Prof Dr Fikrettin SAHIN 2

Bor Bileşiklerinin Kullanım Alanları ve Etki Mekanizmaları Prof. Dr. Fikrettin ŞAHİN ULUSLARARASI KATILIMLI ULUSAL BİYOSİDAL KONGRESİ ANTALYA (19-22 Mart 2014)

BOR elementtir. Bor, doğada Bor (B), metal ve ametal arası özellikler gösteren bir elementtir. elemental olarak bulunmaz; oksijen, karbon ve diğer elementler ile bileşikler oluşturarak Borat adı verilen minareller olarak bulunurlar. Boratlar, okyanuslar, okyanuslar, tortul kayalar, kayalar, kömür ve bazı topraklarda bulunurlar. bulunurlar. Bor ve  boratların en önemli önemli maden kaynakları kolemanit, üleksit, tinkal, kernit gibi  bor içeren minerallerin minerallerin madenlerdir madenlerdir.. Bu madenler en fazla Türkiye, ABD, Arjantin, Şili, Rusya, Çin ve Peru da bulunmaktadır. bulunmaktadır. Türkiye dünya  bor rezervinin 72%’sine sahip olduğu bilinmektedir.

CaB3O4 (OH)3 H2O Kolemanit

 NaCaB5O9 .8H2O

Üleksit

 Na2B4O7.10 H2O Tinkal

 Na2[B4O6(OH)2]·3H2O Kernit

BOR

Kullanım Alanları Bor mineralleri, sanayide bir çok sektörde kullanılmaktadır. kullanılmaktadır. Nükleer ve Savunma Sanayii: karbür, olağanüstü sertliğinden (Mohs=9.36) dolayı tank zırhında ve kurşun • Bor karbür, geçirmez yeleklerde kullanılmaktadır. kullanılmaktadır. Elmastan sonra bilinen en sert malzemelerden biridir. biridir. • Refrakter sektöründe, • Balistik zırh, mümkün olmasından dolayı havacılık • Bor karbür ile yüksek ısı üretmek mümkün endüstrisinde roket itici yüksek enerjili jet yakıtı ve roket yakıtı, -sert malzeme olarak roket • Bor nitrür , ultra-yüksek sıcaklığa dayanıklı süper -sert memelerinin üretimi,  borür, borik çelik vb.) üretimi, • Borik metal (titanyum borür,

BOR

Kullanım Alanları Cam sanayii

Bütün dünyada bor kullanımının % 42’si cam endüstrisindedir. Bor oksit, susuz boraks, borik asit gibi bor  bileşikleri halinde veya boraks ya da kolemanit gibi mineraller ş eklinde cama katılır. Genleşmeyi düşürdüğünden ısıl şoklara dayanımı artırır. Tekstil cam elyafı plastik ve kompozitlerde kuvvetlendirici olarak kullanılır . Bor tekstil cam elyafına, kolemanit minerali veya bor bileşiklerinden  borik asit olarak eklenir. Modern E-glass %6-10 oranında B2O3 içerir. Bor oksit cama kararlılık verir. Cam elyaf kullanılan plastikler, otomotiv ve uçak sanayilerinde, çelik ve diğer metalleri ikame etmeye başlamıştır. Otomobillerde borun kullanılması, arabaların ağırlığını azaltmakta ve dolayısıyla yakıt tüketimini azaltmaktadır. Ayrıca, araçlarda  paslanmayı geciktirmektedir . Son yıllarda binalarda yalıtım amacıyla kullanılmaya  başlanmıştır. Borosilikat Camlar: Bor bileşikleri camların çizilmeye ve asitlere karşı dayanıklılığını artırır. Yansımayı, renk ve parlaklığı artırır. Cam tipine % 0,5-23 bor oksit bulunur.

