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Probióticos y prebióticos. Aliados de la salud El tracto digestivo humano alberga alrededor de 100.000 mil millones de microorganismos pertenecientes a más de 400 especies distintas. Este ecosistema mantiene un equilibrio entre todas las especies e interacciona con el huésped. A su vez, factores ambientales como la alimentación, los procesos inflamatorios, el uso de antibióticos, de agentes quimioterapéuticos y el estrés, influyen en el balance que hay entre todos los microorganismos. El reequilibrio, tanto del número como de la proporción de las diferentes especies del tracto gastrointestinal, puede normalizar la permeabilidad, la motilidad, el metabolismo y otras funciones del intestino, beneficiando a la salud. Una vía natural para conseguir este objetivo es la administración de los llamados probióticos.

Otros títulos publicados:

Gripe y catarro. Protégete mejorando tus defensas Guía de aromaterapia. La salud a través de los aceites esenciales Extracto de semilla de pomelo. El antimicrobiano natural

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Probióticos y prebióticos Aliados de la salud

Mikel García Iturrioz

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Acerca del autor Mikel García Iturrioz Experto en Nutrición y Medicina Biológica, colabora periódicamente escribiendo artículos sobre nutrición y suplementación natural en revistas de sector de la salud natural. Asimismo, imparte seminarios de formación a profesionales de la salud. Ha asesorado a la Consejería de Salud de la Generalitat de Cataluña como experto en Naturopatía y Homeopatía en el proceso de regulación de las terapias naturales en dicha comunidad autónoma. Es Director Técnico de una prestigiosa firma distribuidora en España de complementos dietéticos y preparados de fitoterapia.

Probióticos y prebióticos. Aliados de la salud La información presentada en esta publicación sólo tiene fines educativos e informativos y no intenta reemplazar el consejo o tratamiento médico. Antes de iniciar un programa de salud se debe consultar a un profesional. No se recomienda el uso combinado de suplementos herbarios o nutricionales y medicamentos de prescripción sin el consentimiento de un especialista.

© Mikel García Iturrioz. Diciembre 2008 El Mundo del Bienestar www.elmundodelbienestar.es

Diseño y maquetación: www.anacobo.com Impresión: Gráficas Ulzama Depósito Legal: NA-4052/2008 Papel 100% libre de cloro

Índice Historia ......................................................................................... 5 Definiendo probiótico y prebiótico.................................................... 6 Probióticos .................................................................................... 7 · Ecosistema microbiológico....................................................... 7 · Mecanismos de acción ............................................................ 9 · Fuentes alimentarias y complementos dietéticos ...................... 11 · Cantidad recomendada por los expertos .................................. 16 · Aplicaciones potenciales........................................................ 17 · Seguridad ............................................................................ 41 · Interacciones con medicamentos............................................ 41 Prebióticos .................................................................................. 42 · Fructooligosacáridos (FOS) .................................................... 42 Fuentes alimentarias y complementos dietéticos................ 43 Cantidad recomendada por los expertos ............................ 45 Aplicaciones potenciales ................................................. 45 Seguridad ...................................................................... 51 · Espirulina: otro posible prebiótico........................................... 52 Probióticos y prebióticos: sus aplicaciones potenciales de un vistazo..... 53 ¿Y si los administráramos conjuntamente? ...................................... 54 Conclusión .................................................................................. 54 Referencias bibliográficas ............................................................. 56

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Mikel García Iturrioz

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Historia En comparación con la alimentación actual, la dieta que consumían nuestros ancestros hace un millón de años contenía un 50% menos de proteínas, un 75% menos de grasas saturadas y un 90% menos de sodio. El hombre del Paleolítico comía entre 4 y 10 veces más fruta y fibra que el actual, lo que le aportaba 10 veces más cantidad de vitaminas y antioxidantes. Pero la diferencia más importante respecto a nuestros ancestros es que ingerían diariamente en su dieta más de 109 bacterias beneficiosas para la salud, entre otras, distintas especies de Lactobacillus. Este extraordinario aporte de microorganismos beneficiosos para la salud se debía a que los alimentos, sobre todo los vegetales, estaban almacenados durante mucho tiempo antes de comerlos, produciéndose fermentaciones, entre ellas la láctica. Algunos de estos alimentos se siguen consumiendo en la actualidad; por ejemplo, el ogi (Africa), el kenkey (Ghana) y el pozol (Méjico). Sin embargo, en la época presente, el consumo de alimentos vegetales fermentados en los países desarrollados está en franco retroceso, sólo en algunos países se consumen sauerkraut, salsa de soja o shoyu y el tamari, entre otros. En cambio, el consumo de productos lácteos fermentados está aumentando notablemente1. Una versión persa del libro del Génesis (Antiguo Testamento) refiere que la longevidad de Abraham fue debida al consumo de “leche agria”; incluso, ya en el siglo 76 a.C el historiador romano Plinio recomendaba la administración de lácteos fermentados para tratar la gastroenteritis2. En el siglo pasado siglo, el científico Ellie Metchnikoff observó que en Bulgaria había numerosas personas vivían más de 100 años, este hecho lo relacionó con una alimentación basada en el gran consumo de bacterias que contiene la leche fermentada. En consecuencia, Metchnikoff sugirió que la “autointoxicación intestinal” y el envejecimiento resultante, podrían suprimirse modificando la microflora intestinal mediante la utilización de micro-

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bios útiles para sustituir a los microbios proteolíticos como el Clostridium; este tipo de microbios producen sustancias tóxicas causadas por la digestión de proteínas, entre las que encontramos los fenoles, los indoles, y el amoníaco. Este científico desarrolló una dieta con leche fermentada por la bacteria, a la que denominó “bacilo búlgaro.” Sus valiosas investigaciones le valieron que se le concediese el premio Nobel de Medicina en 19083.

Definiendo probiótico y prebiótico El término probiótico procede del griego y significa literalmente "a favor de la vida". Fue acuñado en 1965 por Lilley y Stillwell4 para designar a las sustancias secretadas por ciertos microorganismos que estimulan el crecimiento de otros microorganismos (en oposición a los “antibióticos”). En 1974, Parker5 modificó la definición anterior y la extendió a "los organismos y sustancias que contribuyen al equilibrio intestinal microbiano". Posteriormente, Naidu y cols6 aportaron una definición más completa todavía: "son todos los adjuvantes microbianos dietéticos que benefician la fisiología del huesped al modular la inmunidad sistémica y de la mucosa, también ayudan a mejorar el equilibrio nutricional y microbiano del tracto intestinal6". Estas definiciones anteriormente señaladas sentaron las bases para la definición que propone la FAO y la OMS: “organismos vivos que ingeridos en cantidad adecuada confieren un beneficio saludable al huésped7”. Para que un microorganismo sea considerado probiótico en el organismo humano debe poseer las siguientes características8,9: 1. Ser habitante normal del tracto gastrointestinal humano. 2. No ser patógeno, ni tóxico. 3. Tener un tiempo corto de reproducción. 4. Ser estable cuando entra en contacto con el ácido gástrico, las sales biliares, las enzimas y el oxígeno (esto garantiza su supervivencia en el estómago e intestino delgado). 5. Disponer de habilidad para adherirse a la mucosa intestinal (aspecto esencial para la modulación de las células inmunes y la inhibición competitiva de patógenos).

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6. Poseer potencial para colonizar el tracto gastrointestinal humano. 7. Producir sustancias antimicrobianas para normalizar la flora del tracto gastrointestinal (TGI) y suprimir el crecimiento de gérmenes patógenos. Por otra parte, los prebióticos se definen como alimentos no digeribles pero sí fermentables, que estimulan selectivamente en el huésped el crecimiento y la actividad de una especie de bacterias o de un número limitado de ellas en el colon10,11. Los oligosacáridos de la leche materna se consideran el prototipo de los prebióticos, ya que estimulan el crecimiento preferencial de Bifidobacterium y Lactobacillus en el colon de los neonatos alimentados exclusivamente con leche materna12. Finalmente, el término simbióticos hace referencia a los productos que contienen probióticos y prebióticos. En sentido estricto, la definición de “simbiótico” debería reservarse a los productos en los que el componente prebiótico favorece selectivamente al componente probiótico; por ejemplo, la oligofructosa y las bifidobacterias, pero no la oligofructosa con Lactobacillus (L) casei. No obstante, si aplicamos el sinergismo de un modo amplio, esta última combinación también es posible13.

