Proposal Skripsi Akhmad Jazuli Rev.3

1

FORMULASI TABLET HISAP EKSTRAK ETANOL Piper crocotum  DAUN SIRIHMERAH (Piper Ruiz&Pav.) Ruiz&Pav.)

DENGAN PEMANIS SORBITOL-LAKTOSA-ASPARTAM SORBITOL-LAKTOSA-ASPARTAM

Proposal Penelitian untuk Skripsi

diajukan oleh : Akhmad Jazuli 105010602

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS WAHID HASYIM SEMARANG 2014

2

FORMULASI TABLET HISAP EKSTRAK ETANOL Piper crocotum  DAUN SIRIH MERAH (Piper Ruiz Ruiz & Pav.)

DENGAN PEMANIS SORBITOL-LAKTOSA-ASPARTAM SORBITOL-LAKTOSA-ASPARTAM

diajukan oleh : Akhmad Jazuli 105010602

Telah disetujui Oleh Pembimbing Utama,

Yulias Ninik W, M.Si., Apt.

tanggal........................... tanggal...........................

Pembimbing Pendamping,

Sugiyono, M.Sc., Apt.

tanggal........................... tanggal...........................

3

I.

JUDUL

Formulasi Tablet Hisap Ekstrak Etanol Daun Sirih Merah ( Piper Crocotum Ruiz & Pav.) dengan Pemanis Sorbitol-Laktosa-Aspartam

II.

INTISARI

Salah satu tanaman obat yang biasa digunakan oleh masyarakat adalah sirih merah ( Piper  Piper CrocotumRuiz CrocotumRuiz & Pav.), yang diketahui dapat mengobati penyakit di antaranya diabetes mellitus, peradangan akut pada organ tubuh tertentu, batuk, luka yang sulit sembuh, kanker payudara dan kanker rahim (Sudewo, 2010).Penelitian Syahida (2011), menunjukkan bahwa ekstrak etanol daun sirih merah pada konsentrasi 0,3% mempunyai aktivitas mukolitik setara dengan asetilsistein 0,1%. Untuk memudahkan penggunaan maka dibuat dalam bentuk sediaan tablet hisap. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui sifat fisik dan respon rasa tablet hisap ekstrak etanol daun sirih merah dengan pemanis sorbitollaktosa-aspartam. Metode ekstraksi yang dipilih adalah perkolasi dengan pelarut etanol 70%. Tablet hisap dibuat sebanyak5 formula yang mengandung pemanis aspartam dengan jumlah yang sama dan variasi pemanis laktosa-sorbitolyakni : FI (82%0%), F II (61,5%-20,5%), F III (41%-41%), (41%-41%), F IV (20,5%-61,5%), (20,5%-61,5%), F V (0%82%).Tablet hisap dibuat dengan metode granulasi basah. Granul diuji sifat fisiknya meliputi waktu alir, sudut diam dan pengetapan. Tablet hisap diuji sifat fisiknya meliputi keseragaman bobot, kekerasan, kerapuhan, waktu melarut dan uji tanggapan rasa. Data yang diperoleh dibandingkan dengan persyaratan dalam Farmakope

Indonesia

dan

pustaka

lainnya

serta

dianalisis

secara

4

statistikmenggunakan Anova satu jalan dengan taraf keperccayaan 95%, dilanjutkan uji Tuckey apabila terjadi perbedaan yang bermakna.

III.

LATAR BELAKANG

Batuk yang berlebihan dan mengganggu merupakan keluhan paling sering yang menyebabkan pasien pergi ke dokter untuk diperiksa. Alasannya antara lain meliputi ketidaknyamanan karena batuk itu sendiri, gangguan terhadap kehidupan normal, dan kekhawatiran akan adanya penyebab batuk, terutama ketakutan akan kanker atau AIDS (Ikawati, 2011). Saat ini masyarakat dunia dan juga Indonesia mulai mengutamakan  penggunaan obat secara alami (Back to Nature). Salah satu jenis tanaman obat yang digunakan oleh masyarakat adalah sirih merah. Tanaman sirih merah mulai dikenal orang karena manfaat dan khasiatnya diantaranya sebagai obat batuk (Sudewo, 2010). Senyawa kimia berkhasiat yang terkandung dalam daun sirih merah adalah flavonoid, alkaloid, saponin, tannin (Agoes, 2010), polifenolat (Syahida, 2011). Daun sirih merah mempunyai aktivitas antibakteri terhadap bakteri Gram  positif dan Gram negatif (Juliantina dkk., 2009). Penelitian lain oleh Syahida (2011), menunjukkan bahwa ekstrak etanol daun sirih merah pada konsentrasi 0,3% mempunyai aktivitas mukolitik setara dengan asetilsistein 0,1%.Agar masyarakat

bisa

memanfaatkan

daun

sirih

merah

dengan

praktis

dan

mudah,diperlukan sebuah inovasi baru guna memberi kemudahan, kenyamanan, sekaligus mengoptimalkan khasiat dan kegunaan daun sirih merah itu sendiri.

5

Daun sirih merah mempunyai rasa yang pahit dan getir, sehingga sediaan yang dibuat harus mampu menutupi rasa yang tidak menyenangkan dari sirih merah. Di antara bentuk sediaan farmasi yang ada, tablet hisap merupakan salah satu pilihan bentuk formulasi yang praktis. Upaya pembuatan tablet hisap ekstraketanol daun sirih merah sebagai salah satu inovasi baru untuk merintis  jalan bagi pengembanganobat-obat fitofarmaka. Bentuk tablet hisap diharapkan akan lebih disukai, karenalebih mudah dalam penggunaannya. Bentuk sediaan ini  jugadiharapkan akan dapat memberikan takaran dosis zat aktif yang lebih tepat. Tablethisap merupakan bentuk sediaan yang sesuai karena salah satu sifat dari ekstraketanol daun sirih merah yang diharapkan adalah memberikan efek lokal antibakteridan mukolitik pada rongga mulut dan tenggorokan. Sebagai obat batuk  juga akan lebih nyaman jika dibuat dalam sediaan tablet hisap daripada bentuk tablet regular, karena kita tak perlu menelan tablet sekaligus, melainkan cukup dengan mengulum dan mengisapnya pelan-pelan sehingga tidak menyebabkan tersedak dan juga lebih praktis (Nugroho, 2008) . Arumsari (2013), telah melakukan penelitian tentangpengaruhpenggunaan kombinasi pemanis aspartam-sorbitol terhadap sifat fisik dan tanggapan responden pada tablet hisap ekstrak etanol daun sirih merah. Hasil penelitian tersebut mengungkapkan bahwakombinasi pemanis tersebut masih belum mampu menutupi rasa pahit dari ekstrak etanol daun sirih merah. Maka perlu dilakukan  penelitian sejenis dengan meningkatkan jumlah pemanis aspartam dengan jumlah  perbandingan yang sama tiap formulanya dan memvariasikan pemanis sorbitol-

6

laktosayang ditujukan untuk mendapatkan kualitas sifat fisik tablet hisap yang  baik dan mempunyai rasa yang dapat diterima oleh masyarakat.