BOR

Kullanım Alanları •

Seramik Sanayii

 – Seramik sanayisinde bor mineralleri çoğunlukla seramik sırı ve  porselen emaye yapımında frit üretimi aşamasında kullanılmaktadır. Bor oksit,  boraks,  boraks dekahidrat veya boraks pentahidrat %17-32 oranında hammaddeye

katılır.  – Boratlar, sırın parlaklığını artırarak, sırın viskozitesini ve yüzey gerilimini düşürür. Sırın olgunlaşmasını hızlandırır ve düzgün  bir yüzey oluşturur.  – Borat ilavesi mekanik dayanımı ve çizilmeye dayanımı artırır, kimyasallara ve su şoklarına dayanıklılık sağlar.  – Emayeler , metallerin kaplanmasında kullanılır. Modern fritler %25 bor oksit

içerebilir. Borik asidin eklenmesi sırın daha düşük sıcaklıkta alt tabakaya kaplanmasını ve yapışmasını sağlar.  – Fırın ve çamaşır makinası gibi beyaz eşyalar, alttaki metal yüzeyi korozyondan korumak ve dekoratif görünüm vermek için emaye ile kaplanır.  – Emaye friti püskürtme, daldırma veya elektrostatik püskürtme ile uygulanır.

BOR

Kullanım Alanları Deterjan ve Sabun Sanayii:

•

Modern deterjanlar bir çok maddeden oluşur.

Dünya deterjan endüstrisinde oksijen bazlı sodyum  perborat ve sodyum hipoklorit olmak üzere iki ana ağartıcı kullanılmaktadır. • Ağartıcılar renkli toz ve sıvı deterjanlarda kullanılmaz. •

•

Klasik toz deterjanlarda %10- 25 sodyum perborat tetrahidrat bulunur.

•

Perboratlar aktif oksijen taşır.

•

ABD’de deterjanlarda klor bazlı ağartıcı kullanılmasına karsı çevresel baskı artmaktadır. Bu yüzden beyaz çamaşır deterjanlarında perborat bazlı ağartıcılara talep artmaktadır.

BOR

Kullanım Alanları •

İnşaat ve Çimento Sanayii:  – Borlu çimento, özellikle "beton yol" ve "baraj" inşaatında tercih ediliyor.  – Yüksek dayanım nedeniyle tünellerde, barajlarda ve beton yollarda, tüp geçitlerde, köprülerde, nükleer enerji santrallerinin, güvenli olarak atık depolanmasında, yüksek binaların inşasında kullanılır.  – Boratlar, değişik malzemelerde alev geciktirici olarak kullanılır. Boratlar eriyerek malzemenin üzerini kaplar ve oksijenle alevin temasını keserek alev almayı önler.  – Çinko boratlar PVA (polivinil asetat-polimer türü ̈  ) polimerlerde alev geciktiricidir.

 – Çinko boratın , alümina hidratlar ile birlikte alev geciktirici olarak

kullanımı artmaktadır.  – Çinko boratlar, borik asit, boraks pentahidrat ve boraks dekahidrat gibi çözünen boratlar selülozik malzemelerde işlenerek kullanılmaktadır.

BOR

Kullanım Alanları •

Enerji Sektörü:

 – Bor ve bor bileşikleri, hidrojen depolama ve üretiminde

kullanılabilmektedir.  – Sodyum borhidrür yakıt pilleri için potansiyel yakıt konumundadır.  – Bor element halinde doğrudan araçlar için motor yakıtı veya motor yakıtı katkı maddesi olarak da kullanılabilmektedir. • Hacimsel ve kütlesel olarak depolanabilecek hidrojen miktarı yüksektir. • Sodyum borhidrür çözeltisi yanıcı- patlayıcı değildir. • Hidrojen üretimi sadece katalizör varsa yapılır. • Hidrojen üretim hızı kontrol edilebilir . • Gaz halindeki yan ürün sadece su buharıdır. • Reaksiyon ürünleri çevre için zararsızdır • Katalizör ve sodyum metaborat tekrar kullanılır.

