és de la de desi sint nteg egra racció ión n de la lilipa pasa sa diacilglicerol. Una vez liberado el acido araquidónico, la vía de síntesis puede tomar dos direcciones: la vía de la lipooxigenasa o la vía de la ciclooxigenasa.

MECANISMO

DE SINTESIS DE LAS PROSTAGLANDINAS La ví vía a de la 55-lilipo poox oxig igen enas asa a da lu luga garr a va varrio ioss pr pro odu duccto toss de deno nomi mina nado doss leuc le ucot otri rien enos os (L (LT) T);; es esto toss so son n si sint ntet etiz izad ados os co como mo re resu sultltado ado de un una a re reac acci ción ón anaf an afilá iláct ctic ica a y se co cons nsid ider eran an lo loss pr prin inci cipa pale less ag agon onist istas as en la pr prod oduc ucci ción ón de dell broncoespasmo broncoespa smo durante el ataque de asma. La lipooxigenasa, conduce al HETE (epoxihidroxieicosatrienoico). Poco es lo que se conoce acerca de este compuesto, aparte de sus funciones como agente leucostatico. La vi via a de ka ci cicl cloo ooxi xige gena nasa sa co cond nduc uce e a la lass pr pros osta tagl glan andin dinas. as. Lo Loss pr prim imer eros os compuestos de prostaglandinas formados son las PGG 2 y la PGH2 (endoperóxidos cíclicos). Estos endoperóxidos son quimicamente inestables, pero pueden sufrir  una transformacion enzimatica, convirtiendose en una variedad de productos, incluyenso incluyen so PGI2 (prost (prostaciclina), aciclina), TXA (tromboxano), (tromboxano), PGE2 y PGF2. La prostaciclina es un potente vasodilatador y antiagregante plaquetario y el tromboxano A 2 es vasoconstrictor y agregante plaquetario. De estas, la PGE 2 y PGF 2 son las l as que tienen importancia en el sistema reproductor. reproductor.

MECANISMO

DE ACCION DE LAS PROSTAGLANDINAS La di dive vers rsid idad ad de lo loss ef efec ecto toss de la lass pr pros ostag tagla land ndin inas as se ex expl plic ica a po porr la existencia de receptores característicos que median sus acciones. Todos los receptores de prostaglandinas identificados se acoplan a los mecanismos efect efe ctore oress en que in inter tervi viene enen n la lass pro proteí teína nass G, su ac acci ción ón en pl plaqu aqueta etass y musc mu scul ulo o liliso so co comp mpre rend nde e la in inte terv rven enci ción ón de do doss si sist stem emas as de se segu gund ndo o mensajero, es decir, la estimulacion de la adenil ciclasa o su inhibición, estimulación de fosfolipasa C. Farmacológicamente se han identificado cuatro subtipos de receptor, EP 1 a EP 4 para PGE2 y un solo receptor, el FP para PGF 2. Sin embargo, todavía se desconoce que receptor esta involucrado en cada proceso. Los receptores de los prostanoides pertenecen a la familia de os receptores tipo rodopsina, caracterizados por sus siete dominios transmembrana, que están acoplados intracelularmente a diferentes subunidades de proteínas G.

MECANISMO

DE ACCION DE LAS PROSTAGLANDINAS Los principales cinco tipos de receptores de prostanoides son: D prostanoide (DP) (D P),, E pr pros osta tano noid ide e (E (EP) P),, F pr pros osta tano noid ide e (F (FP) P),, I pr pros osta tano noid ide e (I (IP) P) y T prostanoide (TP), que incluye seis subtipos, que son: DP 1, DP2, EP 1, EP2, EP 3 y EP 4, estos se han descrito para las prostaglandinas PGD 2, PGE2, PGF 2, PGI2 y TXA2. Las estruc estructuras, turas, propiedades y funciones de la mayoría de es esto toss re rece cept ptor ores es se ha han n in inve vest stig igad ado, o, po porr ej ejem empl plo, o, el pa pape pell de lo loss receptores DP, IP, EP y TP en el movimiento peristáltico propulsivo en el intestino delgado del cerdo ha sido muy estudiado. Esta claro que las diferentes prostaglandinas prostaglandinas sintetizadas y las interac interacciones ciones con sus receptores celulares celulares son responsa responsables bles de una variedad de acciones biológicas en el organismo. La diversidad de las funciones celulares de PGE 2 se atribuye a la unión a los cuatro diferentes subtipos de receptores EP que propagan señales que alteran el calcio intracelular o los niveles de AMPc, esto trae como resultado la activa activación ción de cinasas que modulan las diferen diferentes tes funciones celulares.