IV.

PERUMUSAN MASALAH

Perumusan masalah dari penelitian ini adalah : 1.

Bagaimanakah sifat fisik tablet hisap ekstrak etanol daun sirih merahdengan  pemanis sorbitol-laktosa-aspartam?

2.

Bagaimanakah tanggapan rasa dari responden terhadap tablet hisapekstrak etanol daun sirih merah dengan pemanis sorbitol-laktosa-aspartam?

V.

PENTINGNYA SKRIPSI DIAJUKAN

Pentingnya skripsi ini diajukan yaitu untuk mempermudah masyarakat dalam menggunakan daun sirih merah sebagai obat tradisional alami (mukolitik) dengan membuat suatu formulasi tablet hisap. Selain itu, dapat digunakan sebagai referensi bagi penelitian sejenis yang dilakukan untuk peneliti lain.

VI.

TUJUAN PENELITIAN

Tujuan penelitian ini adalah untuk: 1.

Untuk

membuatformulasi

tablet

hisap

ekstrak

etanol

daun

sirih

merahdengan pemanis sorbitol-laktosa-aspartam 2.

Untuk

mengetahui

tanggapan

rasa

hisapekstrak etanol daun sirih merah

dari

responden

terhadap

tablet

7

VII. KEASLIAN PENELITIAN

Studi pustaka yang telah dilakukan, ditemukan penelitian serupa yaitu Pengaruh penggunaan kombinasi aspartam-sorbitol terhadap sifat fisik dan tanggapan responden pada tablet hisap ekstrak etanol daun sirih merah ( Piper crocotumRuiz&Pav.) (Arumsari, 2013.). Hasil penelitian tersebut m engungkapkan  bahwakombinasi pemanis tersebut masih belum mampu menutupi rasa pahit dari ekstrak etanol daun sirih merah.

VIII. TINJAUAN PUSTAKA A.

Sirih Merah (Piper crocotum   Ruiz & Pav.)

Tanaman sirih merahmerupakan salah satu tanaman obat yang daunnya telah lama dikenal mempunyai khasiat obat untuk menyembuhkan  berbagai penyakit. Selain itu, sirih merah termasuk salah satu elemen  penting yang harus ada dalam setiap upacara adat di Jawa (Sudewo, 2010). Tanaman sirih merah tumbuh merambat seperti halnya sirih hijaudengan

bentuk

daun

menyerupai

hati

dan

bertangkai,

yang

tumbuhberselang-seling dari batangnya serta penampakan daun yang  berwarna merah keperakan danmengkilat. Sirih merah tumbuh merambat di  pagaratau pohon. Ciri khas tanaman ini adalah berbatang bulat berwarna hijaukeunguan dan tidak berbunga. Yang membedakan dengan sirih hijau adalahselain daunnya berwarna merah keperakan, bila daunnya disobek maka akan berlendir serta aromanya lebih wangi (Sudewo, 2010). Daun sirih merah dapat dilihat pada gambar 1 di bawah ini.

8

Gambar 1. Sirih merah

Kedudukan tanaman sirih merahdalam taksonomi tumbuhan adalah sebagai berikut: Kingdom

: Plantae

Divisi

: Magnoliphyta

Kelas

: Magnoliopsida

Ordo

: Piperales

Famili

: Piperaceae

Genus

: Piper 

Spesies

: Piper crocotum Ruiz & Pav. (Backer, 1968 dan Steenis,1985)

Ekstrak daun sirih merahmemiliki khasiat diantaranya adalah untuk mengobati diabetes mellitus, peradangan akut pada organ tubuh tertentu,  batuk, luka yang sulit sembuh, kanker payudara, kanker rahim, dan lain-lain (Sudewo,2010). Ekstrak etanol daun sirih merah juga terbukti mempunyai aktivitas mukolitik (Syahida, 2011), dan antibakteri (Juliantina dkk., 2009).

9

Senyawa fitokimia yang terkandung dalam sirih merah yakni flavonoid, alkaloid, saponin, tannin (Agoes, 2010), polifenolat (Syahida, 2011). B.

Ekstraksi

Ekstraksi atau penyarian merupakan istilah yang digunakan oleh ilmuwan yaitu pemisahan bagian-bagian zat aktif tanaman atau jaringan jaringan

hewan

dari

komponen-komponen

tidak

aktif

atau

inert 

menggunakan bahan pelarut selektif dengan prosedur-prosedur standar (Handa, 2008). Cara penyarian dapat dibedakan menjadi cara dingin seperti: maserasi, perkolasi, dan cara panas seperti : refluks, sokhlet, digesti, infus dan dekok (Depkes RI,2000). Perkolasi adalahekstraksi dengan pelarut yang selalu baru sampai sempurna

(exhausative

extraction)  yang umumnya dilakukan pada

temperatur ruangan. Proses terdiri dari tahapan pengembangan bahan, tahap maserasi antara, tahap perkolasi sebenarnya (penetesan/penampungan ekstrak), terus menerus sampai diperoleh ekstrak (perkolat) yang jumlahnya 1-5 kali bahan (Depkes RI, 2000). Alat yang digunakan untuk melakukan  perkolasi disebut perkolator. Suatu perkolator menyerupaikapal sempit  berbentuk kerucut yang dapat dibuka pada ujungnya, dapat dilihat pada Gambar 2 di bawah ini.

10

Gambar 2. Perkolator

Ekstrak adalah sediaan kental yang diperoleh dengan mengekstraksi senyawa aktif dari simplisia nabati atau simplisia hewani menggunakan  pelarut yang sesuai, kemudian semua atau hampir semua pelarut diuapkan dan massa atau serbuk yang tersisa diperlakukan sedemikian hingga memenuhi baku yang telah ditetapkan. Sebagian besar ekstrak dibuat dengan mengekstraksi bahan baku obat secara perkolasi. Seluruh perkolat  biasanya dipekatkan secara destilasi dengan pengurangan tekanan, agar  bahan sesedikit mungkin terkena panas(Depkes RI, 2000).