BOR

Kullanım Alanları •

Metalurji ve Makine Sanayii:

 – Boratlar yüksek sıcaklıklarda düzgün, yapışkan, koruyucu ve temiz bir sıvı oluşturma özelliği nedeniyle demir dışı metal sanayiinde koruyucu  bir cüruf oluşturucu ve ergitmeyi hızlandırıcı madde olarak kullanılmaktadır .  – Bor bileşikleri, elektrolit kaplama sanayiinde kullanılmaktadır. Borik asit nikel kaplamada, fluoboratlar ve fluoborik asitler ise; kalay kursun,  bakır, nikel gibi demir dışı metaller için elektrolit olarak kullanılmaktadır .  – Alaşımlarda, özellikle çelik sertliğini artırıcı olarak kullanılmaktadır   – Paslanmaz ve Alaşımlı Çelik, Kaynak Elektrotları, Refrakterler, Briket Malzemeleri, Lehimleme, Döküm Malzemelerinde Katkı Maddesi olarak, Kesiciler Kompozit Malzemeler, Zımpara ve Aşındırıcılar  vb.

BOR

Kullanım Alanları •

Sağlık Sektörü:  – BNCT (Boron Neutron Capture Therapy) kanser tedavisinde kullanılmaktadır. Özellikle;  beyin kanserlerinin tedavisinde hasta hücrelerin seçilerek imha edilmesi ve sağlıklı hücrelere zararının minimum düzeyde olması nedeniyle tercih nedeni olabilmektedir . •

BNCT’nin fiziksel temeli basittir. Nükleer reaksiyon temelinde ikili bileşenli bir sistemdir. Kararlı bor izotopuna (10B), düşük enerjili veya termal nötronlar ışınlandığında Helyum-4 (4He) (yani α partikülü) ve Lityum-7 (7Li) çekirdekleri meydana gelir. Bu yüksek enerji yüklü ̈   parçacıklar çok uzağa hareket edemezler ve tümör hücresine tüm enerjilerini bırakırlar, böylece direkt DNA’ya zarar vererek hücrelerin yeniden üremesine engel olurlar.

 – Prostat, karaciğer ve göğüs kanserine karşı antitümörojenik  etkisi,  – Yaraların iyileştirilmesi,  – Kandaki antioksidan enzim aktivitelerinin arttırılması,  – Ağır metal zehirlenmelerinin önlenmesinde,  – Bağışıklık sisteminin aktive edilmesi üzerine olumlu etkileri

saptanmıştır.

BOR

Kullanım Alanları Tarım: • • • •

•

Tarımda gübre olarak kullanılmaktadır (Mikro besleyici). Tarımda bor kaynağı olarak en yaygın kullanılanlar borik asit, sodyum oktaborat,  boraks pentahidrat kullanılmaktadır. Borun az bir miktarı bitkiler için gerekli olmasına rağmen yüksek miktarı toksiktir. Bu toksiteden dolayı boratlar herbisit olarak kullanılabilir. Ancak selektif olmadığından tarımda kullanımı sınırlıdır. Bu yüzden tarım dışı uygulamalarda, yabancı otların kontrolünde kullanılır . . Bor bileşikleri özellikle kınkanatlı böcekler için zehirlidir. Bu böcekler kerestelere zarar verirler.

•

Bu amaçla borik asit ve boraks pentahidrat kullanılır. Bu işlem kerestede koku ve renk değişimi yapmaz.

Biyolojik Sistemler için Önemi • Bor bileşeni ayrıca meyve, sebze ve birçok gıdada doğal

olarak bulunmaktadır . • Toprakta borun varlığı, bitkilerde hücre duvarının sertleşmesine neden olması bitki gelişimi için gereklidir. • Antimikrobiyal doğal bileşiklerin yapısında bulunuyor. • Bor içeren doğal bazı antibiyotikler bilinmektedir, Tartrolon, borofisin, boromisin ve aplasmomisin

BOR

İnsanlar için Önemi Bazı bilim insanlarının daha önce yapmış oldukları çalışmalarda; • Bor bileşiklerinin gerek günlük diyet ve gerekse mikro besin olarak düşük

dozlarda alınmasının insan sağlığına olumlu katkılar sağladığı gözlemlenmiştir. • İnsanlar için önerilen bor miktarı 1.2 mg B/gün ( 20 mg B/gün üst limit) dir. • Belirtilen miktarlarda bor alımının, kemik ve kıkırdak gelişimi, vücut kalsiyum miktarının korunmasında , •Bor’un insan yada memeli sistemlerinin fizyolojisinde ki rolü bilinmemektedir.