PROPIEDADES FAR MACOLOGICAS Y FISIOLOGICAS DE LAS PROSTAGLANDINAS - AP APARA ARATO TO CA CARDIOV RDIOVASCULAR ASCULAR

Ningún otro auta taccoide tiene ta tan ntos y diversos efectos como las prostaglandinas. En casi todas las especies, incluidas la humana y en casi todos los lechos vasculares, las prosta tag g l a nd i n a s d e t i p o E s o n vaso va sodi dila latad tador ores es po pote tent ntes es.. La di dila lata taci ción ón ab abar arca ca ar arte teri riol olas as,, es esfí fínt nter eres es prec pr ecap apililar ares es y vé vénu nula lass po posstc tcap apililar ares es.. En fo form rma a se seme meja jant ntes es,, la PG PGD D2 ocas oc asio iona na va vaso sodi dila lata taci ción ón y va vaso soco cons nstr tric icci ción ón;; en el ca caso so de lo loss le lech chos os vasculares, incluidos el mesentérico, el coronario y el renal, se produce vasodilatación a concentraciones de PGD 2 menores de las que generan vasoconstricción, en la circulación pulmonar, la PGD2 genera vasoconstricción. Las prostaglandinas de las series E y F por lo común incrementan el gasto cardiaco. En varios preparados aislados, se han advertido efectos inotrópicos directos, aunque débiles. La administración intravenosa de PGI2, ocasiona hipotensión profunda; en promedio, es cinco veces mas potente que PGE2 para producir dicho efecto.

PROPIEDADES FAR MACOLOGICAS Y FISIOLOGICAS DE LAS PROSTAGLANDINAS - SA SAN NGR GRE E

Los eicosanoides modifican la función de los elementos figurados de la san angr gre, e, en al algu guno noss ca caso sos, s, di diccha hass acc ccio ione ness re refl fle eja jan n su in inte terv rven enci ción ón fisiológica, las prostaglandinas modulan la función plaquetaria. La PGI GI2 2 in inhi hibe be la ag agrreg egac ació ión n de la lass pl plaq aque ueta tass hu huma mana nass in vi vitr tro o a concentraciones de 1 a 10 nM, por lo que se ha sugerido que la PGI 2 controla la agregación de las plaquetas in vivo y contribuye a las propiedades antitrombogenas de la pared vascular intacta. La PGE2 inhibe la diferenciación diferenciación de linfocitos B en plasmocitos que secretan anticuerpos y así, disminuye la respuesta humoral a base de anticuerpos, también impide la proliferación de linfocitos T estimulada por nitrógeno y la liberación de linfocinas por linfocitos T sensibilizados.

PROPIEDADES FAR MACOLOGICAS Y FISIOLOGICAS DE LAS PROSTAGLANDINAS - AP APARA ARATO TO RES RESPIRA PIRATORI TORIO O

En términos generales, las prostaglandinas F y D 2 contraen, las de tipo E relajan el musculo de bronquios y tráquea. Las personas con asma tienen espe peccial se sen nsib ibiilid ida ad a la pro rossta tag gla lan ndi dina na F2, que puede causar  broncoespasmo intenso. PGD 2 es considerado un importante mediador en muchas enfermedades como asma, rinitis alérgica, dermatitis atrópica y conjuntivitis alérgica.

PROPIEDADES FAR MACOLOGICAS Y FISIOLOGICAS DE LAS PROSTAGLANDINAS - AP APAR ARA ATO REP REPRO RODUC DUCTO TOR R

UTERO Las prostaglandinas mas activas en el sistema reproductor femenino son las PGE y la lass PG PGF F. En la ov ovej eja a es bi bien en co cono noci cido do el me meca cani nism smo o de ac acci ción ón de la lass prostaglandinas prostaglan dinas F2 durante la ovulación. Durante la fase secretora en el fol ículo de maduración se produce un aumento d el estradiol, responsable del aumento de estas prostaglandinas, lo cual produce luteolisis y una disminución en la secreción de progesterona.   Al mismo tiempo, se observa un aumento en el estradiol, el cual estimula la secreción de la Hormona Luteinizante (LH), produciéndose la ovulación. Como evidencia importante de que el pico ovulatorio de la LH y la luteolisis están mediadas por prostaglandinas, esta el hecho de que la aspirina y la indometacina inhiben la ovulación. La PGF2 desempeña un papel importante en el parto, no solo por inhibición de la secrec sec reción ión de pro proges gester terona ona,, hor hormon mona a que inh inhibe ibe la cont contrac racció ción n ute uterin rina, a, sin sino o también tamb ién en forma directa sensibilizan sensibilizando do la fibra muscular muscular uterina a la oxitocina y tal vez, disminuyendo el flujo vascular a la placenta.