C.

Cairan Pelarut

Cairan pelarut dalam proses pembuatan ekstrak adalahpelarut yang  baik (optimal) untuk senyawa kandungan yang berkhasiat atau yang aktif, dengan demikian senyawa tersebut dapat terpisahkan dari bahan dan dari senyawa kandungan lainnya serta ekstrak hanya mengandung sebagian besar senyawa kandungan yang diinginkan.Faktor utama untuk pertimbangan  pada pemilihan cairan penyari adalah selektivitas, kemudahan bekerja dan  proses dengan cairan tersebut, ekonomis, ramah lingkungan dan keamanan (Depkes RI, 2000).

11

Cairan pelarut yang digunakan untuk proses ekstraksi harus memenuhi syarat kefarmasian atau dalam perdagangan dikenal dengan kelompok spesifikasi “pharmaceutical grade”. Sampai saat ini berlaku aturan bahwa  pelarut

yang diperbolehkan adalah air dan alkohol (etanol) serta

campurannya. Jenis pelarut lain seperti metanol, heksana, toluen, kloroform, serta aseton, pada umumnya hanya digunakan sebagai pelarut untuk tahap separasi dan tahap pemurnian (fraksinasi). Khusus metanol, dihindari  penggunaannya karena sifatnya yang toksik akut dan kronik, namun demikian jika dalam uji ada sisa pelarut dalam ekstrak menunjukkan negatif, maka metanol sebenarnya pelarut yang lebih baik dari etanol (Depkes RI, 2000).

D.

Tablet Hisap

Tablet merupakan bentuk sediaan obat padat takaran tunggal.Tablet hisap adalah tablet yang diberi penambah rasa untuk diisap (dikulum) dan didiamkan (ditahan) di dalam mulut atau faring (Siregar dan Wikarsa, 2010). Proses pembuatan tablet hisap dengan tablet konvensional secara umum sama.Perbedaan utama tablet hisap dengan tablet biasa terletak pada: 1.

Bahan Pengisi untuk Pembuatan Tablet Hisap

Bahan pengisi ditambahkan jika jumlah zat aktif sedikit atau sulitdikempa. Pengisi juga dapat ditambahkan karena alasan untuk memperbaiki dayakohesi sehingga dapat dikempa langsung atau untuk memacu aliran.Hal yangperlu diperhatikan dalam pemilihan  bahan pengisi adalah netral terhadap bahanyang berkhasiat, inert 

12

(stabil) secara farmakologi serta tidak boleh berbahaya atautidak tercampur dengan bahan berkhasiat. Syarat lain yang harus dipenuhi adalahmudah larut sehingga dapat membentuk larutan yang jernih. Bahan pengisi tabletyang umum adalah laktosa, pati, kalsium fosfat dibasedan selulosa mikrokristal.Tablet sukrosa,

manitol,

kandungan

zat

atau

aktif

sorbitol

kecil,

sifat

hisapsering sebagai tablet

mengandung

bahanpengisi.Jika secara

keseluruhan

ditentukanoleh bahan pengisi yang besar jumlahnya (DepkesRI, 1995). 2.

Bahan Pengikat untuk Pembuatan Tablet Hisap

Bahan pengikat memberikan daya adhesi pada massa serbuk sewaktugranulasi dan pada tablet kempa, serta menambah daya kohesi yang telah ada padabahan

pengisi.

Bahan

ditambahkan

kering,

tetapilebih

dalam

bentuk

pengikatdapat efektif

jika

ditambahkan dalam larutan. Bahan pengikat yang umumdigunakan meliputi

gom

akasia,

gelatin,

metilselulosa,karboksimetilselulosa

dan

sukrosa, pasta

pati

povidon, terhidrolisis

(Depkes RI,1995). Bahan pengikat berfungsi sebagai perekat yang mengikat komponen dalambentuk serbuk menjadi granul sampai tablet pada  proses

pengempaan.

Bahanpengikat

juga

berfungsi

sebagai

 pengikat komponen-komponen tablet sehinggaproduk tidak pecah ketika dikempa.Pengikat yang paling efektif untuk tablet hisap dengan

13

metode granulasi basah antara lain : akasia (gom arab), gelatin, tragakan dan metil selulosa (Siregar dan Wikarsa, 2010). 3.

Bahan Pelicin untuk Pembuatan Tablet Hisap

Bahan pelincir digunakan antara lain untuk mempercepat aliran granuldalam corong ke dalam ruang cetakan, mencegah melekatnya granul pada stampeldan cetakan, selama pengeluaran tablet

mengurangi

gesekan

antara

tablet

dandinding

cetakan.

Senyawa asam stearat dengan logam, asam stearat, minyaknabati terhidrogenasi

dan

umumnyalubrikan

talk

digunakan

bersifat

sebagai

hidrofobik,

lubrikan.

sehingga

Pada

cenderung

menurunkan kecepatandisintegrasi dan disolusi tablet. Oleh karena itu kadar lubrikan yang berlebih harusdihindari.Contoh bahan pelincir antara lain talk 5%, magnesium stearat,asamstearat dan tepung  jagung(Lachman dkk.,1994). 4.

Bahan Pemanis untuk Pembuatan Tablet Hisap

Pemberi rasa pada sediaan farmasi digunakan untuk bentuk bentuk sediaancair. Seluruh pengecap rasa dimulut berlokasi pada lidah dan mengadakan respondengan cepat terhadap sediaan yang diminum. Penambahan

zat

pemberi

rasakedalam sediaan obat

dimaksudkanuntuk menyembunyikan rasa obat Pemanis

yang

diizinkan

di

Indonesia

yang tidakdisukai.

antara

lain

alitam,

asesulfam-K,aspartam, isomalt, laktitol, maltitol, manitol, neotam, sakarin, siklamat, silitol,sorbitol, dan sukralosa(Rowe dkk., 2009).

14

5.

Bahan Perisa untuk Pembuatan Tablet Hisap

Bahan pemberi rasa sangat penting dalam pembuatan tablet hisap. Apayang dirasa mulut saat menghisap tablet sangat terkait dengan

penerimaankonsumen nantinya dan berarti juga sangat

 berpengaruh terhadap kualitas produk.Dalam formula tablet hisap,  bahan

perisa

yang

digunakan

biasanya

jugamerupakan bahan

 pengisi tablet hisap tersebut, sepertimanitol(Peters, 1989). E.