BOR

İnsanlar için Önemi Borun memeli hücresine pasif difüzyonla geçtiği düşünülürken, 2004’te yapılan çalışmayla (Park et al., 2004) Na+-coupled  borate transporter ının (NaBC1) B sodyum varlığında spesifik olarak hücre içerisine alındığı ispatlanmıştır

BOR Toksikolojisi Bor bileşiklerinin yüksek dozlarda ve uzun süreli alımının tüm canlı türlerinde toksik etkiye sebep olduğu yapılan deneysel çalışmalarla ispatlanmıştır. Bor kaynaklı en önemli kronik toksisiteler gelişimsel (kardiyovasküler, merkezi sinir, vb.) ve üreme sistemlerinde gözlemlenmiştir. Bor kaynaklı toksisitelerin insanlar üzerindeki etkilerinin tahmini için model hayvanlar üzerinde çeşitli toksisite testleri yapılmıştır.

BOR Toksikolojisi • Ağız yoluyla 9 hafta boyunca borik asit verilen sıçanlarda sperm üretiminin 26 ve 38 mg BE/kg/gün dozlarında inhibe olduğu, 52 ve 68 mg BE/kg/gün dozlarında ise testis dokularında atrofi

gerçekleştiği gözlenmiştir  • Şimdiye kadar yapılan araştırmalarda, borik asit ve inorganik bor tuzlarının bir çok hayvan türü üzerindeki toksikolojik etkileri detaylı incelenmiş ve rapor edilmiştir. • Akut, subkronik, kronik toksikoloji, genotoksikoloji, kanserojenik, mutajenik, allerjik , üreme ve gelişim toksikoloji, endokrin toksikolojisi incelenmiştir. • Borik asit ve Bor içeren bileşiklerin genotoksik, kanserojenik, mutajenik, allerjik ve endokrin distruptor olmadığı belirlenmiştir. • LD50:1.4-70 mg BE/kg bw/gün ; 26 mg BE/kg bw/gün üreme ve gelişim toksiksisitesinin tesbit edildiği doz. • 220-257mg BE/kg bw/gün, üremenin olmadığı doz olarak belirlenmiştir.

Yeditepe Üniversitesi BOREN Yetkinlik Merkezi

•Yeditepe Üniversitesi Genetik ve Biyomühendislik Bölümü 2012 yılı itibariyle Biyolojik Bilimler Alanında

BOREN yetkinlik merkezi olarak onay almıştır. •Biyolojik bilimler alanında her türlü bor bileşikleri ile ilgili yeni ürün ve

teknolojilerin geliştirilmesi •Bor bileşiklerinin kullanıldığı yeni uygulama alanlarının belirlenmesi •Bor ürün ve teknolojileri için servis hizmeti verilmesi •Bor ile ilgili stratejik önemi olan güdümlü projelerin BOREN adına yürütülmesi •Yetkinlik merkezinde yürütülecek projeler, öneri olarak hazırlanıp BOREN’e sunulur, •Değerlendirme süreçleri tamalandıktan sonra desteklenenler projeler yürütülür.

Yeditepe Üniversitesi Bor Çalışmaları ve Geliştirilen Ürünler •Tarım •Pestisit, Herbisit, Biyogübre •Sağlık  •Yara iyileştirici krem, Antimikrobiyal Jel •Obesity, Ostioporasis •Kanser, cryoperservasyon medium •Yara bandı ve bandajı •Antimikrobiyal Yapı Malzemeleri •Boya, Çimento, Alçı, Seramik, Derz, Plastik ürünleri •Tekstil Ürünleri, •Hijyenik •Ped, tampon, yetişkin bezi