Probióticos ECOSISTEMA MICROBIOLÓGICO Para comprender la actividad que desarrollan los agentes probióticos es necesario hacer una pequeña descripción de la microbiología que hay en el tracto humano gastrointestinal. Igual que ocurre en todos los animales, los seres humanos son huéspedes de cantidades elevadas de diversos tipos de microbios que están instalados en nuestra piel, la cavidad oral, el tracto vaginal y el tracto gastrointestinal. La superficie de la luz intestinal (equivalente en extensión a un campo de fútbol) acumula más de 100.000 mil millones de microrganismos que equivalen a multiplicar por 10 el número de células que componen el cuerpo de una persona adulta. Por lo tanto, el intestino humano alberga un ecosistema esencial para que se realice la absorción eficaz de nutrientes y, en general, para el mantenimiento de la salud del organismo2.

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Las bacterias residentes se distribuyen en la cavidad oral y a lo largo del TGI. El estómago y el fragmento inicial del intestino delgado tienen unas 105 unidades formadoras de colonias (UFC)*, el íleon tiene 107, y el colon entre 1011 y 1012. La relación entre bacterias anaeróbicas y aeróbicas es de 1.000 a 1. Además de este gran número de bacterias, la diversidad que encontramos también es muy amplia. Se ha estimado que hay más de de 400 especies diferentes de tipos de bacterias que residen en los seres humanos, por tanto, no debe sorprendernos que desempeñen un papel muy importante respecto a la salud humana. La mayoría de estas bacterias no son patógenas y contribuyen al desarrollo normal del hombre, aunque algunas pueden ser patógenas. Por este motivo, es imprescindible que el balance que debe haber entre los microbios sea favorable a las bacterias que son beneficiosas14. La microflora intestinal (microorganismos pobladores del intestino) empieza a formarse después del nacimiento. Antes del nacimiento, el tracto gastrointestinal del recién nacido es completamente estéril. Durante el alumbramiento, el recién nacido es inoculado con microorganismos procedentes del canal de parto, de la flora fecal de la madre y organismos que hay en el ambiente. Las primeras bacterias que colonizan el tubo digestivo son aeróbicas, principalmente, E. coli y otras del género Lactobacillus. Posteriormente, de modo progresivo, se van estableciendo especies anaerobias, en especial las de los géneros Bacteroides, Clostridium, Eubacterium y Bifidobacterium. La dieta de leche materna crea un ambiente colónico que favorece el crecimiento de una flora simple de bifidobacterias y algunas pocas anaerobias. La leche materna contiene muchos oligosacáridos bifidogénicos15 y también bacterias vivas. Sorprendentemente, la leche materna de mujeres sanas puede contener hasta 109 bacterias/L, incluyendo varias cepas de lactobacilos y bifidobacterias16,17. En los niños alimentados con fórmulas lácteas, la microflora es más compleja (similar a la flora adulta), pues contiene muchas menos bifidobacterias y más bacteroides spp., clostridios y estreptococos anaerobios.

* Nota a pie de página: Unidades Formadoras de Colonias (UFC): es una unidad de medida (1 UFC = 1 germen capaz de reproducirse y formar una colonia de gérmenes); habitualmente, se relaciona con otra unidad de medida de volumen: UFC/cc o UFC/ml. Por ejemplo, si se afirma que una bebida probiótica aporta 10.000 UFC/cc quiere decir que por cada centímetro cúbico de la bebida hay 10.000 gérmenes probióticos con capacidad de producir colonias, es decir, viables.

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Cuando se inicia la alimentación con sólidos en el niño criado con el pecho se producen los principales cambios de la microflora: al rápido incremento del número de enterococos y enterobacterias, le sigue el aumento de bacteroides spp, estreptococos anaerobios, y clostridios. Como la cantidad de alimentos sólidos va incrementándose progresivamente, la flora bacteriana de los niños alimentados por fórmula y la de los criados con pecho, va asemejándose a la de los adultos10,18,19. Por otra parte, investigaciones recientes confirman que no sólo la dieta afecta al tipo de microflora intestinal, las características genéticas del huésped parecen jugar un papel determinante. En los estudios observaron que los familiares tendieron a tener una flora más similar que personas no emparentadas aunque convivieran (por ejemplo, un matrimonio). Desde los dos años de vida en adelante, la microflora que se ha establecido es casi definitiva y permanecerá muy estable durante toda la vida del individuo. Evidentemente, pueden ocurrir alteraciones transitorias derivadas del uso de antibióticos o de cambios en la alimentación, pero estas alteraciones suelen ser reversibles. En un intestino con un funcionamiento óptimo conviven en equilibrio poblaciones de bacterias beneficiosas (bifidobacterias, Lactobacillus y E. coli no patogénica) con otras patógenas (E. coli hemolítica, Clostridium perfringens, Campilobacter y Listeria). Actualmente, se sabe que el desequilibrio de esta microflora puede originar y favorecer el desarrollo de algunas enfermedades.

MECANISMOS DE ACCIÓN Los probióticos ejercen diversas acciones relacionadas con la salud mediante sus distintos mecanismos de acción20,21: I BENEFICIOS INMUNOLÓGICOS Tienen las siguientes propiedades inmunomoduladoras: inducen la disminución de la respuesta a los antígenos de los alimentos22, facilitan la captación de antígenos en la placa de Peyer23, producen enzimas hidrolíticas y disminuyen la inflamación intestinal24,25. También aumentan la secreción de IgA, esto puede reducir el número de organismos patógenos en el intestino mejorando así la composición de la microflora26-30.

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I BENEFICIOS NO INMUNOLÓGICOS Acidifican la luz intestinal y segregan compuestos antimicrobianos creando un ambiente local desfavorable para los patógenos. Muchos tipos de lactobacilos y bifidobacterias producen bacteriocinas u otros compuestos antimicrobianos. Las bacteriocinas son compuestos producidos por las bacterias que tienen una mitad de proteína biológicamente activa y una acción bactericida31-34. Otros compuestos biológicamente activos derivados de las bacterias productoras de ácido láctico son: el peróxido de hidrógeno (H2O2), el diacetil y los ácidos grasos de cadena corta (AGCC); estos compuestos que son liberados por los organismos probióticos causan una modificación beneficiosa de la microflora35. Se ha comprobado que la actividad antimicrobiana de los lactobacilos se debe, en parte, a la producción de peróxido de hidrógeno34. Sin embargo, esta reacción requiere del ácido fólico y la riboflavina; si el suministro de ambos es reducido, la producción de peróxido de hidrógeno (H2O2) también se reducirá. No obstante, hay que tener en cuenta que la capacidad de producir bacteriocinas, peróxido de hidrógeno y otros compuestos antimicrobianos, depende mucho de la cepa de probiótico de que se trate. Los probióticos también compiten por asimilar las sustancias nutritivas que, de lo contrario, serían utilizadas por los gérmenes patógenos en beneficio propio36. Es lo que ocurre, por ejemplo, con el Clostridium difficile que es un organismo potencialmente patógeno que depende de los monosacáridos para su crecimiento. Si hay organismos probióticos en número suficiente, éstos utilizan la mayor parte de los monosacáridos disponibles causando la inhibición del C. difficile37. De similar modo, muchos organismos patógenos necesitan asociarse con el epitelio del TGI para colonizar con eficacia; sin embargo, algunas cepas de bifidobacterias y lactobacilos pueden adherirse al epitelio y actuar como "barreras de colonización", previniendo así que los gérmenes patógenos se adhieran a la mucosa38. El efecto anterior ha sido estudiado con la cepa GG de Lactobacillus rhamnosus y con la cepa 229v de Lactobacillus plantarum, que han demostrado la capacidad de inhibir el acceso de E. coli a las células del colon humano39. Además de estos efectos directos, algunos investigadores piensan que la actividad antimicrobiana de los lactobacilos también se debe a que estimulan el sistema inmune40-45.