Metode Pembuatan Tablet Hisap

Tablethisap dapat dibuat menggunakan dua metode yaitu : 1. Metode Peleburan

Tablethisap yang diproduksi dengan cara peleburan disebut dengan pastiles (Depkes RI, 1995). Pembuatan tablet hisap hampir samadengan tablet biasa. Namun dalam pembuatannya dibutuhkan tekanan tinggi dan bahanpengikat yang lebih banyak. Tablet hisap

jenis

ini

dibentuk

dengan

jalanpeleburan

atau molded .

Bahan-bahan tablet yang akan dibentuk dipanaskandanmencair seperti sirup gula yang padat. Cairan bahan penyusun tablet dibiarkansampai mengeras kemudian dipotong dengan ukuran dan ketebalan yang pas.Tablet hisap diharapkan dapatlarut perlahan dalam

mulut

sehingga

tablet biasa.(Ansel, 1989)

kekerasantablet ini haruslebih besar dari

15

2. Metode Pengempaan atau Granulasi

Tablet hisap yang diproduksi dengan cara pengempaan atau kompresi

disebut

dengan

troches 

(Lachmandkk.,

1994).Metodepengempaan atau kompres dibagimenjadi tiga yaitu : a. Metodegranulasi basah Metodegranulasibasahmerupakanmetode

yangpaling

sering

digunakandalammemproduksitabletkempa.Langkahlangkahyangdiperlukandalampembuatantabletdenganmetodeinidap atdibagisebagaiberikut:(1)

menimbangdanmencampurbahan-

 bahan,(2)pembuatangranulasibasah,

(3)

 pengayakanadonanlembabmenjadipeletataugranul,(4)pengeringan,( 5)pengayakankering,(6)pencampuranbahanpelincir,(7)pembuatanta  bletdengankompresi(Ansel, 1989).  b. Metodegranulasi kering Proses

pembuatan

tablet

menggunakan

metodegranulasikering,granulakan dibentukolehpelembabanataupenambahanbahanpengikatkedalamc ampuranserbukobattetapidengancaramemadatkanmassayangjumla hnyabesardaricampuranserbukdansetelahitumemecahkannyadanm enjadikanpecahan pecahankedalamgranulyanglebihkecil.Metodeinikhususnyauntukb ahan bahanyangtidakdapatdiolahdenganmetodegranulasibasah,karenake

16

 pekaannyaterhadapuapairataukarenauntukmengeringkannyadiperlu kantemperaturyangdinaikkan (Ansel, 1989). c. Metodekempa langsung Metode ini digunakan untuk bahan yang mempunyai sifat mudah mengalirsebagaimana sifat kohesinya yang memungkinkan untuk langsung dikompresi dalam tablet tanpa memerlukan granulasi  basah atau kering (Ansel, 1989). F.

Uji Sifat Fisik Granul

Pengujian sifat fisik granul antara lain : 1.

Kecepatan Alir

Metodepenentuanuntuk mendeteksi sifat aliran adalah kecepatan alir. Jika suatu zat yang berbentuk serbuk megalir bebas dari sebuah corong ke atas suatu dasar membentuk suatu kerucut, yang sudut kemiringannya

diukur.

Semakin

datar

kerucut,

artinya

sudut

kemiringan semakin kecil, maka sifat aliran serbuk semakin baik. Sudut tuang dapat dihitung dengan persamaan: tan α = h.....................................................................................(1) r Keterangan: h = tinggi dari kerucut serbuk r = jari-jari permukaan dasar kerucut Gesekan antarpartikel dari timbunan, yang menentukan bentuk kerucut aliran dan memberikan petunjuk tentang hubungannya dengan kohesi, dapat dikurangi melalui bahan pengatur luncuran atau bahan pengatur aliran seperti Aerosil, Talk(Voigt, 1994).

17

2.

Sudut Diam

Sudut diam adalah sudut tetap yang terjadi antara timbunan  partikel bentuk kerucut dengan bidang horizontal. Bila sudut diam lebih kecil dari 30º biasanya menunjukkan bahwa bahan dapat mengalir bebas, bila sudutnya lebih besar atau sama dengan 40º  biasanya mengalirnya kurang baik. Cara menghitung sudut diam adalah Tan α = h/r, dengan h adalah tinggi kerucut dan r adalah jari jari bidang dasar kerucut (Voigt, 1994). Besar kecilnya sudut diam dipengaruhi oleh bentuk, ukuran dan kelembaban granul. Granul akan mudah mengalir jika mempunyai sudut diam kurang dari 40° (Banker dan Anderson, 1986). Hubungan antara sudut diam dengan aliran serbuk menurut Aulton 1988 terlihat pada tabel I. TabelI. Hubungan antara Sudut Diam dengan Aliran Serbuk(Aulton, 1988) Sudut diam (derajat) 40

3.

Tipe aliran Sangat baik Baik Sedang Sangat buruk

Kompresibilitas

Indeks kompresibilitas adalah ukuran suatu serbuk atau granul untuk dimampatkan. Indeks kompresibilitas mempunyai hubungan dengan interaksi antar partikel. Hal ini mempengaruhi sifat alir suatu serbuk atau granul. Serbuk atau granul yang mengalir bebas,

18

umumnya kurang terjadi interaksi antar partikel, begitu juga sebaliknya (USP, 2007). Hubungan antara Indeks Carr   dengan aliran serbuk menurut Aulton 1988 terlihat pada tabel II. TabelII. Hubungan antara Indeks Carr dengan Aliran Serbuk (Aulton, 1988) Indeks Carr (%) 5-15 12-16 18-21 23-35 33-38 >40

G.

Tipe aliran Sangat baik Baik Cukup baik Buruk Sangat buruk Amat sangat buruk

Uji Sifat Fisik Tablet

Tablet diuji sifat fisiknya sebelum dipasarkan, uji sifat fisik tablet tersebut meliputi : 1.