Antimikrobiyal Plastik

Antimikrobiyal Plastik

Çimento

Antimikrobiyal Alçı

ANTİVİRAL FORMÜLASYONLAR

BOR BİLEŞİKLERİNİN Biyolojik Önemi •Yeditepe Üniversitesinde yürütülmekte olan çalışmalar kapsamında

kullanılan bor bileşiklerinin (borik asit, sodyum borat (sodyum tetra ve pentaborat), potasyum borat ve çinko borat, •Farklı bor bileşiklerinin fare ve sıçanlar üzerindeki biyolojik etkilerinin

moleküler mekanizmaları icelenecektir. •Hücre proliferasyon, apoptosis ve enflamasyon, hücre membran içeriği,

antioksidant enzimlerinin ifadesi, karaciğer enzimleri, sex hormonların ve insülin üretim seviyesi ve dengesi, kan ve dokulardaki iyon dengesi (Ca, Mg, P vb.), kalsiyum metabolizması moleküler seviyede aydınlatılacaktır.

Borun Fibroblast hücrelerine karşı

Gen düzeyindeki etkileri

Apoptotik markerlar

Borun oksidatif enzim aktivitesi

üzerine olan etkileri

Glutatyon peroksidaz • Organizmayı oksidatif hasardan korur 2GSH + H2O2 → GS–SG + 2H2O GS –SG + NADPH + H+ → 2 GSH + NADP+.

Endirekt metot; NADPH oksidasyonuna bağlı

Süperoksit dismutaz Oksijene maruz kalan bütün hücrelerde antioksidan olarak görev yapan önemli bir enzimdir. M(n+1)+-SOD + O2− → Mn+-SOD + O2 Mn+-SOD + O2− + 2H+ → M(n+1)+-SOD + H2O2. where M = Cu (n=1) ; Mn (n=2) ; Fe (n=2) ; Ni (n=2).

Bu enzim eksikliğinde ve ya düşük aktivitesinde DNA hasarı ve bunun sonucu olarak ciddi bir kanserleşme ihtimali doğmaktadır.

 NBT (nitroblue tetrazolium=NBT) formazan kristallerini ölçen endirekt metot

Malondialdehid (MDA) Poliansature fatty asitlerin peroksidasyonunun son ürün olan MDA, DNA da mutasyonların oluşmasına ve hücre zarı parçalanmasına sebebiyet verir. Genotoksik etkisinin varlığı ispatlanmış olup, servikal, melanom, meme ve göğüs Kanserinde, tip 2 diyabet, nöropati , nefropati ve siroz gibi bir çok hastalıkta yüksek

seviyede olduğu tespit edilmiştir.

Bora maruz bırakılan hücrelerdeki MDA seviyesi

Kromozom Anormallik Testi Kontrol

X

3lü

Yara iyileştirici Özellikleri

SCRATCH (Çizik) testi Sonuçları 120

co culture scratch

100

80

c 60

nab

üçlü

40

20

0 0-12H

0-24H

12-24H

0h

c

12h

0h

nab

12h

0h

üçlü

12h

Effect Eff ect of T-Gel on Excision Animal Model of Wo Wound und Healing (Nur Ekimci)

Control

Hydrogel

T-Gel

Vit E

Day 0

120

Control

100

Hydrogel T-Gel

   a    e    r    A 80     d    n    u    o 60    W    %

Vit E

40 20

Day 2 0

2

4

6

7

Days

Figure 1. Wound 1. Wound healing progress by days respect to applied product Day 4

50 45

Day 6

40    a    e 35    r    A     d    n 30    u    o    W25    % 20

* #

15

Day 7

10 5 0 Control

Figure 3. Macroscopic 3. Macroscopic wound images of rats with respect to applied product