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FUENTES ALIMENTARIAS Y COMPLEMENTOS DIETÉTICOS Fundamentalmente, los organismos probióticos se ingieren de dos maneras: mediante los alimentos fermentados y mediante los suplementos. Los alimentos fermentados pueden ser de origen lácteo como vegetal, los más comunes y conocidos son el yogur y la col fermentada, respectivamente. Los suplementos probióticos presentan la bacteria congelada en seco (liofilizada), bien en forma de polvo, cápsula o comprimido. Independientemente de la forma como los microorganismos son consumidos, los productos que contienen organismos probióticos deben proporcionar organismos vivos en número suficiente para ejercer efectos terapéuticos y tener una eficacia clínica. I ALIMENTOS FERMENTADOS Yogur El origen de los productos lácteos fermentados es algo obscuro, pero su consumo data al menos de 5.000 años a.C46. Desde antiguo, las leches agrias han sido muy populares en los diversos territorios de Europa, Asia y África, siendo considerados productos alimenticios nutritivos y duraderos. Las leches fermentadas también han sido utilizadas como medicina; médicos antiguos como Hipócrates, Galeno y Avicena aconsejaban su empleo para el tratamiento de las enfermedades gastrointestinales47. A principios del siglo veinte, el laureado premio Nobel Elie Metchnikoff popularizó la idea de que los productos lácteos fermentados alteraban beneficiosamente la microflora del TGI. Metchnikoff atribuyó la alta longevidad de los campesinos búlgaros al consumo de leche agriada, pues pensaba que servía para detener la putrefacción anormal de proteínas dentro del intestino48. Posteriormente investigó la bacteria que encontró en esta leche búlgara, el Bacilo bulgaricus (actualmente conocido como Lactobacilo delbrueckii, subespecie bulgaricus), y también un tipo de coco denominado con el nombre de Estreptococo thermophilus47. Usó estos cultivos para elaborar un tipo de leche ácida que comercializó en París a principios del siglo XX46. Estas mismas especies de bacterias todavía se emplean hoy día para producir los yogures que se comercializan49. Estas dos especies bacterianas (L. delbrueckii ssp. bulgaricus y S. thermophilus) son las responsables del gusto, la consistencia y el olor característicos del yogur50. Sin embargo, actualmente se sabe que estas especies carecen de capacidad

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para sobrevivir en el TGI humano; por este motivo, los fabricantes de yogur añaden al yogur otras especies de bacterias probióticas para potenciar sus efectos terapéuticos (por ejemplo, Lactobacillus acidophilus y Bifidobacterium bifidum46). La eficacia terapéutica de un yogur concreto depende considerablemente de las características de las cepas bacterianas que contenga y del número de bacterias viables que haya en el momento de tomarlo. La dosis mínima de bacterias viables necesaria en un medio lácteo es 108 por dosis. Los yogures terapéuticos contienen más de 106 bacterias viables por mL, por tanto, 100 g proporcionan bacterias probióticas suficientes para obtener efectos terapéuticos51. Lamentablemente, muchos de los llamados yogures acidophillus y bifidus no contienen este nivel mínimo necesario52. Por consiguiente, sólo se deberían comprar las marcas de yogur que garantizan poseer este nivel de bacterias viables; o aquellas otras a las que se han realizado controles y revisiones de mercado. Una porción de yogur que contenga menos de 108 bacterias viables posiblemente carezca de cualquier efecto medicinal (probiótico) más allá de su contenido alimenticio. Por otra parte, numerosos estudios han testimoniado la eficacia terapéutica y la capacidad del yogur y de las leches fermentadas para suministrar satisfactoriamente bacterias probióticas al TGI humano53-61. El yogurt actúa como el medio ideal de transporte para las bacterias probióticas, puesto que se ha demostrado que mejora la supervivencia de las bacterias a través del TGI62. De hecho, estudios han demostrado que la administración de 108 bacterias en una base de leche ingerida, producen una mayor recuperación fecal que 1010 de organismos administrados en polvo liofilizado. Por consiguiente, para alcanzar unos números similares de organismos viables en el TGI63, se pueden administrar cantidades significativamente más bajas de bacterias probióticas en un yogur como base (transportador) que las necesarias en forma de cápsulas, comprimidos o polvo diluido en bebida no láctea. Asimismo, se ha de anotar que una porción de 100 g de yogur contiene solamente de 3.1 a 3.5 g de lactosa64, cantidad que está por debajo del umbral de las personas con intolerancia a la lactosa. En opinión de algunos expertos, los individuos que padecen intolerancia a la lactosa podrían consumir esta cantidad mínima de yogur sin que sufriesen efectos perjudiciales65. Aunque el yogur es la leche fermentada más conocida y extendida, existen un número considerable de leches fermentadas cuya flora microbiana, únicamente acidificante, es diferente a la del yogur, bien porque

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ninguna de las dos bacterias clásicas de éste están presentes, o porque lo están en forma individual. Estas leches fermentadas tienen características muy variables desde el punto de vista de la textura, ya que existen productos espesos, fluidos y líquidos. Una de las más conocidas es el kéfir, muy popular en los países del Este de Europa. En estas zonas el consumo de leche fermentada es más importante que el de leche líquida. Existen dos tipos de Kéfir: El azucarado, un agua azucarada fermentada; y el lechoso, una bebida de leche fermentada siendo esta la más popular. El kefir podría ser considerado un probiótico natural multiespecie dado que está compuesto por una microflora compleja constituida por diferentes especies de bacterias ácido lácticas, ácido acéticas y levaduras Durante el proceso de fermentación, las bacterias producen ácido láctico, mientras que las levaduras producen alcohol y anhídro carbónico a partir de la lactosa.

Verduras fermentadas Los alimentos vegetales fermentados han constituido desde tiempos inmemoriales un componente importante de la dieta humana; incluso en la época actual, son alimentos comunes en casi todo el mundo: desde la col fermentada en Europa Oriental al kimchi en el Sudeste de Asia. El kimchi es un plato típico de la gastronomía coreana, la receta más conocida utiliza como ingrediente básico un vegetal denominado col china (en coreano "Bae-chu"), cuya forma es similar a la de una lechuga. También hay otras recetas que utilizan como ingredientes básicos los rábanos o los pepinos que, preparados de modo tradicional, contienen cantidades elevadas de bacterias probióticas. Las cepas de L. plantarum son el resultado de las etapas finales de la fermentación, tanto en el kimchi como en la col fermentada; esta última alcanza unas poblaciones >108 bacterias/gramo en las etapas finales de la fermentacion66,67, cantidad suficiente para obtener efectos terapéuticos cuando es consumida (10 gramos de la verdura fermentada es la dosis mínima requerida). Además, se ha demostrado que muchas de las cepas L. plantarum aisladas de alimentos fermentados sobreviven a la exposición con el ácido gástrico y las sales de la bilis, es decir, poseen capacidad para sobrevivir al tránsito por el TGI. Estas cepas tienen capacidad para adherirse a las células del epitelio intestinal cumpliendo así tres de los criterios principales necesarios para ser consideradas organismos probióticos deseables68.