Keseragaman Bobot

Keseragaman bobot tablet ditentukan berdasarkan pada besar dan

kecilnya

dibandingkan

penyimpangan terhadap

bobot

bobot

tablet

rata-rata

yang

tablet

dihasilkan

yang

masih

diperbolehkan untuk syarat yang telah ditentukan oleh Farmakope Indonesia (Depkes RI, 1979).Penyimpangan bobot tablet menurut Farmakope Indonesia dapat dilihat pada tabel III. Tabel III. Penyimpangan Bobot Tablet (Depkes RI, 1979) Bobot rata-rata

25 mg atau kurang 26 mg sampai dengan 150 mg 151 mg sampai dengan 300 mg Lebih dari 300 mg

2.

Kekerasan

Penyimpangan bobot rata-rata (%) A B 15 30 10 20 7,5 15 5 10

19

Tabletharuscukupkerasuntuktahanpecahwaktupenangananataupe mbuatan,pengemasandantransportasi.Tetapitabletjugaharuscukuplunak  untukmelarutsehinggadapathancurdengansempurnasaatdigunakanatau dapatdipatahkandiantarajari jaribilamemangtabletiniperludibagipadasaatpemakaiannya(Ansel, 1989). Kekerasan tablet hisap yang baik adalah 10 kg sampai 20 kg (Parrott, 1971). 3.

Kerapuhan

Awalnya dua puluh tablet dibersihkan dari debu dan ditimbang lalu masukkan dua puluh tablet tersebut ke dalam alat dan jalankan alat dengan kecepatan 25 rpm selama 4 menit (100 kali putaran). Kemudian keluarkan tablet, bersihkan dari debu dan timbang kembali. Hitung selisih berat sebelum dan sesudah perlakuan. F = a-b x 100%..........................................................................(2) a

keterangan : a: bobot total tablet sebelum diuji  b: bobot total tablet setelah diuji tablet

tersebut

dinyatakan

memenuhi

persyaratan

jika

kehilangan berat tidak lebih dari 1% (Lachman, Lieberman & Kanig, 1994). 4.

Waktu Melarut

20

Waktu melarut adalah waktu yang dibutuhkan tablet hisap untuk melarut atau terkikis secara perlahan di dalam rongga mulut, karena sediaan tablet hisap ini diharapkan mampu memberikan efek lokal  pada mulut dan kerongkongan, meskipun dapat juga dimaksudkan untuk diabsorbsi secara sistemik setelah ditelan. Waktu melarut yang ideal bagi tablet hisap adalah sekitar 5-10 menit (Banker dan Anderson, 1986).

IX. LANDASAN TEORI

Daun sirih merah merupakan salah satu obat tradisional. Kandungan senyawa kimia daun sirih merah seperti flavonoid, alkaloid, saponin, tannin (Agoes, 2010), dan polifenolat (Syahida, 2011)dapat digunakan untuk mengobati diabetes mellitus, peradangan akut pada organ tubuh tertentu, batuk, luka yang sulit sembuh, kanker payudara dan kanker rahim (Sudewo, 2010). Hasil penelitian Syahida (2011), menunjukkan bahwa ekstrak etanol daun sirih merah pada konsentrasi 0,3% mempunyai aktivitas mukolitik setara dengan asetilsistein 0,1%.Untuk mempermudah pemakaian, ekstrak etanol daun sirih merah diformulasikan dalam bentuk sediaan tablet hisap. Tablet hisap merupakan suatu sediaan padat yang diberi penambah rasa untuk dihisap dan ditahan di dalam mulut. Dalam pembuatan tablet hisap dibutuhkan bahan pemanis. Pemanis yang dapat digunakan diantaranya alitam, asesulfam-K,aspartam, isomalt, laktitol, maltitol, manitol, neotam, sakarin, siklamat, silitol, sorbitol, dan sukralosa(Rowe dkk., 2009).Pemanis yang

21

digunakan dalam penelitian ini adalah kombinasi sorbitol-laktosa-aspartam. Penelitian yang pernah dilakukan oleh Arumsari (2013), menggunakan kombinasi  pemanis aspartam-sorbitol tetapi hasilnya belum mampu menutupi rasa pahit dari ekstrak etanol daun sirih merah. Sorbitol merupakan pemanis alami yang biasa digunakan untuk formulasi tablet secara granulasi basah dan kempa langsung. Sorbitol juga digunakan dalam sediaan tablet kunyah karena rasanya manis, menyenangkan dan mempunyai sensasi dingin dimulut (Owen, 2005). Laktosa merupakan gula susu yang  berfungsi sebagai bahan pengisi sekaligus pemanis.Dipilih laktosa karena laktosamerupakan bahan pengisi yang paling banyak dipakai sebab inert dengan hampirsemua bahan obat dan harganya relatif murah. Umumnya formulasi memakai laktosamenunjukkan laju pengelepasan obat yang baik, granulnya cepat kering dan waktuhancurnya tidak terlalu peka terhadap perubahan kekerasan tablet (Banker andAnderson, 1986).Pemanis aspartam merupakan pemanis sintetik yang asupan perharinya diatur, namun intensitas pemanis 180-200 kali sukrosa (Wang, 2005), diharapkan kombinasi ketiganya mampu menutupi rasa tidak menyenangkan dari sirih merah.Dari kombinasi pemanis tersebut diharapkan dapat diperoleh tablet hisap yang sesuai persyaratan dan memiliki rasa yang dapat diterima oleh responden.

X.

HIPOTESIS

Ekstrak etanol daun sirih merah dapat diformulasikan menjadi tablet hisap dan memiliki rasa yang dapat diterima oleh responden.

22

XI. A.

METODOLOGI PENELITIAN Bahan

Bahan yang digunakan dalam penelitian ini yaitu daun sirih merah,  penyari etanol 70%. Sedangkan bahan untuk pembuatan tablet antara lain: sorbitol, aspartam, magnesium stearat, talk, perisa mint. Kecuali dinyatakan lain bahan yang digunakan memiliki kualitas farmasetis. B.

Alat

Peralatan yang digunakan untuk membuat ekstrak etanol daun sirih merah:  perangkat

timbangan

elektrik,blender,oven,moisture

perkolasi,

rotary

content

evaporator .Peralatan

uji

balance, kualitas

ekstrak:viskometer rion, alat uji daya lekat.Peralatan untuk membuat tablet hisap: mixer,oven, ayakan mesh 16 dan 18, mesin tablet  single punch. Peralatan uji sifat fisik granul dan tablet: alat uji sifat alir dan sudut diam, alat uji pengetapan, timbangan elektrik,  stop watch,hardness tester ,  friability tester .Peralatan pendukung lainnya : Erlenmeyer, pipet tetes, beker glass, gelas ukur, batang pengaduk, corong.