PROPIEDADES FAR MACOLOGICAS Y FISIOLOGICAS DE LAS PROSTAGLANDINAS La indometacina o aspirina son capaces de prolongar la duración del parto, tanto en animales como en humanos. En la clínica se han empleado ciertas prostaglandinas para incluir el parto con resultados alentadores, pero no tienen ventaja sobre la oxitocina. Las PGF y el tromboxan tromboxano o A 2 contraen las tiras del útero de la mujer no embara embarazada, zada, pero las PGE las relajan. La respuesta contráctil es mas notable antes de la menstruación, en tanto que la relajación es máxima a la mitad del ciclo menstrual. Las tiras del útero de embarazadas mostraron contracción uniforme por acción de las PGF y por concentraciones bajas de PGE 2; PGI2 y cifras altas de PGE 2 producen relajación. La administración intravenosa de PGE 2 o PGF2  en mujeres embarazadas incrementa el tono uterino, que depende de la dosis e incrementa la frecuencia e intensidad de las contracciones uterina ute rinass rítm rítmicas. icas. La rea reactiv ctividad idad ute uterina rina a las pros prostag tagland landinas inas se incr incremen ementa ta conf conforme orme avanza el embarazo. Las prostaglandinas prostaglandinas también se utilizan para inducir aborto o inducir o incrementar el parto y minimizar la hemorragia de la placenta, induciendo contracciones uterinas con un grado variable de dolo, según la fuerza de las contracciones inducidas.

PROPIEDADES FAR MACOLOGICAS Y FISIOLOGICAS DE LAS PROSTAGLANDINAS - AP APARA ARATO TO GA GASTRO STROINTES INTESTINA TINAL L

La se secr crec eció ión n de bi bica carrbo bona nato to de desd sde e la lass cé célu lula lass ep epit itel elia iale les, s, es un uno o de lo loss mecanismos de defensa de la mucosa y tiene un rol importante en la protección de la muc mucosa osa gas gastro troduod duodena enall con contra tra aci acido. do. La re regula gulació ción n fis fisiol iológi ógica ca de est esta a secreción involucra muchos factores como las prostaglandinas. La prostaglandina PGE 2 estimula la secreción gástrica de bicarbonato mediada por la activación de los receptores EP 1. Aun es desconocido si la respuesta inducida por acido en el estomago también requiere la presencia de receptores EP 1 o si los receptores EP 1 expresan en la superficie, como respuesta a la secreción. Entre las diferentes prostaglandinas endógenas, PGE 2, es considerada la mas import imp ortant ante e par para a las fun funcio ciones nes fis fisiol iológi ógica cass nor normal males es del tac tacto to gas gastro troint intest estina inal,l, incluyendo la protección de mucosa gástrica y motilidad, aunque también esta implic imp licada ada en la fis fisiop iopato atologí logía a de dif difere erente ntess enf enferm ermeda edades des com como o enf enferm ermeda edad d inflamatoria intestinal intestinal y cáncer colorrectal.

PROPIEDADES FAR MACOLOGICAS Y FISIOLOGICAS DE LAS PROSTAGLANDINAS - SIS ISTE TEM A EN ENDO DOCR CRINO INO

Diversos tejidos endocrinos reaccionan a las prostaglandinas; en diversas especies, la administración sistémica del compuesto de tipo E2 aumenta las conce co ncentr ntraci acione oness ci circ rcula ulante ntess de Ho Hormo rmona na Ad Adre renoc nocor ortitico cotro tropi pica ca (AC (ACTH TH), ), hormo ho rmona na de cr crec ecimi imien ento, to, pro prolac lactin tina a y gon gonado adotr tropi opinas nas,, es estim timula ulació ción n de producción produc ción de esteroide esteroidess por las suprar suprarrenales renales,, estimul estimulación ación de la liberación de insulina, efectos similares a los de la tirotropina en la glándula tiroides y acciones similares a los de la hormona luteinizante en tejido ovarico.