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Algunas cepas de L. plantarum aisladas de los alimentos fermentados también utilizan un mecanismo manosa-específico para adherirse a células humanas intestinales. Muchas bacterias patógenas y parásitos (por ejemplo: E. coli enterotoxigénico, Shigella spp., Vibrio cholerae, Salmonella spp., y Giardia lamblia) también utilizan un mecanismo de unión manosa-específico69,70, por este motivo, las cepas de L. plantarum compiten directamente con estos microorganismos para conseguir el número limitado de sitios de unión que hay a lo largo del TGI humano. En consecuencia, el consumo de kimchi y col fermentada, preparados tradicionalmente, desempeñan una función importante para la prevención y el tratamiento de gastroenteritis causada por estos patógenos. Otros alimentos fermentados con posible acción probiótica son la salsa de soja o shoyu y el tamari que se obtienen fermentando, entre 18 y 24 meses, granos de soja, trigo tostado (en el caso de la salsa de soja o shoyu), agua y sal. I SUPLEMENTOS DE PROBIÓTICOS La calidad de los suplementos probióticos depende de dos factores principales: el primero, las características de las cepas que contiene el suplemento; y el segundo, la viabilidad adecuada, es decir, que haya un número suficiente de bacterias que sean viables en el momento del consumo. Las cepas bacterianas utilizadas en los suplementos de probióticos deberían demostrar que reúnen todas las características señaladas anteriormente, y como mínimo deberían sobrevivir al tránsito por el estómago y el intestino delgado proximal. La viabilidad en el momento de su consumo depende de varios factores: la fabricación apropiada, la calidad de la cepa, el embalaje y el almacenamiento del producto en condiciones de humedad y temperatura correctas. Muchas cepas de lactobacilos y bifidobacterias no soportan bien la liofilización, el secado por atomización y el almacenamiento en estado congelado. Una temperatura demasiado alta durante el embalaje o el almacenaje puede reducir drásticamente la viabilidad. Por lo común, salvo que el producto haya demostrado ser estable, la refrigeración es necesaria durante el periodo de almacenaje e imprescindible durante el transporte. Sin embargo, algunos productos no es necesario que estén refrigerados hasta que su contenedor sea abierto. Para su eficacia clínica, los productos que contienen L. acidophilus y B. bifidum deben tener organismos vivos que sobrevivan a todo el proceso

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comercial (transporte, almacenamiento, etc.), así como al ambiente hostil del tracto gastrointestinal. Distintos factores, tales como la especie, la cepa, la adherencia, el crecimiento medio y la dieta, están relacionados con que el resultado último sea una colonización satisfactoria71,72. Algunos fabricantes utilizan recubiertas entéricas sobre sus comprimidos y cápsulas para mejorar la supervivencia durante el paso por el medio ácido del estómago. Una investigación reciente sugiere que esta práctica mejora objetivamente la supervivencia en el TGI73, aunque dicho recubrimiento entérico no sea necesario si la cepa ha demostrado una tolerancia satisfactoria al ácido gástrico (gastrorresistente)74. Por lo común, los preparados comerciales de alta calidad producen mayor colonización que la simple ingesta de un yogurt. Una de las principales razones de que la mayoría de los yogures actualmente disponibles no sean clínicamente muy útiles es porque están hechos con L. bulgaricus o Streptococcus thermophilus. Aunque estas dos bacterias son amistosas para con el intestino y presentan algún efecto beneficioso para la salud, sin embargo, no colonizan el colon. Según la opinión de algunos expertos, las ventajas de los suplementos probióticos se aprovechan mejor consumiéndolos durante las comidas para aprovechar así la ventaja de la mayor alcalinidad del ambiente gástrico (lo que supone una mayor supervivencia bacteriana75); contradictoriamente, otros expertos recomiendan justo lo contrario: su ingesta fuera de las comidas justo para lograr el mismo efecto beneficioso76. Organismos que comúnmente se utilizan como probióticos (listados por género y especie)

Especies de Lactobacilos: • acidophilus • plantarum • rhamnosus • paracasei • fermentum • reuteri • johnsonii • brevis • casei • lactis • delbrueckii

Especies de Bifidobacterias: • breve • infantis • longum • bifidum • thermophilum • adolescentis • animalis • lactis Especies de Bacilos: • coagulans

Especies de Estreptococos: • thermophilus Especies de Enterococos: • faecium Especies de Sacaromices: • cerevisiae

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CANTIDAD RECOMENDADA POR LOS EXPERTOS Los efectos beneficiosos dependen del tipo de microorganismo empleado y de la dosis que se administre, es decir, son cepa-específicos y dosisdependientes. Los estudios respecto a la relación entre dosis y efecto son todavía escasos. Las dosis utilizadas, tanto terapéuticas como preventivas, son muy variables, además, el número de microorganismos que alcanzan o colonizan el intestino depende de diversos factores. En la literatura respecto a los probióticos se menciona frecuentemente que, una dosis de 108 bacterias, es la cantidad mínima de bacterias necesaria para producir efectos terapéuticos77,78. Diversos estudios también han demostrado efectos terapéuticos utilizando entre 107 a 1011 bacterias viables por dosis79-84. Sin embargo, la mayoría de las investigaciones que han obtenido resultados satisfactorios con probióticos han utilizado más de 109 bacterias por dosis. La concentración mínima de bacterias probióticas necesarias para conseguir efectos terapéuticos depende de la cepa empleada. Con algunas cepas (por ejemplo, L. reuteri MM53) 107 bacterias es una cantidad suficiente para producir efectos beneficiosos; otras cepas (por ejemplo, L. rhamnosus GG administradas como bacterias liofilizadas) requieren 109 bacterias viables. Desafortunadamente, estas variaciones dificultan mucho ofrecer recomendaciones firmes de las dosis que son adecuadas. Como la dosis mínima efectiva parece que varía en función de la cepa de que se trate, la mejor práctica es asegurarse que los suplementos contengan bacterias en concentraciones mayores que 109 bacterias por dosis, a no ser que la investigación haya demostrado que la cepa específica que se utilizó en el suplemento es eficaz en cantidades más pequeñas que la recomendada anteriormente. Por lo tanto, la dosis de bacterias viables administradas mediante suplementos debería ser por lo general de 109 a 1011 bacterias por dosis. En el caso de una formulación que contenga múltiples cepas, cada cepa debe estar presente en cantidades más elevadas de 109, ya que unas dosis más pequeñas de bacterias vivas puede que no produzcan efectos terapéuticos. Es interesante saber que, según parece, son necesarias 100 veces menos bacterias viables en un medio lácteo que en un suplemento liofilizado para lograr un número similar de bacterias vivas en el intestino grueso85. Se considera que los productos lácteos son un medio ideal de transporte para las bacterias y que mejoran su supervivencia durante su paso a través del TGI86.

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APLICACIONES POTENCIALES La flora intestinal desempeña una función muy importante en la salud del huésped87,88. Los efectos beneficiosos de la flora intestinal son: 1. La estimulación del sistema inmunológico. 2. La síntesis de vitaminas del grupo B y la vitamina K. 3. El incremento de la motilidad y la función del TGI. 4. La mejoría de la digestión y de la absorción de nutrientes. 5. El alivio de la distensión provocada por el gas abdominal. 6. La inhibición de patógenos (resistencia a la colonización). 7. La participación en el metabolismo de importantes componentes y drogas de las plantas. 8. La producción de ácidos grasos de cadena corta (AGCC o SCFAS, en inglés) y poliaminas87,89,90. Debido a la importancia de los lactobacilos y bifidobacterias en la microflora del TGI humano, y por extensión, en la salud del organismo, los suplementos probióticos pueden emplearse, de un modo general, para promover la buena salud. También hay varios casos específicos en que emplear los probióticos es muy apropiado91-96. I FLORA BACTERIANA NORMAL: UN JUGADOR CLAVE EN LA HOMEOSTASIA GASTROINTESTINAL Desde hace mucho tiempo se sabe que los lactobacilos y bifidobacterias favorecen la prevención y la defensa contra enfermedades, en particular, las del tracto gastrointestinal (TGI) y la vagina. Como parte integrante de "la flora normal", los probióticos inhiben el crecimiento de otros organismos, bien sea compitiendo por los nutrientes, o bien alterando el pH y el oxígeno hasta niveles que son menos favorables para la proliferación de los patógenos; también porque previenen el acceso de patógenos dificultando su acceso; y finalmente, porque producen factores restrictivos antimicrobianos97-99. Por ejemplo, en el caso de la diarrea provocada por rotavirus, varios grupos de investigadores que trabajan en condiciones diferentes, han concluido que las personas que consumen productos lácteos fermentados