C.

Prosedur Penelitian 1. Determinasi Tanaman

23

Determinasi

tanaman

dilakukan

di

Laboratorium

Ekologi

dan

BiosistematikJurusan Biologi Fakultas MIPA Universitas Diponegoro Semarang. 2. Pengumpulan Bahan

Daun sirih merah diperoleh dari Daerah Salatiga. Pengumpulan daun sirih merah berdasarkan pada kriteria sebagai berikut: daun dipanen pada  pagi hari, daunnya bertangkai membentuk jantung dengan bagian atas meruncing, bertepi rata, dan permukaannya mengilap. Warna daun bagian atas hijau bercorak warna putih keabu – abuan, sedangkan bagian bawah daun berwarna merah hati cerah. 3. Pembuatan Serbuk Simplisia

Daun sirih merah terlebih dahulu dicuci dengan air mengalir, ditiriskan, kemudian simplisia dikeringkan menggunakan oven  dengan suhu 45 oC sampai diperoleh susut pengeringan ≤10%. Susut pengeringan simplisia di uji dengan cara menimbang 2 gram serbuk dimasukkan ke dalam moisture content balance  pada suhu pemanasan 105oC selama 15 menit.Kemudian diamati susut pengeringannya. Simplisia yang sudah kering kemudian diblender dan diayak dengan pengayak mesh 30/32. 4. Pembuatan Ekstrak Secara Perkolasi

Serbuk terlebih dahulu dibasahi dengan etanol 70% dan didiamkan selama

4

jam

di

dalam

wadah

yang

tertutup

baik,

kemudian

massadimasukkan ke dalam perkolator dan bagian atas perkolator ditutup. Pelarut ditambahkan untuk membentuk suatu lapisan dangkal di atas massa

24

dan campuran itu dibiarkan dalam waktu 24 jam. Saluran dari perkolator lalu

dibuka

dan

cairan

akan

menetes

pelan-pelan.Solventambahan

ditambahkan sesuai yang diperlukan, sampai ukuran perkolat tiga perempat dari volume yang diperlukan untuk menyelesaikan produk akhir. Pemekatan ekstrak cair yang diperoleh diuapkan dengan menggunakan rotary evaporator.Setelah itu ekstrak ditimbang menggunakan timbangan elektrik dan dihitung rendemen ekstraknya: Rendemen (%) = bobot ekstrak kental x 100%  bobot bahan (simplisia) 5. Uji Sifat Fisik Ekstrak

a.

Uji organoleptik Pemeriksaan organoleptik bertujuan untuk mendeskripsikanbentuk,

warna, bau dan rasa ekstrak (Depkes RI, 2000).  b.

Uji viskositas Pengujian viskositas ekstrak dilakukan menggunakan alat viskometer

rion. Ekstrak yang berada di dalam wadah diletakkan dibawah alat viskometer,

kemudian dipasang  spindle  dan rotor dijalankan. Hasil

viskositas dicatat setelah jarum viskometer menunjukan angka yang stabil setelah lima kali putaran. 6. Rancangan Formula

Secaraempiris penggunaan daun sirih merah oleh masyarakat sebagai obat batuk adalah 10 lembar. Hasil rata-rata dari5 kali penimbangan 10 lembar daun sirih merah segar adalah 24,5 gram. Daun sirih merah 10 lembar (24,5 gram), dibuat sirup dengan gula putih 100 gram dan direbus

25

menggunakan air 4 gelas (800 ml), disisakan 1 gelas (200 ml). Frekuensi  penggunaan adalah 3 kali sehari satu sendok makan (15 ml)(Sudewo, 2010). Dosis sehari sirup daun sirih merah : 3 x 15 ml = 45 ml. Durasi penggunaan sirup daun sirih merah 200 ml adalah : 200 ml : 45 ml = 4 hari Maka ekstrak kental yang digunakan untuk frekuensi pemakaian 3 kali sehari selama 4 hari adalah : 24,5 gram daun sirih merah basah kira-kira menghasilkan 4,03 gram serbuk daun sirih merah. Kemudian dari 4,03gram serbuk kira-kira menghasilkan 1,205 gram (1205 mg) ekstrak kental. Oleh karena itu ekstrak kental yang digunakan setiap kali pemakaian adalah : 1205mg = 100,4 mg 12 Jika dibuat tiga tablet = 100,4 = 33,47 mg ~ 30 mg 3 Formulasi tablet hisap ekstrak etanol daun sirih merah dapat dilihat  pada tabel IV. Tabel IV. Formula Tablet Hisap Ekstrak Etanol Daun Sirih Merah menggunakan Pemanis Sorbitol-laktosa-aspartam Bahan (mg) Ekstrak kental Laktosa Sorbitol Amilum Mucilago

FI 30 820 q.s

F II 30 615 205 q.s

F III 30 410 410 q.s

F IV 30 205 615 q.s

FV 30 820 q.s

Menthol Mg Stearat Aquadest Aspartam Total

20 30 q.s 100 1000

20 30 q.s 100 1000

20 30 q.s 100 1000

20 30 q.s 100 1000

20 30 q.s 100 1000

26

Keterangan: FI F II F III F IV FV

: Tanpa sorbitol : Kadar laktosa- sorbitol 82% (61,5 % : 20,5 %) : Kadar laktosa- sorbitol 82% (41 % : 41 %) : Kadar laktosa- sorbitol 82% (20,5 % : 61,5 %) : Tanpa laktosa

7. PembuatanGranul dengan Metode Granulasi Basah

Ekstrak etanol daun sirih merah, laktosa, sorbitol, mucilago amilum dihomogenkan sampai terbentuk massa granul yang baik. Massa granul dilewatkan pada ayakan mesh 16, dikeringkan pada suhu 40 oC sampai kering. Granul yang sudah kering selanjutnya diayak dengan ayakan no 18 (Anief, 2003). 8. Uji Sifat Fisik Granul

a.

Kecepatan alir Sejumlah

mengalirbebas

granul

(m)ditempatkan

melaluilubangcorong.

Waktu

dicorongalirdandibiarkan yang

dibutuhkangranul

untukmengalirkeluar dicatat (t).Kecepatan alirandihitung denganrumus: Kecepatanaliran= m (g) ………………….…………….....................…(3) t (s) (Voigt, 1984).  b.