Gel

T-Gel

Vitamin E

Figure 2. Wound 2. Wound areas respect to the product on day th 7

In vi vo Deneyler

Rat Excisional Wound Model

Effect of T-Gel on Excision Animal Model of Wound Healing

Control

Hydrogel

T-Gel

Vit E

Day 0

120

Control

100

Hydrogel T-Gel

   a    e    r    A 80     d    n    u    o 60    W    %

Vit E

40 20

Day 2 0

2

4

6

7

Days

Figure 1. Wound healing progress by days respect to applied product Day 4

50 45

Day 6

40    a    e    r 35    A     d    n 30    u    o    W25    % 20

* #

15

Day 7

10 5 0 Control

Figure 3. Macroscopic wound images of rats with respect to applied product

Gel

T-Gel

Vitamin E

Figure 2. Wound areas respect to the product on day 7th

 Aspergillus niger

%3 NaB + %2 F68 + %2 F127

Candida albicans

%3 NaB + %2 F68 + %2 F127

Staphylococcus aureus %3 NaB + %2 F68 + %2 F127

Escherichia coli

%3 NaB + %2 F68 + %2 F127

Ayakta Şeker Yarası 1 Gün

4 Gün

2 Gün

5 Gün

3 Gün

6 Gün

8. Gün

10. Gün

Ayakta Şeker Yarası 9. Gün

11. Gün

Ayakta Şeker Yarası

12. Gün

14. Gün

13 Gün

15. Gün

Ayakta Şeker Yarası 16 Gün

20 Gün

10 NOLU HASTA… RADYOTERAPİNİN 5. HAFTASI… (PLASEBO GRUBU)

6 NOLU HASTA… RADYOTERAPİNİN 6. HAFTASI… PLASEBO GRUBU

11 NOLU HASTA… RADYOTERAPİNİN 6. HAFTASI… PLASEBO GRUBU

27 NOLU HASTA… … RADYOTERAPİNİN 6.HAFTASI… BOR KATKILI JEL

29 NOLU HASTA… RADYOTERAPİNİN 5.

HAFTASI… BOR

KATKILI JEL

Not: Bu hastanın karın bölgesinde ortada ve dış yanda bulunan yaralar ameliyat sonrasındaki pansumanlar sırasında oluşan yara flasterlerine bağlı olarak gelişen alerjik reaksiyona bağlıdır .

BOR KATKILI JEL/KONTROL (ULTRASON) JELİ

Kök hücrelerin Osteojenik ve Odontojenik Farklılaşmasında Bor kullanımı

Col I

c

kb

nab

com

Osteocalcin

c

kb

nab

com

ALP aktivitesi

mRNA analizleri (Dentin sialophosphoprotein)

1,20E+00

COL1A

1,00E+00

8,00E-01

6,00E-01

4,00E-01

2,00E-01

0,00E+00 NaB

BK

NaBK

PC

NC

Borun Anjiyogenez üzerine olan etkileri

Chick Chorioallantoic Membrane (CAM) Assay

Ex ovo

Negatif Kontrol

Pozitif Kontrol (bFGF)

Bor Uygulaması

Bor Uygulaması

In ovo

Rat Aortic Ring Assay

Negatif Kontrol

Negatif Kontrol

Bor Uygulaması

Bor Uygulaması

Tüp Formasyon Testi

Negatif Kontrol

Negatif Kontrol

Bor Uygulaması

Bor Uygulaması

Bor içeren Dondurma Besiyeri

Borun dişten elde edilmiş kök hücrelerin DMSO miktarının düşürülerek uzun ve kısa dönem dondurulması üzerine olan etkileri araştırıldı. Canlılık analizlerinin yanı sıra, kök hücreler  yüzey proteinleri ve farklılaşma kapasiteleri açısından incelendi

Cell viability results of thawed cells. NaB increased the cell viability after cryopreservation. FT: Freeze-Thaw, C: Control-10% Me2SO supplementation, NaB: 20µg  NaB and 5% Me2SO supplementation, C (5): 5% Me2SO supplementation.

Comparison of mRNA expression levels of differentiation marker genes. mRNA levels of (A) Col I, (B) Col II, (C) FABP4.

Determination of odontogenic differentiation: (a) ALP activity of (b) immunocytochemistry staining of cells with COL 1A, Amelogenin and DMP 1 markers. (c ) von Kossa staining of cells. (d ) qReal Time PCR showed mRNA levels of COL1A, DMP 1, AMBN and DSPP genes. NaB; NaB and odontogenic differentiation medium treated group. PC; only odontogenic differentiation medium treated group. NC; hT GSCs. # indicates compartment with PC, * indicates com partment with NC. (#,*p