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con probióticos los episodios de esta enfermedad duran menos tiempo e, incluso, se reduce el riesgo de contraerla100. Los primeros usos terapéuticos de los lactobacilos se remontan a la década de 1920, y se fundamentaron en que su proliferación en el intestino estaba relacionada con la disminución del potencial dañino de la bacteria coliforme. Desde entonces, este efecto beneficioso se ha confirmado101,102. Investigaciones posteriores también han demostrado que los probióticos frenan el desarrollo de las infecciones de Helicobacter pylori y de G. lamblia. La investigación epidemiológica ha descubierto que hay una relación inversa entre la ingesta de leche fermentada y la úlcera péptica, lo que sugiere que una dieta rica en lactobacilos posee un efecto protector103. Además, las investigaciones in vitro han demostrado que los L. acidophilus DDS-1, los L. acidophilus NAS, los L. delbrueckii ssp bulgaricus LB 51104, los L. acidophilus LB105 y los L. johnsonii La-1, inhiben el crecimiento del H. pylori106. Michetti y cols106 realizaron un trabajo original in vitro con L. johnsonii La-1 para evaluar si dicha inhibición de crecimiento ocurría en vivo. Veinte individuos con infección que había sido previamente documentada y estaba causada por H. pylori, consumieron 200 ml/día de sobrenadante de L. johnsonii. Después de 3 días de tratamiento, los tests del aliento de urea (procedimiento de diagnóstico rápido para evaluar la infección por H. pylori) documentaron que se había producido una disminución significativa del crecimiento y la actividad del H. pylori. Esta disminución de la actividad se mantuvo durante 6 semanas después de administrado el probiótico107. Este resultado prometedor condujo a realizar un ensayo posterior aleatorio, a doble ciego, y controlado por placebo. Cincuenta y tres sujetos consumieron unos 180 ml, dos veces al día, de leche acidificada (conteniendo >107 de L. johnsonii La-1 por ml), o el placebo durante 3 semanas. Durante las últimas 2 semanas todos los sujetos recibieron claritromicina (500 mg). Transcurrido un período de 3 semanas, el grupo La-1 mostró unas reducciones significativas de la densidad de H. pylori, del 34.2 % en el antro y del 39.2 % en el cuerpo, en comparación con los valores iniciales (p=0.02 y p=0.04, respectivamente); por lo contrario, en el grupo de placebo no se produjo ningún cambio significativo. Además, el grupo La-1 indujo una disminución significativa de la inflamación gástrica en el antro (p=0.02) y en la actividad inflamatoria tanto

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del antro (p=0.01) como del cuerpo (p=0.02); en el grupo placebo no hubo cambios significativos108. Por lo tanto, los L. johnsonii La-1 desempeñan una función importante como freno al desarrollo de la gastritis y la úlcera péptica relacionada con el H. pylori. Un metaanálisis reciente de 14 ensayos aleatorizados demostró que suplementar los regímenes antibióticos anti–H. pylori con ciertos probióticos es efectivo para aumentar las tasas de erradicación, siendo también útil para pacientes en los que ésta falle109. Además, los L. johnsonii La-1 tienen capacidad para inhibir el crecimiento de trofozoitos (la forma adulta del parásito) de G. lamblia. Está demostrado que los L. johnsonii La-1 producen una combinación de sustancias que inhiben el crecimiento de G. lamblia in vitro. Las sustancias encontradas en el sobrenadante de La-1 obstaculizaban la capacidad de la Giardia para replicarse y enquistarse. Estos productos mencionados también causaron alteraciones significativas en la morfología de los trofozoitos, demostrando que el consumo de L. johnsonii La-1 ayuda a detener la proliferación de Giardia y previene su enquistamiento, rompiendo de esta manera el ciclo vital del parásito108. I REPOBLACIÓN DE LA FLORA GASTROINTESTINAL DESPUÉS DE LA ANTIBIOTICOTERAPIA El empleo de antibióticos es la causa más común y significativa de las principales alteraciones de la microflora normal del TGI110. El potencial para que un agente antimicrobiano pueda influir en la microflora intestinal está relacionado con su espectro de actividad, su farmacocinética, la dosis111 y el tiempo de administración112. Respecto al espectro de actividad, un agente antimicrobiano que sea activo, tanto contra organismos gram positivos como contra gram negativos, tiene mayor impacto en la flora intestinal110. En términos de farmacocinética, la tasa de absorción intestinal desempeña un papel fundamental, también es importante si el fármaco es excretado en su forma activa por la bilis o por la saliva. Estos dos factores farmacocinéticos mencionados determinan la concentración última del fármaco en la luz intestinal y, por extensión, indican la severidad de la alteración de la microflora110. En general, los antimicrobianos orales que se absorben bien en el intestino delgado afectan menos a la flora colónica, mientras que los agentes que se absorben mal pueden causar cambios significativos. La administración parenteral de agentes antimicrobianos no está libre de

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estas consecuencias descritas, porque algunos agentes pueden ser secretados en la bilis, en la saliva o en la mucosa intestinal, pudiendo provocar alteraciones considerables de la flora colónica112. La dosis del agente y el tiempo que dure su administración también determinan la magnitud del impacto en la flora intestinal. Por lo general, cuanto mayor sea la dosis y más prolongada su administración, más grande será el efecto en la microflora113. Si un agente antimicrobiano afecta severamente a la microflora puede producir repercusiones negativas sobre la salud del huésped. Estos consecuencias incluyen el crecimiento excesivo de microorganismos ya presentes, tales como hongos y los Clostridium difficile114; el establecimiento de nuevas y resistentes bacterias patógenas que colonicen otras áreas del huésped111; una disminución de la producción de ácidos grasos de cadena corta que provoca desequilibrios de electrólitos y diarrea115; y también, una mayor sensibilidad a los patógenos intestinales y genitourinarios a causa de que disminuye la resistencia a la colonización116. La suplementación con acidophilus es particularmente importante para prevenir y tratar las diarreas inducidas por los antibióticos, también para combatir el sobrecrecimiento de cándidas y las infecciones del tracto urinario. Los Lactobacillus acidophilus corrigen el incremento de bacterias gram negativas después de que se administran antibióticos de amplio espectro, tal como ocurre, por ejemplo, en los casos de algunas diarreas agudas o crónicas117-122. De manera similar, una mezcla de Bifidobacterium bifidum y de Lactobacillus acidophilus inhibe la disminución de la flora fecal inducida por la ampicilina y mantiene el equilibrio del ecosistema intestinal120. Se ha comprobado que un variado número de cepas de probióticos son eficaces para la prevención y el tratamiento de la diarrea asociada al antibiótico, incluyendo S. cerevisiae (Hansen CBS 5926)123-124, L. rhamnosus GG125-127 y L. acidophilus LA-5128. Los resultados obtenidos demostraron la capacidad de los probióticos para estabilizar la microflora del TGI durante la administración de antibióticos. Los probióticos también mejoran la producción endógena de ácidos grasos de cadena corta, esta caracterísica explica su acción antidiarréica durante los tratamientos con antibióticos129. Además, algunas cepas de probióticos han sido eficaces para el tratamiento y la prevención del sobrecrecimiento del C. dificile después