Sudut diam Pengujian sudut diam menggunakan metode corong tegak dan kerucut

yang berdiri bebas. Corong dijaga agar ujungnya berada pada suatu ketinggian (H) yang dikehendaki, di atas kertas grafik yang terletak pada  bidang horizontal. Selanjutnya granul dituang perlahan-lahan sampai ke ujung corong, sehingga akan membentuk sebuah kerucut. Kemudian ukur

27

 jari-jari (R) k erucut yang terbentuk. Sudut diam (α) dapat dihitung melalui rumus : Tan α =H…………………………………......................…………………(4) R (Banker dan Anderson, 1986) c.

Kompresibilitas Sejumlah granul (M) dituang hati-hati ke dalam suatu gelas ukur,

volume granul dicatat sebagai V o, kemudian diketuk. Volume setelah ketukan dicatat sebagai Vf. Indeks kompresibilitas (I) dapat dihitung menggunakan rumus : I% = Vo –  Vf  x 100..................................................................................(5) Vo (Aulton, 1988) 9. Pembuatan Tablet Hisap Ekstrak Sirih Merah

Granul kering yang telah diuji sifat fisiknya, kemudian ditambahkan aspartam dan talk-magnesium stearat ke dalam granul secara eksternal. Selanjutnya granul dibuat tablet menggunakan mesin tablet  single punch dengan bobot tablet yaitu 750 mg, dilanjutkan dengan pengujian sifat fisik tablet meliputi: keseragaman bobot, kekerasan, kerapuhan dan waktu melarut. 10. Uji Sifat Fisik Tablet Hisap

a.

Keseragaman bobot Dua puluh tablet diambil secara acak kemudian satu persatu

ditimbang

menggunakan

timbangan elektrik. Berat rata-rata dan

simpangan bakunya dihitung.Hasil yang diperoleh dibandingkan dengan

28

 persyaratan yang ada dalam Farmakope Indonesia (Depkes RI,1979). Tidak boleh lebih dari 2tablet yang bobot rata-ratanya lebih besar dari 5%, dan tidak satu tablet pun yang bobotnya menyimpang lebih dari 10%.

 b.

Kekerasan Pemeriksaan kekerasan tablet menggunakan alat digital hardness

tester . Sebuah tablet diletakkan pada alat dengan posisi horisontal, alat dikalibrasi hingga posisi 0,00. Putar alatnya hingga tablet patah. Baca skala yang tertera pada alat. Percobaan dilakukan 5 kali dan dihitung harga  puratanya (Voigt, 1984).Kekerasan tersebut dinyatakan dalam kilogram. Tablet hisap mempunyai kekerasan antara 10 kg sampai 20 kg (Parrott, 1971). c.

Kerapuhan tablet Sejumlah

tablet

yang

telah

dibebasdebukan

ditimbang

dan

dimasukkan kedalam friabilator . Mesin dijalankan dengan kecepatan25  putaran/menit. Tabletdikeluarkan dan dibebasdebukan, lalu ditimbang. Percobaan dilakukan dengan menggunakan 20 tablet bebas debu. Persentase kehilangan bobot menunjukkan kerapuhannya (Voigt, 1984). d.

Waktu melarut Tablet hisap biasanya melarut 5-10 menit di dalam mulut (Banker dan

Anderson, 1986). Pengujian dilakukan dengan menghitung waktu melarut tablet dimulai dari ketika responden mulai menghisap atau mengulum tablet tanpa mengunyahnya dan membiarkan tablet melarut dengan

29

sendirinya hingga habis di dalam mulut. Waktu yang diperlukan untuk melarut sampai habis dicatat (Nugroho, 2008).

11. Uji tanggapan rasa

Uji tanggapan rasa dilakukan dengan teknik sampling acak (random  sampling ) dengan populasi heterogen sejumlah 20 responden dengan cara sebagai berikut : responden ditemui dan diminta untuk memberikan tanggapan tentang rasa tablet hisap ekstrak etanol daun sirih merah dengan mengisi

angket

yang

disediakan.

Setiap

responden

mendapatkan

kesempatan yang sama untuk merasakan sampel dari formula tablet hisap ekstrak daun sirih merah. Tanggapan rasa dikelompokkan dari tingkat sangat manis,manis, kurang manis, pahit. Kemudian data disajikan dalam  bentuk tabel menurut persentase responden dengan tanggapan yang diberikan (Nugroho,2008).Blanko angket tanggapan rasa dapat dilihat  pada tabel V. Tabel V. Blangko Angket Tanggapan Rasa Tingkatan rasa

Nilai

Paling manis Manis

4 3

Kurang manis

2

Pahit

1

FI

F II

F III

F IV

Keterangan : FI F II F III F IV FV

: Tanpa sorbitol : Kadar laktosa- sorbitol 82% (61,5 % : 20,5 %) : Kadar laktosa- sorbitol 82% (41 % : 41 %) : Kadar laktosa- sorbitol 82% (20,5 % : 61,5 %) : Tanpa laktosa

FV

30

D.

Analisis Data 1.

Pendekatan Teoritis

Data

uji

kecepatan

alir,

sudut

diam,

kompresibilitas,

keseragaman bobot, kekerasan, kerapuhan dan waktu melarut yang diperoleh, dibandingkan dengan persyaratan dalam kepustakaan. 2.

Pendekatan statistik

Data kecepatan alir, sudut diam, kompresibilitas, keseragaman  bobot, kekerasan, kerapuhan dan waktu melarut yang diperoleh, dianalisa secara statistik menggunakan ANAVA satu jalan yang dilanjutkan uji Tuckey  dengan taraf kepercayaan 95 %. Data respon rasa dianalisis secara deskriptif.

31

E.

Skema Jalannya Penelitian Daun sirih merah

Determinasi Tanaman Sortasi Basah Pengeringan

Simplisia kering Sortasi kering Diserbuk

Di perkolasi dengan etanol 70% Di evaporasi

Serbuk Simplisia

Ekstrak Kental

Formula I : Tanpa Sorbitol

Formula II : Laktosa 61,5% Sorbitol 20,5%

Formula III : Laktosa 41 % Sorbitol 41%

Pemeriksaan mutu serbuk: Pemeriksaan kadar air serbuk Uji Sifat fisik ekstrak : 1.  pemeriksaan organoleptis 2. uji daya lekat 3. uji kekentalan

Formula IV : Laktosa 20,5% Sorbitol 61,5%

Formula V : Tanpa Laktosa

Diayak mesh 16 Granul basah Di oven suhu 40O C Granul Kering + Aspartam, Menthol dan Mg Stearat Pemeriksaan sifat fisik tablet hisap : 1. keseragaman bobot 2. kekerasan 3. kerapuhan 4. waktu rapuh 5. uji tanggapan rasa

Tablet hisap

Pemeriksaan sifat fisik granul : - kecepatan alir - sudut diam - pengetapan

32

Analisa data

Gambar 3. Skema jalannya penelitian

XII.