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Se ha han n ef efec ectu tuad ado o in innu nume mera rabl bles es ob obse serv rvac acio ione ness de lo loss ef efec ecto toss de la lass prostaglandinas en el sistema nervioso central. Sus principales funciones fisiológicas son la regulación de la memoria, sueño, fiebre y dolor; también se considera que están muy relacionadas con la etiología de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer Alzheimer..

PROPIEDADES FAR MACOLOGICAS Y FISIOLOGICAS DE LAS PROSTAGLANDINAS - SI SIST STE E MA OSE SEO O

Las prostaglandinas son bien conocidas por ser un factor local importante en la regulación de la formación y resorción ósea. PGE 2 es un po pote tent nte e est estim imul ulad ador or de la re reso sorc rció ión n ós ósea, ea, po porq rque ue fav favore orece ce la formación de osteoclastos por su acción indirecta en las células estromales. Sin embargo, la acción directa de PGE 2 de los osteoclastos funcionalmente maduros, todavía es controversial. La prostaglandina E 2 estimula la resorción ósea por mecanismo que involucra   AMPc y el factor de diferenciación osteoclástica, mediado principalmente por  receptores receptor es EP4 y parcialmente por EP 2. Hay tres fases que regulan la resorción ósea inducida por PGE 2 y son: la unión de PGE 2 a los receptores EP 4 y EP 2, el aumento del AMPc y de la inducción del factor de diferenciación osteoclástica. osteoclástica. La supresión de cualquiera de estas tres fases, puede incluir disminución en la resorción ósea.

PROPIEDADES FAR MACOLOGICAS Y FISIOLOGICAS DE LAS PROSTAGLANDINAS - SI SIST STE EM A IN M UN UNOL OLOG OGIC ICO O E IN INFL FLA AM ACION

La exposición a ciertos agentes estimula las células presentadoras de antígenos (CPA) como los macrófagos y las células dendríticas (CD), para producir varios mediadores endógenos, incluidas las prostaglandinas. El papel de la prostagla prostaglandina ndina E 2, es uno de los mejor conocidos, esta modula las actividades de las CD, actuando en su diferenciación, maduración y su habilidad de secretar citocinas, que tiene efectos importantes importantes en la respuesta inmune e inflamatoria. Las PGEs, las PGAs y las PGFs inhiben la respuesta inmune por inhibición de los linfocitos T y B.  Al parecer, este mecanismo esta mediad por la adenilciclasa. Mientras una alta concentración de prostaglandinas inhibe la respuesta inmune, los inhibidores de la prostaglandina sintetasa y las concen con centra tracio cione ness ba bajas jas de pr prost ostagl aglan andin dinas, as, la au aumen menta tan. n. Ex Exist iste e evi evide denc ncia ia act actua uall de qu que e las prostaglandinas inhiben la hipersensibilidad inmediata, a través de un aumento del AMPc, lo que trae tr ae con consig sigo o un una a dis dismin minuci ución ón en la sec secrec reción ión de his histam tamina ina.. Alg Algo o simi similar lar se ob obser serva va en la hipersensibilidad tardía. Hay evidencia de que las prostaglandinas desempeñan un papel importante como mediado de la inflama inf lamació ción n y la fie fiebre bre,, est esta a es pr provo ovocad cada a com como o res respu puest esta a a dis distin tinto toss age agent ntes es inf infecc eccios iosos os o condiciones inflamatorias no infecciosas.  Ambos elementos estimulan la producción de pirógenos endógenos, responsables de los episodios febriles. Hace mas de dos décadas se situó a las prostaglandinas prostaglandinas en el epicentro de la aparición de la fie fiebre bre,, po porq rque ue med medica icamen mento toss an antii tiinfl nflama amator torios ios co compa mparte rten n cap capaci acida dad d de inh inhibi ibició ción n de la biosíntesis de prostaglandinas.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS: Autor: Nicandro Mendoza Patiño Título del libro: Farmacologí Farmacología a medica Lugar de publicación: México Editorial: Editorial Medica Panamericana Año de publicación: 2008 Edición: 1ª Paginas: 388-391

PARTICIPANTES: Jeancarlos PRADO JULCA Bray Marco ROJAS ULLOA Kevin PINILLOS RAMÍREZ Sharon WILSON LLERENA Daver Tomas TAPIA HARO Carlos CADILLO ZAPATA Kevin ALFARO ALFARO MENDEZ