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haber empleado antibióticos. La sobreinfección por C. difficile es considerada la causa más común de diarrea asociada al antibiótico; infecciones severas de este patógeno pueden ocasionar colitis pseudomembranosa e incluso la muerte. Los agentes prebióticos como L. rhamnosus GG130,131, L. plantarum 299v132 y S. cerevisiae (Hansen CBS 5926)133,134 han demostrado su importancia para la prevención y el tratamiento de las infecciones producidas por C. difficile. Los L. acidophilus LA-5135,136 y L. rhamnosus GG137 también han demostrado una actividad anti-cándida y además pueden ayudar a la prevención y el tratamiento del sobrecrecimiento de cándidas inducido por antibióticos en el TGI y la vagina. Recientemente, en el año 2006, se publicaron al menos cuatro metaanálisis que evaluaban el efecto de los probióticos sobre estas complicaciones; y en el año 2007 se divulgaron otros dos. En todos ellos se incluyeron estudios randomizados controlados. En el metaanálisis de McFarland138 se incluyeron 25 trabajos, randomizados, controlados y de doble ciego, que analizaban la prevención de la diarrea provocada por antibióticos respecto a la toma de un probiótico determinado o la mezcla de varios probióticos durante un periodo variable (de 6 a 21 días). Se efectuó administrando diferentes dosis de microorganismos a población adulta y pediátrica, hospitalizada o no. La definición de la diarrea fue variable según los diferentes artículos, concluyendo de su estudio que descendía el riesgo de diarrea provocada por antibiótico con el uso de los probióticos en general, siendo especialmente relevante con las cepas Saccharomyces boulardii y Lactobacillus rhamnosus GG (administradas aisladamente), y también con la combinación de los probióticos L. acidophilus y L. bulgaricus; Lactobacillus acidophilus y Bifidobacterium lactis; Lactobacillus acidophilus y Bifidobacterium infantis. En el metaanálisis realizado por Sazawal y cols139 se incluyeron 34 estudios en los que participaron 4.844 pacientes, tanto niños como adultos. Se valoró la prevención de la diarrea aguda (en general), concluyendo que la diarrea aguda se reduce significativamente con el uso de probióticos. Aunque comúnmente se opina que los probióticos no son eficaces si son tomados al mismo tiempo que se hace una terapia con antibióticos, las investigaciones apoyan el empleo de probióticos acompañando la administración de antibióticos140-143. Las reducciones de bacterias

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amistosas y la sobreinfección con la flora resistente a antibióticos pueden prevenirse administrando productos probióticos durante el tratamiento con antibióticos. Se requieren dosis, al menos, de 15.000 a 20.000 millones de microorganismos. Ahora bien, los probióticos deben tomarse lo más distanciado posible de la administración del antibiótico. I INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO (ITUS) Uno de los problemas que presenta la terapia antibiótica aplicada a las infecciones del tracto urinario es que la alteración de la flora bacteriana que protege contra las infecciones del tracto urinario provoca infecciones recurrentes. Los lactobacilos desempeñan un papel significativo en la prevención de las infecciones del tracto urinario (ITUs). Los lactobacilos dominan la microflora normal urogenital y, por lo general, las cepas de L. crispatus y Lactobacillus jensenii predominan en este ambiente; además, la mayoría de estas cepas producen peróxido de hidrógeno (H2O2)144. El peróxido de hidrógeno es importante para mantener el equilibrio microbiano en la región urogenital, su producción ayuda a mantener una flora óptima en la que predominan los lactobacilos. Lamentablemente, los antibióticos y el empleo de espermicidas provocan la interrupción de esta flora y la predisposición a padecer ITUs145,146. Reid y cols147 realizaron un ensayo controlado con placebo para evaluar los efectos de supositorios de lactobacilos en relación a la repetición de ITUs después de la administración de antibióticos. Los supositorios contenían 1.6_109 unidades formadoras de colonias (UFC), conteniendo L. rhamnosus GR-1 y Lactobacilos fermentum B-54. A los treinta y un participantes en el ensayo se les aplicó placebo o supositorios de lactobacilos, dos veces a la semana durante 2 semanas; y posteriormente, una vez al mes durante 2 meses. El tratamiento con los supositorios de lactobacillus causó un 45% menos de recidivas de ITUs que el placebo; además, en el grupo tratado con lactobacilos, no se observaron efectos secundarios o sobreinfecciones producidas por cándidas. Los investigadores teorizaron que la administración más frecuente produciría resultados aún mejores147. Asimismo, un estudio conducido por Bruce y cols148 investigó la actividad de supositorios de L. rhamnosus GR-1 y L. fermentum B-54 res-

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pecto a la prevención de ITUs. Diez mujeres con una historia de ITUs recurrentes participaron en el estudio. A las participantes se les administró un supositorio con más de 1.6 _ 109 lactobacilos liofilizados cada semana durante 12 meses. Los resultados indicaron que se redujo sustancialmente la tasa de infección (el 66.3%) sin que apareciesen efectos secundarios. En otro estudio, se administraron intravaginalmente supositorios de lactobacilos liofilizados, una vez a la semana durante un año, a 8 mujeres con infecciones recurrentes del tracto urinario. El resultado obtenido fue una significativa reducción del 78% en la incidencia de la infección149. I INFECCIONES VAGINALES Está demostrado que muchas cepas de lactobacilos retrasan el crecimiento de Candida albicans, que es la levadura principal implicada en las infecciones vaginales por levaduras150-152. Estudios clínicos han revelado que la ingestión o la introducción de yogur y lactobacilos en la vagina ayudan en el tratamiento y la prevención de infecciones vaginales recurrentes causadas por levaduras, y también mejoran la vaginosis bacteriana153-155. Los lactobacilos dominan la microflora normal urogenital, su función es mantener un ambiente que limite el crecimiento de microorganismos potencialmente patógenos. Los lactobacilos realizan esta función manteniendo un ambiente ácido mediante la fermentación del glicógeno vaginal en ácido láctico y produciendo H2O2156,157. Los lactobacilos productores de peróxido de hidrógeno están presentes en la mayoría de vaginas normales, pero están ausentes en mujeres que sufren vaginosis crónica158,159. El H2O2 que producen los lactobacilos es tóxico para patógenos como la Gardnerella vaginalis160, sin embargo, no todas las vaginas de mujer están colonizadas por las cepas adecuadas de lactobacilos. Tiempo atrás se pensaba que las cepas de L. acidophilus dominaban la flora vaginal161,162, sin embargo, investigaciones recientes han demostrado que los lactobacilos vaginales predominantes son L. crispatus y L. jensenii163,164. El empleo de antibióticos suprime el crecimiento de los lactobacilos vaginales, incrementa el pH de la vagina y aumenta el crecimiento de levaduras, E. coli, y otras bacterias gram negativas165,166. El restablecimiento de la flora vaginal normal de lactobacilos puede

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lograrse administrando intravaginalmente dos veces al día una solución de lactobacilos que contenga 108 organismos vivos por ml; sin embargo, deben usarse las cepas correctas Se realizó un estudio para evaluar la población de lactobacilos en 275 mujeres durante el segundo trimestre de embarazo. Mediante la obtención de cultivos vaginales se analizó el estado de producción de H2O2 y también la presencia de organismos patógenos. Las mujeres colonizadas por lactobacilos productores de peróxido de hidrógeno tenían menos probabilidades de padecer vaginosis bacteriana, candidiasis sintomática y de sufrir colonización vaginal producida por G. vaginalis, Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp., Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, y Viridans streptococci167. Sin embargo, las mujeres que no tenían lactobacilos vaginales presentaban mayor probabilidad de contraer infecciones producidas por Chlamydia trachomatis. Aunque el uso intravaginal de probióticos es la terapia preferida para combatir las infecciones vaginales, el consumo simple de yogures apropiados también es beneficioso. Por ejemplo, un estudio realizado a 33 pacientes con vaginitis recurrente por cándidas, demostró que se producía una disminución tres veces mayor de las infecciones cuando los pacientes consumieron aprox. 227 gramos/día de yogur que contenía L. acidophilus (cepa LA-5) productores de peróxido de hidrógeno, durante un periodo de 6 meses. El número de infecciones en 6 meses fue de 2.54 en el grupo de control, y 0.38 en el grupo tratado con yogur. La colonización de cándidas fue de 3.23 en 6 meses (en el grupo de control), y de 0.84 en 6 meses (en el grupo que consumió yogur). Las concentraciones de lactobacilos en la vagina se elevaron a consecuencia de la ingestión de yogur, es decir, los L. acidophilus LA5 colonizaron la vagina154. Tal como se esperaba, los investigadores descubrieron que existía una asociación entre la presencia de Lactobacilos sp. en el recto y en la vagina. Posteriormente, un ensayo evaluó la capacidad de las cepas de probióticos administrados por vía oral para restablecer la eubiosis en mujeres con vaginosis bacteriana. Diez mujeres con un historial reciente de infecciones urogenitales consumieron L. rhamnosus GR-1 y L. fermentum RC-14 administrados en una base de leche desnatada. Una semana después, se recuperaron cepas bacterianas de la vagina en las 10 mujeres; y después de 14 días de tratamiento, seis de estas mujeres que tenían una flora anormal vaginal, ya presentaban una flora normal dominada por lactobacilos168.