1.

FASILITAS YANG DIPERLUKAN

Laboratorium Ekologi dan Biosistematik Jurusan Biologi Fakultas MIPA Universitas Diponegoro Semarang.

2.

Laboratorium Biologi Farmasi Fakultas Farmasi Universitas Wahid Hasyim Semarang.

3.

Laboratorium Teknologi Farmasi Fakultas Farmasi Universitas Islam Indonesia Yogyakarta.

XIII. JADWAL PENELITIAN Tahap

Pembuatan Proposal Persiapan Penelitian Pelaksaan Penelitian Pengolahan Data Penyususunan Laporan

Waktu Pelaksanaan

Februari - Mei 2014 Agustus –  September 2013 September –  Januari 2013 Mei 2014 Mei-Juni 2014

33

DAFTAR PUSTAKA

Agoes, A., 2010, Tanaman Obat Indonesia, Salemba Medika, Jakarta, 85-88. Anief, 2003, Ilmu Meracik Obat, Gadjah Mada University Press, Yogyakarta. Ansel, H.C, 1989, Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, diterjemahkan oleh Farida Ibrahim, Asmanizar, Iis Aisyah, Edisi IV, 255-271, 607-608, UI Press,Jakarta. Arumsari, R. Y., 2013, PengaruhPenggunaan Kombinasi Pemanis AspartamSorbitol terhadap Sifat Fisik dan Tanggapan Responden pada Tablet Hisap Ekstrak Etanol Daun Sirih Merah ( Piper crocotum Ruiz & Pav.), Skripsi, Universitas Wahid Hasyim, Semarang. Aulton, M.E.,1988,  Pharmaceutics The Science of Dosage Form Design, Educational Low-Priced Books Scheme, British, 2 47-248. Backerand Van Den Brink, 1968,  Flora of Java, Vol.I-III, Wolters-Noordhoff  NV-Groningen, The Netherlands. Banker, G.S., dan Anderson, N.R., 1986, Tablet, dalam Lachman, L., Lieberman, H.A., Kanig, J.L., Teori dan Praktek Farmasi Industri, diterjemahkan oleh Siti Suyatmi, Edisi III, Jilid II, UI Press, J akarta, 684 - 713. Depkes RI, 1979,  Farmakope Indonesia, Edisi III, Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta, 7, 65, 279. Depkes RI, 1995,  Farmakope Indonesia, Edisi IV, Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta, 4, 423, 515, 529, 771. Depkes RI, 2000,  Parameter Standar Umum Ekstrak Tumbuhan Obat , Cetakan Pertama, Departemen Kesehatan Indonesia, Jakarta, 9-12. Handa, S.S., 2008, An Overview of Extraction Techniques for Medicinal and Aromatic Plants, in Handa, S.S., Khanuja, S.P.S., Longo, G., and Rakesh, D.D.,  Extraction Technologies for Medicinal and Aromatic  Plants, United Nations Industrial Development Organization and the International Centre for Science and High Technology, Italy, 22-23. Ikawati, Z., 2011, Penyakit Sistem Pernafasan dan Tatalaksana Terapinya , Bursa Ilmu, Yogyakarta. Juliantina, F., Citra, D.A., Nirwani, B., Nurmasitoh, T., dan Bowo, E.T., 2009, Manfaat Sirih Merah (Piper crocotum) sebagai Agen Anti Bakterial terhadap Bakteri Gram Positif dan Negatif,  Jurnal Kedokteran dan

34

 Kesehatan Indonesia, http://journal uii.ac.id/ index php/ JKKI/ article/543/467 , diakses Mei 2014. Lachman, L., Lieberman, H.A., dan Kanig, J.L., 1994, Teori dan Praktek Farmasi  Industri, Diterjemahkan oleh Siti Suyatmi, Iis Arsyah, Ed. III, UI Press, Jakarta.  Nugroho, A.F., 2008, Formulasi Tablet Hisap Ekstrak Kemangi (Ocimun  sanctumL.) secara Granulasi Basah dengan Menggunakan Pulvis Gummi Arabici (PGA) sebagai Bahan Pengikat, Skripsi, Fakultas Farmasi, Universitas Muhammadiyah Surakarta. Owen, S.C.,2005, Sorbitol, in Rowe, R.C., Sheskey, P.J., and Owen, S.C.,  Handbook of Pharmaceutical Excipients , Fifth Edition, Pharmaceutical Press, London, 718. Parrott, E.L., 1971,  Pharmaceutical Technology Fundamental Pharmaceutics, 3rdEd, Burgers Publishing Company, Minneapols, 83. Peters, D., 1989, Medical Lozenges in Lachman,L., Lieberman,H.A., Kanig J.L (Eds). Pharmaceutical Dosage Form : Tablets, Vol 1, 419, 543  –   565, Marcal Dekker Inc, New York. Rowe, C.R., Sheskey, J.P., and Quinn, E.M., 2009,  Handbook of Pharmaceutical excipient, 6 th edition, The Pharmaceutical Press, London. Siregar, C.J.P., dan Wikarsa, S., 2010, Teknologi Farmasi Sediaan Tablet , Penerbit Buku Kedokteran EGC, Jakarta, 196, 505-518. Sudewo, B., 2010,  Basmi Penyakit dengan Sirih Merah, Revisi, Agro Media, Jakarta, 38-39, 47-62, 80-81. Syahida, I.A., 2011, Aktivitas Mukolitik Ekstrak Etanol Daun Sirih Merah ( Piper crocotumRuiz and Pav.) pada Mukosa Usus Sapi dan Kandungan Kimianya, Skripsi, Fakultas Farmasi, Universitas Wahid Hasyim, Semarang. United States Pharmacopeial Convention, 2007, The United States Pharmacopeia 30, United States Pharmacopeial Convention Inc, Twinbrook Parkway Rockville MD, hal 616. Van Steenis, CGGJ, 1985,  Flora untuk sekolah di Indonesia, terjemahan Moesa Suryowinoto, dkk., PT. Pradnya Pramita, Jakarta Pusat.