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Investigaciones recientes han descubierto que hay una relación inversa entre la colonización vaginal por E. Coli y la presencia de lactobacilos productores de H2O2 en la vagina. De hecho, las mujeres que no disponían de estos lactobacilos productores de H2O2 en su flora vaginal tenían un 650% más de posibilidades de padecer una colonización vaginal por E. Colí. Debido a que la colonización vaginal por E. Coli es el paso inicial crítico para la patogénesis de las ITUs agudas y crónicas, el reestablecimiento de una flora dominada por lactobacilos productores de H2O2 previene las ITUs156. En una investigación adicional que usó L. rhamnosus GR-1 y L. fermentum RC-14, se encontró que el consumo oral de estas cepas había producido su colonización vaginal en 7 días. En algunos casos, incluso la colonización persistió durante 10 semanas después de su administración. La administración oral de estos probióticos también causó un incremento de la flora vaginal (medido por el sistema de contaje Nugent). Por tanto, se deduce que algunas cepas de lactobacilos administrados oralmente sobreviven al tránsito por el TGI, colonizan la vagina, y alteran beneficiosamente la microecología del tracto genitourinario168. Las propiedades críticas necesarias para que una cepa bacteriana pueda utilizarse con garantías a nivel urogenital son las siguientes: • La adherencia a las células vaginales y del uroepitelio. • La colonización de la vagina. • La inhibición del crecimiento urogenital patógeno y accesorio. • La producción de peróxido de hidrógeno. • Si la preparación probiótica es consumida oralmente, las cepas deben ser estables frente al ácido gástrico y las sales biliares. Las cepas bacterianas que posean estas características serán más eficaces a nivel urogenital que aquellas otras que no las tengan; por consiguiente, la selección de cepas con estas características es esencial169. I PREVENCIÓN DE ENFERMEDADES ATÓPICAS Los problemas alérgicos se han incrementado en los países industrializados. La prevalencia de enfermedades atópicas, como eczema atópico, rinoconjuntivitis alérgica y asma, ha aumentado en los

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últimos años. Estas condiciones están asociadas a las citoquinas sintetizadas por los linfocitos TCD4+ hacia la vía Th2 (IL-4, IL-5, y IL13), la cuales promueven la secreción de la inmunoglobulina E (IgE) y la eosinofilia. Los científicos han propuesto la “hipótesis higienista” para explicar el incremento de las enfermedades alérgicas como, por ejemplo, el asma y el eczema170,171. Esta hipótesis se basa en las observaciones que revelan una incidencia baja de alergia asociada con ambientes que tienen un mayor número de microbios, por ejemplo, las casas donde hay animales mascota. La hipótesis sugiere que la exposición de los niños a estos microbios antes de los seis meses de edad ayuda a que el sistema inmunológico madure y sea más tolerante respecto a las exposiciones posteriores a otros alérgenos. Los probióticos son efectivos para fortalecer la respuesta inmune y prevenir las reacciones alérgicas en los niños172. Por ejemplo, el L. rhamnosus GG ha demostrado su capacidad para disminuir la producción de interleuquina-4173, suprimir la proliferación linfocitaria174, aumentar la secreción intestinal de IgA175, mejorar la degradación del alérgeno por la mucosa intestinal176, normalizar la permeabilidad intestinal aumentada, y aliviar la inflamación intestinal177. Todas estas acciones promueven la respuesta inmune mediada por células T helper tipo 1 (Th1) y, además, mejoran el transporte de las macromoléculas en el intestino. Dos estudios recientes e innovadores han demostrado la capacidad de los probióticos de prevenir el desarrollo de enfermedad atópica en niños. En un ensayo aleatorio, a doble ciego y controlado con placebo, tanto el placebo como los L. rhamnosus GG se administraron en el periodo prenatal (durante el último mes de embarazo) a madres que tenían, al menos, un pariente de primer grado con rinitis alérgica, asma, o eczema atópico; después del parto (durante 6 meses), también se administró a sus hijos. Cuando los hijos llegaron a la edad de 2 años, la frecuencia de eczema atópico en el grupo que había tomado probióticos era la mitad que la del grupo de placebo (el riesgo relativo [RR] 0.51; intervalo de confianza del 95 % [CI] 0.32-0.84; p = 0.008)178. Posteriormente, el estudio de seguimiento de estos niños indicó que la tendencia se mantenía a los cuatro años de edad. Este resultado sugiere que la exposición en edad precoz a los microbios adecuados hace disminuir el riesgo de alergia.

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Un segundo estudio aportó resultados similares: en un ensayo aleatorio, a doble ciego y controlado con placebo, se administraron L. rhamnosus GG o un placebo a 159 madres que mostraban un alto riesgo de tener un niño atópico; se administró durante el último mes de embarazo y los 3 meses después del nacimiento. Transcurridos 2 años, se compararon las tasas de eczema crónico atópico en los niños de los dos grupos. La ingesta materna de probióticos se asoció con la reducción de 2/3 en la prevalencia de eczema atópico en comparación con el placebo (RR 0.32; el 95 % CI 0.12-0.85; p = 0.0098). Además, la concentración del factor-beta2 de crecimiento transformador (TGF-_2; un factor inmunoregulador implicado en la inducción de tolerancia oral y la producción de IgA) era considerablemente mayor en la leche materna del grupo de probióticos que en el grupo de control (p = 0.018). Este descubrimiento es muy significativo porque las altas concentraciones de TGF-_2 en la leche materna y en el calostro, se ha demostrado que están relacionadas con la capacidad del niño para producir anticuerpos específicos IgA contra antígenos de la dieta y prevenir el desarrollo de enfermedades atópicas durante la lactancia materna179. Otro ensayo clínico reciente evaluó el potencial de los Bifidobacterium lactis Bb12 y los L. rhamnosus GG en el desarrollo del eczema infantil atópico. Después de administrarlos durante 8 semanas, los B. lactis Bb12 redujeron la puntuación del SCORAD en el 100% (es una medida del grado y la severidad de los síntomas del eczema atópico); y los L. rhamnosus GG disminuyeron esa puntuación en el 94%, comparándola con los valores iniciales. La mejoría que se produjo en los síntomas de ambos grupos de tratamiento fue considerablemente mayor que la del grupo de control (p = 0.01)180. I PANCREATITIS AGUDA Una importante función del tracto gastrointestinal, quizás la menos conocida, es la de actuar de barrera entre los medios externo e interno, impidiendo la entrada a la sangre de bacterias y agentes antigénicos y tóxicos contenidos en la luz intestinal; dichos agentes provocan en el organismo la llamada respuesta inflamatoria, que de ser excesiva producen el síndrome de sepsis que puede conducir al shock y al fracaso múltiple de órganos. Con el término translocación bacteriana se designa el paso de bacterias entéricas viables, a través de la barrera mucosa intestinal, a los ganglios

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linfáticos mesentéricos, primero, y luego a órganos distantes, como son el hígado y el bazo; todo lo anterior tiene como origen precisamente, el fallo de dicha barrera ante el curso de diversos procesos patológicos como son el shock hemorrágico, politraumatismos, sepsis, quemaduras, obstrucción intestinal, íctero obstructivo, trauma quirúrgico, irradiación del abdomen, pancreatitis, etc. Pero este término no sólo comprende el paso de bacterias; también incluye productos bacterianos como la endotoxina de las bacterias gramnegativas, que se corresponde con el lipopolisacárido integrante de la pared de dichas células, así como otros agentes antigénicos y tóxicos producidos por los microorganismos. Uno de los objetivos primordiales para prevenir la translocación bacteriana es mantener la función de la barrera de la mucosa intestinal intacta181. Estudios experimentales han demostrado que los L. plantarum y Saccharomyces boulardii reducen la translocación bacteriana intestinal. En pacientes con pancreatitis aguda grave se han realizado estudios randomizados, con un número moderado de sujetos (45 y 62), para valorar el uso de simbióticos (L. plantarum o una formulación simbiótica) vs prebióticos únicamente (fibra de avena o la aportada en la formulación simbiótica, respectivamente), aplicados en infusión por sonda nasoyeyunal182,183. En el primero de los estudios, la incidencia de necrosis infectadas y abcesos fue claramente menor si se aplicaban los simbióticos (4,5% vs 30%); en el segundo estudio, se observó una menor incidencia (estadísticamente no significativa) de fracaso multiorgánico, sepsis y mortalidad. No obstante, valorados conjuntamente ambos estudios, sí descendió significativamente la incidencia de fracaso multiorgánico y de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. Sin embargo, en febrero de 2008 se han publicado en la revista Lancet184 los resultados del estudio PROPATRIA (Probiotic prophylaxis in patients with predicted severe acute pancreatitis), demostrando que en el grupo de pacientes a los que se administró una combinación de probióticos a través de sonda nasoyeyunal no solo no se disminuía el riesgo de infección sino que también había un incremento en la mortalidad. En opinión de algunos expertos este resultado negativo podría explicarse, al menos en parte, por la alta incidencia de isquemia intestinal observada en el grupo de tratamiento (mientras que en el grupo control no parecía haber ningún caso). Asimismo, el número de cepas, las dosis administradas y la duración del tratamiento fueron mayores en este último estudio. Todo ello nos induce a pensar que antes de descartar el

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posible potencial de los probióticos en esta área, es necesario seguir investigando cuales serían las cepas y dosis óptimas en estos pacientes críticos. I CÁNCER Estudios en animales han demostrado que los lactobacilos y las bifidobacterias modifican la microflora intestinal reduciendo el riesgo de cáncer. Además, éstas u otras cepas similares disminuyeron la mutagenicidad fecal y urinaria en voluntarios sanos que consumían carne de vaca picada frita. Se postulan tres mecanismos: 1. Las cepas de lactobacilos y bifidobacterias disminuyen la cantidad de enzimas fecales microbianas, tales como: betaglucuronidasa, beta-glucosidasa, nitroreductasa, y ureasa, que están implicadas en la activación metabólica de varios compuestos mutagénicos y cancerígenos185. 2. Inhiben directamente la formación de células tumorales. 3. Algunas bacterias pueden unirse e inactivar el carcinógeno186. Una serie de estudios demográficos que se han realizado, indican que el consumo de elevados niveles de cultivos de productos lácteos puede reducir el riesgo de cáncer de colon187-190. La cepa LB 51 del L. delbrueckii ssp. bulgaricus, cepa de los primeros lactobacilos usados para producir el yogur tradicional, ha demostrado una potente actividad antitumoral191. El consumo de calostro fermentado con L. acidophilus DDS-1, y de leche fermentada con L. acidophilus (cepa Delvo Pro LA1), consigue reducir la proliferación tumoral entre un 16 y 41%, según los estudios realizados con animales192,193. En los estudios con seres humanos, la ingestión de L. acidophilus NCFM194, L. rhamnosus GG195, y L. paracasei Shirota196, redujo la actividad de las enzimas bacterianas asociadas con la formación de compuestos que causan cáncer en el intestino. Recientemente se ha publicado un estudio randomizado, realizado en seres humanos, controlado frente a placebo con el uso de simbióticos (oligofructosa + inulina + Lactobacillus rhamnosus GG y Bifidobacterium lactis Bb12), en pacientes intervenidos de pólipos colónicos (n = 43) y cáncer de colon (n = 37). El resultado que se obtuvo fue que, además

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de mejorar la flora fecal, también mejoraron diversos biomarcadores (genéticos, celulares, inflamatorios e inmunológicos) reduciéndose el riesgo teórico de padecer cáncer de colon197. Los efectos beneficiosos de los lactobacilos en la lucha contra el cáncer parece que se extienden más allá del colon. En un ensayo doble ciego llevado a cabo en 138 pacientes tratados quirúrgicamente de cáncer de vejiga, se dividió a los pacientes en tres grupos: (A) los que padecían múltiples tumores primarios; (B) los que padecían tumores recurrentes únicos; (C) los que padecían múltiples tumores recurrentes. En cada uno de los grupos, al azar, los pacientes recibieron vía oral L. paracasei cepa Shirota (LPS) o el placebo. El LPS demostró que poseía un mejor efecto que el placebo para la prevención de cánceres recurrentes en los grupos A y la B. Sin embargo, no se observó que se produjera ningún efecto significativo en los pacientes del grupo C198. I DIARREA POST RADIOTERAPIA Las preparaciones de probióticos también son beneficiosas para los pacientes con cáncer que reciben quimioterapia o radioterapia que implica al tracto gastrointestinal. En un estudio controlado que se realizó a 24 pacientes programadas para recibir irradiación interna y externa del área pélvica debido a que padecían cánceres ginecológicos, se probaron los resultados en la prevención de efectos secundarios intestinales mediante la administración de L. acidophilus. El grupo de prueba recibió 150 ml/día de un producto lácteo fermentado que suministraba L. acidophilus vivos (cepa NCFB1748) en un 6.5% de substrato de lactulosa. La administración de lactobacilos previno la diarrea asociada a la radioterapia199. Asimismo, en otros estudios que se emplearon una preparación con 8 cepas diferentes de probióticos, confirmaron que su uso previene la diarrea inducida por radiación200,201. Del mismo modo, estudios experimentales han demostrado que el tratamiento con L. plantarum 299v aumenta la concentración de colágeno y disminuye la actividad de mieloperoxidasa, comparada con el grupo sin tratamiento, reduciendo así los efectos secundarios de la radiación externa relacionada con la cicatrización del colon anastomótico202.

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I SÍNDROME DEL INTESTINO IRRITABLE Los probióticos también desempeñan una función satisfactoria en la prevención del desarrollo del síndrome del intestino irritable (SII). Los estudios que se realizaron en las décadas de 1950 y 1960 demostraron los efectos beneficiosos de la administración de probióticos en los síntomas del SII203-205. A estas investigaciones iniciales siguieron examénes más rigurosos en ensayos clínicos posteriores. Bazzocchi y cols206 realizaron un estudio abierto que evaluaba los efectos de una preparación de probióticos conteniendo 8 cepas diferentes sobre el curso del SII. Dicha preparación contenía 5 _ 1011 células/g de tres cepas de bifidobacterias (B. longum Y10, B. infantis Y1, y B. breve Y8), cuatro cepas de lactobacilos (L. acidophilus, L. casei, L. delbrueckii ssp bulgaricus, y L. plantarum) y una cepa de Streptococcus salivarius ssp. thermophilus. Cuarenta y dos pacientes que cumplían los criterios Roma I, para el diagnóstico de SII, recibieron cada día 3 g de esta preparación durante 1 mes. Al final del ensayo, sólo el 19 % de los participantes del estudio todavía cumplían todos los criterios para SII (p